**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
PATENTANSPRÜCHE
Verfahren zuer Herstellung von heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Rl Pyridyl, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten und R4 einen Phenylrest darstellt, der mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy oder Amino einfach oder mehrfach substituiert sein kann, und von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R1, R2 und R4 die obige Bedeutung besitzen, oder ein N-Oxyd davon, reduziert, und dass man eine erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Gemisch von cis- und trans-Isomeren auftrennt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden spaltet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin Rl den 4-Pvridylrest bedeutet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin die beiden Substituenten R2 Methylgruppen darstellen.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R4 gegebenenfalls durch Chlor oder Methoxy substituiertes Phenyl bedeutet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I oder ein Säureadditionssalz hiervon herstellt, worin Rl den 4-Pyridylrest, die beiden Substituenten R2 Methylgruppen, und R4 Phenyl darstellt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrro- lidinyl)-pyridin oder ein Säureadditionssalz hiervon herstellt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(cis-2,2-Dimethyl-5-phenyl-3pyrrolidinyl)-pyridin oder ein Säureadditionssalz hiervon, insbesondere das Dihydrochlorid, herstellt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[cis-5-(p-Methoxyphenyl)-2,2dimethyl-3-pyrrolidinyl]-pyridin oder ein Säureadditionssalz hiervon, insbesondere das Dihydrochlorid, herstellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen, nämlich von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin Rl einen Pyridylrest, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl und R4 einen Phenylrest darstellt, der mit Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy oder Amino einfach oder mehrfach substituiert sein kann, sowie Säureadditionssalze hiervon.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.4
oder ein N-Oxyd davon reduziert, dass man eine erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt, dass man ein allfällig erhaltenes Gemisch von cis- und trans-Isomeren gegebenenfalls auftrennt und dass man ein erhaltenes Racemat gegebenenfalls in die optischen Antipoden spaltet.
Unter dem Begriff Pyridylrest ist der 4-Pyridylrest, der 3 Pyridylrest und der 2-Pyridylrest zu verstehen, wobei der 4 Pyridylrest bevorzugt ist.
Unter niederen Alkylgruppen sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und Heptyl, wobei die Methylgruppe bevorzugt ist.
Von den Halogenatomen Fluor, Chlor, Brom und Jod ist das Chlor bevorzugt.
Unter niederen Alkoxygruppen sind solche mit 1-7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy und dergleichen, wobei die Methoxygruppe bevorzugt ist.
Die Verbindungen der obigen Formel I weisen zumindest zwei basische Stickstoffatome auf und können dementsprechend mit anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Äthansulfonsäure, p Toluolsulfonsäure und dergleichen Säureadditionssalze bilden, wobei die Dihydrochloride besonders bevorzugt sind.
Zwecks Herstellung der Verbindungen der Formel I werden die Verbindungen der Formel II reduziert. Die Reduktion kann katalytisch, mittels Edelmetallkatalysatoren, beispielsweise mittels Platin oder mittels Raney-Nickel-Katalysatoren, im letzteren Falle zweckmässig unter erhöhtem Druck, beispielsweise unter einem Druck von mehr als 2 Atmosphären durchgeführt werden. Bei Durchführung der Reduktion mit den obigen Reduktionsmitteln werden die Verfahrensprodukte der Formel I vorwiegend (zu mehr als 90%) in cis-Form gebildet.
Die Reduktion der Verbindungen der Formel II kann aber auch mittels naszierendem Wasserstoff, hergestellt durch Einwirkung von Säuren auf Metalle, erfolgen. Der Wasserstoff
kann hierbei beispielsweise durch Einwirkung von Eisessig auf Zink, insbesondere Zinkstaub, oder auf Eisen, insbesondere Eisenpulver, erzeugt werden. Die Reduktion mit Zink bzw. Eisen und Säure kann bei Temperaturen zwischen etwa Oo und etwa 800C, vorzugsweise bei etwa 600C, durchgeführt werden. Bei dieser Art der Reduktion fallen die Endprodukte der Formel I überwiegend in trans-Konfiguration an.
Die Reduktion der Verbindung der Formel II kann aber auch mittels Wasserstoff und Raney-Nickel oder mittels Zinn und Eisessig, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, erfolgen.
Die Reduktion der Verbindungen der Formel II kann auch mittels komplexen Hydriden, wie Natriumborhydrid, Lithium aluminiumhydrid oder dergleichen, erfolgen.
Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I können aus diesen Verbindungen durch Behandlung mit den entsprechenden Säuren erhalten werden.
Ein allfällig erhaltenes Gemisch von ds- und trans-Isomeren der Endprodukte der Formel I kann erwünschtenfalls in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden, und zwar beispielsweise mittels fraktionierter Kristallisation. Die cis-Isomeren sind besonders bevorzugt.
Das hierbei anfallende unerwünschte Isomere kann erwünschtenfalls, auf dem Weg über eine Verbindung der Formel II, isomerisiert werden, und zwar kann die Isomerisierung sowohl an dem Isomerengemisch als auch nach der Auftrennung dieses Gemisches vorgenommen werden. Diese Isomerisierung besteht in einer Dehydrierung und einer nachfolgenden Hydrierung. Die Dehydrierung kann beispielsweise durch N-Halogenierung, insbesondere N-Chlorierung, (z. B.
mit einem Alkalimetallhypochlorit) und nachfolgender Abspaltung von Halogenwasserstoff mittels einer Base, z. B.
mit Natriummethylat, erfolgen. Das so erhaltene Pyrrolin wird dann nach den obigen Angaben zum erwünschten Isomeren der Formel I reduziert.
Ein erhaltenes Racemat kann in die optischen Antipoden aufgespalten werden, beispielsweise unter Verwendung von optisch aktiven Säuren, wie Dibenzylweinsäure, Camphersulfonsäure und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die linksdrehenden Antipoden (3R, 5S).
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I erhält man, wenn man als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet, worin R1 den 4-Pyridylrest bedeutet.
Ferner werden bevorzugte Verbindungen dann erhalten, wenn man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin die beiden Substituenten R2 Methylgruppen darstellen.
Ferner ist es bevorzugt, ein Ausgangsmaterial zu verwenden, worin R4 Phenyl oder durch Chlor oder Methoxy substituiertes Phenyl bedeutet. Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel 1, worin R1 den 4-Pyridylrest, die beiden Substituenten R2 Methylgruppen, R3 Wasserstoff und R4 Phenyl oder p-Methoxyphenyl darstellt, sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere die Dihydrochloride.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II sowie deren Säureadditionssalze und deren N-Oxyde können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.1
worin R1, R2 und R4 die obige Bedeutung besitzen, unter reduzierenden Bedingungen cyclisiert, oder dass man ein Azirin der Formel
EMI2.2
worin R2 und R4 die obige Bedeutung besitzen, zusammen mit einem Vinylpyridin der Formel
EMI2.3
worin Ri die genannte Bedeutung hat, mit Ultraviolettlicht bestrahlt, und dass man eine hierbei erhaltene Verbindung der Formel II gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz oder in ein N-Oxyd überführt, und dass man ein erhaltens Racemat gegebenenfalls in die optischen Antipoden spaltet.
Die Verbindungen der Formel III sind nahe Analoga zu bekannten Verbindungen (J. Am. Chem. Soc. 69, 1947, Seiten 2271-5) und können in herkömmlicher Weise hergestellt werden, beispielsweise gemäss der genannten Literatur.
Die reduzierende Cyclisierung der Verbindung der Formel III kann mittels Zinn und Eisessig, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, oder aber mittels Wasserstoff und Raney-Nickel erfolgen. Man erhält hierbei, je nach Reaktionsbedingungen, eine Verbindung der Formel II oder das ihr entsprechende N-Oxyd.
Die reduzierende Cyclisierung der Verbindungen der Formel III zu Verbindungen der Formel II, kann aber auch unter bestimmten Reaktionsbedingungen mittels Zink und Eisessig erfolgen, und zwar ist es hierbei, wenn eine Weiterreduktion zu den Verbindungen der Formel I verhindert werden soll, erforderlich, wenig Zink und kurze Reaktionszeiten anzuwenden, anderfalls erhält man direkt die Verbindungen der Formel 1.
Die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel II verwendeten Ausgangsmaterialien, nämlich die Verbindungen der Formel III, die Azirine der Formel IV, wie auch die Vinylpyridine der Formel V gehören bekannten Verbindungsgruppen an.
Die Ultraviolettbestrahlung des Gemisches der Verbindungen der Formel IV und V erfolgt zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Benzol, Dioxan, Hexan, Methylenchlorid oder dergleichen. Zweckmässig wird hierbei bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur gearbeitet, wobei Temperaturen von mehr als 40 C möglichst vermieden werden sollten.
Die Bestrahlung erfolgt vorzugsweise unter Ausschaltung von Kohlendioxyd, zweckmässig unter einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff oder Argon.
Als Ultraviolettlichtquelle wird vorzugsweise eine solche verwendet, welche Licht von einer Wellenlänge zwischen etwa 300 nm und etwa 365 nm ausstrahlt. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Ultraviolettlicht mit einer Wellenlänge zwischen etwa 300 und etwa 330 nm.
Für diese Bestrahlung geeignetes Licht kann man beispielsweise mit einer 2000 Watt Quecksilber-Hochdrucklampe erzeugen, welche man mit einem Kupfersulfatfilter (35 g Kup- fersulfat pro 1 Liter Wasser; Schichtdicke 1 cm) oder mit einem Pyrexglasfilter versieht.
Die nach einer der beiden Verfahrensvarianten erhaltenen Verbindungen der Formel II können in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze oder in N-Oxyde übergeführt werden. Die N-Oxyde können beispielsweise durch Behandlung der Verbindungen der Formel II mit Persäuren oder Wasserstoffperoxyd erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze weisen eine pharmakodynamische Wirkung auf und können dabei als Wirkstoffe in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Die genannten Verbindungen können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen interten Trägermaterial, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze haben analgetische Wirkung ohne suchtmachend zu sein.
Sie können daher zur Schmerzbekämpfung verwendet werden.
So weist beispielsweise das rac-4-(cis-2,2-Dimethyl-5-phenyl3-pyrrolidinyl)-pyridin-dihydrochlorid im Writhing-Test bei oraler Verabreichung an die Maus eine ED5o von 47 (30 Minuten) bzw. 79 (60 Minuten) mg/kg auf. Die Toxizität dieser Substanz beträgt bei der Maus 103 mg/kg und bei der Ratte 212 mg/kg (5-Tagestoxizität). Im Hetplate-Test wurde für diese Substanz eine ED5o von 96 (30 Minuten) bzw. 76 (60 Minuten) festgestellt.
Als analgetische Wirksubstanzen können die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze beim Menschen in Einzeldosen von etwa 50200 mg 1-3 mal täglich verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.
In Aust. J. Chem. 21 2483 (1968) werden ähnliche, aber verschiedene substituierte Pyrrolidine beschrieben, für die jedoch keine pharmakologische Aktivität geltend gemacht wird.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 22,3 g 4-Methyl-4-nitro-3-(4pyridyl)-valerophenon in 900 ml Eisessig gibt man unter Rühren dreimal in Abständen von 30 Minuten je 20 g Zinkstaub.
Man lässt eine weitere Stunde rühren, filtriert ab, wäscht den Rückstand mit Wasser und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand versetzt man mit wässerigem Kaliumcarbonat und extrahiert mit Methylenchlorid. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Mit Äthylacetat und Isopropyläther kristallisiert man 13,8 g Base, die man mit 110 ml 1n HCl versetzt. Man dampft unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol-Aceton. Man erhält 16,7 g trans-4 (2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin-dihydrochlo- rid in Form von Kristallen, welche sich ab 240au zersetzen.
Beispiel 2
Eine Lösung von 34 g 3',4',5'-Trimethoxy-4-methyl-4- nitro-3-(4-pyridyl)-valerophenon in 340 ml Eisessig wird auf 50-600C unter Rühren erhitzt. Man gibt portionenweise 34 g Zinkstaub hinzu, lässt 1 Stunde reagieren, gibt weitere 34 g Zinkstaub hinzu und nach einer weiteren Stunde filtriert man ab. Den Filterrückstand wäscht man mit Eisessig und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand nimmt man in Wasser auf, stellt mit Kaliumcarbonat alkalisch und extrahiert dreimal mit Äthylacetat. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein.
Man kristallisiert den Rückstand mit Äther und erhält 12,5 g trans-4-[2,2-Dimethyl- 5-(3 ,4,5-trimethoxypheny1) -3 -pyrrolidinyl] -pyridin mit einem Schmelzpunkt von 117-119"C. Das entsprechende Oxalat, aus Methanol umkristallisiert, hat einen Schmelzpunkt von 228 230'C (Zers.).
Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete 3;,4.5 - Trimethoxy-4-methyl-4-nitro-3 -(4-pyridyl) -valerophenon kann wie folgt erhalten werden:
44 g 3 ,4,5-Trimethoxyacetophenon und 440 ml Wasser werden unter Rühren auf 700C erhitzt und mit 20,2 ml Isonicotinaldehyd versetzt. Dann gibt man dreimal in Abständen von 30 Minuten je 4 ml einer 6 %igen Natriumhydroxydlösung in Wasser-Methanol (2:1) hinzu. Man hält das Reaktionsgemisch über Nacht bei 70OC, kühlt im Eisbad ab und filtriert die erhaltenen Kristalle ab.
