CZ20023269A3 - Způsob přípravy (+) -cis-sertralinu - Google Patents

Způsob přípravy (+) -cis-sertralinu Download PDF

Info

Publication number
CZ20023269A3
CZ20023269A3 CZ20023269A CZ20023269A CZ20023269A3 CZ 20023269 A3 CZ20023269 A3 CZ 20023269A3 CZ 20023269 A CZ20023269 A CZ 20023269A CZ 20023269 A CZ20023269 A CZ 20023269A CZ 20023269 A3 CZ20023269 A3 CZ 20023269A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
sertraline
cis
palladium
base
hydrochloride
Prior art date
Application number
CZ20023269A
Other languages
English (en)
Inventor
Mariuara Mendelovich
Tammy Nidam
Gideon Pilarsky
Neomi Gershon
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd. filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Publication of CZ20023269A3 publication Critical patent/CZ20023269A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
    • C07C209/52—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of imines or imino-ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/82—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C07C209/86—Separation
    • C07C209/88—Separation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Description

Způsob přípravy (+)-cis-sertralinu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy a purifikace ( + )-cis-sertralinu.
Dosavadní stav techniky
Sertralin hydrochlorid, (lS-cis)-4-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-W-methyl-l-naftalenamin hydrochlorid, obecného vzorce
sertralin hydrochlorid je účinnou složkou ve výrobku Zoloft, což je léčivo schválené ministerstvem potravin a léčiv USA pro léčbu deprese, obsesivně kompulzivní poruchy a panické poruchy.
01-2658-02-Če • · · · • · · · · · · · · • ···· · · · ·
Cl sertralon
Patent US 4 536 518 popisuje syntézu sertralinu hydrochloridu ze sertralonu. Tento způsob syntézy sertralinu hydrochloridu ze sertralonu zahrnuje dva kroky. Nejprve se sertralon kondenzuje společně s methylaminem v přítomnosti kyselinového katalyzátoru za vzniku Schiffovy báze sertralonu, tj. sertralin-l-iminu.
sertralin 1-imin
Tento imin, neboli Schiffova báze, se následně redukuje na sertralin. Redukční způsob podle patentu US 4 536 518 zahrnuje dvouhodinovou hydrogenaci sertralin-l-iminového koncentrátu při teplotě místnosti a nad 10% Pd/C katalyzátorem ve vodíkové atmosféře (tlak 101,3 Pa). Produktem je racemická směs cis a trans diastereomerů (dále jen „(±)-cís/trans-sertralin) v poměru přibližně 3:1. Tento hydrogenační krok, pokud není pečlivě řízen, s sebou může přinést celou řadu kontaminačních látek, včetně
01-2658-02-Če *J • · • · • · · · dechlorovaných vedlejších produktů. Jednou velmi problematickou skupinou vedlejších produktů jsou dechlorované deriváty sertralinu. Je tedy žádoucí navrhnout hydrogenační metodu, která by množství dechlorovaných vedlejších produktů sertralinu redukovala nebo je zcela eliminovala.
Purifikace cis-sertralinu z (±)-cis/trans-sertralinu, jak je popsána v patentu US 4 536 518, je relativně složitá a vyžaduje nákladnou násobnou rekrystalizací, přičemž takto připravený (±)-cís/trans-sertralin má cis/trans poměry nižší než 3:1. Je tedy žádoucí vyvinout metodu prvotní výroby cis/trans-sertralinové báze ze sertralin-l-iminu s cis/trans poměry vyššími než 3:1. Rovněž je žádoucí vyvinout jednoduchou, levnou a účinnou purifikaci ( + )-cís-sertralinu z (±)-cis/trans-sertralinové báze nebo z (±)-cis/trans-sertralinu hydrochloridu.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu přípravy (±)-sertralinu majícího cis/trans poměr větší než přibližně 3:1, který zahrnuje krok hydrogenace sertralin-l-iminu při teplotě alespoň přibližně 40 °C za použití katalyzátoru zvoleného z množiny sestávající z palladia a platiny. U způsobů podle vynálezu jsou vhodnými katalyzátory palladium na uhlíku, palladium na grafitu, palladium na uhlíkové pastě a PtO2.
Vynález se rovněž týká s cis/trans poměrem mezi zahrnuje krok hydrogenace alespoň přibližně 40 katalyzátoru. U způsobů způsobu přípravy (±)-sertralinu přibližně 8:1 a 12:1, který sertralin-l-iminu při teplotě za použití palladiového podle vynálezu jsou vhodnými
01-2658-02-Če • · · · • · · · • · · · katalyzátory palladium na uhlíku, palladium na grafitu a palladium na uhlíkové pastě.
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy ( + )-cís-sertralinu hydrochloridu, který zahrnuje krok, ve kterém se opticky aktivní selektivní srážecí činidlo uvede do reakce s (±)-sertralinovou bází mající cís/trans poměr vyšší než 3:1.
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy (+)-cís-sertralinu, který je v podstatě prostý dechlorovaných vedlejších produktů, přičemž tento způsob zahrnuje krok katalytické hydrogenace sertralin-l-aminu za použití PtO2 jako katalyzátoru.
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy ( + )-cis-sertralinu hydrochloridu z (±)-sertralinu hydrochloridu s cis/trans poměrem vyšším než 3:1, který zahrnuje následující kroky: přípravu (±)-sertralinu přidáním vodné báze k (±)-sertralinu hydrochloridu s cís/trans poměrem vyšším než 3:1; rezoluci takto připraveného (±)-sertralinu; a izolaci (+)-cís-sertralinu hydrochloridu.
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy (+)-cis-sertralinu hydrochloridu z (±)-sertralinu hydrochloridu, který zahrnuje následující kroky: přípravu (±)-sertralinu přidáním pevné báze do (±)-sertralinu hydrochloridu; rezoluci takto připraveného (±)-sertralinu; a izolaci (+)-cis-sertralinu hydrochloridu.
