JP2014214124A - イミダゾイミダゾロン誘導体 - Google Patents

イミダゾイミダゾロン誘導体 Download PDF

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JP2014214124A JP2013092516A JP2013092516A JP2014214124A JP 2014214124 A JP2014214124 A JP 2014214124A JP 2013092516 A JP2013092516 A JP 2013092516A JP 2013092516 A JP2013092516 A JP 2013092516A JP 2014214124 A JP2014214124 A JP 2014214124A
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梨絵 下野
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一成 坂上
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智子 民田
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修資 山本
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誠治 増田
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洋平 松田
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信隆 服部
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Kenichi Otake
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Abstract

【課題】統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、ＡＤ／ＨＤ（注意欠如/多動性障害）、薬物依存、痙攣、振戦、睡眠障害等の疾患の予防又は治療用医薬を提供すること。【解決手段】代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕ２受容体）に対してポジティブアロステリックモジュレーター作用を有する一般式（Ｉ）で表される新規なイミダゾイミダゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩。【化１】【選択図】なし

Description

本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕ２受容体）に対してポジティブアロステリックモジュレーター作用を有する新規な化合物又はその医薬上許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、ＡＤ／ＨＤ（注意欠如/多動性障害）、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療用医薬に関する。
グルタミン酸受容体は、イオンチャネル型グルタミン酸受容体及び代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ受容体）に大きく分類される（非特許文献１、２）。このうちｍＧｌｕ受容体はＧタンパク質と共役するＧＰＣＲ型グルタミン酸受容体として同定されたが、１９９０年代初めに相次いで受容体ｃＤＮＡがクローニングされた（非特許文献３、４）。現在、８つのサブタイプ（ｍＧｌｕ１〜ｍＧｌｕ８）の存在が報告されており、これらは受容体構造、薬理学的特性及び情報伝達系の違いにより３つのグループ（グループＩ：ｍＧｌｕ１、ｍＧｌｕ５；グループＩＩ：ｍＧｌｕ２、ｍＧｌｕ３；グループＩＩＩ：ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７、ｍＧｌｕ８）に分類される（非特許文献５〜７）。これらの中で、グループＩＩに属するｍＧｌｕ２及びｍＧｌｕ３受容体は、Ｇｉ／Ｇｏタンパク質と共役し、アデニル酸シクラーゼ活性を抑制的に調節しており、アゴニストによるｍＧｌｕ２及びｍＧｌｕ３受容体の活性化はフォルスコリン刺激誘発ｃＡＭＰ蓄積を抑制する（非特許文献１、８、９）。中枢神経系において、ｍＧｌｕ２及びｍＧｌｕ３受容体は、大脳皮質、嗅球、線条体、側坐核、視床、海馬、扁桃体などに多くの発現が認められている（非特許文献１０〜１４）。これらの部位は情動・認知・意欲・報酬といった脳機能に関与していることから、ｍＧｌｕ２及びｍＧｌｕ３受容体の不安障害、統合失調症、うつ病、薬物依存症といった精神疾患との関連性が示唆されている（非特許文献１５〜１９）。
受容体欠損マウスを用いた解析から、ｍＧｌｕ２／３受容体アゴニストの抗精神病様作用には主にｍＧｌｕ２受容体が関与していると考えられている（非特許文献２０〜２２）。さらに内因性リガンドであるグルタミン酸の結合部位（オルソステリック結合部位）とは異なる活性調節部位（アロステリック結合部位）の存在が報告され、選択的ｍＧｌｕ２受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）が創出された（非特許文献２３、２４）。これら選択的ｍＧｌｕ２受容体ＰＡＭはｍＧｌｕ２／３受容体と同様に各種動物モデルにおいて抗精神病様作用や認知機能障害改善作用を示すことから、統合失調症治療薬としての可能性が示唆されている（非特許文献２５〜３２）。また、ｍＧｌｕ２受容体ＰＡＭは各種動物モデルに対する抗不安作用が認められていることから、不安障害治療薬としての可能性も示唆されている（非特許文献２５、２８、３３、３４）。
最近、ｍＧｌｕ２受容体ポジティブアロステリックモジュレーター作用を有する化合物が報告されている（非特許文献３５〜３７）。しかし、これらの文献には本発明化合物のイミダゾイミダゾロン骨格をもつ化合物についてはなんら開示も示唆もない。
Science, 258(5082), 597-603, 1992. Psychopharmacology (Berl), 179(1), 4-29, 2005. Nature, 349(6312), 760-765, 1991. Science, 252(5010), 1318-1321, 1991. Neuropharmacology, 34(1), 1-26, 1995 Annu Rev Pharmacol Toxicol., 37, 205-237, 1997. Neuropharmacology, 38(10), 1431-1476, 1999. Neuron, 8(1), 169-179, 1992. J Neurosci, 13(4), 1372-1378, 1993. Neurosci Lett., 202(3), 197-200, 1996. Neuroscience, 71(4), 949-976, 1996. Neurosci Res., 30(1), 65-82, 1998. J Comp Neurol., 505(6), 682-700, 2007. Brain Res., 1197, 47-62, 2008. Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 1, 215-225, 2002. Nat. Rev. Drug Discov., 4(2), 131-144, 2005. Eur J Pharmacol., 639(1-3), 59-66, 2010. Neuropharmacology. 2011 Jun 21. [Epub ahead of print] PMID: 21704048. Neuropharmacology, 60(7-8), 1017-1041, 2011. Eur J Pharmacol., 397(1), R1-2, 2000. Psychopharmacology (Berl), 196(3), 431-440, 2008. J Pharmacol Exp. Ther., 326(1), 209-217, 2008. J Med Chem., 46(15), 3189-3192, 2003. Mol Pharmacol., 64(4), 798-810, 2003. Psychopharmacology (Berl), 179(1), 271-283, 2005. Bioorg Med Chem Lett., 15(18), 4068-4072, 2005. J Pharmacol Exp Ther., 315(3), 1181-1187, 2005. J Pharmacol Exp Ther., 318(1), 173-185, 2006. Mol Pharmacol., 72(2), 477-484, 2007. Psychopharmacology (Berl), 192(4), 511-519, 2007. Neuroscience, 168(1), 209-218, 2010. ACS Med Chem Lett., 1(8), 406-410, 2010. J Pharmacol Exp Ther., 336(1), 165-177, 2011. Neuropharmacology, 62, 322-331, 2012. Expert Opin. Ther. Patents, 19(9), 1259-1275, 2009. Current Medicinal Chemistry, 18(1), 47-68, 2011. ACS Chem. Neurosci., 2(8), 382-393, 2011.
