LT4728B - Acilpiperazinilpirimidinų dariniai, jų gavimas ir panaudojimas vaistams - Google Patents

Acilpiperazinilpirimidinų dariniai, jų gavimas ir panaudojimas vaistams Download PDF

Info

Publication number
LT4728B
LT4728B LT2000004A LT2000004A LT4728B LT 4728 B LT4728 B LT 4728B LT 2000004 A LT2000004 A LT 2000004A LT 2000004 A LT2000004 A LT 2000004A LT 4728 B LT4728 B LT 4728B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
piperazinyl
methoxypyrimidine
methoxy
pyrimidine
hydrochloride
Prior art date
Application number
LT2000004A
Other languages
English (en)
Other versions
LT2000004A (lt
Inventor
Jordi Corbera-Arjona
David Vano-Domenech
Jordi Frigola-Constansa
Original Assignee
Laboratorios Del Dr. Esteve S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. filed Critical Laboratorios Del Dr. Esteve S.A.
Publication of LT2000004A publication Critical patent/LT2000004A/lt
Publication of LT4728B publication Critical patent/LT4728B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Šis išradimas yra susijęs su naujais (I) bendrosios formulės acilpiperazinilpirimidinais, jų fiziologiškai tinkamomis druskomis, jų gavimo būdais ir jų, kaip vaistų, panaudojimu žmonėms gydyti ir/arba kaip veterinarių vaistų, bei su farmacinėmis kompozicijomis, j kurias jeina minėti junginiai.
Šio išradimo naujieji junginiai gali būti panaudoti farmacijos pramonėje kaip tarpiniai junginiai vaistams pagaminti.
IŠRADIMO KILMĖ
Mūsų patentuose EP 382 637 ir EP 497 659 aprašėme Įvairius alkilpiperazinilpirimidinų darinius, kurių bendroji formulė (II), turinčius anksiolitines ir/arba trankviiiantines savybes.
N /-\ N\ ,N—(CHA—R
N '-/ (N)
Europos patente EP-0 115 713 aprašomi (piperazinil-1 )-2-pirimidinai su pakaitais 4-oje piperazino padėtyje, kurie yra alkilkarbonilo grupė, alkilkarbonilo grupė, kurioje, kaip pakaitas, yra aminogrupė arba pakeista aminogrupė, aikilkarboksigrupė arba alkilkarboksilato grupė, arba pakeista karbonilalkiio grupė, turintys psichotropini aktyvumą, pasireiškianti per dopaminergini mechanizmą;
PCT paraiškoje WO 94/14779 aprašomi (piperazinil-1 )-4-pirimidinai su pakaitais 4-oje piperazino padėtyje, kurie yra tik tiesiosios arba šakotosios alkilo grandinės, turinčios iki 4 anglies atomų, ir jų gale gali būti fenilo grupė, kurioje gali būti pakaitų, pasižymintys antagonistiniu aktyvumu prieš 5-HT1 receptorių, ir jie gali būti naudojami gydant arba apsaugant nuo per didelės vazodilatacijos;
US-4.547.505 patente aprašomi nauji farmakologiškai aktyvūs junginiai, kurių bendroji formulė apima piperaziną, kurio vienas iš azoto atomų turi pakaitus, būtent pirimidiną ir kitus, o antrasis azoto atomas yra pakeistas acilo grupe su pakaitais, ir šie junginiai pasižymi analgetiniu aktyvumu.
Mes dabar atradome, kad pakaito įvedimas į 4-tą pirimidino padėti ir alkilo radikalo pakeitimas acilo radikalu duoda naujus (i) bendrosios formulės junginius. Šie junginiai turi naudingas biologines savybes, kurios padaro juos ypatingai tinkamus naudoti žmonių ir gyvūnų gydymui. Šio išradimo junginiai yra tinkami kaip agentai, kurie veikia žinduolių, įskaitant žmogų, centrinę nervų sistemą. Konkrečiau, naujieji junginiai yra tinkami kaip sedatyvai, antispazminiai agentai, migdomieji agentai ir bendrieji anestetikai.
TRUMPAS FIGŪRŲ APRAŠYMAS
Fig.1 parodyti kai kurių šio išradimo junginių sedatyvinio aktyvumo, nustatyto pagal judrumo sumažėjimą, rezultatai.
SMULKUS IŠRADIMO APRAŠYMAS
Šiame išradime pateikiami nauji junginiai, kurie gali sukelti suvokimo slopinimą, veikdami kaip migdomieji agentai, priešspazminiai agentai, analgetikai, raumenų relaksantai, kosulį slopinantys agentai, anksiolitikai, priešpsichoziniai vaistai, antidepresantai, vaistai prieš galvos smegenų išemiją, priešmigreniniai agentai, agentai nuo miego sutrikimų, agentai nuo neurodegeneracinių ligų, agentai nuo žinių Įsisavinimo sutrikimų ir
IŠRADIMO SRITIS
Šis išradimas yra susijęs su naujais (I) bendrosios formulės acilpiperaziniipirimidinais, jų fiziologiškai tinkamomis druskomis, jų gavimo būdais ir jų, kaip vaistų, panaudojimu žmonėms gydyti ir/arba kaip veterinarių vaistų, bei su farmacinėmis kompozicijomis, j kurias įeina minėti junginiai.
Šio išradimo naujieji junginiai gali būti panaudoti farmacijos pramonėje kaip tarpiniai junginiai vaistams pagaminti.
IŠRADIMO KILMĖ
Mūsų patentuose EP 382 637 ir EP 497 659 aprašėme Įvairius alkilpiperazinilpirimidinų darinius, kurių bendroji formulė (Ii), turinčius anksiolitines ir/arba trankviliantines savybes.
/=^
M // N\ /N_(CH2)n_ R \ N \-/ (H)
Europos patente EP-0 115 713 aprašomi (piperazinil-1 )-2-pirimidinai su pakaitais 4-oje piperazino padėtyje, kurie yra alkilkarbonilo grupė, alkilkarbonilo grupė, kurioje, kaip pakaitas, yra aminogrupę arba pakeista aminogrupę, alkilkarboksigrupė arba alkilkarboksiiato grupė, arba pakeista karbonilalkilo grupė, turintys psichotropini aktyvumą, pasireiškianti per dopaminergini mechanizmą;
Šiame išradime terminas “Ci.4 alkoksi- reiškia radikalą, kuriame R3 yra soti linijinė arba šakota anglies grandinė, turinti 1-4 atomus, toki kaip, pavyzdžiui, metoksi-, etoksi-, propoksi-, izopropoksi-, butoksi-, antr.-butoksiarba tret-butoksi-radikalas.
Terminas aklilas reiškia radikalą, išvestą iš sotaus linijinio arba šakoto angliavandenilio. Terminas “Ci-6 alkilas” reiškia linijinės arba šakotosios grandinės alkilo radikalą, turintį 1-6 anglies atomus, toki kaip, pavyzdžiui, metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, izobutiias, antrbutilas, tret-butilas, pentilas, izopentilas, neopentilas ir heksilas.
Terminas “C3-6 sotus cikloalkilas” reiškia sotų žiedą iš 3-6 anglies atomų, tokį kaip, pavyzdžiui, ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas arba cikloheksilas.
Terminas “heterocikloaikilas” reiškia žiedą iš 3-6 atomų, kuriame yra heteroatomas, kaip antai deguonies atomas arba sieros atomas, toki kaip 2aziridinilas, 2-tetrahidrofurilas, 3-tetrahidrofurilas, 2-tetrahidrotieniias, 3tetrahidrotienilas, arba azoto atomas, kuris gali būti su pakaitu arba be pakaito, tokį kaip, pavyzdžiui, 2-azetidinilas, 2-piperidinilas, 3-piperidinilas arba 4-piperidinilas.
Terminas “arilas” reiškia fenilo radikalą be pakaito arba su 1, 2 arba 3 vienodais arba skirtingais pakaitais, tokiais kaip fluoras, chloras, bromas, amino-, acetamido-, nitro-grupė, metilas, trifluormetilas arba metoksigrupė, tokius kaip, pavyzdžiui, 2-fiuorfenilas, 3-fluorfenilas, 4-fluorfenilas, 2chlorfenilas, 3-chiorfenilas, 4-chiorfenilas, 2-bromfenilas, 3-bromfenilas, 4bromfenilas, 2-aminofenilas, 3-aminofenilas, 4-aminofenilas, 2-nitrofenilas, 3nitrofenilas, 4-nitrofeniias, 2-acetamidofenilas, 3-acetamidofenilas, 4acetamidofenilas, 2-metilfenilas, 3-metiifeniias, 4-metiifenilas, 2(trifluormetil)fenilas, 3-(trifluormetil)fenilas, 4-(trifluormetil)fenilas, 2metoksifenilas, 3-metoksifenilas, 4-metoksifenilas, 2,3-difluorfenilas, 3,4difluorfenilas, 2,4-difluorfenilas, 2,3-dibromfenilas, 3,4-dibromfenilas, 2,4dibromfenilas, 2,3-dimetilfenilas, 3,4-dimetiifenilas, 2,4-dimetilfenilas, 2,3dimetoksifenilas, 3,4-dimetoksifenilas, 2,4-dimetoksifenilas.
Terminas “arilalkilas reiškia linijinę arba šakotąją anglies atomų grandinę, kurioje kaip pakaitas yra aukščiau apibūdintas arilo radikalas, kuriame yra pakaitų, tokį kaip fenilmetilą, 1 -feniletilą, 2-feniletilą, 3-feniletifą, 3fenilpropilą, o taip pat kitus radikalus, kurių aromatiniame žiede yra pakaitų, tokių kaip fluoras, chloras, bromas, amino-, acetamido-, nitro-grupė, metilas, trifluormetilas arba metoksigrupė.
Terminas “heteroarilas” reiškia pakeistą arba nepakeistą 5- arba 6-narj heteroaromatinį žiedą arba nepakeistas arba pakeistas kondensuotas 9-10nares heteroaromatines sistemas, turinčias 1 arba 2 heteroatomus, tokius kaip azotas, deguonis arba siera, o pakaitais yra grupės, kaip antai fluoras, chloras, bromas, amino-, acetamido-, nitro-grupė, metilas, trifluormetilas arba metoksigrupė, tokius kaip, pavyzdžiui, 2-furilas, 3-furilas, 2-tienilas, 3-tienilas,
3-metil-2-tienilas, 5-metil-2-tienilas, 3-metoksi-2-tienilas, 3-chlor-2-tienilas, 5chlor-2-tienilas, 2-pirolilas, 3-pirolilas, 2-piridilas, 3-piridilas, 4-piridilas, 2indolilas, 3-indoliias, 2-benzo[b]tienilas, 3-benzo[b]tienilas, 3-chlor-2benzojbjtienilas, pirazolilas, imidazolilas, pirimidinilas, piridazinilas, pirazinilas, benzimidazolilas, chinolilas, oksazolilas ir tiazolilas.
