KR20070002101A - (+)-시스-세르트랄린의 신규한 제조 방법 - Google Patents

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KR20070002101A
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타미 니담
기데온 필랄스끼
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테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
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Abstract

본 발명은 (+)-시스-세르트랄린 히드로클로라이드 및 이의 제조 방법에 관한것이다. 또한, 본 발명은 세르트랄론의 쉬프 염기, 즉 세르트랄린-1-이민에서, 시스/트랜스 비가 3:1보다 크거나 또는 8:1과 같거나 이보다 크거나, 약 8:1~약 12:1의 비를 갖는 세르트랄린의 제조 방법을 포함한다.

Description

(+)-시스-세르트랄린의 신규한 제조 방법{NOVEL PROCESS FOR PREPARING (+)-CIS-SERTRALINE}
이 출원은 참고로 본 명세서에서 인용한 2000년 3월 14자로 출원된 미국 가출원 제60/189,355호의 우선권 주장을 소급 적용한다.
본 발명은 (+)-시스-세르트랄린을 제조 및 정제하는 신규한 방법에 관한 것이다.
하기 화학식을 가진 세르트랄린 히드로클로라이드, 즉, (1S-시스)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-N-메틸-1-나프탈렌아민 히드로클로라이드는 미국 식품 의약국에서 승인된 우울증, 신경 강박증 및 공황장애의 치료 약제인 상표명 졸로프트(Zoloft)에서의 활성 성분이다.
Figure 112006087844124-PAT00001
Figure 112006087844124-PAT00002
미국 특허 제4,536,518호에서는 세르트랄론에서 세르트랄린 히드로클로라이드의 합성을 게시한다. 여기서 세르트랄론에서 세르트랄린 히드로클로라이드의 합성 방법은 2 단계로 이루어져 있다. 첫째, 세르트랄론은 산 촉매의 존재하에서 메틸 아민을 사용하여 축합시켜 세르트랄론의 쉬프 염기, 즉 세르트랄린-1-이민을 생성한다.
Figure 112006087844124-PAT00003
그 다음, 이민 또는 쉬프 염기를 세르트랄린으로 환원시킨다. 미국 특허 제4,536,518호의 환원 방법은 상온에서 2 시간 동안 10% Pd/C 촉매상에 질소 대기(1 기압) 상태에서의 세르트랄린-1-이민 농축물의 수소화를 포함한다. 이 생성물은 약 3:1의 비율인 시스 및 트랜스 부분 입체 이성질체("(±)-시스/트랜스-세르트랄린")의 라세미 혼합물이다. 이 수소화 단계를 주의 깊게 조절하지 않으면, 탈염소화된 부산물을 비롯하여 여러가지 불순물이 유입될 수 있다. 부산물 중에 가장 문제가 되는 한 군은 탈염소화된 세르트랄린 유도체들이다. 수소화 방법은 탈염소화된 세르트랄린 부산물의 양을 줄이거나, 이 부산물을 제거하는 것이 바람직하다.
미국 특허 제4,536,518호에 게시된 (±)-시스/트랜스-세르트랄린에서 시스-세르트랄린으로 정제하는 방법은 상대적으로 복잡하고, 다수의 재결정 과정이 필요하여 비용이 많이 들고, 그리하여 제조된 (±)-시스/트랜스-세르트랄린은 3:1 미만의 시스/트랜스 비를 갖는다. 따라서, 3:1 초과의 시스/트랜스 비를 갖는 세르트랄린-1-이민으로부터 시스/트랜스-세르트랄린 염기를 초기에 제조하는 방법을 갖는 것이 바람직하다. 또한, (±)-시스/트랜스-세르트랄린 염기로부터 또는 (±)-시스/트랜스-세르트랄린 히드로클로라이드로부터 (+)-시스-세르트랄린을 정제하는 간단하고 비용면에서 효율적인 정제 방법이 바람직하다.
본 발명은 (+)-시스-세르트랄린을 제조 및 정제하는 신규한 방법을 제공하고자 한다.
발명의 개요
본 발명은 약 40℃ 이상의 온도에서 팔라듐 및 백금으로 구성되는 군으로부터 선택된 촉매를 사용하여 세르트랄린-1-이민을 수소화시키는 단계를 포함하는 약 3:1 초과의 시스/트랜스 비를 갖는 (±)-세르트랄린의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 의해서, 촉매는 탄소상 팔라듐, 흑연상 팔라듐, 탄소 페이스트상 팔라듐 및 PtO2를 포함한다.
또한 본 발명은 약 40℃ 이상의 온도에서 팔라듐 촉매를 사용하여 세르트랄린-1-이민을 수소화시키는 단계를 포함하는 약 8:1~약 12:1의 시스/트랜스 비를 갖는 (±)-세르트랄린의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 의해서, 적합한 촉매는 탄소상 팔라듐, 흑연상 팔라듐 및 탄소 페이스트상 팔라듐을 포함한다.