本発明の目的は、ｍＧｌｕ２受容体に対してポジティブアロステリックモジュレーター作用を有する新規な化合物を見出し、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、ＡＤ／ＨＤ（注意欠如/多動性障害）、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害等の予防又は治療用医薬を提供することにある。
本発明者らは、鋭意検討した結果、ｍＧｌｕ２受容体ポジティブアロステリックモジュレーター作用を有する新規イミダゾイミダゾロン誘導体を見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、
（１）式（Ｉ）
Figure 2014214124
 ［式（Ｉ）中、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、１個のＣ3-8シクロアルキルで置換されてもよい。）を示し；
Ｒ2は、水素原子、又はＣ1-6アルキルを示し；
環Ａは、ベンゼン、又はピリジン（該ベンゼン、又はピリジンは、ハロゲン原子及びシアノから選ばれる同一の又は異なる１〜２個の基で置換されてもよい。）を示し；
環Ｂは、ベンゼン、又は６員の芳香族複素環を示し；
Ｒ3は、ハロゲン原子、シアノ、カルボキシ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、ヒドロキシ及びＣ1-6アルコキシから選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、又は式−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6を示し；
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキルを示し；
Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキルを示すか、
又はＲ5及びＲ6が、隣接する窒素原子と一緒になって、４〜６員の含窒素飽和複素環を示す。］
で表されるイミダゾイミダゾロン誘導体、又は医薬上許容される塩、
（２）上記式（Ｉ）において、
Ｒ3が、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、ヒドロキシ及びＣ1-6アルコキシから選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、又は式−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6であり；
Ｒ4が、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキルである（１）に記載のイミダゾイミダゾロン誘導体、又は医薬上許容される塩、
（３）上記式（Ｉ）において、
環Ａが、ベンゼン（該ベンゼンは、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい）である（１）又は（２）いずれかに記載のイミダゾイミダゾロン誘導体、又は医薬上許容される塩、
（４）上記式（Ｉ）において、
環Ｂが、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、又はピラジンである（１）〜（３）のいずれか１つに記載のイミダゾイミダゾロン誘導体、又は医薬上許容される塩、
（５）上記式（Ｉ）において、
Ｒ3が、ハロゲン原子、ハロＣ1-6アルキル、又はハロＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ4が、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキルである（１）〜（４）のいずれか１つに記載のイミダゾイミダゾロン誘導体、又は医薬上許容される塩、
（６）上記式（Ｉ）が下記式（ＩＩ）
Figure 2014214124
 [式（ＩＩ）中、
ＲA1及びＲA2は、同一又は異なって、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
で表される（１）〜（５）のいずれか１項に記載のイミダゾイミダゾロン誘導体、又は医薬上許容される塩、
（７）上記（１）に記載される下記化合物群及びその医薬上許容される塩から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合物、
6-ブチル-3-(2-フルオロ-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(3-フルオロ-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-{[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-{[5-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-ブチル-3-{3-フルオロ-4-[(6-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-{[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-ブチル-3-{3-フルオロ-4-[(6-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(3-フルオロ-4-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-ブチル-3-{4-[(5,6-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ]-3-フルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-[4-(6-ブチル-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-3-イル)-2-フルオロフェノキシ]ピリジン-2-カルボニトリル、
6-ブチル-2-メチル-3-(4-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-ブチル-3-{3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
3-{4-[(6-アセチルピリジン-2-イル)オキシ]-3-フルオロフェニル}-6-ブチル-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-ブチル-3-{3-フルオロ-4-[(2-メチルピリジン-4-イル)オキシ]フェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-{[5-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-[4-(6-ブチル-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-3-イル)-2-フルオロフェノキシ]ピリジン-2-カルボキサミド、
6-(シクロプロピルメチル)-3-{4-[(5,6-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ]-3-フルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(3-フルオロ-4-{[5-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-{4-[(5,6-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(2-フルオロ-4-{[5-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-{[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-ブチル-3-{4-[(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)オキシ]-3-フルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-{[4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-{4-[6-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-3-イル]-2-フルオロフェノキシ}ピリジン-2-カルボキサミド、
6-ブチル-3-{3-フルオロ-4-[3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]フェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
3-[4-(6-ブチル-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-3-イル)-2-フルオロフェノキシ]-N,N-ジメチルベンズアミド、
3-[4-(6-ブチル-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-3-イル)-2-フルオロフェノキシ]ベンゾニトリル、
6-ブチル-3-(4-{[6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-3-フルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-{[6-(フルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(3-フルオロ-4-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-{4-[(6-エトキシピリジン-2-イル)オキシ]-3-フルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-{[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-ブチル-3-{4-[(6-シクロプロピルピリジン-2-イル)オキシ]-3-フルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-[4-(6-ブチル-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-3-イル)-2-フルオロフェノキシ]-3-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
6-ブチル-3-(4-{[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]オキシ}-3-フルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(4-{[6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-3-フルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-{4-[6-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-3-イル]-2-フルオロフェノキシ}ピリジン-2-カルボニトリル、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(2-フルオロ-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-{4-[(5,6-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
3-{4-[(6-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-3-フルオロフェニル}-6-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-{4-[(6-シクロプロピルピリジン-2-イル)オキシ]-3-フルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
3-{4-[6-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-3-イル]-3-フルオロフェノキシ}ベンゾニトリル、
5-[6-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-3-イル]-2-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}ベンゾニトリル、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(2-フルオロ-4-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(4-{[5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-2-フルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(4-{[5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-2-フルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-{4-[(2,5-ジフルオロピリジン-3-イル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(3,5-ジフルオロ-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
3-{4-[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-6-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(2,3-ジフルオロ-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(2-フルオロ-4-{[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-3-{6-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン-3-イル}-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(2,6-ジフルオロ-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-{2-フルオロ-4-[(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(4-{[5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]オキシ}-2-フルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(2,3-ジフルオロ-4-{[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(2,5-ジフルオロ-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-{4-[(2,5-ジクロロピリジン-3-イル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロブチルメチル)-3-{4-[(2,5-ジフルオロピリジン-3-イル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(4-{[5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-2,3-ジフルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(2-フルオロ-4-{[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-{2-フルオロ-4-[(5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-{4-[(2,5-ジフルオロピリジン-3-イル)オキシ]-2,5-ジフルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-{4-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ]-2,5-ジフルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-{4-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(4-{[5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]オキシ}-2,3-ジフルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(4-{[5-(ジフルオロメチル)-6-フルオロピリジン-2-イル]オキシ}-2-フルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-{2-フルオロ-4-[(6-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(2-フルオロ-4-{[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
