JP2005526777A

JP2005526777A - 酢酸およびプロピオン酸のアミド類

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Publication number: JP2005526777A
Application number: JP2003576435A
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Inventors: ヨアヒム・ルイトレ; フランク−ゲルハルト・ベース; クリスティーナ・エルプ; カトリン・シュニッツラー; ティモ・フレスナー; マリア・ファン・カムペン; クリストフ・メトフェッセル
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2002-03-15
Filing date: 2003-03-03
Publication date: 2005-09-08
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Abstract

本発明は、酢酸およびプロピオン酸の新規アミド類、それらの製造方法、および疾患の処置および／または予防用、そして知覚力、集中力、学習力および記憶力の改善用の医薬の製造のためのそれらの使用に関する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、酢酸およびプロピオン酸の新規アミド類、それらの製造方法、および疾患の処置および／または予防用の、そして知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の医薬の製造のためのそれらの使用に関する。

ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、体内で生産されるメッセンジャー、アセチルコリンによって活性化されるイオンチャネルの大型ファミリーを形成する（Galzi and Changeux, Neuropharmacol. 1995, 34, 563-582）。機能的ｎＡＣｈＲは５個のサブユニットからなり、それらは異なってもよく（α１−９およびβ１−４、γ、δ、εサブユニットの、ある組合せ）、同一であってもよい（α７−９）。このことは、筋肉、神経系および他の器官において分布の異なるサブタイプの多様性の形成を導く（McGehee and Role, Annu. Rev. Physiol. 1995, 57, 521-546）。ｎＡＣｈＲの活性化は、陽イオンの細胞内への流入、そして神経細胞または筋肉細胞の刺激を導く。個々のｎＡＣｈＲサブタイプの選択的活性化は、この刺激を対応するサブタイプを有する細胞タイプに限定し、従って例えば筋肉中のｎＡＣｈＲの刺激などの、望まれない副作用を回避できる。ニコチンによる臨床実験および様々な動物モデルにおける実験は、中枢のニコチン性アセチルコリン受容体が学習および記憶の過程に関与することを示す（例えば、Rezvani and Levin, Biol. Psychiatry 2001, 49, 258 267）。アルファ７サブタイプのニコチン性アセチルコリン受容体（α７ｎＡＣｈＲ）は、海馬や大脳皮質などの、学習と記憶に重要である脳の領域で特に高濃度である（Seguela et al., J. Neurosci. 1993, 13, 596 604）。α７ｎＡＣｈＲは、特にカルシウムイオン透過性が高く、グルタミン酸作動性神経伝達を増大させ、軸索の成長に影響を与え、そして、このようにして、神経の可塑性を調節する（Broide and Leslie, Mol. Neurobiol. 1999, 20, 1-16）。

ある種のキヌクリジンカルボキシアニリド類は、抗不整脈剤および局所麻酔剤として記載されている（例えば、ＦＲ１.５６６.０４５、ＧＢ１５７８４２１および Oppenheimer et al. Life Sci. 1991, 48, 977-985 参照）。
ＷＯ０１／６０８２１は、学習力および知覚力の障害の処置用の、α７ｎＡＣｈＲに親和性を有するビアリールカルボキサミド類を開示している。

本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関する。

式中、
Ｒ^１は、７個ないし１１個の環原子を有する１−アザビシクロ［ｍ.ｎ.ｐ］アルキル基であり、
ここで、ｍおよびｎは、相互に独立して２または３であり、ｐは、１、２または３であり、該ビシクロアルキル基は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルにより置換されていることもあり、
Ａは、メチレンまたはエチレンであり、
Ｒ^２は、８ないし１０員のヘテロアリール、ナフチルまたはアズレニルであり、環は、ハロゲン、ホルミル、−ＣＯ−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＯ−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^９−ＣＯ−Ｒ^１０、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、場合によりヒドロキシル−、アミノ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^１１−またはシアノ−置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルチオの群から選択される基により置換されていることもあり、
ここで、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｒ^３は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルである。

本発明の化合物は、像および鏡像をとる形（エナンチオマー）または像および鏡像をとらない形（ジアステレオマー）のいずれかの立体異性形で存在し得る。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの両者またはそれらのそれぞれの混合物に関する。これらの混合物は、既知方法で立体異性的に純粋な構成分に分離できるエナンチオマーおよびジアステレオマーである。

本発明の化合物は、それらの塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の形態でもあり得る。
本発明のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩は、化合物の鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との酸付加塩であり得る。特に好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。

しかしながら、言及され得る塩はまた、常套の塩基との塩であり、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、またはアンモニアもしくは有機アミン（例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェナミン（ephenamine）またはＮ−メチルピペリジンなど）から誘導されるアンモニウム塩である。

