JP2011530489A

JP2011530489A - キヌクリジンカーボネート誘導体およびその医薬組成物

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Publication number: JP2011530489A
Application number: JP2011521454A
Authority: JP
Inventors: ガブリエーレアマリ、; マウリツィオデルカナレ、
Original assignee: シエシーファルマセウティチィソシエタペルアチオニ
Priority date: 2008-08-08
Filing date: 2009-07-21
Publication date: 2011-12-22
Also published as: RS52370B; EP2313404A1; DK2313404T3; ES2384914T3; ME01283A; MX2011001504A; US20110319444A1; US8440690B2; EA201100161A1; AU2009278306A1; WO2010015324A1; TWI455938B; EP2313404B1; UA102857C2; GEP20135744B; CO6351790A2; IL211103A0; HK1156032A1; MY156332A; NZ590987A

Abstract

本発明は、ムスカリン受容体アンタゴニストとして作用するキヌクリジンカーボネート誘導体、このような誘導体を調製する方法、それらを含む組成物、およびそれらの治療用途に関する。

Description

（発明の分野）
本発明は、ムスカリン受容体アンタゴニストとして作用するキヌクリジンカーボネート誘導体、このような誘導体を調製する方法、それらを含む組成物、およびその治療用途に関する。

（発明の背景）
ムスカリン（Ｍ）受容体アンタゴニスト薬物として作用する第四級アンモニウム塩は現在、呼吸器疾患を治療するための気管支拡張を誘発する治療において使用されている。周知のＭ受容体アンタゴニスト薬物の例は、臭化イプラトロピウムおよび臭化チオトロピウムによって代表される。

選択的Ｍ３受容体アンタゴニスト薬物として作用するいくつかの化学物質の部類は、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症性または閉塞性気道疾患の治療のために開発されてきた。

Ｍ３アンタゴニストとしてのキヌクリジンカルバメート誘導体およびそれらの使用は、ＷＯ０２０５１８４１（特許文献１）、ＷＯ０３０５３９６６（特許文献２）およびＷＯ２００８０１２２９０（特許文献３）に記載されている。

前記ＭおよびＭ３受容体アンタゴニスト薬物は現在、作用部位に直接薬物を送達するため吸入によって投与され、それゆえ全身的曝露を制限する。

しかし、吸入経路は全身的曝露の制限を可能にするが、公知の化合物はまだ、全身的吸収のために望ましくない副作用を示し得る。

したがって、高い効力および長時間作用性を有する一方で、局所的に作用できるＭ３受容体アンタゴニスト薬物を提供することが非常に望ましい。前記薬物は、一度吸収されると、ムスカリンアンタゴニストに典型的であるいかなる全身的副作用もない不活性化合物に分解する。

本発明は、これらの治療的に望ましい特性を有するキヌクリジンカーボネート誘導体を提供する。

一般式（Ｉ）の化合物は、肺において持続性の気管支拡張性作用を生じさせることができるが、ヒト血漿中に入った後、不活性代謝物に一貫して急速に変換されるため、穏やかな薬物として挙動する。

この挙動は、安全性の面から非常な優位性を与える。

国際公開第０２／０５１８４１号パンフレット国際公開第０３／０５３９６６号パンフレット国際公開第２００８／０１２２９０号パンフレット

特に、本発明は、一般式（Ｉ）のキヌクリジンカーボネート誘導体を対象とし、

式中、
Ａは、任意選択で置換されているアリールまたはヘテロアリールまたはアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルまたは式（ａ）の基であり、

式中、
Ｒ_３およびＲ_４は、同じまたは異なっており、Ｈ、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを含む群から独立に選択してもよく、前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン原子、またはＯＨ、Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキル、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルスルファニル、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルコキシルからなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で任意選択で置換されていてもよく、あるいはＲ_３およびＲ_４が両方とも独立にアリールまたはヘテロアリールであるとき、それらは、（ＣＨ_２）_ｎ（式中、ｎ＝０〜２であり、ｎ＝０のときＹは単結合である）のことがあるＹ基によって結合し、三環式環系を形成することがあり、（ＣＨ_２）_ｎの炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択されるヘテロ原子で置換されていてもよいが、ただしＲ_３およびＲ_４は両方ともＨではなく、
Ｒは、
−ＮＨ_２、ＮＲ_１Ｒ_２、ＣＯＮＲ_１Ｒ_２、ＮＲ_２ＣＯＲ_１、ＯＨ、ＳＯＲ_１、ＳＯ_２Ｒ_１、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ_２および脂環式化合物から選択される基、
−Ｚ−Ｒ_１（式中、Ｚは、ＣＯ、Ｏ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＳＯ_２、Ｓ、ＳＯ、ＣＯＳおよびＳＣＯから選択され、またはそれは結合である）、ならびに
−（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル
から選択される基で任意選択で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）−アルケニルおよび（Ｃ_２〜Ｃ_１０）−アルキニル
から選択される残基であり、
Ｒ_１は、
−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ_２ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_ｘ）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルスルファニル、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルコキシルＮＲ_２ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルから独立に選択される１個もしくは複数の置換基で任意選択で置換されている脂環式化合物、
−ＮＲ_２ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキル、Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルまたはハロゲンで任意選択で置換されているアリール、ならびに
−ＮＲ_２ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルまたはハロゲンで任意選択で置換されているヘテロアリール
から選択される残基であり、
Ｒ_２は、Ｈ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルスルホニルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルから選択される基であり、
Ｘ⁻は、生理学的に許容されるアニオンである。

本発明はまた、単独、または１種もしくは複数種の薬学的に許容される担体および／もしくは添加剤と組み合わせた、もしくは混合した式（Ｉ）の化合物の医薬組成物を提供する。

本発明はまた、薬剤を提供するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

さらなる態様において、本発明は、任意の気管支閉塞性または炎症性疾患、好ましくは、喘息または慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を予防および／または治療するための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

さらなる態様において、本発明は、任意の気管支閉塞性または炎症性疾患、好ましくは、喘息または慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を予防および／または治療するための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

本発明は、任意の気管支閉塞性または炎症性疾患、好ましくは、喘息または慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を予防および／または治療する方法をさらに提供し、これは、それを必要としている対象に治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

本発明はまた、吸入による投与に適した医薬組成物を提供する。

吸入可能な調製品には、吸入可能な粉末、噴射剤含有の定量エアゾールまたは噴射剤非含有の吸入可能な製剤が含まれる。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む、単一用量または複数用量のドライパウダー吸入器、定量吸入器またはソフトミストネブライザーであるデバイスを対象とする。

本発明はまた、単独、または１種もしくは複数種の薬学的に許容される担体および／もしくは添加剤と組み合わせた、もしくは混合した式（Ｉ）の化合物の医薬組成物と、一般式（Ｉ）の化合物を含む単一用量または複数用量のドライパウダー吸入器、定量吸入器およびソフトミストネブライザーのことがある装置（ｄｅｖｉｃｅ，デバイス）とを含むキットを対象とする。

定義
「ハロゲン原子」という用語には、本明細書において使用する場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。

「（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル」という表現は、直鎖および分岐状のアルキル基を意味し、炭素原子の数は１〜１０である。基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクタニル、ノネニルおよびデセニルである。

任意選択で、前記基中の１個または複数の水素原子は、ハロゲン原子で置き換えられることがある。派生した表現「（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルコキシカルボニル」、「（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルスルファニル」、「（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルスルフィニル」、「（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルスルホニル」および「（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルコキシル」は、類似の態様で解釈される。

派生した表現「（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルケニル」および「（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキニル」は、類似の態様で解釈される。

「脂環式化合物」という表現には、
−「（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル」（環式非芳香族単離炭化水素飽和基(isolated hydrocarbon saturated groups)を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクテニルが含まれる）、
−「ビシクロアルキル」および「トリシクロアルキル」基（各々２個または３個の環（前記環は、少なくとも１個の炭素原子を共有する）からなる非芳香族飽和環式アルキル部分である。本発明の目的のために、および他に示さない限り、ビシクロアルキル基には、スピロ環および縮合環が含まれる。ビシクロアルキル基の例には、これらに限定されないが、ビシクロ−［３．１．０］−ヘキシル、ビシクロ−［２．２．１］−ヘプト−１−イル、ノルボルニル、スピロ［４．５］デシル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［４．３］オクチル、およびスピロ［４．２］ヘプチルが含まれる。トリシクロアルキル基の例は、アダマンタニルである）、
−環式非芳香族炭化水素不飽和基（例には、シクロヘキセニル、ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．１．］ヘプタニルが含まれる）
が含まれる。

任意選択で、前記基中の１個または複数の水素原子は、１個または複数のハロゲン原子で置き換えられることがある。

「アリール」という表現は、５〜２０個、好ましくは５〜１５個の環原子を有し、少なくとも１個の環が芳香族である、単環式、二環式または三環式環系を意味する。任意選択で、前記環中の１個または複数の水素原子は、１個もしくは複数のハロゲン原子またはフェニルで置き換えられることがある。

「ヘテロアリール」という表現は、５〜２０個、好ましくは５〜１５個の環原子を有し、少なくとも１個の環は芳香族であり、少なくとも１個の環原子はヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＳまたはＯ）である、単環式、二環式または三環式環系を意味する。任意選択で、前記環中の１個または複数の水素原子は、１個または複数のハロゲン原子で置き換えられることがある。

「アリールアルキル」という表現は、５〜２０個、好ましくは５〜１５個の環原子を有する単環式、二環式または三環式環系で任意選択で置換されている「（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル」を意味する。任意選択で、前記環中の１個または複数の水素原子は、１個または複数のハロゲン原子で置き換えられることがある。