Vynález se -sertralinu z (±)-sertralinová vedlejších produktů sertralinu, přibližně 1%, rovněž týká způsobu přípravy (+)-cis(+)-sertralinové báze, kdy má báze velmi nízký obsah dechlorovaných například nižší než je nebo alternativně, kde obsah
01-2658-02-Če
dechlorovaných vedlejších produktů sertralinu nedetekovatelný konvenčními metodami, přičemž tento způsob přípravy zahrnuje následující kroky: přípravu (±)-sertralinu přidáním pevné báze do (±)-sertralinu hydrochlorídu; rezoluci takto připraveného (±)-sertralinu; a izolaci (+)-cis-sertralinu hydrochlorídu.
Vynález poskytuje nový způsob přípravy (±)-cis/trans-sertralinu majícího cis/trans poměr vyšší než přibližně 3:1 hydrogenací sertralin-l-iminu. Rovněž poskytuje nový způsob přípravy sertralinu z Schiffovy báze sertralonu, tj. ze sertralin-l-iminu. Způsoby podle vynálezu poskytují vysoké cis/trans poměry (±)-cis/trans-sertralinu. Rovněž se očekává, že způsoby podle vynálezu povedou k menšímu obsahu nečistot a vedlejších produktů než doposud známé metody. Hydrogenační metody podle vynálezu rovněž vedou k velmi nízkému obsahu dechlorovaných vedlejších produktů sertralinu.
Podle vynálezu se sertralin připraví ze Schiffovy báze sertralonu, t j . ze sertralín-l-iminu. Sertralin-l-imin lze vyrobit způsobem podle patentu US 4 536 518, jehož obsah je zde zabudován formou odkazů. Sertralin-l-imin se rozpustí v organickém rozpouštědle, jakým je například terc.butylmethylether (MTBE), tetrahydrofuran (THF), toluen, ethanol, isopropanol, n-butanol, ethylacetát, aceton, methanol nebo jejich směsi, a katalyticky hydrogenuje za ohřevu v přítomnosti plynného vodíku. Vhodné katalyzátory zahrnují platinu a palladium. U výhodného provedení podle vynálezu je katalyzátorem palladium. Výhodně je palladiovým katalyzátorem palladium na uhlíku, palladium na grafitu nebo palladium na uhlíkové pastě, kde je kovové zatížení
01-2658-02-Če palladia přibližně 5% až 10%, vztaženo ke hmotnosti sušiny.
Výhodněji je katalyzátorem 10% Pd/C (hmotn.). U dalšího výhodného provedení podle vynálezu je katalyzátorem platina. Výhodněji je platinovým katalyzátorem PtO2.
U způsobů podle vynálezu se reakční směs ohřívá na alespoň přibližně 40 °C. Reakční směs lze ohřívat na vyhřívaném plášti. Výhodně se reakční směs ohřívá a udržuje přibližně při 40 °C až přibližně 80 °C. Výhodněji se reakční směs ohřívá a udržuje přibližně při 40 °C až přibližně 60 °C.
Po ukončení reakce odstraní se
-sertralin.
rozpouštědlo
Izolovaný se reakční směs přefiltruje, a izoluje se (±)-cis/trans(±)-cis/trans-sertralin podle vynálezu má velmi nízký obsah dechlorovaných vedlejších produktů sertralinu. Dechlorované vedlejší produkty sertralinu zde označují deriváty sertralinu, kde je jeden nebo oba chlorové atomy v 3,4-fenylu nahrazen vodíkem. U kdy se jako katalyzátor použije (±)-cis/trans-sertralin cis/trans přibližně 12:1, což je výrazné zvýšení oproti cis/trans poměru přibližně 3:1, který byl zaznamenán v dosavadním stavu techniky. U provedení podle vynálezu, kde se při hydrogenací sertralin-l-aminu používá jako katalyzátor palladium na grafitu v ethanolu při teplotě přibližně 40 °C, má izolovaný
-sertralin cis/trans poměr přibližně 12:1 podle vynálezu, kdy se jako katalyzátor používá palladium na grafitu, je výhodným rozpouštědlem ethanol. U provedení podle vynálezu, kdy se jako katalyzátor použije palladium na aktivním uhlí, jsou výhodnými rozpouštědly terč. butylmethylether a toluen. U provedení podle vynálezu, kdy se při hydrogenací ----J----1 J ~ ' způsobů podle vynálezu, palladium, má izolovaný poměr přibližně 8:1 až (±)-cis/transU provedení sertralin-l-aminu
01-2658-02-Če • 4 · · • « terč.butylmethyletheru přibližně při 40 °C používá jako katalyzátor palladium, je obsah dechlorovaných vedlejších produktů sertralinu nižší než přibližně 1%.
U způsobů podle vynálezu, kdy se jako katalyzátor používá PtO2, nebyly konvenčními metodami v izolovaném (±)-cis/trans-sertralinu detekovány žádné dechlorované vedlejší produkty sertralinu. Výhodně je izolovaný (±)-cis/trans-sertralin v podstatě prostý dechlorovaných vedlejších produktů sertralinu. Izolovaný (±)-cis/trans-sertralin má cís/trans poměr větší než přibližně 3:1. Výhodně je cis/trans poměr přibližně 4:1. Tabulka 1 poskytuje další údaje a reakční podmínky týkající se hydrogenace sertralin-l-iminu.