Man wäscht mit Äthanol und Äther nach und erhält 35 g, Schmelzpunkt 124-127 C. Nach Umkristallisation aus Methanol-Äther erhält man 28,5 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 128-130 C. Die Mutterlaugen werden unter vermindertem Druck eingedampft, in Äthylacetat aufgenommen und die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen. Die Waschwasser werden zweimal mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird auf der 30-fachen Menge Kieselgel chromatographiert (Äther-Diäthylamin 95:5) und man erhält nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther weitere 7 g Substanz; Schmelzpunkt 127-1290C. Totalausbeute: 35,5 g 3!,4',5'-Trimethoxy-3-(4-pyridyl)-acrylophenon.
Eine Lösung von 40 g 3',48,5'-Trimethoxy-3-(4-pyridyl)- Acrylophenon und 24 g 2-Nitropropan in 270 ml Äthanol wird unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Innert 1 Stunde tropft man eine Natriumäthylatlösung (hergestellt aus 1,35 g Natrium und 27 ml Äthanol) hinzu und lässt eine halbe Stunde weiterreagieren. Dann dampft man unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand kristallisiert man mit Chloroform/Äther und erhält 47,2 g 3!,4i,5!-Trimethoxy-4-methyl-4-nitro-3-(4-pyridyl)- valerophenon, Schmelzpunkt 214-21 60C.
Beispiel 3
Eine Lösung von 44,7 g 4-Methyl-4-nitro-3-(3-pyridyl)- valerophenon in 420 ml Eisessig wird auf 60C unter Rühren erhitzt und portionenweise mit 44,7 g Zinkstaub versetzt. Nach 1 Stunde gibt man nochmals 44,7 g Zinkstaub hinzu und lässt eine weitere Stunde reagieren. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird abfiltriert, der Filterrückstand mit Eisessig gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft.
Den Rückstand nimmt man in 400 ml Wasser auf und stellt mit Kaliumcarbonat alkalisch. Man extrahiert dreimal mit je 200 ml Äthylacetat, wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand (29,4 g) kristallisiert man mit Isopropyläther und erhält 8 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 60-61 C. Die Mutterlaugen chromatographiert man auf der 50-fachen Menge Kieselgel mit Äther-Diäthylamin (95:5) und nach Kristallisation mit Isopropyläther erhält man 4 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 57-580C. Totalausbeute: 12 g trans-3-(2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)- pyridin. Eine methanolische Lösung der Base wird mit einer methanolischen Lösung von Oxalsäure bis pH 6 versetzt.
Die erhaltenen Kristalle wäscht man mit Äther und erhält 5,1 g des Oxalats mit einem Schmelzpunkt von 224-2250C.
Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete 4-Methyl-4nitro-3-(3-pyridyl)-valerophenon kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 53,6 g Pyridin-3-aldehyd und 60 g Acetophenon in 1000 ml Eisessig gibt man 147 g 96 tonige Schwefelsäure und lässt während 100 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man giesst das Reaktionsgemisch in 3 Liter Wasser, stellt mit Kaliumcarbonat alkalisch und extrahiert dreimal mit Äthylacetat. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol und erhält 51,8 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 99-1000C. Die Mutterlaugen chromatographiert man auf der 30-fachen Menge Kieselgel mit Äther-Diäthylamin (95:5) und durch Kristallisation aus Methanol erhält man 10,1 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 98-990C. Insgesamt erhält man somit 61,9 g 1-Phenyl-3 (3!-pyridyl)-2-propen-1-on; [3-(3-pyridyl)-acrylophenon].
Eine Lösung von 51,8 g 3-(3-Pyridyl)-acrylophenon und 44,2 g 2-Nitropropan in 496 ml Äthanol werden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Dann tropft man innert 1 Stunde eine Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 2,54 g Natrium und 49,6 ml Äthanol, hinzu. Man lässt eine halbe Stunde weiterreagieren und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand (84,1 g) nimmt man in 1000 ml Methylenchlorid auf, wäscht dreimal mit je 300 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft unter vermindertem Druck ein, kristallisiert aus Methanol und erhält 57,5 g 4 Methyl-4-nitro-3 -(3 -pyridyl)-valerophenon mit einem Schmelzpunkt von 134-135 C.
Beispiel 4
9,5 g 2-[2-(p-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl-1-pyrrolin-4- yl]-pyridin werden in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 1,5 g Natriumborhydrid versetzt. Man rührt unter Schutzgas (Stickstoff) bei Raumtemperatur über Nacht und gibt nochmals 0,35 g Natriumborhydrid zu. Nach weiteren 4 Stunden wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, in Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels aus der getrockneten organischen Phase bleibt ein Öl zurück, das man in äthanolischer Salzsäure löst. Nach Zugabe von Äther kristallisieren aus dieser Lösung 7,4 g 2-[cis-5-(p-Chlorphenyl)-2,2-dime- thyl-3-pyrrolidinyl]-pyridin-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 2040C.
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung kann wie folgt erhalten werden:
14 g 3-(p-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-2H-azirin und 14,2 g frisch destilliertes 2-Vinylpyridin werden in 2 1 Benzol 11 Stunden in einer Inertatmosphäre (Stickstoff oder Argon) bei Raumtemperatur mit Ultraviolettlicht aus einer 2000 Watt Quecksilver-Hochdrucklampe unter Verwendung eines Kupfersulfatfilters (35 g CIS04 ' 6H20 in 1 Liter Wasser) von 1 cm Schichtdecke bestrahlt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der ölige Rückstand mit Cyclohexan/Aceton (85:15) an Kieselgel chromatographiert.
Die verinigten Fraktionen werden unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Den Rückstand nimmt man in n Pentan auf. Bei 40C kristallisieren 10,8 g 2-[2-(p-Chlorphe- nyl)-5,5-dimethyl- 1 -pyrrolin-4-yl]-pyridin mit einem Schmelzpunkt von X5"C.
Beispiel 5
17 g 4-[2-(m-Methoxyphenyl)-5,5-dimethyl- 1-pyrrolin-4yl]pyridin werden in 250 ml absolutem Äthanol gelöst und in einer Inertgasatmosphäre zusammen mit 8 g Natriumborhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird in Wasser aufgenommen und mit Äther erschöpfend extrahiert. Die mit Magnesiumsulfat getrockenete Ätherphase wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in äthanolischer Salzsäure gelöst. Daraus kristallisieren über Nacht 14,5 g 4-[cis-5-(m Methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-3 -pyrrolidinyl] -pyridin-dihydro- chlorid vom Schmelzpunkt 2330C (Zers.).
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
30 g 3-(m-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-2H-azirin und 24 g frisch destilliertes 4-Vinylpyridin werden in 2 1 absolutem Benzol 11 Stunden unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen bestrahlt. Danach dampft man unter vermindertem Druck zur Trockne ein und nimmt in Äther auf. Von den in Äther unlöslichen Anteilen wird abfiltriert und die ätherische Lösung mit etwas Diisopropyläther versetzt. Bei + 44"C kristallisieren über Nacht 25 g 4-[2-(m-Methoxy-phenyl)-5,5 dimethyl-1-pyrrolin4-yl]-pyridin vom Schmelzpunkt 1121130C.
Beispiel 6
20 g 4-[2-(m-Methoxyphenyl) -5 ,5-dimethyl-1-pyrrolin-4- yl]-pyridin, gelöst in 200 ml Ameisensäure und 100 ml Wasser, werden unter Rühren bei -5"C bis 00C zehnmal mit 8 g Zinkstaub in Abständen von jeweils einer halben Stunde versetzt.
Man rührt insgesamt 10 Stunden, filtriert vom Zinkschlamm ab, engt unter vermindertem Druck ein und macht mit Natronlauge stark alkalisch (pH = 12). Die Ätherextraktion ergibt 17,5 g der Pyrrolidinverbindung mit einem cis/trans-Verhältnis von 1:4. Diese werden in Methanol gelöst und mit 25 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und nimmt in der Siedehitze in 60 ml Methanol auf. Aus der so erhaltenen Lösung kristallisieren beim Abkühlen 6,2 g Substanz mit einem cis/trans-Verhältnis von 1:10. Die Umkristallisation aus Methanol liefert 5,0 g 97%ige trans-Verbindung, d. h., 4-[trans-5-(m-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl]-pyridin-dihydrochlorid, mit einem Schmelzpunkt von 204-2050C.
Beispiel 7
55 g 4-(5,5 ,E)imethyl-2-phenyl- 1 -pyrrolin-4-yl)-pyridin werden in 11 absolutem Äthanol gelöst und in einer Inertgasatomosphäre unter Rühren bei Raumtemperatur zunächst mit 20 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 3 Stunden gibt man noch einmal 20 g Natriumborhydrid hinzu und rührt über Nacht. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nun wird mit Chloroform erschöpfend extrahiert, die Chloroformphase mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Diisopropyläther aufgenommen. Bei - 18'C kristallisieren daraus 46 g 4-(cis-2,2-Dimethyl-5phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin vom Schmelzpunkt 75-76"C.
46 g der so erhaltenen Substanz werden in Methanol gelöst und bis zur deutlich sauren Reaktion mit äthanolischer Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von Diäthyläther kristallisieren 47,4 g 4-(cis-2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)-pyridin- dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 2440C.
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: 12 g 2,2-Dimethyl-3-phenyl-2H-azirin und 15 g frisch destilliertes 4-Vinylpyridin werden in 2 1 absolutem Benzol 6'/2 Stunden unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingun gen bestrahlt. Das nach dem Eindampfen zurückbleibende braune Ol wird an Kieselgel zuerst mit Benzol, dann mit stei gendem Aceton-Gehalt (bis zu einem Verhältnis Benzol/
Aceton 1:1) chromatographiert. Die vereinigten Fraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rück stand wird zweimal aus n-Hexan umkristallisiert, wobei man die gelben Lösungen mit Aktivkohle entfärbt. Man erhält 11 g 4-(5,5-Dimethyl-2-phenyl-1 -pyrrolin-4-yl)-pyridin mit einem
Schmelzpunkt von 90-92"C.
Die letztere Verbindung kann auch wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 0,6 g 4-Methyl-4-nitro-3-(4-pyridyl)-valerophenon in 25 ml Eisessig gibt man unter Rühren zweimal in einem Abstand von 90 Minuten je 0,6 g Zinkstaub.
Man lässt noch 1 Stunde reagieren, filtriert dann ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand versetzt man mit wässrigem Ammoniak und extrahiert mit Äthylacetat. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, dann zweimal mit einer Lösung von Natriumacetat in Essigsäure vom pH 5 und anschliessend nochmals mit Wasser. Das letzte Waschwasser stellt man mit Ammoniak auf pH 8 und estrahiert einmal mit Äthylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man mit Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand (0,4 g) kristallisiert man zweimal aus Isopropyläther und erhält 0,2 g 4-(5,5-Dime thyl-2-phenyl- 1 -pyrrolin-4-yl) -pyridin mit einem Schmelzpunkt von 98-99"C.
Beispiel 8
18 g 4-[2-(p-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl-1-pyrrolin-4- yl]-pyridin werden in 300 ml absolutem Äthanol gelöst und zusammen mit 20 g Natriumborhydrid unter einer Inertgasatmosphäre 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nun extrahiert man erschöpfend mit Chloroform und trocknet die abgetrennte Chloroformphase mit Magnesiumsulfat. Nach dem Abdampfen des Chloroforms unter vermindertem Druck löst man in 60 ml Methanol und versetzt bis zur deutlich sauren Reaktion mit äthanolischer Salzsäure. Nach der Zugabe von Diäthyläther kristallisieren 14,4 g 4-[cis-5-(p-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-3pyrrolidinyl]-pyridin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 2290C.
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
28 g 3-(p-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-2H-azirin und 28 g frisch destilliertes 4-Vinylpyridin werden in 4 1 absolutem Benzol 13 Stunden unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen bestrahlt. Aus dem nach dem Eindampfen zurückbleibenden braunen Öl wird das nicht umgesetzte 4 Vinylpyridin bei 41 C und 0,01 Torr abdestilliert. Den Rückstand nimmt man in heissem n-Hexan auf und entfärbt die Lösung mit Aktivkohle. Bei Raumtemperatur kristallisieren 18,8 g 4-[2-(p-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl-1-pyrrolin-4-yl]- pyridin mit einem Schmelzpunkt von 97-980C.
Beispiel 9
18 g 4-[2-(p-Methoxyphenyl)-5,5-dimethyl- 1 -pyrrolin-4- yl]-pyridin werden in 300 ml absolutem Äthanol gelöst und zusammen mit 24 g Natriumborhydrid in einer Inertgasatmophäre 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Man trocknet die abgetrennte Chloroformphase mit Magnesiumsulfat und dampft erneut unter vermindertem Druck ein. Das zurückbleibende Öl wird in wenig Äthanol gelöst und bis zur deutlich sauren Reaktion mit äthanolischer Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von Diäthyläther kristallisieren 15,6 g 4-[cis-5-(p-Methoxyphenyl) 2,2-dimethyl-3 -pyrrolidinyl]-pyridin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 21 50C.
