SK14212002A3 - Spôsob prípravy (+)-cis-sertralínu - Google Patents

Spôsob prípravy (+)-cis-sertralínu Download PDF

Info

Publication number
SK14212002A3
SK14212002A3 SK1421-2002A SK14212002A SK14212002A3 SK 14212002 A3 SK14212002 A3 SK 14212002A3 SK 14212002 A SK14212002 A SK 14212002A SK 14212002 A3 SK14212002 A3 SK 14212002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
sertraline
cis
palladium
base
hydrochloride
Prior art date
Application number
SK1421-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Mariuara Mendelovich
Tammy Nidam
Gideon Pilarsky
Neomi Gershon
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd. filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Publication of SK14212002A3 publication Critical patent/SK14212002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
    • C07C209/52—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of imines or imino-ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/82—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C07C209/86—Separation
    • C07C209/88—Separation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Vynález sa týka spôsobu prípravy a purifikácie (+)-cissertralínu.
Doterajší stav techniky
Sertralín hydrochlorid, (lS-cís)-4-(3,4-dichlórfenyl)1,2,3,4-tetrahydro-N-metyl-l-naftalénamín hydrochlorid, obecného vzorca
sertralín hydrochlorid ι -20
4Q_O?
-Ce je účinnou zložkou vo výrobku Zoloft, čo je liečivo schválené ministerstvom potravín a liečiv USA pre liečbu depresie, obsesívne kompulzívne poruchy a panické poruchy.
sertralón
Patent US 4 536 518 popisuje syntézu sertralínu hydrochloridu zo sertralónu. Tento spôsob syntézy sertralínu hydrochloridu zo sertralónu zahrnuje dva kroky. Najskôr sa sertralón kondenzuje spoločne s metylamínom v prítomnosti kyselinového katalyzátora za vzniku Schiffovej bázy sertralónu, tzn. sertralín-l-imínu.
Gi-26ľ9-02-Ce
α sertralín 1-imín
Tento imín, čiže Schiffova báza, sa následne redukuje na sertralín. Redukčný spôsob podlá patentu US 4 536 518 zahrnuje dvojhodinovú hydrogenáciu sertralín-l-imínového koncentrátu pri izbovej teplote a nad 10% Pd/C katalyzátorom vo vodíkovej atmosfére (tlak 101,3 Pa) . Produktom je racemická zmes cis a trans diastereomérov (ďalej len (±)-cis/trans-sertralín) v pomere približne 3:1. Tento hydrogenačný krok, pokiaľ nie je starostlivo riadený, zo sebou môže priniesť celý rad kontaminačných látok, vrátane dechlórovaných produktov. Jednou veľmi problematickou skupinou produktov sú dechlórované deriváty sertralínu. Je teda žiadúce navrhnúť hydrogenačnú metódu, ktorá by množstvo dechlórovaných vedľajších produktov sertralínu redukovala alebo ich celkom eliminovala.
vedľajších vedľajších
Purifikácia cis-sertralínu z (+)-cis/trans-sertralínu, ako je popísaná v patente US 4 536 518, je relatívne zložitá a vyžaduje nákladnú násobnú rekryštalizáciu, pričom takto
01-2659-02-Ce 4 pripravený (+)-cis/trans-sertralín má cis/trans pomery nižšie ako 3:1. Je teda žiadúce vyvinúť metódu prvotnej výroby cis/trans-sertralínovej bázy zo sertralin-l-iminu s cis/trans pomermi vyššími ako 3:1. Taktiež je žiadúce vyvinúť jednoduchú, lacnú a účinnú purifikácin (+)-cis-sertralínu z (+)-cis/trans-sertralínovej bázy alebo z -±)-cis/transsertralínu hydrochloridu.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka spôsobu prípravy (±)-sertralínu majúceho cis/trans pomer väčší ako približne 3:1, ktorý zahrnuje krok hydrogenácie sertralín-l-imínu pri teplote aspoň približne 40 °C pri použití katalyzátora zvoleného z množiny zostávajúcej z paládia a platiny. U spôsobov podlá vynálezu sú vhodnými katalyzátormi paládium na uhlíku, paládium na grafite, paládium na uhlíkovej paste a PtO2.
Vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy (±)-sertralínu s cis/trans pomerom medzi približne 8:1 a 12:1, ktorý zahrnuje krok hydrogenácie sertralín-l-imínu pri teplote aspoň približne 40 °C za použitia paládiového katalyzátora. U spôsobov podlá vynálezu sú vhodnými katalyzátormi paládium na uhlíku, paládium na grafite a paládium na uhlíkovej paste.
Vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy (+)-cissertralínu hydrochloridu, ktorý zahrnuje krok, v ktorom sa opticky aktívne selektívne zrážacie činidlo uvedie do reakcie s (±)-sertralínovou bázou majúcou cis/trans pomer vyšší ako 3:1.
Vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy ( + )-cissertralínu, ktorý je v podstate prostý dechlórovaných
0' -2659-02-Ce vedľajších produktov, pričom tento spôsob zahrnuje krok katalytickej hydrogenácie sertralín-l-amínu za použitia PtO2 ako katalyzátora.
Vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy ( + )-cissertralínu hydrochloridu z (±)-sertralínu hydrochloridu s cis/trans pomerom vyšším ako 3:1, ktorý zahrnuje nasledujúce kroky: prípravu (±)-sertralínu pridaním vodnej bázy k (±)sertralínu hydrochloridu s cis/trans pomerom vyšším ako 3:1; rezolúciu takto pripraveného (±)-sertralínu; a izoláciu (+)cis-sertralínu hydrochloridu.
Vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy (+)-cissertralínu hydrochloridu z (±)-sertralínu hydrochloridu, ktorý zahrnuje nasledujúce kroky: prípravu (±)-sertralínu pridaním pevnej bázy do (±)-sertralínu hydrochloridu; rezolúciu takto pripraveného (±)-sertralínu; a izoláciu (+)-cis-sertralínu hydrochloridu.
Vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy (+)-cissertralínu z (±)-sertralínovej bázy, kedy má (±)-sertralínová báza velmi nízky obsah dechlórovaných vedľajších produktov sertralínu, napríklad nižšiu ako približne 1%, alebo alternatívne, kde je obsah dechlórovaných vedľajších produktov sertralínu nedetekovateľný konvenčnými metódami, pričom tento spôsob prípravy zahrnuje nasledujúce kroky: prípravu (±)sertralínu pridaním pevnej bázy do (±)-sertralínu hydrochloridu; rezolúciu takto pripraveného (±)-sertralínu; a izoláciu (+)-cis-sertralínu hydrochloridu.
Vynález poskytuje nový spôsob prípravy (±)-cis/transsertralínu majúceho cis/trans pomer vyšší ako približne 3:1 hydrogenáciou sertralín-l-imínu. Taktiež poskytuje nový spôsob prípravy sertralínu z Schiffovej bázy sertralónu, tzn. zo
01-2659-Í2-C •J sertralín-l-imínu. Spôsoby podľa vynálezu poskytujú vysoké cis/trans pomery (±)-cis/trans-sertralínu. Taktiež sa očakáva, že spôsoby podľa vynálezu povedú k menšiemu obsahu nečistôt a vedľajších produktov ako doposiaľ známe metódy. Hydrogenačné metódy podľa vynálezu taktiež vedú k veľmi nízkemu obsahu dechlórovaných vedľajších produktov sertralínu.
Podľa vynálezu sa sertralín pripraví zo Schiffovej bázy sertralónu, tzn. zo sertralín-l-imínu. Sertralín-l-imín možno vyrobiť spôsobom podľa patentu US 4 536 518, ktorého obsah je tu zabudovaný formou odkazov. Sertralín-l-imín sa rozpustí v organickom rozpúšťadle, akým je napríklad terc.butylmetyléter (MTBE), tetrahydrofurán (THF), toluén, etanol, izopropanol, nbutanol, etylacetát, acetón, metanol alebo ich zmesi, a katalytický hydrogenuje za ohrevu v prítomnosti plynného vodíka. Vhodné katalyzátory zahrnujú platinu a paládium. U výhodného uskutočnenia podlá vynálezu je katalyzátorom paládium. Výhodne je paládiovým katalyzátorom paládium na uhlíku, paládium na grafite alebo paládium na uhlíkovej paste, kde je kovové zaťaženie paládia približne 5% až 10%, vztiahnuté ku hmotnosti sušiny. Výhodnejšie je katalyzátorom 10% Pd/C (hmotn.). U ďalšieho výhodného uskutočnenia podľa vynálezu je katalyzátorom platina. Výhodnejšie je platinovým katalyzátorom PtO2.
U spôsobov podľa vynálezu sa reakčná zmes ohrieva na aspoň približne 40 °C. Reakčnú zmes možno ohrievať na vyhrievanom plášti. Výhodne sa reakčná zmes ohrieva a udržuje približne pri 40 °C až približne 80 °C. Výhodnejšie sa reakčná zmes ohrieva a udržuje približne pri 40 °C až približne 60 °C.
Po ukončení reakcie sa reakčná zmes prefiltruje, odstráni sa rozpúšťadlo a izoluje sa (±)-cis/trans-sertralín. Izolovaný (±)-cis/trans-sertralín podľa vynálezu má velmi nízky obsah
C.’ -2ó5l?-02-ce čechlórovaných vedľajších produktov sertralínu. Dechlórované vedľajšie produkty sertralínu tu označujú deriváty sertralínu, kde je jeden alebo oba chlórové atómy v 3,4-fenylu nahradený vodíkom. U spôsobov podľa vynálezu, kedy sa ako katalyzátor použije paládium, má izolovaný (±)-cis/trans-sertralín
I cis/trans pomer približne 8:1 az približne 12:1, čo je výrazné zvýšení oproti cis/trans pomeru približne 3:1, ktorý bol zaznačený v doterajšom stavu techniky. U uskutočnení podľa vynálezu, kde sa pri hydrogenácii sertralín-l-amínu používa ako katalyzátor paládium na grafite v etanole pri teplote približne 40 °C, má izolovaný (±)-cis/trans-sertralín cis/trans pomer približne 12:1. U uskutočnenia podlá vynálezu, kedy sa ako katalyzátor používa paládium na grafite, je výhodným rozpúšťadlom etanol. U uskutočnenia podlá vynálezu, kedy sa ako katalyzátor použije paládium na aktívnom uhlí, sú výhodnými rozpúšťadlami terc.butylmetyléter a toluén. U uskutočnenia podľa vynálezu, kedy sa pri hydrogenácii sertralín-l-amínu v terc.butylmetyléteru približne pri 40 °C používa 'ako katalyzátor paládium, je obsah dechlórovaných vedlajších produktov sertralínu nižší ako približne 1%.
U spôsobov podlá vynálezu, kedy sa ako katalyzátor používa PtO2, neboli konvenčnými metódami v izolovanom (+)-cis/transsertralínu detekované žiadne dechlórované vedlajšie produkty sertralínu. Výhodne je izolovaný (+)-cis/trans-sertralín v podstate prostý dechlórovaných vedlajších produktov sertralínu. Izolovaný (±)-cis/trans-sertralín má cis/trans pomer väčší ako približne 3:1. Výhodne je cis/trans pomer približne 4:1. Tabulka 1 poskytuje ďalšie údaje a reakčné podmienky týkajúce sa hydrogenácie sertralín-l-imínu.
