CN101862330A - 二环酰胺在制备用于治疗呼吸抑制的药剂中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及二环酰胺化合物在制备用于预防和治疗由呼吸抑制结果所形成的如中枢性睡眠呼吸暂停、中风诱发的中枢性睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、先天性肺换气不足综合症、肥胖性肺换气不足综合症、婴儿猝死综合症、雷特综合症、脊髓损伤、创伤性脑损伤、陈-施氏呼吸(Cheney-Stokes respiration)、奥丁之诅咒(Ondines curse)、普拉德-威利氏综合症(Prader-Willi’s syndrome)和溺死等医学病症的药剂中的应用。

Description

二环酰胺在制备用于治疗呼吸抑制的药剂中的应用
本申请是申请号为200880102533.3，申请日为2008年8月8日，名称为“用于增强谷氨酸能突触反应的二环酰胺”的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及用于预防和治疗脑功能不全的化合物、药物组合物和方法，所述预防和治疗脑功能不全包括增强脑网络中负责多种行为的突触的受体功能。这些脑网络参与了基本功能(例如呼吸)，直至更复杂的功能诸如记忆和认知。不同脑区之间的神经元活性的不平衡可能导致多种障碍，所述障碍包括精神与神经障碍、呼吸抑制以及涉及神经营养因子缺乏的障碍，所述精神和神经障碍包括记忆损伤、帕金森病(Parkinson′s disease)、精神分裂症、注意力不足以及情感或情绪障碍(affective or mood disorder)。在特定的方面，本发明涉及用于治疗上述病症的化合物，以及使用这些化合物进行所述治疗的方法。
相关申请
本申请要求2007年8月10日递交的具有相同发明名称的美国临时专利申请US 60/964,362的优先权，该申请的全部内容在此引入作为参考。
背景技术
在哺乳动物前脑中，多个位点的突触释放的谷氨酸刺激两种突触后离子型谷氨酸受体。这两种受体通常指的是DL-α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体。AMPA受体介导不依赖于电位的快速兴奋性突触后电流(即快速EPSC(excitatorygpst-synaptic current))，而NMDA受体产生依赖于电位的迟慢兴奋性电流。对海马或皮质的切片的研究表明，介导快速EPSC的AMPA受体目前基本上是在多数谷氨酸能突触中占优势的组分，并且对AMPA受体的激活通常是激活NMDA受体的先决条件。
AMPA受体的表达遍布中枢神经系统。如Monaghan等人在BrainResearch(脑研究)324：160-164(1984)中所报道的，发现这些受体在新皮质的浅层、海马体的各个主要突触区和纹状体复合体(striatal complex)中的浓度很高。对动物和人类的研究表明，这些结构组织了复杂的知觉-运动过程，并为更高级的行为提供基础(substrate)。因此，AMPA受体介导了负责许多认知活动的这些脑网络中的传递。此外，AMPA受体介导了控制呼吸的吸气驱动(inspiratory drive)进行调控的脑区中表达(Paarmann等人，Journal of Neurochemistry(神经化学杂志)，74：1335-1345(2000))。
出于以上描述的原因，调控并由此增强AMPA受体功能的药物可能对智力行为以及由药物制剂(例如阿片样物质和阿片剂)或其他方式诱发的呼吸抑制的逆转具有显著的有益效果。这种药物还应当有利于促进记忆编码(memory encoding)。例如由Arai和Lynch在Brain Research 598：173-184(1992)中所报道的，实验研究表明，增加AMPA受体介导的突触反应的大小可以强化对长期增强(long-term potentiation，LTP)的诱导。LTP是随已知在学习过程中大脑内发生的重复性生理学活动而产生的突触联系的强度的稳定增加。
如由多个范式(paradigm)所评价的，增强谷氨酸受体的AMPA亚型的功能的化合物能促进对LTP的诱导，并有利于获取学习任务。例如，参见Granger等人，Synapse(突触)15：326-329(1993)；Staubli等人，PNAS(美国国家科学院院刊)91：777-781(1994)；Arai等人，Brain Res.(脑杂志)638：343-346(1994)；Staubli等人，PNAS 91：11158-11162(1994)；Shors等人，Neurosci.Let.(神经科学通讯)186：153-156(1995)；Larson等人，J.Neurosci.(神经科学杂志)15：8023-8030(1995)；Granger等人，Synapse 22：332-337(1996)；Arai等人，JPET(药理学与实验治疗学杂志)278：627-638(1996)；Lynch等人，Internal Clin.Psychopharm.(国际临床精神药理学)11：13-19(1996)；Lynch等人，Exp.Neurology(实验神经学)145：89-92(1997)；Ingvar等人，Exp.Neurology 146：553-559(1997)；Hampson等人，J.Neurosci.18：2748-2763(1998)；Porrino等人，PLoS Biol(科学公共文库生物学)3(9)：1-14(2006)以及Lynch和Rogers的美国专利5,747,492。有大量的证据显示，LTP是记忆的基础。例如，由del Cerro和Lynch在Neuroscience(神经科学)49：1-6(1992)中所报道的，阻断LTP的化合物会干扰动物记忆形成，并且破坏人类学习的特定药物拮抗LTP的稳定性。对简单任务的学习会使海马体中产生LTP，在海马体中保留了高频率刺激下产生的LTP(Whitlock等人，Science 313：1093-1097(2006))，而维持LTP的机制能维持空间记忆(Pastalkova等人，Science 313：1141-1144(2006))。在学习领域中具有重大意义的发现是在体内以AMPA型谷氨酸受体正性调控剂进行治疗可以恢复中年动物体内基本树突的LTP的稳定性(Rex等人，J.Neurophysiol.(神经生理学杂志)96：677-685(2006))。
增强AMPA受体功能的药物能有效地逆转阿片样物质和巴比妥酸盐诱导的呼吸抑制，而不会逆转止痛反应(Ren等人，American Journal ofRespiratory and Critical Care Medicine(美国呼吸及重症护理医疗期刊)，174：138-1391(2006))。因此，这些药物能有效地防止或逆转由阿片样物质诱导的呼吸抑制，并能减轻其他形式的呼吸抑制，包括使用镇静剂和睡眠呼吸暂停引起的呼吸抑制。兴奋性突触传递提供了在特定的脑区内增加神经营养因子的主要途径。据此，发现通过调控剂对AMPA受体功能进行的增强可以增加神经营养因子(特别是脑源性神经营养因子或BDNF(brain derivedneurotrophic factor))的水平。例如，参见Lauterborn等人，J.Neurosci.20：8-21(2000)；Gall等人，美国专利6,030,968；Lauterborn等人，JPET 307：297-305(2003)；和Mackowiak等人，Neuropharmacology(神经药理学)43：1-10(2002)。其他的研究将BDNF水平与多种神经系统疾病联系在一起，例如帕金森病、注意力不足过动症(ADHD)、孤独症(autism)、脆性X综合症(Fragile-X Syndrome)、雷特综合症(Rett Syndrome，RTT)。例如，参见O′Neill等人，Eur.J.Pharmacol.(欧洲药理学杂志)486：163-174(2004)；Kent等人，Mol.Psychiatry (分子精神病学)10：939-943(2005)；Riikonen等入，J.Child Neurol.(儿童神经科学杂志)18：693-697(2003)和Chang等人，Neuron (神经元)49：341-348(2006)。因此，AMPA受体增强剂可以有效地用来治疗这些和其他的由于谷氨酸能不平衡或缺乏神经营养因子而导致的神经系统疾病。
Ito等人已经在J.Physiol.(生理学杂志)424：533-543(1990)中对能对AMPA受体进行选择性促进的化合物的原型进行了描述。这些作者发现，益智药物(nootropic drug)阿尼西坦(N-茴香酰-2-吡咯烷酮)增加了由爪蟾卵母细胞中表达的脑AMPA受体所介导的电流，而不会影响由γ-氨基丁酸(GABA)、红藻氨酸(KA)或NMDA受体产生的应答。将阿尼西坦注入海马体的切片内也表现出能显著地增加快速突触电位的大小，而不会改变静息膜的特性。已经证实了阿尼西坦增强了海马体内多个位点处的突触反应，并且对NMDA受体介导的电位不产生影响(Staubli等人，Psychobiology (神经生物学)18：377-381(1990)和Xiao等人，Hippocampus(海马体)1：373-380(1991)。
已经发现阿尼西坦可以非常快速地起效并非常迅速地被洗出，而不产生显著的持续效果，并能反复使用，这是与行为有关的药物所期望具有的特征。然而，阿尼西坦也确实存在许多不足。阿尼西坦的外周神经给药(peripheraladministration)可能对脑受体不起作用。该药物仅在高浓度(约1000μM)下发挥作用，且在对人进行外周神经给药后，约80％的药物转化为茴香酰GABA(Guenzi和Zanetti，J.Chromatogr.(色谱法杂志)530：397-406(1990))。发现代谢产物茴香酰-GABA的活性比阿尼西坦的活性要低。除了这些问题，阿尼西坦被公认为对大脑中众多的其他的神经递质和酶靶点也具有作用，这使全部声称的治疗性药效的机制变得不确定。例如，参见Himori等人，Pharmacology Biochemistry and Behavior(药物学生、物化学和行为)47：219-225(1994)；Pizzi等人，J.Neurochem.(神经化学杂志)61：683-689(1993)；Nakamura和Shirane，Eur.J.Pharmacol.380：81-89(1999)；Spignoli和Pepeu，Pharmacol.Biochem.Behav.27：491-495(1987)；Hall和VonVoigtlander，Neuropharmacology 26：1573-1579(1987)；以及Yoshimoto等人，J.Pharmacobiodyn.(药物生物动力学杂志)10：730-735(1987)。
已经描述了一种增强AMPA受体的化合物，该类化合物不会表现出阿尼西坦的低效能和固有的不稳定性特征(Lynch和Rogers，美国专利5,747,492)。这些被称为“安帕金
Figure BSA00000153265200051
”的化合物可以是被取代的苯甲酰胺，所述被取代的苯甲酰胺包括，例如6-(哌啶-1-基羰基)喹喔啉(CX516；AmpalexR)。通常来说，它们比阿尼西坦在化学方面具有更高的稳定性，且表现出得到改善的生物利用度。CX516在用于检测治疗记忆障碍、精神分裂症和抑郁症的有效药物的动物实验中具有活性。在三个独立的临床实验中，CX516表现出能有效地改善各种形式的人类记忆的证据(Lynch等人，Internat.Clin.Psychopharm.11：13-19(1996)；Lynch等人，Exp.Neurology145：89-92(1997)；Ingvar等人，Exp.Neurology 146：553-559(1997))。