U způsobů přípravy (+)-cis-sertralinu hydrochloridu podle vynálezu ze surové (±)-cis/trans-sertralinové báze, se (±)-cis/trans-sertralinová báze rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, jakým je například toluen, isopropanol, ethanol, terč.butylmethylether, methanol, n-butanol nebo ethylacetát, a roztok se ohřeje na teplotu, jakou je například přibližně 50 °C. Rezoluce (±)-cis/trans-sertralinové báze se usnadní použitím opticky aktivního selektivního srážecího činidla. Opticky aktivní selektivní srážecí činidlo, jakým je například kyselina (£>)-mandelová, kyselina (L)-mandelová, kyselina (+)-10-kafrsulfonová nebo kyselina (-)-10-kafrsulfonová, se přidá do reakční směsi a směs se následně ohřeje na refluxní teplotu. Kyselina (D)-mandelová a kyselina (L)-mandelová jsou výhodné; přičemž výhodnější je kyselina (£))-mandelová. Směs se ochladí na teplotu místnosti a míchá, výhodně přibližně 2 h nebo do ukončení reakce. Ukončení reakce lze monitorovat v oboru známými metodami. Filtrace reakční směsi a následné sušení poskytne surový (+)-sertralin srážecí činidlo,
01-2658-02-Če • ·«· — » w · · · • « · · · · · * • · · · · · · •·· · ·· · · ·· výhodně surový (+)-sertralin mandelát. Tento surový (+)-sertralin srážecí činidlo se dále purifikuje rekrystalizací ve vhodném organickém rozpouštědle. Výhodným rozpouštědlem je ethanol a isopropanol, přičemž výhodnější je ethanol.
Rekrystalizovaný (+)-sertralin srážecí činidlo se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, jakým je například toluen, ethylacetát, isopropanol, terč.butylmethylether nebo hexan. Roztok vysráženého sertralinu se propláchne vodným bazickým roztokem, jakým je například 10% roztok hydroxidu sodného (NaOH), 10% roztok hydroxidu draselného (KOH) apod., s cílem odstranit selektivní srážecí činidlo, například kyselinu mandelovou. Organická fáze roztoku se dále propláchne vodou a (+)-sertralinová báze se izoluje odpařením rozpouštědla. (+)-Sertralinová báze se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, jakým je například ethanol, a roztok se ochladí. Ochlazený organický roztok se následně okyselí kyselinou chlorovodíkovou za současného udržování reakční teploty na přibližně 10 °C, čímž se usnadní tvorba (+)-cis-sertralinu hydrochloridu. Reakční směs se následně po vhodnou dobu, například po dobu přibližně 2 h, míchá při teplotě místnosti, čímž se dosáhne vysrážení (+)-cis-sertralinu hydrochloridu. Ukončení reakce lze monitorovat konvenčními metodami. Forma V (+)-cis-sertralinu hydrochloridu se izoluje filtrací a suší.
Forma V sertralinu hydrochloridu je popsána v patentu US 5 248 699, jehož obsah je zde uveden pouze formou odkazů. Patent US 5 248 699 charakterizuje formu V sertralinu hydrochloridu pomocí monokrystalové rentgenové analýzy, práškové rentgenové difrakce, infračervené spektroskopie a diferenční rastrovací kalorimetrie. Forma V
01-2658-02-Če sertralinu hydrochloridu, která je výsledkem realizace vynálezu, může být charakterizována svým práškovým rentgenovým difrakčním vzorem. Základní píky lze pozorovat ····
0··
0 0 0 · 0 0 • · · · · ·
0000 ··
přibližně při 5,2 ± 0,2 , io /4 ± 0,2, 11, 0 +
14,3 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 17,3 ± 0,2, 18,4 + 0,2, 19, 1 +
19,7 ± 0,2, 20, 9 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 23,2 ± 0,2, 23, 6 +
25,5 ± 0,2, 26, 0 ±0,2 a 29,1 ± 0,2 stupních 2Θ
IR
Spektrum formy V sertralinu hydrochloridu připraveném způsobem podle vynálezu je charakteristické následujícími pásy: 773 cm’1, 822 cm’1, 1012 cm”1, 1032 cm’1, 1054 cm’1,
1133 cm 1, 132 8 cm 1, 15 62 cm' 1 a 1590 cm1
Způsoby přípravy (+)-cis-sertralinu podle vynálezu umožňují přímou výrobu vysráženého sertralinu nebo sertralin mandelátu z racemátu sertralinu, který je výsledkem hydrogenace, tedy redukce, sertralin-l-iminu. Tato zlepšená, účinná a ekonomická purifikace je možná, pokud má racemát sertralinu relativně vysoký cis/trans poměr, jakým je například přibližně 8:1 až přibližně 12:1, a stejně tak je možná, pokud je obsah dechlorovaných vedlejších produktů sertralinu nízký, například nižší než přibližně 1%. Způsoby podle vynálezu úspěšně eliminují potřebu několika purifikačních kroků předcházejících selektivnímu srážení (+)-cis-sertralinu opticky aktivním selektivním srážecím činidlem.
Vynález rovněž poskytuje alternativní způsob přípravy (+)-cis-sertralinu hydrochloridu. Na surový (±)-cis/trans--sertralin mající cis/trans poměr vyšší než 3:1 lze působit kyselinou chlorovodíkovou a připravit tak surový (±)-cis/trans-sertralin hydrochlorid mající cis/trans poměr vyšší než 3:1. Tento surový (±)-cis/trans-sertralin hydrochlorid mající cis/trans poměr vyšší než 3:1 se rozpustí v organickém rozpouštědle, alespoň částečně
01-2658-02-Če φφ φφ φφφφ φφ φφφφ • ΦΦΦ nerozpustném ve vodě, jakým je například ethylacetát, isopropanol, terč.butylmethylether, n-butanol, isobutanol a toluen, nebo v nebazickém, s vodou mísitelném rozpouštědle, jakým je například isopropanol, a propláchne vhodným vodným bazickým roztokem, jakým je například 10% roztok hydroxidu sodného, 10% roztok hydroxidu draselného apod., čímž se dosáhne vytvoření (±)-cis/trans-sertralinové báze.