Terminas “heteroarilalkilas” reiškia alkilo grupę iš 1-3 anglies atomų, kurioje, kaip pakaitas, yra aukščiau apibūdintas heteroarilo radikalas, kuriame yra pakaitų, tokį kaip 2-tienilmetilą, 2-benzo[b]tienilmetilą ir 3-(4chlorpirazolil)propiią.
Naujuosiuose (I) bendrosios formulės junginiuose gali būti asimetrinių anglies atomų, ir todėl jie gali būti pagaminami kaip optiniai izomerai arba kaip racematai. (I) formulės junginių racematai gali būti išskirstomi Į jų optinius izomerus įprastais metodais, tokiais kaip atskyrimas panaudojant chiralinę chromatografiją arba frakcinę kristalizaciją, pavyzdžiui, iš jų diastereoizomerinių druskų. Panašiu būdu, jie taip pat gali būti gaunami asimetrinės sintezės metodu naudojant chiralinius pradinius junginius.
Šis išradimas taip pat yra susijęs su (I) bendrosios formulės junginių fiziologiškai priimtinomis druskomis, ypatingai adityvinėmis druskomis su mineralinėmis rūgštimis, tokiomis kaip vandenilio chlorido rūgštis, vandenilio bromido rūgštis, fosfato rūgštis, sulfato rūgštis, nitrato rūgštis, ir adityvinėmis druskomis su organinėmis rūgštimis, tokiomis kaip p-toluensulfonrūgštis arba metansulfonrūgštis.
Naujieji (I) bendrosios formulės dariniai, kuriuose X yra deguonies atomas, o R, ir R2 turi aukščiau apibūdintas reikšmes, gali būti pagaminami pagal A arba B metodus, kurie yra aprašyti žemiau.
A METODAS:
Bendrosios formulės (I) junginiai gali būti pagaminami veikiant chlorpirimidino darinį (III), kuriame R, turi anksčiau apibūdintą reikšmę, (IV) benrosios formulės piperazino dariniu, kuriame X ir R2 turi anksčiau apibūdintą reikšmę.
(UI)
X
Reakcija vykdoma organiniame tirpiklyje, pavyzdžiui chlorintame angliavandenilyje, kaip antai dichlormetane arba chloroforme, tiesiosios grandinės arba cikliniame eteryje, kaip antai 1,2-dimetoksietane, tetrahidrofurane arba dioksane, aprotoniniame pūliniame tirpiklyje, kaip antai piridine, dimetilsuifokside arba dimetilformamide, arba bet kokio kito tipo tirpiklyje, tinkančiame vykdyti aromatinio nukleofilinio pakeitimo reakcijai. Reakcija gali būti vykdoma esant mineralinės arba organinės bazės, tokios kaip alifatinis aminas, geriausia trietilaminas arba N-metilmorfolinas, maišant temperatūrų intervale nuo kambario temperatūros iki tirpiklio virimo temperatūros, laiko tarpą nuo dešimties minučių iki dvidešimt keturių valandų; geriausios sąlygos yra laiko tarpas tarp trisdešimties minučių iki penkių valandų.
B METODAS:
Veikiant (V) formulės aminą:
kuriame R, turi anksčiau apibūdintą reikšmę, karboksirūgštimi, kurios bendroji formulė R2COOH (Vi), kurioje R2 turi anksčiau apibūdintą reikšmę, arba šios rūgšties druska, arba jos dariniu R2COY (VII).
Druskų pavyzdžiais yra šarminių metalų druskos, kaip antai natrio druskos ir kalio druskos, žemės šarminių metalų druskos, kaip antai kalcio druskos ir magnio druskos, amonio druskos ir organinių bazių, kaip antai trietilamino, trimetilamino, piridino ir pikolino, druskos.
Bendrosios formulės R2COY (VII) darinių pavyzdžiais yra dariniai, kuriuose Y yra halogeno atomas, geriausia chloro atomas arba bromo atomas, azido grupė (-N3), 1-imidazolilas, O-CO-R4, kurioje R4 gali būti turintis 1-6 anglies atomus alkilo arba arilo radikalas, geriausia kaip pakaitą turintis vieną arba daugiau halogeno atomų, arba OR5 grupė, kur R5 reiškia vieno arba dviejų žiedų aromatinę grupę, kaip pakaitą turinčią vieną arba keletą halogeno atomų arba nitrogrupių, ir geriausios grupės yra 4-nitrofenilas, 2,4dinitrofenilas, pentachlorfenilas, pentafluorfenilas, 1-benzotriazolilas arba Nsukcinimidas. Panašiu būdu, vietoj aukščiau minėtų darinių panaudojimo, (I) bendrosios formulės junginiai gali būti gaunami tiesiogiai veikiant aminą (V) karboksirūgštimi, kurios bendroji formulė (VI). Šiuo atveju geriausia reakciją vykdyti esant reagentams, kurie aktyvuoja karbonilo grupes, kaip antai N,N’dicikloheksilkarbodiimidui, diizopropilkarbodiimidui arba 3-(3dimetilamino)propil-1 -etilkarbodiimidui. Ši reakcija taip pat gali būti vykdoma naudojant minėtus karbodiimidus esant 1-benzotriazolo arba Nhidroksisukcinimido. (VI) bendrosios formulės rūgštys ir (V) formulės aminas taip pat gali reaguoti tiesiogiai esant Ν,Ν'-karbonildiimidazolo arba propanfosfonio rūgšties anhidrido.
Reakcija vykdoma organiniame tirpiklyje, pavyzdžiui chlorintame angliavandenilyje, kaip antai dichlormetane arba chloroforme, tiesiosios grandinės arba cikliniame eteryje, kaip antai 1,2-dimetoksietane, tetrahidrofurane arba dioksane, aprotoniniame pūliniame tirpiklyje, kaip antai piridine, dimetilsulfokside arba dimetilformamide, arba bet kokio kito tipo tirpiklyje, tinkančiame vykdyti aromatinio nukleofilinio pakeitimo reakcijai.
Reakcija gali būti vykdoma esant mineralinės arba organinės bazės, tokios kaip alifatinis aminas, geriausia trietilaminas arba N-metilmorfolinas, maišant temperatūrų intervale nuo kambario temperatūros iki tirpiklio virimo temperatūros, laiko tarpą nuo dešimties minučių iki dvidešimt keturių valandų: geriausios sąlygos yra laiko tarpas tarp trisdešimties minučių iki penkių valandų.
C METODAS:
Naujieji (I) formulės dariniai, kuriuose X yra siera, o Ri ir R2 turi anksčiau apibūdintas reikšmes, gali būti pagaminami pagal toki metodą.
Veikiant (I) bendrosios formulės jungini, kuriame Rt ir R2 turi anksčiau apibūdintas reikšmes, o X yra deguonies atomas, Lawesson’o reagentu (2,4bis(4-metoksifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfaetan-2,4-disulfi du) arba fosforo pentasulfidu, gaunami atitinkami tioamidai, kuriuose X yra sieros atomas:
Reakcija vykdoma organiniame tirpiklyje, kaip antai toluene, benzene, heptane, piridine arba tetrahidrofurane. Reakcijos mišinys nepertraukiamai maišomas temperatūrų intervale nuo kambario temperatūros iki tirpiklio virimo temperatūros laiko tarpą nuo vienos iki dvidešimt keturių valandų; geriausia reakciją vykdyti 80 °C temperatūroje nuo vienos iki šešiolikos valandų.
D METODAS:
(I) bendrosios formulės junginių druskos gali būti pagaminamos veikiant mineraline rūgštimi, kaip antai vandenilio chlorido rūgštimi, vandenilio bromido rūgštimi, fosfato rūgštimi, sulfato rūgštimi, nitrato rūgštimi, arba organine rūgštimi, kaip antai p-toluensulfonrūgštimi arba metansulfonrūgštimi, tinkamame tirpiklyje, kaip antai metanolyje, etanolyje, etilo eteryje, etilacetate, acetonitrile arba acetone; atitinkamos druskos gaunamos panaudojant įprastas nusodinimo arba perkristaiinimo metodikas.
Išradime pateikiamos farmacinės kompozicijos, Į kurias kartu su farmaciškai priimtina pagalbine medžiaga įeina bent vienas (I) bendrosios formulės junginys arba bent viena iš jo fiziologiškai priimtinų druskų. Išradimas taip pat yra susijęs su (I) bendrosios formulės junginio ir jo fiziologiškai priimtinų druskų panaudojimu kuriant vaistus, veikiančius žinduolių, įskaitant žmogų, centrinę nervų sistemą, konkrečiau su jo panaudojimu vaistų, turinčių sedatyvinį, antispazminį, migdomąjį ir bendrąjį anestezini veikimą, gamyboje.
Toliau duodamuose pavyzdžiuose parodytas naujųjų šio išradimo junginių gavimas. Taip pat aprašomos kai kurios būdingos formos, tinkamos panaudoti įvairiose srityse, bei vaistų receptūros, tinkančios šio išradimo junginiams.
A METODAS:
pavyzdys: 2-[4-(2-furilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino gavimas
1,0 g (6,92 mmol) 2-chlor-4-metoksipirimidino, 1,49 g (8,30 mmol) 1(2-furilkarbonil)piperazino ir 1,39 g (13,84 mmol) trietilamino tirpalas 20 ml nbutanolio nesmarkiai virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje, negryna liekana praskiedžiama chloroformu ir plaunama vandeniu. Organinė fazė džiovinama Na2SO4, ir nugarinus iki sausos liekanos gaunamas negrynas produktas, kuris gryninamas naudojant chromatografiją per silikgelį; eiiuuojama etilacetatu/petrolio eteriu 70:30 ir gaunama alyva, kuri bestovint sukietėja. Ši kieta medžiaga suspenduojama petrolio eteryje ir gaunama 1,4 g (4,86 mmol) 2-[4-(2-furilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidino. Lyd. temp. = 85-86 °C.
