NO314996B1 - Derivater av acylpiperazinylpyrimidiner, farmasöytisk preparat inneholdendeslike derivater, deres fremstilling, og anvendelse tilfremstilling av legemidler - Google Patents

Derivater av acylpiperazinylpyrimidiner, farmasöytisk preparat inneholdendeslike derivater, deres fremstilling, og anvendelse tilfremstilling av legemidler Download PDF

Info

Publication number
NO314996B1
NO314996B1 NO20000294A NO20000294A NO314996B1 NO 314996 B1 NO314996 B1 NO 314996B1 NO 20000294 A NO20000294 A NO 20000294A NO 20000294 A NO20000294 A NO 20000294A NO 314996 B1 NO314996 B1 NO 314996B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
piperazinyl
methoxypyrimidine
methoxy
pyrimidine
chlorohydrate
Prior art date
Application number
NO20000294A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20000294D0 (no
NO20000294L (no
Inventor
Jordi Corbera Arjona
David Vano Domenech
Jordi Frigola Constansa
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
Publication of NO20000294D0 publication Critical patent/NO20000294D0/no
Publication of NO20000294L publication Critical patent/NO20000294L/no
Publication of NO314996B1 publication Critical patent/NO314996B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye acylpiperazinylpyrirnidiner av generell formel
(I), deres fysiologisk akseptable salter, fremgangsmåter for deres fremstilling, deres anvendelse? _...■„. samt farmasøytiske preparater som inneholder nevnte forbindelser.
De nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan benyttes i den farmasøytiske industrien som mellomprodukter for fremstilling av legemidler.
I EP patent 382 637 og EP patent 497 659 beskrives forskjellige derivater av alkyl-piperazinylpyrimidiner av generell formel ( IS) med anciolytiske og trankviliserende egenskaper.
EP patent EP-0 115 713 refererer til (piperazinyl-l-)2-pyrimidmer, med substituenter i stilling 4 i piperazingruppen, bestående av en alkylkarbonylgruppe, alkylkarbonyl substituert med en amino- eller substituert aminogruppe, en alkylkarboksyl- eller alkyl-karboksylatgruppe, eller en substituert karbonylalkylgruppe, som har psykotropisk aktivitet gjennom en dopaminerg mekanisme.
PCT-søknad WO 94/14779 refererer til (piperazinyl-l)-4-pyrimidiner, med
substituenter i 4-stilling i piperazingruppen, kun bestående av lineære eller forgrenede alkylkjeder med opptil 4 karbonatomer, eventuelt avsluttet med en fenylgruppe som kan
være substituert, hvilke forbindelser har antagonistaktivitet overfor 5-HT1 -reseptoren og som kan benyttes i behandlingen eller forebyggelsen av urolighet relatert til for sterk vasodilatasjon.
US 4.547.505 refererer til nye farmakologisk aktive forbindelser hvis generelle formel inkluderer en piperazin, hvor ett av nitrogenatomene er substituert med grupper, nemlig pyrimidin eller andre, og det andre nitrogenatomet er erstattet med en substituert acyl-gruppe, og som er i besittelse av analgetisk aktivitet.
Det er i foreliggende sammenheng nå oppdaget at addisjonen av en substituent til stilling 4 i pyrimiddelen og substitusjonen av et alkylradikal med et acylradikal gir opphav til nye forbindelser av generell formel (I). Nevnte forbindelser viser nyttige biologiske egenskaper som gjør dem særlig egnet for bruk i terapi for mennesker og veterinærterapi. Foreliggende forbindelser er nyttige som midler som virker på sentralnervesystemet i pattedyr inkludert mennesket. De nye forbindelsene er særlig nyttige som sedativer, antikonvulserende midler, søvnbevirkende midler og generelle anestetika.
Figur 1 viser resultatene for den sedative aktiviteten til noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, bestemt ved reduksjon i bevegelsesaktivitet.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser som kan indusere bevisst sedasjon, virke som søvnfremkallende midler, antikonvulsjonsmidler, analgetika, muskelrelakserende midler, antitusigeniske midler, anxiolytika, antipsykotika, anti-depressiva, anticerebral-iskemiske midler, antimigrenemidler, midler som er nyttige for søvnforstyrrelser, midler for neurodegenerative sykdommer, midler for kognitive forstyrrelser og Alzheimers sykdom, og midler som kan indusere eller opprettholde generell anestesi, ved administrasjon ved en hensiktsmessig metode ved et egnet doseringsnivå.
Forbindelsene som tilveiebringes ifølge oppfinnelsen, er kjennetegnet ved at de har den generelle formel (I):
hvor
X er et oksygen- eller svovelatom;
Ri er et Cm alkoksy- eller trifluormetylradikal;
R2 er et Ci-e alkylradikal; C3-6 mettet cykloalkyl; tetrahydrofuranyl; fenyl eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 like eller forskjellige substituenter valgt fra fluor, klor, brom, amino,karboksy, Ci-Ce-alkanoyloksy, hydroksy, metyl, trifluormetyl og metoksy; heteroaryl valgt blant tienyl, furyl, benzotienyl, indolyl, pyrrolyl, pyridyl, imidazolyl og tiazolyl, eventuelt substituert med substituenter valgt fra fluor, klor, brom, metyl, og metoksy; og heteroarylalkyl bestående av en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer substituert med et heteroarylradikal valgt blant pyrazolyl, tienyl og benzotienyl, eventuelt substituert med substituenter valgt blant fluor, klor og brom; og deres fysiologisk akseptable salter
Foretrukne forbindelser av formel (I) fremgår fra de medfølgende krav 2-9.
I foreliggende oppfinnelse representerer betegnelsen C1.4 "alkoksy" et radikal OR3 hvor R3 er en mettet lineær eller forgrenet karbonkjede inneholdende 1-4 atomer, slik at "alkoksy" for eksempel kan være metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, sek-butoksy eller tert-butoksy. Betegnelsen Ci- e alkyl representerer et lineært, forgrenet alkylradikal inneholdende 1-6 atomer av karbon, slik som for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl og heksyl.
Betegnelsen C3.6 mettet "cykloalkyl" representerer en mettet ring med 3-6 atomer av karbon, slik som for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl.
Når R2 er fenyl, så kan den være substituert med 1, 2 eller 3 like eller forskjellige substituenter slik som fluor, klor, brom, amino, metyl, trifluormetyl eller metoksy, slik som for eksempel 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 2-aminofenyl, 3-aminofenyl, 4-aminofenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 2-(trifluormetyl) fenyl, 3-(trifluormetyl)fenyl, 4-(trifluormetyl)fenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2,3-difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,3-dibromfenyl, 3,4-dibromfenyl, 2,4-dibromfenyl, 2,3-dimetylfenyl, 3,4-dimetylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2,3-dimetoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 2,4-dimetoksyfenyl.
