BRPI0617483A2 - tetraidroquinolinas, sÍntese das mesmas, e intermediÁrios para estas - Google Patents

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Abstract

<B>TETRAIDROQUINOLINAS, SÍNTESE DAS MESMAS, E INTERMEDIÁRIOS PARA ESTAS <D>A presente invenção refere-se a métodos para a sintetização de compostos úteis como agonistas 5HT20 ou agonistas parciais, derivados dos mesmos, e a intermediários para estes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TETRAI-DROQUINOLINAS, SÍNTESE DAS MESMAS, E INTERMEDIÁRIOS PARAESTAS".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica prioridade para o pedido de patente provi-sório norte-americano número de série 60/727.606, depositado em 17 deoutubro de 2005, a totalidade do qual está por meio deste incorporada aquipor referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a métodos para a sintetização decompostos úteis como agonistas ou agonistas parciais de 5HT2c, derivadodestes, e a intermediários para estes.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A esquizofrenia afeta aproximadamente 5 milhões de pessoas.Os tratamentos mais prevalecentes para esquizofrenia são atualmente osantipsicóticos 'atípicos' que combinam antagonismo de receptor de dopami-na (D2) e serotonina (5-HT2a)· A despeito das melhoras relatadas em eficáciae riscos de efeitos colaterais de antipsicóticos atípicos em relação à antipsi-cóticos típicos, estes compostos não parecem tratar adequadamente todosos sintomas de esquizofrenia e são acompanhados por efeitos colateraisproblemáticos, tais como ganho de peso (Allison, D. B., e outros., Am. J.Psychiatry, 156: 1686-1696, 1999; Masand, P. S., Exp. Opin. Pharmacother.I: 377-389, 2000; Whitaker, R., Spectrum Life Sciences. Decision Resources.2:1-9,2000).
Antipsicóticos atípicos também ligam-se com alta afinidade àreceptores de 5-HT2c e funcionam como antagonistas de receptor ou agonis-tas de inversos de 5-HT2C. O ganho de peso é um efeito colateral problemá-tico associado com antipsicóticos atípicos tais como clozapina e olanzapina,e foi sugerido que antagonismo de 5-HT2C é responsável pelo ganho de pe-so aumentado. Reciprocamente, sabe-se que a estimulação do receptor de5-HT2C resulta em ingestão de alimento e peso corporal diminuídos (Walsh eoutros, Psychopharmacology 124: 57-73, 1996; Cowen, P. J., e outros, Hu-man Psychopharmacology 10: 385-391, 1995; Rosenzweig-Lipson, S., e ou-tros, resumo de ASPET, 2000).
Várias linhas de evidência sustentam um papel quanto ao ago-nismo de receptor ou agonismo parcial de 5-HT2c como um tratamento paraesquizofrenia. Estudos sugerem que antagonistas 5-HT2c aumentam os ní-veis sinápticos de dopamina e podem ser eficazes em modelos animais dedoença de Parkinson (Di Matteo, V., e outros, Neuropharmacology 37: 265-272, 1998; Fox, S. H., e outros, Experimental Neurology 151: 35-49, 1998).Uma vez que os sintomas positivos de esquizofrenia estão associados comníveis aumentados de dopamina, composto com ações opostas àquelas deantagonistas de 5-HT2c, tais como agonistas e de 5-HT2c agonistas parciais,reduzem os níveis de dopamina sináptica. Recentes estudos têm demons-trado que agonistas 5-HT2c diminuem os níveis de dopamina no córtex pré-frontal e núcleo acumbente (Millan, M. J., e outros, Neuropharmacology 37: 953-955, 1998; Di Matteo, V., e outros, Neuropharmacology 38.: 1195- 1205,1999; Di Giovanni, G., e outros, Synapse 35: 53-61, 2000), regiões cerebraisque se acredita mediarem efeitos antipsicóticos críticos de fármacos comoclozapina. Entretanto, agonistas de 5-HT2q não diminuem os níveis de do-pamina no estriado, a região cerebral mais intimamente associada com efei-tos colaterais extrapiramidais. Além disso, um recente estudo demonstra queagonistas de 5-HT2c diminuem a queimação na área tegmental ventral(VTA), mas não na substância negra. Os efeitos diferenciais de agonistas de5-HT2c na série de reações mesolímbicas em relação à série de reaçõesnigroestriatais sugerem que agonistas de 5-HT2C têm seletividade límbica, e serão menos passíveis de produzir efeitos colaterais extrapiramidais associ-ados com antipsicóticos típicos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Tal como descrito aqui, a presente invenção fornece métodospara preparação de compostos tendo atividade como agonistas ou de 5HT2Cagonistas parciais. Estes compostos são úteis para tratamento de esquizo-frenia, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio ilusio-nal, distúrbio psicótico induzido por substâncias, psicose induzida por L-DOPA, psicose associada com demência de Alzheimer, psicose associadacom doença de Parkinson, psicose associada com doença dos corpúsculosde Lewy1 demência, déficit de memória, déficit intelectual associado com adoença de Alzheimer, distúrbios bipolares, distúrbios depressivos, episódiosde humor, distúrbio de ansiedade, distúrbio de ajustamento, distúrbios ali-mentares, epilepsia, distúrbios do sono, enxaquecas, disfunção sexual, dis-túrbios gastrointestinais, obesidade, ou uma deficiência do sistema nervosocentral associada com trauma, acidente vascular cerebral, ou lesão da me-dula espinhal. Tais compostos incluem aqueles de fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que:=^31= designa uma ligação única ou dupla;η é 0, 1, ou 2;
R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -C-i-6 perfluoroalquila, ou -OC1-6 perfluoroalquila;
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6alquila;
R3 e R4 são considerados juntos para formar um anel de 4-8-membros saturado ou parcialmente não saturado, em que referido anel éopcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente seleciona-dos de halogênio, -R, ou - OR; e
R5, R6, e R7 são cada qual independentemente -R.A presente invenção também fornece intermediários sintéticosúteis para preparação de tais compostos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS MODALIDADES
Os métodos e intermediários da presente invenção são úteis pa-ra preparação de compostos tais como descritos em, por exemplo Pedido dePatente Internacional N0 PCT/US03/12747 (Publicação Internacional N0 WO03/091250), no nome de Ramamoorthy, cuja totalidade está incorporada a-qui por referência. Em certas modalidades, os compostos presentes são ge-ralmente preparados de acordo com o Esquema I apresentado abaixo:
Esquema 1
<formula>formula see original document page 5</formula>
No Esquema I acima, cada Ra é independentemente hidrogênioou um grupo de proteção de carboxila adequado e cada um dentre n, PG11PG2 R11 R2, R7, CGa, e CGb é tal como definido abaixo e em classes e sub-classes tais como descritas aqui.
Em um aspecto, a presente invenção fornece métodos para pre-paração de compostos de ciclopentano de cis-1,2-dissubstituído quirais defórmulas E, D, C, B, A, e Il em forma enantiomericamente enriquecida deacordo com as etapas descritas no Esquema I, acima. Nos compostos daspresentes fórmulas R1 e R2 são tais como definidos acima para compostosde fórmula I e são cada qual independentemente halogênio, -CN, fenila, -R, -OR, -C1-6 perfluoroalquila, ou -OC-1-6 perfluoroalquila, em que cada R é inde-pendentemente hidrogênio ou um grupo C-i-6 alquila.
Na etapa S-1, um composto da fórmula H é acoplado a um com-posto de fórmula G, por meio de uma reação de acoplameno de CSp2-CSp2entre os grupos de acoplamento CGa e CGb complementares transportando centros de carbono. Reações de acoplamento adequadas são bem-conhecidas a aqueles ordinariamente versado na técnica e envolvem tipica-mente um dos grupos de acoplamento sendo um grupo de remoção de elé-tron (por exemplo, Cl, Br, I, OTf, etc.), tal que a ligação de carbono-CG polarresultante é suscetível a adição oxidativa por um metal rico em elétron (por exemplo, uma espécie de paládio de valência baixa), e o grupo de acopla-mento complementar sendo um grupo eletropositivo (por exemplo, ácidosborônicos, ésteres borônicos, boranos, estananos, espécie de silila, espéciede zinco, espécie de alumínio, espécie de magnésio, espécie de zircônio,etc.), de modo que o carbono que transporta o grupo de acoplamento eletro-positivo seja suscetível à transferência para outra espécie eletropositiva (porexemplo, uma espécie de PdIMV ou uma espécie de Nill iv). Reações exem-plares incluem aquelas descritas em Metal-Catalized Cross-Coupling Reaeti-ons, A., Meijere e F. Diederich, Eds., 2a Edition, John Wiiey & Sons, 2004.Em certas modalidades, CGa em compostos de fórmula H é um ácido borô-nico, um éster borônico, ou um borano. Em outras modalidade, CGa noscompostos de fórmula H é um éster borônico. Ainda em outras modalidades,CGa em compostos de fórmula H é um ácido borônico. Em certas modalida-des, CGb em compostos de fórmula G é Br1 I, ou OTf. Em outras modalida-des, CGb em compostos de fórmula G é OTf. Em certas modalidades, atransformação é catalisada por uma espécie de paládio. Em outras modali-dades, a reação é executada como descrita em Jaroch e outros, Patentenorte-americana Ns 6.391.887, exemplo 15.
O grupo PG1 de fórmulas H, F, e E é um grupo de proteção deamino adequado. Grupos de proteção de amino adequados são bem-conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos com detalhes em Protee-ting Groups in Organie Synthesis, T., W. Greene e P. G. M. Wuts, 3- Edição,John Wiley & Sons, 1999, a totalidade do qual está incorporada aqui por re-ferência. Grupos de proteção de amino adequados, considerados com aporção de -NH- à qual eles estão ligados, incluem, mas não estão limitadosa, aralquilaminas, carbamatos, alil aminas, amidas, similares. Exemplos degrupos PG1 de fórmulas H, F, e E incluem t-butiloxicarbonila (BOC), etiloxi- carbonila, metiloxicarbonila, tricloroetiloxicarbonila, aliloxicarbonila (AIIoc)1benziloxicarbonila (CBZ), alila, benzila (Bn), fluorenilmetilcarbonila (Fmoc),acetila, cloroacetila, diclõroacetila, tricloroacetila, fenilacetila, trifluoroacetila,benzoíla, pivaloíla similares. Em certas modalidades, o grupo PG1 nos com-postos de fórmulas H, F1 e E é t-butiloxicarbonila, etiloxicarbonila, pivaloíla, ou acetila. Em outras modalidades, o grupo PG1 nos compostos de fórmulasH, F, e E é pivaloíla.
Geralmente como definido acima, o grupo Ra de fórmulas G, F, eE é, independentemente para cada fórmula, qualquer hidrogênio ou um gru-po de proteção de carboxila adequado. Grupos de proteção de carboxila a-dequados são bem-conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos comdetalhes em Greene (1999). Grupos de proteção de carboxila adequados,produzidos com a porção de carboxilato para os quais eles estão ligados,incluem, mas não estão limitados a, ésteres de Ci-6 alifáticos opcionalmentesubstituídos, ésteres de arila opcionalmente substituídos, ésteres de silila, ésteres ativados, amidas, hidrazidas, similares. Exemplos de tais grupos és-ter incluem éster de metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, benzila,e fenila, em que cada grupo é opcionalmente substituído. Ácidos carboxílicosprotegidos adequados adicionais incluem oxazolinas e orto-ésteres. Em cer-tas modalidades, o grupo Ra de quaisquer das fórmulas G, F, ou E é metila,etila, ou benzila. Em outras modalidades, o grupo Ra de quaisquer das fór-mulas G, F, ou E é etila.
