KR20230005854A - 알파바이러스에 대한 강력한 항바이러스제로서의 새로운 2-피리미돈 유사체 - Google Patents

알파바이러스에 대한 강력한 항바이러스제로서의 새로운 2-피리미돈 유사체 Download PDF

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KR20230005854A
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아쉬시 쿠마르 파탁
코린 이. 아우겔리-스자프란
아테페 가르잔
다니엘 스트레블로우
니콜 하세
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써던 리서취 인스티튜트
오레곤 헬스 앤드 사이언스 유니버시티
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Abstract

본 개시내용은 바이러스 감염을 저해할 수 있는 2-피리미돈 화합물 및 이러한 화합물을 사용하여, 예를 들어, 치쿤구니야, 동부 말 뇌염(EEEV), 서부 말 뇌염(WEEV) 및 베네수엘라 말 뇌염과 같은 알파바이러스 바이러스 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 요약은 특정 기술 분야에서 검색을 위한 스캐닝 도구로 의도된 것이며, 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

Description

알파바이러스에 대한 강력한 항바이러스제로서의 새로운 2-피리미돈 유사체
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 청구범위 2020년 4월 02일자로 제출된 미국 특허 제63/004,487호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
연방정부 후원 연구에 대한 진술
본 발명은 미국 국립 보건원(National Institutes of Health) 및 국립 알레르기 및 감염병 연구소(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)가 수여한 교부금 번호 1U19AI109680-01 및 1U19AI142759-01하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대한 소정의 권리를 갖는다.
절지동물 매개 바이러스(Arthropod borne virus)는 곤충과 척추동물 숙주 사이를 오가는 데 적합화된 복잡한 생활 주기를 발달시켰다. 이러한 절지동물 매개 바이러스는 토가비리다에(Togaviridae), 플라비비리다에(Flaviviridae) 및 부니아비리다에(Bunyaviridae) 과에 속한다. 알파바이러스(Alphavirus)는 토가비리다에 과의 속이다. 이 속은 치쿤구니야 바이러스(chikungunya virus: CHIKV), 베네수엘라 말 뇌염 바이러스(Venezuelan Equine Encephalitis virus: VEEV), 서부 말 뇌염 바이러스(Western Equine Encephalitis virus: WEEV) 및 동부 말 뇌염 바이러스(Eastern Equine Encephalitis virus: EEEV)와 같은 바이러스 감염을 포함한다.
원래 탄자니아에서 단리된 CHIKV의 산발적인 발병은 아시아와 아프리카를 계속하여 괴롭히고 있다. 2007년에, 유럽에서 첫 발병이 보고되었으며, 200건 이상의 확인된 사례가 있었다. 현재까지 CHIKV는 미국을 포함한 40개국 이상에서 확인되었다. CHIKV의 증상은 발열, 발진 및 심한 관절 통증을 포함한다. 대부분의 환자는 일반적으로 며칠에서 몇 주 후에 회복되지만, 일부는 만성 관절염으로 발전할 수 있다. 추가적으로, 치쿤구니야 감염과 관련된 사망은 고령의 환자 또는 면역계가 약화된 환자에서 보고되었다.
원래 죽은 말의 뇌로부터 단리된 VEEV는 아에데스 타에니오린쿠스(Aedes taeniorhynchus)와 같은 브리지 벡터를 통해 말과 인간을 감염시키기 위해 동물유행병 발생 동안 출현한다. 전염병은 전형적으로 남미 북부에서 발생하지만, 멕시코와 텍사스까지 북쪽으로 확장되었다. 1995년 베네수엘라와 콜롬비아에서 발생하는 동안, 대략 3000건의 신경 질환이 보고되었고, 300명이 사망하였다.
WEEV는 발열, 두통, 메스꺼움, 구토, 식욕부진 및 권태감의 갑작스러운 발병과 같은 비특이적 증상과 함께 인간에서 무증상 또는 경증 감염을 유발한다. 드문 경우에, WEEV 감염은 또한 뇌염 또는 뇌척수염을 유발할 수 있다. 뇌염 생존자의 15% 내지 50%, 특히 유아는 영구적인 신경 손상(정신 지체, 정서 불안정 및 경련성 마비)으로 고통받는다. WEEV의 사망률은 3% 내지 7%이다.
EEEV는 아르보바이러스 뇌염 중 가장 중증이며, 사망률이 50% 내지 75%이다. 이 질환의 증상은 발열, 두통, 구토, 호흡기 증상, 백혈구증가증, 현기증, 의식 수준의 저하, 떨림, 발작 및 국소 신경 징후를 포함한다. 감염 후 3일 내지 5일 이내에 사망할 수 있다. 살아남은 사람들은 경련, 마비 및 정신 지체를 포함한 신경학적 후유증으로 고통받는다.
현재, CHIKV, VEEV, WEEEV 또는 EEEV에 대해 승인된 치료제는 없다. 이러한 바이러스 감염의 영향이 광범위하고 심각함에도 불구하고, 알파바이러스에 대한 치료는 여전히 찾기 힘들다. 따라서, 이들 바이러스를 표적화할 수 있는 항바이러스제, 및 이를 제조 및 사용하는 방법에 대한 필요성이 남아있다.
본 발명의 목적(들)에 따르면, 본 명세서에서 구체화되고 광범위하게 기재된 바와 같이, 일 양태에서, 본 발명은, 예를 들어, 치쿤구니야(CHIKV), 서부 말 뇌염 바이러스(WEEV), 동부 말 뇌염 바이러스(EEEV) 및 베네수엘라 말 뇌염(VEEV)과 같은 바이러스 감염의 예방 및 치료에 사용하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00001
식 중, n은 0, 1 또는 2이고; p는 0 또는 1이며; A는 O, S 또는 NH이고; R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며; R2a 및 R2b 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C1-C8 사이아노알콕시, -OCy2, -OAr1, -O(C1-C4 알킬)OR10, -O(C1-C4 알킬)Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택되되; 각 경우의 R10은 존재하는 경우 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 C2-C5 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나; 또는 R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C4 사이클로알킬을 포함하며; Cy1은 C2-C9 헤테로아릴, C6 아릴 및 아다만틸로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되되; 단, Cy1이 C2-C9 헤테로아릴이면, (i) p는 1이고, A는 O이거나 또는 (ii) n은 1 또는 2이고, 각각의 R3a 및 R3b는 수소가 아니고; 단, Cy1이 C6 아릴이면, p는 1이고, (i) A는 O이거나 또는 (ii) 각각의 R2a 및 R2b는 수소이고, R3a 및 R3b는 수소가 아니며; 단, Cy1이
Figure pct00002
이고, p이 0이면, n은 0 또는 2이다.
또한, 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00003
,
식 중, n은 0, 1 또는 2이고; p는 0 또는 1이며; A는 O, S 또는 NH이고; R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며; 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -OAr1, -O(C1-C4 알킬)OR10, -O(C1-C4 알킬)Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택되되; 각 경우의 R10은 존재하는 경우 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 C2-C5 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나; 또는 R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C4 사이클로알킬을 포함하며; Cy1은 C2-C9 헤테로아릴, C6 아릴 및 아다만틸로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되되; 단, Cy1이 C2-C9 헤테로아릴이면, (i) p는 1이고, A는 O이거나 또는 (ii) n은 1 또는 2이고, 각각의 R3a 및 R3b는 수소가 아니고; 단, Cy1이 C6 아릴이면, p는 1이고, (i) A는 O이거나 또는 (ii) 각각의 R2a 및 R2b는 수소이고, R3a 및 R3b 중 적어도 하나는 수소가 아니며; 단, Cy1이
Figure pct00004
이고, p가 0이면, n은 0 또는 2이다.
또한,
Figure pct00005
및
Figure pct00006
로부터 선택되는 구조를 갖는 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다.
또한, 치료학적 유효량의 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다.
또한, 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법이 개시되며, 해당 방법은 유효량의 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여함으로써, 바이러스 감염을 치료하는 단계를 포함하되, 바이러스 감염은 알파바이러스로 인한 것이다:
Figure pct00007
,
식 중, n은 0, 1 또는 2이고; p는 0 또는 1이며; A는 O, S 또는 NH이고; R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며; 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -OAr1, -O(C1-C4 알킬)OR10, -O(C1-C4 알킬)Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택되되; 각 경우의 R10은 존재하는 경우 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 C2-C5 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나; 또는 R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 공유적으로 결합되며, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C4 사이클로알킬을 포함하고; Cy1은 C2-C9 헤테로아릴, C6 아릴 및 아다만틸로부터 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되되; 단, p가 1이고, A가 S이며, Cy1이 C6 아릴이면, Cy1은 할로겐기로 치환되지 않는다.
또한, 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00008
,
식 중, n은 0, 1 또는 2이고; p는 0 또는 1이며; A는 O, S 또는 NH이고; R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며; 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -OAr1, -O(C1-C4 알킬)OR10, -O(C1-C4 알킬)Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택되되; 각 경우의 R10은 존재하는 경우 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 C2-C5 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나; 또는 R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C4 사이클로알킬을 포함하며; Cy1은 C2-C9 헤테로아릴, C6 아릴 및 아다만틸로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되되; 단, p가 1이고, A가 S이며, Cy1이 C6 아릴이면, Cy1은 할로겐기로 치환되지 않는, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 (a) 적어도 1종의 항바이러스제; (b) 바이러스 감염 치료와 관련된 화합물 투여 지침; (c) 바이러스 감염 위험의 감소와 관련된 화합물 투여 지침; 또는 (d) 바이러스 감염 치료 지침 중 하나 이상을 포함하는 키트가 개시된다.
본 발명의 양태가 특정 법정 유형(statutory class), 예컨대, 시스템 법정 유형(system statutory class)으로 기술되고 청구될 수 있지만, 이는 단지 편의를 위한 것으로 당업자는 본 발명의 각각의 양태가 임의의 법정 유형으로 기술되고 청구될 수 있음을 이해할 것이다. 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본 명세서에 제시된 임의의 방법 또는 양태는 그 단계가 특정 순서로 수행되어야 하는 것으로 해석되지 않는다. 따라서, 방법 청구항이 청구범위 또는 설명에서 해당 단계가 특정 순서로 제한되어야 한다고 구체적으로 언급하지 않은 경우 어떤 면에서도 순서가 추론되도록 의도된 것은 아니다. 이는 단계 또는 작동 흐름의 배열과 관련된 논리 문제, 문법적 구성 또는 구두점으로부터 파생된 일반 의미 또는 명세서에 기재된 양태의 수 또는 유형을 포함하여 해석을 위한 모든 가능한 비명시적 근거에 적용된다.
본 명세서에 포함되고 이의 일부를 구성하는 첨부 도면은 여러 양태를 예시하고, 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1A 및 도 1B는 7번 화합물이 마우스에서 CHIKV 질환 및 바이러스 혈증을 감소시킴을 예시하는 대표적인 데이터를 보여준다.
도 2는 7번 화합물이 CHIKV-감염된 마우스에서 조직 바이러스 부하를 감소시킴을 예시하는 대표적인 데이터를 보여준다.
본 발명의 추가적인 이점은 다음의 설명에서 부분적으로 제시될 것이며, 부분적으로는 설명으로부터 명백할 것이거나 또는 본 발명의 실시에 의해 학습될 수 있다. 본 발명의 이점은 첨부된 청구범위에서 특히 지적된 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다. 전술한 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 모두 단지 예시적이고 및 설명적인 것이며, 청구된 바와 같이 본 발명을 제한하지 않음을 이해하여야 한다.
본 발명은 다음의 본 발명의 상세한 설명 및 여기에 포함된 실시예를 참조하여 보다 쉽게 이해될 것이다.
본 발명의 화합물, 조성물, 물품, 시스템, 장치 및/또는 방법이 개시 및 설명되기 전에, 이는 달리 명시되지 않는 한 특정 합성 방법 또는 달리 명시되지 않는 한 특정 시약으로 제한되지 않으며 이는 물론 다양할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용된 용어는 단지 특정 양태를 설명하기 위한 것이며 제한하려는 의도가 아님을 이해하여야 한다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 또는 등가인 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 물질이 이제 설명된다.
본 발명의 양태가 특정 법정 유형, 예컨대, 시스템 법정 유형으로 기술되고 청구될 수 있지만, 이는 단지 편의를 위한 것으로 당업자는 본 발명의 각각의 양태가 임의의 법정 유형으로 기술되고 청구될 수 있음을 이해할 것이다. 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본 명세서에 제시된 임의의 방법 또는 양태는 그 단계가 특정 순서로 수행되어야 하는 것으로 해석되지 않는다. 따라서, 방법 청구항이 청구범위 또는 설명에서 해당 단계가 특정 순서로 제한되어야 한다고 구체적으로 언급하지 않은 경우 어떤 면에서도 순서가 추론되도록 의도된 것은 아니다. 이는 단계 또는 작동 흐름의 배열과 관련된 논리 문제, 문법적 구성 또는 구두점으로부터 파생된 일반 의미 또는 명세서에 기재된 양태의 수 또는 유형을 포함하여 해석을 위한 모든 가능한 비명시적 근거에 적용된다.
본 출원 전반에 걸쳐, 다양한 간행물이 참조된다. 이들 간행물의 개시내용은 이에 관련된 최신 기술을 보다 완전하게 설명하기 위해 본 출원에 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다. 개시된 참고문헌은 또한 참고문헌에 의존하는 문장에서 논의된 내용에 포함된 자료에 대해 개별적으로 그리고 구체적으로 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 본 명세서의 어떠한 내용도 본 발명이 선행 발명으로 인해 이러한 공개보다 선행할 자격이 없음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 본 명세서에 제공된 공개 날짜는 실제 공개 날짜와 상이할 수 있으므로 독립적인 확인이 필요할 수 있다.
A. 정의
명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형은 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "작용기", "알킬", 또는 "잔기"에 대한 언급은 2개 이상의 이러한 작용기, 알킬 또는 잔기 등의 혼합물을 포함한다.
명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는"은 "~로 이루어지는" 및 "~로 본질적으로 이루어지는" 양태를 포함할 수 있다.
범위는 본 명세서에서 "약" 하나의 특정 값 및/또는 "약" 또 다른 특정 값으로 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현될 때, 또 다른 양태는 하나의 특정 값 및/또는 다른 특정 값을 포함한다. 유사하게는, 값이 근사값으로 표현될 때, 선행사 "약"을 사용하여 특정 값이 또 다른 양태를 형성하는 것으로 이해될 것 것이다. 각각의 범위의 종점은 다른 종점과 관련하여 그리고 다른 종점과는 독립적으로 모두 중요하다는 것이 추가로 이해될 것이다. 또한, 본 명세서에 다수의 값이 개시되어 있고, 각각의 값은 또한 그 값 자체에 추가하여 "약" 해당 특정 값으로서 본 명세서에 개시되어 있음을 이해하여야 한다. 예를 들어, 값 "10"이 개시되면, "약 10"도 또한 개시된다. 2개의 특정 단위 사이의 각각의 단위가 또한 개시되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 10과 15가 개시되면, 11, 12, 13 및 14도 또한 개시된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약" 및 "에서 또는 약(at or about)"은 해당 양 또는 값이 대략 또는 거의 동일한 어떤 다른 값으로 지정된 값일 수 있음을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 표시되거나 추론되지 않는 한 ±10% 변동으로 표시된 공칭 값이라는 것이 일반적으로 이해된다. 용어는 유사한 값이 청구범위에 인용된 동등한 결과 또는 효과를 촉진한다는 것을 전달하기 위한 것이다. 즉, 양, 크기, 제형, 매개변수 및 기타 양 및 특성은 정확하지 않으며 정확할 필요도 없지만, 원하는 경우, 허용치(tolerance), 변환 인자, 반올림, 측정 오차 등 그리고 당업자에게 공지된 기타 인자들을 반영하여 근사하고/하거나 더 크거나 작을 수 있다는 것이 이해된다. 일반적으로, 양, 크기, 제형, 매개변수 또는 기타 양 또는 특성은 명시적으로 언급되었는지 여부에 관계없이 "약" 또는 "대략"이다. "약"이 정량적인 값 앞에 사용되는 경우, 매개변수는 또한 특별히 달리 언급되지 않는 한 특정 정량적인 값 자체도 포함하는 것으로 이해된다.
명세서 및 최종 청구범위에서 조성물의 특정 요소 또는 성분의 중량부에 대한 언급은 중량부로 표시되는 조성물 또는 물품의 요소 또는 성분과 임의의 다른 요소 또는 성분 사이의 중량 관계를 나타낸다. 따라서, 성분 X 2중량부 및 성분 Y 5중량부를 포함하는 화합물에서, X 및 Y는 2:5의 중량비로 존재하며, 화합물에 추가적인 성분이 포함되는지 여부에 관계없이 이러한 비로 존재한다.
성분의 중량%(wt.%)는 특별히 달리 언급하지 않는 한 성분이 포함된 제형 또는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "EC50"은 단백질, 서브유닛, 소기관, 리보핵단백질 등을 포함한 생물학적 과정 또는 과정의 구성요소의 50%를 저해하는 데 필요한 물질(예를 들어, 화합물 또는 약물)의 유효 농도를 지칭하는 것으로 의도된다. 일 양태에서, EC50은 본 명세서의 다른 곳에 추가로 정의된 바와 같이 생체내에서 50% 저해에 필요한 물질의 농도를 지칭할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "EC90"은 단백질, 서브유닛, 소기관, 리보핵단백질 등을 포함한 생물학적 과정 또는 과정의 구성요소의 90%를 저해하는 데 필요한 물질(예를 들어, 화합물 또는 약물)의 유효 농도를 지칭하는 것으로 의도된다. 일 양태에서, EC50은 본 명세서의 다른 곳에 추가로 정의된 바와 같이 생체내에서 90% 저해에 필요한 물질의 농도를 지칭할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "CC50"은 단백질, 서브유닛, 소기관, 리보핵단백질 등을 포함한 생물학적 과정 또는 과정의 구성요소의 50%를 저해하는 데 필요한 물질(예를 들어, 화합물 또는 약물)의 유효 독성 농도를 지칭하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 설명되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 또는 발생하지 않을 수 있음을 의미하며, 설명은 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상체"는 포유동물, 물고기, 새, 파충류 또는 양서류와 같은 척추동물일 수 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 방법의 대상체는 인간, 비인간 영장류, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소, 고양이, 기니피그 또는 설치류일 수 있다. 용어는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다. 따라서, 성체 및 갓 난 대상체뿐만 아니라 수컷 또는 암컷 여부에 관계없이 태아를 대상으로 한다. 일 양태에서, 대상체는 포유동물이다. 환자는 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상체를 지칭한다. 용어 "환자"는 인간 및 수의학 대상체를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료"는 질환, 병리학적 병태 또는 장애를 치료, 개선, 안정화 또는 예방할 목적으로 환자를 의료적으로 관리하는 것을 지칭한다. 이 용어는 능동적 치료(active treatment), 즉, 질환, 병리학적 병태 또는 장애의 개선을 특별히 목표로 하는 치료를 포함하며, 또한 인과적 치료(causal treatment), 즉, 관련 질환, 병리학적 병태 또는 장애의 원인의 제거를 목표로 하는 치료를 포함한다. 또한, 이 용어는 고식적 치료(palliative treatment), 즉, 질환, 병리학적 병태 또는 장애의 치료보다는 증상의 완화를 위해 고안된 치료; 예방적 치료(preventative treatment), 즉, 관련 질환, 병리학적 병태 또는 장애의 발병을 최소화하거나 또는 부분적으로 또는 완전히 저해하는 치료; 및 지지적 치료(supportive treatment), 즉, 관련 질환, 병리학적 병태 또는 장애의 개선을 목표로 하는 또 다른 특정 요법을 보완하기 위해 사용되는 치료를 포함한다. 다양한 양태에서, 용어는 포유동물(예를 들어, 인간)을 포함한 대상체의 임의의 치료를 포함하며, 다음을 포함한다: (i) 질환에 걸리기 쉽지만 아직 질환에 걸린 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질환이 발생하는 것을 예방하는 것; (ii) 질환을 저해, 즉, 질환의 발병을 저지하는 것; 또는 (iii) 질환을 완화, 즉, 질환의 퇴행을 유발하는 것. 일 양태에서, 대상체는 영장류와 같은 포유동물이고, 추가의 양태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체"는 또한 길들여진 동물(예를 들어, 고양이, 개 등), 가축(예를 들어, 소, 말, 돼지, 양, 염소 등) 및 실험실 동물(예를 들어, 마우스, 토끼, 래트, 기니피그, 초파리 등)을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "예방하다" 또는 "예방하는"은 특히 사전 조치를 통해 무언가가 발생하는 것을 방해(precluding), 방지(averting), 제거(obviating), 미연에 방지(forestalling), 중단(stopping) 또는 방해(hindering)하는 것을 지칭한다. 감소, 저해 또는 예방이 본 명세서에서 사용되는 경우, 달리 구체적으로 나타내지 않는 한 다른 두 단어의 사용도 또한 명시적으로 개시된 것으로 이해된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "진단된"은 당업자, 예를 들어, 의사에 의해 신체 검사를 받았으며, 본 명세서에 개시된 화합물, 조성물 또는 방법에 의해 진단되거나 또는 치료될 수 있는 병태를 갖는 것으로 밝혀진 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "투여하는" 및 "투여"는 대상체에게 약제학적 제제를 제공하는 임의의 방법을 지칭한다. 이러한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 경구 투여, 경피 투여, 흡입에 의한 투여, 비강 투여, 국소 투여, 질내 투여, 안구 투여, 양이간 투여(intraaural administration), 뇌내 투여, 직장 투여, 설하 투여, 협측 투여 및 정맥내 투여, 동맥내 투여, 근육내 투여 및 피하 투여와 같은 주사 가능한 것을 포함한 비경구 투여를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 투여는 연속적이거나 또는 간헐적일 수 있다. 다양한 양태에서, 제제는 치료학적으로 투여될 수 있으며; 즉, 기존의 질환 또는 병태를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 추가의 다양한 양태에서, 제제는 예방적으로 투여될 수 있으며; 즉, 질환 또는 병태의 예방을 위해 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유효량" 및 "유효한 양"은 목적하는 결과를 달성하거나 또는 바람직하지 않은 병태에 영향을 미치기에 충분한 양을 지칭한다. 예를 들어, "치료학적 유효량"은 목적하는 치료적 결과를 달성하거나 또는 바람직하지 않은 증상에 영향을 미치기에는 충분하지만, 유해한 부작용을 일으키기에는 불충분한 양을 지칭한다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 치료학적으로 유효한 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식단; 투여 시간; 투여 경로; 사용된 특정 화합물의 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용된 약물 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자를 포함한 다양한 인자에 의존할 것이다. 예를 들어, 목적하는 치료적 효과를 달성하는 데 필요한 수준보다 낮은 수준에서 화합물의 용량을 시작하고 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키는 것은 당업계의 기술 범위 내에 있다. 원하는 경우, 유효 1일 투여량은 투여 목적에 따라 다중 용량으로 분할될 수 있다. 결과적으로, 단일 용량 조성물은 1일 용량을 구성하는 이러한 양 또는 이의 약수(submultiple)의 양을 포함할 수 있다. 투여량은 임의의 금기사항이 있는 경우 개별 의사에 의해 조정될 수 있다. 투여량은 다양할 수 있고, 하루 또는 며칠 동안 매일 1회 이상의 용량 투여로 투여될 수 있다. 주어진 종류의 의약품에 대한 적절한 투여량에 대한 지침은 문헌에서 찾을 수 있다. 추가의 다양한 양태에서, 제제는 "예방적 유효량"; 즉, 질환 또는 병태의 예방에 유효한 양으로 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "투여 형태"는 대상체에게 투여하기에 적합한 매질, 담체, 비히클 또는 장치 내의 약리학적으로 활성인 물질을 의미한다. 투여 형태는 본 발명의 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물 또는 이의 염, 용매화물 또는 다형체를 방부제, 완충액, 식염수 또는 인산 완충 식염수와 같은 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하여 포함할 수 있다. 투여 형태는 종래의 약제학적 제조 및 배합 기법을 사용하여 제조될 수 있다. 투여 형태는 무기 또는 유기 완충액(예를 들어, 포스페이트, 카보네이트, 아세테이트 또는 시트레이트의 소듐 또는 포타슘 염) 및 pH 조절제(예를 들어, 염산, 소듐 또는 포타슘 하이드록사이드, 시트레이트 또는 아세테이트의 염, 아미노산 및 이의 염), 항산화제(예를 들어, 아스코르브산, 알파-토코페롤), 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 9-10 논일 페놀, 소듐 데스옥시콜레이트), 용액 및/또는 동결(cryo)/동결건조(lyo) 안정화제(예를 들어, 수크로스, 락토스, 만니톨, 트레할로스), 삼투 조절제(예를 들어, 염 또는 당), 항균제(예를 들어, 벤조산, 페놀, 겐타마이신), 소포제(예를 들어, 폴리다이메틸실로존), 방부제(예를 들어, 티메로살, 2-페녹시에탄올, EDTA), 중합체 안정화제 및 점도-조절제(예를 들어, 폴리바이닐피롤리돈, 폴록사머 488, 카복시메틸셀룰로스) 및 공용매(예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올)를 포함할 수 있다. 주사용으로 제형화된 투여 형태는 방부제와 함께 주사용 멸균 식염수에 현탁된 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물 또는 이의 염, 용매화물 또는 다형체를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "키트"는 키트를 구성하는 적어도 2개의 구성요소의 집합을 의미한다. 구성요소는 함께 주어진 목적을 위한 기능 단위를 구성한다. 개별 구성 요소는 물리적으로 함께 또는 별도로 패키징될 수 있다. 예를 들어, 키트 사용 지침을 포함하는 키트는 물리적으로 다른 개별 구성 요소와 함께 지침을 포함하거나 또는 포함하지 않을 수 있다. 대신에, 지침은 컴퓨터 판독 가능한 기억 장치에 제공되거나 또는 인터넷 웹사이트로부터 다운로드할 수 있는 종이 형식 또는 전자 형식으로 또는 녹음된 프레젠테이션으로 별도의 구성 요소로 제공될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "지침(들)"은 키트와 관련된 관련 물질 또는 방법론을 설명하는 문서를 의미한다. 이러한 자료는 임의의 다음의 조합을 포함할 수 있다: 배경 정보, 성분의 목록 및 이의 이용 가능한 정보(구매 정보 등), 키트 사용을 위한 간략하거나 또는 상세한 프로토콜, 문제 해결, 참조, 기술 지원 및 임의의 다른 관련 문서. 지침은 컴퓨터 판독 가능한 기억 장치에 제공되거나 또는 인터넷 웹사이트로부터 다운로드할 수 있는 종이 형식 또는 전자 형식으로 또는 녹음된 프레젠테이션으로 별도의 구성 요소로 제공될 수 있다. 지침은 하나 이상의 문서를 포함할 수 있으며, 이는 향후 업데이트를 포함하기 위한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료제"는 유기체(인간 또는 비인간 동물)에게 투여될 때 국부 및/또는 전신 작용에 의해 목적하는 약리학적, 면역원성 및/또는 생리학적 효과를 유도하는 물질의 임의의 합성 또는 자연 발생적인 생물학적 활성 화합물 또는 조성물을 포함한다. 따라서, 용어는 단백질, 펩타이드, 호르몬, 핵산, 유전자 작제물 등과 같은 분자를 포함하여 전통적으로 약물, 백신 및 바이오 의약품으로 간주되는 화학물 또는 화학물질을 포함한다. 치료제의 예는 문헌[Merck Index (14th edition), the Physicians' Desk Reference (64th edition) 및 The Pharmacological Basis of Therapeutics (12th edition)]과 같은 잘 알려진 참고문헌에 기술되어 있으며, 이들은 제한 없이 의약품; 바이타민; 미네랄 보충제; 질환 또는 질병의 치료, 예방, 진단, 치료 또는 완화에 사용되는 물질; 신체의 구조 또는 기능에 영향을 미치는 물질 또는 생리학적 환경에 놓인 후 생물학적으로 활성화되거나 또는 더 활성화되는 전구 약물을 포함한다. 예를 들어, 용어 "치료제"는 보조제; 항감염제, 예컨대, 항생제 및 항바이러스제; 진통제 및 진통제 조합, 식욕부진제, 항염증제, 항간질제, 국부 및 전신 마취제, 수면제, 진정제, 항정신병제, 신경이완제, 항우울제, 항불안제, 길항제, 신경 차단제, 항콜린제 및 콜린 유사제, 항무스카린제 및 무스카린제, 항아드레날린제, 항부정맥제, 항고혈압제, 호르몬 및 영양소, 항관절염제, 항천식제, 항경련제, 항히스타민제, 항구토제, 항신생물제, 항소양제, 해열제; 진경제, 심혈관 제제(칼슘 채널 차단제, 베타-차단제, 베타-효능제 및 항부정맥제 포함), 항고혈압제, 이뇨제, 혈관확장제; 중추신경계 자극제; 기침 및 감기 제제; 충혈제거제; 진단제; 호르몬; 골 성장 자극제 및 골 흡수 저해제; 면역억제제; 근육 이완제; 정신자극제; 진정제; 신경안정제; 이들의 단백질, 펩타이드 및 단편(자연 발생적, 화학적 합성 또는 재조합적으로 생산); 및 핵산 분자(이중- 및 단일-가닥 분자, 유전자 작제물, 발현 벡터, 안티센스 분자 등을 포함한 리보뉴클레오타이드(RNA) 또는 데옥시리보뉴클레오타이드(DNA) 중 하나인 2개 이상의 뉴클레오타이드의 중합체 형태), 소분자(예를 들어, 독소루비신) 및, 예를 들어, 단백질 및 효소와 같은 기타 생물학적으로 활성인 거대분자를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 모든 주요 치료 영역에서 사용하기 위한 화합물 또는 조성물을 포함한다. 작용제는 수의학을 비롯한 의학적 응용분야 및 식물뿐만 아니라 다른 분야와 같은 농업 분야에서 사용되는 생물학적으로 활성인 작용제일 수 있다. 용어 "치료제"는 또한 제한 없이 의약품; 바이타민; 미네랄 보충제; 질환 또는 질병의 치료, 예방, 진단, 치료 또는 완화에 사용되는 물질; 또는 신체의 구조 또는 기능에 영향을 미치는 물질 또는; 또는 미리 결정된 생리학적 환경에 놓인 후 생물학적으로 활성화되거나 또는 더 활성화되는 전구 약물을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 생물학적으로 또는 그렇지 않으면 바람직하지 않은 것이 아닌, 즉, 허용할 수 없는 수준의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하지 않거나 또는 유해한 방식으로 상호작용하지 않는 물질을 기술한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유도체"는 모 화합물(예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물)의 구조로부터 유래된 구조를 갖고, 이의 구조가 본 명세서에 개시된 것과 충분히 유사하며, 해당 유사성에 기초하여 당업자가 청구된 화합물과 동일하거나 또는 유사한 활성 및 유용성을 나타내거나 또는 전구체로서 청구된 화합물과 동일하거나 또는 유사한 활성 및 유용성을 유도할 것으로 예상할 수 있는 화합물을 지칭한다. 예시적인 유도체는 모 화합물의 염, 에스터 `및 아마이드, 에스터 또는 아마이드의 염 및 N-옥사이드를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 멸균 수성 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액에 재구성하기 위한 멸균 분말을 지칭한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카복시메틸셀룰로스 및 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대, 올리브유) 및 주사 가능한 유기 에스터, 예컨대, 에틸 올레이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 이들 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 파라벤, 클로로뷰탄올, 페놀, 소르브산 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제의 포함에 의해 보장될 수 있다. 또한, 당, 소듐 클로라이드 등과 같은 등장화제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사 가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 작용제의 포함에 의해 야기될 수 있다. 주사 가능한 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드, 폴리(오쏘에스터) 및 폴리(무수물)과 같은 생분해성 중합체에 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 만들어진다. 약물 대 중합체의 비 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 데포 주사 가능한 제형은 또한 신체 조직과 양립 가능한 리포솜 또는 마이크로에멀션에 약물을 포획함으로써 제조될 수 있다. 주사 가능한 제형은, 예를 들어, 세균-보유 필터를 통하나 여과에 의해 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사 가능한 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다. 적합한 불활성 담체는 락토스와 같은 당을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분 입자의 적어도 95중량%가 0.01마이크로미터 내지 10마이크로미터 범위의 유효 입자 크기를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기를 포함하는 것으로 상정된다. 광범위한 양태에서, 허용 가능한 치환기는 유기 화합물의 비고리형 및 고리형, 분지형 및 비분지형, 탄소고리형 및 헤테로고리형 및 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 예시적인 치환기는, 예를 들어, 아래에 기재된 것들을 포함한다. 허용 가능한 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상이고 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본 명세서에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용 가능한 치환기를 가질 수 있다. 본 개시내용은 유기 화합물의 허용 가능한 치환기에 의해 어떠한 방식으로든 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 또한, 용어 "치환" 또는 "~로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르며, 치환이 안정적인 화합물, 예를 들어, 재배열, 결정화, 제거 등과 같은 변형을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 생성한다는 암시적 조건을 포함한다. 또한, 소정의 양태에서, 달리 명시적으로 나타내지 않는 한, 개별 치환기는 추가로 선택적으로 치환될 수 있음(즉, 추가로 치환 또는 비치환됨)이 상정된다.