適切なアリールアルキル基の例には、ベンジル、ビフェニルメチルおよびチオフェニルメチルが含まれる。

「ヘテロアリールアルキル」という表現は、５〜２０個、好ましくは５〜１５個の環原子を有する単環式、二環式または三環式環系で任意選択で置換されている「（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル」を意味し、少なくとも１個の環は芳香族であり、少なくとも１個の環原子はヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＳまたはＯ）である。任意選択で、前記環中の１個または複数の水素原子は、１個または複数のハロゲン原子で置き換えられることがある。

適切な単環式系の例には、チオフェン、シクロペンタジエン、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、イミダゾリジン、ピペリジンおよびフラン基が含まれる。

適切な二環式系の例には、ナフタレン、ビフェニル、プリン、プテリジン、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドールおよびベンゾチオフェン基が含まれる。

適切な三環式系の例にはフルオレン基が含まれる。

本発明は、ムスカリン受容体アンタゴニストとして作用するキヌクリジンカーボネート誘導体、およびその塩を対象とし、前記誘導体は好ましくはＭ３受容体に作用する。

有利なことには、生理学的に許容されるアニオンＸには、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、さらに好ましくは、塩化物および臭化物からなる群から選択されるものが含まれる。

式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｒが、−Ｚ−Ｒ_１（式中、ＺおよびＲ_１は上記の通りである）で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであるものである。

式（Ｉ）の化合物の別の好ましい群は、Ｒが、−Ｚ−Ｒ_１（式中、Ｚは、Ｏ、ＣＯまたは結合であり、Ｒ_１は、１個または複数のハロゲン原子で好ましくは置換されている上記のようなアリールまたはヘテロアリールである）で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであるものである。

式（Ｉ）の化合物のより好ましい群は、ＲがＣＨ_２であり、ＺがＣＯであり、Ｒ_１がチエニルであり、式（ＩＩ）による化合物である

［式中、Ａは上記定義の通りであるものである。］。

式（ＩＩ）の化合物の第１の群は、Ａは、任意選択で置換されているアリールまたはヘテロアリールまたはアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルまたは式（ａ）の基であり、

式中、Ｒ_３およびＲ_４は、両方とも独立に、１個もしくは複数のハロゲン原子で好ましくは置換されているアリールまたはヘテロアリールである化合物によって表される。

式（ＩＩ）の化合物の第２の群は、Ａは、式（ａ）の基であり、Ｒ_３およびＲ_４は両方とも、１個または複数のハロゲン原子で好ましくは置換されているフェニルである、化合物によって表される。

式（ＩＩ）の化合物の第３の群は、Ａは、式（ａ）の化合物であり、Ｒ_３およびＲ_４は、両方とも独立に、フェニルであり、かつそれらは、（ＣＨ_２）_ｎ（式中、ｎ＝０〜２であり、ｎ＝０のときＹは単結合である）のことがあるＹ基によって結合し、式（ｂ）の三環式環系を形成し、（ＣＨ_２）_ｎの炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい、化合物によって表される。

式（ＩＩ）の化合物の第４の群は、Ａは、１個または複数のハロゲン原子で好ましくは置換されている９Ｈ−フルオレン−９−イルである、化合物によって表される。

式（ＩＩ）の化合物の第５の群は、Ａは、アリールアルキル、好ましくはフェニル−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルであり、さらに好ましくは、１個または複数のハロゲン原子で置換されており、よりさらに好ましくは、Ａは、１個または複数のハロゲン原子で任意選択で置換されているベンジルである、化合物によって表される。

式（ＩＩ）の化合物の第６の群は、Ａは、１個または複数のハロゲン原子で好ましくは置換されているビフェニルメチルである、化合物によって表される。

式（ＩＩ）の化合物の第７の群は、Ａは、１個または複数のハロゲン原子で好ましくは置換されているチオフェニルメチルである、化合物によって表される。

式（Ｉ）の化合物の別の好ましい群は、Ｒが、−Ｚ−Ｒ_１基（式中、ＺはＯであり、Ｒ_１はフェニルである）で置換されているプロピル基であり、式（ＩＩＩ）による化合物である

［式中、Ａは、上記定義の通りであるものである。］。

式（ＩＩＩ）の化合物の第１の群は、Ａは、任意選択で置換されているアリールまたはヘテロアリールまたはアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルまたは式（ａ）の基であり、

式中、Ｒ_３およびＲ_４は、両方とも独立に、１個もしくは複数のハロゲン原子で好ましくは置換されているアリールまたはヘテロアリールである、化合物によって表される。

式（ＩＩＩ）の化合物の第２の群は、Ａは、式（ａ）の基であり、Ｒ_３およびＲ_４は両方とも、１個または複数のハロゲン原子で好ましくは置換されているフェニルである、化合物によって表される。

式（ＩＩＩ）の化合物の第３の群は、Ａは、式（ａ）の基であり、Ｒ_３およびＲ_４は、両方ともフェニルであり、かつそれらは、（ＣＨ_２）_ｎ（式中、ｎ＝０〜２であり、ｎ＝０のときＹは単結合である）のことがあるＹ基によって結合し、式（ｂ）の三環式環系を形成し、（ＣＨ_２）_ｎの炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい、化合物によって表される。

式（ＩＩＩ）の化合物の第４の群は、Ａは、１個または複数のハロゲン原子で好ましくは置換されている９Ｈ−フルオレン−９−イルである、化合物によって表される。

式（ＩＩＩ）の化合物の第５の群は、Ａは、アリールアルキル、好ましくは、フェニル−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルであり、さらに好ましくは、１個または複数のハロゲン原子で置換されており、よりさらに好ましくは、Ａは、１個または複数のハロゲン原子で任意選択で置換されているベンジルである、化合物によって表される。

式（ＩＩＩ）の化合物の第６の群は、Ａは、１個または複数のハロゲン原子で好ましくは置換されているビフェニルメチルである、化合物によって表される。

式（ＩＩＩ）の化合物の第７の群は、Ａは、１個または複数のハロゲン原子で好ましくは置換されているチオフェニルメチルである、化合物によって表される。

式（Ｉ）の化合物の別の好ましい群は、Ｒが、−Ｚ−Ｒ_１基（式中、ＺはＣＯであり、Ｒ_１はフェニルである）で置換されているメチルである、式（ＩＶ）によるものである。

式（Ｉ）の化合物の別の好ましい群は、Ｒが、−Ｚ−Ｒ_１基（式中、ＺはＣＯであり、Ｒ_１はチエニルである）で置換されているメチルである、式（Ｖ）によるものである。

式（Ｉ）の化合物は不斉中心を含有し得ることは明らかである。したがって、本発明にはまた、光学立体異性体およびこれらの混合物が含まれる。

本発明による化合物が少なくとも１個の不斉中心を有する場合、それらはエナンチオマーとして存在し得る。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらはジアステレオマーとしてさらに存在し得る。全てのこのような異性体および任意の割合のこれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されることを理解すべきである。

活性化合物（Ｉ）は、カーボネート基を担持するキヌクリジン炭素原子によって表される少なくとも１個のキラル中心を示す。

好ましい実施形態において、活性化合物（Ｉ）は、実質的に純粋な（Ｒ）−エナンチオマーの形態であり、鏡像異性体純度は、８５％を超え、さらに好ましくは９０％を超え、さらに好ましくは９５％を超え、よりさらに好ましくは９９％を超える。

特定の実施形態によれば、本発明は、下記で報告する化合物を提供する。

式（Ｉ）の化合物は公知の方法によって調製し得る。使用することができる方法のいくつかを下に記載し、スキームに報告する。

式（Ｉ）の化合物の調製のための一般手順
一般式（Ｉ）の化合物は下記のステップを含む一般法によって調製し得る。

第１のステップ−式（２）のアミノ−アルコールを、非プロトン性溶媒中で１,１'−カルボニルジイミダゾール（１）と反応させる。有利なことには、ＣＨ_３ＣＮ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジオキサンから選択される溶媒中で０℃から溶媒の沸点までの範囲の温度にて反応は行なわれる。水を加え、イミダゾール誘導体（３）を溶媒で抽出する。適切に使用することができる溶媒の例は、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレンである。

第２のステップ−溶媒を蒸発乾固させ、残渣を非プロトン性溶媒中で式（４）のアルコールと反応させる。有利なことには、溶媒は、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルアセタール(ＤＭＡ)から選択される。好ましくは、アルコールは、ＮａＨ、ＢｕＬｉ(ブチルリチウム)、リチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)から有利に選択される塩基で活性化し、式（５）の化合物が得られる。

第３のステップ−式（５）の化合物は、アルキル化剤ＲＸ（式中、Ｒは上記で定義した通りであり、Ｘは、公知の条件によると、塩素、臭素またはヨウ素である）によって第三級アミンの窒素原子においてアルキル化され、式（Ｉ）の第四級アンモニウム塩が得られる。

本発明はまた、１種または複数種の薬学的に許容される担体、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓＨａｎｄｂｏｏｋ、第ＸＶＩＩ版、ＭａｃｋＰｕｂ.、Ｎ.Ｙ.、Ｕ.Ｓ.Ａに記載されているものと混合した、式（Ｉ）の化合物の医薬組成物を提供する。

本発明の化合物の投与は、例えば、経口的、経鼻、非経口的（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内および注入）、吸入、直腸、経膣的、局部的、局所的、経皮的、および目への投与によって、患者の必要性に基づいて達成し得る。