已经发现另一种安帕金--苯并噁嗪对用于评价产生认知强化的可能性进行的体外和体内模型中具有非常高的活性(Rogers和Lynch；美国专利5,736,543)。被取代的苯并噁嗪是刚性的苯甲酰胺类似物，与柔性的苯甲酰胺CX516相比，具有不同的受体调控特性。
已经发现某些被取代的2，1，3苯并噁二唑化合物(benzoxadiazole)与US2002/0055508和US 2002/0099050中在先公开的化合物相比，在注意力不足过动症(ADHD)、精神分裂症和认知的动物模型中具有显著且高得多的效能。本文对这种新颖和新型的二环酰胺(A)进行了非常具体的描述，展现了它在增强AMPA介导的谷氨酸能突触反应中突出的活性。
Figure BSA00000153265200061
发明内容
因此，本发明的一个方面包括一种如结构A以及在随后的具体实施方式中的第II部分中描述的其他结构所示的化合物。已经发现施用此类化合物能增强AMPA介导的谷氨酸能突触反应，并能显著改善在右旋苯丙胺(d-amphetamine)刺激的行动测试中啮齿类动物的行为。已经证实了这种行动测试能有效地对神经安定药在治疗精神分裂症和ADHD中的效力。该化合物在增加体内谷氨酸能突触反应方面具有出人意料的效能而且比在先描述的化合物的效力要大得多。将这种活性转化为药物化合物及相应的使用方法，包括治疗方法，相比于现有技术的组合物，该方法所利用的本发明的化合物的浓度要低得多。此外，本发明的化合物与在先描述的化合物相比，显示出得到改善的药物代谢动力学特性并具有良好的口服生物利用度。
本发明化合物的提高AMPA受体介导的反应的能力使该化合物能用于各种目的。这些目的包括促进依赖于谷氨酸受体的学习行为、对AMPA受体或利用这些受体的突触在数量上减少或效力上降低的病症进行治疗、以及增强兴奋性突触活性以对脑亚区之间的不平衡进行修复或提高神经营养因子的水平。
另一方面，本发明包括一种用于对哺乳动物受试者进行治疗的方法，所述哺乳动物受试者患有谷氨酸功能低下(hypoglutamatergic)的病症、或者兴奋性突触的数量或强度不足、或者AMPA受体的数量不足，从而导致记忆或其他认知功能受损。这种症状还能引起皮质/纹状体失衡，从而导致精神分裂症或精神分裂症样行为。
另一方面，本发明包括在患有呼吸抑制的受试者中减轻或抑制呼吸抑制的方法，该方法包括向受试者施用一定量的本发明的化合物，该量足以减轻或抑制呼吸抑制。在本发明的一种实施方式中，所述受试者为人。在另一种实施方式中，所述受试者为哺乳动物。本发明还要求了用于减轻或抑制呼吸抑制的方法，该方法包括向受试者施用一定量的本发明的化合物与阿片止痛药(opioid analgesic)的组合；这种阿片剂的实例包括但不限于阿芬太尼(alfentanil)和芬太尼(fentanyl)。
另一方面，本发明包括用于在患有睡眠呼吸暂停的受试者中减轻或抑制与呼吸有关的睡眠障碍或睡眠呼吸暂停的方法，该方法包括向受试者施用一定量的本发明的化合物，该量足以减轻或抑制与呼吸有关的睡眠障碍。
根据本发明的方法，用有效量的化合物(处于药学上可接受的载体中)对这些受试者进行治疗，所述化合物由结构I所示并在以下的具体实施方式的第II部分中进行了描述。通过结合附图阅读以下对本发明进行的详细描述，将使本发明的上述和其他目的和特征变得更加显而易见。
具体实施方式
I.定义
除非另有说明，下文中的术语具有以下的意义。其他用来描述本发明的术语与本领域技术人员通常所用的术语定义相同。
本文中的“烷基”指的是含有碳和氢的完全饱和的一价基团，它可以为直链的、支链的或环状的。烷基基团的实例为甲基、乙基、正丁基、正庚基、异丙基、2-甲基丙基。
本文中的术语“环烷基”指的是一个环中含有直至8个碳和氢的完全饱和的一价基团。环烷基基团的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
本文中的术语“二环烷基”指的是在一个二环的环上含有直至10个碳和氢的完全饱和的一价基团。二环烷基基团的实例为二环[2.2.2]辛基，二环[2.2.1]庚基和二环[2.2.3]壬基以及二环[3.2.1]辛基。
本文中使用的术语“氮杂二环烷基(azabicycloalkyl)”指的是在一个二环的环上含有直至10个碳和氢以及1个氮原子的完全饱和的一价基团。氮杂二环烷基的实例包括1-氮杂二环[2.2.2]辛基、2-氮杂二环[2.2.2]辛基、1-氮杂二环[2.2.1]庚基、2-氮杂二环[2.2.1]庚基和1-氮杂二环[3.2.1]辛基。
本文中的术语“烯基”指的是含有一个或两个不饱和位点的含碳和氢的一价基团，该烯基可以为直链的、支链的或环状的。烯基基团的实例为乙烯基、正丁烯基、正庚烯基、异丙烯基、环戊烯基、环戊烯基乙基(cyclopentenylethyl)和环己烯基。“炔基”指的是上述含有碳和氢的一价基团中含有至少一个叁键的一价基团。
术语“被取代的烷基”指的是含有一个或多个官能团的上述烷基，例如含有1-6个碳原子的低级烷基、芳基、被取代的芳基、酰基、卤素(即，卤代烷基，例如CF3)、酰胺基(amido)、硫代酰胺基(thioamido)、氰基、硝基、炔基、叠氮基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基(dialkyl-amino)、酰氨基(acylamino)、酰氧基、芳氧基、芳氧基烷基、羧基烷基、羧酰胺基(carboxamido)、硫代(thio)、硫醚、饱和的和不饱和的环烃、杂环等。
术语“芳基”指的是被取代或未被取代的一价芳香基团，它具有一个环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基)。其它的实例包括：环上包括一个或多个氮原子、氧原子或硫原子的杂环芳香环基团，例如噁唑基(oxazolyl)、异噁唑基、吡唑基(pyrazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、哒嗪基(pyridazinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、苯并呋喃基(benzofuryl)、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、喹啉基(quinolyl)、异喹啉基、咪唑基(imidazolyl)、呋喃基、吡咯基(pyrrolyl)、吡啶基(pyridyl)、噻吩基和吲哚基。
在本文中，术语“被取代的芳基(aryl)、被取代的芳族基(aromatic)、被取代的杂芳基或被取代的杂芳族基”中的术语“被取代的”意指可以存在一个或多个取代基，所述取代基可以选自原子和基团，当所述取代基存在时不会影响化合物作为AMPA受体功能增效剂的作用。被取代的芳族基或杂芳族基上可以存在的取代基的实例可以包括但不限于以下基团，例如：(C1-C7)烷基、(C1-C7)酰基、芳基、杂芳基、被取代的芳基和杂芳基、卤素、氰基、硝基、酰胺基(任选地被一个或两个C1-C7烷基取代)、硫代酰胺基(任选地被一个或两个C1-C7烷基取代)、叠氮基、炔基、(C1-C7)卤代烷基(例如CF3)、羟基、(C1-C7)烷氧基、(C2-C8)烷氧基烷基((C2-C8)alkoxyalkyl)、氨基、(C1-C7)烷基氨基和二烷基氨基、(C1-C7)酰氨基、(C1-C7)酰氧基、芳氧基、(C1-C7)芳氧基烷基、(C1-C7)羧基烷基、羧酰胺基、硫代、(C1-C7)硫醚、饱和的和不饱和的(C3-C8)环烃、(C3-C8)杂环等。应当注意的是，本文公开的各取代基自身可以是取代的。
“杂环”或“杂环的”指的是这样的碳环，其中一个或多个碳原子被一个或多个杂原子(例如氮、氧或硫)替代。杂环的实例包括但不限于：哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉(thiomorpholine)、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、2-吡咯烷酮、δ-戊内酰胺、δ-戊内酯和2-哌嗪酮(2-ketopiperazine)。
术语“被取代的杂环”指的是含有一个或多个官能团的上述杂环或被一个或多个官能团(如本文其他处所描述的)取代的上述杂环，所述官能团例如低级烷基、酰基、芳基、氰基、卤素、酰胺基、硫代酰胺基、叠氮基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基、酰氨基、酰氧基、芳氧基、芳氧基烷基、羧基烷基、羧酰胺基、硫代、硫醚、饱和的和不饱和的环烃、杂环等，如本文其他处所描述的。
本文中使用的术语“化合物”指的是本文所公开的任意特定的化学化合物。在上下文中的应用中，该术语通常表示的是单个稳定的化合物，但是在一些情况下，它也可以表示所公开化合物的立体异构体和/或光学异构体(包括对映体纯(enantiopure)化合物、富对映异构体化合物和外消旋混合物)。
术语“有效量”指的是所选择的通式I的化合物在上下文预期的用途中能产生预期效果的量，所述预期效果例如通过提高AMPA受体活性来增强谷氨酸能突触反应。确切的量可以根据具体选择的化合物及其预期用途、受试者年龄和体重、给药途径等而不同，但是可以通过常规实验容易地确定这个确切的量。在对病症或疾病状态进行治疗时，有效量指的是能用来有效地治疗该特定病症或疾病状态的量。
术语“药学上可接受的载体”指的是对进行给药的受试者不产生不能接受的毒性的载体或赋形剂。药学上可接受的赋形剂由E.W.Martin在“Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿的制药科学)”中进行了详尽的描述。
胺化合物的“药学上可接受的盐”(例如本发明中所提出的那些)是具有以无机阴离子(例如氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、磷酸盐等)或有机阴离子(例如醋酸盐、丙二酸盐、丙酮酸盐、丙酸盐、富马酸盐(fumarate)、肉桂酸盐(cinnamate)、苯甲磺酸盐(tosylate)等)作为相反离子的铵盐。
说明书全文中的术语“患者”或“受试者”用于描述采用本发明提供的化合物或组合物进行治疗的或使用本发明提供的化合物或组合物的动物，通常为哺乳动物，包括人类。对于治疗或应用于特定动物(特别是例如人类受试者或患者)所特有的那些病症或疾病状态，术语患者或受试者指的是该特定动物。
术语“感觉运动问题(sensory motor problems)”用来描述在患者或受试者中不能整合源自五种已知感觉方式的外部信息从而指导合适的身体反应(包括运动和行动)所产生的问题。
术语“认知工作”或“认知功能”是用来描述患者或受试者的涉及思考或认识的努力或过程。占了约人全部脑组织的75％的顶叶、颞叶和额叶的联络皮质(association cortices)的多种功能负责大量的在感觉输入和行为输出之间进行的信息处理。联络皮质的多种功能通常指的是认知，认知的字面上的意思是认识世界的过程。选择性关注特定的刺激、认识并识别这些相关刺激的特征以及计划并体验应答是由人类大脑介导的与认知有关的过程或能力。
术语“脑网络”用来描述脑的不同解剖学区域，这些不同解剖学区域之间通过神经元细胞的突触活动而彼此进行沟通。
术语“AMPA受体”指的是在一些膜中发现的蛋白质聚集体，这些蛋白质聚集体使阳离子可以穿过膜以响应谷氨酸或AMPA(DL-α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)的结合，而不响应NMDA的结合。
