WO2005021502A1

WO2005021502A1 - 光学活性トレオ−β−アルキルトリプトファン誘導体の製造法およびその中間体

Info

Publication number: WO2005021502A1
Application number: PCT/JP2004/012371
Authority: WO
Inventors: Yasuhiro Sawai; Tatsuya Ito; Mitsuhisa Yamano; Isao Aoki; Mari Adachi
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date: 2003-08-29
Filing date: 2004-08-27
Publication date: 2005-03-10

Description

光学活性トレオー iS ン誘導体の製造法およびその中間体

技術分野

[0001] 本発明は、医薬として有用なソマトスタチン受容体 (特に、 SSTR2)作動作用を有する化合物、ホスホジエステラーゼ（特に、 PDE5)阻害作用を有する化合物やメラノコルチン受容体 (特に、 MC4— R)結合阻害作用等を有する化合物の合成中間体である光学活性トレオー β -アルキルトリブトファン誘導体の新規な製造法に関する。背景技術

[0002] 光学活性トレオー β—アルキルトリブトファン誘導体の製造方法としては、不斉合成法またはラセミ体を光学分割する方法が知られている。

不斉合成法としては、例えば、

1)非特許文献 1には下記反応式のようにォキサゾリジノンを不斉補助基に用いる方法が記載されている。

[化 1]

2)非特許文献 2には下記反応式のように /3 - ：ノ酸誘導体を不斉還元する方法が記載されている。

[化 2]

またラセミ体のトレオー j3—アルキルトリブトファン誘導体を光学分割する方法として例えば、 3)非特許文献 3には下記反応式のようにカルボキシぺプチターゼ Aを用いた速度論

8的割法が記載されている。

[化 3]

4

)特許文献 1

ジァステレオマー塩分別晶出法が開示されている。

[化 4]

5)非特許文献 4には下記反応式のように (一) ノルエフェドリンを用いたジァステレオマー塩分別晶出法が記載されている。

[化 5]

これらの光学分割に使用されるラセミ体のトレォ一 —アルキルトリブトファン誘導体の合成法としては例えば、

6)非特許文献 5には下記反応式のようにァセトアミドマロン酸エステルを使用する方法が記載されている。

[化 6]

7)非特許文献 6には下記反応式のようにニトロ酢酸メチルエステルを使用する方法が記載されている。

[化 7] 'PrNH₂ 、ΝΗ'Ρ_Γ

CH₃CHO 2) Recryst.

NH AcOH 、ίΤ

(2 S, 3S )

8)非特許文献 7には下記反応式のようにニトロ酢酸ェチルエステルを使用する方法が記載されている。

[化 8]

"Y '² Jjje JC ¹) N ₂COOEt

^^■Ν·^ CH₃CHO O-_NJ ^π 2) Recryst. O-_M-J N0₂ Όί_Ν^ H₂

H / AcOH H H H

(2 S, 3S ) (2RS, 3SR) 特許文献 1：国際公開第 97/36873号パンフレット

非特許文献 1 :テトラへドロン (Tetrahedron) , 50卷、 2391頁、 1994年

非特許文献 2 :テトラへドロン'レターズ (Tetrahedron Letters)、 39卷、 3455頁、

1998年

非特許文献 3：バイオオーガニック ·アンド'メディシナル 'ケミストリー（Bioorg. Med . Chem. )、 7卷、 1497頁、 1999年

非特許文献 4 :ジャーナル'ォブ 'ジ 'アメリカン'ケミカル'ソサイエティ Ci. Am. Ch em. So ）、 114卷、 8290頁、 1992年

非特許文献 5 :ジャーナル'ォブ 'ジ 'アメリカン'ケミカル'ソサイエティ Ci. Am. Ch em. So ）、 79卷、 2217頁、 1957年

非特許文献 6：ジャーナル ·ォブ ·ヘテロサイクリック ·ケミストリー (J. Heterocyclic Chem. 25卷、 1627頁、 1988年

非特許文献 7 :ヒミヤゲテロッツィフラセレディ二（Khimiya geterotsikl. soedni.

6卷、 780頁、 1978年

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

上記非特許文献 1の不斉合成法は工程数が多いことが問題であり、工業的に有利な製造方法であるとは言えなレ、。また、上記非特許文献 2の不斉還元法は、還元基質である i3 -デヒドロアミノ酸誘導体を立体選択的に製造することが困難であり、工業的に有利な製造方法であるとは言えない。さらに、上記非特許文献 3の酵素を用いた速度論的分割法および上記非特許文献 4のジァステレオマー塩分別晶出法では、ラセミ体のトレオー β一アルキルトリプトファン誘導体を上記非特許文献 6の方法で製造している力トレオー -アルキルトリプトファン誘導体とほぼ同量混入するエリトロ- /3 _アルキルトリブトファン誘導体を数回の再結晶により分別精製しているため収率が低いことが問題であり、工業的に有利な製造方法であるとは言えない。また、上記非特許文献 5のジァステレオマー塩分別晶出法では、上記非特許文献 7の方法で製造したラセミ体のトレオー β—アルキルトリブトファン誘導体の保護基を変換して光学分割を実施している力保護基の変換に数工程必要であるため工程数が多いことが問題であり、工業的に有利な製造方法であるとは言えない。

上記の状況に鑑み、本発明は、工業的大量生産に適した光学活性トレオーーァルキルトリブトファン誘導体の製造法およびその中間体を提供することを目的とする。課題を解決するための手段

本発明者は上記課題を解決すベぐ工業的大量生産に適した光学活性トレオ- -アルキルトリブトファン誘導体の製造法について鋭意研究を行った結果、式 (I)： [化 9]

(2R, 3S)又は（2S, 3R)

[式中、 R¹および R²はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を、 R³は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシノレ基、エステル化もしくはアミド化されてもよレ、カルボキシル基、エステル化もしくはアミドィ匕されてもよレ、スルホニル基または置換されてレ、てもよレ、シリル基を、 R⁴および R⁵はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されてレ、てもよレ、低級アルキル基を示す。 ] で表される 2種類の光学活性化合物またはその塩の混合物を式 (II)：

[化 10] R⁶0、*一 COOH

R⁶0个 COOH

D又は L

[式中、 R⁶はァシル基を示す。 ]で表される光学活性化合物と反応させ、生成した塩を分離し、ついで光学活性体を単離する製法 (光学分割法)が、化学収率、光学収率および操作の容易性、安全性等の点で工業的に優れた製造法であることを見い出し、これらに基づいて本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、

〔1〕式 (I) :

[化 11]

(2R, 3S)又は (2S, 3R)

[式中、 R¹および R²はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を、 R³は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシノレ基、エステル化もしくはアミド化されてもよレ、カルボキシル基、エステル化もしくはアミドィ匕されてもよレ、スルホニル基または置換されてレ、てもよレ、シリル基を、 R⁴および R⁵はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されてレ、てもよレ、低級アルキル基を示す。 ] で表される 2種類の光学活性化合物またはその塩の混合物と、

式 (II) :

[化 12]

R⁶0、*一 COOH

R⁶0个 COOH

D又は L

[式中、 R⁶はァシル基を示す。 ]で表される光学活性化合物とを反応させることを特徴とする式 (I)で表される光学活性化合物またはその塩の製造法；〔2〕上記〔1〕記載の式 (I)で表される光学活性化合物またはその塩を加水分解することを特徴とする式 (III) :

[化 13]

(2R, 3S)又は（2S, 3R)

[式中、 R¹は置換されていてもよい低級アルキル基を、 R³は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、ァシル基、エステルイ匕もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよレ、スルホニル基または置換されてレヽてもよぃシリル基を、 R⁴および R⁵はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。 ]で表される光学活性化合物またはその塩の製造法；

〔3〕 R⁶がベンゾィル基、 p—トノレオイノレ基、 p—ァニソィル基、 p—クロ口ベンゾィル基、 3 , 5—ジメチルベンゾィル基、 1一ナフトイル基またはァセチル基である上記〔1〕記載の製造法；

〔4〕式 (IV) :

[化 14]

(2R, 3S)又は（2S， 3R) D又は

[式中、 R¹および R²はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を、 R³は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシノレ基、エステル化もしくはアミド化されてもよレ、カルボキシル基、エステル化もしくはアミドィ匕されてもよレ、スルホニル基または置換されてレ、てもよレ、シリル基を、 R⁴および R⁵はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されてレ、てもよレ、低級アルキル基を、 R⁶はァシル基を示す。 ]で表される光学活性化合物；〔5〕 R²がェチル基であり、 R³、 R⁴および R⁵が水素原子である上記〔4〕記載の光学活性化合物；

〔6〕 R²がメチル基であり、 R³、 R⁴および R⁵が水素原子である上記〔4〕記載の光学活性化合物；

〔7〕!^がメチル基であり、 R⁶がベンゾィル基、 p—トルオイル基、 p—ァニソィル基、 3, 5 —ジメチルベンゾィル基、 1一ナフトイル基またはァセチル基である上記〔5〕記載の光学活性化合物；

〔8〕!^がメチル基であり、 R⁶がベンゾィル基、 p—ァニソィル基、 p—クロ口ベンゾィル基または 3, 5_ジメチルベンゾィル基である上記〔6〕記載の光学活性化合物；〔9〕式 (V) :

[化 15]

(2R, 3S)又は（2S, 3R)

[式中、 R^laは低級アルキル基を、 R^3aは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、ァシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基、またはエステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基を、 R⁴および R⁵はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。 ]で表される光学活性化合物またはその塩；

〔10〕R^laがメチル基であり、 R³ R⁴および R⁵が水素原子である上記〔9〕記載の光学活性化合物またはその塩；

〔11〕メタンスルホン酸との塩である上記〔10〕記載の光学活性化合物の塩；〔12〕式 (I) :

[化 16]

(2R, 3S)又は (2S, 3R)

[式中、 R¹および R²はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を; R³は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシノレ基、エステル化もしくはアミド化されてもよレ、カルボキシル基、エステル化もしくはアミドィ匕されてもよレ、スルホニル基または置換されてレ、てもよレ、シリル基を； R⁴および R⁵はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されてレ、てもよレ、低級アルキル基を示す。 ] で表される 2種類の光学活性化合物またはその塩の混合物と、

式 (VI)：

[化 17]

R^COOH

NHR⁸

D又は L

( VI )

[式中、 R⁷は置換されてレ、てもよレ、炭化水素基を； R⁸は置換されてレ、てもよレ、低級ァルキル基、アシノレ基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基、エステルイ匕もしくはアミド化されてもよレ、スルホニル基または置換されてレ、てもよレ、シリル基を示す。 ]、

式（VIII)：

[化 18]

* .COOH

^NR⁹

D又は L

[式中、 R⁹は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシノレ基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシノレ基、エステルイ匕もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されてレ、てもよレ、シリル基を示す。 ]、式 (X)

[化 19]

OR 11

_R10Z*、COOH

R又は S

(X)

[式中、 R^1Qは置換されていてもよい炭化水素基を; R¹¹は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ァシル基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基、ェステル化もしくはアミド化されてもよレ、スルホニル基または置換されてレ、てもよレ、シリル基を示す。 ]、

式（XII)：

[化 20]

R¹²

-0 OH

00

R又は S

(XII)

[式中、 R¹²は置換されていてもよい炭化水素基を示す。 ]、

式（XIV)：

[化 21]

HO * COOH

HO COOH

D又は L

(XIV) 式（XVI)：

[化 22]

O^N^COOH

H

D又は L

(XVI ) または式（XVIII)：

[化 23] で表される光学活性化合物とを反応させることを特徴とする式 (I)で表される光学活性化合物またはその塩の製造法；

〔13〕式 (VII)：

[化 24]

(2R, 3S)又は（2S, 3R) D又は

( IX )

[式中、

R²、 R³、 R⁴および R⁵は上記と同意義を; R⁹は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシノレ基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリルを示す。 ]、

式（XI)：

[化 26]

(2R, 3S)又は (2S, 3R) R又は S

( XI )

[式中、

R²、 R³、 R⁴および R⁵は上記と同意義を; R^1qは置換されていてもよい炭化水素基を; R¹¹は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシノレ基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシノレ基、エステルイ匕もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されてレ、てもよレ、シリル基を示す。 ]、

式（XIII)：

[化 27]

(2R, 3S)又は（2S, 3R) R又は S

( XIII )

[式中、

R²、 R³、 R⁴および R⁵は上記と同意義を; R¹²は置換されていてもよい炭化水素基を示す。 ]、

式（XV)：

[化 28]

(2R, 3S)又は（2S, 3R) D又は L

( XV ) [式中、

R²、 R³、 R⁴および R⁵は上記と同意義を示す。コ、

式（XVII)：

[化 29]

(2R， 3S)又は（2S, 3R) D又は

( XVII )

[式中、

R²、 R³、 R⁴および R⁵は上記と同意義を示す。 ]、または

式（XIX)：

[化 30]

S

( XIX )

[式中、

R²、 R³、 R⁴および R⁵は上記と同意義を示す。 ]で表される光学活性化合物；

〔14〕式 (I)で表される 2種類の光学活性化合物またはその塩の混合物と、光学活性な酸とを反応させることを特徴とする式 (I)で表される光学活性化合物またはその塩の製造法；

〔 15〕光学活性な酸が酒石酸誘導体でなレ、上記〔14〕記載の製造法；

〔16〕光学活性な酸が一塩基酸である上記〔14〕記載の製造法；等を提供する。発明の効果

本発明の製造法によれば、医薬として有用なソマトスタチン受容体 (特に、 SSTR2 )結合作動作用を有する化合物、ホスホジエステラーゼ（特に、 PDE5)阻害作用を有する化合物やメラノコルチン受容体（特に、 MC4-R)結合阻害作用等を有する化合物の合成中間体として有用な光学活性トレオー β -アルキルトリブトファン誘導体を、高い化学収率および光学収率で、工業的大量規模で製造することができる。発明を実施するための最良の形態 [0007] 本明細書の化学式中、炭素原子に付された記号「*」は、該炭素原子が不斉炭素原子であることを意味する。

以下に、まず、本発明において用いられる用語の説明を行う。本明細書中、 R¹および R²はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。 R¹および R²で表される「置換されてレ、てもよレ、低級アルキル基」の低級アルキル基としては、例えば C アルキル基（例えば、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピノレ、

1-6

ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシルなど）などが挙げられる。

[0008] R¹および R²で表される「置換されてレ、てもよレ、低級アルキル基」の置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 C アルキレンジォキシ

1-3

基（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシなど）、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン化されていてもよい C アルケニル基、ハロゲン化されていてもよい C アルキニル基、

2—6 2—6

ハロゲン化されていてもよい c シクロアルキル基、置換されていてもよい C ァリ

3-6 6-14 ール基、ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ基、 C アルコキシ一カルボニル

1-6 1-6

— C アルコキシ基（例、エトキシカルボニルメチルォキシなど）、ヒドロキシ基、 C

1-6 6-14 ァリールォキシ基（例、フエニルォキシ、 1一ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシなど）、 C ァラルキルォキシ基（例えば、ベンジルォキシ、フエネチルォキシなど）、メル