U spôsobov prípravy ( + )-cis-sertralínu hydrochloridu podľa vynálezu zo surovej (±)-cis/trans-sertralínovej bázy, sa (i)cis/trans-sertralínová báza rozpustí vo vhodnom organickom
Cl -265?-02-Ce rozpúšťadle, akým je napríklad toluén, izopropanol, etanol, terc.butylmetyléter, metanol, n-butanol alebo etylacetát, a roztok sa zohreje na teplotu, akou je napríklad približne 50 °C. Rezolúcia (±)-cis/trans-sertralínovej bázy sa uľahčí použitím opticky aktívneho selektívneho zrážacieho činidla. Opticky aktívne selektívne zrážacie činidlo, akým je napríklad kyselina (D)-mandelová, kyselina (L)-mandelová, kyselina ( + )10-gáforsulfónová alebo kyselina (-)-10-gáforsulfónová, sa pridá do reakčnej zmesi a zmes sa následne ohreje na refluxnú teplotu. Kyselina (D)-mandelová a kyselina (L)-mandelová sú výhodné; pričom výhodnejšia je kyselina (D)-mandelová. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a mieša, výhodne približne 2 h alebo do ukončení reakcie. Ukončenie reakcie možno monitorovať v odbore známymi metódami. Filtrácia reakčnej zmesi a následné sušenie poskytne surový (+)-sertralín zrážacie činidlo, výhodne surový (+)-sertralín mandelát. Tento sertralín zrážacie činidlo sa ďalej rekryštalizáciou vo vhodnom organickom rozpúšťadle. Výhodným rozpúšťadlom je etanol a izopropanol, pričom výhodnejší je etanol.
surový ( + )purifikuje
Rekryštalizovaný (+)-sertralín zrážacie činidlo sa rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle, akým je napríklad toluén, etylacetát, izopropanol, terc.butylmetyléter alebo hexán. Roztok vyzrážaného sertralínu sa prepláchne vodným bázickým roztokom, akým je napríklad 10% roztok hydroxidu sodného (NaOH), 10% roztok hydroxidu draselného (KOH) apod., s cielom odstrániť selektívne zrážacie činidlo, napríklad kyselinu mandelová. Organická fáza roztoku sa ďalej prepláchne vodou a (+)-sertralínová báza sa izoluje odparením rozpúšťadla. (+)-Sertralínová báza sa rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle, akým je napríklad etanol, a roztok sa ochladí. Ochladený organický roztok sa následne okyslí kyselinou chlorovodíkovou za súčasného udržovania reakčnej .'•1-2659-02-Ce teploty na približne 10 °C, čim sa uľahči tvorba (+)-cissertralínu hydrochloridu. Reakčná zmes sa následne po vhodnú dobu, napríklad po dobu približne 2 h, mieša pri izbovej teplote, čím sa dosiahne vyzrážanie (+)-cis-sertralínu hydrochloridu. Ukončenie reakcie možno monitorovať konvenčnými metódami. Forma V (+)-cis-sertralínu hydrochloridu sa izoluje filtráciou a suší.
Forma V sertralínu hydrochloridu je popísaná v patente US 5 248 699, ktorého obsah je tu uvedený iba formou odkazov. Patent US 5 248 699 charakterizuje formu V sertralínu hydrochloridu pomocou monokryštálovej rontgenovej analýzy, práškovej rontgenovej difrakcie, infračervenej spektroskopie a diferenčnej rastrovacej kalorimetrie. Forma V sertralínu hydrochloridu, ktorá je výsledkom· realizácie vynálezu, môže byť charakterizovaná svojím práškovým róntgenovým difrakčným
vzorom. Základné piky možno pozorovať približne pri 5,2 ± 0,2,
10,4 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 14,3 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 17,3 ± 0,2,
18,4 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,7 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 22,0 ± 0,2,
23,2 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 25,5 + 0,2, 26,0 ± 0,2 a 29,1 ± 0,2
stupňoch 20. IR Spektrum formy V sertralínu hydrochloridu
pripravenom spôsobom podlá vynálezu je charakteristické nasledujúcimi pásmi: 773 cm _1, 822 cm _1, 1012 cm -1, 1032 cm -1, 1054 cm -1, 1133 cm -1, 1328 cm _1, 1562 cm _1 a 1590 cm -1.
Spôsoby prípravy (+)-cis-sertralínu pódia vynálezu umožňujú priamu výrobu vyzrážaného sertralínu alebo sertralín mandelátu z racemátu sertralínu, ktorý je výsledkom hydrogenácie, teda redukcie, sertralín-l-imínu. Táto zlepšená, účinná a ekonomická purifikácia je možná, pokiaľ má racemát sertralínu relatívne vysoký cis/trans pomer, akým je napríklad približne 8:1 až približne 12:1, a rovnako tak je možná, pokiaľ je obsah dechlórovaných vedľajších produktov sertralínu nízky, napríklad nižší ako približne 1%. Spôsoby podľa
01-2659-02-Če vynálezu úspešne eliminujú potrebu niekolkých purifikačných krokov predchádzajúcich selektívnemu zrážaniu(+)-cissertralínu opticky aktívnym selektívnym zrážacím činidlom.
