JP2001097933A - 光学活性２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】光学活性２−アミノシクロヘキサノール誘導体
を製造する。 【解決手段】光学活性２−アミノシクロヘキサノール誘
導体を光学分割により製造する際、アミノ酸誘導体、酒
石酸アミド誘導体またはリンゴ酸誘導体のいずれかの光
学活性カルボン酸を分割剤として用いる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ラセミ体２−アミ
ノシクロヘキサノール誘導体を、分割剤を用いて高い光
学純度の光学活性２−アミノシクロヘキサノール誘導体
を製造する方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】高い光学純度の光学活性２−アミノシク
ロヘキサノール誘導体を得る手段としては、例えば光学
活性酒石酸や光学活性ジパラトルオイル酒石酸を利用し
た光学分割法が知られている（特開平９−１５７２５８
号公報）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】特開平９−１５７２５
８号公報で用いられている分割剤は、水に溶けるために
回収が困難である、塩基性条件下において化学安定性が
乏しい、高価である等の課題がある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は化学的安定性に
富んだ分割剤を用いることにより、より高い光学純度で
２−アミノシクロヘキサノールを製造する方法を提供す
ることにある。

【０００５】本発明者らは、既に報告されている分割剤
よりも化学的安定であると考えられる分割剤を設計し、
これらを用いて２−アミノシクロヘキサノール誘導体の
光学分割する方法を鋭意検討した結果、本発明に到達し
た。即ち、既に存在する天然型の光学活性カルボン酸
や、安価に入手できる光学活性カルボン酸を簡便な化学
修飾することにより、これまでの分割剤にある問題を解
決し、高い光学純度の２−アミノシクロヘキサノール誘
導体を製造する方法を見出し、本発明を完成した。

【０００６】即ち本発明は、一般式（１）

【０００７】

【化３】

【０００８】（式中Ｒ１、Ｒ２は、水素、アルキル基、
アリール基およびアラルキル基のいずれかを示し、それ
ぞれ同一でも異なっていても良い。但しＲ１およびＲ２
の両者が水素の場合はのぞく。）で表される２−アミノ
シクロヘキサノール誘導体を光学活性アミノ酸誘導体、
光学活性酒石酸アミド誘導体および光学活性リンゴ酸誘
導体のいずれかを分割剤として光学分割することを特徴
とする光学活性２−アミノシクロヘキサノール誘導体の
製造法である。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明で原料として使用する２−
アミノシクロヘキサノール誘導体は、ヘキセンオキサイ
ドをから対応するアミンの求核付加反応により合成する
のが好ましい。

【００１０】２−アミノシクロヘキサノール誘導体は、
前記一般式（１）で表されるものが使用出来るが、ここ
で、Ｒ１、Ｒ２は、水素、炭素数１〜１２のアルキル
基、フェニル基、トルイル基などのアリール基、ベンジ
ル基などのアラルキル基が好ましい。さらに好ましく
は、環状アルキル基であり、具体的には、２−（シクロ
プロピルアミノ）シクロヘキサノール、２−（シクロブ
チルアミノ）シクロヘキサノール、２−（ジヘキシルア
ミノ）シクロヘキサノール、２−（ジオクチルアミノ）
シクロヘキサノールなどが挙げられる。

【００１１】また、本発明で使用する分割剤は、光学活
性アミノ酸誘導体、光学活性酒石酸誘導体および光学活
性リンゴ酸誘導体のいずれかであり、公知の方法で合成
することができる。これらの分割剤を用いることで、２
−アミノシクロヘキサノール誘導体を高純度で、効率よ
く製造することが出来る。

【００１２】ここであげられる分割剤としての光学活性
アミノ酸誘導体としては光学活性α-アミノ酸誘導体が
好ましく、さらに好ましいのは、光学活性αーアミノ酸
の窒素上に１つまたは２つのアルキルスルホニル基、ア
リールスルホニル基、アラルキルスルホニル基、アルキ
ルカルボニル基、アリールカルボニル基、アラルキルカ
ルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ
カルボニル基あるいはアラルキルオキシカルボニル基を
有する誘導体である。