様々な固体経口剤形は、錠剤、ジェルキャップ、カプセル剤、カプレット、顆粒剤、ロゼンジ剤および混合散剤などの固体形態を含めて、本発明の化合物を投与するために使用することができる。本発明の化合物は、単独で、または様々な薬学的に許容される担体、賦形剤（スクロース、マンニトール、ラクトース、デンプンなど）、および公知の添加剤（懸濁化剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、香味剤、滑沢剤などを含めた）と合わせて投与することができる。持続放出カプセル剤、錠剤およびゲル剤はまた、本発明の化合物を投与する上で有利である。

水性および非水性溶液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、ならびにエリキシル剤を含めて、様々な液体経口剤形をまた、本発明の化合物を投与するために使用することができる。このような剤形はまた、水などの適切な公知の不活性な賦形剤、および適切な公知の添加剤（保存剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤など）、ならびに本発明の化合物を乳化および／または懸濁するための薬剤を含有することができる。本発明の化合物は、例えば、等張性無菌溶液の形態で静脈内に注射し得る。他の調製品もまた可能である。

本発明の化合物の直腸投与のための坐剤は、化合物を、カカオバター、サリチレートおよびポリエチレングリコールなどの適切な添加剤と混合することによって調製することができる。

膣投与のための製剤は、活性成分に加えて、適切な担体などを含有する、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー配合物の形態のことがある。

局部的投与のために、医薬組成物は、皮膚、目、耳または鼻への投与に適したクリーム剤、軟膏剤、リニメント剤、ローション剤、乳剤、懸濁剤、ゲル剤、溶液剤、ペースト剤、粉末剤、スプレー剤およびドロップ剤の形態のことがある。局所投与はまた、経皮パッチなどの手段によって経皮的投与を伴い得る。

気道の疾患を治療するために、本発明による化合物は、好ましくは吸入によって投与される。

乾燥粉末としての投与のために、従来技術から公知の単一用量または複数用量の吸入器を用いてもよい。その場合、粉末は、ゼラチン、プラスチックもしくは他のカプセル、カートリッジまたはブリスターパック中、あるいはレザバー中に充填し得る。

本発明の化合物に対して一般に無毒性および化学的に不活性な賦形剤または担体、例えばラクトースまたは呼吸に適した画分を改善するのに適した任意の他の添加物を、本発明の粉末化合物に加えてもよい。

ヒドロフルオロアルカンなどの噴射剤ガスを含有する吸入エアゾールは、溶液中または分散した形態で本発明の化合物を含有し得る。噴射剤駆動型製剤はまた、共溶媒、安定剤および任意選択で他の添加剤などの他の成分を含有し得る。

本発明の化合物を含む噴射剤非含有の吸入可能な製剤は、水性、アルコール性または水性アルコール媒体中の溶液剤または懸濁剤の形態のことがあり、それは従来技術から公知のジェットもしくは超音波ネブライザーによって、またはＲｅｓｐｉｍａｔ(登録商標)などのソフトミストネブライザーによって送達し得る。

本発明の化合物は、単独の活性剤として、または呼吸器障害の治療において現在使用されているもの（例えば、β_２−アゴニスト、副腎皮質ステロイドおよびＰＤＥ４阻害剤）を含めた他の医薬活性成分と組み合わせて投与し得る。

本発明の化合物の投与量は、治療する特定の疾患、症状の重症度、投与経路、投与間隔の頻度、用いる特定化合物、化合物の効力、毒性プロファイル、および薬物動態プロファイルを含めた種々の要因によって決まる。

有利なことには、式（Ｉ）の化合物は、例えば０．００１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日を含む投与量で投与することができる。

式（Ｉ）の化合物が吸入経路によって投与される場合、それらは好ましくは０．００１〜５００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜２００ｍｇ／日を含む投与量で投与される。

式（Ｉ）の化合物は、気管支閉塞性または炎症性疾患（喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、気管支過敏症、咳、気腫または鼻炎など）；泌尿器障害（尿失禁、頻尿、膀胱痙攣、慢性膀胱炎および過活動膀胱(ＯＡＢ)など）；消化器障害（腸症候群、痙攣性大腸炎、憩室炎、消化性潰瘍、胃腸運動または胃酸分泌など）；口内乾燥；散瞳、頻脈；眼科の介入(ophthalmic interventions)、心臓血管疾患（迷走神経によって誘発される洞性徐脈など）を予防および／または治療するために投与し得る。

本発明をこれから、下記の例によってさらに記載する。

例１
イミダゾール−１−カルボン酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルの調製

窒素雰囲気下にて、７．０ｇ（５５．０ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−３−キヌクリジノールを、１００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁させる。懸濁液を０℃に冷却した後、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０．７ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液を加える。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、次いで水を加える（１００ｍｌ）。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留油（１３．１ｇ）をそれ以上精製することなく使用する。

例２
炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエステルの調製

３，３’−ジフルオロベンズヒドロール（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を、ＢｕＬｉ（ブチルリチウム）（２．５Ｍ）のヘキサン（２．０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）溶液と共に０℃で加える。３０分間撹拌した後、例１において記載したように得たイミダゾール−１−カルボン酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１６ｍｌ）溶液を加え、混合物を０℃で１．５時間撹拌する。水（１００ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出する。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発によって濃縮し、１．４ｇ（７５％収率）の表題化合物を淡黄色の油として得る。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：７．３１（ｍ，８Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，５Ｈ）、１．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９８Ｈｚ）、１．５９（ｍ，４Ｈ）。

下記の中間体（例３〜１３）は、例１において調製した化合物を、ベンズヒドロール、フルオレノール、３−フルオロ−ベンゾール、４−フルオロ−ベンゾール、４−ブロモ−ベンゾール、２−ヒドロキシビフェニル、２−ヒドロキシメチルチオフェン、ビス−（４−クロロ−フェノール）またはビス−（４−ブロモ−フェノール）などの適切なアルコールと反応させることによって、例２の化合物を調製するのに使用されるものと同様の方法によって得た。

例３
炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルベンズヒドリルエステル

所望の生成物は、イミダゾール−１−カルボン酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルを、ベンズヒドロールと反応させることによって調製する。

例４
炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル９Ｈ−フルオレン−９−イルエステル

所望の生成物は、イミダゾール−１−カルボン酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルを、フルオレノールと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１４．９Ｈｚ）、２．６５（ｍ，５Ｈ）、２．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、１．５５（ｍ，４Ｈ）。

例５
炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル３−フルオロ−ベンジルエステル

所望の生成物は、イミダゾール−１−カルボン酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルを、３−フルオロ−ベンゾールと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，３Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｍ，４Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｍ，５Ｈ）。

例６
炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル４−フルオロ−ベンジルエステル

所望の生成物は、イミダゾール−１−カルボン酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルを、４−フルオロ−ベンゾールと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｍ，５Ｈ）、１．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１．４８（ｍ，５Ｈ）。

例７
炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル４−ブロモ−ベンジルエステル

所望の生成物は、イミダゾール−１−カルボン酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルを、４−ブロモ−ベンゾールと反応させることによって調製する。

例８
炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビフェニル−２−イルエステル

所望の生成物は、イミダゾール−１−カルボン酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルを、２−ヒドロキシビフェニルと反応させることによって調製する。

例９
炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルチオフェン−２−イルメチルエステル

所望の生成物は、イミダゾール−１−カルボン酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルを、２−ヒドロキシメチルチオフェンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０７（Ｍ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｍ，５Ｈ）、１．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、１．３０（ｍ，４Ｈ）。

例１０
炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビス−（４−クロロ−フェニル）−メチルエステル

所望の生成物は、イミダゾール−１−カルボン酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルを、ビス−（４−クロロ−フェノール）と反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：７．４７（ｍ，８Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｍ，５Ｈ）、１．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１．５１（ｍ，４Ｈ）。

例１１
炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビス−（４−ブロモ−フェニル）−メチルエステル

所望の生成物は、イミダゾール−１−カルボン酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルを、ビス−（４−ブロモ−フェノール）と反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：７．５９（ｍ，４Ｈ）、７．３７（ｍ，４Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、３．３０（ｓ，１Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｍ，４Ｈ）、１．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１．５９（ｍ，４Ｈ）。

例１２
炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチルエステル

所望の生成物は、イミダゾール−１−カルボン酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルを、ビス−（４−フルオロ−フェノール）と反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ｄ６）
δ：７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．０６（ｍ，４Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，５Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｍ，４Ｈ）。

例１３
炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル３−ブロモ−ベンジルエステル

所望の生成物は、イミダゾール−１−カルボン酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルを、３−ブロモ−ベンゾールと反応させることによって調製する。

例１４
（Ｒ）−３−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；クロリド（化合物１）の調製

所望の生成物は、１．４ｇ（３．７ｍｍｏｌ）の炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエステル（例２において記載したように得た）を、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中の２−（２−クロロ）アセチルチオフェン（６０２ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製する。８時間室温で撹拌した後、沈殿した固体を濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（２ｍｌ）で洗浄し、真空下で５０℃にて乾燥させる。

１．３ｇの表題化合物を、白色の固体として得る。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：２．０６〜１．９７（４Ｈ，ｍ）、２．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．８６〜３．７１（６Ｈ，ｍ）、４．２５（１Ｈ，ｍ）、５．１３（２Ｈ，ｓ）、６．７８（１Ｈ，ｓ）、７．４７〜７．１５（９Ｈ，ｍ）、８．１１（１Ｈ，ｄ）、８．２２（１Ｈ，ｄ）。

下記の化合物は、例１４において記載した経路を使用して、特に例３〜１３において記載した化合物を、下記で記載したような２−（２−クロロ）アセチルチオフェンまたは１−フェネチルブロミドまたは１−ベンジルクロリドまたはヨウ化メチルまたは１−（３−フェノキシ−プロピル）ブロミドと反応させることによって調製する。