Organická a vodná fáze se následně separují. Rezoluce (±)-cis-sertralinové báze se realizuje použitím opticky aktivního selektivního srážecího činidla. Opticky aktivní selektivní srážecí činidlo, jak je popsáno výše, například kyselina (D)-mandelová, se přímo přidá do organické fáze, která obsahuje (±)-cís/trans-sertralin. Surový (+)-sertralin srážecí činidlo se následně krystalizuje přímo z tohoto organického roztoku. Způsob podle vynálezu tedy eliminuje potřebu rekrystalizovat racemát sertralinu hydrochloridu ještě před přidáním selektivního srážecího činidla, jakým je například kyselina (D)-mandelová. (+)-cis-Sertralin hydrochlorid se následně vyrobí z krystalizovaného surového (+)-sertralin srážecího činidla výše popsaným způsobem. Rekrystalizovaný (+)-sertralin srážecí činidlo se například rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, jakým je například toluen, ethylacetát, isopropanol, terč.butyl-methylether nebo hexan. Roztok sraženiny sertralinu se propláchne vodným bazickým roztokem, jakým je například 10% roztok hydroxidu sodného (NaOH), 10% roztok hydroxidu draselného (KOH) apod., s cílem odstranit selektivní srážecí činidlo, například kyselinu mandelovou. Organická fáze roztoku se dále propláchne vodou a (+)-sertralinová báze se izoluje odpařením rozpouštědla. (+)-Sertralinová báze se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, jakým je například ethanol, a roztok se ochladí. Ochlazený organický roztok se
01-2658-02-Če ··*· ·« .... ·. ....
. 1 · · · · . • ··· ·.· * · * · ·««♦ » • ···· ···· ·· ·· ·· ·· »· 11 následně okyselí kyselinou chlorovodíkovou za současného udržování reakční teploty na přibližně 10 °C, čímž se vytvoří (+)-cis-sertralin hydrochlorid. Reakční směs se následně míchá po vhodnou dobu, například přibližně 2 h, při teplotě místnosti, čímž se dosáhne vysrážení ( + )-cissertralinu hydrochloridu. Dokončení reakce lze monitorovat konvenčními metodami. Forma V (+)-cis-sertralinu hydrochloridu se izoluje filtrací a suší.
(±)-cís/fcrans-Sertralin hydrochlorid může být rovněž jednou rekrystalizován a rozpuštěn ve vhodném organickém rozpouštědle, jakým je například ethanol, isopropanol, methanol, n-butanol a isobutanol. Výhodný je ethanol. Optická rezoluce se provádí přidáním pevné báze, například hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, uhličitanu sodného (Na2CO3) a hydrogenuhličitanu sodného (NaHCOs) / přímo do roztoku racemátu sertralinu hydrochloridu. Soli se následně odstraní vhodnou metodou, například filtrací. Opticky aktivní selektivní srážecí činidlo, jak je popsáno výše, například kyselina (£>)-mandelová, se přidá do organického roztoku a ( + )-cis-sertralin srážecí činidlo, například (+)-cis-sertralin mandelát, se vysráží přímo z tohoto organického roztoku. Výsledný surový (+)-cis-sertralin srážecí činidlo se rekrystalizuje. Rekrystalizovaný (+)-cis-sertralin srážecí činidlo, například (+)-cis-sertralin mandelát, se rozpustí v organickém rozpouštědle a kyselina mandelová se odstraní s bází, například propláchnutím organického roztoku vodnými bazickými roztoky, například 10% až 20% roztokem hydroxidu sodného (NaOH) nebo 10% až 20% roztokem hydroxidu draselného (KOH). Izoluje se (+)-cis-sertralin volná báze, který se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle a zpracuje kyselinou chlorovodíkovou. (+)-cis-Sertralin hydrochlorid se vysráží «··· ** ·*··
01-2658-02-Če ·
··· · • · · *4 * · · · • » ·· • · · • » · · ·· ·· ve formě krystalů a po vysušení poskytne formu V (+)-cis-sertralinu hydrochloridu.
Způsoby podle vynálezu poskytují rychlou a účinnou metodu pro provádění velmi citlivé optické rezoluce. Tabulka 3 poskytuje další data a reakční podmínky týkající se optické rezoluce. Zlepšená účinná a ekonomická purifikace je možná, pokud má racemát sertralinu relativně vysoký cis/trans poměr, například přibližně 8:1 až 12:1. Způsoby podle vynálezu úspěšně eliminují potřebu několika purifikačních kroků předcházejících selektivnímu srážení (+)-cis-sertralinu opticky aktivním selektivním srážecím činidlem.
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Krok 1: Příprava sertralin-l-iminu (Schiffovy báze)
Sertralon (100 g) se rozpustil v toluenu (1400 ml) a takto získaný roztok se ochladil na 0 °C až 5 °C. Roztokem se nechal probublávat plynný methylamin (38,7 g) za současného udržování teploty roztoku na 0 °C až 5 °C. Do výše popsaného roztoku se po kapkách a za současného udržování teploty pod 10 °C přidal T1CI4 (20 ml). Reakční směs se nechala ohřát na teplotu místnosti a následně při teplotě místnosti 3 h míchala. Po ukončení reakce se T1O2 odstranil filtrací a filtrát se odpařil do sucha. Pevnou
01-2658-02-Če
látkou získanou po odpařování byl sertralin-l-imin (101,17 g; 100% výtěžek).
Krok 2: Příprava (+)-cis/trans-sertralinu (racemát sertralinu) volná báze
Suspenze sertralin-l-iminu (Schiffovy báze) (10 g) v terč.butylmethyletheru (MTBE) (270 ml) se hydrogenovala v přítomnosti Pd/C (10% zatížení) při 40 °C a tlaku vodíku 101,3 Pa. Přibližně po 5 h se reakce ukončila. Filtrace reakční směsi přes vložku cellite a odpaření rozpouštědla poskytly (±)-cis/trans-sertralin volnou bázi (racemát sertralinu, volná báze) (10 g) ve formě oleje.
