ITMI940802A1 - Procedimento per la preparazione di derivati di 5, 6-diidrossi- 2-ammino-1, 2, 3, 4- tetraidronaftalene - Google Patents
Procedimento per la preparazione di derivati di 5, 6-diidrossi- 2-ammino-1, 2, 3, 4- tetraidronaftalene Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI940802A1 ITMI940802A1 IT000802A ITMI940802A ITMI940802A1 IT MI940802 A1 ITMI940802 A1 IT MI940802A1 IT 000802 A IT000802 A IT 000802A IT MI940802 A ITMI940802 A IT MI940802A IT MI940802 A1 ITMI940802 A1 IT MI940802A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- give
- acid
- amino
- dialkoxyphenyl
- dihydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- FSMRTTIHBZCVJG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1,2-diol Chemical class C1=CC(O)=C(O)C2=C1CC(N)CC2 FSMRTTIHBZCVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 15
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 12
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 12
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 12
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- RRGKSTVSQAKEHY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound OC1=CC=C2C(=O)C(N)CCC2=C1O RRGKSTVSQAKEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N o-dihydroxy-benzene Natural products OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 6
- -1 alkyl carbamate Chemical compound 0.000 claims description 5
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 3
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1OC JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- ZROCNTZTEKIWKT-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxobut-3-enoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC(=O)C(O)=O)=C1OC ZROCNTZTEKIWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical class C1=CC=C2CC(N)CCC2=C1 LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=CS1 GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBTXAAFGDFCDKH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2,3-dimethoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CCC(N)C(O)=O)=C1OC NBTXAAFGDFCDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFVOHNFMWYJAGF-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-(methylamino)butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC(C(O)=O)CCC1=CC=CC(OC)=C1OC WFVOHNFMWYJAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHDFPNRSDABMPW-UHFFFAOYSA-N 6-(methylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1,2-diol Chemical compound C1=CC(O)=C(O)C2=C1CC(NC)CC2 BHDFPNRSDABMPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000856 hastalloy Inorganic materials 0.000 description 2
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006361 intramolecular Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FQHKWDHSEAGKNM-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-(methoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound COC(=O)NC(C(O)=O)CCC1=CC=CC(OC)=C1OC FQHKWDHSEAGKNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IODVMKSRKWCEIW-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-(methylamino)butanoic acid Chemical compound CNC(C(O)=O)CCC1=CC=CC(OC)=C1OC IODVMKSRKWCEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVLZRCOCFLDIAI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,3-dimethoxyphenyl)ethyl]-3-methyl-1,3-oxazolidine-2,5-dione Chemical compound COC1=CC=CC(CCC2C(OC(=O)N2C)=O)=C1OC BVLZRCOCFLDIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHOUGWYKHSPIX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1C(N)CCC2=C(OC)C(OC)=CC=C21 BDHOUGWYKHSPIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBBIBUQLAQRGFP-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=C(OC)C(OC)=CC=C21 OBBIBUQLAQRGFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWLQXTYICBLGEN-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=C(OC)C2=C1CC(NC)CC2 TWLQXTYICBLGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPOGCESDFNNLDD-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)CCC2=C(O)C(OC)=CC=C21 WPOGCESDFNNLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIMDMPWWTWVHFK-UHFFFAOYSA-N 6-(methylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1,2-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=C(O)C2=C1CC(NC)CC2 MIMDMPWWTWVHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015844 BCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010917 Friedel-Crafts cyclization Methods 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006282 Neber rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003074 TiCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OYQCBMYSHXUQIY-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-(2,3-dimethoxyphenyl)-5-oxo-2h-furan-4-yl]carbamate Chemical compound COC1=CC=CC(C2C=C(NC(=O)OCC=3C=CC=CC=3)C(=O)O2)=C1OC OYQCBMYSHXUQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical class Br* 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZRAAPTWXAMZHQ-UHFFFAOYSA-N methoxymethanamine Chemical group COCN KZRAAPTWXAMZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADVGFXISNSPOLA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formyl-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1C(C=O)COC1(C)C ADVGFXISNSPOLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWABBOAPGNNYAP-UHFFFAOYSA-N methyl n-(5,6-dimethoxy-1-oxo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-2-yl)carbamate Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)C(NC(=O)OC)CCC2=C1OC NWABBOAPGNNYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "PROCEDIMENTO PER DA PREPARAZIONE DI DERIVATI DI 5,6-DIIDROS-SI-2-AMMINO-1,2,3,4-TETRAIDRONAFTALENE"
La presente invenzione si riferisce a un procedimento per la preparazione di derivati di 5 , 6-diidrossi-2-anmino-l , 2 , 3,4-tetraidronaftalene (o amni note tra lina) (5,6-ADTO) di formula (I) :
nella quale R1, R2 e R3, uguali o diversi fra loro, seno idrogeno o un gruppo alchile inferiore lineare o ramificato.
TECNICA NOTA
Le arminotetraline seno composti dotati di notevole attività di tipo sinpati ocmimetico.
In conseguenza di questa loro proprietà possono trovare diverse applicazioni in terapia come farmaci attivi a livello bronchiale, cardiovascolare,renale e del sistema nervoso centrale.
Numerosi sano i metodi di sintesi di 5,6-ADTO descritti in letteratura o brevetti a partire dalla fine degli anni '60.
Alcune sintesi richiedono la preparazione di 5,6-dimetossi-ltetralone che poi viene trasformato in 5,6-ADTO con varie metodiche: per riarrangiamento di Neber di 5,6-dimetossi-l-tetralcne O-tosil ossima (W.K. Sprenger et al. , J. Med. Chem. , 12, 487, 1969 modificato da J.C. Kim et al. , J. Kor. Chem. Soc. , 21(3) , 187, 1977) , per^-bromurazione e successiva sostituzione del bromo (J.C. Kim et al. , J. Kor. Chem. Soc., 20, 91, 1976; Y. Oka et al. , Chem. Pharm. Bull. , 25(4) , 632, 1977) , per (-nitrosazicne e successiva riduzione (Y. Oka et al. , Chem. Pharm. Bull. , 25(4) , 632, 1977) .
Alcune sintesi richiedono la preparazione di 5,6-dimetossi-2-tetralone che viene poi trasformato nel corrispondente 2-ammino derivato per amminazione riduttiva (J.D. McDermed et al. , J. Med. Chem., 18(4) , 362, 1975; J.G. Cannon et al. , J. Med. Chem., 20(9) , 1111, 1977; U.S. patent 646300, 1976 (Iowa Univ. ) o per trasformazione nella corrispondente 0-metil o ss ima e successiva riduzione (J.G. Cannon et al. , J. Med. Chem. , 17(5) , 565, 1974) .
Alcune sintesi si basano sulla preparazione di acido 5-idrossi-6-metossi-1 ,2,3, 4-tetraidro-2-naf toico e la successiva trasformazione in 5 ,6-ADTO per riarrangiamento di Curtius (K. Mitsuhashi et al. , Chem. Pharm. Bull., 20(6) , 1321, 1972) .
L'unica sintesi enantiospecif ica di 5,6-ADTO si basa sull' utilizzo di 2,2-dimetil-3-metossicarbcnil-ossazolidin-4-aldeide (A.D. Baxter et al. , Tetrahedron Letters, 33(17) , 2331, 1992) .
Tutti questi metodi presentano dei forti limiti per un utilizzo industriale.
Recentemente nella domanda di brevetto EP 0 534 536, depositata il 17.09.91 a nome Zambcn Group, è stato rivendicato un metodo di sintesi della 2-ammino-5 , 6-dimetossite tralina applicabile a livello industriale.
Secondo quest'ultimo riferimento, la 5,6-dimetossi-2- amminotetralina è ottenuta attraverso l'intermedio chiave, ovvero il corrispondente 1-tetralone, già ampiamente descritto nella letteratura citata sopra. Il tetralone è ottenuto a partire dalla condensazione di 2,3-dimetossÌbenzaldeide con acido piruvico (stadio A), trasformazione del gruppo cheto in ammino e riduzione dell'amminoacido insaturo (stadio B) e ciclizzazione intramolecolare del gruppo ammino a dare il desiderato 5,6-dimetossi-2-ammino(protetto)-1-tetralone.