Betegnelsen "heteroaryl" representerer eventuelt med fluor, klor og brom substituert pyrazolyl, tienyl og benzotienyl, og kan således for eksempel være 2-tienyl, 3-tienyl, 3-klor-2-tienyl, 5-klor-2-tienyl, 2-benzo[b]tienyl, 3-benzo[b]tienyl og 3-klor-2-benzo[b]tienyl.
Betegnelsen "heteroarylalkyl" representerer en alkylgruppe med 1-3 atomer av karbon som er substituert med et heteroarylradikal, ifølge den ovenfor angitte definisjon av "heteroaryl", og som inkluderer substituenter slik som 2-tienylmetyl, 2-benzo[b]tienylmetyl og 3-(4-klorpyrazolyl)propyl.
De nye forbindelsene av generell formel (I) kan inneholde et asymmetrisk karbonatom og kan derfor fremstilles som optiske isomerer eller racemater. Racematene av forbindelse (I) kan spaltes i deres optiske isomerer ved bruk av konvensjonelle metoder, slik som separering ved chiral kromatografi eller fraksjonert krystallisering fra deres diastereoisomersalter f.eks. De kan likeledes også oppnås fra asymmetrisk syntese ved bruk av chirale forløpere.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter også fysiologisk akseptable salter av forbindelsene av generell formel (I), spesielt addisjonssalter av mineralsyrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, svovelsyre, salpetersyre og addisjonssalter av organiske syrer slik som p-toluensulfonsyre eller metansulfonsyre.
De nye derivatene av generell formel (I), hvor X er et atom av oksygen og R\ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved fremgangsmåtene A eller B som er beskrevet i det nedenstående.
FREMGANGSMÅTE A:
Forbindelsene av generell formel (I) kan fremstilles ved omsetning av derivatet av klor-pyrimidin (III), hvor Rj har den ovenfor angitte betydning, med et derivat av piperazin av generell formel (IV) hvor X og R2 har de ovenfor angitte betydninger.
Reaksjonen utføres i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks i et klorert hydrokarbon slik som diklormetan eller kloroform, en lineær eller cyklisk eter slik som 1,2-dimetoksy-etan, tetrahydrofuran eller dioksan, et aprotisk polart oppløsningsmiddel slik som pyridin, dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid eller hvilken som helst annen type av oppløsningsmiddel som er hensiktsmessig for utførelse av en aromatisk nukleofil substitusjonsreaksjon. Reaksjonen kan utføres i nærvær av en mineral- eller organisk base slik som et alifatisk amin, fortrinnsvis trietylamin eller M-metylmorfin ved omrøring ved en temperatur som er mellom romtemperatur og oppløsningsmidlets kokepunkt i en tidsperiode mellom 10 minutter og 24 timer, hvor de foretrukne betingelsene er en tidsperiode mellom 30 minutter og 5 timer.
FREMGANGSMÅTE B
Ved omsetning av aminet av formel (V):
hvor R| har den ovenfor angitte betydning, med en karboksylsyre av generell formel R2COOH (VI), hvor R2 har den ovenfor angitte betydning, eller med et salt av nevnte syre eller også med et reagensderivat R2COY (VII).
Eksempler på salter inkluderer salter av alkalimetaller slik som natriumsalter og kalium-salter, jordalkalisalter slik som kalsiumsalter og magnesiumsalter, ammoniumsalter, og salter av organiske baser slik som trietylamin, trimetylamin, pyridin og picolin.
I reagensderivatet av generell formel R2COY (VII) er Y et halogenatom fortrinnsvis et kloratom eller et bromatom, en azidgruppe (-N3), en 1-imidazolylgruppe, en O-CO-R4-gruppe, hvor R4 kan være et alkyl- eller arylradikal med 1-6 karbonatomer, fortrinnsvis substituert med ett eller flere halogenatomer, eller en gruppe OR5 hvor R5 representerer en aromatisk gruppe med 1 eller 2 ringer substituert med ett eller flere halogenatomer eller nitroradikaler, hvor foretrukne grupper er 4-nitrofenyl, 2,4-dinitrifenyl, pentaklorfenyl, pentafluorfenyl, 1-benzotriazolyl eller N-suksinimid. Likeledes, isteden for å benytte de ovennevnte reagensderivatene, kan forbindelser av generell formel (I) fremstilles direkte ved omsetning av aminet (V) med karboksylsyren av generell formel (VI). I dette tilfellet er det foretrukket at reaksjonen forløper i nærvær av reagenser som aktiverer karbonylgruppene slik som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, diisopropylkarbodiimid eller 3-(3-dimetylamino)propyl-l-etyIkarbodiimid. Denne reaksjonen kan også utføres ved bruk av nevnte karbodiimider i nærvær av en 1-benzotriazol eller N-hydroksysuksinimid. Syrene av generell formel (VI) og aminet av formel (V) reagerer også direkte i nærvær av N,N'-karbonyldiimidazol eller av propan-fosfonsyreanhydrid.
Reaksjonen utføres i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks i et klorert hydrokarbon slik som diklormetan eller kloroform, en lineær eller cyklisk eter slik som 1,2-dimetoksy-etan, tetrahydrofuran eller dioksan, et aprotisk polart oppløsningsmiddel slik som pyridin, dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid eller en hvilken som helst annen type av oppløsningsmiddel som passer for utførelse av en aromatisk nukleofil substitusjonsreaksjon. Reaksjonen kan utføres i nærvær av en mineral- eller organisk base slik som et alifatisk amin, fortrinnsvis trietylamin eller M-metylmorfin, ved omrøring ved en temperatur mellom romtemperatur og oppløsningsmidlets kokepunkt i en tidsperiode mellom 10 minutter og 24 timer, hvor de foretrukne betingelsene er en tidsperiode mellom 30 minutter og 5 timer.
De nye derivatene av generell formel (I), hvor X er et svovelatom, og R] og R2 har de ovenfor angitte betydninger, kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved nedenstående fremgangsmåte C.