Vynález taktiež poskytuje alternatívny spôsob prípravy (+)-cis-sertralínu hydrochloridu. Na surový (±)-cis/transsertralín majúci cis/trans pomer vyšší ako 3:1 možno pôsobiť kyselinou chlorovodíkovou a pripraviť tak surový ( + )cis/trans-sertralín hydrochlorid majúci cis/trans pomer vyšší ako 3:1. Tento surový (±)-cis/trans-sertralín hydrochlorid majúci cis/trans pomer vyšší ako 3:1 sa rozpustí v organickom rozpúšťadle, aspoň čiastočne nerozpustnom vo vode, akým je napríklad etylacetát, izopropanol, terc.butylmetyléter, nbutanol, izobutanol a toluén, alebo v nebázickom, s vodou miešatelnom rozpúšťadle, akým je napríklad izopropanol, a prepláchne vhodným vodným bázickým roztokom, akým je napríklad 10% roztok hydroxidu sodného, 10% roztok hydroxidu draselného apod., čím sa dosiahne vytvorenie (±)-cis/trans-sertralínovej bázy. Organická a vodná fáza sa následne separuje. Rezolúcia (±)-cis-sertralínovej bázy sa realizuje použitím opticky aktívneho selektívneho zrážacieho činidla. Opticky aktívne selektívne zrážacie činidlo, ako je popísané vyššie, napríklad kyselina (D)-mandelová, sa priamo pridá do organickej fázy, ktorá obsahuje (±)-cis/trans-sertralín. Surový (+)-sertralín zrážacie činidlo sa následne kryštalizuje priamo z tohto organického roztoku. Spôsob podľa vynálezu teda eliminuje potrebu rekryštalizovať racemát sertralínu hydrochloridu ešte pred pridaním selektívneho zrážacieho činidla, akým je napríklad kyselina (D)-mandelová. (+)-cis-Sertralín hydrochlorid sa následne vyrobí z kryštalizovaného surového (+)-sertralín zrážacieho činidla vyššie popísaným spôsobom. Rekryštalizovaný (+)-sertralín zrážacie činidlo sa napríklad rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle, akým je napríklad toluén, etylacetát, izopropanol, terc.butyl-metyléter alebo
1-2659-02-Ce
1.1 hexán. Roztok zrazeniny sertralínu sa prepláchne vodným bázickým roztokom, akým je napríklad 10% roztok hydroxidu sodného (NaOH), 10% roztok hydroxidu draselného (KOH) apod., s cieľom odstrániť selektívne zrážacie činidlo, napríklad kyselinu mandelovú. Organická fáza roztoku sa ďalej prepláchne vodou a (+)-sertralínová báza sa izoluje odparením rozpúšťadla. (+)-Sertralínová báza sa rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle, akým je napríklad etanol, a roztok sa ochladí. Ochladený organický roztok sa následne okyslí kyselinou chlorovodíkovou za súčasného udržovania reakčnej teploty na približne 10 °C, čím sa vytvorí (+)-cis-sertralín hydrochlorid. Reakčná zmes sa následne mieša po vhodnú dobu, napríklad približne 2 h, pri izbovej teplote, čím sa dosiahne vyzrážania (+)-cis-sertralínu hydrochloridu. Dokončenie reakcie možno monitorovať konvenčnými metódami. Forma V ( + )cis-sertralínu hydrochloridu sa izoluje filtráciou a suší.
(±)-cis/trans-Sertralín hydrochlorid môže byť taktiež jeden raz rekryštalizovaný a rozpustený vo vhodnom organickom rozpúšťadle, akým je napríklad etanol, izopropanol, metanol, n-butanol a izobutanol. Výhodný je etanol. Optická rezolúcia sa uskutočňuje pridaním pevnej bázy, napríklad hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, uhličitanu sodného (Na2<203) a hydrogénuhličitanu sodného (NaHCOa) , priamo do roztoku racemátu sertralínu hydrochloridu. Soli sa následne odstránia vhodnou
I metódou, napríklad filtráciou. Opticky aktívne selektívne zrážacie činidlo, ako je popísané vyššie, napríklad kyselina (D)-mandelová, sa pridá do organického roztoku a (+)-cissertralín zrážacie činidlo, napríklad (+)-cis-sertralín mandelát, sa vyzráža priamo z tohoto organického roztoku. Výsledný surový (+-) -cis-sertralín zrážacie činidlo sa rekryštalizuje. Rekryštalizovaný (+)-cis-sertralín zrážacie činidlo, napríklad (+)-cis-sertralín mandelát, sa rozpustí v organickom rozpúšťadle a kyselina mandelová sa odstráni s
C·] -2659-02-Ce 12 bázou, napríklad prepláchnutím organického roztoku vodnými bázickými roztokmi, napríklad 10% až 20% roztokom hydroxidu sodného (NaOH) alebo 10% až 20% roztokom hydroxidu draselného (KOH). Izoluje sa (+)-cis-sertralín voľná báza, ktorý sa rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle a spracuje kyselinou chlorovodíkovou. (+·)-cis-Sertralín hydrochlorid sa vyzráža vo forme kryštálov a po vysušení poskytne formu V ( + ) cis-sertralínu hydrochloridu.
Spôsoby podľa vynálezu poskytujú rýchlu a účinnú metódu pre uskutočnenie veľmi citlivej optickej rezolúcie. Tabuľka 3 poskytuje ďalšie dáta a reakčné podmienky týkajúce sa optickej rezolúcie. Zlepšená účinná a ekonomická purifikácia je možná, pokiaľ má racemát sertralínu relatívne vysoký cis/trans pomer, napríklad približne 8:1 až 12:1. Spôsoby podľa vynálezu úspešne eliminujú potrebu niekoľkých purifikačných krokov predchádzajúcich selektívnemu zrážaniu (+)-cis-sertralínu opticky aktívnym selektívnym zrážacím činidlom.
Nasledujúce príklady majú iba ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Krok 1: Príprava sertralín-1-imínu (Schiffovej bázy)
01-2659-02-Ce :3
Sertralón (100 g) sa rozpustil v toluéne (1400 ml) a takto získaný roztok sa ochladil na 0 °C až 5 °C. Roztokom sa nechal prebublať plynný metylamín (38,7 g) za súčasného udržovania teploty roztoku na 0 cC až 5 °C. Do vyššie popísaného roztoku sa po kvapkách a za súčasného udržovania teploty pod 10 °C pridal TiCl4 (20 ml). Reakčná zmes sa nechala ohriaťna izbovú teplotu a následne pri izbovej teplote 3 h miešala. Po ukončení reakcie sa TiO2 odstránil filtráciou a filtrát sa odparil do sucha. Pevnou látkou získanou po odparovaní bol sertralín-l-imín (101,17 g; 100% výťažok).
Krok 2: Príprava sertralínu) voľná báza (±)-cis/trans-sertralínu ’racemát
Suspenzia sertralín-l-imínu (Schiffovej bázy) (10 g) v terc.butylmetyléteri (MTBE) (270 ml) sa hydrogenovala v prítomnosti Pd/C (10% zaťaženie) pri 40 °C a tlaku vodíka 101,3 Pah Približne po 5 h sa reakcia ukončila. Filtrácia reakčnej zmesi cez vložku cellite a odparenie rozpúšťadla poskytli (±)-cis/trans-sertralín voľnú bázu (racemát sertralínu, voľná báza) (10 g) vo forme oleja.