또한, 본 발명은 광학 활성 선택성 침전물을 3:1 초과의 시스/트랜스 비를 갖는 (±)-세르트랄린 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 (+)-시스-세르트랄린 히드로클로라이드의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 촉매로서 PtO2를 사용하여 세르트랄린-1-아민을 촉매적으로 수소화시키는 단계를 포함하는 탈염소화된 부산물이 실질적으로 제거된 (±)-세르트랄린의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 수성 염기를 3:1 초과의 시스/트랜스 비를 갖는 (±)-세르트랄린 히드로클로라이드에 첨가하여 (±)-세르트랄린을 생성하는 단계; 그리하여 생성된 (±)-세르트랄린을 분해하는 단계: 그리고 (+)-시스-세르트랄린 히드로클로라이드를 분리하는 단계를 포함하는 3:1 초과의 시스/트랜스 비를 가진 (±)-세르트랄린 히드로클로라이드로부터 (+)-시스-세르트랄린 히드로클로라이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 고체 염기를 (±)-세르트랄린 히드로클로라이드에 첨가하여 (±)-세르트랄린을 생성하는 단계; 그리하여 생성된 (±)-세르트랄린을 분해하는 단계: 그리고 (+)-시스-세르트랄린 히드로클로라이드를 분리하는 단계를 포함하는 (±)-세르트랄린 히드로클로라이드로부터 (+)-시스-세르트랄린 히드로클로라이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 고체 염기를 (±)-세르트랄린 히드로클로라이드에 첨가하여 (±)-세르트랄린을 생성시키는 단계; 그리하여 생성된 (±)-세르트랄린을 분해하는 단계: 그리고 (+)-시스-세르트랄린 히드로클로라이드를 분리하는 단계를 포함하는, (±)-세르트랄린 염기로부터 (+)-시스-세르트랄린을 제조하는 방법에 관한 것이고, 여기서, (±)-세르트랄린 염기는 탈염소화된 세르트랄린 부산물의 함량이 매우 낮은, 예를 들면 1% 미만이거나, 또는 탈염소화된 세르트랄린 부산물의 함량은 통상의 방법에 의하여서는 검출되지 않는 함량을 갖는다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 세르트랄린-1-이민의 수소화에 의해서 약 3:1의 시스/트랜스 비를 갖는 (±)-시스/트랜스-세르트랄린의 새로운 제조 방법을 제공한다. 또한, 세르트랄론의 쉬프 염기, 즉 세르트랄린-1-이민으로부터 세르트랄린을 제조하는 새로운 방법을 제공한다. 본 발명에서 제공된 방법은 높은 시스/트랜스 비의 (±)-시스/트랜스-세르트랄린을 제공한다. 또한. 본 발명의 방법은 종래 기법보다 불순물 및 부산물이 거의 없는 것으로 예상된다. 또한, 본 발명의 수소화 방법은 매우 적은 양의 탈염소화된 세르트랄린 부산물을 갖는다.
본 발명에 따라서, 세르트랄린은 세르트랄론의 쉬프 염기, 즉 세르트랄린-1-이민으로부터 제조된다. 세르트랄린-1-이민은 본 명세서에서 참고로 인용하는 것인 미국 특허 출원 제4,536,518호의 방법에 의해서 제조될 수 있다. 세르트랄린-1-이민은 유기 용매, 예컨대 t-부틸 메틸 에테르(MTBE), 테트라히드로퓨란(THF), 톨루엔, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메탄올 또는 이의 혼합물내에서 용해되고, 수소 가스의 존재하에서 가온하여 촉매적으로 수소화된다. 적합한 촉매는 백금 및 팔라듐을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 촉매는 팔라듐이다. 팔라듐 촉매는 팔라듐의 금속 장입량이 약 5~15 중량%(건조)인 탄소상 팔라듐, 흑연상 팔라듐 또는 탄소 페이스트상 팔라듐인 것이 바람직하다. 촉매는 10 중량% Pd/C인 것이 더욱 바람직하다. 본 발명의 또 하나의 바람직한 구체예에서, 촉매는 백금이다. 백금 촉매는 PtO2인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 방법에 의해서, 반응은 40℃ 이상으로 가온된다. 반응은 히팅 멘틀(Heating Mentel)상에서 가온될 수 있다. 반응은 약 40℃~약 80℃로 가온되고 유지되는 것이 바람직하다. 반응물은 약 40℃~약 60℃로 가온되고 유지되는 것이 더욱 바람직하다.
