DE60010705T2

DE60010705T2 - Nitril synthese an fester phase

Info

Publication number: DE60010705T2
Application number: DE60010705T
Authority: DE
Inventors: Ryszard Ely KOBYLECKI; Neal David Leamington HONE; James Lloyd Ely PAYNE
Original assignee: Millennium Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Millennium Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-07-15
Filing date: 2000-07-17
Publication date: 2005-05-19
Anticipated expiration: 2020-07-18
Also published as: EP1196375A1; US6664410B1; DE60010705D1; ATE266627T1; WO2001005747A1; GB9916575D0; EP1196375B1

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf eine Nitrilsynthese an fester Phase und insbesondere, wenngleich nicht ausschließlich, stellt sie ein Verfahren zum Herstellen einer Nitrilverbindung bereit.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein vorteilhaftes Verfahren zum Herstellen einer Nitrilverbindung bereitzustellen.
Gemäß der Erfindung wird ein Verfahren zum Herstellen einer Nitrilverbindung bereitgestellt, wobei das Verfahren das Behandeln eines auf einem festen Träger befindlichen Amids zum Bewirken der Bildung der Nitrilverbindung und das Abspalten von dem Träger umfasst, wobei das Amid die Formel RCONR²-SS aufweist, wobei R eine gegebenenfalls substituierte alicyclische, aliphatische oder aromatische Gruppe bedeutet, R² ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe ist und SS einen festen Träger bedeutet.
Somit wird zweckmäßigerweise eine Festphasenreaktion bereitgestellt, welche die Bildung von Nitrilen mit gleichzeitiger Freisetzung von dem festen Träger gestattet. Vorzugsweise wird das Amid in dem Verfahren dehydratisiert. Vorzugsweise wird das Amid so behandelt, dass die Abspaltung und Dehydratisierung des Amids in einem einzigen Vorgang durchgeführt werden.
Die Nitrilverbindung weist vorzugsweise die Formel RCN auf, wobei R eine gegebenenfalls substituierte alicyclische, aliphatische oder aromatische Gruppe bedeutet (welche eine heteroaromatische Gruppe einschließt).
Sofern in dieser Beschreibung nichts anderes angegeben ist, kann eine alicyclische Gruppe fünf oder sechs Kohlenstoffatome aufweisen; vorzugsweise weist sie sechs auf. Eine solche Gruppe kann gegebenenfalls durch beliebige Atome oder Gruppen, die nachstehend beschrieben sind, substituiert sein. Außerdem kann die alicyclische Gruppe gegebenenfalls unter Bildung eines polycyclischen, z.B. bicyclischen Ringsystems mit anderen cyclischen oder aromatischen Gruppen substituiert sein. In einer Ausführungsform kann eine alicyclische Gruppe ein bicyclisches Ringsystem mit einer fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Gruppe bilden, wobei ein Beispiel für diese Anordnung eine Tetrahydronaphthylgruppe ist.
Sofern in dieser Beschreibung nichts anderes angegeben ist, gehören zu wahlfreien Substituenten von alicyclischen, aliphatischen und aromatischen Gruppen Halogenatome, z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, und gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Nitro-, Cyano-, Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Sulfinyl-, Alkylsulfinyl-, Sulfonyl-, Amido-, Alkylamido-, Alkoxycarbonyl-, Halogenalkoxycarbonyl- und Halogenalkylgruppen. Wahlfreie Substituenten, insbesondere nukleophile Gruppen, schließen auch geschützte Formen von beliebigen der vorstehend genannten ein.
Sofern in dieser Beschreibung nichts anderes angegeben ist, weist eine aliphatische Gruppe zweckmäßigerweise bis zu 8, vorzugsweise bis zu 6, mehr bevorzugt bis zu 4, insbesondere bis zu 2 Kohlenstoffatome auf und kann eine geradkettige oder, wo es möglich ist, verzweigte Struktur aufweisen.
Sofern in dieser Beschreibung nichts anderes angegeben ist, kann zu einer aromatischen Gruppe ein monocyclisches oder polycyclisches (kondensiertes) aromatisches Ringsystem gehören. Ein aromatischer Ring eines solchen Systems kann ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen enthalten. Bevorzugte monocyclische oder polycyclische Gruppen enthalten fünf oder sechs Ringatome.