术语“兴奋性突触”用来描述一种细胞-细胞连接，在该连接处，由一个细胞释放一种化学信号而引起另一个细胞的外膜(external membrane)发生去极化作用。兴奋性突触描述具有逆转电位(reversal potential)的突触后神经元，该突触后神经元的逆转电位比阈值电位(threshold potential)更大(more positive)，并且因此，在这种突触中，神经递质提高了产生兴奋性突触后电位的可能性(触发神经元产生动作电位)。逆转电位和阈值电位决定了突触后的兴奋和抑制。如果突触后电位(“PSP”)的逆转电位比动作电位的阈值大，则神经递质的作用为兴奋作用，且产生兴奋性突触后电位(excitatory post synaptic potential，“EPSP”)并由神经元触发动作电位。如果突触后电位的逆转电位比动作电位的阈值更小(more negative)，则神经递质为抑制作用，并可能产生抑制性突触后电位(inhibitory post synapticpotentials，IPSP)，从而降低突触触发动作电位的可能性。突触后动作的一般法则是：如果逆转电位比阈值大，则产生兴奋性结果；如果逆转电位比阈值小，则产生抑制结果。例如，参见由Dale Purves编辑的NEUROSCIENCE(神经科学)第七章，Sinauer Associates，Inc.，Sunderland，MA 1997。
术语“运动工作(motor task)”用来描述患者或受试者在进行运动或动作时作出的努力。
术语“感知工作(perceptual task)”用来描述患者或受试者专注于感觉输入的行为。
术语“突触反应(synaptic response)”用来描述在一个细胞中，由于另一个与它紧密接触的其他细胞释放的化学信号而在该细胞内产生的生物物理反应。
术语“谷氨酸功能低下的病症(hypoglutamatergic condition)”是用来描述由谷氨酸(或相关的兴奋性氨基酸)介导的传递降低至正常水平以下的状态或病症。传递包括谷氨酸的释放、结合至突触后受体、以及整合至这些受体的通道的开放。谷氨酸能低下症状的病症的终点是降低兴奋性突触后电流。该兴奋性突触后电流可能由上述所提及的三个传递阶段中的任意之一引起。被认为是谷氨酸功能低下的病症并可以利用根据本发明的化合物、组合物和方法进行治疗的症状或疾病状态包括例如：记忆丧失、痴呆、抑郁症、注意力障碍、性功能障碍、运动障碍(包括帕金森病)、精神分裂症或精神分裂症样行为、记忆和学习障碍(memory and learning disorder)(包括那些由于衰老、外伤、中风和神经退化性疾病所引起的障碍，例如与药物诱导状态、神经毒剂(neurotoxic agent)、阿尔茨海默病和衰老、呼吸抑制以及睡眠呼吸暂停相关的障碍)。本领域普通技术人员可以容易地识别并诊断这些病症。
术语“皮质-纹状体失衡”用来描述在互联皮质(interconnected cortex)和下层纹状复合体(underlying striatal complex)中的神经元活性的平衡偏离正常状态。“活性”可以通过电记录(electrical recording)或分子生物学技术来进行评价。可以通过将上述测量应用于上述两种结构或通过功能性(行为的或生理学的)标准来对失衡进行确定。
术语“情感障碍”或“情绪障碍”描述当悲伤或高兴(elation)过度强烈并且对生活活动的压力持续超过了预期的效果或者内源性地产生悲伤或高兴时的状况。在本文中使用的术语“情感障碍”包括所有类型的情绪障碍，例如在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(精神障碍的诊断与统计指南)，第四版(DSM IV)，第317-391页中所描述的。
术语“精神分裂症”时候用来描述普通类型的精神病病症，其特征在于，思考过程失调，例如错觉(delusions)和幻觉，以及对其他的人和外部世界的个人注意力严重减退并只专注于他或她的自我世界。目前认为精神分裂症是一组精神障碍而不是单一的个体，并认为反应性精神分裂症和进行性精神分裂症之间存在差异。本文中使用的术语精神分裂症或“精神分裂症样”包括了所有类型的精神分裂症，包括流动性精神分裂症(ambulatoryschizophrenia)、紧张性精神分裂症(catatonic schizophrenia)、青春型精神分裂症(hebephrenic schizophrenia)、潜隐型精神分裂症(latent schizophrenia)、进行性精神分裂症、假性神经症型精神分裂症(pseudoneuroticschizophrenia)、反应性精神分裂症、单纯型精神分裂症，以及与精神分裂症有关的精神障碍(此类障碍与精神分裂症类似，但是本质上不是必须被诊断为精神分裂症)。可以通过在例如Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders，第四版(DSM IV)第293.81节、293.82节、295.10节、295.20节、295.30节、295.40节、295.60节、295.70节、295.90节、297.1节、297.3节、298.8节中确立的指导方法来诊断精神分裂症和其他的精神障碍。
术语“脑功能”是用来描述对外部刺激和内部动机过程进行感知、整合、过滤以及做出应答的组合作业。
术语“受损的(impaired)”是用来描述在在低于正常水平下运行的功能。受损的功能可能是受到了强烈的冲击使得该功能几乎不能进行、实际上不存在或者在明显劣于正常的模式下运行。受损的功能还可以是较次优化的(sub-optimal)。所述功能的损伤随不同患者的严重程度以及待治疗的病症而有所不同。
本文中使用的术语“呼吸抑制”指的是以呼吸频率以及驱动颅和脊髓运动神经元的吸气减少为特征的多种病症。具体来说，呼吸抑制指的是与呼吸节奏产生的活动相关的脊髓神经系统网络(medullary neural network)不会对血液中累积的PCO2水平(或降低的CO2水平)进行应答，并且不能随后刺激控制肺部肌肉系统的运动神经元。
本文中使用的术语“睡眠呼吸暂停”指的是与呼吸有关的睡眠障碍，它分为两种类型：中枢性睡眠呼吸暂停和阻塞性睡眠呼吸暂停。中枢性睡眠呼吸暂停定义为在睡眠中导致全部呼吸作用发生暂停的神经学病症，通常伴随有血氧饱和度降低，如果控制呼吸的脑干中心关闭，则不会进行呼吸作用也没有呼吸。由于自动呼吸反射会使人从睡眠中醒来，因此可能导致几乎没有睡眠。阻塞性睡眠呼吸暂停的特征是：由于在睡眠过程中上呼吸道的阻塞和/或萎陷(collapse)而使呼吸发生反复性暂停，随后清醒过来以进行呼吸。在呼吸暂停过程中，呼吸作用仍然在进行。
本文中使用的术语“前体药物(pro-drug)”指的是代谢不稳定的衍生物，处于母型的(parent form)该衍生物在药学上是无活性的，但能在人类或动物血浆内迅速代谢为具有药理活性的形式。本发明中所用前体药物的实例包括但不限于：含有羟基部分的酯类的衍生物，这种酯类包括但不限于由被取代或未被取代的天然氨基酸或非天然氨基酸形成的那些酯类。
II.本发明的化合物
本发明提供了具有增强AMPA受体功能特性的化合物。所述化合物包括具有以下结构A的物质或该物质的药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物：
Figure BSA00000153265200151
其中：
W为氧、硫或CH＝CH；
X、Y和Z独立地选自由-N或-CR所组成的组中，
其中：
R为H、-Br、-Cl、-F、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-NR1 2、-C1-C6的未被取代或被取代的支链或非支链烷基，
其中：
R1为H、-C1-C6的未被取代或被取代的支链或非支链烷基，
n＝0-5(因此存在有0-5个亚甲基)
m＝0-5(因此存在有0-5个亚甲基)
p＝0-5(因此存在有0-5个亚甲基)
R2和R3各自独立地选自H、卤素(优选为F)、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-NR1 2、CF3、OH、C＝O、-C1-C6的未被取代或被取代的支链或非支链烷基、-C2-C6的未被取代或被取代的支链或非支链烯基、-C2-C6的未被取代或被取代的支链或非支链炔基、-C3-C7的未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂环、未被取代或被取代的羧基烷基、未被取代或被取代的羧基芳基、未被取代或被取代的羧基杂芳基、未被取代或被取代的磺酰烷基、未被取代或被取代的磺酰芳基、或者未被取代或被取代的磺酰杂芳基，
E和F各自独立地选自CH2m、CR2R3、A、CH2A、CR2＝CR3、或不存在(前提是E和F不同时不存在)；
G为CR2R3、A、CH2A、CR2＝CR3、CH2C＝O、CH2CR2R3、或不存在，
A为O、S、SO、SO2、C＝O或CR2R3。
另一方面，本发明还提供了具有增强AMPA受体功能特性的化合物。所述化合物包括具有以下结构I的物质或该物质的药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物：
Figure BSA00000153265200161
其中，
W为氧、硫或CH＝CH；
X、Y和Z独立地选自由-N或-CR所组成的组中，
其中：
R为H、-Br、-Cl、-F、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-NR1 2、-C1-C6的未被取代或被取代的支链或非支链烷基，
其中：
R1为H、-C1-C6的未被取代或被取代的支链或非支链烷基，
n＝0-5(因此存在有0-5个亚甲基)
m＝0-5(因此存在有0-5个亚甲基)
p＝0-5(因此存在有0-5个亚甲基)
R2和R3独立地选自H、卤素(优选为F)、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-NR1 2、CF3、OH、C＝O、-C1-C6的未被取代或被取代的支链或非支链烷基、-C2-C6的未被取代或被取代的支链或非支链烯基、-C2-C6的未被取代或被取代的支链或非支链炔基、-C3-C7的未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂环、未被取代或被取代的羧基烷基、未被取代或被取代的羧基芳基、未被取代或被取代的羧基杂芳基、未被取代或被取代的磺酰烷基、未被取代或被取代的磺酰芳基、或者未被取代或被取代的磺酰杂芳基。
氮杂二环的环还可以是不饱和的氮杂二环的环，如以下结构II所示的物质或该物质的药学上可接受的盐、溶剂化物、或多晶型物：
Figure BSA00000153265200171
其中：
W、X、Y和Z与上述结构式I中所定义的相同；
n＝0-5(因此存在有0-5个亚甲基)
m＝0-5(因此存在有0-5个亚甲基)
p＝0-4(因此存在有0-4个亚甲基)
且R2和R3与上述结构式I中所定义的相同。
所述氮杂双环的环还可以由结构III表示的物质或该物质的药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物：
Figure BSA00000153265200181
其中：
W、X、Y和Z与上述结构式I中所定义的相同；
A为O、S、SO、SO2、C＝O或CR2R3；
n＝0-5(因此存在有0-5个亚甲基)