溶媒和物は、本発明のために、固体または液体状態で配位により溶媒分子と錯体を形成する化合物の形態に使用される用語である。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。

本発明のために、置換基は、一般的に以下の意味を有する:
（Ｃ _１ −Ｃ _６）−および（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルコキシは、各々炭素数１ないし６および１ないし４の直鎖または分枝アルコキシ基を表す。炭素数１ないし４、特に好ましくは１ないし３の直鎖または分枝アルコキシ基が好ましい。以下のものは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。

（Ｃ _１ −Ｃ _６）−および（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルは、各々炭素数１ないし６および１ないし４の直鎖または分枝アルキル基を表す。炭素数１ないし４、特に好ましくは１ないし３の直鎖または分枝アルキル基が好ましい。以下のものは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。

（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルチオは、炭素数１ないし６の直鎖または分枝アルキルチオ基を表す。炭素数１ないし４、特に好ましくは１ないし３の直鎖または分枝アルキルチオ基が好ましい。以下のものは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオ。

７個ないし１１個の環原子を有する１−アザビシクロ［ｍ.ｎ.ｐ］アルキル基は、好ましくは、そして例として：１−アザビシクロ［３.２.１］オクチル（イソトロパン）、１−アザビシクロ［３.３.１］ノニル（イソグラナタン）、１−アザビシクロ［２.２.２］オクチル（キヌクリジン）である。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。フッ素、塩素および臭素が好ましい。フッ素および塩素が特に好ましい。

８員ないし１０員のヘテロアリールは、８個ないし１０個、好ましくは９個ないし１０個の環原子を有し、Ｓ、Ｏおよび／またはＮの系列から５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を有する、芳香族性二環式の基を表す。ヘテロアリール基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合し得る。以下のものは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル。

本発明の化合物中の基が置換されていることもある場合、基は、断りのない限り、１回またはそれ以上、同一かまたは異なって、置換されていてもよい。３個までの同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。

好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ^１が１−アザビシクロ［２.２.２］オクチルであるものである。
特に好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ^１が１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであるものである。

同様に好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、式中、Ａがメチレンであるものである。
同様に好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ^２が、９ないし１０員のヘテロアリールまたはナフチルであり、ここで、これらの環は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオの群から選択される１個ないし３個の基により置換されていることもあるものである。

特に好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ^２が、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリル、ベンゾピラジニル、ベンゾピリミジニル、ベンゾピリジザニルまたはナフチルであり、ここで、これらの環は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオの群から選択される１個ないし３個の基により置換されていることもあるものである。

ことさら特に好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ^２が、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ベンゾピラジニルまたはナフチルであり、ここで、これらの環は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオの群から選択される１個ないし３個の基により置換されていることもあるものである。

最も好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ^２が、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルの群から選択される１個ないし３個の基により置換されていることもあるベンゾチオフェン−２−イルであるものである。

同様に好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ^３が水素またはメチルであるものである。
特に好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ^３が水素であるものである。
上述の好ましい範囲の２またはそれ以上の組合せが、ことさら特に好ましい。

同様に、ことさら特に好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ｒ^１が１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ａがメチレンであり、
Ｒ^２が、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ベンゾピラジニルまたはナフチルであり、ここで、これらの環は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオの群から選択される１個ないし３個の基により置換されていることもあり、そして、
Ｒ^３が水素である、
ものである。

同様に、ことさら特に好ましいのは、式中、
Ｒ^１が１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ａがメチレンであり、
Ｒ^２が、ベンゾチオフェニル、キノリニルまたはナフチルであり、これらの環は、水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロの群から選択される１個ないし２個の基により置換されていることもあり、そして、
Ｒ^３が水素である、
一般式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。その方法は、一般式（ＩＩ）

式中、Ｒ^１およびＡは、上記の意味を有し、そして、
Ｘはヒドロキシルまたは適する脱離基である、
の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
Ｒ^２Ｒ^３ＮＨ（ＩＩＩ）
式中、Ｒ^２およびＲ^３は、上記の意味を有する、
の化合物と、適するならば不活性溶媒中、適するならば縮合剤の存在下、そして適するならば塩基の存在下で反応させ、
生じる化合物（Ｉ）を、適するならば適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、その溶媒和物、塩または塩の溶媒和物に変換する、
を特徴とする。

Ｘが脱離基であるならば、塩素、メシルオキシ、イソブチルオキシカルボニルオキシ、ペンタフルオロフェノキシまたはポリマー結合４−カルボキシ−２,３,５,６−テトラフルオロフェノキシ、特に塩素、が好ましい。

