KR100336703B1 - 5,6-디하이드록시-2-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌유도체의제조방법 - Google Patents

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Abstract

다음식(I)에 따라 5, 6-디하이드록시-2-아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프탈렌유도체의 제조방법 및 이에 따른 변형방법
여기에서 R1, R2, R3는 수소 또는 저급알킬(lower alkyl)로 될 수 있다.

Description

5, 6-디하이드록시-2-아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프탈렌 유도체의 제조방법
본 발명은 다음의 I 식으로 나타나는 5, 6-디하이드록시-2-아미노-1, 2, 3, 4- 테트라하이드로나프탈렌(5, 6-dihydroxy-2-amino-1, 2, 3, 4-
tetrahydronaphthalene) (또는 아미노테트랄린 aminotetralin) (이하 5, 6-ADTN 이라 부름)유도체의 제조방법에 관한 것이다.
여기에서 R1, R2, R3은 동일하거나 서로 다른 수소(hydrogen)이거나 직접 또는 분기된 저급알킬그룹(lower alkyl group)이다.
발명의 배경
아미노테트랄린은 현저한 교감신경흥분작용(sympathomimetic activity)을 가진 화합물이다.
고맙게도 이러한 특성 때문에 이들은 서로 다른 치유분야, 예컨데 기관지, 심장질환, 신장 그리고 중추신경계와 같은 단위에서 서로 다른 치료약으로서의 작용을 가지는데 이용된다.
5, 6-ADTN 제조방법이 1960 년말 이후부터 특허명세서에 상당수 기록되어 왔다.
합성물중에는 일부가 5, 6-디메톡시(demethoxy)-1-테트랄론(tetralone)제조를 요하는데 이는 다음 여러 가지 과정을 거쳐 5, 6-ADTN으로 전환된다; 즉, 이는 5, 6-디메톡시-1-테트랄론 O-토실옥심(O-tosyloxime)에 의해(W.K.Sprenger 등, J. Med. Chem. J. C. Kim 등에 의해 1969 년도에 개량된 J. Med. Chem. 12, 487, J. Kor, Chem. Soc. 21(3), 187, 1977), 또한 취소(bromine)의 계속적인 대체와 취소화(臭素化)에 의해(J. C. Kim 등, J. Kor. Chem. Soc., 20, 91, 1976; Y. OKa 등, Chem. Pharm. Bull., 25(4), 632, 1977), 또한 니트로화(nitrosation) 및 계속적인 환원에 의해 (Y. OKa 등, Chem. Pharm. Bull., 25(4), 632, 1977)전환되는 것이다.
합성물중에는 5, 6-디메톡시-2-테트랄론을 요하는데 이는 다음 환원 성아민화(J. D. McDermed 등, J.Med. Chem., 18(4), 362, 1975; J. G. Cannon 등, J. Med. Chem., 20(9), 1111, 1977; 미합중국특허 646300호, 1976(아이오와대학교)에 의해 대응 2- 아미노유도체로 전환되거나, 또는 대응 O-메틸옥심과 계속적인 환원에 의해 전환된다.(J. G. Cannon 등, J. Med. Chem., 17(5), 565, 1974)
일부 합성물은 5-하이드록시-6-메톡시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2-나프톤산(naphthoic acid)의 제조에 따른 것으로, 커티우스 전위(Curtius rearrangement)에 의해 5, 6-ADTN으로 계속적으로 전환된다.(K. Mitsuhashi 등, Chem. Pharm. Bull., 20(6), 1321, 1972)
5, 6-ADTN의 이난치오특정합성물(enantiospecific synthesis)만은 2, 2-디메틸-3-메톡시카보닐-옥사졸리딘(oxazolidine)-4-알데히드(A.D.Baxter 등,
Tetrahedron Letters, 33(17), 2331, 1992)의 사용에 근거하나 이들 방법은 산업용으로 심한 제한을 받고 있다.
최근에 산업상 이용가능한 2-아미노-5, 6-디메톡시테트랄린의 제조방법이 장본이라는 명의(Zambons name)로 1991년 9월 17일 출원된 EP-A-0534 536 호에 개시되어 있다.
후자의 문헌에 의하면, 5, 6-디메톡시-2-아미노테트랄린은, 상응하는 1- 테트랄론과 같이 이미 상기 문헌에 실려 널리 알려진 핵심중간체(Key intermediate)를 통해 얻어진다. 이 테트랄론은 피루빈산(pyrrubic acid)으로 2,3-디메톡시벤즈알데히드(dimethoxybenzaldehyde)를 축합(condensation)시킴으로부터 시작해서(단계 A), 케토그룹(keto group)의 아미노그룹으로 전환하고, 불포화된 아미노산으로 환원되며(단계B), 또한 분자내 싸이클화(intermolecular cyclization)하여 소정의 5, 6-디메톡시-2-아미노(보호)-1-테트랄론이 얻어진다.
축합반응(A)은 허드슨 등이 발표한 논문 J. Chem. Soc., 715-722(1941) 및 파벨등이 발표한 Acta Univ. Palacki Olomuc. Fac. Rerum. Natur., 401-404(1971)논문에서 이미 기술되어 있다.
주제상으로 보면, 유럽특허 EP 0 534 536 호는 강조하기를 그러한 반응은 수산화나트륨(허드슨)이나 탄산칼륨(파벨)과 같이 회수율이 매우 낮은(각각 40% 및 6%)무기염기가 존재하는 데서 이루어지므로, 산업상 가치가 없다는 것을 밝히고 있다.
위 유럽특허 0 534 536 호에서, 낮은 회수율이라는 문제는 트리에틸아민 (triethylamine), 피페리딘(piperidine), 피페라찐(piperazine) 및 모르폴린 (morpholine)과 같은 유기염기의 존재하에 축합을 행하면 극복된다. 이 축합제품은 회수율이 80%의 것까지 얻어진다. 여기에서 말하는 축합이라는 것은 특수반응조건을 요하는 것으로, 예컨데, 무수유기용매(디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.). 불활성분위기, 반응물첨가상중에서의 저온과 같은 조건을 들 수 있다. 제품의 회수를 위해 유기용매를 제거하는 추출공정이 필요하다.
산업상 관점에서, 상술한 바의 축합에는 시약(reagents), 무수용매 (anhydrous solvents)라는 점에서도 추가비용을 발생시키고 추가설비를 필요로 한다.
2, 3-디알콕시벤즈알데히드(dialkoxybenzaldehyde) 및 피루빈산의 축합반응은 물/알콜용매에서 무기염기가 존재하면 높은 회수율로 4-(2,3-디알콕시페닐)-2-케토부텐산(ketobutenoic acid)을 얻도록 해주는 사실이 발견되었다. 이 반응은 상온에서 이루어진다.
본 발명상의 목적은 공식(1)로 나타나는 화합물의 제조방법을 제공하는 데 있다.