Wenn R eine alicyclische Gruppe bedeutet, ist sie vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Gruppe, welche sechs Ringatome enthält. Vorzugsweise ist die alicyclische Gruppe so substituiert, dass sie eine polycyclische Gruppe, insbesondere eine bicyclische Gruppe, definiert, wobei zweckmäßigerweise ein Ring davon aromatisch ist. Eine besonders bevorzugte alicyclische Gruppe ist eine gegebenenfalls substituierte, vorzugsweise unsubstituierte Tetrahydronaphthylgruppe.
Wenn R eine aliphatische Gruppe bedeutet, ist eine solche Gruppe vorzugsweise substituiert. Sie kann substituiert, vorzugsweise monosubstituiert sein, zweckmäßigerweise durch eine Aminogruppe oder ein Derivat von einer (insbesondere geschützten) Aminogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe. Zu Beispielen für geschützte Aminogruppen gehören Fmoc- und Boc-Schutzgruppen. Eine bevorzugte aliphatische Gruppe R hat die Formel
worin X ein Substituen, insbesondere eine geschützte Aminogruppe ist und R¹ eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe (vorzugsweise eine C_1–8-, mehr bevorzugt C_1–4-Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe) ist.
Zu Beispielen für aliphatische Gruppen, die gegebenenfalls durch eine aromatische Gruppe substituiert sind, gehören eine C_1–8-, vorzugsweise eine C_1–6-, mehr bevorzugt eine C_1–4-, insbesondere eine C_1–2-Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls substituierte, insbesondere eine unsubstituierte Phenylgruppe substituiert ist. Eine bevorzugte solche Gruppe ist eine Phenylethylylgruppe.
Wenn R eine aromatische Gruppe bedeutet, bedeutet es vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder gegebenenfalls substituierte bicyclische (kondensierte) Gruppe. Eine bevorzugte gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist durch einen beliebigen der vorstehend beschriebenen Substituenten substituiert, wobei zu den bevorzugten von diesen eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine Nitrogruppe oder Alkoxygruppe (zweckmäßigerweise eine C_1–8-, vorzugsweise C_1–6-, mehr bevorzugt C_1–4-, insbesondere eine C₁-Alkoxygruppe) gehören. Eine bevorzugte bicyclische (kondensierte) Gruppe umfasst eine Benzokomponente, die an eine fünfgliedrige heteroaromatische Komponente kondensiert ist und bedeutet vorzugsweise eine Benzoheterophenylgruppe (z.B. Benzothiophenylgruppe).
Vorzugsweise enthält die Gruppe R eine aromatische Komponente und/oder eine Aminogruppe, insbesondere eine geschützte Aminogruppe. Mehr bevorzugt enthält die Gruppe R eine aromatische Komponente.
R² ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
SS bedeutet vorzugsweise eine Komponente der Formel
worin die freie Bindung an das Stickstoffatom in dem Amid der Formel II gebunden ist und worin R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe oder aromatische Gruppe bedeuten, mit der Maßgabe, dass wenigstens eine der Gruppen R³, R⁴ oder R⁵ eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe bedeutet und worin einer der Reste R³ und R⁴ an einen Polymerträger gebunden ist. Atome oder Gruppen an einem der Reste R³, R⁴ oder R⁵ können an einen anderen der Reste R³, R⁴ oder R⁵ gebunden sein, so dass überbrückende Atome oder Gruppen zwischen einem Teil von einem der Reste R³, R⁴ oder R⁵ und einem Teil eines anderen der Reste R³, R⁴ oder R⁵ definiert sind.
Vorzugsweise bedeutet R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte, insbesondere eine unsubstituierte Alkylgruppe. Mehr bevorzugt bedeutet R⁵ ein Wasserstoffatom.
Vorzugsweise bedeutet R³ kein Wasserstoffatom. Vorzugsweise bedeutet R³ eine elektronenabgebende Gruppe. R³ bedeutet vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe. R³ kann gegebenenfalls durch eine oder mehrere elektronenabgebende Gruppen substituiert sein, z.B. durch Alkoxy-, vorzugsweise C_1–4-, mehr bevorzugt C_1–2-, insbesondere Methoxygruppen. Vorzugsweise bedeutet R³ eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe. R³ kann gegebenenfalls durch ein verbrückendes Atom oder eine Gruppe substituiert sein, welche eine Brücke zwischen den Gruppen R³ und R⁴ definiert.
