HU221025B1 - Eljárás 5,6-dihidroxi-2-amino-1,2,3,4-tertrahidronaftalin-származékok előállítására - Google Patents
Eljárás 5,6-dihidroxi-2-amino-1,2,3,4-tertrahidronaftalin-származékok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU221025B1 HU221025B1 HU9602934A HU9602934A HU221025B1 HU 221025 B1 HU221025 B1 HU 221025B1 HU 9602934 A HU9602934 A HU 9602934A HU 9602934 A HU9602934 A HU 9602934A HU 221025 B1 HU221025 B1 HU 221025B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- dialkoxyphenyl
- resulting
- alkylamino
- dihydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 60
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 32
- FSMRTTIHBZCVJG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1,2-diol Chemical class C1=CC(O)=C(O)C2=C1CC(N)CC2 FSMRTTIHBZCVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- -1 alkyl carbamate Chemical compound 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RRGKSTVSQAKEHY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound OC1=CC=C2C(=O)C(N)CCC2=C1O RRGKSTVSQAKEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 6
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1OC JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZROCNTZTEKIWKT-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxobut-3-enoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC(=O)C(O)=O)=C1OC ZROCNTZTEKIWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- FQHKWDHSEAGKNM-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-(methoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound COC(=O)NC(C(O)=O)CCC1=CC=CC(OC)=C1OC FQHKWDHSEAGKNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 125000004403 catechin group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBTXAAFGDFCDKH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2,3-dimethoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CCC(N)C(O)=O)=C1OC NBTXAAFGDFCDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFVOHNFMWYJAGF-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-(methylamino)butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC(C(O)=O)CCC1=CC=CC(OC)=C1OC WFVOHNFMWYJAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHDFPNRSDABMPW-UHFFFAOYSA-N 6-(methylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1,2-diol Chemical compound C1=CC(O)=C(O)C2=C1CC(NC)CC2 BHDFPNRSDABMPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MIMDMPWWTWVHFK-UHFFFAOYSA-N 6-(methylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1,2-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=C(O)C2=C1CC(NC)CC2 MIMDMPWWTWVHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 3
- CRWACYYGENOWCW-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-(2,3-dimethoxyphenyl)-5-oxo-2h-furan-4-yl]carbamate Chemical compound O1C(=O)C(NC(=O)OC)=CC1C1=CC=CC(OC)=C1OC CRWACYYGENOWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNHQVXNNGBUCJX-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CCC(N(C)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)=C1OC QNHQVXNNGBUCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVLZRCOCFLDIAI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,3-dimethoxyphenyl)ethyl]-3-methyl-1,3-oxazolidine-2,5-dione Chemical compound COC1=CC=CC(CCC2C(OC(=O)N2C)=O)=C1OC BVLZRCOCFLDIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOMWFDVWVPSCDH-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2-(methylamino)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C2C(=O)C(NC)CCC2=C1OC NOMWFDVWVPSCDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYQCBMYSHXUQIY-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-(2,3-dimethoxyphenyl)-5-oxo-2h-furan-4-yl]carbamate Chemical compound COC1=CC=CC(C2C=C(NC(=O)OCC=3C=CC=CC=3)C(=O)O2)=C1OC OYQCBMYSHXUQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000856 hastalloy Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- NWABBOAPGNNYAP-UHFFFAOYSA-N methyl n-(5,6-dimethoxy-1-oxo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-2-yl)carbamate Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)C(NC(=O)OC)CCC2=C1OC NWABBOAPGNNYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical class C1=CC=C2CC(N)CCC2=C1 LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPHFEAMSIOVYCA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CCCCC2=C1 IPHFEAMSIOVYCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- XFQOOIAUMXGFLU-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxy-2-(methylamino)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one;hydrobromide Chemical compound Br.OC1=CC=C2C(=O)C(NC)CCC2=C1O XFQOOIAUMXGFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBBIBUQLAQRGFP-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=C(OC)C(OC)=CC=C21 OBBIBUQLAQRGFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBHSDODMGMJWSE-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=C(OC)C(OC)=CC=C21 JBHSDODMGMJWSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVKPFRTYUYTGFO-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=C(OC)C2=C1CC(NC)CC2 HVKPFRTYUYTGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVZAKOMYBFFNFV-UHFFFAOYSA-N C1CCC2=C(OC)C(OC)=CC=C2C1=NOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 Chemical compound C1CCC2=C(OC)C(OC)=CC=C2C1=NOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 KVZAKOMYBFFNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRFICTGTGYSSEZ-UHFFFAOYSA-N CNC1CCC2=CC=CC=C2C1(O)O Chemical compound CNC1CCC2=CC=CC=C2C1(O)O FRFICTGTGYSSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- VIHAEDVKXSOUAT-UHFFFAOYSA-N but-2-en-4-olide Chemical compound O=C1OCC=C1 VIHAEDVKXSOUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- ADVGFXISNSPOLA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formyl-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1C(C=O)COC1(C)C ADVGFXISNSPOLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKQPSXAEAAEUCE-UHFFFAOYSA-N methyl n-(5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)carbamate Chemical compound C1=CC(OC)=C(OC)C2=C1CC(NC(=O)OC)CC2 LKQPSXAEAAEUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A leírás terjedelme 14 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 221 025 Bl
A találmány az (I) általános képletű 5,6-dihidroxi-2amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalin (vagy aminotetralin) (5,6-ADTN) származékainak előállítására vonatkozik, ahol a képletben
Ki, R2 és R3 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, rövid szénláncú alkilcsoport.
Az aminotetralinok jelentős szimpatikomimetikus aktivitással rendelkező vegyületek.
Ezen tulajdonságuk következtében ezek a vegyületek különböző terápiás területeken a bronchiális, kardiovaszkuláris, renális és központi idegrendszerben hatásos gyógyszerként alkalmazhatók.
A 60-as évek végétől kezdődően a szakirodalomban, illetve szabadalmakban számos eljárást ismertettek az 5,6-ADTN előállítására.
A szintézisutak némelyikében 5,6-dimetoxi-l-tetralont állítanak elő, amit azután 5,6-ADTN-né transzformáinak különböző eljárásokkal, így: 5,6-dimetoxi-ltetralon-O-tozil-oxim átrendezésével [W. K. Sprenger és munkatársai: J. Med. Chem., 12, 487 (1969) módosítva J. C. Kim és munkatársai: J. Kor. Chem. Soc., 21(3), 187 (1977) által] α-brómozással és a bróm ezt követő szubsztitúciójával [J. C. Kim és munkatársai: J. Kor. Chem. Soc., 20, 91 (1976); Y. Oka és munkatársai: Chem. Pharm. Bull., 25(4), 632 (1977)]; a-nitrozálással és ezt követő redukcióval [Y. Oka és munkatársai: Chem. Pharm. Bull., 25(4), 632 (1977)].
A szintézisutak némelyikében 5,6-dimetoxi-2-tetralont állítanak elő, amit azután a megfelelő 2-aminoszármazékká alakítanak reduktív aminálással [J. D. McDermed és munkatársai: J. Med. Chem., 18(4), 362 (1975); J. G. Cannon és munkatársai: J. Med. Chem., 20(9) 1111 (1977), US 646300 (Iowa Univ., 1976)] vagy a megfelelő O-metil-oximmá alakítják és ezt követően redukálják [J. G. Cannon és munkatársai: J. Med. Chem., 17(5), 565 (1974)].
Olyan szintézisek is ismeretesek, amelyek 5-hidroxi-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftoesav előállításán alapulnak, majd ezt Curtius átrendeződéssel 5,6ADTN-né transzformálják [K. Mitsuhashi és munkatársai: Chem. Pharm. Bull., 20(6), 1321 (1972)].
Az 5,6-ADTN egyetlen ismert enantiospecifikus szintézise 2,2-dimetil-3-metoxi-karbonil-oxazolidin-4aldehid alkalmazásával történik [A. D. Baxter és munkatársai: Tetrahedron Letters, 33(17), 2331 (1992)].
Ezek az eljárások ipari felhasználásra csak rendkívüli megszorításokkal alkalmazhatók.
1991. szeptember 17-én benyújtott EP-A-0 534 536 számú szabadalmi leírásban (Zambon) ipari körülmények között alkalmazható előállítási eljárást ismertetnek a 2-amino-5,6-dimetoxi-tetralin előállítására.