Tabuľka 1 - Hydrogenácia sertralín-l-iminu
Rozpúšťadlo Katalyzátor Kovové zaťaženie Teplota Pomer cis/trans racemát
MTBE Pd/C 10 % 40 °C 9:1
Toluén Pd/C 10 % 60 °C 8:1
EtOH Pd/grafit 5 % 40 °C 12 :1
MTBE Pd/C, pasta 10 % 40 °C 9:1
MTBE PtO2 40 °C >3:1
C]-2659-02-Ce
Krok 3: Príprava surového (+)-sertralínu mandelátu
Racemát sertralínu voľná báza (75,6 g) sa rozpustil v etanole (760 ml) a roztok sa zohrial približne na 50 °C.
Pridala sa kyselina (D)-mandelová (37,6 g) a roztok sa zohrial na refluxnú teplotu. Zmes sa ochladila na izbovú teplotu a 3 h miešala. Filtrácia, preplákanie etanolom a následné sušenie približne pri 60 °C poskytli surový(+)-sertralínu mandelátu v 83,7% výťažku (40,7 g), 94,6 % SS-sertralínu a 3,01 % RRsertralínu.
Optická čistota (+)-sertralínu mandelátu sa určila chirálnou HPLC.
Krok 4: Príprava kryštálov (+)-sertralínu mandelátu
Surový (+)-sertralín mandelát (40 g) sa kryštalizoval z etanolu (920 ml) . Na horúci roztok sa pôsobilo aktívnym uhlím, načo sa prefiltroval a ochladil na izbovú teplotu. Získaná pevná látka sa izolovala filtráciou a preplákala etanolom. Po vysušení sa získali kryštály (+)-sertralínu mandelátu v 82,8% výťažku (31,95 g). Bolo detekované 99,0 % SS-sertralínu plošne a žiadny RR-sertralín.
Krok 5: Príprava formy V (+)-sertralínu hydrochloridu
Kryštály surového (+)-sertralínu mandelátu v toluéne sa rozdelili medzi 10° vodný roztok NaOH a toluén. Organický roztok sa preplákal vodou a rozpúšťadlo sa odparilo do sucha,
G i-ló;'9--02-Ce čím sa získala (+)-sertralínová báza (6,9 g). Roztok ( + )sertralínová báza (3,7 g) v etanole (18,5 ml) sa okyslil plynným chlorovodíkom za súčasného udržovania teploty približne na 10 °C. Potom sa zmes ochladila na izbovú teplotu a 2 h miešala. Po filtrácii, preplákaním pevnej látky etanolom a sušení sa získala forma V (+)-sertralínu hydrochloridu ((+)sertralín HCI) (3,16. g, 82,7% výťažok). Detekovalo sa 99,6 % SS-sertralínu plošne a žiadny RR-sertralín. Postup tvorený krokmi 3 až 5 sa uskutočňoval päťkrát, ako je popísané vyššie. Tabuľka 2 zahrnuje špecifické podmienky a výsledky týchto piatich experimentov.
Tabuľka 2
Vstup Typ vzorky Podmienky prípravy Výťažok (%)
1 (±)-sertralínová báza H2/PtO2 61, S
(+)-mandelát surový toluén, 60 °C,izbová 41,7
teplota (r.t.), 2 h
(+)-mandelát surový etanol (EtOH), reflux t
r.t. 2 h 85, 5
(+)-sertralín .HCI EtOH/HCl (g) 83,1
celkový výťažok 18, 3
2 (±)-sertralínová báza H2/Pd/C 81, 2
(+)-mandelát surový Toluén, 10 obj., 60 °C,
r. t., 2 h 45,2 (+)-mandelát kryštalizácia I EtOH, reflux,
r.t. 2 h 86, 2
(+)-mandelát EtOH abs., reflux,
r.t. 2 h 87,2
kryštalizácia II
(+)-sertralín.HCI EtOH abs./HCI (g) približne 90
celkový výťažok 24, 9
vi -2659-02-Ce i ó
3 (+)-sertralínová báza H2/Pd/C, MTBE, 40 87,7
(+)-mandelát surový Toluén, 10 obj., 60 °C,
r. t., 2 h 41, 2
(+)-mandelát kryštalizácia EtOH abs., reflux,
r.t. 2 h 88,2
(+)-sertralin.HCI približne 90
celkový výťažok 28,75
4 (+)-sertralínová báza H2/Pd/C 83
(+)-mandelát surový Toluén, 10 obj., 60 °C,
r. t., 2 h 40 (+)-mandelát kryštalizácia EtOH abs.,
(+)-sertralin.HCI reflux, r.t. 2 h EtOH abs./HCI (g) celkový výťažok 86, 7 71,7 20, 6
5 (±)-sertralínová báza H2/Pd/C, toluén, 60 °C 78
(+)-mandelát surový Toluén, 10 obj., 60 °C,
r. t., 2 h 44,2
(+)-mandelát kryštalizácie EtOH abs.,
reflux, r.t. 2 h 87, 5
(+)-sertralin.HCI EtOH abs./HCI (g) 80,1
celkový výťažok 24,2
Príklad 2
Optická rezolúcia (±)-Sertralin hydrochlorid (5 g) sa rozpustil v etanole (20 ml) a do roztoku sa pridal práškový KOH (85%) . Suspenzia sa 2,5 h miešala pri izbovej teplote. Po ukončení miešania sa pevné látky odstránili filtráciou a do roztoku sa pridala kyselina D-(-)-mandelová (2,66 g). Došlo k vyzrážaniu a v miešaní' sa pokračovalo nasledujúcich 24 h. (+)-Sertralin
()I-^6?9-02-Čs mandelát sa izoloval filtráciou, preplakal etanolom a po následnom vysušení poskytol 2,70 g (+)-sertralínu mandelátu.
Optická čistota (+)-sertralínu mandelátu sa určila chirálnymi HPLC metódami. Tabuľka 3 poskytuje ďalšie údaje a reakčné podmienky týkajúce sa optickej rezolúcie sertralínu. V tabuľke 3 znamená % enantioméru RR percentuálnu plochu . RRenantioméru stanovenú chirálnou HPLC; Chiracel OD-H, 250 x 4,6 nm, 5 pm, teplota kolóny 5 °C. V tabuľke 3 znamená výťažok (%) výťažok optickej rezolúcie vztiahnutý k % skutočne získaného SS-enantioméru sertralínu hýdrochloridu proti teoretickému predpokladu získaného množstva SS-enantioméru sertralínu hýdrochloridu. Výťažok sa vyrátal z hodnoty optickej čistoty získaného (±)-sertralínu hýdrochloridu. V tabuľke 3 znamená test (%) percento SS-enantioméru sertralínu hýdrochloridu stanovené pomocou chirálnej HPLC metódy a za použitia SSenantioméru sertralínu hýdrochloridu ako štandardu.