Na etapa S-2, a olefina de ciclopentenila de fórmula F é hidroge-nada em uma forma assimétrica para fornecer ciclopentanos quirais de fór-mula E em forma enantiomericamente enriquecida. Como usado aqui, o ter-mo "enantiomericamente enriquecido", significa que a relação de enantiôme-ros presente em uma mistura destes é diferente de 1:1. Em certas modalida-des, a hidrogenação assimétrica é catalisada por um catalisador quiral ade-quado. Em certas modalidades, o catalisador quiral é um complexo compre-endendo uma espécie de metal de transição e um Iigante quiral adequado.Em certas modalidades, a espécie de metal de transição é uma espécie demetal de transição tardia (por exemplo, uma espécie de Ru, Rh, Pd, Ir, ouPt). Em outras modalidades a espécie de metal de transição é uma espéciede ródio ou rutênio. Em certas modalidades, o Iigante quiral contém uma por-ção de fósforo que é capaz de ligar uma espécie de metal de transição (porexemplo, uma porção de fosfina ou fosfito). Em outras modalidades o Iigantequiral contém um porção olefínica que é capaz de ligar uma espécie de me-tal de transição. Ainda em outras modalidades, o Iigante quiral contém umaporção de carbeno que é capaz de ligar a uma espécie de metal de transi-ção. Ligantes quirais adequados para hidrogenação assimétrica são bem-conhecidos na técnica; vide, por exemplo, Stereochemistry of Organic Com-pounds, E. L. Eliel and S. H. Silen, 1994, John Wiley and Sons; AsymmetricCatalysis in Organic Synthesis, R. Noyori, 1994, John Wiley and Sons; X. Cuiand K. Burgess, Chem. Rev. 105:3272-3296 (2005); e W. Tang and X.Zhang, Chem. Rev. 103:3029-3069 (2003). Ligantes quirais exemplares adi-cionais incluem, mas não estão limitados a, do tipo JosiPhos, do tipoMandyPhos®, do tipo WaIPhos, do tipo TaniaPhos®, do tipo RoPhos, do tipoDIPAMP, do tipo Butiphane, do tipo ΒΡΕ, do tipo QUINAP, do tipo BINAP, dotipo NorPhos, do tipo MonoPhos®, do tipo TunePhos, do tipo MaIPhos, dotipo DuPhos, do tipo PHOX, do tipo KetaIPhos, do tipo f-KetalPhos, do tipoTangPhos, do tipo BIPHEP, do tipo ferrotane, do tipo Binaphane, do tipo f-Binaphane, do tipo Binapine, do tipo FAP, do tipo MOP, do tipo DIOP, do tipoChiraPhos, do tipo BPPM, e do tipo BICP.
O termo "hidrogenação assimétrica", como usado aqui refere-seà hidrogenação de um substrato aquiral ou quiral que resulta em um produtoquiral enantiomericamente enriquecido. Em certas modalidades a hidroge-nação assimétrica é catalisada por uma espécie contendo metal de transiçãoquiral.
Alguém ordinariamente versado na técnica reconhece que aporção de CO2Ra de fórmula F pode estar na forma protegida (isto é, ondeRa é um grupo de proteção de carboxila adequada) durante hidrogenação,ou pode ser desprotegida para produzir o ácido carboxílico livre (isto é, ondeRa é hidrogênio) antes da hidrogenação. Alguém ordinariamente versado natécnica também reconhece que onde Ra é um grupo de proteção que podeser clivado por hidrogenação, cuja clivagem de Ra e hidrogenação assimétri-ca da olefina de ciclopentenila pode ocorrer concomitantemente.
Alguém ordinariamente versado na técnica reconhecerá que ahidrogenação assimétrica pode ser adaptada para fornecer compostos defórmulas E, D, C, B, A, e Il na forma enantiomericamente enriquecida com estereoquímica oposta àquela descrita. Em certas modalidades, um enanti-ômero de um composto de fórmulas E, D, C, B, A, e Il é formado substanci-almente livre de outros estereoisômeros. "Substancialmente livre", como u-sado aqui, significa que o composto é preparado em uma proporção signifi-cativamente maior de um enantiômero. Em outras modalidades, pelo menoscerca de 98% em peso de um enantiômero desejado estão presentes. Aindaem outras modalidades da invenção, pelo menos cerca de 99% em peso deum enantiômero desejado estão presentes. Tais enantiômeros podem serisolados de misturas racêmicas por qualquer método conhecido para aqueleversado na técnica, incluindo cromatografia líquida de alto desempenho (H-PLC) e resolução de sal quiral, ou preparados por métodos descritos aqui.
Na etapa S-3, um composto enantiomericamente enriquecido defórmula E é ciclizado para formar um composto enantiomericamente enri-quecido de fórmula D. Onde o grupo Ra de fórmula E é um grupo de prote-ção de carboxila adequado, alguém ordinariamente versado na técnica reco-nhece que, dependendo da escolha de PGi e Ra, ciclização pode ser execu-tada antes da clivagem de um ou ambos estes grupos de proteção. Similar-mente, a clivagem de um ou ambos estes grupos de proteção pode ocorrerconcomitante com ciclização. Alternativamente, a clivagem de PG1 pode serexecutada seguindo ciclização. Alguém ordinariamente versado na técnicatambém reconhece que, dependendo da presença ou ausência de, e da es-colha de, PG1 e Ra, formação de lactama pode ocorrer espontaneamente.Alguém ordinariamente versado na técnica também apreciaria que formaçãode Iactama pode ser induzida termicamente, com catálise de base, ou comcatálise de ácido (Lewis ou Bronsted).
Na etapa S-4, a porção de carbonil Iactama de fórmula D é redu-zida com um agente de redução adequado para fornecer compostos de fór-mula C. Agentes de redução adequados são bem-conhecidos por alguémordinariamente versado na técnica e incluem vários hidretos de metal (porexemplo, hidretos de alumínio, boroidretos, etc.) similares. As condições pa-ra promoção de reduções deste tipo são bem-conhecidas na técnica, porexemplo, vide Comprehensive Organic Transformaions, R. C. Larock, 2Q E-dição, John Wiley & Sons, 1999.
Na etapa S-5, N-alquilação de compostos de fórmula C produ-zem compostos de fórmula B, em que η é O, 1, ou 2 e PG2 é um grupo deproteção de amino adequado. Grupos aminos adequados são bem-conhecidos por alguém ordinariamente versado na técnica e são como defi- nidos acima para o grupo PG1 nos compostos de fórmulas H, F, e E. Emcertas modalidades, esta N-alquilação é executada com 2-metil-2-oxazolinana presença de quantidade catalítica de ácido para produzir compostos defórmula B, em que η é 1 e PG2 é acetila. Alguém ordinariamente versadoapreciará que PG1 e PG2 podem ser os mesmos ou diferentes.
Na etapa S-6, remoção do grupo de proteção de PG2 em com-postos de fórmula B produz os compostos de diamino de fórmula A, em queη é O, 1, ou 2. Em certas modalidades, o grupo PG2 em compostos de fórmu-la B é removido por acidólise (incluindo hidrólise promotora de ácido). Apre-ciar-se-á que na remoção do grupo PG2 em compostos de fórmula B por tra-tamento com ácido, um sal compreendendo compostos de fórmula Aeoácido usado na desproteção é formado. Por exemplo, onde o grupo PG2 decompostos de fórmula B é removido por tratamento com um ácido tal comoácido trifluoroacético, então o composto de diamino resultante será formadocomo seu sal de ácido trifluoroacético. Alguém ordinariamente versado natécnica reconhece que uma ampla variedade de ácidos são úteis para remo-ção de grupos de proteção de amino que são instáveis ao ácido (vide, porexemplo, Greene, 1999) e por esse motivo uma ampla variedade de formasde sais de compostos de fórmula A é contemplada.
Em outras modalidades, o grupo PG2 em compostos de fórmulaB é removido através de hidrólise de base. Alguém ordinariamente versadona técnica reconhece que uma ampla variedade de bases são úteis pararemoção de grupos de proteção de aminos instáveis à base (vide, por exem-plo, Greene, 1999).
Na etapa S-7, um composto de fórmula A é tratado com um al-deído de fórmula R7CHO em que R7 é hidrogênio ou um grupo Ci-6 alquila,ou com um equivalente de formaldeído adequado, para fornecer um com-posto de fórmula II, em que η é 0, 1, ou 2 e R7 é hidrogênio ou um grupo Ci-6alquila. Ciclizações deste tipo são bem-conhecidas na técnica, por exemplo,vide E. D. Cox e J. M. Cook, Chem. Rev. 95:1797-1842, 1995; M. Chrza-nowska e M. D. Rozwadowska Chem. Rev. 104:3341-3370, 2004; J. Royer eoutros Chem. Rev. 104:2311-2352, 2004; e Β. E. Maryanoff e outros Chem.Rev. 104:1431-1628, 2004. Alguém ordinariamente versado na técnica reco-nhece que uma ampla variedade de condições de reação são úteis parapromover reações deste tipo, por esse motivo uma ampla variedade de con-dições de reação são contempladas. Por exemplo, a reação pode ser admi-nistrada com ou sem excitação térmica, com ou sem catálise de ácido (inclu-indo ambos os ácidos de Lewis e Bronsted), com ou sem um meio para re-moção ou isolamento da água de condensação (por exemplo, armadilha De-an-Stark, peneiras moleculares), e em meios práticos e apróticos.
Alguém ordinariamente versado na técnica reconhecerá que e-quivalentes adequados de formaldeído para uso na transformação acimaincluem, mas não estão limitados a, paraformaldeído, dimetoximetano, e1,3,5-trioxano.
Alguém ordinariamente versado na técnica apreciará que umcomposto de fórmula II, como preparado pelos métodos da presente inven-ção, pode ser tratado com um ácido adequado para formar um sal deste. Emcertas modalidades, um composto de fórmula Il é tratado com HCI para for-mar o sal de cloridrato deste.
De acordo com uma modalidade, os grupos R1 e R2 de fórmulasΗ, F, Ε, D, C, Β, Α, e Il são cada qual independentemente um grupo R. Deacordo com outra modalidade, um dentre os grupos R1 e R2 de fórmulas H,F, E, D, C, B1 A, e Il é hidrogênio. De acordo ainda com outra modalidade,tanto os grupos R1 quanto os R2 de fórmulas H, F1 E, D, C, B, A, e Il são hi-drogênio.
Tal como usado aqui, a expressão "parcialmente insaturado"refere-se a uma porção de anel que inclui pelo menos uma dupla ou triplaligação entre átomos de anel. A expressão "parcialmente insaturado" é pre-tendida para abranger anéis tendo múltiplos sítios de insaturação, mas não épretendida para incluir porções aromáticas. Tal como usado aqui, o termo"aromático" designa compostos ou porções que, de acordo com a teoria deHückel, têm um sistema de 4n+2 π-elétrons deslocados, cíclicos.
De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece ummétodo para a preparação de um composto de fórmula II:
<formula>formula see original document page 12</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:η é O, 1 ou 2;
R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -01-6 perfluoroalquila, ou - OC1-6 perfluoroalquila;
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui-1a; e
R7 é - R,compreendendo as etapas de:
(a) produção de um composto de fórmula A:
<formula>formula see original document page 12</formula>em que:
η é O, 1, ou 2;
R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN1 feni-Ia1 -R1-OR1 -Cve perfluoroalquila, ou - OCv6 perfluoroalquila; e
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6 alqui-la, e
(b) reação do referido composto de fórmula A com um aldeídode fórmula R7CHO1 ou um equivalente de formaldeído adequado, para for-mar um composto de fórmula II.