3-{4-[(6-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-6-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(4-{[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]オキシ}-2-フルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(4-{[5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-2,5-ジフルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(2,5-ジフルオロ-4-{[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(4-{[5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]オキシ}-3-フルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(4-{[5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]オキシ}-2,6-ジフルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(4-{[5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-2,6-ジフルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(2-フルオロ-4-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-(4-{[5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-3-フルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-{2,3-ジフルオロ-4-[(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロブチルメチル)-3-{2-フルオロ-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-{2,3-ジフルオロ-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-{4-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ]-2,3-ジフルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
6-(シクロプロピルメチル)-3-{4-[(2,5-ジフルオロピリジン-3-イル)オキシ]-2,3-ジフルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
（８）上記（１）〜（７）のいずれか１つに記載のイミダゾイミダゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（９）上記（１）〜（７）のいずれか１つに記載のイミダゾイミダゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、ＡＤ／ＨＤ（注意欠如/多動性障害）、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療用医薬、
である。
本発明の新規イミダゾイミダゾロン誘導体は、ｍＧｌｕ２受容体の活性調節部位に作用して、生理的リガンド（グルタミン酸）による受容体刺激を増強させることが明らかになった。
本明細書で使用される用語は、以下の意味を有する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。
「Ｃ1-6アルキル」とは、直鎖状、又は分枝鎖状の炭素原子数１〜６のアルキル基を示し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の基を挙げることができる。
「ハロＣ1-6アルキル」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル」に１〜５個の同一又は異なる前記の「ハロゲン原子」が置換したアルキル基を示し、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２−フルオロ−２−プロピル、１，１，１−トリフルオロメチル−２−メチル−２−プロピル、４，４，４−トリフルオロブチル等の基を挙げることができる。
「Ｃ3-8シクロアルキル」とは、環状の炭素原子数３〜８のシクロアルキル基を示し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル基を挙げることができる。
「Ｃ1-6アルコキシ」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６のアルコキシ基を示し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等の基を挙げることができる。
「ハロＣ1-6アルコキシ」とは、前記の「Ｃ1-6アルコキシ」に１〜５個の同一又は異なる前記の「ハロゲン原子」が置換したアルコキシ基を示し、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ等の基を挙げることができる。
「Ｃ2-6アルカノイル」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数２〜６のアルカノイル基を示し、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等の基を挙げることができる。
「Ｃ1-6アルキルスルホニル」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル」で置換されたスルホニル基を示し、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル等の基を挙げることができる。
「６員の芳香族複素環」とは、窒素原子を少なくとも１個以上有する芳香族環を示し、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等の環を挙げることができる。
「４〜６員の含窒素飽和複素環」とは、窒素原子を少なくとも１個以上有する飽和複素環を意味し、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン等の環を挙げることができる。
本発明における好ましいＲ1は、ｎ−ブチル、シクロプロピルメチル、又はシクロブチルメチルであり、さらに好ましいＲ1は、ｎ−ブチル、又はシクロプロピルメチルである。
本発明における好ましいＲ2は、水素原子、又はメチルであり、さらに好ましいＲ2は、メチルである。
本発明における好ましい環Ａは、ベンゼン（該ベンゼンは、フッ素原子及びシアノから選ばれる同一の又は異なる１〜２個の基で置換されてもよい。）であり、さらに好ましい環Ａは、ベンゼン（該ベンゼンは、１〜２個のフッ素原子で置換されてもよい。）である。
本発明における好ましい環Ｂは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンであり、さらに好ましい環Ｂは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン又はピラジンであり、より好ましい環Ｂは、ピリジンである。
本発明における好ましいＲ3は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、ヒドロキシ及びＣ1-6アルコキシから選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、又は式−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6であり、さらに好ましいＲ3は、ハロゲン原子、ハロＣ1-6アルキル、又はハロＣ1-6アルコキシであり、この際、Ｒ3におけるハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。
本発明における好ましいＲ4は、水素原子、フッ素原子、又はＣ1-6アルキルであり、さらに好ましいＲ4は、水素原子、フッ素原子、又はメチルである。
本発明における好ましいＲ5及びＲ6は、同一又は異なって水素原子、又はメチルであり、
又は本発明における好ましいＲ5及びＲ6は、隣接する窒素原子と一緒になって、４〜６員の含窒素飽和複素環であり、この際、好ましい４〜６員の含窒素飽和複素環はピロリジンである。
本発明における好ましいＲA1及びＲA2は、同一又は異なって、水素原子又はフッ素原子である。
「医薬上許容される塩」とは、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、ギ酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸等の有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオン等の１種又は複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザチン等のアミンとの塩が含まれる。
なお、本発明の化合物は、各種溶媒和物としても存在し得る。また、医薬としての適用性の面から水和物の場合もある。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
本発明の化合物は、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬的製剤とすることができる。上記担体、賦形剤及び希釈剤として、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の各種油等が含まれる。
また、上記の担体、賦形剤又は希釈剤に必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤等の添加剤が混合し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤等の経口又は非経口用医薬として調製することができる。本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１〜２０００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することが可能である。
本発明の化合物には、一つ以上の水素原子、ハロゲン原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
本発明化合物及びその医薬上許容される塩は、例えば、以下に示す方法によって合成することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
「不活性溶媒」とは例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン等の芳香族系溶媒；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒及び水であり、並びにこれらの均一系及び不均一系混合溶媒等である。これらの不活性溶媒は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム等のアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン；フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド等の４級アンモニウム塩；ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジン等の塩基性複素環化合物等である。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、10-カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸等の有機酸、塩化亜鉛（ＩＩ）、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化チタン（ＩＶ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三臭化ホウ素、トリメチルシリルヨージド、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル等のルイス酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
本発明化合物は、例えば下記に示す方法によって製造することができる。
式（Ｉ）で示される本発明化合物は下記スキーム１の方法にて製造することができる。
Figure 2014214124
 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、環Ａ及び環Ｂは前記と同義である。ＲPはメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル等のカルボキシ基の保護基｛プロテクティブ グループズ イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン ウィリー アンド サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝又は水素原子を示す。Ｘ1及びＸ2は同一又は異なって塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。Ｘ3は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。Ｍはカップリング反応で用いられる金属原子又は金属原子団を示し、化合物（７）の例としてホウ酸又はホウ酸エステルが結合したホウ素反応剤、マグネシウム反応剤、亜鉛反応剤、スズ反応剤等が挙げられる。
工程１：化合物（３）は不活性溶媒中、化合物（１）と化合物（２）の当業者に公知であるアミド化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ オーガニック トランスフォーメーションズ セカンド エディション （Comprehensive Organic Transformations Second Edition） １９９９年、ジョン ウィリー アンド サンズ（John Wiley & Sons, INC.）等参照｝。ここで化合物（１）及び化合物（２）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。ここでアミド化反応とは、ＲPが水素原子の場合、例えば、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤を用いた縮合反応、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリド等を用いた混合酸無水物経由の縮合反応、塩化チオニル、塩化オキサリル、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン等を用いた酸ハロゲン化物経由の縮合反応等である。またここで、縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）等の添加剤を使用することができる。或いはアミド化反応とは、ＲPがカルボキシ基の保護基の場合、例えば、不活性溶媒中又は無溶媒にて、塩基又は酸存在下若しくは非存在下、化合物（１）と化合物（２）の縮合反応である。
工程２：化合物（５）は不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（３）と化合物（４）のアルキル化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ オーガニック トランスフォーメーションズ セカンド エディション （Comprehensive Organic Transformations Second Edition） １９９９年、ジョン ウィリー アンド サンズ（John Wiley & Sons, INC.）等参照｝。ここで化合物（４）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程３：化合物（６）は不活性溶媒中、酸存在下または非存在下、化合物（５）をＮ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド等のハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。或いは、化合物（６）は不活性溶媒中、塩基存在下または非存在下、化合物（５）を一塩化ヨウ素、ヨウ素、臭素等のハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。
工程４：本発明化合物（Ｉ）は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、パラジウム触媒及び必要に応じて配位子を用いて、化合物（６）と化合物（７）のカップリング反応により製造することができる。ここでカップリング反応としては、当業者に公知なカップリング反応の条件が挙げられ、例えば、コンプリヘンシブ オーガニック トランスフォーメーションズ セカンド エディション ｛Comprehensive Organic Transformations Second Edition、１９９９年、ジョン ウィリー アンド サンズ（John Wiley & Sons, INC.）｝等に記載の方法、それに準じた方法、又はこれらと常法とを組み合わせることにより実施することができる。ここで化合物（７）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。ここで、パラジウム触媒とは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）、(1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3-クロロピリジル)塩化パラジウム(ＩＩ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（０）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化〔１，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（ＩＩ）、塩化アリルパラジウム（ＩＩ）、ビス（アセトニトリル）塩化パラジウム（ＩＩ）等を挙げることができ、配位子とは例えばトリフェニルホスフィン、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）等を挙げることができる。