例１５
（Ｒ）−３−ベンズヒドリルオキシカルボニルオキシ−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；クロリド（化合物２）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルベンズヒドリルエステルを、２−（２−クロロ）アセチルチオフェンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：２．０３〜１．９５（４Ｈ，ｍ）、２．４０（１Ｈ，ｓ）、３．８８〜３．６５（５Ｈ，ｍ）、４．１９（１Ｈ，ｍ）、５．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、６．７４（１Ｈ，ｓ）、７．４５〜７．３０（１１Ｈ，ｍ）、８．１６（１Ｈ，ｄ）、８．２２（１Ｈ，ｄ）。

例１６
（Ｒ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシカルボニルオキシ）−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；クロリド（化合物３）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル９Ｈ−フルオレン−９−イルエステルを、２−（２−クロロ）アセチルチオフェンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：２．０９〜１．９８（４Ｈ，ｍ）、２．５０（１Ｈ，ｓ）、３．７８〜３．６９（４Ｈ，ｍ）、３．９５（１Ｈ，ｄ）、４．２８（１Ｈ，ｍ）、５．２７〜５．２２（３Ｈ，ｂｒｓ）、６．５２（１Ｈ，ｓ）、７．３９〜７．３５（３Ｈ，ｍ）、７．５０（２Ｈ，ｄ）、７．６７（２Ｈ，ｔ）、７．８７（２Ｈ，ｄ）、８．１７（１Ｈ，ｄ）、８．２３（１Ｈ，ｄ）。

例１７
（Ｒ）−３−（３−フルオロ−ベンジルオキシカルボニルオキシ）−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；クロリド（化合物４）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル３−フルオロ−ベンジルエステルを、２−（２−クロロ）アセチルチオフェンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：２．０７〜１．９３（４Ｈ，ｍ）、２．４２（１Ｈ，ｓ）、３．９３〜３．６６（５Ｈ，ｍ）、４．２７〜４．２１（１Ｈ，ｍ）、５．１４（１Ｈ，ｓ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）、５．３０（２Ｈ，ｓ）、７．５０〜７．１８（５Ｈ，ｍ）、８．２１（２Ｈ，ｍ）。

例１８
（Ｒ）−３−（４−フルオロ−ベンジルオキシカルボニルオキシ）−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；クロリド（化合物５）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル４−フルオロ−ベンジルエステルを、２−（２−クロロ）アセチルチオフェンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：２．０９〜１．８９（４Ｈ，ｍ）、２．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．８９〜３．６７（５Ｈ，ｍ）、４．２５〜４．１８（１Ｈ，ｍ）、５．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．１８（２Ｈ，ｓ）、５．２５（２Ｈ，ｓ）、７．２４（２Ｈ，ｔ）、７．３５（１Ｈ，ｔ）、７．５２〜７．４７（２Ｈ，ｍ）、８．１７（１Ｈ，ｄ）、８．２２（１Ｈ，ｄ）。

例１９
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−ベンジルオキシカルボニルオキシ）−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；クロリド（化合物６）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル４−ブロモ−ベンジルエステルを、２−（２−クロロ）アセチルチオフェンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：２．０６〜１．９３（４Ｈ，ｍ）、２．４１（１Ｈ，ｓ）、３．９１〜３．３５（５Ｈ，ｍ）、４．２６〜４．１９（１Ｈ，ｍ）、５．１２（１Ｈ，ｓ）、５．１７（２Ｈ，ｓ）、５．２７（２Ｈ，ｓ）、７．４１〜７．３４（３Ｈ，ｍ）、７．６１（２Ｈ，ｄ）、８．１７（１Ｈ，ｄ）、８．２２（１Ｈ，ｄ）。

例２０
（Ｒ）−３−（ビフェニル−２−イルオキシカルボニルオキシ）−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；クロリド（化合物７）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビフェニル−２−イルエステルを、２−（２−クロロ）アセチルチオフェンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：２．０３〜１．８８（４Ｈ，ｍ）、２．２３（１Ｈ，ｓ）、３．７９〜３．６０（５Ｈ，ｍ）、４．１７〜４．１０（１Ｈ，ｍ）、５．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、７．４９〜７．３６（１０Ｈ，ｍ）、８．１４（１Ｈ，ｄ）、８．２３（１Ｈ，ｄ）。

例２１
（Ｒ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシカルボニルオキシ）−１−フェネチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド（化合物８）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル９Ｈ−フルオレン−９−イルエステルを、１−フェネチルブロミドと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：２．０４〜１．９２（４Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｓ）、３．０９〜３．００（２Ｈ，ｍ）、３．７０〜３．４３（７Ｈ，ｍ）、４．０６〜３．９９（１Ｈ，ｍ）、５．２２（１Ｈ，ｓ）、６．６５（１Ｈ，ｓ）、７．８９〜７．２６（１３Ｈ，ｍ）。

例２２
（Ｒ）−１−ベンジル−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシカルボニルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；クロリド（化合物９）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル９Ｈ−フルオレン−９−イルエステルを、１−ベンジルクロリドと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．９９〜１．８１（４Ｈ，ｍ）、２．４２（１Ｈ，ｓ）、３．５１〜３．４１（４Ｈ，ｍ）、３．７１（１Ｈ，ｍ）、３．９２（１Ｈ，ｍ）、４．６３（２Ｈ，ｑ）、５．１６（１Ｈ，ｓ）、６．６４（１Ｈ，ｓ）、７．６８〜７．３６（１１Ｈ，ｍ）、７．８７（２Ｈ，ｄ）。

例２３
（Ｒ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシカルボニルオキシ）−１−メチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；ヨージド（化合物１０）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル９Ｈ−フルオレン−９−イルエステルを、ヨウ化メチルと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．９９（５Ｈ，ｍ）、２．５０（１Ｈ，ｓ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、３．４４（３Ｈ，ｍ）、３．４７（１Ｈ，ｄ）、３．６７（１Ｈ，ｍ）、５．２５（１Ｈ，ｍ）、６．６４（１Ｈ，ｓ）、７．８８〜７．３６（８Ｈ，ｍ）。

例２４
（Ｒ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシカルボニルオキシ）−１−（３−フェノキシ−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド（化合物１１）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル９Ｈ−フルオレン−９−イルエステルを、１−（３−フェノキシ−プロピル）ブロミドと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：２．１９〜１．９０（７Ｈ，ｍ）、２．５０（１Ｈ，ｓ）、３．６８〜３．３２（６Ｈ，ｍ）、４．０５〜３．９６（３Ｈ，ｍ）、５．１８（１Ｈ，ｓ）、６．６２（１Ｈ，ｓ）、７．８８〜６．９４（１３Ｈ，ｍ）。

例２５
（Ｒ）−３−（ビフェニル−２−イルオキシカルボニルオキシ）−１−（３−フェノキシ−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド（化合物１２）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビフェニル−２−イルエステルを、１−（３−フェノキシ−プロピル）ブロミドと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：２．２０〜１．８３（７Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｓ）、３．５５〜３．２８（５Ｈ，ｍ）、３．９０〜３．８３（１Ｈ，ｍ）、４．０５（２Ｈ，ｔ）、４．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．９９〜６．９５（３Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．３０（１１Ｈ，ｍ）。

例２６
（Ｒ）−３−（ビフェニル−２−イルオキシカルボニルオキシ）−１−メチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；ヨージド（化合物１３）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビフェニル−２−イルエステルを、ヨウ化メチルと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：２．１８〜１．８０（６Ｈ，ｍ）、２．９５（３Ｈ，ｓ）、３．４７〜３．３２（４Ｈ，ｍ）、３．８４〜３．７５（１Ｈ，ｍ）、４．９８〜４．９６（１Ｈ，ｍ）、５．５２〜７．３９（９Ｈ，ｍ）。

例２７
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−３−（チオフェン−２−イルメトキシカルボニルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；クロリド（化合物１４）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルチオフェン−２−イルメチルエステルを、２−（２−クロロ）アセチルチオフェンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：２．１０〜１．９５（４Ｈ，ｍ）、２．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．８７〜３．６６（５Ｈ，ｍ）、４．２５〜４．１６（１Ｈ，ｍ）、５．１６（３Ｈ，ｓ）、５．４０（２Ｈ，ｓ）、７．６６〜７．０８（４Ｈ，ｍ）、８．１５（１Ｈ，ｄｄ）、８．２４（１Ｈ，ｄｄ）。

例２８
（Ｒ）−３−［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；クロリド（化合物１５）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビス−（４−クロロ−フェニル）−メチルエステルを、２−（２−クロロ）アセチルチオフェンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．９０〜２．０６（４Ｈ，ｍ）、２．４１（１Ｈ，ｓ）、３．６１〜３．８５（５Ｈ，ｍ）、４．１４（１Ｈ，ｓ）、５．１２（３Ｈ，ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｔ）、７．４７（９Ｈ，ｄ）、８．１１（１Ｈ，ｄ）、８．２２（１Ｈ，ｄ）。

例２９
（Ｒ）−３−［ビス−（４−ブロモ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；クロリド（化合物１６）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビス−（４−ブロモ−フェニル）−メチルエステルを、２−（２−クロロ）アセチルチオフェンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：２．０９〜１．９６（４Ｈ，ｍ）、２．４０（１Ｈ，ｓ）、３．７８〜３．７２（５Ｈ，ｍ）、３．８６〜３．８２（１Ｈ，ｍ）、５．１６〜５．１３（３Ｈ，ｍ）、６．７５（１Ｈ，ｓ）、７．４３〜７．３５（５Ｈ，ｍ）、７．６３〜７．５９（４Ｈ，ｍ）、８．１２（１Ｈ，ｄ）、８．２２（１Ｈ，ｄ）。