7-16

カプト基、ハロゲンィヒされていてもよい C アルキルチオ基、 C ァリールチオ基（例

1-6 6-14

、フエ二ルチオ、 1一ナフチルチオ、 2—ナフチルチオなど）、 C ァラルキルチオ基（

7-16

例えば、ベンジルチオ、フエネチルチオなど）、アミノ基、モノ—C アルキルアミノ基（

1-6

ί列、メチノレ了ミノ、ェチノレ了ミノなど）、モノー c 了リーノレ了ミノ基（ί列、フエ二ノレ了ミノ、

6-14

1—ナフチルァミノ、 2—ナフチルァミノなど）、ジー C アルキルアミノ基（例、ジメチル

1-6

ァミノ、ジェチノレアミノ、ェチルメチルァミノなど）、ジ— C ァリールアミノ基（例、ジフ

6-14

ェニルァミノなど）、ホルミル基、カルボキシ基、 c アルキル一カルボニル基（例、ァ

1-6

セチル、プロピオニルなど）、 C シクロアルキノレーカルボニル基（例、シクロプロピノレ

3-6

カルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロへキシルカルボニルなど）、 C アル

1-6 コキシ一カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ力ノレボニル、 tert—ブトキシカルボニルなど）、 C ァリーノレ—カルボニル基（例、ベンゾィノレ、 1一ナフトイル、 2—ナフトイルなど）、 C ァラルキル一カルボニル基（例、フエニル

7-16

ァセチル、 3—フエニルプロピオニルなど）、 C ァリールォキシ—カルボニル基（例、

6-14

フエノキシカルボニルなど）、 c ァラルキルォキシ一カルボニル基（例、ベンジルォ

7-16

キシカルボニル、フエネチルォキシカルボニルなど）、 5ないし 6員複素環カルボニル基（例、ニコチノィル、イソニコチノィル、テノィノレ、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピぺラジン一 1—ィルカルボニル、ピロリジン一 1ーィルカルボニルなど）、力ルバモイル基、モノ—C アルキル一力ルバモイル基（例、メチルカルバ

1-6

モイル、ェチルカルバモイルなど）、ジ— c アルキノレー力ルバモイル基（例、ジメチル

1-6

力ルバモイル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイルなど）、 C ァリー

6-14 ノレ一力ルバモイル基（例、フエ二ルカルバモイル、 1_ナフチルカルバモイル、 2_ナフチルカルバモイルなど）、 5ないし 6員複素環力ルバモイル基（例、 2_ピリジルカルバモイル、 3_ピリジルカルバモイル、 4_ピリジルカルバモイル、 2_チェ二ルカルバモイノレ、 3—チェ二ルカルバモイルなど）、 C アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニ

1-6

ノレ、ェチルスルホニルなど）、 c ァリールスルホニル基（例、フエニルスルホニル、 1

6-14

一ナフチルスルホニル、 2—ナフチルスルホニルなど）、ホルミノレアミノ基、 C アルキ

1-6 ノレ一カルボニルァミノ基（例、ァセチルァミノなど）、 C ァリール一カルボニルァミノ基

6-14

(例、ベンゾィルアミ入ナフトイルァミノなど）、 C アルコキシ一カルボニルァミノ基（

1-6

例、メトキシカルボニルァミノ、エトキシカルボニルァミノ、プロポキシカルボニルァミノ

、ブトキシカルボニルァミノなど）、 C アルキルスルホニルァミノ基（例、メチルスルホ

1-6

ニルァミノ、ェチルスルホニルァミノなど）、 C ァリールスルホニルァミノ基（例、フエ

6-14

ニルスルホニルァミノ、 2_ナフチルスルホニルァミノ、 1_ナフチルスルホニルァミノなど）、 C アルキル一カルボニルォキシ基（例、ァセトキシ、プロピオニルォキシなど）、

1-6

C ァリーノレ一カルボニルォキシ基（例、ベンゾィルォキシ、ナフチルカルボニルォ

6-14

キシなど）、 C アルコキシ一カルボニルォキシ基（例、メトキシカルボニルォキシ、エト

1-6

キシカルボニルォキシ、プロポキシカルボニルォキシ、ブトキシカルボニルォキシなど

)、モノ—C アルキル一力ルバモイルォキシ基（例、メチルカルバモイルォキシ、ェチ

1-6

ルカルバモイルォキシなど）、ジ一 c アルキル一力ルバモイルォキシ基（例、ジメチル

1-6

力ルバモイルォキシ、ジェチルカルバモイルォキシなど）、 C ァリーノレ一力ルバモイルォキシ基（例、フエ二ルカルバモイルォキシ、ナフチルカルバモイルォキシなど）、ニコチノィルォキシ基、 5ないし 7員飽和環状アミノ基（例、ピロリジン一 1一ィル、ピペリジノ、ピぺラジン一 1-ィル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロアゼピン一 1-ィルなど）、 5ないし 10員芳香族複素環基 (例、チェニル、フリル、ォキサゾリル、トリアゾリノレ、ピリジノレ、キノリノレ、イソキノリノレ、ピラジ二ノレ、ピリミジ: ^ノレ、ピロリノレ、イミタ、、ノリノレ、ピリダジニル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチェニル、ベンゾフラニルなど）などが挙げられる。

[0009] 上記「ハロゲン化されていてもよい C アルケニル基」としては、例えば 1ないし 5個

2-6

、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよい C アルケニル基（例、ビュル、プロぺニル、イソプロぺニル、 2_ブテン

2—6

— 1_ィル、 4—ペンテン _1_ィル、 5—へキセン— 1—ィルなど）などが挙げられる。

[0010] 上記「ハロゲン化されていてもよい C アルキニル基」としては、例えば 1ないし 5個

2- 6

、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよい C アルキニル基（例、 2—ブチン一 1—ィル、 4—ペンチン— 1一ィル、 5—

2—6

へキシン- 1-ィルなど）などが挙げられる。

[0011] 上記「ハロゲン化されていてもよい C シクロアルキル」としては、例えば 1ないし 5

3- 6

個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよい C シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン

3-6

チル、シクロへキシルなど）などが挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、 4, 4—ジクロロシクロへキシル、 2, 2, 3, 3—テトラフルォロシクロペンチル、 4_クロロシクロへキシルなどが挙げられる。

[0012] 上記「置換されていてもよい C ァリール基」の「C ァリール基」としては、例えば

6-14 6-14

、フエニル、 1_ナフチル、 2_ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ二リル、 4_ビフェ二リル、 2_アンスリルなどが挙げられる。

上記「置換されていてもよい C ァリール基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲ

6-14

ン、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよい C アルキル基、ハロゲン化されていても

1-6

よい C アルコキシ基などが 1ないし 5個挙げられる。

1-6

[0013] 上記「ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ基」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよい C アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、

1-6

ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシなど）などが挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、エトキシ、 2, 2, 2_トリフルォロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 4， 4 , 4_トリフルォロブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシなどが挙げられる。

[0014] 上記「ハロゲン化されていてもよい C アルキルチオ基」としては、例えば 1ないし 5

1-6

個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有してレ、てもよレ、C アルキルチオ基（例、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ィ

1-6

ソプロピルチオ、ブチルチオ、 sec—ブチルチオ、 tert—ブチルチオなど）などが挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルォロメチルチオ、トリフルォロメチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、 4, 4, 4一トリフノレオロブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオなどが挙げられる。

[0015] R¹としては、低級アルキル基が好ましぐさらにメチル基が好ましい。

R²としては、低級アルキル基が好ましぐさらにメチル基またはェチル基が好ましレヽ本明細書中、 R³は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、ァシル基、ェステル化もしくはアミドィ匕されてレ、てもよレ、カルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてレ、てもよレ、スルホニル基または置換されてレ、てもよレ、シリル基を示す。

R³で表される「置換されていてもよい低級アルキル基」とは、上記の R¹およびで表される「置換されていてもよい低級アルキル基」と同様のものを示す。

R³で表される「ァシル基」とは、式- C (〇）R^a (式中、 R^aは水素原子または置換されてレ、てもよレ、炭化水素基を示す)で表される基を示す。

R^aで表される「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化水素基としては、例えばァノレキノレ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァラルキル基などが挙げられる。

上記「アルキル基」としては、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、ペンチノレ、へキシノレなどの C ァノレキノレ基など

1-6

が挙げられる。

上記「アルケニル基」としては、ビエル、ァリル、イソプロぺニル、 1ーブテニル、 2—ブテュル、 3—ブテュル、ブタジェニル、 2—メチルァリル、へキサトリエニル、 3_ォクテ二ノレなどの C アルケニル基などが挙げられる。

2-6

上記「アルキニル基」としては、ェチュル、 2_プロピニル、ブチュル、 3—へキシュノレなどの C アルキニル基などが挙げられる。

2—6

上記「シクロアルキル基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルなどの c シクロアルキル基などが挙げられる。

3-6

上記「ァリール基」としては、フエニル、ナフチルなどの C ァリール基などが挙げ

6-10

られる。

上記「ァラルキル基」としては、ベンジル、フエネチル、ナフチルメチル基などの C

7-1 ァラルキル基などが挙げられる。

2

R^aで表される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基としては、（1)ニトロ基、 (2)ニトロソ基、（3)シァノ基、（4)ヒドロキシ基、 (5) C アルコキシ基（例えば、メトキ

1-6

シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert —ブトキシ、ペントキシ、へキシルォキシなど）、 (6)ホルミル基、（7) C アルキル一力

1-6

ルボニル基（例えば、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ビバロイルなど）、 (8) C アルコキシ一カルボニル基（例えば、メトキシカノレ

1-6

ボニ/レ、エトキシ力/レポ二ノレ、プロポキシカノレボニノレ、イソプロポキシカノレボ二/レ、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、 sec-ブトキシカルボニル、 tert-ブトキシカノレボニル、ペントキシカルボニル、へキシルォキシカルボニルなど）、（9)カルボキシル基、（10) N—モノ C アルキル一力ルバモイル基（例えば、 N—メチルカルバモイル

1-6

、 N—ェチルカルバモイル、 N—プロピル力ルバモイル、 N—イソプロピル力ルバモイル、 N—ブチルカルバモイル、 N_イソブチルカルバモイル、 N_tert—ブチルカルバモイルなど）、（11) N, N—ジ C アルキル一力ルバモイル基（例えば、 N, N—ジメチルカ

1-6

ノレバモイル、 N， N—ジェチルカルバモイル、 N， N—ジプロピルカルバモイル、 N, N— ジイソプロピル力ルバモイル、 N—ェチルー N—メチルカルバモイルなど）、（12)ハロゲン原子、（13) C アルキルチオ基（例、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソ

1-6

プロピルチオ、ブチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert—ブチルチオなど）などが挙げられる。これらの置換基から選ばれる 1ないし 3個を置換可能な位置に有していてもよレ、。

[0017] R³で表される「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」としては、式一 CO R^b (式中、 R^bは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示

2

す）および式一 C〇NR^eR^d (式中、 R^eおよび R^dはそれぞれ同一または異なって、水素原子または置換されてレ、てもよレ、炭化水素基を示す)で表される基が挙げられる。

R^b、 R^eおよび R^dで表される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、上記の R^a で表される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。

R³で表される「エステル化もしくはアミド化されていてもよいスルホニル基」としては、式一 S〇 R^e (式中、は置換されていてもよい炭化水素基を示す）、式一 SO R^e' (式

3 2 中、 R^e'は置換されていてもよい炭化水素基を示す）および式一 SO NR^fR^g (式中、 R^f

2

および R^gはそれぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基が挙げられる。

R^e、 R R^fおよび R^gで表される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、上記の R^aで表される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。

R³で表される「シリル基」としては、式- SiR^hRiR^j (式中、 R^h、 Riおよび R^jはそれぞれ同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基が挙げられる。

R^h、および R^jで表される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、上記ので表される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。

R³としては、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、ァシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基、およびエステル化もしくはアミド化されてもよぃスルホニル基が好ましぐさらに水素原子が好ましい。

[0018] 本明細書中、 R⁴および R⁵はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されてレ、てもよレ、低級アルキル基を示す。

R⁴および R⁵で表される「置換されてレ、てもよレ、低級アルキル基」としては、上記の R¹ および R²で表される「置換されていてもよい低級アルキル基」と同様のものが挙げられる。

R⁴としては、水素原子が好ましい。

R⁵としては、水素原子が好ましい。

本明細書中、 R⁶はァシル基を示す。

R⁶で表される「ァシル基」としては、上記の R³で表される「ァシル基」と同様のものが挙げられる。

R⁶としては、式- C (〇) R^a (式中、 R^aは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表されるァシル基の R^aが置換されてレ、てもよレ、ァリール基または置換されていてもよいアルキル基である場合が好ましい。なかでも、 R⁶がベンゾィル基、 p —トノレオイル基、 ρ—ァニソィル基、 ρ—クロ口ベンゾィル基、 3， 5—ジメチルベンゾィル基、 1一ナフトイル基またはァセチル基である場合が特に好ましい。 R⁶としては、ピバロイル基なども好ましい。

[0019] 本発明の製造法で用いる式 (I)で表される化合物としては、 R¹がメチル基、 R²がェチル基またはメチル基、 R³、 R⁴および R⁵が水素原子である場合が最も好ましい。式（ I)で表される化合物は 2種類の光学異性体〔（2R, 3S)体および（2S, 3R)体〕もしくはその混合物として用いられる。

本発明の製造法で用いる式 (II)で表される化合物は、 R⁶がベンゾィル基、 P-トノレオイル基、 ρ—ァニソィル基、 ρ—クロ口ベンゾィル基、 3, 5—ジメチルベンゾィル基、 1一ナフトイル基またはァセチル基である場合が最も好ましレ、。式 (II)で表される化合物は光学活性体として用いられる。

[0020] 本発明の製造法では、まず、下記のように式 (I)で表される 2種類の光学活性化合物またはその塩の混合物を式 (II)で表される光学活性化合物と反応させ、式 (IV)で表される光学活性化合物を製造する。

[化 31] R⁶0 * COOH

R⁶0 COOH

R¹ O D又は L R¹ O

OR ¹ C I ) R⁶0 * COOH

■OR²

N R R⁵ N R⁴R⁵

N R⁶0 COOH

R³

(2R, 3S)又は（2S, 3R) (2R, 3S)又は（2S, 3R) D又は I

C I ) CIV)

式中、各記号は上記と同意義である。

式 (I)で表される 2種類の光学活性化合物またはその塩の混合物は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよぐまた自体公知の方法 (例えば、非特許文献 7記載の方法)またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。

本反応において、式 (I)で表される 2種類の光学活性化合物、すなわち、（2R, 3S) 体および（2S, 3R)体の混合物が用いられる。該混合物における（2R, 3S)体および (2S， 3R)体の混合割合は任意であってよいが、通常、 1 : 1の混合割合が採用される。

本明細書中、式 (I)で表される 2種類の光学活性化合物またはその塩の混合物が（ 2R, 3S)体および（2S, 3R)体の 1 : 1の混合物である場合、該混合物を特にラセミ体と称する。ここで、ラセミ体は、ラセミ化合物、ラセミ固溶体およびラセミ混合物を含む。また、式 (I)で表される 2種類の光学活性化合物またはその塩の混合物としてラセミ体を用い、式 (I)で表される光学活性化合物またはその塩を製造する方法を、特にラセミ体の光学分割法と称する。

式 (II)で表される光学活性化合物は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよぐまた、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。該光学活性化合物は、 D体または L体のいずれか単品であってもよいし、両者の任意の割合での混合物であってもよい。 D体または L体の選択は、目的物の光学活性体の種類に応じて行われる。

式 (I)で表される化合物と式 (II)で表される化合物との反応は、所望により、反応に不活性な溶媒中で行うのが好ましレ、。

式 (II)で表される化合物の使用量は、式 (I)で表される化合物に対し、通常約 0. 1 一 10倍モル、好ましくは約 0. 1— 2倍モルである。該「反応に不活性な溶媒」の使用量は、式 (I)で表される化合物に対し、通常約 1一 100倍 (容量）、好ましくは約 5— 30倍 (容量)である。