Ciclizações deste tipo são bem-conhecidos na técnica, por e-xemplo, vide E. D. Cox e J. M. Cook, Chem. Rev. 95:1797-1842, 1995; M.Chrzanowska e M. D. Rozwadowska Chem. Rev. 104:3341-3370, 2004; J.Royer e outros Chem. Rev. 104:2311-2352, 2004; e Β. E. Maryanoff e outrosChem. Rev, 104:1431-1628, 2004. Alguém ordinariamente versado na técni-ca reconhece que uma ampla variedade de condições de reação são úteispara promover reações deste tipo, por esse motivo uma ampla variedade decondições de reação é contemplada. Em certas modalidades, a reação éadministrada com excitação térmica. Em outras modalidades, a reação éadministrada com catálise de ácido. Ainda em outras modalidades, a reaçãoé administrada com um meio para remoção ou isolamento da água de con-densação (por exemplo, armadilha Dean- Stark, peneiras moleculares).
De acordo com uma modalidade, a etapa (b) acima é executadaempregando formaldeído aquoso. Em certas modalidades, formaldeído a-quoso é adicionado em uma quantidade suficiente para consumir o compos-to de fórmula A. Em certas modalidades, formaldeído aquoso é adicionadoem quantidades de pelo menos cerca de 0,90 mol equivalente, em quantida-des de cerca de 0,90 mol equivalente a cerca de 1,10 mol equivalente, ouem quantidades de cerca de 1,0 mol equivalente a cerca de 1,05 mol equiva-lente relativo ao composto de fórmula A.
De acordo com outra modalidade, a etapa (b) é executada em-pregando um formaldeído equivalente. Em algumas modalidades, o formal-deído equivalente é adicionado em forma sólida ao solvente de reação paraformar uma suspensão de reação ou o formaldeído sólido equivalente podeser suspenso em um solvente de reação e adicionado à mistura de reação.Em outras modalidades, paraformaldeído é usado como o formaldeído equi-valente, e é adicionado em quantidades suficientes para consumir o compos-to de fórmula A. Em algumas modalidades, paraformaldeído é adicionadoem quantidades de pelo menos cerca de 0,90 mol equivalente, em quantida-des de cerca de 0,90 mol equivalente a cerca de 1,10 mol equivalente, ouem quantidades de cerca de 1,0 mol equivalente a cerca de 1,05 mol equiva-lente relativa ao composto de fórmula A.
Em certas modalidades, paraformaldeído está em uma formasólida. Paraformaldeído adequado para a reação é comercialmente disponi-bilizado em "prills" (ou outras formas granuladas) e pós de uma variedade defornecedores tais como Aldrich, Fluka, Celanese Chemicals, J.T. Baker, Mal-linckrodt Laboratory Chemicals, Miljac Inc., Sego Int. Corp., Spectrum Che-micals Mfg., Total Specialty Chemicals Inc., US Chemicals Inc., Riedel- deHaen, Acros Organics, Pfaltz & Bauer Chemicals, Derivados, Lancaster Syn-thesis e EM Science. Certas formas de pó adequadas têm pelo menos cercade 10% de partículas retidas em uma peneira de malha 200.
Como definido em geral acima para compostos de fórmula II, η é0, 1, ou 2. Conseqüentemente, a presente invenção fornece um método paraa preparação de um composto de quaisquer das fórmulas lia, llb, ou llc:
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que cada um dentre R1, R2, R7, é η é tal como definido acima e aqui.
De acordo com outra modalidade, a presente invenção forneceum método para a preparação de um composto de fórmula A:
<formula>formula see original document page 14</formula>em que:
η é O, 1, ou 2;
Ri e R2 são cada qual independentemente halogênio, CN, -fenila, -R1-OR, -C1-6 perfluoroalquila, ou -OC1-6 perfluoroalquila; ecada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui-la,
compreendendo as etapas de:
(a) produção de um composto de fórmula B:
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que:
η é 0, 1, ou 2;
R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN1 feni-la, -R1-OR, -C1-6 perfluoroalquila, ou - OC1-6 perfluoroalquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui-la; e
PG2 é um grupo de proteção de amino adequado, e(C) desproteção do referido composto de fórmula B para formaro referido composto de fórmula A.
Como definido em geral acima, o grupo PG2 em compostos defórmula B é um grupo de proteção de amino adequado. Grupos de proteçãode amino adequados são bem-conhecidos na técnica e incluem aquelesdescritos em detalhes em Greene (1999). Grupos de proteção de amino a-dequados, considerado com a porção -NH- a qual eles estão ligados, inclu-em, mas não estão limitados a, aralquilaminas, carbamatos, alil aminas, a-midas, similares. Em certas modalidades, o grupo PG2 em compostos defórmula B é selecionado de t-butiloxicarbonila (BOC), etiloxicarbonila, metilo-xicarbonila, tricloroetiloxicarbonila, aliloxicarbonila (Alloc), benziloxocarbonila(CBZ), alila, benzila (Bn), fluorenilmetilcarbonila (Fmoc), acetila, cloroacetila,dicloroacetila, tricloroacetila, fenilacetila, trifluoroacetila, benzoíla, ou pivaloí-la. Em outras modalidades, o grupo PG2 em compostos de fórmula B é sele-cionado de acetila, cloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila, fenilacetila, pi-valoíla, ou trifluoroacetila. Ainda em outras modalidades, o grupo de prote-ção de amino em compostos de fórmula B é acetila.
De acordo com outra modalidade, a presente invenção forneceum método para a preparação de um composto de fórmula B:
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que:
n é 0, 1, ou 2;
R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -Ci-6 perfluoroalquila, ou - OCi-6 perfluoroalquila;
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6alquila; e
PG2 é um grupo de proteção de amino adequado,compreendendo as etapas de:
(a) produção de um composto de fórmula C:
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que:
R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -C1-6 perfluoroalquila, ou -OC1-6 perfluoroalquila; e
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui-la, e
(b) alquilação do referido composto de fórmula C para formar umcomposto de fórmula B.
Em certas modalidades, a alquilação na etapa (b) acima é obtidapor reação do referido composto de fórmula C com um composto de fórmula^^ em que a referida reação é executada em um meio adequado eem que:
η é 0, 1, ou 2;
PG2 é um grupo de proteção de amino adequado; e
L1 é um grupo de partida adequado.
Como definido acima, L1 é um grupo de partida adequado. Gru-pos de partida adequados são bem-conhecidos na técnica, por exemplo,vide, Advanced Organic Chemistry, J. March, 5a Edição, John Wiley e Sons,2000. Tais grupos de partida incluem, mas não estão limitados a, halogênio,alcóxi, sulfonilóxi, alquilsulfonilóxi opcionalmente substituída, alquenilsulfoni-lóxi opcionalmente substituído, arilsulfonilóxi opcionalmente substituído, eporções de diazônio.
Exemplos de grupos de partida adequados incluem cloro, iodo,bromo, flúor, metanossulfonilóxi (mesilóxi), p-toluenossulfonilóxi (tosilóxi),trifluorometanossulfonilóxi (triflilóxi), nitro-fenilsulfonilóxi (nosilóxi), e bromo-fenilsulfonilóxi (brosilóxi). Em certas modalidades, L1 é halogênio. Em outrasmodalidades, L1 é um alquilsulfonilóxi opcionalmente substituído, alquenilsul-fonilóxi opcionalmente substituído, ou arilsulfonilóxi opcionalmente substituí-do.
De acordo com uma modalidade alternada, o grupo de saídaadequado pode ser gerado in situ no meio de reação. Isto é, a porção de L1de compostos de fórmula n pode ser gerada in situ de um precursoradequado. Geração in situ de grupos de saída de uma variedade de precur-sores é bem-conhecida na técnica, por exemplo, vide, March (2000).
Como definido em geral acima, o grupo PG2 em compostos defórmula n é um grupo de proteção de amino adequado. Grupos deproteção de amino adequados são bem-conhecidos na técnica e incluemaqueles descritos em detalhes em Greene (1999). Grupos de proteção deamino adequados, considerados com a porção -NH- a qual eles estão Iiga-dos, incluem, mas não estão limitados a, aralquilaminas, carbamatos, alilaminas, amidas, similares. Em certas modalidades, o grupo PG2 em com-postos de fórmula ^^ é selecionado de t-butiloxicarbonila (BOC), eti-loxicarbonila, metiloxicarbonila, tricloroetiloxicarbonila, aliloxicarbonila (Alloc),benziloxocarbonila (CBZ), alila, benzila (Bn)1 fluorenilmetilcarbonila (Fmoc),acetila, cloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila, fenilacetila, trifluoroacetila,benzoíla, ou pivaloíla. Em outras modalidades, o grupo PG2 nos compostosde fórmula ^^ é selecionado de acetila, cloroacetila, dicloroacetila,tricloroacetila, fenilacetila, pivaloíla, ou trifluoroacetila. Ainda em outras mo-dalidades, o grupo de proteção de amino em compostos de fórmula^^ e acetila.
Em certas modalidades, a reação de alquilação na etapa (b) en-volve a remoção de um grupo de saída pela porção de amino em compostosde fórmula C. Em certas modalidades, esta reação de alquilação é adminis-trada na ausência de qualquer base adicional. Em certas modalidades, estareação de alquilação é administrada na presença de uma base adequada.
Em certas modalidades, a reação de alquilação na etapa (b) éexecutada em um meio adequado. Um meio adequado é um solvente ouuma mistura de solventes que, em combinação com os compostos combina-dos, facilita o progresso da reação entre eles. O solvente adequado podesolubilizar um ou mais.4os componentes de reação, ou, alternativamente, osolvente adequado pode facilitar a suspensão de um ou mais dos compo-nentes de reação. Exemplos de solventes adequados úteis na transformaçãopresente são solventes práticos (por exemplo, álcoois, água), hidrocarbone-tos halogenados, éteres, ésteres, hidrocarbonetos aromáticos, outros solven-tes apróticos polares ou não polares, ou misturas dos solventes acima men- cionados. Tais misturas incluem, por exemplo, misturas de solventes práti-cos e apróticos (por exemplo, benzeno/metanol/água; benzeno/água; dime-toxietano/água, etc.). Estes e outros tais solventes adequados, e misturasdestes, são bem-conhecidos na técnica, por exemplo, vide, March (2000).
Ainda de acordo com outra modalidade, um ou mais dos reagen-tes pode servir adicionalmente como o solvente adequado. Por exemplo,uma base orgânica tal como trietilamina ou diisopropiletilamina, se utilizadana referida reação, pode servir como o solvente além de seu papel como umreagente de basificação.
Em outras modalidades, a alquilação na etapa (b) acima é obtidapor reação do referido composto de fórmula C com 0^ na presença deum ácido adequado para formar um composto de fórmula B em que η é 1 ePG2 é acetila. Tais ácidos adequados são bem-conhecidos na técnica e in-cluem ácidos inorgânicos, por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico,ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico ou ácido de perclórico, ou ácidosorgânicos, por exemplo ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácidotartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido malônico, ácidos sulfônicos dealquila inferior, ou ácidos sulfônicos de arila. Em certas modalidades, a alqui-lação na etapa (b) acima é obtida por reação do referido composto de fórmu-
la C com 0^ na presença de ácido para-toluenossulfônico.
Em outras modalidades, a alquilação de compostos de fórmula Cpara fornecer compostos de fórmula B é executada por meio de um proce-dimento de alquilação redutiva compreendendo formação de imina e redu-ção de hidreto deste por reação dos compostos de amino de fórmula C comcompostos contendo carbonila adequados (tipicamente aldeídos) e agentesde redução adequados (por exemplo, NaBH3CN, NaHB(OAc)3). Reações dealqüiféTção redutiva deste tipo são bem-conhecidas na técnica, por exemplo,vide Larock (1999).
Ainda outro aspecto da presente invenção fornece um métodopara a preparação de um composto de fórmula C:
em que:
R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -C-i-6 perflumoroaquila, ou -OCi-6 perfluoroalquila; e
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui-la,compreendendo as etapas de:
(a) produção de um composto de fórmula D:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que:
R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-Ia1 -R, -OR, -C1-6 perfluoroalquila, ou - OC1-6 perfluoroalquila; e
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui-la, e
(b) tratamento do referido composto de fórmula D com um agen-te de redução adequado para formar um composto de fórmula C.