Tabuľka 3 - Optická rezolúcia
Vstup Rozpúšťadlo Báza % RR- Výťažok Test (%)
-Enantiomér (%)
1 1-Propanol 20% aq, NaOH 2,4 83,4 99
2 n-Butanol 20% aq, NaOH 2,7 81,9 96, 1
4 Etylacetát 20% aq, NaOH 1,06 76,9
5 Toluén 20% aq, NaOH 2,2 75,8
6 terc.Butyl- 20% aq, NaOH 22,9 85,1
metyléter
7 Etanol KOH prášok, 85% 4,6 79,3 89, 3
0.1.-

Claims (46)

1. Spôsob prípravy (±)-sertralínu majúceho cis/trans pomer väčší ako približne 3:1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje krok hydrogenácie sertralín-l-imínu pri teplote aspoň približne 40 °C za použitia katalyzátora zvoleného z množiny zostávajúcej z paládia a platiny.
2. Spôsob podlá nároku 1, vyzná* čuj úci tým, že sa teplota pohybuje medzi približne približne 80 °C.
s a
40 ’C a
3. Spôsob podlá nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa katalytická hydrogenácia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle zvolenom zo skupiny zostávajúcej z etanolu, tetrahydrofuránu, toluénu, izopropanolu, n-butanolu, etylacetátu, acetónu, metanolu a terc.butylmetyléteru a ich zmesí.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým,, že katalyzátor sa zvolí zo skupiny zostávajúcej z paládia na uhlíku, paládia na grafite, paládia na uhlíkovej paste a PtO25. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci
3 3
0:-2659-02-Ce tým, že (±)-sertralín má obsah dechlórovaných vedľajších produktov sertralínu nižší ako približne 1 %.
6. Spôsob podľa nároku 4,vyznačuj úci sa tým, že katalyzátorom je PtO2.
7. Spôsob podlá nároku 6, vyznačujúci sa tým, že (±)-sertralín je v podstate prostý dechlórovaných vedľajších produktov sertralínu.
8. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa katalytická hydrogenácia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle zvolenom zo skupiny zostávajúcej z etanolu, tetrahydrofuránu, toluénu, izopropanolu, n-butanolu, etylacetátu, acetónu, metanolu a terc.butylmetyléteru a ich zmesí.
9. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je etanol.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že katalyzátorom je paládium na grafite.
11. Spôsob podlá nároku 3, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je terc.butylmetvléter.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačuj úci s a
01-2659-02-Če tým, že katalyzátorom je paládium na aktívnom uhlí.
13. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m, že rozpúšťadlom je toluén. .
I
14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že katalyzátorom je paládium na aktívnom uhlí.
15. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa cis/trans pomer pohybuje medzi približne 8:1 a približne 12:1 a katalyzátorom je paládium.
16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že sa teplota pohybuje medzi približne 40 °C a približne 80 °C.
17. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že sa katalyzátor zvolí zo skupiny zostávajúcej z paládia na uhlíku, paládia na grafite a paládia na uhlíkovej paste.
18. Spôsob podľa nároku 17,vyznačujúci sa t ý m, že obsah dechlórovaných vedľajších produktov sertralínu je nižší ako približne 1%.
19. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci s a
01-2559-02-Ce tým, že katalyzátorom je paládium na aktívnom uhlí, v ktorom je kovové zaťaženie paládia približne 5% hmotn. až približne 10% hmotn.
20. Spôsob podlá nároku 15, vyznačujúci sa tým, že sa katalytická hydrogenácia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle zvolenom zo skupiny zostávajúcej z etanolu, tetrahydrofuránu, toluénu, izopropanolu, n-butanolu, etylacetátu, acetónu, metanolu a terc.butylmetyléteru a ich zmesí.
21. Spôsob podlá nároku 20, vyznačujúci tým, že rozpúšťadlom je terc.butylmetyléter.
22. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci tým, že rozpúšťadlom je etanol.
23. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci tým, že rozpúšťadlom je toluén.
24. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci tým, že cis/trans pomer je približne 12:1.
25. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že sa teplota pohybuje medzi približne 40 °C a približne 80 °C.
26. Spôsob podlá nároku 24, vyznačujúci tým, že sa katalyzátor zvolí zo skupiny zostávajúcej z paládia na uhlíku, paládia na grafite a paládia na uhlíkovej paste.
I
27. Spôsob podlá nároku 26, vyznačujúci sa tým, že obsah dechlórovaných vedlajších produktov sertralínu je nižší ako približne 1%.
28. Spôsob podía nároku 27, vyznačujúci sa tým, že katalyzátorom je paládium na grafite, v ktorom je zaťaženie paládia približne 5% hmotn. až približne 10% hmotn.
29. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že sa katalytická hydrogenácia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle zvolenom zo skupiny zostávajúcej z etanolu, tetrahydrofuránu, toluénu, izopropanolu, n-butanolu, etylacetátu, acetónu, metanolu a terc.butylmetylétéru a ich zmesí.
30. Spôsob podía nároku 27, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je etanol.
31. Spôsob prípravy (+)-cis-sertralínu hydrochloridu z (±)-sertralínovej bázy, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce kroky:
a) uvedenie opticky aktívneho selektívneho zrážacieho činidla do reakcie s (±)-sertralínovou bázou, kde má ( + )0.1-2659-02-Ce sertralínová báza cis/trans pomer väčší ako približne 3:1, za vzniku (+)-cis-sertralínu zrážacieho činidla;
b) uvedenie (+)-sertralínu zrážacieho činidla do reakcie s bázickým roztokom za vzniku (+)-sertralínovej bázy;
c) uvedenie (+)-sertralínovej bázy do reakcie s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku zrazeniny (+)-cis-sertralínu hydrochloridu; a
d) izoláciu (+)-cis-sertralínu hydrochloridu.