例３０
（Ｒ）−３−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；クロリド（化合物１７）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチルエステルを、２−（２−クロロ）アセチルチオフェンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：２．０９〜１．９６（４Ｈ，ｍ）、２．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．８９〜３．６５（５Ｈ，ｍ）、４．２３〜４．１６（１Ｈ，ｍ）、５．１４（１Ｈ，ｄ）、５．２３（２Ｈ，ｄ）、６．７９（１Ｈ，ｓ）、７．５２〜７．２０（９Ｈ，ｍ）、８．１６（１Ｈ，ｄ）、８．２２（１Ｈ，ｄ）。

例３１
（Ｒ）−３−（３−ブロモ−ベンジルオキシカルボニルオキシ）−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；クロリド（化合物１８）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル３−ブロモ−ベンジルエステルを、２−（２−クロロ）アセチルチオフェンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：２．１４〜１．９６（４Ｈ，ｍ）、２．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．９１〜３．６４（５Ｈ，ｍ）、４．２６〜４．１９（１Ｈ，ｍ）、５．２３〜５．１６（５Ｈ，ｍ）、７．５９〜７．３７（３Ｈ，ｍ）、７．６７〜７．６０（２Ｈ，ｍ）、８．１７（１Ｈ，ｄ）、８．２５（１Ｈ，ｄ）。

例３２
炭酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル（３−フルオロ−フェニル）−（２−フルオロ−フェニル）−メチルエステルの調製

ＮａＨ（鉱油中６０％分散物、３６．３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、（２−フルオロ−フェニル）−（３−フルオロ−フェニル）−メタノール（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に０℃にて加える。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで、例１において記載したように得た（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（２０１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１時間続ける。次いで、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。このように得られた粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９／１で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。所望の生成物を、粘性油として集める（２４４ｍｇ；７２％収率；ジアステレオマーの混合物）。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：７．３４〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．１１〜７．３３（ｍ，５Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．５０〜４．８１（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｄｄ，１Ｈ）、２．５３〜２．８１（ｍ，５Ｈ）、１．９１〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．５４〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．４１〜１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．２６〜１．４１（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：３７４．１４（ＭＨ＋）。

下記の中間体（例３３〜４２）は、例１において調製した化合物を、ビス（２−クロロフェニル）メタノール、フェニル−ｏ−トリル−メタノール、（３−フルオロ−フェニル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノール、シクロヘキシル−（３−フルオロ−フェニル）−メタノール、（３−クロロ−フェニル）−（３−フルオロ−フェニル）−メタノール、（３，５−ジフルオロ−フェニル）−（３−フルオロ−フェニル）−メタノール、（３−フルオロ−フェニル）−ｍ−トリル−メタノール、（３−フルオロ−フェニル）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−メタノール、（３−フルオロ−フェニル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノール、（３，４−ジフルオロ−フェニル）−フェニル−メタノール、（３−フルオロ−フェニル）−フェニル−メタノールなどの適切なアルコールと反応させることによって、例３２の化合物を調製するために使用したものと同様の方法で得た。

例３３
炭酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステルビス−（２−クロロ−フェニル）−メチルエステル

所望の生成物は、イミダゾール−１−カルボン酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルを、ビス（２−クロロフェニル）メタノールと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：７．５１〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．５１（ｍ，４Ｈ）、７．２２〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、４．５３〜４．７７（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｄｄ，１Ｈ）、２．５４〜２．８１（ｍ，５Ｈ）、１．８８〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．５４〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４１〜１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．２７〜１．４１（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：４０６．０５（ＭＨ＋）。

例３４
炭酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステルフェニル−ｏ−トリル−メチルエステル

所望の生成物は、イミダゾール−１−カルボン酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルを、フェニル−ｏ−トリル−メタノールと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：７．０９〜７．５１（ｍ，９Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、４．４７〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，１Ｈ）、２．５４〜２．７７（ｍ，５Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．５２〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．３８〜１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．１６〜１．３８（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：３５２．１３（ＭＨ＋）。

例３５
炭酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル（３−フルオロ−フェニル）−（３−メトキシ−フェニル）−メチルエステル

所望の生成物は、イミダゾール−１−カルボン酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルを、（３−フルオロ−フェニル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノールと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：７．３７〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．０８〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９４〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．８２〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．５３〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｄｄ，１Ｈ）、２．５４〜２．７９（ｍ，５Ｈ）、１．８６〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．５３〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．２１〜１．４０（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：３８６．０５（ＭＨ＋）。

例３６
炭酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステルシクロヘキシル−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエステル

所望の生成物は、イミダゾール−１−カルボン酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルを、シクロヘキシル−（３−フルオロ−フェニル）−メタノールと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：７．３３〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、５．３１（ｄ，１Ｈ）、４．３４〜４．６９（ｍ，１Ｈ）、２．９９〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．４３〜２．７９（ｍ，４Ｈ）、１．８５〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、０．８３〜１．８３（ｍ，１６Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：３６２．１６（ＭＨ＋）。

例３７
炭酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル（３−クロロ−フェニル）−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエステル

所望の生成物は、イミダゾール−１−カルボン酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルを、（３−クロロ−フェニル）−（３−フルオロ−フェニル）−メタノールと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：７．５０〜７．５６（ｍ，１Ｈ）７．３５〜７．４９（ｍ，４Ｈ）７．２５〜７．３５（ｍ，２Ｈ）７．０８〜７．２１（ｍ，１Ｈ）６．７１（ｓ，１Ｈ）４．５８〜４．７１（ｍ，１Ｈ）３．０２〜３．１７（ｍ，１Ｈ）２．５４〜２．７８（ｍ，４Ｈ）１．９１〜１．９８（ｍ，１Ｈ）１．４０〜１．７０（ｍ，３Ｈ）１．２１〜１．３８（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：３９０．０４（ＭＨ＋）。

例３８
炭酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル（３，５−ジフルオロ−フェニル）−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエステル

所望の生成物は、イミダゾール−１−カルボン酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルを、（３，５−ジフルオロ−フェニル）−（３−フルオロ−フェニル）−メタノールと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：７．４０〜７．６０（ｍ，２Ｈ）７．１０〜７．２６（ｍ，５Ｈ）６．９７（ｄ，１Ｈ）４．５８〜４．７３（ｍ，１Ｈ）３．０１〜３．１９（ｍ，１Ｈ）２．５４〜２．７２（ｍ，５Ｈ）１．８５〜２．０６（ｍ，１Ｈ）１．４０〜１．６９（ｍ，３Ｈ）１．２３〜１．３８（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：３９２．０５（ＭＨ＋）。

例３９
炭酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル（３−フルオロ−フェニル）−ｍ−トリル−メチルエステル

所望の生成物は、イミダゾール−１−カルボン酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルを、（３−フルオロ−フェニル）−ｍ−トリル−メタノールと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：７．３６〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜７．３２（ｍ，７Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、４．３２〜４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，１Ｈ）、２．５４〜２．７７（ｍ，５Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．８７〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．１１〜１．７６（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：３７０．１（ＭＨ＋）。

例４０
炭酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル（３−フルオロ−フェニル）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−メチルエステル

所望の生成物は、イミダゾール−１−カルボン酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルを、（３−フルオロ−フェニル）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−メタノールと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：７．３１〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．０７〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，１Ｈ）、２．５４〜２．７６（ｍ，５Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．８６〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．３８〜１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．１６〜１．３８（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：４０１．９３（ＭＨ＋）。

例４１
炭酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル（４−フルオロ−フェニル）−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエステル

所望の生成物は、イミダゾール−１−カルボン酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルを、（３−フルオロ−フェニル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノールと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：７．３６〜７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．０３〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，１Ｈ）、２．６５〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６５（ｍ，３Ｈ）、１．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．５３〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．１８〜１．４０（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：３７４．１４（ＭＨ＋）。

例４２
炭酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル（３，４−ジフルオロ−フェニル）−フェニル−メチルエステル

所望の生成物は、イミダゾール−１−カルボン酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルを、（３，４−ジフルオロ−フェニル）−フェニル−メタノールと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：７．４７〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．４７（ｍ，７Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，１Ｈ）、２．５４〜２．７９（ｍ，５Ｈ）、１．８７〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．５３〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．１７〜１．３９（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：３７３．９６（ＭＨ＋）。

例４３
炭酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル（３−フルオロ−フェニル）−フェニル−メチルエステル

所望の生成物は、イミダゾール−１−カルボン酸（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルを、（３−フルオロ−フェニル）−フェニル−メタノールと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：７．２１〜７．５５（ｍ，７Ｈ）、７．００〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、４．５２〜４．７３（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，１Ｈ）、２．５４〜２．７８（ｍ，５Ｈ）、１．８９〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．５２〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．１９〜１．３９（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：３５６．１６（ＭＨ＋）。

下記の化合物は、例１４において記載した経路を使用して、特に例２において記載した化合物を、下記に記載したような２−ブロモ−１−フェニル−エタノン、２−ブロモ−アセトアミド、２−ブロモ−１−ｐ−トリル−エタノン、２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン、２−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン、２−ブロモ−１−チオフェン−３−イル−エタノン、２−ブロモ−Ｎ−フェニル−アセトアミド、２−ブロモ−１−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エタノン、２−ブロモ−１−（３，５−ジブロモ−チオフェン−２−イル）−エタノン、２−ブロモ−１−チアゾール−２−イル−エタノン、２−ブロモ−１−ｏ−トリル−エタノン、２−ブロモ−１−ｍ−トリル−エタノン、５−ブロモ−２−メチルペント−２−エン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−ブロモ−エタノン、ブロモメチル−ベンゼン、（２−ブロモエトキシ）ベンゼン、ヨウ化メチルと反応させることによって調製する。

