CN1073984C - 制备5,6－二羟基－2－氨基－1,2,3,4－四氢化萘衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备结构式(Ⅰ)的5，6-二羟基-2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘衍生物的方法及其各种变化，式中R1、R2和R3可以独立地是氢或低级烷基。

Description

制备5,6-二羟基-2-氨基 -1,2,3,4-四氢化萘衍生物的方法
本发明涉及一种制备结构式(Ⅰ)的5,6-二羟基-2-氨基-1,2,3,4-四氢化萘(或氨基-1,2,3,4-四氢化萘)(5,式中R1,R2和R3，可以相同或不同，是氢或者直链或支链低级烷基。
氨基-1,2,3,4-四氢化萘是具有显著拟交感神经活性的化合物。
由于其性质，这些化合物可以作为药物对支气气管、心血管、肾脏和中枢神经系统为活性而应用于不同的治疗领域。
很多用于制备5,6-ADTN的方法公开在自六十年代末以来的文献和专利中。
某些合成需要制备5,6-二甲氧-1-四氢萘酮，然后再用各种方法将其转变成5,6-ADTN：通过5,6-二甲氧基-1-四氢萘酮O-甲苯磺酰基肟的Neber重排(W.K.Sprenger等人，J.Med.Chem.,12,487,1969，由J.C.Kim等人进行了改进，J.Kor.Chem.Soc.,21(3),187,1977)，通过α-溴化处理和随后取代溴(J.C.Kim等人，J.Kor.Chem.Soc.,20,91,1976；Y.Oka等人，Chem.Pharm.Bull.,25(4),632,1977)。通过α-亚硝化和随后还原(Y.Oka等人，Chem.Pharm.Bull.,25(4),632,1977)。
某些合成需要制备5,6-二甲氧基-2-四氢萘酮，然后通过下列方法转变成相应的2-氨基衍生物：通过还原性胺化作用(J.D.McDermed等人，J.Med.Chem.,18(4),362,1975；J.G.Cannon等人，J.Med.Chem.,20(9),1111,1977；美国专利US 646300(IowaUniv.))，或者通过将其转变成相应的邻甲基肟然后再还原(J.G.Cannon等人，J.Med.Chem.,17(5),565,1974)。
某些合成是基于制备5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4,-四氢-2-萘甲酸然后用库尔提斯重排转变成5,6-ADTN(K.Mitsuhashi等人，Chem.Pharm.Bull.,20(6),1321,1972)。
唯一的对映选择(enantiospecmc)合成5,6-ADTN是基于使用2,2-二甲基-3-甲氧基羰基-噁唑烷-4-醛(A.D.Baxter等人，Tetrahedron Letters,33(17),2331,1992)。
所有这些方法都受到工业应用的严格限制。
目前，工业上可接受的制备2-氨基-5,6-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘的方法已在EP-A-0534536中要求保护(1991年9月17日申请，申请人为Zambon)。
根据后一个参考文献，通过用关键的中间体即相应的1-四氢萘酮(在上面引用的文献中已经充分说明)而得到5,6-二甲氧基-2-氨基-1,2,3,4-四氢化萘。开始由2,3-二甲氧基苯甲醛与丙酮酸缩合得到四氢萘酮(步骤A)，将酮基转变成氨基并还原不饱和的氨基酸(步骤B)，之后进行分子内环化则得到所需的5,6-二甲氧基-2-氨基(保护的)-1-四氢萘酮。
Hudson等人(J.Chem.Soc.,715-722(1941))和Pavel等人(ActaUniv.Palacld Olomuc.Fac.Rerum.Natur.,401-404(1971))早已经公开过该缩合反应(步骤A)。
关于这点，EP0534536强调指出，在存在无机碱时，例如氢氧化钠(Hudson)或碳酸钾(Pavel)，这种反应的产率非常低(分别为40％和6％)，因而它不具有工业应用意义。
在上述的EP0534536中，通过在存在有机碱例如三乙胺、哌啶、哌嗪和吗啉下进行该缩合反应解决了产率低的问题。可以以高达约80％的产率得到该缩合产物。这里所述的缩合反应需要特别的反应条件，例如无水有机溶剂(指出了二甲基甲酰胺)、惰性气氛、在加入试剂期间要低温。产物的回收需要萃取步骤以去除有机溶剂。