該「反応に不活性な溶媒」としては、例えば脂肪族炭化水素類 (例、へキサン、ペンタン、シクロへキサン、ヘプタンなど）、芳香族炭化水素類 (例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼンなど）、エーテル類（例、ジェチルエーテル、ジイソプロピノレエーテル、 tert—ブチルメチルエーテル、ジフエニルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタンなど）、ハロゲン化炭化水素類 (例、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1 , 2—ジクロ口ェタン、四塩化炭素など）、エステル類（例、酢酸ェチル、酢酸 n—ブチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルェチルケトンなど）、二トリル類（例、ァセトニトリル、プロピオ二トリルなど）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシドなど）、アミド類（例、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N—メチノレピロリドン、へキサメチルホスホリックトリアミドなど）、アルコール類（例、メタノーノレ、エタノール、イソプロピルアルコール、 2—ブタノール、 tert—ブタノール、 2—メチルー 2-ブタノールなど）、水などを単独またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。このうち、好ましくはイソプロピルアルコールと水との混合物、エタノールと水との混合物、ァセトニトリルと水との混合物、アセトンと水との混合物、メタノールとエタノールとの混合物、イソプロピルアルコールとエタノールとの混合物、メタノールおよびエタノ一ノレである。

反応温度は、通常約 0— 100°C、好ましくは約 0— 40°Cである。

反応時間は、通常 0. 5時間一 1週間、好ましくは約 0. 5— 48時間、さらに好ましくは約 0. 5— 24時間である。

得られた式 (IV)で表される光学活性化合物は、新規化合物であり、自体公知の分離手段 (例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製することができる。とりわけ、晶出法により式 (I V)で表される光学活性化合物を単離することが望ましい。晶出法で使用する溶媒としては、式 (I)で表される化合物と式 (II)で表される化合物との反応で使用する「反応に不活性な溶媒」と同様のものを用いることができる。

晶出温度は、通常約—70— 100°C、好ましくは約 0— 40°Cである。晶出時間は、通常約 0. 5— 48時間、好ましくは約 0. 5— 24時間である。

[0023] 式 (IV)で表される光学活性化合物の好ましレ、例としては、

(1) R¹がメチル基、 R²がェチル基、 R³、 R⁴および R⁵が水素原子、 R⁶がベンゾィル基、 p_トルオイル基、 p—ァニソィル基、 3， 5—ジメチルベンゾィル基、 1_ナフトイル基またはァセチル基である化合物、

(2) R¹がメチル基、 R²がメチル基、 R³、 R⁴および R⁵が水素原子、 R⁶がベンゾィル基、 p—ァニソィル基、 p—クロ口ベンゾィル基または 3, 5—ジメチルベンゾィル基である化合物などが挙げられる。

[0024] 本発明の製造法では、さらに、下記のように式 (IV)で表される光学活性化合物を複分解し、式 (I)で表される光学活性化合物またはその塩を得る。

[化 32]

(2R, 3S)又は（2S, 3R) D又は L (2R, 3S)又は（2S, 3R)

(IV) ( I )

式中、各記号は上記と同意義である。

式 (IV)で表される光学活性化合物の複分解は、所望により反応に不活性な溶媒中で、塩基または酸と反応させることにより行うことができる。

該「塩基」の使用量は、式 (IV)で表される化合物に対して約 1一 100倍モル、好ましくは 1一 10倍モノレである。

該「塩基」としては、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩 (例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなど）などが挙げられる。

該「酸」の使用量は、式 (IV)で表される化合物に対し、約 1一 100倍モル、好ましくは約 1一 10倍モノレである。

該「酸」としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸などが挙げられる。 [0025] 該「反応に不活性な溶媒」の使用量は、式 (IV)で表される化合物に対し、通常約 1 一 100倍 (容量）、好ましくは約 5— 30倍 (容量)である。

該「反応に不活性な溶媒」としては、例えば脂肪族炭化水素類 (例、へキサン、ペンタン、シクロへキサン、ヘプタンなど）、芳香族炭化水素類 (例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼンなど）、エーテル類（例、ジェチルエーテル、ジイソプロピノレエーテル、 tert—ブチルメチルエーテル、ジフエニルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタンなど）、ハロゲン化炭化水素類 (例、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1 , 2—ジクロ口ェタン、四塩化炭素など）、エステル類（例、酢酸ェチル、酢酸 n—ブチルなど）、ケトン類（例、メチルェチルケトンなど）、水などを単独またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。このうち、トルエンと水の混合物、酢酸ェチルと水の混合物が好ましレ、。

反応温度は、通常約 0 100°C、好ましくは約 0 40°Cである。

反応時間は、通常約 0. 5— 48時間、好ましくは約 1一 24時間である。

得られた式 (I)で表される光学活性化合物またはその塩は、自体公知の分離手段（例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製すること力 Sできる。とりわけ、晶出法により式 (I)で表される化合物を単離することが望ましレ、。

[0026] 式 (I)で表される光学活性化合物の好ましレ、例としては、

(1) R¹が置換されていてもよい低級アルキル基、かつ R²がェチル基である化合物、

(2) が R^la (R^laは低級アルキル基を示す）、 R²がェチル基、かつ R³が R^3a (R^3aは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシノレ基、エステルィヒもしくはアミド化されてレ、てもよレ、カルボキシル基、またはエステル化もしくはアミドィ匕されてレ、てもよレ、スルホ二ル基を示す）である化合物、すなわち、式 (V)で表される化合物 (R^laは好ましくはメチル基、 R^3aは好ましくは水素原子である）、

(3) 1^がメチル基、 R²がェチル基、 R³、 R⁴および R⁵が水素原子である化合物などが挙げられる。

[0027] 本発明の製造法では、必要に応じて下記のように式 (I)で表される光学活性化合物またはその塩をさらに加水分解して、式 (III)で表される光学活性化合物またはその塩を製造する。

[化 33]

(2R, 3S)又は（2S, 3R) (2R, 3S)又は（2S, 3R)

( I )

式中、各記号は上記と同意義である。

式 (I)で表される光学活性化合物またはその塩の加水分解は、所望により反応に不活性な溶媒中で、塩基または酸と反応させることにより行うことができる。

該「塩基」の使用量は、式 (I)で表される化合物に対して約 1一 100倍モル、好ましくは 1一 10倍モルである。

該「酸」の使用量は、式 (I)で表される化合物に対し、約 1一 100倍モル、好ましくは約 1一 10倍モルである。

該「酸」としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸などが挙げられる。

該「反応に不活性な溶媒」の使用量は、式 (I)で表される化合物に対し、通常約 1一 100倍 (容量）、好ましくは約 5— 30倍 (容量)である。

該「反応に不活性な溶媒」としては、式 (I)で表される化合物と式 (II)で表される化合物との反応で使用する「反応に不活性な溶媒」と同様のものを用いることができる。該「反応に不活性な溶媒」として好ましくはイソプロピルアルコールと水との混合物、エタノールと水との混合物、ァセトニトリルと水との混合物、アセトンと水との混合物、メタノールとエタノールとの混合物、イソプロピルアルコールとエタノールとの混合物、メタノールおよびエタノールである。

反応温度は、通常約 0 100°C、好ましくは約 0 40°Cである。反応時間は、通常約 0. 5— 48時間、好ましくは約 1一 8時間である。

得られた式 (III)で表される光学活性化合物またはその塩は、自体公知の分離手段 (例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製すること力 Sできる。とりわけ、晶出法により式 (III)で表される化合物を単離することが望ましレ、。

[0028] 式 (I)で表される化合物もしくは式 (III)で表される化合物については、必要に応じて塩として単離、精製することもできる。式 (I)で表される化合物の塩もしくは式 (III) で表される化合物の塩としては、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩などが挙げられる。

無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。

有機酸との塩としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマール酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p 一トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。

無機塩基との塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;力ルシゥム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニゥム塩などが挙げられる。

有機塩基との塩としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシルアミン、 N, N，-ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。

式 (I)で表される化合物および式 (III)で表される化合物の塩は、好ましくは有機酸との塩、さらに好ましくは、メタンスルホン酸塩である。

[0029] 式 (I)で表される化合物の有機酸との塩への変換の例を以下に示す。

有機酸の塩への変換は、所望により反応に不活性な溶媒中で、式 (I)で表される化合物を有機酸と反応させることにより行うことができる。

該「有機酸」の使用量は、式 (I)で表される化合物に対し、約 0. 1 10倍モル、好ましくは約 0. 1— 5倍モルである。

該「反応に不活性な溶媒」としては、例えば脂肪族炭化水素類 (例、へキサン、ペンタン、シクロへキサン、ヘプタンなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼンなど）、エーテル類（例、ジェチルエーテル、ジイソプロピノレエーテル、 tert—ブチルメチルエーテル、ジフエニルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタンなど）、ハロゲン化炭化水素類 (例、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1 , 2—ジクロ口ェタン、四塩化炭素など）、エステル類（例、酢酸ェチル、酢酸 n—ブチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルェチルケトンなど）、二トリル類（例、ァセトニトリル、プロピオ二トリルなど）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシドなど）、アミド類（例、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N—メチノレピロリドン、へキサメチルホスホリックトリアミドなど）、アルコール類（例、メタノーノレ、エタノール、イソプロピルアルコール、 2—ブタノール、 tert—ブタノール、 2—メチルー 2-ブタノールなど）、水などを単独またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。このうち、エタノールと酢酸ェチルとの混合物が好ましい。

反応時間は、通常約 0. 5— 48時間、好ましくは約 1一 8時間である。

得られた式 (I)で表される光学活性化合物の塩は、自体公知の分離手段 (例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製することができる。とりわけ、晶出法により式 (I)で表される光学活性化合物の塩を単離することが望ましレ、。

晶出法で使用する溶媒としては、式 (I)で表される化合物と有機酸との反応で使用する「反応に不活性な溶媒」と同様のものを用いることができる。

晶出温度は、通常約—70— 100°C、好ましくは約 0— 40°Cである。

晶出時間は、通常約 0. 5— 48時間、好ましくは約 0. 5— 24時間である。

式 (I)で表される光学活性化合物の塩の好ましい例としては、 R¹がメチル基、 R²がェチル基、 R³、 R⁴および R⁵が水素原子であり、メタンスルホン酸塩であるものが挙げられる。

式 (I)で表される光学活性化合物のうち、 R²がェチル基である化合物、すなわち、式 (V)で表される光学活性化合物は新規化合物である。

本発明は、さらに、下記のように式 (I)で表される 2種類の光学活性化合物またはその塩の混合物を式 (VI)で表される光学活性化合物と反応させ、式 (VII)で表される光学活性化合物を製造する方法を提供する。

[化 34]

R⁷、 COOH

NHR⁸ ' * COOH NHR«

(2R, 3S)又は (2S, 3R) (2R， 3S)又は（2S, 3R) D又は L ( I )

式中、 R⁷は置換されていてもよい炭化水素基を、 R⁸は置換されていてもよい低級ァルキル基、アシノレ基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基、エステルイ匕もしくはアミド化されてもよレ、スルホニル基または置換されてレ、てもよレ、シリル基を、その他の記号は上記と同意義を示す。

R⁷で表される「置換されてレ、てもよレ、炭化水素基」としては、上記の R^aで表される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。ただし、該「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基としては、（1)ニトロ基、（2)ニトロソ基、 (3) シァノ基、（4)ヒドロキシ基、（5) C アルコキシ基、（6)ホルミル基、 (7) C アルキル

1-6 1-6

—カルボニル基、（8) C アルコキシ—カルボニル基、（9) N_モノ C アルキル—カル

1-6 1-6

バモイル基、（10) N， N—ジ C アルキル—力ルバモイル基、（11)ハロゲン原子およ

1-6

び（12) C アルキルチオ基が好ましい。

1-6

R⁷は、好ましくは C アルキルチオ基で置換されていてもよい C アルキル基、 C

1-6 1-6 7- ァラルキル基であり、さらに好ましくはメチル基、イソプロピル基、イソブチル基、 2_

12

メチルチオェチル基、ベンジル基またはナフタレン一 2—ィルメチル基である。

R⁸で表される「置換されていてもよい低級アルキル基」、「ァシル基」、「エステル化もしくはアミド化されてもよレ、スルホニル基」および「置換されてレ、てもよレ、シリル基」としては、それぞれ上記の R³として例示したものが挙げられる。 R⁸で表される「エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基」としては、上記の R³として例示した「エステル化もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基」のうち、力ノレボキシル基でなレ、ものが挙げられる。

R⁸で表される「置換されていてもよい低級アルキル基」、「アシノレ基」、「エステル化もしくはアミド化されたカルボキシノレ基」、「エステルイ匕もしくはアミド化されてもよいスルホニル基」および「置換されていてもよいシリル基」は、それぞれカルボキシル基を有しない基であることが好ましい。

R⁸は、好ましくはァシル基であり、さらに好ましくはァセチル基である。

[0032] 本反応において、式 (I)で表される 2種類の光学活性化合物、すなわち、（2R, 3S) 体および（2S， 3R)体の混合物が用いられる。該混合物における（2R, 3S)体および (2S, 3R)体の混合割合は任意であってよいが、通常、 1 : 1の混合割合が採用される。

式 (VI)で表される光学活性化合物は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよぐまた、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよレ、。該光学活性化合物は、 D体または L体のいずれか単品であってもよいし、両者の任意の割合での混合物であってもよい。 D体または L体の選択は、目的物の光学活性体の種類に応じて行われる。

[0033] 本反応は、所望により、反応に不活性な溶媒中で行われる。

式 (VI)で表される化合物の使用量は、式 (I)で表される化合物に対し、通常約 0. 1一 10倍モル、好ましくは約 0. 1— 2倍モルである。

該「反応に不活性な溶媒」としては、上記した式 (I)で表される化合物と式 (II)で表される化合物との反応において用いられるものが挙げられる。なかでも、水、メタノーノレ、エタノール、イソプロピルアルコール、ァセトニトリル、アセトン、酢酸ェチル、酢酸 n—ブチルおよびこれら溶媒の任意の割合での混合物が好ましい。

反応温度は、通常約 0 100°C、好ましくは約 0 40°Cである。

反応時間は、通常約 0. 5時間一 1週間、好ましくは約 0. 5— 24時間である。 [0034] このようにして得られた式 (VII)で表される光学活性化合物は、自体公知の分離手段 (例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製すること力 Sできる。とりわけ、晶出法により式 (VII)で表される光学活性化合物を単離することが望ましい。晶出法で使用する溶媒としては、上記した式 (I)で表される化合物と式 (II)で表される化合物との反応において用いられるものが挙げられる。

[0035] 式 (VII)で表される光学活性化合物として好ましい例としては、 R¹がメチル基; がェチル基; R³、 R⁴および R⁵が水素原子; R⁷がメチル基、イソプロピル基、イソブチル基、 2—メチルチオェチル基、ベンジル基またはナフタレン一 2—ィルメチル基； R⁸がァセチル基である化合物などが挙げられる。

[0036] 下記のように，式 (VII)で表される光学活性化合物を複分解することにより、式 (I)で表される光学活性化合物またはその塩を得ることができる。

[化 35]

( VII ) ( I )

式中、各記号は上記と同意義である。

式 (VII)で表される光学活性化合物の複分解は、上記した式 (IV)で表される光学活性化合物の複分解と同様にして行うことができる。

得られた式 (I)で表される光学活性化合物またはその塩は、自体公知の分離手段（例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製すること力 Sできる。とりわけ、晶出法により単離することが望ましい。