반응이 완결된 경우, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하여, (±)-시스/트랜스-세르트랄린을 분리한다. 분리된 본 발명의 (±)-시스/트랜스-세르트랄린은 매우 낮은 양의 탈염소화된 세르트랄린 부산물을 갖는다. 본 명세서에서, 탈염소화된 세르트랄린 부산물은 1 또는 둘다 3,4-페닐 염소 원자가 수소에 의해서 치환된 것인 세르트랄린 유도체로서 언급한다. 팔라듐을 촉매로 사용하는 본 발명의 방법에서, 분리된 (±)-시스/트랜스-세르트랄린은 관련 분야에서 발표된 약 3:1의 시스 /트랜스 비보다 실질적으로 향상된 것인 약 8:1~약 12:1의 시스/트랜스 비를 갖는다. 세르트랄린-1-아민의 수소화가 약 40℃에서 에탄올내에 촉매로서 흑연상 팔라듐을 사용하는 것인 본 발명의 한 구체예에서, 분리된 (±)-시스/트랜스-세르트랄린은 약 12:1의 시스/트랜스 비를 갖는다. 흑연상 팔라듐을 촉매로서 사용하는 본 발명의 한 구체예에서, 에탄올은 바람직한 용매이다. 목탄상 팔라듐을 촉매로서 사용하는 본 발명의 한 구체예에서, 용매는 t-부틸 메틸 에테르 및 톨루엔이 바람직하다. 세르트랄린-1-아민의 수소화가 약 40℃에서 t-부틸 메틸 에테르내에 촉매로서 팔라듐을 사용하는 것인 본 발명의 한 구체예에서, 탈염소화된 세르트랄린 부산물의 함량은 약 1% 미만이다.
PtO2가 촉매로서 사용되는 것인 본 발명의 방법에 의해서, 탈염소화된 부산물은 통상의 방법에 의하여 분리된 (±)-시스/트랜스-세르트랄린내에서 통상의 방법에 의해서 전혀 검출되지 않을수 있다. 분리된 (±)-시스/트랜스-세르트랄린은 탈염소화된 세르트랄린 부산물이 실질적으로 제거되는 것이 바람직하다. 분리된 (±)-시스/트랜스-세르트랄린은 약 3:1 초과의 시스/트랜스 비를 갖는다. 시스/트랜스비가 약 4:1인 것이 바람직하다. 하기 표 1은 세르트랄린-1-이민의 수소화에 관하여 추가의 자료 및 반응 조건을 제공한다.
본 명세서에서 본 발명은 미정제 (±)-시스/트랜스-세르트랄린 염기로부터 (+)-시스-세르트랄린 히드로클로라이드를 제조하는 방법을 제공하고, (±)-시스/트랜스-세르트랄린 염기는 적절한 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 이소프로판올, 에탄올, t-부틸 메틸 에테르, 메탄올, n-부탄올 또는 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 이 용액을 약 50℃의 온도로 가온한다. 광학 활성 선택성 침전물을 사용하여 (±)-시스/트랜스-세르트랄린 염기의 분해를 촉진시킨다. 광학 활성 선택성 침전물, 예컨대 (D)-만델산, (L)-만델산, (+)-10-캄포르설폰산 또는 (-)-10-캄포르설폰산을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 환류 가열시킨다. (D)-만델산 및 (L)-만델산이 바람직한데, 이 중에 (D)-만델산이 더욱 바람직하다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 바람직하게는 약 2시간 동안 또는 반응이 완결될 때까지 교반시킨다. 반응의 완결은 공지된 기법에 의해서 확인될 수 있다. 반응 혼합물을 여과한 후, 건조하여 미정제 (+)-세르트랄린-침전물, 바람직하게는 미정제 (+)-세르트랄린-만델레이트를 얻는다. 이 미정제 (+)-세르트랄린-침전물은 적절한 유기 용매에서 재결정하여 추가로 정제한다. 여기서 용매는 에탄올 및 이소프로판올이 바람직하다. 이 중에 에탄올이 더욱 바람직하다.
재결정된 (+)-세르트랄린-침전물을 적절한 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 에틸 아세테이트, 이소프로판올, t-부틸 메틸 에테르 또는 헥산에서 용해시킨다. 세르트랄린-침전물 용액을 염기성 수용액, 예컨대 10% 수산화나트륨(NaOH) 용액, 10% 수산화칼륨(KOH) 용액 등으로 세척하여, 선택성 침전물, 예컨대 만델산을 제거한다. 용액의 유기상은 물을 사용하여 추가로 세척하고, 용매를 증발시켜 (+)-세르트랄린 염기를 분리한다. (+)-세르트랄린 염기를 적절한 유기 용매, 예컨대 에탄올에 용해시키고, 이 용액을 냉각시킨다. 그 다음, 반응 온도를 약 10℃로 유지하면서, 냉각된 유기 용액을 염산을 사용하여 산화시켜, (+)-시스-세르트랄린 히드로클로라이드 의 형성을 촉진시킨다. 이 후, 반응 혼합물을 상온에서 적절한 시간, 예컨대 약 2 시간 동안 교반시켜 (+)-시스-세르트랄린 히드로클로라이드의 침전을 촉진시킨다. 반응의 완결은 통상의 방법에 의해서 확인될 수 있다. (+)-시스-세르트랄린 히드로클로라이드 형 V를 여과하고 건조하여 분리한다.