La reazione di condensazione (A) era già stata descritta da Hudson et al., J. Chem. Soc., 715-722 (1941) e Pavel et al., Seta Univ. Palacki Olcmuc. Fac. Rerum. Natur., 401-404 (1971).
A questo proposito, EP 0 534 536 pone in evidenza come tale reazione fosse condotta in presenza di una base inorganica, quale idrossido di sodio (Hudson) o carbonato di potassio (Pavel) con rese estremamente basse (rispettivamente 40 e 6%), e perciò di nessun interesse industriale.
Nel sopra citato EP 0 534 536 si trova la soluzione del problema della bassa resa conducendo la condensazione in presenza di una base organica, quale trietilammina, piperidina, piperazina. e morfolina. Il prodotto di condensazione viene ottenuto con rese fino a circa l'80%. La condensazione ivi descritta richiede particolari condizioni di reazione quali un solvente organico anidro (è indicata la dimetilformammide), atmosfera inerte, basse temperature durante la fase di aggiunta dei reagenti. L'isolamento del prodotto richiede una procedura di estrazione per allontanare il solvente organico.
Dal punto di vista industriale, la condensazione descritta sopra presenta dei costi aggiuntivi in termini di reagenti, solventi anidri e requisiti impiantistici.
E' stato ora travato che la reazione di condensazione tra 2,3-dialoossibenzaldeide e acido piruvico permette di ottenere l'acido 4-(2,3-dialcossifenil)-2-chetobuteroico con rese elevate quando condotta in presenza di una base inorganica in un solvente acquoso/alaolico. La reazione è condotta a temperatura ambiente.
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
E' un oggetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione di composti di formula (I)
fi)
che conprende:
a) condensazione della 2,3-dialcossibenzaldeide con acido piruvico in un sistema acquoso/alcolico e in presenza di una base inorganicaper ottenere l'acido 2-cheto-4-(2,3-dialcossifenil)-butenodco; b) trasformazione del chetone in un gruppo ammino o alchilamminico con contemporanea riduzione del doppio legame a dare rispettivamente l'acido 2-amnino o 2-alchilammino-4-(2,3-dialcossifenil)butirrico; c) trasformazione dell'acido 2-alchilammino -4-(2,3-dialcossifenil) butirrico in 4-(2-(2,3-dialoossifenil)etil)-N-alchil-2,5-ossazolidindione;
d) ciclizzazione dell’N-carbossianidride per acilazione di Friedel-Crafts intramolecolare in presenza di un acido di Lewis, a dare direttamente il 5,6-dialcossi-2-alchilaitmino-l-tetralone non protetto; e) riduzione catalitica del chetane a dare la 5,6-dialcossi-2-alchilamminotetralina e, se desiderato,
f) O-dealchilazione della 5,6-dialoossi-2-alchilamminotetralina a dare la 5,6-diidrossi-2-alchilamminotetralina.
Il procedimento può essere abbreviato usando un acido alogenidrioo o un acido di Lewis in opportune condizioni, ottenendo direttamente dall'N-carbossianidride il 5,6-diidrossi-2-alchilammino-l-tetralcne non protetto.
In un altro suo aspetto, il procedimento della presente invenzione comprende gli stadi a) e b) descritti sopra, quindi:
c) ciclizzazione dell’acido 2-alchilamnino-4-(2,3-dialcossifenil)butirrico con ccntemporanea dealchilazione sull'ossigeno a dare direttamente in un unico stadio il 2-alchilammino -5,6-diidrossi-ltetralone;
d) riduzione catalitica del chetone a dare la 5,6-diidrossi-2-alchilamminotetralina cloridrato.
Il composto finale è solitamente ottenuto sotto forma di sale, ma il procedimento secondo la presente invenzione prevede anche la trasformazione del derivato in base libera o la sua conversione in un altro sale di addizione oon un acido.
Esempi di gruppo alchile inferiore sono gruppi C1-C4 alchile lineare o ramificato.
In una sua forma preferita, la presente invenzione fornisce un procedimento per la preparazione di composti di formula (I) nei quali R1 è metile ed R2 e R3 sono H.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
Secondo una prima realizzazione della presente invenzione, i conposti di formula (I) seno preparati secondo il seguente schema 1:
Schema 1
Vengono di seguito descritti in dettaglio i singoli stadi:
1° stadio - La reazione di condensazione della 2,3-dimetossibenzaldeide con acido piruvico è già nota dalla letteratura, come già detto in precedenza.
Secondo la presente invenzione la reazione può essere condotta con rese pari all'80%, operando in un mezzo acquoso/aloolico, preferibilmente acqua/etanolo e utilizzando una base inorganica, preferibilmente potassio idrossido commerciale.
Altre basi inorganiche che possano essere utilizzate secondo la presente invenzione sono ad esenpio idrossido di sodio.
2° stadio - Consiste nella trasformazione del chetcne in un gruppo alchilamninico per amminazione riduttiva. La trasformazione viene condotta in un unico stadio con procedure classiche, utilizzando una opportuna alchilammina, ad esempio metilamnina acquosa, e un opportuno sistema riducente, ad esempio mediante idrogenazione catalitica (catalizzatore Pd) in metanolo. La reazione avviene con contemporanea riduzione del doppio legame in un unico stadio con rese attorno al 60%. La reazione viene condotta con l'iipiego di metilammina o altra alchilammina consentendo così di ottenere direttamente derivati di 2-amminotetralina già sostituiti sull'ammina con gruppi alchilici, a loro volta eventualmente sostituiti. Si opera in soluzione alcolica o idroalcolica in condizioni di economicità e semplicità.
L'amminoacido può essere ottenuto sia sotto forma di cloridrato, sia come amminoacido neutro (anfoicne).
Il metodo può essere applicato, utilizzando ammoniaca invece di alchilammina, anche per ottenere derivati di 2-amminotetralina ncn sostituiti sull'ammina.
3° stadio - La trasformazione dell' amminoacido nella corrispondente N-carbossianidride ciclica avviene in un unico stadio utilizzando fosgene secondo metodiche convenzionali (cfr. A.R. Katritzky, C.W. Rees Comprehensive Heterocyclic Chemistry, part 4B, pag. 231, 1984, Pergamon Press; J.P. Greenstein, M. Winitz Chemistry of thè Amino Acids, voi. 2, pag. 867-868, 1961 e ref. cit.).
Per motivi pratici si preferisce suddividere la reazione in due passaggi:
trasformazione del gruppo amminicodell'acido 2-alchilammino -4-(2,3-dialcossifenil)butirrico in carbammato, mediante l'impiego di un opportuno cloroformiato, ad esenpiobenzilcloroformiato o etilcloroformiato, con resa quantitativa;
ciclizzazione dell'acido 4-(2,3-dialcossifenil)-2-(N-alchil-N-alchilossicarbonilammino )butirrico a N-cartiossianidride ciclica con contemporanea eliminazione di alogenuro alchilico, ad esenpio mediante l'impiego di cloruro di tienile, in massa o in solvente organico. Le rese sono pressoché quantitative.
Il prodotto che si ottiene è solido, stabile e facilmente maneggevole senza particolari attenzioni operative. L'uso di questa particolare anidride applicato alla preparazione di composti a struttura arminotetralinica, per quanto noto alla richiedente, non è mai stato descritto in letteratura.
Questo metodo consente di ottenere direttamente il 2-alchilairmino5,6-dialaossi-l-tetralone nello stadio successivo evitando la procedura di protezione/deprotezione del gruppo amminico, come invece richiesta in EPO 0534536.
4° stadio - Lo stadio consistedi una acilazione intramolecolare di Friedel-Crafts di 4-(2-(2,3-dialcossifenil)etil)-N-alchil-2,5-ossazolidindione a dare il 5,6-dialcossi-2-alchilammino-l-tetralcne, condotta con procedure classiche, utilizzando ad esempio alluminio tricloruro o altro opportuno acido di Lewis (ad esenpio BBr3, BCl3, SnCl4, TiCl4) in solvente aprotico anidro, preferibilmente clorurato.