从工业应用的观点来说，上述的缩合反应对于试剂、无水溶剂和设备的要求来说都具有附加的成本支出。
现在已经发现，当在水/醇溶剂中存有无机碱时进行2,3-二烷氧基苯甲醛和丙酮酸的缩合反应可以以高产率得到4-(2,3-二烷氧苯基)-2-酮基丁烯酸。该反应在室温下进行。
本发明的目的是提供一种用于制备结构式(Ⅰ)化合物的方法：该方法包括：
(a)在水/醇体系中并且存有无机碱条件下将2,3-二烷氧基苯甲醛与丙酮酸缩合，得到2-酮基-4-(2,3-二烷氧基苯基)-丁烯酸；
(b)将所述酸的酮基转变成氨基或烷基氨基，同时还原双键，则分别得到2-氨基或2-烷基氨基-4-(2,3-二烷氧基苯基)丁酸；
(c)将2-氨基或2-烷基氨基-4-(2,3-二烷氧基苯基)丁酸转变成4-(2-(2,3-二烷氧基苯基)乙基)-N-烷基-2,5-噁唑烷-二酮；
(d)在路易斯酸存在下通过弗瑞德-克来福分子内酰化作用将N-羧基酐环化，则直接得到未保护的5,6-二烷氧基-2-烷基氨基-1-四氢萘酮；
(e)将该酮催化还原则得到5,6-二烷氧基-2-烷基氨基-1,2,3,4-四氢化萘，和(如果需要)
(f)将该5,6-二烷氧基-2-烷基氨基-1,2,3,4-四氢化萘进行0-脱烷基化则得到5,6-二羟基-2-烷基氨基-1,2,3,4-四氢化萘。
在合适条件下通过使用卤代含氢的酸(halo hydric acid)或路易斯酸可以减少该方法的步骤，从N-羧基酐直接得到未保护的5,6-二羟基-2-烷基氨基-1-四氢萘酮。
另一方面，本发明的方法包括上述的步骤(a)和(b)，然后：
(c)将2-烷基氨基-4-(2,3-二烷氧基苯基)丁酸环化同时在氧上进行脱烷基化，则一步直接得到2-烷基氨基-5,6-二羟基-1-四氢萘酮；
(d)将该酮催化还原则得到5,6-二羟基-2-烷基氨基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐。
所得最终化合物通常是盐的形式，但是本发明的方法也可以将该衍生物转变成游离碱或将其转变成另一种酸加成盐。
低级烷基的例子是直链或支链的C1-C4烷基。
在优选方案中，本发明提供制备其中R1是甲基而R2和R3是H的结构式(Ⅰ)的化合物的方法。
依据本发明的第一个方案，按下面反应图解Ⅰ制备结构式(Ⅰ)的化合物：反应图解1
Figure C9519277000071
Figure C9519277000081
下面详述每一步骤。
第一步骤：由上述文献早已知道2,3-二甲氧苯甲醛与丙酮酸的缩合反应。
按本发明，在含水/醇介质(优选为水/乙醇介质)中使用无机碱(优选商售氢氧化钾)进行反应，反应的产率为80％。
本发明中可以使用的其它无机碱例如是氢氧化钠。
第二步骤：该步骤包含通过还原性胺化作用将酮转变成烷基氨基基团。在单一步骤中用常规工序使用合适的烷基胺(例如含水甲胺)和合适的还原体系(例如在甲醇中的催化氢化(催化剂为Pd))进行该转变。该反应与双键还原一步同时进行，产率为60％。该反应使用甲胺或其它烷基胺，因而可以直接得到已用烷基在氨基上取代的2-氨基-1,2,3,4-四氢化萘衍生物，然后可被任选地取代。该介质是醇或水醇溶液，为的是满足便利和节约成本这些条件。
氨基酸可以盐酸盐和天然氨基酸(两性离子)的形式得到。
该方法也可以用氨代替烷基胺来进行，得到在胺上未取代的2-氨基-1,2,3,4-四氢化萘。
第三步骤：按常规方法(Cfr.A.R.Katritzky,C.W.ReesComprehensive Heterocyclic Chemistry,Part 4B，第231页，1984,Pergamon Press；J.P.Greenstein,M.Winitz Chemistry of the AminoAcids,Vol.2,867-868页,1961和ref.cit.)，使用碳酰氯一步将氨基酸转变成相应的环状N-羧基酐。
为实用目的，优选地将该反应分为两步：
-用合适的氯甲酸酯(如氯甲酸苄酯或氯甲酸乙酯)以定量的产率将2-烷基氨基-4-(2,3-二烷氧基苯基)丁酸中的氨基转变成氨基甲酸酯；
-例如用亚硫酰氯，在不存在或存在有机溶剂下将4-(2,3-二烷氧基苯基)-2-(N-烷基-N-烷氧基羰基氨基)丁酸环化成环N-羧基酐，同时去除烷基卤化物。产率接近于定量。
该所得产物是固态的、稳定的且易于处理而无需特别的操作处理。迄今为止，我们知道，在制备具有氨基-1,2,3,4-四氢化萘结构的化合物时使用这种特定的酐，这在文献中尚无报道。