세르트랄린 히드로클로라이드 형 V는 참고로 본 명세서에서 인용된 미국 특허 제5,248,699호('699 특허")에 게시된다. '699 특허는 단일 결정 x-선 분석, 분말 x-선 회절, 적외선 분광학 및 기타의 차동 주사 열량 분석에 의해서 세르트랄린 히드로클로라이드 형 V의 특성을 나타낸다. 본 명세서에서 예시된 것과 같은 본 발명의 실시로 생성된 세르트랄린 히드로클로라이드 형 V는 분말 x-선 회절 패턴에 의해서 특성이 나타내어진다. 주 피이크는 약 5.2±0.2, 10.4±0.2, 11.0±0.2, 14.3±0.2, 16.5±0.2, 17.3±0.2, 18.4±0.2, 19.1±0.2, 19.7±0.2, 20.9±0.2, 22.0±0.2, 23.2±0.2, 23.6±0.2, 25.5±0.2, 26.0±0.2 및 29.1±0.2°2θ에서 관찰된다. 본 방법에 의해서 제조된 세르트랄린 히드로클로라이드 형 V의 IR 스펙트럼은 하기의 띠를 특징으로 한다: 773 cm-1, 822 cm-1, 1012 cm-1, 1032 cm-1, 1054 cm-1, 1133 cm-1, 1328 cm-1, 1562 cm-1 및 1590 cm-1.
(+)-시스-세르트랄린을 제조하는 본 발명의 방법은 세르트랄린 침전물 또는 세르트랄린 만델레이트로 하여금 세르트랄린-1-이민의 수소화, 환원에 의해서 생성된 세르트랄린 라세메이트로부터 직접적으로 제조될 수 있게 한다. 이렇게 개선된 효과적이고, 비용면에서 효율적인 정제 방법은, 세르트랄린 라세메이트가 상대적으 로 높은 시스/트랜스 비, 예컨대 약 8:1~약 12:1을 갖는 경우 뿐만 아니라, 탈염소화된 세르트랄린 부산물의 함량이 작은 경우, 예컨대 약 1% 미만인 경우에도 가능하다. 본 발명의 방법은 광학활성 선택성 침전제를 사용하여 (+)-시스-세르트랄린을 선택적으로 침전시키기 이전의 수개의 정제 단계의 필요성을 성공적으로 배제시켰다.
또한, 본 발명은 (+)-시스-세르트랄린 히드로클로라이드를 제조하는 또다른 방법을 제공한다. 3:1 초과의 시스/트랜스 비를 가진 미정제 (±)-시스/트랜스-세르트랄린은 염산으로 처리되어 3:1 초과의 시스/트랜스 비를 가진 미정제 (±)-시스/트랜스-세르트랄린 히드로클로라이드를 제조할 수 있다. 3:1 초과의 시스/트랜스 비를 가진 미정제 (±)-시스/트랜스-세르트랄린 히드로클로라이드를 적어도 부분적으로 수불용성인 유기 용매[예컨대, 에틸 아세테이트, 이소프로판올, t-부틸 메틸 에테르, n-부탄올, 이소부탄올 및 톨루엔] 또는 비 염기성 수혼화성 용매[예컨대, 이소프로판올]에 용해시키고, 적절한 염기성 수용액, 예컨대 10% 수산화나트륨 용액, 10% 수산화칼륨 용액 등으로 세척하여 (±)-시스/트랜스-세르트랄린 염기의 형성을 촉진시킨다. 그 다음, 유기상 및 수성상을 분리시킨다. 광학 활성 선택성 침전물을 사용하여 (±)-시스-세르트랄린 염기의 분해를 촉진시킨다. 상기에 기재된 바와 같이, 광학 활성 선택성 침전물, 예 (D)-만델산을 (±)-시스/트랜스 세르트랄린을 함유하고 있는 유기상에 직접적으로 첨가시킨다. 그 다음 미정제 (+)-세르트랄린 침전물을 이 유기 용액으로부터 직접적으로 결정화시킨다. 따라서, 본 방법은 선택성 침전물, 예컨대 (D)-만델산을 첨가하기 전에 세르트랄린 히드로클로 라이드 라세메이트를 재결정할 필요성을 배제하였다. 그 다음, (+)-시스-세르트랄린 히드로클로라이드를 상기에 기재된 바와 같이 결정화된 미정제 (+)-세르트랄린 침전물로부터 제조한다. 예를 들면, 재결정된 (+)-세르트랄린-침전물을 적절한 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 에틸 아세테이트, 이소프로판올, t-부틸 메틸 에테르 또는 헥산에 용해시킨다. 세르트랄린 침전물 용액을 염기성 수용액, 예컨대 10% 수산화나트륨(NaOH) 용액, 10% 수산화칼륨(KOH) 용액 등으로 세척하여 선택성 침전물, 예 만델산을 제거한다. 