5° stadio - La riduzione del 5,6-dialcossi-2-alchilairmino-ltetralone a tetralina viene condotta in ambiente acquoso o idroalcolico acido per acido cloridrico, utilizzando Pd su carbone come catalizzatore. Le rese sonopressoché quantitative.
6° stadio - La eventuale reazione di O-dealchilazione della 5,6-dialcossi-2-alchilamminotetralina a dare la 5,6-diidrossi-2-alchilamminotetralina viene condotta con metodiche convenzionali, ad esenpio utilizzando un opportuno acido alogenidrico concentrato (ad esenpio HBr acquoso) oppure un opportuno acido di Lewis in solvente apolare aprotico (ad esenpio alluminio tricloruro in toluene anidro), con rese pressoché quantitative.
In una seconda realizzazione della presente invenzione, i composti di formula (I) sonopreparati secondo il seguente schema 2:
Schema 2
Vengono di seguito descritti in dettaglio i singoli stadi:
Procedimento 2
1° stadio e 2° stadio - Sono condotti secondo le metodiche descritte per gli stadi 1 e 2 del Procedimento 1.
3° stadio - Lo stadio consiste nella ciclizzazione per acilazione intramolecolare dell'amminoacido con contemporanea deprotezione degli ossidrili cateoolici. La reazione av iene utilizzando un opportuno acido alogenidrico acquoso concentrato, ad esenpio acido bromidrico 48% a riflusso, acido cloridrico 37% a temperatura compresa tra 100 e 140°C sotto leggera pressione oppure acido iodidrico 57%. La reazione può essere condotta anche utilizzando un opportuno acido di Lewis in solvente aprotico (ad esenpio BBr3 in metilene cloruro). Questo stadio è di particolare importanza.
Infatti, per quanto noto alla richiedente, nessun metodo descritto in letteratura realizza in un unico stadio la ciclizzazione intramolecolare con contemporanea deprotezione degli ossidrili, evitando gli stadi di protezione e deprotezione del gruppo amminico o alchilantninico.
I metodi comunemente descritti infatti prevedono a) la protezione del gruppo amminico e la ciclizzazione di Friedel-Crafts o in uno stadio solo con anidride trifluoroacetica in acido trifluoroacetico (vedi EP 0 534536) oppure in più stadi (vedi letteratura citata in EPO 0 534536 e A.D.Baxter et al. Tetrahedron Letters, 33(17), 2331, 1992); b) la deprotezione del gruppo amminico; c) la deprotezione degli idrossili, generalmente per trattamento con acido bromidrico; d) la eventuale N-alchilazione della 2- amminotetralina.
Inoltre il presente metodo è di particolare interesse industriale per le alte rese (circa il 90%) e il basso costo dei reagenti.
Nel caso si utilizzi un acido diverso dal cloridrico il prodotto viene trasformato in cloridrato semplicemente per trattamento aon acido cloridrico concentrato ottenendo quantitativamente la salificazione desiderata.
II processo può essere utilizzato anche a partire da un amminoacido in forma otticamente attiva per ottenere il corrispondente enantiomero del 2-(alchil)ammino-5 ,6-diidrossi-l-tetralone
4° stadio - Questo stadio consiste nella riduzione del 2-alchilammino-5,6-diidrossi-l-tetralone a dare 2-alchilarrmino-5,6-diidrossitetralina per idrogenazione catalitica. La reazione viene condotta in ambiente acquoso o idroalcolico acido per acido cloridrico, utilizzando Pd su carbone come catalizzatore. Le rese sono pressoché quantitative.
Per quanto a nostra conoscenza questo è il metodo più semplice e più diretto per ottenere 5,6-diidrossi-2-(alchilJamminotetraline e in particolare la 5,6-diidrossi-2-metilamminotetralina.
Con il procedimento della presente invenzione, ccnpresa la sua variante descritta sopra, si ottengano direttamente derivati di 5,6-diidrossi-2-amminotetralina sostituiti sull'ammina con un gruppo alchilico che può a sua volta essere eventualmente sostituito.
Il procedimento nella sua prima realizzazione prevede in particolare l'uso della N-carbossi-anidride che ha la duplice funzione di protezione dell'ammina e di attivazione del carbossile e dalla quale per successiva ciclizzazione si ottiene il 5,6-dimetossi o 5,6-diidrossi-2-metilammino-l-tetralone evitando il passaggio di deprotezione dell'ammiina.
La seconda realizzazione del procedimento della presente invenzione è ancora più vantaggiosa in quanto consente di ottenere la 5,6-diidrossi-2-alchilamminotetralina a partire dall’acido 2-alchilammino -4-(2,3-dialcossifenil)butirrico in soli due stadi di cui uno di ciclizzazione e contemporanea dealchilazione del gruppo catecolico e l'altro di riduzione.
Per quanto a nostra conoscenza questo è il metodo più serpiice e più direttoper ottenere la 5,6-diidrossi-2-alchilamminotetralina.
Secondo una terza realizzazione dell'invenzione, i composti di formula (I) sono preparati secondo il seguente schema 3:
Schema 3
in cui R1 è meti le.
Tale procedimento comprende:
a) condensazione dell'acido 4-(2,3-dialcossifenil)-2-chetobutenoicocon un carbammato di alchile inferiore a dare il 5-(2,3-dialoossifenil)-3-alcossicarbonilammino-2,5-diidrofuran-2-one; b) riduzione del prodotto di condensazione a dare l'acido 4-(2,3-dialcossifenil)-2-alcossicarbcnilamminobutirrico; c) ciclizzazione intramolecolare a dare 5,6-dialcossi-2-aloossicarbonilammino-l-tetralone;
d) riduzione del gruppo cheto a dare 5,6-dialcossi-2-alcossicarbonilamminotetralina;
e) riduzione del carbammato a dare 5,6-dialcossi-2-metilamminotetralina.
Vengonodi seguito descritti in dettaglio i singoli stadi:
1° stadio - Lo stadio consiste nella condensazione dell’acido 4-(2,3-dialcossifenil)-2-oxo-3-butenoico con un opportuno alchilcarbammato, ad esenpio metilcarbantrato, condotta in solvente organico anidro in presenza di catalizzatore, ad esempio acido p-toluensolfonico, così da introdurre in un unico stadio il gruppo armònico sostituito. La reazione avviene con rese pressoché quantitative.
2° stadio - Lo stadio consiste nella idrogenazione catalitica del 3-alchilossicarbonilammino-5-(2,3-dialcossifenil)-2,5-diidrofuran-2-one ad esempio utilizzando come catalizzatore palladio su carbone in ambiente alcolico, così da ottenere l'acido 2-alchilossicarbcnilammino-4-(2,3-dialcossifenilJbutirrico. La reazione avviene con rese pressoché quantitative.
Un ulteriore vantaggio può derivare dal fatto che la reazione di riduzione del deidroamminoacido 3-alchilossicarbanilammino-5-(2,3-dialcossifenil)-2,5-diidrofuran-2-cne può essere condotta in condizioni di enantioselettività ottenendo l'acido 2-alchilossicarbonilairmino-4-(2,3-dialoossifenil) butirrico in una forma otticamente attiva.
Ad esempio per idrogenazione asimmetrica, in particolare utilizzando cane catalizzatori opportuni leganti otticamente attivi, come descritto da R.M. Williams in Synthesis of Optically Active -Amino Acids, 230-256, Pergamon Press e riferimenti citati.
3° stalio - Lo stadio consiste nella ciclizzazione dell' acido 2-alchilossicarbonilammino-4-(2,3-dialcossifenil)butirrico a dare il 2-alchilossicarbcnilammino-5,6-dialcossi-l-tetralone. La reazione di acilazione intramolecolare viene condotta con procedure classiche, ad esempio utilizzando acido polifosforico in massa a caldo oppure, sempre a titolo di esenpio, PCI5 e stagno tetracloruro o altro catalizzatore di Friedel Crafts in opportuno solvente, ad esempio metilene cloruro, a temperatura ambiente (questa seconda metodica è preferita in caso di ciclizzazione di un prodotto otticamente attivo per ottenere il corrispondente enantiomero del tetralone).