다양한 용어를 정의함에 있어서, "A1", "A2", "A3" 및 "A4"는 다양한 특정 치환기를 나타내기 위한 일반 기호로서 본 명세서에서 사용된다. 이들 기호는 본 명세서에 개시된 것일 수 있지만 이들로 제한되지 않는 임의의 치환기일 수 있고, 한 경우에 소정의 치환기로 정의되는 경우, 또 다른 경우에 일부 다른 치환기로 정의될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족기"는 직쇄(즉, 비분지형), 분지형 또는 고리형(융합된, 브리지된 및 스피로 융합된 다중고리형을 포함)일 수 있고, 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 포함할 수 있지만 방향족은 아닌 탄화수소 모이어티를 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족기는 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다. 지방족기는 선형 또는 분지형, 알킬, 알켄일 및 알킨일 기 및 이들의 하이브리드, 예컨대, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알켄일)알킬 또는 (사이클로알킬)알켄일을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 1개 내지 24개의 탄소 원자의 분지형 또는 비분지형 포화된 탄화수소기, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 논일, 데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 에이코실, 테트라코실 등이다. 알킬기는 고리형 또는 비고리형일 수 있다. 알킬기는 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 알킬기는 또한 치환 또는 비치환될 수 있다. 예를 들어, 알킬기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 에터, 할라이드, 하이드록시, 나이트로, 실릴, 설포-옥소 또는 티올을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. "저급 알킬"기는 1개 내지 6개(예를 들어, 1개 내지 4개)의 탄소 원자를 포함하는 알킬기이다. 용어 알킬기는 또한 C1 알킬, C1-C2 알킬, C1-C3 알킬, C1-C4 알킬, C1-C5 알킬, C1-C6 알킬, C1-C7 알킬, C1-C8 알킬, C1-C9 알킬, C1-C10 알킬 등일 수 있으며, C1-C24 알킬을 포함한다.
명세서 전반에 걸쳐, "알킬"은 일반적으로 비치환된 알킬기 및 치환된 알킬기를 둘 다 지칭하는 데 사용되지만; 치환된 알킬기는 또한 알킬기 상의 특정 치환기(들)을 확인함으로써 본 명세서에서 구체적으로 언급된다. 예를 들어, 용어 "할로겐화된 알킬" 또는 "할로알킬"은 구체적으로 하나 이상의 할라이드, 예를 들어, 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오다인으로 치환된 알킬기를 지칭한다. 대안적으로, 용어 "모노할로알킬"은 구체적으로 단일 할라이드, 예를 들어, 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오다인으로 치환된 알킬기를 지칭한다. 용어 "폴리할로알킬"은 구체적으로 2개 이상의 할라이드로 독립적으로 치환된 알킬기를 지칭하며, 즉, 각각의 할라이드 치환기는 또 다른 할라이드 치환기와 동일한 할라이드일 필요도 없고, 여러 경우 할라이드 치환기가 동일한 탄소 상에 있을 필요도 없다. 용어 "알콕시알킬"은 구체적으로 아래 기재된 바와 같은 하나 이상의 알콕시기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 용어 "아미노알킬"은 구체적으로 하나 이상의 아미노기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 용어 "하이드록시알킬"은 구체적으로 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 알킬기를 지칭한다. "알킬"이 한 경우에 사용되고 "하이드록시알킬"과 같은 특정 용어가 다른 경우에 사용되는 경우, 용어 "알킬"이 또한 "하이드록시알킬" 등과 같은 특정 용어도 지칭하지 않는다는 것을 의미하는 것은 아니다.
이러한 관행은 또한 본 명세서에 기재된 다른 그룹에도 사용된다. 즉, "사이클로알킬"과 같은 용어는 비치환 및 치환된 사이클로알킬 모이어티를 모두 지칭하지만, 치환된 모이어티는 또한 본 명세서에서 구체적으로 식별될 수 있고; 예를 들어, 특정 치환된 사이클로알킬은, 예를 들어, "알킬사이클로알킬"로 지칭될 수 있다. 유사하게는, 치환된 알콕시는 구체적으로, 예를 들어, "할로겐화된 알콕시"로 지칭될 수 있고, 특정 치환된 알켄일은, 예를 들어, "알켄일알코올" 등일 수 있다. 다시 말하면, "사이클로알킬"과 같은 일반적인 용어 및 "알킬사이클로알킬"과 같은 특정 용어를 사용하는 관행은 일반적인 용어가 특정 용어도 포함하지 않는다는 것을 의미하지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 적어도 3개의 탄소 원자로 구성된 비방향족 탄소계 고리이다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노본일 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 위에 정의된 바와 같은 비방향족 탄소계 고리 유형의 사이클로알킬기이며, 고리의 탄소 원자 중 적어도 하나가 질소, 산소, 황 또는 인과 같지만 이들로 제한되지 않는 헤테로원자로 치환된 용어 "사이클로알킬"의 의미 내에 포함된다. 사이클로알킬기 및 헤테로사이클로알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 사이클로알킬기 및 헤테로사이클로알킬기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 에터, 할라이드, 하이드록시, 나이트로, 실릴, 설포-옥소 또는 티올을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "폴리알킬렌기"는 2개 이상의 CH2기가 서로 연결된 기이다. 폴리알킬렌기는 화학식 -(CH2)a-로 표시될 수 있으며, 여기서 "a"는 2 내지 500의 정수이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시" 및 "알콕실"은 에터 연결을 통해 결합된 알킬 또는 사이클로알킬 기를 지칭하며; 즉, "알콕시"기는 -OA1으로 정의될 수 있고, 여기서 A1은 위에 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬이다. "알콕시"는 또한 방금 기재된 바와 같은 알콕시기의 중합체를 포함하며; 즉, 알콕시는 -OA1-OA2 또는 -OA1-(OA2)a-OA3와 같은 폴리에터일 수 있고, 여기서 "a"는 1 내지 200의 정수이고, A1, A2 및 A3는 알킬 및/또는 사이클로알킬기이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알켄일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 구조식을 갖는 2개 내지 24개의 탄소 원자의 탄화수소기이다. (A1A2)C=C(A3A4)와 같은 비대칭 구조는 E 및 Z 이성질체 모두를 포함하도록 의도된다. 이는 비대칭 알켄이 존재하는 본 명세서의 구조식에서 추정될 수 있거나, 또는 결합 기호 C=C로 명시적으로 표시될 수 있다. 알켄일기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 아자이드, 나이트로, 실릴, 설포-옥소 또는 티올을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로알켄일"은 적어도 3개의 탄소 원자로 구성되며 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합, 즉, C=C를 포함하는 비방향족 탄소계 고리이다. 사이클로알켄일기의 예는 사이클로프로펜일, 사이클로뷰텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로펜타다이엔일, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 노보넨일 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 용어 "헤테로사이클로알켄일"은 위에 정의된 바와 같은 사이클로알켄일기의 유형이며, 고리의 탄소 원자 중 적어도 하나가 질소, 산소, 황 또는 인과 같지만 이들로 제한되지 않는 헤테로원자로 대체된 용어 "사이클로알켄일"의 의미 내에 포함된다. 사이클로알켄일기 및 헤테로사이클로알켄일기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 사이클로알켄일기 및 헤테로사이클로알켄일기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 아자이드, 나이트로, 실릴, 설포-옥소 또는 티올을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킨일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 구조식을 갖는 2개 내지 24개의 탄소 원자의 탄화수소기이다. 알킨일기는 비치환되거나 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 아자이드, 나이트로, 실릴, 설포-옥소 또는 티올을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로알킨일"은 적어도 7개의 탄소 원자로 구성되며 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 비방향족 탄소계 고리이다. 사이클로알킨일기의 예는 사이클로헵틴일, 사이클로옥틴일, 사이클로노닌일 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 용어 "헤테로사이클로알킨일"은 위에 정의된 바와 같은 사이클로알켄일기의 유형이며, 고리의 탄소 원자 중 적어도 하나가 질소, 산소, 황 또는 인과 같지만 이들로 제한되지 않는 헤테로원자로 치환된 용어 "사이클로알킨일"의 의미 내에 포함된다. 사이클로알킨일기 및 헤테로사이클로알킨일기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 사이클로알킨일기 및 헤테로사이클로알킨일기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 아자이드, 나이트로, 실릴, 설포-옥소 또는 티올을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "방향족기"는 분자면의 위와 아래에 비편재화된 π 전자의 고리형 구름(cyclic cloud)을 갖는 고리 구조를 지칭하며, 여기서 π 구름은 (4n+2) π 전자를 함유한다. 방향족성에 대한 추가 논의는 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[Morrison and Boyd, Organic Chemistry, (5th Ed., 1987), Chapter 13, entitled "Aromaticity," pages 477-497]에서 찾을 수 있다. 용어 "방향족기"는 아릴 및 헤테로아릴기 모두를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은 벤젠, 나프탈렌, 페닐, 바이페닐, 안트라센 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 탄소계 방향족기를 포함하는 기이다. 아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 아릴기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, -NH2, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 아자이드, 나이트로, 실릴, 설포-옥소 또는 티올을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 용어 "바이아릴"은 특정 유형의 아릴기이며, "아릴"의 정의에 포함된다. 또한, 아릴기는 단일 고리 구조일 수 있거나, 또는 융합된 고리 구조이거나 또는 탄소-탄소 결합과 같은 하나 이상의 브리지기를 통해 부착된 다중 고리 구조를 포함할 수 있다. 예를 들어, 바이아릴은 나프탈렌에서와 같이 융합된 고리 구조를 통해 함께 결합되거나 또는 바이페닐에서와 같이 하나 이상의 탄소-탄소 결합을 통해 부착되는 2개의 아릴기일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알데하이드"는 화학식 -C(O)H로 표시된다. 본 명세서 전반에 걸쳐, "C(O)"는 카보닐기, 즉, C=O에 대한 약칭 표기이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아민" 또는 "아미노"는 화학식 -NA1A2로 표시되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킨일, 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 아미노의 특정 예는 -NH2이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬아미노"는 화학식 -NH(-알킬)로 표시되며, 여기서 알킬은 본 명세서에 기재되어 있다. 대표적인 예는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 아이소프로필아미노기, 뷰틸아미노기, 아이소뷰틸아미노기, (sec-뷰틸)아미노기, (tert-뷰틸)아미노기, 펜틸아미노기, 아이소펜틸아미노기, (tert-펜틸)아미노기, 헥실아미노기 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "다이알킬아미노"는 화학식 -N(-알킬)2로 표시되며, 여기서 알킬은 본 명세서에 기재되어 있다. 대표적인 예는 다이메틸아미노기, 다이에틸아미노기, 다이프로필아미노기, 다이아이소프로필아미노기, 다이뷰틸아미노기, 다이아이소뷰틸아미노기, 다이(sec-뷰틸)아미노기, 다이(tert-뷰틸)아미노기, 다이펜틸아미노기, 다이아이소펜틸아미노기, 다이(tert-펜틸)아미노기, 다이헥실아미노기, N-에틸-N-메틸아미노기, N-메틸-N-프로필아미노기, N-에틸-N-프로필아미노기 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "카복실산"은 화학식 -C(O)OH로 표시된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "에스터"는 화학식 -OC(O)A1 또는 -C(O)OA1로 표시되며, 여기서 A1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킨일, 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "폴리에스터"는 화학식 -(A1O(O)C-A2-C(O)O)a- 또는 -(A1O(O)C-A2-OC(O))a-로 표시되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로 본 명세서에 기재된 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킨일, 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있고, "a"는 1 내지 500의 정수이다. "폴리에스터"는 적어도 2개의 카복실산기를 갖는 화합물과 적어도 2개의 하이드록실기를 갖는 화합물 사이의 반응에 의해 생성되는 기를 기술하기 위해 사용되는 용어이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "에터"는 화학식 A1OA2로 표시되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로 본 명세서에 기재된 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킨일, 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "폴리에터"는 화학식 -(A1O-A2O)a-로 표시되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로 본 명세서에 기재된 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킨일, 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있고, "a"는 1 내지 500의 정수이다. 폴리에터기의 예는 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드 및 폴리뷰틸렌 옥사이드를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로", "할로겐" 또는 "할라이드"는 상호교환적으로 사용될 수 있으며, F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "슈도할라이드", "슈도할로겐" 또는 "슈도할로"는 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 할라이드와 실질적으로 유사하게 거동하는 작용기를 지칭한다. 이러한 작용기는, 예로서, 사이아노, 티오사이아나토, 아지도, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 퍼플루오로알킬 및 퍼플루오로알콕시기를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로알킬"은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 알킬기를 지칭한다. 적합한 헤테로원자는 O, N, Si, P 및 S를 포함하지만 이들로 제한되지 않으며, 여기서 질소, 인 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화된다. 헤테로알킬은 치환된 알킬기에 대해 위에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 방향족기의 고리 내에 혼입된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 방향족기를 지칭한다. 헤테로원자의 예는 질소, 산소, 황 및 인을 포함하지만 이들로 제한되지 않으며, 여기서 N-옥사이드, 황 옥사이드 및 다이옥사이드 허용 가능한 헤테로원자 치환이다. 헤테로아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 헤테로아릴기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 에터, 할라이드, 하이드록시, 나이트로, 실릴, 설포-옥소 또는 티올을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴기는 단일고리형 또는 대안적으로 융합된 고리 시스템일 수 있다. 헤테로아릴기는 퓨릴, 이미다졸일, 피리미딘일, 테트라졸일, 티엔일, 피리딘일, 피롤일, N-메틸피롤일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 피라졸일, 트라이아졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 아이소티아졸일, 피리다진일, 피라진일, 벤조퓨란일, 벤조다이옥솔일, 벤조티오페닐, 인돌일, 인다졸일, 벤즈이미다졸일, 이미다조피리딘일, 피라졸로피리딘일 및 피라졸로피리미딘일을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 헤테로아릴기의 추가의 비제한적인 예는 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 티오페닐, 피라졸일, 이미다졸일, 벤조[d]옥사졸일, 벤조[d]티아졸일, 퀴놀린일, 퀴나졸린일, 인다졸일, 이미다조[1,2-b]피리다진일, 이미다조[1,2-a]피라진일, 벤조[c][1,2,5]티아다이아졸일, 벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸일 및 피리도[2,3-b]피라진일을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 고리 구성원 중 적어도 하나가 탄소가 아닌 단일 및 다중-고리형 방향족 또는 비방향족 고리 시스템을 지칭한다. 따라서, 용어는 "헤테로사이클로알킬", "헤테로아릴", "이중고리형 헤테로사이클" 및 "다중고리형 헤테로사이클"을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 헤테로사이클은 피리딘, 피리미딘, 퓨란, 티오펜, 피롤, 이속사졸, 아이소티아졸, 피라졸, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,5-옥사다이아졸 및 1,3,4-옥사다이아졸을 포함하는 옥사졸, 1,2,3-티아다이아졸, 1,2,5-티아다이아졸 및 1,3,4-티아다이아졸을 포함하는 티아다이아졸, 1,2,3-트라이아졸, 1,3,4-트라이아졸을 포함하는 트라이아졸, 1,2,3,4-테트라졸 및 1,2,4,5-테트라졸을 포함하는 테트라졸, 피리다진, 피라진, 1,2,4-트라이아진 및 1,3,5-트라이아진을 포함하는 트라이아진, 1,2,4,5-테트라진을 포함하는 테트라진, 피롤리딘, 피페리딘, 피레라진, 모폴린, 아제티딘, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인 등을 포함한다. 용어 헤테로사이클릴기는 또한 C2 헤테로사이클릴, C2-C3 헤테로사이클릴, C2-C4 헤테로사이클릴, C2-C5 헤테로사이클릴, C2-C6 헤테로사이클릴, C2-C7 헤테로사이클릴, C2-C8 헤테로사이클릴, C2-C9 헤테로사이클릴, C2-C10 헤테로사이클릴, C2-C11 헤테로사이클릴 등일 수 있으며, C2-C18 헤테로사이클릴을 포함한다. 예를 들어, C2 헤테로사이클릴은 아지리딘일, 다이아제티딘일, 다이하이드로다이아제틸, 옥시란일, 티이란일 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 2개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 기를 포함한다. 대안적으로, 예를 들어, C5 헤테로사이클릴은 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 다이아제판일, 피리딘일 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 5개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 기를 포함한다. 헤테로사이클릴기는 화학적으로 가능한 경우 고리 내의 헤테로원자 또는 헤테로사이클릴 고리를 포함하는 탄소 중 하나를 통해 결합될 수 있는 것으로 이해된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "이중고리형 헤테로사이클" 또는 "이중고리형 헤테로사이클릴"은 고리 구성원 중 적어도 하나가 탄소가 아닌 고리 시스템을 지칭한다. 이중고리형 헤테로사이클릴은 방향족 고리가 또 다른 방향족 고리와 융합되거나 또는 방향족 고리가 비방향족 고리와 융합된 고리 시스템을 포함한다. 이중고리형 헤테로사이클릴은 벤젠 고리가 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 고리에 융합되거나 또는 피리딘 고리가 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 고리에 융합된 고리 시스템을 포함한다. 이중고리형 헤테로사이클기는 인돌일, 인다졸일, 피라졸로[1,5-a]피리딘일, 벤조퓨란일, 퀴놀린일, 퀴녹살린일, 1,3-벤조다이옥솔일, 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신일, 3,4-다이하이드로-2H-크로멘일, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일; 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일; 및 1H-피라졸로[3,2-b]피리딘-3-일을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 3개 내지 8개의 원자의 단일 고리 및 이중- 및 삼중고리형 고리 시스템을 포함하는 지방족, 부분적으로 불포화 또는 완전 포화된 3-원 내지 14-원 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 고리-시스템은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클로알킬기는 피롤리딘일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 아이소티아졸리딘일 및 테트라하이드로퓨릴을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "하이드록실" 또는 "하이드록실"은 화학식 -OH로 표시된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "케톤"은 화학식 A1C(O)A2로 표시되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킨일, 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아자이드" 또는 "아지도"는 화학식 -N3로 표시된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "나이트로"는 화학식 -NO2로 표시된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "나이트릴" 또는 "사이아노"는 화학식 -CN으로 표시된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "실릴"은 화학식 -SiA1A2A3로 표시되며, 여기서 A1, A2 및 A3는 독립적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킨일, 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "설포-옥소"는 화학식 -S(O)A1, -S(O)2A1, -OS(O)2A1 또는 -OS(O)2OA1, 표시되며, 여기서 A1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킨일, 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 본 명세서 전반에 걸쳐, "S(O)"는 S=O에 대한 약칭 표기이다. 용어 "설폰일"은 화학식 -S(O)2A1로 표시되는 설포-옥소기를 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용되며, 여기서 A1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 수소 또는 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킨일, 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "설폰"은 화학식 A1S(O)2A2표시되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킨일, 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "설폭사이드"는 화학식 A1S(O)A2로 표시되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킨일, 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "티올"은 화학식 -SH로 표시된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "R1", "R2", "R3", "Rn"(여기서, n은 정수임)은 독립적으로 위에 열거된 기 중 하나 이상을 가질 수 있다. 예를 들어, R1이 직쇄 알킬기인 경우, 알킬기의 수소 원자 중 하나는 선택적으로 하이드록실기, 알콕시기, 알킬기, 할라이드 등으로 치환될 수 있다. 선택된 기에 따라, 첫 번째 기는 두 번째 기 내에 혼입될 수 있거나 또는 대안적으로, 첫 번째 기는 두 번째 기에 장식(pendant)(즉, 부착)될 수 있다. 예를 들어, 어구 "아미노기를 포함하는 알킬기"에서 아미노기는 알킬기의 백본 내에 혼입될 수 있다. 대안적으로, 아미노기는 알킬기의 백본에 부착될 수 있다. 선택된 기(들)의 특성은 첫 번째 기가 두 번째 기에 포함되거나 부착되는지 여부를 결정할 것이다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "선택적으로 치환된" 모이어티를 포함할 수 있다. 일반적으로, 용어 "선택적으로"가 앞에 있는지 여부에 관계없이 용어 "치환된"은 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 치환됨을 의미한다. 달리 표시되지 않는 한, "선택적으로 치환된" 기는 기의 각 치환 가능한 위치에서 적합한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 지정된 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구상되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정적이거나 또는 화학적으로 실현 가능한(feasible) 화합물의 형성을 초래하는 것이다. 또한, 소정의 양태에서, 달리 명시적으로 나타내지 않는 한, 개별 치환기는 추가로 선택적으로 치환될 수 있음(즉, 추가로 치환 또는 비치환됨)이 상정된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "안정적인"은 본 명세서에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 화합물의 생성, 검출 및 소정의 양태에서 이들의 회수, 정제 및 사용을 허용하는 조건에 적용될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
"선택적으로 치환된" 기의 치환 가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가의 치환기는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이되, 각각의 R°은 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-원 내지 6-원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이거나, 또는 위의 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 경우의 R°은 이의 개재 원자(들)와 함께 치환된 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 12-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 단일- 또는 이중고리형 고리를 형성한다.
R° 상의 적합한 1가의 치환기(또는 2개의 독립적인 경우의 R°를 이의 개재 원자와 함께 취함으로써 형성된 고리)는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR● 또는 -SSR●이되, 각 R●은 비치환되거나 또는 "할로"가 앞에 오는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.
"선택적으로 치환된" 기의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O- 또는 -S(C(R* 2))2-3S-를 포함하되, 각각 독립적인 경우의 R*는 수소, 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-원 내지 6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "선택적으로 치환된" 기의 인접 치환 가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환기는 -O(CR* 2)2-3O-를 포함하되, 각각 독립적인 경우의 R*는 수소, 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-원 내지 6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족기 상의 적합한 치환기는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2를 포함하되, 각 R●는 비치환되거나 또는 "할로"가 앞에 오는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이다.
"선택적으로 치환된" 기의 치환 가능한 질소 상의 적합한 치환기는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하되; 각 R†는 독립적으로 수소, 아래 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환된 -OPh 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-원 내지 6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이거나, 또는 위의 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 경우의 R†는 이의 개재 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3-원 내지 12-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 단일- 또는 이중고리형 고리를 형성한다.
R†의 지방족기 상의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2이되, 각 R●는 비치환되거나 또는 "할로"가 앞에 오는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이다.
용어 "이탈기"는 결합 전자와 함께 안정적인 종으로서 대체될 수 있는 전자 흡인 능력을 갖는 원자(또는 원자의 기)를 지칭한다. 적합한 이탈기의 예는 트라이플레이트, 메실레이트, 토실레이트 및 브로실레이트를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 할라이드 및 설포네이트 에스터를 포함한다.
용어 "가수분해성 기" 및 "가수분해성 모이어티"는, 예를 들어, 염기성 또는 산성 조건하에서 가수분해될 수 있는 작용기를 지칭한다. 가수분해성 잔기의 예는 제한 없이 산 할라이드, 활성화된 카복실산 및 당업계에 공지된 다양한 보호기를 포함한다(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis," T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999] 참조).
용어 "유기 잔기"는 탄소-함유 잔기, 즉, 적어도 하나의 탄소 원자를 포함하는 잔기를 정의하며, 위에 정의된 탄소-함유 기, 잔기 또는 라디칼을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 유기 잔기는 다양한 헤테로원자를 포함하거나 또는 산소, 질소, 황, 인 등을 포함하는 헤테로원자를 통해 또 다른 분자에 결합될 수 있다. 유기 잔기의 예는 알킬 또는 치환된 알킬, 알콕시 또는 치환된 알콕시, 모노 또는 이치환된 아미노, 아마이드 기 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 유기 잔기는 바람직하게는 1개 내지 18개의 탄소 원자, 1개 내지 15개의 탄소 원자, 1개 내지 12개의 탄소 원자, 1개 내지 8개의 탄소 원자, 1개 내지 6개의 탄소 원자 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 추가의 양태에서, 유기 잔기는 2개 내지 18개의 탄소 원자, 2개 내지 15개의 탄소 원자, 2개 내지 12개의 탄소 원자, 2개 내지 8개의 탄소 원자, 2개 내지 4개의 탄소 원자 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
용어 "잔기"와 매우 유사한 동의어는 용어 "라디칼"이며, 이는 명세서 및 최종 청구범위에 사용된 바와 같이, 분자가 어떻게 제조되는지에 관계없이 본 명세서에 기재된 분자의 단편, 기 또는 하위구조를 지칭한다. 예를 들어, 특정 화합물의 2,4-티아졸리디네다이온 라디칼은 티아졸리디네다이온이 화합물을 제조하는 데 사용되는지 여부에 관계없이 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00009
. 일부 실시형태에서, 라디칼(예를 들어, 알킬)은 하나 이상의 "치환기 라디칼"에 결합되어 추가로 변형될 수 있다(즉, 치환된 알킬). 주어진 라디칼의 원자의 수는 본 명세서의 다른 곳에 달리 표시되지 않는 한 본 발명에 중요하지 않다.