不活性溶媒の例は、塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンなどのハロ炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油フラクションなどの炭化水素類、または、ニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒であり、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはクロロホルムが好ましい。

縮合剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）などのカルボジイミド類、または、カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウム過塩素酸塩などの１,２−オキサゾリウム化合物、または、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、またはプロパンホスホン酸無水物、またはイソブチルクロロホルメート、またはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、またはベンゾトリアゾリルオキシ−トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはＯ−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはこれらの組合せである。

適するならば、これらの縮合剤を、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの補助的求核分子の存在下で使用するのが有利であり得る。

ＨＡＴＵまたは、ジメチルホルムアミド中のＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の組合せが特に好ましい。

塩基の例は、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または重炭酸塩などのアルカリ金属炭酸塩、または、トリエチルアミンなどのアルキルアミン、または、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基である。

本発明の方法は、好ましくは、室温ないし＋５０℃の温度範囲で、大気圧下で実行する。
一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は知られているか、または、既知の方法で適切な前駆物質から合成できる（例えば、Kato et al. Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 1351-1357参照）。

従って、例えば、１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル酢酸は、以下の合成スキームに示す通り、キノクリジン−３−オンから、ウィッティッヒ−ホルナー反応、続く水素化およびエステル加水分解により、得ることができる。

合成スキーム

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、ヒトおよび／または動物において疾患を処置および／または予防するための医薬として使用するのに適する。
本発明の化合物は、予想し得なかった、価値ある薬理的効果の範囲を示す。
それらは、α７ｎＡＣｈＲのリガンド、特にアゴニストとして、傑出している。

本発明の化合物は、それらの薬理的特性のために、単独で、または認知障害、特にアルツハイマー病の処置および／または予防用の他の医薬と組み合わせて、採用できる。α７ｎＡＣｈＲアゴニストとしてのそれらの選択的効果のために、本発明の化合物は、知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に特に適し、特に、例えば、軽度認識障害、加齢関連学習記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋大脳性外傷、卒中、卒中後に発生する痴呆（後卒中痴呆）、外傷後頭蓋大脳性外傷、一般的集中障害、学習記憶に問題をもつ小児の集中障害、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、血管性痴呆、レビー小体痴呆、ピック病を含む前頭葉退化痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基質退化痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床退化、クロイツフェルト・ヤコブ病痴呆、ＨＩＶ痴呆、統合失調症、痴呆またはコルサコフ精神病を伴う統合失調症などの症状／疾患／症候群において生じるもののような、認知障害の後に適する。

本発明の化合物は、単独で、または、急性および／または慢性疼痛（分類には、"Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms", 2nd edition, Meskey and Begduk, editors; IASP Press, Seattle, 1994 を参照）の予防および処置用、特に癌に誘導される疼痛、および、例えば、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、末梢神経損傷、中枢性疼痛（例えば、脳虚血の結果として）および三叉神経痛に伴うもののような慢性神経因性疼痛、および、例えば、腰痛、背中の痛み（下背部痛）またはリウマチ性疼痛などの他の慢性疼痛の処置用の他の医薬と組み合わせて、用いることができる。加えて、これらの有効成分は、いかなる起源の一次急性疼痛、およびそこから生じる二次的疼痛症状の治療にも、そして以前は急性であったが慢性化した疼痛症状の治療にも適する。

本発明の化合物は、単独で、または、急性もしくは慢性神経変性障害（例えば、卒中、頭蓋大脳性外傷、脊髄損傷、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびニーマン・ピック病など）の処置用の他の有効成分と組み合わせて用いることができる。

本発明の化合物のインビトロでの効果は、以下のアッセイで示すことができる：
１．ラットの脳の膜への［^３Ｈ］−メチルリカコニチン結合阻害による、試験物質のα７ｎＡＣｈＲ親和性の測定
［^３Ｈ］−メチルリカコニチン結合アッセイは、Davies et al. (Neuropharmacol. 1999, 38, 679-690）により記載された方法の改変である。
ラット脳組織（海馬または全脳）を、均質化緩衝液（１０％ｗ／ｖ）［０.３２Ｍショ糖、１ｍＭＥＤＴＡ、０.１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、０.０１％（ｗ／ｖ）ＮａＮ_３、ｐＨ７.４、４℃］中、６００ｒｐｍ、ガラスホモジナイザー中で、ホモジナイズする。ホモジネートを遠心分離し（１０００ｘｇ、４℃、１０分間）、上清を取る。ペレットを再懸濁（２０％ｗ／ｖ）し、懸濁液を遠心分離する（１０００ｘｇ、４℃、１０分間）。２つの上清を合わせ、遠心分離する（１５０００ｘｇ、４℃、３０分間）。こうして得られたペレットを、Ｐ２分画と称する。