FREMGANGSMÅTE C
Ved behandling av en forbindelse av en forbindelse av generell formel (I), hvor Ri og R2 har de ovenfor angitte betydninger og hvor X er et oksygenatom, med Lawessons reagens (2,4-bis(4-metoksyfenyl)-l,2,3,4-ditiadifosfaetano-2,4-disulfid) eller med fosforpentasulfid, oppnås de tilsvarende tioamidene hvor X er et svovelatom:
Reaksjonen utføres i et organisk oppløsningsmiddel slik som toluen, benzen, heptan, pyridin eller tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen rystes kontinuerlig ved en temperatur mellom romtemperatur og oppløsningsmidlets kokepunkt i en tidsperiode mellom 1 time og 24 timer, og fortrinnsvis utføres reaksjonen ved 80°C i en tidsperiode mellom 1 og 16 timer.
FREMGANGSMÅTE D
Saltene av forbindelsene av generell formel (I) kan fremstilles ved omsetning med en mineralsyre slik som saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, svovelsyre, salpetersyre eller med en organisk syre slik som p-toluensulfonsyre eller metansulfonsyre i et passende oppløsningsmiddel slik som metanol, etanol, etyleter, etylacetat, acetonitril eller aceton, og de oppnås ved hjelp av normale utfelllingsteknikker eller krystallisering av de tilsvarende saltene.
Oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat som er kjennetegnet ved at det foruten en farmasøytisk akseptabel eksipiens, inneholder minst én forbindelse av formel (I) eller ett av de akseptable saltene derav.
Oppfinnelsen tilveiebringer dessuten anvendelse av en forbindelse av generell formel (I) og de fysiologisk akseptable saltene derav for fremstilling av et legemiddel som har aktivitet i sentralnervesystemet hos pattedyr, inkludert aktivitet i sentralnervesystemet hos mennesker.
Spesielt foretrekkes anvendelse av en forbindelse av generell formel (I) eller dens farmasøytisk akseptable salter i fremstillingen av et legemiddel som har sedativ, antikonvulserende, analgetisk, muskelrelakserende, antitusigenisk, anxiolytisk, antipsykotisk, antidepressiv, anticerebral iskemisk, antimigreneaktivitet, i fremstillingen av et legemiddel for behandling av søvnforstyrrelser, neurodegenerative sykdommer, kognitive forstyrrelser og Alzheimers sykdom, søvnfremkallende eller generelle anestetiske midler, for pattedyr, inkludert mennesket.
I eksemplene som følger beskrives fremstillingen av nye forbindelser ifølge oppfinnelsen. Det beskrives også noen typiske anvendelsesformer for forskjellige bruksområder, samt medisinske formuleringer som kan benyttes for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
FREMGANGSMÅTE A
Eksempel 1. Fremstilling av 2-[4-(2-furylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-metoksypyrimidin
En oppløsning av 1,0 g (6,92 mmol) av 2-klor-4-metoksypyrimidin, 1,49 g (8,30 mmol) av l-(2-furylkarbonyl)piperazin og 1,39 g (13,84 mmol) trietylamin i 20 ml n-butanol holdes under milde tilbakeløpsbetingelser natten over. Oppløsningsmidlet inndampes under redusert trykk og den urene resten fortynnes i kloroform og vaskes i vann. Den organiske fasen tørkes over Na2S04 og inndampes til tørrhet hvilket gir et råprodukt som renses ved bruk av silisiumdioksydgel-kromatografl ved eluering med etylacetat/ petroleumeter 70:30 hvilket gir en olje som stivner ved henstand. Det faste stoffet suspenderes i petroleumeter og dette gir 1,4 g (4,86 mmol) av 2-[4-(2-furylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-metoksypyrimidin, smp 85-86°C.
FREMGANGSMÅTE B
Eksempel 3. Fremstilling av 4-metoksy-2-4(2-tienylkarbonyl)-l-piperazinyI] pyrimidin
En oppløsning av 1,0 g (5,15 mmol) 4-metoksy-2-(l-piperazinyl)pyrimidin og 1 ml (7,18 mmol) trietylamin i 30 ml CH2C12 avkjøles til 0°C og 0,76 g (5,18 mmol) 2-tienylkarbonylklorid tilsettes langsomt. Oppløsningen holdes ved 0°C i 1 time og deretter får temperaturen stige til romtemperatur. Den organiske fasen vaskes med H20, tørkes over Na2S04 og oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Den urene resten oppløses i etyleter og dette gir krystallisering av 1,0 g (3,28 mmol) av 4-metoksy-2-[4-(2-tienylkarbonyl)-l-piperazinyl]pyrimidin, smp 71-73°C.
Eksempel 12. Fremstilling av4-metoksy-2-[4-(3-tienylkarbonlyl)-l-piperazinyl] pyrimidin
Til en oppløsning av 1,0 g (7,81 mmol) 3-tienylkarboksylsyre og 1 ml (7,86 mmol) trietylamin i 30 ml CH2C12 avkjølt til 0°C tilsettes 0,84 g (7,81 mmol) etylklorformiat. Blandingen holdes ved 0°C i 20 minutter og deretter tilsettes 1,5 g (7,81 mmol) 4-metoksy-2-(l-piperazinyl)pyrimidin oppløst i 10 ml CH2C12 til oppløsningen. Temperaturen får stige til romtemperatur og oppløsningen omrøres kontinuerlig i 2 timer og den organiske fasen vaskes med H20, tørkes over Na2S04 og oppløsnings-midlet inndampes under redusert trykk. Den resulterende oljen behandles med etyleter og dette gir et fast stoff som omkrystalliseres fra etanol/H20 til oppnåelse av 0,8 g (2,63 mmol) av 4-metoksy-2-[4-(3-tienylkarbonyl)-l-piperazinyl]pyrimidin, smp = 90-92°C.
Eksempel 20. Fremstilling av 2-[4-(2-inoylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-metoksypyrimidin
Til en oppløsning av 0,83 g (5,15 mmol) indol-2-karboksylsyre i 15 ml tørr THF tilsettes 0,83 g (5,15 mmol) N,N'-karbonyldiimidazol. Etter 30 minutter tilsettes 1,0 g (5,15 mmol) 4-metoksy-2-(l-piperazinyl)pyrimidin til oppløsningen og den hensettes natten over under kontinuerlig omrøring. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk og H20 tilsettes. Dette gir et bunnfall som filtreres og tørkes hvorved det oppnås 1,7 g (5,04 mmol) av 2-[4-(2-indolylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-metoksypyrimidin, smp = 202-203°C.