본 명세서에서 정의되고 사용된 용어 "유기 라디칼"은 하나 이상의 탄소 원자를 포함한다. 유기 라디칼은, 예를 들어, 1개 내지 26개의 탄소 원자, 1개 내지 18개의 탄소 원자, 1개 내지 12개의 탄소 원자, 1개 내지 8개의 탄소 원자, 1개 내지 6개의 탄소 원자 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 추가의 양태에서, 유기 라디칼은 2개 내지 26개의 탄소 원자, 2개 내지 18개의 탄소 원자, 2개 내지 12개의 탄소 원자, 2개 내지 8개의 탄소 원자, 2개 내지 6개의 탄소 원자 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 유기 라디칼은 종종 유기 라디칼의 탄소 원자 중 적어도 일부에 결합된 수소를 갖는다. 무기 원자를 포함하지 않는 유기 라디칼의 한 예는 5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸 라디칼이다. 일부 실시형태에서, 유기 라디칼은 할로겐, 산소, 황, 질소, 인 등을 포함하여 이에 결합되거나 또는 그 안에 결합된 1개 내지 10개의 무기 헤테로원자를 포함할 수 있다. 유기 라디칼의 예는 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 아실옥시, 사이아노, 카복시, 카보알콕시, 알킬카복사마이드, 치환된 알킬카복사마이드, 다이알킬카복사마이드, 치환된 다이알킬카복사마이드, 알킬설폰일, 알킬설핀일, 티오알킬, 티오할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로고리형 또는 치환된 헤테로고리형 라디칼을 포함하지만 이들로 제한되지 않으며, 용어는 본 명세서의 다른 곳에서 정의된다. 헤테로원자를 포함하는 유기 라디칼의 몇 가지 비제한적인 예는 알콕시 라디칼, 트라이플루오로메톡시 라디칼, 아세톡시 라디칼, 다이메틸아미노 라디칼 등을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있으므로 잠재적으로 시스/트랜스 (E/Z) 이성질체뿐만 아니라 다른 형태 이성질체를 생성할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 이러한 이성질체의 혼합물을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 쐐기 또는 점선이 아닌 실선으로만 표시되는 화학 결합이 있는 화학식은 각각 가능한 이성질체, 예를 들어, 각 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 이성질체의 혼합물, 예컨대, 라세미 또는 스칼레믹(scalemic) 혼합물을 상정한다. 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으므로 잠재적으로 부분입체이성질체 및 광학 이성질체를 생성할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 이러한 모든 가능한 부분입체이성질체뿐만 아니라 이의 라세미 혼합물, 이의 실질적으로 순수한 분해된 거울상이성질체, 모든 가능한 기하학적이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 입체이성질체뿐만 아니라 단리된 특정 입체이성질체의 혼합물도 또한 포함된다. 이러한 화합물을 제조하는 데 사용되는 합성 절차의 과정 동안 또는 당업자에게 공지된 라세미화 또는 에피머화 절차를 사용하는 동안, 이러한 절차의 생성물은 입체이성질체의 혼합물일 수 있다.
많은 유기 화합물은 평면-편광된 광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는 광학 활성 형태로 존재한다. 광학 활성 화합물을 설명할 때, 접두사 D 및 L 또는 R 및 S는 이의 카이랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 나타내는 데 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광된 광의 회전 기호를 지정하는 데 사용되며, (-)는 화합물이 좌선성(levorotatory)이라는 의미이다. (+) 또는 d가 접두사로 붙은 화합물은 우선성(dextrorotatory)이다. 주어진 화학 구조에 대해, 입체이성질체라고 하는 이러한 화합물은 서로 겹쳐질 수 없는 거울상이라는 점을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로 지칭될 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물이라고 한다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물로 지칭된다. 본 명세서에 기재된 많은 화합물은 하나 이상의 카이랄 중심을 가질 수 있으므로 상이한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 원하는 경우, 카이랄 탄소는 별표(*)로 표기될 수 있다. 카이랄 탄소에 대한 결합이 개시된 화학식에서 직선으로 묘사될 때, 카이랄 탄소의 (R) 및 (S) 배열 및 이에 따른 거울상이성질체 및 이들의 혼합물 모두가 화학식 내에 포함되는 것으로 이해된다. 당업계에서 사용되는 바와 같이, 카이랄 탄소에 대한 절대 배열을 지정하고자 하는 경우, 카이랄 탄소에 대한 결합 중 하나는 쐐기(평면 위의 원자에 대한 결합)로 묘사될 수 있고, 다른 하나는 짧은 평행선의 시리즈 또는 쐐기(평면 아래 원자에 대한 결합)로 묘사될 수 있다. Cahn-Ingold-Prelog 시스템이 (R) 또는 (S) 배열을 카이랄 탄소에 할당하는 데 사용될 수 있다.
개시된 화합물이 하나의 카이랄 중심을 포함하는 경우, 화합물은 2개의 거울상이성질체 형태로 존재한다. 특별히 달리 반대로 언급되지 않는 한, 개시된 화합물은 거울상이성질체 및 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대, 라세미 혼합물로 지칭되는 특정 50:50 혼합물 모두를 포함한다. 거울상이성질체는, 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 염의 형성(문헌[CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation by David Kozma (CRC Press, 2001)] 참조); 예를 들어, 결정화, 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 유도체 또는 복합체의 형성; 하나의 거울상이성질체와 거울상이성질체-특이적 시약의 선택적 반응, 예를 들어, 효소적 에스터화; 또는 카이랄 환경, 예를 들어, 결합된 카이랄 리간드가 있는 실리카 또는 카이랄 용매의 존재하에, 예를 들어, 카이랄 지지체에 대한 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피와 같은 당업자에게 공지된 방법에 의해 분해될 수 있다. 목적하는 거울상이성질체가 위에 기재된 분리 절차 중 하나에 의해 또 다른 화학적 엔티티로 전환되는 경우, 추가의 단계가 목적하는 거울상이성질체 형태를 유리시킬 수 있음을 이해할 것이다. 대안적으로, 특정 거울상이성질체는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해 또는 비대칭 변환에 의해 한 거울상이성질체로 전환함으로써 합성될 수 있다.
개시된 화합물의 카이랄 탄소에서 특정 절대 배열의 지정은 화합물의 지정된 거울상이성질체 형태가 거울상이성질체 과잉(enantiomeric excess: e.e.)으로 제공될 수 있음을 의미하는 것으로 이해된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 거울상이성질체 과잉은 특정 거울상이성질체가 50% 초과, 예를 들어, 60% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 98% 초과 또는 99% 초과로 존재하는 것이다. 일 양태에서, 지정된 거울상이성질체는 다른 거울상이성질체가 실질적으로 없다. 예를 들어, 화합물의 "R" 형태는 화합물의 "S" 형태가 실질적으로 없을 수 있으므로, 따라서, "S" 형태의 거울상이성질체 과잉이다. 역으로, 화합물의 "S" 형태는 화합물의 "R" 형태가 실질적으로 없을 수 있으므로, 따라서, "R" 형태의 거울상이성질체 과잉이다.
개시된 화합물이 2개 이상의 카이랄 탄소를 갖는 경우, 이는 2개 이상의 광학 이성질체를 가질 수 있고, 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 2개의 카이랄 탄소가 있는 경우, 화합물은 최대 4개의 광학 이성질체 및 두 쌍의 거울상이성질체((S,S)/(R,R) 및 (R,S)/(S,R))를 가질 수 있다. 거울상이성질체의 쌍(예를 들어, (S,S)/(R,R))은 서로의 거울상 입체이성질체이다. 거울상이 아닌 입체이성질체 (예를 들어, (S,S) 및 (R,S))는 부분입체이성질체이다. 부분입체이성질체 쌍은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있고, 각 쌍 내의 개별 거울상이성질체는 위에 기재된 바와 같이 분리될 수 있다. 달리 구체적으로 배제되지 않는 한, 개시된 화합물은 이러한 화합물 및 이들의 혼합물의 각각의 부분입체이성질체를 포함한다.
본 개시내용에 따른 화합물은 프로드러그 형성 모이어티로서 알콕시, 아미노산 등의 기를 사용하여 하이드록실 또는 아미노 작용기에서 프로드러그를 형성할 수 있다. 예를 들어, 하이드록시메틸 위치는 모노-, 다이-또는 트라이포스페이트를 형성할 수 있고, 다시 이러한 포스페이트가 프로드러그를 형성할 수 있다. 이러한 프로드러그 유도체의 제조는 다양한 문헌 출처에 논의되어 있다(예로는, 문헌[Alexander et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 318; Aligas-Martin et al., PCT WO 2000/041531, p. 30]). 이러한 유도체를 제조할 때 전환된 질소 작용기는 본 개시내용의 화합물의 질소 원자 중 하나(또는 그 이상)이다.
본 명세서에 개시된 화합물의 "유도체"는 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 중수소화된 형태, 방사성 표지된 형태, 이성질체, 용매화물 및 이들의 조합물이다. 이러한 맥락에서 언급된 "조합물"은 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 중수소화된 형태, 방사성 표지된 형태, 이성질체 및 용매화물의 그룹 중 적어도 2개 이내에 속하는 유도체를 지칭한다. 방사성 표지된 형태의 예는 트라이튬, 인-32, 아이오다인-129, 탄소-11, 플루오린-18 등으로 표지된 화합물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 자연적 동위원소 존재비 및 비자연적 존재비 둘 다로 원자를 포함한다. 개시된 화합물은 기재된 것과 동일한 동위원소로 표지되거나 또는 동위원소로 치환된 화합물일 수 있지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 사실에 기인한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 클로린의 동위원소, 예컨대, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 화합물은 이의 프로드러그를 추가로 포함하며, 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 상기 화합물 또는 상기 프로드러그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 소정의 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소, 예컨대, 3H 및 14C가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소화된, 즉, 3H 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소가 제조 및 검출 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉, 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구사항으로 인한 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있으므로, 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물 및 이의 프로드러그는 일반적으로 비-동위원소로 표지된 시약을 쉽게 입수 가능한 동위원소로 표지된 시약으로 대체하여 아래 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재할 수 있다. 일부 경우에, 용매화물을 제조하는 데 사용되는 용매는 수용액이며, 용매화물은 종종 수화물로 지칭된다. 화합물은, 예를 들어, 용매 또는 수용액으로부터 결정화에 의해 수득될 수 있는 수화물로서 존재할 수 있다. 이와 관련하여, 1개, 2개, 3개 또는 임의의 수의 용매 또는 물 분자가 본 발명에 따른 화합물과 조합하여 용매화물 및 수화물을 형성할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 이러한 모든 가능한 용매화물을 포함한다.
용어 "공결정"은 비-공유적 상호작용을 통해 안정성을 유지해야 하는 2개 이상의 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 분자 복합체의 하나 이상의 구성요소는 결정 격자에서 안정적인 프레임워크를 제공한다. 소정의 예에서, 게스트 분자는 무수화물 또는 용매화물로서 결정 격자에 혼입되며, 예를 들어, 문헌["Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases. Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to Improved Medicines?" Almarasson, O., et. al., The Royal Society of Chemistry, 1889-1896, 2004]을 참조한다. 공결정의 예는 p-톨루엔설폰산 및 벤젠설폰산을 포함한다.
또한, 본 명세서에 기재된 소정의 화합물은 호변이성질체의 평형으로 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 예를 들어, α-수소가 있는 케톤은 케토 형태 및 에놀 형태의 평형으로 존재할 수 있다.
Figure pct00010
마찬가지로, N-수소가 있는 아마이드는 아마이드 형태 및 이미드산 형태의 평형으로 존재할 수 있다. 또 다른 예로서, 피라졸은 아래 나타낸 바와 같은 N 1-비치환, 3-A3 및 N 1-비치환, 5-A3의 2개의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다.
Figure pct00011
달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 이러한 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다.
화학 물질은 다형성 형태 또는 변형이라고 하는 다양한 순서의 상태로 존재하는 고체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 다형성 물질의 다양한 변형은 이의 물리적 특성이 크게 다를 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 상이한 다형성 형태로 존재할 수 있으며, 특정 변형이 준 안정적일 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 이러한 모든 가능한 다형성 형태를 포함한다.
일부 양태에서, 화합물의 구조는 하기 화학식:
Figure pct00012
으로 표시될 수 있으며, 이는 하기 화학식과 동일한 것으로 이해된다:
Figure pct00013
식 중, n은 전형적으로 정수이다. 즉, R n 은 5개의 독립적인 치환기, R n (a), R n (b), R n (c), R n (d), R n (e)를 나타내는 것으로 이해된다. "독립적인 치환기"는 각각의 R 치환기가 독립적으로 정의될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 한 경우에 R n (a)가 할로겐이라면, R n (b)는 그 경우에 반드시 할로겐이 아니다.
본 명세서에 개시된 소정의 물질, 화합물, 조성물 및 성분은 상업적으로 입수될 수 있거나 또는 일반적으로 당업자에게 공지된 기법을 사용하여 용이하게 합성될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물 및 조성물을 제조하는 데 사용되는 출발 물질 및 시약은 상업적 공급업체, 예컨대, 알드리치 케미칼 컴퍼니(알드리치 Chemical Co.)(위스콘신주 밀워키 소재), 아크로스 오가닉스(Acros Organics)(뉴저지주 모리스 플레인스 소재), 스트림 케미칼스(Strem Chemicals)(매사추세츠주 뉴버리포트 소재), 피셔 사이언티픽(펜실베이니아주 피츠버그 소재) 또는 시그마(미주리주 세인트루이스 소재)로부터 입수할 수 있거나 또는 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and supplemental volumes (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition); 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]과 같은 참고 문헌에 제시된 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다.
달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본 명세서에 제시된 어떠한 방법도 그 단계가 특정 순서로 수행되어야 하는 것으로 해석되지 않는다. 따라서, 방법 청구항이 그 단계가 따라야 할 순서를 실제로 언급하지 않거나 또는 청구범위 또는 설명에 해당 단계가 특정 순서로 제한되어야 한다는 것이 달리 구체적으로 언급되지 않은 경우, 어떤 면에서든 순서가 유추되도록 의도된 것이 아니다. 이는 다음을 포함하여 해석을 위한 임의의 가능한 비명시적 근거에 적용된다: 단계 또는 작업 흐름의 배열과 관련된 논리의 문제; 문법적 구성 또는 구두점으로부터 파생된 평범한 의미; 및 명세서에 기재된 실시형태의 수 또는 유형.
본 발명의 조성물을 제조하는 데 사용되는 성분뿐만 아니라 본 명세서에 개시된 방법 내에서 사용되는 조성물 자체가 개시된다. 이들 및 다른 물질이 본 명세서에 개시되어 있으며, 이들 물질의 조합, 서브세트, 상호작용, 그룹 등이 개시될 때, 이들 화합물의 각각의 다양한 개별적 및 집합적 조합 및 순열에 대한 특정 참조가 명시적으로 개시될 수 없지만, 각각은 본 명세서에서 구체적으로 상정되고 기술된다는 것이 이해된다. 예를 들어, 특정 화합물이 개시 및 논의되며 화합물을 포함하는 다수의 분자에 대해 이루어질 수 있는 다수의 변형이 논의된 경우, 구체적으로 상반되는 것으로 명시되지 않는 한 화합물의 각각 및 모든 조합과 순열 및 가능한 변형이 구체적으로 상정된다. 따라서, 분자 A, B 및 C의 부류뿐만 아니라 분자 D, E 및 F의 부류 및 조합 분자의 예인 A 내지 D가 개시되어 있다면, 각각이 개별적으로 언급되지 않더라도 각각은 개별적이며, 집합적으로 상정되는 의미의 조합인 A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E 및 C-F가 개시된 것으로 간주된다. 마찬가지로, 이들의 임의의 서브세트 또는 조합도 또한 개시된다. 따라서, 예를 들어, A-E, B-F 및 C-E의 하위그룹이 개시된 것으로 간주될 것이다. 이러한 개념은 본 발명의 조성물을 제조하고 사용하는 방법의 단계를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 본 출원의 모든 양태에 적용된다. 따라서, 수행될 수 있는 다양한 추가적인 단계가 있는 경우, 이러한 추가적인 단계 각각은 본 발명의 방법의 임의의 특정 실시형태 또는 실시형태의 조합으로 수행될 수 있는 것으로 이해된다.
본 명세서에 개시된 조성물은 소정의 기능을 갖는 것으로 이해된다. 개시된 기능을 수행하기 위한 소정의 구조적 요건이 본 명세서에 개시되어 있으며, 개시된 구조와 관련된 동일한 기능을 수행할 수 있는 다양한 구조가 있으며, 이러한 구조는 전형적으로 동일한 결과를 달성할 것으로 이해된다.
B. 화합물
일 양태에서, 본 발명은 바이러스 감염, 특히 CHIKV, WEEV, EEEV 및 VEEV와 관련된 장애를 치료하는 데 유용한 화합물에 관한 것이다. 추가의 양태에서, 바이러스 감염은 알파바이러스로 인한 것이다.
일 양태에서, 개시된 화합물은 항바이러스 활성을 나타낸다.
일 양태에서, 본 발명의 화합물은 포유동물에서 바이러스 활성을 저해하는 데 유용하다. 추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 세포에서 바이러스 활성을 저해하는 데 유용하다.
일 양태에서, 본 발명의 화합물은 본 명세서에 추가로 기재된 바와 같이 바이러스 감염의 치료에 유용하다.
각각의 개시된 유도체는 선택적으로 추가로 치환될 수 있는 것으로 상정된다. 임의의 하나 이상의 유도체가 본 발명으로부터 선택적으로 생략될 수 있음이 또한 상정된다. 개시된 화합물은 개시된 방법에 의해 제공될 수 있음이 이해된다. 개시된 화합물은 개시된 사용 방법에 의해 사용될 수 있음이 또한 이해된다.
1. 구조
일 양태에서, 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00014
,
식 중, n은 0, 1 또는 2이고; p는 0 또는 1이며; A는 O, S 또는 NH이고; R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며; 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C1-C8 사이아노알콕시, -OCy2, -OAr1, -O(C1-C4 알킬)OR10, -O(C1-C4 알킬)Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택되되; 각 경우의 R10은 존재하는 경우 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 C2-C5 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나; 또는 R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C4 사이클로알킬을 포함하며; Cy1은 C2-C9 헤테로아릴, C6 아릴 및 아다만틸로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되되; 단, Cy1이 C2-C9 헤테로아릴이면, (i) p는 1이고, A는 O이거나 또는 (ii) n은 1 또는 2이고, 각각의 R3a 및 R3b는 수소가 아니고; 단, Cy1이 C6 아릴이면, p는 1이고, (i) A는 O이거나 또는 (ii) 각각의 R2a 및 R2b는 수소이고, R3a 및 R3b 중 적어도 하나는 수소가 아니며; 단, Cy1이
Figure pct00015
이고, p가 0이면, n은 0 또는 2이다.
일 양태에서, 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00016
,
식 중, n은 0, 1 또는 2이고; p는 0 또는 1이며; A는 O, S 또는 NH이고; R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며; 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -OAr1, -O(C1-C4 알킬)OR10, -O(C1-C4 알킬)Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택되되; 각 경우의 R10은 존재하는 경우 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 C2-C5 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나; 또는 R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C4 사이클로알킬을 포함하며; Cy1은 C2-C9 헤테로아릴, C6 아릴 및 아다만틸로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되되; 단, Cy1이 C2-C9 헤테로아릴이면, (i) p는 1이고, A는 O이거나 또는 (ii) n은 1 또는 2이고, 각각의 R3a 및 R3b는 수소가 아니고; 단, Cy1이 C6 아릴이면, p는 1이고, (i) A는 O이거나 또는 (ii) 각각의 R2a 및 R2b는 수소이고, R3a 및 R3b 중 적어도 하나는 수소가 아니며; 단, Cy1이
Figure pct00017
이고, p가 0이면, n은 0 또는 2이다.
일 양태에서,
Figure pct00018
및
Figure pct00019
로부터 선택되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다.
다양한 양태에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00020
,
식 중, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되되, 단, R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e 중 적어도 2개는 수소이다.
다양한 양태에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00021
.
다양한 양태에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00022
.
다양한 양태에서, 화합물은 다음으로부터 선택되는 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
및
Figure pct00027
.
다양한 양태에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00028
.
다양한 양태에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00029
.
다양한 양태에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00030
다양한 양태에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00031
다양한 양태에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00032
.
다양한 양태에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00033
.
다양한 양태에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00034
.
다양한 양태에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00035
.
다양한 양태에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00036
.
다양한 양태에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00037
.
다양한 양태에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00038
.
다양한 양태에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00039
.
다양한 양태에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00040
.
다양한 양태에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00041
.
다양한 양태에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00042
.
다양한 양태에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00043
.
다양한 양태에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00044
.
다양한 양태에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00045
.
다양한 양태에서, 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00046
.
다양한 양태에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
및
Figure pct00085
.
다양한 양태에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
및
Figure pct00131
.
다양한 양태에서, 화합물은
Figure pct00132
이다.
일 양태에서, n은 0, 1 또는 2이다. 추가의 양태에서, n은 0 또는 1이다. 또 다른 추가의 양태에서, n은 1 또는 2이다. 또 다른 추가의 양태에서, n은 0 또는 2이다. 또 다른 추가의 양태에서, n은 2이다. 또 다른 추가의 양태에서, n은 1이다. 또 다른 추가의 양태에서, n은 0이다.
일 양태에서, p는 0 또는 1이다. 추가의 양태에서, p는 0이다. 또 다른 추가의 양태에서, p는 1이다.
a. A기
일 양태에서, A는 O, S 또는 NH이다. 추가의 양태에서, A는 O 또는 S이다. 또 다른 추가의 양태에서, A는 O 또는 NH이다. 또 다른 추가의 양태에서, A는 S 또는 NH이다. 또 다른 추가의 양태에서, A는 O이다. 또 다른 추가의 양태에서, A는 S이다. 또 다른 추가의 양태에서, A는 NH이다.
b. R 1 기
일 양태에서, R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택된다. 추가의 양태에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소프로필로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, R1은 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, R1은 수소 및 에틸로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, R1은 수소 및 메틸로부터 선택된다.
다양한 양태에서, R1은 C1-C4 알킬이다. 추가의 양태에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소프로필로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, R1은 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, R1은 에틸이다. 또 다른 추가의 양태에서, R1은 메틸이다.
c. R 2a 및 R 2b 기
일 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C1-C8 사이아노알콕시, -OCy2, -OAr1, -O(C1-C4 알킬)OR10, -O(C1-C4 알킬)Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택된다. 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 사이아노알콕시, -OCy2, -OAr1, -O(C1-C4 알킬)OR10, -O(C1-C4 알킬)Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, -F, -Cl, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2Cl, -CH(CH3)CH2F, -CH(CH3)CH2Cl, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, -OCH2F, -OCH2Cl, -OCH2CH2F, -OCH2CH2Cl, -OCH2CH2CH2F, -OCH2CH2CH2Cl, -OCH(CH3)CH2F, -OCH(CH3)CH2Cl, -OCH2CN, -OCH2CH2CN, -OCH2CH2CH2CN, -OCH(CH3)CH2CN, -OCy2, -OAr1, -OCH2OR10, -OCH2CH2OR10, -OCH2CH2CH2OR10, -OCH(CH3)CH2OR10, -OCH2Ar1, -OCH2CH2Ar1, -OCH2CH2CH2Ar1, -OCH(CH3)CH2Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, -F, -Cl, 메틸, 에틸, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, 메톡시, 에톡시, -OCH2F, -OCH2Cl, -OCH2CH2F, -OCH2CH2Cl, -OCH2CN, -OCH2CH2CN, -OCy2, -OAr1, -OCH2OR10, -OCH2CH2OR10, -OCH2CH2CH2OR10, -OCH(CH3)CH2OR10, -OCH2Ar1, -OCH2CH2Ar1, -OCH2CH2CH2Ar1, -OCH(CH3)CH2Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, -F, -Cl, 메틸, -CH2F, -CH2Cl, 메톡시, -OCH2F, -OCH2Cl, -OCH2CN, -OCy2, -OAr1, -OCH2OR10, -OCH2CH2OR10, -OCH2CH2CH2OR10, -OCH(CH3)CH2OR10, -OCH2Ar1, -OCH2CH2Ar1, -OCH2CH2CH2Ar1, -OCH(CH3)CH2Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택된다.
일 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -OAr1, -O(C1-C4 알킬)OR10, -O(C1-C4 알킬)Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택되거나, 또는 R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된다.
일 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -OAr1, -O(C1-C4 알킬)OR10, -O(C1-C4 알킬)Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택된다. 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -OAr1, -O(C1-C4 알킬)OR10, -O(C1-C4 알킬)Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, -F, -Cl, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2Cl, -CH(CH3)CH2F, -CH(CH3)CH2Cl, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, -OAr1, -OCH2OR10, -OCH2CH2OR10, -OCH2CH2CH2OR10, -OCH(CH3)CH2OR10, -OCH2Ar1, -OCH2CH2Ar1, -OCH2CH2CH2Ar1, -OCH(CH3)CH2Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, -F, -Cl, 메틸, 에틸, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, 메톡시, 에톡시, -OAr1, -OCH2OR10, -OCH2CH2OR10, -OCH2Ar1, -OCH2CH2Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, -F, -Cl, 메틸, -CH2F, -CH2Cl, 메톡시, -OAr1, -OCH2OR10, -OCH2Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택된다.
일 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택된다. 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, -F, -Cl, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2Cl, -CH(CH3)CH2F, -CH(CH3)CH2Cl, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, -F, -Cl, 메틸, 에틸, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, -F, -Cl, 메틸, -CH2F, -CH2Cl, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택된다.
다양한 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, C1-C4 알콕시, -OAr1, -O(C1-C4 알킬)OR10 및 -O(C1-C4 알킬)Ar1으로부터 선택된다. 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, C1-C4 알콕시, -OAr1, -O(C1-C4 알킬)OR10 및 -O(C1-C4 알킬)Ar1으로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, -OAr1, -OCH2OR10, -OCH2CH2OR10, -OCH2CH2CH2OR10, -OCH(CH3)CH2OR10, -OCH2Ar1, -OCH2CH2Ar1, -OCH2CH2CH2Ar1 및 -OCH(CH3)CH2Ar1으로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 메톡시, 에톡시, -OAr1, -OCH2OR10, -OCH2CH2OR10, -OCH2Ar1 및 -OCH2CH2Ar1으로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 메톡시, -OAr1, -OCH2OR10 및 -OCH2Ar1으로부터 선택된다.
다양한 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택된다. 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, -F, -Cl, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2Cl, -CH(CH3)CH2F 및 -CH(CH3)CH2Cl로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, -F, -Cl, 메틸, 에틸, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F 및 -CH2CH2Cl로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, -F, -Cl, 메틸, -CH2F 및 -CH2Cl로부터 선택된다.
다양한 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2Cl, -CH(CH3)CH2F 및 -CH(CH3)CH2Cl로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F 및 -CH2CH2Cl로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -CH2F 및 -CH2Cl로부터 선택된다.
다양한 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2Cl, -CH(CH3)CH2F 및 -CH(CH3)CH2Cl로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F 및 -CH2CH2Cl로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, -CH2F 및 -CH2Cl로부터 선택된다.
다양한 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, -F, -Cl 및 -Br로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, -F 및 -Cl로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 수소 및 -Cl로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 수소 및 -F로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소 및 메틸, 에틸로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택된다.
추가의 양태에서, R2a는 수소이다. 또 다른 추가의 양태에서, R2b는 수소이다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 수소이다.
추가의 양태에서, R2b는 C1-C4 알킬이다. 또 다른 추가의 양태에서, R2b는 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소프로필로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, R2b는 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, R2b는 에틸이다. 또 다른 추가의 양태에서, R2b는 메틸이다.
일 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된다. 추가의 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 기로 치환된다. 또 다른 추가의 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 0개 또는 1개의 기로 치환된다. 또 다른 추가의 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 기로 치환된다. 또 다른 추가의 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 비치환된다.
다양한 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬 또는 C2-C5 헤테로사이클로알킬을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된다. 추가의 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬 또는 C2-C5 헤테로사이클로알킬을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 기로 치환된다. 또 다른 추가의 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬 또는 C2-C5 헤테로사이클로알킬을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 0개 또는 1개의 기로 치환된다. 또 다른 추가의 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬 또는 C2-C5 헤테로사이클로알킬을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 기로 치환된다. 또 다른 추가의 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬 또는 C2-C5 헤테로사이클로알킬을 포함하며, 비치환된다.
다양한 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C5-C6 사이클로알킬을 포함한다. 추가의 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 기로 치환된 C5-C6 사이클로알킬을 포함한다. 또 다른 추가의 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 0개 또는 1개의 기로 치환된 C5-C6 사이클로알킬을 포함한다. 또 다른 추가의 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 기로 치환된 C5-C6 사이클로알킬을 포함한다. 또 다른 추가의 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 비치환된 C5-C6 사이클로알킬을 포함한다.
다양한 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C2-C5 헤테로사이클로알킬을 포함한다. C2-C5 헤테로사이클로알킬의 예는 티이레인, 옥시레인, 아지리딘, 티에테인, 아제티딘, 옥세테인, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로퓨란, 피페리딘, 피레라진, 티에인 및 모폴린을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 추가의 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 기로 치환된 C2-C5 헤테로사이클로알킬을 포함한다. 또 다른 추가의 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 0개 또는 1개의 기로 치환된 C2-C5 헤테로사이클로알킬을 포함한다. 또 다른 추가의 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 기로 치환된 C2-C5 헤테로사이클로알킬을 포함한다. 또 다른 추가의 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 비치환된 C2-C5 헤테로사이클로알킬을 포함한다.
다양한 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된다. 추가의 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 기로 치환된다. 또 다른 추가의 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 0개 또는 1개의 기로 치환된다. 또 다른 추가의 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 기로 치환된다. 또 다른 추가의 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 비치환된다.
다양한 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C6 아릴을 포함한다. 추가의 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 기로 치환된 C6 아릴을 포함한다. 또 다른 추가의 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 0개 또는 1개의 기로 치환된 C6 아릴을 포함한다. 또 다른 추가의 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 기로 치환된 C6 아릴을 포함한다. 또 다른 추가의 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 비치환된 C6 아릴을 포함한다.