Anche questo stadio avviene con rese pressoché quantitative.
4° stadio - La riduzione viene condotta, anche sul compostootticamente attivo, con metodiche classiche, ad esenpio mediante idrogenazione catalitica (vedi anche metodi precedenti). Le rese sano pressoché quantitative.
5° stadio - Consiste nella riduzione del gruppo alchilcartoammato, in particolare del gruppo metossicarbanilamminioo, a gruppo metilamminico utilizzando un opportuno riducente, in particolare litio alluminio idruro in opportuno solvente (ad esempio tetraidrofurano), in quantità stechiometrica. Questo procedimento presenta buone rese (60-70%) e può essere applicato anche al composto otticamente attivo per ottenere il corrispondente enantiomero della 5,6-dialoossi-2-alchilamminotetralina.
6° stadio - Consiste nella deprotezione del gruppo catecolioo con metodiche convenzionali (ed enantiospecifiche), ad esenpio con acido bromidrico concentrato a caldo, per ottenere con rese pressoché quantitative la 5,6-diidrossi-2-metilamminotetralina.
La metodica è meno versatile delle precedenti e più lunga, ma presenta rese ccnplessive molto alte e può essere applicata anche all'ottenimento di composti otticamente attivi.
Una quarta metodica si svolge in quattro stadi a partire dall'acido 4-(2,3-dimetossifenil)-2-oxo-3-butenoico ed è applicabile all'ottenimento di 5,6-diidrossi-2- ammomotetralina. Questo quarto procedimento è stato suddiviso in due strade parallele (A e B) pressoché equivalenti.
Secondo una quarta realizzazione dell'invenzione, i composti di formula (I) sono preparati secondo il seguente schema 4:
Gli stadi seno i seguenti:
a) condensazione dell'acido 4-(2,3-dialcossifenil)-2-oxo-3-butenoico con benzilcarbammato a dare il 3-benzilossicarbcnilammo- 5-(2,3-dialcossifenil ) -2 , 5-diidrofuran-2-one j
b) riduzione catalitica e contemporanea deprotezione di 3-benzilossicarbonilammino-5-(2,3-dialcossifenil)-2,5-diidrofuran-2-one a dare l ' acido 2-ammino-4- ( 2 , 3-dialoossifenil )butirrico;
c) ciclizzazione e contenporanea deprotezione con HBr a dare il 5,6diidrossi-2-ammino-l-tetralone;
d) riduzione del 2-am*nino-5,6-diidrossi-l-tetralone a dare la 2-ammino-5,6-diidrossitetralina. ;Vengono di seguito descritti in dettaglio i singoli stadi: ;1° stadio - Lo stadio consiste nella condensazione dell'acido 4-(2,3-dimetossifenil)-2-oxo-3-butenoico con benzilcarbammato. La reazione viene condotta in solvente organico anidro in presenza di catalizzatore, ad esempio acido p-toluensolfonico, così da introdurre in un unico stadio il gruppo amminico protetto. La reazione avviene con rese pressoché quantitative. ;2° stadio - Lo stadio consiste nella idrogenazione catalitica del 3-benzilossicarbonilammino-5-(2,3-dimetossifenil)-2,5-diidrofuran-2-one ad esempio con palladio su carbone come catalizzatore in ambiente alcolico, così da ottenere direttamente in un unico stadio l’acido 2-ammino-4-(2,3-dimetossifenil)butirrico deprotetto. La reazione avviene oon rese pressoché quantitative. La reazione, cerne già discusso nel procedimento precedente, può essere condotta in condizioni di enantioselettività per ottenere l’acido 2-ammino-4-(2,3-dimetossifenil)butirrico in forma otticamente attiva. ;3° stadio - Lo stadio consiste nella ciclizzazione per acilazione intramolecolare dell'amminoacido con ccntenporanea deprotezione degli ossidrili catecolici a dare il 5,6-diidrossi-2-ammino-l-tetralone. La reazione avviene ad esempio utilizzando un opportuno acido alogenidrico, adesempio acido bromidrico 48% a caldo. Le rese seno alte (circa 80%). ;4° stadio - Consiste nella riduzione del 2-ammino-5,6-diidrossi-ltetralone a dare 2-ammdno-5,6-diidrossitetralina per idrogenazione catalitica, ad esempio utilizzando palladio su carbone come catalizzatore, in ambiente alcolico o idroalcolico. Le rese seno pressoché quantitative. ;In alternativa nel 1° stadio si condensa l'acido 4-(2,3-dimetossifenil)-2-oxo-3-butenoico oon un alchilcarbammato, ad esempio metilcarbammato, nelle stesse condizioni. ;Il 2° stadio consiste nella idrogenazione catalitica del 3-alchilossicarbcnilammino -5-(2,3-dimetossifenil)-2,5-diidrofuran-2-cne nelle condizioni descritte per il 2° stadio del Procedimento 3. ;Il 3° stadio consiste nella ciclizzazione per acilazicne intramolecolare dell'amminoacido con contemporanea deprotezione sia degli ossidrili catecolici sia del gruppo armònico a dare il 5,6-diidrossi-2-ammino-1-tetralone. ;Il 4“ stadio si svolge cane descritto per lo schema 4 di cui sopra. Questo procedimento, sebbene limitato all'ottenimento di 2-ammino-5,6-diidrossitetralina, è di particolare interesse industriale per le alte rese, la semplicità operativa e il basso costo dei reagenti. ;A tal proposito bisogna osservare che, come noto in letteratura, il gruppo catecolico è particolarmente instabile soprattutto in ambiente basico, così da richiedere l'uso di gruppi protettori o la salificazione. Questo pone problemi di non facile soluzione ad esempio anche quando si vogliono ottenere sali organici del prodotto. ;I seguenti esempi illustrano ulteriormente l'invenzione. ;ESEMPIO 1 ;Acido 2-cheto-4-(2,3-dimetossifenil)-3-butenoico In una beuta da 3 1 si caricano 300 mi di acqua deionizzata e 50 g di potassio idrato. Si agita fino a dissoluzione, quindi si aggiungono 150 mi di etanolo e 100 g di 2,3-dimetossibenzaldeide. A questo punto si gocciola 60,0 g di acido piruvico (circa 30 minuti) e si lascia circa 15 minuti sotto agitazione a temperatura compresa tra 35 e 40°C. Quindi si affoga in 6500 mi di acqua e si porta a pH nettamente acido con circa 140 mi di HC1 concentrato. Si raffredda sotto agitazione per 30 minuti circa quindi si filtra lavando con acqua e si secca sotto vuoto a 60®C ottenendoun solido arancione. Resa: 115 g, 81% (moli), 115% (peso); TLC : metilene cloruro/metanolo/acido acetico 80/20/2; Rf - 0,5; ;PF: 136 - 138°C. ;;ESEMPIO 2 ;Acido 2-metilamino-4-(2,3-dimetossifenil)butirrico cloridrato Si carica in idrogenatore 70,0 g di acido 2-cheto-4-(2,3-dimetossifenil)-3-butenoico (0,30 moli) sciolto in 700 mi di etanolo, quindi si aggiunge 43,0 g di metilammina soluzione 8,03 M (0,34 moli) in atmosfera di azoto fino a pH ccnpreso tra 8 e 9, mantenendo la temperatura al di sotto di 25°C. Si lascia agitare per 15 minuti circa, quindi si aggiunge 14,0 g di Pd/C 5% (circa 50% umidità), si porta sotto pressione di idrogeno (40 psi, tenperatura anbiente) per 6 ore. La miscela di reazione viene