ES2273017T3 - Amidas de los acidos acetico y propionico. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula general (I) (Ver fórmula) en la que R 1 representa un resto 1-azabiciclo[2.2.2]octilo que, dado el caso, está sustituido con alquilo (C1-C6), A representa metileno o etileno, R 2 representa benzotriazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, benzopirazinilo, naftilo o azulenilo, en los que los anillos están sustituidos dado el caso con restos seleccionados del grupo formado por halógeno, formilo, -CO-NR 4 R 5 , -CO-OR 6 , -NR 7 R 8 , -NR 9 -CO-R 10 , ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro o alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) y alquiltio (C1-C6) sustituidos dado el caso con hidroxilo, amino, -NH-CO-R 11 o ciano, en los que R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 y R 11 significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C6), fenilo o bencilo, y R 3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C6), y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Description
Amidas de los ácidos acético y propiónico.
La invención se refiere a nuevas amidas de los
ácidos acético y propiónico, a un procedimiento para su preparación,
así como a su uso para la preparación de medicamentos para el
tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades y para mejorar la
percepción, la capacidad de concentración, la capacidad de
aprendizaje y/o la capacidad de memoria.
Los receptores nicotínicos de acetilcolina
(nAChR) forman una gran familia de canales iónicos que son activados
por el mensajero endógeno acetilcolina (Galzi y Changeux,
Neuropharmacol. 1995, 34,
563-582). Un nAChR se compone de cinco subunidades
que pueden ser distintas (determinadas combinaciones de las
subunidades \alpha1-9 y
\beta1-4, \gamma \delta \varepsilon) o
idénticas (\alpha7-9). Esto conduce a la
generación de una diversidad de subtipos que muestran una
distribución diferente en la musculatura, el sistema nervioso y
otros órganos (McGehee y Role, Annu. Rev. Physiol.,
1995, 57, 521-546). La activación de
los nAChR provoca la entrada de cationes en la célula y la
estimulación de las células nerviosas o musculares. La activación
selectiva de ciertos subtipos de nAChR limita esta estimulación a
los tipos celulares que poseen el subtipo correspondiente y puede
evitar así efectos secundarios no deseados, como, por ejemplo, la
estimulación de nAChR en la musculatura. Los experimentos clínicos
con nicotina y los experimentos en diferentes modelos animales
indican un papel de los receptores nicotínicos centrales de
acetilcolina en procesos de aprendizaje y de memoria (por ejemplo,
Rezvani y Levin, Biol. Psychiartry 2001, 49,
258-267). El subtipo alfa7 de los receptores
nicotínicos de acetilcolina (\alpha7-nAChR)
presenta una concentración especialmente alta en las regiones
cerebrales importantes para el aprendizaje y la memoria, tales como
el hipocampo y la corteza cerebral (Séguéla y col., J.
Neurosci. 1993, 13, 596-604). El
\alpha7-nAChR posee una permeabilidad
especialmente alta para los iones calcio, aumenta la
neurotransmisión glutamatérgica, influye en el crecimiento de las
neuritas y modula de este modo la plasticidad neuronal (Broide y
Leslie, Mol. Neurobiol. 1999, 20,
1-16).
Se han descrito determinadas anilidas de ácido
quinuclidincarboxílico como antiarrítmicos y anestésicos locales
(véanse, por ejemplo, los documentos FR1.566.045, GB1578421 y
Oppenheimer y col., Life Sci. 1991, 48,
977-985).
El documento WO 01/60821 da a conocer amidas de
ácido biarilcarboxílico con afinidad por el
\alpha7-nAChR para el tratamiento de trastornos de
aprendizaje y de percepción.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general (I)
en la
que
- R^{1}
- representa un resto 1-azabiciclo[2.2.2]octilo que, dado el caso, está sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}),
- A
- representa metileno o etileno,
- R^{2}
- representa benzotriazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, benzopirazinilo, naftilo o azulenilo, en los que los anillos están sustituidos dado el caso con restos seleccionados del grupo formado por halógeno, formilo, -CO-NR^{4}R^{5}, -CO-OR^{6}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{9}-CO-R^{10}, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro o alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y alquiltio (C_{1}-C_{6}) sustituidos dado el caso con hidroxilo, amino, -NH-CO-R^{11} o ciano,
- \quad
- en los que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o bencilo,
y
- R^{3}
- representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden existir en formas estereoisoméricas que se comportan como
imagen e imagen especular (enantiómeros) o bien no se comportan como
imagen e imagen especular (diaestereómeros). La invención se refiere
tanto a los enantiómeros o diaestereómeros como a sus mezclas
correspondientes. Estas mezclas de enantiómeros y diaestereómeros se
pueden separar de manera conocida en los componentes
estereoisoméricos unitarios.
Los compuestos de acuerdo con la invención
también pueden estar presentes en forma de sus sales, solvatos o
solvatos de las sales.
Como sales se prefieren en el marco de la
invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de
acuerdo con la invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos de acuerdo con la invención pueden ser sales de adición
de ácido de los compuestos con ácidos minerales, ácidos carboxílicos
o ácidos sulfónicos. Se prefieren especialmente, por ejemplo, las
sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido
maleico o ácido benzoico.
No obstante, también son de mencionar como sales
las sales con bases habituales, como, por ejemplo, sales de metales
alcalinos (por ejemplo, sales de sodio o de potasio), sales de
metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio o de magnesio)
o sales de amonio derivadas de amoniaco o de aminas orgánicas como,
por ejemplo, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina,
procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina,
dihidroabietilamina, 1-efenamina o
N-metilpiperidina.
Con solvatos se designan en el marco de
la invención aquellas formas de los compuestos que en estado sólido
o líquido forman un complejo por coordinación con moléculas de
disolvente. Los hidratos son una forma especial de los solvatos en
los que la coordinación se efectúa con agua.