이 방법은
a) 2-케토-4-(2, 3-디알콕시페닐)-부텐산(butenoic acid)을 얻기위하여 무기산의 존재하에 물/알콜시스템에서 피루빈산으로 2,3-디알콕시벤즈알데히드
(dialkoxybenzaldehyde)를 축합하는 단계;
b) 2-아미노 또는 2-알킬아미노-4-(2,3-디알콕시페닐)락산(butyric acid)의 각각을 부여하기 위하여 이중결합(double bond)의 동시환원으로 상기 산의 케토그룹을 아미노 또는 알킬아미노그룹(alkylamino group)으로 전환하는 단계;
c) 2-아미노 또는 2-알킬아미노-4-(2, 3-디알콕시페닐)락산을 4-(2-(2, 3-디알콕시페닐)에틸)-N-알킬-2, 5-옥사졸리딘디온(oxazolidine dione)로 전환하는 단계;
d) 루이스산(Lewis acid)의 존재하에 탈보호 5, 6-디알콕시-2-알킬아미노-1-테트랄론을 직접 부여하기 위하여 프리델 크라프트 분자내 아실화(Friedel-Crafts intramolecular acylation)에 의한 N- 카복시언하이드라이드(N-carboxyanhydride)의 사이클화(cyclization)단계;
e) 필요한 경우 5, 6-디알콕시-2-알킬아미노테트랄린(alkylaminotetralin)을 부여하기 위한 케톤의 접촉환원(catalytic reduction)단계;
f) 5, 6-디하이드록시-2-알킬아미노테트랄린을 얻기 위한 5, 6-디알콕시-2-알킬아미노테트랄린의 O-디알킬화단계(O-dealkylation)와로 구성되고, 상기 단계에 의한 방법은 할로하이드린산(halohydric acid)또는 루이스산을 이용하여 적절한 조건하에 단축가능하게 되므로써 N-카복시언하이드라이드(N-carboxyanhydride)로 부터 직접 탈보호되는 5, 6-디하이드록시-2-알킬아미노-1-테트랄론을 얻을 수 있다.
다른 면에서, 보면 본 발명은 상술한 a), b)단계로 구성되고 또한,
c) 2-알킬아미노-5, 6-디하이드록시-1-테트랄론(tetralone)을 직접 단일단계 (single step)로 부여하기 위하여 산소에서 동시 탈알킬화로 되는 2-알킬아미노-4-(2, 3-디알콕시페닐)락산의 싸이클화
d) 5, 6-디하이드록시-2-알킬아미노테트랄린(alkylaminotetralin) 염화수소를 부여하기 위한 케톤의 환원접촉단계를 추가로 구성한다.
최종화합물은 통상 염(salt)의 형태로 얻어진다. 그러나, 본 발명상의 방법은 또한 유도체가 유리염기로 전환되든가 또는 이 변환된 것을 다른 산첨가염으로 이행되도록 하는 전환성(transformation)을 부여한다.
여기에서, 저급 알킬그룹의 예를들면 직접 또는 브랜치되어 따온 C1-C4알킬그룹을 들 수 있다.
또한, 상기 a) 단계인 2-케토-4-(2,3-디알콕시페닐)-부텐산에서의 "케토" 라 하는 것은 이하에 기술하는 구조식 1, 2, 3, 4에서 나타나 있는 출발화합물
에 관한 것으로 부텐 잔존화합물(butenoic residue)을 포함하는 2번 위치에 있는 케토그룹을 의미한다.
이 케토그룹은 다음에 설명하는 구조식 1,2에 있는 2번째 단계에 따라 아미노 또는 알킬아미노그룹으로 전환하든가 각각 구조식 3,4에서의 아미노그룹 또는 알콕시 카보닐아미노로 치환되는 것으로 되어 있다.
본 발명상의 바람직한 실시예는(1)식의 화합물제조를 위한 방법을 제공한다. 여기에서 R1은 메틸이고 R2, R3는 수소(H)이다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명상의 제 1 예로서(1)식에 의한 화합물은 다음 제 1 구조식과 같다.
다음에 단일단계를 상세히 기재한다.
제 1 단계
피루빈산과 2, 3-디메톡시벤츠알데히드(dimethoxybenzaldehyde)와의 축합반응은 이미 문헌상 전술한 바와 같이 알려져 있다.
본 발명에 따라, 이 반응은 80%회수율로 달성되고, 물/알콜의 매체, 통상 물/에타놀매체에서 이루어지며 또한 무기염기, 그 중에서도 통상 상업적으로 수산화칼륨(potassium hydroxide)을 이용하여 이루어진다.
다른 무기염기 예컨데, 수산화나트륨같은 것도 본 발명에 따라 이용 가능하다.
제 2 단계
환원아민화(reductive amination)에 의해 케톤을 알킬아미노그룹으로 전환하도록 구성된다. 이 전환은 종래의 공정으로 적절한 알킬아민을 사용하여 단일스텝으로 수행되는데, 예를 들면 수용성메틸아민과 적절한 환원시스템과 같은 것을 써서, 예컨데 메타놀에서 접촉수소화(촉매는 팔라듐 Pd)에 의해 수행된다. 이 반응은 약 60%의 회수율로 단일공정스텝으로 이중결합의 동시환원과 같이 발생된다. 이 반응은 메틸아민이나 다른 알킬아민을 써서 수행되는데, 이렇게 하면 아미노그룹상에서 알킬그룹으로 이미 대체된 2-아미노테트랄린유도체를 직접 얻게 해주며, 이는 다음 선택적으로 대체된다. 이 경우의 매체는 알콜용액 또는 하이드로알콜용액 (hydroalcohol icsolution)으로 용이하고도 경제적이다.
아미노산은 염화수소와 중성아미노산(암포이온 ampho-ion)양쪽의 형태로 얻어질 수 있다.
이 방법은 알킬아민 대신 암모니아를 이용하여 수행되는데, 이 또한 아민에서 비대체 2-아미노테트랄린유도체(2-aminotetralin derivatives non substituted on the amine)를 얻기도 한다.
제 3 단계
아미노산을 이에 대응되는 싸이클화 N-카복시언하이드라이드로 전환하는 것은 종래의 기술의 경우 포스제네(phosgene)를 이용하는 단일단계로 발생되었다. (에이 알 카트리츠키, 시, 더블유 리스 알기쉬운 헤테로사이클릭 케미스트리 48부, 231 페이지, 1984, 페르가몬 프레스; 제이.피.그린스타인,엠.위니츠. 케미스트리 어브 더 아미노에시드, 2권, 867-868페이지, 1961등 자료인용)
실제상의 목적을 위해서 반응을 다음의 두가지 단계로 잘게 나누는 것이 바람직하다.
2-알킬아미노-4-(2,3-디알콕시페닐)락산의 아미노그룹을 적절한 클로로포르메이트(chloroformate)예컨데 벤질 클로로포르메이트 또는 에틸 클로로포르메이트를 써서 카바메이트(carbamate)로 전환하는 단계;
4-(2,3-디알콕시페닐)-2-(N-알킬-N-알킬옥시카보닐아미노)락산을 알킬할로겐화합물(halide)의 동시적 제거로 환식 N-카복시무수물로 싸이클화(cyclization), 예컨데, 유기용매가 있든 없든가에 관계없이 치오닐 클로라이드(thionyl chloride)에 의해 싸이클화하는 단계, 단, 회수율은 거의 량적(quantltative)즉, 산업상 충분한 비율이다.
이 결과 제조되어 나오는 것은 별도의 작업상 주의없이도 고형의, 안전성과용이성으로 취급할 수 있는 제품이다. 우리가 알고 있는 한, 아미노테트랄린조직으로 화합물을 제조하는 데 있어 이렇게 특수한 무수물(unhydride)을 이용하는 것에 대한 문헌은 지금까지 밝혀진 바 없다.
이 방법은 2-알킬아미노-5, 6-디알콕시-1-테트랄론을 직접 연속적인 단계로 얻도록 하는 방법이며, 아미노그룹보호/탈보호과정(deprotection procedure)을 피하기 위한 것인데 유럽특허 0 534 536 호에서는 반대를 요구하고 있다.