[0037] 本発明は、さらに、下記のように式 (I)で表される 2種類の光学活性化合物またはその塩の混合物を式 (VIII)で表される光学活性化合物と反応させ、式 (IX)で表される光学活性化合物を製造する方法を提供する。

[化 36]

^COOH

(2R, 3S)又は（2S, 3R) (2R, 3S)又は（2S, 3R) D又は L ( I ) ( IX )

式中、 R⁹は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、ァシル基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシノレ基、エステルイ匕もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を、その他の記号は上記と同意義を示す。

R⁹で表される「置換されていてもよい低級アルキル基」としては、上記の R¹および R² で表される「置換されていてもよい低級アルキル基」と同様のものが挙げられる。

R⁹で表される「ァシル基」、「エステル化もしくはアミド化されてもよレ、スルホニル基」および「置換されていてもよいシリル基」としては、ぞれぞれ上記の R³として例示したものが挙げられる。

R⁹で表される「エステル化もしくはアミド化されたカルボキシノレ基」としては、上記の R³として例示した「エステルイ匕もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基」のうち、力ルボキシル基でなレ、ものが挙げられる。

R⁹で表される「置換されていてもよい低級アルキル基」、「アシノレ基」、「エステル化もしくはアミド化されたカルボキシノレ基」、「エステルイ匕もしくはアミド化されてもよいスルホニル基」および「置換されていてもよいシリル基」は、それぞれカルボキシル基を有しない基であることが好ましい。

R⁹は、好ましくはァシル基であり、さらに好ましくはァセチル基である。

式 (vm)で表される光学活性化合物は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよぐまた、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよレ、。該光学活性化合物は、 D体または L体のいずれか単品であってもよいし、両者の任意の割合での混合物であってもよレ、。 D体または L体の選択は、目的物の光学活性体の種類に応じて行われる。

[0039] 本反応は、所望により、反応に不活性な溶媒中で行われる。

式 (VIII)で表される化合物の使用量は、式 (I)で表される化合物に対し、通常約 0 . 1一 10倍モル、好ましくは約 0. 1 2倍モルである。

反応時間は、通常約 0. 5時間一 1週間、好ましくは約 0. 5— 24時間である。

[0040] このようにして得られた式 (IX)で表される光学活性化合物は、自体公知の分離手段 (例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製すること力 Sできる。とりわけ、晶出法により式 (IX)で表される光学活性化合物を単離することが望ましい。晶出法で使用する溶媒としては

、上記した式 (I)で表される化合物と式 (II)で表される化合物との反応において用いられるものが挙げられる。

[0041] 式 (IX)で表される光学活性化合物の好ましい例としては、 R¹がメチル基、 R²がェチル基、 R³、 R⁴および R⁵が水素原子、 R⁹がァセチル基である化合物などが挙げられる。 [0042] 下記のように、式 (IX)で表される光学活性化合物を複分解することにより、式 (I)で表される光学活性化合物またはその塩を得ることができる。

[化 37]

(2R, 3S)又は（2S, 3R) D又は L (2R, 3S)又は（2S， 3R)

( IX ) ( I )

式中、各記号は上記と同意義である。

式 (IX)で表される光学活性化合物の複分解は、上記した式 (IV)で表される光学活性化合物の複分解と同様にして行うことができる。

[0043] 本発明は、さらに、下記のように式 (I)で表される 2種類の光学活性化合物またはその塩の混合物を式 (X)で表される光学活性化合物と反応させ、式 (XI)で表される光学活性化合物を製造する方法を提供する。

[化 38]

OR¹¹

_Rio COOH

(2R, 3S)又は（2S, 3R) (2R, 3S)又は (2S, 3R) R又は S ( I ) ( XI ) 式中、 R^1Qは置換されていてもよい炭化水素基を; R¹¹は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ァシル基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基、ェステル化もしくはアミド化されてもよレ、スルホニル基または置換されてレ、てもよレ、シリル基を；その他の記号は上記と同意義を示す。 R^1Qおよび R¹¹で表される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、上記として例示したものが用いられる。ただし、該「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基としては、（1)ニトロ基、（2)ニトロソ基、（3)シァノ基、（4)ヒドロキシ基、 (5) C アルコキシ基、（6)ホルミル基、 (7) C アルキル一カルボニル基、（8) C アル

1-6 1-6 1-6 コキシ—カルボニル基、（9) N_モノ C アルキル—力ルバモイル基、（10) N， N—ジ C

1-6

アルキル一力ルバモイル基、（11)ハロゲン原子および（12) C アルキルチオ基

1-6 1-6

が好ましい。

R¹¹で表される「ァシル基」、「エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基」および「置換されていてもよいシリル基」としては、それぞれ上記 R³として例示したものが挙げられる。

R¹¹で表される「エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基」としては、上記の R³として例示した「エステルイ匕もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基」のうち、力ノレボキシル基でなレ、ものが挙げられる。

R¹¹で表される「ァシル基」、「エステル化もしくはアミド化されたカルボキシノレ基」、「エステル化もしくはアミド化されてもよレ、スルホニル基」および「置換されてレ、てもよレヽシリル基」は、それぞれカルボキシノレ基を有しない基であることが好ましい。

R^1Qは好ましくはハロゲン原子で置換されていてもよい C ァリール基、 C アルキ

6-14 1-6 ル基であり、さらに好ましくは 2—クロロフヱニル基またはメチル基である。特に、メチル基が好ましい。

R¹¹は好ましくは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基であり、さらに好ましくは水素原子、ヒドロキシ基で置換されていてもよい C ァリール基である。なかでも

6-14

水素原子または P—ヒドロキシフヱニル基が好ましぐ特に p—ヒドロキシフヱニル基が好ましい。

本反応において、式 (I)で表される 2種類の光学活性化合物、すなわち、（2R, 3S) 体および（2S， 3R)体の混合物が用いられる。該混合物における（2R, 3S)体および (2S, 3R)体の混合割合は任意であってよいが、通常、 1 : 1の混合割合が採用される。

式 (X)で表される光学活性化合物は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよぐまた、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよレ、。該光学活性化合物は、 R体または S体のいずれか単品であってもよいし、両者の任意の割合での混合物であってもよい。 R体または S体の選択は、目的物の光学活性体の種類に応じて行われる。

[0045] 本反応は、所望により、反応に不活性な溶媒中で行われる。

式 (X)で表される化合物の使用量は、式 (I)で表される化合物に対し、通常約 0. 1 一 10倍モル、好ましくは約 0. 1— 2倍モルである。

[0046] このようにして得られた式 (XI)で表される光学活性化合物は、自体公知の分離手段 (例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製すること力 Sできる。とりわけ、晶出法により式 (XI)で表される光学活性化合物を単離することが望ましい。晶出法で使用する溶媒としては、上記した式 (I)で表される化合物と式 (II)で表される化合物との反応において用いられるものが挙げられる。

[0047] 式 (XI)で表される光学活性化合物の好ましい例としては、

(1) R¹がメチル基、 R²がェチル基、 R³、 R⁴および R⁵が水素原子、 R¹⁽⁾が 2—クロ口フエニル基、 R¹¹が水素原子である塩、

(2) 1^がメチル基、 R²がェチル基、 R³、 R⁴および R⁵が水素原子、 R^1Qがメチル基、 R¹ ¹が ρ—ヒドロキシフヱニル基である化合物などが挙げられる。 [0048] 下記のように、式 (XI)で表される光学活性化合物を複分解することにより、式 (I)で表される光学活性化合物またはその塩を得ることができる。

化 39]

(2R, 3S)又は (2S, 3R) R又は S (2R, 3S)又は (2S, 3R)

( XI ) ( I )

式中、各記号は上記と同意義である。

式 (XI)で表される光学活性化合物の複分解は、上記した式 (IV)で表される光学活性化合物の複分解と同様にして行うことができる。

[0049] 本発明は、さらに、下記のように式 (I)で表される 2種類の光学活性化合物またはその塩の混合物を式 (XII)で表される光学活性化合物と反応させ、式 (XIII)で表される光学活性化合物を製造する方法を提供する。

[化 40]

(2R, 3S)又は (2S, 3R) (2R, 3S)又は (2S, 3R) R又は S

( I ) ( XIII ) 式中、 R¹²は置換されていてもよい炭化水素基を、その他の記号は上記と同意義を示す。

R¹²で表される「置換されてレ、てもよレ、炭化水素基」としては、上記の R^aで表される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。ただし、該「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基としては、（1)ニトロ基、（2)ニトロソ基、（3) シァノ基、（4)ヒドロキシ基、（5) C アルコキシ基、（6)ホルミル基、 (7) C アルキル

1-6 1-6

—カルボニル基、（8) C アルコキシ一カルボニル基、（9) N—モノ C アルキル一カル

1-6 1-6

バモイル基、（10) N， N—ジ C アルキノレ—力ルバモイル基、（11)ハロゲン原子およ

1-6

び（ 12) C アルキルチオ基が好ましレ、。

1-6

R¹²は好ましくはハロゲン原子で置換されていてもよい C ァリール基であり、さら

6-14

に好ましくは 2, 4—ジクロロフェニル基である。

[0050] 本反応において、式 (I)で表される 2種類の光学活性化合物、すなわち、（2R, 3S) 体および（2S， 3R)体の混合物が用いられる。該混合物における（2R, 3S)体および (2S, 3R)体の混合割合は任意であってよいが、通常、 1 : 1の混合割合が採用される。

式 (XII)で表される光学活性化合物は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよぐまた、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよレ、。該光学活性化合物は、 R体または S体のいずれか単品であってもよいし、両者の任意の割合での混合物であってもよい。 R体または S体の選択は、目的物の光学活性体の種類に応じて行われる。

[0051] 本反応は、所望により、反応に不活性な溶媒中で行われる。

式 (XII)で表される化合物の使用量は、式 (I)で表される化合物に対し、通常約 0. 1一 10倍モル、好ましくは約 0. 1— 2倍モルである。

反応温度は、通常約 0 100°C、好ましくは約 0 40°Cである。

[0052] このようにして得られた式 (XIII)で表される光学活性化合物は、自体公知の分離手段 (例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製すること力 Sできる。とりわけ、晶出法により式 (XIII)で表される光学活性化合物を単離することが望ましい。晶出法で使用する溶媒としては

[0053] 式 (XIII)で表される光学活性化合物の好ましい例としては、 R¹がメチル基、 R²がェチル基、 R³、 R⁴および R⁵が水素原子、 R¹²が 2， 4-ジクロロフェニル基である化合物などが挙げられる。

[0054] 下記のように、式 (XIII)で表される光学活性化合物を複分解することにより、式 (I) で表される光学活性化合物またはその塩を得ることができる。

[化 41]

(2R, 3S)又は（2S， 3R) R又は S (2R, 3S)又は（2S, 3R)

( XIII ) ( I )

式中、各記号は上記と同意義である。

式 (ΧΙΠ)で表される光学活性化合物の複分解は、上記した式 (IV)で表される光学活性化合物の複分解と同様にして行うことができる。

[0055] 本発明は、さらに、下記のように式 (I)で表される 2種類の光学活性化合物またはその塩の混合物を式 (XIV)で表される光学活性化合物と反応させ、式 (XV)で表される光学活性化合物を製造する方法を提供する。

[化 42] HO * COOH

HO冬 COOH

(2R， 3S)又は（2S， 3R) (2R, 3S)又は（2S, 3R) D又は

( I ) ( XV ) 式中、各記号は上記と同意義である。

式 (XIV)で表される光学活性化合物は、市販品をそのまま用いてもよぐまた、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。該光学活性化合物は、 D体または L体のいずれか単品であってもよいし、両者の任意の割合での混合物であってもよい。 D体または L体の選択は、目的物の光学活性体の種類に応じて行われる。

[0056] 本反応は、所望により、反応に不活性な溶媒中で行われる。

式 (XIV)で表される化合物の使用量は、式 (I)で表される化合物に対し、通常約 0.

1一 10倍モル、好ましくは約 0. 1— 2倍モルである。

該「反応に不活性な溶媒」の使用量は、式 (I)で表される化合物に対し、通常約 1一

100倍 (容量）、好ましくは約 5— 30倍 (容量)である。

[0057] このようにして得られた式 (XV)で表される光学活性化合物は、自体公知の分離手段 (例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製すること力 sできる。とりわけ、晶出法により式 (XV)で表される光学活性化合物を単離することが望ましい。晶出法で使用する溶媒としては

[0058] 式 (XV)で表される光学活性化合物の好ましい例としては、 R¹がメチル基、 R²がェチル基、 R³、 R⁴および R⁵が水素原子である化合物などが挙げられる。

[0059] 下記のように、式 (XV)で表される光学活性化合物を複分解することにより、式 (I) で表される光学活性化合物またはその塩を得ることができる。

[化 43]

(2R, 3S)又は（2S, 3R) D又は L (2R, 3S)又は（2S, 3R)

( XV ) ( I )

式中、各記号は上記と同意義である。

式 (XV)で表される光学活性化合物の複分解は、上記した式 (IV)で表される光学活性化合物の複分解と同様にして行うことができる。

[0060] 本発明は、さらに、下記のように式 (I)で表される 2種類の光学活性化合物またはその塩の混合物を式 (XVI)で表される光学活性化合物と反応させ、式 (XVII)で表される光学活性化合物を製造する方法を提供する。

[化 44] O^iSi^j^ⁱCOOH

(2R, 3S)又は（2S, 3R) (2R, 3S)又は（2S， 3R) D又は

( I ) ( XVII )

式中、各記号は上記と同意義である。

[0061] 本反応において、式 (I)で表される 2種類の光学活性化合物、すなわち、（2R, 3S) 体および（2S， 3R)体の混合物が用いられる。該混合物における（2R, 3S)体および (2S, 3R)体の混合割合は任意であってよいが、通常、 1 : 1の混合割合が採用される。

式 (XVI)で表される光学活性化合物は、市販品をそのまま用いてもよぐまた、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。該光学活性化合物は、 D体または L体のいずれか単品であってもよいし、両者の任意の割合での混合物であってもよい。 D体または L体の選択は、目的物の光学活性体の種類に応じて行われる。

[0062] 本反応は、所望により、反応に不活性な溶媒中で行われる。

式 (XVI)で表される化合物の使用量は、式 (I)で表される化合物に対し、通常約 0

. 1一 10倍モル、好ましくは約 0. 1— 2倍モルである。

100倍 (容量）、好ましくは約 5— 30倍 (容量)である。

反応温度は、通常約 0 100°C、好ましくは約 0 40°Cである。

[0063] このようにして得られた式 (XVII)で表される光学活性化合物は、自体公知の分離手段 (例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製すること力 Sできる。とりわけ、晶出法により式 (XVII

)で表される光学活性化合物を単離することが望ましい。晶出法で使用する溶媒としては、上記した式 (I)で表される化合物と式 (II)で表される化合物との反応において用いられるものが挙げられる。

[0064] 式 (XVII)で表される光学活性化合物の好ましい例としては、 R¹がメチル基、がェチル基、 R³、 R⁴および R⁵が水素原子である化合物などが挙げられる。

[0065] 下記のように、式 (XVII)で表される光学活性化合物を複分解することにより、式 (I) で表される光学活性化合物またはその塩を得ることができる。

[化 45]

(2R, 3S)又は（2S, 3R) D又は L (2R, 3S)又は（2S, 3R)

( XVII ) ( I )

式中、各記号は上記と同意義である。

式 (XVII)で表される光学活性化合物の複分解は、上記した式 (IV)で表される光学活性化合物の複分解と同様にして行うことができる。

[0066] 本発明は、さらに、下記のように式 (I)で表される 2種類の光学活性化合物またはその塩の混合物を式 (XVIII)で表される光学活性化合物と反応させ、式 (XIX)で表される光学活性化合物を製造する方法を提供する。