En el marco de la presente invención, los
sustituyentes presentan en general el siguiente significado:
Alcoxi (C_{1}-C_{6}) y
(C_{1}-C_{4}) representa un resto alcoxi de
cadena lineal o ramificado con 1 a 6 y 1 a 4 átomos de carbono
respectivamente. Se prefiere un resto alcoxi de cadena lineal o
ramificado con 1 a 4, con especial preferencia con 1 a 3 átomos de
carbono. Son de mencionar a modo de ejemplo y preferentemente:
Metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
terc-butoxi, n-pentoxi y
n-hexoxi.
Alquilo (C_{1}-C_{6}) y
(C_{1}-C_{4}) representa un resto alquilo de
cadena lineal o ramificado con 1 a 6 y 1 a 4 átomos de carbono
respectivamente. Se prefiere un resto alquilo de cadena lineal o
ramificado con 1 a 4, con especial preferencia con 1 a 3 átomos de
carbono. Son de mencionar a modo de ejemplo y preferentemente:
Metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
terc-butilo, n-pentilo y
n-hexilo.
Alquiltio
(C_{1}-C_{6}) representa un resto alquiltio
de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono. Se
prefiere un resto alquiltio de cadena lineal o ramificado con 1 a 4,
con especial preferencia con 1 a 3 átomos de carbono. Son de
mencionar a modo de ejemplo y preferentemente: metiltio, etiltio,
n-propiltio, isopropiltio, terc-butiltio,
n-pentiltio y n-hexiltio.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y
yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo. Se prefieren especialmente
flúor y cloro.
Heteroarilo de 8 a 10 miembros representa
un resto bicíclico aromático con 8 a 10, preferentemente 9 a 10
átomos en el anillo y hasta 5, preferentemente hasta 4 heteroátomos
de la serie S, O y/o N. El resto heteroarilo puede estar unido a
través de un átomo de carbono o un heteroátomo. Son de mencionar a
modo de ejemplo y preferentemente: Indolilo, indazolilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo.
Cuando los restos en los compuestos de acuerdo
con la invención están sustituidos dado el caso, los restos
pueden estar sustituidos una o varias veces de forma igual o
diferente, salvo que se especifique otra cosa. Se prefiere una
sustitución con hasta tres sustituyentes iguales o diferentes.
Se prefieren los compuestos de fórmula general
(I) en la que
- R^{1}
- representa 1-azabiciclo[2.2.2]octilo.
Se prefieren especialmente los compuestos de
fórmula general (I) en la que
- R^{1}
- representa 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo.
Asimismo se prefieren los compuestos de fórmula
general (I) en la que
- A
- representa metileno.
Asimismo se prefieren los compuestos de fórmula
general (I) en la que
- R^{2}
- representa indolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolilo, benzopirazinilo, benzopirimidinilo, benzopiridizanilo o naftilo, en los que los anillos están sustituidos dado el caso con 1 a 3 restos seleccionados del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquiltio (C_{1}-C_{4}).
\newpage
Se prefieren muy especialmente los compuestos de
fórmula general (I) en la que
- R^{2}
- representa benzotriazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, benzopirazinilo o naftilo, en los que los anillos están sustituidos dado el caso con 1 a 3 restos seleccionados del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquiltio (C_{1}-C_{4}).
Los más preferidos son los compuestos de fórmula
general (I) en la que
- R^{2}
- representa benzotiofen-2-ilo que, dado el caso, está sustituido con 1 a 3 restos seleccionados del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo y alquilo (C_{1}-C_{4}).
Asimismo se prefieren los compuestos de fórmula
general (I) en la que
- R^{3}
- representa hidrógeno o metilo.
Se prefieren especialmente los compuestos de
fórmula general (I) en la que
- R^{3}
- representa hidrógeno.
Se prefieren muy especialmente las combinaciones
de dos o varios de los intervalos preferidos antes mencionados.
Asimismo se prefieren muy especialmente los
compuestos de fórmula general (I) en la que
- R^{1}
- representa 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
- A
- representa metileno,
- R^{2}
- representa benzotriazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, benzopirazinilo o naftilo, en los que los anillos están sustituidos dado el caso con 1 a 3 restos seleccionados del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquiltio (C_{1}-C_{4}),
y
- R^{3}
- representa hidrógeno.
Asimismo se prefieren muy especialmente los
compuestos de fórmula general (I) en la que
- R^{1}
- representa 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
- A
- representa metileno,
- R^{2}
- representa benzotiofenilo, quinolinilo o naftilo, en los que los anillos están sustituidos dado el caso con 1 a 2 restos seleccionados del grupo formado por hidrógeno, flúor, cloro, bromo, nitro, y
- R^{3}
- representa hidrógeno, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
La invención se refiere además a un
procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I),
caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de fórmula
general (II)
en la
que
R^{1} y A tienen el significado
antes indicado
y
- X
- representa hidroxi o un grupo saliente adecuado,
con un compuesto de fórmula general (III)
(III),R^{2}R^{3}NH
en la que R^{2} y R^{3}
presentan el significado antes
indicado,
dado el caso en un disolvente inerte, dado el
caso en presencia de un agente de condensación y dado el caso en
presencia de una base,
y los compuestos (I) resultantes se hacen
reaccionar dado el caso con los correspondientes (i) disolventes y/o
(ii) bases o ácidos para obtener sus solvatos, sales o solvatos de
las sales.
Cuando X es un grupo saliente, se prefieren
cloro, mesiloxi, isobutiloxicarboniloxi, pentafluorofenoxi o
4-carboxi-2,3,5,6-tetrafluorofenoxi
unido a polímero, en especial cloro.
Los disolventes inertes son, por ejemplo,
hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno,
triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano,
1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres tales
como éter dietílico, éter terc-butílico de metilo, dioxano,
tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de
dietilenglicol, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno,
hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes
tales como nitrometano, acetato de etilo, acetona, dimetilformamida,
dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o piridina. Se
prefieren dimetilformamida, tetrahidrofurano, cloruro de metileno o
cloroformo.