제 4 단계
이 단계는 5, 6-디알콕시-2-알킬아미노-1-테트랄론을 부여하기 위하여 4-(2-(2, 3-디알콕시페닐)에틸)-N-알킬-2, 5-옥사졸리딘디온(oxazolidinedione)의 프리에델-크라프트의 분자내아실화(intramolecular acylation)로 구성되는 것으로, 예컨데 알루미늄트리클로라이드(trichloride)또는 기타 다른 적절한 루이스산(예컨데 BBr3, BCl3, SnCl4, TiCl4)을 이용하여 무수비프로톤성용매(anhydrous aprotic solvent), 통상 염소처리(chlorinated)하에서 종래기술상의 공정으로 수행된다.
제 5 단계
5, 6-디알콕시-2-알킬아미노-1-테트랄론을 테트랄린으로 환원하는 것은 물 또는 하이드로알콜용매, 염산에 의한 산에서 촉매로서 탄소에 팔라듐 Pd(Pd on carbon)을 이용하여 수행한다. 회수율은 거의 량적이다.
제 6 단계
이 단계에서 5, 6-디하이드록시-2-알킬아미노테트랄린을 부여하기 위해 5,6-디알콕시-2-알킬아미노테트랄린의 가능한 O-탈알킬화반응은 종래의 공정, 예컨데 적절한 축합된 할로하이드린산(예컨데 수용성 HBr)이나 적절한 루이스산을 비프론성 아폴라용매(aprotic apolar solvent : 예를 들면 무수물톨루엔에서 알루미늄트리클로라이드)를 이용하여 수행한다. 이 회수율 역시 량적이다.
본 발명의 제 2 예에서, 식(I)의 화합물을 제 2 구조식에 따라 제조하였다.
이 단일스텝은 다음에서 상세히 설명한다.
(제 2 공정)
제 1 단계 및 제 2 단계
이들 단계는 제 1 공정의 제 1 단계 및 제 2 단계에서 설명한 바 있는 공정에 따라 수행한다.
제 3 단계
이 단계는 카테콜하이드록실(catechol hydroxyls)의 동시적인 탈보호 (deprotection)아미노산의 분자내아실화에 의한 싸이클화로 구성된다. 이 반응은 적절한 수용성의 축합된 할로하이드린, 예를들면 48%의 수화브롬산, 온도 100～140℃에서 압력하에 있는 37%의 염산 또는 57%의 요오화수소산(hydroiodic acid)과 같은 산을 이용하면 일어난다. 이 반응은 또한 중성용매(예컨데 메틸렌클로라이드내의 BBr3)에서 적합한 루이스산을 사용하여 수행하기도 한다. 이 단계는 매우 중요하다.
실제로, 출원인이 알고 있는 바로는 어떤 문헌상의 방법도 지금까지 아미노 또는 알킬아미노그룹의 보호 또는 탈보호단계를 피하면서 하이드록실의 동시탈보호로 분자내의 싸이클화(環化)를 단일단계(single step)에서는 달성하지는 못해온 것으로 알고 있다.
실제로, 통상 알려져 온 방법은 a) 프리에델-크라프트에 의하거나 또는 단일단계로 트리플루오로과작산(trifluoroacetic acid)에서 트리플루오로과작산 무수물 (trifluoroacetic anhydride)로(EPO 특허 0 534 536 호의 문헌 및 에이.디 박스터 등의 테트라혜드론 논문 33(17), 2331, 1992 참조)에 의한 아미노그룹의 보호를 포함하고; b) 아미노그룹의 탈보호 c) 취화수소산으로 통상 처리하는 하이드록실 (hydroxyls)의 탈보호; d) 2-아미노테트랄린의 가능한 N-알킬화(N-alkylation)등을포함한다.
더우기, 본 발명상의 방법은 특히 그 높은 회수율(약 90%)과 반응물의 저렴한 비용 때문에 산업적으로 매우 유용한 방법이다.
염산과 서로 다른 산을 이용할 경우, 그 제품은 농축된 염산으로 간단히 처리하여 염산염(hydrochloride)으로 변환시켜서 소정량의 염화물(salification)을 얻을 수 있다.
이 공정은 또한 가시적인 활성의 형태로 아미노산으로부터 이용되어 2-(알킬)아미노-5, 6-디하이드록시-1-테트랄론에 상응하는에난치오머(enantiomer)를 얻는다.
제 4 단계
이 단계는 접촉수소화(catalytic hydrogenation)에 의해 2-알킬아미노-5, 6-디하이드록시테트랄린을 부여하기 위하여 2-알킬아미노-5, 6-디하이드록시-1-테트랄론을 환원시키는 것으로 구성된다. 이 반응은 수용성 또는 수소알콜매체 (hydroalcohlic medium)에서 염산과 같은 산에 의하여, 촉매로서 탄소상에서 팔라듐(Pd)을 이용하여 수행된다. 회수율은 거의 량(quant itative)적이다.
상술한 개량을 포함하는 본 발명에 의하여 알킬그룹으로 아민에서 대체된 5, 6-디하이드록시-2-아미노테트랄린유도체가 직접적으로 얻어지고, 이 그룹은 다음에 선택적으로 대체된다.
제 1 예에서, 이 공정은 N-카복시무수물의 사용을 공급하는데, 이는 아민을 보호하는 이중기능을 가지고, 카복실을 활성화시키며, 5, 6-디메톡시 또는 5, 6-4하이드록시-2-메틸아미노-1-테트랄론으로부터 아민탈보호단계를 피하면서 계속적인 싸이클화로 얻어진다.
본 발명의 제 2 예는, 단 두가지 단계로 2-알킬아미노-4-(2,3-디알콕시페닐)락산으로부터 시작되는 5, 6-디하이드록시-2-알킬아미노테트랄린을 얻을 수 있는 데까지 발전된 것으로, 그 하나는 카테콜그룹의 동시적 탈알킬화(dealkylation) 및 싸이클화이고, 그 다른 하나는 환원(reduction)이다.
우리가 알고 있는 한, 이는 5, 6-디하이드록피-2-(알킬)아미노테트랄린을 얻고 특히 5, 6-디하이드록시-2-메틸아미노테트랄린을 얻을 수 있는 가장 간단하고도 가장 직접적인 방법이다.
본 발명상의 제 3 예에 의하면, 공식(I)의 화합물은 다음의 제 3 도식에 따라 제조된다.
이러한 공정은 다음으로 구성된다:
a) 5-(2,3-디알콕시페닐)-3-알콕시카보닐아미노-2,5-디하이드로푸란
(dihydrofuran)-2-원(one)를 부여하기 위하여 저급알킬카바메이트(lower alkyl
carbamate)로 4-(2,3-디알콕시페닐)-2-케토부텐산(ketobutenic acid)을 축합하고;
b) 4-(2,3-디알콕시페닐)-2-알콕시카보닐아미노락산을 부여하기 위한 축합제품을 환원;
c) 5, 6-디알콕시-2-알콕시카보닐아미노-1-테트랄론을 부여하기 위한 분자내 싸이클화(intramolecular cyclization);
d) 5, 6-디알콕시-2-알콕시카보닐아미노테트랄린을 부여하기 위한 케토그룹의 환원;
e) 5, 6-디알콕시-2-메틸아미노테트랄린을 부여하기 위한 카바메이트의 환원이다. 다음에 단일단계(single step)를 상세히 설명한다.