Agentes de redução adequados são bem-conhecidos por al-guém ordinariamente versado na técnica e incluem vário hidretos de metal(por exemplo, hidretos de alumínio, boroidretos, etc.) similares. Condiçõespara promoção de reduções deste tipo são bem-conhecidas na técnica, porexemplo, vide Larock, (1999). Em certas modalidades, o agente de reduçãoé selecionado de espécie de hidreto de alumínio ou espécie de boroidreto.Em outras modalidades, o agente de redução é selecionado de LiAIH4, NaA-IH4, LiHAI(OMe)3, BH3, ou NaBH4. Ainda em outras modalidades o agente deredução é LiAIH4.
De acordo com outra modalidade, a presente invenção forneceum método de obter um composto de fórmula D:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que:
R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -Ci-6 perfluoroalquila, ou -OCi-6 perfluoroalquila; e
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui-Ia,compreendendo as etapas de:
(a) produção de um composto de fórmula E:
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que:
R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R1-OR, -C-i-6 perfluoroalquila, ou -Ci-6 perfluoroalquila;
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila;
PG1 é um grupo de proteção de amino adequado;
Ra e hidrogênio ou um grupo de proteção de carboxila adequa-do, e
(b) desproteção e ciclização de um composto de fórmula E paraformar um composto de fórmula D.
Como definido acima, o grupo PG1 de fórmula E é um grupo deproteção de amino adequado. Grupos de proteção de amino adequados são bem-conhecidos na técnica incluem aqueles descritos em detalhes em Gre-ene (1999). Grupos de proteção de amino adequados, considerado com aporção de -NH- a qual eles são ligados, incluem, mas não estão limitados a,aralquilaminas, carbamatos, alil aminas, amidas, similares. Em certas moda-lidades, o grupo PG1 de fórmula E é selecionado de t-butiloxicarbonila (BOC), etiloxicarbonila, metiloxicarbonila, tricloroetiloxicarbonila, aliloxicar-bonila (Alloc), benziloxicarbonila (CBZ), alila, benzila (Bn), fluorenilmetilcar-bonila (Fmoc), acetila, cloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila, fenilacetila,trifluoroacetila, benzoíla, ou pivaloíla. Em outras modalidades, o grupo PG1de fórmula E é selecionado de t-butiloxicarbonila, etiloxicarbonila, pivaloíla,ou acetila. Em outras modalidades, o grupo PG1 de fórmula E é pivaloíla.
Como definido acima, o grupo Ra de fórmula E ou é hidrogênioou um grupo de proteção de carboxila adequado. Grupos de proteção decarboxila adequados são bem-conhecidos na técnica e incluem aqueles des-critos em detalhes em Greene (1999). Grupos de proteção de carboxila ade-quados, considerado com a porção de carboxilato a qual eles são ligados,incluem, mas não estão limitados a, ésteres de C-i-6 alifáticos opcionalmentesubstituídos, ésteres de arila opcionalmente substituídos, ésteres de silila,ésteres ativados, amidas, hidrazidas, similares. Em certas modalidades, ogrupo Ra de fórmula E é selecionado de metila, etila, propila, isopropila, buti-la, isobutila, benzila, e fenila, em que cada grupo é opcionalmente substituí-do. Ácidos carboxílicos protegidos adequados adicionais incluem oxazolinase orto-ésteres. Em certas modalidades, o grupo Ra de fórmula E é metila,etila, ou benzila. Em outras modalidades, o grupo Ra de fórmula E é etila.Ainda em outras modalidades, o grupo Ra de fórmula E é hidrogênio.
Onde o grupo Ra de fórmula E é um grupo de proteção de car-boxila adequado, alguém ordinariamente versado na técnica reconhece que,dependendo da escolha de PG1 e Ra, a ciclização pode ser executada antesda clivagem de um ou ambos estes grupos de proteção. Similarmente, a cli-vagem de um ou ambos estes grupos de proteção pode ocorrer concomitan-te com ciclização. Alternativamente, a clivagem de PG1 pode ser executadaseguindo ciclização. Alguém ordinariamente versado na técnica também re-conhece que, dependendo da presença ou ausência de, e a escolha de, PG1e Ra, formação de Iactama pode ocorrer espontaneamente. Alguém ordinari-amente versado na técnica também aprecia que formação de Iactama podeser induzida termicamente, com catálise de base, ou com catálise de ácido(Lewis ou Bronsted).
Em certas modalidades, ciclização é executada com catálise debase. Em outras modalidades, ciclização é executada com catálise de ácido.Em certas modalidades, ciclização é executada na presença de H2SO4 a-quoso. Em outras modalidades, a ciclização é executada com aquecimento.Em certas modalidades, a ciclização é executada com aquecimento a cercade 85 °C. Ainda em outras modalidades, a ciclização é executada com a -quecimento na presença de um ácido. Em certas modalidades a ciclização éadministrada a cerca de 85 0C na presença de H2SO4 aquoso.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece um métodopara a preparação de um composto de fórmula E:
<formula>formula see original document page 23</formula>
na forma enantiomericamente enriquecida, em que:
R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -C-i-6 perfluoroalquila, ou - OC1-6 perfluoroalquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui-la;
PG1 é um grupo de proteção de amino adequado; eRa é hidrogênio ou um grupo de proteção de carboxila adequa-do,
compreendendo as etapas de:
(a) produção de um composto de fórmula F:
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que:
R1 0'R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN1 feni-la, -R, -OR, -C1-6 perfluoroalquila, ou - OC1-6 perfluoroalquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6 alqui-la;
PG1 é um grupo de proteção de amino adequado; e
Ra é hidrogênio ou um grupo de proteção de carboxila adequado
(b) hidrogenação do referido composto de fórmula F em umaforma assimétrica para fornecer o referido composto de fórmula E na formaenantiomericamente enriquecida.
Como definido acima, o grupo PG1 de fórmula F é um grupo deproteção de amino adequado. Grupos de proteção de amino adequados sãobem-conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes emGreene (1999). Grupos de proteção de amino adequados, considerados coma porção -NH- a qual eles são ligados, incluem, mas não estão limitados a,aralquilaminas, carbamatos, alil aminas, amidas, similares. Em certas moda-lidades, o grupo PG1 de fórmula F é selecionado de t-butiloxicarbonila(BOC), etiloxicarbonila, metiloxicarbonila, tricloroetiloxicarbonila, aliloxicar-bonila (Alloc), benziloxicarbonila (CBZ), alila, benzila (Bn)1 fluorenilmetilcar-bonila (Fmoc), acetila, cloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila, fenilacetila,trifluoroacetila, benzoíla, ou pivaloíla. Em outras modalidades, o grupo PG1de fórmula F é selecionado de t-butiloxicarbonila, etiloxicarbonila, pivaloíla,ou acetila. Em outras modalidades, o grupo PG1 de fórmula F é pivaloíla.
Em certas modalidades, a hidrogenação assimétrica é catalisadapor um catalisador quiral adequado. Em certas modalidades, o catalisadorquiral é um complexo compreendendo uma espécie de metal de transição eum Iigante quiral adequado. Em certas modalidades, a espécie de metal detransição é umas espécie de metal de transição tardia selecionada de umaespécie de Ru, Rh, Pd1 Ir, ou Pt. Em outras modalidades a espécie de metalde transição é uma espécie de ródio ou rutênio.
Em certas modalidades, o catalisador quiral é um complexo pré-formado entre um Iigante quiral e uma espécie de metal de transição ade-quada. Em certas modalidades onde o catalisador quiral é um complexo pré-formado entre um Iigante quiral e uma espécie de metal de transição ade-quada, o catalisador quiral é selecionado de [((R1R)-Me-Butiphane)-Rh(COD)JBF4 ou [((S,S)-Me-MalPhOs)-Rh(COD)]BF4 (vide Tabela I).
Em certas modalidades, o catalisador quiral é formado por com-binação de um Iigante quiral com uma espécie de metal de transição ade-quado. Em modalidades onde o catalisador quiral é formado por combinaçãode um Iigante quiral com uma espécie de metal de transição adequado, aespécie de metal de transição é selecionada de Rh(COD)2SO3CF3 (onde"COD" representa 1,5-ciclooctadieno), Rh(NOR)2BF4 (onde "NOR" represen-ta biciclo[2.2.1]-hepta-2,5-dieno, isto é, norbornadieno), Ru(COD)(Me-alil)2(onde "Me-alil" representa 2-metilalila), [RuCI2(p-cimeno)]2, ou [Ru-CI2(C6H6)I2. Em outras modalidades em que o catalisador quiral é formadopor combinação de um Iigante quiral com uma espécie de metal de transiçãoadequada, a espécie de metal de transição é selecionada deRh(COD)2SO3CF3 ou Rh(NOR)2BF4. Em certas modalidades em que o cata-Iisador quiral é formado por combinação de um Iigante quiral com uma espé-cie de metal de transição adequada, o Iigante quiral contém uma porção defósforo (por exemplo, uma porção de fosfina ou fosfito). Em outras modali-dades o Iigante quiral contém uma porção olefínica que é capaz de ligar umaespécie de metal de transição. Ainda em outras modalidades, o Iigante quiralcontém um porção de carbeno que é capaz de ligar a uma espécie de metalde transição. Ligantes quirais adequados para hidrogenação assimétrica sãobem-conhecidos na técnica; vide, por exemplo, Stereochemistry of OrganicCompounds, E. L Eliel and S. H. Silen, 1994, John Wiley and Sons; Asym-metric Catalysis in Organic Synthesis, R. Noyori, 1994, John Wiley and Sons;X. Cui and K. Burgess, Chem. Rev. 105:3272-3296 (2005); e W. Tang and X.Zhang, Chem. Rev. 103:3029-3069 (2003). Tais Iigantes quiral são comerci-almente disponíveis de, por exemplo, Solvias ou Sigma-AIdrich, ou são pre-parados por métodos conhecidos por alguém ordinariamente versado natécnica. Ligantes quirais exemplares adicionais incluem, mas não estão Iimi-tados a, do tipo JosiPhos, do tipo MandyPhos®, do tipo WaIPhos, do tipo Ta-niaPhos®, do tipo RoPhos1 do tipo DIPAMP, do tipo Butiphane, do tipo ΒΡΕ,do tipo QUINAP, do tipo BINAP, do tipo NorPhos, do tipo MonoPhos®, dotipo TunePhos, do tipo MaIPhos1 do tipo DuPhos, do tipo PHOX, do tipo Ke-talPhos, do tipo f-KetalPhos, do tipo TangPhos1 do tipo BIPHEP, do tipo fer-rotane, do tipo Binaphane, do tipo f-Binaphane, do tipo Binapine, do tipoFAP, do tipo MOP, do tipo DIOP, do tipo ChiraPhos, do tipo BPPM, e do tipoBICP. Em certas modalidades, o Iigante quiral é um do tipo JosiPhos ou umdo tipo TaniaPhos®.