B METODAS:
pavyzdys: 4-metoksi-2-[4-(2-tienilkarbonil)-1-piperaziniljpirimidino gavimas
1,0 g (5,15 mmol) 4-metoksi-2-(1 -piperaziniljpirimidino ir 1 ml (7,18 mmol) trietilamino tirpalas 30 ml CH2CI2 atšaldomas iki 0 °C ir lėtai pridedama 0,76 g (5,18 mmol) 2-tienilkarbonilchlorido. Tirpalas palaikomas 0 °C temperatūroje vieną valandą, po to temperatūrai leidžiama pakilti iki kambario temperatūros. Organinė fazė plaunama H2O, džiovinama Na2SO4 ir sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis. Negryna liekana ištirpinama etilo eteryje ir iškristalinama 1,0 g (3,28 mmol) 4-metoksi-2-[4-(2-tienkarbonil)-1piperazinil]pirimidino. Lyd. temp. = 71-73 °C.
pavyzdys: 4-metoksi-2-[4-(3-tienilkarbonil)-1-piperazinil]pirimidino gavimas
Į atšaldytą iki 0 °C 1,0 g (7,81 mmol) 3-tienilkarboksirūgšties ir 1 ml (7,86 mmol) trietilamino tirpalą 30 ml CH2CI2 pridedama 0,84 g (7,81 mmol) etilchlorformiato. Mišinys palaikomas O °C temperatūroje 20 minučių, po to Į ši tirpalą supilama 1,5 g (7,81 mmol) 4-metoksi-2-(1 -piperaziniljpirimidino ištirpinto 10 ml ΟΗ2ΟΙ2. Temperatūrai leidžiama pakilti iki kambario temperatūros, tirpalas nepertraukiamai maišomas 2 vai., organinė fazė plaunama H2O, džiovinama Na2SO4 ir sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis. Gauta alyva veikiama etilo eteriu ir gaunama kieta medžiaga, kurią perkristaiinus iš etanolio/H2O gaunama 0,8 g (2,63 mmol) 4-metoksi-2-[4-(3tienilkarbonil)-1 -piperaziniljpirimidino. Lyd. temp. = 90-92 °C.
pavyzdys: 2-[4-(2-indolilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino gavimas
Į 0,83 g (5,15 mmol) indolil-2-karboksirūgšties tirpalą 15 ml sauso THF pridedama 0,83 g (5,15 mmol) Ν,Ν’-karbonildiimidazolo. Po 30 min. į ši tirpalą pridedama 1,0 g (5,15 mmol) 4-metoksi-2-(1-piperazinil)pirimidino ir maišoma per naktį. Tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje ir pridedama H2O. Susidaro nuosėdos, kurias nufiltravus ir išdžiovinus gaunama 1,7 g (5,04 mmol) 2-[4-(2-indolilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidino. Lyd. temp. = 202-203 °C.
C METODAS:
pavyzdys: 4-metoksi-2-(4-tiobenzoil)-1-piperazinil)pirimidino gavimas
0,56 g (1,9 mmol) 2-(4-benzoil-1-piperazinil)-4-metoksipirimidino ištirpinama 25 ml sauso tolueno ir pridedama 0,46 g (1,14 mmol) Lawesson’o reagento (2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfaetan-2,4-disulfido).
Mišinys kaitinamas 80-90 °C temperatūroje 16 vai. Pridedama etilo eterio, liekana plaunama šarminiu vandeniu, organinis ekstraktas džiovinamas Na2SO4 ir sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis. Gauta negryna liekana perkristalinama iš etilacetato-petrolio eterio ir gaunama 160 mg (0,5 mmol) 2(4-tiobenzoil-1-piperazinil)-4-metoksipirimidino. Lyd. temp. = 125-129 °C.
D METODAS:
pavyzdys: 2-[4-(2-furilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochlorido gavimas
1,0 g (3,47 mmol) 2-[4-(2-furiikarbonil)-1 -piperazinil j-4metoksipirimidino ištirpinama etilacetate ir pridedama keletas lašų etilo eterio/vandenilio chlorido rūgšties tirpalo; susidaro nuosėdos, kurios nufiltruojamos, išdžiovinamos ir gaunama 1,79 g (3,29 mmol) 2-[4-(2furilkarbonil)-1-piperazinilj-4-metoksipirimidino hidrochlorido. Lyd. temp. = 162-164 °C.
pavyzdys: 4-metoksi-2-[4-(2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]pirimidino hidrochlorido gavimas
1,0 g (3,29 mmol) 4-metoksi-2-[4-(2-tienilkarbonil)-1piperaziniljpirimidino ištirpinama acetone ir pridedama keletas lašų etilo eterio/vandenilio chlorido rūgšties tirpalo; susidaro nuosėdos, kurios nufiltruojamos, išdžiovinamos ir gaunama 1,05 g (3,08 mmol) 4-metoksi-2-[4(2-tienilkarbonil)-1 -piperaziniljpirimidino hidrochlorido. Lyd. temp. = 143-145 °C.
pavyzdys: 4-metoksi-2-[4-(3-tienilkarbonil)-1-piperaziniljpirimidino hidrochlorido gavimas
0,8 g (2,63 mmol) 4-metoksi-2-[4-(3-tienilkarbonil)-1 piperaziniljpirimidino ištirpinama etanolyje ir pridedama keletas lašų etanolio eterio/vandenilio chlorido rūgšties tirpalo; susidaro nuosėdos, kurios nufiltruojamos, išdžiovinamos ir gaunama 0,6 g (1,76 mmol) 4-metoksi-2-[4(3-tienilkarbonil)-1 -piperaziniljpirimidino hidrochlorido. Lyd. temp. = 154-156 °C.
co ro ro <
N
O
I ω
o
O
T ω
o
O
T ω
o
ro
ΓΌ ro iu
N
Φ· cr
B)
N
Φ·
B)
P ro £ į»
X Φoo
CL p OŠ P B) O
-j t
-u co cn ro
I cn
4^ co cn
CD cn
p.
c_
II cn
N
ΞΕ
N
CL
ΟΙΙ
CO to
ΞΕ
N
-J
A <—
I!
Oi
ZC
N
P į co 0-1-0 —4 į- o p? h <; g; P χ - CO N c_ 5°X 11 ω O P^; O -*' Ω χ OO <X
-N <? ω c_ čo - co II CL _
P ‘ 3 o c_ -r- 11 —4 _u co
X 1 f cį N oo cn ro- P cn cn
-a3
C_
II _x
P x
CO 3T J
-N o _L —J X — - 3 co
-si ->
ωΤ co
A co ro ΓΟ ro.
ro cn cr SS ~x| oo co -* oo cn co O) co o o
Ė<:
co co —cn O “5» p čn ω O X C L cn co co co cn c o CL IT
T i ' C_ 4.
P OO X oo P >' ao co
- x -G) 3 ί r
C£0 js ro ;o\ co ω ro co s=r. <3 _x · ro |\0 zt CO cn cn co ro co • P ro _L M oo f; o f·’ cn
C_ -·· CO -· <Γϊ
II 3 cn c± o cn ro o cn ~xj N <*
-r- - - cn s.
X cn r_ χ N T 2 N χ-σ A =? ju —j c X W N W _x =3' T CQ ro Φ -xj “S 00 , o P —j cn —, x Cl n
P O c_ O ll Ω cn cj_ cn co
ΙΈ.
~ S cn cn -* w ro H CL (Q P Φ
C— ro cn X co oo ro co co roro cn cn cn cn SS ro —k co o cn cn ro o co cn ro ω ro ro ro
N ro
X cz ro o
LENTELE οο cn cn
O
X
M
O o
T ω
O o
X ω
O o
X w
o
σ
K οCO co to
I _L
O
M
5_“ 2 g
4* A ”oo o
o
-4 CD 03 ' //
-z.
4^
I __JL
4>
CO
ΓΌ
X // z
cr o
N
CD· co
O *<
<
£D cr
K
ΟCO
I
ΓΌ
O
on cn 11 g
T CD O ~ 00 Ω
O ω 00 01 on p'cn^ o_ p 3 ii ω ęn a i on L— cn
X N 03 M cn “ ΤχN g oo oo
S c_
II co cn
X
N cn cl c_ cn cn
X
N
P g 00 oo X o ΓΌ O
S-M S □ CD T \ ω N 4> „ '
X
4> On no co oo OO -4 CL no cn cn cn cn ro cn oo cn co oo 4^ cn °° g g ¢0 cn o?
oo
X
-4 o
-r- O. J- O N —' ¥ CO rį 00
CD cn
-4 -r- cn cį o c?
II A cn į co y c_
II cn co
X
N no a H
CD p O A Ei.
w 4 ė _x cd cn -4 X cd cn cn _l CD O no oo o
o no no o
o cn 4· o X -L co ν'
5^ - 00 ζ_ CD o || — cn ω -s cn * CL \j 00 ' x5
N ‘ ' 4% N x?g
N
0_
II cn
M
-4 C_
II ω .°3 tn
ΓΌ
X oo
4>
cn 3 o no o X Q
2— ω
CD cn oo no
X χ X CD
- 00 O f f no no no
X . ,N 00 -g
-4 no ° iv) no
X ω N X x P r o no c_
II cn kl
X
N
O cn no oo cn oo o
SS -—’ ω cd no oo X oo cn =? (P co
A cd“ c_ 00 g II co cn ‘-4
--ί
ω cnO no
CD 4- (D- 4s.
ω 4 < CD
- ω •
CD
cn -iii· 00
00 _X 00
oo cn on on cn oo l\-J X' CD 45.
45.
o cd ii co cn cn cn cn
X
N
CL
CL c_
II
X co
X n
c_
4>
co no 00 on
CL c_ cn
Έ.
CL
4s
X
OO o
o
CO --s cn C c_
11'
4*
CO
X
N _ω
X no οCD cn
X
N cn oo cd oo -4 o
S?
_~4 -JCO 2C O 'Z'
4>
X
CD σ 9. O CD & CD -4 Ei.
no o
A
CD
ΓΌ
O
T ω
o
cr o
N
Φ00
CO o
i co γό
X > N cn
L. ω ’ 21 c ω ω □' cq Φ r-* tu cn o
-τι
CJ σ
S
ΦCO cn ω
CD o
ΊΠ
CO
cr
K
ΦΓΌ oo o
I ω
o cr
K
Φ·
CO σ>
I
N _O3
Cn οιι
X k
N II
ΓΌ <“T 03 5 O O |T P cn P ° φ> X X n y O)
O
O
CL c_
II
Φ.
’oo
X
N
O O k 2 i
O cl.
c_
II cn 03 '
X X 3-1 ,N 00 _x cn R! γό c- φ. II 00
CL CL cn ž’š oo CO ΓΌ C3 cn cn 03 ΓΌ 11 03 cn co cn
Ė M O ω o -4 0-0
C_
II cn o
X
N
C_ —II
-ω 00 CO h: ω
-N 03 a S s '
.. - 03
CL n c_
CL
CO
X δ cn 03 CO -1 O Ό oc £
CD 03 X
ΓΌ K 03 ΓΌ ΓΌ -*·
X
N cn _x X S c_II S2 φ.
CD o.
i?