例４４
（Ｒ）−３−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド（化合物１９）

所望の生成物は、（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエステルを、２−ブロモ−１−フェニル−エタノンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：７．８９〜８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．７０〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．３９〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．０７〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、５．１３〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．０３〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．５６〜３．８６（ｍ，５Ｈ）、２．３５〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜２．１６（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：４９２．１０（ＭＨ＋）。

例４５
（Ｒ）−３−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−カルバモイルメチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド（化合物２０）

所望の生成物は、（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエステルを、２−ブロモ−アセトアミドと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：７．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３８〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．０６〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．０２〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．７６〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．４９〜３．７４（ｍ，４Ｈ）、２．３２〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜２．０９（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：４３１．１０（ＭＨ＋）。

例４６
（Ｒ）−３−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−（２−オキソ−２−ｐ−トリル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド（化合物２１）

所望の生成物は、（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエステルを、２−ブロモ−１−ｐ−トリル−エタノンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：７．７３〜８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．５０（ｍ，８Ｈ）、７．０３〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、５．１５〜５．２１（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．０７〜４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．４８〜３．７６（ｍ，４Ｈ）、２．４３〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．９１〜２．１５（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：５０５．９５（ＭＨ＋）。

例４７
（Ｒ）−３−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド（化合物２２）

所望の生成物は、（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエステルを、２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：７．９８〜８．１８（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．２５〜７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．０５〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、５．１３〜５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．０８〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．８６（ｍ，５Ｈ）、２．３４〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜２．１７（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：５０９．９４（ＭＨ＋）。

例４８
（Ｒ）−３−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド（化合物２３）

所望の生成物は、（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエステルを、２−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：７．９２〜８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．５２（ｍ，６Ｈ）、６．９５〜７．２５（ｍ，４Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、５．１３〜５．２４（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．０５〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．４８〜３．８７（ｍ，５Ｈ）、２．３３〜２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜２．１５（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：５２１．９８（ＭＨ＋）。

例４９
（Ｒ）−３−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−３−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド（化合物２４）

所望の生成物は、（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエステルを、２−ブロモ−１−チオフェン−３−イル−エタノンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：８．６２（ｄｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ）、７．３９〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．０９〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、５．１０〜５．２７（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｄｄ，１Ｈ）、３．４５〜３．９４（ｍ，５Ｈ）、２．３６〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜２．１９（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：４９７．８９（ＭＨ＋）。

例５０
（Ｒ）−３−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−フェニルカルバモイルメチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド（化合物２５）

所望の生成物は、（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエステルを、２−ブロモ−Ｎ−フェニル−アセトアミドと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：１０．５２（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．５１（ｍ，８Ｈ）、７．０１〜７．２３（ｍ，３Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、４．９１〜５．３１（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，１Ｈ）、４．０２〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．８１〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．８１（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｄｄ，１Ｈ）、１．７１〜２．１７（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：５０６．９４（ＭＨ＋）。

例５１
（Ｒ）−３−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド（化合物２６）

所望の生成物は、（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエステルを、２−ブロモ−１−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エタノンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：８．００（ｄ，１Ｈ）、７．３８〜７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．２５〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．０２〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、５．０６〜５．３６（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、３．９７〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．８４（ｍ，５Ｈ）、２．３６〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜２．１５（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：５３１．８２（ＭＨ＋）。

例５２
（Ｒ）−３−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−［２−（３，５−ジブロモ−チオフェン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；クロリド（化合物２７）

所望の生成物は、（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエステルを、２−ブロモ−１−（３，５−ジブロモ−チオフェン−２−イル）−エタノンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．１１〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、５．１１〜５．２３（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．０７〜４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．４９〜４．００（ｍ，５Ｈ）、２．３５〜２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜２．１９（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：６５３．６２（ＭＨ＋）。

例５３
（Ｒ）−３−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−（２−オキソ−２−チアゾール−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド（化合物２８）

所望の生成物は、（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエステルを、２−ブロモ−１−チアゾール−２−イル−エタノンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：８．３９（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．３９〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．１０〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．９８〜５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．０７〜４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．５２〜４．０１（ｍ，５Ｈ）、２．３６〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜２．１７（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：４９９．０４（ＭＨ＋）。

例５４
（Ｒ）−３−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−（２−オキソ−２−ｏ−トリル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド（化合物２９）

所望の生成物は、（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエステルを、２−ブロモ−１−ｏ−トリル−エタノンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：７．６６〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．５１（ｍ，８Ｈ）、７．０９〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、５．１１〜５．２４（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．０６〜４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．５３〜３．９２（ｍ，５Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．３６〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜２．１９（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：５０５．９５（ＭＨ＋）。

例５５
（Ｒ）−３−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−（２−オキソ−２−ｍ−トリル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド（化合物３０）

所望の生成物は、（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエステルを、２−ブロモ−１−ｍ−トリル−エタノンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：７．７０〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．３９〜７．６４（ｍ，４Ｈ）、７．２６〜７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．１０〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、５．１５〜５．２６（ｍ，１Ｈ）、４．００〜４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．４８〜３．９０（ｍ，５Ｈ）、２．４２〜２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．８６〜２．１５（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：５０６．１１（ＭＨ＋）。

例５６
（Ｒ）−３−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−（４−メチル−ペント−３−エニル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド（化合物３１）

所望の生成物は、（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエステルを、５−ブロモ−２−メチルペント−２−エンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：７．３９〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．０８〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、５．０３〜５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．８９〜５．０２（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．４８〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．３１〜３．４７（ｍ，４Ｈ）、３．１５（ｔ，２Ｈ）、２．２９〜２．４３（ｍ，３Ｈ）、１．７７〜２．１３（ｍ，４Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：４５６．００（ＭＨ＋）。

例５７
（Ｒ）−１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−オキソ−エチル）−３−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド（化合物３２）

所望の生成物は、（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエステルを、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−ブロモ−エタノンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．０１〜８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．５８〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．０８〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、５．１０〜５．１７（ｍ，１Ｈ）、４．０９〜４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．８１〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．５７〜３．８１（ｍ，４Ｈ）、２．３２〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜２．１９（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：５４７．９２（ＭＨ＋）。

例５８
（Ｒ）−１−ベンジル−３−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド（化合物３３）

所望の生成物は、（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエステルを、ブロモメチル−ベンゼンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：７．３９〜７．６０（ｍ，７Ｈ）、７．２４〜７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．１１〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、４．８６〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，１Ｈ）、３．６８〜３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．５２〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４１〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、１．６３〜２．１６（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：４６３．９８（ＭＨ＋）。

例５９
（Ｒ）−３−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−（２−フェノキシ−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド（化合物３４）

所望の生成物は、（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエステルを、（２−ブロモエトキシ）ベンゼンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：７．３９〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．３７（ｍ，６Ｈ）、７．１１〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９４〜７．０６（ｍ，３Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、４．９２〜５．２０（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．９２〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．４１〜３．６７（ｍ，５Ｈ）、２．３３〜２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜２．１５（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：４９３．９７（ＭＨ＋）。

例６０
（Ｒ）−３−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−メチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；ヨージド（化合物３５）

所望の生成物は、（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエステルを、ヨウ化メチルと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：７．４０〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．１０〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、４．８７〜５．１６（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｄｄ，１Ｈ）、３．５７（ｄｔ，１Ｈ）、３．３２〜３．５０（ｍ，４Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．３２〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．６３〜２．２１（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：３８７．９７（ＭＨ＋）。

例６１
（Ｒ）−３−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−（２−オキソ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；ブロミド（化合物３６）の調製

Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）に溶解した２−ブロモ−１−（ピリジン−４−イル）エタノンヒドロブロミド（６０．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。１０分後、例２において記載したように得た（Ｒ）−ビス（３−フルオロフェニル）メチルキヌクリジン−３−イルカーボネート（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌する。Ｅｔ_２Ｏ（１ｍＬ）を加え、沈殿物を吸引濾過によって集める。固体を水に溶解し、ＤＣＭで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、所望の化合物をピンク色の固体として得る（７６ｍｇ；６２％収率）。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：８．４７〜９．１３（ｍ，２Ｈ）、７．６７〜７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．３９〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．０６〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、５．０７〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．００〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４７〜３．８９（ｍ，５Ｈ）、２．３９〜２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜２．２２（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：４９２．９７（ＭＨ＋）。

例６２
（Ｒ）−３−［（２−フルオロ−フェニル）−（３−フルオロ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；クロリド（化合物３７）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル（３−フルオロ−フェニル）−（２−フルオロ−フェニル）−メチルエステルを、２−（２−クロロ）アセチルチオフェンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．９７〜８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．５９（ｍ，９Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、５．１２〜５．２７（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、４．０５〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．５２〜３．９５（ｍ，５Ｈ）、２．３８〜２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜２．１８（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：４９８．０２（ＭＨ＋）。

例６３
（Ｒ）−３−［ビス−（２−クロロ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；クロリド（化合物３８）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステルビス−（２−クロロ−フェニル）−メチルエステルを、２−（２−クロロ）アセチルチオフェンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：８．２１（ｄｄ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，１Ｈ）、７．５２〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．３９〜７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．２７〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、５．１２〜５．２９（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｄｄ，１Ｈ）、３．４５〜３．９５（ｍ，５Ｈ）、２．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．８６〜２．１７（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：５２９．９６（ＭＨ＋）。