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
15 g 3-(p-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-2H-azirin und 18 g frisch destilliertes 4-Vinylpyridin werden in 2 1 absolutem Benzol 8 Stunden unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen bestrahlt. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende braune Öl wird in wenig warmem Aceton aufgenommen. Bei +40C kristallisieren daraus 12 g 4-[2-(p Methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-1-pyrrolin-4-yl]-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 131CC.
Beispiel 10
24 g 4-[2-(p-Methylphenyl)-5,5-dimethyl- 1-pyrrolin-4- yl]-pyridin werden in 750 ml absolutem Äthanol gelöst und in einer Inertgasatmosphäre zusammen mit 24 g Natriumborhydrid bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nun extrahiert man erschöpfend mit Äther, trocknet die abgetrennte Ätherphase mit Magnesiumsulfat und dampft den Äther unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von Äther kristallisiert 4-[cis-5-(p-Methylphenyl)-2,2-dimethyl-3-pyrroli- dinyi]-pyridin-hydrochlorid (Schmelzpunkt 242-243"C).
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
16 g 3-(p-Methylphenyl)-2,2-dimethyl-2H-azirin und 26 g frisch destilliertes 4-Vinylpyndin werden unter Zusatz von 0,05 g p-Hydrochinon in 21 absolutem Benzol 6 Stunden unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen bestrahlt. Nach dem Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck bleibt ein braunes Öl zurück, aus welchem das überschüssige 4 Vinyl-pyridin bei 41-420C und 0,01 Torr abdestilliert wird.
Der Rückstand wird in wenig Aceton aufgenommen. Das aus dieser Lösung erhaltene rohe Kristallisat wird mit Benzol/ Aceton (95:5) an Kieselgel chromatographiert. Die vereinigten Fraktionen werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Dann kristallisiert man den Rückstand zweimal aus n-Hexan um, wobei die Lösung mit Aktivkohle entfärbt wird. Man erhält 8,0 g 4-[2-(p-Methylphenyl)-5,5-dimethyl-1- pyrrolin-4-yl]-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 102DC.
Beispiel 11
8 g 4-[2-(o-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl 1-pyrrolin-4- yl]-pyridin werden in 200 ml absolutem Äthanol gelöst und in einer Inertgasatmosphäre zusammen mit 4 g Natriumborhydrid bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Äther erschöpfend extrahiert. Die mit Magnesiumsulfat getrocknete Ätherphase wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand in äthanolischer Salzsäure gelöst.
Nach dem Versetzen mit Äther kristallisieren daraus im Verlauf von 30 Stunden 6,2 g rac. 4-[cis-5-(o-Chlorphenyl)-2,2- dimethyl-3-pyrrolidinyl]-pyridin-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 208-210 C (Zers.).
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
15 g 3-(o-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-2H-azirin und 20 g frisch destilliertes 4-Vinylpyridin werden in 2 1 absolutem Benzol 5 Stunden unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen bestrahlt. Danach wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingeengt und das überschüssige 4 Vinylpyridin bei 1,3 mmHg und 37-600C abdestilliert. Nun wird der ölige Rückstand mit Cyclohexan/Aceton (7:3) an Kieselgel chromatographiert. Das aus den vereinigten Fraktionen erhaltene Rohprodukt wird in n-Pentan/Aceton gelöst.
Bei - 180C kristallisieren daraus 10 g 4-[2-(o-Chlorphenyl) 5,5-dimethyl-1-pyrrolin-4-yl]-pyridin vom Schmelzpunkt 60610C.
Beispiel 12
11 g 4-[2-(m-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl- 1-pyrrolin-4 yl]-pyridin werden in 200 ml absolutem Äthanol gelöst und in einer Inertgasatmosphäre zusammen mit 6 g Natriumborhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird in Wasser aufgenommen und mit Äther erschöpfend extrahiert.
Die mit Magnesiumsulfat getrocknete Ätherphase wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in äthanolischer Salzsäure gelöst. Daraus kristallisieren über Nacht 10,3 g 4-[cis-5-(m-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-3pyrrolidinyl]-pyridin-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 2322380C (Zers.).
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
15 g 3-(m-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-2H-azirin und 20 g frisch destilliertes 4-Vinylpyridin werden in 2 1 absolutem Benzol 4 Stunden unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen bestrahlt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung unter vermindertem Druck wird das überschüssige 4-Vinylpyridin bei 1 mmHg und 37OC abdestilliert und der ölige Rückstand mit Cyclohexan/Aceton (7:3) an Kieselgel chromatographiert. Das aus den vereinigten Fraktionen nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird aus einer Mischung von 200 ml Petroläther (Fraktion 80-105 C) und 20 ml Diisopropyläther bei +4eC kristallisiert.
Man erhält 17 g 4-[2-(m-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl- 1-pyrrolin-4-yl]- pyridin (Schmelzpunkt 970C).
Beispiel 13
15,5 g 4-(5 ,5-Diäthyl-2-phenyl- 1-pyrrolin-4-yl)-pyridin werden in 350 ml absolutem Äthanol gelöst und in einer Inertgasatmosphäre zusammen mit 10 g Natriumborhydrid 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird in Wasser aufgenommen und mit Äther erschöpfend extrahiert. Die mit Magnesiumsulfat getrocknete Ätherphase wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in äthanolischer Salzsäure gelöst. Daraus kristallisieren über Nacht 16,7 g 4 (ds-2,2-Diäthyl- 5-phenyl- 3-pyrrolidinyl)-pyridin-dihydrochlo- rid vom Schmelzpunkt 238-242 C (Zers.).
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
15 g 2,2-Diäthyl-3-phenyl-2H-azirin und 15 g frisch destilliertes 4-Vinylpyridin werden in 2 1 absolutem Benzol 4,25 Stunden unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen bestrahlt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der ölige Rückstand bei 0,3 mmHg und 1650C destilliert. Man erhält 15,5 g 4-(5,5-Diäthyl-2phenyl-1-pyrrolin-4-yl)-pyridin in Form eines hellgelben Oels.
Beispiel 14
Zu einer Lösung von 20 g 4-[2-(p-Methoxyphenyl)-5,5 dimethyl-1-pyrrolin-4-yl]-pyridin in 200 ml Ameisensäure und 100 ml Wasser gibt man unter Rühren bei - 5"C bis 0OC im Abstand von jeweils einer halben Stunde achtmal 5 g Zinkstaub. Nach 13 Stunden trennt man vom Zinkschlamm und destilliert die Ameisensäure unter vermindertem Druck weitgehend ab. Dann wird der Rückstand mit Sodalösung auf pH = 7 eingestellt. Die Ätherextraktion liefert 2 g Ausgangsmaterial. Jetzt wird mit Natronlauge alkalisch gemacht (pH = 1314) und wieder mit Äther extrahiert. Das nach dem Eindampfen dieser Ätherphase gewonnene Pyrrolidin (14,6 g) ist ein cis/trans-Gemisch im Verhältnis 1:4. Es wird in Methanol aufgenommen und mit 10 ml konzentrierter Salzsäure versetzt.
Nach Zugabe von Aceton kristallisieren zuerst 2 g mit einem cis/trans-Verhältnis 1:4, dann aus der Mutterlauge 5,25 g cis/ trans 1:10. Letztere werden noch einmal aus Methanol umkristallisiert und ergeben dann 4,2 g, die zu 98% aus der trans Form bestehen, d. h. aus 4-[trans-5-(p-Methoxyphenyl)-2,2- dimethyl-3-pyrrolidinyl]-pyridin-dihydrochlorid (Schmelzpunkt 227-2290C).
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann nach den Angaben in Beispiel 9 erhalten werden.
Beispiel 15
9,5 g 2-(5 ,5-Dimethyl-2-phenyl- 1-pyrrolin-4-yl)-pyridin, gelöst in 50 ml absolutem Äthanol, werden mit 1,5 g Natriumborhydrid versetzt und über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man weitere 0,5 g Natriumborhydrid zu und rührt noch einmal 4 Stunden. Anschliessend dampft man unter vermindertem Druck zur Trockene ein, nimmt in Wasser auf und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Eindampfen der getrockneten organischen Phase unter vermindertem Druck bleibt ein gelbes Öl zurück, das in äthanolischer Salzsäure gelöst wird. Nach Ätherzugabe kristallisieren daraus über Nacht 8,3 g 2-(cis-2,2-Dimethyl-5-phenyl-3- pyrrolidinyl)-pyridin-dihydrochlorid (Schmelzpunkt 2322350C).
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
9,5 g 2,2-Dimethyl-3-phenyl-2H-azirin und 12 g frisch destilliertes 2-Vinylpyridin werden in 2 1 Benzol 7 Stunden unter den in Beispiel 5 angegebenen Bedingungen bestrahlt.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck nimmt man den Rückstand in 400 ml n-Pentan auf und entfärbt mit Aktivkohle. Bei - 18"C kristallisieren nach 48 Stunden 12,5 g Rohprodukt aus. Dieses wird aus n-Pentan/ wenig Benzol umkristallisiert. Man erhält 10,3 g 2-(5,5-Dimethyl-2-phenyl-1-pyrrolin-4-yl)-pyridin (Schmelzpunkt 101 1 020C).
Beispiel 16
Eine Lösung von 7,5 g 4-[5,5-Dimethyl-2-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-1-pyrrolin-4-yl]-pyridin in 75 ml Methanol wird unter Rühren mit 1,6 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 2 Stunden gibt man nochmals 1,6 g Natriumborhydrid hinzu und lässt weitere 2 Stunden reagieren. Dann dampft man unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert dreimal mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein.
Den Rückstand bringt man auf die 10fach Menge Kieselgel und eluiert mit Benzol/Äther/Petroläther (tiefsiedend)/CH2Cl2/Methanol/ Essigsäureäthylester (1:1:1:1:2:2) und erhält nach Kristallisation mit Essigsäureäthylester/Isopropyläther 4 g 4-[cis-2,2 Dimethyl-5-(3 4,5 -trimethoxyphenyl)-3-pyrrolidinyl]-pyridin, Schmelzpunkt 96-970C. Das Oxalat, aus Methanol/Äther umkristallisiert, hat Schmelzpunkt 210-21 20C.
Beispiel 17
Zu einer Lösung von 5,1 g 4-[trans-2,2-Dimethyl-5 (3 ,4,5-trimethoxphenyl)-3-pyrrolidinylj-pyridin in 50 ml Methylenchlorid gibt man 30 ml Natriumhyprochlorit (Ck = 10 %). Unter Rühren erhitzt man während 2 Stunden auf 50oC. Man fügt noch 10 ml Natriumhypochlorit hinzu und lässt 2 Stunden reagieren. Nach nochmaliger Zugabe von 10 ml Natriumhypochlorit und weiteren 2 Stunden, versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein.
6,2 g rohes 4-[trans- 1-Chlor-2,2-dimethyl-5-(3 ,4,5-trimeth- oxyphenyl)-3-pyrrolidinyl]-pyridin.
9,8 g 4-[trans-1 -Chlor-2,2-dimethyl-5-(3,4,5-trimeth- oxy-phenyl)-3-pyrrolidinyl]-pyridin werden mit 52 ml Natriummethylatlösung (10 g Natrium pro 100 ml Methanol) versetzt und während 3 Stunden auf 500C geheizt. Dann versetzt man mit Wasser, extrahiert dreimal mit Essigsäureäthylester, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand kristallisiert man mit Essigsäureäthylester: Isopropyläther 6,7 g 4-(5 ,5-Dimethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- 1 - pyrrolin-4-yl)-pyridin, Schmelzpunkt 143-1440C. Diese Verbindung wird, wie in Beispiel 19 beschrieben, mit Natriumborhydrid zur entsprechenden cis-Pyrrolidinylverbindung reduziert.
Dieses Beispiel zeigt somit die Isomerisierung eines trans-Pyrrolidins über ein Pyrrolidin zum entsprechenden cis Pyrrolidin.
Beispiel 18
Zu einer Lösung von 1,85 g 4-[2-(p-Aminophenyl)-5,5dimethyl-1-pyrrolin-4-yl]-pyridin in 18,5 ml Methanol gibt man 0,55 g Natriumborhydrid und rührt bei Zimmertemperatur während 2 Stunden. Dann gibt man nochmals 0,55 g Natriumborhydrid hinzu und lässt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Man dampft unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Das Rohprodukt (1,6 g) chromatographiert man auf Kieselgel mit Chloroform /Methanol/Äthylacetat/Ammoniak (60:10:2:1). Das erhaltene Material ergibt nach Kristallisation mit Äther 0,6 g 4-[cis-5-(p-Aminophenyl)-2,2-dimethyl-3pyrrolidinyl]-pyridin vom Schmelzpunkt 119-1200C. Das Trihydrochlorid, aus Methanol/Äther umkristallisiert, hat einen Schmelzpunkt von 223-2260C.