quindi portata a pH nettamente acido con HCl concentrato, filtrata e la soluzione evaporata a secco. Il solido ottenuto viene ripreso e spappolato a caldo (50°C) con 300 ml di acetone,quindi si lascia raffreddare sotto agitazione,si filtrae si secca sotto vuoto a 40°C. ;Resa:51g,60% (moli),73%(peso); ;TLC :metilene cloruro/metanolo/acido acetico 75/20/10; Rf - 0,5; Rivelatore:ninidrina. PF-165-166eC. ;;ESEMPIO 3 ;Acido 4-(2,3-dimetossifenil)-2-(N-metil-N-benzilossicart>cnilaniiiino)butirrico ;In un pallone da 250 mi si caricano 14,0 g di acido 2-metilamnino-4-(2,3-dimetossifenil)butirrico cloridrato (0,048 moli) e 24 mi di NaOH 4 N, si raffredda la soluzione ottenuta a 0°C circa, quindi si gocciolano contemporaneamente ma separatamente 9,1 g di benzileloroformiate (0,053 moli) e 13,5 mi di NaOH 4 N, in modo da mantenere sempre l'antoiente moderatamente basico, raffreddando a T < 20°C quindi per circa 2 ore a temperatura ambiente. Si diluisce con HCl metanolico, si lava con 100 mi di etere etilico (2 X 50 mi) quindi si acidifica nettamente con circa 30 mi di HCl 2N e si estrae con 150 mi di etile acetato (3 X 50 mi). La fase organica viene seccata su sodio solfato, filtrata ed evaporata a secco (40°C) ottenendo un olio giallo limpido e denso, che viene utilizzato direttamenteper lo stadio successivo. ;Resa: 18,5 g, circa 100% (moli), circa 132% (peso); TLC: metilene cloruro/metanolo 90/10<; Rf - 0,88. La protezione del gruppo amminico è stata ottenuta anche con etilcloroformiato con la stessa metodica e analoghi risultati. ;ESEMPIO 4 ;4-[2-(2,3-Dimetossifenil)-etil]-N-metil-2,5-ossazolidindicne In un pallone da 250 mi si caricano 18,5 g di acido 4-(2,3-dimetossifenil)-2-(N-metil-N-benzilossicarbcnil-aimmino)-butirrico (0,048 moli) e 28,7 g di tienile cloruro, si lascia a ricadere per 2 ore quindi si distilla via sotto vuoto il tienile cloruro fino ad ottenere un olio denso. L'olio viene ripreso con 100 mi di esano agitando fino a solidificazione quindi si decanta e si spappola con altri 100 mi di esano, si filtra e si secca sotto vuoto a 30°C ottenendo una polvere cristallina bianca fine. Resa: 12,5 g, 93% (moli), 68% (peso). ;;ESEMPIO 5 ;5,6-Dimetossi-2-metilarrmino-l-tetralone cloridrato ;In un pallone da 3 1 in atmosfera di azoto si carica 12,5 g di alluminio cloruro anidro (0,094 moli) in 200 mi di metilene cloruro, si porta a T-0°C quindi si aggiunge 12,5 g di 4-[2-(2,3-Dimetossifenil)-etil]-N-metil-2,5-ossazolidindione, sciolto in 200 mi di metilene cloruro, in circa 10 minuti mantenendo T<10°C. Si lascia sotto agitazione per 30 minuti a T<10“C quindi si lascia agitare per 1 ora a temperatura ambiente . La miscela viene nuovamente raffreddata a 0°C e si gocciolano 200 mi di acqua, mantenendo T<20°C, quindi si lascia agitare a temperatura ambiente per circa 1 ora e si separa la fase organica, che viene estratta con acqua (3 X 400 mi). Le fasi acquose riunite vengono basificate lentamente con 400 mi di KHCO3 soluzione 20% ed estratte con 3 x 400 mi di cloroformio. La fase organica viene poi seccata su sodio solfato, filtrata, nettamente acidificata con HC1 metanolioo (1 M) ed evaporata a secco ottenendo un composto ceroso, che viene ripreso con 150 mi di acetone a 50°C, lasciato sgranare per un'ora sotto agitazione e a riposo per una notte, quindi si filtra e si secca sotto vuoto a temperatura ambiente. Resa: 8,2 g, 67% (moli); ;TLC:metilenecloruro/metanolo,90/10; Rf-0,35; PF-208-209°C. ;;ESEMPIO 6 ;5.6-Dimetossi-2-metilamninotetralina cloridrato ;Si carica in autoclave 14,0 g di 5,6-dimetossi-2-metilainnino-l-tetralone cloridrato (0,051 noli), 400 ml di etanolo assoluto, 10 mi di HCl metanolico 1 M e 4,0 g di Pd/C 5% (umidità 50%) quindi si idrogena (P circa 7 atra., T - 80eC) sotto agitazione per 24 ore. Si filtra la miscela lavando bene il pannello con metanolo caldo, quindi la soluzione alcolica viene evaporata a secco. Il solido ottenuto viene ripreso con 150 mi di acetone, quindi si filtra il precipitato e si secca sotto vuoto a 60°C. Resa: 10,8 g, 82% (moli), 77% (peso); ;PF - 219 - 220°C. ;;ESEMPIO 7 ;5.6-Diidrossi-2-metilaittninotetralina · HCl ;In un pallone a 4 colli, sotto leggero flusso di azoto secco, si caricano 41,4 g di A1C13 secco (310,4 moli), 230 mi di toluene e 20,0 g di 5,6-dimetossi-2-metilamminotetralina * HCl (77,6 moli) sotto agitazione. Si porta a 80°C ottenendo una miscela bruna perfettamente agitabile. Si lascia a 80°C per 4 ore quindi si raffredda a temperatura airbiente e si affoga in acqua e ghiaccio (ml 1000 totali circa). La fase acquosa viene separata ed evaporata sotto vuoto (T circa 80°C). Il solido biancastro viene spappolato a temperatura anfoiente in 750 mi di etanolo assoluto quindi seccato a 60°C.
Resa: 16,1 g, 90% (noli), 80% (peso); PF>280°C.
ESEMPIO 8
5.6-Diidrossi-2-mgtilammino-l-tetralone bromidrato Si agita a ricadere una miscela di 15,0 g di acido 2-metilammino-4-(2,3-dimetossifenil)-butirrico cloridrato (52 mmoli) e 100,0 ml di HBr 48% acquoso (900 limoli) per 3 ore, quindi si raffredda a 0°C, si raccoglie il precipitato risultante mediante filtrazione, si lava con acetone (50 mi) e si secca sotto vuoto a 60°C. Resa: 13,5 g;
TLC: CH2C12 / CH30H/ CH3COOH 70/20/10 (FeCl3/K3Fe(CN)6);
PF: 240 - 243°C.
ESEMPIO 9
5.6-Diidrossi-2-metilamminotetralina cloridrato Una miscela di 10,0 g di 5,6 -diidrossi-2-metilamino-l-tetralcne bromidrato,2,0gdi Pd/C 5%,90midiacquae 10 ml di HCl 37% viene idrogenata in una autoclave in Hastelloy (20 atm,80°C)per 8-9 ore, quindi si filtra lavando ccn acqua calda.La soluzione acquosa viene concentrata sotto vuoto ed il solido ottenuto si spappolaacaldocon 100 mi di acido cloridrico 37%, quindi si raffredda a 0° C e si filtra. Il solido ottenuto viene ricristallizzato da acetone e seccato sotto vuoto a 60°C. Resa :7,4g.—
ESEMPIO 10
3-Metossicarbonilammino -5- (2 , 3-dimetossif enil ) -2 , 5 -di idrofu ran- 2-one
In un pallone da 6 1 e 4 colli in bagno ad olio si caricano 300 g di acido 2-metilammino-4-(2,3-dimetossifenil)butirrioo, 2680 mi di toluene, 13,4 g di acido p-toluensol fenico e 133,8 g di metilcarbarmmato , quindi sotto agitazione si scalda a 105 °C per 4 ore, e si toglie azeotropicamente l'H2O presente, poi si filtra e la soluzione si evapora sotto vuoto fino a secco, il residuo poi si spappola per circa 2 ore con 1260 mi di EtO,si filtra lavando con etere di petrolio 40-70°C e si secca sotto vuoto a 60°C. Si ottengono 313,00 g (Resa 94%) .