Wenn R³ substituiert ist, ist es vorzugsweise in der (den) ortho- und/oder para-Stellung(en) substituiert.
Vorzugsweise bedeutet R⁴ kein Wasserstoffatom. Vorzugsweise bedeutet R⁴ eine elektronenabgebende Gruppe. R⁴ bedeutet vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe. R⁴ kann durch eine oder mehrere elektronenabgebende Gruppen substituiert sein, z.B. durch eine Gruppe, die eine -O- Komponente enthält. Vorzugsweise bedeutet R⁴ eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe. Wenn eine Brücke zwischen den Gruppen R³ und R⁴ definiert ist, kann diese Brücke durch -O- oder -S- Komponenten, insbesondere durch eine -O- Komponente definiert sein, welche zweckmäßigerweise mit einem Teil der Gruppen R³ und R⁴ eine Komponente eines sechsgliedrigen Rings bildet. Wenn R⁴ substituiert ist, ist es vorzugsweise in der (den) ortho- und/oder para-Stellung(en) substituiert.
Vorzugsweise ist R⁴ an einen Polymerträger gebunden.
In einer Ausführungsform kann SS
bedeuten, worin PS einen Polymerträger bedeutet und die freie Bindung zwischen den Phenylgruppen den Punkt der Bindung an das Stickstoffatom in der Formel II bedeutet.
In einer anderen Ausführungsform kann SS
bedeuten, wobei die freie Bindung wie vorstehend beschrieben ist.
Vorzugsweise erfolgen in dem Verfahren die Bildung der Nitrilverbindung und die Abspaltung der Nitrilverbindung von dem Träger im Wesentlichen gleichzeitig.
Vorzugsweise umfasst die Herstellung der Nitrilverbindung das Dehydratisieren des auf einem festen Träger befindlichen Amids. Bei der Herstellung der Nitrilverbindung kann das Amid acetyliert werden, zweckmäßigerweise durch Trifluoracetylierung, was zweckmäßig eine Abspaltung/Dehydratisierung in einem Arbeitsgang gestattet. Die Dehydratisierung kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Bevorzugte Dehydratisierungsmittel sind stark elektrophil und zu ihnen können gehören: eine stickstoffhaltige Base, z.B. eine aromatische stickstoffhaltige Base, wie Pyridin; ein Säurehalogenid, insbesondere ein Säurechlorid und vorzugsweise eines, das eine elektronenziehende Gruppe enthält, die an das Carbonylkohlenstoffatom davon gebunden ist, wobei zweckmäßigerweise ein Halogenalkyl, vorzugsweise ein Chloralkyl, insbesondere ein Mehrfachchloralkyl, wie Trichlormethyl verwendet werden kann; und das Burgess-Reagenz ((Methoxycarbonylsulfamoyl)-triethylammoniumhydroxid-Zwitterion).
Die Behandlung des auf einem festen Träger befindlichen Amids erfolgt vorzugsweise in einem aprotischen, zweckmäßigerweise einem organischen Lösungsmittel. Die Reaktion erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von weniger als 100°C, vorzugsweise weniger als 50°C, mehr bevorzugt bei weniger als 30°C, insbesondere bei Umgebungstemperatur.
Nach der Behandlung kann das hergestellte Gemisch filtriert werden, um die Nitrilverbindung von dem festen Träger abzutrennen, und anschließend durch Standardmethoden isoliert werden. Das auf einem festen Träger befindliche Amid kann durch Behandlung eines Amins mit einer Carbonsäure oder einem Carbonsäurederivat hergestellt werden. Wenn die Nitrilverbindung die Formel RCN aufweist, kann das Amin mit einer Verbindung der Formel RCOY VIbehandelt werden, worin Y eine Hydroxygruppe, einen Carbonsäurerest, z.B. ein Halogenatom oder eine beliebige elektronenziehende Abgangsgruppe, wie diejenigen, die von HOBt, HOAt, N-Hydroxysuccinimid, 2- oder 4-Nitrophenol, Pentafluorphenol, Cyanomethyl und N,N'-Dialkyl-O-acylharnstoffen abgeleitet sind, bedeutet.
Das zum Herstellen des Amids verwendete Amin kann die allgemeine Formel
aufweisen, worin R³, R⁴ und R⁵ wie vorstehend beschrieben sind.