该方法可以在后续步骤中直接得到2-烷基氨基-5,6-二烷氧基-1-四氢萘酮，省去了氨基的保护/去保护步骤，这与EP00534536中所需的相反。
第四步骤：该步骤包含将4-(2-(2,3-二烷氧基苯基)乙基)-N-烷基-2,5-噁唑烷二酮进行弗瑞德-克来福分子内酰化，则得到5,6-二烷氧基-2-烷基氨基-1-四氢萘酮，该步骤按常规工序进行，例如使用三氯化铝或在无水的非质子传递溶剂(优选氯化了的)中的其它合适的路易斯酸(如BBr3、BCl3、SnCl4、TiCl4)。
第五步骤：在含水或水醇介质中，用盐酸作酸，使用钯/炭作催化剂，将5,6-二烷氧基-2-烷基氨基-1-四氢萘酮还原成1,2,3,4-四氢化萘。产率接近于定量。
第六步骤：用常规工序将5,6-二烷氧基-2-烷基氨基-1,2,3,4-四氢化萘进行可能的0-脱烷基化反应，得到5,6-二羟基-2-烷基氨基-1,2,3,4-四氢化萘，例如使用合适的浓卤代含氢酸(例如HBr水溶液)或在非质子传递非极性溶剂(如三氯化铝的无水甲苯溶液)中的合适的路易斯酸，反应的产率接近于定量。
在本发明的第二个方案中，按下面反应图解2制备结构式(Ⅰ)的化合物：
反应图解2
Figure C9519277000101
下面详述每个步骤：
方法2
第一和第二步骤：按方法1的第一和第二步骤所述工序进行该第一和第二步骤。
第三步骤：该步骤包含通过氨基酸的分子内酰化的环化作用，同时将儿茶酚羟基去保护。使用浓的卤代含氢酸进行该反应，例如回流下用48％氢溴酸，加压及100-140℃温度下用37％盐酸或57％氢碘酸。该反应也可以使用在非质子传递溶剂中的合适的路易斯酸(例如在二氯甲烷中的BBr3)。该步骤特别重要。
事实上，迄今就申请人所知，在文献中尚无记载能一步获得分子内的环化而同时使羟基去保护的方法，这种方法省去了氨基或烷基氨基的保护和去保护步骤。
事实上，通常所述的方法包括a)保护氨基并且按弗瑞德-克来福进行环化，或在一个步骤中使用在三氟乙酸中的三氟乙酸酐(见EP0534536)或在多个步骤中进行(见EP0534536中所引用的文献及A.D.Baxter等人Tetrahedron Letters,33(17),2331,1992)；b)将该氨基去保护；c)将羟基去保护(通常用氢溴酸处理)；d)将2-氨基-1,2,3,4-四氢化萘进行可能的N-烷基化。
另外，由于本发明方法具有高产率(约90％)和低的试剂成本而引起工业界的特别的兴趣。
当使用不同于盐酸的酸时，只需用浓盐酸进行处理就可简单地将产物转变为氢氯化物，以得到所需的定量的成盐化作用。使用该方法也可从旋光体的氨基酸开始，以得到2-(烷基)氨基-5,6-二羟基-1-四氢萘酮的相应对称体。
第四步骤：该步骤包含通过催化氢化将2-烷基氨基-5,6-二羟基-1-四氢萘酮还原得到2-烷基氨基-5,6-二羟基-1,2,3,4-四氢化萘。该反应在含水或水醇介质中进行，所用酸为盐酸，使用披钯碳作催化剂。产率接近于定量。
依据本发明的方法，包括上述的对其进行的改性，可以直接得到在胺上用烷基取代的5,6-二羟基-2-氨基-1,2,3,4-四氢化萘，该基团然后在任选地取代。
在第一个方案中，该方法提供了使用N-羧基酸酐，它有两种作用，即保护胺和活化羧基，通过随后的环化，由此可得到5,6-二甲氧基或5,6-二羟基-2-甲基氨基-1-四氢萘酮，省去了胺的去保护步骤。
本发明方法的第二个方案更具有优越性，因为只在两个步骤中就可以从2-烷基氨基-4-(2,3-二烷氧基苯基)丁酸得到5,6-二羟基-2-烷基氨基-1,2,3,4-四氢化萘，这两个步骤中的一个步骤是环化并同时使儿茶酚基团脱烷基化，而另一个步骤是还原。
迄今为止我们知道，这是得到5,6-二羟基-2-(烷基)氨基-1,2,3,4-四氢化萘，特别是5,6-二羟基-2-甲基氨基-1,2,3,4-四氢化萘的最简单且最直接的方法。
依据本发明的第三个方案，按下面反应图解3制备结构式(Ⅰ)的化合物：
反应图解3其中的R1是甲基。
该方法包括：
(a)将4-(2,3-二烷氧基苯基)-2-酮基丁烯酸与氨基甲酸低级烷基酯一起缩合则得到5-(2,3-二烷氧基苯基)-3-烷氧基羰基氨基-2,5-二氢呋喃-2-酮；
(b)还原该缩合产物则得到4-(2,3-二烷氧基苯基)-2-烷氧基羰基氨基丁酸；
(c)分子内环化则得到5,6-二烷氧基-2-烷氧基羰基氨基-1-四氢萘酮；
(d)将该酮基还原则得到5,6-二烷氧基-2-烷氧基羰基氨基-1,2,3,4-四氢化萘；