【００１３】具体的には、（＋）または（−）−Ｎ−ア
セチルメチオニン、（＋）または（−）−Ｎ−ホルミル
イソロイシン、（＋）または（−）−Ｎ−アセチル−ｐ
−メチルフェニルグリシン、（＋）または（−）−Ｎ−
ベンゾイルフェニルグリシン、（＋）または（−）−Ｎ
−アセチルロイシン、（＋）または（−）−Ｎ−tertブ
トキシカルボニルプロリン、（＋）または（−）−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルフェニルグリシン、（＋）ま
たは（−）−Ｎ−パラトルエンスルホニルアスパラギン
酸、（＋）または（−）−Ｎ−パラトルオイルフェニル
グリシン、（＋）または（−）−Ｎ−パラニトロベンゾ
イルフェニルグリシン、（＋）または（−）−Ｎ−ベン
ゼンスルフォニルグルタミン酸、（＋）または（−）−
Ｎ−ベンゼンスルホニルアスパラギン酸などが挙げられ
る。

【００１４】光学活性酒石酸アミド誘導体としては、光
学活性酒石酸アミド誘導体が一般式（２）

【００１５】

【化４】

【００１６】（式中、Ｒ６、Ｒ７は水素、炭素数１から
４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、水
酸基およびハロゲンのいずれかであり、同一でも異なっ
ていても良い。ｎは０〜２を示す）で表される光学活性
酒石酸アミド誘導体が好ましく、具体的には（＋）また
は（−）酒石酸モノ−Ｏ−クロロアニリド、（＋）また
は（−）酒石酸モノ−ｐ−クロロアニリド、（＋）また
は（−）酒石酸モノ−Ｏ−メトキシアニリド、（＋）ま
たは（−）酒石酸モノ−ｍ−メトキシアニリド、（＋）
または（−）酒石酸−モノｐ−メトキシアニリド、
（＋）または（−）酒石酸モノ−Ｏ−ニトロアニリド、
（＋）または（−）酒石酸−モノｍ−ニトロアニリド、
（＋）または（−）酒石酸モノ−２、４−ジクロロアニ
リド等があげられる。

【００１７】光学活性リンゴ酸誘導体としては、（＋）
または（−）リンゴ酸モノ−ｐ−ニトロアニリド等が好
ましい。

【００１８】２−アミノシクロヘキサノール誘導体を分
割する際に用いる溶媒は、メタノール、エタノール、２
−プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテ
ル、ジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサ
ン、１−ヘキセン、シクロヘキセン等の炭化水素類、ア
セトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒類、水
あるいはこれらの２種類以上の混合溶媒が好ましく、さ
らに好ましくは、メタノール、イソプロパノール、水等
である。

【００１９】２−アミノシクロヘキサノール誘導体と分
割剤、上記の溶媒とを別々あるいは同時に反応容器に入
れる。

【００２０】反応温度は０℃から２００℃が好ましく、
さらに好ましくは１０℃から８０℃で反応させる。反応
で生成したジアステレオマー塩は、好ましくは−２０℃
から８０℃、さらに好ましくは０℃から５０℃の範囲で
晶出させ、結晶を濾別する。これら１連の操作を１回か
ら１０回、望ましくは１回から３回行うことにより光学
純度の高いジアステレオマー塩を得ることができる。得
られたジアステレオマー塩を、酸あるいは塩基を用いる
ことにより、分割剤と光学活性２−アミノシクロヘキサ
ノール誘導体とに分離することができる。

【００２１】ここで用いる酸はその酸性度が光学活性カ
ルボン酸より強いものであればいずれでも良く、また同
様に塩基は、２−アミノシクロヘキサノール誘導体より
も塩基性度が強いものであればいずれでも良い。一般的
には、酸として塩酸、硫酸等の鉱酸を用いるのが好まし
く、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
の無機塩基を用いるのが好ましい。

【００２２】分離された光学活性２−アミノシクロヘキ
サノール誘導体は公知の方法で精製を行い、化学的に純
粋な光学活性２−アミノシクロヘキサノール誘導体を得
ることができる。