다양한 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C2-C5 헤테로아릴을 포함한다. C2-C5 헤테로아릴의 예는 퓨란, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 아이소티아졸, 피리딘 및 트라이아진을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 추가의 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 기로 치환된 C2-C5 헤테로아릴을 포함한다. 또 다른 추가의 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 0개 또는 1개의 기로 치환된 C2-C5 헤테로아릴을 포함한다. 또 다른 추가의 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 기로 치환된 C2-C5 헤테로아릴을 포함한다. 또 다른 추가의 양태에서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 비치환된 C2-C5 헤테로아릴을 포함한다.
d. R 3a 및 R 3b 기
일 양태에서, 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C4 사이클로알킬을 포함한다.
일 양태에서, 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 추가의 양태에서, 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, -F, -Cl, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2Cl, -CH(CH3)CH2F, -CH(CH3)CH2Cl로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, -F, -Cl, 메틸, 에틸, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F 및 -CH2CH2Cl로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, -F, -Cl, 메틸, -CH2F 및 -CH2Cl로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 양태에서, 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, 할로겐 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 추가의 양태에서, 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, -F, -Cl, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2Cl, -CH(CH3)CH2F 및 -CH(CH3)CH2Cl로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, -F, -Cl, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F 및 -CH2CH2Cl로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, -F, -Cl, -CH2F 및 -CH2Cl로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 양태에서, 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 추가의 양태에서, 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2Cl, -CH(CH3)CH2F 및 -CH(CH3)CH2Cl로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F 및 -CH2CH2Cl로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, -CH2F 및 -CH2Cl로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 양태에서, 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다. 추가의 양태에서, 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, -F, -Cl 및 -Br로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, -F 및 -Cl로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소 및 -Cl로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소 및 -F로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 양태에서, 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 추가의 양태에서, 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
추가의 양태에서, 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소이다.
추가의 양태에서, R3a 및 R3b 중 하나는 존재하는 경우 수소이고, R3a 및 R3b 중 하나는 존재하는 경우 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 비치환된 C3 사이클로알킬을 포함한다.
일 양태에서, R3a 및 R3b는 존재하는 경우 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C4 사이클로알킬을 포함한다. 추가의 양태에서, R3a 및 R3b는 존재하는 경우 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 기로 치환된 C3-C4 사이클로알킬을 포함한다. 또 다른 추가의 양태에서, R3a 및 R3b, 존재하는 경우 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 0개 또는 1개의 기로 치환된 C3-C4 사이클로알킬을 포함한다. 또 다른 추가의 양태에서, R3a 및 R3b는 존재하는 경우 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 기로 치환된 C3-C4 사이클로알킬을 포함한다. 또 다른 추가의 양태에서, R3a 및 R3b는 존재하는 경우 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 비치환된 C3-C4 사이클로알킬을 포함한다.
추가의 양태에서, 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C4 사이클로알킬을 포함한다.
e. R 10 기
일 양태에서, 각 경우의 R10은 존재하는 경우 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 추가의 양태에서, 각 경우의 R10은 존재하는 경우 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소프로필로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 R10은 존재하는 경우 수소, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 R10은 존재하는 경우 수소 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 R10은 존재하는 경우 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 양태에서, 각 경우의 R10은 존재하는 경우 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 추가의 양태에서, 각 경우의 R10은 존재하는 경우 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소프로필로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 R10은 존재하는 경우 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 R10은 존재하는 경우 에틸이다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 R10은 존재하는 경우 메틸이다.
f. R 11a , R 11b , R 11c , R 11d 및 R 11e
일 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되되, 단, R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e 중 적어도 2개는 수소이다. 따라서, 다양한 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 에텐일, 프로펜일, 아이소프로펜일, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2Cl, -CH(CH3)CH2F, -CH(CH3)CH2Cl, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN, -CH(CH3)CH2CN, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH(CH3)CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH(CH3)CH2NH2 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택된다. 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 메틸, 에틸, 에텐일, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2OH, -CH2CH2OH, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -CH2NH2, -CH2CH2NH2 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 메틸, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CN, -CH2OH, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택된다.
다양한 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되되, 단, R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e 중 적어도 2개는 수소이다. 따라서, 다양한 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 에텐일, 프로펜일, 아이소프로펜일 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택된다. 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 메틸, 에틸, 에텐일 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 메틸 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택된다.
다양한 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 및 C2-C4 알켄일로부터 선택되되, 단, R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e 중 적어도 2개는 수소이다. 따라서, 다양한 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 에텐일, 프로펜일 및 아이소프로펜일로부터 선택된다. 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 및 에텐일로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택된다.
다양한 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되되, 단, R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e 중 적어도 2개는 수소이다. 따라서, 다양한 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소 및 C3-C5 사이클로알킬로부터 선택된다. 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소 및 C3-C4 사이클로알킬로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소 및 C4-C6 사이클로알킬로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소 및 C5-C6 사이클로알킬로부터 선택된다.
다양한 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되되, 단, R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e 중 적어도 2개는 수소이다. 따라서, 다양한 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -NH2, -CN, -OH, -NO2, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2Cl, -CH(CH3)CH2F, -CH(CH3)CH2Cl, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CH2CF3 및 -OCH(CH3)CF3로부터 선택된다. 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -NH2, -CN, -OH, -NO2, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -OCF3 및 -OCH2CF3로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -NH2, -CN, -OH, -NO2, -CH2F, -CH2Cl, -OCF3 및 -OCH2CF3로부터 선택된다.
다양한 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 할로알킬 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되되, 단, R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e 중 적어도 2개는 수소이다. 따라서, 다양한 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2Cl, -CH(CH3)CH2F, -CH(CH3)CH2Cl, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CH2CF3 및 -OCH(CH3)CF3로부터 선택된다. 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -OCF3 및 -OCH2CF3로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -CH2F, -CH2Cl, -OCF3 및 -OCH2CF3로부터 선택된다.
다양한 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2 및 C1-C4 사이아노알킬로부터 선택되되, 단, R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e 중 적어도 2개는 수소이다. 따라서, 다양한 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -NH2, -CN, -OH, -NO2, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN 및 -CH(CH3)CH2CN으로부터 선택된다. 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -NH2, -CN, -OH, -NO2, -CH2CN 및 -CH2CH2CN으로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -NH2, -CN, -OH, -NO2 및 -CH2CN으로부터 선택된다.
다양한 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소 및 C1-C4 사이아노알킬로부터 선택되되, 단, R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e 중 적어도 2개는 수소이다. 따라서, 다양한 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN 및 -CH(CH3)CH2CN으로부터 선택된다. 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -CH2CN 및 -CH2CH2CN으로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소 및 -CH2CN으로부터 선택된다.
다양한 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 하이드록시알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택되되, 단, R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e 중 적어도 2개는 수소이다. 따라서, 다양한 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -NH2, -CN, -OH, -NO2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 및 -OCH(CH3)CH3로부터 선택된다. 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -NH2, -CN, -OH, -NO2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -OCH3 및 -OCH2CH3로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -NH2, -CN, -OH, -NO2, -CH2OH 및 -OCH3로부터 선택된다.
다양한 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, C1-C4 하이드록시알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택되되, 단, R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e 중 적어도 2개는 수소이다. 따라서, 다양한 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 및 -OCH(CH3)CH3로부터 선택된다. 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -CH2OH, -CH2CH2OH, -OCH3 및 -OCH2CH3로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -CH2OH 및 -OCH3로부터 선택된다.
다양한 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되되, 단, R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e 중 적어도 2개는 수소이다. 따라서, 다양한 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -NH2, -CN, -OH, -NO2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2 및 -CH(CH3)CH2NH2로부터 선택된다. 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -NH2, -CN, -OH, -NO2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -CH2NH2 및 -CH2CH2NH2로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -NH2, -CN, -OH, -NO2, -NHCH3, -N(CH3)2 및 -CH2NH2로부터 선택된다.
다양한 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되되, 단, R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e 중 적어도 2개는 수소이다. 따라서, 다양한 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2 및 -CH(CH3)CH2NH2로부터 선택된다. 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -CH2NH2 및 -CH2CH2NH2로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, -NHCH3, -N(CH3)2 및 -CH2NH2로부터 선택된다.
g. Ar 1 기
일 양태에서, 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 C2-C5 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된다. 추가의 양태에서, 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 C2-C5 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 기로 치환된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 C2-C5 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 0개 또는 1개의 기로 치환된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 C2-C5 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 기로 단일 치환된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 C2-C5 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 비치환된다.
다양한 양태에서, 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C2-C5 헤테로아릴이다. 헤테로아릴의 예는 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 티오페닐, 피라졸일, 이미다졸일, 벤조[d]옥사졸일, 벤조[d]티아졸일, 퀴놀린일, 퀴나졸린일, 인다졸일, 이미다조[1,2-b]피리다진일, 이미다조[1,2-a]피라진일, 벤조[c][1,2,5]티아다이아졸일, 벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸일 및 피리도[2,3-b]피라진일을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 추가의 양태에서, 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 기로 치환된 C2-C5 헤테로아릴이다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 0개 또는 1개의 기로 치환된 C2-C5 헤테로아릴이다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 기로 단일 치환된 C2-C5 헤테로아릴이다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 비치환된 C2-C5 헤테로아릴이다.
다양한 양태에서, 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C6-C12 아릴이다. 아릴의 예는 페닐, 나프틸, 페난트릴 및 안트라센일을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 추가의 양태에서, 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 기로 치환된 C6-C12 아릴이다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 0개 또는 1개의 기로 치환된 C6-C12 아릴이다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 기로 단일 치환된 C6-C12 아릴이다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 비치환된 C6-C12 아릴이다.
다양한 양태에서, 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C6 아릴이다. 추가의 양태에서, 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 기로 치환된 C6 아릴이다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 0개 또는 1개의 기로 치환된 C6 아릴이다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 기로 단일 치환된 C6 아릴이다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 비치환된 C6 아릴이다.
h. Cy 1 기
일 양태에서, Cy1은 C2-C9 헤테로아릴, C6 아릴 및 아다만틸로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된다. 추가의 양태에서, Cy1은 C2-C9 헤테로아릴, C6 아릴 및 아다만틸로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 기로 치환된다. 또 다른 추가의 양태에서, Cy1은 C2-C9 헤테로아릴, C6 아릴 및 아다만틸로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되는 0개 또는 1개의 기로 치환된다. 또 다른 추가의 양태에서, Cy1은 C2-C9 헤테로아릴, C6 아릴 및 아다만틸로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되는 기로 단일 치환된다. 또 다른 추가의 양태에서, Cy1은 C2-C9 헤테로아릴, C6 아릴 및 아다만틸로부터 선택되고, 비치환된다.
다양한 양태에서, Cy1은 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C2-C9 헤테로아릴이다. C2-C9 헤테로아릴의 예는 티오펜, 퓨란, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 아이소티아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트라이아진, 인돌, 아자인돌, 퓨린, 벤조퓨란, 퀴놀론, 아이소퀴놀린 및 퀴녹살린을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 추가의 양태에서, Cy1은 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 기로 치환된 C2-C9 헤테로아릴이다. 또 다른 추가의 양태에서, Cy1은 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되는 0개 또는 1개의 기로 치환된 C2-C9 헤테로아릴이다. 또 다른 추가의 양태에서, Cy1은 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되는 기로 단일 치환된 C2-C9 헤테로아릴이다. 또 다른 추가의 양태에서, Cy1은 비치환된 C2-C9 헤테로아릴이다.
다양한 양태에서, Cy1은 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C6 아릴이다. 추가의 양태에서, Cy1은 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 기로 치환된 C6 아릴이다. 또 다른 추가의 양태에서, Cy1은 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되는 0개 또는 1개의 기로 치환된 C6 아릴이다. 또 다른 추가의 양태에서, Cy1은 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되는 기로 단일 치환된 C6 아릴이다. 또 다른 추가의 양태에서, Cy1은 비치환된 C6 아릴이다.
다양한 양태에서, Cy1은 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C6 아릴이다. 추가의 양태에서, Cy1은 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 기로 치환된 C6 아릴이다. 또 다른 추가의 양태에서, Cy1은 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되는 0개 또는 1개의 기로 치환된 C6 아릴이다. 또 다른 추가의 양태에서, Cy1은 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되는 기로 단일 치환된 C6 아릴이다.
다양한 양태에서, Cy1은 -F, 메틸, tert-뷰틸 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C6 아릴이다. 추가의 양태에서, Cy1은 -F, 메틸, tert-뷰틸 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 기로 치환된 C6 아릴이다. 또 다른 추가의 양태에서, Cy1은 -F, 메틸, tert-뷰틸 및 사이클로프로필로부터 선택되는 0개 또는 1개의 기로 치환된 C6 아릴이다. 또 다른 추가의 양태에서, Cy1은 -F, 메틸, tert-뷰틸 및 사이클로프로필로부터 선택되는 기로 단일 치환된 C6 아릴이다.
추가의 양태에서, Cy1은 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되는 기로 파라-치환된 C6 아릴이다.
추가의 양태에서, Cy1은 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되는 기로 파라-치환된 C6 아릴이다.
추가의 양태에서, Cy1은 -F, 메틸, tert-뷰틸 및 사이클로프로필로부터 선택되는 기로 파라-치환된 C6 아릴이다.
추가의 양태에서, Cy1은
Figure pct00133
의 구조이다.
다양한 양태에서, Cy1은 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아다만틸이다. 추가의 양태에서, Cy1은 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 기로 치환된 아다만틸이다. 또 다른 추가의 양태에서, Cy1은 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되는 0개 또는 1개의 기로 치환된 아다만틸이다. 또 다른 추가의 양태에서, Cy1은 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되는 기로 단일 치환된 아다만틸이다.
추가의 양태에서, Cy1은 비치환된 아다만틸이다.
추가의 양태에서, Cy1은
Figure pct00134
의 구조이다.
i. Cy 2 기
일 양태에서, 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된다. 추가의 양태에서, 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 기로 치환된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 0개 또는 1개의 기로 치환된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 기로 단일 치환된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 비치환된다.
다양한 양태에서, 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬 및 C3-C6 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된다. 추가의 양태에서, 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬 및 C3-C6 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 기로 치환된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬 및 C3-C6 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 0개 또는 1개의 기로 치환된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬 및 C3-C6 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 기로 단일 치환된다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬 및 C3-C6 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 비치환된다.
다양한 양태에서, 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 추가의 양태에서, 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 0개 또는 1개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 기로 단일 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 비치환된 C3-C6 사이클로알킬이다.
다양한 양태에서, 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬이다. C3-C6 헤테로사이클로알킬의 예는 티에테인, 아제티딘, 옥세테인, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로퓨란, 피페리딘, 피레라진, 티에인, 모폴린 및 아자인돌을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 추가의 양태에서, 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 기로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 0개 또는 1개의 기로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 기로 단일 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 비치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬이다.
다양한 양태에서, 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 페닐이다. 추가의 양태에서, 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 기로 치환된 페닐이다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 0개 또는 1개의 기로 치환된 페닐이다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 선택되는 기로 단일 치환된 페닐이다. 또 다른 추가의 양태에서, 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 비치환된 페닐이다.
2. 예시적인 화합물
일 양태에서, 화합물은 다음 구조 중 하나 이상 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 존재할 수 있다:
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
및
Figure pct00180
.
일 양태에서, 화합물은 다음 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 존재할 수 있다:
Figure pct00181
.
일 양태에서, 화합물은 다음 구조 중 하나 이상 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 존재할 수 있다:
Figure pct00182
및
Figure pct00183
.
3. 예언적(prophetic) 화합물의 예
하기 화합물의 예는 예언적이며, 당업자에게 공지된 바와 같이 필요에 따라 위의 본 명세서에 기재된 합성 방법 및 기타 일반적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예언적 화합물은 항바이러스제로서 활성이 있을 것으로 예상되며, 이러한 활성은 아래 본 명세서에 기재된 검정 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
일 양태에서, 화합물은 다음으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
및
Figure pct00222
.
C. 약제학적 조성물
일 양태에서, 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다.
일 양태에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 치료학적 유효량의 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다:
Figure pct00223
,
식 중, n은 0, 1 또는 2이고; p는 0 또는 1이며; A는 O, S 또는 NH이고; R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며; 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C1-C8 사이아노알콕시, -OCy2, -OAr1, -O(C1-C4 알킬)OR10, -O(C1-C4 알킬)Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택되되; 각 경우의 R10은 존재하는 경우 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 C2-C5 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나; 또는 R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C4 사이클로알킬을 포함하며; Cy1은 C2-C9 헤테로아릴, C6 아릴 및 아다만틸로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되되; 단, Cy1이 C2-C9 헤테로아릴이면, (i) p는 1이고, A는 O이거나 또는 (ii) n은 1 또는 2이고, 각각의 R3a 및 R3b는 수소가 아니고; 단, Cy1이 C6 아릴이면, p는 1이고, (i) A는 O이거나 또는 (ii) 각각의 R2a 및 R2b는 수소이고, R3a 및 R3b 중 적어도 하나는 수소가 아니며; 단, Cy1이
Figure pct00224
이고 p가 0이면, n은 0 또는 2이다.
일 양태에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 치료학적 유효량의 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다:
Figure pct00225
,
식 중, n은 0, 1 또는 2이고; p는 0 또는 1이며; A는 O, S 또는 NH이고; R1 은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며; 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -OAr1, -O(C1-C4 알킬)OR10, -O(C1-C4 알킬)Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택되되; 각 경우의 R10은 존재하는 경우 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 C2-C5 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나; 또는 R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C4 사이클로알킬을 포함하며; Cy1은 C2-C9 헤테로아릴, C6 아릴 및 아다만틸로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되되; 단, Cy1이 C2-C9 헤테로아릴이면, (i) p는 1이고, A는 O이거나 또는 (ii) n은 1 또는 2이고, 각각의 R3a 및 R3b는 수소가 아니고; 단, Cy1이 C6 아릴이면, p는 1이고, (i) A는 O이거나 또는 (ii) 각각의 R2a 및 R2b는 수소이고, R3a 및 R3b 중 적어도 하나는 수소가 아니며; 단, Cy1이
Figure pct00226
이고, p가 0이면, n은 0 또는 2이다.
일 양태에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 치료학적 유효량의 다음으로부터 선택되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다:
Figure pct00227
및
Figure pct00228
.
다양한 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 의도된 투여 방법에 따라 제형화된 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 사용하여 종래의 방식으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 국부 또는 전신 투여, 예를 들어, 귀로의 점적 또는 주사를 위한 투여, 취입(insufflation)(예컨대, 귀로), 정맥내, 국소 또는 경구 투여를 위해 제형화될 수 있다.
투여를 위한 약제학적 조성물의 성질은 투여 방식에 의존하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 다양한 양태에서, 약제학적 조성물은 멸균이거나 또는 멸균 가능하다. 본 발명에서 특징으로 하는 치료적 조성물은 담체 또는 부형제를 포함할 수 있으며, 이들 중 다수는 당업자에게 공지되어 있다. 사용될 수 있는 부형제는 완충액(예를 들어, 시트레이트 완충액, 포스페이트 완충액, 아세테이트 완충액 및 바이카보네이트 완충액), 아미노산, 우레아, 알코올, 아스코르브산, 인지질, 폴리펩타이드(예를 들어, 혈청 알부민), EDTA, 소듐 클로라이드, 리포솜, 만니톨, 소르비톨, 물 및 글리세롤을 포함한다. 본 발명에서 특징으로 하는 핵산, 폴리펩타이드, 소분자 및 기타 조절 화합물은 임의의 표준 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 비경구, 정맥내, 피하 또는 경구일 수 있다. 조절 화합물은 상응하는 투여 경로에 따라 다양한 방식으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 액체 용액은 귀로의 점적에 의한 투여, 주사 또는 섭취를 위해 제조될 수 있고; 겔 또는 분말은 섭취 또는 국소 적용을 위해 제조될 수 있다. 이러한 제형을 제조하는 방법은 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990]에서 찾을 수 있다.
다양한 양태에서, 개시된 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 개시된 화합물(이의 약제학적으로 허용 가능한 염(들) 포함), 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 선택적으로, 다른 치료적 성분 또는 보조제를 포함한다. 본 발명의 조성물은 경구, 직장, 국소 및 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것들을 포함하지만, 임의의 주어진 경우 가장 적합한 경로는 특정 숙주 및 활성 성분이 투여되는 질환의 성질 및 중증도에 따라 다를 것이다. 약제학적 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제시되며, 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
다양한 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 본 발명의 화합물 또는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 하나 이상의 다른 치료학적 활성 화합물과 조합하여 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
사용되는 약제학적 담체는, 예를 들어, 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토스, 백토, 수크로스, 활석, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체의 예는 당 시럽, 땅콩유, 올리브유 및 물이다. 기체 담체의 예는 이산화탄소 및 질소를 포함한다.
경구 투여 형태용 조성물을 제조할 때, 임의의 편리한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 착색제 등이 현탁액, 엘릭서 및 용액과 같은 경구 액체 제제를 형성하는 데 사용될 수 있는 반면; 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체는 분말, 캡슐 및 정제와 같은 경구 고체 제제를 형성하는 데 사용될 수 있다. 투여의 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐은 고체 약제학적 담체가 사용되는 바람직한 경구 투여 단위이다. 선택적으로, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기법에 의해 코팅될 수 있다.
본 발명의 조성물을 포함하는 정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분 또는 보조제와 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 활성 성분을 적합한 기계에서 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염), 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 선택적으로 하나 이상의 추가적인 치료제 또는 보조제를 포함한다. 본 발명의 조성물은 경구, 직장, 국소 및 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 임의의 주어진 경우 가장 적합한 경로는 특정 숙주 및 활성 성분이 투여되는 질환의 성질 및 중증도에 따라 다를 것이다. 약제학적 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제시되며, 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 수중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액으로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로스와 같은 적합한 계면활성제가 포함될 수 있다. 분산액은 또한 유중 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 제조될 수 있다. 또한, 미생물의 해로운 성장을 방지하기 위해 방부제가 포함될 수 있다.
주사용으로 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 멸균 수용액 또는 분산액을 포함한다. 또한, 조성물은 이러한 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말의 형태일 수 있다. 모든 경우에, 최종 주사 가능한 형태는 멸균이어야 하고, 쉽게 주사할 수 있도록 효과적으로 유동적이어야 한다. 약제학적 조성물은 제조 및 보관 조건하에 안정적이어야 하므로; 바람직하게는 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 살포제, 구강 세정제, 가글 등과 같은 국소 사용에 적합한 형태일 수 있다. 또한, 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이들 제형은 종래의 가공 방법을 통해 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이용하여 제조될 수 있다. 예로서, 크림 또는 연고는 약 5wt% 내지 약 10wt%의 화합물과 함께 친수성 물질 및 물을 혼합하여 목적하는 농도를 갖는 크림 또는 연고를 제조함으로써 제조된다.
약제학적 본 발명의 조성물은 담체가 고체인 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 혼합물은 단위 용량 좌약을 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 코코아 버터 및 당업계에서 일반적으로 사용되는 다른 물질을 포함한다. 좌약은 먼저 조성물을 연화되거나 용융된 담체(들)와 혼합한 후 냉각시키고, 이를 주형에서 성형함으로써 편리하게 형성될 수 있다.
전술한 담체 성분에 더하여, 위에 기재된 약제학적 제형은 희석제, 완충액, 향미제, 결합제, 표면-활성제, 증점제, 윤활제, 방부제(항산화제) 등과 같은 하나 이상의 추가적인 담체 성분을 적절하게 포함할 수 있다. 또한, 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만들기 위해 다른 보조제가 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물은 또한 분말 또는 액체 농축물 형태로 제조될 수 있다.
추가의 양태에서, 유효량은 치료학적 유효량이다. 또 다른 추가의 양태에서, 유효량은 예방적 유효량이다.
추가의 양태에서, 약제학적 조성물은 포유동물에게 투여된다. 또 다른 추가의 양태에서, 포유동물은 인간이다. 또 다른 추가의 양태에서, 인간은 환자이다.
추가의 양태에서, 약제학적 조성물은, 예를 들어, 치쿤구니야, 베네수엘라 말 뇌염, 동부 말 뇌염 및 서부 말 뇌염과 같은 바이러스 감염을 치료하는 데 사용된다.
개시된 조성물은 개시된 화합물로부터 제조될 수 있는 것으로 이해된다. 개시된 조성물은 개시된 사용 방법에 사용될 수 있음이 또한 이해된다.
D. 화합물의 제조 방법
본 발명의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나, 실험 부문에 예시되어 있거나 또는 당업자에게 명백한 다른 표준 조작에 추가하여 하기 반응식에 나타낸 바와 같은 반응을 사용함으로써 제조될 수 있다. 명확성을 위해, 단일 치환기를 갖는 실시예는 본 명세서에 개시된 정의하에 다중 치환기가 허용되는 경우에 제시된다.
본 발명의 화합물을 생성하기 위해 사용되는 반응은 아래에 기술되고 예시된 바와 같이 하기 반응식에 나타낸 바와 같은 반응을 사용함으로써 제조된다. 소정의 특정 예에서, 개시된 화합물은 아래에 기술되고 예시된 바와 같이 경로 I 내지 VI에 의해 제조될 수 있다. 하기 실시예는 본 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있도록 제공되며, 이는 단지 예시적인 것으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
1. 경로 I
일 양태에서, 치환된 2-피리미돈 유사체는 아래에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 1A.
Figure pct00229
화합물은 일반적인 형태로 표시되며, 여기서 X는 할로겐이고, 본 명세서의 다른 곳에서 화합물 설명에 언급된 치환기를 포함한다. 보다 구체적인 예가 아래에 제시되어 있다.
반응식 1B.
Figure pct00230
일 양태에서, 1.6 유형의 화합물 및 유사한 화합물은 위의 반응식 1B에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 1.6 유형의 화합물은 적절한 친핵성 화합물, 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같은 1.5를 적절한 친전자성 화합물, 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같은 1.4와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적절한 친핵성 화합물 및 적절한 친전자성 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 반응은 적합한 염기, 예를 들어, 소듐 아세테이트의 존재하에, 적합한 온도, 예를 들어, 78℃에서 적합한 용매, 예를 들어, 무수 에탄올에서 수행된다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 위의 반응은 위의 특정 반응물과 구조가 유사한 화합물(1.1 및 1.2 유형의 화합물과 유사한 화합물)이 반응에서 치환되어 화학식 1.3과 유사한 치환된 2-피리미돈 유사체를 제공할 수 있는 일반화된 접근법의 예를 제공한다.
2. 경로 II
또 다른 양태에서, 치환된 2-피리미돈 유사체는 아래에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 2A.
Figure pct00231
화합물은 본 명세서의 다른 곳에서 화합물 설명에 언급된 바와 같은 치환기를 갖는 일반적인 형태로 표시된다. 보다 구체적인 예가 아래에 제시되어 있다.
반응식 2B.
Figure pct00232
일 양태에서, 2.6 유형의 화합물 및 유사한 화합물은 위의 반응식 2B에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 2.6 유형의 화합물은 적절한 카복실산, 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같은 2.5와 적절한 아민, 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같은 2.4 사이의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 적절한 카복실산 및 적절한 아민은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 커플링 반응은 적합한 커플링제, 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같은 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 및 적합한 첨가제, 예를 들어, 하이드록시벤조트라이아졸(HOBt)의 존재하에, 적합한 온도, 예를 들어, 70℃에서 적합한 용매, 예를 들어, 다이메틸폼아마이드(DMF)에서 수행하였다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 위의 반응은 위의 특정 반응물과 구조가 유사한 화합물(2.1 및 2.2 유형의 화합물과 유사한 화합물)이 반응에서 치환되어 화학식 2.3과 유사한 치환된 2-피리미돈 유사체를 제공할 수 있는 일반화된 접근법의 예를 제공한다.
3. 경로 III
추가의 양태에서, 치환된 2-피리미돈 유사체는 아래에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 3A.
Figure pct00233
화합물은 일반 형태로 표시되며, 여기서 PG는 아민 보호기이고, 본 명세서의 다른 곳에서 화합물 설명에 언급된 바와 같은 다른 치환기를 포함한다. 보다 구체적인 예가 아래에 제시되어 있다.
반응식 3B.
Figure pct00234
일 양태에서, 3.14 유형의 화합물 및 유사한 화합물은 위의 반응식 3B에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 3.10 유형의 화합물은 적절한 아민, 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같은 3.8 및 적절한 카복실산, 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같은 3.9 사이의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 적절한 아민 및 적절한 카복실산은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 커플링 반응은 적절한 커플링제, 예를 들어, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC.HCl) 및 적절한 촉매, 예를 들어, 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재하에, 적절한 용매 시스템, 예를 들어, 테트라하이드로퓨란(THF) 및 다이클로로메테인(DCM)에서 수행하였다. 3.11 유형의 화합물은 적절한 아민, 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같은 3.10의 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 탈보호는 적절한 산, 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같은 트라이플루오로아세트산(TFA)의 존재하에 수행될 수 있다. 3.13 유형의 화합물은 적절한 친전자성 화합물, 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같은 3.12와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 적절한 친전자성 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 반응은 적합한 염기, 예를 들어, N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA)의 존재하에, 마이크로웨이브 반응기에서 적합한 온도, 예를 들어, 120℃에서 적합한 시간, 예를 들어, 2시간 동안 적절한 용매, 예를 들어, 에탄올에서 수행하였다. 3.14 유형의 화합물은 적합한 온도, 예를 들어, 100℃에서 적절한 양성자성 용매, 예를 들어, 아세트산에서 적절한 피리미딘, 예를 들어, 3.13을 적절한 산, 예를 들어, 하이드로브롬산에 적용함으로써 제조될 수 있다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 위의 반응은 위의 특정 반응물과 구조가 유사한 화합물(3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5 및 3.6 유형의 화합물과 유사한 화합물)이 반응에서 치환되어 화학식 3.7과 유사한 치환된 2-피리미돈 유사체를 제공할 수 있는 일반화된 접근법의 예를 제공한다.