(e)将该氨基甲酸酯还原则得到5,6-二烷氧基-2-甲基氨基-1,2,3,4-四氢化萘。
下面详述每一步骤。
第一步骤：该步骤包含将4-(2,3-二烷氧基苯基)-2-氧代-3-丁烯酸与合适的氨基甲酸烷基酯(例如氨基甲酸甲酯)一起缩合，该反应在无水有机溶剂中在存在催化剂(例如对甲苯磺酸)下进行，因此一步就引入了取代的氨基。该反应的产率接近于定量。
第二步骤：该步骤包含在醇介质中使用催化剂(例如披钯碳)将3-烷氧基羰基氨基-5-(2,3-二烷氧苯基)-2,5-二氢呋喃-2-酮进行催化氢化，因此得到2-烷氧基羰基氨基-4-(2,3-二烷氧基苯基)丁酸。该反应的产率接近于定量。
在对映选择性条件下可以进行脱氢氨基酸3-烷氧基羰基氨基-5-(2,3-二烷氧基苯基)-2,5-二氢呋喃-2-酮的还原反应，因而得到旋光体2-烷氧基羰基氨基-4-(2,3-二烷氧基苯基)丁酸，由此可得到本发明的另一优越性。例如，通过不对称的氢化作用，特别是使用合适的与任选活性配位体配合的过渡金属配合物作为催化剂，参见R.M.Williams所著的《Synthesis of Optically Activeα-Amino Acids》第230-256页(Pergamon Press出版)及所引证的参考文献。
第三步骤：该步骤包含将2-烷氧基羰基氨基-4-(2,3-二烷氧基苯基)丁酸环化，则得到2-烷氧基羰基氨基-5,6-二烷氧基-1-四氢萘酮。该分子内酰化反应按常规工序进行，例如通过加热，使用无溶剂的多磷酸，另一个例子是，在室温下使用在合适溶剂中的PCl5和四氯化锡或其它弗瑞德-克来福催化剂(在环化旋光的产物的情况下优选第二种工序，以得到该四氢萘酮的相应对映体)。
该步骤的产率也接近于定量。
第四步骤：按常规工序进行该还原反应，对于旋光的化合物，例如也可通过催化氢化(参见上述方法)。产率也接近于定量。
第五步骤：该步骤包含将氨基甲酸烷基酯基团(特别是甲氧基羰基氨基基团)还原成甲基氨基基团的还原反应，该反应使用化学计算量的合适的还原剂，特别是在合适溶剂(如四氢呋喃)中的氢化铝锂。该方法具有良好的产率(60-70％)，并且也可应用于旋光的化合物以得到5,6-二烷氧基-2-烷基氨基-1,2,3,4-四氢化萘的相应对映体。
第六步骤：该步骤包含用常规(和对映选择性)工序对儿茶酚基团去保护，例如用浓氢溴酸并加热，则得到5,6-二羟基-2-甲基氨基-1,2,3,4-四氢化萘，产率接近于定量。
该方案的工序与前面方案的工序相比较难控制且工序较长，但该工序可得到非常高的产率，并且也可适用于得到旋光的化合物。
第四个工序(方案)是以四个步骤进行，从4-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧代-3-丁烯酸开始，并且适用于得到5,6-二羟基-2-氨基-1,2,3,4-四氢化萘。将该第四个方法分成两个基本相同的平行路线(A和B)。
依据路线A，按下面反应图解(4)制备结构式(Ⅰ)的化合物：
反应图解4
该方法包括的步骤如下：
(a)将4-(2,3-二烷氧基苯基)-2-氧代-3-丁烯酸与氨基甲酸苄酯一起缩合，得到3-苄氧基羰基氨基-5-(2,3-二烷氧基苯基)-2,5-二氢呋喃-2-酮；
(b)将3-苄氧基羰基氨基-5-(2,3-二烷氧基苯基)-2,5-二氢呋喃-2-酮催化还原并同时去保护，则得到2-氨基-4-(2,3-二烷氧基苯基)丁酸；
(c)用HBr环化并同时去保护则得到5,6-二羟基-2-氨基-1-四氢萘酮；
(d)将2-氨基-5,6-二羟基-1-四氢萘酮还原则得到2-氨基-5,6-二羟基-1,2,3,4-四氢化萘。
下面详述每一个步骤：
第一步骤：该步骤包含将4-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧代-3-丁烯酸与氨基甲酸苄酯一起缩合。该反应在无水有机溶剂中及有催化剂(例如对甲苯磺酸)的条件下进行，因此，一步就引入了保护的氨基。该反应的产率接近于定量。
第二步骤：该步骤包含将3-苄氧基羰基氨基-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2,5-二氢呋喃-2-酮催化氢化，例如在醇介质中用披钯碳作催化剂，因而一步直接得到去保护的2-氨基-4-(2,3-二甲氧基苯基)丁酸。该反应的产率接近于定量。如上所讨论的那样，该反应也可以在对映选择性条件下进行，以得到为旋光体的2-氨基-4-(2,3-二甲氧基苯基)丁酸。