Los agentes de condensación son, por ejemplo,
carbodiimidas como, por ejemplo, N,N'-dietil-,
N,N'-dipropil-,
N,N'-diisopropil-, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC), N-ciclohexilcarbodiimido-N'-propiloximetil-poliestireno (PS-carbodiimida), o compuestos carbonílicos tales como carbonildiimidazol, o compuestos de 1,2-oxazolio tales como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio o perclorato de 2-terc-butil-5-metilisoxazolio, o compuestos acilamino tales como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, o anhídrido del ácido propanofosfónico o cloroformiato de isobutilo o cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitri(dimetilamino)fosfonio o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP) o mezclas de ellos.
N,N'-diisopropil-, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC), N-ciclohexilcarbodiimido-N'-propiloximetil-poliestireno (PS-carbodiimida), o compuestos carbonílicos tales como carbonildiimidazol, o compuestos de 1,2-oxazolio tales como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio o perclorato de 2-terc-butil-5-metilisoxazolio, o compuestos acilamino tales como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, o anhídrido del ácido propanofosfónico o cloroformiato de isobutilo o cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitri(dimetilamino)fosfonio o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP) o mezclas de ellos.
Dado el caso puede ser ventajoso usar estos
agentes de condensación en presencia de un conucleófilo, como, por
ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol (HOBt).
Se prefiere especialmente HATU o la combinación
de clorhidrato de
N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en
dimetilformamida.
Las bases son, por ejemplo, carbonatos alcalinos
como, por ejemplo, carbonato o hidrogenocarbonato sódico o potásico,
o bases orgánicas tales como trialquilaminas, por ejemplo
trietilamina, N-metilmorfolina,
N-metilpiperidina,
4-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina.
El procedimiento de acuerdo con la invención se
realiza preferentemente en un intervalo de temperaturas de
temperatura ambiente a +50ºC y a presión normal.
Los compuestos de las fórmulas generales (II) y
(III) son conocidos o se pueden sintetizar a partir de los eductos
correspondientes según procedimientos conocidos (véase, por ejemplo,
Kato y col., Chem. Pharm. Bull. 1995, 43,
1351-1357).
Así, por ejemplo, el ácido
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilacético
se puede obtener a partir de
quinuclidin-3-ona mediante la
reacción de Wittig-Horner seguida de una
hidrogenación e hidrólisis del éster, de acuerdo con el siguiente
esquema de síntesis:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de
síntesis
Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo
con la invención son adecuados para el uso como medicamentos para el
tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en seres humanos y/o
animales.
Los compuestos de acuerdo con la invención
muestran un valioso espectro de actividad farmacológica no
previsible.
Se caracterizan por ser ligandos, especialmente
agonistas en el \alpha7-nAChR.
Por sus propiedades farmacológicas, los
compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar, solos o en
combinación con otros medicamentos, para el tratamiento y/o la
prevención de trastornos cognitivos, en particular de la enfermedad
de Alzheimer. Por su efecto selectivo como agonistas en el
\alpha7-nAChR, los compuestos de acuerdo con la
invención son especialmente adecuados para mejorar la percepción, la
capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje o la
capacidad de memoria, especialmente después de trastornos cognitivos
como los que aparecen, por ejemplo, en
situaciones/enfermedades/síndromes tales como deterioro cognitivo
leve, trastornos de aprendizaje y de memoria asociados a la edad,
pérdidas de memoria asociadas a la edad, demencia vascular,
traumatismo craneoencefálico, ataque de apoplejía, demencia que
aparece como consecuencia de ataques de apoplejía (demencia tras
accidente cerebrovascular), traumatismo craneoencefálico
postraumático, trastornos generales de concentración, trastornos de
concentración en niños con problemas de aprendizaje y de memoria,
trastorno por déficit de atención con hiperactividad, la enfermedad
de Alzheimer, demencia vascular, demencia con corpúsculos de Lewy,
demencia con degeneración de los lóbulos frontales incluido el
síndrome de Pick, la enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear
progresiva, demencia con degeneración corticobasal, esclerosis
lateral amiotrófica (ALS), la corea de Huntington, esclerosis
múltiple, degeneración talámica, demencia de
Creutzfeld-Jacob, demencia por VIH, esquizofrenia,
esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden usar, solos o en combinación con otros medicamentos, para la
profilaxis y el tratamiento de dolores agudos y/o crónicos (para una
clasificación véase "Classification of Chronic Pain, Descriptions
of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms", 2ª ed.,
Meskey y Begduk, editores; IASP-Press, Seattle,
1994), en particular para el tratamiento de dolores inducidos por
cáncer y dolores neuropáticos crónicos, como, por ejemplo, en el
caso de la neuropatía diabética, neuralgia postherpética, lesiones
nerviosas periféricas, dolor central (por ejemplo como consecuencia
de una isquemia cerebral) y neuralgia del trigémino, y otros dolores
crónicos, como, por ejemplo, lumbago, dolor de espalda (lumbalgia) o
dolores reumáticos. Estas sustancias también son adecuadas para el
tratamiento de dolores agudos primarios de cualquier génesis y de
estados de dolor secundarios resultantes de éstos, así como para el
tratamiento de estados de dolor anteriormente agudos que se han
tornado crónicos.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden usar, solos o en combinación con otros principios activos,
para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas agudas o
crónicas, como, por ejemplo, el ataque de apoplejía, el traumatismo
craneoencefálico, lesiones medulares, la enfermedad de Parkinson, la
corea de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis
múltiple, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y la enfermedad de
Niemann-Pick.
El efecto in vitro de los compuestos de
acuerdo con la invención se puede demostrar mediante los siguientes
ensayos:
El ensayo de unión de
[^{3}H]-metil-licaconitina es una
modificación del procedimiento descrito por Davies y col.