Em certas modalidades, o Iigante quiral é selecionado daquelesdescritos na Tabela I. Em outras modalidades, o Iigante quiral é selecionadode JosiPhos J002-1, J002-2, J216-1, J216-2, J202-2, ou TaniaPhos T001-1(vide Tabela I). Ainda em outras modalidades, o Iigante quiral é JosiPhosJ216-1 ou J216-2 (vide Tabela I).Tabela I;
Catalisadores representativos:
<formula>formula see original document page 26</formula>
[((R,R)-Me-butifano)-Rh(COD)]BF4 [((S,S)-Me-MalPhos)-Rh(COD)]BF4Ligantes representativos:
<formula>formula see original document page 26</formula>
do tipo JosiPhos
J001 -1: R = Ph1 R1 = cicloexilaJ002-1: R = Ph, R' = t-Bu
J002-2: R = Ph, R1 = t-Bu [estereoquímica oposta àquele descrito]
J003-1: R = cicloexila, R1 = cicloexila
J005-1: R = Ph, R' = 3,5-dimetilfenila
J006-1: R = 3,5-di(trifluorometil)fenila, R' = cicloexila
J007-1: R = 3,5-dimetil-4-metoxifenila, R' = cicloexila
J008-1: R = 3,5-di(trifluorometil)fenila, R1 = 3,5-dimetilfenila
J009-1: R = cicloexila, R' = t-Bu
J011 -1: R = 4-trifluorometilfenila, R' = t-Bu
J012-1: R = para-tolila, R' = t-Bu
J013-1: R = 3,5-dimetil-4-metoxifenila, R' = t-Bu
J015-2: R = 2-furila, R1 = cicloexila [estereoquímica oposta àquela descrita]
J031 -1: R = fenila, R' = ciclopentila
J202-2: R = 4-metoxifenila, R1 = t-Bu [estereoquímica oposta àquela descrita]
J211-1: R = 2-metilfenila, R' = t-Bu
J212-2: R = 2-furila, R' = t-Bu [estereoquímica oposta àquela descrita]
J216-1: R = 1 -naftila, R' = t-Bu
J216-2: R = 1-naftila, R' = t-Bu [estereoquímica oposta àquela descrita]do tipo WaIPhos
W003-1: R = Ph, R1 = cicloexila
W006-1: R = Ph, R1 = 3,5-dimetilfenila
W008-1: R = cicloexila, R' = 3,5-di(trifluorometil)fenila
<formula>formula see original document page 27</formula>
do tipo TaniaPhos®
T001 -1: R = dimetilamino, R1 = Ph, R" = Ph
T002-1: R = dimetilamino, R1 = cicloexila, R" = cicloexila
<formula>formula see original document page 27</formula>
do tipo MandyPhos®
M001-1: R = dimetilamino, R1 = Ph, R" = Ph
M002-1: R = dimetilamino, R1 = Ph, R" = cicloexila
M004-1: R = dimetilamino, R1 = Ph, R" = 3,5-dimetil-4-metoxifenila
<formula>formula see original document page 27</formula>
Como definido acima, o grupo Ra de fórmula F ou é hidrogênioou um grupo de proteção de carboxila adequado. Alguém ordinariamenteversado na técnica reconhece que a porção de CO2R8 de fórmula F podeestar em forma protegida (isto é, onde Ra é um grupo de proteção de carbo-xila adequado) durante hidrogenação, ou pode ser o ácido carboxílico livre(isto é, onde Ra é hidrogênio). Em certas modalidades, Ra é hidrogênio du-rante hidrogenação. Em outras modalidades, Ra é um grupo de proteção decarboxila adequado durante hidrogenação. Grupos de proteção de carboxilaadequados são bem-conhecidos na técnica e inclui aqueles descritos emdetalhes em Greene (1999). Grupos de proteção de carboxila adequados,considerados com a porção de carboxilato a qual eles são ligados, incluem,mas não estão limitados a, ésteres de C1-6 alifáticos opcionalmente substitu-ídos, ésteres de arila opcionalmente substituídos, ésteres de silila, ésteresativados, amidas, hidrazidas, similares. Em certas modalidades, o grupo PG2em compostos de fórmula F é selecionado de éster de metila, etila, propila,isopropila, butila, isobutila, benzila, e fenila, em que cada grupo é opcional-mente substituído. Ácidos carboxílicos protegidos adequados adicionais in-cluem oxazolinas e orto-ésteres. Em certas modalidades, o grupo PG2 defórmula F é metila, etila, ou benzila. Em outras modalidades, o grupo PG2 defórmula F é etila.
Alguém ordinariamente versado na técnica também reconheceque onde Ra é um grupo de proteção que pode ser clivado por hidrogena-ção, cuja clivagem de Ra e hidrogenação assimétrica da olefina de ciclopen-tenila pode ocorrer concomitantemente.
Em certas modalidades Ra é um grupo de proteção de carboxilaadequada que é removido antes da hidrogenação. Em outras modalidadesRa é um grupo de proteção de clivável por base que é removido antes dahidrogenação. Ainda em outras modalidades, Ra é um grupo etila que é re-movido antes da hidrogenação. Ainda em outras modalidades, Ra é um gru-po etila que é clivado por tratamento com KOH antes da hidrogenação.
Em certas modalidades, a hidrogenação assimétrica é adminis-trada em temperaturas elevadas. Em outras modalidades, a reação é admi-nistrada a uma temperatura entre cerca de 30 °C e cerca de 80 °C. Ainda emoutras modalidades, a reação é administrada a uma temperatura de cerca de30 °C. Ainda em outras modalidades, a reação é administrada a uma tempe-ratura de cerca de 50 °C. Ainda em outras modalidades, a reação é adminis-trada a uma temperatura de cerca de 80 °C.Em certas modalidades, a hidrogenação assimétrica pode seradministrada em pressões elevadas. Em certas modalidades, a reação éadministrada a uma pressão entre cerca de 15,817 kg/cm2 e 31,635 kg/cm2(225 psi e 450 psi). Em outras modalidades, a reação é administrada a umapressão de cerca de 15,817 kg/cm2 (225 psi). Ainda em outras modalidades,a reação é administrada a uma pressão de cerca de 31,635 kg/cm2 (450 psi).
Em certas modalidades a hidrogenação assimétrica fornece umcomposto de fórmula E como uma mistura de enantiômeros em que quais-quer dos enantiômeros compreendem pelo menos 25% da mistura. Em ou-tras modalidades, a hidrogenação assimétrica fornece um composto de fór-mula E como uma mistura de enantiômeros em que quaisquer dos enantiô-meros compreendem pelo menos 50% da mistura. Ainda em outras modali-dades a hidrogenação assimétrica fornece um composto de fórmula E comouma mistura de enantiômeros em que quaisquer dos enantiômeros compre-endem pelo menos 75% da mistura. Ainda em outras modalidades, a hidro-genação assimétrica fornece um composto de fórmula E como uma misturade enantiômeros em que quaisquer dos enantiômeros compreendem pelomenos 90% da mistura. Ainda em outras modalidades, a hidrogenação as-simétrica fornece um composto de fórmula E como uma mistura de enantiô-meros em que quaisquer dos enantiômeros compreendem pelo menos 95%da mistura. Em outras modalidades, a hidrogenação assimétrica fornece umcomposto de fórmula E como uma mistura de enantiômeros em que quais-quer dos enantiômeros compreendem pelo menos 98% da mistura. Em cer-tas modalidades, um enantiômero de um composto de fórmula E é providosubstancialmente livre de outros estereoisômeros.
De acordo com outra modalidade, a presente invenção forneceum método de obter um composto de fórmula F:
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que:R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -C1-6 perfluoroalquila, ou - OC1-6 perfluoroalquila;
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui-
la;
PG1 é um grupo de proteção de amino adequado; eRa é hidrogênio ou um grupo de proteção de carboxila adequa-do,
compreendendo as etapas de:
(a) produção de um composto de fórmula H:
em que:
R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -C1-6 perfluoroalquila, ou -C1-6perfluoroalquila;
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui-la;
PG1 é um grupo de proteção de amino adequado;CGa é um grupo de acoplamento que facilita acoplagem de CSP2-Csp2 mediada por metal de transição entre o Csp2 carbono ligado e um Csp2carbono sendo um grupo de acoplagem CGb, e
(b) acoplagem do referido composto de fórmula H com um com- posto de fórmula G:
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que:
CGb é um grupo de acoplamento que facilita acoplagem de CSP2-CSP2 mediada por metal de transição entre o Csp2 carbono ligado e um CSP2carbono transportando um grupo de acoplagem de CGa; e
Ra é hidrogênio ou um grupo de proteção de carboxila adequa-do, na presença de um metal de transição adequado.Nesta porção da invenção, um composto de fórmula H é acopla-do a um composto de fórmula G, por meio de uma reação de acoplamentode CSp2-CSp2 entre os centros de carbono transportando grupos de acopla-mento complementares CGa e CGb. Reações de acoplamento adequadassão bem-conhecidas por alguém ordinariamente versada na técnica e tipi-camente envolvem quaisquer dos grupos de acoplamento sendo um grupode remoção de elétrons (por exemplo, Cl, Br, I, OTf, etc.), de modo que aligação de carbono-CG polar resultante seja suscetível a adição oxidativapor um metal rico em elétron (por exemplo, uma espécie de paládio dé va-lência baixa), e o grupo de acoplamento complementar sendo um grupo ele-tropositivo (por exemplo, ácidos borônicos, ésteres borônicos, boranos, es-tananos, espécie de silila, espécie de zinco, espécie de alumínio, espécie demagnésio, espécie de zircônio, etc.), de modo que o carbono que transportao grupo de acoplamento eletropositivo seja suscetível à transferência para outra espécie eletropositiva (por exemplo, uma espécie de Pdll iv ou umaespécie de NiIimv). Reações exemplares incluem aquelas descritas em deMeijere (2004). Em certas modalidades, CGa em compostos de fórmula H éum ácido borônico, um éster borônico, ou um borano. Em outras modalida-des, CGa em compostos de fórmula H é um éster borônico. Ainda em outrasmodalidades, CGa em compostos de fórmula H é um ácido borônico. Em cer-tas modalidades, CGb em compostos de fórmula G é Br1 I, ou OTf. Em outrasmodalidades, CGb em compostos de fórmula G é OTf. Em certas modalida-des, a transformação é catalisada por uma espécie de paládio. Em outrasmodalidades, a transformação é catalisada por Pd(PPh3)4. Em outras moda- lidades, a reação é executada como descrita em Jaroch e outros, Patentenorte-americana Ns 6.391.887, exemplo 15.
O grupo PG1 de fórmula H é um grupo de proteção de aminoadequado. Grupos de proteção de amino adequados são bem-conhecidosna técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Greene (1999). Gru-pos de proteção de amino adequados, considerados com a porção -NH- aqual eles são ligados, incluem, mas não estão limitados a, aralquilaminas,carbamatos, alil aminas, amidas, e outras mais. Em certas modalidades, ogrupo PG1 de fórmula H, é selecionado de t-butiloxicarbonila (BOC), etiloxi-carbonila, metiloxicarbonila, tricloroetiloxicarbonila, aliloxicarbonila (Alloc),benziloxicarbonila (CBZ), alila, benzila (Bn), fluorenilmetilcarbonila (Fmoc),acetila, cloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila, fenilacetila, trifluoroacetila,benzoíla, ou pivaloíla. Em outras modalidades, o grupo PG1 de fórmula H, éselecionado de t-butiloxicarbonila, etiloxicarbonila, pivaloíla, ou acetila. Aindaem outras modalidades, o grupo PG1 de fórmula H é pivaloíla.