4. 경로 IV
또 다른 양태에서, 치환된 2-피리미돈 유사체는 아래에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 4A.
Figure pct00235
화합물은 본 명세서의 다른 곳에서 화합물 설명에 언급된 바와 같은 치환기를 갖는 일반적인 형태로 표시된다. 보다 구체적인 예가 아래에 제시되어 있다.
반응식 4B.
Figure pct00236
일 양태에서, 4.15 유형의 화합물 및 유사한 화합물은 위의 반응식 4B에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 4.11 유형의 화합물 및 유사한 화합물은 적절한 카복실산, 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같은 4.9와 적절한 아민, 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같은 4.8사이의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 적절한 카복실산 및 적절한 아민은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 커플링 반응은 적합한 커플링 시약, 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같은 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 및 적합한 염기, 예를 들어, N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA)의 존재하에, 적합한 온도, 예를 들어, 70℃에서 적합한 용매, 예를 들어, DMF의 존재하에 수행될 수 있다. 4.13 유형의 화합물은 적절한 친전자성 화합물, 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같은 4.12와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 적합한 친전자성 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 반응은 적절한 염기, 예를 들어, N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 적절한 수소화물 공급원, 예를 들어, 수소화나트륨의 존재하에, 적절한 용매, 예를 들어, THF에서 수행하였다. 4.14 유형의 화합물은 4.13 유형의 화합물의 산화에 의해 제조될 수 있다. 산화는 적합한 산화제, 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같은 메타-클로로퍼옥시벤조산의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드에서 수행하였다. 4.15 유형의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어, 무수 1,4-다이옥세인에서 적절한 피리미딘, 예를 들어, 4.14를 적절한 염기, 예를 들어, 소듐 하이드록사이드에 적용함으로써 제조될 수 있다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 위의 반응은 위의 특정 반응물과 구조가 유사한 화합물(4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5 및 4.6 유형의 화합물과 유사한 화합물)이 반응에서 치환되어 화학식 4.7과 유사한 치환된 2-피리미돈 유사체를 제공할 수 있는 일반화된 접근법의 예를 제공한다.
5. 경로 V
추가의 양태에서, 치환된 2-피리미돈 유사체는 아래에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 5A.
Figure pct00237
화합물은 본 명세서의 다른 곳에서 화합물 설명에 언급된 바와 같은 치환기를 갖는 일반적인 형태로 표시된다. 보다 구체적인 예가 아래 반응식 5B에 제시되어 있다.
반응식 5B.
Figure pct00238
일 양태에서, 5.12 유형의 화합물 및 유사한 화합물은 위의 반응식 5B에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 5.9 유형의 화합물 및 유사한 화합물은 적절한 카복실산, 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같은 5.8과 적절한 아민, 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같은 5.7 사이의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 적절한 카복실산 및 적절한 아민은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 커플링 반응은 적합한 커플링 시약, 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같은 HBTU 및 적합한 염기, 예를 들어, DIPEA의 존재하에, 적합한 온도, 예를 들어, 70℃에서 적합한 용매, 예를 들어, DMF에서 수행하였다. 5.11 유형의 화합물은 적절한 친전자성 화합물, 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같은 5.10과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 적합한 친전자성 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 반응은 적절한 염기, 예를 들어, DIPEA 및 적절한 수소화물 공급원, 예를 들어, 수소화나트륨의 존재하에, 적절한 용매, 예를 들어, THF에서 수행하였다. 5.12 유형의 화합물은 적절한 온도, 예를 들어, 0℃에서 적절한 용매, 예를 들어, THF에서 적절한 피리미딘, 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같은 5.11을 적절한 촉매, 예를 들어, 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐 및 적절한 염, 예를 들어, 소듐 보로하이드라이드에 적용함으로써 제조될 수 있다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 위의 반응은 위의 특정 반응물과 구조가 유사한 화합물(5.1, 5.2, 5.3, 5.4 및 5.5 유형의 화합물과 유사한 화합물)이 반응에서 치환되어 화학식 5.6과 유사한 치환된 2-피리미돈 유사체를 제공할 수 있는 일반화된 접근법의 예를 제공한다.
6. 경로 VI
또 다른 양태에서, 치환된 2-피리미돈 유사체는 아래에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 6A.
Figure pct00239
화합물은 본 명세서의 다른 곳에서 화합물 설명에 언급된 바와 같은 치환기를 갖는 일반적인 형태로 표시된다. 보다 구체적인 예가 아래에 제시되어 있다.
반응식 6B.
Figure pct00240
일 양태에서, 6.14 유형의 화합물 및 유사한 화합물은 위의 반응식 6B에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 6.10 유형의 화합물 및 유사한 화합물은 적절한 할라이드, 예를 들어, 6.8 및 적절한 헤테로사이클, 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같은 6.9를 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적절한 할라이드 및 적절한 헤테로사이클은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 반응은 적절한 염기, 예를 들어, DIPEA의 존재하에, 적절한 용매, 예를 들어, THF에서 수행하였다. 6.12 유형의 화합물은 적절한 친전자제, 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같은 6.10과 적절한 친핵제, 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같은 6.11을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 적절한 염기, 예를 들어, DIPEA 및 적절한 수소화물 공급원, 예를 들어, 수소화나트륨의 존재하에, 적절한 용매, 예를 들어, THF에서 수행하였다. 6.13 유형의 화합물은 적절한 설페인, 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같은 6.12의 산화에 의해 제조될 수 있다. 산화는 적절한 산화제, 예를 들어, 메타-클로로퍼옥시벤조산의 존재하에, 적절한 용매, 예를 들어, DCM에서 수행하였다. 6.14 유형의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어, 1,4-다이옥세인에서 적절한 피리미딘, 예를 들어, 위에 나타낸 바와 같은 6.13을 염기, 예를 들어, 소듐 하이드록사이드에 적용함으로써 제조될 수 있다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 위의 반응은 위의 특정 반응물과 구조가 유사한 화합물(6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5 및 6.6 유형의 화합물과 유사한 화합물)이 반응에서 치환되어 화학식 6.7과 유사한 치환된 2-피리미돈 유사체를 제공할 수 있는 일반화된 접근법의 예를 제공한다.
E. 화합물의 사용 방법
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 특히, 예를 들어, CHIKV, WEEV, EEEV 및 VEEV와 같은 알파바이러스로 인한 바이러스 감염과 관련된 장애를 치료 또는 제어하는 데 유용하다. 장애를 치료 또는 제어하기 위해, 화합물 및 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 대상체, 예컨대, 척추동물, 예를 들어, 포유동물, 물고기, 새, 파충류 또는 양서류에게 투여된다. 대상체는 인간, 비인간 영장류, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소, 고양이, 기니피그 또는 설치류일 수 있다. 용어는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다. 따라서, 성체 및 신생아 대상체뿐만 아니라 수컷 또는 암컷이든 태아를 대상으로 한다. 대상체는 바람직하게는 인간과 같은 포유동물이다. 화합물 또는 조성물을 투여하기 전에, 대상체는 CHIKV, WEEV, EEEV 및 VEEV와 같은 바이러스 감염의 치료가 필요한 것으로 진단될 수 있다.
화합물 또는 조성물은 임의의 방법에 따라 대상체에게 투여될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 경구 투여, 경피 투여, 흡입에 의한 투여, 비강 투여, 국소 투여, 질내 투여, 안구 투여, 이간 투여, 뇌내 투여, 직장 투여, 설하 투여, 협측 투여 및 정맥내 투여, 동맥내 투여, 근육내 투여 및 피하 투여와 같은 주사 가능한 것을 포함한 비경구 투여를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 투여는 연속적이거나 또는 간헐적일 수 있다. 제제는 치료적으로 투여될 수 있으며; 즉, 기존의 질환 또는 병태를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 제제는 또한 예방적으로 투여될 수 있으며; 즉, CHIKV, WEEV, EEEV 및 VEEV와 같은 바이러스 감염의 예방을 위해 투여될 수 있다.
화합물의 치료학적 유효량 또는 투여량은 넓은 범위 내에서 변할 수 있다. 이러한 투여량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료되는 병태뿐만 아니라 치료되는 환자를 포함한 각각의 특정 경우의 개별 요구사항에 맞게 조정된다. 일반적으로, 체중이 대략 70㎏ 이상인 성인 인간에게 경구 또는 비경구 투여하는 경우, 상한을 초과할 수 있지만, 약 10㎎ 내지 약 10,000㎎, 바람직하게는 약 200㎎ 내지 약 1,000㎎의 1일 투여량이 적절해야 한다. 1일 투여량은 단일 용량 또는 분할 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 비경구 투여의 경우 연속 주입으로 투여될 수 있다. 단일 용량 조성물은 1일 용량을 구성하는 화합물 또는 조성물의 이러한 양 또는 이의 약수의 양을 포함할 수 있다. 투여량은 임의의 금기사항이 있는 경우 개별 의사에 의해 조정될 수 있다. 투여량은 다양할 수 있고, 하루 또는 며칠 동안 매일 1회 이상의 용량 투여로 투여될 수 있다.
1. 치료 방법
본 명세서에 개시된 화합물은 바이러스 감염, 특히 CHIKV, WEEV, EEEV 및 VEEV와 관련된 장애를 치료 또는 제어하는 데 유용하다. 따라서, 치료학적 유효량의 개시된 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 추가의 양태에서, 방법은 바이러스 감염을 치료하는 방법일 수 있다.
a. 바이러스 감염의 치료
일 양태에서, 바이러스 감염이 있는 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법이 개시되며, 방법은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 바이러스 감염이 있는 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법이 개시되며, 방법은 치료학적 유효량의 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여함으로써, 바이러스 감염을 치료하는 단계를 포함하되, 바이러스 감염은 알파바이러스로 인한 것이다:
Figure pct00241
식 중, n은 0, 1 또는 2이고; p는 0 또는 1이며; A는 O, S 또는 NH이고; R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며; 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C1-C8 사이아노알콕시, -OCy2, -OAr1, -O(C1-C4 알킬)OR10, -O(C1-C4 알킬)Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택되되; 각 경우의 R10은 존재하는 경우 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 C2-C5 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나; 또는 R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C4 사이클로알킬을 포함하며; Cy1은 C2-C9 헤테로아릴, C6 아릴 및 아다만틸로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되되; 단, Cy1이 C2-C9 헤테로아릴이면, (i) p는 1이고, A는 O이거나 또는 (ii) n은 1 또는 2이고, 각각의 R3a 및 R3b는 수소가 아니고; 단, Cy1이 C6 아릴이면, p는 1이고, (i) A는 O이거나 또는 (ii) 각각의 R2a 및 R2b는 수소이고, R3a 및 R3b 중 적어도 하나는 수소가 아니며; 단, Cy1이
Figure pct00242
이고 p가 0이면, n은 0 또는 2이다.
일 양태에서, 바이러스 감염이 있는 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법이 개시되며, 해당 방법은 치료학적 유효량의 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여함으로써, 바이러스 감염을 치료하는 단계를 포함하되, 바이러스 감염은 알파바이러스로 인한 것이다:
Figure pct00243
,
식 중, n은 0, 1 또는 2이고; p는 0 또는 1이며; A는 O, S 또는 NH이고; R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며; 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -OAr1, -O(C1-C4 알킬)OR10, -O(C1-C4 알킬)Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택되되; 각 경우의 R10은 존재하는 경우 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 C2-C5 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나; 또는 R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C4 사이클로알킬을 포함하며; Cy1은 C2-C9 헤테로아릴, C6 아릴 및 아다만틸로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되되; 단, p가 1이고, A가 S이며, Cy1이 C6 아릴이면, Cy1은 할로겐기로 치환되지 않는다.
바이러스 감염의 예는 치쿤구니야 바이러스(CHIKV), 셈리키 삼림열 바이러스(Semliki Firest virus), 로스강 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염(VEEV), 동부 말 뇌염(EEEV) 및 서부 말 뇌염(WEEV)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 추가의 양태에서, 알파바이러스는 CHIKV 및 VEEV로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 대상체는 투여 단계 전에 바이러스 감염의 치료가 필요하다는 진단을 받았다.
추가의 양태에서, 대상체는 포유동물이다. 또 다른 추가의 양태에서, 포유동물은 인간이다.
추가의 양태에서, 방법은 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계를 더 포함한다.
추가의 양태에서, 유효량은 치료학적 유효량이다. 또 다른 추가의 양태에서, 유효량은 예방적 유효량이다.
추가의 양태에서, 장애는 바이러스 감염과 관련이 있다. 또 다른 추가의 양태에서, 바이러스 감염은 알파바이러스로 인한 것이다. 또 다른 추가의 양태에서, 바이러스 감염은 CHIKV, VEEV, WEEV 및 EEEV로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 방법은 치료학적 유효량의 적어도 1종의 항바이러스제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 또 다른 추가의 양태에서, 적어도 1종의 작용제는 아세만난, 아시클로비르, 아시클로비르 소듐, 아다만탄아민, 아데포비르, 아데닌 아라비노사이드, 알로부딘, 알비르셉트 수도톡스, 아만타딘 하이드로클로라이드, 아라노틴, 아릴돈, 아테비르딘 메실레이트, 아브리딘, 시도포비르, 시팜필린, 사이타라빈 하이드로클로라이드, BMS 806, C31G, 카라기난, 셀룰로스 설페이트, 사이클로덱스트린, 다피비린, 델라비르딘 메실레이트, 데스시클로비르, 덱스트린 2-설페이트, 다이다노신, 디속사릴, 돌루테그라비르, 에독수딘, 엔비라덴, 엔비로짐, 에트라비린, 팜시클로비르, 파모틴 하이드로클로라이드, 피아시타빈, 피아루리딘, 포사릴레이트, 포스카르네트 소듐, 포스포네트 소듐, FTC, 간시클로비르, 간시클로비르 소듐, GSK 1265744, 9-2-하이드록시-에톡시 메틸구아닌, 이발리주맙, 이독수리딘, 인터페론, 5-아이오도-2'-데옥시우리딘, IQP-0528, 케톡살, 라미부딘, 로부카비르, 마라비록, 메모틴 피로다비르, 펜시클로비르, 랄테그라비르, 리바비린, 리만타딘 하이드로클로라이드, 릴피비린(TMC-278), 사퀴나비르 메실레이트, SCH-C, SCH-D, 소만타딘 하이드로클로라이드, 소리부딘, 스타톨론, 스타부딘, T20, 틸로론 하이드로클로라이드, TMC120, TMC125, 트라이플루리딘, 트라이플루오로티미딘, 테노포비르, 테노포비르 알레펜아마이드, 테노포비르 다이소프록실 퓨마레이트, 테노포비르의 프로드러그, UC-781, UK-427, UK-857, 발라사이클로비르, 발라사이클로비르 하이드로클로라이드, 비다라빈, 비다라빈 포스페이트, 비다라빈 소듐 포스페이트, 비록심, 잘시타벤, 지도부딘 및 진비록심으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 1종의 작용제는 순차적으로 투여된다. 또 다른 추가의 양태에서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 1종의 작용제는 동시에 투여된다.
추가의 양태에서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 1종의 작용제는 공동 제형화된다. 또 다른 추가의 양태에서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 1종의 작용제는 공동-패키징된다.
2. 포유동물에서 바이러스 감염을 저해하는 방법
일 양태에서, 포유동물에서 바이러스 감염을 저해하는 방법이 개시되며, 방법은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
따라서, 일 양태에서, 포유동물에서 바이러스 감염을 저해하는 방법이 개시되며, 방법은 치료학적 유효량의 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포유동물에게 투여하는 단계로서,
Figure pct00244
,
식 중, n은 0, 1 또는 2이고; p는 0 또는 1이며; A는 O, S 또는 NH이고; R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며; 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C1-C8 사이아노알콕시, -OCy2, -OAr1, -O(C1-C4 알킬)OR10, -O(C1-C4 알킬)Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택되되; 각 경우의 R10은 존재하는 경우 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 C2-C5 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나; 또는 R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C4 사이클로알킬을 포함하며; Cy1은 C2-C9 헤테로아릴, C6 아릴 및 아다만틸로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되되; 단, Cy1이 C2-C9 헤테로아릴이면, (i) p는 1이고, A는 O이거나 또는 (ii) n은 1 또는 2이고, 각각의 R3a 및 R3b는 수소가 아니고; 단, Cy1이 C6 아릴이면, p는 1이고, (i) A는 O이거나 또는 (ii) 각각의 R2a 및 R2b는 수소이고, R3a 및 R3b 중 적어도 하나는 수소가 아니며; 단, Cy1이
Figure pct00245
이고, p가 0이면, n은 0 또는 2이며, 바이러스 감염은 알파바이러스로 인한 것인, 상기 투여하는 단계 및 이에 의해 포유동물에서 바이러스 감염을 저해하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 포유동물에서 바이러스 감염을 저해하는 방법이 개시되며, 방법은 치료학적 유효량의 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포유동물에게 투여하는 단계로서,
Figure pct00246
,
식 중, n은 0, 1 또는 2이고; p는 0 또는 1이며; A는 O, S 또는 NH이고; R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며; 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -OAr1, -O(C1-C4 알킬)OR10, -O(C1-C4 알킬)Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택되되; 각 경우의 R10은 존재하는 경우 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 C2-C5 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나; 또는 R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C4 사이클로알킬을 포함하며; Cy1은 C2-C9 헤테로아릴, C6 아릴 및 아다만틸로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되되; 단, p가 1이고, A가 S이며, Cy1이 C6 아릴이면, Cy1은 할로겐기로 치환되지 않으며, 바이러스 감염은 알파바이러스로 인한 것인, 상기 투여하는 단계 및 이에 의해 포유동물에서 바이러스 감염을 저해하는 단계를 포함한다.
추가의 양태에서, 화합물은 바이러스 감염의 저해를 나타낸다. 또 다른 추가의 양태에서, 화합물은 바이러스 감염의 감소를 나타낸다. 또 다른 추가의 양태에서, 바이러스 감염은 CHIKV 또는 VEEV이다.
추가의 양태에서, 화합물은 약 30μM 미만의 EC90으로 알파바이러스 활성의 저해를 나타낸다. 또 다른 추가의 양태에서, 화합물은 약 25μM 미만의 EC90으로 알파바이러스 활성의 저해를 나타낸다. 또 다른 추가의 양태에서, 화합물은 약 20μM 미만의 EC90으로 알파바이러스 활성의 저해를 나타낸다. 또 다른 추가의 양태에서, 화합물은 약 15μM 미만의 EC90으로 알파바이러스 활성의 저해를 나타낸다. 또 다른 추가의 양태에서, 화합물은 약 10μM 미만의 EC90으로 알파바이러스 활성의 저해를 나타낸다. 또 다른 추가의 양태에서, 화합물은 약 5μM 미만의 EC90으로 알파바이러스 활성의 저해를 나타낸다. 또 다른 추가의 양태에서, 화합물은 약 1μM 미만의 EC90으로 알파바이러스 활성의 저해를 나타낸다. 또 다른 추가의 양태에서, 화합물은 약 0.5μM 미만의 EC90으로 알파바이러스 활성의 저해를 나타낸다.
추가의 양태에서, 대상체는 포유동물이다. 또 다른 추가의 양태에서, 대상체는 인간이다.
추가의 양태에서, 대상체는 투여 단계 전에 바이러스 감염의 치료가 필요하다는 진단을 받았다. 또 다른 추가의 양태에서, 방법은 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계를 더 포함한다.
3. 적어도 하나의 세포에서 바이러스 감염을 저해하는 방법
일 양태에서, 적어도 하나의 세포에서 바이러스 감염을 저해하는 방법이 개시되며, 방법은 적어도 하나의 세포를 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다.
따라서, 일 양태에서, 적어도 하나의 세포에서 바이러스 감염을 저해하는 방법이 개시되며, 방법은 적어도 하나의 세포를 유효량의 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계로서,
Figure pct00247
,
식 중, n은 0, 1 또는 2이고; p는 0 또는 1이며; A는 O, S 또는 NH이고; R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며; 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C1-C8 사이아노알콕시, -OCy2, -OAr1, -O(C1-C4 알킬)OR10, -O(C1-C4 알킬)Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택되되; 각 경우의 R10은 존재하는 경우 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 C2-C5 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나; 또는 R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C4 사이클로알킬을 포함하며; Cy1은 C2-C9 헤테로아릴, C6 아릴 및 아다만틸로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되되; 단, Cy1이 C2-C9 헤테로아릴이면, (i) p는 1이고, A는 O이거나 또는 (ii) n은 1 또는 2이고, 각각의 R3a 및 R3b는 수소가 아니고; 단, Cy1이 C6 아릴이면, p는 1이고, (i) A는 O이거나 또는 (ii) 각각의 R2a 및 R2b는 수소이고, R3a 및 R3b 중 적어도 하나는 수소가 아니며; 단, Cy1이
Figure pct00248
이고, p가 0이면, n은 0 또는 2이며, 바이러스 감염은 알파바이러스로 인한 것인, 상기 접촉시키는 단계 및 이에 의해 적어도 하나의 세포에서 바이러스 감염을 저해하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 적어도 하나의 세포에서 바이러스 감염을 저해하는 방법이 개시되며, 방법은 적어도 하나의 세포를 유효량의 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계로서,
Figure pct00249
,
식 중, n은 0, 1 또는 2이고; p는 0 또는 1이며; A는 O, S 또는 NH이고; R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며; 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -OAr1, -O(C1-C4 알킬)OR10, -O(C1-C4 알킬)Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택되되; 각 경우의 R10은 존재하는 경우 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 C2-C5 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나; 또는 R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C4 사이클로알킬을 포함하며; Cy1은 C2-C9 헤테로아릴, C6 아릴 및 아다만틸로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되되; 단, p가 1이고, A가 S이며, Cy1이 C6 아릴이면, Cy1은 할로겐기로 치환되지 않으며, 바이러스 감염은 알파바이러스로 인한 것인, 상기 접촉시키는 단계 및 이에 의해 적어도 하나의 세포에서 바이러스 감염을 저해하는 단계를 포함한다.
추가의 양태에서, 세포는 포유동물이다. 또 다른 추가의 양태에서, 세포는 인간이다. 또 다른 추가의 양태에서, 세포는 접촉 단계 전에 포유동물로부터 단리되었다.
추가의 양태에서, 접촉은 포유동물에 대한 투여를 통한 것이다.
4. 화합물의 용도
일 양태에서, 본 발명은 개시된 화합물 또는 개시된 방법의 생성물의 용도에 관한 것이다. 추가의 양태에서, 용도는 대상체에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에 관한 것이다.
또한, 개시된 화합물 및 생성물의 용도가 제공된다. 일 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 개시된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체의 용도에 관한 것이다. 추가의 양태에서, 사용되는 화합물은 개시된 제조 방법의 생성물이다.
추가의 양태에서, 용도는 의약으로서 사용하기 위한, 치료학적 유효량의 개시된 화합물 또는 개시된 제조 방법의 생성물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 용도는 치료학적 유효량의 개시된 화합물 또는 개시된 제조 방법의 생성물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이되, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 치료학적 유효량의 화합물 또는 개시된 제조 방법의 생성물과 긴밀하게(intimately) 혼합된다.
다양한 양태에서, 용도는 대상체에서의 바이러스 감염의 치료에 관한 것이다. 또한, 개시된 바이러스 감염의 길항 또는 저해를 위한 화합물의 용도가 개시된다. 일 양태에서, 용도는 대상체가 인간인 것을 특징으로 한다. 일 양태에서, 용도는 바이러스 감염이 알파바이러스로 인한 것임을 특징으로 한다.
추가의 양태에서, 용도는 대상체에서 바이러스 감염의 치료를 위한 약제의 제조에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 용도는 대상체에서 바이러스 감염의 길항 또는 저해에 관한 것이다. 추가의 양태에서, 용도는 대상체에서 바이러스 활성을 조절하는 것에 관한 것이다. 또 다른 추가의 양태에서, 용도는 세포에서 바이러스 활성을 조절하는 것에 관한 것이다. 또 다른 추가의 양태에서, 대상체는 인간이다.
개시된 용도는 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 방법, 조성물 및 키트와 관련하여 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 바이러스 감염의 치료를 위한 약제의 제조에서의 개시된 화합물 또는 개시된 생성물의 용도에 관한 것이다. 추가의 양태에서, 바이러스 감염은 치쿤구니야 바이러스(CHIKV), 로스강 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염(VEEV), 동부 말 뇌염(EEEV) 및 서부 말 뇌염(WEEV)으로부터 선택된다.
5. 약제의 제조
일 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 개시된 화합물 또는 개시된 방법의 생성물을 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 배합하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염이 있는 대상체에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
이러한 적용과 관련하여, 본 발명의 방법은 바이러스 감염의 저해에 효과적인 치료학적 유효량의 화합물을 동물, 특히 포유동물 및 보다 특히 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 맥락에서 동물, 특히 인간에게 투여되는 용량은 합리적인 기간에 걸쳐 동물의 치료 반응에 영향을 미치기에 충분해야 한다. 당업자는 동물의 병태 및 동물의 체중을 포함하는 다양한 인자에 의존할 것임을 인식할 것이다.
전형적인 치료에서 투여되는 본 개시내용의 화합물의 총량은 바람직하게는 1일 용량당 마우스의 경우 체중의 약 10 ㎎/㎏ 내지 약 1000 ㎎/㎏ 그리고 인간의 경우 체중의 약 100 ㎎/㎏ 내지 약 500 ㎎/㎏, 보다 바람직하게는 200 ㎎/㎏ 내지 약 400 ㎎/㎏이다. 이러한 총량은 전형적으로, 그러나 반드시 그런 것은 아니지만, 약 24개월 동안 하루에 약 1회 내지 하루에 약 3회의 기간에 걸쳐, 바람직하게는 약 12개월 동안 하루에 2회의 기간에 걸쳐 일련의 더 작은 용량으로 투여된다.
투여량의 크기는 또한 투여의 경로, 시기 및 빈도뿐만 아니라 화합물의 투여에 수반될 수 있는 임의의 유해한 부작용의 존재, 성질 및 정도 및 목적하는 생리학적 효과에 의해 결정될 것이다. 다양한 병태 또는 질환 상태, 특히 만성 병태 또는 질환 상태는 다중 투여를 포함하는 장기간의 치료를 필요로 할 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 개시된 화합물 또는 개시된 제조 방법의 생성물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 배합하는 단계를 포함하는 약제의 제조에 관한 것이다.
6. 키트
일 양태에서, 적어도 하나의 개시된 화합물, 및 (a) 적어도 1종의 항바이러스제; (b) 바이러스 감염 치료와 관련된 화합물 투여 지침; (c) 바이러스 감염 위험의 감소와 관련된 화합물 투여 지침; 및 (d) 바이러스 감염 치료 지침 중 하나 이상을 포함하는 키트가 개시된다.
일 양태에서, 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물로서:
Figure pct00250
,
식 중, n은 0, 1 또는 2이고; p는 0 또는 1이며; A는 O, S 또는 NH이고; R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며; 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C1-C8 사이아노알콕시, -OCy2, -OAr1, -O(C1-C4 알킬)OR10, -O(C1-C4 알킬)Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택되되; 각 경우의 R10은 존재하는 경우 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 C2-C5 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나; 또는 R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C4 사이클로알킬을 포함하며; Cy1은 C2-C9 헤테로아릴, C6 아릴 및 아다만틸로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되되; 단, Cy1이 C2-C9 헤테로아릴이면, (i) p는 1이고, A는 O이거나 또는 (ii) n은 1 또는 2이고, 각각의 R3a R3b는 수소가 아니고; 단, Cy1이 C6 아릴이면, p는 1이고, (i) A는 O이거나 또는 (ii) 각각의 R2a 및 R2b는 수소이고, R3a 및 R3b 중 적어도 하나는 수소가 아니며; 단, Cy1이
Figure pct00251
이고, p가 0이면, n은 0 또는 2인, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 (a) 적어도 1종의 항바이러스제; (b) 바이러스 감염 치료와 관련된 화합물 투여 지침; (c) 바이러스 감염 위험의 감소와 관련된 화합물 투여 지침; 또는 (d) 바이러스 감염 치료 지침 중 하나 이상을 포함하는 키트가 개시된다.
일 양태에서, 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물로서,
Figure pct00252
,
식 중, n은 0, 1 또는 2이고; p는 0 또는 1이며; A는 O, S 또는 NH이고; R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며; 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -OAr1, -O(C1-C4 알킬)OR10, -O(C1-C4 알킬)Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택되되; 각 경우의 R10은 존재하는 경우 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 C2-C5 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나; 또는 R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C4 사이클로알킬을 포함하며; Cy1은 C2-C9 헤테로아릴, C6 아릴 및 아다만틸로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되되; 단, p가 1이고, A가 S이며, Cy1이 C6 아릴이면, Cy1은 할로겐기로 치환되지 않는, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 (a) 적어도 1종의 항바이러스제; (b) 바이러스 감염 치료와 관련된 화합물 투여 지침; (c) 바이러스 감염 위험의 감소와 관련된 화합물 투여 지침; 또는 (d) 바이러스 감염 치료 지침 중 하나 이상을 포함하는 키트가 개시된다.
추가의 양태에서, 바이러스 감염은 CHIKV, VEEV, WEEV 및 EEEV로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양태에서, 바이러스 감염은 CHIKV 또는 VEEV이다.