Ebben a dokumentumban ismertetett eljárás szerint az 5,6-dimetoxi-2-amino-tetralint egy kulcsintermedieren, azaz a megfelelő 1-tetralonon keresztül kapják, amit a fenti irodalmi helyeken már széles körben ismertettek. A tetralont oly módon kapják, hogy 2,3-dimetoxi-benzaldehidet piruvinsavval kondenzálnak (A. lépés), a ketocsoportot aminocsoporttá alakítják és a telítetlen aminosavat redukálják (B. lépés) és az így kapott vegyület intramolekuláris ciklizációjával a kívánt 5,6dimetoxi-2-amino(védett)-1 -tetralont kapják.
Az A. lépés kondenzációs reakcióját már a következő irodalmi helyeken ismertették: Hudson és munkatársai: J. Chem. Soc., 715-722 (1941) és Pavel és munkatársai: Acta Univ. Palacki Olomuc. Fac. Rerum. Natúr., 401-404 (1971).
Az EP 0 534 536 számú szabadalmi leírás szerint az olyan reakció, amit egy szervetlen bázis, mint például nátrium-hidroxid jelenlétében kiviteleznek (Hudsonféle eljárás) vagy kálium-karbonát jelenlétében (Pavelféle eljárás) nagyon kis hozamokkal, így 40%-os, illetve 6%-os hozammal megy végbe, és ezért ipari jelentősége nincs.
Az EP 0 534 536 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárásban az alacsony hozamok problémáját úgy próbálják kiküszöbölni, hogy a kondenzációs reakciót egy szerves bázis, mint például trietil-amin, piperidin, piperazin és morfolin jelenlétében kivitelezik. A kondenzációs terméket körülbelül 80%-os hozammal kapják. A szabadalomban ismertetett kondenzációs eljárás különleges reakciókörülményeket igényel, így vízmentes szerves oldószer (dimetil-formamid), inért atmoszféra és a reagensek adagolási fázisában alacsony hőmérsékletek szükségesek. A termék kinyerésénél extrakciós eljárás szükséges a szerves oldószer eltávolítására.
Ipari eljárás szemszögéből nézve a fenti kondenzációs eljárást, megállapítható, hogy további költségek szükségesek a reagensek, vízmentes oldószerek alkalmazásához és az üzemi körülmények megvalósításához.
Úgy találtuk, hogy a 2,3-dialkoxi-benzaldehid és piruvinsav kondenzációs reakciójában a 4-(2,3-dialkoxifenil)-2-oxo-buténsavat nagy hozammal kapjuk, ha a reakciót egy szervetlen bázis jelenlétében egy vizes/alkoholos oldószerben játszatjuk le. Ezt a reakciót szobahőmérsékleten kivitelezzük.
Fentiek ismeretében találmányunk tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely eljárás során
a) egy 2,3-dialkoxi-benzaldehidet piruvinsavval kondenzálunk egy vizes/alkoholos rendszerben, egy szervetlen bázis jelenlétében;
b) a kapott 2-keto-4-(2,3-dialkoxi-fenil)-buténsav ketoncsoportját amino- vagy alkil-amino-csoporttá alakítjuk a kettős kötés egyidejű redukciójával;
c) a kapott 2-amino- vagy 2-(alkil-amino)-4-(2,3-dialkoxi-fenil)-butánsavat 4-(2-(2,3-dialkoxi-fenil)etil]-N-alkil-2,5-oxazolidin-dionná alakítjuk;
d) az N-karboxi-anhidridet Friedel-Crafts intramolekuláris acilezéssel ciklizáljuk egy Lewis-sav jelenlétében;
e) a kapott nem védett 5,6-dialkoxi-2-(alkil-amino)-ltetralont katalitikusán redukáljuk 5,6-dialkoxi-2-(alkil-amino)-tetralinná, és kívánt esetben
f) az 5,6-dialkoxi-2-(alkil-amino)-tetralint O-dezalkilezzük 5,6-dihidroxi-2-(alkil-amino)-tetralin előállítására.
Az eljárást lerövidíthetjük egy hidrogén-halogenid vagy Lewis-sav megfelelő körülmények közötti alkal2
HU 221 025 Bl mazásával, hogy az N-karboxi-anhidridből közvetlenül a nem védett 5,6-dihidroxi-2-(alkil-amino)-l-tetralont kapjuk.
Egy másik megoldás szerint a találmány szerinti eljárás a fentiekben ismertetett a) és b) lépésből áll, majd
c) a 2-(alkil-amino)-4-(2,3-dialkoxi-fenil)-butánsavat az oxigén egyidejű dezalkilezésével ciklizáljuk a 2(alkil-amino)-5,6-dihidroxi-l-tetralon egyetlen lépésben, közvetlenül történő előállítására;
d) a kapott ketont katalitikusán redukáljuk, és így 5,6dihÍdroxi-2-(alkil-amino)-tetralin-hidrokloridot kapunk.
A végső vegyületet általában só formában kapjuk, de a találmány szerinti eljárás lehetővé teszi a sószármazékok szabad bázissá történő alakítását, vagy ezek konverzióját egy másik savaddíciós sóvá.
A rövid szénláncú alkilcsoport például egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módjában olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében R, jelentése metilcsoport és R2 és R3 jelentése hidrogénatom.
A találmányunk szerinti eljárás első megvalósítási módját az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be. Az eljárást az alábbiakban lépésenként részletesen ismertetjük.
1/a lépés
A 2,3-dimetoxi-benzaldehid piruvinsavval történő kondenzációs reakciója, amint azt már a fentiekben ismertettük, az irodalomból ismert eljárás.
A találmány szerinti eljárással a reakciót 80%-os hozammal lehet kivitelezni vizes/alkoholos közegben, előnyösen víz/etanol elegyben és szervetlen bázis, előnyösen kereskedelmi kálium-hidroxid alkalmazásával. A találmány szerinti eljárásban egyéb szervetlen bázisokat is alkalmazhatunk, így például nátrium-hidroxidot.
1/b lépés
Ebben a lépésben a ketoncsoportot alkil-amino-csoporttá alakítjuk reduktív aminálással. Az átalakítást egyetlen lépésben, hagyományos eljárásokkal kivitelezhetjük egy megfelelő alkil-amin, például vizes metilamin és egy megfelelő redukálórendszerrel, például katalitikus hidrogénezés (Pd-katalizátor) metanolban, alkalmazásával. A reakció a kettős kötés egyidejű redukciójával, egyetlen lépésben körülbelül 60%-os hozammal megy végbe. A reakciót metil-amin vagy egyéb alkil-aminok alkalmazásával végezzük és ily módon közvetlenül az aminocsoporton alkilcsoportokkal - amelyek adott esetben szubsztituáltak - szubsztituált 2-amino-tetralin-származékokat kapunk. A közeg alkoholos vagy vizes alkoholos oldat, és a reakciókörülmények egyszerűek és gazdaságosak.
Az aminosavat hidroklorid formában és semleges aminosav (amfoion) formában kaphatjuk. Az alkilamin helyett ammóniát is alkalmazhatunk az amincsoporton nem szubsztituált 2-amino-tetralin-származékok előállítására.
1/c lépés
Az aminosav átalakítását a megfelelő, ciklusos Nkarboxi-anhidriddé egy lépésben foszgén alkalmazásával, hagyományos eljárásokkal végezhetjük [például A.
R. Katritzky, C. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 4B. rész, 231. old., Pergamen Press (1984); J. P. Greenstein, M. Winitz: Chemistry of the Amino Acids, 2. kötet, 867-868. old. (1968)].
Gyakorlati szempontok miatt előnyös a reakciót két lépésre osztani:
- a 2-(alkil-amino)-4-(2,3-dialkoxi-fenil)-butánsav aminocsoport) ának karbamátcsoporttá történő átalakítása megfelelő klór-formiát, például benzilklór-formiát vagy etil-klór-formiát alkalmazásával kvantitatív hozammal; utána
- a 4-(2,3-dialkoxi-fenil)-2-(N-alkil-N-(alkil-oxikarbonil)-amino)-butánsav ciklizálása ciklusos Nkaiboxi-anhidriddé alkil-halogenid egyidejű eliminálásával, adott esetben egy szerves oldószer jelenlétében. A hozamok közel kvantitatívak.
A kapott termék szilárd, stabil és könnyen kezelhető anélkül, hogy az üzemeltetésre különleges figyelmet kellene fordítani. Ismereteink szerint ennek a különleges anhidridnek az alkalmazását amino-tetralin-szerkezetű vegyületek szintézisében az irodalomban még nem írták le.