第三步骤：该步骤包含氨基酸的分子内酰化的环化，同时使儿茶酚羟基去保护，则得到5,6-二羟基-2-氨基-1-四氢萘酮。该反应例如使用合适的卤代含氢酸(如48％加热的氢溴酸)进行。反应的产率高(约80％)。
第四步骤：该步骤包含例如在含水或水醇介质中使用披钯碳作催化剂通过催化氢化将2-氨基-5,6-二羟基-1-四氢萘酮还原，则得到2-氨基-5,6-二羟基-1,2,3,4-四氢化萘。产率接近于定量。
另一方面，依据路线B，在第一步骤，在相同条件下将4-(2,3-二甲氧烷基苯基)-2-氧代-3-丁烯酸与氨基甲酸烷基酯(例如氨基甲酸甲酯)一起缩合。
第二步骤包含在方法3的第二步骤所述条件下将3-烷氧基羰基氨基-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2,5-二氢呋喃-2-酮催化氢化。
第三步骤包含氨基酸分子内酰化的环化，同使儿茶酚羟基和氨基都去保护，则得到5,6-二羟基-2-氨基-1-四氢萘酮。
第四步骤按上述反应图解4所述进行。
该方法因为具有高的产率、易于操作且试剂成本低而引起工业界的特别兴趣，尽管该方法仅限于得到2-氨基-5,6-二羟基-1,2,3,4-四氢化萘。
应当指出的是，正如在文献中已知的那样，儿茶酚基团尤其是碱性介质中是特别不稳定的，因而需要使用保护基团或成盐化。这包括难以克服的困难，例如当需要该产物的有机盐时。
下面的实施例用于说明本发明。
实施例12-酮基-4-(2,3-二甲氧基苯基)-3-丁烯酸
将300ml去离子水和50g氢氧化钾放入3升烧瓶中。搅拌该混合物直至溶解，然后加入150ml乙醇和100g 2,3-二甲氧基苯甲醛。之后，向其滴加60.0g丙酮酸(在约30分钟内)并在35-40℃温度搅拌该混合物约15分钟，然后将其倒入6500ml水中并用约140ml浓HCl将其调至显著地呈酸性pH。将该混合物边搅拌边冷却约30分钟，然后用水洗涤过滤并在60℃于真空下干燥，则得到橙色固体。产率：115g,80％(摩尔)，115％(重量)；TLC(薄层色谱法分析)：二氯甲烷/甲醇/乙酸80/20/2；Rf:0.5；M.P.(熔点)：136-138℃。
实施例22-甲基氨基-4-(2,3-二甲氧基苯基)丁酸盐酸盐
将溶于700ml乙醇中的70.0g 2-酮基-4-(2,3-二甲氧基苯基)-3-丁烯酸(0.30mol)放入氢化器中，然后在氮气氛下加入43.0g 8.03M(0.34mol)甲胺溶液和冰醋酸至pH为8-9，将温度保持在低于25℃。连续搅拌约15分钟，之后加入14.0g Pd/C(约50％湿度)，在氢气压力(40psi，室温)下反应6小时。然后用浓HCl将该混合物调至显著地呈酸性pH，过滤并将该溶液蒸发至干燥。取出所得固体并用300ml丙酮加热(50℃)研制，之后将其在搅拌下冷却、过滤并在40℃真空下干燥。产率：51g,60％(摩尔)，73％(重量)；TLC：二氯甲烷/甲醇/乙酸75/20/10；Rf=0.5；展开剂：茚三酮。M.P.=165-166℃。
实施例34-(2,3-二甲氧基苯基)-2-(N-甲基-N-苄氧基羰基氨基)丁酸
将14.0g α-甲基氨基-4-(2,3-二甲氧基苯基)丁酸盐酸盐(0.048mol)和24ml的4N NaOH放入250ml烧瓶中，将所得溶液冷却至约0℃，然后，同时但分别地向该溶液中滴加9.1g氯甲酸苄酯(0.053mol)和13.5ml 4N NaOH，以将该溶液总保持为微碱性，冷却至T＜20℃，然后在室温保持约2小时。用甲醇HCl稀释该反应混合物，用100ml乙醚(2×50ml)洗涤，之后用约30ml 2N HCl显著地酸化。并用150ml乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将该有机相通过硫酸钠干燥、过滤并蒸发至干燥(40℃)，则得到透明的稠状黄色油，它可直接用于后续步骤。产率：18.5g，约100％(摩尔)，约132％(重量)；TLC：二氯甲烷/甲醇90/10＜；Rf=0.88。按相同的步骤用氯甲酸乙酯也可得到氨基的保护，并具有类似的结果。
实施例44-〔2-(2,3-二甲氧基苯基)-乙基〕-N-甲基-2,5-噁唑烷二酮
将18.5g 4-(2,3-二甲氧苯基)-2-(N-甲基-N-苄氧基羰基-氨基)-丁酸(0.048mol)和28.7g亚硫酰氯放入250ml圆底烧瓶中，回流2小时，然后在真空下蒸馏出亚硫酰氯直至得到稠状油。将该油取出放入100ml己烷中，搅拌直至固化，之后将其滗析并用100ml多的己烷研制，过滤以及在30℃真空下干燥，则得到细的晶状粉末。产率：12.5g,93％(摩尔)，68％(重量)。