용액의 유기상은 물로 추가로 세척하고, 용매를 증발시켜 (+)-세르트랄린 염기를 분리한다. (+)-세르트랄린 염기를 적절한 유기 용매, 예컨대 에탄올에 용해시키고, 이 용액을 냉각시킨다. 그 다음, 약 10℃의 반응 온도를 유지하면서, 냉각된 유기 용액에 염산을 넣어 산화시켜 (+)-시스-세르트랄린 히드로클로라이드의 형성을 촉진시킨다. 이 후 반응 혼합물을 상온에서 적절한 시간, 예컨대 약 2 시간 동안 교반시켜 (+)-시스-세르트랄린 히드로클로라이드의 침전을 촉진시킨다. 반응의 완결은 통상의 방법에 의하여 확인될 수 있다. (+)-시스-세르트랄린 히드로클로라이드 형 V를 여과하고 건조하여 분리한다.
또한, (±)-시스/트랜스-세르트랄린 히드로클로라이드를 한번 재결정하고, 적절한 유기 용매, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, n-부탄올 및 이소부탄올에 용해시킨다. 이 중에 에탄올이 바람직하다. 고체 염기, 예 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨(Na2CO3) 및 중탄산나트륨(NaHCO3)을 세르트랄린 히드로클로라이드 라세메이트 용액에 직접적으로 첨가하여 광 분해를 수행한다. 그 다음, 적절한 방법, 예컨대 여과에 의해서 염을 제거한다. 상기에 기재된 광학 활성 선택성 침전물, 예컨대 (D)-만델산을 유기 용액에 첨가하고, 이 유기 용액으로부터 직접 (+)-시스-세르트랄린 침전물, 예컨대 (+)-시스-세르트랄린 만델레이트를 침전시킨다. 생성된 미정제 (+)-시스-세르트랄린 침전물을 재결정화시킨다. 재결정된 (+)-시스-세르트랄린 침전물, 예 (+)-시스-세르트랄린 만델레이트를 유기 용매에 용해시키고, 염기를 사용하여, 예컨대 유기 용액을 염기성 수용액, 예 10~20% 수산화나트륨(NaOH) 용액 또는 10~20% 수산화칼륨(KOH) 용액으로 세척하여 만델산을 제거한다. 염기가 제거된 (+)-시스-세르트랄린을 분리하고, 적절한 유기 용매에 용해시키고, 염산으로 처리한다. (+)-시스-세르트랄린 히드로클로라이드를 결정으로 침전시키고, 건조시켜 (+)-시스-세르트랄린 히드로클로라이드 형 V를 얻는다.
본 발명의 방법은 광 분해의 매우 민감한 방법을 달성하는 빠르고 효율적인 방법을 제공한다. 하기 표 3은 광 분해에 관계된 추가의 자료 및 반응 조건을 나타낸다. 개선된 효과적이고, 비용면에서 효율적인 본 정제 방법은 세르트랄린 라세메이트가 상대적으로 높은 시스/트랜스 비, 예컨대 약 8:1~12:1을 갖는 경우에 가능하다. 본 발명의 방법은 광학 활성 선택성 침전물을 사용하여 (+)-시스-세르트랄린을 선택적으로 침전시키기 이전에 수개의 정제 단계의 필요성을 성공적으로 배제한다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 목적으로 나타내고, 어떤 경우에서든 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
단계 1: 세르트랄린 -1-이민( 쉬프 염기)의 제조:
세르트랄론(100 g)을 톨루엔(1400 ml)에 용해시키고, 그리하여 얻은 용액을 0~5℃로 냉각하였다. 0~5℃의 온도를 유지하면서, 메틸 아민 가스(38.7 g)로 용액을 통하여 기포가 일어나게 하였다. 10℃ 미만의 온도를 유지하면서, 상기 용액에 TiCl4(20 ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온한 다음, 상온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되자마자, 여과하여 TiO2를 제거하고, 여과액을 증발시켜 건조시켰다. 증발 후에 얻은 고체는 세르트랄린-1-이민(101.17 g; 수율 100%)이었다.