Ez az eljárás lehetővé teszi, hogy a 2-(alkil-amino)5,6-dialkoxi-l-tetralont közvetlenül kapjuk a következő lépésben, elkerülve az aminocsoport védését/védőcsoport eltávolítását eredményező eljárást, ami ezzel ellentétben az EP 0 534 536 számú leírásban ismertetett eljárásban szükséges.
1/d lépés
Ebben a lépésben a 4-[2-(2,3-dialkoxi-fenil)-etil]-Nalkil-2,5-oxazolidin-dion intramolekuláris acilezését 5,6dialkoxi-2-(alkil-amino)-l-tetralonná Friedel-Craftsreakcióval kivitelezzük, hagyományos eljárások alkalmazásával, például alumínium-triklorid vagy egyéb megfelelő Lewis-savak, mint például BBr3, BC13, SnCl4, TiCl4 vízmentes, aprotikus oldószerben, előnyösen klórozott oldószerben történő alkalmazásával.
1/e lépés
Az 5,6-dialkoxi-2-(alkil-amino)-l-tetralon tetralinná történő redukcióját vizes vagy vizes alkoholos közegben savval, így hidrogén-kloriddal, katalizátorként szénhordozós palládium alkalmazásával végezzük. A hozam közel kvantitatív.
1/flépés
Az 5,6-dialkoxi-2-(alkil-amino)-tetralin lehetséges O-dezalkilezését 5,6-dihidroxi-2-(alkil-amino)-tetralinná hagyományos eljárásokkal végezhetjük, például megfelelő koncentrált hidrogén-halogenid, mint például vizes HBr vagy megfelelő Lewis-sav aprotikus, apoláris oldószerben (például alumínium-triklorid vízmentes toluolban) alkalmazásával. A hozam közel kvantitatív.
A találmány második megvalósítása szerint az (I) általános képletű vegyületeket a 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint állíthatjuk elő. A 2. reakcióvázlaton ábrázolt eljárás reakciólépéseit a következőkben részletezzük:
2/a és 2/b lépés
Ezeket a lépéseket az 1. eljárás a) és b) lépésében ismertetett módon kivitelezzük.
HU 221 025 Bl
2/c lépés
Ebben a lépésben az aminosav ciklizálása intramolekuláris acilezéssel és a katechin hidroxil-védőcsoportjainak egyidejű eltávolításával megy végbe. A reakciót egy megfelelő vizes, koncentrált hidrogén-halogenid alkalmazásával kivitelezzük, mint például 48 tömeg%-os hidrogén-bromid alkalmazásával a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralásával, 37 tömeg%-os hidrogén-klorid 100-140 °C hőmérsékleten és nyomás alatti alkalmazásával vagy 57 tömeg%-os hidrogén-jodid alkalmazásával végezzük. A reakciót lejátszathatjuk egy megfelelő Lewis-sav aprotikus oldószerben, mint például BBr3 diklór-metánban, történő alkalmazásával is. Ez a lépés különösen fontos.
Tudomásunk szerint a szakirodalomban még nem ismertettek olyan eljárást, melyben az intramolekuláris ciklizálás és a hidroxil-védőcsoportok egyidejűleg, egy lépésben kerülnének eltávolításra, és így az amino- vagy alkil-amino-csoport védése és a védőcsoportok eltávolítását eredményező reakciólépés elkerülhető lenne.
Valójában, az általánosságban ismertetett eljárás magában foglalja:
- az aminocsoport védését és a ciklizációt Friedel-Crafts-reakcióval, vagy egy egylépéses reakcióban trifluor-ecetsavanhidriddel, trifluorecetsavban (lásd EP 0 534 536) vagy több lépésben [lásd EP 0 534 536 számú szabadalmi leírásban idézett irodalmi hivatkozás és A. D. Baxter és munkatársai: Tetrahedron Letters. 33(17), 2331. (1992)]·,
- az aminocsoport védőcsoportjának eltávolítását;
- a hidroxilcsoportok védőcsoportjának eltávolítását általában hidrogén-bromiddal;
- a 2-amino-tetralin lehetséges N-alkilezését.
A jelen eljárásnak különösen jelentősége van az iparban a nagy hozamok (körülbelül 90%) és a reagensek alacsony ára következtében.
Abban az esetben, ha a hidrogén-klorid helyett eltérő savat alkalmazunk, a terméket hidroklorid formába alakíthatjuk egyszerűen koncentrált sósavval történő kezeléssel, és ily módon a kívánt sóformát kvantitatívan kapjuk.
Az eljárást oly módon is kivitelezhetjük, hogy optikailag aktív formájú aminosavból indulunk ki, abból a célból, hogy a 2-(alkil-amino)-5,6-dihidroxi-l-tetralon megfelelő enantiomeijét kapjuk.
2/d lépés
Ebben a lépésben a 2-(alkil-amino)-5,6-dihidroxi-ltetralon redukcióját végezzük el katalitikus hidrogénezéssel 2-(alkil-amino)-5,6-dihidroxi-tetralin előállítására. A reakciót egy vizes vagy vizes alkoholos közegben, hidrogén-kloriddal, szénhordozós palládiumkatalizátor alkalmazásával kivitelezzük. A hozam közel kvantitatív.
A találmány szerinti eljárással, beleértve a fentiekben ismertetett módosítást, az 5,6-dihidroxi-2-aminotetralin-származékokat, amelyek az amincsoporton egy alkilcsoporttal - amely maga is adott esetben szubsztituált lehet - szubsztituáltak, közvetlenül kapjuk.
A találmány szerinti eljárás első megvalósítási módjában előnyös az N-karboxi-anhidrid - amelynek kettős funkciója van, így az amincsoport védése és a karboxilcsoport aktiválása - alkalmazása, amelyből az 5,6dimetoxi- vagy 5,6-dihidroxi-2-(metil-amino)-l-tetralont ezt követő ciklizálással - az aminvédőcsoport eltávolításának elkerülésével - kapjuk.
A találmány szerinti eljárás második megvalósítási módja még sokkal előnyösebb, hiszen az 5,6-dihidroxi2-(alkil-amino)-tetralint 2-(alkil-amino)-4-(2,3-dialkoxi-fenil)-butánsavból kiindulva csak két lépés alkalmazásával kapjuk, amely lépések egyikében a ciklizálás és egyidejűleg a katechincsoport dezalkilezése, míg a másik lépésben a redukció történik meg.
Tudomásunk szerint ez a legegyszerűbb és legközvetlenebb módszer az 5,6-dihidroxi-2-(alkil-amino)-tetralin-származékok, és ezen belül is az 5,6-dihidroxi-2(metil-amino)-tetralin előállítására.
A találmányunk egy harmadik megvalósítási módja szerint az (I) általános képletű vegyületeket a 3. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő. Ez az eljárás a következő lépésekből áll:
3/a a 4-(2,3-dialkoxi-fenil)-2-keto-buténsav kondenzációja egy rövid szénláncú alkil-karbamáttal 5-(2,3dialkoxi-fenil)-3-(alkoxi-karbonil-amino)-2,5-dihidrofurán-2-on előállítására;
3/b a kondenzációs tennék redukciója 4-(2,3-dialkoxifenil)-2-(alkoxi-karbonil-amino)-butánsav előállítására;
3/c intramolekuláris ciklizáció az 5,6-dialkoxi-2-(alkoxi-karbonil-amino)-l-tetralon előállítására;
3/da ketoncsoport redukciója 5,6-dialkoxi-2-(alkoxikaibonil-amino)-tetralin előállítására;
3/ea karbamát redukciója 5,6-dialkoxi-2-(metil-amino)-tetralin előállítására;
3/f a katechin védőcsoportjának eltávolítása 5,6-dihidroxi-2-(metil-amino)-tetralin előállítására.
Az egyes lépéseket az alábbiakban részletesen ismertetjük:
3/a lépés
A 4-(2,3-dialkoxi-fenil)-2-oxo-3-buténsavat megfelelő alkil-karbamáttal, például metil-karbamáttal kondenzáljuk, mely reakciót egy vízmentes szerves oldószerben egy katalizátor, mint például p-toluolszulfonsav jelenlétében kivitelezzük és ily módon a szubsztituált aminocsoportot egyetlen lépésben bevezetjük. A reakció közel kvantitatív hozammal megy végbe.