N
- C_
II
CL
CL c_ -II s ° cn σ X Ω
N ω o
-4 X
ΓΜ
CL Cn - II
C_ 03
II bo cn co ω
X^ „ n - :
' 03 :
_L X 00 ΓΌ -4 X 03 N
O σ o Xfū
CD Φ _ k λ CL -r- O CL X O
N
C- cn e_ , 11 -τ03 X
II __ 03 03 k =? oo x o -N M +
-1 Oi A 03 O Cū 00 CO 03
K 03 K ΓΌ O γό <n 03 CO 00 ΓΌ
CL (_
II cn k
x
N _o 03 oo 03 O 00 ώ J
CD ki γό n? 6 .-*
O
O
ΓΌ cn 7Š 03 03 Cū cn -M C3
ΓΌ
φ.
-4 03 cn o oo
ΓΌ
ΓΌ cn cn co co
M cn cn co
Ο
I ω
Ο
ΖΕ ο
σ>
ΓΌ
I cn cn ο
I ω
ο ο
ΖΕ ω
ο ο
ΖΕ ω
ο ο
ζε ω
ο
cr
Φ
Ν
Φοο to to
ΣΕ
Ο σι to
CT φ· οο to o
I to
ΓΌ
ΖΕ
Ο σι
N
I σι cn ω -u ιί
N L. -4
ZE cn cf <o ΈΪ c_
II cn cn
ZE
N ω ω 3 ω N1 cn ό co to ω o p- ”5?
c_ O
II r p
ω -?
ZE
N
Oi zc
N σ
S ω
O
I
o.
σι oo cn -°° cn > o O cn -N co
-u
Ές p
co P c_ to ‘
CL
Cn cn φχ -O t; -J £i) DD CO ci. d.
-N
-N no r\o oo cn o -N o o cn P o i -t N ZE
ZE > c-' ω ~4
P -ω ω o to o
M 00 O cl cn o P
P-a?
c_ b
II · cn cn
I
N o £> t i 3 ,N ' Ω ω
Oi «S _cn g to co o
~4
CL c_
II cn
M _o
CL
0) b
cl c
C_ W -fc.
II □' T cn (Q Vb ® co I ~ 00 cn cn 4S cn cn cn czoo no co cn co
-K
N L 4>-Ti
ES M g sįgs
NJ » —
C_ - N
II —. - 5 3 o
-r * -K N O) iQ - 00^^ į CO ro — to to JS, co ,3 01 ω co cn c_ cn cn
-N o/ ω ω - cn <į ZE c_ ll ZE cn n ze i N <3 oo -* o x cn cl cn ~4 ro
U cn * co o
o
ZE
N
C_ cn T ZE B
M P oo Ko cn 4^ —i CO cn co
-N to S 3 no cnP. X cn o m ro O po =£ o _t · ro -1· cn cn o
4^ oo oo ro
P k rb _l ro § cn
K ZE
ZE po-hito —ro σ zc P 3 γ-' £D O σ o co — to
Oi
II co
ZE 4
ZE _ in i cn cl cn ' o <- to co cn
ZE
N l\0 cn c_
II cn cn
ZC
N cn co
ZE co
P to co to co cn d' ό P. cn φ co t—t·
Φ ¢4 cn TO.
£U i r—►
ZE C ω
O
CL ci cn co co cn ro cn cn CL 3 cn oo o' _x (O. -N <D
54- t“ CL cn
-K cn
ZE
N
CO
P oo
4^ cn 7Č cn ro
4^ no cino cn cn cn -j- ro _jt o cn
-K
Cn to o
cn 73. Λ to jd CO oo CL ro oo cn o
4^ ro cn
oo ω
σο ω
ui ω
-K
Ο
X
CJ ο
ο
X ω
ο ο
X ο
ο ο
X ω
ο ο
X ω
ο
cr
Φ· σ
Κ οcr
Κ
Φαί οο
ΓΌ ω
t
ΓΌ
ΓΌ t
—X co
-K
ΓΌ
-N t
ΓΌ to cn to
I σο
ΓΌ
CO co o
o c_ ll
CJ1
4^ C_ -r 11
N S
ΓΌ
X X Z N 00
CI 00
II o
OO o oo co ω
X ΓΌ _N 5
X A ν'
O
OO
ΓΌ
Ui oo
CO 00 o —X 00 et Ui Γζ σο
ΙΌ *sl σο o co O A Q
,. ω
CL OO lT &
Ui 00 Al
X-a
N
C_
X 00 e oo c_
II
UI
Al
X
N oo
A
-L o
o?
o
-N
ΓΌ ro
II σο
X
N
ΓΌ
X
P3 o
et
Οσο bo c_
II σο bo
X
N
OO
CD Q OO O λ O oo __ σο e (u σο o
CD oo et c_
A σο
-o A 00 CD
X
Cm
-N ČO o OO J no o
C/l
-N
X
ΙΌ 4^ PL 77 σο oo fu oo O -K 34. C3
ΓΌ 00
ΓΌ
-K
A γό σο o oo ω o -* ΓΌ ΓΌ O O σο
UI
N X
S?
CD
00^ g 3 et V k -°°
II 00
P1 x
-N ΓΝ ?
-N X
X -N X c_
II oo bo
UI 00
II co
-fck ω
Ui —.
II
P g 23 O
CJ cn ' e oo ' °1 σο cn o 00
ΓΌ no
ΟΙ! O ui o A
-K
X cn 77 σο 00 γό σο 00 ΓΌ oo -f* γό PI UI oo ΓΌ ''J n Ž
X A oo oo ui
S
CL
C_
-K H O σο -j00 N q oo ? o o 4^
X A e jl OO^ CD •k σ
A ω σο 'oo . cd oo —- „ r-» Ct Nl
-N
XO
CL c_
II
4^ o
ω oo O σο oo 'oo bo ui o
P 3 c- Φ»
II -ΓΟΟ 00
CD
Ui O 77 CD jų X ΓΌ ξ*.
-K —* ω σο A g σο
-y OO o - o
ΓΌ oo o
o
ΓΌ
ΙΌ o
o
A A
CD -r ° έ ω~ • O ω σ A?
ΟC_ O Ui X ~-4 X
N I g-“
4t C0
X A _L 'a.
ΟΙΙ
4t
O
X
N
C_ '
II 4t A X *N cX ω n bo CD _k
ΓΌ σι 77 on oo X 00 4t 43 on σο
2o
A cn £ CD ΓΌ -N
σι
-si cn cn tn tn tn tn to
O
X ω
O o
X ω
O o
X ω
O o
X v
o o
X ω
o
cr
K (D· cr tu
N
CD· oo ω
cn f
ω oo tn tn co
I tn
ΙΌ tn
I
ΙΌ
CO
CO
O cb tn
X o
CL c_
II
-si
Ko
X
N ο-, ω II o
A °
O <1 00 -r
P σ ω q o į p ω c_ cn tn γό XX oo cn X co γό oo p p
C_ ΟΙΙ II cn cn Ko Ko
X X N N
Ui
CO
X 'U
Ko
X
N £U x X
-si
Ko
I
-sj
P
X
U?
d
- x ΧΙΌ O σ
P G tu p- 00
P ' CD r—+
X C tn -w ω ΙΌ χ p — S. A ω g
ΙΌ
Ρω ω o o o
3* p X c_ ω O
P σ o
_P p tn to p X oo
N T p) A . - b Ko
Χ-Κ 11 p cn c_ oo 11 -ίσο TE P P
X σο — Ko co
CL ω
X
Oo
II σο γό
X co ?
γό cn P cn γό cd oo cn co zi. χχ p Tš CO fu OT X ~ χ
-fc>p Λ CD β) OT cn ιό oo o
o x
oo oo σο o
x
ΓΌ
CO
O
ΓΌ
ΙΌ
O
O £ O zi x χ S v
-sj o co
ΙΌ
O
O
ΙΌ
ΓΌ
O
O cn γό X X oo cn o o oo cn
P P c_ c_
II II cn cn P Pj 7
X X N N
ΓΌ
X ω o o P S gg
P ω σ x o ω
o c -4 r γό co
I
P 5
3 γό r\o I χ tu b
ω x bo oo ΓΌ 3 3 x S
-si OT Ο χ ιό tn ω oo co p tn cn c_
II cn cn
X
N
OO
O ω
~sl
P
X
P c_
CL c_
II X cn n cn *
X -* N X
X cn o
o
Cl χ γό χ χ ω o — -j· o
P ęį <r co p x ΙΌ X ' -*· N
P x —
CO — “p o tu cn 5 b 03 Q '-4 3~ no bo X i\o oi - r\o , co χ P cn co
- ω tu cn oo b x ΓΌ ;
x o? ω cn b 5 ω c γό tn ω oo OT p σι χ co -> -± oo cn ęn -si cn cn
GO cn tn o cn cn
O) ~4 on
4L-4 ω
O
M
I
Ui
O o
no ze
Ui o
o
M
T
Cn
O o
I u
o
cr
K ro· cr
K
CD· to
I
O cn co co co
4^ oo
I co co cb co on
I σ>
P I ΰ, -N
-L i5
N _L Vi
T A Z o a
c_
II on to
ZE
N to 00
A ν' P cn co o co -4 —
Po ai 2 T b
4a 00 05 to <->
c_ c_ 11 N 11 cn - 4a co -a co zc 3 τ
N - Fu _a -4 ' I Oi «b r- o ii
P
CL 00 fgp GO
-L 00 O
O »
-G
ΤΟ
Γ4 oo o
cn
-4 to ω 5 00 cn co b
cn c_ . < H (D - -4
Zj.
bi c_ -*· '
II __ 03 cn ZC t to -N cn
4. π 03 co cn d to K cn to cn cn cn cn
CD o_
II
4a
CO ze
N zc
N ęu
--n g
Μ
CO - -X —j— 4a Ta g“ ~4
CL
C_ oo
-T 70 CA < ll
-4 <— b oo Λ 00 CL ZC 2E a n b to T3 O5; cn jn CD P ezs co iv>
co b po k cn o CP c^p ° b r\3 o
4a
4>
P-b c_
II —
CL
0_
II on cn J I
Γ4 '-4 ~4
I co
0?
d
-g ιΓ
4a 3~ cn ' c_ oo 11 ki P S
A
N
ZE N II Cn
L ‘cn
ZE ZE
N
~4 _L
4a ZE
~4 -
-4
CL C_ II b -4
4a 3
co
ZC ZE
N
4a 00
C_ < II .· -4
C_
II
-r W I ZE N zc 00
CO
CL
C_
II cn cn
ZC
N p P g ω ω Si P
- a — Cl
Oi ω
CO > CO
-4 ’ 03 b-^b
T -4 ~ τί
0) I—+ c
iSp ' ' m W
-x °° £ 03 ΣΕ cp- (Z) oo r- Τ' to cn 7Š cn cn co oo o o to 4χ p oo 4x P -4 co cn
4^ cn 03 po oo P
4-P. CO tu cn cr.