(Neuropharmacol. 1999, 38,
679-690).
En un homogeneizador de vidrio se homogeneiza a
600 rpm tejido cerebral de rata (hipocampo o cerebro completo) en
tampón de homogeneización (10% p/v) [sacarosa 0,32 M, EDTA 1 mM,
fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 0,1 mM, 0,01% (p/v) de
NaN_{3}, pH 7,4, 4ºC]. El homogeneizado se centrifuga (1.000 x g,
4ºC, 10 min), y se recoge el sobrenadante. El sedimento se vuelve a
suspender (20% p/v) y a centrifugar (1.000 x g, 4ºC, 10 min). Los
dos sobrenadantes de reúnen y se centrifugan (15.000 x g, 4ºC, 30
min). Este sedimento se denomina fracción P2.
El sedimento P2 se lava dos veces con tampón de
unión (Tris-HCl 50 mM, MgCl_{2} 1 mM, NaCl 120 mM,
KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM, pH 7,4) y se centrifuga (15.000 x g, 4ºC,
30 min).
Las membranas P2 se resuspenden en tampón de
unión y se incuban durante 2,5 h a 21ºC en un volumen de 250 \mul
(cantidad de proteínas de membrana 0,1 a 0,5 mg) en presencia de
[^{3}H]-metil-licaconitina 1 a 5
nM, 0,01% (p/v) de ASB (albúmina de suero bovino) y diferentes
concentraciones de la sustancia de ensayo. La unión inespecífica se
determina por incubación en presencia de
\alpha-bungarotoxina 1 \muM o nicotina 100
\muM o MLA (metil-licaconitina) 10 \muM.
La incubación se termina por adición de 4 ml de
PBS (Na_{2}HPO_{4} 20 mM, KH_{2}PO_{4} 5 mM, NaCl 150 mM, pH
7,4, 4ºC) y filtración a través de filtros de fibra de vidrio, tipo
A/E (Gelman Sciences), remojados previamente durante 3 h en
polietilenimina (PEI) al 0,3% (v/v). Los filtros se lavan dos veces
con 4 ml de PBS (4ºC) y se determina la radiactividad unida por
escintilometría. Todos los ensayos se realizaron por triplicado. A
partir del valor CI_{50} de los compuestos (concentración de la
sustancia de ensayo a la que se desplaza el 50% del ligando unido al
receptor), la constante de disociación K_{D} y la concentración L
de [^{3}H]-metil-licaconitina se
halla la constante de inhibición K_{i} de la sustancia de ensayo
(K_{i} = CI_{50}/(1 + L/K_{D})).
En lugar de
[^{3}H]-metil-licaconitina también
se pueden usar otros radioligandos selectivos de
\alpha7-nAChR, como, por ejemplo,
[^{125}I]-\alpha-bungarotoxina,
o radioligandos no selectivos de nAChR junto con inhibidores de
otros nAChR.
En la Tabla A se exponen los datos de actividad
in vitro para los compuestos de acuerdo con la invención:
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo nº | Valor K_{i} [nM] |
| 1 | 120 |
| 2 | 200 |
| 3 | 280 |
| 4 | 42 |
| 5 | 170 |
La adecuación de los compuestos de acuerdo con
la invención para el tratamiento de trastornos cognitivos se puede
demostrar mediante los siguientes modelos animales:
El ensayo de reconocimiento de objetos es un
ensayo de memoria. Mide la capacidad de las ratas (y ratones) para
distinguir entre objetos conocidos y desconocidos.
El ensayo se realiza como se describió (Blokland
y col., NeuroReport 1998, 9,
4205-4208; Ennaceur, A., Delacour, J., Behav.
Brain Res. 1988, 31, 47-59;
Ennaceur, A., Meliani, K., Psychopharmacology 1992,
109, 321-330; Prickaerts y col., Eur. J.
Pharmacol. 1997, 337,
125-136).
En un primer ciclo se confronta una rata con dos
objetos idénticos en un área de observación relativamente grande y
por lo demás vacía. La rata examinará detenidamente los dos objetos,
es decir, los olfateará y tocará. En un segundo ciclo y después de
un tiempo de espera de 24 h, la rata se vuelve a colocar en el área
de observación. Uno de los objetos conocidos está sustituido ahora
por un objeto nuevo desconocido. Si la rata reconoce el objeto
conocido, examinará sobre todo el objeto desconocido. Después de 24
horas, sin embargo, la rata normalmente ha olvidado qué objeto
examinó ya en el primer ciclo y, por lo tanto, inspeccionará los dos
objetos con la misma intensidad. La administración de una sustancia
con un efecto que mejora el aprendizaje y la memoria hará que la
rata reconozca como algo conocido el objeto que vio ya 24 horas
antes en el primer ciclo. Examinará el objeto nuevo y desconocido
más exhaustivamente que el que ya conoce. Esta capacidad de memoria
se expresa mediante un índice de discriminación. Un índice de
discriminación de cero significa que la rata dedica el mismo tiempo
a los dos objetos, el antiguo y el nuevo; es decir, que no ha
reconocido el objeto antiguo y reacciona frente a ambos objetos como
si fueran nuevos y desconocidos. Un índice de discriminación mayor
que cero significa que la rata inspecciona el objeto nuevo durante
más tiempo que el antiguo; es decir, que la rata ha reconocido el
objeto antiguo.
El ensayo de reconocimiento social es un ensayo
para comprobar el efecto de mejora que ejercen las sustancias de
ensayo sobre el aprendizaje o la memoria.