Ｐ２ペレットを結合緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭＭｇＣｌ_２、１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ_２、ｐＨ７.４）で２回洗浄し、遠心分離する（１５０００ｘｇ、４℃、３０分間）。

Ｐ２膜を結合緩衝液中で再懸濁し、２５０μｌ（膜タンパク質の量０.１−０.５ｍｇ）の容積で、１−５ｎＭ［^３Ｈ］−メチルリカコニチン、０.１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）および様々な濃度の試験物質の存在下、２１℃、２.５時間、インキュベートする。１μＭαブンガロトキシンまたは１００μＭニコチンまたは１０μＭＭＬＡ（メチルリカコニチン）存在下でのインキュベーションにより、非特異的結合を測定する。

ＰＢＳ（２０ｍＭＮａ_２ＨＰＯ_４、５ｍＭＫＨ_２ＰＯ_４、１５０ｍＭＮａＣｌ、ｐＨ７.４、４℃）４ｍｌを添加し、事前に０.３％（ｖ／ｖ）ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）中に３時間置いたタイプＡ／Ｅガラス繊維濾紙（Gelman Sciences）を通して濾過することにより、インキュベーションを停止する。４ｍｌのＰＢＳ（４℃）で濾紙を２回洗浄し、結合した放射能をシンチレーション計測により測定する。全アッセイは３重に実行する。式Ｋ_ｉ＝ＩＣ_５０／（１＋Ｌ／Ｋ_Ｄ）を使用して、化合物のＩＣ_５０（受容体に結合したリガンドの５０％が置き換えられる、試験物質の濃度）、［^３Ｈ］−メチルリカコニチンの解離定数Ｋ_Ｄおよび濃度Ｌから、試験物質の解離定数Ｋ_ｉを決定する。

［^３Ｈ］−メチルリカコニチンの代わりに、例えば、［^１２５Ｉ］−α−ブンガロトキシンなどの他のα７ｎＡＣｈＲ選択的放射性リガンド、または他のｎＡＣｈＲの阻害剤と共に非選択的ｎＡＣｈＲ放射性リガンドを採用することも可能である。

本発明の化合物のインビトロでの効果に関するデータを、表Ａに示す。

認識障害の処置への本発明の化合物の適合性は、以下の動物モデルで示すことができる：
２．物体認識試験
物体認識試験は、記憶力試験である。それは、既知物体と未知物体を区別するラット（およびマウス）の能力を測定する。
試験は、Blokland et al., NeuroReport 1998, 9, 4205-4208; A. Ennaceur, J. Delacour,. Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; A. Ennaceur, K. Meliani., Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; および Prickaerts et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136 に記載された通りに実行する。

１回目の実施では、２つの同一物体にラットを直面させる。それらは、それら以外は空である比較的大きいサイズの観察域にある。ラットは、両物体を詳細に調べる；即ち、臭いをかいだり、触ったりする。２回目の実施では、２４時間の間隔の後、ラットを再び観察域に置く。今度は既知物体の１つを新しい未知物体で置きかえる。ラットが既知物体を認識するならば、それは未知物体を調べるのに集中するであろう。しかしながら、２４時間後では、ラットは、通常１回目の実施でどちらの物体を調べたかを忘れてしまっており、両物体を同程度に調べる。学習および記憶改善効果を有する物質の投与は、ラットが１回目の実施で２４時間前に見た物体を既知のものと認識するように導き得る。それは、新しい未知物体を、既知のものよりも詳細に調べる。この記憶力は、識別指数で表現される。識別指数０は、ラットが両物体、即ち古いものと新しいものを、等しい時間調べることを意味する；即ち、それは古い物体を認識せず、両物体が未知で新しいかのようにそれらに反応することを意味する。０より大きい識別指数は、ラットが古い物体よりも新しい物体を長く調べることを意味する；即ち、ラットが古い物体を認識したことを表す。