FREMGANGSMÅTE C
Eksempel 54. Fremstilling av 4-metoksy-2-(4-tiobenzoyl-l-piperazinyl)pyrimidin
0,56 g (1,9 mmol) av 2-(4-benzoyl-l-piperazinyl)-4-metoksypyrimidin oppløses i 25 ml tørr toluen og 0,46 g (1,14 mmol) av Lawessons reagens (2,4-bis(4-metoksyfenyl)-l,3,2,4-ditiadifosfaetano-2,4-disulfid) tilsettes. Blandingen oppvarmes til 80-90°C i 16 timer. Etyleter tilsettes, basisk vann anvendes for å vaske resten og det organiske ekstraktet tørkes med Na2S04 og oppløsningsmidlet inndampes under redusert trykk. Den resulterende urene resten krystalliseres med etyleter-petroleumeter og dette gir 160 mg (0,5 mmol) av 2-(4-tiobenzoyl-l-piperazinyl)-4-metoksypyrimidin, smp = 125-129°C.
FREMGANGSMÅTE D
Eksempel 2. Fremstilling av 2-[4-(2-furylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-metoksy-pyrimidmklorhydrat
1,0 g (3,47 mmol) av 2-[4-(2-furylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-metoksypyrimidin i etylacetat og noen dråper av en oppløsning av etyleter/saltsyre tilsettes, og dette gir derved et bunnfall som filtreres og tørkes, hvilket gir 1,07 g (3,29 mmol) av 2-[4-(2-furylkarbonyl)-1 -piperazinyl]-4-metoksypyrimidinklorhydrat, smp 162-164°C.
Eksempel 4. Fremstilling av 4-metoksy-2-[4-(2-tienylkarbonyl)-l-piperazinyl] pyrimidinklorhydrat
1,0 g (3,29 mmol) av 4-metoksy-2-[4-(2-tienylkarbonyl)-l-piperazinyl]pyrimidin oppløses i aceton og noen dråper av en oppløsning av etyleter/saltsyre tilsettes, hvorved det oppnås et bunnfall som filtreres og tørkes, hvilket gir 1,05 g (3,08 mmol) av 4-metoksy-2-[4-(2-tienylkarbonyl)-l-piperazinyl]pyrimidinklorhydrat, smp = 143-145°C.
Eksempel 13. Fremstilling av 4-metoksy-2-[4-(3-tienylkarbonyl)-l-piperazinyl] pyrimidinklorhydrat
0,8 g (2,63 mmol) av 4-metoksy-2-[4-(3-tienylkarbonyl)-l-piperazinyl]pyrimidin oppløses i etanol og noen dråper av en oppløsning av etanol/saltsyre tilsettes, hvorved det oppnås et bunnfall som filtreres og tørkes, hvilket gir 0,6 g (1,76 mmol) av 4-metoksy-2-[4-(3-tienylkarbonyl)-l-piperazinyl]pyrimidinklorhydrat, smp = 154-156°C.
Søvnfremkallende aktivitet i mus
Den søvnfremkallende aktiviteten til produktene ifølge oppfinnelsen har blitt studert ved evaluering av deres evne til å øke søvntiden fremkalt ved hjelp av barbital, ifølge en modifikasjon av metoden beskrevet av David Sudgen (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1983, 227, 3).
Femten minutter etter administrasjon av barbital (150 mg/kg, i.v.) ble musene behandlet med studieproduktet ved en innledende dose på 100 mg/kg (i.p.). For de mest aktive produktene ble en doseeffektivitet på 50 (DE50) bestemt. Resultatene for noen av produktene ifølge oppfinnelsen er vist i tabell 2, hvor metrobamat er benyttet som referanseprodukt.
Generell anestetisk aktivitet
Den generelle anestetiske aktiviteten ble studert i mus ved injisering av studieproduktet i kaudalvenen. Søvnstarten og -varigheten ble registrert. Resultatene for noen av produktene ifølge oppfinnelsen er vist i tabell 3 og det fremgår at de viser en klar anestetisk aktivitet i forhold til referanseforbindelsen (Propofol), idet dyrene våknet senere.
Sedativ aktivitet
Den sedative aktiviteten til noen av produktene på bevegelsesaktiviteten til mus ved forskjellige doseringer har blitt studert. Teknikken beskrevet av T.G. Heffheren J. Pharm. Exp. Ther., 1989, 251,105-112 har blitt fulgt. Målingen av bevegelsesaktiviteten utføres ved å dele rottene i grupper på fire og bestemme dyrenes bevegelse på en automatisk måte ved bruk av en videoinstallasjon og SMART-programmet (Letica S.A.) for bildeanalyse. Målingen av aktiviteten startet 5 minutter etter administrasjon av produktet via i.p. og fortsatte i 20 minutter. Resultatene (figur 1) viser den sedative effekten til de testede forbindelsene.
Muskelrelakserende aktivitet
Den muskelrelakserende aktiviteten har blitt studert i produktene ifølge oppfinnelsen ved evaluering av deres virkning på abdominal- og kroppstonisiteten hos mus ved å følge metoden beskrevet av S. Irwing (Gordon Res. Conf. On Medicinal Chem., 1959, side 133).
Musene mottok produktene som ble studert ved en dosering på 80 mg/kg, via i.p, og ved forskjellige tider etter administrasjon (1/2,1, 2,3,4 og 5 timer) ble kroppstonisiteten og abdominaltonisiteten evaluert ved å studere muskelspenningen sammenlignet med den hos kontrolldyrene.
Resultatene angitt i tabell 4 viser at mange av produktene er bemerkelsesverdig aktive som muskelrelakserende midler. Denne effekten varer lenger enn for propofol eller zolpidem, som ble benyttet som referanseprodukter.
Analgetisk aktivitet
Den analgetiske aktiviteten til produktene ifølge oppfinnelsen er studert ved å evaluere deres effekt i testen med vridninger indusert ved hjelp av fenylbenzokinon hos mus, ved å følge fremgangsmåten beskrevet av Siegmund E. et al. (Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 1957,95:729-731).
Musene mottok studieproduktene ved forskjellige doseringsnivåer og 1 time senere mottok de en injeksjon i.p. av 5 mg/kg fenylbenzokinon. Musenes vridninger ble
registrert i de etterfølgende 15 minutter og sammenlignet med vridningene hos kontroll-gruppen. DE5o-verdien (doseeffektivitet 50) til forbindelsen i eksempel 4 er vist. Denne forbindelsen viste en bedre analgetisk aktivitet enn aspirin, begge ved subkutan og oral administrasjon.