또 다른 추가의 양태에서, 항바이러스제는 아세만난, 아시클로비르, 아시클로비르 소듐, 아다만탄아민, 아데포비르, 아데닌 아라비노사이드, 알로부딘, 알비르셉트 수도톡스, 아만타딘 하이드로클로라이드, 아라노틴, 아릴돈, 아테비르딘 메실레이트, 아브리딘, 시도포비르, 시팜필린, 사이타라빈 하이드로클로라이드, BMS 806, C31G, 카라기난, 셀룰로스 설페이트, 사이클로덱스트린, 다피비린, 델라비르딘 메실레이트, 데스시클로비르, 덱스트린 2-설페이트, 다이다노신, 디속사릴, 돌루테그라비르, 에독수딘, 엔비라덴, 엔비로짐, 에트라비린, 팜시클로비르, 파모틴 하이드로클로라이드, 피아시타빈, 피아루리딘, 포사릴레이트, 포스카르네트 소듐, 포스포네트 소듐, FTC, 간시클로비르, 간시클로비르 소듐, GSK 1265744, 9-2-하이드록시-에톡시 메틸구아닌, 이발리주맙, 이독수리딘, 인터페론, 5-아이오도-2'-데옥시우리딘, IQP-0528, 케톡살, 라미부딘, 로부카비르, 마라비록, 메모틴 피로다비르, 펜시클로비르, 랄테그라비르, 리바비린, 리만타딘 하이드로클로라이드, 릴피비린(TMC-278), 사퀴나비르 메실레이트, SCH-C, SCH-D, 소만타딘 하이드로클로라이드, 소리부딘, 스타톨론, 스타부딘, T20, 틸로론 하이드로클로라이드, TMC120, TMC125, 트라이플루리딘, 트라이플루오로티미딘, 테노포비르, 테노포비르 알레펜아마이드, 테노포비르 다이소프록실 퓨마레이트, 테노포비르의 프로드러그, UC-781, UK-427, UK-857, 발라사이클로비르, 발라사이클로비르 하이드로클로라이드, 비다라빈, 비다라빈 포스페이트, 비다라빈 소듐 포스페이트, 비록심, 잘시타벤, 지도부딘 및 진비록심으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 1종의 작용제는 공동 제형화된다. 추가의 양태에서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 1종의 작용제는 공동 패키징된다.
키트는 또한 다른 성분과 함께 공동 패키징, 공동 제형화 및/또는 공동 전달되는 화합물 및/또는 생성물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약품 제조업체, 약품 재판매자, 의사, 조제 상점 또는 약사는 환자에게 전달하기 위한 개시된 화합물 및/또는 생성물과 또 다른 성분을 포함하는 키트를 제공할 수 있다.
개시된 키트는 개시된 화합물, 생성물 및 약제학적 조성물로부터 제조될 수 있는 것으로 이해된다. 개시된 키트는 개시된 사용 방법과 관련하여 사용될 수 있음이 또한 이해된다.
전술한 설명은 본 개시내용을 예시하고 설명한다. 추가적으로, 본 개시내용은 단지 바람직한 실시형태를 도시하고 설명하지만, 위에 언급된 바와 같이 본 발명은 다양한 다른 조합, 수정 및 환경에서 사용할 수 있고, 관련 분야의 위의 교시 및/또는 기술 또는 지식에 상응하는 본 명세서에 표현된 본 발명의 개념의 범위 내에서 변경 또는 수정이 가능함을 이해하여야 한다. 위의 본 명세서에 기재된 실시형태는 또한 출원인에 의해 알려진 최상의 모드를 설명하고, 당업자가 이러한 또는 다른 실시형태에서 그리고 특정 적용 또는 이의 용도에 의해 요구되는 다양한 수정과 함께 본 개시내용을 이용할 수 있도록 하기 위한 것이다. 따라서, 설명은 본 명세서에 개시된 형태로 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 또한, 첨부된 청구범위는 대안적인 실시형태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 참조에 의해 원용되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 바와 같이 임의의 모든 목적을 위해 참조에 의해 본 명세서에 원용된다. 본 개시내용과 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 임의의 간행물 또는 특허 출원 사이에 불일치가 있는 경우, 본 개시내용이 우선한다.
F. 실시예
하기 실시예는 본 명세서에 청구된 화합물, 조성물, 물품, 장치 및/또는 방법이 어떻게 제조 및 평가되는지에 대한 완전한 개시내용 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제시되며, 순전히 본 발명을 예시하기 위한 것으로 본 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 범위를 제한하려는 것은 아니다. 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위하여 노력하였지만, 이에 대한 일부 오차 및 편차는 고려되어야 한다. 달리 명시되지 않는 한, 부(part)는 중량부이고, 온도는 ℃ 또는 주위 온도이며, 압력은 대기압 또는 그 부근이다.
실시예는 본 발명을 예시하기 위해 본 명세서에 제공되며, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 본 명세서에 제공되며, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
1. 화학 실험
a. 일반적인 실험 방법
반응은 건조 아르곤 분위기하에서 수행하였고, 반응 온도는 외부에서 측정하였다. 무수 용매화물은 알드리치(Aldrich)로부터 구입하였으며, 반응에 그대로 사용하였다. 마이크로파(MW) 반응은 Biotage Initiator+에서 수행하였다. 반응은 미리 코팅된 실리카 겔(60F254) 유리판에서 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링하고, UV 광(254㎚)을 사용하여 시각화하였다. 화합물의 정제는 UV 검출기가 있는 Teledyne Isco Combiflash Rf 200에서 수행하였다. Universal RediSep 고체 샘플 로딩 미리 패킹된 카트리지(12g 또는 25g 실리카)를 사용하여 미정제 생성물을 흡수하고, 적절한 용매 구배를 사용하여 24g 또는 40g 실리카 RediSep Rf Gold 실리카 칼럼에서 정제하였다. 순수한 샘플은 분석 전에 25℃ 내지 60℃에서 고진공하에 건조시켰다. HR-질량 스펙트럼 데이터는 전자분무 이온화(electrospray ionization: ESI)에 의해 Agilent LC-MSTOF에서 얻었다. 1H NMR 스펙트럼은 용매로서 CDCl3, CD3OD 또는 DMSO-d 6에서 Agilent/Varian MR-400 분광계의 400㎒에서 기록하였다. 화학적 이동(δ)은 표준 테트라메틸실레인(TMS)으로부터 ppm 다운필드로 보고하고, 커플링 상수(J)는 헤르츠(㎐)로 보고하였다. 최종 화합물의 순도는 Sunfire C18 칼럼(5㎛, 4.6×150㎜)을 사용하는 3100 질량 검출기가 장착된 Waters HPLC 및 용매로서 아세토나이트릴-H2O(둘 모두 0.1% 폼산 함유) 10% 내지 90%를 사용하는 HPLC에 의해 22분 내에 확인하였다.
b. 합성 절차 I
Figure pct00253
상응하는 클로로아세트아마이드(1m㏖)를 무수 EtOH(9㎖) 중 상응하는 설판일-피리미딘-2-온(1m㏖) 및 소듐 아세테이트(3m㏖)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 78℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 H2O(20㎖)로 처리하고, EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼에서 정제하여 생성물을 수득하였다.
i. N -(아다만탄-1-일)-2-((2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)티오)아세트아마이드(3)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 75㎎(53%). 1H NMR (CDCl3): δ 7.50 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.35 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 3H), 1.99 - 1.95 (m, 6H), 1.66 - 1.64 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 320.1433 [M+H]+ C16H22N3O2S에 대한 계산치, 확인치 320.1426. HPLC 순도: 98%(머무름 시간 = 10.8분).
ii. N -(아다만탄-2-일)-2-((2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)티오)아세트아마이드(4)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 30㎎(43%). 1H NMR (CDCl3): δ 7.48 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.34 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.18 - 1.81 (m, 9H), 1.78 - 1.54 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 320.1433 [M+H]+ C16H22N3O2S에 대한 계산치, 확인치 320.1429. HPLC 순도: 97%(머무름 시간 = 5.7분).
iii. 4-((2-((아다만탄-1-일)아미노)-2-옥소에틸)티오)-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-5-카복실산(38)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 23㎎(28%). 1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.95 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.99 - 1.96 (m, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 6H), 1.63 - 1.55 (m, 6H). ESIMS: m/z 378.1 [M+H]+. HPLC 순도: 96%(머무름 시간 = 9.7분).
iv. 뷰틸 6-((2-((-아다만탄-1-일)아미노)-2-옥소에틸)티오)-2-옥소-2,3-다이하이드로피리미딘-4-카복실레이트(39)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 45㎎(49%). 1H NMR (CDCl3): δ 6.81 (s, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 3H), 1.98 - 1.94 (m, 9H), 1.69 - 1.61 (m, 6H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 ㎐, 3H). HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 12.3분).
v. N -((아다만탄-1-일)메틸)-2-((2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)티오)아세트아마이드(41)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 77㎎(56%). 1H NMR (CDCl3): δ 12.23 (s, 1H), 7.48 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.36 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.93 (d, J = 6.1 ㎐, 2H), 1.92 - 1.89 (m, 2H), 1.68 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.62 (m, 3H), 1.57 - 1.53 (m, 3H), 1.45 - 1.43 (m, 5H). HR-ESIMS: m/z 334.15837 [M+H]+ C17H24N3O2S에 대한 계산치, 확인치 334.15825. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 10.1분).
c. 합성 절차 II
Figure pct00254
6-((2-((아다만탄-1-일)아미노)-2-옥소에틸)티오)-2-옥소-2,3-다이하이드로피리미딘-4-카복실산(40)의 합성: 리튬 하이드록사이드 일수화물(0.008g, 0.19m㏖)을 THF(1㎖)와 H2O(1㎖) 중 뷰틸 6-((2-(((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)아미노)-2-옥소에틸)티오)-2-옥소-2,3-다이하이드로피리미딘-4-카복실레이트(39)(0.04g, 0.10m㏖)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축 건조시키고, 잔사를 HCl(1N)로 중화시켰다. 침전물이 즉시 형성되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, H2O로 세척하여 생성물을 수득하였다. 수율: 12㎎(35%). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.73 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 6H), 1.59 - 1.57 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 364.13255 [M+H]+ C17H22N3O4S에 대한 계산치, 확인치 364.13222. HPLC 순도: 95%(머무름 시간 = 9.7분).
d. 합성 절차 III
Figure pct00255
HBTU(1.5m㏖), HOBt(0.2m㏖) 및 DIPEA(3m㏖)를 무수 DMF(16㎖) 중 상응하는 카복실산(1m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 상응하는 아민(1m㏖)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O(100㎖)로 처리하고, DCM(3×50㎖)으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼에서 정제하여 생성물을 수득하였다.
i. N -(2-(아다만탄-1-일)에틸)-6-아이소뷰틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-카복사마이드(5)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 70㎎(42%). 1H NMR (CDCl3): δ 7.88 (t, J = 5.9 ㎐, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 2.83 - 2.78 (m, 2H), 2.61 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.97 - 1.95 (m, 2H), 1.73 - 1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.61 (m, 2H), 1.58 - 1.57 (m, 2H), 1.54 - 1.53 (m, 3H), 1.39 - 1.36 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). HR-ESIMS: m/z 358.2494 [M+H]+ C21H32N3O2에 대한 계산치, 확인치 358.2483. HPLC 순도: 96%(머무름 시간 = 15.1분).
ii. N -(4-( tert .-뷰틸)페닐)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-카복사마이드(30)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 10㎎(21%). 1H NMR (CDCl3): δ 9.72 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 1.32 (s, 9H). HR-ESIMS: m/z 272.1399 [M+H]+C15H18N3O2에 대한 계산치, 확인치 272.1393. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 15.5분).
iii. N -(4-( tert .-뷰틸)페닐)-6-아이소뷰틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-카복사마이드(31)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 65㎎(43%). 1H NMR (CDCl3): δ 9.75 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.28 (s, 1H), 2.69 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.05 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). HR-ESIMS: m/z 328.2025 [M+H]+ C19H26N3O2에 대한 계산치, 확인치 328.2024. HPLC 순도: 98%(머무름 시간 = 14분).
iv. N -((아다만탄-1-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-카복사마이드(42)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 77㎎(56%). 1H NMR (CDCl3): δ 12.23 (s, 1H), 7.48 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.36 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.93 (d, J = 6.1 ㎐, 2H), 1.92 - 1.89 (m, 2H), 1.68 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.62 (m, 3H), 1.57 - 1.53 (m, 3H), 1.45 - 1.43 (m, 5H). HR-ESIMS: m/z 334.15837 [M+H]+ C17H24N3O2S에 대한 계산치, 확인치 334.15825. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 10.1분).
v. N -(아다만탄-1-일)-6-아이소뷰틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-카복사마이드(43)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 32㎎(21%). 1H NMR (CDCl3): δ 7.70 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 2.62 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 9H), 1.78 - 1.64 (m, 6H), 1.01 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). HR-ESIMS: m/z 330.21760 [M+H]+ C19H28N3O2에 대한 계산치, 확인치 330.21747. HPLC 순도: 95%(머무름 시간 = 13.8분).
e. 합성 절차 IV
Figure pct00256
i. 단계-1.
tert. -뷰틸 (2-(아다만탄-1-일)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트의 합성: 1-아다만틸아민(2.07g, 13.70m㏖)을 무수 THF(25㎖)와 DCM(25㎖) 중 Boc-Gly-OH(2.00g, 11.42m㏖), EDC 하이드로클로라이드(2.63g, 13.70m㏖) 및 DMAP(0.35g, 2.85m㏖)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. NH4Cl(100㎖) 포화 수용액으로 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, DCM(3×100㎖)으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
ii. 단계-2.
N -(아다만탄-1-일)-2-아미노아세트아마이드의 합성: 단계-1로부터의 tert.-뷰틸 (2-(아다만탄-1-일)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트(2.87g, 9.31m㏖)를 TFA/H2O 혼합물(22㎖, 1:1)에 용해시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH 용액으로 중화시키고, EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 생성물을 수득하고, 다음 단계에 사용하였다. 수율: 1.23g(63%). 1H NMR (CDCl3) δ 3.22 (s, 2H), 2.09 - 2.06 (m, 3H), 2.03 - 2.01 (m, 6H), 1.70 - 1.67 (m, 6H). ESIMS: m/z 209 [M+H]+.
iii. 단계-3.
N -(아다만탄-1-일)-2-((2-메톡시피리미딘-4-일)아미노)아세트아마이드의 합성: DIPEA(0.36㎖, 2.08m㏖)를 무수 EtOH(3㎖) 중 단계-2로부터의 4-클로로-2-메톡시-피리미딘(0.10g, 0.69m㏖) 및 N-(아다만탄-1-일)-2-아미노아세트아마이드(0.17g, 0.83m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 2시간 동안 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시켜 잔사를 수득하고, DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼에서 정제하였다(20분). 수율: 144㎎(66%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.98 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 6.07 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 5.80 - 5.55 (m, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 6H), 1.72 - 1.63 (m, 6H). ESIMS: m/z 317.2 [M+H]+.
iv. 단계-4.
N -(아다만탄-1-일)-2-((2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)아미노)아세트아마이드(6)의 합성: HBr(1㎖, EtOH 중 20% 용액)을 빙초산(1㎖) 중 단계-3으로부터의 N-(아다만탄-1-일)-2-((2-메톡시피리미딘-4-일)아미노)아세트아마이드(0.054g, 0.17m㏖)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음 냉각된 H2O(5㎖)로 처리하고, 1N NaOH로 pH를 약 6으로 중화시키고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼에서 정제하였다(20분). 수율: 11㎎(21%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.35 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.88 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.15 - 1.94 (m, 9H), 1.82 - 1.58 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 303.1821 [M+H]+ C16H23N4O2에 대한 계산치, 확인치 303.1814. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 6.9분).
f. 합성 절차 V
Figure pct00257
i. 단계-1.
일반적인 절차: HBTU(1.1m㏖) 및 DIPEA(2m㏖)를 실온에서 무수 DMF(6㎖) 중 상응하는 아민(1m㏖) 및 2-하이드록시아세트산(1m㏖)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(15㎖)으로 처리하고, EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
ii. 단계-2.
일반적인 절차: 수소화나트륨(1.5m㏖)을 0℃에서 무수 THF(6㎖) 중 단계-1(1m㏖)로부터의 생성물의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 상응하는 설판일 피리미딘(1m㏖) 및 DIPEA(0.06m㏖)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(5㎖)로 처리하고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼에서 정제하여 생성물을 수득하였다.
(i) N -(아다만탄-1-일)-2-((2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 347㎎(40%). 1H NMR (CDCl3) δ 8.30 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 6.48 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.07 - 1.99 (m, 6H), 1.76 - 1.62 (m, 6H). ESIMS: m/z 334.2 [M+H]+.
(ii) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-아이소뷰틸-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 41㎎(23%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.28 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.49 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.16 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 2.07 (m, 3H), 2.04 - 2.00 (m, 6H), 1.70 - 1.66 (m, 6H), 0.95 - 0.91 (m, 6H). ESIMS: m/z 390.2 [M+H]+.
(iii) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-사이클로프로필-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 68㎎(38%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.30 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.04 - 1.99 (m, 6H), 1.89 (tt, J = 8.5, 4.4 ㎐, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 6H), 1.16 - 1.10 (m, 2H), 1.05 - 0.98 (m, 2H). ESIMS: m/z 374.1 [M+H]+.
(iv) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-사이클로뷰틸-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 25㎎(24%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.35 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.38 - 2.23 (m, 4H), 2.10 - 2.01 (m, 11H), 1.70 - 1.68 (m, 6H). ESIMS: m/z 388.1 [M+H]+.
(v) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-사이클로펜틸-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 14㎎(24%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.32 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.01 (p, J = 8.1 ㎐, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.04 - 1.99 (m, 8H), 1.82 - 1.72 (m, 5H), 1.70 - 1.67 (m, 7H). ESIMS: m/z 402.2 [M+H]+.
(vi) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 185㎎(61%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.34 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.28 (tt, J = 8.5, 4.2 ㎐, 1H), 3.04 - 2.82 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.07 - 1.94 (m, 6H), 1.75 - 1.63 (m, 6H). ESIMS: m/z 424.2 [M+H]+.
(vii) N -(아다만탄-1-일)-2-((2-(메틸티오)-6-페닐피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 42㎎(24%). 1H NMR (CDCl3) δ 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.05 - 2.03 (m, 6H), 1.70 - 1.68 (m, 6H). ESIMS: m/z 410.1 [M+H]+.
(viii) N -(아다만탄-1-일)-2-((2-(메틸티오)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 34㎎(39%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.80 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.03 - 2.02 (m, 6H), 1.70 - 1.68 (m, 6H). ESIMS: m/z 402.1 [M+H]+.
(ix) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-(4-사이아노페닐)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 47㎎(28%). 1H NMR (CDCl3) δ 8.15 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.77 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.04 - 2.02 (m, 6H), 1.70 - 1.68 (m, 6H). ESIMS: m/z 435.1 [M+H]+.
(x) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 61㎎(35%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.52 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.04 - 1.98 (m, 6H), 1.72 - 1.65 (m, 6H). ESIMS: m/z 368.1 [M+H]+.
(xi) N -(아다만탄-1-일)-2-((2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 98㎎(26%). 1H NMR (CDCl3) δ 5.83 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.99 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.84 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.02 - 2.00 (m, 6H), 1.70 - 1.68 (m, 6H). ESIMS: m/z 374.2 [M+H]+.
(xii) N -(아다만탄-1-일)-2-((2-(메틸티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 144㎎(40%). 1H NMR (CDCl3) δ 5.90 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.75 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 2.55 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.03 - 1.98 (m, 6H), 1.86 - 1.77 (m, 4H), 1.72 - 1.65 (m, 6H). ESIMS: m/z 388.2 [M+H]+.
(xiii) N -(아다만탄-1-일)-2-((2-(메틸티오)-7,8-다이하이드로-5 H -피라노[ 4,3-d ]피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 97㎎(36%). 1H NMR (CDCl3) δ 5.70 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.01 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.89 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 6H), 1.72 - 1.67 (m, 6H). ESIMS: m/z 390.2 [M+H]+.
(xiv) N -(아다만탄-1-일)-2-((2-(메틸티오)퀴나졸린-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 90㎎(49%). 1H NMR (CDCl3) δ 8.04 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.05 - 2.01 (m, 6H), 1.72 - 1.66 (m, 6H). ESIMS: m/z 384.1 [M+H]+.
(xv) N -(아다만탄-1-일)-2-((5-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 134㎎(45%). 1H NMR (CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.02 - 2.00 (m, 6H), 1.70 - 1.68 (m, 6H). ESIMS: m/z 348.1 [M+H]+.
(xvi) N -(아다만탄-1-일)-2-((5-플루오로-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 155㎎(39%). 1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 6H), 1.75 - 1.65 (m, 6H). ESIMS: m/z 352.1 [M+H]+.
(xvii) N -(아다만탄-2-일)-2-((5-플루오로-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 80㎎(48%). 1H NMR (CDCl3) δ 8.25 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.97 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 6H), 1.79 - 1.62 (m, 7H). ESIMS: m/z 352.1 [M+H]+.
(xviii) N -(아다만탄-1-일)-2-((5-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 150㎎(43%). 1H NMR (CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 6H), 1.76 - 1.62 (m, 6H). ESIMS: m/z 368.1 [M+H]+.
(xix) N -(아다만탄-1-일)-2-((5,6-다이메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 200㎎(52%). 1H NMR (CDCl3) δ 5.87 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 6H), 1.73 - 1.63 (m, 6H). ESIMS: m/z 362.2 [M+H]+.
(xx) 에틸 4-((아다만탄-1-일)카바모일)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복실레이트
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 74㎎(42%). 1H NMR (CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.16 - 2.02 (m, 9H), 1.77 - 1.65 (m, 6H), 1.39 (t, J = 7.1 ㎐, 3H). ESIMS: m/z 406.1 [M+H]+.
iii. 단계-3.
일반적인 절차: mCPBA(2.2m㏖)를 0℃에서 무수 DCM(20㎖) 중 단계-2로부터의 생성물(1m㏖)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20㎖)으로 희석하고, 5% Na2S2O3 수용액(3×20㎖) 및 5% Na2CO3 수용액(3×20㎖)으로 세척하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 수성 세척액의 pH가 약 7에 도달할 때까지 H2O로 반복하여 세척하였다. 용해되지 않은 고체를 여과하였다. 여과액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
iv. 단계-4.
일반적인 절차: 무수 1,4-다이옥세인(20㎖) 중 단계-3으로부터의 생성물(1m㏖)의 용액에 소듐 하이드록사이드의 2N 수용액(2m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 아세토나이트릴(10㎖), H2O(10㎖) 및 1N HCl(2㎖)에 용해시키고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 미리 패킹된 실리카 겔에서 정제하여 생성물을 수득하였다.
(i) N -(아다만탄-1-일)-2-((2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(7)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 1322㎎(50%). 1H NMR (CDCl3): δ 7.61 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 6.05 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.04 - 2.02 (m, 6H), 1.70 - 1.68 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 304.1661 [M+H]+ C16H22N3O3에 대한 계산치, 확인치 304.1661. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 9.9분).
(ii) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-아이소뷰틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(10)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 15㎎(40%). 1H NMR (CDCl3): δ 12.34 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.46 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 4H), 2.06 - 2.00 (m, 6H), 1.73 - 1.62 (m, 6H), 0.99 (d, J = 6.7 ㎐, 6H). HR-ESIMS: m/z 360.2287 [M+H]+ C20H30N3O3에 대한 계산치, 확인치 360.2277. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 12.7분).
(iii) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-사이클로프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(11)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 25㎎(49%). 1H NMR (CDCl3): δ 5.85 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.04 - 1.99 (m, 6H), 1.95 (tt, J = 8.3, 5.0 ㎐, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 6H), 1.19 (ddd, J = 8.4, 7.2, 4.9 ㎐, 2H), 1.00 (dt, J = 7.3, 4.9 ㎐, 2H). HR-ESIMS: m/z 344.1974 [M+H]+ C19H26N3O3에 대한 계산치, 확인치 344.1971. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 11.3분).
(iv) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-사이클로뷰틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(12)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 16㎎(70%). 1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 5.85 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.66 - 3.65 (m, 1H), 2.18 - 2.15 (m, 2H), 2.12 - 2.08 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.91 - 1.90 (m, 8H), 1.60 - 1.59 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 358.2131 [M+H]+ C20H28N3O3에 대한 계산치, 확인치 358.2131. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 11.9분).
(v) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-사이클로펜틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(13)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 6㎎(47%). 1H NMR (CDCl3): δ 12.17 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.00 (p, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 6H), 2.07 - 2.01 (m, 6H), 1.82 - 1.73 (m, 3H), 1.70 - 1.67 (m, 6H), 1.67 - 1.60 (m, 2H). HR-ESIMS: m/z 372.2287 [M+H]+ C21H30N3O3에 대한 계산치, 확인치 372.2288. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 13.1분).
(vi) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(14)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 58㎎(58%). 1H NMR (CDCl3): δ 12.59 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.42 - 3.30 (m, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 2.81 - 2.67 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.05 - 1.98 (m, 6H), 1.71 - 1.63 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 394.1942 [M+H]+ C20H26F2N3O3에 대한 계산치, 확인치 394.1937. HPLC 순도: 97%(머무름 시간 = 12.5분).
(vii) N -(아다만탄-1-일)-2-((2-옥소-6-페닐-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(15)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 7㎎(41%). 1H NMR (CDCl3): δ 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.60 - 7.55 (m, 3H), 6.26 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.06 - 2.03 (m, 6H), 1.70 - 1.67 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 380.1974 [M+H]+ C22H26N3O3에 대한 계산치, 확인치 380.1976. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 13.0분).
(viii) N -(아다만탄-1-일)-2-((2-옥소-6-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(16)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 25㎎(81%). 1H NMR (CDCl3): δ 6.42 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.05 - 2.00 (m, 6H), 1.71 - 1.67 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 372.1535 [M+H]+ C17H21F3N3O3에 대한 계산치, 확인치 372.1534. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 12.5분).
(ix) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-(4-사이아노페닐)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(17)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 16㎎(37%). 1H NMR (CDCl3): δ 7.91 - 7.85 (m, 4H), 6.31 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.05 - 2.03 (m, 6H), 1.70 - 1.68 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 405.1927 [M+H]+ C23H25N4O3에 대한 계산치, 확인치 405.1922. HPLC 순도: 95%(머무름 시간 = 12.7분).
(x) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(18)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 35㎎(63%). 1H NMR (CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 6H), 1.74 - 1.66 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 338.1271 [M+H]+ C16H21ClN3O3에 대한 계산치, 확인치 338.1261. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 11.2분).
(xi) N -(아다만탄-1-일)-2-((2-옥소-2,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(21)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 27㎎(30%). 1H NMR (CDCl3): δ 5.87 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 2.92 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.18 (p, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.04 - 2.01 (m, 6H), 1.70 - 1.67 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 344.1974 [M+H]+ C19H26N3O3에 대한 계산치, 확인치 344.1973. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 11.4분).
(xii) N -(아다만탄-1-일)-2-((2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴나졸린-4-일)옥시)아세트아마이드(22)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 66㎎(52%). 1H NMR (CDCl3): δ 5.89 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 6H), 1.84 - 1.76 (m, 4H), 1.70 - 1.67 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 358.2131 [M+H]+ C20H28N3O3에 대한 계산치, 확인치 358.2124. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 12.3분).
(xiii) N -(아다만탄-1-일)-2-((2-옥소-1,5,7,8-테트라하이드로-2H-피라노[4,3-d]피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(23)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 45㎎(54%). 1H NMR (CDCl3): δ 5.70 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.96 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.74 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 6H), 1.70 - 1.67 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 360.1923 [M+H]+ C19H26N3O4에 대한 계산치, 확인치 360.1919. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 10.4분).
(xiv) N -(아다만탄-1-일)-2-((2-옥소-1,2-다이하이드로퀴나졸린-4-일)옥시)아세트아마이드(24)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 8㎎(24%). 1H NMR (CDCl3): δ 11.82 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.09 - 2.02 (m, 6H), 1.74 - 1.65 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 354.1818 [M+H]+ C20H24N3O3에 대한 계산치, 확인치 354.1814. HPLC 순도: 96%(머무름 시간 = 3.2분).
(xv) N -(아다만탄-1-일)-2-((5-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(25)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 37㎎(30%). 1H NMR (CDCl3): δ 7.39 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.05 - 2.01 (m, 9H), 1.70 - 1.68 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 318.1818 [M+H]+ C17H24N3O3에 대한 계산치, 확인치 318.1818. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 10.5분).
(xvi) N -(아다만탄-1-일)-2-((5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(26)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 36㎎(27%). 1H NMR (CDCl3): δ 7.56 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 6H), 1.73 - 1.64 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 322.1567 [M+H]+ C16H21FN3O3에 대한 계산치, 확인치 322.1560. HPLC 순도: 95%(머무름 시간 = 10.2분).
(xvii) N -(아다만탄-2-일)-2-((5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(27)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 20㎎(27%). 1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.01 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.85 (s, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.61 (m, 11H), 1.53 - 1.44 (m, 2H). HR-ESIMS: m/z 322.1567 [M+H]+ C16H21FN3O3에 대한 계산치, 확인치 322.1558. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 10.2분).