3/b lépés
Ebben a lépésben a 3-(alkil-oxi-karbonil-amino)-5(2,3-dialkoxi-fenil)-2,5-dihidrofurán-2-ont katalitikusán hidrogénezzük, mely hidrogénezéshez katalizátorként például alkoholos közegben szénhordozós palládiumkatalizátort alkalmazunk. Ily módon a 2-(alkiloxi-karbonil-amino)-4-(2,3-dialkoxi-fenil)-butánsavat kapjuk. A reakció közel kvantitatív hozammal megy végbe.
A reakció egy további előnye, hogy a dehidroaminosav 3-(alkil-oxi-karbonil-amino)-5-(2,3-dialkoxi-fenil)-2,5-dihidrofurán-2-on redukciós reakcióját enantioszelektív körülmények között kivitelezhetjük, és ily
HU 221 025 Bl módon a 2-(alkil-oxi-karbonil-amino)-4-(2,3-dialkoxifenil)-butánsavat optikailag aktív formában kapjuk. Példaként említjük az aszimmetrikus hidrogénezést, katalizátorként előnyösen optikailag aktív ligandumokat tartalmazó megfelelő átmenetifém-komplexeket alkalmazva, amely módszert a következő irodalmi helyen ismertetik: R. M. Williams: Synthesis of Optically Active -Amino Acids, 230-256, Pergamen Press.
3/c lépés
Ebben a lépésben a 2-(alkil-oxi-karbonil-amino)-4(2,3-dialkoxi-fenil)-butánsavat ciklizáljuk 2-(alkil-oxikarbonil-amino)-5,6-dialkoxi-l-tetralon előállítására. Az intramolekuláris acilezési reakciót hagyományos eljárásokkal kivitelezhetjük, mint például polifoszforsav alkalmazásával oldószer nélkül és hevítéssel, vagy például PCl5-t és ón-tetrakloridot, vagy egyéb Friedel-Crafts-katalizátort egy megfelelő oldószerben, mint például diklór-metánban szobahőmérsékleten alkalmazva. (A második eljárás abban az esetben előnyös, ha optikailag aktív terméket ciklizálunk, és ily módon a megfelelő enantiomer tetralont kapjuk.) Ez a lépés szintén közel kvantitatív hozammal megy végbe.
3/d lépés
A redukciót hagyományos eljárásokkal kivitelezhetjük úgyszintén optikailag aktív vegyületek alkalmazásával, például katalitikus hidrogénezéssel (lásd a fentiekben ismertetett módszereket). A hozam közel kvantitatív.
3/e lépés
Ebben a lépésben az alkil-karbamát-csoport, előnyösen a metoxi-karbonil-amino-csoport metil-amino-csoporttá történő redukcióját végezzük megfelelő redukálószer, előnyösen lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával. A reakciót egy megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, sztöchiometrikus mennyiségek alkalmazásával kivitelezzük. A hozam jó, 60-70%. Az eljárásban optikailag aktív vegyületeket is alkalmazhatunk, és ily módon az 5,6-dialkoxi-2-(alkil-amino)-tetralin megfelelő enantiomerjét kapjuk.
3/flépés
Ebben a lépésben a katechincsoport védőcsoportjának eltávolítását végezzük hagyományos (és enantiospecifikus) eljárásokkal, mint például koncentrált hidrogén-bromiddal és melegítéssel. Ily módon az 5,6dihidroxi-2-(metil-amino)-tetralint közel kvantitatív hozammal kapjuk.
Összefoglalva, ez az eljárás nehezebben kezelhető és hosszabb ideig tart, mint az előzők, de az összes hozam nagyon magas, és alkalmazni lehet optikailag aktív vegyületek előállítására is.
A találmány negyedik megvalósítása szerint az eljárást négy lépésben folytatjuk le 4-(2,3-dimetoxi-fenil)-2-oxo-3-buténsavból kiindulva. Az eljárás alkalmazható 5,6-dihidroxi-2-amino-tetralin előállítására. A negyedik eljárási változatot két párhuzamos (A. és B.) reakcióútra osztjuk, amely reakcióutak közel ekvivalensek.
Az A. reakcióút szerint az (I) általános képletű vegyületeket a 4. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő. Ez az eljárás a következő lépésekből áll:
4/a a 4-(2,3-dialkoxi-fenil)-2-oxo-3-buténsav kondenzációja benzil-karbamáttal 3-(benzil-oxi-karbonil-amino)-5-(2,3-dialkoxi-fenil)-2,5-dihidrofurán-2-on előállítására;
4/b a kapott 3-(benzil-oxi-karbonil-amino)-5-(2,3-dialkoxi-fenil)-2,5-dihidrofürán-2-on katalitikus redukciója és a védőcsoportok egyidejű eltávolítása 2amino-4-(2,3-dialkoxi-fenil)-butánsav előállítására;
4/c ciklizálás és egyidejű védőcsoport-eltávolítás HBrrel 5,6-dihidroxi-2-amino-l-tetralon előállítására; 4/da 2-amino-5,6-dihidroxi-l-tetralon redukciója 2amino-5,6-dihidroxi-tetralin előállítására.
Az egyes lépéseket az alábbiakban részletesen ismertetjük:
4/a lépés
Ebben a lépésben a 4-(2,3-dimetoxi-fenil)-2-oxo-3buténsavat benzil-karbamáttal kondenzáljuk. A reakciót vízmentes, szerves oldószerben egy katalizátor, mint például p-toluolszulfonsav jelenlétében kivitelezzük. Ily módon a védett aminocsoportot egyetlen lépésben vezetjük be. A reakció közel kvantitatív hozammal megy végbe.
4/b lépés
Ebben a lépésben a 3-(benzil-oxi-karbonil-amino)5-(2,3-dimetoxi-fenil)-2,5-dihidrofurán-2-ont katalitikusán hidrogénezzük, például alkoholos közegben szénhordozós palládiumkatalizátor alkalmazásával. Ily módon közvetlenül egy lépésben a 2-amino-4-(2,3-dimetoxi-fenil)-butánsavat kapjuk. A reakció közel kvantitatív hozammal megy végbe. A reakciót, amint azt már a fentiekben ismertettük, enantioszelektív körülmények között is vezethetjük. A 2-amino-4-(2,3-dimetoxifenil)-butánsavat optikailag aktív formában kapjuk.
4/c lépés
Ebben a lépésben az aminosav ciklizálása intramolekuláris acilezéssel és a katechin hidroxilcsoportok védőcsoportjainak egyidejű eltávolítása játszódik le. A reakcióban 5,6-dihidroxi-2-amino-l-tetralont kapunk. A reakciót például egy megfelelő hidrogén-halogenid, mint például 48 tömeg%-os hidrogén-bromid alkalmazásával és melegítésével játszatjuk le. A hozam magas, körülbelül 80%-os.
4/d lépés
Ebben a lépésben a 2-amino-5,6-dihidroxi-l-tetralont redukáljuk katalitikus hidrogénezéssel, például szénhordozós palládiumkatalizátor alkalmazásával alkoholos vagy vizes alkoholos közegben. A reakcióban 2-amino-5,6-dihidroxi-tetralin képződik. A hozam közel kvantitatív.
Alternatív módon, a B. reakcióút szerint, a 4/aB lépésben a 4-(2,3-dimetoxi-fenil)-2-oxo-3-buténsavat egy alkil-karbamáttal, például metil-karbamáttal kondenzáljuk a fentiekben a 4/a lépésnél ismertetett körülmények között.
A 4/bB lépésben a 3-(alkil-oxi-karbonil-amino)-5(2,3-dimetoxi-fenil)-2,5-dihidrofurán-2-on-származékok katalitikus hidrogénezése a 3. eljárás b lépésében (3/b) ismertetett körülmények között történik.
A 4/cB lépésben a ciklizációban az aminosav intramolekuláris acilezésével és a katechin hidroxilcsopor5
HU 221 025 Bl tok és az aminocsoport védőcsoportjainak egyidejű eltávolításával az 5,6-dihidroxi-2-amino-l-tetralont kapjuk.
A 4/dB lépést a 4. reakcióvázlat d lépésénél ismertetett módon (4/d) kivitelezzük.
Ez az eljárás, még a 2-amino-5,6-dihidroxi-tetralin előállítására korlátozva is, nagyjelentőségű az ipar számára a magas hozamértékek, a könnyű műveletek és a reagensek alacsony ára miatt.