Farmasøytiske formuleringer 1. For inj eksjoner (im/i v):
2. Kaplser 3. Tabletter
Formel B (fuktig granulering)

Claims (17)

1. Derivat av acylpiperazinylpyrimidin, karakterisert v e d at det har den generelle formel (I) hvor X er et oksygen- eller svovelatom; Ri er et Cm alkoksy- eller trifluormetylradikal; R2 er et C1.6 alkylradikal; C3.6 mettet cykloalkyl; tetrahydrofuranyl; fenyl eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 like eller forskjellige substituenter valgt fra fluor, klor, brom, amino,karboksy, Ci-C6-alkanoyloksy, hydroksy, metyl, trifluormetyl og metoksy; heteroaryl valgt blant tienyl, furyl, benzotienyl, indolyl, pyrrolyl, pyridyl, imidazolyl og tiazolyl, eventuelt substituert med substituenter valgt fra fluor, klor, brom, metyl, og metoksy; og heteroarylalkyl bestående av en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer substituert med et heteroarylradikal valgt blant pyrazolyl, tienyl og benzotienyl, eventuelt substituert med substituenter valgt blant fluor, klor og brom; og deres fysiologisk akseptable salter.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, sek-butoksy eller tert-butoksy.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atR2er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl eller heksyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atR2er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 er 2-tetrahydrofuryl eller 3-tetrahydrofuryl.
6. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R2 er 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl-, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 2-aminofenyl, 3-aminofenyl, 4-aminofenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyI, 4-metylfenyl, 2-(trifluormetyl)fenyl, 3-(trifluormetyl)fenyl, 4-(trifluormetyl)fenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2,3-difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 2,4-difiuorfenyl, 2,3-dibromfenyl, 3,4-dibromfenyl, 2,4-dibromfenyl, 2,3-dimetylfenyl, 3,4-dimetylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2,3-dimetoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 2,4-dimetoksyfenyl.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 er 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 3-metyl-2-tienyl, 5-metyI-2-tienyl, 3-metoksy-2-tienyl, 3-klor-2-tienyl, 5-klor-2-tienyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-benzo[b]tienyl, 3-benzo[b]tienyl, 3-klor-2-benzo[b]tienyl eller, imidazolyl.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 er 2-tienylmetyl, 2-benzo[b]tienmetyl eller 3-(4-klorpyrazolyl)propyl.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra følgende gruppe: • 2-[4-(2-furylkarbonyl)-piperazinyl]-4-metoksypyrimidin, • 2-[4-(2-ftirylkarbonyl)-piperazinyl]-4-metoksypyrimidinklorhydrat, • 4-metoksy-2-[4-(2-tienylkarbonyl)-l-piperazinyl]pyrimidin, • 4-metoksy-2-[4-(2-tienylkarbonyl)-1 -piperazinyl]pyirmidinklorhydrat, • 2-(4-acetyl-l-piperazinyl)-4-metoksypyrimidin, • 2-{4-[4-(4-klorpyrazolyl)butanoyl]-1 -piperazinyl} -metoksypyrimidin, • 2- {4-[4-(4-klorpyrazolyl)butanoyl]-l -piperazinyl} -metoksypyrimidinklorhydrat, • 2-(4-benzoyl-1 -piperazinyl)-4-metoksypyrirnidin, • 2-(4-cyklopropylkarbonyl-1 -piperazinyl)-4-metoksypyrimidin, • 2-[4-(2-furylkarbonyl)-1 -piperazinyl]-4-(trifluormetyl)pyrimidin, • 2-[4-(2tienylkarbonyl)-1 -<p>i<p>erazin<y>l]-4-(trifluormetyl)pyrimidin, • 4-metoksy-2-[4-(3-tienylkarbonyl)-1 -piperazinyl]pyrimidin, • 4-metoksy-2-[4-(3-tienylkarbonyl)-1 -piperazinyl]pyrimidinklorhydrat, • 4-[4-(5-metyl-2-tienylkarbonyl)-1 -piperazinyl]-4-metoksypyrimidin, • 4-[4-(5-metyl-2-tienylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-metoksypyrimidinklorhydrat, • 4-metoksy-2-[4-(3-metoksy-2-tienylkarbonyl)-l-piperazinyl]pyrirnidinf • 4-metoksy-2-[4-(3-metoksy-2-tienylkarbonyl)-l-piperazinyl]pyrimidink]orhydrat, • 2-[4-(2-benzo[b]tienylkarbonyl-l -piperazinyl]-4-metoksypyrimidin, 2-[4-(2-benzo[b]tienylkarbonyl-l-piperazinyl]-4-metoksypyrimidinklorhydrat, • 2-[4-(2-indolylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-metoksypyrirnidin, • 2-[4-(3-klor-2-benzo[b]tienylkarbonyl)-1 -piperazinyl]-4-metoksypyrimidinklorhydrat, • 4-rnetoksy-2-[4-(2-pyrrolylkarbonyl)-1 -piperazinyl]pyrimidin, • 4-metoksy-2-[4-(2-pyrrolylkarbonyl)-l-piperazinyl]pyirmidinklorhydrat, • 4-metoksy-2-[4-(2-tienylacetyl)-l -piperazinyl]pyrimidin, • 4-metoksy-2-[4-(2-tienylacetyl)-1 -piperazinyljpyirmidinklorhydrat, • 2-[4-(3-metyl-2-tienylkarbonyl)-1 -piperazinyl]-4-metoksypyrirnidin, • 2-[4-(3-metyl-2-tieriylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-metoksypyrimidinklorhydrat, • 2-[4-(3-klor-2-tienylkarbonyl)-l -piperazinyl]-4-metoksypyrimidin} • 2-[4-(3-klor-2-tienylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-metoksypyrimidinklorhydrat, • 2-[4-(3-indolylkarbonyl)-1 -piperazinyl]-4-metoksypyrimidin} • 2-[4-(3-benzo[b]tienylacetyl)-1 -pipeTazinyl]-4-metoksypyrimidin, • 2-[4-(5-klor-2-tienylkarbonyl)-l -piperazinyl]-4-metoksypyrimidin, • 2-[4-(5 -klor-2-tienylkarbonyl)-1 -piperazinyl] -4-metoksypyrirnidinklorhydrat, • 4-metoksy-2-[4-(4-klorbenzoyl)-1 -piperazinylJ-4-metoksypyrimidin, • 4-metoksy-2-[4-(4-klorbenzoyl)-l-piperazinyl]-4-metoksypyrimidinklorhydrat, • 2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1 -piperazinyl]-4-metoksypyrimidin, • 2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1 -piperazinyl]-4-metoksypyrimidinklorhydrat, • 2-[4-(4-klorbenzoyl)-l -piperazinyl]-4-metoksypyrimidin, • 2-[4-(4-klorbenzoyl)-l -piperazinyl]-4-metoksypyirmidinklorhydrat, • 4-metoksy-2-[4-(3-metoksybenzoyl)-l -piperazinyl]pyrimidin, • 4-metoksy-2-[4-(3-metoksybenzoyl)-1 -piperazinyl]pyrimidinklorhydrat, • 