Vorzugsweise wird das Amid aus dem Amin durch Inkontaktbringen des Amins der Formel VII mit der Verbindung der Formel VI, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base und zweckmäßigerweise in einem aprotischen organischen Lösungsmittel hergestellt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von weniger als 100°C, vorzugsweise weniger als 50°C, mehr bevorzugt weniger als 30°C, insbesondere bei Umgebungstemperatur.
Die Erfindung erstreckt sich ferner auf ein Amidverbindung-Zwischenprodukt, wie es in Anspruch 8 beschrieben ist.
Spezielle Ausführungsformen der Erfindung werden nun beispielhaft beschrieben.
Aromatische und aliphatische Nitrile wurden durch Dehydratisierung von sekundären Amiden, die abgeleitet sind von Carbonsäuren oder Carbonsäurederivaten und harzgebundenen elektronenreichen aromatischen Methylaminen, hergestellt. Die nachstehenden Schemata 1 und 2 fassen die Herstellung ausgehend von Sieber- bzw. Rink-Harzen zusammen, wobei R eine gegebenenfalls substituierte aromatische oder aliphatische Gruppe ist.
Schema 1
Bezug nehmend auf die Schemata 1 und 2 sind die Sieber- und Rink-Harze Beispiele für elektronenreiche Methylamine, welche mit Carbonsäuren oder Säurechloriden umgesetzt werden, um sekundäre Amide herzustellen, welche dann dehydratisiert werden können, z.B. unter Verwendung von überschüssigem Trifluoressigsäureanhydrid und Pyridin in trockenem Dichlormethan über Nacht, um das Nitrilderivat (RCN) direkt in Lösung zu erhalten.
Nun werden spezielle Reaktionen beschrieben, die durchgeführt wurden. Die Beispiele 1 bis 10 beschreiben die Herstellung von Amiden; und die Beispiele 11 bis 24 beschreiben die Herstellung von Nitrilverbindungen aus entsprechenden Amiden. In den Beispielen 11 bis 18, 23 und 24 wird die Dehydratisierung/Abspaltung zu den Nitrilen unter Verwendung von TFAA-pyr in DCM durchgeführt; in den Beispielen 19 und 20 wird die Dehydratisierung/Abspaltung durch die Verwendung des Burgess-Reagenzes bewirkt; und in den Beispielen 21 und 22 wird die Dehydratisierung/Abspaltung durch Verwendung von Trichloracetylchlorid bewirkt.
Die folgenden Abkürzungen werden hier verwendet:

TBTU – 2-(1H-Benzotriazolyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat
HOBt – 1-Hydroxybenzotriazol
DIEA – N,N-Diisopropylethylamin
TFAA – Trifluoressigsäureanhydrid
DCM – Dichlormethan
DMF – Dimethylformamid
Fmoc – Fluorenylmethoxycarbonyl
Boc – Butoxycarbonyl

Die hier beschriebenen Harze wurden von Nova Biochem gekauft. Sieber- und Rink-Harze wurden in Fmoc-geschützter Form gekauft. Die Entfernung der Schutzgruppen, soweit erforderlich, wird im Allgemeinen wie folgt vorgenommen: Harz (1 g) wurde in DMF (20 ml) suspendiert und Piperidin (5 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit DMF, MeOH, DCM, MeOH, DCM, MeOH gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Das hier beschriebene Burgess-Reagenz kann so hergestellt werden, wie es in G. M. Atkins, Jr. und E. M. Burgess, J. Amer. Chem. Soc., 1968, 90, 4744 beschrieben ist.
Beispiel 1 – 3-Phenylpropionyl-Sieber-Harz
Zu einer Suspension von Sieber-Harz (0,62 mmol/g, 150 mg), dessen Fmoc-Schutzgruppe entfernt worden war, in trockenem DCM wurde N,N-Diisopropylethylamin (65 μl) gefolgt von 3-Phenylpropionylchlorid (55 μl) zugegeben und die Suspension wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde das Harz gewaschen (unter Verwendung von DCM, Methanol, DCM, Methanol) und anschließend unter Vakuum getrocknet.