ESEMPIO 11
Acido 2-Metossicarbonilammino -4-(2t3-dimetossifenil)butirrico Nelle bottiglie da 2000 mi dell 1 idrogenatore Parr, si caricano 150 g di 3-Metossicarbcnilammino -5( 2, 3-dimetossif enil) -2, 5-diidro-furan-2-cne e 1190 mi di CH3OH, quindi sotto agitazione si scalda fino a completa dissoluzione (T circa 64 °C) , si aggiungono 30 g di Pd/C 5% e si inizia l'idrogenazione a 35 psi finché non si ha più assorbimento di H2 (circa 60 minuti) . Si controlla in TLC la scomparsa del composto di partenza poi si filtra su pannello di celite ed il filtrato si evapora su fino a secco, l'olio ottenuto si precipita sotto agitazione per aggiunta di etere etilico più etere di petrolio, si lascia agitare per circa 30 minuti quindi si filtra e si secca sotto vuoto a 60°C. Si ottengono 141,6 g (Resa 93%) . —
ESEMPIO 12
2-Metossicarbonilamnino-5,6-dimetossi-l-tetralone
In un reattore da 5000 mi si carica 610 g di acido polifosforico, si scalda a 60°C quindi sotto energica agitazione meccanica si carica 61 g di acido 2-metossicarbcnilammino-4-(2,3-dimetossifenil)-butirrico-Dopo circa 20 min. senpre sotto agitazione si diluisce con acqua (2000 mi), si nota esotermia fino a circa 42°C quindi si lascia agitare per 60 min. a temperatura ambiente. La miscela ottenuta viene filtrata ed il solido sciolto in 3000 ml di cloroformio. La soluzione così ottenuta viene lavatacon acqua fino a pH neutro delle acque di lavaggio.
La fase organica viene seccata su sodio solfato, filtrata ed evaporata s.v. fino a secco. Il residuo solido marroncino si spappola per circa 2 ore in 300 mi di etere etilico e 50 mi di etere di petrolio, quindi si filtra e si secca s.v. a 60°C, ottenendo un solido giallobruno polveroso. Resa 51,2 g, 89,5% (moli), 84,0% (peso); T.L.C. Metilenecloruro95-Metanolo5; Rf-0,95.
ESEMPIO 13
2-Metossicarbonilantnino-5,6-dimetossi-l,2,3,4-tetraidronaftalene In una beuta da 1000 mi sotto agitazione si scioglie 50 g di 2-metossicarbonilammino-5,6-dimetossi-1-tetralcne in 500 ml di metanolo, si aggiunge 20 g di Pd/C 5%, quindi si carica in autoclave (Hastelloy) in atmosfera di idrogeno a 80°C ed alla pressione di 25 atm. per circa 6 ore sotto agitazione, quindi si lascia raffreddare a circa 30°C in autoclave. La miscela viene filtrata su pannello di celite, ed il filtrato viene evaporato s.v. fino a secco. Il solido bianco ottenuto si spappola in 400 mi di n-esano a 60°C, si lascia raffreddare sotto agitazione fino a circa 30°C, si filtra e si secca s.v. a 60 °C, ottenendo un solido biancastro. Resa : 40,6 g, 85,5% (moli), 81,2% (peso); T.L.C. Metilene cloruro 95 - Metanolo 5; Rf - 0,76;
Pf - 108,7 - 111,4 °C.
ESEMPIO 14
5,6-Dimetossi-2-metilammino -l,2,3,4-tetraidrcnaftalene cloridrato In un pallone da 1000 mi si carica 13,5 g di litio alluminio idruro e 250 mi di tetraidrofurano anidro e si lascia agitare per 15 min., quindi si aggiunge 80 g di 2-metossicarbcnilammino -5,6-dimetossi-1,2,3,4-tetraidrcnaftalene sciolto in 350 mi tetraidrofurano anidro per lento gocciolamento in modo da mantenere la temperatura a circa 60°C. Si lascia sotto agitazione per circa 30 min. e si filtra. Si raffredda il filtrato a circa 0°C, si aggiunge acqua (1000 mi) sotto agitazione mantenendo la temperatura attorno ai 30"C. Si filtra e si estrae con cloroformio, si secca la fase organica su sodio solfato, si filtra e si acidifica con HC1 metanolico. La soluzione viene lasciata sotto agitazione per circa 30 min., quindi evaporata a secco. Il residuo ottenuto si spappola a 60°C in 350 mi di acetonitrile, si raffredda sotto agitazione a circa 4°C, quindi si filtra e si secca s.v. a 50°C ottenendo un solido bianco. Resa 40,7 g, 52,4% (moli), 50,9% (peso).
ESEMPIO 15
Una sospensione di 2-metilammino-5,6-diidrossitetralina cloridrato (5 g) in acqua (45 ml) viene aggiunta ad una soluzione di potassio carbonato (2,5 g) in acqua (25 mi) saturata con sodio solfato. Si agita per qualche minuto, quindi si filtra il solido formatosi lavando con poca acqua e con acetone. Si secca sotto vuoto a temperatura ambiente ottenendo 3,8 g di prodotto.
,
,
Claims (12)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di derivati di 5,6-diidrossi-2-ammino-1,2,3,4-tetraidronaffalene di formula (I) (I) nella quale: R1, R2 e R3 , uguali o diversi tra loro, seno idrogeno o un gruppo alchile inferiore, e dei loro sali di addizione con acidi, caratterizzato dal fattoche comprende i seguenti stadi: a) condensazione di 2,3-dialcossibenzaldeide con acido piruvico in un sistema acquoso/alcolico in presenza di una base inorganica per ottenere acido 2-cheto-4-(2,3-dialoossifenil)butenoico; b) trasformazione del chetane in posizione 2- in un gruppo ammino o alchilamminico con contenporanea riduzione del doppio legame a dare rispettivamente acido 2-ammino o 2-alchilammino-4-(2,3-dialcossifenil)butirrico; c) trasformazione dell'acido 2-amminoo 2-alchilammino-4-(2,3-dialcossifenil)butirrico in 4-[2-(2,3-dialoossifenil)etil]-N-alchil-2,5-ossazolidindione; d) ciclizzazione intramolecolare dell'N-carbossianidride a dare 5,6-dialcossi-2-amminoo 2-alchilamino-l-tetralone; e) riduzione del chetone a dare 5,6-dialcossi-2-ammino o 2-alchilamndno-1,2,3,4-tetraidrcnaftalene salificato, e, se desiderato, f) O-dealchilazione a dare 5,6-diidrossi-2-arrtnino o 2-alchilammino-1,2,3,4-tetraidrcnaftalene salificato, e, se desiderato, g) trasformazione del sale ottenuto in base libera, oppure in un altro sale di addizione con un acido.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che nello stadio a) si usa un sistema acqua/etanolo e la base inorganica è idrossido di potassio.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che nello stadio c) l'acido 4-(2,3-dialcossifenil)-2-alchilamnino butirrico viene dapprima fatto reagire con un cloroformiato, a dare il corrispondente 2-N-alchil-N-alcossi-carbcnilammino derivato, il quale è successivamente ciclizzato alla corrispondente N-carbossianidride ciclica.
- 4. Procedimento per la preparazione di derivati di 5,6-diidrossi-2-amminoci,2,3,4-tetraidranaftalene di formula (I) (1) nella quale: R1,R2 eR3 uguali o diversi, sonoidrogeno o alchile inferiore caratterizzato dal fattoche comprende i seguenti stadi: a) ciclizzazione di acido 2-alchilammino-4-(2,3-dialcossifenil)butirrico con ccntenporanea dealchilazione sull'ossigeno a dare direttamente in un unico stadio 2-alchilammino-5,6-diidrossi-1-tetralone salificato; b) riduzione del chetane a dare 5,6-diidrossi-2-alchilammino-l,2,3,4-tetraidronaftalene salificato, e, sedesiderato, c) trasformazione del sale ottenuto inbase libera, oppure in un altro sale di addizionecon un acido.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che lo stadio a) è condotto con un acido alogenidrico acquoso concentrato.