例えば、式（Ｉ−Ｉ）で示される本発明化合物は下記スキーム２の方法にて製造することができる。
Figure 2014214124
 式中、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、環Ａは前記と同義である。環Ｂ’は６員の芳香族複素環を示す。Ｘ4は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子又は有機スルホニルオキシ（メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）等の脱離基を示す。
工程５：化合物（９）はスキーム１中の工程４と同様の手法により、化合物（６）と化合物（８）から製造することができる。ここで化合物（８）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程６：本発明化合物（Ｉ−Ｉ）は不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（９）と化合物（１０）の反応により製造することができる。｛コンプリヘンシブ オーガニック トランスフォーメーションズ セカンド エディション （Comprehensive Organic Transformations Second Edition） １９９９年、ジョン ウィリー アンド サンズ（John Wiley & Sons, INC.）等参照｝ここで化合物（１０）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて、市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
また、本発明化合物（Ｉ−Ｉ）は不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（９）と化合物（１０）を銅触媒及び必要に応じて配位子を用いて反応させることにより製造することができる。ここで化合物（１０）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて、市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。ここで銅触媒とは、例えば、銅（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）トリストリフェニルホスフィン錯体、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体等が挙げられる。配位子とは、銅触媒を用いたカップリング反応で当業者に公知な配位子、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミン、２−アミノピリジン、１，１０−フェナントロリン、２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム、エチレングリコール、ピコリン酸等が挙げられる（Ｓｙｎｌｅｔｔ，１５，２４２８−２４３９，２００３）。
例えば、式（Ｉ−ＩＩ）で示される本発明化合物は下記スキーム３の方法にて製造することができる。
Figure 2014214124
 式中、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ4及び環Ｂは前記と同義である。環Ａ’はピリジン（該ピリジンは、ハロゲン原子及びシアノから選ばれる同一の又は異なる１〜２個の基で置換されてもよい。）を示す。
工程７：化合物（１２）はスキーム１中の工程４と同様の手法により、化合物（６）と化合物（１１）から製造することができる。ここで化合物（１１）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程８：本発明化合物（Ｉ−ＩＩ）はスキーム２中の工程６と同様の手法により、化合物（１２）と化合物（１３）から製造することができる。ここで化合物（１３）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて、市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
例えば、式（Ｉ−ＩＩＩ）で示される本発明化合物は下記スキーム４の方法にて製造することができる。
Figure 2014214124
 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同義である。環Ａ’’はベンゼン（該ベンゼンは、ハロゲン原子及びシアノから選ばれる同一の又は異なる１〜２個の基で置換されてもよい。）、環Ｂ’ ’はベンゼンを示す。Ｍ’はカップリング反応で用いられる金属原子又は金属原子団を示し、化合物（１５）の例としてホウ酸又はホウ酸エステルが結合したホウ素反応剤が挙げられる。
工程９：本発明化合物（Ｉ−ＩＩＩ）は不活性溶媒中、塩基及び酸素存在下、銅触媒を用いて、化合物（１４）と化合物（１５）のカップリング反応により製造することができる。ここでカップリング反応としては、当業者に公知なカップリング反応の条件が挙げられ、例えば、コンプリヘンシブ オーガニック トランスフォーメーションズ セカンド エディション ｛Comprehensive Organic Transformations Second Edition、 １９９９年、ジョン ウィリー アンド サンズ（John Wiley & Sons, INC.）｝、Angew. Chem. Int. Ed., 42, 5400 - 5449, 2003等に記載の方法、それに準じた方法、又はこれらと常法とを組み合わせることにより実施することができる。ここで化合物（１５）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。ここで銅触媒とは、例えば、酢酸銅（ＩＩ）等が挙げられる。
次に、製造例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの製造例、実施例及び試験例に限定されるものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。以下の製造例及び実施例において塩基性官能基を有する化合物の場合、当業者に公知である種々の反応条件により各種酸を用いて塩とする場合がある。
製造例及び実施例中、カラムクロマトグラフィーによる精製の際は、以下のカラムカートリッジを使用した。
ＮＨシリカゲルカートリッジ：バイオタージ社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ ＫＰ−ＮＨ。
シリカゲルカートリッジ：バイオタージ社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ ＫＰ−Ｓｉｌ及びＨＰ−Ｓｉｌ、グレース社製Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ。
「ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標） ＨＭ−Ｎ」：バイオタージ社製のＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標） ＨＭ−Ｎ。
逆相カラムクロマトグラフィーによる精製の際は、以下のカラムカートリッジを使用した。
ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）：Ｗａｔｅｒｓ社製ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標） ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ（登録商標）５．０μｍ，φ３０×５０ｍｍ。
ＴＬＣによる精製の際は、以下のＴＬＣプレートを使用した。
ＴＬＣ（シリカゲルプレート）：Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０Ｆ２５４（メルク）。
ＴＬＣ（ＮＨシリカゲルプレート）：ＴＬＣプレートＮＨ（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ）。
マイクロウェーブ反応装置にはＢｉｏｔａｇｅ社製のＩｎｉｔｉａｔｏｒを使用した。
製造例及び実施例中記載の各機器データは以下の測定機器で測定した。
ＭＳスペクトル：ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ（島津製作所）、ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ（島津製作所）、ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ又はｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＧＣＴ、Ａｇｉｌｅｎｔ ２９００及びＡｇｉｌｅｎｔ ６１５０
ＮＭＲスペクトル：［1Ｈ-ＮＭＲ］６００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ６００（日本電子）、５００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ５００（日本電子）、３００ＭＨｚ：ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ３００（Varian Inc.）、２００ＭＨｚ：ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．）
製造例及び実施例中の化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ ２０１２， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）により命名した。
製造例及び実施例中で使用した核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルに於ける略語を以下に示す。
s：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）、 t：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）、q：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）、d d：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）、d t：ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅ ｔｒｉｐｌｅｔ）、d q：ダブルカルテット（ｄｏｕｂｌｅ ｑｕａｒｔｅｔ）、d d d：ダブルダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）、Ｊ：カップリング定数、Ｈｚ：ヘルツ、ＤＭＳＯ−ｄ6：重水素化ジメチルスルホキシド。
製造例１ 3-ブロモ-6-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
１）N-(シクロプロピルメチル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド
エチル 4-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキシラート（７．８０ ｇ）、シクロプロピルメチルアミン（１４．４ ｇ）及びエタノール（２５ ｍＬ）の混合物を１１０ ℃にて９時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をヘキサンにて洗浄して、表題化合物（８．９１ｇ）を褐色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.21 - 0.32 (2 H, m), 0.48 - 0.61 (2 H, m), 0.93 - 1.15 (1 H, m), 2.30 (3 H, d, J=0.9 Hz), 3.29 (2 H, dd, J=7.0, 5.7 Hz), 6.84 (1 H, d, J=0.9 Hz), 7.42 (1 H, br. s)
MS (ESI pos) m/z : １８０ [M+H]+
２）6-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
窒素雰囲気下、N-(シクロプロピルメチル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド（２．６４ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４９ ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下にて６０％水素化ナトリウム（１．７７ ｇ）を加え１５分間撹拌した後、室温にて３０分間攪拌した。氷浴冷却下、反応懸濁液にクロロヨードメタン（３．１９ ｍＬ）を滴下した後、室温にて１２時間攪拌した。反応懸濁液を酢酸エチルにて希釈し、塩化アンモニウム水溶液にて洗浄した。水層をクロロホルムにて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールにて希釈し、ヘキサンにて洗浄した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９５：５）にて精製して、表題化合物（７７６ ｍｇ）を褐色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.29 - 0.33 (2 H, m), 0.59 - 0.63 (2 H, m), 0.98 - 1.06 (1 H, m), 2.34 (3 H, s), 3.46 (2 H, d, J=7.0 Hz), 5.33 (2H, s), 6.94 (1 H, s)
MS (ESI pos) m/z : １９２ [M+H]+
３）3-ブロモ-6-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
6-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン（４５５ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．８ ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下にてＮ-ブロモスクシンイミド（４４５ ｍｇ）を加えた後、室温にて４５分間攪拌した。反応液に氷浴冷却下にて１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下した後、室温にて１５分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム）にて精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテル及びヘキサンにて洗浄して、表題化合物（４７１ ｍｇ）を褐色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.30 - 0.34 (2 H, m), 0.60 - 0.65 (2 H, m), 0.98 - 1.07 (1 H, m), 2.29 (3 H, s), 3.47 (2 H, d, J=7.4 Hz), 5.23 (2H, s)
MS (ESI pos) m/z : ２７０ [M+H]+
製造例２ 3-ブロモ-6-ブチル-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
１）1-ベンジル-N-ブチル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド
窒素雰囲気下、1-ベンジル-4-メチル-1H-イミダゾール（９７．０ ｇ）のテトラヒドロフラン（７８０ ｍＬ）溶液に、−４０℃にてｎ−ブチルリチウム（２２０ ｍＬ、２．６９Ｍ ヘキサン溶液）を滴下し、３５分間撹拌した。反応液に−４０ ℃にてイソシアン酸n−ブチル（６９．１ ｍＬ）を滴下した後、室温にて２．５時間攪拌した。氷浴冷却下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜５５：４５）にて精製して、表題化合物（６７．３ ｇ）を褐色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.89 - 0.99 (3 H, m), 1.32 - 1.45 (2 H, m), 1.49 - 1.65 (2 H, m), 2.09 - 2.21 (3 H, m), 3.22 - 3.42 (2 H, m),5.63 - 5.80 (2 H, m), 6.65 - 6.86 (1 H, m), 7.01 - 7.42 (6 H, m)
MS (ESI pos) m/z : 272[M+H]+
２）N-ブチル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド
1-ベンジル-N-ブチル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド（４３．９ ｇ）のエタノール（２２０ ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（４．３９ ｇ）を加え、水素雰囲気下、４０ ℃にて１８時間攪拌した。反応液をセライト（登録商標）ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をヘキサンにて洗浄して、表題化合物（２７．０ ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (3 H, t, J=6.6 Hz), 1.27 - 1.71 (4 H, m), 2.29 (3 H, s), 3.42 (2 H, q, J=6.6 Hz), 6.83 (1 H, br. s.), 7.19 (1 H, br. s.)