[化 46] (

2R, 3S)又は（2S， 3R) (2R, 3S)又は (2S, 3R) S

( XIX )

式中、各記号は上記と同意義である。

[0067] 本反応において、式 (I)で表される 2種類の光学活性化合物、すなわち、（2R, 3S) 体および（2S， 3R)体の混合物が用いられる。該混合物における（2R, 3S)体および (2S， 3R)体の混合割合は任意であってよいが、通常、 1 : 1の混合割合が採用される。

式 (XVIII)で表される光学活性化合物は、市販品をそのまま用いてもよぐまた、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。該光学活性化合物は、 R体または S体のいずれか単品であってもよいし、両者の任意の割合での混合物であってもよい。 R体または S体の選択は、目的物の光学活性体の種類に応じて行われる。

[0068] 本反応は、所望により、反応に不活性な溶媒中で行われる。

式 (XVIII)で表される化合物の使用量は、式 (I)で表される化合物に対し、通常約 0 . 1一 10倍モル、好ましくは約 0. 1 2倍モルである。

反応温度は、通常約 0 100°C、好ましくは約 0 40°Cである。

[0069] このようにして得られた式 (XIX)で表される光学活性化合物は、自体公知の分離手段 (例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製すること力 Sできる。とりわけ、晶出法により式 (XIX)で表される光学活性化合物を単離することが望ましい。晶出法で使用する溶媒としては

[0070] 式 (XIX)で表される光学活性化合物の好ましい例としては、 R¹がメチル基、 R²がェチル基、 R³、 R⁴および R⁵が水素原子である化合物などが挙げられる。

[0071] 下記のように、式 (XIX)で表される光学活性化合物を複分解することにより、式 (I) で表される光学活性化合物またはその塩を得ることができる。

[化 47]

( XIX ) ( I )

式中、各記号は上記と同意義である。

式 (XIX)で表される光学活性化合物の複分解は、上記した式 (IV)で表される光学活性化合物の複分解と同様にして行うことができる。

[0072] 本発明は、さらに、式 (I)で表される 2種類の光学活性化合物またはその塩の混合物と、光学活性な酸とを反応させることを特徴とする式 (I)で表される光学活性化合物またはその塩の製造法を提供する。

「光学活性な酸」としては、例えばカンファー酸、ァスパラギン酸、グルタミン酸、リンゴ酸、メチルコハク酸、フエニルコハク酸、メチルダルタル酸、 3_メチルアジピン酸、上記した式 (Π)または式 (XIV)で表される光学活性化合物；カンファースルホン酸、シク口へキシルヒドロキシ酢酸、ヒドロォロチン酸、 1_(1，-フエニルェチル) -5-ォキソ -3-ピ口リジンカルボン酸、上記した式 (VI)、 (VIII)、 (χ)、 (ΧΠ)、 (XVI)または（xvm)で表される光学活性化合物などの一塩基酸などが挙げられる。

「光学活性な酸」としては、酒石酸誘導体 (具体的には、式 (Π)で表される光学活性化合物）でなレ、酸が好ましレ、。

「光学活性な酸」は、さらに好ましくは一塩基酸であり、なかでも、式 (VI)、 (VIII) , (

X)、 (XII)、 (XVI)または (xvm)で表される光学活性化合物が好ましい。

「光学活性な酸」は、特に好ましくは式 (X)で表される光学活性化合物である。

「光学活性な酸」は、（+)体または (一)体のいずれか単品であってもよいし、両者の任意の割合での混合物であってもよい。（+ )体または (一)体の選択は、目的物の光学活性体の種類に応じて行われる。

本反応は、式 (I)で表される 2種類の光学活性化合物またはその塩の混合物と、式

(ιι)、 (VI)、 (VIII)、 (x)、 (XII)、 (XIV)、 (XVI)または（xvm)で表される光学活性化合物との反応と同様にして行われる。

本反応により、式 (I)で表される 2種類の光学活性化合物またはその塩と光学活性な酸との塩が得られ、該塩を複分解することにより、式 (I)で表される光学活性化合物またはその塩を得ることができる。

ここで、複分解は、上記した式 (IV)で表される光学活性化合物の複分解と同様にして行うことができる。

得られた式 (I)で表される光学活性化合物またはその塩は、自体公知の分離手段（例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製すること力 Sできる。とりわけ、晶出法により単離することが望ましい。以下に実施例および参考例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなレ、。本明細書中、室温は、 10°Cないし 35°Cを示す。本明細書中で用いられている略号は下記の意味を示す。

s：シングレット (singlet)

brs：仏レヽシングレット (broad singlet J

d :ダブレット（doublet)

t :トリプレット（triplet)

m：マノレチプレット (multiplet)

J：カップリング疋数 (.coupling constant)

Hz：ヘルツ（Hertz)

CDC1 ：重クロロホノレム

3

DMSO-d ：重ジメチルスルホキシド

6

'H-NMR：プロトン核磁気共鳴

iH—NMRスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてブルッカ一 DP X 300 (300MHz)型スペクトルメーターまたは JNM— AL400型核磁気共鳴装置（日本電子社製）で測定し、全 δ値を ppmで示す。

融点は、 BUCHI Melting Point B—540または MP—500D 融点測定装置（ Yanaco社製）で測定した。

鏡像体過剰率（％ee)、ジァステレオマー過剰率（％de)は高速液体クロマトグラフィ一により測定した。

高速液体クロマトグラフィー（条件 A)

カラム： CHIRALCEL OJ-R ( 150mmL X 4. 6mm ID) (ダイセル化学工業株式会社製）

移動相：0. 05M KH PO (pH6. 5) /MeCN (75 : 25)

2 4

ΪΜ : 0. 5ml/ min

検出： UV (254nm)

温度：15°C

高速液体クロマトグラフィー（条件 B) カラム： Chirobiotic R (250mmL X 4. 6mm ID) (アステック製）

移動相： H O/MeOH (70 : 30)

2

流速 : 0. 75ml/min

検出： UV (254nm)

温度：15°C

高速液体クロマトグラフィー（条件 C)

カラム： CHIRALCEL 〇D_H (250mmL X 4. 6mm ID) (ダイセル化学工業株式会社製）

移動相： Hexane_Et〇H_TFA 95 : 5 : 0. 1

流速：0. 7ml/ min.

検出： UV (225nm)

温度： 30°C

実施例 1

(2R, 3S)— 2—ァミノ— 3— (1H インドールー 3 ィル）ブタン酸ェチルエステル O, O 'ージァセチルー L 酒石酸塩

[化 48]

(2RS_t3SR)

(2RS, 3SR)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3 ィル）ブタン酸ェチルエステル（1 400g)、イソプロピルアルコール（25L)、水（2. 8L)および O, Ο'—ジァセチル _L_ 酒石酸（1331g)を室温で溶解した。種晶を添加した後、同温度で 2時間撹拌した。氷冷して 4時間撹拌した後、同温度で 20時間静置した。晶出結晶を分離、イソプロピルアルコール (6L)で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（1005g)を得た。収率 37%。高速液体クロマトグラフィー分析 (条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 74%deであった。

'H-NMR (300MHz, DMSO-d )： δ 11. 01 (s, 1H) , 7. 51 (d, J = 7. 8Hz,

6 1H) , 7. 37 (d, J = 8. 0Hz, 1H) , 7. 19 (d, J = 2. 4Hz, 1H) , 7. 09 (d, J = 7. 5 Hz, 1H) , 7. 00 (d, J = 7. 4Hz, 1H) , 5. 32 (s, 2H) , 4. 03 (d, J = 6. 5Hz, 1H ) , 3. 96 (q, J = 7. 1Hz, 2H) , 3. 58—3. 49 (m, 1H) , 2. 04 (s, 6H) , 1. 40 (d, J = 7. 1Hz, 3H)， 0. 96 (t, J = 7. 1Hz, 3H) .

実施例 2

[0075] (2R, 3S)— 2—ァミノ— 3— (1H_インド—ル _3_ィル）ブタン酸ェチルエステル 0 O' ージァセチルー L一酒石酸塩

[化 49]

Me 0 Me 0

^_ ^ _QEi AcOyCOOH _再結晶 ^ _ ^ A_0H AcO丫 COOH

^{N H}2 " ACO^^COOH " ^NH2 ACO^COOH

H H

[2R,3S) (2R,3S)

(2R, 3S)_2—ァミノ _3_ (1H—インド—ル _3_ィル）ブタン酸ェチルエステル O,

0，—ジァセチル _L_酒石酸塩（50. 0g 78%de)、イソプロピルアルコ―ル（150mL

)および水（50mL)を 50°Cで 30分懸濁撹拌した後、室温に放冷して 1時間撹拌した

。イソプロピルアルコール（300mL)を滴下した後、同温度で 2時間撹拌した。結晶を濾取、イソプロピルアルコール（lOOmL)で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（38. 9g)を得た。収率 78%。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 A)の結果

、ジァステレオマー過剰率は 95%deであった。

実施例 3

[0076] (2R, 3S)_2—ァミノ _3_ (1H_インドール _3_ィル）ブタン酸ェチルエステル

[化 50]

2N水酸化ナトリウム水溶液（75mL)を氷冷し、酢酸ェチル（50mL)を加えた。（2R

, 3S)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドール— 3_ィル）ブタン酸ェチルエステル〇，〇，—ジァセチルー L一酒石酸塩（5. 00g 88%de)を 0 10°Cで加え、同温度で 20分撹拌した。静置して分液した水層を酢酸ェチル（25mL)で抽出、有機層を合わせて減圧濃縮し、褐色油状物の表題化合物（2. 73g)を得た。収率 100%。高速液体クロマトグラフィー分析 (条件 A)の結果、鏡像体過剰率は 88%eeであった。

'H-NMR (300MHz, CDC1 )： δ 8. 33(brs, IH), 7. 47(d, J = 7. 8Hz, IH)

3

, 7. 37(d, J = 7. 9Hz 1H)， 7. 25—7. 13(m 2H) , 7. 06 (d, J = 2. 1Hz, IH) , 4. 25-4. 17(m, 2H) , 3. 94(d, J = 4. lHz IH), 3. 72—3. 67 (m, IH), 1. 40(brs, IH), 1. 36(d, J = 7. 1Hz, 3H) , 1. 27(t, J = 7. 1Hz, 3H) .

実施例 4

[0077] (2R, 3S)_i3—メチルトリプトファン

[化 51]

H H

(2R,3S) (2R,3S)

(2R, 3S)_2—ァミノ _3_(1H_インド—ル _3_ィル）ブタン酸ェチルエステル（1. 5

0g、 88%ee)、ェタノ—ノレ（lOmL)を氷冷して 2N水酸化ナトリウム水溶液（lOmL)を滴下した。室温に昇温して 2時間撹拌した後、氷冷して 2N塩酸（lOmL)を滴下した

。減圧濃縮した残渣（2. 95g)に水（6mL)を加え室温で 1時間撹拌した後、氷冷して

1時間撹拌した。晶出結晶を濾取、冷水（2mL)で洗浄し、減圧乾燥した後、恒量になるまで室温で放置して白色結晶の表題化合物（880mg)を得た。収率 66%。高速液体クロマトグラフィー分析（条件の結果、鏡像体過剰率は 100%eeであった。

'H-NMR (300MHz, DMSO-d )： δ 10. 98 (s, IH), 7. 52(d, J = 7. 7Hz,

6

IH), 7. 36(d, J = 8. 0Hz, IH), 7. 16(d, J = 2. 2Hz, IH), 7. 07(t, J=7. 2 Hz, IH), 6. 98(t, J = 7. 3Hz, IH), 3. 81-3. 75 (m, IH), 3. 51(d, J = 3. 0 Hz, IH), 1. 24(d, J = 7. 3Hz, 3H) .

実施例 5

[0078] (2R, 3S)_j3_メチルトリプトファン

[化 52] Me O

、 AcO^,COOH

OEt 1 )水酸化ナトリウム水溶液/トルエン OH N" ^{N H}2 AcO" COOH 2)水酸化ナトリウム水溶液/エタノ一ル ^l¾¾-" N^^{J Ν Η}2

(2R,3S) ³⁾塩酸 (2R,3S) トルエン (4. 5L)、 2N水酸化ナトリウム水溶液（4. 5L)を氷冷して（2R, 3S)_2_ァミノ— 3— (1H—インドールー 3—ィル）ブタン酸ェチルエステル O,〇 '—ジァセチノレー L -酒石酸塩（900g、 74%de)を加え、 10°Cまで昇温して溶解した。静置して分液した有機層を水 (4. 5L)で洗浄した。有機層を減圧濃縮した残渣にエタノール（1. 8L)を加えて再度減圧濃縮した。残渣（455g)にエタノール（0. 9L)を加え、氷冷して 2N水酸化ナトリウム水溶液（1. 8L)を滴下し、室温に昇温して 2時間撹拌した。氷冷して 4 N塩酸（0. 9L)を滴下し、同温度で 1時間撹拌した。晶出結晶を濾取、冷水（1. 8L) で洗浄し、減圧乾燥した後、恒量になるまで室温で放置して白色結晶の表題化合物 (268g)を得た。収率 60%。高速液体クロマトグラフィー分析 (条件 B)の結果、鏡像体過剰率は 100%eeであった。

比旋光度： [ひ] = + 30° (25°C, c =

D l. 0, CHC1 )

3

実施例 6

[0079] (2S, 3R)— 2—ァミノ— 3— (1H-インド-ル -3-ィル）ブタン酸ェチルエステル O, O 'ージァセチルー L一酒石酸塩

[化 53]

実施例 1の濾洗液（35L)を減圧濃縮して白色固体の表題化合物（3325g)を得た。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 53%d eであった。

実施例 7

[0080] (2S, 3R)— 2—ァミノ— 3— (1H-インド-ル -3-ィル）ブタン酸ェチルエステル

[化 54]

トルエン（8L)、 2N水酸化ナトリウム水溶液（8L)懸濁液に（2S, 3R) _2_アミノー 3_ (1H—インドールー 3—ィル）ブタン酸ェチルエステル〇，〇，—ジァセチルー L—酒石酸塩（3325g、 53%de)を加え、室温で 5分間撹拌した。静置して分液した有機層を水 (8L)で洗浄した。

有機層を減圧濃縮した残渣にエタノール（3. 2L)を加えて再度減圧濃縮し、褐色油状物の表題化合物（820g)を得た。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 A)の結果、鏡像体過剰率は 53%eeであった。

実施例 8

[0081] (2S, 3R)_ j3 _メチルトリプトファン

[化 55]

2)塩酸

H H

(2S,3R) {2S,3R)

( 2 S , 3R)—2—ァミノ— 3— ( 1 H-インド-ル -3-ィル）ブタン酸ェチルエステル（820 g、 53%ee)にエタノール（1. 6L)を加えて溶解し、氷冷した。 2N水酸化ナトリウム水溶液（3. 2Uを 5 20°Cで滴下し、室温で 2時間撹拌した。 4N塩酸（1. 6L)を 5— 1 5°Cで滴下し、氷冷下 1時間撹拌した。晶出結晶を濾取、冷水（3. 2L)で洗浄し、減圧乾燥した後、恒量になるまで室温で放置して白色結晶の表題化合物（476g)を得た。高速液体クロマトグラフィー分析 (条件 B)の結果、鏡像体過剰率は 70%eeであつた。

実施例 9

[0082] (2R, 3S)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3—ィル）ブタン酸ェチルエステルメタンスノレホン酸塩