Beispiel 2 – Von 2-Biphenylcarbonsäure und Sieber-Harz abgeleitetes Amid
Zu einer Suspension von Sieber-Harz, dessen Fmoc-Schutzgruppe entfernt worden war (0,62 mmol/g, 150 mg) in trockenem DMF wurde 2-Biphenylcarbonsäure (77 mg), HOBt (29 mg), DIEA (138 μl) gefolgt von TBTU (125 mg) zugegeben und die Suspension wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde das Harz gewaschen (unter Verwendung von DMF, Methanol, DCM, Methanol, DCM, Methanol) und anschließend unter Vakuum getrocknet.
Beispiele 3 bis 8
Unter Befolgung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurden Amide aus dem Sieber-Harz durch Behandlung mit Benzo[b]thiophen-2-carbonylchlorid (Beispiel 3), 4-Nitrobenzoylchlorid (Beispiel 4), 2,4-Dimethoxybenzoylchlorid (Beispiel 5), Fmoc-L-Alanin (Beispiel 6), Boc-L-Alanin (Beispiel 7) und 1,2,3,4-Tetrahydronaphthoesäure (Beispiel 8) hergestellt.
Beispiel 9 – 3-Phenylpropionyl-Rink-Harz
Zu einer Suspension von Rink-Harz (0,59 mmol/g, 220 mg), dessen Fmoc-Schutzgruppe entfernt worden war, in trockenem DCM wurde DIEA (112 μl) und 3-Phenylpropionylchlorid (96 μl) zugegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde das Harz gewaschen, wobei DCM, Methanol, DCM, Methanol verwendet wurde, und anschließend unter Vakuum getrocknet.
Beispiel 10 – Von 4-Biphenylcarbonylchlorid und Rink-Harz abgeleitetes Amid
Zu einer Suspension von Rink-Harz (0,59 mmol/g, 220 mg), dessen Fmoc-Schutzgruppe entfernt worden war, in trockenem DCM wurde DIEA (112 μl) und 4-Biphenylcarbonylchlorid (140 mg) zugegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde das Harz gewaschen, wobei DCM, Methanol, DCM, Methanol verwendet wurde, und anschließend unter Vakuum getrocknet.
Beispiel 11 – 3-Phenylpropionitril
Eine Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid (43 μl) und trockenem Pyridin (50 μl) in trockenem DCM (1,5 ml) wurde zu dem in Beispiel 1 hergestellten Harz (0,62 mmol/g, 100 mg) zugegeben und die Suspension wurde unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Abspaltungslösung wurde von dem Harz filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat wieder aufgelöst, mit gesättigtem NaHCO_3(aq), 1M KHSO₄ gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei 3-Phenylpropionitril (8 mg, 98 %) erhalten wurde.
ν_max 2249 cm^–1
δ_H 2,55 (2 H, t), 2,91 (2 H, t), 7,2 (5 H, m).
Beispiel 12 – Benzo[b]thiophen-2-carbonitril
Das in Beispiel 3 hergestellte Harz (0,62 mmol/g, 100 mg) wurde wie in Beispiel 11 beschrieben behandelt, um Benzo[b]thiophen-2-carbonitril (5 mg, 51 %) zu ergeben.
ν_max 2213 cm^–1
δ_H 7,45 (2 H, m), 7,83 (3 H, m).
Beispiel 13 – 4-Nitrobenzonitril
Das in Beispiel 4 hergestellte Harz (0,62 mmol/g, 100 mg) wurde wie in Beispiel 11 beschrieben behandelt, um 4-Nitrobenzonitril (9 mg, 98 %) zu ergeben.
ν_max 2232 cm^–1
δ_H 7,84 (2 H, d), 8,30 (2 H, d).
Beispiel 14 – 2,4-Dimethoxybenzonitril
Das in Beispiel 5 hergestellte Harz (0,62 mmol/g, 100 mg) wurde wie in Beispiel 11 beschrieben behandelt, um 2,4-Dimethoxybenzonitril (6 mg, 60 %) zu ergeben.
ν_max 2217 cm^–1
δ_H 3,79 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 6,4 (1 H, s), 6,45 (1 H, d), 7,41 (1 H, d)
m/z (ES+) 164 (M + H)
Beispiel 15 – Biphenyl-2-carbonitril
Das in Beispiel 2 hergestellte Harz (0,62 mmol/g, 100 mg) wurde wie in Beispiel 11 beschrieben behandelt, um 2-Biphenylcarbonitril (9 mg, 82 %) zu ergeben.