30 minutos antes de comenzar con el ensayo se
colocan ratas adultas, mantenidas en grupos, individualmente en
jaulas de ensayo. Cuatro minutos antes de comenzar con el ensayo se
traslada el animal de ensayo a una caja de observación. Después de
este periodo de adaptación se coloca un animal juvenil junto al
animal de ensayo y se mide durante 2 minutos el tiempo total que el
animal adulto investiga al joven (ensayo 1). Se miden todos los
comportamientos dirigidos claramente al animal joven, es decir, la
inspección anogenital, la persecución y el cuidado del pelaje, en
los que el animal adulto mantiene una distancia máxima de 1 cm con
el animal joven. Después se saca el animal joven, y el adulto se
deja en su jaula de ensayo (después de 24 horas de retención el
animal se vuelve a colocar en su jaula original). El animal de
experimentación se trata con la sustancia antes o después del primer
ensayo. La sustancia influye, en función del momento en que se
administra la sustancia, o bien en el aprendizaje o bien en la
memorización de la información adquirida acerca del animal joven.
Después de un periodo de tiempo predeterminado (retención) se repite
el ensayo (ensayo 2). Cuanto mayor es la diferencia entre los
tiempos de investigación hallados en los ensayos 1 y 2, tanto mejor
recuerda el animal adulto al animal joven.
Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo
con la invención son adecuados para el uso como medicamentos para
seres humanos y animales.
A la presente invención también pertenecen
preparaciones farmacéuticas que, además de coadyuvantes y vehículos
inertes, no tóxicos y farmacéuticamente adecuados, contienen uno o
varios compuestos de fórmula general (I) o que se componen de uno o
varios compuestos de fórmula (I), así como procedimientos para la
elaboración de estas preparaciones.
Los compuestos de fórmula (I) deben estar
presentes en estas preparaciones en una concentración de 0,1 a 99,5%
en peso, preferentemente de 0,5 a 95% en peso de la mezcla
total.
Además de los compuestos de fórmula (I), las
preparaciones farmacéuticas pueden contener también otros principios
activos farmacéuticos.
Las preparaciones farmacéuticas antes expuestas
se pueden elaborar de manera habitual según procedimientos
conocidos, por ejemplo con el o los coadyuvantes o vehículos.
Los nuevos principios activos se pueden
incorporar de manera conocida en las formulaciones habituales, tales
como comprimidos, grageas, píldoras, granulados, aerosoles, jarabes,
emulsiones, suspensiones y soluciones, usando vehículos o
disolventes inertes, no tóxicos y farmacéuticamente adecuados. El
compuesto terapéuticamente eficaz debe estar presente en cada caso
en una concentración de aproximadamente 0,5 a 90% en peso de la
mezcla total, es decir, en cantidades suficientes para alcanzar el
margen de dosificación indicado.
Las formulaciones se preparan, por ejemplo, por
dilución de los principios activos con disolventes y/o vehículos
usando eventualmente emulsionantes y/o dispersantes, pudiéndose usar
eventualmente disolventes orgánicos como codisolventes, por ejemplo
en el caso de usar agua como diluyente.
La administración se lleva a cabo de manera
habitual, preferentemente por vía oral, transdérmica o parenteral,
en especial por vía perlingual o intravenosa. No obstante, también
se puede efectuar por inhalación a través de la boca y la nariz, por
ejemplo con la ayuda de un atomizador, o por vía tópica a través de
la piel.
En general, para lograr unos resultados
eficaces, ha resultado ventajoso administrar cantidades de
aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg, con preferencia de aproximadamente
0,005 a 3 mg/kg de peso corporal en el caso de la administración
oral.
Aún así puede ser necesario desviarse
eventualmente de las cantidades mencionadas, esto es, dependiendo
del peso corporal y/o del tipo de vía de administración, del
comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de su
formulación y del momento o intervalo en el que se realiza la
administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente una
cantidad inferior a la dosis mínima antes mencionada, mientras que
en otros casos se ha de sobrepasar el límite superior mencionado. En
caso de administrar cantidades mayores, puede ser recomendable
distribuirlas en varias dosis individuales a lo largo del día.
- DCI
- ionización química directa (en EM)
- DCM
- diclorometano
- DMAP
- 4-N,N-dimetilaminopiridina
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- d. t.
- del teórico (rendimiento)
- EDC
- N'-(3-dimetilaminoisopropil)-N-etilcarbodiimida x HCl
- ESI
- ionización por electropulverización (en EM)
- HATU
- hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- HOBt
- 1-hidroxi-1H-benzotriazol x H_{2}O
- HPLC
- cromatografía líquida de alta presión, de alta resolución
- EM-CL
- espectroscopía de masas acoplada a cromatografía líquida
- EM
- espectroscopía de masas
- RMN
- espectroscopía de resonancia magnética nuclear
- PS
- (resina de) poliestireno
- TA
- temperatura ambiente
- R_{t}
- Tiempo de retención (en HPLC)
- THF
- tetrahidrofurano
Procedimiento
1
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna:
Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 \mum; eluyente
A: 5 ml de HClO_{4}/l de H_{2}O, eluyente B: acetonitrilo;
gradiente: 0 min 2% B, 0,5 min 2% B, 4,5 min 90% B, 6,5 min 90% B;
flujo: 0,75 ml/min; temperatura: 30ºC; detección: UV 210 nm.
Procedimiento
2
Columna: Kromasil 100 C-18, 125
mm x 3 mm, 5 \mum; eluyente A: 0,2% de HClO_{4}, eluyente B:
acetonitrilo; gradiente: 0 min 5% B, 5 min 95% B; flujo: 1,25
ml/min; temperatura: 40ºC; detección: UV 210 nm.
Ejemplo
1A
Se suspenden 100 g (0,62 moles) de clorhidrato
de quinuclidin-3-ona en 2 l de
metanol. Se añade lentamente gota a gota a 0ºC una solución de 33,4
g (0,62 moles) de metilato sódico en 250 ml de metanol. Se agita
durante 16 h a temperatura ambiente. El precipitado generado se
filtra con succión y el filtrado se concentra al vacío. El residuo
se reparte entre cloroformo y agua y se extrae con cloroformo. Las
fases orgánicas reunidas se secan mediante sulfato sódico y se
concentran al vacío. Se obtienen 58,8 g (75,9% d. t.) del compuesto
del título.