Tabulka 1 - Hydrogenace sertralin-l-iminu
Rozpouštědlo Katalyzátor Kovové zatížení Teplota Poměr cis/trans racemát
MTBE Pd/C 10% 40 °C 9:1
Toluen Pd/C 10% 60 °C 8:1
EtOH Pd/grafit 5% 40 °C 12:1
MTBE Pd/C, pasta 10% 40 °C 9:1
MTBE PtO2 40 °C >3:1
Krok 3: Příprava surového (+)-sertralinu mandelátu
Racemát sertralinu volná báze (75,6 g) se rozpustil v ethanolu (760 ml) a roztok se ohřál přibližně na 50 °C. Přidala se kyselina (£>)-mandelová (37,6 g) a roztok se ohřál na refluxní teplotu. Směs se ochladila na teplotu místnosti a 3 h míchala. Filtrace, průplach ethanolem a následné sušení přibližně při 60 °C poskytly surový produkt
01-2658-02-Če • · (+)-sertralinu mandelátu v 83,7% výtěžku (40,7 g), 94,6 %
SS-sertralinu a 3,01 % RR-sertralinu.
Optická čistota (+)-sertralinu mandelátu se určila chirální HPLC.
Krok 4: Příprava krystalů (+)-sertralinu mandelátu
Surový (+)-sertralin mandelát (40 g) se krystalizoval z ethanolu (920 ml) . Na horký roztok se působilo aktivním uhlím, načež se přefiltroval a ochladil na teplotu místnosti. Získaná pevná látka se izolovala filtrací a propláchla ethanolem. Po vysušení se získaly krystaly ( + )-sertralinu mandelátu v 82,8% výtěžku (31,95 g) . Bylo detekováno 99,0 % SS-sertralinu plošně a žádný RR-sertralin.
Krok 5: Příprava formy V (+)-sertralinu hydrochloridu
Krystaly surového (+)-sertralinu mandelátu v toluenu se rozdělily mezi 10% vodný roztok NaOH a toluen. Organický roztok se propláchl vodou a rozpouštědlo se odpařilo do sucha, čímž se získala (+)-sertralinová báze (6,9 g). Roztok (+)-sertralinová báze (3,7 g) v ethanolu (18,5 ml) se okyselil plynným chlorovodíkem za současného udržování teploty přibližně na 10 °C. Potom se směs ochladila na teplotu místnosti a 2 h míchala. Po filtraci, propláchnutí pevné látky ethanolem a sušení se získala forma V (+)-sertralinu hydrochloridu ((+)-sertralin HCl) (3,16 g, 82,7% výtěžek). Detekovalo se 99,6 % SS-sertralinu plošně a žádný RR-sertralin.
01-2658-02-Če ···· ·· ···· ·· ···· • · · · · · · • · ··· ···· · • · · · · · · · · · ···· 4 9 4 4 4 4 4 4
Postup tvořený kroky 3 až 5 se prováděl pětkrát, jak je popsáno výše. Tabulka 2 zahrnuje specifické podmínky a výsledky těchto pěti experimentů.
Tabulka 2
Vstup Typ vzorku. Bochánky přípravy Výtěžek (%)
1 (±)-sertralinová báze H2/PtQ> 61,9
(+)-mandelát surový toluen, 60 °C, teplota místnosti (r.t.), 2 h 41,7
(+) -mandelát surový ethanol (EtOH), reflux, r.t. 2 h 85,5
(+)-sertralin·HCI EtCH/HCl (g) 83,1
celkový výtěžek 18,3
2 (±)-sertralinová báze H2/Fd/C 81,2
(+)-mandelát surový Toluen, 10 obj., 60 °C, r.t., 2 h 45,2
(+)-mandelát krystalizace I EtCH, reflux, r.t. 2 h 86,2
(+) -mandelát krystalizace II EtCH ábs., reflux, r.t. 2 h 87,2
(+)-sertralin-HCI EtCH abs./HCl (g) přibližně 90
celkový výtěžek 24,9
3 (+)-sertralinová báze H2/Dd/C, ΜΓΒΕ, 40 87,7
(+) -mandelát surový Toluen, 10 obj., 60 °C, r.t., 2 h 41,2
(+) -mandelát krystalizace EtOH abs., reflux, r.t. 2 h 88,2
(+)-sertralin·HCI přibližně 90
celkový výtěžek 28,75
4 (+)-sertralinová báze H2/M/C 83
(+)-mandelát surový Toluen, 10 obj., 60 °C, r.t., 2 h 40
(+)-mandelát krystalizace EtCH abs., reflux, r.t. 2 h 86,7
(+)-sertralin·HCI EtCH abs./HCl (g) 71,7
celkový výtěžek 20,6
5 (±)-sertralinová báze H2/Dd/C, toluen, 60 °C 78
(+)-mandelát surový Toluen, 10 obj., 60 °C, r.t., 2 h 44,2
(+)-mandelát krystalizace EtCH abs., reflux, r.t. 2 h 87,5
(+)-sertralin·HCI EtCH abs./HCl (g) 80,1
celkový výtěžek 24,2
01-2658-02-Če • · 0 ·
Příklad 2
Optická rezoluce (±)-Sertralin hydrochlorid (5 g) se rozpustil v ethanolu (20 ml) a do roztoku se přidal práškový KOH (85%). Suspenze se 2,5 h míchala při teplotě místnosti. Po ukončení míchání se pevné látky odstranily filtrací a do roztoku se přidala kyselina D- (-)-mandelová (2,66 g) . Došlo k vysrážení a v míchání se pokračovalo následujících 24 h. (+)-Sertralin mandelát se izoloval filtrací, propláchl ethanolem a po následném vysušení poskytl 2,70 g (+)-sertralinu mandelátu.