３．社会的認識試験：
社会的認識試験は、試験物質の学習または記憶改善効果を調べるための試験である。
社内で飼育した成体ラットを、試験開始３０分前に、一匹ずつ試験ケージに入れる。試験開始４分前に、試験動物を観察箱に入れる。この適応時間の後、幼若動物を試験動物と共に入れ、成体動物が幼若動物を調べる総時間を２分間測定する（試行１）。明らかに年少の動物に向けられた全行動、即ち、その間年長の動物が年少の動物から１ｃｍ以上離れずにした、肛門性器の調査、追跡および毛繕い、を測定する。その後幼若の動物を取り出し、成体を試験ケージに残す（２４時間の保留のためには、動物をそのホームケージへ戻す）。試験動物を最初の試験の前または後に、物質で処置する。処置の時機により、年少の動物に関する学習または情報の蓄積は物質に影響され得る。一定期間（保留）の後、試験を繰り返す（試行２）。試行１および２で測定される調査時間の差が大きいほど、成体動物が年少動物をよく覚えていたことを意味する。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、ヒトおよび動物の医薬として使用するのに適する。
本発明はまた、不活性、非毒性の医薬的に適する賦形剤および担体の他に、１またはそれ以上の一般式（Ｉ）の化合物を含有するか、または、１またはそれ以上の一般式（Ｉ）の化合物からなる医薬製剤、およびそれらの製剤の製造方法を含む。

式（Ｉ）の化合物は、完成混合物の０.１ないし９９.５重量％、好ましくは０.５ないし９５重量％の濃度でこれらの製剤に存在するようにする。
式（Ｉ）の化合物の他に、医薬製剤は、他の有効医薬成分も含有し得る。
上述の医薬製剤は、例えば賦形剤または担体を使用して、常套のやり方で公知方法により製造できる。

新規有効成分は、公知方法で、不活性、非毒性の医薬的に適する担体または賦形剤を使用して、錠剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤などの常套の製剤に変換できる。これらの場合、治療的に活性な化合物は、各場合で完成混合物の約０.５ないし９０重量％の濃度で、即ち、上述の用量範囲に達するのに十分な量で、存在すべきである。

製剤は、例えば、適するならば乳化剤および／または分散剤を使用して、有効成分を溶媒および／または担体で希釈することにより製造する。例えば、水を希釈剤として使用するとき、適するならば有機溶媒を補助溶媒として使用することが可能である。

投与は常套のやり方で、好ましくは経口、経皮または非経腸、特に経舌または静脈で行う。しかしながら、例えばスプレーを利用して口または鼻を通して吸入によって、または皮膚を介して局所的に行うこともできる。

約０.００１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重、経口投与では好ましくは約０.００５ないし３ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与するのが、有効な結果を達成するのに一般的に有利であると判明した。

それでもやはり、適するならば、特に、体重または投与様式、医薬に対する個体の挙動、その製剤の性質および投与時間または間隔の関数として、上述の量からはずれることが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくして十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、一日に数回の単回用量に分割することが望ましい。

略号：

ＨＰＬＣ方法：
方法１：
器具: DAD 検出を有する HP 1100; カラム: Kromasil RP-18、６０ｍｍｘ２ｍｍ、３.５μｍ；溶離剤Ａ：５ｍｌＨＣｌＯ_４／ｌＨ_２Ｏ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；検出：ＵＶ２１０ｎｍ

方法２：
カラム：Kromasil 100 C-18、１２５ｍｍｘ３ｍｍ、５μｍ；溶離剤Ａ：０.２％ＨＣｌＯ_４,溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分５％Ｂ、５分９５％Ｂ；流速：１.２５ｍｌ／分；温度：４０℃；検出：ＵＶ２１０ｎｍ

出発化合物：
実施例１Ａ
キヌクリジン−３−オン

キヌクリジン−３−オン塩酸塩１００ｇ（０.６２ｍｏｌ）をメタノール２ｌに懸濁する。０℃で、メタノール２５０ｍｌ中のナトリウムメトキシド３３.４ｇ（０.６２ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと滴下して添加する。混合物を室温で１６時間撹拌する。生じる沈殿を吸引濾去し、濾液を真空で濃縮する。残渣をクロロホルムと水とに分配し、クロロホルムで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。表題化合物５８.８ｇ（理論値の７５.９％）を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝１２６（Ｍ＋Ｈ）^＋,１４３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 3.30 (m, 2H), 3.19-2.86 (m, 4H), 2.46 (m, 1H), 1.99 (m, 4H)