4a
4a
4a to 05 ΓΊ
P § ' to -1 03 cn o cn o
P to _x to
P §
O
I
CJ o
I
Cn cn oo oo o
Ή <_
II cn o
cn k>
co
p.
c_
I!
cn o
TO
CU
C ω
ΓΌ i
ω co o
L oo cn
Ii
-s|
CU
O
ΓΌ bo o
ω
I
M oo
ΓΌ o?
o
CD
I γό cn cn -* ω o
CO
A cn
C/-.
II
-Ji.
O oo ω
A co
Ό tu t;
cn
A ω
cn oo o
ΓΌ oo o
o
ΓΌ
ΓΌ
O
O σ>
oo cn oo
-N oo oo oo
NO
O
I ω
re o
X o
I o
O TT o ZE o
T ω
O rV O ZE o
T ω
O rC O T o
I
CJ
O rZT o I
cr tu
N
Φ· ω
co
I
O
ZE o
cn to
I cn
CT β
Φ·
ZE
O cn ω
I cn tn cr
K
Φ· co
NO cn
ΪΪ že A r' ω co pi c_
II cn oo i
N cn oo
O.
-fs.
O c_ 11 n? cn P o
T cN II
- cn -*· co Si
N
O σ
X oo O
N I C •>4
OO
O cn pi c_
II cn
A τ d T -Ko g io zr P· ^'c_ c. a! cn cn
Π į ΐ n rijo - τ 05 Į X T o z± cn X
P žj c_ cn II -J·
CJ) — ώ 3 no ~4 cn
CL c_
II cn cn X cn CD -4 43
-N
-N
Cn cn oo cn oo oo =J 'K “ P -N O ω o
ΙΌ S Φ X cn c
Ko ro re Q „ T LJ α— Ω “ o c_Pii cn -j· P > oo 4^ no
C_ — - II I 9 m z— cn OO -T-4 ZE X -- - - N
CU cn cn p -N ~~K P- o j— ~4 JD 00 00 d.
_X - NO oo A 00 _t cn o
-xj -N O
A-° Ko — _j. NO K§8
K
-*· -ų X A 0— 00 c_
-<
oo
X
N cn
Ko
-n oo
Ko
-n
A P cn c_ cl cn G o ~4
Ko
X
N o
4^.
CL c_
II cn cn co y4 cn oo no
ZE c_ ro
P _„ co CL
Ρω cn o cn o oo no Ό5
OO r' cn oo zr jn, o
Q no A
Ko co
NO _ X CL
NO
I
P- >
c_
II cn
A ω ιΓ <70 co o
-N cn ZE ZE cn cn oo oo C3 “ S
A cn oo c_ i
II
SI
N % -> OO
-N ZE °N tu
P 8 ω Q x «
NO
I ~4
Zn.
oo f-i
NO
X cn ’oo co c_
II cn o
cn ? Ko-N N> cn SS jsp_ t; Cn jų 00 03 j=r. 43
NO 00 cn o
4^ ω r·, P po cn S co o
oo
O. A CL -Z ir & cn
A 3
Z
X bo
X
N c_
II cn
-N
O
I
-N
O
O tu cn
Zn
ZE _N
NO
X
O
-4 - σ χ o° Ω
N į z± cn A 5 NO ω -N
F P ir ir cn cn o o >1 ω
c_
II ’oo ZE X N N
-r - cn ČSi
r. cn cn ω o N3 no £ oo oo cn ω cn ZN cn CD
-4 43
Oi ω
Oi
O
Ι^-ωω N p 03 O 7Z -4 O
Z P A S — m ω ė čj “ “ P A O. £13 k P =± 1 z -N
ΓΌ
Z ro ω w 03
OI
P oo
M 03 5 z o
σ o
ω ^4
A
Oi
C_
I!
cn
4.
o o
o?
o
N
CJ1
4.
?T C_ < II
-· -4 l\3
Z o
J Z
I N _t 03 -r ro
-A _~4 .<
*4
Ά c_
S- II
J- ω -q - 03 a »5 ω
- 1 _ —l ω
—. A N
CL [\3 CQ
L ° φ , A ~4 J M O ‘
-r- Γ\3 4^
S Ji
-r ffi 03 ' 03 CO o bO f\3 p; “T 03 -4- o 7Z O ~4 Z Oi N, 'H O p σ - o cn ω Z 'f\3 r\3 -si A —.
U 3 ;-
c_ 4^ c_ O c_ l\3 c_ O c_ I\3
II 03 Γ-+ II 'M Hz 1! cn »—+ II -< Hz II -4 Z z
03 c_ o -4 c_ o O
1 03 II 03 4^ 03
Z oo z Z Z 03 Z Z Z o
Γ4 oo _N N cn N N P cn
OI
—O) 03 < .,
T- - 03
ΓΌ 03 o “ 03 O) O
Z N r-' 4.
4» p
c_
II
Oi
p.
C_ 11 Ά tn R
O σ
Z 03 O N Z <Z ~4
O cn r 03 j§ co IXJ S P c_ CP- 03 03 c_
II cn
C_ 03 Cn
A
Z
4s p. a cn ju 00 00 yr 43. _x · ro “ s S “p S _l r\3 ago
CD
JD ~4 ei.
CD -x <7 CO 03 f\3 cn 03 • 03 23
ΓΌ 4. P. 7Š 00 03 O 03 Γ\3 ΓΌ _p. O) 03 P Γ\3 03
4^ r\o cn co o
r\o l\3 re oo o
o l\3
ΓΌ
O
O
K 03
CD CO ro
CD co -* r\3 4. cn 4. O 03 i\o -* oo 03 O A O _K 1 - ro
-A o [\3 cn 7\ cn 00 ~4 O
_k.
oo 03 03
03 CO 03
__L _L _x
oo -N 00
oo ro co
-3 o o
-N ΓΟ O ro
X CL 03 ~ - O X c_ : N > H -s) cn p co x 5
Ή
O O cn ro pf
C_ _L 1! —r·
CH <į
-sl
ΓΟ s_ -4 H ω ω P O
o.
>—s cn ω —' “g <į 03
P !f co ro ro gS S S
ŽK OO CD ro c\ ro
-t» cn
Cn
P
I
N
CD
OO
Ή
T 4 N G3 ro •N
Ή s. ro' ii _ ωίτΜ^ <=· Ή Cn 53i^s
-* X 00 ><
I N © k! - χ ω
P ZE 03 X 03
Ή q o P 03
P O g -N ° a3
CL
T - c_ 11 P oo o II 03 — ZE CL N c_
II cn
P
X
-b.
ze n SS
I
-a 03 X t cn
P_ X 03 ji) CD cn cj. “» cn o
ro 7i ro P co P o • P ro _j. cn ·* R cl ¥ “
- o c_~ o
Oi P <Z
X 03 N -CO<> I (J =±_ σ X O O
- C3 ii .—. -J 3
U ω ” % ” x 5 P s s r 11 P P ω co oo ZC ro
T
A
A
O cn
p.
c_
II cn
P p ω 03 00 o g 03 P a N co ro ęn i co -N
03 03 03 co N ro τ a X n X
X > 03 * O _-4 -~ 03 CL
C_
II
0) o
co
X cn y-, 11 H oo σ co θ
C_ 03 03 ω cn
Ή
X
N _ W - ro 03^ O q ΓΟ P
X p. 7s I oo CD A 5; C
-a ’ 03
-ή 03 J. H O ro p o io cn 7 cn cn CD
CO 03 d.
o
ΞΕ ω
o
ΞΕ
O cn
CD
I cn
CD
N
T _k
N zc
T cn
'—· 00
->l
_k t—h
cn c_
II
3 N
ΓΌ
T I N
k> I
ω -
___„ CD
3 CO
• --l
—L _____
ΣΓ CL
c_
00 II oo
CD -*·
ω
CD
ΓΌ
CO
ΓΌ (300 MHz) (DMSO-d6) 3,34 (m, 2H), 3,62- (KBr) 3500-2500
4,01 (a.c., 9H, (5=3,93)), 6,36 (d, J=6,3 Hz, (plati), 1622, 1493
Migdomojo aktyvumo nustatymas bandyme su pelėmis
Buvo tiriamas šio išradimo produktų migdomasis aktyvumas, įvertinant jų sugebėjimą padidinti barbitalio sukelto miego laiką, pagal David Sudgen (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1983, 227, 3) aprašytą modifikuotą metodą.
Praėjus 15 min. po barbitalio (150 mg/kg, i.v.) suleidimo, pelėms buvo suleidžiamas tiriamasis produktas imant 100 mg/kg (i.p.) pradinę dozę. Aktyviausiems produktams nustatoma 50 % efektyvumo dozė (DE50). Kai kurių išradimo produktų rezultatai parodyti 2 lentelėje, etalonu imant meprobamatą.
lentelė. Sugebėjimas pailginti barbitalio sukelto miego laiką
Pavyzdys % aktyvumas (miegas) 100 mg/kg dozė DE5o (mg/kg)
2 93 14,4
4 100 8,7
8 97 9,7
9 67 28,1
10 74 11,6
11 89 10,5
12 77 41,3
15 86 8,2
17 56 84,2
18 82 27,3
22 57 75
24 69 41,5
26 60 74,1
30 75 37,2
32 73 56,5
34 98 7
55 70 31
57 100 1,6
59 101 14
61 102 4,5
63 103 4
65 100 7,7
67 96 15
69 97 10
73 98 9,5
81 99 8,3
83 100 5,3
87 101 10
89 102 8
lentelė, (tęsinys)
Pavyzdys % aktyvumas (miegas) 100 mg/kg dozė DE5o (mg/kg)
91 81 10
92 98 8
94 84 5,2
96 97 3
Meprobamatas 54 84,5
Bendrasis anestezinis aktyvumas
Bendrasis anestezinis aktyvumas buvo tiriamas bandyme su pelėmis, suleidžiant tiriamąjį produktą į uodegos veną. Buvo registruojama miego pradžia ir trukmė. Kai kurių šio patento produktų rezultatai parodyti 3 lentelėje, ir galima matyti, kad jie rodo aiškų anestezinį aktyvumą etaloninio junginio (propofoiio) atžvilgiu; gyvuliukai po to atsigauna.
lentelė. Anestezinis aktyvumas bandyme su pelėmis (Įvedama i.v. budu)
Pavyzdys Dozė (mg/kg) Pradžia (sek.) Trukmė (min.)