EM (DCI): m/z = 126 (M+H)^{+},
143 (M+NH_{4})^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 3,30 (m, 2H), 3,19-2,86 (m,
4H), 2,46 (m, 1H), 1,99 (m, 4H).
Ejemplo
2A
Se suspenden 25,3 g (0,63 moles) de hidruro
sódico (en forma de suspensión al 60% en aceite mineral) en 480 ml
de dimetilformamida. Tras añadir gota a gota una solución de 104,8 g
(0,58 moles) de éster trimetílico del ácido fosfonoacético en 480 ml
de dimetilformamida se sigue agitando a temperatura ambiente hasta
que finalice el desprendimiento de hidrógeno. En un plazo de 40
minutos se añade gota a gota una solución de 36 g (0,29 moles) de
quinuclidin-3-ona en 480 ml de
dimetilformamida y a continuación se sigue agitando durante 16 h a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra al vacío, y
el residuo se reparte entre agua y acetato de etilo y se extrae con
acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan mediante
sulfato sódico y se concentran al vacío. El residuo se purifica por
cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol/amoniaco = 95:5:0,5). El material concentrado
se disuelve de nuevo en un poco de diclorometano y se le añade HCl
etérico. El precipitado generado se filtra con succión y se lava con
éter dietílico. Tras el secado a 35ºC se obtienen 19,53 g (31,2% d.
t.) del compuesto del título en forma de cristales blancos. HPLC
(Kromasil RP-18, 60 x 2,1 mm; eluyente A: H_{2}O +
5 ml de HClO_{4}/l, eluyente B: acetonitrilo; gradiente:
0-4,5 min 98% A \rightarrow 90% B,
4,5-6,5 min 90% B; flujo: 0,75 ml/min; temp.: 30ºC;
detección UV a 210 nm): R_{t} = 2,40 min.
EM (DCI): m/z = 182 (M+H)^{+},
199 (M+NH_{4})^{+}, 363 (2M+H)^{+}
RMN-^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 11,56 (s ancho, 1H), 5,97
(m, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,27 (m, 4H), 2,84 (m, 1H),
2,13-1,92 (m, 2H), 1,91-1,69 (m,
2H);
RMN-^{13}C (125 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 165,72, 155,95, 113,08,
53,55, 51,28, 45,29, 30,14, 22,41.
Ejemplo
3A
Se disuelven 13,5 g (62 mmoles) de
(2Z)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iliden-etanoato
de metilo en 200 ml de metanol y se añade bajo argón 1 g de paladio
sobre carbón activado (al 10%). La mezcla de reacción se agita
durante 16 h a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de
hidrógeno (presión normal). Se filtra a través de tierra de
diatomeas y se lava con metanol. Se añaden al filtrado 50 ml de
ácido clorhídrico 1 N, se concentra al vacío y se seca al alto
vacío. El residuo se calienta a reflujo durante 5 h en 100 ml de
ácido clorhídrico al 32%. Se concentra al vacío, se codestila dos
veces con tolueno y se seca al alto vacío. Se obtienen 11,8 g del
producto con una pureza del 89% (77% d. t.).
HPLC (Kromasil RP-18, 60 x 2,1
mm; eluyente A: H_{2}O + 5 ml de HClO_{4}/l, eluyente B:
acetonitrilo; gradiente: 0-4,5 min 98% A
\rightarrow 90% B, 4,5-6,5 min 90% B; flujo: 0,75
ml/min; temp.: 30ºC; detección UV a 210 nm); R_{t} = 0,80 min.
EM (DCI): m/z = 170 (M+H)^{+},
339 (2M+H)^{+}
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 12,32 (s ancho, 1H), 10,61
(s, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,14 (m, 4H), 2,76 (dd, 1H),
2,67-2,22 (m, 4H), 2,01-1,55 (m,
4H).
Ejemplo
4A
A una suspensión de 1,93 g (48,3 mmoles) de
hidruro sódico (en forma de suspensión al 60% en aceite mineral) en
65 ml de DMSO se añaden lentamente gota a gota a temperatura
ambiente 3,76 g (35,5 mmoles) de éster metílico del ácido
mercaptoacético. Una vez finalizado el desprendimiento de hidrógeno
se añade una solución de 6,54 g (32,2 mmoles) de
4-bromo-2-fluoro-benzaldehído
en 10 ml de DMSO. Al cabo de 10 min la mezcla de reacción se mezcla
con 200 ml de agua helada y se aísla el precipitado generado. El
sólido se lava dos veces con agua y se seca a 50ºC al vacío. Se
obtienen 4,06 g (46,4% d. t.) del compuesto del título.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,42 (d, 1H), 8,22 (s,
1H), 7,98 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H).
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 5,3 min
EM (ESIpos): m/z = 270 (M^{+}).
Ejemplo
5A
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita durante 2 h a temperatura ambiente una
solución de 4,0 g (14,8 mmoles) de éster metílico del ácido
6-bromo-1-benzotiofen-2-carboxílico
en 40 ml de una mezcla 1:1 de THF y potasa cáustica 2 N. El
disolvente se elimina al vacío y el residuo se acidifica con ácido
clorhídrico concentrado. El precipitado generado se filtra con
succión, se lava con agua y se seca al vacío a 50ºC. Se obtienen
3,55 g (93,5% d. t.) del producto deseado.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 13,48 (s ancho, 1H), 8,38
(s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,63 (m, 1H).
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 4,5 min.