MS (ESI/APCI pos) m/z : 182 [M+H]+
３）6-ブチル-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
窒素雰囲気下、N-ブチル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド（２６．９ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下にて６０％水素化ナトリウム（１４．８ ｇ）を加え１５分間撹拌した後、室温にて３０分間攪拌した。氷浴冷却下、反応懸濁液にクロロヨードメタン（２６．８ ｍＬ）を滴下した後、室温にて１２時間攪拌した。反応懸濁液を酢酸エチルにて希釈し、塩化アンモニウム水溶液にて洗浄した。水層をクロロホルムにて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールにて希釈し、ヘキサンにて洗浄した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９７：３）にて精製して、表題化合物（５．９７ ｇ）を褐色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (3 H, t, J=7.3 Hz), 1.27 - 1.73 (4 H, m), 2.34 (3 H, d, J=0.9 Hz), 3.58 (2 H, t, J=7.3 Hz), 5.21 (2 H, s), 6.93 (1 H, s)
MS (ESI/APCI pos) m/z : 194 [M+H]+
４）3-ブロモ-6-ブチル-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
6-ブチル-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン（５．７８ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８６ ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下にてＮ-ブロモスクシンイミド（５．５９ ｇ）を加えた後、室温にて４５分間攪拌した。反応液に氷浴冷却下にて１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下した後、室温にて１５分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテル及びヘキサンにて洗浄して、表題化合物（７．５０ ｇ）を褐色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (3 H, t, J=7.3 Hz), 1.28 - 1.74 (4 H, m), 2.30 (3 H, s), 3.60 (2 H, t, J=7.3 Hz), 5.13 (2 H, s)
MS (ESI/APCI pos) m/z : 272 [M+H]+
対応するイソシアン酸化合物を用いて、製造例２と同様にして、以下の化合物を合成した。
3-ブロモ-6-(シクロブチルメチル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.76 - 1.85 (2 H, m) 1.91 - 1.99 (2 H, m) 2.07 - 2.15 (2 H, m) 2.29 (3 H, s) 2.59 - 2.68 (1 H, m) 3.63 (2 H, d, J=7.4 Hz) 5.08 (2 H, s)
製造例３ 3-ブロモ-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
１）N-ブチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド
1H-イミダゾール-2-カルボン酸（２．９０ ｇ）、ｎ−ブチルアミン（２．８４ ｇ）、ヘキサフルオロリン酸ウロニウム ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）（１４．８ ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（６．８０ ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３７ ｍＬ）の混合物を室温にて２日間撹拌した。反応液に水（７４ ｍＬ）を加え、室温にて１５分間撹拌した後、生じた固体をろ取して、表題化合物（２．８０ ｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI/APCI pos) m/z : 168 [M+H]+
２）6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
窒素雰囲気下、N-ブチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド（３１．６ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７６０ ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下にて６０％水素化ナトリウム（２２．７ ｇ）を加え１５分間撹拌した後、室温にて３０分間攪拌した。氷浴冷却下、反応懸濁液にクロロヨードメタン（１００ ｇ）を滴下した後、室温にて１８時間攪拌した。反応懸濁液に室温にて水（５１ ｍＬ）を滴下し、３０分間攪拌した後、減圧下濃縮した。残渣にクロロホルム （１．０ Ｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。不溶物をセライト（登録商標）ろ過にてろ別し、クロロホルムにて洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、メタノール（６００ ｍＬ）にて希釈後、ヘキサン（４００ ｍＬ）にて３回洗浄した。メタノール層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマログラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３及びシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３ ）にて精製した。得られた固体をヘキサンにて洗浄して、表題化合物（１７．１ ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (3 H, t, J=7.0 Hz), 1.29 - 1.51 (2 H, m), 1.55 - 1.73 (2 H, m), 3.60 (2 H, t, J=7.5 Hz), 5.29 (2 H, s), 7.21 (1 H, d, J=1.3 Hz), 7.40 (1 H, d, J=1.3 Hz)
MS (ESI/APCI pos) m/z : 180 [M+H]+
３）3-ブロモ-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン（１７．０ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７０ ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下にてＮ-ブロモスクシンイミド（１８．６ ｇ）を加え３０分間攪拌した後、室温にて１８時間攪拌した。反応液に氷浴冷却下にて１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２８０ ｍＬ）を滴下した後、室温にて１５分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝９７：３、ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜２５：７５及びシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜２５：７５）にて精製し、表題化合物（１０．２ ｇ）（無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 0.96 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.35 - 1.44 (2 H, m), 1.60 - 1.69 (2 H, m), 3.61 (2 H, t, J=7.4 Hz), 5.16 (2 H, s), 7.31 (1 H, s)
MS (ESI/APCI pos) m/z : 258 [M+H]+
製造例４ 6-ブチル-3-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
１）3-[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]-6-ブチル-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
窒素雰囲気下、製造例２で合成した3-ブロモ-6-ブチル-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン（１６８ ｍｇ）、[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]ボロン酸（１９７ ｍｇ）、炭酸カリウム（２５６ ｍｇ）、ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ（４２ ｍｇ）、トルエン（１．５ ｍＬ）、エタノール（１．５ ｍＬ）及び水（１．０ ｍＬ）の混合物を１００ ℃にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９８：２及びＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜３０：７０）にて精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄して、表題化合物（８５ ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.34 - 1.42 (2 H, m), 1.59 - 1.65 (2 H, m), 2.37 (3 H, s), 3.59 (2 H, t, J=7.4 Hz), 5.12(2 H, s), 5.16 (2 H, s), 6.83 (1 H, dd, J=12.0, 2.5 Hz), 6.89 (1 H, dd, J=8.7, 2.5 Hz), 7.30 (1 H, t, J=8.7 Hz), 7.38 (1 H, m, J=7.0 Hz), 7.40 - 7.47 (4 H, m)
MS (ESI pos) m/z : 394 [M+H]+
２）6-ブチル-3-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
3-[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]-6-ブチル-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン（８０ ｍｇ）のエタノール（０．８０ ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（８ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄して、表題化合物（４４ ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) δ ppm 0.97 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.34 - 1.43 (2 H, m), 1.65 (2 H, quin, J=7.4 Hz), 2.27 (3 H, s), 3.59 (2 H, t, J=7.4 Hz), 5.35 (2 H, s), 6.69 (1 H, dd, J=12.2, 2.3 Hz), 6.76 (1 H, dd, J=8.5, 2.3 Hz), 7.33 (1 H, t, J=8.5 Hz)
MS (ESI pos) m/z : 304 [M+H]+
対応するブロモ化合物及び対応するホウ素化合物を用いて、製造例４と同様にして、以下の化合物を合成した。
6-ブチル-3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.25 - 1.35 (2 H, m), 1.57 (2 H, quin, J=7.4 Hz), 2.31 (3 H, s), 3.46 (2 H, t, J=7.2 Hz), 5.52 (2 H, s), 6.85 - 6.91 (2 H, m), 7.35 - 7.42 (2 H, m), 9.75 (1 H, br. s.)