2 80 40 tuoj pat 12 5,3 0,6
4 80 40 tuoj pat 15 7,4 1,3
15 80 40 20 15 1,9 1,4
30 80 40 30 30 7,9 1,8
34 80 40 tuoj pat nėra 1,5 0
57 80 tuoj pat 11
59 80 20 3,4
61 80 10 1,6
65 80 20 8,6
63 80 tuoj pat 14,8
71 80 60 5,6
73 80 tuoj pat 9
77 80 tuoj pat 10
79 80 tuoj pat 19
81 80 tuoj pat 10
85 80 tuoj pat 8,4
87 80 tuoj pat 10
89 80 tuoj pat 4
lentelė (tęsinys)
91 80 tuoj pat 7
92 80 tuoj pat 5
96 80 tuoj pat 6
101 80 tuoj pat 2
propofolis 103 30 6,2
120 20 3,9
80 nėra 0
Sedatyvinis aktyvumas
Buvo tiriamas kai kurių produktų sedatyvinis poveikis j pelių lokomocinj aktyvumą, imant skirtingas produkto dozes. Eksperimentas atliekamas pagal T.G. Heffneren J. Pharm. Exp. Ther., 1989, 251, 105-112 aprašytą metodiką. Lokomocinio aktyvumo matavimai atliekami padalinant žiurkes i keturias grupes ir nustatant gyvuliukų judėjimą automatizuotu būdu panaudojant videoinstaliaciją ir SMART programą (Letica S.A) vaizdo analizei. Aktyvumo matavimai pradėti praėjus 5 min. po produkto i.p. įvedimo ir tęsėsi 20 min. Rezultatai (fig. 1) rodo tirtųjų junginių sedatyvinj aktyvumą.
Raumenų atpalaidavimo aktyvumas
Išradimo produktų raumenų atpalaidavimo aktyvumas buvo tiriamas įvertinant jų poveiki j pelių pilvo ir kūno tonusą pagal S. Irwing (Gordon Res. Conf. On Medicinai Chem., 1959, p. 133) aprašytą metodą.
Pelės gavo 80 mg/kg tiriamųjų produkų dozę i.p. būdu, ir praėjus skirtingiems laikams (1/2, 1, 2, 3, 4 ir 5 vai.) po suleidimo, įvertinamas kūno tonusas ir pilvo tonusas, nustatant raumenų įtempimą palyginus su kontroliniais gyvuliukais.
Rezultatai, pateikti 4 lentelėje, rodo, kad daug produktų yra pastebimai aktyvūs kaip raumenų relaksantai. Šis efektas trunka ilgiau nei propofolio arba zolpidemo atveju, kurie naudoti kaip etaloniniai produktai.
lentelė. Miorelaksantinis aktyvumas Irvving'o pelių teste [Dozė = 80 mg/kg, i.p.]
Pavyzdys Raumenų atpalaidavimo % praėjus:
’/2 vai. 1 vai. 2 vai. 3 vai. 4 vai. 5 vai.
4 100 90 10 0 0 0
34 60 70 80 85 40 40
57 100 100 100 80 55 0
63 100 100 90 75 20 0
71 100 100 100 40 10 0
73 100 100 100 0 0 0
75 100 100 100 80 80 60
77 100 100 100 60 0 0
79 100 100 100 65 0 0
83 90 90 90 70 50 0
92 100 100 100 0 0 0
propofolis 100 100 70 0 0 0
Analgetinis aktyvumas
Šio išradimo produktų analgetinis aktyvumas buvo tiriamas nustatant jų poveikj fenilbenzochinono sukeltų traukulių teste bandyme su pelėmis pagal Siegmund E. ir bendr. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957, 95: 729-731) aprašytą metodiką.
Pelės gavo skirtingas dozes tiriamųjų produktų, o po valandos jos gavo 5 mg/kg fenilbenzochinono i.p. injekciją. Po to penkiolika minučių buvo registruojami pelių traukuliai ir lyginami su kontrolinės grupės traukuliais. Parodyta 4 pavyzdžio junginio DE50 (50 % efektyvumo dozė). Šis junginys rodė geresni analgetini aktyvumą nei aspirinas tiek suleidžiant po oda, tiek ir Įvedant peroraliniu būdu.
lentelė. Analgetinis aktyvumas. Apsaugojimas nuo fenilbenzochinono sukeltu traukuliu bandyme su pelėmis
Pavyzdys DE5o (mg/kg, s.c.) DEso (mg/kg, p.o.)
aspirinas 84 120
4 48 72
Farmacinės receptūros
1. Injekcijoms (im/iv):
4 pavyzdžio junginys 5 mg
Natrio chloridas c.s.
HCI 0,1 N arba NaOH c.s.
Vanduo injekcijoms c.s.p. 3 ml
2. Kapsulės:
4 pavyzdžio junginys 0,5-4,0 mg
Koloidinis silicio dioksidas 0,5 mg
Magnio stearatas 1,0 mg
Laktozė c.s.p. 100 mg
3. Tabletės:
4 pavyzdžio junginys 0,5-4,0 mg
Koloidinis silicio dioksidas 0,5 mg
Magnio stearatas 1,0 mg
Natrio kroskarmeliozė 60 mg
Laktozė c.s.p. 100 mg
B formulė (drėgnas granuliavimas)
4 pavyzdžio junginys 0,5-4
Koloidinis silicio dioksidas 0,5 mg
Magnio stearatas 1,0 mg
Povidonas K-30 5,0 mg
Natrio karbometilkrakmolas 60 mg
Mikrokristalinė celiuliozė 20 mg
Laktozė c,s.p. 100 mg
IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

Claims (18)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1, Acilpiperazinilpirimidino darinys, kurio bendroji formulė (I):
    kurioje:
    X yra deguonies arba sieros atomas;
    Ri yra C1.4 alkoksi- arba trifluormetilo radikalas;
    R2 yra Ci-6 alkilo radikalas; C3-6 sotus cikloalkilas; heterocikloalkilas, susidedantis iš 3-6 atomus turinčio žiedo, kuriame heteroatomas yra pasirinktas iš deguonies, sieros arba azoto atomo, kuris gali turėti N-pakaitą Ci-C6 alkilą; fenilas, kuriame gali būti 1, 2 arba 3 vienodi arba skirtingi pakaitai, pasirinkti iš fluoro, chloro, bromo, amino-, acetamido-, nitro-grupės, metilo, trifluormetilo ir metoksigrupės; arilalkilas, susidedantis iš C1.3 alkilo grupės, pakaitu turinčios fenilo radikalą, kuriame gali būti 1, 2 arba 3 vienodi arba skirtingi pakaitai, pasirinkti iš fluoro, chloro, bromo, amino-, acetamido-, nitro-grupės, metilo, trifluormetilo ir metoksigrupės; heteroarilas, susidedantis iš 5- arba 6-nario heteroatominio žiedo, kuriame gali būti pakaitų, arba kondensuotų 9-10-narių heteroaromatinių sistemų, kuriose gali būti pakaitų, ir 1 arba 2 heteroatomai, pasirinkti iš deguonies, sieros arba azoto, o pakaitai pasirinkti iš aukščiau minėtų fluoro, chloro, bromo, amino-, acetamido-, nitrogrupės, metilo, trifluormetilo ir metoksigrupės; ir heteroarilalkilas, susidedantis iš 1-3 anglies atomų alkilo grupės, pakaitu turinčios heteroarilo radikalą, susidedanti iš 5- arba 6-nario heteroatominio žiedo, kuriame gali būti pakaitų, arba kondensuotų 9-10 narių heteroaromatinių sistemų, kuriose gali būti pakaitų, ir 1 arba 2 heteroatomai, pasirinkti iš deguonies, sieros arba azoto, o pakaitai pasirinkti iš aukščiau minėtų fluoro, chloro, bromo, amino-, acetamido-, nitro-grupės, metilo, trifluormetilo ir metoksigrupės; ir jų fiziologiškai priimtinos druskos.
  2. 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad Ri yra metoksi-, etoksi-, propoksi-, izopropoksi-, butoksi-, anfr-butoksi arba tretbutoksi-grupės.
  3. 3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 yra metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, anfr-butilas, fref-butilas, pentilas, izopentilas, neopentilas arba heksilas.
  4. 4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 yra ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas arba cikloheksilas,
  5. 5. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 yra 2aziridinilas, 2-tetrahidrofurilas, 3-tetrahidrofurilas, 2-tetrahidrotienilas, 3tetrahidrotienilas, 2-azetidinilas, 2-piroIidinilas, 3-pirolidinilas, 2-piperidinilas,
    3-piperidinilas arba 4-piperidinilas.
  6. 6. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 yra 2fluorfenilas, 3-fluorfenilas, 4-fluorfenilas, 2-chlorfenilas, 3-chlorfenilas, 4chlorfenilas, 2-bromfenilas, 3-bromfenilas, 4-bromfenilas, 2-aminofenilas, 3aminofenilas, 4-aminofenilas, 2-nitrofenilas, 3-nitrofenilas, 4-nitrofenilas, 2acetamidofenilas, 3-acetamidofenilas, 4-acetamidofenilas, 2-metilfenilas, 3metilfenilas, 4-metilfenilas, 2-(trifluormetil)fenilas, 3-(trifluormetil)fenilas, 4(trifluormetil)fenilas, 2-metoksifenilas, 3-metoksifenilas, 4-metoksifenilas, 2,3difluorfenilas, 3,4-difiuorfenilas, 2,4-difluorfenilas, 2,3-dibromfenilas, 3,4dibromfenilas, 2,4-dibromfenilas, 2,3-dimetiIfenilas, 3,4-dimetilfenilas, 2,4dimetilfeniias, 2,3-dimetoksifenilas, 3,4-dimetoksifenilas, 2,4-dimetoksifenilas.
  7. 7. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 yra fenilmetilas, 1-feniletilas, 2-feniletilas, 3-fenilpropilas, kurių aromatiniame žiede gali būti pakaitų.
  8. 8. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 yra 2furilas, 3-furilas, 2-tienilas, 3-tienilas, 3-metil-2-tienilas, 5-metil-2-tienilas, 3metoksi-2-tienilas, 3-chlor-2-tienilas, 5-chlor-2-tienilas, 2-pirolilas, 3-pirolilas, 2-piridilas, 3-piridilas, 4-piridilas, 2-indolilas, 3-indolilas, 2-benzo[b]tienilas, 3benzo[b]tienilas, 3-chlor-2-benzo[b]tienilas, pirazolilas, imidazolilas, pirimidinilas, piridazinilas, pirazinilas, benzimidazolilas, chinolilas, oksazolilas arbatiazolilas.
  9. 9. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 yra 2tienilmetilas, 2-benzo[b]tienmetilas arba 3-(4-chlorpirazolil)propilas.