m＝1-5(因此存在有0-5个亚甲基)
p＝0-5(因此存在有0-5个亚甲基)
且R2和R3与上述结构式I中所定义的相同。
本发明的另一方面中，所述氮杂二环的环包括结构IV的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物：
Figure BSA00000153265200182
其中：
W、X、Y和Z与上述结构式I中所定义的相同；
A为O、S、SO、SO2、C＝O或CR2R3；
n＝1-5(因此存在有1-5个亚甲基)
m＝1-5(因此存在有1-5个亚甲基)
p＝0-5(因此存在有0-5个亚甲基)
且R2和R3与上述结构式I中所定义的相同。
另一方面，本发明提供了选自由以下所组成的组中的具有式A和式I至式IV的化合物：
8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基([2.1.3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮(8-Azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl([2，1，3]-benzoxadiazol-5-yl)methanone)
8-([2.1.3]-苯并噁二唑-5-基羰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮(8-([2.1.3]-Benzoxadiazol-5-ylcarbonyl)-8-aza二环[3.2.1]octan-3-one)
[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3，3-二氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲酮([2，1，3]-Benzoxadiazol-5-yl(3，3-difluoro-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)methanone)
[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮([2，1，3]-Benzoxadiazol-5-yl(3-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl)methanone)
内-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲酮(endo-[2，1，3]-Benzoxadiazol-5-yl(3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)methanone)
外-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲酮(exo-[2，1，3]-Benzoxadiazol-5-yl(3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)methanone)
2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮(2-Azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl([2，1，3]-benzoxadiazol-5-yl)methanone)
1-氮杂二环[2.2.1]庚-1-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮(1-Azabicyclo[2.2.1]hept-1-yl([2，1，3]-benzoxadiazol-5-yl)methanone)
2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮(2-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl([2，1，3]-benzoxadiazol-5-yl)methanone)
[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)甲酮([2，1，3]-Benzoxadiazol-5-yl(2-oxa-5azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl)methanone)
2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮(2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl([2，1，3]-benzoxadiazol-5-yl)methanone)
[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(5，6-二氯-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲酮([2，1，3]-Benzoxadiazol-5-yl(5，6-dichloro-2-azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)methanone)
R-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮(R-2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl([2，1，3]-benzoxadiazol-5-yl)methanone)
S-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮。
III.合成
优选通过以下反应式来合成本发明的化合物。也可以使用现有技术中存在类似方法的其他合成方法。可以利用所描述的合成法，按照本文中提出的化学或通过对本领域中公知的合成方法做出细微的改变来制备各个化合物。该合成法相当方便，并且能在本发明教导的范围内方便地做出改变。从4-氨基-3-硝基苯甲酸1开始对酰氯4进行合成，首先用漂白剂对4-氨基-3-硝基苯甲酸1进行氧化以得到中间体2，然后用亚磷酸三乙酯(P(OEt)3)进行还原以产生苯并呋咱羧酸3(benzofurazan carboxylic acid)。用亚硫酰氯以及催化剂量的DMF(二甲基甲酰胺)的甲苯溶液进行回流，使羧酸3转化为酰氯4。可以在适当的溶剂中利用标准偶联条件如CDI、EDCI、HBTU使羧酸3与二环胺(aminobicycles)进行反应，从而使羧酸3转化为二环酰胺。可选择地，可以在碱(在诸如二氯甲烷的合适溶剂中的例如三乙胺或氢氧化钠水溶液等)存在下、在标准偶联条件下用二环胺将酰氯4转化成二环酰胺5。在标准偶联条件下，由可商购得到的苯并噻二唑酰氯(benzothiadiazole acidchloride)在碱(例如在诸如二氯甲烷的合适溶剂中的三乙胺或氢氧化钠水溶液)的存在下制备得到苯并噻二唑酰胺6。将可商购得到的3，4-二氨基苯甲酸与乙二醛进行缩合反应(condensation)、随后用亚硫酰氯以及催化剂量的DMF的甲苯溶液在标准操作下进行回流后制备得到喹喔啉-6-酰氯(quinoxaline-6-carboxylic acid chloride)。将喹喔啉-6-酰氯与二环胺进行反应就可以得到所需要的喹喔啉二环酰胺(7)。以相似的方式使合适的氮杂二环与酰氯4偶联就可以制得由结构II至结构IV表示的其他氮杂二环。
反应式
Figure BSA00000153265200211
IV.治疗方法
根据本发明的一个方面，提供了一种对哺乳动物受试者进行治疗的方法，所述哺乳动物受试者患有谷氨酸功能低下的病症，或者患有兴奋性突触的数量或强度不足或者AMPA受体的数量不足。在所述受试者中，记忆或其他认知功能可能受到损害，或者可能出现皮质/纹状体失衡，从而引起记忆丧失、痴呆、抑郁症、注意力障碍、性功能障碍、运动障碍、精神分裂症或精神分裂症样行为。可以根据本发明进行治疗的记忆障碍和学习障碍包括那些例如由于衰老、外伤、中风和神经退化性疾病所导致的障碍。神经退化性疾病的实例包括但不限于与药物诱导状态、神经毒剂、阿尔茨海默病和衰老相关的疾病。本领域技术人员能轻易地对这些病症进行识别和诊断，并向患者施用有效量的一种或多种根据本发明的化合物。
另一方面，本发明提供了用于在患有呼吸抑制的受试者中减轻或抑制呼吸抑制的方法，该该方法包括向受试者施用一定量的本发明的化合物，该量足以对呼吸抑制进行减轻或抑制。在本发明的另一方面中，提供了一种减轻或抑制呼吸抑制的方法，该方法包括向受试者施用一定量的本发明的化合物与阿片止痛药的组合；这种阿片剂的实例包括但不限于阿芬太尼和芬太尼。
另一方面，本发明提供了用于在患有睡眠呼吸暂停的受试者中减轻或抑制与呼吸有关的睡眠障碍或睡眠呼吸暂停的方法，该方法包括向受试者施用一定量的本发明的化合物，该量足以减轻或抑制与呼吸有关的睡眠障碍。
在本发明中，治疗的方法包括给需要治疗的患者施用有效量的处于药学上可接受的载体中的化合物，所述化合物为具有下式A所示结构的物质或该物质的药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物：
Figure BSA00000153265200221
其中：
W为氧、硫或CH＝CH；
X、Y和Z独立地选自由-N或-CR所组成的组中，
其中：
R为H、-Br、-Cl、-F、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-NR1 2、-C1-C6的未被取代或被取代的支链或非支链烷基，
其中：
R1为H、-C1-C6的未被取代或被取代的支链或非支链烷基，
n＝0-5(因此存在有0-5个亚甲基)
m＝0-5(因此存在有0-5个亚甲基)
p＝0-5(因此存在有0-5个亚甲基)
R2和R3各自独立地选自H、卤素(优选为F)、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-NR1 2、CF3、OH、C＝O、-C1-C6的未被取代或被取代的支链或非支链烷基、-C2-C6的未被取代或被取代的支链或非支链烯基、-C2-C6的未被取代或被取代的支链或非支链炔基、-C3-C7的未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂环、未被取代或被取代的羧基烷基、未被取代或被取代的羧基芳基、未被取代或被取代的羧基杂芳基、未被取代或被取代的磺酰烷基、未被取代或被取代的磺酰芳基、或者未被取代或被取代的磺酰杂芳基，
E和F各自独立地选自CH2m、CR2R3、A、CH2A、CR2＝CR3、或不存在(前提是E和F不同时不存在)；
G为CR2R3、A、CH2A、CR2＝CR3、CH2C＝O、CH2CR2R3、或不存在，
A为O、S、SO、SO2、C＝O或CR2R3。
在本发明的另一方面中，治疗的方法包括给需要治疗的患者施用有效量的处于药学上可接受的载体中的化合物，所述化合物为具有下式I所示结构的物质或该物质的药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物：
Figure BSA00000153265200231
其中，
W为氧、硫或CH＝CH；
X、Y和Z独立地选自由-N或-CR所组成的组中，
其中：