MS (ESI pos) m/z : 286 [M+H]+
6-(シクロプロピルメチル)-3-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.24 - 0.30 (2 H, m), 0.44 - 0.53 (2 H, m), 1.00 - 1.10 (1 H, m), 2.22 (3 H, s), 3.35 (2 H, d, J=7.0 Hz), 5.45 - 5.51 (2 H, m), 6.73 - 6.82 (2 H, m), 7.36 - 7.46 (1 H, m)
MS (ESI pos) m/z : 302 [M+H]+
6-(シクロプロピルメチル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.27 - 0.33 (2 H, m), 0.46 - 0.53 (2 H, m), 1.02 - 1.14 (1 H, m), 2.34 (3 H, s), 3.35 (2 H, d, J=7.0 Hz), 5.65 (2 H, s), 6.87 - 6.95 (2 H, m), 7.38 - 7.44 (2 H, m)
6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.28 - 1.38 (2 H, m), 1.57 - 1.67 (2 H, m), 3.52 (2 H, t, J=7.2 Hz), 5.79 (2 H, s), 7.10 (1 H, t, J=8.9 Hz), 7.29 - 7.37 (1 H, m), 7.49 - 7.59 (1 H, m), 7.82 (1 H, s)
MS (ESI pos) m/z : 290 [M+H]+
6-(シクロプロピルメチル)-3-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.26 - 0.39 (2 H, m), 0.45 - 0.61 (2 H, m), 1.05 - 1.15 (1 H, m), 2.36 (3 H, s), 3.36 (2 H, d, J=7.0 Hz), 5.69 (2 H, s), 7.26 - 7.37 (2 H, m), 10.61 (1 H, s)
MS (ESI pos) m/z : 320 [M+H]+
6-(シクロプロピルメチル)-3-(2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.25 - 0.30 (2 H, m), 0.45 - 0.52 (2 H, m), 1.00 - 1.08 (1 H, m), 2.22 (3 H, s), 3.34 (2 H, d, J=7.0 Hz), 5.50 (2 H, s), 6.91 - 6.97 (1 H, m), 7.19 - 7.27 (1 H, m)
6-(シクロプロピルメチル)-3-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
MS (ESI pos) m/z : 320 [M+H]+
製造例５ 6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
窒素雰囲気下、製造例２で合成した3-ブロモ-6-ブチル-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン（５００ ｍｇ）、(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸（３１５ ｍｇ）、炭酸カリウム（７６２ ｍｇ）、ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ（１２５ ｍｇ）、１，４−ジオキサン（０．６０ ｍＬ）及び水（０．３０ ｍＬ）の混合物を１００ ℃にて５時間攪拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製して、表題化合物（３４５ ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) δ ppm 0.98 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.40 (2 H, sxt, J=7.4 Hz), 1.67 (2 H, quin, J=7.5 Hz), 2.38 (3 H, s), 3.59 (2 H, t, J=7.2Hz), 5.51 (2 H, s), 7.05 (1 H, t, J=8.7 Hz), 7.19 (1 H, dd, J=8.5, 1.9 Hz), 7.29 (1 H, dd, J=12.0, 2.1 Hz)
MS (ESI pos) m/z : 304 [M+H]+
対応するブロモ化合物及び対応するホウ素化合物を用いて、製造例５と同様にして、以下の化合物を合成した。
6-(シクロプロピルメチル)-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
MS (ESI pos) m/z : 302 [M+H]+
5-[6-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-3-イル]-2-ヒドロキシベンゾニトリル
MS (ESI pos) m/z : 309 [M+H]+
6-(シクロプロピルメチル)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.26 - 0.40 (2 H, m), 0.57 - 0.69 (2 H, m), 0.96 - 1.12 (1 H, m), 2.44 (3 H, s), 3.49 (2 H, d, J=7.4 Hz), 5.40 (2 H, s), 7.05 - 7.16 (1 H, m), 7.82 - 7.93 (1 H, m), 8.28 - 8.37 (1 H, m)
MS (ESI pos) m/z : 287 [M+H]+
製造例６ 3-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-2,6-ジメチルピリジン
3-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-2,6-ジメチルピリジン（３３ ｍｇ）、 ビス(ピナコラト)ジボロン（３４ ｍｇ）、酢酸カリウム（３３ ｍｇ）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) （９ ｍｇ）及び１，４−ジオキサン（１０ ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１００ ℃にて５時間撹拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製して、表題化合物（２０ ｍｇ）を黄色油状物として得た。
MS (ESI pos) m/z : 344 [M+H]+
製造例７ 5-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン
１）5-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン
4-ブロモ-2-フルオロフェノール（１．００ ｇ）、5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン（１．４２ ｇ）、ヨウ化銅 （Ｉ）（１００ ｍｇ）、ピコリン酸（１２９ ｍｇ）、リン酸カリウム（２．２２ ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ ｍＬ）の混合物を１００ ℃にて２０時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜８０：２０）にて精製して、表題化合物（１．２４ ｇ）を無色油状物として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 6.98 - 7.13 (1 H, m), 7.27 - 7.46 (3 H, m), 7.52 - 7.67 (1 H, m), 8.39 - 8.50 (1 H, m)
２）5-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン
5-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン（５００ ｍｇ）、 ビス(ピナコラト)ジボロン（３７ ｍｇ）、酢酸カリウム（４４０ ｍｇ）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) （５７０ ｍｇ）及びジメチルスルホキシド（７．０ ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１００ ℃にて１８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜８０：２０）にて精製して、表題化合物（２６０ ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (12 H, s), 7.16 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.27 - 7.32 (1 H, m), 7.59 - 7.70 (3 H, m), 8.45 - 8.51 (1 H, m)
MS (ESI pos) m/z : 384 [M+H]+
対応するハロゲン化合物を用いて、製造例７と同様にして、以下の化合物を合成した。
4-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン
MS (ESI pos) m/z : 384 [M+H]+
4-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-2-メチルピリジン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 (12 H, s), 6.61 - 6.69 (2 H, m), 7.15 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.59 - 7.67 (2 H, m), 8.35 (1 H, d, J=5.8 Hz)
MS (ESI pos) m/z : 330 [M+H]+
2-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-5-メチルピリジン
MS (ESI pos) m/z : 330 [M+H]+
製造例８ 3-{[3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル]オキシ}ベンゾニトリル
１）3-[(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]ベンゾニトリル
窒素雰囲気下、3-ヒドロキシベンゾニトリル（３７２ ｍｇ）、5-ブロモ-2,3-ジフルオロピリジン（５００ ｍｇ）、炭酸セシウム（１．７０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ ｍＬ）の混合物を１００ ℃にて２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９６：４〜６４：３６）にて精製して、表題化合物（６００ ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.39 - 7.61 (4 H, m), 7.71 (1 H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.96 - 8.06 (1 H, m)
２）3-{[3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル]オキシ}ベンゾニトリル
3-[(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]ベンゾニトリル（６００ ｍｇ）、 ビス(ピナコラト)ジボロン（７６０ ｍｇ）、酢酸カリウム（５９０ ｍｇ）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) （１６３ ｍｇ）及び１，４−ジオキサン（１０ ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１００ ℃にて３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９２：８〜３４：６６）にて精製して、表題化合物（６００ ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (12 H, s), 7.41 - 7.47 (1 H, m), 7.48 - 7.56 (3 H, m), 7.79 - 7.88 (1 H, m), 8.21 - 8.29 (1 H, m)
対応するフェノール化合物およびハロゲン化合物を用いて、製造例８と同様にして、以下の化合物を合成した。
3-{[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル]オキシ}ベンゾニトリル
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (12 H, s), 6.96 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.36 - 7.55 (4 H, m), 8.11 (1 H, dd, J=8.3, 2.1 Hz), 8.54 (1 H, d, J=2.1 Hz)
MS (ESI pos) m/z : 323 [M+H]+
2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}ベンゾニトリル
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 (12 H, s), 7.09 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.34 - 7.41 (1 H, m), 7.48 - 7.53 (1 H, m), 7.91 - 7.99 (2 H, m), 8.38 - 8.44 (1 H, m)
MS (ESI/APCI pos) m/z : 413 [M+Na]+
2,5-ジフルオロ-3-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]ピリジン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.37 (12 H, s), 6.70 (1 H, dd, J=9.9, 2.5 Hz), 6.76 - 6.83 (1 H, m), 7.20 - 7.26 (1 H, m), 7.74 - 7.80 (1 H, m), 7.84 - 7.90 (1 H, m)
MS (ESI pos) m/z : 352 [M+H]+
2-[2,5-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (12 H, s), 6.88 - 7.01 (1 H, m), 7.05 - 7.15 (1 H, m), 7.53 (1 H, dd, J=10.1, 5.3 Hz), 7.84 - 7.98 (1 H, m), 8.33 - 8.42 (1 H, m)
2-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-5-メチルピリジン
MS (ESI pos) m/z : 330 [M+H]+
3-[2,5-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-2,5-ジフルオロピリジン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.37 (12 H, s), 6.74 - 6.82 (1 H, m), 7.10 - 7.17 (1 H, m), 7.57 (1 H, dd, J=10.5, 5.2 Hz), 7.82 - 7.87 (1 H, m)
2-[2,5-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-3,5-ジフルオロピリジン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (12 H, s), 6.93 - 7.00 (1 H, m), 7.32 - 7.40 (1 H, m), 7.54 (1 H, dd, J=10.3, 5.4 Hz), 7.76 - 7.83 (1 H, m)
3,5-ジフルオロ-2-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]ピリジン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (12 H, s), 6.80 - 6.87 (1 H, m), 6.89 - 6.96 (1 H, m), 7.32 - 7.40 (1 H, m), 7.73 - 7.81 (1 H, m), 7.86 - 7.92 (1 H, m)
MS (ESI pos) m/z : 352 [M+H]+
製造例９ 1-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