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 18,0 g 4-Methyl-4,4'-dinitro-3 (4-pyridyl)-valerophenon in 500 ml Eisessig gibt man unter Rühren 18 g Zinkstaub. Nach einer Stunde gibt man nochmals 18 g Zinkstaub hinzu und lässt über Nacht weiterreagieren.
Dann filtert man, wäscht das Nutschgut mit verdünnter Essigsäure und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein.
Den Rückstand versetzt man mit verdünnter Ammoniaklösung und extrahiert mit Essigsäureäthylester. Man trocknet über Natriumsulfat, dampft unter vermindertem Druck ein und erhält 14,3 g Rückstand, den man mit einem Gemisch von 70 ml Essigsäureanhydrid und 35 ml Pyridin versetzt. Nach 1 Stunde filtriert man die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht sie mit Essigsäureäthylester. Man erhält 9,6 g 4/-[5,5-Dime- thyl-4-(4-pyridyl)- 1 -pyrrolin-2-yl]-acetanilid, die man aus Methanol umkristallisiert: 7,5 g, Schmelzpunkt 227-228OC.
5,8 g 4 -[5,5-Dimethyl-4-(4-pyridyl)-1-pyrrolin-2-yl]- acetanilid werden mit einer Lösung von 5,8 g Kaliumhydroxyd in 58 ml Äthanol versetzt und während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann dampft man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein, versetzt den Rückstand mit Wasser, filtriert die erhaltenen Kristalle und wäscht sie gut mit Wasser.
Die getrocknete Ware kristallisiert man aus Methanol/Äther um und erhält 2,5 g 4-[2-(p-Aminophenyl)-5,5-dimethyl-1- pyrrolin-4-yl] -pyridin vom Schmelzpunkt 175-178 C. Das Hydrochlorid, aus Methanol/Äther umkristallisiert, hat den Schmelzpunkt 290-300'C.
Beispiel 19
2,83 g 4-[cis-5-(p-Methoxyphenyl)-2,2.dimethyl-3-pyr- rolidinyl]-pyndin (Racemat) und 2,50 g (+)-Campher-1OB- sulfonsäure-monohydrat werden in einer Mischung von 80 ml Benzol und 10 ml Aceton einige Minuten am Rückfluss gekocht. Die siedende Mischung versetzt man tropfenweise mit Methanol bis alle festen Bestandteile in Lösung gegangen sind.
Bei Raumtemperatur kristallisieren innerhalb von 16 Stunden 2,2 g Salz mit der linksdrehenden Base in farblosen langen Nadeln aus. Man filtriert und wäscht auf dem Filter mit Benzol. Nun wird das Kristallisat mit Natronlauge zerlegt und die freie Base durch Extraktion mit Äther abgetrennt. Die Ätherphase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und das zurückbleibende Öl am Hochvakuum bei Raumtemperatur vom restlichen Lösungsmittel befreit. Optische Drehung der Base [a]D -64,7" in Chloroform. Anschliessend nimmt man das Öl in äthanolischer Salzsäure auf. Aus dieser Lösung kristallisieren nach Zusatz von etwas Äther 2,4 g 4-[(3R,SS)-5-(p-Methoxy-phenyl)-2,2 dimethyl-3-pyrrolidinyl)pyndin-dihydrochlorid vom Schmelz punkt236C.
Beispiel 20
7 g 4-(cis-2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl)pyridin (Racemat) und 7 g (+)-Campher-lOss-sulfonsäure-monohy- drat werden in 70 ml frisch destilliertem Acetonitril in der Siedehitze gelöst. Man lässt 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen und erhält 5,6 g weisse Nadeln, aus denen mit Natronlauge die Base in Freiheit gesetzt wird. Man schüttelt mehrmals mit Äther aus, trocknet die Ätherphase mit Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Zurück bleibt ein farbloses Öl (2,8 g) mit einer optischen Drehung [ajo = -72,7 (CHCll). Dieses wird in 30 ml siedendem n-Hexan gelöst. Daraus kristallisieren nach 12 Stunden bei Raumtemperatur 1,8 g farblose Kristalle mit einer optischen Drehung [a]D = 74,0O (CHCl3).
Man nimmt in äthanolischer Salzsäure auf und versetzt mit Äther; es kristallisieren 2,0 g 4-[(3R,5S) 2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl]-pyridin-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 2440C.
Beispiel 21
1,25 g 4-[(4R)-5,5-Dimethyl-2-phenyl- l-pyrrolin-4-yl]- pyridin werden in 12,5 ml Methanol gelöst. Dann gibt man 0,38 g Natriumborhydrid hinzu und lässt 2 Stunden bei Zimmertemperatur reagieren. Hierauf gibt man weitere 0,38 g Natriumborhydrid hinzu und belässt eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur. Man dampft unter vermindertem Druck ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase trocknet man über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand kristallisiert man mit n-Hexan und filtriert. Man erhält 0,6 g Kristalle; [a]sss = -26' (CHCll, c=3) und 0,7 g Mutterlaugen; [a] = -74' (CHCl3, c=7).
Diese Mutterlaugen kristallisiert man mit Hexan und erhält 0,65 g Kristalle; [a]s9 = -78' (CHCl3, c=3, Smp. 78-800).
Beim erhaltenen Produkt handelt es sich um 4-[(3R,5S) 2,2-Dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl]-pyridin.
Das dabei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 57,5 g rac.-4-(5,5-Dimethyl-2 phenyl-1-pyrrolin-4-yl)-pyridin in 920 ml Äthylacetat gibt man 34,5 g (-) Weinsäure und kocht während 30 Minuten unter Rückfluss. Dann kühlt man ab, kristallisiert bei Eisbadtemperatur und filtriert ab. Die erhaltenen Kristalle wäscht man mit wenig kaltem Äthylacetat, trocknet sie und löst sie in 500 ml Wasser. Dann gibt man eine gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung bis pH 8 hinzu und lässt die freigesetzte Base auskristallisieren. Man filtriert die erhaltenen Kristalle ab und wäscht sie mit Wasser. Anschliessend löst man die Kristalle in Methylenchlorid, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein.
Man erhält 21 g Substanz von [c:]n = - 660, c = 4 (CHCll). Die Mutterlaugen (32,5 g) werden mit 325 mi Eisessig und 13 ml konz. Schwefelsäure versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und stellt mit Natriumbicarbonat alkalisch. Man extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand (31,5 g [a]D = 0O, c = 5 (CHCL3)) löst man in 500 ml Äthylacetat, gibt 19 g (-)-Weinsäure hinzu und erhitzt unter Rückfluss während 30 Minuten. Dann kühlt man im Eisbad ab und lässt auskristallisieren. Die abfiltrierten Kristalle löst man in Wasser, stellt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf pH 8 und lässt auskristallisieren.
Die abfiltrierten Kristalle nimmt man in Methylenchlorid auf, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält 10 g Substanz von [a]D = 670; c = 8 (CHCh). Die Kristalle (21 g [a]D = 660; 10 g [o]o = - 670) werden vereinigt und mit Äther versetzt.
Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert: 8,5 g, [a]D = 200, c = 2 (CHC13) und die Mutterlaugen werden eingedampft: 21,5 g Kristalle [a]D = 900 c = 5 (CHC13). Diese Kristalle werden mit Äther versetzt und man filtriert die ausgefallenen Kristalle ab: 3,6 g [c:]n = 400, c = 5 (CHCl3).
Die eingedampften Mutterlaugen ergeben 17 g Kristalle [a]D = - 1010C, c = 7 (CHCl3). Noch drei weitere Kristallisationen der Mutterlaugen ergeben 7,3 g reines 4-[4R(5,5-Dimethyl-2-phenyl-1-pyrrolin-4-yl)]pyridin, [a]D = 1510, c = 7 (CHC13), Schmelzpunkt 60-630C.
Beispiel 22
104 g 4-[(4R)-2-(p-Methoxyphenyl)-5 ,5-dimethyl-1-pyr- rolin-4-yl]-pyridin werden in 1040 ml Methanol gelöst. Dann gibt man 35 g Platinoxyd hinzu und hydriert. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist, filtriert man den Katalysator ab, wäscht mit warmem Methanol nach und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit ätherischer Salzsäure versetzt, die Kristalle werden abfiltriert und mehrmals mit Äther gewaschen. Dann kristallisiert man aus Methanol-Äther, filtriert die Kristalle ab, trocknet unter vermindertem Druck und erhält 103 g Substanz, Smp.: 209-211"C. Dieses Hydrochlorid wird in Wasser gelöst, mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Nach Trocknen des Extraktes und Eindampfen erhält man 4- [(3R,5S)-2,2-Dimethyl-5-(p-methoxy- phenyl)-3-pyrrolidinyl]-pyridin mit [o]n = 65,80 (CHCll, c=1).
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
148 g rac. 4-[2-(p-Methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-1-pyr- rolin-4-yl]-pyridin werden in 280 ml Acetonitril und 450 ml Essigsäureäthylester gelöst. Dann gibt man 150 g (+)-Camphersulfonsäure hinzu und erhitzt auf dem Dampfbad bis alles in Lösung ist. Dann kühlt man mit einem Eisbad bis zur beginnenden Kristallisation ab und lässt während 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur auskristallisieren. Die Kristalle werden filtriert und mit Essigsäureäthylester gewaschen. Die Kristalle werden in Wasser aufgenommen, die Lösung mit festem Kaliumcarbonat alkalisch gestellt (pH 9) und anschliessend lässt man auskristallisieren. Man filtriert ab, wäscht mit Wasser und nimmt die Kristalle in Methylenchlorid auf. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält 21,2 g Kristalle mit [a]D = -1520 (CHCl3, c=5). Es handelt sich hierbei um das 4 [(4R)-2- (p-Methoxyphenyl)-5,5 -dimethyl- 1-pyrrolin-4-yl] -pyridin.
Die Mutterlaugen aus der Enantiomeren-Trennung werden unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt.
Man lässt kristallisieren, filtriert dann ab, wäscht mit Wasser und löst die Kristalle in Methylenchlorid. Die organische Phase trocknet man über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält 119 g Kristalle, die man in 1190 ml einer 6 %igen äthanolischen Kalilauge über Nacht unter Rückfluss und unter Stickstoffatmosphäre kocht. Dann dampft man unter vermindertem Druck ein, versetzt den Rückstand mit 1 Liter Wasser und lässt kristallisieren. Man filtriert ab, wäscht die Kristalle mit Wasser, löst sie dann in 1 Liter Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält 117 g, a]n = 00 (CHCl3, c=4).
Diese 117 g Racemat können wieder in die Racematspaltung eingesetzt werden.
Beispiel 23
27,8 g 4-[(R)-5, 5-Dimethyl-2-(2,4-xylyl)-1-pyrrolin- 4-yl]-pyridin werden in 278 ml Methanol gelöst. Dann gibt man 10 g Aktivkohle und 10 g Platinoxyd hinzu und hydriert.
Nachdem die erforderliche Menge Wasserstoff aufgenommen ist, filtriert man, wäscht gut mit heissem Methanol nach und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man erhält 27 g Substanz, die man mit ätherischer Salzsäure versetzt. Man nutscht die Kristalle ab, wäscht sie mit Äther und kristallisiert sie aus Methanol-Äther um. Man erhält 24 g Dihydrochlorid, Smp.: 210-2140C. Dieses wird in Wasser gelöst, mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene, amorphe Material hat [a]D = -77,80 (CHCll, c=l). Es handelt sich um 4-{(3R,5S)-2,2-Dimethyl-5-(2,4-xylyl)-3-pyrrolidinyl]- pyridin.
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
16,7 g rac. 4-[5,5-Dimethyl-2-(2,4-xylyl)-1-pyrrolin- 4-yl]-pyridin und 9 g (-)-Weinsäure werden in 167 ml Methanol unter Rückfluss gelöst. Dann lässt man auf Zimmertemperatur abkühlen und während 2 Stunden auskristallisieren. Die Kristalle werden abgenutscht und in Wasser gelöst. Mit Natriumbicarbonat stellt man alkalisch, extrahiert dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält 4,8 g Substanz mit einer Drehung von [a]d = 1270 (CHCl3, c=4). Die erhaltene Substanzmenge und 2,6 g (-) Weinsäure werden in 48 ml Äthanol unter Rückfluss gelöst.
Man lässt auf Zimmertemperatur abkühlen und während 2 Stunden auskristallisieren. Die abfiltrierten Kristalle werden in Wasser gelöst und die Lösung mit Natriumbicarbonat alkalisch gestellt. Man extrahiert dreimal mit je 25 ml Methylenchlorid, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein.
Man erhält 2,5 g 4-[(R)-5,5 Dimethyl-2-(2,4-xylyl)-1-pyrrolin-4-yl]-pyridin mit [a]d = -172eC (CHClI, c=7), Smp.: 50-510C. Das Hydrochlorid wird durch Behandlung mit ätherischer Salzsäure hergestellt, Smp: 235-2390C (Methanol-Äther); [a]D = -1560 (H20, c= 1). Die Mutterlaugen der Enantiomeren-Trennung werden in Wasser gelöst, mit Natriumbicarbonat alkalisch gestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase trocknet man über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält 14 g Substanz, die in 140 ml Eisessig und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure über Nacht unter Rückfluss gekocht werden.