Optická čistota (+)-sertralinu mandelátu se určila chirálními HPLC metodami. Tabulka 3 poskytuje další údaje a reakční podmínky týkající se optické rezoluce sertralinu. V tabulce 3 znamená % enantiomerů RR procentickou plochu PP-enantiomeru stanovenou chirální HPLC; Chiracel OD-H, 250 x 4,6 nm, 5pm, teplota kolony 5 °C. V tabulce 3 znamená výtěžek (%) výtěžek optické rezoluce vztažený k % skutečně získaného SS-enantiomeru sertralinu hydrochloridu proti teoretickému předpokladu získaného množství SS-enantiomeru sertralinu hydrochloridu. Výtěžek se vypočetl z hodnoty optické čistoty získaného (±)-sertralinu hydrochloridu. V tabulce 3 znamená test (%) procento SS-enantiomeru sertralinu hydrochloridu stanovené pomocí chirální HPLC metody a za použití SS-enantiomeru sertralinu hydrochloridu jako standardu.
01-2658-02-Če
Tabulka 3 - Optická rezoluce
Vstup Rozpouštědlo Báze % RR- -Enantiomer Výtěžek (%) Test (%)
1 1-Propanol 20% aq, NaOH 2,4 83,4 99
2 n-Butanol 20% aq, NaOH 2,7 81,9 96,1
4 Ethylacetát 20% aq, NaOH 1,06 76, 9
5 Toluen 20% aq, NaOH 2,2 75, 8
6 terc.Butyl- methylether 20% aq, NaOH 22,9 85,1
7 Ethanol KOH prášek, 85% 4, 6 79,3 89,3
01-2658-02-Če

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy (±)-sertralinu majícího cis/trans poměr větší než přibližně 3:1, vyznačující se tím, že zahrnuje krok hydrogenace sertralin-l-iminu při teplotě alespoň přibližně 40 °C za použití katalyzátoru zvoleného z množiny sestávající z palladia a platiny.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se teplota pohybuje mezi přibližně 40 °C a přibližně 80 °C.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí v organickém rozpouštědle zvoleném ze skupiny sestávající z ethanolu, tetrahydrofuranu, toluenu, isopropanolu, n-butanolu, ethylacetátu, acetonu, methanolu a terč.butylmethyletheru a jejich směsí.
  4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že katalyzátor se zvolí ze skupiny sestávající z palladia na uhlíku, palladia na grafitu, palladia na uhlíkové pastě a PtO2.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že (±)-sertralin má obsah dechlorovaných vedlejších produktů sertralinu nižší než přibližně 1%.
    » · · · · «
    01-2658-02-Če
  6. 6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že katalyzátorem je PtO27. Způsob podle nároku 6, (±)-sertralin je v podstatě vedlejších produktů sertralinu.
    vyznačující se tím, že prostý dechlorovaných
  7. 8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí v organickém rozpouštědle zvoleném ze skupiny sestávající z ethanolu, tetrahydrofuranu, toluenu, isopropanolu, n-butanolu, ethylacetátu, acetonu, methanolu a terč.butylmethyletheru a jejich směsí.
    9. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je ethanol. 10. Způsob katalyzátorem je podle nároku palladium na 9, vyznačující grafitu. se tím, že 11. Způsob rozpouštědlem je podle nároku 3, vyznačující terč.butylmethylether. se tím, že 12. Způsob katalyzátorem je podle nároku palladium na 11, vyznačující aktivním uhlí. se tím, že
    01-2658-02-Če • ··«· ·· ···· ·· ···· ·· · · · · · · · • · · · · · · » • · · · · · · · · · • · · · · · · « · · •·· · · · ·· ·· ··
    13. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je toluen.
    14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že katalyzátorem je palladium na aktivním uhlí.
    15. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se cis/trans poměr pohybuje mezi přibližně 8:1 a přibližně 12:1 a katalyzátorem je palladium.
    16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se teplota pohybuje mezi přibližně 40 °C a přibližně 80 °C.
    17. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se katalyzátor zvolí ze skupiny sestávající z palladia na uhlíku, palladia na grafitu a palladia na uhlíkové pastě.
    18. Způsob podle obsah dechlorovaných nároku 17, vedlej ších vyznačující se tím, produktů sertralinu že je nižší než přibližně 1%.
    19. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že katalyzátorem je palladium na aktivním uhlí, ve kterém je kovové zatížení palladia přibližně 5% hmotn. až přibližně 10% hmotn.
    01-2658-02-Če • ···· ·· ···· ·· ···· ·· ··· ··· · • · · · · ··· • · · · · · · · · · • · ···· ···· • · · · ·· ·· ·· ··
    20. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí v organickém rozpouštědle zvoleném ze skupiny sestávající z ethanolu, tetrahydrofuranu, toluenu, isopropanolu, n-butanolu, ethylacetátu, acetonu, methanolu a terč.butylmethyletheru a jejich směsí.
    21. Způsob podle nároku 20, vyznačuj ící se tím, že rozpouštědlem je terč.butylmethýlether. 22. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je ethanol. 23. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je toluen. 24 . Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že
    cis/trans poměr je přibližně 12:1.
    25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že se teplota pohybuje mezi přibližně 40 °C a přibližně 80 °C.
    26. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že se katalyzátor zvolí ze skupiny sestávající z palladia na uhlíku, palladia na grafitu a palladia na uhlíkové pastě.
    • ···· 44 44·· ·· ····
    01-2 658-02-Če ’! .* *. ϊ .* Jí
    4· ··· ··«· « • · ···· ···· ···· ·· ·· ·· ··
    27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že obsah dechlorovaných vedlejších produktů sertralinu je nižší než přibližně 1%.
    28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že katalyzátorem je palladium na grafitu, ve kterém je zatížení palladia přibližně 5% hmotn. až přibližně 10% hmotn.
    29. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí v organickém rozpouštědle zvoleném ze skupiny sestávající z ethanolu, tetrahydrofuranu, toluenu, isopropanolu, n-butanolu, ethylacetátu, acetonu, methanolu a terč.butylmethyletheru a jejich směsí.
    30. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je ethanol.