R为H、-Br、-Cl、-F、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-NR1 2、-C1-C6的未被取代或被取代的支链或非支链烷基，
其中：
R1为H、-C1-C6的未被取代或被取代的支链或非支链烷基，
n＝0-5(因此存在有0-5个亚甲基)
m＝0-5(因此存在有0-5个亚甲基)
p＝0-5(因此存在有0-5个亚甲基)
R2和R3各自独立地选自H、卤素(优选为F)、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-NR1 2、CF3、OH、C＝O、-C1-C6的未被取代或被取代的支链或非支链烷基、-C2-C6的未被取代或被取代的支链或非支链烯基、-C2-C6的未被取代或被取代的支链或非支链炔基、-C3-C7的未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂环、未被取代或被取代的羧基烷基、未被取代或被取代的羧基芳基、未被取代或被取代的羧基杂芳基、未被取代或被取代的磺酰烷基、未被取代或被取代的磺酰芳基、或者未被取代或被取代的磺酰杂芳基。
在本发明的另一方面中，优选在该方法中使用由结构II所表示的氮杂二环化合物或该氮杂二环化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物：
Figure BSA00000153265200241
其中：
W、X、Y和Z与结构式I中所定义的相同；
n＝0-5
m＝0-5
p＝0-4
且R2和R3与上述结构式I中所定义的相同。
在本发明方法的另一方面中，优选实施方式包括结构III所示的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物：
Figure BSA00000153265200242
其中：
W、X、Y和Z与结构式I中所定义的相同；
A为O、S、SO、SO2、C＝O或CR2R3；
n＝0-5
m＝1-5
p＝0-5
且R2和R3与上述结构式I中所定义的相同。
在本发明方法的另一方面中，优选实施方式包括结构IV所示的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物：
Figure BSA00000153265200251
其中：
W、X、Y和Z与上述结构式I中所定义的相同；
A为O、S、SO、SO2、C＝O或CR2R3；
n＝1-5
m＝1-5
p＝0-5
且R2和R3与上述结构式I中所定义的相同。
根据本发明的化合物在大多数情况下都表现出了增强了的生物利用度，这至少部分是由于本发明的化合物表现出的增强的药物动力学。因此，本发明的化合物能以不同的剂型(特别是口服剂型)配制在药物组合物中。
如上文中所指出的，根据本发明对受试者进行治疗有利于增强AMPA受体活性，并从而能用来促进依赖于AMPA受体的学习行为，并能用来对例如记忆受损的病症进行治疗，在这些病症中，AMPA受体或利用这些受体的突触的数量减少或效力降低。所述方法还有利于增强兴奋性突触活性以对脑亚区之间的不平衡进行修复，这种不平衡自身会表现出精神分裂症或精神分裂症样行为，或上文描述的其他行为。如下文描述的体内测试所示，发现根据所述方法进行给药的本发明的化合物比在先描述的化合物在增强AMPA受体活性方面更为有效。
V.生物活性
A.在体内对AMPA受体功能的增强
根据本发明的方法，通过使用本文所描述的化合物可以使由AMPA受体介导的突触反应得到提高。
按照下列操作，在经过麻醉的动物体内对本发明化合物的电生理学作用进行测试。用苯巴比妥通过汉密尔顿注射泵(Hamilton syringe pump)使动物保持麻醉。将刺激电极和记录电极分别插入穿通纤维(perforant path)和海马齿状回(dentate gyrus)中。一旦植入电极后，以3次/分钟的频率向刺激电极输送一次单相脉冲(脉冲持续时间为100微秒)，从而探测到由诱发反应(evoked response)产生的稳定基线。对场兴奋性突触后电位(FieldEPSPs)进行监测直到获得稳定基线(约20-30分钟)，然后向腹膜内注射测试化合物的溶液并对诱发场电位进行记录。记录给药约2小时后或者直到所述场兴奋性突触后电位的增幅(amplitude)回到基线时的诱发电位。在后一种情况中，通常还用合适剂量的同一测试化合物通过静脉注射进行给药(ivadministration)。用上文描述的体内电生理学试验来对本发明的化合物进行分析，且典型测试化合物的数据列于表1第1列中。在腹膜内注射给药后，在提高大鼠齿状回内的场EPSP的增幅方面，本发明的化合物具有明显比CX516(1-(喹喔啉-6-基羰基)哌啶)、美国专利5,773,434(US2002/0055508)高得多的活性，后者以50mg/kg经腹膜内注射能使场EPSP的增幅增加9％。
表1
化合物实例编号    1体内电生理学    2对右旋苯丙胺刺激产生的活动的抑制
1                 22％             69％
2                 16％             40％
3                 8％              NT
4                 25％             NT
7                 20％3            NT
1.经腹膜内注射剂量为10mpk的大鼠的齿状回中的场EPSP增幅的增量百分数(％)
2.经腹膜内注射剂量为18mpk的大鼠对右旋苯丙胺的刺激产生的活动的抑制百分数(％)
3.静脉注射剂量
NT＝未测试
B.行为测试：对右旋苯丙胺刺激产生的活动(locomotion)的抑制
按照以下操作分析本发明的化合物对由右旋苯丙胺刺激产生的自主活动(locomotor activity)的抑制能力。将体重为25-30gm的雄性CD1小鼠放进实验室中并使其适应至少30分钟。将每只小鼠置于具有能自动监测动物活动的红外光束阵列的测试围栏(testing enclosure)中。使小鼠在测试围栏中习惯20分钟，然后回到它们居住的笼中。经腹膜内给小鼠服用处于合适的赋形剂中的测试化合物，5分钟后注射右旋苯丙胺(2mpk)。注射右旋苯丙胺10分钟后，测试小鼠的自主活动，持续进行15分钟的测试。用电脑收集数据并表示为“随机运动单位(arbitrary movement units)”。通过将使用测试化合物治疗的组与使用赋形剂治疗的对照组进行比较来对全部数据进行分析。测试化合物的数据列于表1第2列中。所示的数据为通过对小鼠急性给药2mg/kg的右旋苯丙胺而在小鼠中诱导产生的过动症的抑制百分数。从统计学上，所测试的化合物对右旋苯丙胺刺激产生的活动具有显著的抑制作用。
VI.给药、剂量以及剂型
如上文中指出的，本发明的化合物和方法提高了由AMPA受体介导的谷氨酸能突触反应，并且能用于治疗谷氨酸功能低下的病症。本发明的化合物和方法还能有效地治疗由于兴奋性突触的数量或强度不足、或者AMPA受体的数量不足而引起的例如记忆受损或其他认知功能受损的病症。本发明的化合物和方法还能用来治疗由于皮质/纹状体失衡导致的精神分裂症或精神分裂症样行为，并促进依赖于AMPA受体的学习行为。
在用本发明的化合物、药物组合物以及方法进行治疗的受试者中，记忆或其他的认知功能可能受损、或者可能出现皮质/纹状体失衡，导致记忆丧失、痴呆、抑郁、注意力障碍、性功能障碍、运动障碍、精神分裂症或精神分裂症样行为。可以根据本发明进行治疗的记忆障碍和学习障碍包括那些由于衰老、外伤、中风和神经退化性疾病所导致的障碍。神经退化性疾病的实例包括但不限于与药物诱导状态、神经毒剂、阿尔茨海默病和衰老相关的疾病。本领域的普通技术人员能容易地对这些病症进行识别和诊断，并向患者施用有效量的一种或多种根据本发明的化合物来进行治疗。
一般而言，可以根据受试者的体重和病症并根据标准药物实验来确定化合物的给药剂量和给药途径。使用的剂量水平可以在很大的范围内变化，且本领域技术人员能方便地对其进行测定。通常来说，所用的量从毫克至克数量级。可以通过各种途径向受试者进行给药，例如口服、经皮、经外周神经(perineurally)或经肠胃外给药，也即通过静脉内、皮下、腹腔内或肌肉内注射，其中包括口腔、直肠和经皮给药。用根据本发明的方法预期治疗的受试者包括人类、伴侣动物(companion animal)、实验室动物等。
含有根据本发明的化合物的制剂可以采用固体、半固体、冻干粉或液体剂型的形式，例如片剂、胶囊剂、粉剂、持续释放制剂、溶液、悬浮液、乳剂、栓剂、乳膏(creams)、软膏剂、洗剂(lotion)、气溶胶、贴剂等，优选为适于单次给药的精确剂量的单位剂型。
根据本发明的药物组合物含有有效量的一种或多种根据本发明的化合物，并通常含有常规的药物载体或赋形剂，而且还可以另外含有其他的药用试剂、载体、佐剂、添加剂等。优选地，所述组合物中本发明的一种或多种化合物的含量约为0.5-75重量％或更高，剩余部分主要是合适的药物赋形剂。对于口服给药来说，所述赋形剂包括药用级别的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等。如果需要，所述组合物还可以含有少量的无毒的助剂，例如润湿剂、乳化剂或缓冲剂。
可以通过将所述化合物(约0.5-20重量％或更高)和任选的药物佐剂在载体中进行溶解或分散从而形成溶液或悬浮液来制备液体组合物，所述载体例如盐水溶液、葡萄糖水溶液、甘油或乙醇。为了在口服液体制剂中使用，所述组合物可以制备为溶液、悬浮液、乳剂或糖浆，以液体形式或者适于在水或常规生理盐水中发生水合作用的干态形式提供。
当本发明的组合物以用于口服给药的固体制剂的形式使用时，所述制剂可以为片剂、颗粒、粉剂、胶囊剂等。在片剂制剂中，组合物通常配制有添加剂，例如赋形剂(如糖类或纤维素制剂)、粘结剂(例如淀粉糊或甲基纤维素)、填料、崩解剂以及在制备药物配制剂中常用的其他添加剂。
用于肠胃外给药的可注射的组合物通常含有处于适于静脉内注射(i.v.)的溶液中的化合物，所述溶液例如为无菌生理盐水溶液。还可以将所述组合物配制成在类脂或磷酯、脂质体悬浮液、或水乳液中的悬浮液。
制备上述剂型的方法是已知的或者对本领域技术人员来说是显而易见的；例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences(第17版，Mack Pub.Co.，1985)。
将要进行给药的组合物可以含有被选择的多种药学上有效量的化合物，以有效地提高受试者内的AMPA受体电流。
下面的实施例将对本发明进行阐述，其目的并不是以任何形式对本发明进行限制。除非另有说明，所有给出的温度单位均为摄氏度(℃)。除非另有说明，所有的NMR(核磁共振)谱指的是1H NMR谱，并且是以氘代氯仿(deuterochloroform)或氘代DMSO(二甲基亚砜)作为溶剂，用四甲基硅烷作为内标物而得到的。所有实施例化合物的命名均符合IUPAC(国际理论和应用化学联合会)系统命名法，由ACD实验室(ACD Labs)的电脑软件ChemSketch提供。
I.化学方法
中间体1
2，1，3-苯并噁二唑-5-羧酸
Figure BSA00000153265200301