Man dampft unter vermindertem Druck ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und stellt mit Kaliumcarbonat alkalisch. Man extrahiert dreimal mit je 150 ml Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält 14 g Racemat mit [a]D = 0O (CHCl3, c=8). Diese Substanz kann wieder in die Racematspaltung eingesetzt werden.
Beispiel 24
Es werden 140,2 g 4-[2-(p-Methoxyphenyl)-5,5-dimethyl1-pyrrolin-4-yl]-pyridin in 1,5 1 Methanol gelöst und mit einem durch Hydrieren von Platinoxyd in Methanol erhaltenen Katalysator hydriert. Nach der Aufnahme von 9750 ml Wasserstoff werden 30 ml Eisessig zugegeben. Man hydriert bis zur Aufnahme von insgesamt 1,3 1 Wasserstoff weiter, versetzt dann erneut mit 30 ml Eisessig, filtriert und dampft bei 5001100 Torr ein. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser gelöst und fünfmal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die Ätherphasen werden verworfen. Die wässrige Lösung macht man durch Zugabe von 250 ml konzentriertem Ammoniak alkalisch und schüttelt dann dreimal mit je 250 ml Methylenchlorid aus.
Die vereinigten Methylenchloridphasen werden mit 500 ml Wasser gewaschen und dann mit 340 ml 3N Salzsäure ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit 300 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt und dann bis zur Kristallisation unter vermindertem Druck eingeengt (ca. 250 g Kristall/Flüssigkeitsgemisch). Man gibt 100 ml Wasser hinzu und löst durch Erwärmen. Nun versetzt man mit 350 ml Aceton bis zur beginnenden Trübung und hält über Nacht im Kühlschrank. Man filtriert und wäscht mit eiskalter Aceton-Wasser (2:1) Mischung. Das Kristallisat wird erneut mit 150 ml Wasser heiss gelöst und nach Zugabe von 350 ml Aceton im Kühlschrank kristallisiert. Man filtriert und trocknet 5 Stunden bei 60 /12 Torr und erhält 150 g 4-[5-(p-Methoxyphenyl)-2,2- dimethyl-3-pyrrolidinyl]-pyridin-dihydrochlorid-trihydrat.
** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.
PATENT CLAIMS
Process for the preparation of heterocyclic compounds of the general formula
EMI1. 1
wherein Rl is pyridyl, R2 is hydrogen or lower alkyl and R4 is a phenyl radical which may be mono- or polysubstituted by halogen, lower alkyl, lower alkoxy or amino, and acid addition salts thereof, characterized in that a compound of the general formula
EMI1. 2nd
in which R1, R2 and R4 have the meaning given above, or an N-oxide thereof, and that, if appropriate, a base obtained is converted into an acid addition salt.
2nd Process according to claim 1, characterized in that a mixture of cis and trans isomers obtained is separated.
3rd A method according to claim 1 or 2, characterized in that a racemate obtained is split into the optical antipodes.
4th Method according to one of claims 1-3, characterized in that one uses a starting material, wherein Rl is the 4-Pvridylrest.
5. Method according to one of claims 1-4, characterized in that one uses a starting material in which the two substituents R2 represent methyl groups.
6. Method according to one of claims 1-5, characterized in that one uses a starting material, wherein R4 is phenyl optionally substituted by chlorine or methoxy.
7. Method according to one of claims 1-6, characterized in that a compound of formula I or an acid addition salt thereof is prepared, wherein Rl represents the 4-pyridyl radical, the two substituents R2 methyl groups, and R4 phenyl.
8th. Process according to any one of claims 1-7, characterized in that 4- (2,2-dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl) pyridine or an acid addition salt thereof is prepared.
9. Process according to one of claims 1-8, characterized in that 4- (cis-2,2-dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl) pyridine or an acid addition salt thereof, in particular the dihydrochloride, is prepared.
10th Process according to one of claims 1-9, characterized in that 4- [cis-5- (p-methoxyphenyl) -2,2dimethyl-3-pyrrolidinyl] pyridine or an acid addition salt thereof, in particular the dihydrochloride, is prepared.
The present invention relates to a process for the preparation of heterocyclic compounds, namely compounds of the general formula
EMI1. 3rd
wherein R1 represents a pyridyl radical, R2 represents hydrogen or lower alkyl and R4 represents a phenyl radical which may be mono- or polysubstituted by halogen, lower alkyl, lower alkoxy or amino, and acid addition salts thereof.
The compounds of formula I and their acid addition salts are prepared according to the invention by adding a compound of the general formula
EMI1. 4th
or an N-oxide is reduced by converting a base obtained into an acid addition salt, if necessary, separating any mixture of cis and trans isomers that may be obtained, and splitting a racemate obtained into the optical antipodes if necessary.
The term pyridyl radical means the 4-pyridyl radical, the 3 pyridyl radical and the 2-pyridyl radical, with the 4 pyridyl radical being preferred.
Lower alkyl groups are to be understood as straight-chain or branched alkyl groups with up to 7 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl and heptyl, the methyl group being preferred.
Chlorine is preferred among the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Lower alkoxy groups are to be understood as meaning those with 1-7 carbon atoms, for example methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the like, the methoxy group being preferred.
The compounds of the above formula I have at least two basic nitrogen atoms and can accordingly form with inorganic or organic acids, for example with hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, acetic acid, succinic acid, maleic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like acid addition salts, the dihydrochlorides being particularly preferred .
For the preparation of the compounds of formula I, the compounds of formula II are reduced. The reduction can be carried out catalytically, using noble metal catalysts, for example using platinum or using Raney nickel catalysts, in the latter case expediently under increased pressure, for example under a pressure of more than 2 atmospheres. When the reduction is carried out with the above reducing agents, the process products of the formula I are predominantly (to more than 90%) formed in cis form.
However, the compounds of the formula II can also be reduced by means of nascent hydrogen, produced by the action of acids on metals. The hydrogen
can be produced here, for example, by the action of glacial acetic acid on zinc, in particular zinc dust, or on iron, in particular iron powder. The reduction with zinc or Iron and acid can be carried out at temperatures between about 0o and about 800C, preferably at about 600C. With this type of reduction, the end products of the formula I are predominantly obtained in the trans configuration.
However, the compound of the formula II can also be reduced by means of hydrogen and Raney nickel or by means of tin and glacial acetic acid, preferably at the boiling point of the reaction mixture.
The compounds of formula II can also be reduced by means of complex hydrides, such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride or the like.
Acid addition salts of the compounds of formula I can be obtained from these compounds by treatment with the corresponding acids.
Any mixture of ds and trans isomers of the end products of the formula I obtained can, if desired, be separated into the individual isomers, for example by means of fractional crystallization. The cis isomers are particularly preferred.
The undesired isomer obtained here can, if desired, be isomerized via a compound of the formula II, specifically the isomerization can be carried out both on the isomer mixture and after the separation of this mixture. This isomerization consists of dehydrogenation and subsequent hydrogenation. The dehydrogenation can be carried out, for example, by N-halogenation, in particular N-chlorination, (e.g. B.
with an alkali metal hypochlorite) and subsequent elimination of hydrogen halide using a base, e.g. B.
with sodium methylate. The pyrroline thus obtained is then reduced to the desired isomer of the formula I as described above.
A racemate obtained can be split into the optical antipodes, for example using optically active acids such as dibenzyltartaric acid, camphorsulfonic acid and the like. The left-turning antipodes (3R, 5S) are particularly preferred.
Particularly preferred compounds of the formula I are obtained if a compound is used as starting material in which R1 is the 4-pyridyl radical.
Furthermore, preferred compounds are obtained when using a starting material in which the two substituents R2 represent methyl groups.
It is further preferred to use a starting material in which R4 is phenyl or phenyl substituted by chlorine or methoxy. The compounds of formula 1 in which R1 represents the 4-pyridyl radical, the two substituents R2 methyl groups, R3 hydrogen and R4 phenyl or p-methoxyphenyl, and their acid addition salts, in particular the dihydrochlorides, are very particularly preferred.
The starting materials of the formula II and their acid addition salts and their N-oxides can be obtained by adding a compound of the formula
EMI2. 1
wherein R1, R2 and R4 have the above meaning, cyclized under reducing conditions, or that an azirine of the formula
EMI2. 2nd
wherein R2 and R4 have the above meaning together with a vinyl pyridine of the formula
EMI2. 3rd
wherein Ri has the meaning given, irradiated with ultraviolet light, and that a compound of the formula II thus obtained is optionally converted into an acid addition salt or into an N-oxide, and that a racemate obtained is optionally split into the optical antipodes.
The compounds of formula III are close analogues to known compounds (J. At the. Chem. Soc. 69, 1947, pages 2271-5) and can be produced in a conventional manner, for example according to the literature mentioned.
The reducing cyclization of the compound of formula III can be carried out using tin and glacial acetic acid, preferably at the boiling point of the reaction mixture, or else using hydrogen and Raney nickel. Depending on the reaction conditions, a compound of formula II or the corresponding N-oxide is obtained.
The reducing cyclization of the compounds of the formula III to compounds of the formula II can, however, also take place under certain reaction conditions by means of zinc and glacial acetic acid, and in this case, if further reduction to the compounds of the formula I is to be prevented, little zinc and use short reaction times, otherwise the compounds of formula 1 are obtained directly.
The starting materials used in the preparation of the compounds of the formula II, namely the compounds of the formula III, the azirines of the formula IV, and also the vinylpyridines of the formula V belong to known groups of compounds.
The ultraviolet radiation of the mixture of the compounds of the formula IV and V is expediently carried out in an inert solvent, for example in benzene, dioxane, hexane, methylene chloride or the like. It is expedient to work at room temperature or at a slightly elevated temperature, temperatures of more than 40 C should be avoided if possible.
The radiation is preferably carried out with the exclusion of carbon dioxide, expediently under an inert gas atmosphere, for example under nitrogen or argon.
The ultraviolet light source used is preferably one which emits light of a wavelength between approximately 300 nm and approximately 365 nm. The use of ultraviolet light with a wavelength between approximately 300 and approximately 330 nm is particularly preferred.
Light suitable for this irradiation can be generated, for example, with a 2000 watt high-pressure mercury lamp, which is provided with a copper sulfate filter (35 g copper sulfate per 1 liter of water; layer thickness 1 cm) or with a pyrex glass filter.
The compounds of the formula II obtained by one of the two process variants can be converted in a manner known per se into acid addition salts or into N-oxides. The N-oxides can be obtained, for example, by treating the compounds of the formula II with peracids or hydrogen peroxide.
The compounds of formula I and their acid addition salts have a pharmacodynamic effect and can be used as active ingredients in pharmaceutical preparations. The compounds mentioned can be used as medicinal products in the form of pharmaceutical preparations, which they mix with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration, such as, for. B.
Water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, gum arabic, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. contain. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. B. as tablets, dragees, suppositories, capsules, or in liquid form, e.g. B. as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or or contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
The compounds of formula I and their acid addition salts have analgesic effects without being addictive.
They can therefore be used to combat pain.
For example, the rac-4- (cis-2,2-dimethyl-5-phenyl3-pyrrolidinyl) pyridine dihydrochloride in the writhing test when administered orally to the mouse has an ED 50 of 47 (30 minutes) or 79 (60 minutes) mg / kg. The toxicity of this substance is 103 mg / kg in the mouse and 212 mg / kg in the rat (5-day toxicity). In the hetplate test, an ED5o of 96 (30 minutes) or 76 (60 minutes) found.
The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts can be administered in humans in single doses of about 50200 mg as analgesic active substances 1-3 times a day. Oral administration is preferred.
In Aust. J. Chem. 21 2483 (1968) describes similar but different substituted pyrrolidines, for which, however, no pharmacological activity is claimed.
example 1
To a solution of 22.3 g of 4-methyl-4-nitro-3- (4pyridyl) valerophenone in 900 ml of glacial acetic acid, 20 g of zinc dust are added three times at 30 minute intervals.
The mixture is stirred for a further hour, filtered off, the residue is washed with water and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is mixed with aqueous potassium carbonate and extracted with methylene chloride. It is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. 13.8 g of base are crystallized with ethyl acetate and isopropyl ether, and 110 ml of 1N HCl are added. It is evaporated under reduced pressure and the residue is crystallized from ethanol-acetone. 16.7 g of trans-4 (2,2-dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl) pyridine dihydrochloride are obtained in the form of crystals which decompose from 240 °.
Example 2
A solution of 34 g of 3 ', 4', 5'-trimethoxy-4-methyl-4-nitro-3- (4-pyridyl) valerophenone in 340 ml of glacial acetic acid is heated to 50-600C with stirring. 34 g of zinc dust are added in portions, the mixture is left to react for 1 hour, another 34 g of zinc dust are added, and after a further hour the mixture is filtered off. The filter residue is washed with glacial acetic acid and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in water, made alkaline with potassium carbonate and extracted three times with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The residue is crystallized with ether and 12.5 g of trans-4- [2,2-dimethyl-5- (3, 4,5-trimethoxypheny1) -3-pyrrolidinyl] -pyridine with a melting point of 117-119 ° C. are obtained . The corresponding oxalate, recrystallized from methanol, has a melting point of 228 230'C (dec. ).