例６４
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−３−（フェニル−ｏ−トリル−メトキシカルボニルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；クロリド（化合物３９）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステルフェニル−ｏ−トリル−メチルエステルを、２−（２−クロロ）アセチルチオフェンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．９９〜８．１４（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜７．５３（ｍ，１０Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、５．０９〜５．２１（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、３．９４〜４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．４４〜３．９０（ｍ，５Ｈ）、２．３４〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．７７〜２．１６（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：４７６．０８（ＭＨ＋）。

例６５
（Ｒ）−３−［（３−フルオロ−フェニル）−（３−メトキシ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；クロリド（化合物４０）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル（３−フルオロ−フェニル）−（３−メトキシ−フェニル）−メチルエステルを、２−（２−クロロ）アセチルチオフェンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：８．２１（ｄｄ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．３８〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．０９〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．９７〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．８４〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、５．１２〜５．２０（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．０６〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７６および３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．５２〜３．７３（ｍ，４Ｈ）、２．３６〜２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜２．１８（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：５１０．０８（ＭＨ＋）。

例６６
（Ｒ）−３−［シクロヘキシル−（３−フルオロ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；クロリド（化合物４１）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステルシクロヘキシル−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエステルを、２−（２−クロロ）アセチルチオフェンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：８．１２〜８．３１（ｍ，１Ｈ）、７．８８〜８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、６．９６〜７．２４（ｍ，３Ｈ）、５．３０〜５．４７（ｍ，１Ｈ）、５．０２〜５．２０（ｍ，３Ｈ）、３．９９〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．４７〜３．８９（ｍ，５Ｈ）、１．４５〜２．２１（ｍ，９Ｈ）、０．７９〜１．４５（ｍ，７Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：４８６．１１（ＭＨ＋）。

例６７
（Ｒ）−３−［（３−クロロ−フェニル）−（３−フルオロ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；クロリド（化合物４２）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル（３−クロロ−フェニル）−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエステルを、２−（２−クロロ）アセチルチオフェンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：８．２１（ｄｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，１Ｈ）、７．５２〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．５１（ｍ，７Ｈ）、７．１１〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、５．１１〜５．２０（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．０４〜４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．７８（ｍ，４Ｈ）、２．３７〜２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．６９〜２．２１（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：５１４．０５（ＭＨ＋）。

例６８
（Ｒ）−３−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−（３−フルオロ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；クロリド（化合物４３）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル（３，５−ジフルオロ−フェニル）−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエステルを、２−（２−クロロ）アセチルチオフェンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：８．２１（ｄｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，１Ｈ）、７．３９〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．３１〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、５．１１〜５．２６（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．０４〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．４８〜３．９６（ｍ，５Ｈ）、２．３３〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜２．２２（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：５１５．８（ＭＨ＋）。

例６９
（Ｒ）−３−［（３−フルオロ−フェニル）−ｍ−トリル−メトキシカルボニルオキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；クロリド（化合物４４）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル（３−フルオロ−フェニル）−ｍ−トリル−メチルエステルを、２−（２−クロロ）アセチルチオフェンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：８．２１（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．３９〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．０４〜７．３８（ｍ，８Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．０２〜４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．５０〜３．９２（ｍ，５Ｈ）、２．３９〜２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．７６〜２．１８（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：４９４．０５（ＭＨ＋）。

例７０
（Ｒ）−３−［（３−フルオロ−フェニル）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；クロリド（化合物４５）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル（３−フルオロ−フェニル）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−メチルエステルを、２−（２−クロロ）アセチルチオフェンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：８．２１（ｄｄ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．３２〜７．５９（ｍ，４Ｈ）、７．２２〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．０９〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、５．１１〜５．１９（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．０５〜４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．８９（ｍ，５Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．３７〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、１．７９〜２．１４（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：５２５．９１（ＭＨ＋）。

例７１
（Ｒ）−３−［（３−フルオロ−フェニル）−（４−フルオロ−フェニル）−メトキシカルボニルオキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；クロリド（化合物４６）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル（４−フルオロ−フェニル）−（３−フルオロ−フェニル）−メチルエステルを、２−（２−クロロ）アセチルチオフェンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：８．２１（ｄｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，１Ｈ）、７．４０〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．０８〜７．３３（ｍ，５Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、５．１０〜５．１９（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、３．９７〜４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．５０〜３．８９（ｍ，５Ｈ）、２．３３〜２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜２．１７（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：４９７．９１（ＭＨ＋）。

例７２
（Ｒ）−３−［（３，４−ジフルオロ−フェニル）−フェニル−メトキシカルボニルオキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；クロリド（化合物４７）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル（３，４−ジフルオロ−フェニル）−フェニル−メチルエステルを、２−（２−クロロ）アセチルチオフェンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：８．２１（ｄｄｄ，１Ｈ）、８．０１〜８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．４９（ｍ，８Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、５．１１〜５．２１（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．０２〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．４６〜３．９２（ｍ，５Ｈ）、２．３３〜２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．６９〜２．１７（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：４９７．９０（ＭＨ＋）。

例７３
（Ｒ）−３−［（３−フルオロ−フェニル）−フェニル−メトキシカルボニルオキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；クロリド（化合物４８）

所望の生成物は、炭酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステル（３−フルオロ−フェニル）−フェニル−メチルエステルを、２−（２−クロロ）アセチルチオフェンと反応させることによって調製する。

^１ＨＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：８．２１（ｄｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．２２〜７．５４（ｍ，９Ｈ）、７．００〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、５．１１〜５．２２（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．０１〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．４７〜３．９２（ｍ，５Ｈ）、２．３６〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜２．１７（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：４７９．９４（ＭＨ＋）。

説明
^＊ＮＭＲ
ｓ＝一重線（ｓｉｎｇｌｅｔ，シングレット）
ｄ＝二重線（ｄｏｕｂｌｅｔ，ダブレット）
ｔ＝三重線（ｔｒｉｐｌｅｔ，トリプレット）
ｑ＝四重線（ｑｕａｒｔｅｔ，カルテット）
ｄｄ＝二重の二重線（ダブルダブレット、ｄｏｕｂｌｅｔｏｆｄｏｕｂｌｅｔｓ）
ｍ＝多重線（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ，マルチプレット）
ｂｒ＝広幅（ｂｒｏａｄ，ブロード）。

生物学的特性決定
Ｍ３ムスカリン受容体との相互作用は、摘出モルモット気管におけるＭ３／Ｍ２結合アッセイ、試験化合物の効力、およびアンタゴニストの洗い流し後に生じる阻害活性の停止を評価するインビトロ研究の結果によって、ならびにモルモットにおけるアセチルコリンが誘発する気管支痙攣に対するインビボの作用持続時間によって推定することができる。

例７４
Ｍ３／Ｍ２結合アッセイ
ヒトＭ２またはＭ３受容体を発現しているＣＨＯ−Ｋ１クローン細胞（各々、ＳｗｉｓｓｐｒｏｔＰ０８１７２、Ｐ２０３０９）をＣａ^＋＋／Ｍｇ^＋＋非含有リン酸緩衝生理食塩水中で収集し、１５００ｒｐｍ、３分間の遠心分離で集めた。ペレットを氷冷の緩衝液Ａ（１５ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、２ｍＭＭｇＣｌ_２、０．３ｍＭＥＤＴＡ、１ｍＭＥＧＴＡ）に再懸濁させ、ＰＢＩポリトロン（ｐｏｌｉｔｒｏｎ）によってホモジナイズした（設定５、１５秒間）。粗膜画分を、４℃、４００００ｇ、２０分間の連続した遠心分離ステップ２回によって集め、緩衝液Ａ中の洗浄ステップによって分離した。得られたペレットを緩衝液Ｂ（７５ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ(ｐＨ７．４)、１２．５ｍＭＭｇＣｌ_２、０．３ｍＭＥＤＴＡ、１ｍＭＥＧＴＡ、２５０ｍＭスクロース）に最終的に再懸濁させ、一定分量を−８０℃で保存した。

実験の日に、冷凍した膜を緩衝液Ｃ（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ７．４)、２．５ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＥＤＴＡ）に再懸濁した。非選択的ムスカリン性放射性リガンド［^３Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミン（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５：８９９〜９０７）を使用して、Ｍ２、およびＭ３結合部位を標識化した。結合実験を、９６ウェルプレート中で０．１〜０．３ｎＭの放射性リガンド濃度にて２連で行った（１０ポイントの濃度曲線）。冷たいＮ−メチルスコポラミン（１０μＭ）の存在下で非特異的結合を決定した。試料（最終容量０．７５ｍｌ）を、Ｍ２結合アッセイについて室温で６０分間、Ｍ３結合アッセイについて９０分間インキュベートした。ＰａｃｋａｒｄＦｉｌｔｅｒｍａｔｅＨａｒｖｅｓｔｅｒを使用して、ＧＦ／ＢＵｎｉｆｉｌｔｅｒプレートを通す急速濾過、および冷たい緩衝液Ｃによる２回の洗浄（０．７５ｍｌ）によって反応を終了させた。フィルター上の放射能を、マイクロプレートシンチレーションカウンターＴｒｉＣａｒｂ２５００(PerkinElmer)によって測定した。

例７５
Ｍ３受容体によるインビトロの相互作用
摘出モルモット気管におけるアンタゴニスト活性の効力を、ＨａｄｄａｄＥＢら、ＢｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ１２７、４１３〜４２０、１９９９によって従前に記載された方法に従って殆ど修正をせずに調査した。