窒素雰囲気下、メチル (6-クロロピリジン-3-イル)アセタート（１．００ ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下にてメチルマグネシウムブロミド（４．２０ ｍＬ、３．０Ｍ エーテル溶液）を滴下し１．５時間撹拌した後、室温にて３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜３０：７０）にて精製して、表題化合物（８８８ ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.22 (6 H, s), 2.72 (2 H, s), 7.24 - 7.27 (1 H, m), 7.52 - 7.59 (1 H, m), 8.21 - 8.24 (1 H, m)
MS (ESI pos) m/z : 186 [M+H]+
実施例１：2-ブチル-6-(4-tert-ブチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-オン （化合物１）
Figure 2014214124
 窒素雰囲気下、製造例４で得られた6-ブチル-3-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン（１１ ｍｇ）及び2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン（９ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３７ ｍＬ）溶液に室温にて６０％水素化ナトリウム（２ ｍｇ）を加え１８時間撹拌した。反応液を逆相カラムクロマトグラフィー（ＳｕｎＦｉｒｅ、０．１％トリフルオロ酢酸/水：０．１％トリフルオロ酢酸/アセトニトリル＝９０：１０〜０：１００）にて精製した。得られた固体をヘキサンにて洗浄して、表題化合物（９ ｍｇ）を無色固体として得た。
実施例２： 6-(シクロプロピルメチル)-3-(3-フルオロ-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン 塩酸塩 （化合物４）
Figure 2014214124
 窒素雰囲気下、製造例５で得られた6-(シクロプロピルメチル)-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン（５０ ｍｇ）、2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン（４１ ｍｇ）、炭酸セシウム（２２５ ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ ｍＬ）の混合物を１００ ℃にて５時間攪拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製した。得られた固体の酢酸エチル（１．０ ｍＬ）溶液に４Ｍ 塩酸／酢酸エチル（０．５０ ｍＬ）を滴下し、１０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して、表題化合物（２５ ｍｇ）を黄色固体として得た。
実施例３：6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-{[5-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン 塩酸塩（化合物８）
Figure 2014214124
 製造例５で得られた6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン（４０ ｍｇ）、2-クロロ-5-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン（２３ ｍｇ）、ヨウ化銅 （Ｉ）（３ ｍｇ）、ピコリン酸（３ ｍｇ）、リン酸カリウム（５６ ｍｇ）及びジメチルスルホキシド（１．０ ｍＬ）の混合物を１０５ ℃にて１６時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜２０：８０）にて精製した。得られた固体の酢酸エチル（１．０ ｍＬ）溶液に室温にて４Ｍ 塩酸/酢酸エチル（０．５ ｍＬ）を滴下し、１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して、表題化合物（４ ｍｇ）を無色固体として得た。
実施例４ 6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン（化合物１７）
Figure 2014214124
 窒素雰囲気下、製造例２で得られた3-ブロモ-6-ブチル-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン（５５ ｍｇ）、製造例７で得られた5-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン（１１５ ｍｇ）、炭酸カリウム（８３ ｍｇ）、ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ（１４ ｍｇ）、トルエン（０．６０ ｍＬ）、エタノール（０．６０ ｍＬ）及び水（０．４０ ｍＬ）の混合物を１００ ℃にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＳｕｎＦｉｒｅ、０．１％トリフルオロ酢酸/水：０．１％トリフルオロ酢酸/アセトニトリル＝９０：１０〜０：１００）にて精製して、表題化合物（８５ ｍｇ）をアモルファスとして得た。
実施例５ 6-ブチル-3-{3-フルオロ-4-[3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]フェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン 塩酸塩（化合物３９）
Figure 2014214124
 製造例５で得られた6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン（５０ ｍｇ）、[3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]ボロン酸（７２ ｍｇ）、酢酸銅（Ｉ）（４４ ｍｇ）、トリエチルアミン（８３ ｍｇ）、モレキュラーシーブ４Ａ（powdered、 activated、Sigma-Aldrich社製）（１５０ ｍｇ）及びクロロホルム（５．０ ｍＬ）の混合物を室温にて１６時間攪拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＳｕｎＦｉｒｅ、０．１％トリフルオロ酢酸/水：０．１％トリフルオロ酢酸/アセトニトリル＝９０：１０〜０：１００）にて精製した。得られた固体の酢酸エチル（１．０ ｍＬ）溶液に氷浴冷却下にて４Ｍ 塩酸/酢酸エチル（０．５ ｍＬ）を滴下し、１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して、表題化合物（１８ ｍｇ）を無色固体として得た。
実施例６ 6-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-3-{6-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン-3-イル}-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン（化合物７１）
Figure 2014214124
 窒素雰囲気下、製造例５で得られた6-(シクロプロピルメチル)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン（３０ ｍｇ）、3-(トリフルオロメチル)フェノール（２４ ｍｇ）、炭酸セシウム（６５ ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ ｍＬ）の混合物を１００ ℃にて１時間攪拌した。反応液をフィルターろ過した後、逆相カラムクロマトグラフィー（ＳｕｎＦｉｒｅ、０．１％トリフルオロ酢酸/水：０．１％トリフルオロ酢酸/アセトニトリル＝９０：１０〜０：１００）にて精製して、表題化合物（２５ ｍｇ）をアモルファスとして得た。
実施例１〜６で示した化合物と同様の方法で合成した化合物の化合物番号、構造式、化合物名、及び機器データを表１−１〜１−１８に示す。表中の実施例の欄に記載された数字は、その化合物が上記実施例１〜６のうち、どの実施例と同様な方法で合成されたかを示したものである。
Figure 2014214124
Figure 2014214124
Figure 2014214124
Figure 2014214124
Figure 2014214124
Figure 2014214124
Figure 2014214124
Figure 2014214124
Figure 2014214124
Figure 2014214124
Figure 2014214124
Figure 2014214124
Figure 2014214124
Figure 2014214124
Figure 2014214124
Figure 2014214124
Figure 2014214124
Figure 2014214124
試験例 [35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合試験
(ヒト型代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ２）安定発現ＣＨＯ細胞の粗膜画分調製)
ヒト型ｍＧｌｕ２安定発現ＣＨＯ細胞を、１０％透析牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地［１％ ｐｒｏｌｉｎｅ、５０ｕｎｉｔｓ／ｍＬ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、５０μｇ／ｍＬ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、２ｍＭ Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（用時添加）、４００μｇ／ｍＬ ＨｙｇｒｏｍｙｃｉｎＢ（用時添加）］を用いて、３７℃、５％ＣＯ2下で培養した。コンフルエント状態の細胞をＰＢＳ（−）で２回洗浄した後、セルスクレ−パ−で剥離し、４℃、１，０００ｒｐｍ、５分間遠心分離を行って細胞を回収した。得られた沈さを、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、当該懸濁液をホモジナイザ−でホモジナイズした後、４℃、４８，０００×ｇ、２０分間遠心分離することにより、再び沈さを得た。さらに得られた沈さを２回遠心洗浄した後に、上記緩衝液でホモジナイズすることにより粗膜画分を得た。得られた粗膜画分は、−８０℃で保存した。
（[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合試験）
上記で調製した凍結膜画分を用時融解して、結合試験用緩衝液（終濃度；２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、８．４μＭ ＧＤＰ、１０μｇ／ｍＬ ｓａｐｏｎｉｎ、０．１％ ＢＳＡ）にて希釈した。実施例化合物を膜タンパク質１０μｇ／ａｓｓａｙの膜画分に添加して、３０℃で２０分間インキュベ−ションを行った。その後、グルタミン酸（終濃度１μＭ）と[35Ｓ]ＧＴＰγＳ（終濃度０．１５ｎＭ）を添加して、３０℃で１時間インキュベ−ションを行った。インキュベ−ションの後、上記反応液をＧＦ／Ｃフィルタ−上に吸引濾過し、氷冷２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）でＧＦ／Ｃフィルタ−を洗浄した。乾燥後、フィルタ−にシンチレーションカクテルを添加して、液体シンチレーションカウンターで膜結合放射活性を測定した。
上記反応において、グルタミン酸非存在下で得られた[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合量を非特異的結合量として、グルタミン酸存在下で得られた[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合量との差を特異的結合量とした。１μＭグルタミン酸と様々な濃度における各実施例化合物共存下における特異的結合量との差から、各実施例化合物のＥＣ50値を非線形最小二乗法を用いた回帰曲線により算出した。
各実施例化合物は、すべて、ヒト型ｍＧｌｕ２受容体に作用して受容体反応を増強させた。本発明化合物のＥＣ50値を表２に例示する。
Figure 2014214124
本発明により、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、ＡＤ／ＨＤ（注意欠如/多動性障害）、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害等の治療又は予防剤を提供することが可能となる。

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2014214124
     ［式（Ｉ）中、
    Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、１個のＣ3-8シクロアルキルで置換されてもよい。）を示し；
    Ｒ2は、水素原子、又はＣ1-6アルキルを示し；
    環Ａは、ベンゼン、又はピリジン（該ベンゼン、又はピリジンは、ハロゲン原子及びシアノから選ばれる同一の又は異なる１〜２個の基で置換されてもよい。）を示し；
    環Ｂは、ベンゼン、又は６員の芳香族複素環を示し；
    Ｒ3は、ハロゲン原子、シアノ、カルボキシ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、ヒドロキシ及びＣ1-6アルコキシから選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、又は式−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6を示し；
    Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキルを示し；
    Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキルを示すか、
    又はＲ5及びＲ6が、隣接する窒素原子と一緒になって、４〜６員の含窒素飽和複素環を示す。］
    で表されるイミダゾイミダゾロン誘導体、又は医薬上許容される塩。
  2. 上記式（Ｉ）において、
    Ｒ3が、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、ヒドロキシ及びＣ1-6アルコキシから選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、又は式−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6であり；
    Ｒ4が、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキルである請求項１に記載のイミダゾイミダゾロン誘導体、又は医薬上許容される塩。
  3. 上記式（Ｉ）において、
    環Ａが、ベンゼン（該ベンゼンは、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい）である請求項１又は２いずれかに記載のイミダゾイミダゾロン誘導体、又は医薬上許容される塩。
  4. 上記式（Ｉ）において、
    環Ｂが、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、又はピラジンである請求項１〜３のいずれか１項に記載のイミダゾイミダゾロン誘導体、又は医薬上許容される塩。
  5. 上記式（Ｉ）において、
    Ｒ3が、ハロゲン原子、ハロＣ1-6アルキル、又はハロＣ1-6アルコキシであり；
    Ｒ4が、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキルである請求項１〜４のいずれか１項に記載のイミダゾイミダゾロン誘導体、又は医薬上許容される塩。
  6. 上記式（Ｉ）が下記式（ＩＩ）
    Figure 2014214124
     [式（ＩＩ）中、
    ＲA1及びＲA2は、同一又は異なって、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
    で表される請求項１〜５のいずれか１項に記載のイミダゾイミダゾロン誘導体、又は医薬上許容される塩。
  7. 請求項１に記載される下記化合物群及びその医薬上許容される塩から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合物。
    6-ブチル-3-(2-フルオロ-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(3-フルオロ-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-{[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-{[5-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-ブチル-3-{3-フルオロ-4-[(6-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-{[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-ブチル-3-{3-フルオロ-4-[(6-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(3-フルオロ-4-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-ブチル-3-{4-[(5,6-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ]-3-フルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-[4-(6-ブチル-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-3-イル)-2-フルオロフェノキシ]ピリジン-2-カルボニトリル、