在配备有机械搅拌器、回流冷凝器、温度计和氮气入口的3L的反应器中，将KOH(72.46g)在乙醇(250ml)和水(250ml)中进行溶解。加入4-氨基-3硝基苯甲酸(100g)，并在30分钟内将橙色悬浮液加热至65-70℃。在相同的温度下将得到的悬浮液搅拌45分钟，并在30分钟内冷却至0℃±5℃。在0℃±5℃的温度下，在1.5小时内逐滴加入商购的次氯酸钠(448.93g)溶液(13％重量/重量)。在相同的温度下将反应混合物搅拌2小时，并用薄层色谱法(TLC)进行控制(CHCl3 100/丙酮2/乙酸1)。在0℃±5℃的温度下在15分钟内加入水(350ml)，得到纯黄色(fine yellow)的悬浮液。接着，用6N的HCl溶液(239ml)对反应混合物进行酸化直到达到0.5＜pH＜1。加入NaCl(58.44g)并将所得的悬浮液在氮气中于0℃±5℃下搅拌1.5小时。收集过滤得到的固体，用3×400ml的水进行洗涤并干燥(40℃，30毫巴(mbars)，12小时)，得到83.6g(产率为88.8％)的2，1，3-苯并噁二唑-5-羧酸N-氧化物。
在配备有机械搅拌器、温度计、加料漏斗、回流冷凝器和氮气入口的2L的反应器中，将2，1，3-苯并噁二唑-5-羧酸N-氧化物(80g)溶解于无水乙醇(800ml)中。在70℃±2℃下，10分钟内向该溶液中加入亚磷酸三乙酯(114.05g)。将得到的混合物进行加热并回流(76-78℃)，保持2小时。通过TLC监测(CHCl3100/丙酮2/乙酸1)显示反应完成。在真空下(30毫巴，40℃)除去溶剂，得到黑色的油状物(180g)。向混合物中加入水(400ml)，用乙酸乙酯(400和160ml)进行萃取。用含有NaOH的850ml的水(9.5＜pH＜10)萃取有机相。分离出水相并用乙酸乙酯(3×240ml)进行萃取。在5℃±2℃将水相酸化(78ml 6N的HCl)至1＜pH＜2，从而导致黄色产物结晶，过滤并干燥(40℃，30毫巴，12小时)，得到65.56g(产率为90％)的2，1，3-苯并噁二唑-5-羧酸：熔点(mp)＝160-161℃，1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.8(s，1H)；8.57(s，1H)；8.56(d，1H，J＝0.6Hz)；7.87ppm(d，1H，J＝0.6Hz)。
中间体2
2，1，3-苯并噁二唑-5-羰酰氯
Figure BSA00000153265200311
在配备有机械搅拌器、温度计、加料漏斗、回流冷凝器和氮气入口的500ml的反应器内，使2，1，3-苯并噁二唑-5-羧酸(28g)悬浮于甲苯(245ml)中。向该悬浮液中加入亚硫酰氯(39.4g)和DMF(0.35ml)。对得到的混合物进行加热回流，并保持3小时。安装短通道柱(short pass column)并将甲苯蒸出(大气压力，124ml)以除去多余的试剂。冷却后，蒸馏出剩余的甲苯，得到粘稠的油状物。对该油状物进行蒸馏(90℃，2mm Hg柱)以除去杂质，所述产物静置结晶(产率为79.8％)：熔点：55-58℃。
实施例1
8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮
向托烷(2.5g，20mmol)的甲苯(80ml)溶液中缓慢地加入氯甲酸-[2，2，2]-三氯乙酯([2，2，2]-trichloroethyl chloroformate)(20ml，94.4mmol)和Na2CO3(1.5g，14mmol)。将混合物加热至110℃过夜。将混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯(150ml)、水(100ml)和H2SO4(达到pH为2(→pH 2))。用硫酸钠对有机相进行干燥，并在真空下进行浓缩，得到9.3g无色的油状物。将前述产物(3.3g)在THF(四氢呋喃)(50ml)和甲醇(50ml)中进行溶解，加入新制备的Zn/Cu(15g)后再加入甲酸(5ml)。将混合物在室温下搅拌20分钟，然后过滤固体并将溶剂蒸发至剩余约10ml。加入浓氢氧化钠溶液直到pH达到10，用氯仿(100ml)对混合物进行萃取并用硫酸钠对有机相进行干燥。加入三乙胺(2ml)后再缓慢地加入[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(0.5g，2.73mmol)的氯仿(20ml)溶液。将混合物搅拌20分钟后，加入水(100ml)和H2SO4至pH为2(→pH 2)，水相用氯仿(100ml)进行萃取，并用硫酸镁进行干燥，并在真空下进行浓缩以得到油状物。用硅胶色层法对上述物质进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶2)进行洗脱，然后用二氯甲烷/MTBE(甲基叔丁基醚)结晶，得到133mg的白色固体：熔点＝128-130℃，LC-MS，MH+＝258；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)；7.90(d，1H，J＝6.3Hz)；7.52(d，1H，J＝6.3Hz)；4.84(s，1H)；4.06(s，1H)；2.06-1.50ppm(m，10H)。
实施例2
8-([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基羰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮
Figure BSA00000153265200331
向托品酮(10g，71.8mmol)的甲苯(120ml)溶液中缓慢地加入氯甲酸-[2，2，2]-三氯乙酯(40ml，189mmol)和碳酸钠(4.0g，37.7mmol)。将混合物加热至110℃后保持42小时，蒸发掉溶剂并加入水(100ml)和H2SO4至pH为2(→pH 2)，并用乙酸乙酯(3×100ml)对混合物进行萃取。有机相用硫酸钠进行干燥，在真空下进行浓缩并将残留物用硅胶色层法进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)进行洗脱，得到油状物(12.9g)，该油状物在静置过程中固化。向该产物(2.5g)的THF(40ml)和甲醇(40ml)溶液中加入新制备的Zn/Cu(12g)，在室温下将混合物搅拌1小时。加入三乙胺(3ml)，固体过滤出并用甲醇(10ml)洗涤，溶剂蒸发除去。将残留物溶解于氯仿(80ml)中，加入三乙胺(3ml)，随后缓慢加入[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(1.5g，8.2mmol)的氯仿(20ml)溶液。将该混合物搅拌1小时后，加入水(100ml)和H2SO4至pH为2(→pH 2)，并用氯仿(100ml)对水相进行萃取。将合并的有机物用NaHCO3溶液(100ml)进行洗涤，用硫酸钠进行干燥并在真空下进行浓缩。用硅胶色层法对残留物进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)进行洗脱，然后用二氯甲烷/MTB结晶，得到固体(1.04g)：熔点＝164-166℃，LC-MS，MH+＝272；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)；7.97(d，1H，J＝9Hz)；7.57(d，1H，J＝9Hz)；5.09(sb，1H)；4.44(sb，1H)；3.05-1.80ppm(m，8H)。
实施例3和实施例4
[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3，3-二氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲酮，和
[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮
向8-([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基羰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮(0.67g，2.45mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中缓慢地加入三氟化二乙氨基硫(diethylaminosulfur trifluoride，“DAST”)(5g)。将混合物在室温下搅拌3天，然后缓慢倒入NaHCO3溶液(100ml)和氯仿(100ml)的混合物中。用氯仿(100ml)对水相进行萃取，并将合并的有机物用硫酸钠进行干燥，在真空下进行浓缩并通过硅胶色层法对残留物进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(65∶35)进行洗脱，然后用二氯甲烷/MTBE结晶，得到[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3，3-二氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲酮(0.37g)，为2种产物中极性较小的∶熔点＝165-166℃，LC-MS，MH+＝294；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96-7.93(m，2H)；7.54-7.50(m，1H)；5.00(sb，1H)；4.26(sb，1H)；2.60-2.05ppm(m，8H)。
另一种极性较大的产物被确定为[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮，并用二氯甲烷/MTBE结晶得到(0.06g)：熔点＝133-137℃，LC-MS，MH+＝274；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00-7.87(m，2H)；7.53(d，1H，J＝8.7Hz)；5.70-5.45(m，1H)；5.05(sb，1H)；4.31(sb，1H)；3.23-1.45ppm(m，6H)。
实施例5
内-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲酮
Figure BSA00000153265200351
向托品(4.0g，28.3mmol)的甲苯(50ml)溶液中缓慢地加入氯甲酸-[2，2，2]-三氯乙酯(16ml，75.5mmol)和Na2CO3(4.0g，37.7mmol)。将混合物加热至110℃后保持42小时，在真空下除去甲苯，加入水(150ml)和H2SO4至pH为2(→pH 2)，并用乙酸乙酯(2×100ml)对混合物进行萃取。用硫酸钠对合并的有机物进行干燥，在真空下进行浓缩并利用己烷/乙酸乙酯(70∶30)→(40∶60)通过硅胶色层法对残留物进行纯化，得到白色固体(6.0g)。向前述产物(2.5g，8.26mmol)的TMF(50ml)和甲醇(50ml)溶液中加入新制备的Zn/Cu(15g)，将混合物在室温下搅拌18个小时。将固体滤除，蒸发掉溶剂，并使残留物溶解于DMF(60ml)中，加入DMAP(二甲氨基吡啶)(0.98g，8mmol)、HOBT(1-羟基苯并三唑)(0.54g，4mmol)、三乙胺(2ml)、[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酸(1.31g，8mmol)和EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)(3g，15.6mmol)，将该混合物在室温下搅拌2天。蒸发掉DMF并加入水(100ml)和H2SO4至pH为2(→pH 2)。用氯仿(2×100ml)对混合物进行萃取，用NaHCO3溶液(100ml)对合并的有机物进行洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下进行浓缩。用THF/氯仿(15∶85→25∶75)进行洗提从而通过硅胶色层法对残留物进行纯化，然后用THF/氯仿/MTBE结晶，得到白色固体(1.25g)：熔点＝169-171℃，LC-MS，MH+＝274；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94-7.88(m，2H)；7.54-7.47(m，1H)；4.83(sb，1H)；4.25(sb，1H)；4.09(sb，1H)；2.40-1.80ppm(m，8H)。