実施例２Ａ
メチル（２Ｚ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イリデンエタノアート塩酸塩

水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液として）２５.３ｇ（０.６３ｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド４８０ｍｌに懸濁する。ジメチルホルムアミド４８０ｍｌ中のトリメチルホスホノアセタート１０４.８ｇ（０.５８ｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、続いて室温で水素放出が終わるまで撹拌する。ジメチルホルムアミド４８０ｍｌ中のキヌクリジン−３−オン３６ｇ（０.２９ｍｏｌ）の溶液を、４０分間かけて滴下して添加し、次いで室温で１６時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとに分配し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノールアンモニア＝９５：５：０.５）で精製する。再度濃縮した物質を少量のジクロロメタンに溶解し、エーテル状ＨＣｌと混合する。生じる沈殿を吸引濾取し、ジエチルエーテルで洗浄する。３５℃で乾燥させ、表題化合物１９.５３ｇ（理論値の３１.２％）を白色結晶の形態で得る。
ＨＰＬＣ（Kromasil RP-18、６０ｘ２.１ｍｍ；溶離剤Ａ：Ｈ_２Ｏ＋５ｍｌＨＣｌＯ_４／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−４.５分９８％Ａ→９０％Ｂ、４.５−６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；２１０ｎｍでＵＶ検出）：Ｒ_ｔ＝２.４０分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝１８２（Ｍ＋Ｈ）^＋、１９９（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋、３６３（２Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.56 (幅広い s, 1H), 5.97 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.27 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 2.13-1.92 (m, 2H), 1.91-1.69 (m, 2H);
¹³C-NMR (125 MHz, DMSO-d₆): δ = 165.72, 155.95, 113.08, 53.55, 51.28, 45.29, 30.14, 22.41

実施例３Ａ
１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル酢酸塩酸塩

メチル（２Ｚ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イリデンエタノアート１３.５ｇ（６２ｍｍｏｌ）をメタノール２００ｍｌに溶解し、アルゴン下で、活性炭担持パラジウム（１０％）１ｇを添加する。反応混合物を水素雰囲気（大気圧）下、室温で１６時間撹拌する。珪藻土を通してそれを濾過し、メタノールで洗浄する。濾液を１Ｎ塩酸５０ｍｌと混合し、真空で濃縮し、高真空下で乾燥させる。残渣を３２％強度塩酸１００ｍｌ中、還流下、５時間加熱する。混合物を真空で濃縮し、トルエンと２回共蒸留し、高真空下で乾燥させる。純度８９％で生成物１１.８ｇ（理論値の７７％）を得る。
ＨＰＬＣ（Kromasil RP-18、６０ｘ２.１ｍｍ；溶離剤Ａ：Ｈ_２Ｏ＋５ｍｌＨＣｌＯ_４／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−４.５分９８％Ａ→９０％Ｂ、４.５−６.５分９０％Ｂ；：流速０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；２１０ｎｍでＵＶ検出）：Ｒ_ｔ＝０.８０分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝１７０（Ｍ＋Ｈ）^＋、３３９（２Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.32 (幅広い s, 1H), 10.61 (s, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.14 (m, 4H), 2.76 (dd, 1H), 2.67-2.22 (m, 4H), 2.01-1.55 (m, 4H)

実施例４Ａ
６−メチルブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート

メチルメルカプトアセタート３.７６ｇ（３５.５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ６５ｍｌ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液として）１.９３ｇ（４８.３ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温でゆっくりと滴下して添加する。水素放出が終わった後、ＤＭＳＯ１０ｍｌ中の４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド６.５４ｇ（３２.２ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。１０分後、反応混合物を氷水２００ｍｌ中に撹拌し、生じる沈殿を単離する。固体を水で２回洗浄し、真空中５０℃で乾燥させ、表題化合物４.０６ｇ（理論値の４６.４％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.42 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H)
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝５.３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ^＋）

実施例５Ａ
６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸

ＴＨＦと２Ｎ水酸化カリウム溶液の１：１混合物４０ｍｌ中のメチル６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート４.０ｇ（１４.８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣を濃塩酸で酸性化する。生じる沈殿を吸引濾取し、水で洗浄し、真空中５０℃で乾燥させる。所望の生成物３.５５ｇ（理論値の９３.５％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 13.48 (幅広い s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H),7.96 (d, 1H), 7.63 (m, 1H)
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.５分

実施例６Ａ
６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−アミン塩酸塩

ジフェニルホスホルアジダート０.９２ｍｌ（４.２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍｌ中の６ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸１ｇ（３.８９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１.３５ｍｌ（７.７８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加する。０℃で２時間後、反応混合物を氷水に添加し、酢酸で中和する。生じる沈殿を吸引濾取し、水で洗浄する。依然として湿っている固体をキシレン５ｍｌに懸濁し、沸騰しているｔｅｒｔ−ブタノール１ｍｌに滴下して添加し、還流下で３時間加熱する。冷却後、溶媒を真空で除去する。残渣をジオキサン中の４ＭＨＣｌに溶解し、室温で１時間撹拌する。生じる沈殿を吸引濾取し、真空で乾燥させる。表題化合物２９４ｍｇ（理論値の２８.１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝５.５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２８（Ｍ＋Ｈ）^＋（遊離塩基）