[化 56] Et IVIeS0₃H

トルエン（50mL)と 2N水酸化ナトリウム水溶液（50ml)混液を 0— 5°Cに冷却した。

(2R, 3S)_2—ァミノ _3_ (1H—インドール— 3_ィル）ブタン酸ェチルエステル〇， O' —ジァセチルー L—酒石酸塩（10g、 79. 8%de)を加えて 0— 10°Cで 1時間攪拌した。静置後分液し、有機層を水（50mL X 2)で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、酢酸ェチル（50mL)を加えて再度減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル（135mL)とエタノール（15mL)混液に溶解し、メタンスルホン酸（2. lg)を 20— 30°Cで滴下した。種晶を添加して 20— 30°Cで 2時間攪拌した。晶出した結晶を濾取し、酢酸ェチル（20m L)で洗浄した。 50°Cで減圧乾燥して白色結晶の表題化合物 (4. 79g)を得た。収率 67%。高速液体クロマトグラフィー分析 (条件 A)の結果、鏡像体過剰率は 99· 0%e

6であった。

実施例 10

[0083] (2R, 3S)_2—ァミノ _3_ (1H_インドーノレ _3_ィル）ブタン酸ェチルエステル.（2S , 3S) -0,〇，—ジベンゾィル— D—酒石酸塩

[化 57]

(2RS, 3SR) _2—ァミノ _3_ (1H—インドールー 3_ィル）ブタン酸ェチルエステル（5 0mg)、（2S, 3S)— O, O，ージベンゾィルー D—酒石酸（76· 4mg)を室温でメタノール (0. 5ml)に溶解し、エタノール (0. 5ml)を添加して、ー晚静置した。晶出結晶をろ過し、表題化合物の白色結晶を得た。 (28. 8mg)収率 23%。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 C)の結果、ジァステレオマー過剰率は 52%deであった。

実施例 11

[0084] (2R, 3S)_2—アミノー 3_ (1H—インドーノレ一 3—ィル）ブタン酸ェチルエステル'（2S , 3S) _0,〇，_ジ— p—トルオイル _D—酒石酸塩

[化 58]

(2RS, 3SR)—2—ァミノ— 3— (1H—インドーノレ _3—ィル）ブタン酸ェチルエステル（5 Omg)および（2S, 3S)— O, 0，—ジ— p—トルオイル— D—酒石酸（78. 4mg)を室温でメタノーノレ（0. 5ml)に溶解し、エタノール（1. Oml)を添カ卩して、ー晚静置した。晶出結晶をろ過し、表題化合物の白色結晶を得た。 (69. Img)収率 54%。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 C)の結果、ジァステレオマー過剰率は 77%deであった。実施例 12

[0085] (2R, 3S)_2—アミノー 3_ (1H—インドーノレ 3 ィル）ブタン酸ェチルエステル'（2S , 3S) _0,〇，_ジ— p—ァニソィル _D—酒石酸塩

[化 59]

(2RS, 3SR) _2—ァミノ _3_ (1H—インドールー 3_ィル）ブタン酸ェチルエステル（5 Omg)および（2S, 3S)— O, 0，—ジ p_ァニソィル— D—酒石酸（84. 9mg)を室温でメタノーノレ（0. 5ml)に溶解し、エタノール（0. 5ml)を添カ卩して、ー晚静置した。晶出結晶をろ過し、表題化合物の白色結晶を得た（82. 5mg)。収率 61%。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 C)の結果、ジァステレオマー過剰率は 66%deであった。実施例 13

[0086] (2R, 3S)_2—アミノー 3_ (1H—インドーノレ 3 ィル）ブタン酸ェチルエステル'（2S , 3S) _0,〇，_ジ— 1—ナフトイル _D—酒石酸塩 [化 60]

(2RS, 3SR)—2—ァミノ— 3— (1H—インドーノレ _3—ィル）ブタン酸ェチルエステル（5 Omg)および（2S, 3S)— O, 0，—ジ— 1_ナフトイル— D—酒石酸（96. 7mg)を室温でメタノール（1. 5ml)に溶解して、ー晚静置した。晶出結晶をろ過し、表題化合物の白色結晶を得た（75. 6mg)。収率 52%。高速液体クロマトグラフィー分析 (条件 C)の結果、ジァステレオマー過剰率は 60%deであった。

実施例 14

[0087] (2R, 3S)_2—アミノー 3_ (1H—インドーノレ一 3—ィル）ブタン酸ェチルエステル'（2S

, 3S) -0,〇，-ビス（3, 5—ジメチル - D-酒石酸塩

[化 61]

(2RS, 3SR)—2—ァミノ— 3— (1H—インドーノレ _3—ィル）ブタン酸ェチルエステル（5 Omg)および（2S, 3S)_0, 0' _ビス（3， 5—ジメチルベンゾィル)— D—酒石酸（84. 4mg)を室温でメタノール（1. 5ml)に溶解して、ー晚静置した。晶出結晶をろ過し、表題化合物の白色結晶を得た（62. 2mg)。収率 46%。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 C)の結果、ジァステレオマー過剰率は 39%deであった。

実施例 15

[0088] (2R, 3S)_2—ァミノ _3_ (1H_インドーノレ _3_ィル）ブタン酸メチルエステル.（2S , 3S) -0,〇，—ジべ -D -酒石酸塩

[化 62]

(2RS, 3SR)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドーノレ _3—ィル）ブタン酸メチルエステル（5 Omg)および（2S, 3S)— O, 0，—ジベンゾィル—D—酒石酸（81. Omg)をエタノール (1. 5ml)中で 1時間還流し、室温にてー晚静置した。晶出結晶をろ過し、表題化合物の白色結晶を得た（62. 7mg)。収率 48%。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 C)の結果、ジァステレオマー過剰率は 48%deであった。

実施例 16

[0089] (2R, 3S)_2—ァミノ _3_ (1H_インドーノレ _3_ィル）ブタン酸メチルエステル.（2S , 3S) -0,〇，—ビス（p—クロ口べンゾィル)— D—酒石酸塩

[化 63]

(2RS, 3SR)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドーノレ _3—ィル）ブタン酸メチルエステル（5 Omg)および（2S, 3S)— O, 0，—ビス（p—クロ口べンゾィル)— D—酒石酸（92. Omg) をイソプロピルアルコール（1. 0ml)、エタノール（0. 3ml)中で 20分間還流し、室温にてー晚静置した。晶出結晶をろ過し、表題化合物の白色結晶を得た（55. 0mg)。収率 39%。高速液体クロマトグラフィー分析 (条件 C)の結果、ジァステレオマー過剰率は 43%deであった。

実施例 17

[0090] (2R, 3S)_2—ァミノ _3_ (1H_インドーノレ _3_ィル）ブタン酸メチルエステル.（2S ， 3S)— 0，〇，—ビス（3， 5- - D-酒石酸塩

[化 64]

(2RS, 3SR)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドーノレ _3—ィル）ブタン酸メチルエステル（5 Omg)をァセトニトリノレ（0. 5ml)に溶解し、（2S， 3S)_〇，〇，—ビス（3, 5—ジメチルベンゾィル)— D—酒石酸（89. 2mg)及びメタノール（1. Oml)をカロえて、室温でー晚撹拌した。晶出結晶をろ過し、表題化合物の白色結晶を得た（55mg)。収率 40%。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 C)の結果、ジァステレオマー過剰率は 51 %d eであった。

実施例 18

(2R, 3S)_2—ァミノ _3_ (1H—インドーノレ 3 ィル）ブタン酸メチルエステル'（2S , 3S) _0,〇，_ジ— p—ァニソィル _D—酒石酸塩

[化 65]

(2RS, 3SR)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドーノレ _3—ィル）ブタン酸メチルエステル（5 Omg)および（2S, 3S)— O, 0，—ジ p_ァニソィル— D—酒石酸（90· lmg)をメタノール（1. 0ml)に溶解し、室温下で静置した。晶出結晶を分離後、減圧乾燥して表題化合物の白色結晶を得た（62. 4mg)。収率 45%。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 C)の結果、ジァステレオマー過剰率は 76 %deであった。実施例 19

[0092] (2R, 3S)— 2—ァミノ一 3— (1H—インドーノレ一 3—. (2S , 3S) -0,〇，—ジ— p—ァニソィル— D—酒石酸塩

[化 66]

(2R, 3S)_2—ァミノ _3_ (1H_インドーノレ _3_ィル）ブタン酸メチルエステル.（2S , 3S) -0,〇，—ジ— p—ァニソィル— D—酒石酸塩（60mg、 76 %de)をエタノール（3. Oml)より再結晶した。晶出結晶を分離後、減圧乾燥して、表題化合物の白色結晶を得た（36mg)。収率 60。/o。高速液体クロマトグラフィー分析 (条件 C)の結果、ジァステレオマー過剰率は 97%deであった。

1H-NMR (400MHz, DMSO— d6) ： δ 11. 0. (s、 1H)、 7. 83—7. 88 (d、 J = 8 . 3Hz、 4H)、 7. 49-7. 51 (d、 J = 7. 8Hz、 1H)、 7. 35-7. 37 (d、 J = 8. 0Hz、 1 H 6. 96-7. 17 (m、 7H)、 5. 62 (s、 2H 4. 04 (s、 1H)、 3. 81 (s、 6H)、 3. 5 7 (s、 3H)、 3. 38 (m、 1H 1. 35-1. 37 (d、 J = 7. 1Ηζ、 3H)、

実施例 20

[0093] (2R, 3S)_2—ァミノ _3_ (1H_インドーノレ _3_ィル）ブタン酸メチルエステル.（2S , 3S) -0,〇，—ジ— p—ァニソィル— D—酒石酸塩

[化 67]

(2RS, 3SR)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3—ィル）ブタン酸メチルエステル（20 Omg)および（2S, 3S)— O, 0，—ジ— p—ァニソィル— D—酒石酸（360· 2mg)をメタノール（5· Oml)、エタノール（2· Oml)に溶解し、室温で 3日間撹拌した。晶出結晶を分離後、減圧乾燥して表題化合物の白色結晶を得た（252. 2mg)。収率 45%。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 C)の結果、ジァステレオマー過剰率は 80%de であった。

実施例 21

[0094] (2R, 3S)— 2—ァミノ一 3— (1H—インドーノレ一 3—. (2S , 3S) -0,〇，—ジ— p—ァニソィル— D—酒石酸塩

[化 68]

(2R, 3S)_2—ァミノ _3_ (1H_インドーノレ _3_ィル）ブタン酸メチルエステル.（2S , 3S) -0,〇，—ジ— p—ァニソィル— D—酒石酸塩（248mg、 80%de)をメタノール（4 . 2ml)、エタノール（1. 8ml)に溶解し、種晶を加えて、室温で一晩撹拌した。晶出結晶を分離後、減圧乾燥して表題化合物の白色結晶を得た（170. lmg)。収率 69 %。高速液体クロマトグラフィー分析 (条件 C)の結果、ジァステレオマー過剰率は 99 %deであった。

実施例 22

[0095] (2R, 3S)_2—ァミノ _3_ (1H_インドーノレ _3_ィル）ブタン酸メチルエステル.（2S , 3S) -0,〇，—ジ— p—ァニソィル— D—酒石酸塩

[化 69]

(2RS, 3SR)— 2—ァミノ一 3— (1H—インドーノレ一 3—ィノレ）ブタン酸メチルエステル（2 0. Og)および（2S， 3S)—〇，〇，—ジ— p_ァニソィル— D—酒石酸（36· Og)をメタノール（560ml)、エタノール（240ml)に溶解し、室温で一晩撹拌した。晶出結晶を分離後、減圧乾燥して表題化合物の白色結晶を得た（26. 9g)。収率 48%。高速液体ク口マトグラフィー分析（条件 C)の結果、ジァステレオマー過剰率は 71 %deであった。実施例 23

[0096] (2R, 3S)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドーノレ— 3—ィル）ブタン酸メチルエステル ·（2S , 3S) _0,〇，_ジ— p—ァニソィル _D—酒石酸塩

[化 70]

(2R， 3S)_2—アミノー 3_ (1H—インドーノレ一 3—ィル）ブタン酸メチルエステル ·（2S ， 3S) -0，〇，-ジ -p—ァニソィル -D—酒石酸塩（26· 9g、 71%de)をメタノール（63 Oml)、エタノール (420ml)に溶解し、室温で一晩撹拌した。晶出結晶を分離後、減圧乾燥して表題化合物の白色結晶を得た（16. 4g)。収率 61 %。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 C)の結果、ジァステレオマー過剰率は 97%deであった。

実施例 24

[0097] (2R， 3S)_2—アミノー 3_ (1H—インドーノレ一 3—ィル）ブタン酸メチルエステル ·（2S ， 3S) _0，〇，_ジ— p—ァニソィル _D—酒石酸塩

[化 71]

(2R， 3S)_2—アミノー 3_ (1H—インドーノレ一 3—ィル）ブタン酸メチルエステル ·（2S ， 3S) -0，〇，-ジ -p—ァニソィル -D—酒石酸塩（24· 5g、 97%de)をメタノール（49 Oml)、エタノール (210ml)に溶解し、室温で一晩撹拌した。晶出結晶を分離後、減圧乾燥して表題化合物の白色結晶を得た（18. 2g)。収率 74%。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 C)の結果、ジァステレオマー過剰率は 99%deであった。

融点； 181°C

実施例 25

[0098] (2R, 3S)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドーノレ— 3—ィル）ブタン酸メチルエステル

[化 72]

炭酸水素ナトリウム（l lg)を水（200ml)に溶解し、氷冷しながら（2R, 3S)_2_アミノ— 3— (1H—インドールー 3—ィル）ブタン酸メチルエステル ·（2S, 3S)— O,〇'ージー p —ァニソィルー D—酒石酸塩（18g、 99%de)と酢酸ェチル（250ml)をカロえ、 20分間撹拌した。分液後、水層を塩析し、酢酸ェチル（100ml)で 2回抽出した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固して表題化合物を得た（6. 16g)。収率 95%。高速液体クロマトグラフィー分析 (条件 C)の結果、鏡像体過剰率は 99%eeであった。

1H— NMR (400MHz、 DMS〇— d6)： δ 10. 84 (s、 1H)、 7. 50—7. 52 (d, J = 7 . 9Hz、 1H)、 7. 32-7. 34 (d、J = 7. 6Hz、 1H)、 7. 14 (s、 1H)、 7. 03—7. 07 (d d、J = 7. 9、 7. 0Hz、 1H)、 6. 95—6. 98 (dd, J = 7. 6、 7. 0Hz、 1H)、 3. 60—3. 61 (d、J = 5. 4Hz、 1H)、 3. 51 (s、 3H)、 3. 33—3. 36 (m、 1H)、 1. 25—1. 27 (d 、J = 7. 1Ηζ、 3H)

実施例 26

[0099] (2R, 3S)_2—ァミノ _3_ (1H—インドールー 3—ィル）ブタン酸ェチルエステル（R)_3

[化 73] 0₂H

(2RS, 3SR)—2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3—ィル）ブタン酸ェチルエステル（2 46mg)、（R)_3—クロロマンデル酸（187mg)に室温で酢酸ェチル（0· 5mL)を加えて溶解した。得られる溶液に種晶を添加した後、同温度で 5日間静置した。晶出結晶を分離後、酢酸ェチル (0. 5mL)で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（ 39mg)を得た。収率 9%。高速液体クロマトグラフィー分析 (条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 92%deであった。融点 108-1 i e

実施例 27

[01001 (2R, 3S)_2—ァミノ _3_ (1H_インドール _3_ィル）ブタン酸ェチルエステル（L) _ 酒石酸塩

[化 74]