O grupo Ra em compostos de fórmula G ou é hidrogênio ou umgrupo de proteção de carboxila adequado. Em certas modalidades, o grupoRa em compostos de fórmula G é hidrogênio. Em outras modalidades, o gru-po Ra em compostos de fórmula G é um grupo de proteção de carboxila a-dequado. Grupos de proteção de carboxila adequados são bem-conhecidosna técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Greene (1999). Gru-pos de proteção de carboxila adequados, considerados com a porção decarboxilato a qual eles são ligados, incluem, mas não estão limitados a, éste-res de C1-6 alifáticos opcionalmente substituídos, ésteres de arila opcional-mente substituído, ésteres de silila, ésteres ativados, amidas, hidrazidas,similares. Em certas modalidades, o grupo Ra de fórmula G é selecionado demetila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, benzila, e fenila, em que ca-da grupo é opcionalmente substituído. Ácidos carboxílico protegidos ade-quados adicionais incluem oxazolinas e orto-ésteres. Em outras modalida-des, o grupo Ra de fórmula G é metila, etila, ou benzila. Em outras modali-dades, o grupo Ra de fórmula G é etila.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece um métodopara a preparação de um composto de fórmula E:
<formula>formula see original document page 32</formula>
na forma enantiomericamente enriquecida, em que:R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, - C1-6 perfluoroalquila, ou -OC1-6 perfluoroalquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui-la;
PG1 é um grupo de proteção de amino adequado; e
Ra é hidrogênio ou um grupo de proteção de carboxila adequa-do,
compreendendo as etapas de:
(a) produção de um composto de fórmula H:
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que:
R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -C1-6 perfluoroalquila, ou - OC-1-6 perfluoroalquila;
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui-la;
PG1 é um grupo de proteção de amino adequado;
CGa é um grupo de acoplamento que facilita acoplagem de CSP2-CSP2 mediada por metal de transição entre o CSP2 carbono ligado e um CSP2carbono transportando um grupo de acoplamento de CGb,
(b) acoplagem do referido composto de fórmula H com um com-posto de fórmula G:
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que:
CGb é um grupo de acoplamento que facilita acoplagem de CSP2-CSP2 mediada por metal de transição entre o Csp2 carbono ligado e um CSP2carbono transportando um grupo de acoplagem de CGa; e
Ra é hidrogênio ou um grupo de proteção de carboxila adequa-do,
pela ação de um metal de transição adequado para fornecer um compostode fórmula F:<formula>formula see original document page 34</formula>
em que:
R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -C1-6 perfluoroalquila, ou - OC1-6 perfluoroalquila;
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui-
la;
PG1 é um grupo de proteção de amino adequado;
Ra é hidrogênio ou PG2; e
PG2 é um grupo de proteção de carboxila adequado, e
(c) hidrogenação do referido composto de fórmula F em umaforma assimétrica para fornecer o referido composto de fórmula E na formaenantiomericamente enriquecida.
De acordo com outra modalidade, a presente invenção forneceum método de obter um composto de fórmula D:
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que:
R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, tem-
la, -R, -OR, -C1-6 perfluoroalquila, ou - OC1-6 perfluoroalquila; e
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6 alqui-
la,
compreendendo as etapas de:(a) produção de um composto de fórmula F:
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que:
R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-Ia, -R, -OR1-C1-6 perfluoroalquila, ou - OCi-6 perfluoroalquila;
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6 alqui-la;
PG1 é um grupo de proteção de amino adequado; eRa é hidrogênio ou um grupo de proteção de carboxila adequa-
do,
(b) hidrogenação do referido composto de fórmula F em umaforma assimétrica para fornecer um composto de fórmula E:
<formula>formula see original document page 35</formula>
na forma enantiomericamente enriquecida, em que:
R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -C1-6 perfluoroalquila, ou - OCi-6 perfluoroalquila;
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6 alqui-la;
PG1 é um grupo de proteção de amino adequado; e
Ra é hidrogênio ou um grupo de proteção de carboxila adequa-
do, e
(c) desproteção e ciclização do referido composto de fórmula Epara formar o referido composto de fórmula D.
Ainda outro aspecto da presente invenção fornece um métodopara a preparação de um composto de fórmula C:
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que:
R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -Ci-6 perfluoroalquila, ou - OC-|.6 perfluoroalquila; e
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui-Ia,compreendendo as etapas de:
(a) produção de um composto de fórmula F:
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que:
R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R1-OR, -01-6 perfluoroalquila, ou -OC1-6 perfluoroalquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6 alqui-la;
PG1 é um grupo de proteção de amino adequado; e
Ra é hidrogênio ou um grupo de proteção de carboxila adequa-do,
(b) hidrogenação do referido composto de fórmula F em umaforma assimétrica para fornecer um composto de fórmula E:
<formula>formula see original document page 36</formula>
na forma enantiomericamente enriquecida, em que:
R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -C1-6 perfluoroalquila, ou -OC1-6 perfluoroalquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6 alqui-la;
PG1 é um grupo de proteção de amino adequado; e
Ra é hidrogênio ou um grupo de proteção de carboxila adequa-do,
(c) desproteção e ciclização de um composto de fórmula E paraformar um composto de fórmula D:<formula>formula see original document page 37</formula>
em que:
R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-Ia1 -R, -OR, -C1-6 perfluoroalquila, ou - OC-i-6 perfluoroalquila; e
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6 alqui-la, e
(d) tratamento do referido composto de fórmula D com um agen-te de redução adequado para formar um composto de fórmula C.
Ainda outro aspecto da presente invenção fornece um métodopara a preparação de um composto de fórmula C:
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que:
R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -Ci-6perfluoroalquila, ou -C1-6 perfluoroalquila; e
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C-i-6 alqui-la,
compreendendo as etapas de:
(a) produção de um composto de fórmula E:
<formula>formula see original document page 37</formula>
na forma enantiomericamente enriquecida, em que:
R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -Ci-6 perfluoroalquila, ou -OCi-6 perfluoroalquila; cada R é inde-pendentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila;
PG1 é um grupo de proteção de amino adequado; e
Ra é hidrogênio ou um grupo de proteção de carboxila adequa-do,
(b) desproteção e ciclização de um composto de fórmula E paraformar um composto de fórmula D:
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que:
R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN1 feni-la, -R, -OR1-C1-6 perfluoroalquila, ou -OC1-6 perfluoroalquila; e
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6 alqui-la, e
(c) tratamento do referido composto de fórmula D com um agen-te de redução adequado para formar um composto de fórmula C.
Outro aspecto da presente invenção fornece um composto defórmula D:
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que:
R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN1 feni-la, -R1-OR, -01-6 perfluoroalquila, ou -OC1-6perfluoroalquila; e
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui-la.
Em certas modalidades, um dentre os grupos R1 e R2 de fórmulaD é hidrogênio. Em outra modalidade, ambos os grupos R1 e R2 de fórmulaD são hidrogênio. Ainda em outra modalidade, um dentre os grupos R1 e R2de fórmula D é selecionado de halogênio ou -CN. Ainda em outra modalida-de, um dentre os grupos R1 e R2 de fórmula D é -OR, em que R é hidrogênioou um grupo C1-6 alquila. Em outra modalidade, um dentre os grupos R1 e R2de fórmula D é selecionado de C1-6 alquila, -C1-6 perfluoroalquila, ou C1-6 per- fluoroalquila.
Alguém ordinariamente versada na técnica reconhecerá que ascondições de hidrogenação assimétricas fornecendo compostos de fórmulaE na forma enantiomericamente enriquecida podem ser adaptadas para for-necer compostos de fórmula E estereoquímica oposta àquela descrita nafórmula E. Desse modo, estruturas descritas aqui também são pretendidaspara incluir compostos de fórmulas E, D1 C, B, A, e Il com estereoquímicaoposta àquela descrita. Adicionalmente, alguém ordinariamente versado natécnica reconhecerá quê os compostos de fórmulas D, C, B, A, e Il que sãoformados de compostos de fórmula E são formados na forma enantiomeri-camente enriquecida como descrito aqui em modalidades que descrevemcompostos de fórmula E.
Ainda outro aspecto da presente invenção fornece um compostode fórmula E:
<formula>formula see original document page 39</formula>
na forma enantiomericamente enriquecida, em que:
R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-Ia, -R, -OR, -Ci-6 perfluoroalquila, ou -OCi-6 perfluoroalquila;
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1^ alqui-la;
PG1 é um grupo de proteção de amino adequado; e
Ra é hidrogênio ou um grupo de proteção de carboxila adequa-do.
Como definido acima, o grupo PG1 de fórmula E é um grupo deproteção de amino adequado. Grupos de proteção de amino adequados sãobem-conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes emGreene (1999). Grupos de proteção de amino adequados, considerados coma porção -NH- a qual eles são ligados, incluem, mas não estão limitados a,aralquilaminas, carbamatos, alil aminas, amidas, similares. Em certas moda-lidades, o grupo PG1 de fórmula E é selecionado de t-butiloxicarbonila(BOC), etiloxicarbonila, metiloxicarbonila, tricloroetiloxicarbonila, aliloxicar-bonila (AIIoc)1 benziloxicarbonila (CBZ)1 alila, benzila (Bn), fluorenilmetilcar-bonila (Fmoc), acetila, cloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila, fenilacetila,trifluoroacetila, benzoíla, ou pivaloíla. Em outras modalidades, o grupo PG1de fórmula E é selecionado de t-butiloxicarbonila, etiloxicarbonila, pivaloíla,ou acetila. Em outras modalidades, o grupo PG1 de fórmula E é pivaloíla.
Como definido acima, o grupo Ra de fórmula E ou é hidrogênioou um grupo de proteção de carboxila adequado. Grupos de proteção decarboxila adequados são bem-conhecidos na técnica e incluem aqueles des-critos em detalhes em Greene (1999). Grupos de proteção de carboxila ade-quados, considerado com a porção de carboxilato a qual eles são ligados,incluem, mas não estão limitados a, ésteres de C1-6 alifáticos opcionalmentesubstituídos, ésteres de arila opcionalmente substituídos, ésteres de silila,ésteres ativados, amidas, hidrazidas, similares. Em certas modalidades, ogrupo Ra de fórmula E é selecionado de metila, etila, propila, isopropila, buti-la, isobutila, benzila, e fenila, em que cada grupo é opcionalmente substituí-do. Ácidos carboxílicos protegidos adequados adicionais incluem oxazolinase orto-ésteres. Em certas modalidades, o grupo Ra de fórmula E é metila,etila, ou benzila. Em outras modalidades, o grupo Ra de fórmula E é etila.Ainda em outras modalidades, o grupo Ra de fórmula E é hidrogênio.
Em certas modalidades, um dentre os grupos R1 e R2 de fórmulaE é hidrogênio. Em outra modalidade, ambos os grupos R1 e R2, de fórmulaE são hidrogênio. Ainda em outra modalidade, um dentre os grupos R1 e R2de fórmula E é selecionado de halogênio ou -CN. Ainda em outra modalida-de, um dentre os grupos R1 e R2 de fórmula E é -OR, em que R é hidrogênioou um grupo C1-6 alquila. Em outra modalidade, um dentre os grupos R1 e R2de fórmula E é selecionado de C1-6 alquila, -C1-6 perfluoroalquila, ou -OC1-6perfluoroalquila.
Em certas modalidades, a hidrogenação assimétrica fornece umcomposto de fórmula E como uma mistura de enantiômeros em que quais-quer dos enantiômeros compreendem pelo menos 25% da mistura. Em ou-tras modalidades, a hidrogenação assimétrica fornece um composto de fór-mula E como uma mistura de enantiômeros em que quaisquer dos enantiô-meros compreendem pelo menos 50% da mistura. Ainda em outras modali-dades, a hidrogenação assimétrica fornece um composto de fórmula E comouma mistura de enantiômeros em que quaisquer dos enantiômeros compre-endem pelo menos 75% da mistura. Ainda em outras modalidades, a hidro-genação assimétrica fornece um composto de fórmula E como uma misturade enantiômeros em que quaisquer dos enantiômeros compreendem pelomenos 90% da mistura. Ainda em outras modalidades, a hidrogenação as-simétrica fornece um composto de fórmula E como uma mistura de enantiô-meros em que quaisquer dos enantiômeros compreendem pelo menos 95%da mistura. Em outras modalidades, a hidrogenação assimétrica fornece umcomposto de fórmula E como uma mistura de enantiômeros em que quais-quer dos enantiômeros compreendem pelo menos 98% da mistura. Em cer-tas modalidades, um enantiômero de um composto de fórmula E é providosubstancialmente livre de outros estereoisômeros.
EXEMPLOS
Esquema II
<formula>formula see original document page 41</formula>
Tal como indicado aqui, os dados de % de ee e os dados de %de conversão para E-1 e ent-E-1 foram obtidos por meio do seguinte métodode HPLC:
Coluna: Chiracell OJ-RH
Sistema solvente: 75:25
Água a 95%, acetonitrila a 5%, H3PO4 a 0,01% : acetonitrila a95%, água a 5%, H3PO4 a 0,01 %
Taxa: 1 ml/minuto
Tempo de execução: 10 minutos.