    31. Způsob přípravy (+)-cis-sertralinu hydrochloridu z (±)-sertralinové báze, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
    a) uvedení opticky aktivního selektivního srážecího činidla do reakce s (±)-sertralinovou bází, kde má (±)-sertralinová báze cis/trans poměr větší než přibližně 3:1, za vzniku (+)-cis-sertralinu srážecího činidla;
  8. 9 · 9 9 9 9 »9 9··9 srážecího činidla do roztokem za vzniku báze do reakce
    01-2658-02-Če
    99 9
    b) uvedení ( + )-sertralinu reakce s bazickým (+)-sertralinové báze;
    c) uvedení (+)-sertralino kyselinou chlorovodíkovou za vzniku sraženiny (+)-cis-sertralinu hydrochlorídu; a
    d) izolaci (+)-cis-sertralinu hydrochlorídu.
    í
    32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že je obsah dechlorovaných vedlejších produktů sertralinu nižší než přibližně 1%.
    33. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že cis/trans poměr se pohybuje mezi přibližně 8:1 a přibližně 12:1.
    34. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že se krok a) provádí v organickém rozpouštědle zvoleném ze skupiny sestávající z toluenu, isopropanolu, ethanolu, terc.butylmethyletheru, methanolu, n-butanolu nebo ethylacetátu .
    35. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že se bazický roztok zvolí ze skupiny sestávající z vodného roztoku hydroxidu sodného a vodného roztoku hydroxidu draselného.
    01-2658-02-Če ··♦· •to ··*· ···· • · · • toto · • to · ·
    36. Způsob přípravy (+)-cis-sertralinu hydrochloridu z (±)-sertralinu hydrochloridu majícího cis/trans poměr vyšší než 3:1, vyznačující se tím, že sestává z následujících kroků:
    a) přípravy (±)-sertralinové báze přidáním vodné báze k (±)-sertralinu hydrochloridu s cis/trans poměrem vyšším než 3:1;
    b) rezoluce takto připravené (±)-sertralinové báze za vzniku (+)-sertralinové báze;
    c) reakce (+)-sertralinové báze s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku sraženiny (+)-cis-sertralinu hydrochloridu; a
    d) izolace (+)-cis-sertralinu hydrochloridu.
    37. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že krok b) dále zahrnuje následující kroky:
    a) reakci opticky aktivního selektivního srážecího činidla s (±)-sertralinovou bází, která má cis/trans poměr větší než přibližně 3:1, za vzniku (+)-cis-sertralinu srážecího činidla; a
    b) reakci (+)-sertralinu srážecího činidla s bazickým roztokem za vzniku (+)-sertralinové báze.
    38. Způsob podle nároku 36, obsah dechlorovaných vedlejších nižší než přibližně 1%.
    vyznačující se tím, produktů sertralinu že je
    01-2658-02-Če
    0000
    0 0 000 0000 0
    0 0 0000 0000
    0000 ·0 00 00 00
    39. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že ( + )-sertralin hydrochlorid se rozpustí v organickém rozpouštědle, které je v podstatě nemísitelné s vodou.
    40. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že se organické rozpouštědlo zvolí ze skupiny sestávající z ethylacetátu, isopropanolu, n-butanolu, isobutanolu, terč.butylmethyletheru a toluenu.
    41. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že se vodný bazický roztok zvolí ze skupiny sestávající z roztoku hydroxidu sodného a roztoku hydroxidu draselného.
    42. Způsob přípravy (+)-cis-sertralinu hydrochloridu z (±)-sertralinu hydrochloridu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
    a) přípravu (±)-sertralinové báze přidáním pevné báze k (+)-sertralinu hydrochloridu;
    b) rezoluci takto připravené (±)-sertralinové báze za vzniku (+)-sertralinové báze;
    c) reakci (+)-sertralinové báze s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku sraženiny ( + )-cis-sertralinu hydrochloridu; a
    d) izolaci (+)-cis-sertralinu hydrochloridu.
    43. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že krok b) dále zahrnuje následující kroky:
    01-2658-02-Če « ·* «·»· * · · «Η 4 « » · 4 9 9 4 • 4 9 9 4 4
    4 4 4 9 4 4 4 4
    9 4 · « · 4 9 reakci opticky aktivního selektivního srážecího činidla s (±)-sertralinovou bází, která má cis/trans poměr větší než přibližně 3:1, za vzniku (+)-cis-sertralinu srážecího činidla; a
    b) reakci (+)-sertralinu bazickým roztokem za báze.
    srážecího činidla s vzniku (+)-sertralinové
    44. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že obsah dechlorovaných vedlejších produktů sertralinu je nižší než přibližně 1%.
    45. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že (±)-sertralin hydrochlorid rozpouštědle.
    se rozpustí v organickém
    46. Způsob podle nároku 45, vyznačující se tím, že se organické rozpouštědlo zvolí ze skupiny sestávající z ethanolu, isopropanolu, methanoiu, n-butanolu a isobutanolu.
    47. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že se pevná báze zvolí ze skupiny sestávající z hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, uhličitanu sodného a hydrogenuhličitanu sodného.