HOメ C0₂H

Me Me

丫 C0₂Et HO C0₂H ^A^C0₂Et HO^COaH

NH

HO CO H

(2RS, 3SR) (2R, 3S)

(2RS, 3SR)—2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3—ィル）ブタン酸ェチルエステル（2 46mg)、 L-酒石酸（150mg)に室温でエタノール（5. OmL)をカロえ、同温度で 4日間静置した。晶出結晶を分離後、エタノール (2. OmL)で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（174mg)を得た。収率 44%。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 9%deであった。融点 158-161°C

実施例 28

[0101] (2R, 3S)— 2—ァミノ— 3— (1H_インドール _3_ィル）ブタン酸ェチルエステル〇， O' —ジビバロイルー D—酒石酸塩

[化 75]

(2RS, 3SR)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドール _3_ィル）ブタン酸ェチルエステル（1 23mg)、 0，〇，—ジピバロィル _D—酒石酸（159mg)に室温でァセトニトリル（2. Om L)をカ卩え、同温度で 4日間静置した。晶出結晶を分離後、ァセトニトリル（1. OmL)で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（89mg)を得た。収率 32%。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 74%deであつた。融点 173-174°C

実施例 29

[0102] (2S, 3R)— 2—ァミノ— 3— (1H_インドール _3—ィル）ブタン酸ェチルエステル〇，〇， —ジベンゾィルー L一酒石酸塩 [化 76]

C0₂H C0₂H

( 2RS , 3SR)—2—ァミノ— 3— ( 1 H—インド—ル _3_ィル）ブタン酸ェチルエステル（ 1 23mg)、 0，〇，—ジベンゾィル— L—酒石酸（179mg)に室温でエタノ―ル（5. OmL) を加え、同温度で 1日静置した。得られる混合物に室温でエタノール（5. OmL)を加えて攪拌した後、同温度で 1日間静置した。さらにエタノール（2. OmL)を加えて室温で攪拌した後、同温度で 3日間静置した。晶出結晶を分離後、エタノール（1. OmL) で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（8mg)を得た。収率 3%。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 73%deであった。融点 189-190。C

実施例 30

(2S, 3R)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3—ィル）ブタン酸ェチルエステル〇，〇，ージ _p_トルオイル _L_酒石酸塩

[化 77]

(2RS, 3SR)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3—ィル）ブタン酸ェチルエステル（1 23mg)、〇，〇，_ジ— p—トルオイル—L—酒石酸（193mg)に室温でエタノール（3, 0m L)を加え、同温度で 1日静置した。得られる混合物に室温でエタノール（7. OmL)を加えて攪拌した後、同温度で 5日間静置した。晶出結晶を分離後、エタノール（1. Om L)で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（74mg)を得た。収率 23%。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 69%de であった。融点 197-198 C

実施例 31

[0104] (2R, 3S)_2—ァミノ _3_ (1H_インドール _3_ィル）ブタン酸ェチルエステル D—ピ ο

口グルタミン酸塩

[化 78]

Me 'C0₂H Me

、 ,C0₂Et C0₂Et

NH, N ' NH, u N "C0₂H

H H

{2RS, 3SR) (2R, 3S)

(2RS, 3SR)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドール _3_ィル）ブタン酸ェチルエステル（2 46mg)、 D—ピログルタミン酸（129mg)に室温でエタノール（5. OmL)を加えて溶解した。得られる溶液に種晶を添加し、同温度で 1日攪拌した後、 4日間静置した。晶出結晶を分離後、エタノール（1. OmL)で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（83mg)を得た。収率 22%。高速液体クロマトグラフィー分析 (条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 99%deであった。融点 167-169°C

実施例 32

[0105] (2R, 3S)_2—ァミノ _3_ (1H_インドール _3_ィル）ブタン酸ェチルエステル N—ァセチルー Lーァラニン塩

[化 79]

(2RS, 3SR) (2R, 3S)

(2RS, 3SR)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドール _3_ィル）ブタン酸ェチルエステル（2 46mg)、 N—ァセチル—L—ァラニン（131mg)に室温でァセトニトリル（1. OmL)をカロえて溶解し、種晶を添加した。得られる混合物にァセトニトリル（5. OmL)を加えて攪拌した後、同温度で 1日静置した。晶出結晶を分離後、ァセトニトリル (3. OmL)で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（113mg)を得た。収率 30%。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 88%deであった。融点 126-127。C

実施例 33

[0106] (2R, 3S)_2—ァミノ _3_ (1H_インドール _3_ィル）ブタン酸ェチルエステル N—ァセチルー L一プロリン塩

[化 80]

(2RS, 3SR) (2R, 3S)

(2RS, 3SR)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドール _3_ィル）ブタン酸ェチルエステル（2 46mg)、 N—ァセチル _L_プロリン（157mg)に室温で酢酸ェチル（2. OmL)、ェタノール (0. 5mL)をカ卩えて溶解した。得られる溶液に種晶を添加した後、同温度で 1日攪拌した。晶出結晶を分離後、酢酸ェチル (0. 8mL)、エタノール (0. 2mL)の混液で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（52mg)を得た。収率 13%。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 96。/₀deであった。融点 141_142°C

実施例 34

[0107] (2R, 3S)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3 ィル）ブタン酸ェチルエステル N—ァセチルー L一パリン塩

[化 81]

(2RS, 3SR)—2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3 ィル）ブタン酸ェチルエステル（2 46mg)、 N—ァセチルー L パリン（159mg)に室温で酢酸ェチル（1. OmL)を加えて溶解し、種晶を添加した。得られる混合物に酢酸ェチル (6. OmL)をカ卩えて攪拌した後、同温度で 1日静置した。晶出結晶を分離後、酢酸ェチル（3. OmL)で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶（219mg)を得た。この白色結晶（200mg)に室温でァセトニトリノレ（5. OmL)を加え、同温度で 1時間攪拌した。晶出結晶を分離後、ァセトニトリル（3 . OmL)で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（70mg)を得た。収率 19% 。高速液体クロマトグラフィー分析 (条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 96% deであった。融点 136-137°C

実施例 35

[0108] (2R, 3S)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3 ィル）ブタン酸ェチルエステル N—ァセチルー L一口イシン塩

[化 82]

.C0₂H

Me Me

,C0₂Et NHAc

C0₂H

NH₂

N HAc

(2RS, 3SR) (2R, 3S)

(2RS, 3SR)—2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3 ィル）ブタン酸ェチルエステル（2 46mg)、 N—ァセチルー L一口イシン（173mg)に室温でァセトニトリル（1 · OmL)をカロえて溶解し、種晶を添加した。得られる混合物に室温でァセトニトリル（5· OmL)を加えて攪拌した後、同温度で 1日静置した。晶出結晶を分離後、ァセトニトリル (4. Om L)で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（113mg)を得た。収率 27%。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 98。/₀de であった。融点 137-138。C

実施例 36

[0109] (2R, 3S)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3 ィル）ブタン酸ェチルエステル N—ァセチルー L メチォニン塩

[化 83]

(2RS, 3SR)—2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3 ィル）ブタン酸ェチルエステル（2 46g)、 N—ァセチルー L一メチォニン（191mg)に室温でァセトニトリル（3. OmL)を加えて溶解した。得られる溶液に種晶を添加した後、同温度で 4時間静置した。晶出結晶を分離後、ァセトニトリル (2. OmL)で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（143g)を得た。収率 33%。高速液体クロマトグラフィー分析 (条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 91 %deであった。融点 133—134。C

実施例 37

[0110] (2S, 3R)— 2—ァミノ— 3—（1H—インドールー 3—ィル）ブタン酸ェチルエステル N—ァセチルー L一フエ二ルァラニン塩

[化 84]

(2RS, 3SR)—2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3—ィル）ブタン酸ェチルエステル（2 46mg)、 N—ァセチルー L一フエ二ルァラニン（207mg)に室温でエタノール（2· OmL) をカ卩えて溶解した。得られる溶液に種晶を添加した後、同温度で 1日静置した。得られる混合物に室温でエタノール（1. OmL)をカ卩えて攪拌した。晶出結晶を分離後、ェタノール（1. OmL)で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（30mg)を得た。収率 7%。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 98%deであった。融点 151— 152。C

実施例 38

[0111] (2S, 3R) _2—ァミノ— 3—（1H—インドールー 3_ィル）ブタン酸ェチルエステル（R)— N —ァセチルー 2—ナフチルァラニン塩

[化 85]

(2RS, 3SR)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドール—3—ィル）ブタン酸ェチルエステル（1 23mg)、（R)— N—ァセチノレー 2—ナフチルァラニン（129mg)に室温でァセトニトリル（ 3. OmL)、水（0. 3mL)をカ卩えて溶解し、同温度で 4日間静置した。晶出結晶を分離後、ァセトニトリノレ（1. OmL)で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（64mg )を得た。収率 25%。高速液体クロマトグラフィー分析 (条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 99. 5Q/。deであった。融点 131_133 C

実施例 39

[0112] (2R, 3S)_2—ァミノ _3_ (1H—インドールー 3—ィル）ブタン酸ェチルエステル（R)_2 - (4—ヒドロキシフエノキシ）プロピオン酸塩

[化 86]

(2RS, 3SR)—2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3—ィル）ブタン酸ェチルエステル（2 46mg （R)_2_(4—ヒドロキシフヱノキシ）プロピオン酸（182g)に室温で酢酸ェチノレ (4. OmL)、ァセトニトリル (0. 5mL)をカ卩えて溶解した。得られる溶液に種晶を添加した後、同温度で 1日攪拌した。晶出結晶を分離後、酢酸ェチル (0. 5mL)で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（57mg)を得た。収率 13%。高速液体ク口マトグラフィー分析（条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 97%deであった。融点 133-134°C

実施例 40

[0113] (2R, 3S)_2—ァミノ _3_ (1H—インドールー 3—ィル）ブタン酸ェチルエステル（R)_ (

1 'ービナフチル -2, 2 '—ジハイドロジェンホスフェイト塩

[化 87]

(2RS, 3SR)—2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3—ィル）ブタン酸ェチルエステル（2 46mg)、（R)_ (_) _l , 1，ービナフチルー 2, 2，ージハイドロジェンホスフェイト（174m g)に室温でエタノール（1. OmL)をカ卩えて溶解した。得られる溶液に同温度でェタノール (0. 5mL)を加えて 1日攪拌した。晶出結晶を分離後、エタノール（1. OmL)で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（168mg)を得た。収率 28%。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 94%deであった。融点 189-199°C

実施例 41

[0114] (2R, 3S)_2—ァミノ _3_ (1H—インドールー 3—ィル）ブタン酸ェチルエステル（R)_4 — (2, 4—ジクロロフエ二ル）一 5, 5—ジメチルー 2—ヒドロキシー 1, 3, 2—ジォキサホスホリナンー 2—ォキシド塩

[化 88]

(2RS, 3SR)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドール _3_ィル）ブタン酸ェチルエステル（2 46mg)、 N—ァセチル— L—パリン（159mg)に室温でァセトニトリル（0.5mL)を加えて溶解し、同温度で 4日間静置した。得られる混合物に室温で酢酸ェチル（7. OmL) を加えて攪拌した後、同温度で 1日静置した。晶出結晶を分離後、酢酸ェチル (3. 0 mL)で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶（152mg)を得た。この白色結晶（lOOmg)に室温で酢酸ェチル（3. OmL)を加えて 1時間攪拌した。晶出結晶を分離後、酢酸ェチル（1. OmUで洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（68mg)を得た。収率 37。/。。高速液体クロマトグラフィー分析 (条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 46%deであった。融点 144一 156°C

実施例 42

[0115] (2R, 3S)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3—ィル）ブタン酸ェチルエステル D—ピ口グルタミン酸塩

[化 89]

(2RS, 3SR)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドール _3_ィル）ブタン酸ェチルエステル（ 985mg)および D—ピログルタミン酸（516mg)に室温でエタノール（5. OmL)および水（ 0. 5mL)をカ卩えて溶解した。得られる溶液に種晶を添加した後、同温度で 1日攪拌した。晶出結晶を分離後、エタノール（1. OmL)で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（322mg)を得た。収率 21%。高速液体クロマトグラフィー分析 (条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 98%deであった。

実施例 43

[0116] (2R, 3S)_2—ァミノ _3_ (1H_インドール _3_ィル）ブタン酸ェチルエステル N—ァセチルー Lーァラニン塩

[化 90]

(2RS, 3SR)—2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3 ィル）ブタン酸ェチルエステル（2 46mg)および N—ァセチルー Lーァラニン（131mg)に室温でァセトニトリル（5· OmL) をカ卩えて溶解した。得られる溶液に種晶を添加した後、同温度で 1日攪拌した。晶出結晶を分離後、ァセトニトリル (2. OmL)で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（119mg)を得た。収率 32%。高速液体クロマトグラフィー分析 (条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 81%deであった。

実施例 44

[0117] (2R, 3S)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3 ィル）ブタン酸ェチルエステル N—ァセチルー L プロリン塩

[化 91]

(2RS, 3SR)—2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3 ィル）ブタン酸ェチルエステル（ 985mg)および N_ァセチルー L プロリン（314mg)に室温で酢酸ェチル（5. OmL)およびァセトニトリル（1. OmL)をカ卩えて溶解した。得られる溶液に種晶を添加した後、同温度で 1日攪拌した。晶出結晶を分離後、酢酸ェチル（1. OmL)で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（582mg)を得た。収率 36%。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 84%deであった。

実施例 45

[0118] (2R, 3S)_2—ァミノ _3_ (1H_インドール _3_ィル）ブタン酸ェチルエステル N—ァセチルー L一パリン塩

[化 92]

(2RS, 3SR)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドール _3_ィル）ブタン酸ェチルエステル（ 985mg)および N—ァセチルー L_パリン（318mg)に室温で酢酸ェチル（15. OmUおよび水（O. lmL)をカ卩えて溶解した。得られる溶液に種晶を添加した後、同温度で 4時間攪拌した。晶出結晶を分離後、酢酸ェチル (5. OmL)で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（515mg)を得た。収率 32%。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 92。/₀deであった。

実施例 46

[0119] (2R, 3S)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3 ィル）ブタン酸ェチルエステル N—ァセチルー L一口イシン塩

[化 93]

(2RS, 3SR)—2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3—ィル）ブタン酸ェチルエステル（ 985mg)および N—ァセチルー L一口イシン（693mg)に室温でァセトニトリル（10· OmL) および酢酸ェチル（10. OmL)を加えて溶解した。得られる溶液に種晶を添加した後、室温でァセトニトリル（5. OmL)、酢酸ェチル（5. OmUを加えて同温度で 1日攪拌した。晶出結晶を分離後、ァセトニトリル (2. 5mL) /酢酸ェチル (2. 5mL)混液で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物 (454mg)を得た。収率 27%。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 98%deであった実施例 47

[0120] (2R, 3S)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3—ィル）ブタン酸ェチルエステル N—ァセチルー L一メチォニン塩

[化 94]

(2RS, 3SR)—2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3—ィル）ブタン酸ェチルエステル（ 985mg)および N—ァセチノレー L一メチォニン（383mg)に室温で酢酸ェチル（15. OmL) および水（0. lmL)をカ卩えて溶解した。得られる溶液に種晶を添加した後、同温度で 4時間攪拌した。晶出結晶を分離後、酢酸ェチル (5. OmL)で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（602mg)を得た。収率 34%。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 92。/₀deであった。

実施例 48

[0121] (2S, 3R)— 2—ァミノ— 3— (1H_インド—ル—3—ィル）ブタン酸ェチルエステル N—ァセチルー L一フエ二ルァラニン塩

[化 95]