  10. 10. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš tokios grupės:
    2-[4-(2-furilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas, 2-[4-(2-furilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,
    4-metoksi-2-[4-(2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]pirimidinas,
    4-metoksi-2-[4-(2-tienilkarbonil)-1 -piperaziniljpirimidino hidrochloridas, 2-(4-acetil-1-piperazinil)-4-metoksipirimidinas,
    2-{4-[4-(4-chlorpirazolil)butanoil]-1-piperazinil}-4-metoksipirimidinas,
    2-{4-[4-(4-chlorpirazolil)butanoil]-1-piperazinil}-4-metoksipirimidino hidrochloridas,
    2-(4-benzoil-1-piperazinil)-4-metoksipirimidinas, 2-(4-ciklopropilkarbonil-1-piperazinil)-4-metoksipirimidinas, 2-[4-(2-furilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-(trifluormetil)pirimidinas, 2-[4-(2-tienilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-(trifluormetil)pirimidinas, 4-metoksi-2-[4-(3-tienilkarbonil)-1 -piperaziniljpirimidinas, 4-metoksi-2-[4-(3-tienilkarbonil)-1 -piperaziniljpirimidino hidrochloridas, 2-[4-(5-metil-2-tienilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas, 2-[4-(5-metil-2-tienilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,
    4-metoksi-2-[4-(3-metoksi-2-tienilkarbonil)-1 -piperaziniljpirimidinas,
    4-metoksi-2-[4-(3-metoksi-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]pirimidino hidrochloridas,
    2-[4-(2-benzo[b]tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas, 2-[4-(2-benzo[b]tienilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas, • 2-[4-(2-indolilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas, • 2-[4-(3-chlor-2-benzo[b]tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas, • 2-[4-(3-chlor-2-benzo[b]tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas, • 4-metoksi-2-[4-(2-piroliikarbonill)-1 -piperaziniljpirimidinas, • 4-metoksi-2-[4-(2-pirolilkarbonilI)-1 -piperaziniI]pirimidino hidrochloridas, • 4-m etoksi-2-[4-(2-tieni laceti I) -1 -piperazi ηϊ I ] pi ri m i di nas, • 4-metoksi-2-[4-(2-tienilacetil)-1-piperazinil]pirimidino hidrochloridas, • 2-[4-(3-metil-2-tienilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas, • 2-[4-(3-metil-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas, • 2-[4-(3-chlor-2-tienilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas, • 2-[4-(3-chlor-2-tienilkarbonii)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas, • 2-[4-(3-indolilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas, • 2-[4-(3-benzo[b]tienilacetil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas, • 2-[4-(5-chlor-2-tienilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas, • 2-[4-(5-chlor-2-tienilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas, • 4-metoksi-2-[4-(4-chlorbenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas, • 4-metoksi-2-[4-(4-chlorbenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas, • 2-[4-(4-fluorbenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas, • 2-[4-(4-fluorbenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas, • 2-[4-(4-chlorbenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas, • 2-[4-(4-chlorbenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas, • 4-metoksi-2-[4-(3-metoksibenzoil)-1 -p i perazi ni I ] piri m i dinas, • 4-metoksi-2-[4-(3-metoksibenzoil)-1 -pi perazinil ] piri m idino hidrochloridas, • 2-[4-(3-fluorbenzoi I) -1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas, • 2-[4-(3-fluorbenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas, • 2-[4-(3-chlorbenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas, • 2-[4-(3-chlorbenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas, • 4-metoksi-2-[4-(2-metoksibenzoil)-1-piperazinil]pirimidinas, • 4-metoksi-2-[4-(2-metoksibenzoil)-1-piperazinil]pirimidino hidrochloridas,
    2-[4-(2-fluorbenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidirias, 2-[4-(2-fluorbenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas, 2-[4-(2-chlorbenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas, 2-[4-(2-chlorbenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas, 4-metoksi-2-[4-(2-tetrahidrofurilkarbonil)-1 -piperaziniljpirimidinas, 4-metoksi-2-(4-tiobenzoil-1-piperazinil)pirimidinas,
    4-metoksi-2-[4-(2-tetrahidrofurilkarbonil)-1 -piperaziniljpirimidino hidrochloridas,
    4-metoksi-2-(4-tiobenzoil-1-piperazinil)pirimidino hidrochloridas, 2-(4-benzoil-1-piperazinil)-4-metoksipirimidinas, 4-metoksi-2-{4-[4-(trifluormetil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidinas, 4-metoksi-2-{4-[4-(trifluormetil)benzoil]-1 -piperaziniljpirimidino hidrochloridas,
    4-metoksi-2-{4-[3-(trifluormetil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidinas,
    4-matoksi-2-{4-[3-(trifluormetil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidino hidrochloridas,
    4-metoksi-2-{4-[2-(trifluormetil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidinas,
    4-metoksi-2-{4-[2-(trifluormetil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidino hidrochloridas,
    4-metoksi-2-(4-nikotinoil-1-piperazinil)pirimidinas,
    4-metoksi-2-(4-nikotinoil-1-piperazinil)pirimidino dihidrochloridas, 2-(44zonikotinoil-1-piperazinil)-4-metoksipirimidinas,
    2-(4-izonikotinoil-1 -piperazinil)-4-metoksipirimidino dihidrochloridas, 2-[4-(1 -imidazolilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas,
    2-[4-(1 -imidazolilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,
    2-(4-nikotinoil-1 -piperazinil)-4-(trifluormetil)pirimidinas,
    2-(4-nikotinoil-1 -piperazinil)-4-(trifluormetil)pirimidino hidrochloridas, 4-metoksi-2-[4-(2-piridilkarbonil)-1-piperazinil]pirimidinas, 4-metoksi-2-[4-(2-piridilkarbonil)-1-piperazinil]pirimidino dihidrochloridas, 4-etoksi-2-[4-(2-tienilkarbonil)-1 -piperaziniljpirimidinas, 4-etoksi-2-[4-(2-tienilkarbonil)-1 -piperaziniljpirimidino hidrochloridas,
    2-[4-(3-chlor-2-tienilkarbonil)-1-piperazinii]-4-etoksipirimidinas,
    2-[4-(3-chlor-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-etoksipirimidino hidrochloridas,
    4-etoksi-2-{4-[2-(trifluormetil)benzoii]-1-piperazinil}pirimidinas, 4-etoksi-2-{4-[2-(trifluormetil)benzoil]-1 -piperazinilj-pirimidino hidrochloridas,
    2-[4-(2-metilbenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,
    2-[4-(2-metilbenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas, 2-[4-(4-fluorbenzoil)-1-piperazinil]-4-izopropoksipirimidinas, 2-[4-(4-fluorbenzoil)-1-piperazinil]-4-izopropoksipirimidino hidrochloridas, 4-izopropoksi-2-{4-[2-(trifluormetil)benzoil]-1 -piperazinil}pirimidinas, 4-izopropoksi-2-{4-[2-(trifluormetil)benzoil]-1 -piperazini!}pirimidino hidrochloridas,
    2-[4-(3-chlor-2-tienkarbonil)-1-piperazinil]-4-izopropoksipirimidinas,
    2-[4-(3-chlor-2-tienkarbonil)-1-piperazinil]-4-izopropoksipirimidino hidrochloridas,
    2-[4-(cikloheksilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,
    2-[4-(cikloheksilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas, 4-etoksi-2-[4-(4-fluorbenzoil)-1 -piperazinil]pirimidinas, 4-etoksi-2-[4-(4-fluorbenzoil)-1-piperazinil]pirimidino hidrochloridas, 2-[4-(2-tiazolilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas, 2-[4-(2-aminobenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas, 2-[4-(2-aminobenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas, 2-[4-(3-fiuor-2-tienilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidinas, 2-[4-(3-fiuor-2-tienilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,
    2-[4-(4-metoksi-2-pirimidinil)-1 -piperazinilkarbonil]benzenkarboksirūgštis,
    2-[4-(2-acetoksibenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas,
    2-[4-(2-hidroksibenzoii)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidinas, natrio 2-[4-(4-metoksi-2-pirimidinil)-1-piperazinilkarbonil]benzoatas,
    2-[4-(2-hidroksibenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidino hidrochloridas,
    4-metoksi-2-[4-(2-piridilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidino hidrochloridas, • 4-metoksi-2-[4-(2-metoksibenzoil)-1-piperazinil]-4-pirimidino nitratas • 2-[4-(3-chlor-2-tienilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidino nitratas ir • 4-etoksi-2-[4-(2-piridilkarbonil)-1 -piperazinil ] piri m idi nas.
  11. 11. (I) bendrosios formulės junginio pagal 1 punktą, kuriame X yra deguonies atomas, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima chlorpirimidino darinio, kurio formulė (III):
    kurioje R, turi 1 punkte apibudintą reikšmę, sąveiką su piperazino dariniu, kurio bendroji formulė (IV):
    (IV) kurioje R2 turi 1 punkte apibūdintą reikšmę, o X reiškia deguonies atomą.
  12. 12. (I) bendrosios formulės junginio pagal 1 punktą, kuriame X yra deguonies atomas, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima amino, kurio formulė (V):
    kurioje R, turi 1 punkte apibūdintą reikšmę, sąveiką su karboksirūgštimi, kurios formulė R2COOH (VI), arba šios rūgšties druska, kur R2 turi 1 punkte apibūdintą reikšmę.
  13. 13. (I) bendrosios formulės junginio pagal 1 punktą, kuriame X yra deguonies atomas, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima amino, kurio formulė (V):
    kurioje R, turi 1 punkte apibūdintą reikšmę, sąveiką su dariniu R2COX (Vii), kur R2 turi 1 punkte apibūdintą reikšmę, o Y reiškia halogeno atomą, azido grupę, 1-imidazolilo grupę, O-CO-R4 grupę, kurioje R4 yra alkilo radikalas, turintis 1-6 anglies atomus, arba arilo radikalas, kuriame kaip pakaitai gali būti vienas arba keletas halogeno atomų, arba OR5 grupę, kur R5 reiškia vieno arba dviejų žiedų aromatinę grupę, kaip pakaitą turinčią vieną arba keletą halogeno atomų arba nitrogrupių. arba Nsukcinimidą.
  14. 14. (I) bendrosios formulės junginio pagal 1 punktą, kuriame X yra sieros atomas, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima (I) bendrosios formulės junginio, kuriame X yra deguonies atomas, sąveiką su Lavvesson'o reagentu (2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfaetan-2,4disulfidu) arba su fosforo pentasulfidu.
  15. 15. (I) bendrosios formulės junginio pagal 1 punktą fiziologiškai priimtinų druskų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima (I) bendrosios formulės junginio sąveiką su mineraline rūgštimi arba organine rūgštimi tinkamame tirpiklyje.
  16. 16. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad joje, apart farmaciškai priimtinų pagalbinių medžiagų, yra bent vieno (I) bendrosios formulės junginio pagal 1-10 punktą arba jo fiziologiškai priimtinos druskos.
  17. 17. (I) bendrosios formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinų druskų pagal bet kurį iš 1-10 punktų panaudojimas vaisto, veikiančio žinduolių, įskaitant žmogų, centrinę nervų sistemą, gamyboje.