The 3;, 4. 5 - Trimethoxy-4-methyl-4-nitro-3 - (4-pyridyl) valerophenone can be obtained as follows:
44 g of 3, 4,5-trimethoxyacetophenone and 440 ml of water are heated to 70 ° C. with stirring and 20.2 ml of isonicotinaldehyde are added. Then 4 ml of a 6% sodium hydroxide solution in water-methanol (2: 1) are added three times at intervals of 30 minutes. The reaction mixture is kept at 70 ° C. overnight, cooled in an ice bath and the crystals obtained are filtered off.
It is washed with ethanol and ether and 35 g, melting point 124-127 C. After recrystallization from methanol ether, 28.5 g of substance with a melting point of 128-130 C. The mother liquors are evaporated under reduced pressure, taken up in ethyl acetate and the organic phase is washed twice with water. The wash water is extracted twice with ethyl acetate and the combined organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on 30 times the amount of silica gel (ether-diethylamine 95: 5) and, after recrystallization from ethanol-ether, a further 7 g of substance are obtained; Melting point 127-1290C. Total yield: 35.5 g of 3!, 4 ', 5'-trimethoxy-3- (4-pyridyl) acrylophenone.
A solution of 40 g of 3 ', 48,5'-trimethoxy-3- (4-pyridyl) acrylophenone and 24 g of 2-nitropropane in 270 ml of ethanol is refluxed with stirring under a nitrogen atmosphere. A sodium ethylate solution (prepared from 1.35 g of sodium and 27 ml of ethanol) is added dropwise within 1 hour and the mixture is left to react for half an hour. Then it is evaporated under reduced pressure, the residue is taken up in methylene chloride, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is crystallized with chloroform / ether and 47.2 g of 3!, 4i, 5! -Trimethoxy-4-methyl-4-nitro-3- (4-pyridyl) - valerophenone, melting point 214-21 60C.
Example 3
A solution of 44.7 g of 4-methyl-4-nitro-3- (3-pyridyl) valerophenone in 420 ml of glacial acetic acid is heated to 60 ° C. with stirring and portions of 44.7 g of zinc dust are added. After 1 hour, another 44.7 g of zinc dust are added and the mixture is left to react for another hour. The cooled reaction mixture is filtered off, the filter residue is washed with glacial acetic acid and the filtrate is evaporated under reduced pressure.
The residue is taken up in 400 ml of water and made alkaline with potassium carbonate. It is extracted three times with 200 ml of ethyl acetate each time, the organic phase is washed twice with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue (29.4 g) is crystallized with isopropyl ether and 8 g of substance with a melting point of 60-61 C. The mother liquors are chromatographed on 50 times the amount of silica gel with ether-diethylamine (95: 5) and after crystallization with isopropyl ether, 4 g of substance with a melting point of 57-580C are obtained. Total yield: 12 g trans-3- (2,2-dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl) pyridine. A methanolic solution of the base is mixed with a methanolic solution of oxalic acid up to pH 6.
The crystals obtained are washed with ether and 5.1 g of the oxalate with a melting point of 224-2250C are obtained.
The 4-methyl-4nitro-3- (3-pyridyl) valerophenone used as the starting material can be obtained as follows:
To a solution of 53.6 g of pyridine-3-aldehyde and 60 g of acetophenone in 1000 ml of glacial acetic acid are added 147 g of 96-toned sulfuric acid and left to stand at room temperature for 100 hours. The reaction mixture is poured into 3 liters of water, made alkaline with potassium carbonate and extracted three times with ethyl acetate. The organic phase is washed three times with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The residue is crystallized from methanol and 51.8 g of substance with a melting point of 99-1000C is obtained. The mother liquors are chromatographed on 30 times the amount of silica gel with ether-diethylamine (95: 5) and 10.1 g of substance with a melting point of 98-990C are obtained by crystallization from methanol. A total of 61.9 g of 1-phenyl-3 (3! Pyridyl) -2-propen-1-one is thus obtained; [3- (3-pyridyl) acrylophenone].
A solution of 51.8 g of 3- (3-pyridyl) acrylophenone and 44.2 g of 2-nitropropane in 496 ml of ethanol are heated under reflux with stirring in a nitrogen atmosphere. A sodium ethylate solution, prepared from 2.54 g of sodium and 49.6 ml of ethanol, is then added dropwise within 1 hour. The mixture is left to react for half an hour and then evaporated under reduced pressure. The residue (84.1 g) is taken up in 1000 ml of methylene chloride, washed three times with 300 ml of water each time, dried over sodium sulfate, evaporated under reduced pressure, crystallized from methanol and 57.5 g of 4 methyl-4-nitro- 3 - (3-pyridyl) valerophenone with a melting point of 134-135 C.
Example 4
9.5 g of 2- [2- (p-chlorophenyl) -5,5-dimethyl-1-pyrrolin-4-yl] pyridine are dissolved in 50 ml of absolute ethanol and mixed with 1.5 g of sodium borohydride. The mixture is stirred under protective gas (nitrogen) at room temperature overnight and another 0.35 g of sodium borohydride is added. After a further 4 hours, the mixture is evaporated to dryness under reduced pressure, taken up in water and extracted with methylene chloride.
After evaporation of the solvent from the dried organic phase, an oil remains, which is dissolved in ethanolic hydrochloric acid. After adding ether, 7.4 g of 2- [cis-5- (p-chlorophenyl) -2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl] pyridine dihydrochloride, melting point 2040C, crystallize from this solution.
The compound used as the starting material can be obtained as follows:
14 g of 3- (p-chlorophenyl) -2,2-dimethyl-2H-azirine and 14.2 g of freshly distilled 2-vinylpyridine are mixed in 2 l of benzene for 11 hours in an inert atmosphere (nitrogen or argon) at room temperature with ultraviolet light from a 2000 watt high pressure mercury lamp irradiated from a 1 cm layer ceiling using a copper sulfate filter (35 g CIS04 '6H20 in 1 liter water). The solvent is then evaporated off under reduced pressure and the oily residue is chromatographed on silica gel using cyclohexane / acetone (85:15).
The combined fractions are freed from the solvent under reduced pressure. The residue is taken up in n pentane. At 40C, 10.8 g of 2- [2- (p-chlorophenyl) -5,5-dimethyl-1-pyrrolin-4-yl] pyridine crystallize with a melting point of X5 "C.
Example 5
17 g of 4- [2- (m-methoxyphenyl) -5,5-dimethyl-1-pyrrolin-4yl] pyridine are dissolved in 250 ml of absolute ethanol and stirred in an inert gas atmosphere together with 8 g of sodium borohydride for 24 hours at room temperature. After the solvent has been evaporated off, it is taken up in water and extracted exhaustively with ether. The ether phase dried with magnesium sulfate is evaporated under reduced pressure and the residue is dissolved in ethanolic hydrochloric acid. 14.5 g of 4- [cis-5- (m methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl] pyridine dihydrochloride, melting point 2330C (dec. ).
The starting material used here can be produced as follows:
30 g of 3- (m-methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-2H-azirine and 24 g of freshly distilled 4-vinylpyridine are irradiated in 2 l of absolute benzene for 11 hours under the conditions given in Example 5. The mixture is then evaporated to dryness under reduced pressure and taken up in ether. The portions which are insoluble in ether are filtered off and the ethereal solution is mixed with a little diisopropyl ether. At + 44 "C 25 g of 4- [2- (m-methoxy-phenyl) -5,5 dimethyl-1-pyrrolin4-yl] -pyridine crystallize overnight with melting point 1121130C.
Example 6
20 g of 4- [2- (m-methoxyphenyl) -5, 5-dimethyl-1-pyrrolin-4-yl] pyridine, dissolved in 200 ml of formic acid and 100 ml of water, are stirred at -5 "C to 00C added ten times with 8 g zinc dust at intervals of half an hour each.
The mixture is stirred for a total of 10 hours, filtered off from the zinc sludge, concentrated under reduced pressure and made strongly alkaline with sodium hydroxide solution (pH = 12). The ether extraction gives 17.5 g of the pyrrolidine compound with a cis / trans ratio of 1: 4. These are dissolved in methanol and 25 ml of concentrated hydrochloric acid are added. It is evaporated to dryness under reduced pressure and taken up at the boiling point in 60 ml of methanol. On cooling, 6.2 g of substance with a cis / trans ratio of 1:10 crystallize from the solution thus obtained. Recrystallization from methanol gives 5.0 g of 97% trans compound, i.e. H. , 4- [trans-5- (m-methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl] pyridine dihydrochloride, with a melting point of 204-2050C.
Example 7
55 g of 4- (5,5, E) imethyl-2-phenyl-1-pyrrolin-4-yl) pyridine are dissolved in 11% absolute ethanol and 20 g of sodium borohydride are initially added in an inert gas atmosphere with stirring at room temperature. After 3 hours, another 20 g of sodium borohydride are added and the mixture is stirred overnight. The solvent is then evaporated off under reduced pressure and the residue is taken up in water. It is then extracted exhaustively with chloroform, the chloroform phase is dried with magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up in 200 ml of diisopropyl ether. At - 18'C, 46 g of 4- (cis-2,2-dimethyl-5phenyl-3-pyrrolidinyl) pyridine of melting point 75-76 "C crystallize therefrom.
46 g of the substance thus obtained are dissolved in methanol and ethanolic hydrochloric acid is added until the reaction is clearly acidic. After adding diethyl ether, 47.4 g of 4- (cis-2,2-dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl) pyridine dihydrochloride with a melting point of 2440C crystallize.
The starting material used here can be obtained as follows: 12 g of 2,2-dimethyl-3-phenyl-2H-azirine and 15 g of freshly distilled 4-vinylpyridine are in 2 1 of absolute benzene for 6 '/ 2 hours under those given in Example 5 Conditions irradiated. The brown oil remaining after evaporation is first evaporated on silica gel with benzene, then with increasing acetone content (up to a benzene /
Acetone 1: 1) chromatographed. The combined fractions are evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized twice from n-hexane, the yellow solutions being decolorized with activated carbon. 11 g of 4- (5,5-dimethyl-2-phenyl-1-pyrrolin-4-yl) pyridine are obtained with a
Melting point of 90-92 "C.
The latter connection can also be made as follows:
To a solution of 0.6 g of 4-methyl-4-nitro-3- (4-pyridyl) valerophenone in 25 ml of glacial acetic acid, 0.6 g of zinc dust is added twice at 90 minute intervals with stirring.
The mixture is left to react for 1 hour, then filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is mixed with aqueous ammonia and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, then twice with a solution of sodium acetate in acetic acid of pH 5 and then again with water. The last wash water is adjusted to pH 8 with ammonia and extracted once with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried with sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue (0.4 g) is crystallized twice from isopropyl ether and 0.2 g of 4- (5,5-dimethyl-2-phenyl-1-pyrrolin-4-yl) pyridine with a melting point of 98-99 is obtained "C.
Example 8
18 g of 4- [2- (p-chlorophenyl) -5,5-dimethyl-1-pyrrolin-4-yl] pyridine are dissolved in 300 ml of absolute ethanol and stirred together with 20 g of sodium borohydride under an inert gas atmosphere at room temperature for 24 hours . The solvent is then evaporated off under reduced pressure and the residue is taken up in water. Now the mixture is extracted exhaustively with chloroform and the separated chloroform phase is dried with magnesium sulfate. After the chloroform has been evaporated off under reduced pressure, the mixture is dissolved in 60 ml of methanol and ethanolic hydrochloric acid is added until the reaction is clearly acidic. After the addition of diethyl ether, 14.4 g of 4- [cis-5- (p-chlorophenyl) -2,2-dimethyl-3pyrrolidinyl] pyridine hydrochloride with a melting point of 2290C crystallize.
The starting material used here can be produced as follows:
28 g of 3- (p-chlorophenyl) -2,2-dimethyl-2H-azirine and 28 g of freshly distilled 4-vinylpyridine are irradiated in 4 l of absolute benzene for 13 hours under the conditions given in Example 5. The unreacted 4 vinylpyridine is distilled off at 41 ° C. and 0.01 torr from the brown oil remaining after evaporation. The residue is taken up in hot n-hexane and the solution is decolorized with activated carbon. At room temperature, 18.8 g of 4- [2- (p-chlorophenyl) -5,5-dimethyl-1-pyrrolin-4-yl] pyridine with a melting point of 97-980C crystallize.