2-[4-(3-fluorbenzoyl)-1 -piperazinyl]-4-metoksypyrimidin, • 2-[4-(3-fluorbenzoyl)-1 -piperazmylJ-4-metoksypvrimidinklorhydrat, • 2-[4-(3-klorbenzoyl)-l -piperazinyl]-4-metoksypyrimidin, • 2-[4-(3-klorbenzoyl)-l-piperazinyl]-4-metoksypyirmidinklorhydrat, • 4-metoksy-2-[4-(2-metoksybenzoyl)-l-piperazinyl]pyrirnidin, • 4-metoksy-2-[4-(2-metoksyben2»yl)-l-piperazinyl]pyrimidinklorhydrat, • 2-[4-(2-fluorbenzoyl)-1 -piperazinyl]-4-metoksypyrimidin, • 2-[4-(2-fluorbenzoyl)-1 -piperazinyl]-4-metoksypyrimidinklorhydrat, 2-[4-(2-klorbenzoyl)-l -piperazinyl]-4-metoksypyrimidin, • 2-[4-(2-k1orbenzoyl)-l -piperazinyl]-4-metoksypyirmidinklorhydrats • 4-metoksy-2-[4-(2-tetrahydrofuiylkarbonyl)-l-piperazinyl]pyrimidin, • 4-metoksy-2-(4-tiobenzoyl-1 -piperazinyl)pyrimidin, • 4-metoksy-2-[4-(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-1 -piperazinyl]pyrimidinklorhydrat, • 4-metoksy-2-(4-tiobenzoyl-1 -piperazinyl)pyrimidinklorhydrat, • 2-(4-benzoyl-1 -piperazinyl)-4-metoksypyrimidin, • 4-metoksy-2- {4-[4-(trifluormetyl)benzoyl]-l -piperazinyl}pyrimidin, • 4-metoksy-2- {4-[4-(trifluormetyl)benzoyl]-1 -piperazinyljpyrirnidinklorhydrat, • 4-metoksy-2- {4-[3-(trifluormetyl)benzoyl]-1 -piperazinyljpyrimidin, • 4-metoksy-2- {4-[3-(trifluormetyl)benzoy]]-1 -piperazinyljpyrimidinklorhydrat, • 4-metoksy-2- {4-[2-(trifluormetyl)benzoyl]-1 -piperazinyljpyrimidin, • 4-metoksy-2- {4-[2-(trifluormetyl)benzoyl]-1 -piperazinyl }pyrimidinklorhydrat, • 4-metoksy-2-(4-nikotinyl-1 -piperazinyljpyrimidin, • 4-metoksy-2-(4-nikotinyl-l -piperazinyl)pyrimidindiklorhydrat, • 2-(4-isonikotinyl-1 -piperazinyl)-4-metolcsypyrimidin, • 2-(4-isonikotinyl-1 -piperazinyl)^t-metoksypyrimidindiklorhydrat, • 2-[4-(l -imidazolylkarbonyl)-1 -piperazinyl]-4-metoksypyrimidin, • 2-[4-(l -imidazolylkarbonyl)-1 -piperazinyl]-4-metoksypyrimidinklorhydrat, • 2-(4-nikotinyl-1 -piperazinyl)-4-(trifluormetyl)pyrimidin, • 2-(4-nikotinyl-1 -piperazinyl)-4-(trifluormetyl)pyirmidinklorhydrat, • 4-metoksy-2-4-(2-pyridylkarbonyl)-1 -piperazinyljpyrimidin, • 4-metoksy-2-4-(2-pyridylkarbonyl)-1 -piperazinyljpyrimidindiklorhydrat, 4-etoksy-2-[4-(2-tienylkarbonyl)-l-piperazinyl]pyrimidin, • 4-etoksy-2-[4-(2-tienylkarbonyI)-l-piperazinyl]pyirmidinklorhydrat, • 2-[4-(3-klor-2-tienylkarbonyl)-1 -piperazinyl]-4-etoksypyrimidin, • 2-[4-(3-klor-2-tienylkarbonyl)-1 -piperazinyl]-4-etoksypyrimidinklorhydrat, • 4-etoksy-2- {4-[2-(trifluormetyl)benzoyl]-l -piperazinyl}pyrimidin, 4-etoksy-2-{4-[2-(trifluormetyl)benzoyl]-l-piperazinyl}pyrimidinklorhydrat, 2-[4-(2-metylbenzoyl)-l -piperazinyl]-4-metoksypyrimidin, 2-[4-(2-metylbenzoyl)-l -piperazinyl]-4-metoksypyrimidinklorhydrat, 2-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-piperazinyl]-4-isopropoksypyrimidin, 2-[4-(4-fluorbenzoyl)4-piperazinyl]-4-isopropoksypyirmidinklorhydTat, 4-isopropoksy-2- {4-[2-(trifluormetyl)benzoyl]-1 -piperazinyl]pyrimidin, 4-isopropoksy-2- {4-[2-(trifluormetyl)benzoyl]-1 -piperazinyl]pyrimidinklorhydrat, 2-f4-(3-klor-2-tienkarbonyl)-1 -<p>i<p>erazin<y>lJ-4-iso<p>ro<p>oksyp<y>rimidin, 2-[4-(3-klor-2-tienkarbonyl)-1 -piperazinyl]-4-isopropoksypyrimidinklorhydrat, 2-[4-(cykloheksylkarbonyl)-1 -piperazinyl]-4-metoksypyrimidin, 2-[4-(cykloheksylkarbonyl)-1 -piperazinyl]-4-metoksypyirmidinklorhydrat, 4-etoksy-2[4-(4-fluorbenzoyl]-1 -piperazinyljpyrimidin, 4-etoksy-2[4-(4-lfuorbenzoyl]-l-piperazinyl]pyrimidinklorhydrat, 2-[4-(2-u^olylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-metoksypyrimidin, 2-[4-(2-aminobenzoyl)-1 -piperazinyl]-4-metoksypyrimidin, 2-[4-(2-aminobenzoyl)-1 -piperazinyl]-4-metoksypyirmidinklorhydrat, 2-[4-(3-fluor-2-tienylkarbonyl)-1 -piperazinyl]-4-metoksypyrimidin, 2-[4-(3-fluor-2-tienylkarbonyl)-1 -piperazinyl]-4-metoksypyrimidinklorhydrat, 2-[4-(4-metoksy-2-pyrimidinyl)-1 -piperazinylkarbonyl)benzosyre, 2-[4-(2-acetoksybenzoyl)-1 -piperazinyl]-4-metoksypyrimidin, 2-[4-(2-hydroksybenzoyl)-1 -piperazinyl]-4-metoksypyrimidin, natrium 2-[4-(4-metoksy-2-pyrimidinyl)-1 -piperazinylkarbonyl]benzoat, • 2-[4-(2-hydroksybenzoyl)-1 -piperazinyl]-4-metoksypyrimidinhydroklorat, • 4-metoksy-2-[4-(2-metoksybenzoyl)-l-piperazinyl]-4-metoksypyrimidin, og • 4-etoksy-2-[4-(2-pyridylkarbonyl]-1 -piperazinyl]pyrimidin.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av generell formel (I), hvor X representerer et oksygenatom, ifølge krav 1, karakterisert v e d at den omfatter omsetning av et derivat av klorpyrimidinforbindelsen av formel (III) hvor Ri har betydningen som angitt i krav 1, med et derivat av piperazin av generell formel (IV) hvor R.2 har betydningen som angitt i krav 1 og X representerer et oksygenatom.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av generell formel (I) hvor X representerer et oksygenatom, ifølge krav 1, karakterisert v e d at den omfatter omsetning av et amin av formel (V) hvor Ri har betydningen som definert i krav 1, med en karboksylsyre av formel R2COOH (VI) eller med et salt av nevnte syre, hvor R2 har betydningen som angitt i krav 1.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X representerer et oksygenatom, ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter omsetning av et amin av formel (V) hvor Ri har betydningen som definert i krav 1, med et reagensderivat R2COY (VII) hvor R2 har betydningen som definert i krav 1, og Y representerer et halogenatom, en azidgruppe, en 1-imidazolylgruppe, en O-CO-R4-gruppe hvor R4 representerer et alkylradikal med 1-6 karbonatomer eller et arylradikal, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, eller en OR5 gruppe hvor R5 representerer en aromatisk gruppe eller 1 eller 2 ringer substituert med ett eller flere halogenatomer eller nitroradikaler, eller N-suksinimid.