Ejemplo
6A
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1 g (3,89 mmoles) de ácido
6-bromo-1-benzotiofen-2-carboxílico
y 1,35 ml (7,78 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina
en 10 ml de DMF se añaden a 0ºC 0,92 ml (4,28 mmoles) de
fosforazidato de difenilo. Al cabo de 2 h a 0ºC, la mezcla de
reacción se vierte sobre agua helada y se neutraliza con ácido
acético. El precipitado generado se filtra con succión y se lava con
agua. El sólido todavía húmedo se suspende en 5 ml de xileno, se
añade gota a gota a 1 ml de terc-butanol en ebullición y se
calienta durante 3 h a reflujo. Tras enfriarse se elimina el
disolvente al vacío. El residuo se disuelve en HCl 4 M en dioxano y
se agita durante 1 h a temperatura ambiente. El precipitado generado
se filtra con succión y se seca al vacío. Se obtienen 294 mg (28,1%
d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 5,5 min
EM (ESIpos): m/z = 228 (M+H)^{+}
(base libre).
Ejemplo
7A
A una solución de 100 mg (0,49 mmoles) de
clorhidrato del ácido
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-acético
en 4 ml de diclorometano se añaden a 0ºC 358 mg (1,94 mmoles) de
pentafluorofenol, 120,5 mg (0,63 mmoles) de EDC, así como una gota
de N,N-diisopropiletilamina. Se agita durante 18 h a
temperatura ambiente. El contenido del matraz se concentra al vacío
y se seca al alto vacío. El producto en bruto obtenido se usa sin
más purificación en las etapas siguientes.
\newpage
Ejemplo
8A
Se suspenden 51,2 g de resina de
aminometil-poliestireno (carga 1,36 mmoles/g, 69,6
mmoles; empresa Argonaut Technologies, EE.UU.) en 700 ml de DMF. Se
añaden 41,6 g (107,8 mmoles) de HOBt y 24,1 g (114,8 mmoles) de
ácido
4-hidroxi-2,3,5,6-tetrafluorobenzoico.
Al cabo de 15 min se añaden a la mezcla de reacción, agitando
suavemente, 16,9 ml (107,8 mmoles) de
N,N'-diisopropilcarbodiimida y a continuación se
agita durante la noche. Se filtra y la resina residual se lava con
DMF. La resina obtenida se resuspende en 450 ml de DMF, se añaden
8,26 ml (83,5 mmoles) de piperidina y se agita. Al cabo de 2 h se
vuelve a filtrar, y la resina residual se vierte en una solución de
120 ml de ácido clorhídrico 1 M en 500 ml de DMF y se agita otras 2
h más. Tras filtrar de nuevo se lava con 500 ml de DMF, de THF y de
DCM respectivamente. Tras el secado al vacío a 50ºC se obtienen 77,2
g del compuesto del título unido a polímero.
Ejemplo
9A
Se suspenden 2 g de la resina soporte polimérica
del ejemplo 8A (carga aproximadamente 1,36 mmoles/g, 2,72 mmoles) en
20 ml de DMF y se agitan durante 10 min con 1,23 g (5,98 mmoles) de
clorhidrato del ácido
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-acético
y 130 mg (1,09 mmoles) de DMAP. A continuación se añaden 1,06 ml
(6,80 mmoles) de N,N'-diisopropilcarbodiimida y se
agitan durante la noche. La resina se filtra con succión, se lava
dos veces con 20 ml de DMF, de THF y de DCM, respectivamente, y se
seca al alto vacío. Se obtienen 2,318 g del compuesto del título
unido a polímero.
Ejemplo
1
Se disponen en DMF a 0ºC 162,3 mg (0,79 mmoles)
del ácido
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-acético
racémico junto con 120 mg (0,53 mmoles) de
3-bromo-1-benzotiofen-2-amina
y 300,0 mg (0,79 mmoles) de HATU. Tras añadir 102,0 mg (0,79 mmoles)
de N,N-diisopropiletilamina se agita durante 30 min.
Se añaden otros 204,0 mg (1,58 mmoles) de
N,N-diisopropiletilamina y se agitan durante la
noche a TA. La purificación se lleva a cabo mediante HPLC
preparativa. El producto se disuelve en un poco de acetonitrilo y se
añade un exceso de HCl etérico 1 N. El disolvente se extrae al
vacío. Se obtienen 12 mg (5% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (Kromasil RP-18, 60 x 2,1
mm; eluyente A: H_{2}O + 5 ml de HClO_{4}/l, eluyente B:
acetonitrilo; gradiente: 0-4,5 min 98% A
\rightarrow 90% B, 4,5-6,5 min 90% B; flujo: 0,75
ml/min; temp.: 30ºC; detección UV a 210 nm): R_{t} = 4,20 min
EM (ESIpos): m/z = 379 (M+H)^{+}
(base libre).
Se disuelven 89,2 mg (0,24 mmoles) de
clorhidrato del éster pentafluorofenílico del ácido
(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-acético
en 1 ml de DMF, se añaden 71,2 mg (0,31 mmoles) de
6-bromo-1-benzotiofen-2-amina
y se agitan durante la noche a temperatura ambiente. Se añade 1 g de
carbonato MP (carbonato unido a polímero, capacidad:
2,5-3,5 mmoles/g; empresa Argonaut Technologies,
EE.UU.). Al cabo de 3 h, la resina de poliestireno se elimina por
filtración y se lava con THF. Los filtrados reunidos se concentran
al vacío y el producto en bruto se purifica por HPLC preparativa.
Para preparar el clorhidrato se añade al producto una mezcla de
ácido clorhídrico 1 M y acetonitrilo y se vuelve a concentrar. Tras
el secado al alto vacío se obtienen 14 mg (14% d. t.) del compuesto
del título.
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 4,2 min
EM (ESIpos): m/z = 379 (M+H)^{+}
(base libre).