【００２３】

【実施例】以下、詳細は実施例で説明する。尚、光学純
度はＨＰＬＣによる光学純度分析法で求めた。

【００２４】実施例１ （２−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキサノールの
合成）攪拌機、還流冷却管、温度計、滴下漏斗を備えた
２Ｌ４口ナスフラスコに、ヘキセンオキサイド（試薬の
メーカー、グレードを記載下さい。（例）東京化成
（株）１級）８．２ｇ、メタノール１５５．２ｇを加え
加熱還流させた。３０分間かけてシクロプロピルアミン
６８．５ｇを滴下し、さらに２７時間加熱還流させた。
得られた反応混合液を減圧濃縮し、真空乾燥することに
より、１５１．１ｇの２−（シクロプロピルアミノ）シ
クロヘキサノールを得た。収率９７％、化学純度９６％
であった。

【００２５】（Ｌ−酒石酸ｐ−メトキシアニリドの合
成）還流冷却管、温度計を取りつけた１Ｌの筒型セパラ
ブルフラスコに酒石酸６０ｇと無水酢酸１６３ｇを加
え、よく攪拌しながら９６％硫酸０．５ｍｌを加えた。
すぐに発熱し始め、内温が５０℃以上になり透明な溶液
となった。そのまま攪拌を続け、内温が自然に室温に下
がると白色結晶が析出してきた。この結晶を炉別し、ト
ルエンで２回リスラリー洗浄を行って、ジアセチル酒石
酸無水物７６ｇを得た。収率８６％。

【００２６】このジアセチル酒石酸無水物を２Ｌの筒型
セパラブルフラスコに仕込み、クロロホルム２００ｍｌ
を加えて攪拌し、そこへｐ−メトキシアニリン４８ｇを
クロロホルム２００ｍｌに溶解した溶液をゆっくり滴下
した。約１時間攪拌した後、水酸化ナトリウム４４ｇを
水８００ｍｌで溶解した水酸化ナトリウム水溶液をゆっ
くり滴下して更に１時間攪拌した。この反応液を分液
し、クロロホルム層を水２００ｍｌで洗浄し、先の水層
と合わせた。この水層に９６％硫酸５９ｇを加えて酸析
し、Ｌ−酒石酸ｐ−メトキシアニリド７１．７ｇを得
た。収率８０％。

【００２７】（分割）温度計、攪拌機、還流冷却管を備
えた４口２００ｍｌフラスコに、Ｌ−酒石酸−ｏ−メト
キシアニリド２５．６ｇ、水４１．３ｇ、２−（シクロ
プロピルアミノ）シクロヘキサノール１５．５ｇを加
え、７０度まで加熱し２時間攪拌しながら。塩が完全に
溶解した後に、徐々に冷却し、２０℃で１８ｈｒ攪拌し
た。２．６ｇの水で洗浄し、遠心分離を行って、Ｗｅｔ
ケーキを終夜加熱真空乾燥し、１１．０ｇのＤｒｙケー
キを得た。（これを再結晶することにより＞９８％ｅ．
ｅ．の光学純度２−（シクロプロピルアミノ）シクロヘ
キサノールを得た。）これを、温度計、攪拌機、還流冷
却管を備えた４口１００ｍｌフラスコに入れ、水２０ｇ
を加え攪拌しながら１時間加熱した。塩が完全に溶解し
た後に、徐々に冷却し、２０℃で１６ｈｒ攪拌した。１
ｇ水でリンスし、遠心分離を行って、Ｗｅｔケーキを得
て、これを終夜加熱真空乾燥し、５．３ｇのＤｒｙケー
キを得た。さらにこれを、温度計、攪拌機、還流冷却管
を備えた４口５０ｍｌフラスコに入れ、水１２．７ｇを
加え攪拌しながら１時間加熱した。塩が完全に溶解した
後に、徐々に冷却し、２０℃で１５ｈｒ攪拌した。１ｇ
水でリンスし、遠心分離を行って、Ｗｅｔケーキを得
て、これを終夜加熱真空乾燥し、３．７ｇのＤｒｙケー
キを得た。収率９％、Ｒ／Ｓ＝９２であった。

【００２８】実施例２ このほかに、上記と同様に分割を行って、２−アミノシ
クロヘキサノール誘導体を分割するのに良好だった分割
剤（○）、不適だった分割剤（×）を表１に示す。