  18. 18. (I) bendrosios formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinų druskų pagal bet kurj iš 1-10 punktų panaudojimas vaisto, turinčio sedatyvinj, priešspazminj, analgetinj, raumenis atpalaiduojant), kosulį stabdantį, anksiolitinį, priešpsichozinį, antidepresantini, prieš galvos smegenų išemiją, priešmigreninj aktyvumą, gamyboje, vaisto, skirto miego sutrikimams, neurodegeneracinėms ligoms, žinių jsisavinimo sutrikimams ir Alchaimerio ligai gydyti, bei migdomųjų arba bendrųjų anestezinių agentų, skirtų žinduoliams, įskaitant žmogų, gamyboje.
LT2000004A 1997-07-21 2000-01-18 Acilpiperazinilpirimidinų dariniai, jų gavimas ir panaudojimas vaistams LT4728B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009701627A ES2125206B1 (es) 1997-07-21 1997-07-21 Derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT2000004A LT2000004A (lt) 2000-07-25
LT4728B true LT4728B (lt) 2000-11-27

Family

ID=8300152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT2000004A LT4728B (lt) 1997-07-21 2000-01-18 Acilpiperazinilpirimidinų dariniai, jų gavimas ir panaudojimas vaistams

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6372746B1 (lt)
EP (1) EP1006110B8 (lt)
JP (1) JP2001510831A (lt)
KR (1) KR100514148B1 (lt)
CN (1) CN1202087C (lt)
AR (1) AR017254A1 (lt)
AT (1) ATE259357T1 (lt)
AU (1) AU744633B2 (lt)
BG (1) BG64849B1 (lt)
BR (1) BR9810772A (lt)
CA (1) CA2297417C (lt)
CO (1) CO5011090A1 (lt)
DE (1) DE69821623T2 (lt)
DK (1) DK1006110T3 (lt)
EE (1) EE04151B1 (lt)
ES (2) ES2125206B1 (lt)
GE (1) GEP20033090B (lt)
HK (1) HK1032958A1 (lt)
HU (1) HUP0002517A3 (lt)
IN (1) IN183820B (lt)
IS (1) IS2076B (lt)
LT (1) LT4728B (lt)
LV (1) LV12457B (lt)
NO (1) NO314996B1 (lt)
NZ (1) NZ502400A (lt)
PL (1) PL195632B1 (lt)
PT (1) PT1006110E (lt)
RU (1) RU2205827C2 (lt)
SI (1) SI20269B (lt)
SK (1) SK284675B6 (lt)
TW (1) TW530056B (lt)
UA (1) UA59403C2 (lt)
WO (1) WO1999005121A1 (lt)
ZA (1) ZA986437B (lt)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10035908A1 (de) 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
ES2167276B1 (es) * 2000-10-20 2003-04-01 Esteve Labor Dr Nuevos derivados de cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
WO2002072548A2 (en) * 2001-03-09 2002-09-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Heterocyclic compounds and their use as histamine h4 ligands.
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
US7390813B1 (en) * 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
US7589199B2 (en) 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
DE60328690D1 (de) 2002-06-12 2009-09-17 Chemocentryx Inc 1-aryl-4-substituierte piperazin-derivate zur verwendung als ccr1-antagonisten zur behandlung von entzündungen und immunerkrankungen
NZ537916A (en) * 2002-06-29 2005-11-25 Zentaris Gmbh Aryl- and heteroarylcarbonylpiperazines and their use for the treatment of benign and malignant diseases
US20040127395A1 (en) * 2002-09-06 2004-07-01 Desai Pragnya J. Use of histamine H4 receptor modulators for the treatment of allergy and asthma
CA2558211C (en) 2004-03-03 2013-09-03 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7435831B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
MX2007003325A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores estearoil-coa-desaturasa.
CA2580856A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
AU2005286790A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Bicyclic heterocyclic derivatives and their use as inhibitors of stearoyl-CoA-desaturase (SCD)
AR051095A1 (es) * 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso comoinhibidores de la estearoil-coa desaturasa
US7777036B2 (en) * 2004-09-20 2010-08-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AU2005286728A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
AU2005286731A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
EP1804799B1 (en) * 2004-09-20 2013-08-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
AU2005286793A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes
EP2029138A1 (en) * 2005-06-03 2009-03-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
WO2007014851A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Indol-3-yl-carbonyl-piperidin and piperazin derivatives
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
WO2012031383A1 (zh) * 2010-09-06 2012-03-15 中国科学院广州生物医药与健康研究院 酰胺类化合物
WO2014127350A1 (en) * 2013-02-18 2014-08-21 The Scripps Research Institute Modulators of vasopressin receptors with therapeutic potential
JP2018012645A (ja) * 2014-11-26 2018-01-25 持田製薬株式会社 新規ジアザビシクロ誘導体
WO2023006893A1 (en) * 2021-07-30 2023-02-02 Confo Therapeutics N.V. Compounds for the treatment of pain, in particular neuropathic pain, and/or other diseases or disorders that are associated with at2r and/or at2r mediated signaling

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0115713A1 (fr) 1982-11-09 1984-08-15 Sanofi S.A. (Pipérazinyl-1)-2 pyrimidines, leurs sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US4547505A (en) 1983-03-25 1985-10-15 Degussa Aktiengesellschaft N-Phenyl-N-'-cycloalkylalkanoylpiperazine useful as analgetics and process for its production
EP0382637A1 (fr) 1989-02-09 1990-08-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Dérivés de pyrimidinyl-piperazinyl-alkyl azolès avec activité anxiolytique et/ou tranquillisante
EP0497659A1 (fr) 1991-01-28 1992-08-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Dérivés d'aryl (ou hétéroaryl)-piperaz inyl-alkyl-azoles, leur préparation et leur application en tant que médicaments
WO1994014779A1 (en) 1992-12-21 1994-07-07 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinyl-piperazine derivatives and their use as medicaments

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3752141T2 (de) * 1986-02-24 1998-03-26 Mitsui Petrochemical Ind Mittel zur behandlung von neuropathie

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0115713A1 (fr) 1982-11-09 1984-08-15 Sanofi S.A. (Pipérazinyl-1)-2 pyrimidines, leurs sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US4547505A (en) 1983-03-25 1985-10-15 Degussa Aktiengesellschaft N-Phenyl-N-'-cycloalkylalkanoylpiperazine useful as analgetics and process for its production
EP0382637A1 (fr) 1989-02-09 1990-08-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Dérivés de pyrimidinyl-piperazinyl-alkyl azolès avec activité anxiolytique et/ou tranquillisante
EP0497659A1 (fr) 1991-01-28 1992-08-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Dérivés d'aryl (ou hétéroaryl)-piperaz inyl-alkyl-azoles, leur préparation et leur application en tant que médicaments
WO1994014779A1 (en) 1992-12-21 1994-07-07 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinyl-piperazine derivatives and their use as medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
NO20000294D0 (no) 2000-01-20
PL338143A1 (en) 2000-09-25
IS2076B (is) 2006-02-15
HK1032958A1 (en) 2001-08-10
JP2001510831A (ja) 2001-08-07
HUP0002517A3 (en) 2002-06-28
DE69821623T2 (de) 2005-01-05
EE04151B1 (et) 2003-10-15
BG104100A (en) 2001-05-31
ATE259357T1 (de) 2004-02-15
SI20269A (sl) 2000-12-31
EP1006110B1 (en) 2004-02-11
GEP20033090B (en) 2003-10-27
WO1999005121A1 (es) 1999-02-04
CO5011090A1 (es) 2001-02-28
UA59403C2 (uk) 2003-09-15
US6372746B1 (en) 2002-04-16
SK722000A3 (en) 2000-08-14
TW530056B (en) 2003-05-01
EP1006110B8 (en) 2005-01-05
DK1006110T3 (da) 2004-04-26
AU744633B2 (en) 2002-02-28
RU2205827C2 (ru) 2003-06-10
BR9810772A (pt) 2000-08-15
EP1006110A1 (en) 2000-06-07
ZA986437B (en) 1999-04-07
LV12457A (lv) 2000-04-20
SI20269B (sl) 2005-04-30
CN1202087C (zh) 2005-05-18
DE69821623D1 (de) 2004-03-18
NO20000294L (no) 2000-03-17
CA2297417C (en) 2008-01-29
CA2297417A1 (en) 1999-02-04
KR20010015567A (ko) 2001-02-26
NO314996B1 (no) 2003-06-23
CN1268124A (zh) 2000-09-27
IN183820B (lt) 2000-04-29
ES2125206A1 (es) 1999-02-16
NZ502400A (en) 2001-06-29
AU8340398A (en) 1999-02-16
PL195632B1 (pl) 2007-10-31
BG64849B1 (bg) 2006-06-30
HUP0002517A2 (hu) 2001-06-28
EE200000037A (et) 2000-10-16
PT1006110E (pt) 2004-05-31
KR100514148B1 (ko) 2005-09-13
AR017254A1 (es) 2001-09-05
IS5353A (is) 2000-01-19
ES2125206B1 (es) 1999-11-16
ES2216297T3 (es) 2004-10-16
LT2000004A (lt) 2000-07-25
SK284675B6 (sk) 2005-09-08
LV12457B (en) 2000-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT4728B (lt) Acilpiperazinilpirimidinų dariniai, jų gavimas ir panaudojimas vaistams
AU2008309517B2 (en) Inhibitors of protein kinases
CZ284157B6 (cs) Pyrazolové a pyrazolopyrimidinové sloučeniny jako takové a pro léčbu chorob a farmaceutické prostředky na jejich bázi
WO2005040109A1 (en) Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
RU2000104007A (ru) Производные ацилпиперазинилпиримидинов, их получение и применение в качестве лекарственных средств
CA2599511A1 (en) 2-(4-oxo-4h-quinazolin-3-yl) acetamides and their use as vasopressin v3 antagonists
WO2008036540A2 (en) Rho kinase inhibitors
HU191161B (en) Process for production of derivatives of tieno /2,2-a/ piramidin and their salts
KR900006742B1 (ko) N-[(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]피페라진 유도체 및 노인성 치매용 약제
JP2003231633A (ja) 医薬組成物
CN101258134B (zh) 2-(4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物及其作为加压素v3拮抗剂的用途
MXPA00000835A (en) Derivatives of acyl-piperazinil-pyrimidins, preparation thereof and application as medicaments
CZ2000143A3 (cs) Deriváty acylpiperazinylpyrimidinů, způsob jejich výroby a farmaceutická kompozice na jejich bázi
US7300937B2 (en) Derivatives of cyano-aryl (or cyanoheteroaryl)-carbonyl-piperazinyl-pyrimidines, their preparation and application as medication
ZA200308637B (en) 4-[Phenyl-(piperidin-4-yl)-amino]-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders.
WO2005080362A1 (en) Cinnamic amides, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
JP2004175739A (ja) 医薬組成物
JPH0641071A (ja) インドール酢酸エステル誘導体
KR960002557B1 (ko) 피리미돈 화합물 및 그의 약학적 허용염