Comprimento de onda: 210 nm
<formula>formula see original document page 42</formula>
Éster de etila de ácido 2-[2-(2,2-dimetil-propionilamino)-fenil]-ciclopent-l-enecarboxílico (F-1a):
A uma solução de ácido 2-(N-pivaloilamino)fenilborônico (30,4 g,0,14 mol, H-1) e éster de etila de ácido 2-trifluorometanossulfoniloxi-ciclopent-l-enocarboxílico (43,8 g, 0,15 mol, G-1) em 430 mL de dimetoxieta-no (DME) foram adicionados 152 mL de água seguidos por carbonato depotássio (30,4g, 0,23 mol). A solução foi purgada completamente com nitro-gênio e em seguida aquecida para 60 °C. Uma solução de tetra-cis(trifenilfosfina)paládio (0,91 g, 0,79 mmol) em 60 mL de DME foi em se-guida adicionada em uma única porção. A mistura foi em seguida aquecidapara 80 °C. Depois de 1 hora, a mistura foi resfriada para a temperatura am-biente, tratada com carvão vegetal (Darco, G60, malha 100), e agitada du-rânte 20 minutos. A mistura foi em seguida filtrada através de uma almofadade 1 a 2 cm de Celite® e enxaguada com DME adicional. O filtrado foi con-centrado para cerca de 1/8 do volume em cujo momento cristais formaram-se. A filtragem e a secagem a vácuo forneceram o composto título (F-1a)como um sólido quase branco (42,6 g, 98%). H1 RMN (CDCl3): 8,01 (d, 1H),7,89 (br s, 1H), 7,5 - 7,1 (m, 3H), 4,13 (q, 2H), 2,94 - 2,80 (m, 4H), 2,08 (p,2H), 1,29 (S,9H), 1,12 (t,3H).
<formula>formula see original document page 42</formula>
Ácido 2-[2-(2,2-dimetil-propionilamino)-fenil]-ciclopent-1 -enocarboxílico (F-1b):O éster de etila acima (42,6 g, 0,14 mol, F-1a) foi adicionado auma mistura de 185 ml_ de KOH a 1N (aquoso) e 21 mL de tetraidrofurano(THF). A mistura foi aquecida para 70 qC durante 5 horas em cujo tempo amistura foi resfriada e em seguida lavada duas vezes com acetato de etila. Acamada aquosa foi tratada com carvão vegetal (Darco, G60, malha 100) eagitada durante 30 minutos. A mistura foi filtrada por 1 cm de Celite® e en-xaguada com água. O filtrado foi acidificado com HCI (aquoso) para um pHde 4 - 5. Os sólidos que formaram foram filtrados e enxaguados completa-mente com água. O produto (F-1 b) foi obtido como cristais granulares bran-cos (32,4g, 83%). H1 RMN (CDCI3): 7,73 (d/br s 2H sobreposição), 7,30 (t,1H), 7,20 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 2,90 - 2,70 (m, 4H), 2,0 (ρ, 2H), 1,23 (s, 9H).
<formula>formula see original document page 43</formula>
Ácido 1(R).2(S)-í2-(2,2-dimetil-propionilamino)-fenil1-ciclopentanocarboxílico(E-1)
Uma mistura de Rh(COD)2SO3CF3 (0,7 mg, 1 mol %) e JosiphosSL-J202-2 (1,0 mg, 1% em mol) sob atmosfera inerte foi combinado com 1mL de metanol e agitada durante 60 minutos a temperatura ambiente. A mis-tura foi adicionada a à ácido 2-[2-(2,2-dimetil-propionilamino)-fenil]-ciclopent-1-enocarboxílico (50 mg, 0,174 mmol, F-Ib) em 1 mL de metanol. A misturafoi agitada sob 31,638 kg/cm2 (450 psi) H2 a 50 9C durante 36 horas. Após resfriamento e purga com N2, a mistura foi concentrada a vácuo. Análise deHPLC indicou conversão completa (100% de produção de E-1) e pureza qui-ral de 72% de ee. H1 RMN (CDCI3): 7,48 (br s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,28 (m,1H), 7,11 (d, 1H), 3,52 - 3,43 (m, 1H), 3,28 - 3,20 (m, 1H), 2,43 - 2,30 (m,1H), 2,05 - 1,94 (m, 4H), 1,66 - 1,54 (m, 1H), 1,41 (s, 9H). Condições adicio-nais para hidrogenação assimétrica na Tabela II.<formula>formula see original document page 44</formula>
1,2,3,3a(R).5,9b(S)-Hexaidro-ciclopenta[c1quinolin-4-ona (D-1):
Ácido 1 R,2S-[2-(2,2-dimetil-propionilamino)-fenil]-ciclopentanocarboxílico (100 mg, 0,53 mmol, (E-1) foi dissolvido em 0,25 ml_de DME. 1,5 mL de H2SO4 a 30% (aquoso) foi adicionado em seguida e amistura foi aquecida para 85-C. Depois de 10 horas, a reação e foi resfriadae em seguida diluída com acetato de etila. Depois da lavagem com NaHCO3aquoso saturado, após lavagem, os orgânicos foram secados em sob Mg-SO4 anidroso. A filtragem e a concentração forneceram 51 mg do compostode quinolinona (D-1). H1 RMN (CDCI3): 8,97 (br s, 1H), 7,23 - 7,15 (m, 2H),7,01 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 3,27 (q, 1H), 3,01 - 2,94 (m, 1H), 2,36 - 2,30 (m,1H), 2,18 - 2,07 (m, 2H), 1,76 - 1,64 (m, 3H).
<formula>formula see original document page 44</formula>
2.3,3a(S),4.5.9b(S)-Hexaidro-1 Η-ciclopentarclauinolina (C-l):
1,2,3,3a(R),5,9b(S)-Hexaidro-ciclopenta[c]quinolin-4-ona (30 mg,0,16 mmol) é combinado com 0,6 ml de THF âfiidroso. Solução de hidreto dealumínio de lítio (0,6 mL, 1N em THF) foi adicionada gota a gota. A misturafoi agitada sob nitrogênio durante a noite. Depois de extinguir com HCI a 1N(aquoso), o produto (C-1) foi extraído com acetato de etila e secado sobreMgSO4 anidroso. H1 RMN (CDCI3): 7,12 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,71 (t, 1H),6,60 (d, 1H), 3,18-3,12 (dd, 1H), 3,02 (q, 1H), 2,84 (t, 1H), 2,45-2,33 (m,1H), 2,26-2.14 (m, 1H), 2,08- 1,95 (m, 1H), 1,80- 1,40 (m, 4H).
<formula>formula see original document page 44</formula>
Ácido 1S.2R-[2-(2.2-dimetil-DroDionilamino)-fenin-ciclopentanocarboxílico(ent-E-1):
Uma mistura de Rh(NOR)2BF4 (0,7 mg, 1 % em mol) e JosiphosSL-J216-1 (1,1 mg, 1 % em mol) sob atmosfera inerte foi combinada com 1mL de metanol e agitada durante 60 minutos a temperatura ambiente. A mis-tura foi adicionada à ácido 2-[2-(2,2-dimetil-propionilamino)-fenil]-ciclopent-1-enocarboxílico (50 mg, 0,174 mmol, F-Ib) em 1 ml_ de metanol. A mistura foiagitada sob 31,638 kg/cm2 (450 psi) H2 a 80 eC durante 24 horas. Após res-friamento e purga com N2, a mistura foi concentrada a vácuo. A análise deHPLC indicou conversão completa (100% de produção) e pureza quiral de92% de ee. H1 RMN (CDCI3): 7,48 (br s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,11(d, 1H), 3,52 - 3,43 (m, 1H), 3,28 - 3,20 (m, 1H), 2,43 -2,30 (m, 1H), 2,05 -1,94 (m, 4H), 1,66 - 1,54 (m, 1H), 1,41 (s, 9H). Condições adicionais parahidrogenação assimétrica são fornecidas na Tabela II.
<formula>formula see original document page 45</formula>
1.2,3.3a(S),5,9b(R)-Hexaidro-ciclopentaíc1auinolin-4-ona (ent-D-1):
Ácido 1S,2R-[2-(2,2-dimetil-propionilamino)-fenil]-ciclopentanocarboxílico (100 mg, 0,53 mmol, ent-E-1) foi dissolvido em 0,25mL de DME. 1,5 mL de H2SO4 a 30% (aquoso) foi em seguida adicionado ea mistura foi aquecida para 85 9C. Depois de 10 horas, a reação foi resfriadae em seguida diluída com acetato de etila. Depois de lavar com NaHCO3aquoso saturado, os orgânicos foram secados sobre MgSO4 anidroso. A fil-tragem e concentração forneceram 51 mg da quinolinona título (ent-D-1). H1RMN (CDCI3): 8,97 (br s, 1H), 7,23-7,15 (m, 2H), 7,01 (t, 1H), 6,83 (d, 1H),3,27 (q, 1H), 3,01 - 294 (m, 1H), 2,36 - 2,30 (m, 1H), 2,18 - 2,07 (m, 2H),1,76- 1,64 (m, 3H).
<formula>formula see original document page 45</formula>
2,3,3a(R).4,5.9b(R)-Hexaidro-1 H-ciclopentafclauinolinona (ent-C-1):
1,2,3,3a(S),5,9b(R)-Hexaidro-ciclopenta[c]quinolin-4-ona (30 mg,0,16 mmol, ent-D-1) foi combinado com 0,6 mL de THF anidroso. Soluçãode hidreto de alumínio de lítio (0,6 mL, 1N em THF) foi adicionada gota agota. A mistura foi agitada durante a noite sob nitrogênio. Depois de extinçãocom HCI a 1N (aquoso), o produto (ent-C-1) foi extraído com acetato de etilae secado sobre MgSO4 anidroso. H1 RMN (CDCI3): 7,12 (d, 1H), 7,00 (t, 1H),6,71 (t, 1H), 6,60 (d, 1H), 3,18-3,12 (dd, 1H), 3,02 (q, 1H), 2,84 (t, 1H), 2,45-2,33 (m, 1H), 2,26-2,14 (m, 1H), 2,08-1,95 (m, 1H), 1,80-1,40 (m, 4H).