ν_max 2222 cm^–1
δ_H 7,44 (7 H, m), 7,58 (1, H, t), 7,7 (1, H, d)
Beispiel 16 – 2-(Fmoc-Amino)-2-methylacetonitril
Das in Beispiel 6 hergestellte Harz (0,62 mmol/g, 100 mg) wurde wie in Beispiel 11 beschrieben behandelt, um 2-(Fmoc-Amino)-2-methylacetonitril (9 mg, 50 %) zu ergeben.
δ_H 1,49 (3 H, d), 4,16 (1 H, m), 4,43 (2 H, d), 4,62 (1 H, m), 4,99 (1 H, m), 7,26 (2 H, t), 7,35 (2 H, t), 7,50 (2 H, d), 7,70 (2 H, d)
m/z (ES+) 293 (M + N)
Beispiel 17 – 2-(Boc-Amino)-2-methylacetonitril
Das in Beispiel 7 hergestellte Harz (0,62 mmol/g, 100 mg) wurde wie in Beispiel 11 beschrieben behandelt, um 2-(Boc-Amino)-2-methylacetonitril (9 mg, 86 %) zu ergeben.
δ_H 1,41 (9 H, s), 1,49 (3 H, d), 4,55 (1 H, m), 4,75 (1 H, m)
m/z (ES+) 171 (M + H)
Beispiel 18 – 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthocarbonitril
Das in Beispiel 8 hergestellte Harz (0,62 mmol/g, 100 mg) wurde wie in Beispiel 11 beschrieben behandelt, um 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthocarbonitril (9 mg, 93 %) zu ergeben.
ν_max 2237 cm^–1
δ_H 2,02 (1 H, m), 2,15 (1 H, m), 2,79 (1 H, m), 2,89–3,11 (4 H, m), 6,95–7,16 (4 H, m)
Beispiel 19 – Biphenyl-2-carbonitril
Das in Beispiel 2 hergestellte Harz (0,62 mmol/g, 100 mg), das in trockenem THF suspendiert war, wurde mit (Methoxycarbonylsulfamoyl)triethylammoniumhydroxid-Zwitterion (Burgess-Reagenz) (44 mg) behandelt und das Gemisch wurde über Nacht unter Stickstoff refluxiert. Die Abspaltungslösung wurde von dem Harz filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat wieder aufgelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei Biphenyl-2-carbonitril (2 mg, 18 %) erhalten wurde.
ν_max 2222 cm^–1
δ_H 7,44 (7 H, m), 7,58 (1 H, t), 7,7 (1 H, d)
Beispiel 20 – 3-Phenylpropionitril
Das in Beispiel 1 hergestellte Harz (0,62 mmol/g, 100 mg) wurde wie in Beispiel 19 beschrieben behandelt, um 3-Phenylpropionitril (7 mg, 86 %) zu ergeben.
ν_max 2249 cm^–1
δ_H 2,55 (2 H, t), 2,91 (2 H, t), 7,2 (5 H, m)
Beispiel 21 – Biphenyl-2-carbonitril
Das in Beispiel 2 hergestellte Harz (0,62 mmol/g, 100 mg), das in trockenem DCM suspendiert war, wurde mit Triethylamin (47 μl) und Trichloracetylchlorid (34 μl) behandelt und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Die Abspaltungslösung wurde von dem Harz filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat wieder aufgelöst, mit gesättigtem NaHCO₃(aq), 1M KHSO₄ gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatografiert, wobei Ethylacetat/Hexan (1:9) zur Elution verwendet wurde und Biphenyl-2-carbonitril (7 mg, 64 %) erhalten wurde.
ν_max 2222 cm^–1
δ_H 7,44 (7 H, m), 7,58 (1 H, t), 7,7 (1 H, d)
Beispiel 22 – 3-Phenylpropionitril
Das in Beispiel 1 hergestellte Harz (0,62 mmol/g, 100 mg) wurde wie in Beispiel 20 beschrieben behandelt, um 3-Phenylpropionitril (6 mg, 74 %) zu ergeben.