제 1 단계
이 단계는 4-(2, 3-디알콕시페닐)-2-옥소(oxo)-3-부텐산(butenoic acid)을 예컨데 메틸카바메이트와 같은 적절한 알킬카바메이트로 축합하는 단계로 이루어지는데, 이는 촉매, 예컨데 p - 톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid)과 같은 촉매의 존재하에 무수유기용매(anhydrous organic solvent)에서 수행되어, 단일단계로 대체된 아미노 그룹을 유도한다. 이 반응은 거의 량적회수율을 가진 것으로 일어난다.
제 2 단계
이 단계는 3-알킬옥시카보닐아미노-5-(2, 3-디알콕시페닐)2, 5-디하이드로푸란-2-원(one)의 접촉수소화로 구성되고, 알콜매체에서 예컨데 탄소(carbon)상에서 팔라듐과 같은 촉매를 이용하여 2-알킬옥시카보닐아미노(2-
alkyloxycarbonylamino)-4-(2, 3-디알콕시페닐)락산을 얻는다. 이 반응은 거의 량적회수율을 가진 것으로 일어난다.
디하이드로아미노산(dehydroamino acid) 3-알킬옥시카보닐아미노-5-(2, 3-디알콕시페닐)-2, 5-디하이드로푸란-2-원(one)의 환원반응으로부터 이난치오구별조건 (enantioselectivity condition)하에 2-알킬옥시카보닐아미노-4-(2, 3-디알콕시페닐)락산이 가시적인 활성의 형태로 얻어진다. 예를들면, 비대칭소수화(asymmetric hydrogenation)에 의해 알.엠.윌리암스가 쓴 가시적 활성 α-아미노산의 합성. 230-256페이지, 페르가몬프레스 및 인용참고자료에서 기재된 바와 같이 특히 촉매로서 가시적인 활성적인 배위자(optically active ligands)로 적절한 전이금속착화합물(transition metal complexes)을 이용하여 얻어지는 것이다.
제 3 단계
이 단계는 2-알킬옥시카보닐아미노-5, 6-디알콕시-1-테트랄론을 부여하기 위하여 2-알킬옥시카보닐아미노-4-(2, 3-디알콕시페닐)락산의 싸이클화로 이루어진다. 이 분자내아실화반응은 종래의 공정으로 수행되는데, 예를들면 용매없이도 폴리인산(polyphosphoric acid)을 이용하여 가열에 의하여 수행된다. 또 한가지 예를들면, PC15와 주석테트라클로라이드(tin tetrachloride) 또는 프리에델 크라프트 촉매를 적절한 용매, 예컨데, 메틸렌클로라이드와 같은 용매에 상온에서(이 두 번째 과정은 테트랄론에 상당하는 이난치오머(enantiomer)를 얻기위하여 가시적으로 활성화제품의 싸이클화의 경우에 채택되고 있다.)수행된다.
이 단계도 또한 거의 량적인 회수율로 발생된다.
제 4 단계
종래 방법으로 역시 가시적인 활성화화합물에서 환원작업을 수행하는 것으로, 예컨데 접촉수소화(전술한 방법을 참조)에 의해 수행한다. 회수율은 거의 량적이다.
제 5 단계
이는 알킬카바메이트그룹, 특히 메톡시카보닐아미노그룹의 환원, 메틸아미노그룹에 적절한 환원제, 특히 적절한 용매(예컨데 테트라하이드로푸란)에 리치움 알루미늄하이드라이드와 같은 것을 계량적으로 사용한다.
이 공정은 양호한 회수율(60～70%)을 가져다주며 또한 가시적으로 활성을 가진 화합물에 적용시켜서 이에 상응하는 5, 6-디알콕시-2-알킬아미노테트랄린의 이난치오머(enantiomer)를 얻을 수 있다.
제 6 단계
이는 종래(이난치오를 특정한)공정으로 카테콜그룹의 탈보호로 구성된다. 예를들면 농축된 취화수소산으로 또한 가열하여, 5, 6-디하이드록시-2-메틸아미노테트랄린을 거의 량적인 회수율로 얻는다.
이 공정은 관리상으로 문제있고 선행공정보다 길다. 그러나 전체적으로 매우높은 회수율을 가져다 주고 또한 가시적으로 활성적인 화합물을 얻는데 이용된다.
제 4 차 공정은 4 단계로 수행되는데, 4-(2, 3-디메톡시페닐)-2-옥소(oxo)-3-부텐산으로부터 시작되며, 5, 6-디하이드록시-2-아미노테트랄린을 얻는데 이용된다. 이 제 4 번째 공정은 거의 평행을 이루는 두 개의 평행한 통로(A와 B)로 나누어진다.
통로 A 에 의하여(I)식의 화합물을 다음의 도식 4 에 따라 제조한다.
제 4 구조식
이 단계는 다음의 것으로 이루어진다. :
a) 3-벤질옥시카보닐아미노-5-(2,3-디알콕시페닐)-2,5-디하이드로푸란-2-원(one)을 부여하기 위하여 벤질카바메이트로 4-(2,3-디알콕시페닐)-2-옥소-3-부텐산을 축합하는 단계;
b) 2-아미노-4-(2, 3-디알콕시페닐)락산을 부여하기 위해 3-벤질옥시카보닐아미노-5-(2,3-디알콕시페닐)-2,5-디하이드로푸란-2-원(one)의 접촉환원 및 동시적인 탈보호단계;
c) 5, 6-디하이드록시-2-아미노-1-테트랄론을 부여하기 위하여 HBr로의 싸이클화 및 동시적 탈보호화 단계;
d) 2-아미노-5, 6-디하이드록시테트랄린을 부여하기 위하여 2-아미노-5, 6-디하이드록시-1-테트랄론의 환원단계
이 단일단계를 아래에 상세히 기재한다.
제 1 단계
이 단계는 벤질카바메이트로 4-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-3-부텐산의 축합으로 이루어진다. 이 환원은 p-톨루엔슬폰산과 같은 촉매의 존재하에 무수유기용매에서 수행되어 단일단계에서 보호아미노그룹을 유도하게 된다. 이 반응은 거의 량적 회수율로 발생한다.
제 2 단계
이 단계는 3-벤질옥시카보닐아미노-5-(2,3-디메톡시페닐)-2,5-디하이드로푸란-2-원(one)의 접촉수소화로 이루어지는데, 예를들면, 알콜매체에서 촉매로서 탄소(carbon)상의 팔라듐을 들 수 있다. 이렇게하여 탈보호된 2-아미노-4-(2,3-디메톡시페닐)락산이 단일단계에서 직접 얻어진다. 이 반응은 거의 량적 회수율로 얻어진다. 이 반응은 상술한 바와 같이, 이난치오선택적 조건(enantioselectivity conditions)하에 수행되어 2-아미노-4-(2,3-디메톡시페닐)락산을 가시적 활성의 형태로 얻는다.
제 3 단계
이 단계는 5, 6-디하이드록시-2-아미노-1-테트랄론을 부여하기 위하여 카테콜하이드록실(catechol hydroxyls)의 동시적 탈보호로 아미노산의 분자내아실화에 의한 싸이클화로 이루어진다. 이 반응은 예를들면 적절한 할로하이드린산 (halohydric acid), 예를들면 48% 취화수소산(hydrobromic acid),을 가열한 산을 이용하여 반응을 일으킨다. 회수율은 높다(약 80%).
제 4 단계
이 단계는 접촉수소화에 의해 2-아미노-5, 6-디하이드록시테트랄린을 부여하기 위하여 2-아미노-5, 6-디하이드록시-1-테트랄론의 환원으로 이루어진다. 예를들면 알콜 또는 하이드로알콜매체에서 촉매로서 탄소상의 팔라듐을 사용하여 수행한다.