(xviii) N -(아다만탄-1-일)-2-((5-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(28)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 40㎎(30%). 1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.45 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.95 - 1.81 (m, 6H), 1.67 - 1.50 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 338.1271 [M+H]+ C16H21ClN3O3에 대한 계산치, 확인치 338.1268. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 11.1분).
(xix) N -(아다만탄-1-일)-2-((5,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(29)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 71㎎(40%). 1H NMR (CDCl3): δ 12.81 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.05 - 2.00 (m, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.71 - 1.66 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 332.1974 [M+H]+ C18H26N3O3에 대한 계산치, 확인치 332.1971. HPLC 순도: 96%(머무름 시간 = 11.0분).
(xx) 에틸 4-((아다만탄-1-일)카바모일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(44)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 12㎎(56%). 1H NMR (CDCl3): δ 12.43 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 8H), 1.75 - 1.65 (m, 7H), 1.36 (t, J = 7.1 ㎐, 3H). HR-ESIMS: m/z 376.18670 [M+H]+ C19H26N3O5에 대한 계산치, 확인치 376.18643. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 12.4분).
g. 합성 절차 VI
Figure pct00258
i. 단계-1.
일반적인 절차: HBTU(1.1m㏖) 및 DIPEA(2m㏖)를 실온에서 무수 DMF(6㎖) 중 상응하는 아민(1m㏖) 및 2-하이드록시아세트산(1m㏖)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(15㎖)로 처리하고, EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
ii. 단계-2.
일반적인 절차: 수소화나트륨(1.5m㏖)을 0℃에서 무수 THF(6㎖) 중 단계-1로부터의 생성물(1m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 상응하는 피리미딘(1m㏖) 및 DIPEA(0.06m㏖)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(5㎖)로 처리하고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 미리 패킹된 실리카 겔에서 정제하여 생성물을 수득하였다.
(i) N -(아다만탄-2-일)-2-((2-(알릴옥시)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 60㎎(37%). 1H NMR (CDCl3) δ 8.31 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.51 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 6.11 - 6.01 (m, 1H), 5.45 - 5.37 (m, 1H), 5.31 - 5.23 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.87 - 4.84 (m, 2H), 1.96 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 6H), 1.75 - 1.73 (m, 2H), 1.67 - 1.65 (m, 3H), 1.57 - 1.54 (m, 2H). ESIMS: m/z 344.2 [M+H]+.
(ii) N -(아다만탄-1-일)-2-((2-(알릴옥시)-6-메틸피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 17㎎(10%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.31 (s, 1H), 6.05 (ddt, J = 17.2, 10.5, 5.6 ㎐, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.41 (dq, J = 17.3, 1.6 ㎐, 1H), 5.25 (dq, J = 10.5, 1.3 ㎐, 1H), 4.84 (dt, J = 5.6, 1.4 ㎐, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.05 - 1.99 (m, 6H), 1.70 - 1.66 (m, 6H). ESIMS: m/z 358.2 [M+H]+.
iii. 단계-3.
일반적인 절차: 소듐 보로하이드라이드(4m㏖)를 0℃에서 무수 THF(24㎖) 중 단계-2로부터의 생성물(1m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0.05m㏖)에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH를 약 5로 산성화하였다. H2O(20㎖)를 혼합물에 첨가하고, EtOAc(3x20㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 미리 패킹된 실리카 겔에서 정제하여 생성물을 수득하였다.
(i) N -(아다만탄-2-일)-2-((2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(8)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 19㎎(36%). 1H NMR (CDCl3): δ 11.87 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 6.58 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.08 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.90 (s, 2H), 1.98 - 1.92 (m, 2H), 1.87 - 1.84 (m, 4H), 1.77 - 1.63 (m, 6H), 1.61 - 1.55 (m, 3H). HR-ESIMS: m/z 304.1661 [M+H]+ C16H22N3O3에 대한 계산치, 확인치 304.1661. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 9.4분).
(ii) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(9)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 6㎎(40%). 1H NMR (CDCl3): δ 12.78 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 6H), 1.77 - 1.64 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 318.1818 [M+H]+ C17H24N3O3에 대한 계산치, 확인치 318.1814. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 10.2분).
h. 합성 절차 VII
Figure pct00259
i. 단계-1.
일반적인 절차: 상응하는 아민(1.1m㏖)을 실온에서 무수 THF(7㎖) 중 N-(아다만탄-1-일)-2-((6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(1m㏖) 및 DIPEA(2.2m㏖)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(15㎖)로 처리하고, EtOAc(3×15㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 미리 패킹된 실리카 겔에서 정제하여 생성물을 수득하였다.
(i) N -(아다만탄-1-일)-2-((2-(메틸티오)-6-모폴리노피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 57㎎(33%). 1H NMR (CDCl3) δ 5.93 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.77 - 3.74 (m, 4H), 3.57 (t, J = 4.8 ㎐, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.02 - 2.00 (m, 6H), 1.70 - 1.67 (m, 6H). ESIMS: m/z 419.2 [M+H]+.
(ii) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 51㎎(44%). 1H NMR (CDCl3) δ 5.88 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.38 (t, J = 11.9 ㎐, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.06 - 1.92 (m, 6H), 1.73 - 1.63 (m, 6H). ESIMS: m/z 425.2 [M+H]+.
ii. 단계-2.
일반적인 절차: mCPBA(2.2m㏖)를 0℃에서 무수 DCM(20㎖) 중 단계-1로부터의 생성물(1m㏖)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20㎖)으로 희석하고, 5% Na2S2O3 수용액(3×20㎖) 및 5% Na2CO3 수용액(3×20㎖)으로 세척하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 수성 세척액의 pH가 약 7에 도달할 때까지 H2O로 반복하여 세척하였다. 용해되지 않은 고체를 여과하였다. 여과액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
iii. 단계-3.
일반적인 절차: 무수 1,4-다이옥세인(20㎖) 중 단계-2로부터의 생성물(1m㏖)의 용액에 2N 수성 소듐 하이드록사이드 용액(2m㏖)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 아세토나이트릴(10㎖), H2O(10㎖) 및 1N HCl(2㎖)에 용해시키고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 미리 패킹된 실리카 겔에서 정제하여 생성물을 수득하였다.
(i) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-모폴리노-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(19)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 42㎎(80%). 1H NMR (CDCl3): δ 11.86 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.80 (t, J = 4.9 ㎐, 4H), 3.62 - 3.46 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 6H), 1.72 - 1.62 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 389.2189 [M+H]+ C20H29N4O4에 대한 계산치, 확인치 389.2189. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 9.2분).
(ii) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(20)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 20㎎(43%). 1H NMR (CDCl3): δ 5.92 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.54 (t, J = 11.5 ㎐, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 6H), 1.71 - 1.65 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 395.1895 [M+H]+ C19H25F2N4O3에 대한 계산치, 확인치 395.1894. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 10.1분).
i. 합성 프로토콜 VIII
Figure pct00260
i. 단계-1.
N -(아다만탄-1-일)-2-((6-(2-(( tert. -뷰틸다이페닐실릴)옥시)에톡시)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드의 합성: 수소화나트륨(0.14g, 3.57m㏖)을 0℃에서 무수 THF(7㎖) 중 2-((tert.-뷰틸다이페닐실릴)옥시)에탄-1-올(0.32g, 1.07m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, N-(아다만탄-1-일)-2-((6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(0.39g, 1.07m㏖) 및 DIPEA(0.025㎖, 0.14m㏖)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(10㎖)로 처리하고, EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO 칼럼 상의 미리 패킹된 실리카 겔에서 정제하였다(30분). 수율: 213㎎(31%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.69 - 7.64 (m, 4H), 7.44 - 7.35 (m, 6H), 5.92 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.03 - 2.01 (m, 6H), 1.70 - 1.67 (m, 6H), 1.04 (s, 9H). ESIMS: m/z 632.3 [M+H]+.
ii. 단계-2.
N -(아다만탄-1-일)-2-((6-(2-(( tert. -뷰틸다이페닐실릴)옥시)에톡시)-2-(메틸설폰일)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드의 합성: mCPBA(0.16ng, 0.71m㏖)를 0℃에서 무수 DCM(9㎖) 중 N-(아다만탄-1-일)-2-((6-(2-((tert.-뷰틸다이페닐실릴)옥시)에톡시)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(0.21g, 0.34m㏖)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(9㎖)으로 희석하고, 5% Na2S2O3 수용액(3×9㎖) 및 5% Na2CO3 수용액(3×9㎖)으로 세척하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 수성 세척액의 pH가 약 7에 도달할 때까지 H2O로 반복하여 세척하였다. 용해되지 않은 고체를 여과하였다. 여과액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
iii. 단계-3.
N -(아다만탄-1-일)-2-((6-(2-(( tert. -뷰틸다이페닐실릴)옥시)에톡시)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드의 합성: 무수 1,4-다이옥세인(9㎖) 중 단계-2로부터의 N-(아다만탄-1-일)-2-((6-(2-((tert.-뷰틸다이페닐실릴)옥시)에톡시)-2-(메틸설폰일)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(0.22g, 0.34m㏖)의 용액에 2N 수성 소듐 하이드록사이드(0.34㎖, 0.67m㏖)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 아세토나이트릴(5㎖), H2O(5㎖) 및 1N HCl(0.9㎖)에 용해시키고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
iv. 단계-4.
N -(아다만탄-1-일)-2-((6-(2-하이드록시에톡시)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(32)의 합성: TBAF(THF 중 1M 용액)(0.23㎖, 0.23m㏖)를 0℃에서 무수 THF(4㎖) 중 단계-3으로부터의 N-(아다만탄-1-일)-2-((6-(2-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)에톡시)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(0.07g, 0.12m㏖)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 미리 패킹된 실리카 겔 상에서 정제하였다(20분). 수율: 20㎎(47%). 1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.35 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.26 - 4.08 (m, 2H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.94 - 1.82 (m, 6H), 1.70 - 1.48 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 364.1872 [M+H]+ C18H26N3O5에 대한 계산치, 확인치 364.1873. HPLC 순도: 96%(머무름 시간 = 9.1분).
j. 합성 프로토콜 IX
Figure pct00261
i. 단계-1.
일반적인 절차: 상응하는 아민(1m㏖)을 실온에서 무수 THF(4㎖) 중 4,6-다이클로로-5-플루오로-2-(메틸티오)피리미딘(1m㏖) 및 DIPEA(1.1m㏖)의 용액에 첨가하였다. 침전물이 즉시 형성되었다. 반응 혼합물을 H2O로 처리하고, 여과하고, 고체를 H2O로 세척한 후, 진공하에 건조시켜 생성물을 수득하였다.
(i) 4-(6-클로로-5-플루오로-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)모폴린
수율: 188㎎(76%). 1H NMR (CDCl3) δ 3.85 - 3.74 (m, 8H), 2.48 (s, 3H). ESIMS: m/z 264.0 [M+H]+.
(ii) 8-(6-클로로-5-플루오로-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-3-옥사-8-아자바이사이클로[ 3.2.1 ]옥테인
수율: 244㎎(90%). 1H NMR (CDCl3) δ 4.78 - 4.62 (m, 2H), 3.79 (d, J = 11.1 ㎐, 2H), 3.64 (d, J = 10.5 ㎐, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 2H). ESIMS: m/z 290.1 [M+H]+.
(iii) 4-클로로-6-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-5-플루오로-2-(메틸티오)피리미딘
수율: 209㎎(83%). 1H NMR (CDCl3) δ 4.59 (td, J = 11.9, 1.9 ㎐, 4H), 2.48 (s, 3H). ESIMS: m/z 270.0 [M+H]+.
ii. 단계-2.
일반적인 절차: 무수 THF(6㎖) 중 단계-1로부터의 N-(아다만탄-1-일)-2-하이드록시아세트아마이드(1m㏖)의 용액에 수소화나트륨(1.5m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 생성물 DIPEA(0.06m㏖)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(5㎖)으로 처리하고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 미리 패킹된 실리카 겔에서 정제하여 생성물을 수득하였다.
(i) N -(아다만탄-1-일)-2-((5-플루오로-2-(메틸티오)-6-모폴리노피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 90㎎(29%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.01 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.76 (t, J = 7.0 ㎐, 8H), 2.45 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 6H), 1.74 - 1.61 (m, 6H). ESIMS: m/z 437.2 [M+H]+.
(ii) 2-((6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[ 3.2.1 ]옥탄-8-일)-5-플루오로-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)- N -(아다만탄-1-일)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 111㎎(28%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.03 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.68 - 4.58 (m, 2H), 3.80 (d, J = 11.0 ㎐, 2H), 3.61 (d, J = 11.7 ㎐, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 5H), 2.06 - 1.97 (m, 8H), 1.73 - 1.65 (m, 6H). ESIMS: m/z 463.2 [M+H]+.
(iii) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-5-플루오로-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 162㎎(47%). 1H NMR (CDCl3) δ 5.95 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.54 (td, J = 12.1, 1.9 ㎐, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.04 - 1.99 (m, 6H), 1.73 - 1.66 (m, 6H). ESIMS: m/z 443.1 [M+H]+.
iii. 단계-3.
일반적인 절차: mCPBA(2.2m㏖)를 0℃에서 무수 DCM(20㎖) 중 단계-2로부터의 생성물(1m㏖)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20㎖)으로 희석하고, 5% Na2S2O3 수용액(3×20㎖) 및 5% Na2CO3 수용액(3×20㎖)으로 세척하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 수성 세척액의 pH가 약 7에 도달할 때까지 H2O로 반복하여 세척하였다. 용해되지 않은 고체를 여과하였다. 여과액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
iv. 단계-4.
일반적인 절차: 무수 1,4-다이옥세인(20㎖) 중 단계-3으로부터의 생성물(1m㏖)의 용액에 2N 수성 소듐 하이드록사이드(2m㏖)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 아세토나이트릴(10㎖), H2O(10㎖) 및 HCl(1N, 2㎖)에 용해시키고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 미리 패킹된 실리카 겔에서 정제하여 생성물을 수득하였다.
(i) N -(아다만탄-1-일)-2-((5-플루오로-6-모폴리노-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(33)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 39㎎(47%). 1H NMR (CD3OD): δ 4.68 (s, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 4H), 3.68 - 3.59 (m, 4H), 2.07 - 2.02 (m, 9H), 1.74 - 1.70 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 407.2095 [M+H]+ C20H28FN4O4에 대한 계산치, 확인치 407.2089. HPLC 순도: 95%(머무름 시간 = 13.3분).
(ii) 2-((6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)- N -(아다만탄-1-일)아세트아마이드(34)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 43㎎(45%). 1H NMR (CD3OD): δ 4.69 (s, 2H), 4.58 - 4.54 (m, 2H), 3.79 (d, J = 11.1 ㎐, 2H), 3.59 (d, J = 11.1 ㎐, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 13H), 1.74 - 1.70 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 433.2251 [M+H]+ C22H30FN4O4에 대한 계산치, 확인치 433.2249. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 12.9분).
(iii) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(35)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 26㎎(37%). 1H NMR (CD3OD): δ 4.69 (s, 2H), 4.54 (td, J = 12.2, 2.0 ㎐, 4H), 2.10 - 1.98 (m, 9H), 1.75 - 1.67 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 413.1801 [M+H]+ C19H24F3N4O3에 대한 계산치, 확인치 413.1801. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 13.7분).
k. 합성 절차 X
Figure pct00262
i. 단계-1.
4-클로로-6-메톡시-2-(메틸티오)피리미딘의 합성: 소듐 메톡사이드(MeOH 중 25% 용액)(1.29㎖, 5.64m㏖)를 무수 MeOH(18㎖) 중 4,6-다이클로로-2-(메틸티오)피리미딘(1.00g, 5.13m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 H2O로 처리하고, EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수율: 849㎎(87%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.41 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). ESIMS: m/z 191.0 [M+H]+.
ii. 단계-2.
N -(아다만탄-1-일)-2-((6-메톡시-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드의 합성: 수소화나트륨(0.09g, 2.36m㏖)을 0℃에서 무수 THF(10㎖) 중 N-(1-아다만틸)-2-하이드록시-아세트아마이드(0.33g, 1.57m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 4-클로로-6-메톡시-2-(메틸티오)피리미딘(0.30g, 1.57m㏖) 및 DIPEA(0.02㎖, 0.09m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(10㎖)으로 처리하고 및 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 미리 패킹된 실리카 겔 상에서 정제하였다(30분). 수율: 154㎎(27%). 1H NMR (CDCl3) δ 5.90 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.03 - 1.97 (m, 6H), 1.71 - 1.66 (m, 6H). ESIMS: m/z 364.2 [M+H]+.
iii. 단계-3.
N -(아다만탄-1-일)-2-((6-메톡시-2-(메틸설폰일)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드의 합성: mCPBA(0.20g, 0.89m㏖)를 0℃에서 무수 DCM(11㎖) 중 N-(아다만탄-1-일)-2-((6-메톡시-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(0.15g, 0.42m㏖)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(11㎖)으로 희석하고, 5% Na2S2O3 수용액(3×11㎖) 및 5% Na2CO3 수용액(3×11㎖)으로 세척하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 수성 세척액의 pH가 약 7에 도달할 때까지 H2O로 반복하여 세척하였다. 용해되지 않은 고체를 여과하였다. 여과액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
iv. 단계-4.
N -(아다만탄-1-일)-2-((6-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(36)의 합성: 소듐 하이드록사이드(2N 수용액)(0.42㎖, 0.84m㏖)를 무수 1,4-다이옥세인(12㎖) 중 N-(아다만탄-1-일)-2-((6-메톡시-2-(메틸설폰일)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(0.17g, 0.42m㏖)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 아세토나이트릴(6㎖), H2O(6㎖) 및 1N HCl(1.2㎖)에 용해시키고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼에서 정제하였다(20분). 수율: 64㎎(45%). 1H NMR (CD3OD) δ 5.59 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.57 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.09 - 2.03 (m, 9H), 1.76 - 1.68 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 334.1767 [M+H]+ C17H24N3O4에 대한 계산치, 확인치 334.1754. HPLC 순도: 96%(머무름 시간 = 10.1분).
l. 합성 절차 XI
Figure pct00263
i. 단계-1.
4-클로로-6-(4-플루오로페녹시)-2-(메틸티오)피리미딘의 합성: 4-플루오로-페놀(0.50g, 4.46m㏖) 및 포타슘 카보네이트(0.92g, 6.69m㏖)를 실온에서 무수 DMF(8㎖) 중 4,6-다이클로로-2-(메틸티오)피리미딘(0.87g, 4.46m㏖)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O(8㎖)로 처리하고, DCM(3×10㎖)으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 미리 패킹된 실리카 겔 상에서 정제하였다(30분). 수율: 760㎎(63%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.10 (d, J = 6.3 ㎐, 4H), 6.51 (s, 1H), 2.37 (s, 3H). ESIMS: m/z 271.0 [M+H]+.
ii. 단계-2.
N -(아다만탄-1-일)-2-((6-(4-플루오로페녹시)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드의 합성: 수소화나트륨(0.04g, 1.11m㏖)을 0℃에서 무수 THF(5㎖) 중 N-(1-아다만틸)-2-하이드록시-아세트아마이드(0.15g, 0.74m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 4-클로로-6-(4-플루오로페녹시)-2-(메틸티오)피리미딘(0.20g, 0.74m㏖) 및 DIPEA(0.01㎖, 0.04m㏖)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(10㎖)으로 처리하고, EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 미리 패킹된 실리카 겔 상에서 정제하였다(30분). 수율: 91㎎(28%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.10 (d, J = 6.9 ㎐, 4H), 5.85 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.02 - 2.00 (m, 6H), 1.69 - 1.67 (m, 6H). ESIMS: m/z 444.2 [M+H]+.
iii. 단계-3.
N -(아다만탄-1-일)-2-((6-(4-플루오로페녹시)-2-(메틸설폰일)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드의 합성: mCPBA(0.10g, 0.43m㏖)를 0℃에서 무수 DCM(5㎖) 중 N-(아다만탄-1-일)-2-((6-(4-플루오로페녹시)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(0.09g, 0.21m㏖)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(5㎖)으로 희석하고, 5% Na2S2O3 수용액(3×5㎖) 및 5% Na2CO3 수용액(3×5㎖)으로 세척하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 수성 세척액의 pH가 약 7에 도달할 때까지 H2O로 반복하여 세척하였다. 용해되지 않은 고체를 여과하였다. 여과액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
iv. 단계-4.
N -(아다만탄-1-일)-2-((6-(4-플루오로페녹시)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(37)의 합성: 소듐 하이드록사이드(2N 수용액)(0.20㎖, 0.41m㏖)를 무수 1,4-다이옥세인(6㎖) 중 N-(아다만탄-1-일)-2-((6-(4-플루오로페녹시)-2-(메틸설폰일)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(0.10g, 0.20m㏖)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 아세토나이트릴(3㎖), H2O(3㎖) 및 1N HCl(0.6㎖)에 용해시키고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼에서 정제하였다(20분). 수율: 20㎎(24%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.14 (d, J = 6.1 ㎐, 4H), 5.77 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.02 - 1.96 (m, 6H), 1.69 - 1.64 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 414.1829 [M+H]+ C22H25FN3O4에 대한 계산치, 확인치 414.1832. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 13.4분).
m. 합성 절차 XII
Figure pct00264
i. 단계-1.
4-(2-(( tert -뷰틸다이페닐실릴)옥시)에톡시)-6-클로로-5-플루오로-2-(메틸티오)피리미딘의 합성: 수소화나트륨(0.08g, 2.11m㏖)을 0℃에서 무수 THF(7㎖) 중 2-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)에탄-1-올(0.42g, 1.41m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 4,6-다이클로로-5-플루오로-2-(메틸티오)피리미딘(0.30g, 1.41m㏖) 및 DIPEA(0.01㎖, 0.08m㏖)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(10㎖)로 처리하고, EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 정제하였다(30분). 수율: 441㎎(66%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.68 - 7.65 (m, 4H), 7.39 - 7.35 (m, 6H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 4.01 - 3.98 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.04 (s, 9H). ESIMS: m/z 478.0 [M+H]+.
ii. 단계-2.
N -(아다만탄-1-일)-2-((6-(2-(( tert -뷰틸다이페닐실릴)옥시)에톡시)-5-플루오로-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드의 합성: 수소화나트륨(0.06g, 1.39m㏖)을 0℃에서 무수 THF(5㎖) 중 N-(아다만탄-1-일)-2-하이드록시아세트아마이드(0.19g, 0.92m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 단계-1로부터의 4-(2-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)에톡시)-6-클로로-5-플루오로-2-(메틸티오)피리미딘(0.44g, 0.92m㏖) 및 DIPEA(0.01㎖, 0.06m㏖)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(10㎖)로 처리하고, EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 정제하였다(30분). 수율: 212㎎(35%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.70 - 7.66 (m, 4H), 7.43 - 7.34 (m, 6H), 6.01 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.60 - 4.51 (m, 2H), 3.99 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.04 - 2.02 (m, 6H), 1.70 - 1.68 (m, 6H), 1.03 (s, 9H). ESIMS: m/z 649.9 [M+H]+.
iii. 단계-3.
N -(아다만탄-1-일)-2-((6-(2-(( tert -뷰틸다이페닐실릴)옥시)에톡시)-5-플루오로-2-(메틸설폰일)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드의 합성: mCPBA(0.16g, 0.72m㏖)를 0℃에서 무수 DCM(10㎖) 중 단계-2로부터의 N-(아다만탄-1-일)-2-((6-(2-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)에톡시)-5-플루오로-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(0.21g, 0.33m㏖)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10㎖)으로 희석하고, 5% Na2S2O3 수용액(3×10㎖) 및 5% Na2CO3 수용액(3×10㎖)으로 세척하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 수성 세척액의 pH가 약 7에 도달할 때까지 H2O로 반복하여 세척하였다. 용해되지 않은 고체를 여과하였다. 여과액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
iv. 단계-4.
N -(아다만탄-1-일)-2-((6-(2-(( tert -뷰틸다이페닐실릴)옥시)에톡시)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드의 합성: 무수 1,4-다이옥세인(7㎖) 중 단계-3으로부터의 N-(아다만탄-1-일)-2-((6-(2-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)에톡시)-5-플루오로-2-(메틸설폰일)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(0.22g, 0.32m㏖)의 용액에 2N 수성 소듐 하이드록사이드(0.32㎖, 0.65m㏖)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 아세토나이트릴(4㎖), H2O(4㎖) 및 1N HCl(0.7㎖)에 용해시키고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 정제하였다(20분). 수율: 148㎎(74%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.72 - 7.65 (m, 4H), 7.46 - 7.33 (m, 6H), 6.02 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.53 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.03 - 2.01 (m, 6H), 1.69 - 1.68 (m, 6H), 1.04 (s, 9H). ESIMS: m/z 619.9 [M+H]+.
v. 단계-5.
N -(아다만탄-1-일)-2-((5-플루오로-6-(2-하이드록시에톡시)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(50)의 합성: TBAF(THF 중 1M 용액)(0.48㎖, 0.48m㏖)를 0℃에서 무수 THF(5㎖) 중 단계-4로부터의 N-(아다만탄-1-일)-2-((6-(2-((tert-뷰틸다이페닐실릴)옥시)에톡시)-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(0.15g, 0.24m㏖)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하였다(20분). 수율: 35㎎(36%). 1H NMR (CDCl3): δ 6.10 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.63 - 4.49 (m, 2H), 3.97 (t, J = 4.4 ㎐, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.05 - 1.98 (m, 6H), 1.74 - 1.64 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 382.17728 [M+H]+ C18H25FN3O5에 대한 계산치, 확인치 382.17700. HPLC 순도: 95%(머무름 시간 = 11.8분).
n. 합성 절차 XIII
Figure pct00265
i. 단계 1.
일반적인 절차: 수소화나트륨(1.1m㏖)을 실온에서 무수 THF(2㎖) 중 상응하는 알코올(1m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 상응하는 메틸티오-피리미딘(1m㏖)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 H2O(5㎖)로 처리하고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, ISCO에서 정제하여 생성물을 수득하였다.
(i) 4-클로로-6-아이소프로폭시-2-(메틸티오)피리미딘
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 478㎎(85%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.34 (s, 1H), 5.37 (dt, J = 12.8, 6.2 ㎐, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.2 ㎐, 6H). ESIMS: m/z 219.0 [M+H]+.
(ii) 4-클로로-6-(3,3-다이플루오로사이클로뷰톡시)-2-(메틸티오)피리미딘
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 641㎎(94%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.44 (s, 1H), 5.22 - 5.12 (m, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.82 - 2.68 (m, 2H), 2.53 (s, 3H). ESIMS: m/z 267.0 [M+H]+.
(iii) 4-클로로-6-사이클로프로폭시-2-(메틸티오)피리미딘
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 529㎎(95%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.44 (s, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 0.83 - 0.79 (m, 4H). ESIMS: m/z 216.9 [M+H]+.
(iv) 4-클로로-6-(2-메톡시에톡시)-2-(메틸티오)피리미딘
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 321㎎(53%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.46 (s, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.53 (s, 3H). ESIMS: m/z 234.9 [M+H]+.
(v) 4-클로로-2-(메틸티오)-6-(네오펜틸옥시)피리미딘
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 559㎎(88%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.43 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.00 (s, 9H). ESIMS: m/z 246.9 [M+H]+.
(vi) 3-((6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)-2,2-다이메틸프로페인나이트릴
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 300㎎(45%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.54 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.46 (s, 6H). ESIMS: m/z 258.0 [M+H]+.
(vii) 4-클로로-2-(메틸티오)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 315㎎(53%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.48 (s, 1H), 5.70 - 5.60 (m, 1H), 4.99 - 4.91 (m, 2H), 4.72 (dd, J = 8.6, 5.3 ㎐, 2H), 2.50 (s, 3H). ESIMS: m/z 232.9 [M+H]+.
(viii) 4-클로로-5-플루오로-6-아이소프로폭시-2-(메틸티오)피리미딘
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 193㎎(87%). 1H NMR (CDCl3) δ 5.46 - 5.37 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.2 ㎐, 6H). ESIMS: m/z 237.0 [M+H]+.
ii. 단계 2.
일반적인 절차: 수소화나트륨(1.5m㏖)을 0℃에서 무수 THF(4㎖) 중 N-(아다만탄-1-일)-2-하이드록시아세트아마이드(1.5m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 단계-1로부터의 생성물(1m㏖) 및 DIPEA(0.06m㏖)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(10㎖, H2O 중 포화 용액)로 처리하고, EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, ISCO에서 정제하여 생성물을 수득하였다.
(i) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-아이소프로폭시-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 171㎎(38%). 1H NMR (CDCl3) δ 5.93 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.42 - 5.26 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.04 - 1.98 (m, 6H), 1.70 - 1.65 (m, 6H), 1.33 (d, J = 6.2 ㎐, 6H). ESIMS: m/z 392.1 [M+H]+.
(ii) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-(3,3-다이플루오로사이클로뷰톡시)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 180㎎(27%). 1H NMR (CDCl3) δ 5.88 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.23 - 5.08 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.81 - 2.67 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.02 - 2.00 (m, 6H), 1.70 - 1.67 (m, 6H). ESIMS: m/z 440.0 [M+H]+.
(iii) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-사이클로프로폭시-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 231㎎(43%). 1H NMR (CDCl3) δ 5.91 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.17 (p, J = 5.0 ㎐, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.03 - 1.99 (m, 6H), 1.70 - 1.67 (m, 6H), 0.84 - 0.76 (m, 4H). ESIMS: m/z 390.0 [M+H]+.