ν_max 2249 cm^–1
δ_H 2,55 (2 H, t), 2,91 (2 H, t), 7,2 (5 H, m)
Beispiel 23 – 3-Phenylpropionitril
Eine Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid (83 μl) und trockenem Pyridin (91 μl) in trockenem DCM (3 ml) wurde zu dem in Beispiel 11 hergestellten Harz (0,59 mmol/g, 200 mg) zugegeben und die Suspension wurde unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Abspaltungslösung wurde von dem Harz filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat wieder aufgelöst, mit gesättigtem NaHCO₃(aq), 1M KHSO₄ gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei 3-Phenylpropionitril (15 mg, 100 %) erhalten wurde.
ν_max 2249 cm^–1
δ_H 2,55 (2 H, t), 2,91 (2 H, t), 7,2 (5 H, m)
Beispiel 24 – 4-Biphenylcarbonitril
Eine Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid (83 μl) und trockenem Pyridin (91 μl) in trockenem DCM (3 ml) wurde zu dem in Beispiel 10 hergestellten Harz (0,59 mmol/g, 200 mg) zugegeben und die Suspension wurde unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Abspaltungslösung wurde von dem Harz filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat wieder aufgelöst, mit gesättigtem NaHCO₃(aq), 1 M KHSO₄ gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei 4-Biphenylcarbonitril (22 mg, 100 %) erhalten wurde.
δ_H 7,30–7,70 (9 H, m).

Claims

Verfahren zum Herstellen einer Nitrilverbindung, wobei das Verfahren das Behandeln eines auf einem festen Träger befindlichen Amids zum Bewirken der Bildung der Nitrilverbindung und das Abspalten von dem Träger umfasst, wobei das Amid die Formel RCONR²-SS aufweist, wobei R eine gegebenenfalls substituierte alicyclische, aliphatische oder aromatische Gruppe bedeutet, R² ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe ist und SS einen festen Träger bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Amid behandelt wird, um es zu dehydratisieren.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei in dem Verfahren das Amid acetyliert wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das auf einem festen Träger befindliche Amid in Gegenwart einer Base behandelt wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das auf einem festen Träger befindliche Amid in einem aprotischen Lösungsmittel behandelt wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das auf einem festen Träger befindliche Amid bei einer Temperatur von nicht mehr als 100°C behandelt wird, um die Nitrilverbindung herzustellen.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Nitrilverbindung durch Filtration von dem Träger abgetrennt wird.
Amidverbindung-Zwischenprodukt der Formel RCONR²-SS, wobei R eine gegebenenfalls substituierte alicyclische, aliphatische oder aromatische Gruppe bedeutet, R² ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe ist und SS einen festen Träger bedeutet.
Verfahren oder Zwischenprodukt nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Gruppe R einen aromatischen Bestandteil und/oder eine Aminogruppe enthält.
Verfahren oder Zwischenprodukt nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei SS einen Bestandteil der Formel
bedeutet, worin die freie Bindung an das Stickstoffatom in dem Amid gebunden ist und worin R³, R⁴ und R⁵ unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe oder aromatische Gruppe bedeuten, mit der Maßgabe, dass wenigstens eine der Gruppen R³, R⁴ oder R⁵ eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe bedeutet und worin einer der Reste R³ und R⁴ an einen Polymerträger gebunden ist.
Verfahren oder Zwischenprodukt nach Anspruch 10, wobei R⁵ ein Wasserstoffatom bedeutet.
Verfahren oder Zwischenprodukt nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, wobei R³ eine elektronenabgebende Gruppe ist.
Verfahren oder Zwischenprodukt nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei R³ eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe bedeutet.
Verfahren oder Zwischenprodukt nach einem der Ansprüche 10 bis 13, wobei R⁴ eine elektronenabgebende Gruppe ist.
Verfahren oder Zwischenprodukt nach einem der Ansprüche 10 bis 14, wobei R⁴ eine gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe bedeutet.
Verfahren oder Zwischenprodukt nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei R² ein Wasserstoffatom bedeutet.
Verfahren oder Zwischenprodukt nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei SS
bedeutet, wobei PS einen Polymerträger bedeutet und die freie Bindung zwischen den Phenylgruppen den Punkt der Bindung an das Stickstoffatom in der Formel RCONR²-SS bedeutet.
Verfahren oder Zwischenprodukt nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei SS
bedeutet, wobei PS einen Polymerträger bedeutet und die freie Bindung zwischen den Phenylgruppen den Punkt der Bindung an das Stickstoffatom in der Formel RCONR²-SS bedeutet.