Se disuelven 90,3 mg (0,24 mmoles) de
clorhidrato del éster pentafluorofenílico del ácido
(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-acético
en 1 ml de DMF, se añaden 52,6 mg (0,36 mmoles) de
6-aminoquinolina y se agitan durante la noche a
temperatura ambiente. Se añade 1 g de carbonato MP (carbonato unido
a polímero, capacidad: 2,5-3,5 mmoles/g; empresa
Argonaut Technologies, EE.UU.). Al cabo de 1 h, la resina de
poliestireno se elimina por filtración y se lava con THF. Los
filtrados reunidos se concentran al vacío y el producto en bruto se
purifica por HPLC preparativa. Para preparar el clorhidrato se añade
al producto una mezcla de ácido clorhídrico 1 M y acetonitrilo y se
vuelve a concentrar. Tras el secado al alto vacío se obtienen 44 mg
(50,2% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 2): R_{t} = 2,8 min
EM (DCI): m/z = 296 (M+H)^{+}
(base libre).
Se suspenden 500 mg de la resina soporte
polimérica del ejemplo 9A (carga aproximadamente 1,36 mmoles/g, 0,68
mmoles) en 5 ml de DMF, se añaden 77,9 mg (0,54 mmoles) de
2-aminonaftilamina y se agitan durante 2 días a
temperatura ambiente. La resina se filtra con succión y se lava dos
veces con THF y DMF respectivamente. Los filtrados reunidos se
concentran al vacío. El residuo se suspende en metanol, se añade un
poco de paladio sobre carbón activado (al 10%) y se hidrogena
durante la noche a presión normal. El catalizador se elimina por
filtración a través de tierra de diatomeas y se lava con metanol. El
residuo de los filtrados de metanol reunidos obtenido tras la
concentración se purifica mediante HPLC preparativa. Se añade ácido
clorhídrico 1 M a las fracciones de producto reunidas y se
concentra. Después del secado al alto vacío se obtienen 13 mg (4,75%
d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,9 min
EM (ESIpos): m/z = 295 (M+H)^{+}
(base libre).
Se calientan durante 2 h a reflujo 200 mg (0,97
mmoles) de clorhidrato del ácido
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-acético
en 2 ml (27,42 mmoles) de cloruro de tionilo. A continuación, la
mezcla se libera al vacío del exceso de cloruro de tionilo y el
residuo se suspende en 4 ml de DMF. A esta solución se añaden 0,54
ml (3,89 mmoles) de trietilamina, 59,4 mg (0,4 mmoles) de DMAP y
183,0 mg (0,97 mmoles) de
8-nitro-2-naftilamina.
Tras la reacción durante la noche y la purificación por HPLC
preparativa se añade a las fracciones de producto obtenidas ácido
clorhídrico 1 M y se concentran al vacío. Después de recristalizar
el residuo en isopropanol y secarlo al alto vacío se obtienen 59 mg
(15,9% d. t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,9 min
EM (ESIpos): m/z = 340 (M+H)^{+}
(base libre).
Claims (10)
1. Compuestos de fórmula general (I)
en la
que
- R^{1}
- representa un resto 1-azabiciclo[2.2.2]octilo que, dado el caso, está sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}),
- A
- representa metileno o etileno,
- R^{2}
- representa benzotriazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, benzopirazinilo, naftilo o azulenilo, en los que los anillos están sustituidos dado el caso con restos seleccionados del grupo formado por halógeno, formilo, -CO-NR^{4}R^{5}, -CO-OR^{6}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{9}-CO-R^{10}, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro o alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y alquiltio (C_{1}-C_{6}) sustituidos dado el caso con hidroxilo, amino, -NH-CO-R^{11} o ciano,
- \quad
- en los que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o bencilo,
y
- R^{3}
- representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
y sus sales, solvatos y solvatos de
las
sales.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que
- R^{1}
- representa 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo
y R^{2} y R^{3} presentan el
significado indicado en la reivindicación
1,
y sus sales, solvatos y solvatos de
las
sales.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en
los que
- R^{1}
- representa 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
- A
- representa metileno,
- R^{2}
- representa benzotriazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo, benzopirazinilo o naftilo, en los que los anillos están sustituidos dado el caso con 1 a 3 restos seleccionados del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquiltio (C_{1}-C_{4}),
y
- R^{3}
- representa hidrógeno,
y sus sales, solvatos y solvatos de
las
sales.
4. Compuestos según las reivindicaciones 1, 2 ó
3, en los que
- R^{1}
- representa 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
- A
- representa metileno,
- R^{2}
- representa benzotiofenilo, quinolinilo o naftilo, en los que los anillos están sustituidos dado el caso con 1 a 2 restos seleccionados del grupo formado por hidrógeno, flúor, cloro, bromo, nitro,
y
- R^{3}
- representa hidrógeno,
y sus sales, solvatos y solvatos de
las
sales.
5. Procedimiento para la preparación de los
compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de
fórmula general (II)
en la
que
R^{1} y A tienen el significado
indicado en la reivindicación 1
y
- X
- representa hidroxi o un grupo saliente adecuado,
con un compuesto de fórmula general (III)
(III),R^{2}R^{3}NH
en la que R^{2} y R^{3}
presentan el significado indicado en la reivindicación
1,
y los compuestos (I) resultantes se hacen
reaccionar dado el caso con los correspondientes (i) disolventes y/o
(ii) bases o ácidos para obtener sus solvatos, sales o solvatos de
las sales.
6. Uso de los compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 4 para el tratamiento y/o la profilaxis de
enfermedades.
7. Medicamentos que contienen al menos uno de
los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4 mezclado con
al menos un vehículo o excipiente esencialmente no tóxico y
farmacéuticamente aceptable.
8. Uso de los compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para
mejorar la percepción, la capacidad de concentración, la capacidad
de aprendizaje y/o la capacidad de memoria.
9. Uso de los compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento y/o la profilaxis de trastornos en la percepción, la
capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje y/o la
capacidad de memoria.
10. Uso de los medicamentos según la
reivindicación 7 para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos
en la percepción, la capacidad de concentración, la capacidad de
aprendizaje y/o la capacidad de memoria.
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