CZ20023269A 2000-03-14 2001-03-14 Způsob přípravy (+) -cis-sertralinu CZ20023269A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18935500P 2000-03-14 2000-03-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023269A3 true CZ20023269A3 (cs) 2003-09-17

Family

ID=22696967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023269A CZ20023269A3 (cs) 2000-03-14 2001-03-14 Způsob přípravy (+) -cis-sertralinu

Country Status (15)

Country Link
US (2) US6552227B2 (cs)
EP (1) EP1268369A4 (cs)
JP (1) JP2003527359A (cs)
KR (3) KR20070002101A (cs)
CN (1) CN1232481C (cs)
AU (2) AU2001243634B2 (cs)
CA (1) CA2402656A1 (cs)
CZ (1) CZ20023269A3 (cs)
HR (1) HRP20020773A2 (cs)
HU (1) HUP0300160A3 (cs)
IL (1) IL151691A0 (cs)
PL (1) PL357262A1 (cs)
SK (1) SK14212002A3 (cs)
WO (1) WO2001068566A1 (cs)
ZA (1) ZA200207225B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6552227B2 (en) * 2000-03-14 2003-04-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing (+)-cis-sertraline
EP1401800A1 (en) * 2001-06-15 2004-03-31 Orion Corporation Fermion A novel process for the preparation of (is-cis) -4-(3, 4-dichlorophenyl) -1, 2, 3, 4 - tetrahydro-n-methyl-1-naphthalenamine
US6723878B2 (en) 2001-06-15 2004-04-20 Orion Corporation Fermion Method for preparing sertraline
US6897340B2 (en) * 2002-04-29 2005-05-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparation of polymorphic form II of sertraline hydrochloride
EP1583734A2 (en) * 2003-04-14 2005-10-12 Teva Pharmaceutical Industries Limited Hydrogenation of imine intermediates of sertraline with catalysts
CA2537804A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd A recycling process for preparing sertraline
US8868772B2 (en) 2004-04-30 2014-10-21 Echostar Technologies L.L.C. Apparatus, system, and method for adaptive-rate shifting of streaming content
WO2005121074A2 (en) * 2004-06-09 2005-12-22 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of sertraline hydrochloride
US7345201B2 (en) * 2005-02-23 2008-03-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing sertraline
GB0507090D0 (en) * 2005-04-07 2005-05-11 Sandoz Ag Process for preparing polymorphic form ll of sertraline hydrochloride
WO2007119247A2 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Unichem Laboratories Limited Improved manufacturing procedure for the preparation of polymorphic form ii of cis-(1s)-n-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthleneamine hydrochloride (sertraline hydrochloride)
KR101340270B1 (ko) 2011-11-10 2013-12-10 보령제약 주식회사 (+)-시스-서트랄린의 선택적인 제조방법
CN103524354A (zh) * 2013-10-23 2014-01-22 山东鲁药制药有限公司 一种盐酸舍曲林的制备方法
CN111763150B (zh) * 2019-12-27 2024-03-08 上虞京新药业有限公司 一种手性盐酸舍曲林的制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4536518A (en) * 1979-11-01 1985-08-20 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
GB9114947D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline
US5248699A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 Pfizer Inc. Sertraline polymorph
HU222341B1 (hu) * 1996-12-18 2003-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás sertralin előállítására és az eljárásban alkalmazott intermedier
IN191358B (cs) * 1998-01-16 2003-11-29 Pfizer Prod Inc
JP2002506844A (ja) * 1998-03-18 2002-03-05 チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレーテッド シクロヘキシリデンアミンのｃｉｓ−選択的接触水素化方法
HU226424B1 (en) * 1998-05-05 2008-12-29 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for producing enantiomer mixture for preparation of sertraline
JP2000026378A (ja) * 1998-07-03 2000-01-25 Sumika Fine Chemicals Co Ltd 塩酸セルトラリンの製法
WO2000025598A1 (en) 1998-11-03 2000-05-11 Dandy A/S Sucrose fatty acid esters for use as increased release of active ingredients
US6500987B1 (en) 1998-11-27 2002-12-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride polymorphs
YU32700A (sh) 1999-06-09 2002-03-18 Pfizer Products Inc. Postupak za dobijanje sertralina iz hiralnog tetralona
US6495721B1 (en) 1999-08-09 2002-12-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride Form II and methods for the preparation thereof
IN185109B (cs) 1999-09-01 2000-11-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd
SK8872002A3 (en) 1999-12-21 2002-12-03 Teva Pharma Novel sertraline hydrochloride polymorphs, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
US6552227B2 (en) * 2000-03-14 2003-04-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing (+)-cis-sertraline

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20020773A2 (en) 2005-02-28
WO2001068566A1 (en) 2001-09-20
EP1268369A4 (en) 2005-09-21
KR20070002102A (ko) 2007-01-04
US20020019570A1 (en) 2002-02-14
HUP0300160A2 (hu) 2003-06-28
PL357262A1 (en) 2004-07-26
KR20070002101A (ko) 2007-01-04
US6552227B2 (en) 2003-04-22
SK14212002A3 (sk) 2003-07-01
CN1429188A (zh) 2003-07-09
US20030166970A1 (en) 2003-09-04
JP2003527359A (ja) 2003-09-16
KR20020089394A (ko) 2002-11-29
AU4363401A (en) 2001-09-24
EP1268369A1 (en) 2003-01-02
HUP0300160A3 (en) 2005-07-28
AU2001243634B2 (en) 2006-05-25
US6809221B2 (en) 2004-10-26
KR100704590B1 (ko) 2007-04-10
CA2402656A1 (en) 2001-09-20
ZA200207225B (en) 2003-09-09
IL151691A0 (en) 2003-04-10
CN1232481C (zh) 2005-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023269A3 (cs) Způsob přípravy (+) -cis-sertralinu
AU2001243634A1 (en) Novel process for preparing (+)-cis-sertraline
US7173153B2 (en) Sertraline hydrochloride form II and methods for the preparation thereof
US20050119351A1 (en) Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
CA2448279A1 (en) Process for preparing sertraline hydrochloride polymorphic form ii
EP1404641B1 (fr) Forme cristalline d'une phenylethanolamine, sa preparation et compositions pharmaceutiques la contenant
WO2006108910A1 (en) Detomidine hydrochloride crystallization method
AU2006201492A1 (en) Novel process for preparing (+)-cis-sertraline
JP2001261643A (ja) イソインドリンの新規製造方法
WO2005012225A1 (en) Methods for preparing sertraline hydrochloride polymorphs
EP1682483B1 (en) Process for the preparation of polymorphs of sertraline hydrochloride
US20080275252A1 (en) Atipamezole Hydrochloride Crystallization Method
CA2448300A1 (en) Process for preparing sertraline intermediates
JP2002187875A (ja) 光学活性な２−アミノ−５−メトキシテトラリンの製造方法
EP2033946A1 (en) Novel processes for preparing sertraline hydrochloride crystalline forms
EP1558561A1 (en) Process for preparation of polymorphic form of sertraline hydrochloride