(2RS, 3SR)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3—ィル）ブタン酸ェチルエステル（ 985mg)および N—ァセチルー L フエ二ルァラニン（829mg)に室温でエタノール（5· 0 mL)および水（0. 5mL)を加えて溶解した。得られる溶液に種晶を添加した後、同温度で 1日攪拌した。晶出結晶を分離後、エタノール (2. OmL)で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（522mg)を得た。収率 29%。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 90%deであった。

実施例 49

[0122] (2R, 3S)_2—ァミノ _3_ (1H インドールー 3 ィル）ブタン酸ェチルエステル（R)_2 - (4ーヒドロキシフエノキシ）プロピオン酸塩 1水和物

[化 96]

酢酸 η ブチル（40mL)および水（0. 5mL)の混液に室温で（R)_2—（4ーヒドロキシフエノキシ）プロピオン酸（1. 85g)を加えて溶解した。得られる溶液に（2RS, 3SR) -2 —ァミノ— 3— (1H—インド—ル— 3_ィル）ブタン酸ェチルエステル（5.00g)、酢酸 n—ブチル（lOmL)を同温度で加えた。得られる混合物に種晶を添加した後、同温度で 4時間攪拌した。晶出結晶を分離後、酢酸 n -ブチル（10mL)で洗浄し、減圧乾燥した。恒量に達した後、室温で一夜空気に曝して、白色結晶の表題化合物 (4.20g)を得た。収率 48%。高速液体クロマトグラフィー分析 (条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 92%deであった。

実施例 50

[0123] (2R, 3S)_2—ァミノ _3_ (1H インドールー 3 ィル）ブタン酸ェチルエステル（R)_ (

1 'ービナフチル -2, 2 '—ジハイドロジェンホスフェイト塩

[化 97]

(2RS, 3SR)—2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3—ィル）ブタン酸ェチルエステル（ 985mg)および（R)_ (—）_1 , 1，—ビナフチノレー 2, 2，—ジハイドロジェンホスフェイト（ 1393mg)に室温でエタノール（5. OmL)および水（0. lmL)を加えて溶解した。得られる溶液に種晶を添加した後、同温度で 4日攪拌した。晶出結晶を分離後、エタノーノレ (2. OmL) /水（0.04mL)混液で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（ 782mg)を得た。収率 33。/。。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 96%deであった。

実施例 51

[0124] (2R, 3S)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3—ィル）ブタン酸ェチルエステル

[化 98]

Me Me

G_ ノ、^ C0₂Et 水酸化ナトリウム水溶液、 ^,C0₂Et

J 0 "" C0₂H トルエ

H H H

(2R, 3S) (2R, 3S) トルエン（2. 5mL)および IN—水酸化ナトリウム水溶液（2. 5mL)に室温で（2R， 3S )—2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3—ィル）ブタン酸ェチルエステル D—ピログルタミン酸塩（250mg、ジァステレオマー過剰率 98%de)を加えて攪拌し溶解した。得られる溶液を静置した後、分液した。有機層を水（2. 5mL)で洗浄し、減圧濃縮して無色油状物の表題化合物（140mg)を得た。収率 85%。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 98%deであった。

実施例 52

[0125] (2R, 3S)_2—ァミノ _3_ (1H_インドール _3_ィル）ブタン酸ェチルエステル

[化 99]

トルエン（2. 5mL)および IN—水酸化ナトリウム水溶液（2. 5mL)に室温で（2R, 3S) — 2—ァミノ— 3— (1H_インド—ル— 3_ィル）ブタン酸ェチルエステル N—ァセチノレ— L— プロリン塩（500mg、ジァステレオマー過剰率 84%de)をカ卩えて攪拌し溶解した。得られる溶液を静置した後、分液した。有機層を水（2. 5mL)で洗浄し、減圧濃縮して無色油状物の表題化合物（305mg)を得た。収率 100%。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 84%deであった。

実施例 53

[0126] (2R, 3S)_2—ァミノ _3_ (1H_インドール _3_ィル）ブタン酸ェチルエステル

[化 100]

Me Me

人^ 0₂Et 、 _ _co , , 水酸化ナトリウム水溶液入 COゥ Et

|_| ^NH2 I l!lHAc トルヱン |_j ^NH2

(2R, 3S) (2R, 3S) トルエン（2. 5mL)および IN—水酸化ナトリウム水溶液（2. 5mL)に室温で（2R, 3S) — 2—ァミノ— 3— (1H_インド—ル— 3_ィル）ブタン酸ェチルエステル N—ァセチノレ— L— ロイシン塩（250mg、ジァステレオマー過剰率 98%de)をカ卩えて攪拌し溶解した。得られる溶液を静置した後、分液した。有機層を水（2. 5mL)で洗浄し、減圧濃縮して無色油状物の表題化合物（lOOmg)を得た。収率 68%。高速液体 δクロマトグラフィー分析 (条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 98%deであった。

実施例 54

[0127] (2R, 3S)— 2—ァミノ— 3— (1H—インドールー 3—ィル）ブタン酸ェチルエステル

[化 101] 'Et

トルエン（5· 0mL)、 IN-水酸化ナトリウム水溶液（2· 5mL)、ジメチルスルホキシド（1. OmL)および水（2· 5mL)に室温で（2R, 3S) _2—ァミノ— 3_ (1H_インドールー 3—ィル )ブタン酸ェチルエステル（R)_ (_)_l , 1 '—ビナフチルー 2, 2 '—ジハイドロジェンホスフエイト塩（500mg、ジァステレオマー過剰率 96%de)を加えて攪拌し溶解した。得られる溶液を静置した後、分液した。水層をトルエン (2. 5mL)で抽出し、有機層をあわせて水（2. 5mL)で 2回洗浄し、減圧濃縮して無色油状物の表題化合物（115mg) を得た。収率 56%。高速液体クロマトグラフィー分析 (条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 95%deであった。

実施例 55

[0128] (2R, 3S)_2—ァミノ _3_ (1H—インドール— 3_ィル）ブタン酸ェチルエステルメタンスルホン酸塩

[化 102]

Me 1 )水酸化ナトリウム水溶液/トルエン e

^ ― 人^ ;0₂Et ^^0_.C0₂H 2) MeS0₃H ^x. _ _r^^C0₂Et

Γ Ί ~ f Y Γ Ύ 丫 ^ I f i._u MeS0₃H N』 NH_{2 H}。W Me ^{N H}=

H H

(2R, 3S) (^2R, 3S)

トルエン（5. OmL)および IN—水酸化ナトリウム水溶液（5. OmL)に室温で（2R, 3S) — 2—ァミノ— 3— (1H—インド—ル _3_ィル）ブタン酸ェチルエステル（R)— 2— (4—ヒドロキシフヱノキシ）プロピオン酸塩 1水和物（1. 00g、ジァステレオマー過剰率 92%d e)を加えて攪拌し溶解した。得られる溶液を静置した後、分液した。有機層を水（5. OmL)で洗浄し、減圧濃縮した。濃縮残渣に室温で酢酸 n -ブチル (5. OmL)およびェタノ一ノレ（0. 5mL)を加えて溶解した。得られる溶液にメタンスルホン酸（215mg)を室温で滴下し、同温度で 2時間攪拌した。晶出結晶を分離後、酢酸 n—ブチル /エタノール（10 : 1) (1. OmL)で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（648mg)を得た。収率 84%。高速液体クロマトグラフィー分析 (条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 99%deであった。

実施例 56

[0129] (2S, 3R) _2—ァミノ— 3_ (1H_インド—ル _3_ィル）ブタン酸ェチルエステルメタンスルホン酸塩

[化 103]

酢酸 n—ブチル（40mL)および水（0. 5mL)の混液に室温で（R)_2_ (4—ヒドロキシフニノキシ)プロピオン酸（1. 85g)をカ卩えて溶解した。得られる溶液に（2RS， 3SR) -2 -ァミノ— 3— (1H—インド—ル— 3_ィル）ブタン酸ェチルエステル（5.00g)、酢酸 n—ブチル（10mL)を同温度で加えた。得られる混合物に種晶を添加した後、同温度で 4時間攪拌した。晶出結晶を分離後、酢酸 n—ブチル（10mL)で洗浄した。濾洗液にエタノール（5. OmL)を加えた後、室温でメタンスルホン酸（980mg)を滴下し、同温度で 2時間攪拌した。晶出結晶を分離後、酢酸 n—ブチル（lOmL) /エタノール（1. OmL)混液で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶の表題化合物（2. 76g)を得た。収率 40%。高速液体クロマトグラフィー分析（条件 A)の結果、ジァステレオマー過剰率は 100%deであつた。

産業上の利用可能性

本発明の製造法は、光学活性トレオー β一アルキルトリブトファン誘導体の工業的大量製造法として適用することができる。

Claims

請求の範囲 [1] 式 (I) :

[化 1]

(2R, 3S)又は（2S， 3R)

式 (II) :

[化 2]

R⁶0、*一 COOH

R⁶0 COOH

D又は L

[式中、 R⁶はァシル基を示す。 ]で表される光学活性化合物とを反応させることを特徴とする式 (I)で表される光学活性化合物またはその塩の製造法。

[2] 請求項 1記載の式 (I)で表される光学活性化合物またはその塩を加水分解することを特徴とする式 (III) :

[化 3]

(2R, 3S)又は (2S, 3R) [式中、 R¹は置換されていてもよい低級アルキル基を、 R³は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、ァシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよレ、スルホニル基または置換されてレヽてもよぃシリル基を、 R⁴および R⁵はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。 ]で表される光学活性化合物またはその塩の製造法。

[3] R⁶がベンゾィル基、 p—トルオイル基、 p—ァニソィル基、 p—クロ口ベンゾィル基、 3, 5 —ジメチルベンゾィル基、 1_ナフトイル基またはァセチル基である請求項 1記載の製造法。

[4] 式（IV)：

[化 4]

(2R, 3S)又は（2S， 3R) D又は L

[式中、 R¹および R²はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を、 R³は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシノレ基、エステル化もしくはアミド化されてもよレ、カルボキシル基、エステル化もしくはアミドィ匕されてもよレ、スルホニル基または置換されてレ、てもよレ、シリル基を、 R⁴および R⁵はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されてレ、てもよレ、低級アルキル基を、はァシル基を示す。 ]で表される光学活性化合物。

[5] R²がェチル基であり、

R⁴および R⁵が水素原子である請求項 4記載の光学活性化合物。

[6] R²がメチル基であり、 R³、 R⁴および R⁵が水素原子である請求項 4記載の光学活性化合物。

[7] R¹がメチル基であり、 R⁶がベンゾィル基、 p—トルオイル基、 p—ァニソィル基、 3， 5- ジメチルベンゾィル基、 1_ナフトイル基またはァセチル基である請求項 5記載の光学活性化合物。

[8] R¹がメチル基であり、 R⁶がベンゾィル基、 p—ァニソィル基、 p—クロ口ベンゾィル基または 3, 5—ジメチルベンゾィル基である請求項 6記載の光学活性化合物。

[9] 式 (V) :

[化 5]

( V )

(2R, 3S)又は（2S, 3R)

[式中、 R^laは低級アルキル基を、 R^3aは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、ァシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基、またはエステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基を、 R⁴および R⁵はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。 ]で表される光学活性化合物またはその塩。

[10] R^laがメチル基であり、 R³ R⁴および R⁵が水素原子である請求項 9記載の光学活性化合物またはその塩。

[11] メタンスルホン酸との塩である請求項 10記載の光学活性化合物の塩。

[12] 式 (I) :

[化 6]

(2R, 3S)又は（2S， 3R)

[式中、 R¹および R²はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を； R³は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシノレ基、エステル化もしくはアミド化されてもよレ、カルボキシル基、エステル化もしくはアミドィ匕されてもよレ、スルホニル基または置換されてレ、てもよレ、シリル基を； R⁴および R⁵はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されてレ、てもよレ、低級アルキル基を示す。 ] で表される 2種類の光学活性化合物またはその塩の混合物と、式 (VI)：

[化 7]

R⁷†.COOH

NHR⁸

D又は L

( VI )

[式中、 R⁷は置換されてレ、てもよレ、炭化水素基を； R⁸は置換されてレ、てもよレ、低級ァノレキル基、アシノレ基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよレ、スルホニル基または置換されてレ、てもよレ、シリル基を示す。 ]、

式 (VIII)：

[化 8]

D又は L

[式中、 R⁹は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシノレ基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシノレ基、エステルイ匕もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されてレ、てもよレ、シリル基を示す。 ]、

式 (X) :

[化 9]

OR"

_Rio z*、cooH

R又は S

( X )

[式中、 R^1Qは置換されていてもよい炭化水素基を; R¹¹は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ァシル基、エステルィヒもしくはアミド化されたカルボキシノレ基、ェステル化もしくはアミド化されてもよレ、スルホニル基または置換されてレ、てもよレ、シリル基を示す。 ]、

式（XII)： [化 10]

R¹²

q OH

-o

R又は S

(XII)

[式中、 R¹²は置換されていてもよい炭化水素基を示す。 ].

式（XIV)：

[化 11]

HO * COOH

HO COOH

D又は L

(XIV) 式（XVI)：

[化 12]

O^N^COOH

H

D又は L

(XVI ) または式（XVIII)：

[化 13]

で表される光学活性化合物とを反応させることを特徴とする式 (I)で表される光学活性化合物またはその塩の製造法。

[13] 式 (VII)：

[化 14]

(2R， 3S)又は（2S， 3R) D又は I

[式中、 R¹および R²はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を； R³は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシノレ基、エステル化もしくはアミド化されてもよレ、カルボキシル基、エステル化もしくはアミドィ匕されてもよレ、スルホニル基または置換されてレ、てもよレ、シリル基を； R⁴および R⁵はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を; R⁷は置換されてレ、てもよレ、炭化水素基を； R⁸は置換されてレ、てもよレ、低級アルキル基、ァシノレ基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基、エステル化もしくはアミドィ匕されてもょレ、スルホニル基または置換されてレ、てもよレ、シリル基を示す。 ]、式（IX)：

[化 15] 〜 *'^C00H

. V-NR⁹

(2R, 3S)又は（2S, 3R) D又は L

( IX )

[式中、

R²、 R³、 R⁴および R⁵は上記と同意義を; R⁹は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシノレ基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基または置換されていてもよいシリル基を示す。 ]、

式（XI)：

[化 16]

(2R, 3S)又は（2S, 3R) D又は L

(XV)

[式中、

R²、 R³、 R⁴および R⁵は上記と同意義を示す。コ、式（XVII)：

[化 19]

(2R, 3S)又は (2S, 3R) D又は

( XVII )

[式中、

R²、 R³、 R⁴および R⁵は上記と同意義を示す。 ]、または

式（XIX)：

[化 20]

S

( XIX )

[式中、

R²、 R³、 R⁴および R⁵は上記と同意義を示す。 ]で表される光学活性化合物。

[14] 式 (I) :

[化 21]

(2R, 3S)又は (2S, 3R)

[式中、 R¹および R²はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を、 R³は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アシノレ基、エステル化もしくはアミド化されてもよレ、カルボキシル基、エステル化もしくはアミドィ匕されてもよレ、スルホニル基または置換されてレ、てもよレ、シリル基を、 R⁴および R⁵はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換されてレ、てもよレ、低級アルキル基を示す。 ] で表される 2種類の光学活性化合物またはその塩の混合物と、光学活性な酸とを反応させることを特徴とする式 (I)で表される光学活性化合物またはその塩の製造法。

[15] 光学活性な酸が酒石酸誘導体でない請求項 14記載の製造法。

[16] 光学活性な酸が一塩基酸である請求項 14記載の製造法。