实施例55,6-二甲氧基-2-甲基氨基-1-四氢萘酮盐酸盐
在氮气氛下，将在200ml二氯甲烷中的12.5g无水氯化铝(0.094mol)放入3升圆底烧瓶中，冷却至0℃，然后在约10分钟内将溶于200ml二氯甲烷中的4-〔2-(2,3-二甲氧基苯基)-乙基〕-N-甲基-2,5-噁唑烷二酮加入，保持T＜10℃。在T＜10℃下将该混合物搅拌30分钟，然后于室温搅拌1小时。将该混合物再次冷至0℃，并向其中滴加200ml水，保持T＜20℃，之后于室温搅拌该混合物约1小时，分离出有机相，用水萃取(3×400ml)。用400ml 20％KHCO3溶液将合并的水液相缓慢地碱化，并用3×400ml氯仿萃取。之后，将该有机相通过硫酸钠干燥、过滤并蒸发至干燥，则得到蜡状化合物，将其取出放入50℃的150ml丙酮中，搅拌1小时并静置过夜，之后过滤并于室温真空干燥。产率：8.2g,67％(摩尔)；TLC：二氯甲烷/甲醇，90/10；Rf=0.35；M.P.=208-209℃。
实施例65,6-二甲氧基-2-甲基氨基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐
将14.0g 5,6-二甲氧基-2-甲基氨基-1-四氢萘酮盐酸盐(0.051mol)、400ml无水乙醇、10ml 1M甲醇HCl和4.0g 5％Pd/c放入高压釜(50％湿度)中，然后通过搅拌24小时将该混合物氢化(压力P约7个大气压，T=80℃)。将该混合物洗涤，用热甲醇彻底洗涤该滤饼。然后将乙醇溶液蒸发至干燥。将所得固体取出放入150ml丙酮中，之后将沉淀物过滤并在60℃真空下干燥。产率：10.8g,82％(摩尔)，77％(重量)；M.P.=219-220℃。
实施例75,6-二羟基-2-甲基氨基-1,2,3,4-四氢化萘·HCl
在干燥氮气的弱气流下伴随搅拌将41.4g干AlCl3(310.4mol)、230ml甲苯和20.0g 5,6-二甲氧基-2-甲基氨基-1,2,3,4-四氢化萘HCl(77.6mol)放入4颈圆底烧瓶中。将温度升至80℃则得到可搅拌的棕色混合物，将其于80℃放置4小时，之后冷却至室温并倒入冰水中(总量约1000ml)。将水相分离并在真空下蒸发(T约80℃)。在室温将该稍白色的固体在750ml无水乙醇中研制，之后于60℃干燥。产率：16.1g,90％(摩尔),80％(重量)；M.P.＞280℃。
实施例85,6-二羟基-2-甲基氨基-1-四氢萘酮氢溴化物(bromidrato)
伴随搅拌将15.0g酸性2-甲基氨基-4-(2,3-二甲氧基苯基)-丁酸盐酸盐(52mmol)和100.0ml 48％HBr水溶液(900mmol)的混合物回流3小时，之后冷却至0℃，通过过滤将所得沉淀物回收，用丙酮(50ml)洗涤并在60℃真空下干燥。产率：13.5g；TLC:CH2Cl2/CH3OH/CH3COOH 70/20/10(FeCl3/K3Fe(CN)6)；M.P.:240-243℃。
实施例95,6-二羟基-2-甲基氨基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐
在高压釜(哈斯特洛伊耐蚀镍基合金)中(20atm.,80℃)将10.0g 5,6-二羟基-2-甲基氨基-1-四氢萘酮氢溴化物、2.0g Pd/C 5％、90ml水和10ml 37％HCl的混合物氢化8-9小时，然后用热水洗涤过滤物。在真空下将该水溶液浓缩，并用100ml 37％盐酸热研制该所得固体，之后冷至0℃并过滤。将所得固体从丙酮中重结晶并在60℃真空下干燥。产率：7.4g。
实施例103-甲氧基羰基氨基-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2,5-二氢呋喃-2-酮
将300g 2-酮基-4-(2,3-二甲氧基苯基)-3-丁烯酸、860ml甲苯、13.4g对甲苯磺酸和133.8g氨基甲酸甲酯放入在油浴中的6升4颈圆底烧瓶中，伴随搅拌将该混合物加热至105℃保温4小时；通过共沸去除所存的水，将该混合物过滤，并在真空下将该溶液蒸发至干燥，之后用1260ml Et2O研制该残余物约2小时，将该残余物过滤，用石油醚(40-70℃)洗涤过滤物并在60℃真空下干燥。得到313.00g产物。(产率为94％)。
实施例112-甲氧基羰基氨基-4-(2,3-二甲氧基苯基)丁酸