实施例6
外-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲酮
Figure BSA00000153265200361
向内-8-([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基羰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇(endo-8-([2，1，3]-benzoxadiazol-5-ylcarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol)(0.27g，0.98mmol)的无水THF(10ml)溶液中加入4-硝基苯甲酸(0.33g，2mmol)、三苯基膦(0.52g，2mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.4g)的THF(1ml)溶液。在室温下将混合物搅拌过夜，加入NaHCO3溶液(50ml)并用乙酸乙酯(2×100ml)对该混合物进行萃取。用硫酸钠对有机物进行干燥，在真空下进行浓缩并通过硅胶色层法对残留物进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到白色固体(0.45g)。使前述产物悬浮在无水甲醇(70ml)中，加入钠(0.2g)的无水甲醇(50ml)溶液，在加入浓HCl(0.5ml)至pH为3(→pH 3)前将混合物在室温下搅拌0.75小时，并在真空下蒸发掉溶剂。通过硅胶色层法对所得粗产品进行纯化，用THF/氯仿(30∶70)进行洗提，然后用氯仿/MTBE结晶，得到外-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲酮(0.11g)：熔点＝176-177℃，LC-MS，MH+＝274；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94-7.90(m，2H)；7.21(dd，1H，J＝9.3和1.2Hz)；4.88(sb，1H)；4.30-4.10(m，2H)；4.09(sb，1H)；2.20-1.50ppm(m，8H)。
实施例7
2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮
Figure BSA00000153265200362
向2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的THF(30ml)和二氯甲烷(30ml)溶液中加入10％的Pd/C(0.25g)，并将该混合物在室温下氢化18个小时。将固体滤除，在真空下蒸发掉溶剂，将残留物溶解于THF(60ml)中并缓慢加入氢化铝锂(2g)。将混合物回流1小时，并在加入己烷(60ml)和浓氢氧化钠溶液(4ml)前冷却至+5℃。加入硅藻土(2g)并在过滤出固体并用THF(10ml)进行洗涤前将混合物搅拌1小时。向混合物加入三乙胺(3ml)和[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(2g，11.0mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，将该混合物搅拌过夜。加入水(100ml)，用硫酸酸化至pH 2并用乙酸乙酯(2×100ml)进行萃取。用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)对合并的有机物进行洗涤，并用NaSO4干燥，在硅胶(5g)上进行蒸发并将残余物通过硅胶色层柱用乙酸乙酯/己烷(1∶1)→(3∶1)→(1∶0)进行纯化，然后用MTBE/己烷结晶，得到所需的白色晶体产物(0.28g)：熔点＝92-93℃，LC-MS，MH+＝244；1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.93-7.87(m，2H)，7.59-7.54(m，1H)，4.79和4.17(s，总1H)，3.61和3.48(m，总1H)，3.28和3.08(dd，J＝9.3和1.5Hz，总1H)，2.74和2.64(s，总1H)，1.90-1.47ppm(m，6H)。
实施例8
1-氮杂二环[2.2.1]庚-1-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮
Figure BSA00000153265200371
按照实施例7所述的方法由1-氮杂二环[2.2.1]庚烷(Org.Lett(有机物通讯)，2001，3(9)，1371-1374)和[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯制备题述化合物。该化合物被分离为白色结晶固体：熔点＝143-144℃，LC-MS，MH+＝244；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(dd，J＝1.2和1.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝9.3和1.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝1.2和9.3Hz，1H)，4.80(br s，1H)，4.16(br s，1H)，2.08-1.80(m，4H)，1.64-1.50ppm(m，4H)。
实施例9
2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮
用空气加热枪对烧瓶中的顺-4-氨基环己甲酸(Cis-4-Aminocyclohexanecarboxylic acid)(2.0g，13.96mmol)加热15分钟。冷却至室温后，缓慢且分批地依次加入THF(70ml)和氢化铝锂(4g)，并将混合物在65℃下加热1小时。将混合物冷却，并在快速搅拌的同时加入己烷(70ml)和氢氧化钠溶液(5ml)。向混合物中加入硅藻土(5g)并搅拌过夜。过滤除去固体并用THF(10ml)进行洗涤。加入三乙胺(4ml)，然后加入[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(2.0g，10.95mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液，并在室温下搅拌混合物0.3个小时。加入水(100ml)并用硫酸酸化至pH 2后，用乙酸乙酯(2×100ml)进行萃取。用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)对合并的有机物进行洗涤、干燥(NaSO4)并在真空下蒸发。将残留物通过硅胶色层法进行纯化，用乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷(40∶10∶50)进行洗提，得到所需要的白色固体产物(2.14g)：熔点＝138-139℃，LC-MS，MH+＝258；1HNMR(300MHz，CDCl3，rotamers)δ7.91(dd，J＝1.2和9.3Hz，1H)，7.90和7.83(dd，J＝1.2和1.2Hz，总1H)，7.51和7.46(dd，J＝1.2和9.3Hz，总1H)，4.58和3.42(br s，总1H)，3.68-2.64(m，2H)，2.12-1.61ppm(m，9H)。
实施例10
[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)甲酮
Figure BSA00000153265200382
按照实施例7中所描述的方法，由2-氮杂-5-氧杂二环[2.2.1]庚烷(2-aza-5-oxabicyclo[2.2.1]heptane)和[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯来制备题述化合物：熔点＝102-104℃，LC-MS，MH+＝246；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98-7.90(m，2H)，7.58(dd，J＝1.2和9.3Hz，1H)，5.08和4.78(s，总1H)，4.66和4.47(s，总1H)，4.05(m，1H)，3.89(m，1H)，3.73-3.63(m，1H)，3.52(s，1H)，2.06-1.95ppm(m，2H)。
实施例11
2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮
Figure BSA00000153265200391
由2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮通过用LiAlH4进行还原，随后将得到的2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯按照实施例7中所描述的方法与[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯进行偶联而制得。题述产物通过MTBE/己烷结晶后分离为白色固体：熔点＝106-108℃，LC-MS，MH+＝242.25；1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ7.98-7.86(m，2H)，7.58-7.53(m，1H)，6.60-6.50(m，1H)，6.36-6.32(m，1H)，5.25和4.57(s，总1H)，3.67-3.62(m，1H)，3.39和3.32(s，总1H)，3.03和2.70(均为d，分别为J＝10.2和8.7Hz，总1H)，1.75ppm(s，2H)。
实施例12和实施例13
R-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮，和
S-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮
Figure BSA00000153265200392
利用实施例11中描述的步骤，由(R)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮和(S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮制备题述化合物。
R-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮：熔点＝104-106℃；
S-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮：熔点＝104-106℃。
实施例14