実施例７Ａ
ペンタフルオロフェニル（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセタート塩酸塩

ペンタフルオロフェノール３５８ｍｇ（１.９４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１２０.５ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１滴を、ジクロロメタン４ｍｌ中の１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル酢酸塩酸塩１００ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加する。混合物を室温で１８時間撹拌し、フラスコの内容物を真空で濃縮し、高真空下で乾燥させる。生じる粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。

実施例８Ａ
ポリマー性支持体樹脂に結合した４−ヒドロキシ−２,３,５,６−テトラフルオロ安息香酸

ポリスチレン−アミノメチル樹脂（容量（loading）１.３６ｍｍｏｌ／ｇ、６９.６ｍｍｏｌ; Argonaut Technologies, USAより）５１.２ｇをＤＭＦ７００ｍｌに懸濁する。ＨＯＢｔ４１.６ｇ（１０７.８ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２,３,５,６−テトラフルオロ安息香酸２４.１ｇ（１１４.８ｍｍｏｌ）を添加する。１５分後、穏やかに撹拌しながらＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド１６.９ｍｌ（１０７.８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、その後終夜撹拌する。濾過し、残っている樹脂をＤＭＦで洗浄する。生じる樹脂をＤＭＦ４５０ｍｌに再懸濁し、ピペリジン８.２６ｍｌ（８３.５ｍｍｏｌ）と混合し、震盪する。２時間後、濾過を繰り返し、残っている樹脂をＤＭＦ５００ｍｌ中の１Ｍ塩酸１２０ｍｌの溶液に添加し、さらに２時間震盪する。新たに濾過し、続いてＤＭＦ、ＴＨＦおよびＤＣＭ各々５００ｍｌで洗浄する。真空中５０℃で乾燥させ、多量体に結合した表題化合物７７.２ｇを得る。

実施例９Ａ
ポリマー性支持体樹脂に結合した４−｛２−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセトキシ｝−２,３,５,６−テトラフルオロ安息香酸

実施例８Ａのポリマー性支持体樹脂２ｇ（容量約１.３６ｍｍｏｌ／ｇ、２.７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍｌに懸濁し、１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル酢酸塩酸塩１.２３ｇ（５.９８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ１３０ｍｇ（１.０９ｍｍｏｌ）と共に１０分間震盪する。次いでＮ,Ｎ'ジイソプロピルカルボジイミド１.０６ｍｌ（６.８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜震盪する。樹脂を吸引濾取し、各々２０ｍｌのＤＭＦ、ＴＨＦおよびＤＣＭで各２回洗浄し、高真空下で乾燥させる。ポリマーに結合した表題化合物２.３１８ｇを得る。

例示的実施例：
実施例１
２−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−Ｎ−（７−ブロモ−１−ベンゾチエン−２−イル）アセトアミド塩酸塩

ラセミ体１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル酢酸１６２.３ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−アミン１２０ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ３００.０ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）と共に０℃でＤＭＦに導入する。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０２.０ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３０分間撹拌する。さらにＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２０４.０ｍｇ（１.５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。分取ＨＰＬＣにより精製を行う。生成物を少量のアセトニトリルに溶解し、過剰の１Ｎエーテル状ＨＣｌと混合する。真空で溶媒を無くす。表題化合物１２ｍｇ（理論値の５％）を得る。
ＨＰＬＣ（Kromasil RP-18、６０ｘ２.１ｍｍ；溶離剤Ａ：Ｈ_２Ｏ＋５ｍｌＨＣｌＯ_４／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−４.５分９８％Ａ→９０％Ｂ、４.５−６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；２１０ｎｍでＵＶ検出）：Ｒ_ｔ＝４.２０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）^＋（遊離塩基）

実施例２
２−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−Ｎ−（６−ブロモ−１−ベンゾチエン−２−イル）アセトアミド塩酸塩

ペンタフルオロフェニル（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセタート塩酸塩８９.２ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍｌに溶解し、６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−アミン７１.２ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌する。ＭＰ−カルボナート（ポリマー結合カルボナート、吸収力：２.５−３.５ｍｍｏｌ／ｇ；Argonaut Technologies, USA）１ｇを添加する。３時間後、ポリスチレン樹脂を濾取し、ＴＨＦで洗浄する。合わせた濾液を真空で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製する。生成物を１Ｍ塩酸およびアセトニトリルの混合物と混合し、再濃縮することにより、塩酸塩を製造する。高真空下で乾燥させ、表題化合物１４ｍｇ（理論値の１４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）^＋（遊離塩基）

実施例３
２−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−Ｎ−（７−キノリニル）アセトアミド塩酸塩