13. Fremangsmåte for fremstilling av en forbindelse av generell formel (I) hvor X representerer et svovelatom, ifølge krav 1, karakterisert ved omsetning av en forbindelse av generell formel (I) hvor X representerer et oksygenatom, med Lawessons reagens, (2,4-bis(4-metoksyfenyl)-l,3,2,4-ditiadifosfa-etano-2,4-disulfid), eller med fosforpentasulfid.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av de fysiologisk akseptable saltene av forbindelsene av generell formel (I), ifølge krav 1, karakterisert ved omsetning av en forbindelse av generell formel (I) med en mineralsyre eller en organisk syre i et passende oppløsningsmiddel.
15. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det i tillegg til en farmasøytisk akseptabel eksipiens inneholder minst én forbindelse av generell formel (I) eller ett av dens fysiologisk akseptable salter, ifølge krav 1-9.
16. Anvendelse av en forbindelse av generell formel (I) eller dens farmasøytisk akseptable salter, ifølge hvilket som helst av kravene 1-9, i fremstillingen av et legemiddel som har aktivitet i sentralnervesystemet hos pattedyr, inkludert mennesket.
17. Anvendelse av en forbindelse av generell formel (I) eller dens farmasøytisk akseptable salter, ifølge hvilket som helst av kravene 1-9, i fremstillingen av et legemiddel som har sedativ, antikonvulserende, analgetisk, muskelrelakserende, antitusigenisk, anxiolytisk, antipsykotisk, antidepressiv, anticerebral iskemisk, antimigreneaktivitet, i fremstillingen av et legemiddel for behandling av søvnforstyrrelser, neurodegenerative sykdommer, kognitive forstyrrelser og Alzheimers sykdom, søvnfremkallende eller generelle anestetiske midler, for pattedyr, inkludert mennesket.
NO20000294A 1997-07-21 2000-01-20 Derivater av acylpiperazinylpyrimidiner, farmasöytisk preparat inneholdendeslike derivater, deres fremstilling, og anvendelse tilfremstilling av legemidler NO314996B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009701627A ES2125206B1 (es) 1997-07-21 1997-07-21 Derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
PCT/ES1998/000212 WO1999005121A1 (es) 1997-07-21 1998-07-21 Derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20000294D0 NO20000294D0 (no) 2000-01-20
NO20000294L NO20000294L (no) 2000-03-17
NO314996B1 true NO314996B1 (no) 2003-06-23

Family

ID=8300152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20000294A NO314996B1 (no) 1997-07-21 2000-01-20 Derivater av acylpiperazinylpyrimidiner, farmasöytisk preparat inneholdendeslike derivater, deres fremstilling, og anvendelse tilfremstilling av legemidler

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6372746B1 (no)
EP (1) EP1006110B8 (no)
JP (1) JP2001510831A (no)
KR (1) KR100514148B1 (no)
CN (1) CN1202087C (no)
AR (1) AR017254A1 (no)
AT (1) ATE259357T1 (no)
AU (1) AU744633B2 (no)
BG (1) BG64849B1 (no)
BR (1) BR9810772A (no)
CA (1) CA2297417C (no)
CO (1) CO5011090A1 (no)
DE (1) DE69821623T2 (no)
DK (1) DK1006110T3 (no)
EE (1) EE04151B1 (no)
ES (2) ES2125206B1 (no)
GE (1) GEP20033090B (no)
HK (1) HK1032958A1 (no)
HU (1) HUP0002517A3 (no)
IN (1) IN183820B (no)
IS (1) IS2076B (no)
LT (1) LT4728B (no)
LV (1) LV12457B (no)
NO (1) NO314996B1 (no)
NZ (1) NZ502400A (no)
PL (1) PL195632B1 (no)
PT (1) PT1006110E (no)
RU (1) RU2205827C2 (no)
SI (1) SI20269B (no)
SK (1) SK284675B6 (no)
TW (1) TW530056B (no)
UA (1) UA59403C2 (no)
WO (1) WO1999005121A1 (no)
ZA (1) ZA986437B (no)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10035908A1 (de) 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
ES2167276B1 (es) * 2000-10-20 2003-04-01 Esteve Labor Dr Nuevos derivados de cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
WO2002072548A2 (en) * 2001-03-09 2002-09-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Heterocyclic compounds and their use as histamine h4 ligands.