단계 2: 염기가 제거된 (±)- 시스 /트랜스-세르트랄린( 세르트랄린 라세메이트)의 제조:
t-부틸 메틸 에테르(MTBE)중의 세르트랄린-1-이민(쉬프 염기)의 슬러리(10 g)는 40℃, 1 atm H2 압력에서 Pd/C(10% 장입량)의 존재하에서 수소화시켰다. 약 5 시간 후에 반응은 완결되었다. 셀라이트 패드를 통하여 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켜서 오일인 염기가 제거된 시스/트랜스-세르트랄린(염기가 제거된 세르트랄린 라세메이트)(10 g)을 얻었다.
세르트랄린-1-이민의 수소화
용매 촉매 금속 장입량 온도 시스/트랜스 라세메이트 비
MTBE Pd/C 10% 40℃ 9:1
톨루엔 Pd/C 10% 60℃ 8:1
에탄올 Pd/흑연 5% 40℃ 12:1
MTBE Pd/C, 페이스트 10% 40℃ 9:1
MTBE PtO2 - 40℃ >3:1
단계 3: 미정제 (+)- 세르트랄린 만델레이트의 제조:
염기가 제거된 세르트랄린 라세메이트(75.6 g)을 에탄올(760 ml)에 용해시키고, 이 용액을 약 50℃로 가열하였다. 이 용액에 (D)-만델산(37.6 g)을 첨가하고, 이 용액을 환류 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 여과하고 에탄올로 세척한 후 약 60℃에서 건조시켜 83.7% 수율(40.7 g)의 미정제 (+)-세르트랄린 만델레이트, 94.6% SS-세르트랄린, 3.01% RR-세르트랄린을 얻었다.
(+)-세르트랄린 만델레이트의 광학 순도는 키랄 HPLC에 의해서 확인된다.
단계 4: (+)- 세르트랄린 만델레이트 결정의 제조:
미정제 (+)-세르트랄린 만델레이트(40 g)을 에탄올(920 ml)로부터 결정화하였다. 고온의 용액을 활성 탄소로 처리하고, 여과하고, 상온으로 냉각하였다. 얻은 고체를 여과하여 분리하고, 에탄올로 세척하였다. 건조 후에, (+)-세르트랄린 만델레이트 결정을 82.8% 수율(31.95 g)로 얻었고, 99.0%(면적)의 SS-세르트랄린이 검출되었고, RR-세르트랄린은 검출되지 않았다.
단계 5: (+)- 세르트랄린 히드로클로라이드 형 V의 제조:
톨루엔중의 미정제 (+)-세르트랄린 만델레이트 결정을 10%의 수산화나트륨 수용액 및 톨루엔으로 분할하였다. 유기 용액은 물로 세척하고, 용매는 건조 상태로 증발시켜 (+)-세르트랄린 염기(6.9 g)을 얻었다. 약 10℃의 온도를 유지하면서 에탄올(18.5 ㎖)중의 (+)-세르트랄린 염기(3.7 g)의 용액을 염화수소 가스로 산화시켰다. 그 다음 혼합물을 실온으로 냉각하고 2 시간 동안 교반시켰다. 여과 후에, 에탄올로 고체를 세척하고, 건조하여, (+)-세르트랄린 수소 클로라이드((+)-세르트랄린 HCl) 형 V(3.16 g, 수율 82.7%)를 얻었고, 99.6 %(면적)의 SS-세르트랄린이 검출되었고, RR-세르트랄린은 검출되지 않았다.
상기의 단계 3~5의 절차를 상기에 기재된 바와 같이 5 회 수행하였다. 하기 표 2는 이 5개의 실험의 결과와 특별한 조건을 포함한다.