한편, B통로에 따라 제 1단계에서 4-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-3-부텐산은 알킬카바메이트, 예컨데 메틸카바메이트로 일정 조건하에 축합된다.
제 2 단계는 제 3 공정의 제 2 단계에서 기재된 조건하에 3-알킬옥시카보닐아미노-5-(2,3-디메톡시페닐)-2,5-디하이드로푸란-2-원(one)의 접촉수소화로 이루어진다.
제 3 단계는 5, 6-디하이드록시-2-아미노-1-테트랄론을 부여하기 위하여 카테콜하이드록실과 아미노그룹과의 동시적 탈보호로 아미노산의 분자내아실화에 의한 싸이클화로 구성된다.
제 4 단계는 위의 제 4 구조식으로 설명한 바와 같이 수행된다.
이 공정은, 2-아미노-5, 6-디하이드록시테트랄린을 얻는 것으로만 제한됨에도 불구하고 그 높은 회수율과 작업용이성, 저렴성 때문에 산업적으로 매우 관심의 대상이 되고 있다.
알려진 문헌에서와 같이 카테롤그룹은 염기성매체에 특히 불안정하기 때문에, 보호그룹이나 염화(salification)를 이용할 것이 요구된다. 이 요구에는 풀기 어려운 문제, 예컨데, 제품의 유기염(organic salts)이 포함된다.
다음 실시예로 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
(실시예 1)
2-케토-4-(2,3-디메톡시페닐)-3-부텐산
탈이온화시킨 물 300㎖에 50g의 수산화칼륨(potassium hydroxide)을 3ℓ용적의 플라스크에 넣고 이 혼합물을 용해될 때까지 교반시킨 다음, 여기에 150㎖의에타놀과 100g의 2, 3-디메톡시벤즈알데히드를 첨가하였다. 그런다음, 60.0g피루빈산을 그 속에 적하(drop)하고(약 30분간)그 혼합된 액체를 약 15분간 35～40℃의 온도하에 교반한 다음, 6500㎖의 물에 주입하고 약 140㎖의 농염산으로 산성쪽으로 PH를 조성하였다. 이 혼합액을 약 30분간 교반하여 냉각시킨 후, 세척수로 필터링하고 진공하에 60℃에서 건조시켜서 오렌지색고체를 얻었다. 회수율 : 115g, 81%(몰), 115%(중량); TLC; 메틸렌클로라이드/메타놀/작산(acetic acid)80/20/2;
Rf = 0.5;
융점(M.P.): 136～138℃
(실시예 2)
염화수소에 의한 2-메틸아미노-4-(2,3-디메톡시페닐)락산
70.0g의 2-케토-4-(2,3-디메톡시페닐)-3-부텐산(0.30 몰)을 700㎖ 에타놀에 용해시킨 것을 수소화처리기에 넣고, 8.03M(0.34몰)메틸아민용액 43.0g 과 빙초산을 질소분위기하에 PH 8～9로 조정하고 온도를 25℃이하로 유지하면서 주가하였다.
다음 약 15분간 교반을 계속하고, 이어서 6시간동안 수소압력(상온에서 40 Psi)을 유지하면서 14.0g의 5% Pd/C(약 50% 습도)을 첨가하였다.
이 반응혼합물을 농염산으로 산성으로 PH를 조정하고 필터링한 다음 용액을 증발시켜 건조되게 하였다. 그 결과 만들어진 고체를 밖으로 꺼내고 300㎖의 아세톤으로 가열(50℃)하여 분말로 만들었다. 다음 교반하여 냉각시키고 필터링한 다음 진공하에 40℃에서 건조하였다.
그 결과
회수율 : 51g, 60%(몰), 73%(중량)
TLC : 메틸렌 클로라이드/메타놀/작산 75/20/10; Rf = 0,5; 전개체 (developer) : 닌하이드린(ninhydrin), 융점(M.P.)= 165～166℃
(실시예 3)
4-(2,3-디메톡시페닐)-2-(N-메틸-N-벤질록시카보닐아미노)락산
14.0g의 2-메틸아미노-4-(2,3-디메톡시페닐)락산 염산염(0.048 몰)와 24㎖의4N NaOH 를 250㎖ 들이 플라스크에 집어넣고, 그 결과 발생되는 반응용액을 약 0℃로 냉각시킨 후, 9.1g의 벤질클로로포메이트(0.053 몰)와 13.5㎖의 4N NaOH를 적하했다. 이와동시에 별도로 주위를 항상 약간 염기성으로 유지하면서 T <20℃로 냉각시킨 다음 상온에서 약 2시간 유지하였다. 그 결과, 만들어진 반응혼합물을 메타놀 염화수소(methanol HCℓ)로 희석하고, 100㎖의 에틸에테르(2 ×50㎖)로 세척한 다음, 약 30㎖의 2N HCℓ로 산성화시키고 150㎖의 에틸아세테이트(3 ×50㎖)150㎖ 로 추출하였다. 이 유기상(organic phase)의 것은 황산나트륨으로 건조시키고, 필터링시킨후, 증발시켜서 건조(40℃)되게하여 투명하고 진한 노랑색의 오일을 얻었다. 이는 계속적으로 단계로 직접 사용했다.
회수율 : 18.5g, 약 100%(몰), 약 132%(중량);
TLC : 메틸렌클로라이드/메타놀 90/10 <;
Rf : 0.88
아미노그룹의 보호는 에틸클로로포메이트(chloroformate)로도 동일공정으로 역시 유사한 결과를 얻었다.
(실시예 4)
4-[2-(2,3-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸-2,5-옥사졸리딘디온(oxazolidinedione)
18.5g의 4-(2,3-디메톡시페닐)-2-(N-메틸-N-벤질옥시카보닐-아미노)-락산 (0.048몰)과 28.7g의 치오닐클로라이드(thionyℓchloride)를 250㎖의 밑바닥이 등근 플라스크에 넣고 2시간동안 역류시킨다음, 진공하에 진한 오일을 얻을 때까지증류시켰다. 이 오일을 꺼내서 100㎖의 헥산(hexane)에 넣고, 고화될 때까지 교반시킨 다음, 이것을 조용히 주입하고 100㎖ 이상의 핵산으로 분말화하며, 필터링하고 30℃로 진공하에 건조시켜서 미세한 결정성 분말을 얻었다. 회수율: 12.5g, 93%(몰)., 68%(중량)
(실시예 5)
5, 6-디메톡시-2-메틸아미노-1-테트랄론 염산염
200㎖의 메틸렌클로라이드내에서 12.5g의 무수염화알미늄(0.094몰)을 3ℓ들이 바닥이 둥근 플라스크에 넣고, 질소분위기하에서 0℃로 냉각한 다음, 12.5g의 4-[2-(2,3-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸-2.5-옥사졸리딘디온을 200㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시킨 것을 T <10℃를 유지하면서 약 10분간 첨가하였다. 이렇게 해서 된 혼합물을 T <10℃에서 약 30분간 저은 다음, 상온에서 1시간 방치하였다. 이 혼합물을 다시 0℃에서 냉각시키고, 200㎖의 물을 그 안에 적하하고, T <20℃를 유지하면서, 이 혼합물을 상온에서 약 1시간 교반하였다. 또한 유기상의 것을 분리하여 물(3 ×400㎖)로 추출하였다. 이 결합된 수성상(combined aqueous phase)의 것을 20% KHCO3용액 400㎖으로 천천히 알칼리화하고, 3 ×400㎖의 클로로폼으로 추출하였다. 이 유기상의 것은 다음 황산나트륨으로 건조하고, 필터링하고, 메타놀 HCℓ(1M)로 산성화하며, 증발시켜 건조하므로써 왁스상의 화합물을 얻었다. 이것을 꺼내서 150㎖의 아세톤에 넣고 50℃에서 1시간 교반하여 밤새도록 방치하였다. 다음, 필터링하고 진공하 상온에서 건조하였다.