- 6. Procedimento secondo le rivendicazioni 4-5, caratterizzatodal fatto che l'acido 2-alchilammino-4-(2,3-dialcossifenil)butirrico è otticamente attivo.
- 7. Procedimento per la preparazione di derivati di 5,6-diidrossi-2-ammino-1,2,3,4-tetraidronaftalene di formula (I) (I) nella quale: R1, R2 e R3 uguali o diversi, sono idrogeno o gruppo alchile inferiore, caratterizzato dal fatto che conprende i seguenti stadi: a) condensazione di acido 2-cheto-4-(2,3-dialcossifenil)butenoico con carbammato di alchile inferiore a dare 5-(2,3-dialcossifenil)-3-alcossicarbcnilammino-2,5-diidrofuran-2-one; b) riduzione del prodotto di condensazione a dare acido 4-(2,3-dialcossifenil)-2-alcossicarbanilamminobutirrico; c) ciclizzazione intramolecolare a dare 5,6-dialcossi-2-alcossicarbcnilammino-l-tetralone; d) riduzione del gruppo cheto a dare 5,6-dialcossi-2-alcossicarbonilammino-1,2,3,4-tetraidronaftalene; e) riduzione del carbammato a dare 5,6-dialcossi-2-alchilammino-1,2,3,4,-tetraidrcnaftalene, e, se desiderato, f) trasformazione del sale ottenuto in base libera oppure in altro sale di addizione con un acido.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che lo stadio b) è condotto mediante idrogenazione asimmetrica a dare acido 2-alcossicarbonilairmino-4-(2,3-dialcossifenil)butirrico otticamente attivo.
- 9. Procedimento per la preparazione di 5,6-diidrossi-2-ammino-l,2,3,4-tetraidrcnaftalene, caratterizzato dal fatto che comprende i seguenti stadi: a) condensazione dell'acido 4-(2,3-dialcossifenil)-2-oxo-3-butenoico con benzilcarbammato a dare 3-benzilossicarbanilammino-5-{2,3-dialcossifenil)-2,5-diidrofuran-2-one; b) riduzione e ccntenporanea deprotezione dell'azoto a dare acido 2-ammino-4-(2,3-dialcossifenil)butirrico; c) ciclizzazione e contemporanea deprotezione degli ossidrili catecolici a dare 5,6-diidrossi-2-aimiino-l-tetralone; d) riduzione del chetone a dare 5,6-diidrossi-2-amnino-l,2,3,4-tetraidronaftalene.
- 10. Procedimento secondo la rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto che lo stadio c) è condotto con un acido alogenidrico.
- 11. Procedimento secondo la rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto che lo stadio b) è condotto mediante idrogenazione asimmetrica a dare acido 2-ammino-4-(2 ,3-dialcossifenil)butirrico otticamente attivo.
- 12. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-8, caratterizzato dal fatto che R1 è metile.
Priority Applications (29)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI940802A IT1269584B (it) | 1994-04-26 | 1994-04-26 | Procedimento per la preparazione di derivati di 5,6-diidrossi- 2-ammino-1,2,3,4- tetraidronaftalene |
| PT95916655T PT788472E (pt) | 1994-04-26 | 1995-04-13 | Processo para a preparacao de derivados de 5, 6-dihidroxi-, 2-amino-1,2.3,4-tetrahidronaftaleno |
| MX9605090A MX9605090A (es) | 1994-04-26 | 1995-04-13 | Proceso para la preparacion de derivados de 5,6-dihidroxi2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno. |
| NZ284474A NZ284474A (en) | 1994-04-26 | 1995-04-13 | Process for preparing 5,6-dihydroxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives |
| DK95916655T DK0788472T3 (da) | 1994-04-26 | 1995-04-13 | Fremgangsmåde til fremstilling af 5,6-dihydroxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenderivater |
| CA002188759A CA2188759A1 (en) | 1994-04-26 | 1995-04-13 | A process for the preparation of 5,6-dihydroxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives |
| AU23075/95A AU696561B2 (en) | 1994-04-26 | 1995-04-13 | A process for the preparation of 5,6-dihydroxy-2-amino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives |
| BR9507857A BR9507857A (pt) | 1994-04-26 | 1995-04-13 | Um processo para a preparação de derivados de 5,6-Diidroxi-2-amino-1,2,3,4-tetraidronaftaleno |
| US08/722,227 US5710336A (en) | 1994-04-26 | 1995-04-13 | Process for the preparation of 5-6-dihydroxy-2-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalene derivatives |
| DE69518252T DE69518252T2 (de) | 1994-04-26 | 1995-04-13 | Verfahren zur herstellung von 5,6-dihydroxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-derivaten |
| CN95192770A CN1073984C (zh) | 1994-04-26 | 1995-04-13 | 制备5,6－二羟基－2－氨基－1,2,3,4－四氢化萘衍生物的方法 |
| HU9602934A HU221025B1 (hu) | 1994-04-26 | 1995-04-13 | Eljárás 5,6-dihidroxi-2-amino-1,2,3,4-tertrahidronaftalin-származékok előállítására |
| EP95916655A EP0788472B1 (en) | 1994-04-26 | 1995-04-13 | A process for the preparation of 5,6-dihydroxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives |
| KR1019960705873A KR100336703B1 (ko) | 1994-04-26 | 1995-04-13 | 5,6-디하이드록시-2-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌유도체의제조방법 |
| JP7527320A JPH10504519A (ja) | 1994-04-26 | 1995-04-13 | ５，６−ジヒドロキシー２−アミノー１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体の製法 |
| AT95916655T ATE195115T1 (de) | 1994-04-26 | 1995-04-13 | Verfahren zur herstellung von 5,6-dihydroxy-2- amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-derivaten |
| PCT/EP1995/001406 WO1995029147A1 (en) | 1994-04-26 | 1995-04-13 | A process for the preparation of 5,6-dihydroxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives |
| ES95916655T ES2150564T3 (es) | 1994-04-26 | 1995-04-13 | Proceso para la preparacion de derivados de 5,6-dihidroxi-2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno. |
| IL11345195A IL113451A (en) | 1994-04-26 | 1995-04-20 | Process for the preparation of 5,6-dihydroxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives |
| ZA953255A ZA953255B (en) | 1994-04-26 | 1995-04-21 | A process for the preparation of 5,6-dihydroxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives |
| NO964522A NO307139B1 (no) | 1994-04-26 | 1996-10-24 | Fremgangmåte ved fremstilling av 5,6-dihydroksy-2-amino- 1,2,3,4-tetrahydronaftalenderivater |
| FI964278A FI964278A (fi) | 1994-04-26 | 1996-10-24 | Menetelmä 5,6-dihydroksi-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftaleenin johdannaisten valmistamiseksi |
| US08/962,706 US5936125A (en) | 1994-04-26 | 1997-11-03 | Process for the preparation of 5,6-dihydroxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives |
| HK98101167A HK1002360A1 (en) | 1994-04-26 | 1998-02-13 | A process for the preparation of 5, 6-dihydroxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives |
| US09/325,350 US6034277A (en) | 1994-04-26 | 1999-06-04 | Process for the preparation of 5,6-dihydroxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives |
| CN00103697A CN1278527A (zh) | 1994-04-26 | 2000-02-29 | 制备5,6－二羟基－2－氨基－1,2,3,4－四氢化萘衍生物的方法 |
| CN00103696A CN1278526A (zh) | 1994-04-26 | 2000-02-29 | 制备5,6－二羟基－2－氨基－1,2,3,4－四氢化萘衍生物的方法 |
| CNB00103698XA CN1137085C (zh) | 1994-04-26 | 2000-02-29 | 制备5,6-二羟基-2-氨基-1,2,3,4-四氢化萘的方法 |
| GR20000402398T GR3034709T3 (en) | 1994-04-26 | 2000-10-30 | A process for the preparation of 5,6-dihydroxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI940802A IT1269584B (it) | 1994-04-26 | 1994-04-26 | Procedimento per la preparazione di derivati di 5,6-diidrossi- 2-ammino-1,2,3,4- tetraidronaftalene |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI940802A0 ITMI940802A0 (it) | 1994-04-26 |
| ITMI940802A1 true ITMI940802A1 (it) | 1995-10-26 |
| IT1269584B IT1269584B (it) | 1997-04-08 |