시료 형태 제조 조건 수율(%)
1 (±)-세르트랄린 염기 H2/PtO2 61.9
(+)-만델레이트 미정제 톨루엔, 60℃, 실온, 2 시간 41.7
(+)-만델레이트 미정제 에탄올(EtOH), 환류, 실온, 2 시간 85.5
(+)-세르트랄린·HCl 에탄올/HCl(g) 83.1
총 수율 18.3
2 (±)-세르트랄린 염기 H2/Pd/C 81.2
(+)-만델레이트 미정제 톨루엔, 10 부피, 60℃, 실온, 2 시간 45.2
(+)-만델레이트 결정화 I 에탄올, 환류, 실온 2 시간 86.2
(+)-만델레이트 결정화 II 에탄올 부재, 환류, 실온, 2 시간 87.2
(+)-세르트랄린·HCl 에탄올 부재/HCl(g) ∼90
총 수율 24.9
3 (±)-세르트랄린 염기 H2/Pd/C, MTBE, 40 87.7
(+)-만델레이트 미정제 톨루엔, 10 부피, 60℃, 실온, 2 시간 41.2
(+)-만델레이트 결정화 에탄올 부재, 환류, 실온, 2 시간 88.2
(+)-세르트랄린·HCl ∼90
총 수율 28.75
4 (±)-세르트랄린 염기 H2/Pd/C 83
(+)-만델레이트 미정제 톨루엔, 10 부피, 60℃, 실온, 2 시간 40
(+)-만델레이트 결정화 에탄올 부재, 환류, 실온, 2 시간 86.7
(+)-세르트랄린·HCl 에탄올 부재/HCl(g) 71.7
총 수율 20.6
5 (±)-세르트랄린 염기 H2/Pd/C, 톨루엔, 60℃ 78
(+)-만델레이트 미정제 톨루엔, 10 부피, 60℃, 실온, 2 시간 44.2
(+)-만델레이트 결정화 에탄올 부재, 환류, 실온, 2 시간 87.5
(+)-세르트랄린·HCl 에탄올 부재/HCl(g) 80.1
총 수율 24.2
실시예 2: 광 분해
(±)-세르트랄린 히드로클로라이드(5 g)을 에탄올에 용해시키고 수산화칼륨 분말(85%)을 용액에 첨가하였다. 이 슬러리를 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 교반 후에 고체를 여과하여 제거하고, 이 용액을 D-(-)-만델산(2.66 g)으로 처리하였다. 침전이 일어나고, 24 시간 동안 교반하였다. (+)-세르트랄린 만델레이트를 여과하여 분리하고, 에탄올로 세척한 다음, 건조하여 2.70 g의 (+)-세르트랄린 만델레이트를 얻었다.
(+)-세르트랄린 만델레이트의 광학 순도는 키랄 HPLC 방법에 의해서 확인된다. 하기 표 3은 세르트랄린의 광 분해에 관하여 추가의 자료 및 반응 조건을 제공한다. 하기 표 3에서, % 거울상 이성질체 RR은 키랄 HPLC(키라셀 OD-H, 250×4.6 nm, 5μ, 컬럼 온도 5℃)에 의해서 측정되는 것과 같이 RR-거울상 이성질체의 %(면적)이다. 하기 표 3에서, 수율(%)은 SS-세르트랄린 히드로클로라이드 거울상 이성질체의 얻은 이론치에 대하여 세르트랄린 히드로클로라이드의 % SS-거울상 이성질체의 얻은 실측치를 기준으로한 광 분해의 수율이다. 수율은 얻은 (±)-세르트랄린 히드로클로라이드의 광학 순도를 기초로 하여 계산된다. 하기 표 3에서, 분석치(%),는 표준으로 SS-세르트랄린 히드로클로라이드를 사용하는 키랄 HPLC 방법에 의하여 측정되는 SS-세르트랄린 히드로클로라이드의 비율(%)이다.
광 분해
용매 염기 거울상 이상질체 RR(%) 수율 (%) 분석치 (%)
1 1-프로판올 20% 수산화나트륨 수용액 2.4 83.4 99
2 n-부탄올 20% 수산화나트륨 수용액 2.7 81.9 96.1
4 에틸 아세테이트 20% 수산화나트륨 수용액 1.06 76.9
5 톨루엔 20% 수산화나트륨 수용액 2.2 75.8
6 t-부틸 메틸 에테르 20% 수산화나트륨 수용액 22.9 85.1
7 에탄올 수산화칼륨 분말, 85% 4.6 79.3 89.3
본 발명의 특정한 바람직한 구체예가 본 명세서에 기재되어 있을지라도, 당업자들에게는 본 발명이 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않는 한, 기재된 구체예의 변형예 및 수정예를 포함한다는 것은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구 범위 및 적용 법칙에 의해 요구되는 정도로만 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 세르트랄린-1-이민의 수소화에 의해서 약 3:1의 시스/트랜스 비를 갖는 (±)-시스/트랜스-세르트랄린의 새로운 제조 방법을 제공한다. 또한, 세르트랄론의 쉬프 염기, 즉 세르트랄린-1-이민으로부터 세르트랄린을 제조하는 새로운 방법을 제공한다. 본 발명에서 제공된 방법은 높은 시스/트랜스 비의 (±)-시스/트랜스-세르트랄린을 제공한다. 또한. 본 발명의 방법은 종래 기법보다 불순물 및 부산물이 거의 없는 것으로 예상된다. 또한, 본 발명의 수소화 방법은 매우 적은 양의 탈염소화된 세르트랄린 부산물을 갖는다.