Example 9
18 g of 4- [2- (p-methoxyphenyl) -5,5-dimethyl-1-pyrrolin-4-yl] pyridine are dissolved in 300 ml of absolute ethanol and stirred together with 24 g of sodium borohydride in an inert gas atmosphere at room temperature for 24 hours . After evaporation of the solvent under reduced pressure, the residue is taken up in water and extracted exhaustively with chloroform. The separated chloroform phase is dried with magnesium sulfate and again evaporated under reduced pressure. The remaining oil is dissolved in a little ethanol and mixed with ethanolic hydrochloric acid until the reaction is clearly acidic. After the addition of diethyl ether, 15.6 g of 4- [cis-5- (p-methoxyphenyl) 2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl] pyridine hydrochloride with a melting point of 21 ° C. crystallize.
The starting material used here can be obtained as follows:
15 g of 3- (p-methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-2H-azirine and 18 g of freshly distilled 4-vinylpyridine are irradiated in 2 l of absolute benzene for 8 hours under the conditions given in Example 5. The brown oil remaining after evaporation of the solvent is taken up in a little warm acetone. At + 40C, 12 g of 4- [2- (p methoxyphenyl) -5,5-dimethyl-1-pyrrolin-4-yl] pyridine with a melting point of 131CC crystallize therefrom.
Example 10
24 g of 4- [2- (p-methylphenyl) -5,5-dimethyl-1-pyrrolin-4-yl] pyridine are dissolved in 750 ml of absolute ethanol and stirred in an inert gas atmosphere together with 24 g of sodium borohydride at room temperature for 24 hours . The solvent is then evaporated off under reduced pressure and the residue is taken up in water. Now the mixture is extracted exhaustively with ether, the separated ether phase is dried with magnesium sulfate and the ether is evaporated off under reduced pressure. The residue is dissolved in ethanol and mixed with ethanolic hydrochloric acid. After ether has been added, 4- [cis-5- (p-methylphenyl) -2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyi] pyridine hydrochloride crystallizes (melting point 242-243 "C.).
The starting material used here can be obtained as follows:
16 g of 3- (p-methylphenyl) -2,2-dimethyl-2H-azirine and 26 g of freshly distilled 4-vinylpyndine are added with the addition of 0.05 g of p-hydroquinone in 21 absolute benzene for 6 hours under those given in Example 5 Conditions irradiated. After evaporating the solution under reduced pressure, a brown oil remains from which the excess 4 vinyl pyridine is distilled off at 41-420C and 0.01 Torr.
The residue is taken up in a little acetone. The crude crystals obtained from this solution are chromatographed on silica gel using benzene / acetone (95: 5). The combined fractions are evaporated to dryness under reduced pressure. Then the residue is recrystallized twice from n-hexane, the solution being decolorized with activated carbon. 8.0 g of 4- [2- (p-methylphenyl) -5,5-dimethyl-1-pyrrolin-4-yl] pyridine with a melting point of 102DC are obtained.
Example 11
8 g of 4- [2- (o-chlorophenyl) -5,5-dimethyl-1-pyrrolin-4-yl] pyridine are dissolved in 200 ml of absolute ethanol and stirred together with 4 g of sodium borohydride at room temperature overnight in an inert gas atmosphere. Then the solvent is evaporated off under reduced pressure, the residue is taken up in water and extracted exhaustively with ether. The ether phase dried with magnesium sulfate is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is dissolved in ethanolic hydrochloric acid.
After adding ether, 6.2 g of rac crystallize therefrom in the course of 30 hours. 4- [cis-5- (o-chlorophenyl) -2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl] pyridine dihydrochloride, melting point 208-210 C (dec. ).
The starting material used here can be obtained as follows:
15 g of 3- (o-chlorophenyl) -2,2-dimethyl-2H-azirine and 20 g of freshly distilled 4-vinylpyridine are irradiated in 2 liters of absolute benzene for 5 hours under the conditions given in Example 5. The reaction solution is then concentrated under reduced pressure and the excess 4 vinyl pyridine is distilled off at 1.3 mmHg and 37-600C. Now the oily residue is chromatographed on silica gel using cyclohexane / acetone (7: 3). The crude product obtained from the combined fractions is dissolved in n-pentane / acetone.
At - 180C, 10 g of 4- [2- (o-chlorophenyl) 5,5-dimethyl-1-pyrrolin-4-yl] pyridine of melting point 60610C crystallize therefrom.
Example 12
11 g of 4- [2- (m-chlorophenyl) -5,5-dimethyl-1-pyrrolin-4 yl] pyridine are dissolved in 200 ml of absolute ethanol and stirred in an inert gas atmosphere together with 6 g of sodium borohydride for 24 hours at room temperature. After the solvent has been evaporated off under reduced pressure, it is taken up in water and extracted exhaustively with ether.
The ether phase dried with magnesium sulfate is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is dissolved in ethanolic hydrochloric acid. 10.3 g of 4- [cis-5- (m-chlorophenyl) -2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl] pyridine dihydrochloride, melting point 2322380C (dec. ).
The starting material used here can be produced as follows:
15 g of 3- (m-chlorophenyl) -2,2-dimethyl-2H-azirine and 20 g of freshly distilled 4-vinylpyridine are irradiated in 2 l of absolute benzene for 4 hours under the conditions given in Example 5. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, the excess 4-vinylpyridine is distilled off at 1 mmHg and 37OC and the oily residue is chromatographed on silica gel using cyclohexane / acetone (7: 3). The crude product obtained from the combined fractions after evaporation of the solvent is crystallized from a mixture of 200 ml of petroleum ether (fraction 80-105 C) and 20 ml of diisopropyl ether at + 4eC.
17 g of 4- [2- (m-chlorophenyl) -5,5-dimethyl-1-pyrrolin-4-yl] pyridine (melting point 970C) are obtained.
Example 13
15.5 g of 4- (5, 5-diethyl-2-phenyl-1-pyrrolin-4-yl) pyridine are dissolved in 350 ml of absolute ethanol and stirred in an inert gas atmosphere together with 10 g of sodium borohydride for 48 hours at room temperature. After the solvent has been evaporated off, it is taken up in water and extracted exhaustively with ether. The ether phase dried with magnesium sulfate is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is dissolved in ethanolic hydrochloric acid. 16.7 g of 4 (ds-2,2-diethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl) pyridine dihydrochloride with a melting point of 238-242 C (dec. ).
The starting material used here can be obtained as follows:
15 g of 2,2-diethyl-3-phenyl-2H-azirine and 15 g of freshly distilled 4-vinylpyridine are irradiated in 2 l of absolute benzene for 4.25 hours under the conditions given in Example 5. After evaporation of the solvent under reduced pressure, the oily residue is distilled at 0.3 mmHg and 1650C. 15.5 g of 4- (5,5-diethyl-2phenyl-1-pyrrolin-4-yl) pyridine are obtained in the form of a light yellow oil.
Example 14
To a solution of 20 g of 4- [2- (p-methoxyphenyl) -5,5 dimethyl-1-pyrrolin-4-yl] pyridine in 200 ml of formic acid and 100 ml of water is added with stirring at -5 ° C to 0OC 5 g zinc dust eight times every half hour. After 13 hours, the zinc sludge is separated off and the formic acid is largely distilled off under reduced pressure. Then the residue is adjusted to pH = 7 with sodium carbonate solution. The ether extraction provides 2 g of starting material. Now make alkaline with sodium hydroxide solution (pH = 1314) and extract again with ether. The pyrrolidine (14.6 g) obtained after evaporating this ether phase is a cis / trans mixture in a ratio of 1: 4. It is taken up in methanol and 10 ml of concentrated hydrochloric acid are added.
After the addition of acetone, 2 g crystallize first with a cis / trans ratio of 1: 4, then 5.25 g of cis / trans 1:10 from the mother liquor. The latter are recrystallized again from methanol and then give 4.2 g, which consist of 98% of the trans form, i. H. from 4- [trans-5- (p-methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl] pyridine dihydrochloride (melting point 227-2290C).
The starting material used here can be obtained as described in Example 9.
Example 15
9.5 g of 2- (5, 5-dimethyl-2-phenyl-1-pyrrolin-4-yl) pyridine, dissolved in 50 ml of absolute ethanol, are mixed with 1.5 g of sodium borohydride and overnight under nitrogen at room temperature touched. Then another 0.5 g of sodium borohydride is added and the mixture is stirred for another 4 hours. The mixture is then evaporated to dryness under reduced pressure, taken up in water and extracted with methylene chloride. After evaporating the dried organic phase under reduced pressure, a yellow oil remains, which is dissolved in ethanolic hydrochloric acid. After addition of ether, 8.3 g of 2- (cis-2,2-dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl) pyridine dihydrochloride (melting point 2322350C) crystallize therefrom overnight.
The starting material used here can be obtained as follows:
9.5 g of 2,2-dimethyl-3-phenyl-2H-azirine and 12 g of freshly distilled 2-vinylpyridine are irradiated in 2 l of benzene for 7 hours under the conditions given in Example 5.
After evaporation of the solvent under reduced pressure, the residue is taken up in 400 ml of n-pentane and decolorized with activated carbon. At - 18 "C, 12.5 g of crude product crystallize out after 48 hours. This is recrystallized from n-pentane / a little benzene. 10.3 g of 2- (5,5-dimethyl-2-phenyl-1-pyrrolin-4-yl) pyridine (melting point 101 1020C) are obtained.
Example 16
A solution of 7.5 g of 4- [5,5-dimethyl-2- (3,4,5-trimethoxy-phenyl) -1-pyrrolin-4-yl] pyridine in 75 ml of methanol is stirred with 1, 6 g of sodium borohydride are added. After 2 hours, another 1.6 g of sodium borohydride are added and the mixture is left to react for a further 2 hours. Then it is evaporated under reduced pressure, the residue is taken up in water and extracted three times with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The residue is brought to a 10-fold amount of silica gel and eluted with benzene / ether / petroleum ether (low-boiling) / CH2Cl2 / methanol / ethyl acetate (1: 1: 1: 1: 2: 2) and 4 g 4 are obtained after crystallization with ethyl acetate / isopropyl ether - [cis-2,2 Dimethyl-5- (3 4,5-trimethoxyphenyl) -3-pyrrolidinyl] pyridine, melting point 96-970C. The oxalate, recrystallized from methanol / ether, has a melting point of 210-21 20C.
Example 17
30 ml of sodium hyprochlorite (Ck = 10%) are added to a solution of 5.1 g of 4- [trans-2,2-dimethyl-5 (3,4,5-trimethoxphenyl) -3-pyrrolidinylj-pyridine in 50 ml of methylene chloride. . With stirring, the mixture is heated to 50 ° C. for 2 hours. 10 ml of sodium hypochlorite are added and the mixture is left to react for 2 hours. After adding 10 ml of sodium hypochlorite again and a further 2 hours, the reaction mixture is mixed with water, extracted three times with methylene chloride, the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
6.2 g of crude 4- [trans-1-chloro-2,2-dimethyl-5- (3, 4,5-trimethoxyphenyl) -3-pyrrolidinyl] pyridine.
9.8 g of 4- [trans-1-chloro-2,2-dimethyl-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -3-pyrrolidinyl] pyridine are mixed with 52 ml of sodium methylate solution (10 g of sodium per 100 ml of methanol) and heated to 50 ° C. for 3 hours. Then water is added, the mixture is extracted three times with ethyl acetate, the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is crystallized with ethyl acetate: isopropyl ether 6.7 g of 4- (5, 5-dimethyl-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-pyrrolin-4-yl) pyridine, melting point 143-1440C. As described in Example 19, this compound is reduced with sodium borohydride to the corresponding cis-pyrrolidinyl compound.
This example thus shows the isomerization of a trans-pyrrolidine via a pyrrolidine to the corresponding cis pyrrolidine.
Example 18
To a solution of 1.85 g of 4- [2- (p-aminophenyl) -5,5dimethyl-1-pyrrolin-4-yl] pyridine in 18.5 ml of methanol is added 0.55 g of sodium borohydride and stirred at room temperature during 2 hours. Then another 0.55 g of sodium borohydride is added and the mixture is left to stand at room temperature overnight. It is evaporated under reduced pressure, the residue is taken up in water and extracted three times with methylene chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The crude product (1.6 g) is chromatographed on silica gel with chloroform / methanol / ethyl acetate / ammonia (60: 10: 2: 1). After crystallization with ether, the material obtained gives 0.6 g of 4- [cis-5- (p-aminophenyl) -2,2-dimethyl-3pyrrolidinyl] pyridine, melting point 119-1200C. The trihydrochloride, recrystallized from methanol / ether, has a melting point of 223-2260C.
The starting material used here can be obtained as follows:
18 g of zinc dust are added to a solution of 18.0 g of 4-methyl-4,4'-dinitro-3 (4-pyridyl) valerophenone in 500 ml of glacial acetic acid. After an hour, another 18 g of zinc dust are added and the reaction is continued overnight.
Then it is filtered, the filter cake is washed with dilute acetic acid and the filtrate is evaporated under reduced pressure.
The residue is mixed with dilute ammonia solution and extracted with ethyl acetate. It is dried over sodium sulfate, evaporated under reduced pressure and 14.3 g of residue are obtained, to which a mixture of 70 ml of acetic anhydride and 35 ml of pyridine is added. After 1 hour, the precipitated crystals are filtered off and washed with ethyl acetate. 9.6 g of 4 / - [5,5-dimethyl-4- (4-pyridyl) -1-pyrrolin-2-yl] acetanilide are obtained, which are recrystallized from methanol: 7.5 g, melting point 227 -228OC.