アンタゴニストを試験する累積濃度反応曲線は、平滑筋緊張の完全な阻害が達成されるまで、カルバコールによって事前に収縮させた調製品で作成した。カルバコールが誘発する緊張性収縮の５０％回復（ＩＣ_５０）を生じさせるアンタゴニストの濃度を、このバイオアッセイにおけるその効力の測定値とした。

試験化合物によって生じる阻害作用の停止を評価することを目的とする実験において、最大阻害作用を生じさせることが知れられている試験化合物の最小濃度を、カルバコールによって事前に収縮させた調製品に投与した。緊張性収縮が完全に逆転するとすぐに、オルガンバス溶液を取替え、調製品を新鮮なＫｒｅｂｓ溶液で完全に洗浄した。次の４時間の間、カルバコール（０．３μＭ）を再び投与した（洗い流しと次の投与との間で３０分の間隔で）。

カルバコールの投与後に、１０ｎＭの濃度で投与した本発明の化合物の阻害作用を、カルバコールへの収縮反応の回復の割合として表した。洗い流しの４時間後の回復の割合は、５０％未満であった。

化合物１、２、３、４、５、６、７、９、１１、１２、１３、１４、１５、１７および１８〜４８について試験したＭ３の阻害活性の値は、０．０５〜４１４ｎＭである。

例７６
インビボ研究
モルモットにおけるアセチルコリンが誘発する気管支痙攣のインビボ試験を、Ｈ．ＫｏｎｚｅｔｔＨおよびＲｏｓｓｌｅｒＦＡｒｃｈ、ＥｘｐＰａｔｈＰｈａｒｍａｃｏｌ１９５、７１〜７４、１９４０によって行なった。試験化合物の水溶液を、麻酔した人工呼吸器装着モルモットの気管内に注入した。静脈内アセチルコリン負荷への気管支反応を、薬物投与の前および後で決定し、いくつかの時点における肺抵抗の変化を気管支痙攣の阻害割合として表した。

試験化合物の気管支拡張活性は、投与後２４時間まで変化しなかった。

例７７
（化合物１）の血漿安定性
化合物が分解していることを示すために、１時間および５時間でのラットおよびヒト血漿中の安定性を、化合物１である本発明の代表的化合物について試験した。手短に言えば、アセトニトリル中の化合物１の１０μｌのストック溶液（２５０μＭ）を、１ｍｌのラットおよびヒト血漿に加え、試料を３７℃でインキュベートした。血漿（５０μＬ）を０、１時間および５時間のインキュベーション後に採取し、内部標準（２５０ｎｇ／ｍｌ）としてベラパミルを加えた１４０μｌのアセトニトリルに加えた。試料を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析によって分析した。

血漿安定性は、１時間または５時間でのピーク面積を０時間でのピーク面積で割ることによって、１時間および５時間後に残る割合として計算する。

インキュベーションの１時間および５時間後、化合物１の２％未満が検出され、これによって化合物１は両方の血漿種中で非常に不安定であることが示された。

本発明の他の化合物は、同様に挙動する。

Claims

一般式（Ｉ）の化合物

［式中、
Ａは、任意選択で置換されているアリールまたはヘテロアリールまたはアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルまたは式（ａ）の基であり

式中、
Ｒ_３およびＲ_４は、同じまたは異なっており、Ｈ、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立に選択することができ、前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン原子、またはＯＨ、Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキル、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルスルファニル、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルコキシルから独立に選択される１個もしくはいくつかの置換基で任意選択で置換されていてもよく、あるいはＲ_３およびＲ_４が両方とも独立にアリールまたはヘテロアリールであるとき、それらは、（ＣＨ_２）_ｎ（式中、ｎ＝０〜２であり、ｎ＝０のときＹは単結合である）のことがあるＹ基によって結合し、三環式環系を形成することがあり、（ＣＨ_２）_ｎの炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択されるヘテロ原子で置換されていてもよいが、ただしＲ_３およびＲ_４は、両方ともＨではなく、
Ｒは、
−ＮＨ_２、ＮＲ_１Ｒ_２、ＣＯＮＲ_１Ｒ_２、ＮＲ_２ＣＯＲ_１、ＯＨ、ＳＯＲ_１、ＳＯ_２Ｒ_１、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ_２および脂環式化合物から選択される基、
−Ｚ−Ｒ_１（式中、Ｚは、ＣＯ、Ｏ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＳＯ_２、Ｓ、ＳＯ、ＣＯＳおよびＳＣＯから選択され、またはそれは結合である）、ならびに
−（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル
から選択される基で任意選択で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）−アルケニルおよび（Ｃ_２〜Ｃ_１０）−アルキニル
から選択される残基であり、
Ｒ_１は、
−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ_２ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_ｘ）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルスルファニル、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルコキシルＮＲ_２ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルから独立に選択される１個もしくはいくつかの置換基で任意選択で置換されている脂環式化合物、
−ＮＲ_２ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルで任意選択で置換されているアリール、ならびに
−ＮＲ_２ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキル、Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルまたはハロゲンで任意選択で置換されているヘテロアリール
から選択される残基であり、
Ｒ_２は、Ｈ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルスルホニルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１０）−アルキルから選択される残基であり、
Ｘ⁻は、生理学的に許容されるアニオンである］。
Ｒが、−Ｚ−Ｒ_１で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒが、−Ｚ−Ｒ_１（式中、Ｚは、Ｏ、ＣＯまたは結合であり、Ｒ_１は、１個もしくは複数のハロゲン原子で好ましくは置換されているアリールまたはヘテロアリールである）で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
ＲがＣＨ_２であり、ＺがＣＯであり、Ｒ_１がチエニルである式（ＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
Ａが、任意選択で置換されているアリールまたはヘテロアリールまたはアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルまたは式（ａ）の基であり、

式中、Ｒ_３およびＲ_４は、両方とも独立に、１個もしくは複数のハロゲン原子で好ましくは置換されているアリールまたはヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物。
Ａが、式（ａ）の基であり、Ｒ_３およびＲ_４が、両方とも１個または複数のハロゲン原子で好ましくは置換されているフェニルである、請求項４に記載の化合物。
Ａが、式（ａ）の基であり、Ｒ_３およびＲ_４が、両方とも独立にフェニルであり、かつそれらは、（ＣＨ_２）_ｎ（式中、ｎ＝０〜２であり、ｎ＝０のときＹは単結合である）のことがあるＹ基によって結合し、式（ｂ）の三環式環系を形成し、

式中、（ＣＨ_２）_ｎの炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物。
Ａが、１個または複数のハロゲン原子で好ましくは置換されている９Ｈ−フルオレン−９−イルである、請求項４に記載の化合物。
Ａが、１個または複数のハロゲン原子で任意選択で置換されているベンジルである、請求項４に記載の化合物。
Ａが、１個または複数のハロゲン原子で好ましくは置換されているビフェニルメチルである、請求項４に記載の化合物。
Ａが、１個または複数のハロゲン原子で好ましくは置換されているチオフェニルメチルである、請求項４に記載の化合物。
Ｒが、Ｚ−Ｒ_１基（式中、ＺはＯであり、Ｒ_１はフェニルである）で置換されているプロピル基である、式（ＩＩＩ）

の化合物である、請求項１に記載の化合物。
Ａが、アリールまたはヘテロアリールまたはアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルまたは式（ａ）の基であり、Ｒ_３およびＲ_４が、両方とも独立に、１個もしくは複数のハロゲン原子で好ましくは置換されているアリールまたはヘテロアリールである、請求項１２に記載の化合物。
Ａが、式（ａ）の基であり、Ｒ_３およびＲ_４が、両方とも、１個または複数のハロゲン原子で好ましくは置換されているフェニルである、請求項１２に記載の化合物。
Ａが、式（ａ）の基であり、Ｒ_３およびＲ_４が、両方とも独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、かつそれらは、（ＣＨ_２）_ｎ（式中、ｎ＝０〜２であり、ｎ＝０のときＹは単結合である）のことがあるＹ基によって結合し、式（ｂ）の三環式環系を形成し、

式中、（ＣＨ_２）_ｎの炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい、請求項１２に記載の化合物。
Ａが、１個または複数のハロゲン原子で好ましくは置換されている９Ｈ−フルオレン−９−イルである、請求項１２に記載の化合物。
Ａが、１個または複数のハロゲン原子で任意選択で置換されているベンジルである、請求項１２に記載の化合物。
Ａが、１個または複数のハロゲン原子で好ましくは置換されているビフェニルメチルである、請求項１２に記載の化合物。
Ａが、１個または複数のハロゲン原子で好ましくは置換されているチオフェニルメチルである、請求項１２に記載の化合物。
１種または複数の薬学的に許容される担体および／または添加剤と混合した、請求項１から１９に記載の化合物を含む医薬組成物。
任意の気管支閉塞性または気管支炎症性疾患、好ましくは、喘息または慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を予防および／または治療するための、請求項１から１９の化合物のいずれかの使用。
請求項２０の医薬組成物を含むデバイス。
単一用量または複数用量のドライパウダー吸入器、定量吸入器またはソフトミストネブライザーである、請求項２２に記載のデバイス。
（ｉ）式（２）のアミノ−アルコールを１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応させて、式（３）のイミダゾール誘導体を得るステップと、（ｉｉ）次いで、式（４）のアルコールと反応させ、このように式（５）の化合物を得るステップと、（ｉｉｉ）次いで、アルキル化剤ＲＸによってアルキル化し、式（Ｉ）の第四級アンモニウム塩を得るステップとを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。