Claims (17)

  1. (a) 광학 활성 선택성 침전물을 (±)-세르트랄린 염기[여기서, (±)-세르트랄린 염기는 약 3:1 초과의 시스/트랜스 비를 갖는 것임]와 반응시켜 (+)-시스-세르트랄린-침전물을 형성하는 단계;
    (b) (+)-세르트랄린 침전물을 염기성 용액과 반응시켜서 (+)-세르트랄린 염기의 형성을 촉진시키는 단계;
    (c) (+)-세르트랄린 염기와 염산을 반응시켜서 (+)-시스-세르트랄린 히드로클로라이드의 침전을 촉진시키는 단계; 및
    (d) (+)-시스-세르트랄린 히드로클로라이드를 분리하는 단계를
    포함하는 (±)-세르트랄린 염기에서 (+)-시스-세르트랄린 히드로클로라이드를 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 탈염소화된 세르트랄린 부산물의 함량이 약 1% 미만인 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 시스/트랜스 비가 약 8:1~약 12:1인 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계 (a)의 방법이 톨루엔, 이소프로판올, 에탄올, t-부틸 메틸 에테르, 메탄올, n-부탄올 또는 에틸 아세테이트로 구성되는 군에서 선택된 유기 용매내에서 수행되는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 염기성 용액이 수산화나트륨 수용액 및 수산화칼륨 수용액으로 구성되는 군에서 선택된 것인 방법.
  6. (a) 수성 염기를 3:1 초과의 시스/트랜스 비를 갖는 (±)-세르트랄린 히드로클로라이드에 첨가하여 (±)-세르트랄린 염기를 발생시키는 단계;
    (b) 형성된 (±)-세르트랄린 염기를 분해하여 (+)-세르트랄린 염기를 생성하는 단계;
    (c) (+)-세르트랄린 염기를 염산과 반응시켜서 (+)-시스-세르트랄린 히드로클로라이드의 침전을 촉진시키는 단계; 및
    (d) (+)-시스-세르트랄린 히드로클로라이드를 분리하는 단계를
    포함하는 3:1 초과의 시스/트랜스 비를 갖는 (±)-세르트랄린 히드로클로라이드에서 (+)-시스-세르트랄린 히드로클로라이드를 제조하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 단계 (b)가
    (a) 광학 활성 선택성 침전물을 (±)-세르트랄린 염기[여기서, (±)-세르트랄린 염기는 약 3:1 초과의 시스/트랜스 비를 갖는 것임]와 반응시켜 (+)-시스-세르트랄린 침전물을 형성하는 단계; 및
    (b) (+)-세르트랄린 침전물을 염기성 용액과 반응시켜서 (+)-세르트랄린 염 기의 형성을 촉진하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 탈염소화된 세르트랄린 부산물의 함량이 약 1% 미만인 것인 방법.
  9. 제6항에 있어서, (±)-세르트랄린 히드로클로라이드가 실질적으로 물과 비혼화성인 유기 용매중에 용해된 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 유기 용매가 에틸 아세테이트, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부틸 메틸 에테르 및 톨루엔으로 구성되는 군에서 선택된 것인 방법.
  11. 제6항에 있어서, 수성 염기가 수산화나트륨 용액 및 수산화칼륨 용액으로 구성되는 군에서 선택된 것인 방법.
  12. (a) (±)-세르트랄린 히드로클로라이드에 고체 염기를 첨가하여 (±)-세르트랄린 염기를 발생시키는 단계;
    (b) 형성된 (±)-세르트랄린 염기를 분해하여 (+)-세르트랄린 염기를 생성하는 단계;
    (c) (+)-세르트랄린 염기를 염산과 반응시켜서 (+)-시스-세르트랄린 히드로클로라이드의 침전을 촉진시키는 단계; 및
    (d) (+)-시스-세르트랄린 히드로클로라이드를 분리하는 단계를
    포함하는 (±)-세르트랄린 히드로클로라이드로부터 (+)-시스-세르트랄린 히드로클로라이드를 제조하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 단계 (b)가
    (a) 광학 활성 선택성 침전물을 (±)-세르트랄린 염기[여기서, (±)-세르트랄린 염기는 약 3:1 초과의 시스/트랜스 비를 갖는 것임]와 반응시켜 (+)-시스-세르트랄린 침전물을 형성하는 단계; 및
    (b) (+)-세르트랄린 침전물을 염기성 용액과 반응시켜서 (+)-세르트랄린 염기의 형성을 촉진시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 탈염소화된 세르트랄린 부산물의 함량이 약 1% 미만인 것인 방법.
  15. 제12항에 있어서, (±)-세르트랄린 히드로클로라이드가 유기 용매에 용해되는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 유기 용매가 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, n-부탄올 및 이소부탄올로 구성되는 군에서 선택된 것인 방법.
  17. 제12항에 있어서, 고체 염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 중탄산나트륨으로 구성되는 군에서 선택된 것인 방법.
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