US7390813B1 (en) * 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7589199B2 (en) * 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
CN1867336B (zh) * 2002-06-12 2010-05-12 凯莫森特里克斯股份有限公司 1-芳基-4-取代的哌嗪衍生物及其制药用途
PL375527A1 (en) * 2002-06-29 2005-11-28 Zentaris Gmbh Arylcarbonylpiperazines and heteroarylcarbonylpiperazines and the use thereof for treating benign and malignant tumour diseases
US20040127395A1 (en) * 2002-09-06 2004-07-01 Desai Pragnya J. Use of histamine H4 receptor modulators for the treatment of allergy and asthma
EP1720545B1 (en) 2004-03-03 2014-10-29 ChemoCentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7435831B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
WO2006034279A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0515478A (pt) * 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seu uso como mediadores de estearoil-coa-desaturase
CN101084207A (zh) * 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
CN101083982A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 用于治疗硬脂酰CoA去饱和酶介导的疾病的杂环衍生物
AU2005329423A1 (en) * 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
TW200626154A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CN101083986A (zh) * 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 双环杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶(SCD)抑制剂的用途
TW200626155A (en) * 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AR051095A1 (es) * 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso comoinhibidores de la estearoil-coa desaturasa
BRPI0611187A2 (pt) * 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
WO2007014851A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Indol-3-yl-carbonyl-piperidin and piperazin derivatives
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
GB2497476B (en) * 2010-09-06 2018-01-10 Guangzhou Inst Biomed & Health Amide Compounds
JP2016513112A (ja) * 2013-02-18 2016-05-12 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 治療的潜在能力を有するバソプレッシン受容体のモジュレーター
JP2018012645A (ja) * 2014-11-26 2018-01-25 持田製薬株式会社 新規ジアザビシクロ誘導体
KR20240063881A (ko) * 2021-07-30 2024-05-13 콘포 테라퓨틱스 엔.브이. 통증, 특히 신경병증성 통증, 및/또는 at2r 및/또는 at2r 매개 신호전달과 연관된 다른 질환 또는 장애의 치료를 위한 화합물

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2535718A1 (fr) * 1982-11-09 1984-05-11 Sanofi Sa (piperazinyl-1)-2 pyrimidines, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US4547505A (en) * 1983-03-25 1985-10-15 Degussa Aktiengesellschaft N-Phenyl-N-'-cycloalkylalkanoylpiperazine useful as analgetics and process for its production
EP0257102B1 (en) * 1986-02-24 1997-11-19 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Agents for treating neurophathy
FR2642759B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
FR2672052B1 (fr) * 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
GB9226610D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20033090B (en) 2003-10-27
HUP0002517A3 (en) 2002-06-28
HK1032958A1 (en) 2001-08-10
IN183820B (no) 2000-04-29
CO5011090A1 (es) 2001-02-28
ES2216297T3 (es) 2004-10-16
PT1006110E (pt) 2004-05-31
IS5353A (is) 2000-01-19
PL195632B1 (pl) 2007-10-31
CA2297417A1 (en) 1999-02-04
ES2125206B1 (es) 1999-11-16
DK1006110T3 (da) 2004-04-26
SK722000A3 (en) 2000-08-14
NZ502400A (en) 2001-06-29
CN1202087C (zh) 2005-05-18
JP2001510831A (ja) 2001-08-07
BG104100A (en) 2001-05-31
HUP0002517A2 (hu) 2001-06-28
BR9810772A (pt) 2000-08-15
SK284675B6 (sk) 2005-09-08
ATE259357T1 (de) 2004-02-15
PL338143A1 (en) 2000-09-25
NO20000294D0 (no) 2000-01-20
SI20269B (sl) 2005-04-30
AR017254A1 (es) 2001-09-05
EE200000037A (et) 2000-10-16
SI20269A (sl) 2000-12-31
LT2000004A (en) 2000-07-25
US6372746B1 (en) 2002-04-16
KR20010015567A (ko) 2001-02-26
DE69821623D1 (de) 2004-03-18
EP1006110B1 (en) 2004-02-11
LT4728B (lt) 2000-11-27
LV12457A (lv) 2000-04-20
ZA986437B (en) 1999-04-07
NO20000294L (no) 2000-03-17
UA59403C2 (uk) 2003-09-15
BG64849B1 (bg) 2006-06-30
KR100514148B1 (ko) 2005-09-13
CA2297417C (en) 2008-01-29
EP1006110A1 (en) 2000-06-07
IS2076B (is) 2006-02-15
RU2205827C2 (ru) 2003-06-10
ES2125206A1 (es) 1999-02-16
CN1268124A (zh) 2000-09-27
AU8340398A (en) 1999-02-16
LV12457B (en) 2000-07-20
AU744633B2 (en) 2002-02-28
EE04151B1 (et) 2003-10-15
DE69821623T2 (de) 2005-01-05
TW530056B (en) 2003-05-01
EP1006110B8 (en) 2005-01-05
WO1999005121A1 (es) 1999-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314996B1 (no) Derivater av acylpiperazinylpyrimidiner, farmasöytisk preparat inneholdendeslike derivater, deres fremstilling, og anvendelse tilfremstilling av legemidler
CN101903372B (zh) 作为食欲肽受体拮抗剂的杂芳基衍生物
EP2068878B1 (en) Rho kinase inhibitors
KR100997549B1 (ko) Ｐ2ｘ3 길항제로서의 피페리딘 및 피페라진 유도체
RU2559895C2 (ru) Азотосодержащие производные гетероарилов
KR20100090772A (ko) 단백질 키나제 억제제
CN102548983B (zh) 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的杂芳族和芳族哌嗪基氮杂环丁基酰胺
RU2268882C1 (ru) Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция
JP2001510831A5 (no)
EP0384228A1 (en) Medicament for treating cerebral insufficiency diseases containing 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
US5254548A (en) Compounds having an aryltriazine structure
EP1886996A1 (en) 1H-Quinolin-4-one compounds, with affinity for the GABA receptor, processes, uses and compositions
EP2064185B1 (en) 1h-quinolin-4-one compounds, with affinity for the gaba receptor, processes, uses and compositions
JP2010514824A (ja) 置換ｎ−（４−シアノ−１ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルアミン誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用
MXPA00000835A (en) Derivatives of acyl-piperazinil-pyrimidins, preparation thereof and application as medicaments
CZ2000143A3 (cs) Deriváty acylpiperazinylpyrimidinů, způsob jejich výroby a farmaceutická kompozice na jejich bázi
US7300937B2 (en) Derivatives of cyano-aryl (or cyanoheteroaryl)-carbonyl-piperazinyl-pyrimidines, their preparation and application as medication
JP2003277263A (ja) 医薬組成物
US5185338A (en) Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
JP2000063277A (ja) Ｃｒｆ受容体拮抗薬
KR20080006403A (ko) Ｎ-[(1,5-디페닐-1ｈ-피라졸-3-일)메틸]술폰아미드의유도체, 그의 제조 방법 및 치료에 있어서의 그의 용도