회수율 : 8.2g 67%(몰);
TLC : 메틸렌클로라이드/메타놀, 90/10;
Rf : 0.35;
융점 : 208～209℃
(실시예 6)
5, 6-디메톡시-2-메틸아미노테트랄린염산염
14.0g의 5, 6-디메톡시-2-메틸아미노-1-테트랄론 염산염(0.051몰), 400㎖의 무수에타놀, 10㎖의 1M 메타놀 HCℓ과 4.0g의 5% Pd/C 를 내열내압용기(autoclave) (50%습도)에 넣은 다음, 이 혼합물을(p는 약 7 기압, T = 80℃)24시간 교반하여 수소화하였다(hydrogenated). 이 혼합물은 필터링하고, 더운 메타놀로 필터케일을 완전히 세척한 다음, 알콜용액으로 증발시켜서 건조하였다. 이 결과 생긴 고체를 들어내어 150㎖의 아세톤에 넣고, 그 침전물을 필터링하고 진공하에서 60℃로 건조하였다. 회수율 : 10.8g, 82%(몰), 77%(중량): 융점(M.P.)= 219～220℃
(실시예 7)
5, 6-디하이록시-2-메틸아미노테트랄린 · HCℓ
41.4g의 건조AℓCℓ3(310.4 몰), 230㎖의 톨루엔과 20.0g의 5, 6-디메톡시-2-메틸아미노테트랄린 HCℓ(77.6 몰)을 4개의 목을 가진 바닥이 등근 플라스크속에 넣고 건조된 질소의 흐름을 주어 교반하였다. 교반가능한 갈색의 혼합물을 얻기위해 온도를 80℃로 끌어올렸고, 다음 80℃에서 4 시간 보열한 다음, 상온으로 냉각하고 빙수(약 1000㎖)속에 담그었다. 수성상의 것이 분리되고 진공(약 80℃에서)하에 증발되어 흰 고체가 상온에서 750㎖의 무수에타놀로 분말화하였다. 다음 60℃에서 건조하였다.
회수율 : 16.1g, 90%(몰), 80%(중량);
융점(M.P.)> 280℃
(실시예 8)
5, 6-디하이드록시-2-메틸아미노-1-테트랄론브로마이드라토(bromidrato)
15.0g의 산 2-메틸아미노-4-(2,3-디메톡시페닐)-락산염산염(52 밀리몰)과 100.0
㎖의 48% 수성 HBr(900밀리몰)을 역류시켜, 3시간동안 교반한 다음, 0℃로 냉각하고, 그 결과 생긴 침전물을 여과하여 회수하고 아세톤(50㎖)으로 세척하고 진공하에 60℃에서 건조하였다. 회수율 : 13.5g; TLC : CH2Cℓ2/ CH3OH/ CH3COOH 70/20/10(FeCℓ3/ K3Fe(CH)6);
융점 : 240～243℃
(실시예 9)
5, 6-디하이드록시-2-메틸아미노테트랄린염산염(hydrovhloride)
10.0g의 5, 6-디하이드록시-2-메틸아미노-1-테트랄론 취화수소(tetralone hydrobromide), 2.0g의 Pd/C 5%, 90㎖의 물과 10㎖의 37% HCℓ의 내압내열용기(하스텔로이 Hastelloy) (20기압, 80℃)에서 8～9시간 수소화시키고, 다음뜨거운 물로세척하면서 여과시켰다. 수용액을 진공하에 농축시켜서 그 결과 생긴 고체를 100㎖의 37%염산으로 분말화시킨 후, 0℃로 냉각하고 여과하였다. 그 결과 만들어져 나온 고체를 아세톤으로 재결정화시키고진공하에 60℃에서 건조하였다. 회수율 : 7.4g, 93%(몰)
(실시예 10)
3-메톡시카보닐아미노-5-(2,3-디메톡시페닐)-2,5-디하이드로푸란(dihydrofuran)-2-원(one)
300g의 2-케토-4-(2,3-디메톡시페닐)-3-부텐산, 2680㎖의 톨루엔, 13.4g의 p-톨루엔술폰산과 133.8g의 메틸카바메이트를 6ℓ4개의 목을가진 바닥이 둥근 플라스크를 유조에 넣고, 그 혼합물을 105℃로 4시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그리고 남아있는 물을 같이 비등시켜 제거하고, 그 혼합물을 여과하고, 그 용액은 진공하에서 증발시켜 건조한 다음, 잔존물을 약 2 시간동안 1260㎖의 Et2O 로 분말화하였다. 다음, 석유에테르(40-70℃)로 세척하면서 여과하고, 진공하에 60℃에서 건조시켜서 313.00g을 얻었다(회수율 94%)
(실시예 11)
2-메톡시카보닐아미노-4-(2,3-디메톡시페닐)락산
150g의 3-메톡시카보닐아미노-5-(2,3-디메톡시페닐)-2,5-디하이드로푸란-2-원(one)과 1190㎖의 CH3OH 를 파르수소화용기(Parr hydrogenator)의 2000㎖ 플라스크에 넣었다. 다음, 이를 교반(약 64℃)하여 완전히 용해될 때까지 가열하였다;30g의 5% Pd/C 를 첨가하고, H2가 더 이상 흡수되지 않을 때(약 60분간)수소화를 35PSi에서 개시하였다. 출발화합물(starting compound)의 소멸이 TLC에 의해 첵크되고, 다음 혼합물이 셀리트(Celite)를 통해 여과되고, 또한 여과물이 증발되어 건조되고, 그 결과 오일이 에틸에테르와 석유에테르의 첨가에 의하여 교반되어 침전되었다. 이 교반은 약 30분간 계속되었다. 다음, 이 혼합물을 여과하고 진공하에 60℃로 건조하여 141.6g의 량이 얻어졌다.(회수율 93%)
(실시예 12)
2-메톡시카보닐아미노-5, 6-디메톡시-1-테트랄론
610g의 폴리인산(polyphosphoric acid)을 5000㎖의 반응기에 넣고, 60℃로 가열한 다음, 61g의 2-메톡시카보닐아미노-4-(2,3-디메톡시페닐)-락산을 강한 기계적교반을 행하면서 첨가하였다. 약 20분후에, 혼합물을 교반하고 물(2000㎖)로 희석한 다음, 상온에서 60분간 교반을 계속하였다. 그 결과 생긴 혼합물을 여과하고, 고체는 3000㎖의 클로로폼에서 용해시켰다. 이렇게 해서 만들어진 용액을 물로 세척하여 중성의 PH를 가진 세척물로 하였다.
유기상의 것은 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 또한 진공하에서 증발시켜 건조하였다. 약간의 갈색의 고체잔존물은 약 2시간동안 300㎖의 에틸에테르와 50㎖의 석유에테르에서 분말화시킨 다음, 여과하고, 60℃에서 진공하에서 건조하여 분말상의 황갈색 고체를 얻었다. 회수율은 51.2g, 89.5%(몰), 84.0%(중량); T. L. C. 메틸렌클로라이드 95-메타놀 5; Rf=0.95
(실시예 13)
2-메톡시카보닐아미노-5, 6-디메톡시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프탈렌
50g의 2-메톡시카보닐아미노-5, 6-디메톡시-1-테트랄론을 1000㎖ 플라스크에 들어있는 500㎖의 메타놀에 용해시키고, 교반하면서 20g의 5% Pd/C 을 첨가하였다. 다음 이 모두를 내열내압용기(하스텔로이)속으로 넣고 수소분위기하에서 80℃, 25기압으로 유지하면서 6시간동안 교반하였다. 그런 후 이 혼합물을 내열내압용기내에서 약 30℃로 냉각시켰다.