将150g 3-甲氧基羰基氨基-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2,5-二氢呋喃-2-酮和1190ml CH3OH放入帕尔(parr)氢化器的2000ml烧瓶中，之后伴随搅拌将其加热直至完全溶解(T约64℃)；加入30g 5％Pd/C，在35psi下开始氢化直至不再吸收H2(约60分钟)。用TLC检查该原料化合物的消失，之后，用Celite(硅藻土)过滤该混合物并蒸发该滤液至干燥，通过伴随搅拌加入乙醚和石油醚将所得的油沉淀，继续搅拌约30分钟，然后将该混合物过滤并在60℃真空下干燥。得141.6g产物。(产率：93％)。
实施例122-甲氧基羰基氨基-5,6-二甲氧基-1-四氢萘酮
将610g多磷酸放入5000ml反应器中，加热至60℃，之后，伴随强机械搅拌加入61g 2-甲氧基羰基氨基-4-(2,3-二甲氧基苯基)-丁酸。20分钟后，用水(2000ml)稀释该搅拌的混合物，再于室温继续搅拌60分钟。将所得混合物过滤并将固体溶于3000ml氯仿中。用水洗涤该所得溶液直至洗液呈中性pH。
将该有机相通过硫酸钠干燥、过滤并在真空下蒸发至干燥。将该浅棕色固体残余物在300ml乙醚和50ml石油醚中研制约2小时，之后过滤并在60℃真空下干燥，则得到粉末状黄棕色固体。产率：51.2g,89.5％(摩尔)，84.0％(重量)；TLC：二氯甲烷95-甲醇5；Rf=0.95。
实施例132-甲氧基羰基氨基-5,6-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘
伴随搅拌将50g 2-甲氧基羰基氨基-5,6-二甲氧基-1-四氢萘酮溶解在1000ml烧瓶中的500ml甲醇中，加入20g 5％Pd/C，之后将其整个放入在80℃的氢气气氛且压力为25大气压条件下的高压釜(Hastelloy)中，伴随搅拌，反应6小时，之后将该混合物在高压釜中冷却至约30℃。用Celite(硅藻土)过滤该混合物并将滤液在真空下蒸发至干燥。将所得白色固体在60℃的400ml正己烷中研制，然后伴随搅拌冷却至约30℃，过滤并在60℃真空下干燥，则得到稍白色的固体。产率：40.6g,85.5％(摩尔)，81.2％(重量)；TLC：二氯甲烷95-甲醇5；Rf=0.76；M.P.=108.7-111.4℃。
实施例145,6-二甲氧基-2-甲基氨基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐
将13.5g氢化铝锂和250ml无水四氢呋喃放入1000ml圆底烧瓶中搅拌15分钟，然后缓慢滴加溶于350ml无水四氢呋喃中的80g 2-甲氧基羰基氨基-5,6-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘以将温度保持在约60℃。继续搅拌15分钟，并过滤该混合物。将该滤液冷却至约0℃，伴随搅拌加入水(1000ml)，将温度保持在约30℃。将该反应混合物过滤并用氯仿萃取，用硫酸钠干燥该有机相，这硫酸钠干燥过滤的有机相，过滤并用甲醇HCl酸化。将所得溶液搅拌约30分钟，之后蒸发至干燥。将所得残余物在60℃的350ml乙腈中研制，伴随搅拌冷却至约4℃，之后过滤并在50℃真空下干燥，则得到白色固体。产率：40.7g,52.4％(摩尔)，50.9％(重量)。
实施例155,6-二羟基-2-甲基氨基-1,2,3,4-四氢化萘盐酸盐
将在水中(45ml)的2-甲基氨基-5,6-二羟基-1,2,3,4-四氢化萘(5g)的悬浮液加入到用硫酸钠饱和的碳酸钾(2.5g)水溶液(25ml)中。将该混合物搅拌几分钟，将所形成的固体过滤并用一些水和丙酮洗涤，之后在室温真空下干燥，则得到3.8g的产物。
1H-NMR(DMSO-d6):1.40ppm(m,1H,H3ax),1.95(m,1H,H3eq),2.40(s,3H,N-Me),2.3-3.0(m,5H,H4,H2,H1),5.0-6.0(br,2H,Or-H),6.45(d,1H,H7),6.56(d,1H,H8)。
EI/MS(70ev):m/和193(M+)。
实施例16a)(-)-2-甲氧基羰基氨基-4-(2,3-二甲氧基苯基)-丁酸
将在无氧甲醇(0.25M)中的3-甲氧基羰基氨基-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2,5-二氢呋喃-2-酮(500mg,1.7mmol)的溶液放入帕尔氢化器中，加入催化剂，即带有1,5-环辛二烯和1,1′-(1,2-亚苯基)双〔2,5-二乙基〕二磷戊环(S,S)的4-(甲基苯基)磺酸铑化合物〔(SS)-EtDiPhosRh(COD)OTs〕(1.5(μmol),然后在氢气压力(30psi)下于室温将该混合物搅拌1.5小时。