A szakirodalomból ismert, hogy a katechincsoport, különösen bázikus közegben, instabil és ily módon védőcsoportok, illetve sóképzés szükséges. Ez nehézségeket jelent abban az esetben, ha például a termék szerves sója kívánatos.
Találmányunkat az alábbi példákon keresztül részletesebben is bemutatjuk.
1. példa
2-Oxo-4-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-buténsav előállítása
1 térfogatú lombikba 300 ml ionmentes vizet és 50 g kálium-hidroxidot mérünk be. A reakcióelegyet oldat kialakulásáig kevertetjük, majd 150 ml etanolt és 100 g 2,3-dimetoxi-benzaldehidet adunk az oldathoz. A reakcióelegybe ezt követően 60,0 g piruvinsavat csepegtetünk (körülbelül 30 perc alatt), és a reakcióelegyet körülbelül 15 percen át 35-40 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 6500 ml vízbe öntjük. Az elegyet körülbelül 140 ml koncentrált sósavoldat adagolásával savas pH-értékre állítjuk be. A reakcióelegyet körülbelül 30 perc alatt, keverés közben lehűtjük, majd szűqük és vízzel mossuk. Vákuum alkalmazásával 60 °C hőmérsékleten vízmentesítjük. 115 g (81 mol%, 115 tömeg%) narancssárga színű, szilárd anyagot kapunk.
VRK: diklór-metán/metanol/ecetsav (80:20:2);
Rf=0,5.
Olvadáspont: 136-138 °C.
2. példa
2-(Metil-amino)-4-(2,3-dimetoxi-fenil)-butánsavhidroklorid előállítása
70,0 g (0,30 mól) 2-oxo-4-(2,3-dimetoxi-fenil)-3buténsavat feloldunk 700 ml etanolban, majd az oldatot hidrogénezőberendezésbe helyezzük. Az oldathoz 43,0 g, 8,03 mol/1 koncentrációjú (0,34 mól) metilamin-oldatot mérünk be és nitrogéngáz atmoszférában a reakcióelegyhez pH=8-9 érték eléréséig jégecetet adagolunk, miközben a hőmérsékletet 25 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet körülbelül 15 percen át tovább kevertetjük, majd 14,0 g, 5 tömeg% fémtartalmú, szénhordozós palládiumkatalizátort (körülbelül 50% légnedvesség) adunk, hidrogéngáznyomást tartunk fenn (272,2 kPa, szobahőmérséklet) 6 órán át. A reakcióelegy pH-értékét koncentrált sósavoldat adagolásával savasra állítjuk be, majd a reakcióelegyet szűrjük és az oldatot szárazra pároljuk. A maradék szilárd anyagot 300 ml acetonban felvesszük és melegítéssel (50 °C) trituráljuk, majd keverés mellett lehűlni hagyjuk, szűrjük és vákuum alkalmazásával 40 °C hőmérsékleten vízmentesítjük.
Hozam: 51 g, 60 mol%, 73 tömeg%.
VRK: diklór-metán/metanol/ecetsav (75:20:10);
Rf=0,5; kifejlesztőanyag: ninhidrin.
Olvadáspont: 165-166 °C.
3. példa
4-(2,3-Dimetoxi-fenil)-2-(N-metil-N-(benzil-oxi-karbonil)-amino)-butánsav előállítása
14,0 g (0,048 mól) 2-(metil-amino)-4-(2,3-dimetoxi-fenil)-butánsav-hidrokloridot és 24 ml, 4n nátrium-hidroxid-oldatot egy 250 ml térfogatú lombikba mérünk be, majd a kapott oldatot körülbelül 0 °C hőmérsékletre hűtjük és ezt követően egyidejűleg, de külön-külön 9,1 g (0,053 mól) benzil-klór-formiátot és 13,5 ml, 4n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá oly módon, hogy a közeget mindig enyhén bázikusan tartjuk, és a reakcióelegyet 20 °C-nál alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük, majd körülbelül 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet sósavas metanollal hígítjuk, és 2 χ 50 ml dietil-éterrel mossuk, majd ezt követően 30 ml, 2n sósavoldattal megsavanyítjuk és 3 χ 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd 40 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. Tiszta, sűrű, sárga színű, olajos anyagot kapunk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.
Hozam: 18,5 g, körülbelül 100 mol%, körülbelül
132 tömeg%.
VRK: diklór-metán/metanol [(90:10)<]; Rf=0,88. Az aminocsoport védését etil-klór-formiáttal ugyanezzel az eljárással és analóg eredményekkel kapjuk.
4. példa
4-[2-(2,3-Dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-2,5-oxazolidin-dion előállítása
250 ml térfogatú gömblombikba bemérünk 18,5 g (0,048 mól) 4-(2,3-dimetoxi-fenil)-2-(N-metil-N-(benziloxi-karbonil)-ammo)-butánsavat és 28,7 g tionil-kloridot, majd a kapott elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a tionil-kloridot vákuum alkalmazásával kidesztilláljuk. Sűrű, olajos anyagot kapunk, amit 100 ml hexánban felveszünk és megszilárdulásig kevertetünk, majd ezután dekantáljuk és 100 ml hexánnal trituráljuk, szűqük és 30 °C hőmérsékleten vákuum alkalmazásával vízmentesítjük. Finom, kristályos, porszerű anyagot kapunk. Hozam: 12,5 g, 93 mol%, 68 tömeg%.
5. példa
5,6-Dimetoxi-2-(metil-amino)-l-tetralon-hidroklorid előállítása
1 térfogatú gömblombikba bemérünk nitrogéngáz atmoszférában 12,5 g (0,094 mól) vízmentes alumíniumkloridot és 200 ml diklór-metánt, majd a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük. A reakcióelegybe ezt követően 200 ml diklór-metánban oldott 12,5 g 4-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)etil]-N-metil-2,5-oxazolidin-diont adunk körülbelül 10 perc alatt, miközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 10 °C hőmérséklet alatti hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután ismét 0 °C-ra hűtjük, majd 200 ml vizet csepegtetünk hozzá, miközben a reak6
HU 221 025 Bl cióelegy hőmérsékletét 20 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet ezt követően körülbelül 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és 3 x400 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített, vizes fázist lassan 400 ml, 20 tömeg%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és 3 x 400 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd 1 mol/1 koncentrációjú metanolos sósavoldattal megsavanyítjuk, és ezt követően szárazra pároljuk. A viaszos maradékot 150 ml acetonnal 50 °C hőmérsékleten felvesszük, 1 órán át kevertetjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Szűrjük és vákuum alkalmazásával szobahőmérsékleten vízmentesítjük.
Hozam: 8,2 g, 67 mol%.
VRK: diklór-metán/metanol (90:10); Rf=0,35. Olvadáspont: 208-209 °C.
6. példa
5.6- Dimetoxi-2-(metil-amino)-tetralin-hidroklorid előállítása
Egy autoklávba (légnedvesség 50%) bemérünk 14,0 g (0,051 mól) 5,6-dimetoxi-2-(metil-amino)-l-tetralon-hidrokloridot, 400 ml abszolút etanolt, 10 ml, 1 mol/1 koncentrációjú sósavas metanolt és 4,0 g, 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd a reakcióelegyet hidrogénezzük (körülbelül 7 χ 105 Pa nyomáson, 80 °C hőmérsékleten), állandó keverés közben 24 órán át. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, a szűrletet forró metanollal alaposan átmossuk, majd az alkoholos oldatot szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot 150 ml acetonban felvesszük, majd a csapadékot kiszűrjük és vákuum alkalmazásával 60 °C hőmérsékleten vízmentesítjük.
Hozam; 10,8 g, 82 mol%, 77 tömeg%.
Olvadáspont: 219-220 °C.
7. példa
5.6- Dihidroxi-2-(metil-amino)-tetralin.HCl előállítása
Négynyakú gömblombikba keverés közben és enyhe, vízmentes nitrogéngázáramban bemérünk 41,4 g (310,4 mól) vízmentes AlCl3-t, 230 ml toluolt és 20,0 g (77,6 mól) 5,6-dimetoxi-2-(metil-amino)-tetralin.HCl-t. A reakcióelegy hőmérsékletét 80 °C-ra emeljük, hogy keverhető, barna színű elegyet kapjunk, és az elegyet ezen a hőmérsékleten 4 órán át kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és körülbelül 1000 ml össztérfogatú jég-víz elegybe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk és vákuum alkalmazásával (körülbelül 80 °C hőmérsékleten) evaporáljuk. A fehér színű, szilárd anyagot szobahőmérsékleten 750 ml abszolút etanollal trituráljuk, majd 60 °C hőmérsékleten vízmentesítjük.