다음, 인 혼합물을 셀리트(Celite)를 통해 여과하고, 여과물은 진공하에 증발시켜서 건조되게 하였다. 이렇게 해서 나온 고체는 400㎖의 n-헥산으로 60℃에서 분말화하고, 다음 교반으로 약 30℃로 냉각되도록 방치하였다. 다음 이를 여과하고 60℃에서 진공하에 건조시켜 백색고체를 얻었다. 회수율 : 40.6g 85.5%(몰), 81.2%(중량); TLC 메틸렌클로라이드 95-메타놀 5; Rf = 0.76; 융점(M.P.)= 108.7-111.4℃
(실시예 14)
5, 6-디메톡시-2-메틸아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로 나프탈렌 하이드로클로라이드
13.5g의 리치움알루미늄하이드라이드와 250㎖의 무수테트라하이드로푸란을 1000㎖의 둥근 저부를 가진 플라스크에 넣어 15분간 교반한 다음, 80g의 2-메톡시카보닐아미노-5, 6-디메톡시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프탈렌을 350㎖ 의 무수테트라하이드로푸란에 용해하고 약 60℃의 온도를 유지하면서 천천히 적하하였다.다음 30분간 교반하고 그 혼합물을 여과하였다. 여과물은 약 0℃로 냉각시키고, 물 1000㎖ 를 약 30℃의 온도로 유지하면서 주가하였다. 이 반응혼합물은 여과하고 클로로폼으로 추출하였다. 유기상의 것을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 다음 유기상의 것을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 메타놀 HCℓ로 산성화하였다. 이 용액을 약 30분간 교반한 다음, 증발시켜 건조하였다. 건조된 잔존물은 60℃에서 350㎖의 아세톤니트릴(acetonitrile)로 분말화하고, 교반하면서 약 4℃로 냉각시킨 다음, 여과하고 진공하에서 약 50℃에서 건조하여 백색고체를 얻었다. 회수율 40.7g, 52.4%(몰), 50.9%(중량)
(실시예 15)
5, 6-디하이드록시-2-메틸아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프탈렌 염산염
2-메틸아미노-5, 6-디하이드로옥시테트랄린하이드로클로라이드(5g)을 물(45㎖)에 넣고 이를 황산나트륨으로 포화된 물(25㎖)에 용해된 탄산칼륨(potassium carbonate : 2.5g)의 용액에 넣었다. 이 혼합물은 몇분간 저어서 고형분을 물과 아세톤으로 여과세척한 다음, 진공하에서 상온으로 건조하여 3.8g의 제품을 얻었다.
(실시예 16)
a) (-)-2-메톡시카보닐아미노-4-(2,3-디메톡시페닐)-락산
3-메톡시카보닐아미노-5-(2,3-디메톡시페닐)-2, 5-디하이드로푸란-2-원(one)용액(500mg, 1, 7 밀리몰)을 산소가 없는 메타놀(0.25M)에서 준비하여 이를 파르수소화용기(Parr hydrogenator)에 넣고, 촉매(SS)-EtDiPhos(COD)OTs(1.5μ mole)을 첨가한 다음 이 혼합물을 상온에서 수소압(30psi)하에 1.5시간 교반하였다.
이 혼합물은 필터링하고 그 여과물은 진공하에 증발시켜서 약 500mg의 제품(%e.e.(NMR)=95)을 얻었다.
이 제품은 다시 결정화하여 순도를 높였다.
NMR 분석(300MHZ, CDCℓ3, R(+)-α -메톡시-α -트리플루오로메틸페닐아세틴산(trifluoromethylphenylaceticacid)의 존재하에서 3,842ppm((-)이난치오머)와 3,838ppm((+)이난치오머)에서 신호(singnal)를 분석하였다.
b) (+)-2-메톡시카보닐아미노-4-(2,3-디메톡시페닐)-락산
3-메톡시카보닐아미노-5-(2,3-디메톡시페닐)-2,5-디하이드로푸란-2-원(one)용액(500mg, 1.7밀리몰)을 산소없는 메타놀(0.25M)에서 준비하여 이를 파르수소화용기에 넣고, 촉매(R.R)-EtDiPhos(COD)OTs(1.5μmole)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 1.5시간 상온에서 수소압력(30psi)하에 교반하였다.
이 혼합물을 여과하고, 그 여과물은 진공하에서 증발시켜서 500mg의 제품(% e. e(NMR)=92)을 얻었다.
이 제품은 다시 결정화하여 순도를 높였다.
NMR 분석(300MHZ, CDCℓ3, R(+)-α -메톡시-α -트리플루오로메틸페닐아세틴산의 존재하에 3,842ppm((-)이난치오머)와 3,838ppm((+)이난치오머)에서의 신호를 분석하였다.
(실시예 17)
(+)-2-아미노-4-(2,3-디메톡시페닐)-락산
3-벤질옥시카보닐아미노-5-(2,3-디메톡시페닐)-2,5-디하이드로푸란-2-원(one)용액(500mg, 1.35 밀리몰)을 산소없는 메타놀(0.25M)에서 준비하여 파르수소화용기에 넣고, 여기에(R.R)-EtDiPhos(COD)OTs(1.3μmole)의 촉매를 첨가한 다음, 그 혼합물을 3시간 동안 상온에서 수소압력(30psi)하에 교반하였다.
이 혼합물을 여과하고, 그 여과물을 진공하에서 증발하여 320mg의 제품(% e.e.(NMR)=75)을 얻었다.
이 제품은 다시 결정화로 순도를 높였다.
NMR분석 : 3.34ppm((-)이난치오머)와 3.22ppm((+)이난치오머)에서의 신호를 검출하였다.

Claims (14)

  1. 아래의 구조식(I)에 따라 5, 6-디하이드록시(dihydroxy)-2-아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프탈렌유도체(tetrahydronaphthalene derivatives)의 제조방법은 다음의 제 단계인
    (단, 여기에서 R1, R2, R3는 같거나 서로 다른 구조식으로서의 수소 또는 C1-C4의 저급알킬그룹과 이에 따른 산 첨가염(acid additionsalts)을 나타낸다).