(iv) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-(2-메톡시에톡시)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 239㎎(43%). 1H NMR (CDCl3) δ 5.90 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.02 - 1.98 (m, 6H), 1.69 - 1.66 (m, 6H). ESIMS: m/z 408.0 [M+H]+.
(v) N -(아다만탄-1-일)-2-((2-(메틸티오)-6-(네오펜틸옥시)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 235㎎(46%). 1H NMR (CDCl3) δ 5.83 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.04 - 2.02 (m, 6H), 1.69 - 1.68 (m, 6H), 1.00 (s, 9H). ESIMS: m/z 420.0 [M+H]+.
(vi) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-(2-사이아노-2-메틸프로폭시)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 203㎎(41%). 1H NMR (CDCl3) δ 5.93 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.02 - 1.99 (m, 6H), 1.70 - 1.68 (m, 6H), 1.45 (s, 6H). ESIMS: m/z 431.0 [M+H]+.
(vii) N -(아다만탄-1-일)-2-((2-(메틸티오)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 272㎎(50%). 1H NMR (CD3OD) δ 5.97 (s, 1H), 5.62 (p, J = 5.8 ㎐, 1H), 4.98 - 4.92 (m, 2H), 4.70 - 4.65 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.08 - 2.02 (m, 9H), 1.73 - 1.69 (m, 6H). ESIMS: m/z 406.0 [M+H]+.
(viii) N -(아다만탄-1-일)-2-((5-플루오로-6-아이소프로폭시-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 216㎎(65%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.00 (s, 1H), 5.45 - 5.34 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.03 - 2.02 (m, 6H), 1.70 - 1.68 (m, 6H), 1.39 (d, J = 6.2 ㎐, 6H). ESIMS: m/z 410.2 [M+H]+.
iii. 단계 3.
일반적인 절차: mCPBA(2.2m㏖)를 0℃에서 무수 DCM(20㎖) 중 단계-2로부터의 생성물(1m㏖)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20㎖)으로 희석하고, Na2S2O3(H2O 중 5% 용액, 3×20㎖) 및 Na2CO3(H2O 중 5% 용액, 3×20㎖)로 세척하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 수성 세척액의 pH가 약 7에 도달할 때까지 H2O로 반복하여 세척하였다. 용해되지 않은 고체를 여과하였다. 여과액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
iv. 단계 4.
일반적인 절차: 소듐 하이드록사이드(물 중 2N 용액)(2m㏖)를 무수 1,4-다이옥세인(20㎖) 중 단계-3으로부터의 생성물(1m㏖)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 아세토나이트릴(10㎖), H2O(10㎖) 및 HCl(1N, 2㎖)에 용해시키고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, ISCO에서 정제하여 생성물을 수득하였다.
(i) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-아이소프로폭시-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(45)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 86㎎(53%). 1H NMR (CDCl3): δ 5.96 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.94 - 4.83 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.05 - 2.02 (m, 6H), 1.70 - 1.67 (m, 6H), 1.39 (d, J = 6.0 ㎐, 6H). HR-ESIMS: m/z 362.20743 [M+H]+ C19H28N3O4에 대한 계산치, 확인치 362.20710. HPLC 순도: 97%(머무름 시간 = 11.7분).
(ii) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-(3,3-다이플루오로사이클로뷰톡시)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(47)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 35㎎(40%). 1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.38 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.18 - 4.82 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.21 - 3.06 (m, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.92 - 1.87 (m, 6H), 1.64 - 1.55 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 410.18859 [M+H]+ C20H26F2N3O4에 대한 계산치, 확인치 410.18760. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 12.6분).
(iii) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-사이클로프로폭시-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(48)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 106㎎(50%). 1H NMR (CDCl3): δ 5.93 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.05 - 2.02 (m, 6H), 1.70 - 1.67 (m, 6H), 0.94 - 0.85 (m, 4H). HR-ESIMS: m/z 360.19178 [M+H]+ C19H26N3O4에 대한 계산치, 확인치 360.19196. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 11.6분).
(iv) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-(2-메톡시에톡시)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(49)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 24㎎(28%). 1H NMR (CDCl3): δ 6.05 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.46 - 4.32 (m, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 6H), 1.77 - 1.60 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 378.20235 [M+H]+ C19H28N3O5에 대한 계산치, 확인치 378.20258. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 10.6분).
(v) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-(네오펜틸옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(51)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 46㎎(21%). 1H NMR (CD3OD): δ 5.60 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.07 - 2.03 (m, 9H), 1.73 - 1.70 (m, 6H), 1.03 (s, 9H). HR-ESIMS: m/z 390.23873 [M+H]+ C21H32N3O4에 대한 계산치, 확인치 390.23888. HPLC 순도: 98%(머무름 시간 = 13.7분).
(vi) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-(2-사이아노-2-메틸프로폭시)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(52)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 75㎎(41%). 1H NMR (CD3OD): δ 5.66 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.07 - 2.03 (m, 9H), 1.73 - 1.71 (m, 6H), 1.45 (s, 6H). HR-ESIMS: m/z 401.21833 [M+H]+ C21H29N4O4에 대한 계산치, 확인치 401.21812. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 12.0분).
(vii) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-(옥세탄-3-일옥시)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(53)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 15㎎(35%). 1H NMR (CD3OD): δ 5.60 - 5.42 (m, 2H), 5.00 - 4.93 (m, 2H), 4.67 (dd, J = 7.8, 4.9 ㎐, 2H), 4.64 (s, 2H), 2.16 - 1.92 (m, 9H), 1.79 - 1.63 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 376.18670 [M+H]+ C19H26N3O5에 대한 계산치, 확인치 376.18604. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 10.8분).
(viii) N -(아다만탄-1-일)-2-((5-플루오로-6-아이소프로폭시-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(54)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 10㎎(22%). 1H NMR (CD3OD): δ 5.35 - 5.27 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.05 - 2.02 (m, 9H), 1.72 - 1.71 (m, 6H), 1.35 (d, J = 6.2 ㎐, 6H). HR-ESIMS: m/z 380.19801 [M+H]+ C19H27FN3O4에 대한 계산치, 확인치 380.19757. HPLC 순도: 95%(머무름 시간 = 15.1분).
o. 합성 절차 XIV
Figure pct00266
i. 단계-1.
일반적인 절차: 수소화나트륨(1.1m㏖)을 실온에서 무수 THF(2㎖) 중 상응하는 알코올(1m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, N-(아다만탄-1-일)-2-((6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(1m㏖)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 H2O(5㎖)로 처리하고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, ISCO에서 정제하여 생성물을 수득하였다.
(i) N -((아다만탄-1-일)-2-((6-에톡시-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 127㎎(62%). 1H NMR (CDCl3) δ 5.98 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.03 - 2.01 (m, 6H), 1.69 - 1.68 (m, 6H), 1.38 (t, J = 7.1 ㎐, 3H). ESIMS: m/z 378.2 [M+H]+.
(ii) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-(sec-뷰톡시)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 45㎎(20%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.18 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.04 - 2.02 (m, 6H), 1.70 - 1.68 (m, 6H), 1.35 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 1.33 - 1.27 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 ㎐, 3H). ESIMS: m/z 406.2 [M+H]+.
(iii) N -(아다만탄-1-일)-2-((2-(메틸티오)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드
헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(30분). 수율: 82㎎(35%). 1H NMR (CDCl3) δ 5.95 (s, 1H), 4.78 - 4.75 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.02 - 2.00 (m, 6H), 1.69 - 1.68 (m, 6H). ESIMS: m/z 432.1 [M+H]+.
ii. 단계-2.
일반적인 절차: mCPBA(2.2m㏖)를 0℃에서 무수 DCM(20㎖) 중 단계-1로부터의 생성물(1m㏖)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20㎖)으로 희석하고, Na2S2O3(H2O 중 5% 용액, 3×20㎖) 및 Na2CO3(H2O 중 5% 용액, 3×20㎖)로 세척하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 수성 세척액의 pH가 약 7에 도달할 때까지 H2O로 반복하여 세척하였다. 용해되지 않은 고체를 여과하였다. 여과액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
iii. 단계-3.
일반적인 절차: 소듐 하이드록사이드(물 중 2N 용액)(2m㏖)를 무수 1,4-다이옥세인(20㎖) 중 단계-2로부터의 생성물(1m㏖)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 아세토나이트릴(10㎖), H2O(10㎖) 및 HCl(1N, 2㎖)에 용해시키고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, ISCO에서 정제하여 생성물을 수득하였다.
(i) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-에톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(55)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 68㎎(62%). 1H NMR (CD3OD): δ 5.58 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.14 - 1.98 (m, 9H), 1.78 - 1.68 (m, 6H), 1.40 (t, J = 7.0 ㎐, 3H). HR-ESIMS: m/z 348.19178 [M+H]+ C18H26N3O4에 대한 계산치, 확인치 348.19191. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 11.4분).
(ii) N -(아다만탄-1-일)-2-((6-(sec-뷰톡시)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(56)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 21㎎(51%). 1H NMR (CD3OD): δ 5.59 (s, 1H), 4.76 - 4.54 (m, 3H), 2.08 - 2.03 (m, 9H), 1.77 - 1.68 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.1 ㎐, 3H), 0.97 (t, J = 7.4 ㎐, 3H). HR-ESIMS: m/z 376.22308 [M+H]+ C20H30N3O4에 대한 계산치, 확인치 376.22322. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 12.9분).
(iii) N -(아다만탄-1-일)-2-((2-옥소-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(57)
DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 ISCO의 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 정제(20분). 수율: 46㎎(60%). 1H NMR (CDCl3): δ 6.01 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.78 - 4.70 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.04 - 2.02 (m, 6H), 1.70 - 1.68 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 402.16352 [M+H]+ C18H23F3N3O4에 대한 계산치, 확인치 402.16295. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 13.1분).
p. 합성 절차 XV
Figure pct00267
i. 단계-1.
4-클로로-5-플루오로-6-메톡시-2-(메틸티오)피리미딘의 합성: 소듐 메톡사이드(MeOH 중 0.5M 용액)(3.10㎖, 1.55m㏖)를 무수 MeOH(5㎖) 중 4,6-다이클로로-5-플루오로-2-(메틸티오)피리미딘(0.30g, 1.41m㏖)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 H2O로 처리하고, EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 생성물을 수득하였다. 수율: 245㎎(83%). 1H NMR (CDCl3) δ 4.07 (s, 3H), 2.54 (s, 3H). ESIMS: m/z 209.0 [M+H]+.
ii. 단계-2.
N -(아다만탄-1-일)-2-((5-플루오로-6-메톡시-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드의 합성: 수소화나트륨(0.07g, 1.76m㏖)을 0℃에서 무수 THF(5㎖) 중 N-(1-아다만틸)-2-하이드록시-아세트아마이드(0.25g, 1.17m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 단계-1로부터의 4-클로로-5-플루오로-6-메톡시-2-(메틸티오)피리미딘(0.25g, 1.17m㏖) 및 DIPEA(0.01㎖, 0.07m㏖)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(10㎖, H2O 중 포화 용액)로 처리하고, EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 로 건조시키고 무수 Na2SO4, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 헥세인 중 0% 내지 70% EtOAc를 사용하여 미리 패킹된 실리카 겔 상에서 정제하였다(30분). 수율: 193mg (43%). 1H NMR (CDCl3) δ 5.98 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.05 - 1.98 (m, 6H), 1.73 - 1.64 (m, 6H). ESIMS: m/z 381.9 [M+H]+.
iii. 단계-3.
N -(아다만탄-1-일)-2-((5-플루오로-6-메톡시-2-(메틸설폰일)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드의 합성: mCPBA(0.24g, 1.06m㏖)를 0℃에서 무수 DCM(13㎖) 중 단계-2로부터의 N-(아다만탄-1-일)-2-((5-플루오로-6-메톡시-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(0.19g, 0.51m㏖)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(13㎖)으로 희석하고, Na2S2O3(H2O 중 5% 용액, 3×13㎖) 및 Na2CO3(H2O 중 5% 용액, 3×13㎖)로 세척하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 수성 세척액의 pH가 약 7에 도달할 때까지 H2O로 반복하여 세척하였다. 용해되지 않은 고체를 여과하였다. 여과액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
iv. 단계-4.
N -(아다만탄-1-일)-2-((5-플루오로-6-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(46)의 합성: 소듐 하이드록사이드(물 중 2N 용액)(0.004㎖, 0.097m㏖)를 무수 1,4-다이옥세인(1㎖) 중 단계-3으로부터의 N-(아다만탄-1-일)-2-((5-플루오로-6-메톡시-2-(메틸설폰일)피리미딘-4-일)옥시)아세트아마이드(0.02g, 0.05m㏖)에 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 아세토나이트릴(0.5㎖), H2O(0.5㎖) 및 HCl(1N, 0.1㎖)에 용해시키고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, DCM 중 0% 내지 10% MeOH를 사용하여 미리 패킹된 실리카 겔 칼럼에서 정제하였다(20분). 수율: 10㎎(59%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.13 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.04 - 2.01 (m, 6H), 1.70 - 1.66 (m, 6H). HR-ESIMS: m/z 352.16671 [M+H]+ C17H23FN3O4에 대한 계산치, 확인치 352.16645. HPLC 순도: 100%(머무름 시간 = 13.8분).
2. 항바이러스제의 특성화
항바이러스 활성에 대해 평가된 화합물의 목록이 아래 표 1에 나타나 있다.
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
3. 항바이러스제의 생체내 특성화
a. 7번 화합물은 마우스에서 치쿤구니야 바이러스 질환 및 바이러스 혈증을 감소시킨다
마우스에 7번 화합물 또는 비히클(10% NMP, 60% PEG400 및 30% 식염수)을 10일 동안 경구로 처리하였다. 마우스를 1일 3회 처리하였다(8시간 간격, 제1 용량은 감염 2시간 전에 전달됨). 1,000개의 플라크 형성 단위의 치쿤구니야 바이러스(CHIKV) 균주 SL15649로 마우스의 오른쪽 발바닥을 감염시켰다. 동측 발의 발바닥 부종을 디지털 캘리퍼를 사용하여 매일 측정하였다. 감염 후 3일에 마우스로부터 채혈하고, 응고된 혈액으로부터의 혈청을 48-웰 배양 접시에서 Vero 세포의 컨플루언트 단일층을 사용하여 적정하고, PFU/㎖로 나타내었다. 마우스를 감염 후 제10일에 안락사시켰다. 10일 동안 1일 3회 처리된 마우스에서 유해한 독성은 관찰되지 않았으며, 화합물은 관절 및 근육을 포함한 여러 조직 유형에 분포되어 있었다. 도 1A 및 도 1B에 도시된 바와 같이, 40 ㎎/㎏의 7번 화합물(1일 3회; p.o.)로 마우스를 처리하면 비히클 처리된 마우스(패널 A)와 비교하여 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 및 8일에 동측 발의 팽진이 감소하였다. 7번 화합물 처리된 마우스는 감염 후 3일(dpi)에 수집된 혈청 샘플에서 검출 가능한 바이러스 부하를 갖지 않았다(패널 B; p=0.0003).
b. 7번 화합물은 치쿤구니야 바이러스-감염된 마우스에서 조직 바이러스 부하를 감소시킨다
마우스에 7번 화합물 또는 비히클(10% NMP, 60% PEG400 및 30% 식염수)을 5일 동안 1일 3회(8시간 간격, 제1 용량은 감염 2시간 전에 전달됨) 경구로 처리하였다. 1,000개의 플라크 형성 단위의 치쿤구니야 바이러스(CHIKV) 균주 SL15649로 마우스의 오른쪽 발바닥을 감염시켰다. 조직 수확을 위해 감염 후 5일에 마우스를 안락사시켰다. 조직을 1㎖의 식염수와 유리 비드가 담겨있는 튜브에 수집하였다. 조직을 비드 비팅(bead beating)에 의해 균질화하고, 48-웰 배양 접시에서 Vero 세포의 컨플루언트 단일층을 사용하여 제거된 조직 용해물을 적정하였다. 조직의 바이러스 부하를 균질액의 ㎖당 플라크 형성 단위(PFU)로 나타내었다. 5일 동안 1일 3회 처리된 마우스에서 해로운 독성은 관찰되지 않았다. 도 2에 도시된 바와 같이, 40 ㎎/㎏의 7번 화합물(1일 3회; p.o.)로 마우스를 처리하면 감염 후 5일에 동측 및 대측 발목 모두에서 감염성 바이러스 부하가 감소하였다(각각 p<0.0001 및 p=0.0009).
본 발명의 범위 또는 정신으로부터 벗어나지 않고 본 발명에서 다양한 수정 및 변형이 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 다른 실시형태는 본 명세서에 개시된 본 발명의 명세서 및 실시를 고려하여 당업자에게 명백할 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주되어야 하며, 본 발명의 진정한 범위 및 정신은 하기 청구범위에 의해 지시된다.

Claims (71)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00288
    ,
    식 중, n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0 또는 1이며;
    A는 O, S 또는 NH이고;
    R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며;
    각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C1-C8 사이아노알콕시, -OCy2, -OAr1, -O(C1-C4 알킬)OR10, -O(C1-C4 알킬)Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택되되;
    각 경우의 R10은 존재하는 경우 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며;
    각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 C2-C5 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되며;
    각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나;
    또는 R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 그리고
    각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
    또는 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C4 사이클로알킬을 포함하며;
    Cy1은 C2-C9 헤테로아릴, C6 아릴 및 아다만틸로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되되;
    단, Cy1이 C2-C9 헤테로아릴이면, (i) p는 1이고, A는 O이거나 또는 (ii) n은 1 또는 2이고, 각각의 R3a 및 R3b는 수소가 아니고;
    단, Cy1이 C6 아릴이면, p는 1이고, (i) A는 O이거나 또는 (ii) 각각의 R2a 및 R2b는 수소이고, R3a 및 R3b 중 적어도 하나는 수소가 아니며; 그리고
    단, Cy1이
    Figure pct00289
    이고, p가 0이면, n은 0 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, n은 0인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, p는 1인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A는 O인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, A는 S인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, A는 NH인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1은 수소인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -OAr1, -O(C1-C4 알킬)OR10, -O(C1-C4 알킬)Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R2a는 수소인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R2b는 수소인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 각각의 R2a 및 R2b는 수소인, 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R2b는 C1-C4 알킬인, 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R2b는 Cy2인, 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되는, 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소인, 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R3a 및 R3b 중 하나는 존재하는 경우 수소이고, R3a 및 R3b 중 하나는 존재하는 경우 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되거나 또는 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 비치환된 C3 사이클로알킬을 포함하는, 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C4 사이클로알킬을 포함하는, 화합물.
  18. 제1항에 있어서, Cy1은 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아다만틸인, 화합물.
  19. 제1항에 있어서, Cy1은 비치환된 아다만틸인, 화합물.
  20. 제1항에 있어서, Cy1은 하기 구조인, 화합물:
    Figure pct00290
    .
  21. 제1항에 있어서, Cy1은 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C2-C9 헤테로아릴인, 화합물.
  22. 제1항에 있어서, Cy1은 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C6 아릴인, 화합물.
  23. 제1항에 있어서, Cy1은 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되는 기로 단일 치환된 C6 아릴인, 화합물.
  24. 제1항에 있어서, Cy1은 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되는 기로 단일 치환된 C6 아릴인, 화합물.
  25. 제1항에 있어서, Cy1은 -F, 메틸, tert-뷰틸 및 사이클로프로필로부터 선택되는 기로 단일 치환된 C6 아릴인, 화합물.
  26. 제1항에 있어서, Cy1은 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되는 기로 파라-치환된 C6 아릴인, 화합물.
  27. 제1항에 있어서, Cy1은 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되는 기로 파라-치환된 C6 아릴인, 화합물.
  28. 제1항에 있어서, Cy1은 -F, 메틸, tert-뷰틸 및 사이클로프로필로부터 선택되는 기로 파라-치환된 C6 아릴인, 화합물.
  29. 제1항에 있어서, Cy1은 하기 구조인, 화합물:
    Figure pct00291
    .
  30. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00292
    ,
    식 중, 각각의 R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되되, 단, R11a, R11b, R11c, R11d 및 R11e 중 적어도 2개는 수소이다.
  31. 제30항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00293
    ,
  32. 제30항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00294
    .
  33. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 화학식으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00295
    ,
    Figure pct00296
    ,
    Figure pct00297
    ,
    Figure pct00298
    및
    Figure pct00299
    .
  34. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00300
    .
  35. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00301
    .
  36. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00302
    .
  37. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00303
    .
  38. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00304
    .
  39. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00305
    .
  40. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00306
    .
  41. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00307
    .
  42. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00308
    .
  43. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00309
    .
  44. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00310
    .
  45. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00311
    .
  46. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00312
    .
  47. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00313
    .
  48. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00314
    .
  49. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00315
    .
  50. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00316
    .
  51. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00317
    .
  52. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00318
    .
  53. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00319
    ,
    Figure pct00320
    ,
    Figure pct00321
    ,
    Figure pct00322
    ,
    Figure pct00323
    ,
    Figure pct00324
    ,
    Figure pct00325
    ,
    Figure pct00326
    ,
    Figure pct00327
    ,
    Figure pct00328
    ,
    Figure pct00329
    ,
    Figure pct00330
    ,
    Figure pct00331
    ,
    Figure pct00332
    ,
    Figure pct00333
    ,
    Figure pct00334
    ,
    Figure pct00335
    ,
    Figure pct00336
    ,
    Figure pct00337
    ,
    Figure pct00338
    ,
    Figure pct00339
    ,
    Figure pct00340
    ,
    Figure pct00341
    ,
    Figure pct00342
    ,
    Figure pct00343
    ,
    Figure pct00344
    ,
    Figure pct00345
    ,
    Figure pct00346
    ,
    Figure pct00347
    ,
    Figure pct00348
    ,
    Figure pct00349
    ,
    Figure pct00350
    ,
    Figure pct00351
    ,
    Figure pct00352
    ,
    Figure pct00353
    ,
    Figure pct00354
    ,
    Figure pct00355
    ,
    Figure pct00356
    및
    Figure pct00357
    .
  54. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00358
    ,
    Figure pct00359
    ,
    Figure pct00360
    ,
    Figure pct00361
    ,
    Figure pct00362
    ,
    Figure pct00363
    ,
    Figure pct00364
    ,
    Figure pct00365
    ,
    Figure pct00366
    ,
    Figure pct00367
    ,
    Figure pct00368
    ,
    Figure pct00369
    ,
    Figure pct00370
    ,
    Figure pct00371
    ,
    Figure pct00372
    ,
    Figure pct00373
    ,
    Figure pct00374
    ,
    Figure pct00375
    ,
    Figure pct00376
    ,
    Figure pct00377
    ,
    Figure pct00378
    ,
    Figure pct00379
    ,
    Figure pct00380
    ,
    Figure pct00381
    ,
    Figure pct00382
    ,
    Figure pct00383
    ,
    Figure pct00384
    ,
    Figure pct00385
    ,
    Figure pct00386
    ,
    Figure pct00387
    ,
    Figure pct00388
    ,
    Figure pct00389
    ,
    Figure pct00390
    ,
    Figure pct00391
    ,
    Figure pct00392
    ,
    Figure pct00393
    ,
    Figure pct00394
    ,
    Figure pct00395
    ,
    Figure pct00396
    ,
    Figure pct00397
    ,
    Figure pct00398
    ,
    Figure pct00399
    ,
    Figure pct00400
    ,
    Figure pct00401
    ,
    Figure pct00402
    및
    Figure pct00403
    .
  55. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00404
    인, 화합물.
  56. 하기로부터 선택되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00405
    및
    Figure pct00406
    .
  57. 약제학적 조성물로서, 치료학적 유효량의 제1항 또는 제56항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  58. 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 유효량의 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 대상체에게 투여함으로써, 바이러스 감염을 치료하는 단계를 포함하되, 상기 바이러스 감염은 알파바이러스로 인한 것인, 방법:
    Figure pct00407

    식 중, n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0 또는 1이며;
    A는 O, S 또는 NH이고;
    R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며;
    각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C1-C8 사이아노알콕시, -OCy2, -OAr1, -O(C1-C4 알킬)OR10, -O(C1-C4 알킬)Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택되되;
    각 경우의 R10은 존재하는 경우 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며;
    각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 C2-C5 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되며;
    각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나;
    또는 R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 그리고
    각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
    또는 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C4 사이클로알킬을 포함하고;
    Cy1은 C2-C9 헤테로아릴, C6 아릴 및 아다만틸로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되되;
    단, p가 1이고, A가 S이며, Cy1이 C6 아릴이면, Cy1은 할로겐기로 치환되지 않는다.
  59. 제58항에 있어서, 상기 알파바이러스는 치쿤구니야 바이러스(Chikungunya virus: CHIKV), 로스강 바이러스(Ross River virus), 베네수엘라 말 뇌염(Venezuelan equine encephalitis: VEEV), 동부 말 뇌염(Eastern equine encephalitis: EEEV) 및 서부 말 뇌염(Western equine encephalitis : WEEV)으로부터 선택되는, 방법.
  60. 제58항에 있어서, 상기 알파바이러스는 CHIKV, WEEV, EEEV 및 VEEV로부터 선택되는, 방법.
  61. 제58항에 있어서, 상기 대상체는 포유동물인, 방법.
  62. 제58항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
  63. 제58항에 있어서, 상기 대상체는 상기 투여 단계 전에 바이러스 감염의 치료가 필요하다는 진단을 받은, 방법.
  64. 제58항에 있어서, 상기 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  65. 제58항에 있어서, 상기 유효량은 치료학적 유효량인, 방법.
  66. 제58항에 있어서, 상기 유효량은 예방적 유효량인, 방법.
  67. 키트로서, 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00408

    식 중, n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0 또는 1이며;
    A는 O, S 또는 NH이고;
    R1은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며;
    각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C1-C8 사이아노알콕시, -OCy2, -OAr1, -O(C1-C4 알킬)OR10, -O(C1-C4 알킬)Ar1, -CO2R10 및 Cy2로부터 선택되되;
    각 경우의 R10은 존재하는 경우 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    각 경우의 Ar1은 존재하는 경우 C2-C5 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고;
    각 경우의 Cy2는 존재하는 경우 C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나;
    또는 R2a 및 R2b는 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 C5-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, C6 아릴 또는 C2-C5 헤테로아릴을 포함하며, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되고; 그리고
    각각의 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
    또는 R3a 및 R3b는 존재하는 경우 공유적으로 결합되고, 중간 원자와 함께 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노 및 C1-C4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C4 사이클로알킬을 포함하며;
    Cy1은 C2-C9 헤테로아릴, C6 아릴 및 아다만틸로부터 선택되고, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NO2, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 사이아노알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, (C1-C4)(C1-C4) 다이알킬아미노, C1-C4 아미노알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되되;
    단, p가 1이고, A가 S이며, Cy1이 C6 아릴이면, Cy1은 할로겐기로 치환되지 않는, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
    (a) 적어도 1종의 항바이러스제;
    (b) 바이러스 감염 치료와 관련된 화합물 투여 지침;
    (c) 바이러스 감염 위험의 감소와 관련된 화합물 투여 지침; 또는
    (d) 바이러스 감염 치료 지침
    중 하나 이상을 포함하는, 키트.
  68. 제67항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 CHIKV, WEEV, EEEV 및 VEEV로부터 선택되는, 키트.
  69. 제67항에 있어서, 상기 항바이러스제는 아세만난, 아시클로비르, 아시클로비르 소듐, 아다만탄아민, 아데포비르, 아데닌 아라비노사이드, 알로부딘, 알비르셉트 수도톡스, 아만타딘 하이드로클로라이드, 아라노틴, 아릴돈, 아테비르딘 메실레이트, 아브리딘, 시도포비르, 시팜필린, 사이타라빈 하이드로클로라이드, BMS 806, C31G, 카라기난, 셀룰로스 설페이트, 사이클로덱스트린, 다피비린, 델라비르딘 메실레이트, 데스시클로비르, 덱스트린 2-설페이트, 다이다노신, 디속사릴, 돌루테그라비르, 에독수딘, 엔비라덴, 엔비로짐, 에트라비린, 팜시클로비르, 파모틴 하이드로클로라이드, 피아시타빈, 피아루리딘, 포사릴레이트, 포스카르네트 소듐, 포스포네트 소듐, FTC, 간시클로비르, 간시클로비르 소듐, GSK 1265744, 9-2-하이드록시-에톡시 메틸구아닌, 이발리주맙, 이독수리딘, 인터페론, 5-아이오도-2'-데옥시우리딘, IQP-0528, 케톡살, 라미부딘, 로부카비르, 마라비록, 메모틴 피로다비르, 펜시클로비르, 랄테그라비르, 리바비린, 리만타딘 하이드로클로라이드, 릴피비린(TMC-278), 사퀴나비르 메실레이트, SCH-C, SCH-D, 소만타딘 하이드로클로라이드, 소리부딘, 스타톨론, 스타부딘, T20, 틸로론 하이드로클로라이드, TMC120, TMC125, 트라이플루리딘, 트라이플루오로티미딘, 테노포비르, 테노포비르 알레펜아마이드, 테노포비르 다이소프록실 퓨마레이트, 테노포비르의 프로드러그, UC-781, UK-427, UK-857, 발라사이클로비르, 발라사이클로비르 하이드로클로라이드, 비다라빈, 비다라빈 포스페이트, 비다라빈 소듐 포스페이트, 비록심, 잘시타벤, 지도부딘 및 진비록심으로부터 선택되는, 키트.
  70. 제67항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 작용제는 공동 패키징되는, 키트.
  71. 제67항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 작용제는 공동 제형화되는, 키트.
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