Hozam: 16,1 g, 90 mol%, 80 tömeg%.
Olvadáspont: >280 °C.
8. példa
5.6- Dihidroxi-2-(metil-amino)-l-tetralon-hidrobromid előállítása
15,0 g (52 mmol) 2-(metil-amino)-4-(2,3-dimetoxifenil)-butánsav-hidrokloridot és 100 ml (900 mmol) tömeg%-os, vizes hidrogén-bromidot tartalmazó reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverés közben 3 órán át forralunk, majd 0 °C hőmérsékletre hűtünk. A kivált csapadékot kiszűrjük és 50 ml acetonnal mossuk, majd vákuum alkalmazásával 60 °C hőmérsékleten vízmentesítjük.
Hozam: 13,5 g.
VRK: diklór-metán/metanol/ecetsav (70:20:10) [FeCl3/K3Fe(CN)6].
Olvadáspont: 240-243 °C.
9. példa
5,6-Dihidroxi-2-(metil-amino)-tetralin-hidroklorid előállítása
10,0 g 5,6-dihidroxi-2-(metil-amino)-l-tetralon-hidrobromidot, 2,0 g, 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, 90 ml vizet és 10 ml 37 tömeg%-os sósavoldatot tartalmazó reakcióelegyet autoklávban (Hastelloy) hidrogénezünk (20 χ 105 Pa nyomáson, 80 °C hőmérsékleten) 8-9 órán át, majd a reakcióelegyet szüljük és a szűrletet meleg vízzel mossuk. A vizes oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk, és a kapott szilárd anyagot 100 ml, 37 tömeg%-os sósavoldattal trituráljuk, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A kapott szilárd anyagot acetonból átkristályosítjuk, és vákuum alkalmazásával 60 °C hőmérsékleten vízmentesítjük. Hozam: 7,4 g.
10. példa
3-(Metoxi-karbonil-amino)-5-(2,3-dimetoxi-feniI)2,5-dihidrofurán-2-on előállítása
1 térfogatú, négynyakú gömblombikba - ami olajfürdővel van ellátva - bemérünk 300 g 2-oxo-4-(2,3dimetoxi-fenil)-3-buténsavat, 2680 ml toluolt, 13,4 g ptoluolszulfonsavat és 133,8 g metil-karbamátot, majd a reakcióelegyet 105 °C hőmérsékleten 4 órán át, keverés közben melegítjük. A jelenlévő vizet azeotropikusan eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet szűrjük és az oldatot vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A maradékot 2 órán át 1260 ml dietil-éterrel trituráljuk, szűrjük és petroléterrel (40-70 °C) mossuk, majd vákuum alkalmazásával 60 °C hőmérsékleten vízmentesítjük. 313 g terméket kapunk. Hozam: 94%.
11. példa
2-(Metoxi-karbonil-amino)-4-(2,3-dimetoxi-fenil)butánsav előállítása
2000 ml térfogatú Patr-féle hidrogénezőberendezésbe bemérünk 150 g 3-(metoxi-karbonil-amino)-5-(2,3dimetoxi-fenil)-2,5-dihidrofurán-2-ont és 1190 ml metanolt, majd a kapott reakcióelegyet teljes feloldódásig melegítjük keverés közben (körülbelül 64 °C). Az oldathoz 30 g, 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, majd a hidrogénezést 204,2 kPa nyomáson kezdve addig folytatjuk, amíg hidrogénfogyást már nem észlelünk (körülbelül 60 perc). A kiindulási vegyület eltűnését vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük, ezt követően a reakcióelegyet celiten átszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradék olajos anyagot dietil-éter és petroléter adagolásával, keverés
HU 221 025 Bl közben csapadék formára alakítjuk, majd a kevertetést 30 percen át folytatjuk. Az elegyet ezután szüljük és vákuum alkalmazásával 60 °C hőmérsékleten vízmentesítjük. 141,6 g terméket kapunk. Hozam: 93%.
12. példa
2-(Metoxi-karbonil-amino)-5,6-dimetoxi-l-tetralon előállítása
5000 ml térfogatú reaktorba 610 g polifoszforsavat mérünk be, majd 60 °C hőmérsékleten melegítjük és erős mechanikus keverés közben 61 g 2-(metoxi-karbonil-amino)-4-(2,3-dimetoxi-fenil)-butánsavat adunk hozzá. Körülbelül 20 perc eltelte után a reakcióelegyet kevertetve 2000 ml vízzel hígítjuk, majd a kevertetést szobahőmérsékleten 60 percen át folytatjuk. A kapott reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagot 3000 ml kloroformban feloldjuk. A kapott oldatot vízzel mossuk addig, amíg a mosóoldat pH-értéke semleges nem lesz.
A szerves fázist nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A világosbarna színű, szilárd maradékot körülbelül 2 órán át 300 ml dietil-éterrel és 50 ml petroléterrel trituráljuk, majd szűrjük és 60 °C hőmérsékleten vákuum alkalmazásával vízmentesítjük. Porszerű, sárgásbarna színű, szilárd anyagot kapunk.
Hozam: 51,2 g, 89,5 mol%, 84,0 tömeg%.
VRK: diklór-metán/metanol (95:5); Rf=0,95.
13. példa
2-(Metoxi-karbonil-amino)-5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalin előállítása
1000 ml térfogatú lombikban 500 ml metanolban feloldunk 50 g 2-(metoxi-karbonil-amino)-5,6-dimetoxi-l-tetralont állandó keverés közben, majd az oldathoz 20 g, 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk és a reakcióelegyet egy autoklávba (Hastelloy) helyezzük. A reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten és 25 χ 105 Pa nyomáson hidrogénezzük körülbelül 6 órán át, állandó keverés közben, majd a reakcióelegyet az autoklávban körülbelül 30 °C hőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A reakcióelegyet ezt követően celiten átszűrjük és a szűrletet vákuum alkalmazásával szárazra pároljuk. A kapott fehér színű, szilárd anyagot 400 ml n-hexánban 60 °C hőmérsékleten trituráljuk, majd keverés közben körülbelül 30 °C hőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az elegyet ezt követően szüljük és vákuum alkalmazásával 60 °C hőmérsékleten vízmentesítjük. Fehéres színű, szilárd anyagot kapunk.
Hozam: 40,6 g, 85,5 mol%, 81,2 tömeg%.
VRK: diklór-metán/metanol (95:5); Rf=0,76. Olvadáspont: 108,7-111,4 °C.
14. példa
5,6-Dimetoxi-2-(metil-amino)-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid előállítása
1000 ml térfogatú gömblombikba 13,5 g lítium-alumínium-hidridet és 250 ml vízmentes tetrahidrofuránt mérünk be, és a reakcióelegyet 15 percen át kevertetjük, majd 80 g 2-(metoxi-karbonil-amino)-5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalint és 350 ml vízmentes tetrahidrofuránt tartalmazó oldatot csepegtetünk lassan hozzá, miközben a hőmérsékletet körülbelül 60 °C körül tartjuk. A kevertetést körülbelül 30 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyet szüljük. A szűrletet körülbelül 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd keverés közben 1000 ml vizet adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet körülbelül 30 °C-on tartjuk. Az elegyet ezután szüljük és kloroformmal extraháljuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szüljük és sósavas metanollal megsavanyítjuk. Az oldatot körülbelül 30 percen át kevertetjük, majd szárazra pároljuk. A kapott maradékot 60 °C hőmérsékleten 350 ml acetonitrillel trituráljuk, körülbelül 4 °C-ra hűtjük keverés közben, majd szüljük és vákuum alkalmazásával 50 °C hőmérsékleten vízmentesítjük. Fehér színű, szilárd anyagot kapunk. Hozam: 40,7 g, 52,4 mol%, 50,9 tömeg%.