    a) 다음의 분자구조식(II)에 따른 화합물을 부여하기 위하여 2-케토-4-(2,3-디알콕시페닐)-부텐산의 위치 2번의 케토를 아미노, 알킬아미노또는 알콕시 카보닐아미노(alkoxy carbonylamino)로 전환(transformation) 또는 치환(substitution)하는 단계;
    (여기에서, R'1은 수소, 알킬 또는 알콕시카보닐, R2 및 R3는 각각 수소 또는 알킬(alkyl)임)
    b) 다음의 구조식(III)의 2-알콕시 카보닐아미노-1-테트랄론 또는 5, 6-디하이드록시-2-알킬아미노-1-테트랄론 또는 5, 6-디알콕시-2-아미노-1-테트랄론을 부여하기 위하여 분자내 싸이클화(intramolecular cyclization)를 수행하는 단계;
    (여기에서, R'1은 수소, 알킬 또는 알콕시카보닐 및 R2, R3는 수소 또는 알킬임)
    c) 분자구조식(IV)의 5, 6-디하이드록시/5, 6-디알콕시-2-아미노/2-알킬아미노/2-알콕시 카보닐아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프탈렌(5, 6-dihydroxy/5, 6-dialkoxy-2-tetrahydronaphthalene)을 부여하기 위한 케토(keto)의 환원 (reduction)단계와로 이루어지도록 한 5, 6-디하이드록시-2-아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프탈렌 유도체의 제조방법
    (여기에서 R'1은 수소 또는 알킬 또는 알콕시카보닐, R2 및 R3는 수소 또는 알킬임)
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 a)는 무기염기의 존재 하에 수용액/알콜시스템에서 피루빈산(pyruvic acid)을 가진 2,3-디알콕시벤잘디하이드
    (dialkoxybenzaldehyde)를 축합(condensation)하므로써 2-케토-4-(2,3-디알콕시페닐)부텐산을 얻고, 또한 2-포지션(position)에서 케톤을 이중 결합의 동시적 환원을 가진 아미노 또는 알킬아미노로 전환하므로써 각각 2-아미노(amino)또는 2-알킬아미노-4-(2,3-디알콕시페닐)락산을 얻는 단계와;
    상기 단계 b)는 2-아미노 또는 2-알킬아미노-4-(2,3-디알콕시페닐)락산을 4-[2-(2,3-디알콕시페닐)에틸]-N-알킬-2,5-옥사졸리딘디온(oxazol idindione) 및 N-카복시언하이드라이드(carboxyanhydride)의 분자내 환화(intermolecular
    cyclization)으로 전환하므로써 5, 6-디알콕시-2-아미노 또는 2-알킬아미노-1-테트랄론(tetralone)을 부여하는 단계와;
    상기 단계 c)는 염화된 5, 6-디알콕시-2-아미노 또는 2-알킬아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프탈렌을 부여하기 위한 케톤의 환원과 필요시 5, 6-디하이드록시-2-아미노 또는 2-알킬아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프탈렌을 부여하기 위한 O-탈알킬(dealkylation) 및 , 필요시 그에따른 발생염(resulting salt)을 자유기(free base), 또는 다른 산 첨가염(acid addition salt)으로 전환하는 단계에 의해 이루어지는 상기 유도체의 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 단계 a)는 물/에타놀시스템이 이용되고 무기염기는 수산화칼륨(potassium hydroxide)으로 되는 상기 유도체의 제조방법.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 단계 b)에는 4-(2,3-디알콕시페닐)-2-알킬아미노락산이 먼저 클로로포매이트(chloroformate)와 반응하므로써 대응되는 N-카복시언하이드라이드(cyclic N-carboxyanhydride)에 계속적으로 순환되는 대응 2-N-알킬-N-알콕시-카보닐아미노유도체를 부여하도록 한 상기 유도체의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 b)는 직접 단일단계로 염화된 2-알킬아미노-5, 6-디하이드록시-1-테트랄론을 부여하기 위하여 산소에서 동시적인 탈알킬화 (simultaneous dealkylation)로 2-알킬아미노-4-(2,3-디알콕시페닐)락산을 환화하는 단계에 의하여 이루어지고;
    상기 단계 c)는 염화된 5, 6-디하이드록시-2-알킬아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프탈렌을 부여하기 위한 케톤의 환원과 필요시, 위에서 나온 염을 유리염기 또는 다른 산 첨가염으로 전환하는 단계에 의하여 이루어지도록 한 상기 유도체의 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 단계 b)는 수성의 축합 할로하이드린산 (concentrated halohydric acid)과 같이 이루어지도록 한 상기 유도체의 제조방법.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 상기 2-알킬아미노-4-(2,3-디알콕시페닐)락산은 가시적으로 활성화되어 있는 상기 유도체의 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 a)는 5-(2,3-디알콕시페닐)-3-알콕시카보닐아미노-2,5-디하이드로푸란(dihydrofuran)-2-원(one)을 부여하기 위한 저급 알킬카바매이트(lower alkyl carbamate)를 가진 2-케토-4-(2,3-디알콕시페닐)부텐산을 축합하고, 4-(2,3-디알콕시페닐)-2-알콕시카보닐아미노락산
    (alkoxycarbonylaminobutyric acid)을 부여하기 위하여 축합 제품을 환원함에 의하여 이루어지며;
    상기 단계 b)는 5, 6-디알콕시-2-알콕시카보닐아미노-1-테트랄론을 부여하기 위한 분자내 환화(intramolecular cyclization)에 의하여 이루어지고;
    상기 단계 c)는 5, 6-디알콕시-2-알콕시카보닐아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프탈렌을 부여하기 위한 케토그룹의 환원과, 5, 6-디알콕시-2-알킬아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프탈렌을 부여하기 위한 카바메이트와, 필요시 그 결과로 얻어지는 염을 자유기 또는 다른 산 첨가염으로 전환함에 의하여 이루어지도록 한 상기 유도체의 제조방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 단계 a)에 의한 환원은 가시적으로 활성적인 2-알콕시카보닐아미노-4-(2,3-디알콕시페닐)락산을 부여하기 위한 대칭성을 가진 수소화 (symmetric hydrogenation)에 의하여 수행되는 상기 유도체의 제조방법.
  10. 제 1 항에 있어서, R1 = R2 = R3 = H 로 되는 상기(I)식상의 화합물을 제조하기 위하여 상기 제 1 항에서의 단계 a)는 벤질카마메이트(benzyl carbamate)를가진 4-(2,3-디알콕시페닐)-2-옥소-부텐산을 축합하므로써 3-벤질옥시카보닐아미노 -5-(2,3-디알콕시페닐)-2,5-디하이드로푸란(dihydrofuran)-2-원(one)과 2-아미노-4-(2,3-디알콕시페닐)락산을 부여하기 위한 동시적인 탈보호(simultaneous deprotection)와 환원으로 이루어지고;
    단계 b)는 5, 6-디하이드록시-2-아미노-1-테트랄론을 부여하기 위하여 카테콜하이드록실(catechol hydroxyls)의 싸이클화(cyclization) 및 동시적 탈보호 (simultaneous deprotection)의 단계로 이루어지며;
    단계 c)는 5, 6-디하이드록시-2-아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프탈렌을 부여하기 위한 케톤의 환원단계로 이루어지도록 한 상기 유도체의 제조방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 단계 b)는 할로하이드린산(halohydric acid)으로 이루어지는 상기 유도체의 제조방법.
  12. 제 10 항에 있어서, 단계 a)에 의한 질소의 환원과 동시적 탈보호는 가시적으로 활성적인 2-아미노-4-(2,3-디알콕시페닐)락산을 부여하기 위하여 비대칭수소화(asymetric hydrogenation)로 수행되는 상기 유도체의 제조방법.
  13. 제 1 항 내지 제 6 항, 제 8 항 내지 제 12 항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R1은 메틸(methyl)로 되는 상기 유도체의 제조방법.
  14. 제 1 항 내지 제 6 항, 제 8 항 내지 제 12 항중 어느 하나의 항에 있어서, 출발화합물(starting compound) 2-케토-4-(2, 3-디알콕시페닐)부텐산은 수성/알콜 시스템, 그 중에서도 물/알콜에서, 또한 무기염기, 그 중에서도 수산화칼륨 또는 수산화나트륨으로부터 선택되는 무기염기의 존재하에서 2,3-디알콕시벤즈알데히드가 피부린산과 축합하므로써 얻어지도록 한 상기 유도체의 제조방법.
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