[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(5，6-二氯-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲酮
Figure BSA00000153265200401
在室温下，将浓HCl(3ml)加入到快速搅拌的漂白剂(20ml)的二氯甲烷混合物中。将该混合物加入到搅拌的2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)(0.5g，2.07mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。将混合物蒸发，并通过硅胶色层法对残留物进行纯化，用乙酸乙酯/己烷(2∶3)进行洗提，然后用二氯甲烷/MTBE结晶，由此得到为白色固体的题述化合物：熔点＝156-157℃，LC-MS，MH+＝312.16；1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体)δ8.02-7.95(m，2H)，7.52(dd，J＝1.1和9.2Hz，1H)，4.89和4.29(s，总1H)，4.24-4.15(m，2H)，3.72-2.40 4.57ppm(m，5H)。
II.生物学方法
实施例15
体内电生理学
按照下列操作，在经过麻醉的动物体内对本发明化合物的电生理学效果进行测试。
用苯巴比妥通过汉密尔顿注射泵使动物保持麻醉。将刺激电极和记录电极分别插入穿通纤维和海马齿状回中。一旦植入电极后，以3次/分钟的频率向刺激电极输送一次单相脉冲(脉冲持续时间为100微秒)，从而探测到由诱发反应产生的稳定基线。对场EPSP进行监测直到获得稳定基线(约20-30分钟)，然后腹膜内注射测试化合物的溶液并记录诱发场电位。给药后持续记录诱发电位约2小时或者直到所述场EPSP的增幅回归基线。在后一种情况中，通常还用合适剂量的同一测试化合物通过静脉注射进行给药。
实施例2
对右旋苯丙胺刺激产生的活动的抑制
将体重为25-30gm的雄性CD1小鼠放进实验室中，并使其适应至少30分钟。将各小鼠置于具有能自动监测动物活动的红外光束阵列的测试围栏中。使小鼠在测试围栏中习惯20分钟，并随后将它们放回它们居住的笼中。对小鼠经腹膜内给药处于合适的赋形剂中的测试化合物，5分钟后注射右旋苯丙胺。注射右旋苯丙胺10分钟后，测试小鼠的自主活动，持续总共15分钟。用电脑收集数据并表示为“随机运动单位”。通过将使用测试化合物治疗的组与使用赋形剂的对照组比较来对全部数据进行分析。通过方差分析(ANOVA)以及随后的邓尼特测试(Dunnet’s t-test)进行数据分析，其中P小于0.05时认为存在显著的差异。
虽然参照特定的方法和实施方式对本发明进行了描述，但是应该理解的是，在不背离本发明的实质的前提下可以做出各种改变。

Claims (15)

1.化合物在制备用于治疗需要治疗的患者中的呼吸抑制的药剂中的应用，其中，所述化合物为具有式A所示的化学结构的物质或者该物质的药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物：
其中：
W为氧、硫或CH＝CH；
X、Y和Z独立地选自由-N或-CR所组成的组中，
其中：
R为H、-Br、-Cl、-F、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-NR1 2、-C1-C6的未被取代或被取代的支链或非支链烷基，
其中：
R1为H、-C1-C6的未被取代或被取代的支链或非支链烷基，
n为0，1，2，3，4，5；
m为0，1，2，3，4，5；
p为0，1，2，3，4，5；
R2和R3各自独立地选自H、卤素(优选为F)、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-NR1 2、CF3、OH、C＝O、-C1-C6的未被取代或被取代的支链或非支链烷基、-C2-C6的未被取代或被取代的支链或非支链烯基、-C2-C6的未被取代或被取代的支链或非支链炔基、-C3-C7的未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂环、未被取代或被取代的羧基烷基、未被取代或被取代的羧基芳基、未被取代或被取代的羧基杂芳基、未被取代或被取代的磺酰烷基、未被取代或被取代的磺酰芳基或者未被取代或被取代的磺酰杂芳基；
E和F各自独立地选自CH2m、CR2R3、A、CH2A、CR2＝CR3或不存在，前提是E和F不同时不存在；
G为CR2R3、A、CH2A、CR2＝CR3、CH2C＝O、CH2CR2R3或不存在；
A为O、S、SO、SO2、C＝O或CR2R3。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述化合物为具有式I所示的化学结构的物质或者该物质的药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物：
Figure FSA00000153265100021
其中，
W为氧、硫或CH＝CH；
X、Y和Z独立地选自由-N或-CR所组成的组中，
其中：
R为H、-Br、-Cl、-F、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-NR1 2、-C1-C6的未被取代或被取代的支链或非支链烷基，
其中：
R1为H、-C1-C6的未被取代或被取代的支链或非支链烷基，
n为0-5，
m为0-5，
p为0-5，
R2和R3各自独立地选自H、卤素(优选为F)、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-NR1 2、CF3、OH、C＝O、-C1-C6的未被取代或被取代的支链或非支链烷基、-C2-C6的未被取代或被取代的支链或非支链烯基、-C2-C6的未被取代或被取代的支链或非支链炔基、-C3-C7的未被取代或被取代的环烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂环、未被取代或被取代的羧基烷基、未被取代或被取代的羧基芳基、未被取代或被取代的羧基杂芳基、未被取代或被取代的磺酰烷基、未被取代或被取代的磺酰芳基或者未被取代或被取代的磺酰杂芳基。
3.根据权利要求1所述的应用，其中，所述化合物为具有式II所示的化学结构的物质或者该物质的药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物：
其中：
W、X、Y和Z与权利要求1的式I中所定义的相同；
n为0-5，
m为0-5，
p为0-4，
且R2和R3与式A中所定义的相同。
4.根据权利要求1所述的应用，其中，所述化合物为具有式III所示的化学结构的物质或者该物质的药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物：
Figure FSA00000153265100032
其中：
W、X、Y和Z与式I中所定义的相同；
A为O、S、SO、SO2、C＝O或CR2R3；
n为0-5，
m为1-5，
p为0-5，
且R2和R3与权利要求1的式A中所定义的相同。
5.根据权利要求1所述的应用，其中，所述化合物为具有式IV所示的化学结构的物质或者该物质的药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物：
Figure FSA00000153265100041
其中：
W、X、Y和Z与式I中所定义的相同；
A为O、S、SO、SO2、C＝O或CR2R3；
n为1-5，
m为1-5，
p为0-5，
且R2和R3与式A中所定义的相同。
6.根据权利要求1所述的应用，其中，
W为O；
X、Y和Z为CR；
R为H，F，Br，Cl，CN或NO2；
E为CH2m或CH2A；
F为CH2m或CR2R3；
R2和R3为H；
G为CH2A；
A为O；
m为1；
n为0；以及
p为1。
7.根据权利要求1所述的应用，其中，
W为O；
X、Y和Z为CR；
R为H；
E和F为CH2m；
G为CH2A；
A为O；
m为1；
n为0；以及
p为1。
8.根据权利要求1所述的应用，其中，
W为O；
X、Y和Z为CR；
R为H；
E为CH2A；
F为CH2m；
G为CH2A；
A为O；
m为1；
n为0；以及
p为1。
9.根据权利要求1所述的应用，其中
W为O；
X、Y和Z为CR；
R为H；
E为CH2m；
F为CR2R3；
R2和R3为H；
G为CH2A；
A为O；
m为2；
n为0；以及
p为1。
10.根据权利要求1所述的应用，其中，所述化合物为：
8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮，
8-([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基羰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮，
[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3，3-二氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲酮，
内-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲酮，
外-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲酮，
2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基([2，1，3-苯并噁二唑-5-基)甲酮，
1-氮杂二环[2.2.1]庚-1-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮，
2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮，或
[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(5，6-二氯-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲酮。
11.根据权利要求1所述的应用，其中，所述化合物为：
[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)甲酮，
2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮，
R-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮，或
S-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮。
12.根据权利要求1所述的应用，其中，所述化合物为：
[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)甲酮。
13.根据权利要求1-12中任意一项所述的应用，其中，所述化合物与鸦片制剂或鸦片类止痛剂联合使用。
14.根据权利要求1-12中任意一项所述的应用，其中，所述化合物与麻醉剂联合使用。
15.根据权利要求14所述的应用，其中，所述麻醉剂为异丙酚或巴比妥酸盐。
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