5.8 g of 4 - [5,5-dimethyl-4- (4-pyridyl) -1-pyrrolin-2-yl] acetanilide are mixed with a solution of 5.8 g of potassium hydroxide in 58 ml of ethanol and for 5 hours heated under reflux. Then the reaction mixture is evaporated under reduced pressure, water is added to the residue, the crystals obtained are filtered and washed well with water.
The dried product is recrystallized from methanol / ether and 2.5 g of 4- [2- (p-aminophenyl) -5,5-dimethyl-1-pyrrolin-4-yl] pyridine of melting point 175-178 C. are obtained. The hydrochloride, recrystallized from methanol / ether, has a melting point of 290-300'C.
Example 19
2.83 g of 4- [cis-5- (p-methoxyphenyl) -2.2. dimethyl-3-pyrrolidinyl] -pyndine (racemate) and 2.50 g (+) - camphor-1OB-sulfonic acid monohydrate are refluxed for a few minutes in a mixture of 80 ml benzene and 10 ml acetone. Methanol is added dropwise to the boiling mixture until all solid components have dissolved.
At room temperature, 2.2 g of salt crystallize out with the left-turning base in colorless long needles within 16 hours. It is filtered and washed on the filter with benzene. Now the crystals are broken down with sodium hydroxide solution and the free base is separated off by extraction with ether. The ether phase is dried with magnesium sulfate, evaporated under reduced pressure and the residual oil is freed from the remaining solvent in a high vacuum at room temperature. Optical rotation of the base [a] D -64.7 "in chloroform. The oil is then taken up in ethanolic hydrochloric acid. After adding some ether, 2.4 g of 4 - [(3R, SS) -5- (p-methoxyphenyl) -2,2 dimethyl-3-pyrrolidinyl) pyndine dihydrochloride with a melting point of 236C crystallize from this solution.
Example 20
7 g of 4- (cis-2,2-dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl) pyridine (racemate) and 7 g (+) - camphor-lOss-sulfonic acid monohydrate are dissolved in 70 ml of freshly distilled acetonitrile in the Boiling heat released. The mixture is left to stand at room temperature for 16 hours and 5.6 g of white needles are obtained, from which the base is liberated with sodium hydroxide solution. It is shaken out several times with ether, the ether phase is dried with magnesium sulfate and the solvent is evaporated off. What remains is a colorless oil (2.8 g) with an optical rotation [ajo = -72.7 (CHCll). This is dissolved in 30 ml of boiling n-hexane. After 12 hours at room temperature, 1.8 g of colorless crystals crystallize from this with an optical rotation [a] D = 74.0O (CHCl3).
It is taken up in ethanolic hydrochloric acid and mixed with ether; 2.0 g of 4 - [(3R, 5S) 2,2-dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl] pyridine dihydrochloride, melting point 2440C, crystallize.
Example 21
1.25 g of 4 - [(4R) -5,5-dimethyl-2-phenyl-1-pyrrolin-4-yl] pyridine are dissolved in 12.5 ml of methanol. Then 0.38 g of sodium borohydride are added and the mixture is left to react at room temperature for 2 hours. A further 0.38 g of sodium borohydride are then added and the mixture is left at room temperature for a further hour. It is evaporated under reduced pressure, water is added to the residue and the mixture is extracted three times with methylene chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is crystallized with n-hexane and filtered. 0.6 g of crystals are obtained; [a] sss = -26 '(CHCll, c = 3) and 0.7 g mother liquor; [a] = -74 '(CHCl3, c = 7).
These mother liquors are crystallized with hexane and 0.65 g of crystals are obtained; [a] s9 = -78 '(CHCl3, c = 3, mp. 78-800).
The product obtained is 4 - [(3R, 5S) 2,2-dimethyl-5-phenyl-3-pyrrolidinyl] pyridine.
The starting material used can be obtained as follows:
To a solution of 57.5 g rac. -4- (5,5-Dimethyl-2-phenyl-1-pyrrolin-4-yl) pyridine in 920 ml of ethyl acetate, 34.5 g of (-) tartaric acid are added and the mixture is refluxed for 30 minutes. Then it is cooled, crystallized at ice bath temperature and filtered off. The crystals obtained are washed with a little cold ethyl acetate, dried and dissolved in 500 ml of water. Then a saturated aqueous sodium bicarbonate solution is added up to pH 8 and the base released is allowed to crystallize out. The crystals obtained are filtered off and washed with water. The crystals are then dissolved in methylene chloride, the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
21 g of substance of [c:] n = - 660, c = 4 (CHCll) are obtained. The mother liquors (32.5 g) are concentrated with 325 ml of glacial acetic acid and 13 ml. Added sulfuric acid and heated under reflux overnight. It is evaporated under reduced pressure, water is added to the residue and the mixture is made alkaline with sodium bicarbonate. It is extracted three times with methylene chloride, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue (31.5 g [a] D = 0O, c = 5 (CHCL3)) is dissolved in 500 ml of ethyl acetate, 19 g of (-) - tartaric acid are added and the mixture is heated under reflux for 30 minutes. Then cooled in an ice bath and allowed to crystallize. The filtered crystals are dissolved in water, adjusted to pH 8 with saturated sodium bicarbonate solution and allowed to crystallize.
The filtered crystals are taken up in methylene chloride, the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. 10 g of substance of [a] D = 670 are obtained; c = 8 (CHCh). The crystals (21 g [a] D = 660; 10 g [o] o = - 670) are combined and mixed with ether.
The precipitated crystals are filtered off: 8.5 g, [a] D = 200, c = 2 (CHC13) and the mother liquors are evaporated: 21.5 g crystals [a] D = 900 c = 5 (CHC13). These crystals are mixed with ether and the precipitated crystals are filtered off: 3.6 g [c:] n = 400, c = 5 (CHCl3).
The evaporated mother liquors yield 17 g of crystals [a] D = - 1010C, c = 7 (CHCl3). Three further crystallizations of the mother liquors yield 7.3 g of pure 4- [4R (5,5-dimethyl-2-phenyl-1-pyrrolin-4-yl)] pyridine, [a] D = 1510, c = 7 (CHC13 ), Melting point 60-630C.
Example 22
104 g of 4 - [(4R) -2- (p-methoxyphenyl) -5, 5-dimethyl-1-pyrrolin-4-yl] pyridine are dissolved in 1040 ml of methanol. Then 35 g of platinum oxide are added and the mixture is hydrogenated. After the theoretical amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is filtered off, washed with warm methanol and the filtrate is evaporated under reduced pressure. Ethereal hydrochloric acid is added to the residue, the crystals are filtered off and washed several times with ether. Then it is crystallized from methanol-ether, the crystals are filtered off, dried under reduced pressure and 103 g of substance, mp. : 209-211 "C. This hydrochloride is dissolved in water, made alkaline with potassium carbonate and extracted with methylene chloride.
After the extract has been dried and evaporated, 4- [(3R, 5S) -2,2-dimethyl-5- (p-methoxyphenyl) -3-pyrrolidinyl] pyridine with [o] n = 65.80 (CHCll , c = 1).
The starting material used here can be obtained as follows:
148 g rac. 4- [2- (p-Methoxyphenyl) -5,5-dimethyl-1-pyrrolin-4-yl] pyridine are dissolved in 280 ml of acetonitrile and 450 ml of ethyl acetate. Then 150 g (+) - camphorsulfonic acid are added and the mixture is heated on a steam bath until everything is in solution. Then cooled with an ice bath until crystallization begins and allowed to crystallize for 2.5 hours at room temperature. The crystals are filtered and washed with ethyl acetate. The crystals are taken up in water, the solution is made alkaline (pH 9) with solid potassium carbonate and then allowed to crystallize out. It is filtered off, washed with water and the crystals are taken up in methylene chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
21.2 g of crystals with [a] D = -1520 (CHCl3, c = 5) are obtained. It is 4 [(4R) -2- (p-methoxyphenyl) -5,5 -dimethyl-1-pyrrolin-4-yl] pyridine.
The mother liquors from the enantiomer separation are evaporated under reduced pressure, the residue is mixed with water and made alkaline with potassium carbonate.
The mixture is allowed to crystallize, then filtered off, washed with water and the crystals are dissolved in methylene chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. 119 g of crystals are obtained, which is boiled in 1190 ml of a 6% strength ethanolic potassium hydroxide solution overnight under reflux and under a nitrogen atmosphere. Then it is evaporated under reduced pressure, the residue is mixed with 1 liter of water and allowed to crystallize. It is filtered off, the crystals are washed with water, then dissolved in 1 liter of methylene chloride, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. 117 g, a] n = 00 (CHCl3, c = 4) are obtained.
This 117 g racemate can be used again in the resolution.
Example 23
27.8 g of 4 - [(R) -5, 5-dimethyl-2- (2,4-xylyl) -1-pyrrolin-4-yl] pyridine are dissolved in 278 ml of methanol. Then 10 g of activated carbon and 10 g of platinum oxide are added and the mixture is hydrogenated.
After the required amount of hydrogen has been taken up, the mixture is filtered, washed well with hot methanol and the filtrate is evaporated under reduced pressure. 27 g of substance are obtained, which are mixed with ethereal hydrochloric acid. The crystals are filtered off, washed with ether and recrystallized from methanol ether. 24 g of dihydrochloride, mp. : 210-2140C. This is dissolved in water, made alkaline with potassium carbonate and extracted with methylene chloride.
The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The amorphous material obtained has [a] D = -77.80 (CHCll, c = 1). It is 4 - {(3R, 5S) -2,2-dimethyl-5- (2,4-xylyl) -3-pyrrolidinyl] pyridine.
The starting material used here can be produced as follows:
16.7 g rac. 4- [5,5-Dimethyl-2- (2,4-xylyl) -1-pyrrolin- 4-yl] pyridine and 9 g (-) - tartaric acid are dissolved in 167 ml of methanol under reflux. Then allowed to cool to room temperature and crystallize for 2 hours. The crystals are filtered off and dissolved in water. It is made alkaline with sodium bicarbonate, extracted three times with 100 ml of methylene chloride, the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. 4.8 g of substance are obtained with a rotation of [a] d = 1270 (CHCl3, c = 4). The amount of substance obtained and 2.6 g of (-) tartaric acid are dissolved in 48 ml of ethanol under reflux.
Allow to cool to room temperature and crystallize for 2 hours. The filtered crystals are dissolved in water and the solution made alkaline with sodium bicarbonate. The mixture is extracted three times with 25 ml of methylene chloride each time, the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
2.5 g of 4 - [(R) -5.5 dimethyl-2- (2,4-xylyl) -1-pyrrolin-4-yl] pyridine with [a] d = -172eC (CHClI, c = 7), m.p. : 50-510C. The hydrochloride is produced by treatment with ethereal hydrochloric acid, mp: 235-2390C (methanol ether); [a] D = -1560 (H20, c = 1). The mother liquors of the enantiomer separation are dissolved in water, made alkaline with sodium bicarbonate and extracted three times with methylene chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. 14 g of substance are obtained, which are refluxed in 140 ml of glacial acetic acid and 5 ml of concentrated sulfuric acid overnight.
It is evaporated under reduced pressure, water is added to the residue and the mixture is made alkaline with potassium carbonate. It is extracted three times with 150 ml of methylene chloride, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. 14 g of racemate are obtained with [a] D = 0O (CHCl3, c = 8). This substance can be used again in the resolution of racemates.
Example 24
140.2 g of 4- [2- (p-methoxyphenyl) -5,5-dimethyl1-pyrrolin-4-yl] pyridine are dissolved in 1.5 l of methanol and hydrogenated with a catalyst obtained by hydrogenating platinum oxide in methanol . After absorbing 9750 ml of hydrogen, 30 ml of glacial acetic acid are added. Hydrogenation is continued until a total of 1.3 l of hydrogen has been taken up, 30 ml of glacial acetic acid are then added, the mixture is filtered and the mixture is evaporated at 5001100 torr. The residue is dissolved in 500 ml of water and extracted five times with 100 ml of ether each time. The ether phases are discarded. The aqueous solution is made alkaline by adding 250 ml of concentrated ammonia and then shaken out three times with 250 ml of methylene chloride.
The combined methylene chloride phases are washed with 500 ml of water and then extracted with 340 ml of 3N hydrochloric acid. The aqueous phase is shaken out with 300 ml of methylene chloride and then concentrated under reduced pressure until crystallization (approx. 250 g crystal / liquid mixture). 100 ml of water are added and the mixture is dissolved by heating. Now add 350 ml of acetone until the cloudiness begins and keep overnight in the refrigerator. It is filtered and washed with ice-cold acetone-water (2: 1) mixture. The crystals are redissolved hot with 150 ml of water and crystallized in the refrigerator after adding 350 ml of acetone. It is filtered and dried for 5 hours at 60/12 Torr and 150 g of 4- [5- (p-methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-3-pyrrolidinyl] pyridine dihydrochloride trihydrate are obtained.