    6-ブチル-2-メチル-3-(4-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-ブチル-3-{3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    3-{4-[(6-アセチルピリジン-2-イル)オキシ]-3-フルオロフェニル}-6-ブチル-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-ブチル-3-{3-フルオロ-4-[(2-メチルピリジン-4-イル)オキシ]フェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-{[5-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-[4-(6-ブチル-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-3-イル)-2-フルオロフェノキシ]ピリジン-2-カルボキサミド、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-{4-[(5,6-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ]-3-フルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(3-フルオロ-4-{[5-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-{4-[(5,6-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(2-フルオロ-4-{[5-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-{[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-ブチル-3-{4-[(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)オキシ]-3-フルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-{[4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-{4-[6-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-3-イル]-2-フルオロフェノキシ}ピリジン-2-カルボキサミド、
    6-ブチル-3-{3-フルオロ-4-[3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]フェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    3-[4-(6-ブチル-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-3-イル)-2-フルオロフェノキシ]-N,N-ジメチルベンズアミド、
    3-[4-(6-ブチル-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-3-イル)-2-フルオロフェノキシ]ベンゾニトリル、
    6-ブチル-3-(4-{[6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-3-フルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-{[6-(フルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(3-フルオロ-4-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-{4-[(6-エトキシピリジン-2-イル)オキシ]-3-フルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-{[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-ブチル-3-{4-[(6-シクロプロピルピリジン-2-イル)オキシ]-3-フルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-[4-(6-ブチル-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-3-イル)-2-フルオロフェノキシ]-3-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
    6-ブチル-3-(4-{[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]オキシ}-3-フルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(4-{[6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-3-フルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-{4-[6-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-3-イル]-2-フルオロフェノキシ}ピリジン-2-カルボニトリル、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(2-フルオロ-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-{4-[(5,6-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    3-{4-[(6-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-3-フルオロフェニル}-6-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-{4-[(6-シクロプロピルピリジン-2-イル)オキシ]-3-フルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    3-{4-[6-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-3-イル]-3-フルオロフェノキシ}ベンゾニトリル、
    5-[6-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-3-イル]-2-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}ベンゾニトリル、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(2-フルオロ-4-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(4-{[5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-2-フルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(4-{[5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-2-フルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-{4-[(2,5-ジフルオロピリジン-3-イル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(3,5-ジフルオロ-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    3-{4-[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-6-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(2,3-ジフルオロ-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(2-フルオロ-4-{[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-3-{6-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン-3-イル}-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(2,6-ジフルオロ-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-{2-フルオロ-4-[(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(4-{[5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]オキシ}-2-フルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(2,3-ジフルオロ-4-{[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(2,5-ジフルオロ-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-{4-[(2,5-ジクロロピリジン-3-イル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロブチルメチル)-3-{4-[(2,5-ジフルオロピリジン-3-イル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(4-{[5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-2,3-ジフルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(2-フルオロ-4-{[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-{2-フルオロ-4-[(5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-{4-[(2,5-ジフルオロピリジン-3-イル)オキシ]-2,5-ジフルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-{4-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ]-2,5-ジフルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-{4-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(4-{[5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]オキシ}-2,3-ジフルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(4-{[5-(ジフルオロメチル)-6-フルオロピリジン-2-イル]オキシ}-2-フルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-{2-フルオロ-4-[(6-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(2-フルオロ-4-{[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    3-{4-[(6-クロロピリジン-2-イル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-6-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(4-{[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]オキシ}-2-フルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(4-{[5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-2,5-ジフルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(2,5-ジフルオロ-4-{[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(4-{[5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]オキシ}-3-フルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(4-{[5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]オキシ}-2,6-ジフルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(4-{[5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-2,6-ジフルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(2-フルオロ-4-{[6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-(4-{[5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-3-フルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-{2,3-ジフルオロ-4-[(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロブチルメチル)-3-{2-フルオロ-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-{2,3-ジフルオロ-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-{4-[(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)オキシ]-2,3-ジフルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、
    6-(シクロプロピルメチル)-3-{4-[(2,5-ジフルオロピリジン-3-イル)オキシ]-2,3-ジフルオロフェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン。
  8. 請求項１〜７のいずれか１項に記載のイミダゾイミダゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  9. 請求項１〜７のいずれか１項に記載のイミダゾイミダゾロン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、ＡＤ／ＨＤ（注意欠如/多動性障害）、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療用医薬。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2022238580A1 (en) * 2021-05-13 2022-11-17 Addex Pharma S.A. Fused heterocyclic derivatives as negative allosteric modulators of mglu7 receptor
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WO2024105021A1 (en) * 2022-11-14 2024-05-23 Addex Pharma S.A. NOVEL PYRROLO[1,2-d][1,2,4]TRIAZIN-1-ONE DERIVATIVES AS NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLU7 RECEPTORS

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WO2024105021A1 (en) * 2022-11-14 2024-05-23 Addex Pharma S.A. NOVEL PYRROLO[1,2-d][1,2,4]TRIAZIN-1-ONE DERIVATIVES AS NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLU7 RECEPTORS

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