Além das preparações exemplares de E-1 e ent-E-1 fornecidasacima, a Tabela Il lista combinações de Iigantes quirais e metais de transi-ção (entradas 1-51, 53-57, e 59-68), assim como complexos quirais pré-formados (entradas 52 e 58), que também se constatou serem úteis comocatalisadores na hidrogenação assimétrica de ciclopentano F-1b para formarE-1 como mostrado. Tipicamente, a espécie de metal de transição e o Iigan-te quiral foram usados em uma relação de 1:1, exceto onde a espécie demetal de transição era bimetálica, em cujo caso a relação foi 1:2 (isto é , 1Iigante por centro de metal). Os catalisadores quirais, incluindo complexosquirais pré-formados, foram tipicamente usados em um substrato (F-Ib) àrelação catalítica de 100:1. As reações foram conduzidas tal como descritoacima, com MeOH ou THF como solvente, em temperaturas variando decerca de 30QC a cerca de 80eC, à pressões variando de aproximadamente15,8189 kg/cm2 (225 psi) a aproximadamente 31,6378 kg/cm2 (450 psi), eopcionalmente na presença de trietilamina como um aditivo.Tabela II:
<formula>formula see original document page 47</formula>
<table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table>

Claims (40)

1. Método para a preparação de um composto de fórmula II:<formula>formula see original document page 49</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:n é O, 1, ou 2;R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R1-OR -01-6 perfluoroalquila, ou -OCi-6 perfluoroalquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6 alqui-la; eR7 é -R,compreendendo as etapas de:(a) fornecimento de um composto de fórmula F:<formula>formula see original document page 49</formula>em que:R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, Ci-6 perfluoroalquila, ou -OC1-6 perfluoroalquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6 alqui-la;PG1 é um grupo de proteção de amino adequado; eRa é hidrogênio ou um grupo de proteção de carboxila adequa-do,(b) hidrogenação do referido composto de fórmula F em umaforma assimétrica para fornecer um composto de fórmula E:<formula>formula see original document page 49</formula>na forma enantiomericamente enriquecida, em que:R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -C1-6 perfluoroalquila, ou -OC1-6 perfluoroalquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui-la;PG1 é um grupo de proteção de amino adequado; eRa é hidrogênio ou um grupo de proteção de carboxila adequa-do,(c) desproteção e ciclização de um composto de fórmula E paraformar um composto de fórmula D:<formula>formula see original document page 50</formula>em que:R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -C1-6 perfluoroalquila; ou -OC1-6 perfluoroalquila; ecada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6 alqui-la,(d) tratamento do referido composto de fórmula D com um agen-te de redução adequado para formar um composto de fórmula C:<formula>formula see original document page 50</formula>em que:R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -C1-6 perfluoroalquila, ou -OC1-6 perfluoroalquila; ecada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui-la,(e) alquilação do referido composto de fórmula C para formar umcomposto de fórmula B:<formula>formula see original document page 51</formula>em que:η é O, 1, ou 2;R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la1 -R1-OR1-C1-6 perfluoroalquila, ou OC1-6 perfluoroalquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui-la; ePG2 é um grupo de proteção de amino adequado,(f) desproteção do referido composto de fórmula B para formar oreferido composto de fórmula A:<formula>formula see original document page 51</formula>em que:η é 0, 1, ou 2;R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -C-i-6 perfluoroalquila, ou -OC1-6 perfluoroalquila; ecada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui-la,e(g) reação do referido composto de fórmula A com um aldeídode fórmula R7CHO, ou um equivalente de formaldeído adequado, para for-mar um composto de fórmula II.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que cada ocor-rência de η é 1 e cada ocorrência de R1 e R2 é hidrogênio.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o grupo PG1de fórmulas F e E é pivaloíla, t-butiloxicarbonila, etiloxicarbonila, ou acetila.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o grupo Rade fórmulas F e E é hidrogênio ou etila.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o grupo PG2de fórmula B é acetila.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a hidroge-nação do referido composto de fórmula F em uma forma assimétrica na eta-pa (b) é catalisada por um catalisador quiral.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que o catalisa-dor quiral é um complexo compreendendo uma espécie de Ru, Rh, Pd, Ir, ouPt e um Iigante quiral adequado.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a desprote-ção e ciclização na etapa (c) são obtidas por meio de reação do referidocomposto de fórmula E na presença de H2SO4 aquoso.
9. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o agente deredução adequado na etapa (d) é selecionado de LiAIH4, NaAIH4, Li-HAI(OMe)3lBH3lOuNaBH4.
10. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a alquila-ção na etapa (e) é obtida por meio de reação do referido composto de fórmu-Ia C com 0^ na presença de um ácido adequado para formar um com-posto de fórmula B:<formula>formula see original document page 52</formula> em que η é 1 e PG2 é acetila.
11. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o aldeídode fórmula R7CHO na etapa (g) é formaldeído ou um equivalente adequadodo mesmo.
12. Método para a preparação de um composto de fórmula C:em que:R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R1-OR,-C1-6 perfluoroalquila ou -OC1-6 perfluoroalquila; ecada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6 alqui-la,compreendendo as etapas de:(a) fornecimento de um composto de fórmula F:<formula>formula see original document page 53</formula>em que:R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR,-C1-6 perfluoroalquila, ou -OC1-6 perfluoroalquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6 alqui-la;PG1 é um grupo de proteção de amino adequado; eRa é hidrogênio ou um grupo de proteção de carboxila adequa-do,(b) hidrogenação do referido composto de fórmula F em umaforma assimétrica para fornecer um composto ds;íórmula E:<formula>formula see original document page 53</formula>na forma enantiomericamente enriquecida, em que:R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -Ci-6 perfluoroalquila, ou -OCv6 perfluoroalquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui-la;PG1 é um grupo de proteção de amino adequado; eRa é hidrogênio ou um grupo de proteção de carboxila adequa-do,(c) desproteção e ciclização de um composto de fórmula E paraformar um composto de fórmula D:<formula>formula see original document page 54</formula>em que:R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN1 feni-la, -R1-OR, -C1-6 perfiuoroaquila, ou -OC-i-6 perfluoroalquila; ecada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6 alqui-la,(d) tratamento do referido composto de fórmula D com um agen-te de redução adequado para formar um composto de fórmula C.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, em que cada o-corrência de R1 e R2 é hidrogênio.
14. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o grupoPG1 de fórmulas F e E é pivaloíla, t-butiloxicarbonila, etiloxicarbonila, ou ace-tila.
15. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o grupoRa de fórmulas F e E é hidrogênio ou etila.
16. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o grupoPG2 de fórmula B é acetila.
17. Método de acordo com a reivindicação 12, em que a hidro-genação do referido composto de fórmula F em uma forma assimétrica naetapa (b) é catalisada por um catalisador quiral.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, em que o catali-sador quiral é um complexo compreendendo uma espécie de Ru, Rh, Pd, Ir,ou Pt e um Iigante quiral adequado.
19. Método de acordo com a reivindicação 12, em que a despro-teção e ciclização na etapa (c) são obtidas por reação do referido compostode fórmula E na presença de H2SO4 aquoso.
20. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o agentede redução adequado na etapa (d) é selecionado de LiAIH4, NaAIH4, Li-HAI(OMe)3, BH3, ou NaBH4.
21. Método para a preparação de um composto de fórmula D:<formula>formula see original document page 55</formula>em que:R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R1-OR, -01-6 perfluoroalquila, ou -OCi6 perfluoroalquila; ecada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6 alqui-la,compreendendo as etapas de:(a) fornecimento de um composto de fórmula F:<formula>formula see original document page 55</formula>em que:R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -C1-6 perfluoroalquila, ou -OCi-6 perfluoroalquila,cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui-la;PG1 é um grupo de proteção de amino adequado; eRa é hidrogênio ou um grupo de proteção de carboxila adequa-do,(b) hidrogenação do referido composto de fórmula F em umaforma assimétrica para fornecer um composto de fórmula E:<formula>formula see original document page 55</formula>em uma forma enantiomericamente enriquecida, em que:R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-Ia, -R, -OR1-C1-6 perfluoroalquila, ou -OC1-6 perfluoroalquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila;PG1 é um grupo de proteção de amino adequado; eRa é hidrogênio ou um grupo de proteção de carboxila adequado,(c) desproteção e ciclização de um composto de fórmula E paraformar um composto de fórmula D.
22. Método de acordo com a reivindicação 21, em que cada o-corrência de R1 e R2 é hidrogênio.
23. Método de acordo com a reivindicação 21, em que o grupoPG1 de fórmulas F e E é pivaloíla, t-butiloxicarbonila, etiloxicarbonila, ou ace-tila.
24. Método de acordo com a reivindicação 21, em que o grupoRa de fórmulas F e E é hidrogênio ou etila.
25. Método de acordo com a reivindicação 21, em que a hidro-genação do referido composto de fórmula F em uma forma assimétrica naetapa (b) é catalisada por um catalisador quiral.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, em que o catali-sador quiral é um complexo compreendendo uma espécie de Ru, Rh, Pd, Ir,ou Pt e um Iigante quiral adequado.
27. Método de acordo com a reivindicação 21, em que, a despro-teção e ciclização na etapa (c) são obtidas por reação do referido compostode fórmula E na presença de H2SO4 aquoso.
28. Método para a preparação de um composto de fórmula E:<formula>formula see original document page 56</formula>na forma enantiomericamente enriquecida, em que:R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -C1-6 perfluoroalquila, ou -OC-i-6 perfluoroaquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui-Ia;PG1 é um grupo de proteção de amino adequado; eRa é hidrogênio ou um grupo de proteção de carboxila adequa-do,compreendendo as etapas de:(a) fornecimento de um composto de fórmula F:<formula>formula see original document page 57</formula>em que:R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -C1-6 perfluoroalquila, ou -OCi-6 perfluoroalquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui-la;PG1 é um grupo de proteção de amino adequado; eRa é hidrogênio ou um grupo de proteção de carboxila adequa-do,(b) hidrogenação do referido composto de fórmula F em umaforma assimétrica para fornecer um composto de fórmula E.
29. Método de acordo com a reivindicação 28, em que cada o-corrência de R1 e R2 é hidrogênio.
30. Método de acordo com a reivindicação 28, em que o grupoPG1 de fórmulas F e E é pivaloíla, t-butiloxicarbonila, etiloxicarbonila, ou ace-tila.
31. Método de acordo com a reivindicação 28, em que o grupoRa de fórmulas F e E é hidrogênio ou etila.
32. Método de acordo com a reivindicação 28, em que a hidro-genação do referido composto de fórmula F em uma forma assimétrica naetapa (b) é catalisada por um catalisador quiral.
33. Método de acordo com a reivindicação 28, em que o catali-sador quiral é um complexo compreendendo uma espécie de Ru, Rh, Pd, Ir,ou Pt θ um Iigante quiral adequado.
34. Composto de fórmula E:<formula>formula see original document page 58</formula>na forma enantiomericamente enriquecida, em que:R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -C1-6 perfluoroalquila, ou -OC1-6 perfluoroalquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila,PG1 é um grupo de proteção de amino adequado; eRa é hidrogênio ou um grupo de proteção de carboxila adequado.
35. Composto de acordo com a reivindicação 34, em que cadaum dentre R1 e R2 é hidrogênio, PG1 é pivaloíla, t-butiloxicarbonila, etiloxi-carbonila, ou acetila, e Ra é hidrogênio ou etila.
36. Composto de acordo com a reivindicação 35, em que cadaum dentre R1 e R2 é hidrogênio, PG1 é pivaloíla, e Ra é hidrogênio.
37. Composto de fórmula D:<formula>formula see original document page 58</formula>em que:R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -C1-6 perfluoroalquila, ou -OC1-6 perfluoroalquila; ecada R é independentemente hidrogênio ou um grupo -C1-6 alquila.
38. Composto de acordo com a reivindicação 37, em que cadaum dentre R1 e R2 é hidrogênio.
39. Método de preparação de um composto de fórmula D:<formula>formula see original document page 59</formula>em que:R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN1 feni-la, -R, -OR1-C1-6 perfluoroalquila, ou -OC1-6 perfluoroalquila; ecada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila,compreendendo as etapas de:(a) fornecimento de um composto de fórmula E:em que:R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -Ci-6perfluoroalquila, ou -OC1-6 perfluoroalquila;cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila;PG1 é um grupo de proteção de amino adequado;Ra é hidrogênio ou um grupo de proteção de carboxila adequa-do,(b) desproteção e ciclização do composto de fórmula E paraformar o composto de fórmula D.
40. Método para a preparação de um composto de fórmula C:em que:<formula>formula see original document page 59</formula>R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -C1-6 perfluoroalquila, ou -OC1-6 perfluoroalquila; ecada R é independentemente hidrogênio ou um grupo Ci-6 alqui-la,compreendendo as etapas de:(a) fornecimento de um composto de fórmula D:<formula>formula see original document page 60</formula>em que:R1 e R2 são cada qual independentemente halogênio, -CN, feni-la, -R, -OR, -C1-6perfluoroalquila, ou O-C1-6 perfluoroalquila; ecada R é independentemente hidrogênio ou um grupo C-i-6 alqui-la,e(b) tratamento do referido composto de fórmula D com um agen-te de redução adequado para formar um composto de fórmula C.
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