【００２９】（（＋）−ベンゾイルフェニルグリシンの
合成）（＋）−フェニルグリシン５９．０ｇ（０．３９
モル）と水５１９．１ｇを１Ｌの三口フラスコに仕込
み、液温を４５℃に昇温して攪拌し、４８％水酸化ナト
リウム水溶液を加えて、ｐＨ１０に調製した。一方、ベ
ンゾイルクロライド５４．８ｇ（０．３９モル）をトル
エン８３．５ｇに溶解してベンゾイルクロライドのトル
エン溶液を調製し、攪拌しながらＬ−フェニルグリシン
水溶液中に滴下した。この間、温度は４４〜４７℃、ｐ
Ｈは４８％水酸化ナトリウム水溶液で１０．０にコント
ロールした。約２時間で滴下した後、さらに水酸化ナト
リウム水溶液が入らなくなるまで約２時間反応を続け
た。水酸化ナトリウムが仕込み（＋）−フェニルグリシ
ンのほぼ２等量入り、ｐＨが変化しなくなったのを確認
した後、バスを取り除き、室温中で放冷しながら、５０
％硫酸４１ｇを約２時間で滴下し、室温でさらに１時間
攪拌し続けた。ビーズ状に析出してきたＬ−ベンゾイル
フェニルグリシンを遠心脱水し、トルエンでリンスした
のち、乾燥させ、（＋）−ベンゾイルフェニルグリシン
９７．３ｇを得た。収率９７％。

【００３０】（＋）−トルオイルフェニルグリシンは、
（＋）−ベンゾイルフェニルグリシンの合成のベンゾイ
ルクロライドをパラメチルベンゾイルクロライドに変更
した以外は上記と同様の方法で合成した。

【００３１】（＋）−酒石酸ｏ−クロロアニリド、コハ
ク酸モノ−（ｓ）フェネチルアミドはオーガニック シ
ンセシス コレクテイブ ボリューム ＩＶ（Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｙｓ ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ
Ｖｏｌｕｍｅ ＩＶ）ｐ２４２〜２４３を参照して合成
した。

【００３２】（＋）−２−フェニルプロピオン酸は、和
光純薬工業（株）特級を用いた。

【００３３】

【表１】

【００３４】

【発明の効果】本発明によれば、高い光学純度の２−ア
ミノシクロヘキサノール誘導体を従来の方法より安定に
製造することが出来る。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 （式中Ｒ１、Ｒ２は、水素、アルキル基、アリール基お
   よびアラルキル基のいずれかを示し、それぞれ同一でも
   異なっていても良い。但しＲ１およびＲ２の両者が水素
   の場合はのぞく。）で表される２−アミノシクロヘキサ
   ノール誘導体を光学活性アミノ酸誘導体、光学活性酒石
   酸アミド誘導体および光学活性リンゴ酸誘導体のいずれ
   かを分割剤として光学分割することを特徴とする光学活
   性２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造法。
2. 【請求項２】光学活性アミノ酸誘導体が、光学活性α−
   アミノ酸誘導体であることを特徴とする請求項１記載の
   光学活性２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造
   法。
3. 【請求項３】光学活性α−アミノ酸誘導体が窒素上にア
   ルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アラルキ
   ルスルホニル基、アルキルカルボニル基、アリールカル
   ボニル基、アラルキルカルボニル基、アルコキシカルボ
   ニル基、アリールオキシカルボニル基およびアラルキル
   オキシカルボニル基のいずれか１つまたは２つを有する
   ことを特徴とする請求項２記載の光学活性２−アミノシ
   クロヘキサノール誘導体の製造法。
4. 【請求項４】光学活性酒石酸アミド誘導体が一般式
   （２） 【化２】 （式中、Ｒ６、Ｒ７は水素、炭素数１から４のアルキル
   基、炭素数１から４のアルコキシル基、水酸基およびハ
   ロゲンのいずれかであり、同一でも異なっていても良
   い。ｎは０〜２を示す）で表される光学活性酒石酸アミ
   ド誘導体であることを特徴とする請求項１記載の光学活
   性２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造法。
5. 【請求項５】一般式（１）で示される２−アミノシクロ
   ヘキサノール誘導体のＲ１が炭素数３から６の環状アル
   キル基であり、Ｒ２が水素であることを特徴とする請求
   項１から４のいずれか１項記載の光学活性２−アミノシ
   クロヘキサノール誘導体の製造法。