Family
ID=11368733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ITMI940802A IT1269584B (it) | 1994-04-26 | 1994-04-26 | Procedimento per la preparazione di derivati di 5,6-diidrossi- 2-ammino-1,2,3,4- tetraidronaftalene |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5710336A (it) |
| EP (1) | EP0788472B1 (it) |
| JP (1) | JPH10504519A (it) |
| KR (1) | KR100336703B1 (it) |
| CN (4) | CN1073984C (it) |
| AT (1) | ATE195115T1 (it) |
| AU (1) | AU696561B2 (it) |
| BR (1) | BR9507857A (it) |
| CA (1) | CA2188759A1 (it) |
| DE (1) | DE69518252T2 (it) |
| DK (1) | DK0788472T3 (it) |
| ES (1) | ES2150564T3 (it) |
| FI (1) | FI964278A (it) |
| GR (1) | GR3034709T3 (it) |
| HK (1) | HK1002360A1 (it) |
| HU (1) | HU221025B1 (it) |
| IL (1) | IL113451A (it) |
| IT (1) | IT1269584B (it) |
| MX (1) | MX9605090A (it) |
| NO (1) | NO307139B1 (it) |
| NZ (1) | NZ284474A (it) |
| PT (1) | PT788472E (it) |
| WO (1) | WO1995029147A1 (it) |
| ZA (1) | ZA953255B (it) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1269584B (it) * | 1994-04-26 | 1997-04-08 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione di derivati di 5,6-diidrossi- 2-ammino-1,2,3,4- tetraidronaftalene |
| IL152751A0 (en) * | 2000-05-12 | 2003-06-24 | Chiesi Farma Spa | Optically active 2-aminotetralin derivatives, the processes for the preparation thereof and the therapeutical use of pharmaceutical compositions containing them |
| US8375404B2 (en) * | 2008-12-30 | 2013-02-12 | The Nielsen Company (Us), Llc | Methods and apparatus to enforce a power off state of an audience measurement device during shipping |
| JP6245983B2 (ja) | 2010-08-11 | 2017-12-13 | ドレクセル ユニバーシティ | パーキンソン病におけるジスキネジアを治療するための新規ｄ３ドーパミン受容体アゴニスト |
| CN110105213B (zh) * | 2019-06-06 | 2022-03-25 | 唐山师范学院 | 一种(e)-2-(萘基-1-氧甲基)-2-二辛烯酸-8-酯的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2653765B1 (fr) * | 1989-10-31 | 1993-08-06 | Midy Spa | Procede pour la preparation enantioselective de 2-aminotetralines. |
| IT1251877B (it) * | 1991-09-26 | 1995-05-26 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di 2-ammino-5,6 dimetossi-tetralina |
| IT1269584B (it) * | 1994-04-26 | 1997-04-08 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione di derivati di 5,6-diidrossi- 2-ammino-1,2,3,4- tetraidronaftalene |
-
1994
- 1994-04-26 IT ITMI940802A patent/IT1269584B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-04-13 CN CN95192770A patent/CN1073984C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-13 ES ES95916655T patent/ES2150564T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-13 CA CA002188759A patent/CA2188759A1/en not_active Abandoned
- 1995-04-13 US US08/722,227 patent/US5710336A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-13 AT AT95916655T patent/ATE195115T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-13 JP JP7527320A patent/JPH10504519A/ja not_active Ceased
- 1995-04-13 BR BR9507857A patent/BR9507857A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-04-13 DK DK95916655T patent/DK0788472T3/da active
- 1995-04-13 EP EP95916655A patent/EP0788472B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-13 AU AU23075/95A patent/AU696561B2/en not_active Ceased
- 1995-04-13 WO PCT/EP1995/001406 patent/WO1995029147A1/en active IP Right Grant
- 1995-04-13 NZ NZ284474A patent/NZ284474A/xx unknown
- 1995-04-13 HU HU9602934A patent/HU221025B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-13 DE DE69518252T patent/DE69518252T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-13 KR KR1019960705873A patent/KR100336703B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-13 MX MX9605090A patent/MX9605090A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-04-13 PT PT95916655T patent/PT788472E/pt unknown
- 1995-04-20 IL IL11345195A patent/IL113451A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 ZA ZA953255A patent/ZA953255B/xx unknown
-
1996
- 1996-10-24 NO NO964522A patent/NO307139B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-10-24 FI FI964278A patent/FI964278A/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-11-03 US US08/962,706 patent/US5936125A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-02-13 HK HK98101167A patent/HK1002360A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-04 US US09/325,350 patent/US6034277A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-02-29 CN CN00103697A patent/CN1278527A/zh active Pending
- 2000-02-29 CN CN00103696A patent/CN1278526A/zh active Pending
- 2000-02-29 CN CNB00103698XA patent/CN1137085C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-30 GR GR20000402398T patent/GR3034709T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU221625B1 (hu) | Eljárás optikailag aktív 2-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-származékok előállítására | |
| DE3329628A1 (de) | Derivate der (omega)-aminsaeuren, deren herstellung und verwendung sowie diese derivate enthaltende zubereitungen | |
| ITMI940802A1 (it) | Procedimento per la preparazione di derivati di 5, 6-diidrossi- 2-ammino-1, 2, 3, 4- tetraidronaftalene | |
| CH630383A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cyclischen derivaten von 1,4-benzoxazin und 1,4-benzothiazin. | |
| Nyc et al. | Synthesis of a biologically active nicotinic acid precursor: 2-amino-3-hydroxybenzoic acid | |
| Buchman et al. | Potential Antimalarials.(Chloro-2-phenylquinolyl-4)-α-piperidylcarbinols1 | |
| DE3300522C2 (it) | ||
| US2739984A (en) | Tetra-substituted diamino alkanes | |
| Ingersoll et al. | The preparation and resolution of DL-α-fenchylamine | |
| MXPA96005090A (es) | Proceso para la preparacion de derivados de 5,6-dihidroxi-2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno | |
| EP0427125B1 (de) | Benzylselenobenzamide von Anilinen und Benzylaminen | |
| US3058992A (en) | Intermediates for the preparation of | |
| Carney et al. | Investigations in Heterocycles. XVIII. The Synthesis of 1, 2-Disubstituted 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-4-quinazolinethiones1 | |
| JP3046463B2 (ja) | ２−アミノ−５，６−ジメトキシ−テトラリンの製造方法 | |
| DE68912887T2 (de) | Thiophen-2-carboxamid-Derivate und ihre Verwendung als pharmazeutische Mittel. | |
| DE2820718A1 (de) | Neue 5-phenyl-1h-3-benzazepine, ihre herstellung und verwendung | |
| FREED et al. | A New Class of Local Anesthetics: Hydroxyalkyliminobisacetamides1 | |
| EP0650966A1 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Benzo(a)chinolizinon-Derivates | |
| DE2051871A1 (en) | Beta-amino-alpha-aryloxymethylacrylonitrile - and 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine derivs. useful as antibacterial agents | |
| Sommerville et al. | Synthesis and pharmacological evaluation of aromatic dihydroxylated spiro [indan-1, 3′-pyrrolidine] and spiro [indan-2, 2′-pyrrolidine] derivatives | |
| US2616896A (en) | Synthesis of tryptamine | |
| JPS63211264A (ja) | インドリン類の製造法 | |
| Freter et al. | 2-Aminomethyl-benzhydrols | |
| CA1083571A (en) | Process for the production of basic substituted alkyl theophylline | |
| DE60010705T2 (de) | Nitril synthese an fester phase |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 0001 | Granted | ||
| TA | Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001 |
Effective date: 19970324 |