ペンタフルオロフェニル（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）アセタート塩酸塩９０.３ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍｌに溶解し、６−アミノキノリン５１.６ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌する。ＭＰカルボナート（ポリマー結合カルボナート、吸収力：２.５−３.５ｍｍｏｌ／ｇ；Argonaut Technologies, USAより）１ｇを添加する。１時間後、ポリスチレン樹脂を濾取し、ＴＨＦで洗浄する。合わせた濾液を真空で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物を１Ｍ塩酸およびアセトニトリルの混合物と混合し、再濃縮することにより、塩酸塩を製造する。高真空下で乾燥させ、表題化合物４４ｍｇ（理論値の５０.２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.８分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋Ｈ）^＋（遊離塩基）

実施例４
２−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−Ｎ−（２−ナフチル）アセトアミド塩酸塩

実施例９Ａのポリマー性支持体樹脂５００ｍｇ（容量約１.３６ｍｍｏｌ／ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに懸濁し、２−アミノナフチルアミン７７.９ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）と混合し、室温で２日間震盪する。樹脂を吸引濾取し、ＴＨＦおよびＤＭＦで各２回洗浄する。合わせた濾液を真空で濃縮する。残渣をメタノールに溶かし、いくらかの活性炭担持パラジウム（１０％）と混合し、常圧で終夜水素化する。珪藻土を通して触媒を濾去し、メタノールで洗浄する。合わせたメタノール濾液の濃縮の後に得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。合わせた生成物分画を１Ｍ塩酸と混合し、濃縮する。高真空下で乾燥し、表題化合物１３ｍｇ（理論値の４.７５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋（遊離塩基）

実施例５
２−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−Ｎ−（８−ニトロ−２−ナフチル）アセトアミド塩酸塩

１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル酢酸塩酸塩２００ｍｇ（０.９７ｍｍｏｌ）を、還流下、塩化チオニル２ｍｌ（２７.４２ｍｏｌ）中、２時間加熱する。真空中で混合物から過剰の塩化チオニルを無くし、残渣をＤＭＦ４ｍｌに溶かす。トリエチルアミン０.５４ｍｌ（３.８９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ５９.４ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）および８−ニトロ−２−ナフチルアミン１８３.０ｍｇ（０.９７ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加する。終夜の反応および分取ＨＰＬＣによる精製の後、生じる生成物分画を１Ｍ塩酸と混合し、真空で濃縮する。残渣をイソプロパノールから再結晶化し、高真空で乾燥させ、表題化合物５９ｍｇ（理論値の１５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋（遊離塩基）

Claims

式（Ｉ）

式中、
Ｒ^１は、７個ないし１１個の環原子を有する１−アザビシクロ［ｍ.ｎ.ｐ］アルキル基であり、
ここで、ｍおよびｎは、相互に独立して２または３であり、ｐは、１、２または３であり、該ビシクロアルキル基は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルにより置換されていることもあり、
Ａは、メチレンまたはエチレンであり、
Ｒ^２は、８ないし１０員のヘテロアリール、ナフチルまたはアズレニルであり、環は、ハロゲン、ホルミル、−ＣＯ−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＯ−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^９−ＣＯ−Ｒ^１０、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、場合によりヒドロキシル−、アミノ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^１１−またはシアノ−置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルチオの群から選択される基により置換されていることもあり、
ここで、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｒ^３は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルである、
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
式中、Ｒ^１が１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、Ｒ^２およびＲ^３が請求項１に示す意味を有する、請求項１に記載の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
式中、
Ｒ^１が１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ａがメチレンであり、
Ｒ^２が、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ベンゾピラジニルまたはナフチルであり、ここで、これらの環は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオの群から選択される１個ないし３個の基により置換されていることもあり、
Ｒ^３が水素である、
請求項１または請求項２に記載の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
式中、
Ｒ^１が１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ａがメチレンであり、
Ｒ^２が、ベンゾチオフェニル、キノリニルまたはナフチルであり、これらの環は、水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロの群から選択される１個ないし２個の基により置換されていることもあり、
Ｒ^３が水素である、
請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、一般式（ＩＩ）

式中、Ｒ^１およびＡは、請求項１に示す意味を有し、そして、
Ｘはヒドロキシルまたは適する脱離基である、
の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
Ｒ^２Ｒ^３ＮＨ（ＩＩＩ）
式中、Ｒ^２およびＲ^３は、請求項１に示す意味を有する、
の化合物と反応させ、
生じる化合物（Ｉ）を、適するならば、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、その溶媒和物、塩または塩の溶媒和物に変換する、
を特徴とする、方法。
疾患の処置および／または予防用の、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
少なくとも１の医薬的に許容し得る本質的に非毒性の担体または賦形剤と混合された少なくとも１の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を含む、医薬。
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害を処置および／または予防するための、請求項７に記載の医薬。