32. Spôsob podľa nároku 31, vyznačujúci sa t ý m, že je obsah dechlórovaných vedľajších produktov sertralínu nižší ako približne 1%.
33. Spôsob podľa nároku 31, vyznačujúci sa tým, že cis/trans pomer sa pohybuje medzi približne 8:1 a približne 12:1.
34. Spôsob podľa nároku 31, vyznačujúci sa tým, že sa krok a) uskutočňuje v organickom rozpúšťadle zvolenom zo skupiny zostávajúcej z toluénu, izopropanolu, etanolu, terc.butylmetyléteru, metanolu, n-butanolu alebo etylacetátu.
35. Spôsob podlá nároku 31, vyznačujúci sa t ý m, že sa bázický roztok zvolí zo skupiny zostávajúcej z vodného roztoku hydroxidu sodného a vodného roztoku hydroxidu draselného.
01-26:'9-02-Ce
36. Spôsob prípravy (+)-cis-sertralínu hydrochloridu z (±)-sertralínu hydrochloridu majúceho cis/trans pomer vyšší ako 3:1, vyznačujúci sa tým, že zostáva z nasledujúcich krokov:
a) prípravy (±)-sertralínovej bázy pridaním vodnej bázy k (±)-sertralínu hydrochloridu s cis/trans pomerom vyšším ako
3:1;
b) rezolúcie takto pripravenej (±)-sertralínovej bázy za vzniku (+)-sertralínovej bázy;
c) reakcie (+)-sertralínovej bázy s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku zrazeniny (+)-cis-sertralínu hydrochloridu; a
d) izolácie (+)-cis-sertralínu hydrochloridu.
37. Spôsob podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že krok b) ďalej zahrnuje nasledujúce kroky:
a) reakciu opticky aktívneho selektívneho zrážacieho činidla s (±)-sertralínovou , bázou, ktorá má cis/trans pomer väčší ako približne 3:1, za vzniku (+)-cis-sertralínu zrážacieho činidla; a
b) reakciu (+)-sertralínu zrážacieho činidla s bázickým roztokom za vzniku ( + )-sertralínovej bázy.
01-2659-02-Ce
38. Spôsob podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že obsah dechlórovaných vedľajších produktov sertralínu je nižší ako približne 1%.
I
39. Spôsob podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že (+)-sertralín hydrochlorid sa rozpustí v organickom rozpúšťadle, ktoré je v podstate nemiešateľné s vodou.
40. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že sa organické rozpúšťadlo zvolí zo skupiny zostávajúcej z etylacetátu, izopropanolu, n-butanolu, izobutanolu, terc.butylmetyléteru a toluénu.
41. Spôsob podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že sa vodný bázický roztok zvolí zo skupiny zostávajúcej z roztoku hydroxidu sodného a roztoku hydroxidu draselného.
42. Spôsob prípravy (+)-cis-sertralínu hydrochloridu z (±)-sertralínu hydrochloridu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce kroky:
a) prípravu (±)-sertralínovej bázy pridaním pevnej bázy k (±)-sertralínu hydrochloridu;
b) rezolúciu takto pripravenej (±)-sertralínovej bázy za vzniku (+)-sertralínovej bázy;
01-2659-02-Ce
c) reakciu (+)-sertralínovej bázy s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku zrazeniny (+)-cis-sertralínu hydrochloridu; a
d) izoláciu (+)-cis-sertralínu hydrochloridu.
43. Spôsob podľa nároku 42, vyznačujúci sa tým, že krok b) ďalej zahrnuje nasledujúce kroky:
a) reakciu opticky aktívneho selektívneho zrážacieho činidla s (±)-sertralínovou bázou, ktorá má cis/trans pomer väčší ako približne 3:1, za vzniku (+)-cissertralínu zrážacieho činidla; a
b) reakciu (+)-sertralínu zrážacieho činidla s bázickým roztokom za vzniku (+)-sertralínovej bázy.
44. Spôsob podľa nároku 42, vyznačujúci sa tým, že obsah dechlórovaných vedľajších produktov sertralínu je nižší ako približne 1%.
45. Spôsob podía nároku 42, vyznačujúci sa tým, že (±)-sertralín hydrochlorid sa rozpustí v organickom rozpúšťadle.
46. Spôsob podľa nároku 45, vyznačujúci sa tým, že sa organické rozpúšťadlo zvolí zo skupiny zostávajúcej z etanolu, izopropanolu, metanolu, n-butanolu a izobutanolu.
O j -2659-02-Ce 27
47. Spôsob podľa nároku 42, vyznačujúci sa tým, že sa pevná báza zvolí zo skupiny zostávajúcej z hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, uhličitanu sodného a hydrogénuhličitanu sodného,.