将该混合物过滤，并在真空下将该滤液蒸发，则得到约500mg的产物(％e.e(NMR=95))。
通过结晶将该产物进一步纯化。
进行NMR分析(300Hz,CDCl3,在有R(+)-2-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酸下，在3,842ppm((-)对映体)和3,838ppm((+)对映体)处的信号。(b)(+)-2-甲氧基羰基氨基-4-(2,3-二甲氧苯基)-丁酸
将在无氧甲醇(0.25M)中的3-甲氧基羰基氨基-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2,5-二氢呋喃-2-酮(500mg,1.7mmol)的溶液放入帕尔氢化器中，加入催化剂，即带有1,5-环辛二烯和1,1′-(1,2-亚苯基)双〔2,5-二乙基〕二磷戊环(R,R)的4-(甲基苯基)磺酸铑化合物〔(RR)-EtDiPhosRh(COD)OTs〕(1.5(μmol)，然后在氢气压力(30psi)下于室温将该混合物搅拌1.5小时。
将该混合物过滤，并在真空下将该滤液蒸发，则得到500mg的产物(％e.e(NMR)=92)。
通过结晶将该产物进一步纯化。
NMR分析(300Hz,CDCl3,在有R(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酸下，在3,842ppm((-)对映体)和3,838((+)对映体)处的信号)。
实施例17(+)-2-氨基-4-(2,3-二甲氧基氨基)-丁酸
将在无氧甲醇(0.25M)中的3-苄氧基羰基氨基-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2,5-二氢呋喃-2-酮(500mg,1.35mmol)的溶液放入帕尔氢化器中，加入催化剂，即带有1,5-环辛二烯和1,1′-(1,2-亚苯基)双〔2,5-二乙基〕二磷戊环(R,R)的4-(甲基苯基)磺酸铑化合物〔(RR)-EtDiPhosRh(COD)OTs〕(1.3(μmol)，然后在氢气压力(30psi)下于室温将该混合物搅拌3小时。
将该混合物过滤，并在真空下将该滤液蒸发，则得到320mg的产物(％e.e(NMR)=75))。
通过结晶将该产物进一步纯化。进行NRM分析：在3.34ppm((-)对映体)和3.22ppm((+)对映体)处的信号。

Claims (3)

1．一种制备结构式(Ⅰ)的5,6-二羟基-2-氨基-1,2,3,4-四氢化萘衍生物及其酸加成盐的方法：式中R1、R2和R3可以相同或不同，是氢或C1-C4低级烷基，该方法包括下列步骤：(a)在含水/醇体系中并且在有氢氧化钠或氢氧化钾条件下将2,3-二烷氧基苯甲醛与丙酮酸缩合，得到2-酮基-4-(2,3-二烷氧基苯基)丁烯酸；(b)通过传统的还原氨化法，将在2-位的酮转变成氨基或烷基氨基同时还原双键，分别得到2-氨基或2-烷基氨基-4-(2,3-二烷氧基苯基)丁酸；(c)将2-氨基或2-烷基氨基-4-(2,3-二烷氧基苯基)丁酸转变成4-[2-(2,3-二烷氧基苯基)乙基]-N-烷基-2,5-噁唑烷二酮；(d)通过传统的费瑞德-克来福酰化法将N-羧基酐分子内环化得到5,6-二烷氧基-2-氨基或2-烷基氨基-1-四氢萘酮；(e)在含水或水醇介质中，用披钯炭通过盐酸化将该酮还原得到成盐的5,6-二烷氧基-2-氨基或2-烷基氨基-1,2,3,4-四氢化萘，和任选地(f)用传统方法，进行O-脱烷基化得到成盐的5,6-二羟基-2-氨基或2-烷基氨基-1,2,3,4-四氢化萘，以及任选地(g)将所得盐转化为游离碱或转化为另一种酸加成盐。
2．权利要求1的方法，其中在步骤(a)中使用水/乙醇体系和氢氧化钾。
3．权利要求1或2的方法，其中在步骤(C)中首先将4-(2,3-二烷氧基苯基)-2-烷基氨基丁酸与氯甲酸烷基酯或苄基酯反应，得到相应的2-N-烷基-N-烷氧基-或苄氧基羰基氨基衍生物，随后将该衍生物环化成相应的环状N-羧基酐，同时在存在或不存在有机溶剂的条件下，利用亚硫酰氯除烷基或苄基卤。
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