15. példa
5,6-Dihidroxi-2-(metil-amino)-l, 2,3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid előállítása
2,5 g kálium-karbonátot és nátrium-szulfáttal telített, 25 ml vizet tartalmazó oldathoz 5 g 2-(metil-amino)-5,6-dihidroxi-tetralin-hidrokloridot és 45 ml vizet tartalmazó szuszpenziót adunk. A reakcióelegyet néhány percen át kevertetjük, majd a képződött szilárd anyagot kiszűijük, vízzel és acetonnal mossuk, majd szobahőmérsékleten vákuum alkalmazásával vízmentesítjük. 3,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1,40 (m,
1H, H3ax), 1,95 (m, 1H, H3eq), 2,40 (s, 3H, NMe), 2,3-3,0 (m, 5H, H4, H2, Hl), 5,0-6,0 (széles,
2H, Or-H), 6,45 (d, 1H, H7), 6,56 (d, 1H, H8). EI/MS (70 eV): m és 193 (M+).
16. példa
a) (-)-2-(Metoxi-karbonil-amino)-4-(2,3-dimetoxi-fenil)-butánsav előállítása
Parr-féle hidrogénezőberendezésbe bemérünk 500 mg (1,7 mmol) 3-(metoxi-karbonil-amino)-5-(2,3dimetoxi-fenil)-2,5-dihidrofurán-2-ont tartalmazó 0,25 mol/1 koncentrációjú, oxigénmentes, metanolos oldatot, majd az oldathoz 1,5 pmol (SS)-EtDiPhos(COD)OTs katalizátort adunk, és a kapott reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten, 204 kPa nyomáson hidrogéngáz alatt tartjuk.
A reakcióelegyet ezután szűtjük és a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. 500 mg terméket kapunk [hozam (NMR-spektrum alapján): 95%].
A terméket kristályosítással tovább tisztítjuk. A termék NMR-analízise [300 MHz-en, CDC13], R(+)-ametoxi-a-(trifluor-metil)-fenil-ecetsav jelenlétében: 3,842 ppm-nél a [(-)-enantiomer] és 3,838 ppm-nél a [(+)-enantiomer] ad jelet.
b) (+)-2-(Metoxi-karbonil-amino)-4-(2,3-dimetoxi-fenil)-butánsav előállítása
Parr-féle hidrogénezőberendezésbe bemérünk 500 mg (1,7 mmol) 3-(metoxi-karbonil-amino)-5-(2,3-dimetoxifenil)-2,5-dihidrofiirán-2-ont tartalmazó 0,25 mol/1 koncentrációjú, oxigénmentes, metanolos oldatot, majd az oldathoz 1,5 pmol (RR)-EtDiPhos(COD)OTs katalizátort
HU 221 025 BI adunk, és a kapott reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten, 204 kPa nyomáson hidrogéngáz alatt tartjuk.
A reakcióelegyet ezután szüljük és a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. 500 mg terméket kapunk [hozam (NMR-spektrum alapján): 92%].
A terméket kristályosítással tovább tisztítjuk. A termék NMR-analízise [300 MHz-en, CDC13], R(+)α-metoxi-a-trifluor-metil-fenil-ecetsav jelenlétében: 3,842 ppm-nél a [(-)-enantiomer] és 3,838 ppm-nél a [(+)-enantiomer] ad jelet.
17. példa (+)-2-Amino-4-(2,3-dimetoxi-fenil)-butánsav előállítása
Parr-féle hidrogénezőberendezésbe bemérünk 500 mg (1,35 mmol) 3-(benzil-oxi-karbonil-amino)-5-(2,3-dimetoxi-fenil)-2,5~dihidrofúrán-2-ont tartalmazó 0,25 mol/1 koncentrációjú, oxigénmentes, metanolos oldatot, majd az oldathoz 1,3 pmol (RR)-EtDiPhos(COD)OTs katalizátort adunk, és a kapott reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten, 204 kPa nyomáson hidrogéngáz alatt tartjuk.
A reakcióelegyet ezután szüljük és a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. 320 mg terméket kapunk [hozam (NMR-spektrum alapján): 75%].
A terméket kristályosítással tovább tisztítjuk. A termék NMR-analízise: 3,34 ppm-nél a [(-)-enantiomer] és 3,22 ppm-nél a [(+)-enantiomer] ad jelet.
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű 5,6-dihidroxi-2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-származékok és ezek savaddíciós sóinak az előállítására, ahol a képletbenRb R2 és R3 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogya) egy 2,3-dialkoxi-benzaldehidet piruvinsawal kondenzálunk egy vizes, alkoholos rendszerben egy szervetlen bázis jelenlétében;b) a kapott 2-oxo-4-(2,3-dialkoxi-fenil)-butánsav 2-helyzetű ketoncsoportját amino- vagy alkil-amino-csoporttá alakítjuk a kettős kötés egyidejű redukciójával;c) a kapott 2-amino- vagy 2-(alkil-amino)-4-(2,3-dialkoxi-fenil)-butánsavat 4-[2-(2,3-dialkoxi-fenil)-etil]N-alkil-2,5-oxazolidin-dion-származékká alakítjuk;d) az N-karboxi-anhidridet intramolekulárisan ciklizáljuk;e) a kapott 5,6-dialkoxi-2-amino- vagy -2-(alkil-amino)-l-tetralont redukáljuk; és kívánt esetbenf) a kapott só formájú 5,6-dialkoxi-2-amino- vagy -2(alkil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalint O-dezalkilezzük, és kívánt esetbeng) a kapott só formájú 5,6-dihidroxi-2-amino- vagy -2-(alkil-amino)-l,2,3,4-tetrahidronaftalint szabad bázissá vagy egy másik savaddíciós sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépésben víz/etanol rendszert és szervetlen bázisként kálium-hidroxidot alkalmazunk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c) lépésben a 4-(2,3-dialkoxi-fenil)-2(alkil-amino)-butánsavat először egy klór-formiáttal reagáltatjuk és a kapott megfelelő 2-N-alkil-N-(alkoxi-karbonil)-amino-származékot ezt követően ciklizáljuk a megfelelő ciklusos N-karboxi-anhidrid előállítására.
- 4. Eljárás (I) általános képletű 5,6-dihidroxi-2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-származékok előállítására, ahol a képletbenRj, R2 és R3 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogya) egy 2-(alkil-amino)-4-(2,3-dialkoxi-fenil)-butánsavat ciklizálunk az oxigénatomon egyidejű dezalkilezéssel, közvetlenül egy lépésben a só formájú 2(alkil-amino)-5,6-dihidroxi-l-tetralon előállítására;b) a ketont redukáljuk, és kívánt esetbenc) a kapott só formájú 5,6-dihidroxi-2-(alkil-amino)1.2.3.4- tetrahidronaftalint szabad bázissá vagy egy másik savaddíciós sóvá alakítjuk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépést egy vizes, koncentrált hidrogén-halogeniddel kivitelezzük.
- 6. A 4-5. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív 2-(alkil-amino)-4-(2,3dialkoxi-fenil)-butánsavat alkalmazunk.
- 7. Eljárás (I) általános képletű 5,6-dihidroxi-2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-származékok előállítására, ahol a képletbenRj, R2 és R3 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogya) egy 2-keto-4-(2,3-dialkoxi-fenil)-butánsavat egy rövid szénláncú alkil-karbamáttal kondenzálunk;b) a kapott 5-(2,3-dialkoxi-fenil)-3-(alkoxi-karbonilamino)-2,5-dihidrofúrán-2-ont redukáljuk;c) a kapott 4-(2,3-dialkoxi-fenil)-2-(alkoxi-karbonilamino)-butánsavat intramolekulárisan ciklizáljuk;d) a kapott 5,6-dialkoxi-2-(alkoxi-karbonil-amino)-ltetralon ketoncsoportját redukáljuk;e) a kapott 5,6-dialkoxi-2-(alkoxi-karbonil-amino)1.2.3.4- tetiahidronaftalint redukáljuk, és kívánt esetbenf) a kapott 5,6-dialkoxi-2-(alkil-amino)-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-sót szabad bázissá vagy egy másik savaddíciós sóvá alakítjuk.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a b) lépésben szimmetrikus hidrogénezést végzünk és ily módon optikailag aktív 2-(alkoxi-karbonilamino)-4-(2,3-dialkoxi-fenil)-butánsavat kapunk.