SK1421-2002A 2000-03-14 2001-03-14 Spôsob prípravy (+)-cis-sertralínu SK14212002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18935500P 2000-03-14 2000-03-14
PCT/US2001/008090 WO2001068566A1 (en) 2000-03-14 2001-03-14 Novel process for preparing (+)-cis-sertraline

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK14212002A3 true SK14212002A3 (sk) 2003-07-01

Family

ID=22696967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1421-2002A SK14212002A3 (sk) 2000-03-14 2001-03-14 Spôsob prípravy (+)-cis-sertralínu

Country Status (15)

Country Link
US (2) US6552227B2 (sk)
EP (1) EP1268369A4 (sk)
JP (1) JP2003527359A (sk)
KR (3) KR20070002101A (sk)
CN (1) CN1232481C (sk)
AU (2) AU2001243634B2 (sk)
CA (1) CA2402656A1 (sk)
CZ (1) CZ20023269A3 (sk)
HR (1) HRP20020773A2 (sk)
HU (1) HUP0300160A3 (sk)
IL (1) IL151691A0 (sk)
PL (1) PL357262A1 (sk)
SK (1) SK14212002A3 (sk)
WO (1) WO2001068566A1 (sk)
ZA (1) ZA200207225B (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6552227B2 (en) * 2000-03-14 2003-04-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing (+)-cis-sertraline
EP1401800A1 (en) * 2001-06-15 2004-03-31 Orion Corporation Fermion A novel process for the preparation of (is-cis) -4-(3, 4-dichlorophenyl) -1, 2, 3, 4 - tetrahydro-n-methyl-1-naphthalenamine
US6723878B2 (en) 2001-06-15 2004-04-20 Orion Corporation Fermion Method for preparing sertraline
US6897340B2 (en) * 2002-04-29 2005-05-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparation of polymorphic form II of sertraline hydrochloride
EP1583734A2 (en) * 2003-04-14 2005-10-12 Teva Pharmaceutical Industries Limited Hydrogenation of imine intermediates of sertraline with catalysts
CA2537804A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd A recycling process for preparing sertraline
US8868772B2 (en) 2004-04-30 2014-10-21 Echostar Technologies L.L.C. Apparatus, system, and method for adaptive-rate shifting of streaming content
WO2005121074A2 (en) * 2004-06-09 2005-12-22 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of sertraline hydrochloride
US7345201B2 (en) * 2005-02-23 2008-03-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing sertraline
GB0507090D0 (en) * 2005-04-07 2005-05-11 Sandoz Ag Process for preparing polymorphic form ll of sertraline hydrochloride
WO2007119247A2 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Unichem Laboratories Limited Improved manufacturing procedure for the preparation of polymorphic form ii of cis-(1s)-n-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthleneamine hydrochloride (sertraline hydrochloride)
KR101340270B1 (ko) 2011-11-10 2013-12-10 보령제약 주식회사 (+)-시스-서트랄린의 선택적인 제조방법
CN103524354A (zh) * 2013-10-23 2014-01-22 山东鲁药制药有限公司 一种盐酸舍曲林的制备方法
CN111763150B (zh) * 2019-12-27 2024-03-08 上虞京新药业有限公司 一种手性盐酸舍曲林的制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4536518A (en) * 1979-11-01 1985-08-20 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
GB9114947D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline
US5248699A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 Pfizer Inc. Sertraline polymorph
HU222341B1 (hu) * 1996-12-18 2003-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás sertralin előállítására és az eljárásban alkalmazott intermedier
IN191358B (sk) * 1998-01-16 2003-11-29 Pfizer Prod Inc
JP2002506844A (ja) * 1998-03-18 2002-03-05 チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレーテッド シクロヘキシリデンアミンのｃｉｓ−選択的接触水素化方法
HU226424B1 (en) * 1998-05-05 2008-12-29 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for producing enantiomer mixture for preparation of sertraline
JP2000026378A (ja) * 1998-07-03 2000-01-25 Sumika Fine Chemicals Co Ltd 塩酸セルトラリンの製法
WO2000025598A1 (en) 1998-11-03 2000-05-11 Dandy A/S Sucrose fatty acid esters for use as increased release of active ingredients
US6500987B1 (en) 1998-11-27 2002-12-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride polymorphs
YU32700A (sh) 1999-06-09 2002-03-18 Pfizer Products Inc. Postupak za dobijanje sertralina iz hiralnog tetralona
US6495721B1 (en) 1999-08-09 2002-12-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride Form II and methods for the preparation thereof
IN185109B (sk) 1999-09-01 2000-11-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd
SK8872002A3 (en) 1999-12-21 2002-12-03 Teva Pharma Novel sertraline hydrochloride polymorphs, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
US6552227B2 (en) * 2000-03-14 2003-04-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing (+)-cis-sertraline

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20020773A2 (en) 2005-02-28
WO2001068566A1 (en) 2001-09-20
EP1268369A4 (en) 2005-09-21
KR20070002102A (ko) 2007-01-04
US20020019570A1 (en) 2002-02-14
HUP0300160A2 (hu) 2003-06-28
PL357262A1 (en) 2004-07-26
KR20070002101A (ko) 2007-01-04
US6552227B2 (en) 2003-04-22
CN1429188A (zh) 2003-07-09
US20030166970A1 (en) 2003-09-04
JP2003527359A (ja) 2003-09-16
KR20020089394A (ko) 2002-11-29
CZ20023269A3 (cs) 2003-09-17
AU4363401A (en) 2001-09-24
EP1268369A1 (en) 2003-01-02
HUP0300160A3 (en) 2005-07-28
AU2001243634B2 (en) 2006-05-25
US6809221B2 (en) 2004-10-26
KR100704590B1 (ko) 2007-04-10
CA2402656A1 (en) 2001-09-20
ZA200207225B (en) 2003-09-09
IL151691A0 (en) 2003-04-10
CN1232481C (zh) 2005-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1224160B1 (en) Process for the preparation of the polymorphic form II of sertraline hydrochloride
SK14212002A3 (sk) Spôsob prípravy (+)-cis-sertralínu
US6500987B1 (en) Sertraline hydrochloride polymorphs
AU2001243634A1 (en) Novel process for preparing (+)-cis-sertraline
JP2507069B2 (ja) Ｌ―（―）―２―アミノ―３―（３，４―ジヒドロキシフェニル）プロパン酸の合成方法
US7442838B2 (en) Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
JP4538842B2 (ja) 新規ナテグリニド結晶
US7173153B2 (en) Sertraline hydrochloride form II and methods for the preparation thereof
EP1404641B1 (fr) Forme cristalline d&#39;une phenylethanolamine, sa preparation et compositions pharmaceutiques la contenant
JPH10504519A (ja) ５，６−ジヒドロキシー２−アミノー１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体の製法
WO2006108910A1 (en) Detomidine hydrochloride crystallization method
AU2006201492A1 (en) Novel process for preparing (+)-cis-sertraline
JP2002187875A (ja) 光学活性な２−アミノ−５−メトキシテトラリンの製造方法
CA2544684A1 (en) Process for the preparation of polymorphs of selective serotonin reuptake inhibitor
CA2448300A1 (en) Process for preparing sertraline intermediates
WO1999058493A2 (en) Process for the preparation of optically pure phenylalanine

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application