- 9. Eljárás 5,6-dihidroxi-2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalin előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy 4-(2,3-dialkoxi-fenil)-2-oxo-3-buténsavat benzil-karbamáttal kondenzálunk;b) a kapott 3-(benzil-oxi-karbonil-amino)-5-(2,3-dialkoxi-fenil)-2,5-dihidrofúrán-2-ont redukáljuk és egyidejűleg a nitrogénatom védőcsoportját eltávolítjuk;c) a kapott 2-amino-4-(2,3-dialkoxi-fenil)-butánsavat ciklizáljuk és egyidejűleg a katechin hidroxilcsoportjainak védőcsoportjait eltávolítjuk;HU 221 025 Bld) és a kapott 5,6-dihidroxi-2-amino-l-tetralont redukáljuk 5,6-dihidroxi-2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalin előállítására.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c) lépést egy hidrogén-halogeniddel kivitelezzük.
- 11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a b) lépésben aszimmetrikus hidrogénezést végzünk, és így optikailag aktív 2-amino-4-(2,3-dialkoxifenil)-butánsavat kapunk.
- 12. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás Rj helyében metilcsoportot tartalmazó (I) általános 5 képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI940802A IT1269584B (it) | 1994-04-26 | 1994-04-26 | Procedimento per la preparazione di derivati di 5,6-diidrossi- 2-ammino-1,2,3,4- tetraidronaftalene |
PCT/EP1995/001406 WO1995029147A1 (en) | 1994-04-26 | 1995-04-13 | A process for the preparation of 5,6-dihydroxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9602934D0 HU9602934D0 (en) | 1996-12-30 |
HUT76060A HUT76060A (en) | 1997-06-30 |
HU221025B1 true HU221025B1 (hu) | 2002-07-29 |
Family
ID=11368733
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9602934A HU221025B1 (hu) | 1994-04-26 | 1995-04-13 | Eljárás 5,6-dihidroxi-2-amino-1,2,3,4-tertrahidronaftalin-származékok előállítására |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5710336A (hu) |
EP (1) | EP0788472B1 (hu) |
JP (1) | JPH10504519A (hu) |
KR (1) | KR100336703B1 (hu) |
CN (4) | CN1073984C (hu) |
AT (1) | ATE195115T1 (hu) |
AU (1) | AU696561B2 (hu) |
BR (1) | BR9507857A (hu) |
CA (1) | CA2188759A1 (hu) |
DE (1) | DE69518252T2 (hu) |
DK (1) | DK0788472T3 (hu) |
ES (1) | ES2150564T3 (hu) |
FI (1) | FI964278A (hu) |
GR (1) | GR3034709T3 (hu) |
HK (1) | HK1002360A1 (hu) |
HU (1) | HU221025B1 (hu) |
IL (1) | IL113451A (hu) |
IT (1) | IT1269584B (hu) |
MX (1) | MX9605090A (hu) |
NO (1) | NO307139B1 (hu) |
NZ (1) | NZ284474A (hu) |
PT (1) | PT788472E (hu) |
WO (1) | WO1995029147A1 (hu) |
ZA (1) | ZA953255B (hu) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1269584B (it) * | 1994-04-26 | 1997-04-08 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione di derivati di 5,6-diidrossi- 2-ammino-1,2,3,4- tetraidronaftalene |
IL152751A0 (en) * | 2000-05-12 | 2003-06-24 | Chiesi Farma Spa | Optically active 2-aminotetralin derivatives, the processes for the preparation thereof and the therapeutical use of pharmaceutical compositions containing them |
US8375404B2 (en) * | 2008-12-30 | 2013-02-12 | The Nielsen Company (Us), Llc | Methods and apparatus to enforce a power off state of an audience measurement device during shipping |
JP6245983B2 (ja) | 2010-08-11 | 2017-12-13 | ドレクセル ユニバーシティ | パーキンソン病におけるジスキネジアを治療するための新規d3ドーパミン受容体アゴニスト |
CN110105213B (zh) * | 2019-06-06 | 2022-03-25 | 唐山师范学院 | 一种(e)-2-(萘基-1-氧甲基)-2-二辛烯酸-8-酯的合成方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2653765B1 (fr) * | 1989-10-31 | 1993-08-06 | Midy Spa | Procede pour la preparation enantioselective de 2-aminotetralines. |
IT1251877B (it) * | 1991-09-26 | 1995-05-26 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di 2-ammino-5,6 dimetossi-tetralina |
IT1269584B (it) * | 1994-04-26 | 1997-04-08 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione di derivati di 5,6-diidrossi- 2-ammino-1,2,3,4- tetraidronaftalene |
-
1994
- 1994-04-26 IT ITMI940802A patent/IT1269584B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-04-13 CN CN95192770A patent/CN1073984C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-13 ES ES95916655T patent/ES2150564T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-13 CA CA002188759A patent/CA2188759A1/en not_active Abandoned
- 1995-04-13 US US08/722,227 patent/US5710336A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-13 AT AT95916655T patent/ATE195115T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-13 JP JP7527320A patent/JPH10504519A/ja not_active Ceased
- 1995-04-13 BR BR9507857A patent/BR9507857A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-04-13 DK DK95916655T patent/DK0788472T3/da active
- 1995-04-13 EP EP95916655A patent/EP0788472B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-13 AU AU23075/95A patent/AU696561B2/en not_active Ceased
- 1995-04-13 WO PCT/EP1995/001406 patent/WO1995029147A1/en active IP Right Grant
- 1995-04-13 NZ NZ284474A patent/NZ284474A/xx unknown
- 1995-04-13 HU HU9602934A patent/HU221025B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-13 DE DE69518252T patent/DE69518252T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-13 KR KR1019960705873A patent/KR100336703B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-13 MX MX9605090A patent/MX9605090A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-04-13 PT PT95916655T patent/PT788472E/pt unknown
- 1995-04-20 IL IL11345195A patent/IL113451A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 ZA ZA953255A patent/ZA953255B/xx unknown
-
1996
- 1996-10-24 NO NO964522A patent/NO307139B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-10-24 FI FI964278A patent/FI964278A/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-11-03 US US08/962,706 patent/US5936125A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-02-13 HK HK98101167A patent/HK1002360A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-04 US US09/325,350 patent/US6034277A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-02-29 CN CN00103697A patent/CN1278527A/zh active Pending
- 2000-02-29 CN CN00103696A patent/CN1278526A/zh active Pending
- 2000-02-29 CN CNB00103698XA patent/CN1137085C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-30 GR GR20000402398T patent/GR3034709T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1224159B1 (en) | Improved synthesis of racemic sertraline | |
US6962998B2 (en) | Processes for producing racemic piperidine derivative and for producing optically active piperidine derivative | |
JPH10500954A (ja) | 光学純正アルブテロールの異性体選択性製剤 | |
US5504253A (en) | Amine preparation | |
EA007743B1 (ru) | Способ получения производных 1,3,4,5-тетрагидро-2н-3-бензазепин-2-она | |
EP1707564B1 (fr) | Dérivés d'indanyl-pipérazines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
US20120041044A1 (en) | Process for the preparation of carvedilol and its enantiomers | |
JP2002507222A (ja) | ペルヒドロイソインドール置換体の製造方法 | |
HU221025B1 (hu) | Eljárás 5,6-dihidroxi-2-amino-1,2,3,4-tertrahidronaftalin-származékok előállítására | |
HU185975B (en) | Process forproducing new, benzoaxazolinone derivatives substituted with an aminoalkohol- or aminoketone chain at the 6 position and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
HU221625B1 (hu) | Eljárás optikailag aktív 2-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-származékok előállítására | |
SK14212002A3 (sk) | Spôsob prípravy (+)-cis-sertralínu | |
TW505624B (en) | Novel process for preparing a ketimine | |
MXPA96005090A (es) | Proceso para la preparacion de derivados de 5,6-dihidroxi-2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno | |
WO2010078250A1 (en) | Synthesis of (2-amino)-tetrahydrocarbazole-propanoic acid | |
US4146645A (en) | Hypertensive phenylalkylamines and salts thereof | |
US7459467B2 (en) | Manufacturing process for methyl phenidate and intermediates thereof | |
JP3046463B2 (ja) | 2−アミノ−5,6−ジメトキシ−テトラリンの製造方法 | |
HUT72886A (en) | Process for the enantioselective synthesis of intermediates used in the preparation of physostigmine | |
US5442120A (en) | Production of dobutamine compounds | |
JP2002187875A (ja) | 光学活性な2−アミノ−5−メトキシテトラリンの製造方法 | |
US5760287A (en) | Process for the resolution of 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthaleneacetic racemic acid into its enantiomers | |
EP0620208A1 (en) | Production of dobutamine compounds | |
JPH1072411A (ja) | 光学活性な1級アミンの製造方法 | |
BE562169A (hu) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee | ||
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |