KR20200086661A - 낭성섬유증 막횡단 전도도 조절자 단백질의 조정자 및 이의 용도 - Google Patents

낭성섬유증 막횡단 전도도 조절자 단백질의 조정자 및 이의 용도 Download PDF

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로버트 제이. 알텐바흐
앤드류 보그단
실뱅 쿠튀
니콜라 데스로이
그레고리 에이. 그페서
크리스토프 가에탕 우세망
필립 알. 킴
보 리우
티 투 트랑 마이
캐린 파비엔느 말라구
메라요 누리아 메라요
올리비에 로랑 피콜레
마티유 라파엘 피조네로
제니아 비. 설
데르 플라스 스티븐 엘미엘 반
쉐칭 왕
밍 시. 예웅
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애브비 오버시즈 에스.에이.알.엘.
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 개시하며
Figure pct00080

I,
상기 화학식 (I)에서, A1, R1, R2, R3, R4, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명은 낭포성 섬유증의 치료에서 화합물 및 이들 화합물의 용도, 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 본 발명의 화합물을 투여함으로써 낭포성 섬유증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

낭포성 섬유증 막관통 전도도 조절자 단백질의 조정제 및 사용 방법
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2017년 9월 14일에 출원된 미국 가출원 제62/558,430호 및 2017년 12월 21일에 출원된 미국 가출원 제62/608,846호에 대해 우선권을 주장하며, 이들 둘 모두는 모든 목적을 위해 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
기술분야
본 발명은 낭포성 섬유증 막관통 전도도 조절자(CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)에 의해 매개되고 조정되는 질병 및 질환을 치료하는 데 유용한 상기 낭포성 섬유증 막관통 전도도 조절자(CFTR) 단백질의 조정제인 치환된 피리딘 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물, 이들의 제조 방법, 및 이들을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
낭포성 섬유증(CF: Cystic Fibrosis)은 CFTR에서 돌연변이를 유도하는 유전자 결함에 의해 야기된다. 낭포성 섬유증은 인간에서 가장 보편적인 치명적 유전적 질병이고, 예를 들어, 미국에서 백인 개체 중 약 0.04%에 영향을 주며, 2,500명의 유아들마다 약 1명이 영향을 받고, 1,000만명 이하의 사람들이 분명한 아픈 효과 없이 결함 유전자의 단일 복사본을 보유하며(carry); 더욱이, 상기 유전자의 단일 복사본을 갖는 대상체는 콜레라에 대해 그리고 설사로 인한 탈수에 대해 증가된 내성을 나타낸다. 이러한 효과는 집단 내에서 CF 유전자의 상대적으로 높은 빈도를 설명할 것이다.
대조적으로, CF 연관된 유전자의 2개 복사본을 갖는 개체는 만성 폐 감염을 포함한 CF의 쇠약화(debilitating) 및 치명적 효과로부터 고통을 받는다. 낭포성 섬유증 환자에서, 내인성 호흡기 상피 CFTR에서의 돌연변이는 폐 및 다른 조직의 상피 세포에 클로라이드 및 비카르보네이트(bicarbonate) 투과성을 부여하는 데 실패하여, 이온 및 유체 수송의 감소된 첨단(apical) 음이온 분비 및 교란(disruption)을 유발한다. 음이온 수송에서 이러한 저하는, 폐에서 증강된 점액 및 병원성 작용제 축적을 야기하여 미생물 감염을 촉발하고 궁극적으로 CF 환자에서 사망을 야기한다. 호흡기 질병 외에도, CF 환자는 또한, 위장 문제 및 췌장 부전을 앓으며, 이들은 치료되지 않은 채 방치된다면 사망을 초래한다. 더욱이, 낭포성 섬유증을 갖는 여성 대상체는 저하된 생식력을 앓는 한편, 낭포성 섬유증을 갖는 남성은 불임이다.
낭포성 섬유증 외에도, CFTR 활성 조정은 CFTR에서의 돌연변이에 의해 직접적으로 야기되지 않는 다른 질병, 예컨대 만성 폐쇄성 폐질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease), 안구 건조증 및 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome)에 유익할 수 있다.
CFTR을 조정할 수 있는 신규 화합물에 대한 필요성이 존재한다. 특히, 본 발명은 낭포성 섬유증의 치료를 위해 CFTR 조정제로서 작용할 수 있는 화합물을 개시한다. 본 발명은 또한, 이들 화합물을 제조하는 방법, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 본 발명의 화합물을 투여함으로써 낭포성 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하며:
Figure pct00001
(I),
상기 화학식 (I)에서,
A1은 C3-C7 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알케닐 및 4-7-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R1 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R7, OR7, SR7, C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, SO2R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NHR7, N(R7)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환되며;
R2는 R8, OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SO2R8, NHR8, N(R8)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0 또는 1이며;
R3은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R3 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, 페닐, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R3 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R9, OR9, SR9, C(O)R9, OC(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)N(R9)2, NHC(O)R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R4 C1-C6 알킬은 OR10, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R7은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R7 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, C3-C7 사이클로알킬, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R7 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R11, OR11, SR11, C(O)R11, OC(O)R11, C(O)OR11, SO2R11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHR11, N(R11)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R8은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R8 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 R12, OR12, C(O)OR12, NHR12, N(R12)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R9는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R9 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O)R13, C(O)OR13, SO2R13, C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)2, NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R9 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R14, OR14, SR14, C(O)R14, OC(O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2, C(O)NHR14, C(O)N(R14)2, NHC(O)R14, NHR14, N(R14)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R10은 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C4 알킬이며;
R11은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10-원 아릴, C3-C11 사이클로알킬, 4-12-원 헤테로사이클릴, C4-C11 사이클로알케닐 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R11 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 C1-C6 알콕시, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R11 C6-C10-원 아릴, C3-C11 사이클로알킬, 4-12-원 헤테로사이클릴, C4-C11 사이클로알케닐 및 5-6-원 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R12는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10-원 아릴, C3-C11 사이클로알킬, 4-12-원 헤테로사이클릴, C4-C11 사이클로알케닐 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R13은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R13 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 각각의 R13 C6-C10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 5-6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R14는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R14 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 5-6-원 헤테로아릴, 4-12-원 헤테로사이클릴, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되되;
단, 상기 화합물은 1-(3,4-디메틸페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로펜탄-1-카르복사미드가 아니다.
본 발명의 이들 목적 및 다른 목적은 하기 단락에서 기재된다. 이들 목적은 본 발명의 범위를 좁히는 것으로 여겨져서는 안 된다.
화학식 (I)의 화합물은 본원에 기재되며:
Figure pct00002
(I),
상기 화학식 (I)에서, A1, R1, R2, R3, R4 및 n은 발명의 내용에서 상기에서 그리고 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에서 하기에서 정의된다. 나아가, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 이러한 화합물 및 조성물을 사용하여 질환 및 장애를 치료하는 방법이 또한, 포함된다.
본원에 포함되는 화합물은 본원의 임의의 치환기 또는 화학식에서 1회 초과 일어나는 하나 이상의 변수(들)를 함유할 수 있다. 각각의 경우에 변수의 정의는 또 다른 경우에서 이의 정의와 독립적이다. 나아가, 치환기들의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 허용된다. 안정한 화합물은 반응 혼합물로부터 단리될 수 있는 화합물이다.
정의
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이, 단수형("a," "an," 및 "the")은 문맥상 명확하게 다르게 나타내지 않는 한 복수형을 포함함을 주지한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 참조는 단일 화합물 뿐만 아니라 하나 이상의 동일한 또는 상이한 화합물을 포함하고; "약제학적으로 허용 가능한 담체"에 대한 참조는 단일 약제학적으로 허용 가능한 담체 뿐만 아니라 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 등을 의미한다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이, 다르게 명시되지 않는 한, 하기 용어는 지시된 의미를 갖는다:
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미한다. 용어 "C2-C6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 의미한다. C2-C6 알케닐의 비제한적인 예는 부타-1,3-디에닐, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐 및 5-헥세닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-C6 알콕시"는 산소 원자를 통해 부모 분자 모이어티에 첨부된 본원에 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬기를 의미한다. 알콕시의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 포화된, 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 의미한다. 일부 상황에, 알킬 모이어티 내 탄소 원자의 수는 접두사 "Cx-Cy"로 표시되며, 여기서, x는 치환기 내 탄소 원자의 최소수이고, y는 최대수이다. 따라서, 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환기를 의미하며, "C1-C4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환기를 의미하고, "C1-C3 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환기를 의미한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1-에틸프로필 및 1,2,2-트리메틸프로필을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 본원에 사용된 용어 "알킬," "C1-C6 알킬," "C1-C4 알킬" 및 "C1-C3 알킬"은 다르게 나타내지 않는 한, 비치환된다.
용어 "알킬렌" 또는 "알킬레닐"은, 예를 들어, 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6 알킬레닐) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 1 내지 3개의 탄소 원자(C1-C3 알킬레닐) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자(C2-C6 알킬레닐)의 직선형 또는 분지형, 포화된 탄화수소 사슬로부터 유래되는 2가 라디칼을 의미한다. C1-C6 알킬레닐의 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -C(CH3)2-CH2CH2CH2-, -C(CH3)2-CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH(CH3)CH2-를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C2-C6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직선형 또는 분지형 사슬 탄화수소 라디칼을 의미한다. C2-C6 알키닐의 대표적인 예는 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C3-C11 사이클로알킬"은 3 내지 11개의 탄소 원자, 0개의 헤테로원자 및 0개의 이중 결합을 함유하는 탄화수소 고리 라디칼을 의미한다. C3-C11 사이클로알킬기는 단일-고리(단환식)일 수 있거나 2개 이상의 고리(다환식 또는 이환식)를 가질 수 있다. 단환식 사이클로알킬기는 전형적으로 3 내지 8개의 탄소 고리 원자(C3-C8 단환식 사이클로알킬), 보다 더 전형적으로 3 내지 7개의 탄소 고리 원자(C3-C7 단환식 사이클로알킬)를 함유한다. 단환식 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 다환식 사이클로알킬기는 2개 이상의 고리를 함유하고, 이환식 사이클로알킬은 2개의 고리를 함유한다. 소정의 실시형태에서, 다환식 사이클로알킬기는 2 또는 3개의 고리를 함유한다. 다환식 및 이환식 사이클로알킬기 내의 고리는 가교된 배향, 융합된 배향 또는 스피로 배향, 또는 이들의 조합으로 존재할 수 있다. 스피로환식(spirocyclic) 사이클로알킬에서, 하나의 원자는 2개의 상이한 고리 상에서 공통적이다. 스피로환식 사이클로알킬의 예는 스피로[2.5]옥타닐 및 스피로[4.5]데카닐을 포함한다. 가교된 사이클로알킬에서, 고리들은 적어도 2개의 비-인접한 원자를 공유한다. 가교된 사이클로알킬의 예는 비사이클로(bicyclo)[1.1.1]펜타닐, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 비사이클로[3.1.1]헵틸, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 비사이클로[3.2.2]노닐, 비사이클로[3.3.1]노닐, 및 비사이클로[4.2.1]노닐, 트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐(옥타하이드로-2,5-메타노펜탈레닐 또는 노르아다만틸), 트리사이클로[3.3.1.13,7]데실(아다만틸) 및 트리사이클로[4.3.1.13,8]운데실(호모아다만틸)을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 융합된-고리 사이클로알킬에서, 고리들은 하나의 공통 결합을 공유한다. 융합된-고리 사이클로알킬의 예는 데칼린(데카하이드로나프틸), 비사이클로[3.1.0]헥사닐 및 비사이클로[2.2.0]옥틸을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C3-C7 사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자, 0개의 헤테로원자 및 0개의 이중 결합을 함유하는 탄화수소 고리 라디칼을 의미한다. C3-C7 사이클로알킬기는 단일-고리(단환식)일 수 있거나 2개의 고리(이환식)를 가질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C4-C11 사이클로알케닐"은 4 내지 11개의 탄소 원자, 0개의 헤테로원자 및 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 비-방향족 탄화수소 고리 라디칼을 의미한다. C4-C11 사이클로알케닐기는 단일-고리(단환식)일 수 있거나 2개 이상의 고리(다환식 또는 이환식)를 가질 수 있다. 단환식 사이클로알케닐의 예는 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥테닐 및 사이클로옥타디에닐을 포함한다. 이환식 사이클로알케닐의 예는 비사이클로[2.2.1]헵트-2-에닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C4-C8 단환식 사이클로알케닐"은 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타디에닐, 사이클로옥테닐 및 사이클로옥타디에닐을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C4-C7 단환식 사이클로알케닐"은 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐 및 사이클로헵틸을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 Cl, Br, I 및 F를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로알킬"은, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 용어 "C1-C6 할로알킬"은, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 본원에 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬기를 의미한다. 용어 "C1-C3 할로알킬"은, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 본원에 정의된 바와 같은 C1-C3 알킬기를 의미한다. 할로알킬의 대표적인 예는 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-클로로-3-플루오로펜틸, 트리플루오로부틸 및 트리플루오로프로필을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "4-12-원 헤테로사이클릴"은 4 내지 12개의 탄소 고리 원자의 탄화수소 고리 라디칼을 의미하고, 여기서, 적어도 하나의 탄소 원자는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자(들)에 의해 대체된다. 4-12-원 헤테로사이클 고리는 단일 고리(단환식)일 수 있거나 2개 이상의 고리(이환식 또는 다환식)를 가질 수 있다. 소정의 실시형태에서, 단환식 헤테로사이클은 4-원, 5-원, 6-원, 7-원 또는 8-원 탄화수소 고리이고, 여기서, 적어도 하나의 탄소 고리 원자는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자(들)에 의해 대체된다. 소정의 실시형태에서, 단환식 헤테로사이클은 4-7-원 탄화수소 고리이고, 여기서, 적어도 하나의 탄소 고리 원자는 헤테로원자(들)에 의해 대체된다. 4-원 단환식 헤테로사이클은 0 또는 1개의 이중 결합, 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유한다. 5-원 단환식 헤테로사이클은 0 또는 1개의 이중 결합, 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유한다. 5-원 단환식 헤테로사이클의 예는 고리에: 1개의 O; 1개의 S; 1개의 N; 2개의 N; 3개의 N; 1개의 S 및 1개의 N; 1개의 S 및 2개의 N; 1개의 O 및 1개의 N; 또는 1개의 O 및 2개의 N을 함유하는 것들을 포함한다. 5-원 단환식 헤테로환식 기의 비제한적인 예는 1,3-디옥솔라닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로티에닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 티아졸리닐 및 티아졸리디닐을 포함한다. 6-원 단환식 헤테로사이클은 0, 1 또는 2개의 이중 결합, 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 6-원 단환식 헤테로사이클의 예는 고리에: 1개의 O; 2개의 O; 1개의 S; 2개의 S; 1개의 N; 2개의 N; 3개의 N; 1개의 S, 1개의 O 및 1개의 N; 1개의 S 및 1개의 N; 1개의 S 및 2개의 N; 1개의 S 및 1개의 O; 1개의 S 및 2개의 O; 1개의 O 및 1개의 N; 및 1개의 O 및 2개의 N을 함유하는 것들을 포함한다. 6-원 단환식 헤테로사이클의 예는 디하이드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디티아닐, 헥사하이드로피리미딘, 모르폴리닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티오피라닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐 및 트리티아닐을 포함한다. 7-원 및 8-원 단환식 헤테로사이클은 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합, 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 단환식 헤테로사이클의 예는 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 1,4-디아제파닐, 디하이드로피라닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사제파닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 티오피라닐 및 트리티아닐을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 다환식 헤테로사이클기는 2개 이상의 고리를 함유하고, 이환식 헤테로사이클은 2개의 고리를 함유한다. 소정의 실시형태에서, 다환식 헤테로사이클기는 2 또는 3개의 고리를 함유한다. 다환식 및 이환식 헤테로사이클기 내의 고리는 가교된 배향, 융합된 배향 또는 스피로 배향, 또는 이들의 조합으로 존재할 수 있다. 스피로환식 헤테로사이클에서, 하나의 원자는 2개의 상이한 고리들에서 공통적이다. 스피로환식 헤테로사이클의 비제한적인 예는 6-옥사스피로[2.5]옥타닐, 2-아자스피로[3.3]헵틸, 5-아자스피로[2.4]헵틸, 5-아자스피로[2.5]옥틸, 2-아자스피로[3.5]노닐, 2-아자스피로[3.4]옥틸, 3-아자스피로[5.5]운데실, 5-아자스피로[3.4]옥틸, 2-옥사스피로[3.3]헵틸, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥틸, 6-아자스피로[3.4]옥틸, 7-아자스피로[3.5]노닐, 8-아자스피로[4.5]데실, 1-옥사-7-아자스피로[4.4]노닐, 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데실, 1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데실, 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데실, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐, 5-옥사-2-아자스피로[3.5]노닐, 6-옥사-2-아자스피로[3.5]노닐, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노닐, 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데실, 2,7-디아자스피로[4.4]노닐, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데실, 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데실을 포함한다. 융합된-고리 헤테로사이클에서, 고리들은 하나의 공통 결합을 공유한다. 융합된 이환식 헤테로사이클의 예는, 페닐기에 융합된 4-6-원 단환식 헤테로사이클, C3-C6 단환식 사이클로알킬에 융합된 4-6-원 단환식 헤테로사이클, C4-C7 단환식 사이클로알케닐에 융합된 4-6-원 단환식 헤테로사이클, 또는 4-7-원 단환식 헤테로사이클에 융합된 4-6-원 단환식 헤테로사이클을 포함한다. 융합된 이환식 헤테로사이클의 예는 1,2-디하이드로프탈라지닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐, 크로마닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 이소인돌리닐, 2,3-디하이드로벤조[b]티에닐, 헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]푸라닐, 3-옥사비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥실, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 인돌리닐, 데카하이드로피롤로[3,4-b]아제피닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조티에닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일, 헥사하이드로피란o[3,4-b][1,4]옥사진-1(5H)-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-3a(1H)-일, 헥사하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라지닐, 옥타하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐, 옥타하이드로이미다조[1,5-a]피라지닐, 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라지닐, 옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐 및 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 가교된 헤테로사이클에서, 고리들은 적어도 2개의 비-인접한 원자를 공유한다. 이러한 가교된 헤테로사이클의 예는 8-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 아자비사이클로[2.2.1]헵틸(2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일을 포함함), 8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 옥타하이드로-2,5-에폭시펜탈렌, 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 헥사하이드로-1H-1,4-메타노사이클로펜타[c]푸란, 아자-아다만탄(1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸) 및 옥사-아다만탄(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸)을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 헤테로사이클 고리 내 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고(예를 들어, 1,1-디옥시도테트라하이드로티에닐, 1,1-디옥시도-1,2-티아졸리디닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐)), 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 다환식 헤테로사이클의 비제한적인 예는 6,7-디하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-f]벤조푸라닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "4-7-원 헤테로사이클릴"은 4 내지 7개의 탄소 고리 원자의 탄화수소 고리 라디칼을 의미하고, 여기서, 적어도 하나의 탄소 원자는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자(들)에 의해 대체된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "5-11-원 헤테로아릴"은 단환식 헤테로아릴 및 이환식 헤테로아릴을 의미한다. "5-6-원 헤테로아릴"은 5-원 또는 6-원 고리이다. 5-원 고리는 2개의 이중 결합을 함유한다. 5-원 고리는 O 또는 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자; 또는 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자 및 선택적으로 1개의 산소 또는 1개의 황 원자를 함유할 수 있다. 6-원 고리는 3개의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 함유한다. 5-6-원 단환식 헤테로아릴의 예는 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3-옥사졸릴, 피리다지노닐, 피리디노닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 1,3-티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 트리아지닐을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 이환식 헤테로아릴은 페닐에 융합된 단환식 헤테로아릴, C3-C6 단환식 사이클로알킬에 융합된 단환식 헤테로아릴, C4-C7 단환식 사이클로알케닐에 융합된 단환식 헤테로아릴, 단환식 헤테로아릴에 융합된 단환식 헤테로아릴, 또는 4-7-원 단환식 헤테로사이클에 융합된 단환식 헤테로아릴로 구성된다. 이환식 헤테로아릴기의 대표적인 예는 4H-푸로[3,2-b]피롤릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사디아졸릴, 프탈라지닐, 2,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일, 6,7-디하이드로-피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-일, 6,7-디하이드로-1,3-벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 피리도이미다졸릴, 퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일, 티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일, 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-일을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 헤테로아릴 고리 내 질소 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 선택적으로 알킬화될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "6-10-원 아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자, 0개의 헤테로원자, 및 하나 이상의 방향족 고리를 함유하는 탄화수소 고리 라디칼을 의미한다. 6-10-원 아릴기는 단일-고리(단환식)일 수 있거나 2개의 고리(이환식)를 가질 수 있다. 이환식 아릴은 나프틸, 단환식 사이클로알킬에 융합된 페닐, 또는 단환식 사이클로알케닐에 융합된 페닐이다. 6-10-원 아릴기의 대표적인 예는 페닐, 인데닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 디하이드로인데닐(인다닐), 나프틸 등을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
예시적인 고리를 포함한 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 다르게 나타내지 않는 한 선택적으로 치환되고; 고리 시스템 내에 함유된 임의의 치환 가능한 원자를 통해 부모 분자 모이어티에 부착된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 및 황을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "옥소"는 =O 기를 의미한다.
용어 "방사성표지"는, 적어도 하나의 원자가 방사성 원자 또는 방사성 동위원소인 본 발명의 화합물을 의미하며, 여기서, 방사성 원자 또는 동위원소는 자발적으로 감마선 또는 에너지 입자, 예를 들어, 알파 입자 또는 베타 입자, 또는 양전자를 방출한다. 이러한 방사성 원자의 예는 3H(트리튬(tritium)), 14C, 11C, 15O, 18F, 35S, 123I 및 125I를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
모이어티는, 비(non)-수소 라디칼이 상기 모이어티의 임의의 치환 가능한 원자의 수소 라디칼 대신에 존재하는 경우 "치환된" 것으로 기재된다. 따라서, 예를 들어, 치환된 헤테로사이클 모이어티는, 적어도 하나의 비-수소 라디칼이 헤테로사이클 상의 수소 라디칼 대신에 존재하는 헤테로사이클 모이어티이다. 모이어티 상에 1개 초과의 치환이 존재한다면, 각각의 비-수소 라디칼은 (다르게 언급되지 않는 한) 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 인지되어야 한다.
모이어티가 "선택적으로 치환된" 것으로 기재된다면, 상기 모이어티는 (1) 치환되지 않을 수 있거나 (2) 치환될 수 있다. 모이어티가 특정 수 이하의 비-수소 라디칼로 선택적으로 치환되는 것으로 기재된다면, 해당 모이어티는 (1) 치환되지 않을 수 있거나; (2) 해당 특정 수 이하의 비-수소 라디칼에 의해 또는 모이어티 상의 최대수 이하의 치환 가능한 위치 중 더 적은 것에 의해 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 모이어티가 3개 이하의 비-수소 라디칼로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴로서 기재된다면, 3개 미만의 치환 가능한 위치를 갖는 임의의 헤테로아릴은, 상기 헤테로아릴이 치환 가능한 위치를 갖는 수만큼 이하의 비-수소 라디칼에 의해 선택적으로 치환될 것이다. 예시하기 위해, 테트라졸릴(단지 1개의 치환 가능한 위치를 가짐)은 1개 이하의 비-수소 라디칼로 선택적으로 치환될 것이다. 더 예시하기 위해, 아미노 질소가 2개 이하의 비-수소 라디칼로 선택적으로 치환되는 것으로 기재된다면, 1차 아미노 질소는 2개 이하의 비-수소 라디칼로 선택적으로 치환될 것인 반면, 2차 아미노 질소는 단지 1개 이하의 비-수소 라디칼로 선택적으로 치환될 것이다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질병 및/또는 이의 동반되는 증상을 경감하거나 없애는 방법을 지칭한다.
용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 질병 및/또는 이의 동반되는 증상의 시작을 예방하거나 대상체가 질병을 얻는 것을 차단하는 방법을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 또한, 질병 및/또는 이의 동반하는 증상의 시작을 지연시키고 대상체가 질병 또는 장애를 얻거나 발병할 위험을 감소시키는 것을 포함한다.
어구 "치료적 유효량"은, 특정 대상체 또는 대상체 집단에서 치료를 위해 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 투여된 경우 치료되려는 질환 또는 장애의 발병을 예방하거나 이의 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 경감시키기에 충분한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양을 의미한다.
용어 "대상체"는 본원에서 인간 또는 환자를 지칭하는 것으로 정의된다. 용어 "인간," "환자," 및 "대상체"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "부류 I 돌연변이(들)"는 단백질 합성을 방해하는 돌연변이를 지칭한다. 이들 돌연변이는 mRNA에서 번역 종료의 조기(premature) 신호(정지 코돈)의 도입을 초래한다. 절단된(truncated) CFTR 단백질은 불안정하고 신속하게 분해되어, 순(net) 효과는 첨단막(apical membrane)에 어떠한 단백질도 없는 것이다. 특히, 부류 I 돌연변이(들)는 p.Gly542X(G542X), W1282X, c.489+1G>T(621+1G>T) 또는 c.579+1G>T(711+1G>T) 돌연변이를 지칭한다. 보다 특히, 부류 I 돌연변이(들)는 G542X; 또는 W1282X 돌연변이를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "부류 II 돌연변이(들)"는 단백질 성숙에 영향을 주는 돌연변이를 지칭한다. 이들 돌연변이는, 올바르게 접힐 수 없고/없거나 첨단막 상에서 이의 기능 부위로 추적될 수 없는 CFTR 단백질의 생성을 유발한다. 특히, 부류 II 돌연변이(들)는 p.Phe508del(F508del), p.Ile507del, 또는 p.Asn1303Lys(N1303K) 돌연변이를 지칭한다. 보다 특히, 부류 II 돌연변이(들)는 F508del 또는 N1303K 돌연변이를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "부류 III 돌연변이(들)"는 CFTR 채널의 조절을 변경하는 돌연변이를 지칭한다. 돌연변이화된 CFTR 단백질은 형질막으로 적절하게 추적되고 국소화되지만 활성화될 수 없거나, 돌연변이화된 CFTR 단백질은 클로라이드 채널로서 작용할 수 없다. 특히, 부류 III 돌연변이(들)는 p.Gly551Asp(G551D), G551S, R553G, G1349D, S1251N, G178R, S549N 돌연변이를 지칭한다. 보다 특히, 부류 III 돌연변이(들)는 G551D, R553G, G1349D, S1251N, G178R, 또는 S549N 돌연변이를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "부류 IV 돌연변이(들)"는 클로라이드 전도도에 영향을 주는 돌연변이를 지칭한다. CFTR 단백질은 세포막으로 올바르게 추적되지만, 감소된 클로라이드 유동 또는 "게이팅(gating) 결함"(대부분은 막-경유(membrane-spanning) 도메인 내에 위치한 미스센스 돌연변이임)을 발생시킨다. 특히, 부류 IV 돌연변이(들)는 p.Arg117His(R117H), R347P, 또는 p.Arg334Trp(R334W) 돌연변이를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "부류 V 돌연변이(들)"는 첨단막에서 정상적으로 작용하는 CFTR의 수준을 감소시키거나 "전도도 결함"을 초래하는 돌연변이(예를 들어, 부분적으로 일탈적인(aberrant) 스플라이싱 돌연변이 또는 비효율적인 추적 미스센스 돌연변이)를 지칭한다. 특히, 부류 V 돌연변이(들)는 c.1210-12T[5](5T 대립유전자), c.S3140-26A>G(3272-26A>G), c.3850-2477C>T(3849+10kbC>T) 돌연변이를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "부류 VI 돌연변이(들)"는, 존재하거나 다른 채널의 조절에 영향을 주는 CFTR의 안정성을 저하시켜 CFTR 단백질의 내재적 불안정성을 초래하는 돌연변이를 지칭한다. 실제로, CFTR 단백질은 기능적이더라도, 세포 표면에서 불안정하고 상기 CFTR 단백질은 세포 머시너리에 의해 신속하게 제거되고 분해된다. 특히, 부류 VI 돌연변이(들)는 Rescued F508del, 120del23, N287Y, 4326dellTC, 또는 4279insA 돌연변이를 지칭한다. 보다 특히, 부류 VI 돌연변이(들)는 Rescued F508del 돌연변이를 지칭한다.
화합물
본 발명의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 일반적인 화학식 (I)을 가진다.
변수 그룹의 특정 값은 하기와 같다. 이러한 값들은 이전 또는 이후에 정의된 임의의 다른 값, 정의, 청구항 또는 실시형태와 적절한 경우 사용될 수 있다.
소정의 실시형태는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며:
Figure pct00003
(I),
상기 화학식 (I)에서,
A1은 C3-C7 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알케닐 및 4-7-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R1 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R7, OR7, SR7, C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, SO2R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NHR7, N(R7)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환되며;
R2는 R8, OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SO2R8, NHR8, N(R8)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0 또는 1이며;
R3은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R3 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, 페닐, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R3 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R9, OR9, SR9, C(O)R9, OC(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)N(R9)2, NHC(O)R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R4 C1-C6 알킬은 OR10, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R7은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R7 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, C3-C7 사이클로알킬, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R7 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R11, OR11, SR11, C(O)R11, OC(O)R11, C(O)OR11, SO2R11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHR11, N(R11)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R8은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R8 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 R12, OR12, C(O)OR12, NHR12, N(R12)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R9는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R9 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O)R13, C(O)OR13, SO2R13, C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)2, NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R9 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R14, OR14, SR14, C(O)R14, OC(O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2, C(O)NHR14, C(O)N(R14)2, NHC(O)R14, NHR14, N(R14)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R10은 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C4 알킬이며;
R11은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10-원 아릴, C3-C11 사이클로알킬, 4-12-원 헤테로사이클릴, C4-C11 사이클로알케닐 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R11 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 C1-C6 알콕시, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R11 C6-C10-원 아릴, C3-C11 사이클로알킬, 4-12-원 헤테로사이클릴, C4-C11 사이클로알케닐 및 5-6-원 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R12는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10-원 아릴, C3-C11 사이클로알킬, 4-12-원 헤테로사이클릴, C4-C11 사이클로알케닐 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R13은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R13 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R13 C6-C10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 5-6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R14는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R14 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 5-6-원 헤테로아릴, 4-12-원 헤테로사이클릴, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되되;
단, 상기 화합물은 1-(3,4-디메틸페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로펜탄-1-카르복사미드가 아니다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, A1은 C3-C7 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알케닐 및 4-7-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, A1은 C3-C7 사이클로알킬이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, A1은 C4-C7 사이클로알케닐이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, A1은 4-7-원 헤테로사이클릴이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, A1은 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, A1은 사이클로프로필이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, A1은 사이클로부틸이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, A1은 사이클로펜틸이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, A1은 테트라하이드로피라닐이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, A1은 피페리디닐이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, R1은 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R1 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R7, OR7, SR7, C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, SO2R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NHR7, N(R7)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R1은 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R1 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, CN, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R1은 6-10-원 아릴이고; 여기서, R1 6-10-원 아릴은 R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, CN, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R1은 5-11-원 헤테로아릴이고; 여기서, R1 5-11-원 헤테로아릴은 R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R1은 4-12-원 헤테로사이클릴이고; 여기서, R1 4-12-원 헤테로사이클릴은 R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R1은 페닐이고; 여기서, R1 페닐은 R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R1은 피라졸릴, 피리디닐, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 및 벤조[d][1,3]디옥솔릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R1 피라졸릴, 피리디닐, 퀴놀리닐, 피리미디닐 및 벤조[d][1,3]디옥솔릴은 R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환된다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, n은 0 또는 1이고; R2는 R8, OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SO2R8, NHR8, N(R8)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, n은 1이고; R2는 R8 및 C(O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, n은 0이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, n은 1이고; R2는 독립적으로 R8이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, n은 1이고; R2는 독립적으로 C(O)OR8이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, n은 1이고; R2는 독립적으로 R8이고; R8은 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, n은 1이고; R2는 독립적으로 C(O)OR8이고; R8은 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, R3은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R3 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, 페닐, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R3 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R9, OR9, SR9, C(O)R9, OC(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)N(R9)2, NHC(O)R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R3은 C1-C6 알킬, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R3 C1-C6 알킬은 페닐, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R3 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R3은 C1-C6 알킬이고; 여기서, R3 C1-C6 알킬은 페닐, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R3은 6-10-원 아릴이고; 여기서, R3 6-10-원 아릴은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R3은 5-11-원 헤테로아릴이고; 여기서, R3 5-11-원 헤테로아릴은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R3은 C3-C11 사이클로알킬이고; 여기서, R3 C3-C11 사이클로알킬은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R3은 4-12-원 헤테로사이클릴이고; 여기서, R3 4-12-원 헤테로사이클릴은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R3은 페닐이고; 여기서, R3 페닐은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R3은 나프틸이고; 여기서, R3 나프틸은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R3은 퀴놀리닐이고; 여기서, R3 퀴놀리닐은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R3은 테트라하이드로퀴놀리닐이고; 여기서, R3 테트라하이드로퀴놀리닐은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R3은 인다졸릴이고; 여기서, R3 인다졸릴은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R3은 피라졸로[1,5-a]피리디닐이고; 여기서, R3 피라졸로[1,5-a]피리디닐은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R3은 인돌릴이고; 여기서, R3 인돌릴은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R3은 벤조이미다졸릴이고; 여기서, R3 벤조이미다졸릴은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R4 C1-C6 알킬은 OR10, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R4는 수소이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R4는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R4는 CH3이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, R7은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R7 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, C3-C7 사이클로알킬, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R7 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R11, OR11, SR11, C(O)R11, OC(O)R11, C(O)OR11, SO2R11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHR11, N(R11)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R7은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C3-C11 사이클로알킬, 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R7 C1-C6 알킬은 C1-C6 알콕시, C3-C7 사이클로알킬, OH 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R7 C3-C11 사이클로알킬, 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R11, OR11, NHR11, 및 C(O)OR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, R9는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R9 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O)R13, C(O)OR13, SO2R13, C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)2, NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R9 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R14, OR14, SR14, C(O)R14, OC(O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2, C(O)NHR14, C(O)N(R14)2, NHC(O)R14, NHR14, N(R14)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R9는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R9 C1-C6 알킬은 R13 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R9 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R9는 각각의 경우에, 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R9 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R9는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 여기서, 각각의 R9 C1-C6 알킬은 R13 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R9는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 여기서, 각각의 R9 C1-C6 알킬은 비치환된다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, R10은 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C4 알킬이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, R11은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10-원 아릴, C3-C11 사이클로알킬, 4-12-원 헤테로사이클릴, C4-C11 사이클로알케닐 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R11 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 C1-C6 알콕시, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R11 C6-C10-원 아릴, C3-C11 사이클로알킬, 4-12-원 헤테로사이클릴, C4-C11 사이클로알케닐 및 5-6-원 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R11은 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 여기서, 각각의 R11 C1-C6 알킬은 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, R12는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10-원 아릴, C3-C11 사이클로알킬, 4-12-원 헤테로사이클릴, C4-C11 사이클로알케닐 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, R13은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R13 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R13 C6-C10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 5-6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 또 다른 실시형태에서, R13은 각각의 경우에, C6-C10-원 아릴이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, R14는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R14 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 5-6-원 헤테로아릴, 4-12-원 헤테로사이클릴, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서,
A1은 C3-C7 사이클로알킬 및 4-7-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R1 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환되며;
R2는 R8 및 C(O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0 또는 1이며;
R3은 C1-C6 알킬, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R3 C1-C6 알킬은 페닐, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R3 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R7 C1-C6 알킬은 C1-C6 알콕시, C3-C7 사이클로알킬, OH 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R7 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R11, OR11, NHR11, 및 C(O)OR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R8은 독립적으로 C1-C6 알킬이며;
R9는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R9 C1-C6 알킬은 R13 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R9 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 하나의 옥소로 선택적으로 치환되며;
R11은 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 여기서, 각각의 R11 C1-C6 알킬은 하나의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되고;
R13은 각각의 경우에, 독립적으로 C6-C10-원 아릴로 치환되되;
단, 상기 화합물은 1-(3,4-디메틸페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로펜탄-1-카르복사미드가 아니다.
화학식 (I)의 예시적인 화합물은 하기를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다:
1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
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1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
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1-[2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-메톡시-5-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-메톡시-5-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]페닐}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]페닐}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-(2-메톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-(2,5-디메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-메톡시-5-[1-(메틸아미노)사이클로프로필]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]페닐}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-(2-에톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(옥세탄-3-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-메틸-2-[(옥세탄-3-일)옥시]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-{[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}-5-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-[5-메틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-[5-에틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-에톡시-5-(2-에톡시프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디플루오로메톡시)-5-메틸페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-에톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-에톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-에톡시-5-(2-에톡시프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-에톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-에톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-메틸-2-[(옥세탄-3-일)옥시]페닐}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-{[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}-5-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[3-(디메틸아미노)-6-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(디메틸아미노)-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-{[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-{[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-[(2S)-2-메톡시프로폭시]-5-메틸페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-[(2S)-2-메톡시프로폭시]-5-메틸페닐}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-[(2R)-2-메톡시프로폭시]-5-메틸페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-[(2R)-2-메톡시프로폭시]-5-메틸페닐}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-{[(3S)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-{[(3R)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-{[(3R)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-메틸-2-{[(3R)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-메틸-2-{[(3R)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-메틸-2-{[(3S)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-메톡시-4-메틸페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1-메틸-1H-인돌-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로펜틸-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-[5-(부탄-2-일)-2-메톡시페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-{2-메톡시-5-[(옥솔란-3-일)옥시]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[4-플루오로-2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
메틸 1-(4-메톡시-3-{1-[(퀴놀린-5-설포닐)카르바모일]사이클로프로필}페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트;
메틸 4-메톡시-3-{1-[(퀴놀린-5-설포닐)카르바모일]사이클로프로필}벤조에이트;
메틸 4-메톡시-3-{1-[(나프탈렌-1-설포닐)카르바모일]사이클로프로필}벤조에이트;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-N-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(6-메톡시-2,3-디메틸페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,6-디메톡시-3-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-8-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-인돌-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-8-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-8-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-사이클로부틸-5-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-사이클로부틸-5-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(하이드록시메틸)-2-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(메톡시메틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(6-메톡시-2,3-디메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-클로로-2,6-디메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-사이클로프로필-6-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메톡시-2-(프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-메톡시-2-프로필페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-사이클로프로필-6-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,5-디메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-4-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-3-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-(5-에틸-2-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-메톡시페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에틸-6-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인다졸-4-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]페닐}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인다졸-4-설포닐)-1-(6-메톡시-2,3-디메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]페닐}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,5-디메틸페닐)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-사이클로프로필-6-메톡시페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-{2-메톡시-5-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]페닐}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-(2-메톡시퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-[2-(메틸아미노)퀴놀린-5-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(2,2,2-트리플루오로-1-메톡시에틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(1-메톡시에틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(옥세탄-3-일)옥시]페닐}사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인다졸-4-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-{[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}-5-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메톡시퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메톡시퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로프로필-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메톡시퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(2-에톡시프로판-2-일)-2-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-에톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디플루오로메톡시)-5-에틸페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디플루오로메톡시)-5-메틸페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-클로로-2-(디플루오로메톡시)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디플루오로메톡시)-5-에틸페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-{[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}-5-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-에톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디플루오로메톡시)-5-(2-에톡시프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디플루오로메톡시)-5-(2-에톡시프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디플루오로메톡시)-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디플루오로메톡시)-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(1-에톡시-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(1-에톡시-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(디메틸아미노)-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-{[(3S)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-메틸-2-{[(3S)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(벤젠설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(4-클로로벤젠-1-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
메틸 5-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}-4-메톡시티오펜-3-카르복실레이트;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-[2-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-[4-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-[3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤젠-1-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-[5-(1,2-옥사졸-5-일)티오펜-2-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-[4-(피롤리딘-1-설포닐)벤젠-1-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(4-클로로벤젠-1-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-N-메틸사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-{4-[(프로판-2-일)옥시]벤젠-1-설포닐}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
벤질 4-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-메톡시벤젠-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(3,4-디메톡시벤젠-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(3-클로로벤젠-1-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(나프탈렌-2-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(사이클로프로판설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(벤젠설포닐)-1-(3,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(1,1-디옥소-1λ6-티올란-3-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-메틸벤젠-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-시아노-5-플루오로벤젠-1-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(피리딘-3-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(6-클로로피리딘-3-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
메틸 5-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}푸란-2-카르복실레이트;
N-(5-브로모티오펜-2-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-[3-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
메틸 2-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}벤조에이트;
메틸 4-클로로-2-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}벤조에이트;
2-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}벤조산;
4-클로로-2-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}벤조산;
벤질 4-{[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(피페리딘-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1-아세틸피페리딘-4-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-[1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-4-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
tert-부틸 4-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(2-메틸벤젠-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3,4-디메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로펜탄-1-카르복사미드;
1-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
4-(5-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸-N-(퀴놀린-5-설포닐)피페리딘-4-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인다졸-4-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-시아노-2-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-시아노-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-메톡시페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3,5-디클로로-2,6-디메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(페닐메탄설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(트리플루오로메탄설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에탄설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(프로판-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(3-클로로프로판-1-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(프로판-2-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3,4-디클로로페닐)-N-(페닐메탄설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(펜탄-3-설포닐)-1-페닐사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3,4-디메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,5-디메틸페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(3-메톡시옥세탄-3-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-메톡시-5-[(3-2H)옥세탄-3-일]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인다졸-4-설포닐)-1-[5-메틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인다졸-4-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에틸-6-메톡시페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에틸-6-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-[2-(디메틸아미노)퀴놀린-5-설포닐]-1-(2-에톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-브로모-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드 1-{5-브로모-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드 1-[2-프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-사이클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-사이클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-사이클로부틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-사이클로부틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-사이클로프로필-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-에틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-에틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(피롤리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-메톡시-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-4-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-메톡시-4-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-메톡시-4-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로부틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로부틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로부틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-사이클로부틸-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-4-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-사이클로부틸-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-4-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-사이클로부틸-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-4-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-사이클로부틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-사이클로부틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-에틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-에틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[5-메틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-에틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-에틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-에틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로프로필-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로프로필-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-[(프로판-2-일)옥시]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)-1-{2-[(프로판-2-일)옥시]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{2-[(프로판-2-일)옥시]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2,5-비스[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2,5-비스[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2,5-비스[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(2-메틸프로폭시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(2-메틸프로폭시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[2-(2-메틸프로폭시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-(디메틸아미노)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-(디메틸아미노)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-(디메틸아미노)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-메톡시-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{5-메톡시-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-메톡시-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메톡시-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[5-메톡시-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메톡시-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{6-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-(아제티딘-1-일)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-(아제티딘-1-일)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-(아제티딘-1-일)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-(2-메틸프로폭시)-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메톡시피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메톡시피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{6-(2-메틸프로폭시)-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-(2-메틸프로폭시)-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메톡시피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시피리딘-4-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시피리딘-4-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-{4-[(프로판-2-일)옥시]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-{4-[(프로판-2-일)옥시]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-{4-[(프로판-2-일)옥시]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-{4-[(프로판-2-일)옥시]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-에톡시피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-에톡시피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-5-에틸피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-5-에틸피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로부틸-2-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-에틸-2-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로부틸-2-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(나프탈렌-1-설포닐)-1-{2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메틸-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디메틸아미노)-5-메틸피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-사이클로부틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-사이클로프로필-5-메톡시피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-에틸-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에틸-5-메톡시피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[6-(디메틸아미노)-2-메톡시피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-에틸피리딘-3-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-에틸피리딘-3-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-메톡시-4-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로부틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-사이클로부틸-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-4-일}-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로부틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)-1-[2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[5-메틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-사이클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디메틸아미노)-5-메틸피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[5-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디메틸아미노)-5-에틸피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디메틸아미노)-5-에틸피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디메틸아미노)-5-에틸피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(2-메톡시에톡시)-5-메틸피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-(디메틸아미노)-6-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(2-메톡시에톡시)-5-메틸피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
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1-[5-에틸-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
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1-[5-사이클로프로필-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
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1-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(디플루오로메톡시)-2-메톡시피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(디플루오로메톡시)-2-메톡시피리딘-4-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(6-아미노-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-(하이드록시메틸)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드; 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
소정의 실시형태는 화학식 (II)의 화합물에 관한 것이며,
Figure pct00004
화학식 (II),
상기 화학식 (II)에서,
R1은 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R1 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R7, OR7, SR7, C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, SO2R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NHR7, N(R7)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환되며;
R2는 수소, R8, OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SO2R8, NHR8, N(R8)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0 또는 1이며;
R3은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R3 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, 페닐, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R3 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R9, OR9, SR9, C(O)R9, OC(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)N(R9)2, NHC(O)R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R4 C1-C6 알킬은 OR10, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R7은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R7 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, C3-C7 사이클로알킬, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R7 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R11, OR11, SR11, C(O)R11, OC(O)R11, C(O)OR11, SO2R11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHR11, N(R11)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R8은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R8 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 R12, OR12, C(O)OR12, NHR12, N(R12)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R9는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R9 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O)R13, C(O)OR13, SO2R13, C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)2, NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R9 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R14, OR14, SR14, C(O)R14, OC(O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2, C(O)NHR14, C(O)N(R14)2, NHC(O)R14, NHR14, N(R14)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R10은 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C4 알킬이며;
R11은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10-원 아릴, C3-C11 사이클로알킬, 4-12-원 헤테로사이클릴, C4-C11 사이클로알케닐 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R11 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 C1-C6 알콕시, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R11 C6-C10-원 아릴, C3-C11 사이클로알킬, 4-12-원 헤테로사이클릴, C4-C11 사이클로알케닐 및 5-6-원 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R12는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10-원 아릴, C3-C11 사이클로알킬, 4-12-원 헤테로사이클릴, C4-C11 사이클로알케닐 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R13은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R13 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R13 C6-C10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 5-6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R14는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R14 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 5-6-원 헤테로아릴, 4-12-원 헤테로사이클릴, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II)의 일 실시형태에서, R1은 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R1 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R7, OR7, SR7, C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, SO2R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NHR7, N(R7)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R1은 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R1 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, CN, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R1은 6-10-원 아릴이고; 여기서, R1 6-10-원 아릴은 R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, CN, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R1은 5-11-원 헤테로아릴이고; 여기서, R1 5-11-원 헤테로아릴은 R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R1은 4-12-원 헤테로사이클릴이고; 여기서, R1 4-12-원 헤테로사이클릴은 R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R1은 페닐이고; 여기서, R1 페닐은 R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R1은 피라졸릴, 피리디닐, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 및 벤조[d][1,3]디옥솔릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R1 피라졸릴, 피리디닐, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 및 벤조[d][1,3]디옥솔릴은 R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환된다.
화학식 (II)의 일 실시형태에서, n은 0 또는 1이고; R2는 R8, OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SO2R8, NHR8, N(R8)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, n은 1이고; R2는 R8 및 C(O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, n은 0이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, n은 1이고; R2는 독립적으로 R8이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, n은 1이고; R2는 독립적으로 C(O)OR8이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, n은 1이며; R2는 독립적으로 R8이고; R8은 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, n은 1이며; R2는 독립적으로 C(O)OR8이고; R8은 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
화학식 (II)의 일 실시형태에서, R3은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R3 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, 페닐, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R3 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R9, OR9, SR9, C(O)R9, OC(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)N(R9)2, NHC(O)R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R3은 C1-C6 알킬, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R3 C1-C6 알킬은 페닐, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R3 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R3은 C1-C6 알킬이고; 여기서, R3 C1-C6 알킬은 페닐, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R3은 6-10-원 아릴이고; 여기서, R3 6-10-원 아릴은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R3은 5-11-원 헤테로아릴이고; 여기서, R3 5-11-원 헤테로아릴은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R3은 C3-C11 사이클로알킬이고; 여기서, R3 C3-C11 사이클로알킬은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R3은 4-12-원 헤테로사이클릴이고; 여기서, R3 4-12-원 헤테로사이클릴은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R3은 페닐이고; 여기서, R3 페닐은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R3은 나프틸이고; 여기서, R3 나프틸은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R3은 퀴놀리닐이고; 여기서, R3 퀴놀리닐은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R3은 테트라하이드로퀴놀리닐이고; 여기서, R3 테트라하이드로퀴놀리닐은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R3은 인다졸릴이고; 여기서, R3 인다졸릴은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R3은 피라졸로[1,5-a]피리디닐이고; 여기서, R3 피라졸로[1,5-a]피리디닐은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R3은 인돌릴이고; 여기서, R3 인돌릴은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R3은 벤조이미다졸릴이고; 여기서, R3 벤조이미다졸릴은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II)의 일 실시형태에서, R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R4 C1-C6 알킬은 OR10, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R4는 수소이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R4는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R4는 CH3이다.
화학식 (II)의 일 실시형태에서, R7은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R7 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, C3-C7 사이클로알킬, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R7 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R11, OR11, SR11, C(O)R11, OC(O)R11, C(O)OR11, SO2R11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHR11, N(R11)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R7은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C3-C11 사이클로알킬, 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R7 C1-C6 알킬은 C1-C6 알콕시, C3-C7 사이클로알킬, OH 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R7 C3-C11 사이클로알킬, 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R11, OR11, NHR11, 및 C(O)OR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II)의 일 실시형태에서, R9는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R9 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O)R13, C(O)OR13, SO2R13, C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)2, NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R9 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R14, OR14, SR14, C(O)R14, OC(O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2, C(O)NHR14, C(O)N(R14)2, NHC(O)R14, NHR14, N(R14)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R9는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R9 C1-C6 알킬은 R13, 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R9 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소로 선택적으로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R9는 각각의 경우에, 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R9 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소로 선택적으로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R9는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 여기서, 각각의 R9 C1-C6 알킬은 R13 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R9는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 여기서, 각각의 R9 C1-C6 알킬은 비치환된다.
화학식 (II)의 일 실시형태에서, R10은 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C4 알킬이다.
화학식 (II)의 일 실시형태에서, R11은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10-원 아릴, C3-C11 사이클로알킬, 4-12-원 헤테로사이클릴, C4-C11 사이클로알케닐 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R11 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 C1-C6 알콕시, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R11 C6-C10-원 아릴, C3-C11 사이클로알킬, 4-12-원 헤테로사이클릴, C4-C11 사이클로알케닐 및 5-6-원 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R11은 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 여기서, 각각의 R11 C1-C6 알킬은 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II)의 일 실시형태에서, R12는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10-원 아릴, C3-C11 사이클로알킬, 4-12-원 헤테로사이클릴, C4-C11 사이클로알케닐 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (II)의 일 실시형태에서, R13은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R13 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R13 C6-C10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 5-6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (II)의 또 다른 실시형태에서, R13은 각각의 경우에, C6-C10-원 아릴이다.
화학식 (II)의 일 실시형태에서, R14는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R14 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 5-6-원 헤테로아릴, 4-12-원 헤테로사이클릴, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II)의 일 실시형태에서,
R1은 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R1 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환되며;
R2는 R8 및 C(O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0 또는 1이며;
R3은 C1-C6 알킬, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R3 C1-C6 알킬은 페닐, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R3 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R7 C1-C6 알킬은 C1-C6 알콕시, C3-C7 사이클로알킬, OH 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R7 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R11, OR11, NHR11, 및 C(O)OR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R8은 독립적으로 C1-C6 알킬이며;
R9는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R9 C1-C6 알킬은 R13 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R9 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 하나의 옥소로 선택적으로 치환되며;
R11은 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 여기서, 각각의 R11 C1-C6 알킬은 하나의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되고;
R13은 각각의 경우에, 독립적으로 C6-C10-원 아릴이다.
화학식 (II)의 예시적인 화합물은 하기를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다:
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1-[5-(사이클로부틸옥시)-2-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[4-플루오로-2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,6-디메톡시-3-메틸페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,6-디메톡시-3-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,6-디메톡시-3-메틸페닐)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,6-디메톡시-3-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-5-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-6-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-6-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(6-메톡시-2,3-디메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-(2-메톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-6-(프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-사이클로부틸-6-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인다졸-4-설포닐)-1-(2-메톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(2,3-디하이드로-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-8-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(디플루오로메톡시)-2-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,6-디에톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로프로필-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에톡시-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-메톡시-5-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-메톡시-5-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]페닐}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]페닐}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-(2-메톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-(2,5-디메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-메톡시-5-[1-(메틸아미노)사이클로프로필]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]페닐}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-(2-에톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(옥세탄-3-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-메틸-2-[(옥세탄-3-일)옥시]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-{[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}-5-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-[5-메틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-[5-에틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-에톡시-5-(2-에톡시프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디플루오로메톡시)-5-메틸페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-에톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-에톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-에톡시-5-(2-에톡시프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-에톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-에톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-메틸-2-[(옥세탄-3-일)옥시]페닐}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-{[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}-5-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[3-(디메틸아미노)-6-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(디메틸아미노)-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-{[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-{[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-[(2S)-2-메톡시프로폭시]-5-메틸페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-[(2S)-2-메톡시프로폭시]-5-메틸페닐}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-[(2R)-2-메톡시프로폭시]-5-메틸페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-[(2R)-2-메톡시프로폭시]-5-메틸페닐}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-{[(3S)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-{[(3R)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-{[(3R)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-메틸-2-{[(3R)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-메틸-2-{[(3R)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-메틸-2-{[(3S)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-메톡시-4-메틸페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1-메틸-1H-인돌-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-메톡시-5-[(옥솔란-3-일)옥시]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[4-플루오로-2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
메틸 1-(4-메톡시-3-{1-[(퀴놀린-5-설포닐)카르바모일]사이클로프로필}페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트;
메틸 4-메톡시-3-{1-[(퀴놀린-5-설포닐)카르바모일]사이클로프로필}벤조에이트;
메틸 4-메톡시-3-{1-[(나프탈렌-1-설포닐)카르바모일]사이클로프로필}벤조에이트;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-N-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(6-메톡시-2,3-디메틸페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,6-디메톡시-3-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-8-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-인돌-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-8-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-8-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-사이클로부틸-5-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-사이클로부틸-5-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(하이드록시메틸)-2-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(메톡시메틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(6-메톡시-2,3-디메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-클로로-2,6-디메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-사이클로프로필-6-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메톡시-2-(프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-메톡시-2-프로필페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-사이클로프로필-6-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-4-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-3-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-(5-에틸-2-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-메톡시페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에틸-6-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인다졸-4-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]페닐}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인다졸-4-설포닐)-1-(6-메톡시-2,3-디메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]페닐}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,5-디메틸페닐)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-사이클로프로필-6-메톡시페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-{2-메톡시-5-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]페닐}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-(2-메톡시퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-[2-(메틸아미노)퀴놀린-5-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(2,2,2-트리플루오로-1-메톡시에틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(1-메톡시에틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(옥세탄-3-일)옥시]페닐}사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인다졸-4-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-{[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}-5-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메톡시퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메톡시퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로프로필-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메톡시퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(2-에톡시프로판-2-일)-2-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-에톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디플루오로메톡시)-5-에틸페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디플루오로메톡시)-5-메틸페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-클로로-2-(디플루오로메톡시)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디플루오로메톡시)-5-에틸페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-{[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}-5-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-에톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디플루오로메톡시)-5-(2-에톡시프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디플루오로메톡시)-5-(2-에톡시프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디플루오로메톡시)-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디플루오로메톡시)-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(1-에톡시-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(1-에톡시-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(디메틸아미노)-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-{[(3S)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-메틸-2-{[(3S)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(벤젠설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(4-클로로벤젠-1-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
메틸 5-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}-4-메톡시티오펜-3-카르복실레이트;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-[2-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-[4-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-[3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤젠-1-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-[5-(1,2-옥사졸-5-일)티오펜-2-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-[4-(피롤리딘-1-설포닐)벤젠-1-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(4-클로로벤젠-1-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-N-메틸사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-{4-[(프로판-2-일)옥시]벤젠-1-설포닐}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
벤질 4-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-메톡시벤젠-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(3,4-디메톡시벤젠-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(3-클로로벤젠-1-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(나프탈렌-2-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(사이클로프로판설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(벤젠설포닐)-1-(3,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(1,1-디옥소-1λ6-티올란-3-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-메틸벤젠-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-시아노-5-플루오로벤젠-1-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(피리딘-3-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(6-클로로피리딘-3-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
메틸 5-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}푸란-2-카르복실레이트;
N-(5-브로모티오펜-2-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-[3-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
메틸 2-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}벤조에이트;
메틸 4-클로로-2-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}벤조에이트;
2-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}벤조산;
4-클로로-2-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}벤조산;
벤질 4-{[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(피페리딘-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1-아세틸피페리딘-4-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-[1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-4-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
tert-부틸 4-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(2-메틸벤젠-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인다졸-4-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-시아노-2-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-시아노-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-메톡시페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3,5-디클로로-2,6-디메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(페닐메탄설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(트리플루오로메탄설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에탄설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(프로판-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(3-클로로프로판-1-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(프로판-2-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3,4-디클로로페닐)-N-(페닐메탄설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(펜탄-3-설포닐)-1-페닐사이클로프로판-1-카르복사미드; 1-[2-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,5-디메틸페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(3-메톡시옥세탄-3-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-메톡시-5-[(3-2H)옥세탄-3-일]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인다졸-4-설포닐)-1-[5-메틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인다졸-4-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에틸-6-메톡시페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에틸-6-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-[2-(디메틸아미노)퀴놀린-5-설포닐]-1-(2-에톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-브로모-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드 1-{5-브로모-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드 1-[2-프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-사이클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-사이클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-사이클로부틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-사이클로부틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-사이클로프로필-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-에틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-에틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(피롤리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-메톡시-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-4-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-메톡시-4-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-메톡시-4-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로부틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로부틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로부틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-사이클로부틸-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-4-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-사이클로부틸-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-4-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-사이클로부틸-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-4-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-사이클로부틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-사이클로부틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-에틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-에틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[5-메틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-에틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-에틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-에틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로프로필-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로프로필-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-[(프로판-2-일)옥시]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)-1-{2-[(프로판-2-일)옥시]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{2-[(프로판-2-일)옥시]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2,5-비스[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2,5-비스[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2,5-비스[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(2-메틸프로폭시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(2-메틸프로폭시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[2-(2-메틸프로폭시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-(디메틸아미노)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-(디메틸아미노)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-(디메틸아미노)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-메톡시-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{5-메톡시-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-메톡시-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메톡시-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[5-메톡시-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메톡시-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{6-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-(아제티딘-1-일)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-(아제티딘-1-일)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-(아제티딘-1-일)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-(2-메틸프로폭시)-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메톡시피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메톡시피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{6-(2-메틸프로폭시)-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-(2-메틸프로폭시)-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메톡시피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시피리딘-4-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시피리딘-4-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-{4-[(프로판-2-일)옥시]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-{4-[(프로판-2-일)옥시]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-{4-[(프로판-2-일)옥시]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-{4-[(프로판-2-일)옥시]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-에톡시피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-에톡시피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-5-에틸피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-5-에틸피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로부틸-2-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-에틸-2-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로부틸-2-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(나프탈렌-1-설포닐)-1-{2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메틸-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디메틸아미노)-5-메틸피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-사이클로부틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-사이클로프로필-5-메톡시피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-에틸-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에틸-5-메톡시피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[6-(디메틸아미노)-2-메톡시피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-에틸피리딘-3-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-에틸피리딘-3-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-메톡시-4-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로부틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-사이클로부틸-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-4-일}-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로부틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)-1-[2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[5-메틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-사이클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디메틸아미노)-5-메틸피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[5-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디메틸아미노)-5-에틸피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디메틸아미노)-5-에틸피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디메틸아미노)-5-에틸피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(2-메톡시에톡시)-5-메틸피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-(디메틸아미노)-6-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(2-메톡시에톡시)-5-메틸피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[2-(2-메톡시에톡시)-5-메틸피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-{4-[(프로판-2-일)옥시]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-{4-[(프로판-2-일)옥시]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-에틸-2-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{6-메톡시-4-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-사이클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-클로로-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-에틸피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-플루오로-5-메틸피리딘-4-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-클로로-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-4-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-플루오로-5-메틸피리딘-4-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(디플루오로메톡시)-2-메톡시피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(디플루오로메톡시)-2-메톡시피리딘-4-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(6-아미노-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-(하이드록시메틸)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드; 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
소정의 실시형태는 화학식 (III)의 화합물에 관한 것이며,
Figure pct00005
(III),
상기 화학식 (III)에서,
R1은 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 R1 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R7, OR7, SR7, C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, SO2R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NHR7, N(R7)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환되며;
R2는 수소, R8, OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SO2R8, NHR8, N(R8)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0 또는 1이며;
R3은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R3 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, 페닐, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R3 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R9, OR9, SR9, C(O)R9, OC(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)N(R9)2, NHC(O)R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R4 C1-C6 알킬은 OR10, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R7은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R7 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, C3-C7 사이클로알킬, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R7 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R11, OR11, SR11, C(O)R11, OC(O)R11, C(O)OR11, SO2R11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHR11, N(R11)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R8은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R8 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 R12, OR12, C(O)OR12, NHR12, N(R12)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R9는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R9 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O)R13, C(O)OR13, SO2R13, C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)2, NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R9 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R14, OR14, SR14, C(O)R14, OC(O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2, C(O)NHR14, C(O)N(R14)2, NHC(O)R14, NHR14, N(R14)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R10은 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C4 알킬이며;
R11은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10-원 아릴, C3-C11 사이클로알킬, 4-12-원 헤테로사이클릴, C4-C11 사이클로알케닐 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R11 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 C1-C6 알콕시, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R11 C6-C10-원 아릴, C3-C11 사이클로알킬, 4-12-원 헤테로사이클릴, C4-C11 사이클로알케닐 및 5-6-원 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R12는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10-원 아릴, C3-C11 사이클로알킬, 4-12-원 헤테로사이클릴, C4-C11 사이클로알케닐 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R13은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R13 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R13 C6-C10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 5-6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R14는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R14 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 5-6-원 헤테로아릴, 4-12-원 헤테로사이클릴, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (III)의 일 실시형태에서, R1은 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R1 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R7, OR7, SR7, C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, SO2R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NHR7, N(R7)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R1은 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R1 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, CN, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R1은 6-10-원 아릴이고; R1 6-10-원 아릴은 R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, CN, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R1은 5-11-원 헤테로아릴이고; 여기서, R1 5-11-원 헤테로아릴은 R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R1은 4-12-원 헤테로사이클릴이고; 여기서, R1 4-12-원 헤테로사이클릴은 R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R1은 페닐이고; 여기서, R1 페닐은 R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R1은 피라졸릴, 피리디닐, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 및 벤조[d][1,3]디옥솔릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R1 피라졸릴, 피리디닐, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 및 벤조[d][1,3]디옥솔릴은 R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환된다.
화학식 (III)의 일 실시형태에서, n은 0 또는 1이고; R2는 R8, OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SO2R8, NHR8, N(R8)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, n은 1이고; R2는 R8 및 C(O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, n은 0이다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, n은 1이고; R2는 독립적으로 R8이다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, n은 1이고; R2는 독립적으로 C(O)OR8이다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, n은 1이며; R2는 독립적으로 R8이고; R8은 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, n은 1이며; R2는 독립적으로 C(O)OR8이고; R8은 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
화학식 (III)의 일 실시형태에서, R3은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R3 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, 페닐, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R3 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R9, OR9, SR9, C(O)R9, OC(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)N(R9)2, NHC(O)R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R3은 C1-C6 알킬, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R3 C1-C6 알킬은 페닐, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R3 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R3은 C1-C6 알킬이고; 여기서, R3 C1-C6 알킬은 페닐, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R3은 6-10-원 아릴이고; 여기서, R3 6-10-원 아릴은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R3은 5-11-원 헤테로아릴이고; 여기서, R3 5-11-원 헤테로아릴은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R3은 C3-C11 사이클로알킬이고; 여기서, R3 C3-C11 사이클로알킬은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R3은 4-12-원 헤테로사이클릴이고; 여기서, R3 4-12-원 헤테로사이클릴은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R3은 페닐이고; 여기서, R3 페닐은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R3은 나프틸이고; 여기서, R3 나프틸은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R3은 퀴놀리닐이고; 여기서, R3 퀴놀리닐은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R3은 테트라하이드로퀴놀리닐이고; 여기서, R3 테트라하이드로퀴놀리닐은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R3은 인다졸릴이고; 여기서, R3 인다졸릴은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R3은 피라졸로[1,5-a]피리디닐이고; 여기서, R3 피라졸로[1,5-a]피리디닐은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R3은 인돌릴이고; 여기서, R3 인돌릴은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R3은 벤조이미다졸릴이고; 여기서, R3 벤조이미다졸릴은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (III)의 일 실시형태에서, R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R4 C1-C6 알킬은 OR10, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R4는 수소이다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R4는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R4는 CH3이다.
화학식 (III)의 일 실시형태에서, R7은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R7 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, C3-C7 사이클로알킬, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R7 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R11, OR11, SR11, C(O)R11, OC(O)R11, C(O)OR11, SO2R11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHR11, N(R11)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R7은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C3-C11 사이클로알킬, 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R7 C1-C6 알킬은 C1-C6 알콕시, C3-C7 사이클로알킬, OH 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R7 C3-C11 사이클로알킬, 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R11, OR11, NHR11, 및 C(O)OR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (III)의 일 실시형태에서, R9는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R9 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O)R13, C(O)OR13, SO2R13, C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)2, NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R9 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R14, OR14, SR14, C(O)R14, OC(O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2, C(O)NHR14, C(O)N(R14)2, NHC(O)R14, NHR14, N(R14)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R9는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R9 C1-C6 알킬은 R13 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R9 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소로 선택적으로 치환된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R9는 각각의 경우에, 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R9 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 옥소로 선택적으로 치환된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R9는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 여기서, 각각의 R9 C1-C6 알킬은 R13 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R9는 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 여기서, 각각의 R9 C1-C6 알킬 비치환된다.
화학식 (III)의 일 실시형태에서, R10은 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C4 알킬이다.
화학식 (III)의 일 실시형태에서, R11은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10-원 아릴, C3-C11 사이클로알킬, 4-12-원 헤테로사이클릴, C4-C11 사이클로알케닐 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R11 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 C1-C6 알콕시, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R11 C6-C10-원 아릴, C3-C11 사이클로알킬, 4-12-원 헤테로사이클릴, C4-C11 사이클로알케닐 및 5-6-원 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R11은 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 여기서, 각각의 R11 C1-C6 알킬은 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된다.
화학식 (III)의 일 실시형태에서, R12는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10-원 아릴, C3-C11 사이클로알킬, 4-12-원 헤테로사이클릴, C4-C11 사이클로알케닐 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (III)의 일 실시형태에서, R13은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R13 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R13 C6-C10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 5-6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (III)의 또 다른 실시형태에서, R13은 각각의 경우에, C6-C10-원 아릴이다.
화학식 (III)의 일 실시형태에서, R14는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R14 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 5-6-원 헤테로아릴, 4-12-원 헤테로사이클릴, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (III)의 일 실시형태에서,
R1은 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R1 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환되며;
R2는 R8 및 C(O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0 또는 1이며;
R3은 C1-C6 알킬, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, R3 C1-C6 알킬은 페닐, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R3 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R7 C1-C6 알킬은 C1-C6 알콕시, C3-C7 사이클로알킬, OH 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R7 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R11, OR11, NHR11, 및 C(O)OR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R8은 독립적으로 C1-C6 알킬이며;
R9는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 R9 C1-C6 알킬은 R13 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R9 5-11-원 헤테로아릴 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 하나의 옥소로 선택적으로 치환되며;
R11은 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 여기서, 각각의 R11 C1-C6 알킬은 하나의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되고;
R13은 각각의 경우에, 독립적으로 C6-C10-원 아릴이다.
화학식 (III)의 예시적인 화합물은 하기를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다:
1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로프로필-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로펜틸-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-[5-(부탄-2-일)-2-메톡시페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-(3,4-디메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드; 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
일 실시형태는 하기에 관한 것이다:
1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,6-디메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로프로필-2-메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로프로필-2-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-메톡시-5-[(프로판-2-일)옥시]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-인돌-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로프로필-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-(2,5-디메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,5-디메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에톡시-2-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(사이클로부틸옥시)-2-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[4-플루오로-2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,6-디메톡시-3-메틸페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,6-디메톡시-3-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,6-디메톡시-3-메틸페닐)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,6-디메톡시-3-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-5-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-6-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-6-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(6-메톡시-2,3-디메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-(2-메톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-6-(프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-사이클로부틸-6-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인다졸-4-설포닐)-1-(2-메톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(2,3-디하이드로-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-8-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(디플루오로메톡시)-2-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,6-디에톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로프로필-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에톡시-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-메톡시-5-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-메톡시-5-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]페닐}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시퀴놀린-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시퀴놀린-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]페닐}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-(2-메톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-(2,5-디메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-메톡시-5-[1-(메틸아미노)사이클로프로필]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]페닐}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-(2-에톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(옥세탄-3-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-메틸-2-[(옥세탄-3-일)옥시]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-{[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}-5-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-[5-메틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-[5-에틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-에톡시-5-(2-에톡시프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디플루오로메톡시)-5-메틸페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-에톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-에톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-에톡시-5-(2-에톡시프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-에톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-에톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-메틸-2-[(옥세탄-3-일)옥시]페닐}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-{[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}-5-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[3-(디메틸아미노)-6-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(디메틸아미노)-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-{[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-{[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-[(2S)-2-메톡시프로폭시]-5-메틸페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-[(2S)-2-메톡시프로폭시]-5-메틸페닐}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-[(2R)-2-메톡시프로폭시]-5-메틸페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-[(2R)-2-메톡시프로폭시]-5-메틸페닐}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-{[(3S)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-{[(3R)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-{[(3R)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-메틸-2-{[(3R)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-메틸-2-{[(3R)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-메틸-2-{[(3S)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-메톡시-4-메틸페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(퀴놀린-5-설포닐)-1-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1-메틸-1H-인돌-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로펜틸-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-[5-(부탄-2-일)-2-메톡시페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-{2-메톡시-5-[(옥솔란-3-일)옥시]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[4-플루오로-2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
메틸 1-(4-메톡시-3-{1-[(퀴놀린-5-설포닐)카르바모일]사이클로프로필}페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트;
메틸 4-메톡시-3-{1-[(퀴놀린-5-설포닐)카르바모일]사이클로프로필}벤조에이트;
메틸 4-메톡시-3-{1-[(나프탈렌-1-설포닐)카르바모일]사이클로프로필}벤조에이트;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-N-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(6-메톡시-2,3-디메틸페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,6-디메톡시-3-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-8-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-인돌-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-8-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-8-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-사이클로부틸-5-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-사이클로부틸-5-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(하이드록시메틸)-2-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(메톡시메틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(6-메톡시-2,3-디메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-클로로-2,6-디메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-사이클로프로필-6-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메톡시-2-(프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-메톡시-2-프로필페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-사이클로프로필-6-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,5-디메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-4-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-3-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-(5-에틸-2-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-메톡시페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에틸-6-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인다졸-4-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]페닐}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인다졸-4-설포닐)-1-(6-메톡시-2,3-디메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]페닐}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,5-디메틸페닐)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-사이클로프로필-6-메톡시페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-{2-메톡시-5-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]페닐}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-(2-메톡시퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-[2-(메틸아미노)퀴놀린-5-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(2,2,2-트리플루오로-1-메톡시에틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(1-메톡시에틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(옥세탄-3-일)옥시]페닐}사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인다졸-4-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-{[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}-5-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메톡시퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메톡시퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로프로필-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메톡시퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(2-에톡시프로판-2-일)-2-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-에톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디플루오로메톡시)-5-에틸페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디플루오로메톡시)-5-메틸페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-클로로-2-(디플루오로메톡시)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디플루오로메톡시)-5-에틸페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-{[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}-5-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-에톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디플루오로메톡시)-5-(2-에톡시프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디플루오로메톡시)-5-(2-에톡시프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디플루오로메톡시)-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디플루오로메톡시)-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(1-에톡시-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(1-에톡시-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(디메틸아미노)-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-{[(3S)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-메틸-2-{[(3S)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(벤젠설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(3-시아노벤젠-1-설포닐)-4-(3-플루오로페닐)옥산-4-카르복사미드;
N-(벤젠설포닐)-1-(4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(벤젠설포닐)-1-페닐사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(벤젠설포닐)-1-(4-클로로페닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(4-클로로벤젠-1-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(4-클로로벤젠-1-설포닐)-1-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
메틸 5-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}-4-메톡시티오펜-3-카르복실레이트;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-[2-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-[4-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-[3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤젠-1-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-[5-(1,2-옥사졸-5-일)티오펜-2-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-[4-(피롤리딘-1-설포닐)벤젠-1-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(4-클로로벤젠-1-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-N-메틸사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-{4-[(프로판-2-일)옥시]벤젠-1-설포닐}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
벤질 4-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
N-(2-클로로벤젠-1-설포닐)-1-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-메톡시벤젠-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(3,4-디메톡시벤젠-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(3-클로로벤젠-1-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(나프탈렌-2-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(사이클로프로판설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(벤젠설포닐)-1-(4-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(벤젠설포닐)-1-(2-플루오로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(벤젠설포닐)-1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(벤젠설포닐)-1-(2-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(벤젠설포닐)-1-(4-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(벤젠설포닐)-1-(3,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-플루오로페닐)-N-(페닐메탄설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(1,1-디옥소-1λ6-티올란-3-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-메틸벤젠-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-시아노-5-플루오로벤젠-1-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-클로로-5-니트로벤젠-1-설포닐)-1-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-클로로페닐)-N-(6-에톡시-1,3-벤조티아졸-2-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-클로로페닐)-N-(5-하이드록시나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-클로로페닐)-N-[5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(피리딘-3-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(6-클로로피리딘-3-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(벤젠설포닐)-2,2-디메틸-1-페닐사이클로프로판-1-카르복사미드;
메틸 5-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}푸란-2-카르복실레이트;
N-(5-브로모티오펜-2-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-[3-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
메틸 2-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}벤조에이트;
메틸 4-클로로-2-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}벤조에이트;
2-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}벤조산;
4-클로로-2-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}벤조산;
벤질 4-{[1-(4-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
벤질 4-{[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
N-(벤젠설포닐)-1-(3-브로모페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-클로로페닐)-N-[2-(트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-클로로페닐)-N-[4-(1H-피라졸-1-일)벤젠-1-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-클로로페닐)-N-(3,4-디메틸벤젠-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-클로로페닐)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1-아세틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-설포닐)-1-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(피페리딘-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1-아세틸피페리딘-4-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-[1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-4-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
tert-부틸 4-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
4-(3-메톡시페닐)-N-(2-메틸벤젠-1-설포닐)옥산-4-카르복사미드;
N-(2-메틸벤젠-1-설포닐)-4-(3-메틸페닐)옥산-4-카르복사미드;
1-(3-클로로페닐)-N-(2-메틸벤젠-1-설포닐)사이클로펜탄-1-카르복사미드;
1-(3-클로로페닐)-N-(5-메틸피리딘-2-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시페닐)-N-(2-메틸벤젠-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(2-메틸벤젠-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(2-메틸벤젠-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸벤젠-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
tert-부틸 4-(4-플루오로페닐)-4-[(나프탈렌-1-설포닐)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트;
1-(3,4-디메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로펜탄-1-카르복사미드;
1-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-브로모페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-브로모페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
4-(5-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸-N-(퀴놀린-5-설포닐)피페리딘-4-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인다졸-4-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-시아노-2-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-시아노-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-메톡시페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3,5-디클로로-2,6-디메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(페닐메탄설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(트리플루오로메탄설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에탄설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(프로판-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(3-클로로프로판-1-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-클로로페닐)-N-(페닐메탄설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디클로로페닐)-N-(프로판-2-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-메틸페닐)-N-(페닐메탄설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(페닐메탄설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-클로로페닐)-N-(페닐메탄설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-클로로페닐)-N-(페닐메탄설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3,4-디클로로페닐)-N-(페닐메탄설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(펜탄-3-설포닐)-1-페닐사이클로프로판-1-카르복사미드;
4-(3-메톡시페닐)-N-(프로판-1-설포닐)옥산-4-카르복사미드;
4-(3-메틸페닐)-N-(프로판-1-설포닐)옥산-4-카르복사미드;
1-(3,4-디메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,5-디메틸페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(3-메톡시옥세탄-3-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-메톡시-5-[(3-2H)옥세탄-3-일]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인다졸-4-설포닐)-1-[5-메틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인다졸-4-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에틸-6-메톡시페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에틸-6-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-[2-(디메틸아미노)퀴놀린-5-설포닐]-1-(2-에톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-브로모-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드 1-{5-브로모-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드 1-[2-프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-사이클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-사이클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-사이클로부틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-사이클로부틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-사이클로프로필-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-에틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-에틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(피롤리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-메톡시-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-4-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-메톡시-4-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-메톡시-4-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로부틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로부틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로부틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-사이클로부틸-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-4-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-사이클로부틸-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-4-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-사이클로부틸-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-4-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-사이클로부틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-사이클로부틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-에틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-에틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[5-메틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-에틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-에틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-에틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로프로필-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로프로필-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-[(프로판-2-일)옥시]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)-1-{2-[(프로판-2-일)옥시]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{2-[(프로판-2-일)옥시]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2,5-비스[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2,5-비스[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2,5-비스[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(2-메틸프로폭시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(2-메틸프로폭시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[2-(2-메틸프로폭시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-(디메틸아미노)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-(디메틸아미노)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-(디메틸아미노)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-메톡시-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{5-메톡시-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-메톡시-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메톡시-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[5-메톡시-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메톡시-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{6-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-(아제티딘-1-일)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-(아제티딘-1-일)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-(아제티딘-1-일)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-(2-메틸프로폭시)-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메톡시피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메톡시피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{6-(2-메틸프로폭시)-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-(2-메틸프로폭시)-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메톡시피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시피리딘-4-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시피리딘-4-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-{4-[(프로판-2-일)옥시]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-{4-[(프로판-2-일)옥시]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-{4-[(프로판-2-일)옥시]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-{4-[(프로판-2-일)옥시]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-에톡시피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-사이클로부틸-2-에톡시피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-5-에틸피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에톡시-5-에틸피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로부틸-2-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-에틸-2-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로부틸-2-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(나프탈렌-1-설포닐)-1-{2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메틸-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디메틸아미노)-5-메틸피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-사이클로부틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-사이클로프로필-5-메톡시피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-에틸-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(2-에틸-5-메톡시피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[6-(디메틸아미노)-2-메톡시피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-에틸피리딘-3-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(4-에틸피리딘-3-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{6-메톡시-4-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로부틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-사이클로부틸-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-4-일}-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-사이클로부틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)-1-[2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[5-메틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-사이클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디메틸아미노)-5-메틸피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[5-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-메톡시-5-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디메틸아미노)-5-에틸피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디메틸아미노)-5-에틸피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(디메틸아미노)-5-에틸피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(2-메톡시에톡시)-5-메틸피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{2-(디메틸아미노)-6-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[2-(2-메톡시에톡시)-5-메틸피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[2-(2-메톡시에톡시)-5-메틸피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-{4-[(프로판-2-일)옥시]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-에틸-2-{4-[(프로판-2-일)옥시]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-에틸-2-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{6-메톡시-4-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(3-사이클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
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1-[5-사이클로부틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로부틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-에틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-(5-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-{5-(하이드록시메틸)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
1-[5-사이클로프로필-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드; 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
A1, R1, R2, R3, R4 및 n의 다양한 실시형태는 상기에서 고찰되었다. 이들 실시형태는 조합되어 본 발명의 다양한 실시형태를 형성할 수 있다. 상기에서 고찰된 치환기 실시형태들을 조합함으로써 형성된 본 화합물의 모든 실시형태들은 출원인의 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물은 Advanced Chemical Development, Inc.에 의한 명칭 2016.1.1(파일 버전 N30E41, 빌드(Build) 86668, 2016년 5월 25일) 또는 명칭 2017.2.1(파일 버전 N40E41, 빌드 96719, 2017년 9월 6일) 명명 알고리즘(naming algorithm), 또는 CHEMDRAW® ULTRA v. 12.0.2.1076 또는 Professional Version 15.0.0.106에 따른 Struct=명칭 명명 알고리즘을 사용하여 명명되었다.
본 발명의 화합물은 입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 여기서, 비대칭성 또는 카이랄(chiral) 중심이 존재한다. 이들 입체이성질체는 카이랄 탄소 원자 주변의 치환기의 입체배열(configuration)에 따라 "R" 또는 "S"이다. 본원에 사용된 용어 "R" 및 "S"는 문헌[Section E, Fundamental Stereochemistry, in Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30]에 대한 IUPAC 1974 권고에서 정의된 바와 같은 입체배열이다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 고려하고, 이들은 구체적으로 본 발명의 범위 내에 포함된다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 비대칭성 또는 카이랄 중심을 함유하는 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 합성적으로 제조되거나, 라세미 혼합물의 제조, 뒤이은 당업자에게 잘 알려진 분해(resolution) 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 분해 방법은 (1) 문헌[Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England]에 기재된 바와 같이 카이랄 보조물에의 거울상이성질체 혼합물의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 생성된 부분입체이성질체 혼합물의 분리, 및 보조물로부터 광학적으로 순수한 생성물의 선택적인 유리(liberation), (2) 카이랄 크로마토그래피 컬럼 상에서 광학적 거울상이성질체 혼합물의 직접적인 분리, 또는 (3) 분별 재결정화 방법에 의해 예시된다.
본 발명의 화합물은 cis 또는 trans 이성질체로서 존재할 수 있으며, 여기서, 고리 상의 치환기는 이들 치환기가 서로에 비해 고리의 동일한 면 상에 존재하거나(cis) 서로에 비해 고리의 반대 면 상에 존재하도록(trans) 부착될 수 있다. 예를 들어, 사이클로부탄은 cis 또는 trans 입체배열에 존재할 수 있고, 단일 이성질체 또는 cis 이성질체와 trans 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명의 개별 cis 또는 trans 이성질체는 선택적 유기 변환(transformation)을 사용하여 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 합성적으로 제조될 수 있거나, cis 이성질체와 trans 이성질체의 혼합물의 정제에 의해 단일 이성질체 형태로 제조될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있고, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 이성질체의 분리를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 호변이성질체 형태, 뿐만 아니라 기하이성질체 형태를 보유할 수 있고, 이들은 또한 본 발명의 양태를 이루는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용은 화학식 (I), II 및 III의 모든 약제학적으로 허용 가능한 동위원소적으로-표지된 화합물을 포함하고, 여기서, 하나 이상의 원자는 동일한 원자 번호를 갖지만 자연상에서 지배적인 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다. 본 개시내용의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소, 예컨대 36Cl, 불소, 예컨대 18F, 요오드, 예컨대 123I 및 125I, 질소, 예컨대 13N 및 15N, 산소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인, 예컨대 32P, 및 황, 예컨대 35S를 포함한다. 화학식 (I), II 및 III의 소정의 동위원소적으로-표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 혼입하는 화합물들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 트리튬, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C는 이들의 혼입 용이성 및 검출의 즉석(ready) 수단의 측면에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 더 무거운 동위원소, 예컨대 듀테륨, 즉, 2H를 이용한 치환은 더 큰 대사 안정성으로 인한 소정의 치료적 이점, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요건을 제공할 수 있고, 따라서, 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N을 이용한 치환은 기질 수용체 점유율(occupancy)을 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다. 화학식 (I), II 및 III의 동위원소적으로-표지된 화합물은 일반적으로, 이전에 이용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소적으로-표지된 시약을 사용하여 당업자에게 알려진 종래의 기법에 의해 또는 첨부된 실시예에 기재된 것들과 유사한 과정에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 본 명세서에서 화학식 도면은 가능한 호변이성질체, 기하이성질체 또는 입체이성질체 형태 중 단지 하나를 나타낼 수 있다. 본 발명은 임의의 호변이성질체, 기하이성질체 또는 입체이성질체 형태 및 이들의 혼합물을 포괄하고, 화학식 도면 내에서 이용되는 임의의 하나의 호변이성질체, 기하이성질체 또는 입체이성질체 형태로만 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 사용될 수 있다. 어구 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 합리적인 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉되어 사용하기에 적합하고 타당한 이익/위험 비(benefit/risk ratio)에 비례하는 염을 의미한다.
화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물은 염기성 또는 산성 작용기 또는 둘 모두를 함유할 수 있고, 요망되는 경우 적합한 산 또는 염기를 사용함으로써 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다. 상기 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 인 시추(in situ)에서 제조될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 전구약물" 또는 "전구약물"은 절단 가능한 기를 갖는 본 발명의 화합물의 유도체를 지칭한다. 일부 유도체는 용매화 분해(solvolysis)에 의해 또는 생리학적 조건 하에, 생체내에서 약제학적으로 활성인 본 발명의 화합물이 된다. 본 발명의 화합물의 전구 약물은 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉되어 사용하기에 적합하며, 타당한 이익/위험 비에 비례하고 이들의 의도된 용도에 효과적이다.
본 발명은 합성 수단에 의해 형성되거나 생체내에서 전구약물의 생물변환에 의해 형성되는 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물을 고려한다.
본원에 기재된 화합물은 비용매화된 형태, 뿐만 아니라 수화된 형태, 예컨대 헤미-하이드레이트를 포함한 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 다른 것들 중에서도 약제학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물 및 에탄올과 함께 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위한 비용매화된 형태와 동등하다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 약제로서 이용되는 경우, 전형적으로, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물 형태로 투여된다. 어구 "약제학적 조성물"은 의학적 또는 수의학적 용도에서 투여하기에 적합한 조성물을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 임의의 유형의 무독성, 불활성 고체, 반-고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제제 보조물을 의미한다.
사용 방법
화합물 및 조성물은 투여의 임의의 양 및 임의의 경로를 사용하여 낭포성 섬유증, 췌장 부전, 쇼그렌 증후군(SS), 만성 폐쇄성 폐질환(COLD) 또는 만성 폐쇄성 기도 질환(COAD)의 치료 또는 예방을 위해 대상체에게 투여될 수 있다.
용어 "투여하는"은 화합물을 대상체와 접촉시키는 방법을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 CFTR의 조정제로서 유용하다. 따라서, 화합물 및 조성물은 CFTR의 과다활성(hyperactivity) 또는 불활성이 관여하는 질병, 장애 또는 질환의 중증도 또는 진행을 치료하거나 약화시키는 데 특히 유용하다. 이에, 본 발명은 대상체에서 낭포성 섬유증을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 상기 제시된 바와 같은 이의 바람직한 실시형태를 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 또는 없이 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특히, 상기 방법은 낭포성 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 것이다. 보다 특정한 실시형태에서, 낭포성 섬유증은 부류 I, II, III, IV, V, 및/또는 VI 돌연변이에 의해 야기된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 의학에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정한 실시형태에서, 본 발명은 의학에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정한 실시형태에서, 본 발명은 낭포성 섬유증의 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 보다 특정한 실시형태에서, 낭포성 섬유증은 부류 I, II, III, IV, V, 및/또는 VI 돌연변이에 의해 야기된다.
일 실시형태는 약제의 제조에서 화학식 (I), (II) 또는 (III)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 약제는 선택적으로, 하나 이상의 추가의 치료제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제는 낭포성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 것이다. 보다 특정한 실시형태에서, 낭포성 섬유증은 부류 I, II, III, IV, V, 및/또는 VI 돌연변이에 의해 야기된다.
본 발명은 또한, 낭포성 섬유증의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 (I), (II) 또는 (III)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 약제는 선택적으로, 하나 이상의 추가의 치료제를 포함할 수 있다. 특정한 실시형태에서, 본 발명은 낭포성 섬유증의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 (I), (II) 또는 (III)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 보다 특정한 실시형태에서, 낭포성 섬유증은 부류 I, II, III, IV, V, 및/또는 VI 돌연변이에 의해 야기된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 추가의 치료제는 CFTR 조정제 및 CFTR 증폭제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 추가의 치료제는 CFTR 조정제이다.
본 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단독 활성제로서 투여될 수 있거나, 동일하거나 유사한 치료적 활성을 실증하고 이러한 조합된 투여에 안전하고 효력이 있는 것으로 결정된 다른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한 다른 치료제와 공동-투여될 수 있다. 본 화합물은 대상체에게 공동-투여될 수 있다. 용어 "공동-투여되는"은, 2개 이상의 상이한 치료제를 단일 약제학적 조성물에서 또는 별개의 약제학적 조성물에서 대상체에게 투여하는 것을 의미한다. 따라서, 공동-투여는, 2개 이상의 치료제를 포함하는 단일 약제학적 조성물을 동일한 때에 투여하는 것, 또는 2개 이상의 상이한 조성물을 동일한 대상체에게 동일한 때 또는 상이한 때에 투여하는 것을 수반한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 CFTR 매개 질병을 치료하기 위해 치료적 유효량의 하나 이상의 추가의 치료제와 공동-투여될 수 있고, 이때, 상기 치료제의 예는 항생제(예를 들어, 아미노글리코시드, 콜리스틴(colistin), 아즈트레오남(aztreonam), 시프로플록사신(ciprofloxacin) 및 아지트로마이신(azithromycin)), 거담제(예를 들어, 고장 식염수(hypertonic saline), 아세틸시스테인, 도르나제 알파(dornase alfa) 및 데누포솔(denufosol)), 췌장 효소 보조제(예를 들어, 판크레아틴 및 판크레리파제(pancrelipase)), 상피 나트륨 채널 차단제(ENaC) 저해제, CFTR 조정제(예를 들어, CFTR 강화제, CFTR 교정제), 및 CFTR 증폭제를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1 또는 2개의 CFTR 조정제 및 1개의 CFTR 증폭제와 공동-투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1개의 강화제, 1개 이상의 교정제 및 1개의 CFTR 증폭제와 공동-투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1개 이상의 CFTR 조정제와 공동-투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1개의 CFTR 조정제와 공동-투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 2개의 CFTR 조정제와 공동-투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 3개의 CFTR 조정제와 공동-투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1개의 강화제 및 1개 이상의 교정제와 공동-투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1개의 강화제 및 2개의 교정제와 공동-투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1개의 강화제와 공동-투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1개 이상의 교정제와 공동-투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1개의 교정제와 공동-투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 2개의 교정제와 공동-투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1개 이상의 교정제 및 1개의 증폭제와 공동-투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1개의 교정제 및 1개의 증폭제와 공동-투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 2개의 교정제 및 1개의 증폭제와 공동-투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1개의 교정제와 공동-투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 2개의 교정제와 공동-투여될 수 있다.
CFTR 강화제의 예는 이바카프토어(Ivacaftor)(VX-770), GLPG2451, GLPG1837, CTP-656, NVS-QBW251, FD1860293, PTI-808, N-(3-카르바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드 및 3-아미노-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카르복사미드를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 강화제의 예는 또한, 공보에 개시되어 있다: WO2005120497, WO2008147952, WO2009076593, WO2010048573, WO2006002421, WO2008147952, WO2011072241, WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, WO2013038390, WO2014/180562, WO2015018823, WO2016193812 및 WO2017208115.
일 실시형태에서, 강화제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
이바카프토어(VX-770, N-(2,4-디-tert-부틸-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사미드);
GLPG2451;
GLPG1837,
CTP-656;
NVS-QBW251;
FD1860293;
PTI-808;
2-(2-플루오로벤즈아미도)-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카르복사미드;
N-(3-카르바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드;
2-(2-하이드록시벤즈아미도)-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카르복사미드;
2-(1-하이드록시사이클로프로판카르복사미도)-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카르복사미드;
5,5,7,7-테트라메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카르복사미드;
2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카르복사미드;
2-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로판카르복사미도)-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카르복사미드;
2-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로판아미도)-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카르복사미드;
N-(3-카르바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-(3-카르바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-(3-카르바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-(3-카르바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드;
5-tert-부틸-N-(3-카르바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-(3-카르바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-(3-카르바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드;
2-(2-하이드록시프로판아미도)-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카르복사미드;
N-(3-카르바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-4-클로로-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-(3-카르바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1,4,6,7-테트라하이드로피란o[4,3-c]피라졸-3-카르복사미드;
4-브로모-N-(3-카르바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-(3-카르바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-4-클로로-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-(3-카르바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
2-(2-하이드록시-3,3-디메틸부탄아미도)-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카르복사미드;
2-[(2-하이드록시-4-메틸-펜타노일)아미노]-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카르복사미드;
5-(2-메톡시-에톡시)-1H-피라졸-3-카르복실산 (3-카르바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-아미드;
N-(3-카르바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-4-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-(3-카르바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-4-(2-에톡시에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드;
2-[[(2S)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부타노일]아미노]-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카르복사미드;
2-[[(2R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부타노일]아미노]-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카르복사미드;
2-[(2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부타노일)아미노]-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카르복사미드;
[5-[(3-카르바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)카르바모일]피라졸-1-일]메틸 디하이드로겐 포스페이트;
[3-[(3-카르바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)카르바모일]피라졸-1-일]메틸 디하이드로겐 포스페이트;
N-(3-카르바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-4-(1,4-디옥산-2-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드;
5,5,7,7-테트라메틸-2-[[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로파노일]아미노]-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카르복사미드;
2-[[(2S)-2-하이드록시프로파노일]아미노]-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카르복사미드;
3-아미노-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카르복사미드;
3-아미노-N-[(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카르복사미드;
3-아미노-N-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카르복사미드;
3-아미노-5-[(4-플루오로페닐)설포닐]-N-[(1-하이드록시사이클로프로필)메틸]피리딘-2-카르복사미드;
3-아미노-5-[(4-플루오로페닐)설포닐]-N-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]피리딘-2-카르복사미드;
3-아미노-5-[(3-플루오로페닐)설포닐]-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피리딘-2-카르복사미드;
3-아미노-N-[2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카르복사미드;
(3-아미노-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-일)(아제티딘-1-일)메타논;
(3-아미노-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-일)[3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]메타논;
(3-아미노-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-일)(3-플루오로아제티딘-1-일)메타논;
3-아미노-N-[(2R)-2-하이드록시-3-메톡시프로필]-5-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}피리딘-2-카르복사미드;
(3-아미노-5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-일)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메타논;
(3-아미노-5-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논;
rac-3-아미노-N-[(3R,4S)-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일]-5-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카르복사미드;
3-아미노-5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)설포닐]-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필)피리딘-2-카르복사미드;
(3-아미노-5-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-일)[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]메타논;
3-아미노-N-(2-하이드록시-4-메틸펜틸)-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카르복사미드;
(3-아미노-5-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}피리딘-2-일)(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메타논;
3-아미노-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]설포닐}피리딘-2-카르복사미드;
3-아미노-N-[2-하이드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카르복사미드;
3-아미노-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)설포닐]-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필)피리딘-2-카르복사미드;
3-아미노-5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]피리딘-2-카르복사미드;
3-아미노-5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-N-[(2R)-2-하이드록시-3-메톡시프로필]피리딘-2-카르복사미드;
3-아미노-N-[2-옥소-2-(프로판-2-일아미노)에틸]-5-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}피리딘-2-카르복사미드;
(3-아미노-5-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}피리딘-2-일)[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]메타논;
3-아미노-5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-N-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일메틸]피리딘-2-카르복사미드;
(3-아미노-5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}피리딘-2-일)[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]메타논;
3-아미노-5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-N-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일메틸]피리딘-2-카르복사미드;
3-아미노-5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}-N-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일메틸]피리딘-2-카르복사미드;
3-아미노-N-[2-하이드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로필]-5-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}피리딘-2-카르복사미드;
3-아미노-N-(3-tert-부톡시-2-하이드록시프로필)-5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}피리딘-2-카르복사미드;
[3-아미노-5-(페닐설포닐)피리딘-2-일][3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]메타논;
{3-아미노-5-[(3-플루오로페닐)설포닐]피리딘-2-일}[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]메타논; 및
3-아미노-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카르복사미드.
교정제의 비제한적인 예는 루마카프토어(VX-809), 1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일}사이클로프로판카르복사미드(VX-661), VX-983, GLPG2222, GLPG2665, GLPG2737, GLPG2851, GLPG3221, PTI-801, VX-152, VX-440, VX-659, VX-445, FDL169, FDL304, FD2052160 및 FD2035659를 포함한다. 교정제의 예는 또한, 미국 출원 제14/925649호, 제14/926727호, 제15/205512호, 제15/496094호, 제15/287922호, 제15/287911호, 제15/723896호 및 제15/726,075호에 개시되어 있다.
일 실시형태에서, 교정제(들)는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
루마카프토어(Lumacaftor)(VX-809);
1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일}사이클로프로판카르복사미드(VX-661);
VX-983;
GLPG2665;
GLPG2737;
GLPG3221;
PTI-801;
VX-152;
VX-440;
VX-659;
VX-445
FDL169
FDL304;
FD2052160;
FD2035659;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)-6-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)-7-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)-6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)-7-(디플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]사이클로헥산카르복실산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)-7-(디플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]사이클로헥산카르복실산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)-7-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조일}아미노)-1-메틸사이클로펜탄카르복실산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)-7-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]-N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]벤자미드;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)-7-(2-메톡시에톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-7-(벤질옥시)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)-7-(2-플루오로에톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]사이클로헥산카르복실산;
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)-7-(디플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조산;
rac-4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조산;
3-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조산;
3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조산;
rac-3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)-6-페닐테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조산;
3-[(2S,4R,6R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)-6-페닐테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조산;
3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)-6-페닐테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조산;
4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조산;
4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드;
4-[6-(4-시아노피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-1-[2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드;
N-(메탄설포닐)-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-[2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-[2-(모르폴린-4-일)에탄설포닐]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드;
3-사이클로부틸-N-[2-(디메틸아미노)에탄설포닐]-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드;
1-(4-플루오로페닐)-N-(메탄설포닐)-4-(1'-메틸[4,4'-비피페리딘]-1-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일}-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]-N-(옥솔란-3-설포닐)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드;
3-사이클로부틸-N-(디메틸설파모일)-1-(4-플루오로페닐)-4-(4-메톡시[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드;
3-사이클로부틸-N-(모르폴린-4-설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드;
3-사이클로부틸-N-(모르폴린-4-설포닐)-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드;
3-사이클로부틸-N-(메탄설포닐)-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카르복사미드;
3-사이클로부틸-4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카르복실산;
3-사이클로부틸-1-페닐-4-{4-[(피롤리딘-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카르복실산;
5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카르보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피라진-2-카르복실산;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카르보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카르복실산;
trans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카르보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카르복실산;
6-[(2R,4R)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카르보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카르복실산;
trans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카르보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카르복실산;
에틸 trans-4-[(2S,4S)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카르보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카르복실레이트;
cis-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카르보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카르복실산;
trans-4-[(2S,4S)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카르보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카르복실산;
1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카르보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로프로판-1-카르복실산;
trans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카르보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카르복실산;
trans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카르보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카르복실산;
trans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카르보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카르복실산;
trans-4-[(2R,4R)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카르보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카르복실산;
trans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카르보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카르복실산;
4-{(2R,4R)-4-[2-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸프로판아미도]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조산;
4-[(2R,4R)-4-{[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
4-[(2R,4R)-4-{[1-(4-브로모페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
4-[(2R,4R)-7-메톡시-4-({1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판-1-카르보닐}아미노)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
4-[(2R,4R)-7-메톡시-4-{[1-(4-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
4-{(2R,4R)-4-[(1,5-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카르보닐)아미노]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조산;
3-[(2R,4R)-4-{[(1S)-1,5-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카르보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
4-[(2R,4R)-4-{[(1S)-1,5-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카르보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
trans-4-[(2R,4R)-4-{[1-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로판-1-카르보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카르복실산;
trans-4-[(2R,4R)-4-{[1-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로판-1-카르보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카르복실산; 및
4-[(2R,4R)-4-{[1-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로판-1-카르보닐]아미노}-7-(디플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카르복실산.
일 실시형태에서, 추가의 치료제는 CFTR 증폭제이다. CFTR 증폭제는 기지의(known) CFTR 조정제, 예컨대 강화제 및 교정제의 효과를 증강시킨다. CFTR 증폭제의 예는 PTI130 및 PTI-428을 포함한다. 증폭제의 예는 또한, 국제 특허 공보: WO2015138909 및 WO2015138934에 개시되어 있다.
일 실시형태에서, 추가의 치료제는 CFTR 안정화제이다. CFTR 안정화제는, 교정제, 교정제/강화제 또는 다른 CFTR 조정제 조합(들)으로 치료받았던 교정된 CFTR의 안정성을 증강시킨다. CFTR 안정화제의 일례는 카보손스탓(cavosonstat)(N91115)이다. 안정화제의 예는 또한, 국제 특허 공보: WO2012048181에 개시되어 있다.
일 실시형태에서, 추가의 치료제는, 채널을 차단함으로써 직접적으로 또는 ENaC 활성의 증가를 유발하는 프로테아제(예를 들어, 세린 프로테아제, 채널-활성화 프로테아제)의 조정에 의해 간접적으로 상피 나트륨 채널 차단제(ENaC)의 활성을 감소시키는 작용제이다. 이러한 작용제의 예는 카모스탓(camostat)(트립신-유사 프로테아제 저해제), QAU145, 552-02, GS-9411, INO-4995, 에어로리틱(Aerolytic), 아밀로리드(amiloride), 및 VX-371을 포함한다. 상피 나트륨 채널 차단제(ENaC)의 활성을 감소시키는 추가의 작용제는 예를 들어, 국제 특허 공보: WO2009074575 및 WO2013043720; 및 미국 특허 US 8999976호에서 찾을 수 있다.
일 실시형태에서, ENaC 저해제는 VX-371이다.
일 실시형태에서, ENaC 저해제는 SPX-101(S18)이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 하나 이상의 화합물 및/또는 염, 및 선택적으로, 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 예를 들어, 낭포성 섬유증 막관통 전도도 조절자(CFTR) 단백질을 조정하고, 낭포성 섬유증 막관통 전도도 조절자(CFTR) 단백질을 조정함으로써 치료 가능한 질병(낭포성 섬유증, 쇼그렌 증후군, 췌장 부전, 만성 폐쇄성 폐질환 및 만성 폐쇄성 기도 질환을 포함함)을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물, 염, 조성물 및/또는 키트를 사용하는 방법에 관한 것이다.
일반적인 합성
본 개시내용의 화합물은 화합물이 제조될 수 있는 수단을 예시하는 하기 합성 반응식 및 방법과 함께 더 잘 이해될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 여러 가지 합성 절차에 의해 제조될 수 있다. 대표적인 절차는 반응식 1 내지 4에 제시되어 있으나 이들로 한정되는 것은 아니다. 반응식 1 내지 4에서, 변수 A1, R1, R2, R3, R4 및 n은 발명의 내용에 기재된 바와 같거나, 이들 변수는 당업자에게 알려진 화학적 변환을 사용하여 상기 그룹 중 하나로 전환될 수 있는 모이어티를 나타낸다.
반응식
반응식 1
Figure pct00006
반응식 1은 화학식 (1)의 화합물로부터의 화학식 (7)의 화합물의 합성을 기재한다. R2 및 n이 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물은 인듐(III) 클로라이드, 아연 및 브롬의 혼합물을 함유하는 아연 슬러리로 처리되어 화학식 (2)의 유기아연 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응은 전형적으로, 첨가 후에 승온까지 증가시키기 전에, 주위 온도에서 질소 하에 비제한적으로 테트라하이드로푸란과 같은 용매 내에서 수행된다.
화학식 (4)의 화합물은, 당업자에게 알려져 있고 문헌에서 널리 이용 가능한 네기시 커플링(Negishi coupling) 조건 하에, R1이 상기 기재된 바와 같고 X가 I, Br, Cl 또는 트리플레이트인 화학식 (3)의 화합물을 화학식 (2)의 유기아연 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로, 팔라듐 또는 니켈 촉매의 사용을 필요로 하고, 리간드의 사용을 필요로 할 수 있다. 촉매의 예는 디클로로[4,5-디클로로-1,3-비스(2,6-디-3-펜틸페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II)(PEPPSI-IPentCl), 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈(0), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 및 팔라듐(II) 아세테이트를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 리간드의 예는 트리페닐포스핀, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄(dppe), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP), 키라포스(Chiraphos) 및 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 상기 반응은 용매, 예컨대 비제한적으로, 물, 디옥산, 1-메틸-2-피롤리디논, N,N-디메틸아세타미드, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 에탄올, 테트라하이드로푸란 등 또는 이들의 혼합물에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 주위 온도 또는 승온에서, 그리고 선택적으로 전자레인지에서 수행될 수 있다.
화학식 (4)의 에스테르는 하이드록사이드 수용액에서 가수분해되어, 화학식 (5)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응은 전형적으로, 용매, 예컨대 비제한적으로, 메탄올, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물에서 수행되고, 주위 온도 또는 승온에서 수행될 수 있다.
화학식 (5)의 카르복실산은, R3이 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (6)의 설폰아미드와 커플링되어, 화학식 (7)의 화합물을 제공할 수 있으며, 상기 화학식 (7)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물을 대표한다. 카르복실산과 설폰아미드의 혼합물로부터 화학식 (7)의 화합물을 발생시키는 것으로 알려진 조건의 예는 커플링 시약, 예컨대 비제한적으로, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(EDC, EDAC 또는 EDCI) 또는 상응하는 하이드로클로라이드 염, 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드(BOPCl), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드 또는 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 또는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(HBTU) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(T3P®)의 첨가를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 커플링 시약은 고체, 용액으로서, 또는 고체 지지체 수지에 결합된 시약으로서 첨가될 수 있다. 커플링 시약 외에도, 보조-커플링 시약이 커플링 반응을 용이하게 할 수 있다. 커플링 반응에서 종종 사용되는 보조-커플링 시약은 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 상기 반응은 선택적으로, 염기, 예컨대 비제한적으로, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 수행될 수 있다. 커플링 반응은 용매, 예컨대 비제한적으로, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드, 디메틸 설폭사이드, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 주위 온도 또는 승온에서 수행될 수 있다. 가열은 관습적으로 또는 마이크로파 조사에 의해 달성될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00007
반응식 2에 제시된 바와 같이, 화학식 (12)의 화합물은 화학식 (8)의 화합물로부터 제조될 수 있다. R1이 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (8)의 화합물은 소듐 시아나이드의 수용액으로 처리되어, 화학식 (9)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응은 전형적으로, 승온에서 용매, 예컨대 비제한적으로, 에탄올 내에서 수행된다.
화학식 (10)의 화합물은 화학식 (9)의 화합물을 강염기, 예컨대 비제한적으로 소듐 하이드라이드, 뒤이어 1,2-디브로모에탄과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로, 주위 온도에서 용매, 예컨대 비제한적으로, N,N-디메틸포름아미드 내에서 수행된다.
화학식 (10)의 화합물은 강산 또는 강염기, 예컨대 소듐 또는 리튬 하이드록사이드로 처리되어, 화학식 (11)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응은 전형적으로, 승온에서 용매, 예컨대 비제한적으로, 에탄올 내에서 수행된다.
화학식 (11)의 카르복실산은 반응식 1에 기재된 바와 같이 R3이 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (6)의 설폰아미드와 커플링되어, 화학식 (12)의 화합물을 제공할 수 있으며, 상기 화학식 (12)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물을 대표한다.
반응식 3
Figure pct00008
반응식 3은 화학식 (13)의 화합물로부터의 화학식 (18)의 화합물의 합성을 기재한다. R1 및 A1이 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (13)의 화합물은 N-브로모숙신이미드로 처리되어, 화학식 (14)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응은 전형적으로, 주위 온도에서 용매, 예컨대 비제한적으로, 디클로로메탄 내에서 수행된다.
화학식 (14)의 카르복실산은 반응식 1에 기재된 바와 같이 R3이 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (6)의 설폰아미드와 커플링되어, 화학식 (15)의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 대표하는 화학식 (18)의 화합물은, 당업자에게 알려져 있고 문헌에서 널리 이용 가능한 네기시 커플링 조건 하에, 화학식 (15)의 화합물을 R2가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (16)의 유기아연 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로, 팔라듐 또는 니켈 촉매의 사용을 필요로 하고, 리간드의 사용을 필요로 할 수 있다. 촉매의 예는 디클로로[4,5-디클로로-1,3-비스(2,6-디-3-펜틸페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II)(PEPPSI-IPentCl), 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈(0), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 및 팔라듐(II) 아세테이트를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 리간드의 예는 트리페닐포스핀, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄(dppe), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP), 키라포스 및 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 상기 반응은 용매, 예컨대 비제한적으로, 물, 디옥산, 1-메틸-2-피롤리디논, N,N-디메틸아세타미드, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 에탄올, 테트라하이드로푸란 등 또는 이들의 혼합물에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 주위 온도 또는 승온에서, 그리고 선택적으로 전자레인지에서 수행될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (18)의 화합물은 당업자에게 알려져 있고 문헌에서 널리 이용 가능한 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 조건 하에, 화학식 (15)의 화합물을 R2가 상기 기재된 바와 같은 화학식 (17)의 보론산 화합물(또는 보로닉 에스테르 등가물)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로, 염기 및 촉매의 사용을 필요로 한다. 염기의 예는 포타슘 카르보네이트, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 카르보네이트, 세슘 카르보네이트 및 세슘 플루오라이드를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 촉매의 예는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 상기 반응은 용매, 예컨대 비제한적으로, 물, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 에탄올, 테트라하이드로푸란 등 또는 이들의 혼합물에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 주위 온도 또는 승온에서, 그리고 선택적으로 전자레인지에서 수행될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00009
반응식 4에 기재된 바와 같이, A1 및 R1이 본원에 기재된 바와 같고 R이 알킬기인 화학식 (19)의 화합물은 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드로 처리되어, 화학식 (20)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응은 전형적으로, 주위 온도에서 용매, 예컨대 비제한적으로, 테트라하이드로푸란, 물 또는 이들의 혼합물 내에서 수행된다.
화학식 (21)의 화합물은, 당업자에게 알려지고 문헌에서 널리 이용 가능한 네기시 커플링 조건 하에, 화학식 (20)의 화합물을 R2가 상기 기재된 바와 같은 화학식 (16)의 유기아연 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로, 팔라듐 또는 니켈 촉매의 사용을 필요로 하고, 리간드의 사용을 필요로 할 수 있다. 촉매의 예는 디클로로[4,5-디클로로-1,3-비스(2,6-디-3-펜틸페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II)(PEPPSI-IPentCl), 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈(0), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 및 팔라듐(II) 아세테이트를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 리간드의 예는 트리페닐포스핀, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄(dppe), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP), 키라포스, 및 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 상기 반응은 용매, 예컨대 비제한적으로, 물, 디옥산, 1-메틸-2-피롤리디논, N,N-디메틸아세타미드, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 에탄올, 테트라하이드로푸란 등 또는 이들의 혼합물에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 주위 온도 또는 승온에서, 그리고 선택적으로 전자레인지에서 수행될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (21)의 화합물은 당업자에게 알려져 있고 문헌에서 널리 이용 가능한 스즈키 커플링 조건 하에, 화학식 (20)의 화합물을 R2가 상기 기재된 바와 같은 화학식 (17)의 보론산 화합물(또는 보로닉 에스테르 등가물)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로, 염기 및 촉매의 사용을 필요로 한다. 염기의 예는 포타슘 카르보네이트, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 카르보네이트, 세슘 카르보네이트 및 세슘 플루오라이드를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 촉매의 예는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 상기 반응은 용매, 예컨대 비제한적으로, 물, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 에탄올, 테트라하이드로푸란 등 또는 이들의 혼합물에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 주위 온도 또는 승온에서, 그리고 선택적으로 전자레인지에서 수행될 수 있다.
화학식 (21)의 에스테르는 하이드록사이드 수용액에서 가수분해되어, 화학식 (22)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응은 전형적으로, 용매, 예컨대 비제한적으로, 메탄올, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물에서 수행되고, 주위 온도 또는 승온에서 수행될 수 있다.
화학식 (22)의 카르복실산은, 반응식 1에 기재된 바와 같이 R3이 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (6)의 설폰아미드와 커플링되어, 화학식 (18)의 화합물을 제공할 수 있으며, 상기 화학식 (18)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물을 대표한다.
화학적 합성 절차
실시예 부문에 사용된 약어의 목록: min은 분(minute); DBU는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔; DCI는 탈리 화학적 이온화; DMSO는 디메틸 설폭사이드; EDCI는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드; ESI는 전기분무 이온화(electrospray ionization); HATU는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트; HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피; MS는 질량 분광분석법; NMR은 핵 자기 공명; wt는 중량이고, UPLC는 초고성능 액체 크로마토그래피이다.
본 발명의 화합물은 하기 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 쉽게 이용 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 과정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 다르게 언급되지 않는 한 다른 과정 조건 또한 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 다를 수 있으나, 이러한 조건은 당업자에 의해 일상적인 최적화 절차에 의해 결정될 수 있다.
추가로, 당업자에게 분명하게 될 바와 같이, 소정의 작용기가 요망되지 않는 반응을 수행하는 것을 방지하기 위해 종래의 보호기가 필요할 수 있다. 특정 작용기에 대한 적합한 보호기, 뿐만 아니라 보호 및 탈보호를 위한 적합한 조건의 선택은 당업계에 잘 알려져 있다(문헌[Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition; Greene, T W and Wuts, P G M, Eds.; Wiley-Interscience: New York, 1991]).
하기 방법은 본원 상기 및 비교예에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물의 제조에 대해 상세히 제시되어 있다. 본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에 의해 기지의 또는 상업적으로 입수 가능한 출발 물질 및 시약으로부터 제조될 수 있다.
모든 시약은 상업적 등급의 것이었고, 다르게 언급되지 않는 한 추가의 정제 없이 받은 대로 사용되었다. 상업적으로 입수 가능한 무수 용매는 불활성 분위기 하에 수행된 반응에 사용되었다. 시약 등급 용매는 다르게 명시되지 않는 한 모든 다른 경우에 사용되었다. 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 60(35 내지 70 μm) 상에서 수행되었다. 박층 크로마토그래피는 사전-코팅된(pre-coated) 실리카 겔 F-254 플레이트(두께 0.25 mm)를 사용하여 수행되었다. 1H NMR 스펙트럼은 Bruker Advance 300 NMR 분광계(300 MHz), Agilent 400 MHz NMR 분광계, 또는 500 MHz NMR 상에서 기록되었다. 1H NMR 스펙트럼에 대한 화학적 변위(chemical shift)(δ)는 내부 기준으로서 테트라메틸실란(δ 0.00) 또는 적절한 잔여 용매 피크, 즉, CHCl3(δ 7.27)에 비해 백만분율(ppm; parts per million)으로 보고되었다. 다중도(multiplicity)는 싱글릿(s; singlet), 더블릿(d; doublet), 쿼테트(quartet)의 더블릿(dq), 트리플릿(t; triplet), 쿼테트(q), 퀸터플릿(quin; quintuplet), 멀티플릿(m; multiplet) 및 브로드(br; broad)로서 주어졌다. 전기분무 MS 스펙트럼은 Waters 플랫폼 LC/MS 분광계 상에서 또는 Waters 질량 검출기 3100 분광계에 커플링된 Waters Acquity H-부류 UPLC를 이용하여 수득되었다. 사용된 컬럼: Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm, 2.1 mm ID x 50 mm L, Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm, 2.1 mm ID x 30 mm L, 또는 Waters Xterra® MS 5 μm C18, 100 x 4.6 mm. 본 방법은 CH3CN/H2O 구배(H2O는 0.1% CF3CO2H 또는 0.1% NH3를 함유함) 또는 CH3OH/H2O 구배(H2O는 0.05% CF3CO2H를 함유함)를 사용하였다. 마이크로파 가열은 Biotage® Initiator를 이용하여 수행되었다.
역상 정제 방법
트리플루오로아세트산 방법
시료는 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(30 mm Х 75 mm) 상에서 제조(preparative) HPLC에 의해 정제되었다. 아세토니트릴 (A) 및 수(water) 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배는 50 mL/분(0-1.0분 5% A, 1.0-8.5분 선형 구배 5-100% A, 8.5-11.5분 100% A, 11.5-12.0분 선형 구배 95-5% A)의 유속에서 사용되었다.
Prep LC/MS 방법 TFA6
시료는 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(50 mm Х 21.2 mm) 상에서 역상 제조 HPLC에 의해 정제되었다. 아세토니트릴 (A) 및 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배는 40 mL/분(0-0.5분 15% A, 0.5-8.0분 선형 구배 15-100% A, 8.0-9.0분 100% A, 7.0-8.9분 100% A, 9.0-9.1분 선형 구배 100-15% A, 9.1-10분 15% A)의 유속에서 사용되었다. 하기 모듈로 구성된 커스텀 정제 시스템이 사용되었다: Gilson 305 및 306 펌프; Gilson 806 측압(Manometric) 모듈; Gilson UV/Vis 155 검출기; Gilson 506C 인터페이스 박스; Gilson FC204 분별 수집기; Agilent G1968D 액티브 스플리터(Active Splitter); 및 Thermo MSQ Plus 질량 분광계. 상기 시스템은 Thermo Xcalibur 2.0.7 소프트웨어와 Microsoft Visual Basic 6.0을 사용하는 커스텀 적용 기재 인-하우스(custom application written in-house)의 조합을 통해 제어되었다.
Prep LC/MS 방법 TFA8
시료는 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(50 mm Х 21.2 mm) 상에서 역상 제조 HPLC에 의해 정제되었다. 아세토니트릴 (A) 및 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배는 40 mL/분(0-0.5분 35% A, 0.5-8.0분 선형 구배 35-100% A, 8.0-9.0분 100% A, 7.0-8.9분 100% A, 9.0-9.1분 선형 구배 100-35% A, 9.1-10분 35% A)의 유속에서 사용되었다. 하기 모듈로 구성된 커스텀 정제 시스템이 사용되었다: Gilson 305 및 306 펌프; Gilson 806 측압 모듈; Gilson UV/Vis 155 검출기; Gilson 506C 인터페이스 박스; Gilson FC204 분별 수집기; Agilent G1968D 액티브 스플리터; 및 Thermo MSQ Plus 질량 분광계. 상기 시스템은 Thermo Xcalibur 2.0.7 소프트웨어와 Microsoft Visual Basic 6.0을 사용하는 커스텀 적용 기재 인-하우스의 조합을 통해 제어되었다.
Prep LC/MS 방법 TFA10
시료는 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(50 mm Х 21.2 mm) 상에서 역상 제조 HPLC에 의해 정제되었다. 아세토니트릴 (A) 및 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배는 30 mL/분(0-0.2분 5% A, 0.2-3.0분 선형 구배 5-100% A, 4.1-4.5분 100-5% A, 4.5-5.0분 5% A)의 유속에서 사용되었다. 하기 모듈로 구성된 커스텀 정제 시스템이 사용되었다: Gilson 305 및 306 펌프; Gilson 806 측압 모듈; Gilson UV/Vis 155 검출기; Gilson 506C 인터페이스 박스; Gilson FC204 분별 수집기; Agilent G1968D 액티브 스플리터; 및 Thermo MSQ Plus 질량 분광계. 상기 시스템은 Thermo Xcalibur 2.0.7 소프트웨어와 Microsoft Visual Basic 6.0을 사용하는 커스텀 적용 기재 인-하우스의 조합을 통해 제어되었다.
Prep LC/MS 방법 AA6
시료는 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(50 mm Х 21.2 mm) 상에서 역상 제조 HPLC에 의해 정제되었다. 아세토니트릴 (A) 및 수 중 0.1% 암모늄아세테이트 (B)의 구배는 40 mL/분(0-0.5분 15% A, 0.5-8.0분 선형 구배 15-100% A, 8.0-9.0분 100% A, 7.0-8.9분 100% A, 9.0-9.1분 선형 구배 100-15% A, 9.1-10분 15% A)의 유속에서 사용되었다. 하기 모듈로 구성된 커스텀 정제 시스템이 사용되었다: Gilson 305 및 306 펌프; Gilson 806 측압 모듈; Gilson UV/Vis 155 검출기; Gilson 506C 인터페이스 박스; Gilson FC204 분별 수집기; Agilent G1968D 액티브 스플리터; 및 Thermo MSQ Plus 질량 분광계. 상기 시스템은 Thermo Xcalibur 2.0.7 소프트웨어와 Microsoft Visual Basic 6.0을 사용하는 커스텀 적용 기재 인-하우스의 조합을 통해 제어되었다.
Prep LC/MS 방법 AA7
시료는 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(50 mm Х 21.2 mm) 상에서 역상 제조 HPLC에 의해 정제되었다. 아세토니트릴 (A) 및 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배는 40 mL/분(0-0.5분 25% A, 0.5-8.0분 선형 구배 25-100% A, 8.0-9.0분 100% A, 7.0-8.9분 100% A, 9.0-9.1분 선형 구배 100-25% A, 9.1-10분 25% A)의 유속에서 사용되었다. 하기 모듈로 구성된 커스텀 정제 시스템이 사용되었다: Gilson 305 및 306 펌프; Gilson 806 측압 모듈; Gilson UV/Vis 155 검출기; Gilson 506C 인터페이스 박스; Gilson FC204 분별 수집기; Agilent G1968D 액티브 스플리터; 및 Thermo MSQ Plus 질량 분광계. 상기 시스템은 Thermo Xcalibur 2.0.7 소프트웨어와 Microsoft Visual Basic 6.0을 사용하는 커스텀 적용 기재 인-하우스의 조합을 통해 제어되었다.
실시예 I-1
1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-1A
(1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드
질소의 분위기 하에 자기 교반 막대가 장착된 250-mL 둥근 바닥 플라스크를 인듐(III) 클로라이드(0.323 g, 1.460 mmol) 및 산 세척된 아연(7.32 g, 112 mmol)으로 처리한 다음, 수 분(minute) 동안 질소로 퍼지하였다. 테트라하이드로푸란(70 mL)을 첨가하였다. 브롬(0.201 mL, 3.93 mmol)을 1회분으로 첨가하여, 온화한 온도 증가를 초래하였다. 혼합물을 55℃까지 가온시키고, 질소 분위기 하에 신속하게 교반하였다. 별도의 플라스크에서, 테트라하이드로푸란(30 mL) 중 메틸 1-브로모사이클로프로판카르복실레이트(6.54 mL, 56.2 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 퍼지하였다. 상기 혼합물을 캐뉼러를 통해 1회분으로 아연 슬러리에 첨가하였다. 반응을 55℃에서 1시간 동안 가온하였다. 문헌[Knochel, P.; Krasovskiy, A. Synthesis 2006, 2006 (05), 0890-0891]에 기재된 적정 방법을 사용하여, 용액은 0.47 M인 것으로 결정되었고, 다음 단계에 즉시 사용되었다.
실시예 I-1B
메틸 1-(2-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.086 g, 0.094 mmol), 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센(0.133 g, 0.187 mmol) 및 테트라하이드로푸란(144 mL)을 질소 하에 첨가하였다. 1-브로모-2-메톡시벤젠(2.313 mL, 18.71 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실시예 I-1A((1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드)의 0.47 M 용액(47.8 mL, 22.46 mmol)으로 10분에 걸쳐 서서히 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화된 수성 NH4Cl 용액(50 mL)으로 켄치(quench)하고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조(crude) 잔여물을, 헵탄 중 0% -> 20% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 1.7, 7.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.61 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.60 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.11 (q, J = 4.1 Hz, 2H).
실시예 I-1C
메틸 1-(5-브로모-2-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트
테트라하이드로푸란(58.8 mL) 및 탈기수(35.3 mL) 중 실시예 I-1B(메틸 1-(2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트)(3.88 g, 18.81 mmol) 및 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드(7.72 g, 19.80 mmol)의 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 생성된 수성 잔여물을 메틸 tert-부틸 에테르(850 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4), 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 1.64 - 1.61 (m, 2H), 1.14 - 1.09 (m, 2H).
실시예 I-1D
1-(5-브로모-2-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실산
실시예 I-1C(48 mg, 0.17 mmol)를 테트라하이드로푸란(600 μL) 및 메탄올(600 μL)에 용해시키고, 3 M 수성 NaOH(300 μL)로 처리하고, 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔여물을 1 M 수성 시트르산(2 mL)과 메틸 tert-부틸 에테르 사이에서 분할하였다. 분리된 수성상을 추가의 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 메틸 tert-부틸 에테르에 용해시키고, 물로 2회 그리고 염수로 1회 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 7.40 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.41 - 1.38 (m, 2H), 1.06 - 1.03 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 269 / 271 (M-H)-.
실시예 I-1E
1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(500 μL) 중 실시예 I-1D(1-(5-브로모-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산)(43 mg, 0.16 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(61 mg, 0.32 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(22 mg, 0.18 mmol)의 용액에 나프탈렌-1-설폰아미드(40 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여[Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30Х100 mm, 유속 40 mL/분, 0.1% 수성 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴의 20% -> 70% 구배], 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.67 (s, 1H), 8.54 - 8.50 (m, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.25 - 1.22 (m, 2H), 0.99 - 0.96 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 460 / 462 (M+H)+.
실시예 I-2
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-1(30 mg, 0.065 mmol, 1.0 eq)을 테트라하이드로푸란(0.4 mL)에 용해시켰다. 테트라하이드로푸란(0.2 mL) 중 PEPPSI IPentCl(디클로로[1,3-비스(2,6-디-3-펜틸페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II), 5.60 mg, 0.0065 mmol, 0.1 eq)을 첨가하고, 뒤이어 사이클로부틸아연 브로마이드(테트라하이드로푸란 중 0.5 M, 0.4 mL, 0.2 mmol, 3.0 eq)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 제조 역상 HPLC/MS 방법 트리플루오로아세트산8을 통해 직접적으로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 8.56 - 8.52 (m, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 2H), 8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 3H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.43 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.27 - 1.23 (m, 2H), 0.96 - 0.92 (m, 2H). MS (APCI) m/z 436.1 (M+H)+.
실시예 I-3
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-3A
2-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)아세토니트릴
에탄올(60 mL) 중 3-(브로모메틸)-5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘(3.6 g, 14.05 mmol)을 물(6.00 mL) 중 소듐 시아나이드(0.758 g, 15.46 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키고, 염수로 세척하고, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을, 구배에서 0-50%를 사용하여 헵탄 중 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)로 용출하는 50 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.96 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dq, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.66 (t, J = 0.8 Hz, 2H), 3.50 (dtdt, J = 10.2, 9.5, 8.0, 0.8 Hz, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 2.17 - 1.99 (m, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 1H). MS (트리플루오로아세트산/APCI+) m/z 203 (M+H)+.
실시예 I-3B
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)사이클로프로판카르보니트릴
N,N-디메틸포름아미드(25 mL) 중 2-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)아세토니트릴(2.5 g, 12.36 mmol)에 소듐 하이드라이드(1.483 g, 37.1 mmol)를 서서히 첨가하고, 버블가 가라앉을 때까지 생성된 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물에 1,2-디브로모에탄(1.278 mL, 14.83 mmol)을 서서히 첨가하고, 교반을 주위 온도에서 1시간 동안 계속하였다. 디클로로메탄(50 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 염수로 세척하고, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 0-60%에서 헵탄 중 에틸 아세테이트/메탄올로 용출하는 25 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통한 정제는 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI+) m/z 229 (M+H)+.
실시예 I-3C
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)사이클로프로판카르복실산
에탄올(10 mL) 중 1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)사이클로프로판카르보니트릴(1.7 g, 7.45 mmol)에 물(10 mL) 중 소듐 하이드록사이드(2.5 g, 62.5 mmol)를 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 헥산(0-60%) 에틸 아세테이트/메탄올(1:1)로 용출하는 25 g 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.91 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.15 - 1.95 (m, 3H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.67 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.15 (q, J = 4.2 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 248 (M+H)+.
실시예 I-3D
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-((2-메틸퀴놀린-5-일)설포닐)사이클로프로판카르복사미드
디클로로메탄(2 mL) 중 실시예 I-3C(60 mg, 0.243 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민(75 mg, 0.485 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(59.3 mg, 0.485 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0-10% 구배에서 에틸 아세테이트 중 메탄올로 용출하는 12 g 실리카 겔 카트리지 상으로 로딩하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 8.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.42 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.24 (dtd, J = 10.5, 8.1, 2.5 Hz, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.18 - 1.11 (m, 2H), 0.66 (s, 2H). MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+.
실시예 I-4
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
디클로로메탄(2 mL) 중 실시예 I-3C(60 mg, 0.243 mmol) 및 N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민(75 mg, 0.485 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(59.3 mg, 0.485 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 퀴놀린-5-설폰아미드(55.6 mg, 0.267 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/H2O(0.1% 트리플루오로아세트산) = 5-95%, 20분)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.81 (s, 1H), 9.06 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.95 (dt, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H), 8.41 - 8.28 (m, 2H), 8.02 - 7.91 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.26 (qt, J = 8.1, 2.5 Hz, 2H), 2.12 (pd, J = 9.1, 8.7, 2.5 Hz, 2H), 2.02 - 1.79 (m, 2H), 1.28 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.02 (q, J = 4.4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 438 (M+H)+.
실시예 I-5
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
디클로로메탄(2 mL) 중 실시예 I-3C(60 mg, 0.243 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민(75 mg, 0.485 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(59.3 mg, 0.485 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 나프탈렌-1-설폰아미드(55.3 mg, 0.267 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 메탄올(2 mL)에 용해시키고, 주사기 필터를 통해 여과하였다. 여과물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/H2O(0.1% 트리플루오로아세트산), 5-95%, 20분)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.71 (s, 1H), 8.59 - 8.49 (m, 1H), 8.32 - 8.21 (m, 2H), 8.17 - 8.08 (m, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 3H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.47 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.25 (dtt, J = 10.9, 7.8, 2.8 Hz, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.28 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.00 (q, J = 4.4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+.
실시예 I-6
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
디클로로메탄(2 mL) 중 실시예 I-3C(60 mg, 0.243 mmol) 및 N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민(75 mg, 0.485 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(59.3 mg, 0.485 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-설폰아미드(56.7 mg, 0.267 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 메탄올(2 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 주사기 필터를 통해 여과하였다. 여과물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/H2O(0.1% 트리플루오로아세트산) = 5-95%, 20분)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.22 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.46 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.26 (qt, J = 8.1, 2.5 Hz, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.96 (tq, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.75 (dt, J = 11.1, 5.6 Hz, 2H), 1.38 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.06 (q, J = 4.4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
실시예 I-7
1-(2,6-디메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-7A
메틸 1-(2,6-디메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트
2-브로모-1,3-디메톡시벤젠(80 mg, 0.369 mmol)을 건조 테트라하이드로푸란(4.2 mL)에 용해시키고, Q-Phos(펜타페닐(디-tert-부틸포스피노)페로센, 5.24 mg, 7.37 μmol) 및 Pd(dba)2(트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 4.24 mg, 7.37 μmol)를 첨가하였다. 테트라하이드로푸란(2.078 mL, 0.553 mmol) 중 0.26 M 실시예 I-1A((1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드)의 새로-제조된 용액을 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 이때 출발 물질은 소모되었다. 상기 반응을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(0.5 mL)로 켄치하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 농축시키고, 조 잔여물을 실리카(0 - 40% 메틸 tert-부틸 에테르 / 헵탄) 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.58 (s, 3H), 1.68 - 1.64 (m, 2H), 1.14 - 1.11 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 237 (M+H)+.
실시예 I-7B
1-(2,6-디메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실산
실시예 I-7A(64 mg, 0.27 mmol)를 이소프로판올(1.5 mL)에 첨가하고, 3 M 수성 NaOH(500 μL)로 처리하고, 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 추가의 3 M 수성 NaOH(200 μL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 5시간 더 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 트리플루오로아세트산으로 산성화시키고, 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 조합된 추출물을 1 M 수성 시트르산으로 세척하고, 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 상기 혼합물을 물로 2회 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 불순한 표제 화합물을 제공하고, 상기 표제 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 2H). MS (DCI) m/z 240 (M+NH4)+.
실시예 I-7C
1-(2,6-디메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(500 μL) 중 실시예 I-7B(1-(2,6-디메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산)(34 mg, 0.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(69 mg, 0.36 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(26 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 나프탈렌-1-설폰아미드(44 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 농축시키고, 역상 HPLC[Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30Х100 mm, 유속 40 mL/분, 0.1% 수성 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴의 20% -> 70% 구배]에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.07 (s, 1H), 8.57 - 8.52 (m, 1H), 8.28 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 3H), 7.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.58 (s, 6H), 1.40 - 1.36 (m, 2H), 0.92 - 0.88 (m, 2H). MS (ESI) m/z 412 (M+H)+.
실시예 I-8
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-8A
1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로프로판카르복실산
20 mL의 건조 테트라하이드로푸란 중 3-브로모-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘[CAS # 124432-63-9](2 g, 7.81 mmol)에 Q-Phos(펜타페닐(디-tert-부틸포스피노)페로센, 0.122 g, 0.172 mmol) 및 Pd(dba)2(트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 0.143 g, 0.156 mmol)를 첨가하였다. 테트라하이드로푸란(0.5 mmol/mL, 30 mL) 중 새로-제조된 (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(2.86 g, 11.72 mmol)의 용액을 질소 압력과 함께 스테인리스강 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(30 mL) 및 포화된 수성 NH4Cl(10 mL)을 첨가하고, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 0-50% 구배에서 헵탄 중 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)로 용출하는 50 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, 메틸 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일)사이클로프로판카르복실레이트를 제공하였다. HTP-LC/MS (APCI), m/z = 276 (M+H)+. 메틸 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일)사이클로프로판카르복실레이트를 물(1 mL) 중 메탄올(6 mL) 및 리튬 하이드록사이드(1.096 g, 45.8 mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 2 N 수성 HCl을 첨가함으로써 잔여물의 pH를 1 내지 2까지 조정하였다. 디클로로메탄 및 메탄올(10:1)을 사용하여 상기 혼합물을 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축 건조하며, 오븐에서 건조하여, 표제 화합물을 제공하였다. HTP-LC/MS (APCI+) m/z 262.18 (M+H)+.
실시예 I-8B
1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(나프탈렌-1-일설포닐)사이클로프로판카르복사미드
디클로로메탄(2 mL) 중 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로프로판카르복실산(65 mg, 0.249 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민(77 mg, 0.498 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(60.8 mg, 0.498 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 나프탈렌-1-설폰아미드(56.7 mg, 0.274 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 메탄올(3 mL)에 용해시키고, 여과하였다. 역상 HPLC(C18, CH3CN/H2O(0.1% 트리플루오로아세트산), 5-95%, 20분)를 통한 정제는 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.86 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.30 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.09 (q, J = 4.4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 451 (M+H)+.
실시예 I-9
1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드
디클로로메탄(6 mL) 중 실시예 I-26A(300 mg, 1.052 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민(327 mg, 2.104 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(257 mg, 2.104 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설폰아미드(246 mg, 1.157 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 메탄올(3 mL)에 용해시키고, 여과하였다. 역상 HPLC(C18, CH3CN/H2O(0.1% 트리플루오로아세트산), 5-95%, 20분)를 통한 정제는 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.12 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.74 - 6.65 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.14 - 3.08 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.21 (dt, J = 12.3, 8.7 Hz, 2H), 1.73 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.61 (p, J = 6.2 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+.
실시예 I-10
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드
디클로로메탄(2 mL) 중 실시예 I-26B(70 mg, 0.269 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민(83 mg, 0.538 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(65.7 mg, 0.538 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설폰아미드(62.8 mg, 0.296 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 메탄올(3 mL)에 용해시키고, 여과하였다. 역상 HPLC(C18, CH3CN/H2O(0.1% 트리플루오로아세트산), 5-95%, 20분)를 통한 정제는 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 10.85 (s, 1H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 4H), 3.07 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.61 (dddd, J = 12.5, 7.9, 5.7, 2.4 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.50-3.44 (ddt, J = 14.9, 10.6, 6.0 Hz, 1H), 2.12 (pd, J = 9.4, 8.7, 5.5 Hz, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.67 (m, 3H), 1.55 (p, J = 6.1 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
실시예 I-11
1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
4 mL 바이얼에, 디클로로메탄(2 mL) 중 실시예 I-1D(75 mg, 0.277 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(106 mg, 0.553 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(37.2 mg, 0.304 mmol)을 첨가하였다. 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설폰아미드(64.6 mg, 0.304 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 질소 하에 제거하고, 잔여물을 메탄올에 용해시키고, 제조 역상 HPLC/MS 방법 트리플루오로아세트산8을 통해 직접적으로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7.46 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.06 6.99 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.21 3.14 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.77 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.36 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.06 1.02 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 464.9 (M+H)+.
실시예 I-12
1-(5-사이클로프로필-2-메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-12A
메틸 1-(5-사이클로프로필-2-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트
실시예 I-1C(메틸 1-(5-브로모-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트)(48 mg, 0.168 mmol), 포타슘 사이클로프로필트리플루오로보레이트(29.9 mg, 0.202 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(3.78 mg, 0.017 mmol), 부틸 디-1-아다만틸포스핀(9.05 mg, 0.025 mmol), 및 Cs2CO3(165 mg, 0.505 mmol)의 혼합물을 톨루엔(0.9 mL) 및 물(0.11 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 질소 스트림으로 1분 동안 처리하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 23시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트(30 mL)와 1 M 수성 HCl(10 mL) 사이에서 분할하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(15 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 헵탄 중 5% -> 25% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 6.97 - 6.93 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 1.83 (tt, J = 5.1, 8.4 Hz, 1H), 1.59 - 1.57 (m, 2H), 1.11 - 1.08 (m, 2H), 0.91 - 0.86 (m, 2H), 0.63 - 0.59 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 247 (M+H)+.
실시예 I-12B
1-(5-사이클로프로필-2-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실산
테트라하이드로푸란(~ 1.5 mL) 중 실시예 I-12A (메틸 1-(5-사이클로프로필-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트)(34.2 mg, 0.139 mmol)의 용액을 메탄올(~ 1.5 mL)로 희석시키고, 1 M 수성 NaOH(~ 1 mL)로 처리하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 60℃까지 20분 동안 가열하고, 3 M 수성 NaOH(~ 1 mL)로 처리하고, 60℃까지 1시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 메틸 tert-부틸 에테르(40 mL)와 1 M 수성 HCl(15 mL) 사이에서 분할하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.97 - 6.94 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.82 (tt, J = 5.1, 8.4 Hz, 1H), 1.63 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.16 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 0.90 - 0.85 (m, 2H), 0.63 - 0.57 (m, 2H).
실시예 I-12C
1-(5-사이클로프로필-2-메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
N,N-디메틸포름아미드(0.3 mL) 중 실시예 I-12B(1-(5-사이클로프로필-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산)(15 mg, 0.065 mmol), EDC(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드)(24.76 mg, 0.129 mmol) 및 나프탈렌-1-설폰아미드(14.72 mg, 0.071 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘(8.68 mg, 0.071 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(75 mL)와 1 M 수성 HCl(15 mL) 사이에서 분할하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 0.2 M 수성 HCl(~ 10 mL)로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 헵탄 중 10% -> 100%[9:1 디클로로메탄:[200:1:1 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O]]의 구배로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.41 (s, 1H), 8.58 - 8.53 (m, 1H), 8.30 - 8.21 (m, 2H), 8.13 - 8.08 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 3H), 6.93 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.84 (tt, J = 5.1, 8.4 Hz, 1H), 1.25 - 1.21 (m, 2H), 0.93 (bs, 2H), 0.89 - 0.84 (m, 2H), 0.62 - 0.57 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 422 (M+H)+.
실시예 I-13
1-(5-사이클로프로필-2-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
N,N-디메틸포름아미드(0.3 mL) 중 실시예 I-12B(1-(5-사이클로프로필-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산)(15 mg, 0.065 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(24.76 mg, 0.129 mmol) 및 퀴놀린-5-설폰아미드(14.79 mg, 0.071 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘(8.68 mg, 0.071 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 추가의 4-디메틸아미노피리딘(~ 5 mg) 및 퀴놀린-5-설폰아미드(~ 10 mg)로 처리하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(75 mL)와 1 M 수성 HCl(15 mL) 사이에서 분할하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 0.2 M 수성 HCl(~ 10 mL)로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 헵탄 중 25% -> 100%[200:1:1 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O]의 구배로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.56 (s, 1H), 9.04 (dd, J = 1.6, 4.1 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 1.1, 8.8 Hz, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 2H), 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.84 (tt, J = 5.1, 8.5 Hz, 1H), 1.21 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 0.93 (s, 2H), 0.89 - 0.85 (m, 2H), 0.62 - 0.58 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 423 (M+H)+.
실시예 I-14
1-{2-메톡시-5-[(프로판-2-일)옥시]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-14A
메틸 1-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트
디옥산(15 mL) 중 실시예 I-1C(메틸 1-(5-브로모-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트)(0.31 g, 1.087 mmol), 포타슘 아세테이트(0.534 g, 5.44 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(0.828 g, 3.26 mmol)의 혼합물을 질소로 수회 진공 퍼지하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)으로 처리하고, 디클로로메탄(0.089 g, 0.109 mmol)과 복합체화하고, 100℃에서 질소 하에 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메틸 tert-부틸 에테르(~ 75 mL)와 포화된 수성 소듐 비카르보네이트 용액(15 mL) 사이에서 분할하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 메틸 tert-부틸 에테르(~ 25 mL)로 추출하였다. 조합된 메틸 tert-부틸 에테르 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 헵탄 중 10% -> 30%[200:1:1 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O]의 구배로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.58 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.32 (s, 12H), 1.14 (q, J = 4.1 Hz, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 333 (M+H)+.
실시예 I-14B
메틸 1-(5-하이드록시-2-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트
메탄올(4 mL) 중 실시예 I-14A (메틸 1-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로프로판카르복실레이트)(136 mg, 0.409 mmol)의 용액을 30% 수성 하이드로겐 퍼옥사이드(418 μl, 4.09 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(~ 50 mL)와 물(~ 25 mL) 사이에서 분할하였다. 층들을 분리하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 소듐 티오설페이트 펜타하이드레이트(5.1 mL, 4.09 mmol)의 0.75 M 수용액으로 세척하였다. 수성층이 산성이 될 때까지 2상(biphasic) 혼합물을 1 M 수성 HCl로 처리하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 단리하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 6.74 - 6.70 (m, 3H), 4.97 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 1.59 - 1.57 (m, 2H), 1.10 - 1.08 (m, 2H).
실시예 I-14C
메틸 1-(5-이소프로폭시-2-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL) 중 실시예 I-14B (메틸 1-(5-하이드록시-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트)(27 mg, 0.121 mmol), 세슘 카르보네이트(198 mg, 0.607 mmol) 및 2-브로모프로판(57.0 μl, 0.607 mmol)의 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 소듐 요오다이드(1.821 mg, 0.012 mmol)로 처리하고, 60℃까지 30분 동안 가열하고, 냉각시키고, 메틸 tert-부틸 에테르(30 mL)와 물(15 mL) 사이에서 분할하였다. 층들을 분리하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 물(10 mL)로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 헵탄 중 10% -> 30% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.77 (s, 3H), 4.42 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 1.58 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.10 (q, J = 4.1 Hz, 2H).
실시예 I-14D
1-(5-이소프로폭시-2-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실산
테트라하이드로푸란(~ 1.5 mL) 중 실시예 I-14C(메틸 1-(5-이소프로폭시-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트)(15 mg, 0.057 mmol)의 용액을 메탄올(~ 1.5 mL)로 희석시키고, 60℃까지 2시간 가열된 3 M 수성 NaOH(~ 1 mL)로 처리하고, 냉각시키고, 메틸 tert-부틸 에테르(40 mL)와 1 M 수성 HCl(10 mL) 사이에서 분할하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.79 - 6.76 (m, 3H), 4.40 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.63 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.16 (q, J = 4.2 Hz, 2H).
실시예 I-14E
1-{2-메톡시-5-[(프로판-2-일)옥시]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
N,N-디메틸포름아미드(0.3 mL) 중 실시예 I-14D(1-(5-이소프로폭시-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산)(15 mg, 0.060 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(22.98 mg, 0.120 mmol) 및 퀴놀린-5-설폰아미드(18.72 mg, 0.090 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘(14.64 mg, 0.120 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(50 mL)와 0.2 M 수성 HCl(15 mL) 사이에서 분할하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 0.2 M 수성 HCl(~ 10 mL)로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 헵탄 중 25% -> 100%[200:1:1 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O]의 구배로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.62 (bs, 1H), 9.04 (dd, J = 1.5, 4.1 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.37 - 8.29 (m, 2H), 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.8, 8.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.47 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.22 - 1.19 (m, 2H), 0.97 - 0.91 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 441 (M+H)+.
실시예 I-15
1-(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-15A
1-(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)사이클로프로판카르복실산
20 mL의 건조 테트라하이드로푸란 중 3-브로모-2-메톡시-5-메틸피리딘[CAS # 717843-56-6](1.0 g, 4.95 mmol)에 Q-Phos(1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)(0.077 g, 0.109 mmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.091 g, 0.099 mmol)을 첨가하였다. 테트라하이드로푸란(0.45 mmol/mL, 17 mL) 중 새로-제조된 (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(2.419 g, 9.90 mmol)의 용액을 질소 압력 하에 스테인리스강 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 40분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 포화된 수성 NH4Cl을 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔여물을 헵탄 중 에틸 아세테이트로 0-50% 구배에서 용출하는 40 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, 메틸 1-(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)사이클로프로판카르복실레이트를 산출하고, 이를 메탄올(10 mL) 및 6 M 수성 리튬 하이드록사이드(3 mL)에 용해시키고, 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 물(10 mL)을 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(10 mL x 2)로 추출하였다. 상기 수성층을 pH 1~2로 조정하고, 디클로로메탄(30 mL x 3)으로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였으며, 상기 표제 화합물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (APCI+) m/z 208 (M+H)+.
실시예 I-15B
1-(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
디클로로메탄(2 mL) 중 실시예 I-15A로부터의 1-(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)사이클로프로판카르복실산(50 mg, 0.241 mmol) 및 N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민(74.9 mg, 0.483 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(59.0 mg, 0.483 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 그 후에, 나프탈렌-1-설폰아미드(55.0 mg, 0.265 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 메탄올(3 mL)에 용해시키고, 여과하였다. 여과물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(30 mm Х 150 mm) 상에서 역상 제조 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배를 50 mL/분(0-0.5분 10% A, 0.5-7.0분 선형 구배 10-95% A, 7.0-10.0분 95% A, 10.0-12.0분 선형 구배 95-10% A)의 유속에서 사용하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.67 (s, 1H), 8.49 (dt, J = 7.1, 3.6 Hz, 1H), 8.29 - 8.18 (m, 2H), 8.11 - 8.04 (m, 1H), 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 3H), 7.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.23 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.94 (q, J = 4.4 Hz, 2H). MS(ESI+) m/z 397 (M+H)+.
실시예 I-16
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-11(60 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq)을 테트라하이드로푸란(0.5 mL)에 용해시켰다. 테트라하이드로푸란(0.2 mL) 중 PEPPSI IPentCl(디클로로[1,3-비스(2,6-디-3-펜틸페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II), 11.2 mg, 0.013 mmol, 0.1 eq)을 첨가하였다. 사이클로부틸아연 브로마이드(테트라하이드로푸란 중 0.5 M, 0.77 mL, 0.39 mmol, 3.0 eq)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 제조 역상 HPLC/MS 방법 트리플루오로아세트산7을 통해 직접적으로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) ppm δ ppm 7.18 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.43 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 2.15 - 1.71 (m, 6H), 1.38 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.03 (q, J = 4.5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 441.1 (M+H)+.
실시예 I-17
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-18(60 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq)을 테트라하이드로푸란(0.5 mL)에 용해시켰다. 테트라하이드로푸란(0.2 mL) 중 PEPPSI IPentCl(디클로로[1,3-비스(2,6-디-3-펜틸페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II), 11.2 mg, 0.013 mmol, 0.1 eq)을 첨가하였다. 사이클로부틸아연 브로마이드(테트라하이드로푸란 중 0.5 M, 0.77 mL, 0.39 mmol, 3.0 eq)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 제조 역상 HPLC/MS 방법 트리플루오로아세트산8을 통해 직접적으로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 9.05 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.96 (dt, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 8.36 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.11 - 1.84 (m, 3H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 1.24 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.95 (q, J = 4.5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 437.0 (M+H)+.
실시예 I-18
1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설폰아미드를 퀴놀린-5-설폰아미드로 치환하여 실시예 I-18을 실시예 I-11에 기재된 일반적인 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 9.07 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.94 (dt, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 8.47 - 8.29 (m, 2H), 7.98 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.25 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.00 (q, J = 4.5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 460.9 (M+H)+.
실시예 I-19
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설폰아미드를 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-설폰아미드로 치환하고 실시예 I-1D를 실시예 I-3C로 치환하여 실시예 I-19를 실시예 I-11에 기재된 일반적인 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.96 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.46 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.31 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.05 (q, J = 4.5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 427.1 (M+H)+.
실시예 I-20
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-인돌-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설폰아미드를 1-메틸-1H-인돌-7-설폰아미드로 치환하고 실시예 I-1D를 실시예 I-3C로 치환하여 실시예 I-20을 실시예 I-11에 기재된 일반적인 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7.98 - 7.87 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.56 - 3.39 (m, 4H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.38 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.07 (q, J = 4.5 Hz, 2H). MS (APCI) 440.1 m/z (M+H)+.
실시예 I-21
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
1H-인돌-4-설폰아미드(21.8 mg, 0.11 mmol, 1.1 eq)를 4 mL 바이얼에 칭량하였다. 실시예 I-3C(25 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq), 4-디메틸아미노피리딘(13.6 mg, 0.11 mmol, 1.1 eq) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 HCl(38.4 mg, 0.20 mmol, 2.0 eq)을 모두 조합하고, 0.5 mL 디클로로메탄에 용해시켰다. 스톡(stock) 용액을, 1H-인돌-4-설폰아미드를 함유하는 4 mL 바이얼에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 질소 스트림 하에 제거하고, 잔여물을 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시켰다. 혼합물을 제조 역상 HPLC/MS 방법 트리플루오로아세트산7을 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.44 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.16 - 1.87 (m, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.28 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.02 - 0.97 (m, 2H). MS (APCI) m/z 426.1 (M+H)+.
실시예 I-22
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-3C를 실시예 I-8A로부터의 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로프로판-1-카르복실산으로 치환하여 실시예 I-22를 실시예 I-21에 기재된 일반적인 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 11.62 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.74 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.29 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.07 (q, J = 4.5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 440.0 (M+H)+.
실시예 I-23
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드
1-(2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로프로판카르복실산을 실시예 I-26B로 치환하고 나프탈렌-1-설폰아미드를 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-설폰아미드로 치환하여 실시예 I-23을 실시예 I-30D에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.19 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.3, 2.2, 0.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.45 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.61 - 2.48 (m, 2H), 2.37 - 2.07 (m, 6H), 2.06 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.69 (m, 3H). MS (APCI) m/z 440.1 (M+H)+.
실시예 I-24
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드
1-(2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로프로판카르복실산을 실시예 I-26B로 치환하고 나프탈렌-1-설폰아미드를 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-7-설폰아미드로 치환하여 실시예 I-24를 실시예 I-30D에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.18 (s, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 4H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.69 (m, 3H). MS (APCI) m/z 454.0 (M+H)+.
실시예 I-25
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드
1-(2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로프로판카르복실산을 실시예 I-26B로 치환하고 나프탈렌-1-설폰아미드를 1-메틸-1H-인다졸-7-설폰아미드로 치환하여 실시예 I-25를 실시예 I-30D에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.26 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.51 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.35 - 2.08 (m, 6H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 3H). MS (APCI) m/z 454.0 (M+H)+.
실시예 I-26
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드
실시예 I-26A
1-(5-브로모-2-메톡시페닐)사이클로부탄카르복실산
디클로로메탄(20 mL) 중 1-(2-메톡시페닐)사이클로부탄카르복실산[CAS # 74205-38-2](920 mg, 4.46 mmol)에 N-브로모숙신이미드(873 mg, 4.91 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 Na2S2O3를 첨가하고, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(0-10% 구배) 중 메탄올로 용출하는 24 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI +) m/z 241 (M-COOH)+ .
실시예 I-26B
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)사이클로부탄-1-카르복실산
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 실시예 I-26A(200 mg, 0.701 mmol)와 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf)2, 57 mg)의 혼합물을, 현탁을 통해 질소 스트림을 버블링함으로써 탈기시켰다. 사이클로부틸아연(II) 브로마이드(1 mL, 테트라하이드로푸란 중 0.5 M)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 0-60% 구배에서 헵탄 중 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)로 용출하는 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI +) m/z 215 (M-COOH)+.
실시예 I-26C
1H-인다졸-4-설피네이트
20 mL 마이크로파 바이얼에 4-브로모-1H-인다졸(500 mg, 2.54 mmol), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄-1,4-디이움(diium)-1,4-디설피네이트(610 mg, 2.54 mmol), 및 PdCl2(AmPhos)2(비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II), 90 mg, 0.127 mmol)를 충전시켰다. 무수 이소프로필 알코올(IPA)(10 mL) 중 N-사이클로헥실-N-메틸사이클로헥산아민(1.640 mL, 7.61 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 바이얼을 Teflon 캡으로 밀봉하고, 질소로 5분 동안 살포하고, 110℃에서 2.5시간 동안 마이크로파 조건을 받게 하였다. 주위 온도까지 냉각 후, 상기 혼합물을 여과하여, 조 표제 생성물 용액을 제공하였다. LC/MS (ESI+) m/z 183.1 (M+H)+.
실시예 I-26D
1H-인다졸-4-설폰아미드
이소프로필 알코올(20 mL) 중 조 1H-인다졸-4-설피네이트(1 g, 5.52 mmol)의 용액에 물(40 mL)을 첨가하였다. 소듐 아세테이트 트리하이드레이트(2.253 g, 16.56 mmol) 및 (아미노옥시)설폰산(1.872 g, 16.56 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하여, 조 생성물을 생성하고, 상기 조 생성물을 5%-30%의 B 구배에서 Combi플래쉬® 크로마토그래피(H2O(0.01% 트리플루오로아세트산)(A)/ 메탄올(B))에 의해 10분-20분에서 정제하여, 표제 화합물을 제공하고, 상기 표제 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 I-26E
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드
1-(2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로프로판카르복실산을 실시예 I-26B로 치환하고 나프탈렌-1-설폰아미드를 1H-인다졸-4-설폰아미드로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 I-30D에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.58 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.1, 7.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 - 6.67 (m, 1H), 3.45 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 4H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 1H). MS (APCI) m/z 439.1 (M+H)+ .
실시예 I-27
1-(5-사이클로프로필-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드
실시예 11을 실시예 I-9로부터의 1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-N-((1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드로 치환하고 사이클로부틸아연 브로마이드를 사이클로프로필아연 브로마이드로 치환하여, 실시예 I-27을 실시예 I-16에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7.14 - 6.98 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.06 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.64 - 2.48 (m, 4H), 2.43 - 2.01 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 2H), 0.99 - 0.82 (m, 2H), 0.74 - 0.56 (m, 2H). MS (APCI) m/z 441.1 (M+H)+.
실시예 I-28
1-(2,5-디메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-28A
메틸 1-(2,5-디메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트
무수 테트라하이드로푸란(30 mL) 중 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(81 mg, 0.14 mmol)과 Q-Phos(1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)(100 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 2-브로모-1,4-디메톡시벤젠(1.05 mL, 7.0 mmol), 뒤이어 테트라하이드로푸란(21 mL, ~ 8.4 mmol) 중 ~ 0.4 M(1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 M 수성 시트르산(7 mL)으로 켄치하고, 염수(7 mL) 및 헵탄(15 mL)으로 희석시켰다. 수성상을 분리하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조하고(Na2SO4), 농축시키고, 잔여물을 실리카 상에서 크로마토그래피하여(15% -> 20% 메틸 tert-부틸 에테르 / 헵탄), 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 6.81-6.76 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.12-1.09 (m, 2H). MS (DCI) m/z 254 (M+NH4)+.
실시예 I-28B
1-(2,5-디메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-28A로부터의 메틸 1-(2,5-디메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트(473 mg, 2.00 mmol)를 이소프로판올(12 mL)에 넣고, 3 M 수성 NaOH(4 mL)로 처리하고, 55℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응물의 부피를 감소시키고, 1 M 수성 시트르산(10 mL)으로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하고, 조합된 추출물을 물로 2회 세척하고, 각각의 세척을 메틸 tert-부틸 에테르로 1회 역(back)-추출하였다. 유기물을 건조하고(Na2SO4), 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.98 (bs, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.40 1.37 (m, 2H), 1.04 1.00 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 221 (M-H)-.
실시예 I-28C
1-(2,5-디메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-일설포닐)사이클로프로판카르복사미드
무수 디클로로메탄(1.5 mL) 중 실시예 I-28B로부터의 1-(2,5-디메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산(89 mg, 0.4 mmol), EDAC(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 HCl, 153 mg, 0.80 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(54 mg, 0.44 mmol)의 혼합물에 나프탈렌-1-설폰아미드(104 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 농축시키고, 역상 HPLC[Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 40 mL/분, 0.1% 수성 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴의 20% -> 70% 구배]에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.46 (s, 1H), 8.58-8.53 (m, 1H), 8.30-8.22 (m, 2H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 3H), 6.82 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.25-1.20 (m, 2H), 0.98-0.92 (m, 2H). MS (ESI) m/z 412 (M+H)+.
실시예 I-29
1-(2,5-디메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-28B로부터의 1-(2,5-디메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산(23 mg, 0.10 mmol), 퀴놀린-5-설폰아미드(25 mg, 0.12 mmol), EDAC(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 HCl, 38 mg, 0.20 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(13 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸아세타미드(400 μL)로 희석시키고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 역상 HPLC[Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 40 mL/분, 0.1% 수성 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴의 10% -> 50% 구배]에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.60 (bs, 1H), 9.06 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 9.00-8.96 (m, 1H), 8.35 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 1.24-1.20 (m, 2H), 0.98-0.94 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 413 (M+H)+.
실시예 I-30
1-[2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-30A
3-브로모-N,N-디메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
테트라하이드로푸란(3 mL) 중 3-브로모-2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(1.575 g, 6.05 mmol)의 용액에 3 mL의, 디메틸아민(1.704 g, 15.12 mmol)의 40% 수용액을 첨가하였다. 혼합물은 불투명하게 되었고, 처음에 냉각되었으나, 약간, 약 35℃까지 가온되었다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 수성층을 헥산(3 x 5 mL)으로 추출하고, 추출물을 매우 작은 실리카 겔 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 질소 스트림 하에 날려서(blow off), 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.40 (dq, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.81 (m, 1H), 3.14 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 269 (M+H)+.
실시예 I-30B
메틸 1-(2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로프로판카르복실레이트
4 mL 바이얼에, 테트라하이드로푸란(테트라하이드로푸란)(.5 mL) 중 Pd2(dba)3(트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0))(6.53 mg, 7.14 μmol) 및 Q-Phos(1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)(1,2,3,4,5-펨타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)(5.07 mg, 7.14 μmol)을 첨가하였다. 테트라하이드로푸란(0.500 mL) 중 3-브로모-N,N-디메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(실시예 I-30A, 96 mg, 0.357 mmol)을 첨가하였다. (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(0.741 mL, 0.392 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 5 mL 포화된 수성 NH4Cl에 붓고, 2 x 5 mL 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 진공 내에서 농축시키고, 다음 단계에서 수행하였다.
실시예 I-30C
1-(2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로프로판카르복실산
20 mL 바이얼에서, 메틸 1-(2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로프로판카르복실레이트(실시예 I-30B, 536 mg, 1.858 mmol)를 10 mL 3:2 테트라하이드로푸란:메탄올에 용해시켰다. 리튬 하이드록사이드(5 M 수용액, 1.858 mL, 9.29 mmol)를 첨가하고, 반응물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 시료를 진공 내에서 농축시키고, 2 M 수성 HCl로 산성화시켰다. 물질을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(50 mm x 21.2 mm) 상에서 역상 HPLC를 통해 직접적으로 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배를, 5% A로 0-0.5분으로부터 2-40 mL/분의 유속, 선형 구배 5-100% A로 0.5-4.9분로부터 40 mL/분의 유속, 및 4.9-5.0분으로부터 40-2 mL/분의 유속에서 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 I-30D
1-[2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
4 mL 바이얼에, 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로프로판카르복실산(실시예 I-30C, 64 mg, 0.233 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(89 mg, 0.467 mmol), 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(31.4 mg, 0.257 mmol)을 첨가하였다. 나프탈렌-1-설폰아미드(53.2 mg, 0.257 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 질소 하에 제거하였다. 잔여물을 메탄올에 용해시키고, 혼합물을 제조 역상 HPLP/MS 방법 트리플루오로아세트산1을 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 8.64 - 8.46 (m, 1H), 8.35 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 8.31 - 8.19 (m, 2H), 8.19 - 8.05 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 3H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 6H), 1.48 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.15 (q, J = 4.3 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 464.0 (M+H)+.
실시예 I-31
1-(5-에톡시-2-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-31A
에틸 2-(2-메톡시페닐)아크릴레이트
0℃에서 테트라하이드로푸란(40 mL) 중 에틸 피루베이트(4.47 mL, 40.0 mmol)의 용액을 0℃에서 테트라하이드로푸란(20 mL, 20.00 mmol) 중 1 M 2-메톡시페닐마그네슘 브로마이드를 적가하여 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 포화된 수성 NH4Cl 용액(20 mL)으로 켄치하였다. 상기 혼합물을 농축시켜, 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔여물을 메틸 tert-부틸 에테르(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 메틸 tert-부틸 에테르 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 톨루엔(50 mL)에서 흡수시키고, Dean-Starke 트랩을 사용하여 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(3.80 g, 20.00 mmol)로 처리하고, 120℃까지 1시간 동안 가열하고, 그 후에, 140℃까지 30분 동안 더 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 메틸 tert-부틸 에테르(~ 50 mL)와 포화된 수성 NaHCO3 용액(25 mL) 사이에서 분할하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 헵탄 중 5% -> 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.33 (ddd, J = 1.8, 7.5, 8.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 1.7, 7.4 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 1.1, 7.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.0, 8.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 I-31B
에틸 1-(2-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트
디메틸설폭사이드(20 mL) 중 트리메틸설폭소늄 요오다이드(4.05 g, 18.41 mmol)의 용액을 포타슘 tert-부톡사이드(2.065 g, 18.41 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 톨루엔(20 mL) 중 실시예 I-31A(에틸 2-(2-메톡시페닐)아크릴레이트)(2.92 g, 14.16 mmol)의 용액으로 처리하고, 주위 온도에서 50℃ 동안 1시간 동안 교반하고, 0℃까지 냉각시키고, 메틸 tert-부틸 에테르(100 mL)와 1 M 수성 HCl(50 mL) 사이에서 분할하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 메틸 tert-부틸 에테르(50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(30 mL)로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 헵탄 중 5% -> 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.26 (td, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.7, 7.5 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 1.2, 7.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 1.1, 8.2 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.59 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 (q, J = 4.1 Hz, 2H).
실시예 I-31C
에틸 1-(5-브로모-2-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트
테트라하이드로푸란(25 mL) 및 물(탈기됨, 14 mL) 중 실시예 I-31B(에틸 1-(2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트)(1.47 g, 6.67 mmol)의 용액을 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드(2.73 g, 7.01 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란을 로타뱁(rotavap) 상에서 제거하고, 잔여물을 메틸 tert-부틸 에테르(2회)로 추출하였다. 조합된 메틸 tert-부틸 에테르 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.58 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (q, J = 4.2 Hz, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 299,301 (M+H)+.
실시예 I-31D
에틸 1-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트
디옥산(90 mL) 중 실시예 I-31C(에틸 1-(5-브로모-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트)(1.87 g, 6.25 mmol), 포타슘 아세테이트(3.07 g, 31.3 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(4.76 g, 18.75 mmol)의 혼합물을 질소로 수 회 진공 퍼지하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)으로 처리하고, 디클로로메탄(0.510 g, 0.625 mmol)과 복합체화하고, 100℃에서 질소 하에 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메틸 tert-부틸 에테르(~ 75 mL)와 1 M 수성 HCl(15 mL) 사이에서 분할하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 메틸 tert-부틸 에테르(~ 25 mL)로 추출하였다. 조합된 메틸 tert-부틸 에테르 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 헵탄 중 5% -> 30%[200:1:1 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O]의 구배로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (dd, J = 1.5, 8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.56 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.32 (s, 12H), 1.15 - 1.09 (m, 5H).
실시예 I-31E
에틸 1-(5-하이드록시-2-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트
메탄올(20 mL) 중 실시예 I-31D(에틸 1-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로프로판카르복실레이트)(0.65 g, 1.877 mmol)의 용액을 30% 수성 하이드로겐 퍼옥사이드 용액(1.918 mL, 18.77 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(100 mL)로 희석시키고, 0.1 M 수성 HCl(2 x 100 mL)로 세척하고, 물(50 mL) 중 소듐 티오설페이트 펜타하이드레이트(5.13 g, 20.65 mmol)의 용액으로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.73 - 6.67 (m, 3H), 4.97 (s, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.59 - 1.55 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 - 1.06 (m, 2H).
실시예 I-31F
에틸 1-(5-에톡시-2-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL) 중 실시예 I-31E(에틸 1-(5-하이드록시-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트)(37 mg, 0.157 mmol) 및 요오도에탄(41.5 μl, 0.513 mmol)의 용액을 미네랄 오일(18.79 mg, 0.470 mmol) 중 소듐 하이드라이드의 60% 분산액으로 처리하고, 주위 온도에서 15분 동안 교반하고, 메틸 tert-부틸 에테르(50 mL)와 1 M 수성 HCl(15 mL) 사이에서 분할하였다 . 층들을 분리하고, 메틸 tert-부틸 에테르 층을 0.2 M 수성 HCl(~ 10 mL)로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 헵탄 중 10% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.78 - 6.74 (m, 3H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.58 - 1.55 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (q, J = 4.1 Hz, 2H).
실시예 I-31G
1-(5-에톡시-2-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실산
테트라하이드로푸란(~ 1.5 mL) 중 실시예 I-31F(에틸 1-(5-에톡시-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트)(33 mg, 0.125 mmol)의 용액을 메탄올(~ 1.5 mL)로 희석시키고, 3 M 수성 NaOH(~ 1 mL)로 처리하고, 70℃까지 90분 동안 가열하고, 냉각시키고, 메틸 tert-부틸 에테르(40 mL)와 1 M 수성 HCl(10 mL) 사이에서 분할하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 6.80 - 6.77 (m, 3H), 3.96 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.63 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.16 (q, J = 4.1 Hz, 2H).
실시예 I-31H
1-(5-에톡시-2-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
N,N-디메틸포름아미드(0.3 mL) 중 실시예 I-31G(1-(5-에톡시-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산)(13 mg, 0.055 mmol), 퀴놀린-5-설폰아미드(17.19 mg, 0.083 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(21.10 mg, 0.110 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘(13.44 mg, 0.110 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 72시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(50 mL)와 0.2 M 수성 HCl(15 mL) 사이에서 분할하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 0.2 M 수성 HCl(~ 10 mL)로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 헵탄 중 25% -> 100%[200:1:1 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O]의 구배로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.60 (s, 1H), 9.04 (dd, J = 1.6, 4.2 Hz, 1H), 8.97 (dt, J = 1.2, 8.7 Hz, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 2H), 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.9, 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.96 - 0.93 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 427 (M+H)+.
실시예 I-32
1-[5-(사이클로부틸옥시)-2-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-32A
1-(5-사이클로부톡시-2-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실산
N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL) 중 실시예 I-31E(에틸 1-(5-하이드록시-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트)(41 mg, 0.174 mmol) 및 브로모사이클로부탄(120 mg, 0.889 mmol)의 용액을 미네랄 오일(30 mg, 0.750 mmol) 중 소듐 하이드라이드의 60% 분산액으로 처리하고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 45℃까지 1시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 메틸 tert-부틸 에테르(50 mL)와 1 M 수성 HCl(15 mL) 사이에서 분할하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 0.2 M 수성 HCl(10 mL)로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 헵탄 중 10% -> 30% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.0, 8.8 Hz, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 3H), 1.15 (t, J = 3.6 Hz, 2H).
실시예 I-32B
1-[5-(사이클로부틸옥시)-2-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
N,N-디메틸포름아미드(0.3 mL) 중 실시예 I-32A(1-(5-사이클로부톡시-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산)(8.6 mg, 0.033 mmol), 퀴놀린-5-설폰아미드(10.24 mg, 0.049 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(12.57 mg, 0.066 mmol)의 용액을 4-디메틸아미노피리딘(8.01 mg, 0.066 mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드로 희석시키고, 역상 HPLC[Waters XBridge™ RP18 컬럼, 5 μm, 30Х100 mm, 유속 40 mL/분, 0.1% 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴의 5 - 95% 구배]에 의해 직접적으로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.60 (s, 1H), 9.05 (dd, J = 1.6, 4.2 Hz, 1H), 8.98 (dt, J = 1.1, 8.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.2, 7.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.6, 8.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.59 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.21 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.94 (q, J = 4.4 Hz, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 453 (M+H)+.
실시예 I-33
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드
디클로로메탄(2 mL) 중 실시예 I-26B(60 mg, 0.230 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민(71.6 mg, 0.461 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(56.3 mg, 0.461 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(56.3 mg, 0.254 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 메탄올(3 mL)에 용해시키고, 여과하였다. 트리플루오로아세트산 방법과 함께 HPLC를 통한 정제는 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.49 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.29 - 8.16 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.51 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.31 (dtt, J = 10.6, 7.5, 2.5 Hz, 2H), 2.22 - 2.06 (m, 4H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.73 - 1.50 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 465 (M+H)+.
실시예 I-34
1-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-34A
1-(5-(tert-부틸)-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-30A를 2-브로모-4-(tert-부틸)-1-메톡시벤젠으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 I-30B 내지 실시예 I-30C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 I-34B
1-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
퀴놀린-5-설폰아미드(24.9 mg, 0.10 mmol, 1.2 eq)를 4 mL 바이얼 내로 칭량하고, 디클로로메탄(0.2 mL)을 첨가하였다. 실시예 I-34A로부터의 1-(5-(tert-부틸)-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산(24.8 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq)을 디클로로메탄(0.5 mL) 중 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카르보디이미드 하이드로클로라이드(38.0 mg, 0.2 mmol, 2.0 eq) 및 4-디메틸아미노피리딘(13.4 mg, 0.11 mmol, 1.1 eq)의 용액과 혼합하였다. 스톡 용액을 설폰아미드와 조합하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 질소 스트림 하에 제거하였다. 잔여물을 1:1 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시키고, 제조 역상 HPLC/MS 방법 트리플루오로아세트산7을 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 9.06 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 9.01 - 8.94 (m, 1H), 8.36 (dt, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.28 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.23 (s, 9H), 0.97 (q, J = 4.6 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 439.1 (M+H)+.
실시예 I-35
1-[2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-35A
1-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-30A를 2-브로모-4-이소프로필-1-메톡시벤젠으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 I-30B 내지 실시예 I-30C에 기재된 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 I-35B
1-[2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
퀴놀린-5-설폰아미드(24.9 mg, 0.12 mmol, 1.2 eq)를 4 mL 바이얼 내로 칭량하고, 디클로로메탄(0.2 mL)을 첨가하였다. 실시예 35A로부터의 1-(5-(이소프로필)-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산(23.4 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq)을 디클로로메탄(0.5 mL) 중 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카르보디이미드 하이드로클로라이드(38.0 mg, 0.2 mmol, 2.0 eq) 및 4-디메틸아미노피리딘(13.4 mg, 0.11 mmol, 1.1 eq)의 용액과 혼합하였다. 스톡 용액을 설폰아미드와 조합하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 질소 스트림 하에 제거하였다. 잔여물을 디메틸 설폭사이드/메탄올(1:1)에 용해시키고, 제조 역상 HPLC/MS 방법 트리플루오로아세트산7을 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 9.06 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.98 (dt, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 8.36 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.80 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.26 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.96 (q, J = 4.5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 425.1 (M+H)+.
실시예 I-36
1-[4-플루오로-2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-34A를 1-(4-플루오로-5-이소프로필-2-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실산으로 치환하여, 실시예 I-36을 실시예 I-34B에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 9.07 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.96 (dt, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 8.42 - 8.27 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.06 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 1.28 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.97 (q, J = 4.5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 443.0 (M+H)+.
실시예 I-37
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-37A
1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산
실시예 I-30A를 2-브로모-1-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤젠[CAS # 402-10-8]으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 I-30B 내지 실시예 I-30C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 I-37B
1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-34A를 실시예 I-37A로부터의 1-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로프로판-1-카르복실산으로 치환하여, 실시예 I-37B를 실시예 I-34B에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 9.06 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.91 (dt, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 8.40 - 8.29 (m, 2H), 7.96 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.29 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 1.02 (q, J = 4.6 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 451.0 (M+H)+.
실시예 I-38
1-[5-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-38A
1-(3-브로모-4-메톡시페닐)비사이클로[1.1.1]펜탄
테트라하이드로푸란(9) 및 탈기수(6.00 mL) 중 4-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)페놀(0.511 g, 3.19 mmol) 및 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드(1.244 g, 3.19 mmol)의 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 휘발물의 부피를 감소시키고, 생성된 혼합물을 500 mL의 메틸 tert-부틸 에테르로 희석시켰다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 코튼 패드를 통해 여과하고, 농축시켜, 4-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-브로모페놀을 제공하였다. 4-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-브로모페놀을 포타슘 카르보네이트(0.662 g, 4.79 mmol), 및 아세톤 (15.96 mL) 중 디메틸 설페이트(0.453 mL, 4.79 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.0 mL, 5.73 mmol)으로 켄치하고, 용매를 제거하였다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, 유기물을 분리하고, 농축시키고, 1-100% 에틸 아세테이트/헵탄의 구배로 10 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 20분에 걸쳐 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.05 (s, 6H).
실시예 I-38B
1-(5-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-30A를 실시예 I-38A로부터의 1-(3-브로모-4-메톡시페닐)비사이클로[1.1.1]펜탄으로 처리하여, 표제 화합물을 실시예 I-30B 내지 실시예 I-30C로부터 기재된 절차에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 I-38C
1-[5-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
퀴놀린-5-설폰아미드(24.9 mg, 0.12 mmol, 1.2 eq)를 4 mL 바이얼 내로 칭량하고, 디클로로메탄(0.2 mL)을 첨가하였다. 실시예 I-38B로부터의 1-(5-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산(25.8 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq)을 디클로로메탄(0.5 mL) 중 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카르보디이미드 하이드로클로라이드(38.0 mg, 0.2 mmol, 2.0 eq) 및 DMAP(4-디메틸아미노피리딘, 13.4 mg, 0.11 mmol, 1.1 eq)의 용액과 혼합하였다. 스톡 용액을 설폰아미드와 조합하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 질소 스트림 하에 제거하였다. 잔여물을 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시키고, 제조 역상 HPLC/MS 방법 트리플루오로아세트산7을 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 9.05 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.97 (dt, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H), 8.39 - 8.28 (m, 2H), 7.95 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.49 (s, 1H), 1.99 (s, 6H), 1.25 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.95 (q, J = 4.5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 449.0 (M+H)+.
실시예 I-39
1-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
퀴놀린-5-설폰아미드를 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설폰아미드산으로 치환하여, 실시예 I-39를 실시예 I-34B에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7.32 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.23 - 3.12 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.76 (p, J = 6.2 Hz, 2H), 1.40 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.14 - 0.95 (m, 2H). MS (APCI) m/z 443.1 (M+H)+.
실시예 I-40
1-(2,6-디메톡시-3-메틸페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-40A
3-브로모-2,4-디메톡시벤즈알데하이드
2-브로모-1,3-디메톡시벤젠(2.22 g, 10.2 mmol)을 무수 디클로로메탄(25 mL)에 용해시키고, -40℃ 부근까지 냉각시키고, 디클로로메탄(15.3 mL, 15.3 mmol) 중 1 M TiCl4로 수 분에 걸쳐 처리하고, 뒤이어 수 분 뒤에 디클로로(메톡시)메탄(1.0 mL, 11.1 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물 및 Dewer 플라스크를 단열재로 피복하고, 주위 온도까지 16시간 동안 서서히 가온시킨 후, 얼음 상에 부었다. 생성물을 디클로로메탄 내로 추출하고, 조합된 추출물을 건조하고(Na2SO4), 농축시키고, 실리카(20% -> 40% 메틸 tert-부틸 에테르 / 헵탄) 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 10.23 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.99 (s, 3H). MS (DCI) m/z 245 / 247 (M+H)+.
실시예 I-40B
2-브로모-1,3-디메톡시-4-메틸벤젠
-15℃에서 교반된 트리플루오로아세트산(15 mL)에 실시예 I-40A로부터의 3-브로모-2,4-디메톡시벤즈알데하이드(980 mg, 4.0 mmol), 뒤이어 트리에틸실란(3.2 mL, 20 mmol)을 즉시 첨가하였다. 반응 혼합물을 6분 동안 교반 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 클로로포름 / 헵탄과 함께 실리카를 통해 여과하고, 재농축시키고, 실리카(10% -> 30% 클로로포름 / 헵탄)를 통해 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7.06 (dq, J = 8.4, 0.75 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.27 (d, J = 0.75 Hz, 3H). MS (APCI) m/z 231 / 233 (M+H)+.
실시예 I-40C
메틸 1-(2,6-디메톡시-3-메틸페닐)사이클로프로판카르복실레이트
질소 하에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(29 mg, 0.050 mmol) 및 Q-Phos(1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)(36 mg, 0.051 mmol)에 무수 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 실시예 I-40B로부터의 2-브로모-1,3-디메톡시-4-메틸벤젠(578 mg, 2.50 mmol)의 용액, 뒤이어 테트라하이드로푸란(12.5 mL, ~ 5 mmol) 중 ~ 0.4 M(1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 1 M 수성 시트르산(4 mL)으로 켄치하고, 염수(4 mL) 및 헵탄(10 mL)으로 희석시켰다. 수성상을 분리하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하고, 조합된 유기상을 건조하고(Na2SO4), 농축시키고, 실리카(15% ->20% 메틸 tert-부틸 에테르 / 헵탄) 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.06 (dq, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.20 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.26-1.22 (m, 2H). MS (DCI) m/z = 268 (M+NH4)+.
실시예 I-40D
1-(2,6-디메톡시-3-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-40C로부터의 메틸 1-(2,6-디메톡시-3-메틸페닐)사이클로프로판카르복실레이트(0.57 g, 2.28 mmol)를 HDPE(고밀도 폴리에틸렌) 병 내의 이소프로판올(15 mL)에 넣고, 3 M 수성 NaOH (5 mL)로 처리하고, 70℃에서 1일 동안 가열하였다. 더 많은 3 M 수성 NaOH(2 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 유리 마이크로파 바이얼에서 140℃에서 80분 동안 가열하고, 주위 온도로 되게 하고, 부분적으로 농축시키고, 1 M 수성 시트르산(15 mL)으로 산성화시켰다. 요망되는 생성물을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하고, 조합된 추출물을 물로 2회 세척하였다. 제1 세척물을 메틸 tert-부틸 에테르로 1회 역-추출하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7.07-7.04 (m, 1H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.19 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.33-1.26 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 235 (M-H)-.
실시예 I-40E
1-(2,6-디메톡시-3-메틸페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(600 μL) 중 실시예 I-40D로부터의 1-(2,6-디메톡시-3-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산(40 mg, 0.17 mmol), EDAC(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 HCl, 65 mg, 0.34 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(23 mg, 0.19 mmol)의 혼합물에 나프탈렌-1-설폰아미드(44 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 농축시키고, 역상 HPLC[Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 40 mL/분, 0.1% 수성 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴의 20% -> 70% 구배]에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.43 (bs, 1H), 8.64-8.58 (m, 1H), 8.28-8.22 (m, 2H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.04-0.99 (m, 2H). MS (ESI) m/z 426 (M+H)+.
실시예 I-41
1-(2,6-디메톡시-3-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 N,N-디메틸아세타미드(600 μL) 중 실시예 I-40D로부터의 1-(2,6-디메톡시-3-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산(24 mg, 0.10 mmol), 퀴놀린-5-설폰아미드(25 mg, 0.12 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(38 mg, 0.20 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(14 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 역상 HPLC[Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 40 mL/분, 0.1% 수성 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴의 10% -> 60% 구배]에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.56 (bs, 1H), 9.08-9.03 (m, 2H), 8.36-8.31 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 2H). MS (ESI) m/z 427 (M+H)+.
실시예 I-42
1-(2,6-디메톡시-3-메틸페닐)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 N,N-디메틸아세타미드(600 μL) 중 실시예 I-40D로부터의 1-(2,6-디메톡시-3-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산(24 mg, 0.10 mmol), 1H-인돌-4-설폰아미드(24 mg, 0.12 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(38 mg, 0.20 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(14 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 역상 HPLC[Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 40 mL/분, 0.1% 수성 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴의 10% -> 70% 구배]에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CD2Cl2 / CD3OD) δ ppm 9.94 (bs, 1H), 7.79 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 8.1, 7.5 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.71-6.69 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.20-2.18 (m, 3H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.13-1.05 (m, 2H). MS (ESI) m/z 415 (M+H)+.
실시예 I-43
1-(2,6-디메톡시-3-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 N,N-디메틸아세타미드(1.0 mL) 중 실시예 I-40D로부터의 1-(2,6-디메톡시-3-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산(40 mg, 0.17 mmol), 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(47 mg, 0.21 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(65 mg, 0.34 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(23 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 역상 HPLC[Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 40 mL/분, 0.1% 수성 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴의 10% -> 60% 구배]에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 8.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.27-8.24 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.09-2.08 (m, 3H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 2H). MS (ESI) m/z 441 (M+H)+.
실시예 I-44
1-(2-메톡시-5-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-44A
메틸 1-(2-메톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실레이트
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.029 g, 0.050 mmol) 및 Q-Pho(펜타페닐(디-tert-부틸포스피노)페로센, 0.035 g, 0.050 mmol)의 용액에 2-브로모-1-메톡시-4-메틸벤젠(Aldrich, CAS # 23002-45-5)(0.359 mL, 2.487 mmol), 뒤이어 새로 제조된 (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(12.43 mL, 4.97 mmol)의 용액을 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔여물을 15분의 기간에 걸쳐 0-30% 구배에서 헵탄 중 에틸 아세테이트로 용출하는 24 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.08 - 7.03 (m, 1H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.58 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.13 - 1.07 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 221 (M+H)+.
실시예 I-44B
1-(2-메톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-44A로부터의 메틸 1-(2-메톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실레이트(0.465 g, 2.111 mmol)를 테트라하이드로푸란(5.00 mL), 메탄올(5.00 mL) 및 물(5 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드록사이드(0.439 g, 10.98 mmol)로 처리하였다. 60℃에서 4시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 얼음 배쓰(bath) 상에서 냉각시키고, pH가 산성이 될 때까지 3 N 수성 HCl(약 3.5 mL)로 조심스럽게 켄치하였다. 생성된 슬러리를 격렬히 교반하고, 여과하였다. 침전물을 물로 세척하고, 진공 오븐 내에서 16시간 동안 건조하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.91 (s, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.2, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.38 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.99 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 207 (M+H)+.
실시예 I-44C
1-(2-메톡시-5-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-44B로부터의 1-(2-메톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산(0.100 g, 0.485 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(0.186 g, 0.970 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(0.065 g, 0.533 mmol)의 용액에 퀴놀린-5-설폰아미드(0.101 g, 0.485 mmol)를 첨가하였다. 5시간 후, 반응물을 3.5 mL의 수성 1 N HCl로 켄치하고, 유기층을 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 10분의 기간에 걸쳐 0-50% 구배에서 헵탄 중 에틸 아세테이트로 용출하는 24 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 조 물질을 메탄올로 트리튜레이션(triturate)하고, 여과하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.55 (s, 1H), 9.05 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.22 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.93 (q, J = 4.4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 397 (M+H)+.
실시예 I-45
1-(2-에톡시-6-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-45A
메틸 1-(2-에톡시-6-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL) 중 실시예 I-46A(메틸 1-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트)(25 mg, 0.112 mmol) 및 에틸 요오다이드(31.8 μl, 0.394 mmol)의 용액을 미네랄 오일(13.50 mg, 0.337 mmol) 중 소듐 하이드라이드의 60% 분산액으로 처리하고, 주위 온도에서 20분 동안 교반하고, 메틸 tert-부틸 에테르(30 mL)와 1 M 수성 HCl(10 mL) 사이에서 분할하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 물(5 mL)로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 헵탄 중 5% -> 30% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.19 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.66 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (q, J = 4.4 Hz, 2H).
실시예 I-45B
1-(2-에톡시-6-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산
테트라하이드로푸란(1.5 mL) 중 실시예 I-45A(메틸 1-(2-에톡시-6-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트)(25 mg, 0.100 mmol) 및 메탄올(1.5 mL)의 용액을 3 M 수성 NaOH(1 mL)로 처리하고, 60℃까지 30분 동안 가열하고, 80℃까지 8시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 메틸 tert-부틸 에테르(50 mL)와 1 M 수성 HCl(15 mL) 사이에서 분할하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7.18 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.71 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21 - 1.19 (m, 2H).
실시예 I-45C
1-(2-에톡시-6-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
N,N-디메틸포름아미드(0.3 mL) 중 실시예 I-45B (1-(2-에톡시-6-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산)(21 mg, 0.089 mmol), 퀴놀린-5-설폰아미드(27.8 mg, 0.133 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(34.1 mg, 0.178 mmol)의 용액을 4-디메틸아미노피리딘(21.72 mg, 0.178 mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(50 mL)와 1 M 수성 HCl(15 mL) 사이에서 분할하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 0.2 M 수성 HCl(15 mL)로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 헵탄 중 의 25% -> 100%[200:1:1 에틸 아세테이트:포름산:H2O]의 구배로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.25 (bs, 1H), 9.05 (dd, J = 1.6, 4.1 Hz, 1H), 9.00 - 8.97 (m, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 1.3, 7.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.5, 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 4.1, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.79 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.39 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.92 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H). LC/MS (APCI+) m/z 427 (M+H)+.
실시예 I-46
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-6-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-46A
메틸 1-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트
-78℃에서 질소 하에 디클로로메탄(20 mL, 무수) 중 실시예 I-7A (메틸 1-(2,6-디메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트)(0.5 g, 2.116 mmol)의 용액을 디클로로메탄(2.96 mL, 2.96 mmol) 중 1 M BBr3로 대략 3분에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 교반된 1 M 수성 HCl(20 mL) 내로 0℃에서 ~ 30초에 걸쳐 신속하게 부었다. 상기 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 흔들고, 층들을 분리하였다. 수성층을 추가의 디클로로메탄(~ 25 mL)으로 추출하였다. 조합된 디클로로메탄 층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 헵탄 중 15% -> 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.15 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 1.0, 8.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 1.0, 8.3 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 1.75 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.17 (q, J = 3.8 Hz, 2H).
실시예 I-46B
메틸 1-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL) 중 실시예 I-46A(메틸 1-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트)(25 mg, 0.112 mmol) 및 (요오도메틸)사이클로프로판(102 mg, 0.562 mmol)의 용액을 미네랄 오일(13.50 mg, 0.337 mmol) 중 소듐 하이드라이드의 60% 분산액으로 처리하고, 주위 온도에서 15분 동안 교반하고, 메틸 tert-부틸 에테르(30 mL)와 1 M 수성 HCl(10 mL) 사이에서 분할하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 물(5 mL)로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 헵탄 중 5% -> 30% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.18 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.54 - 6.48 (m, 2H), 3.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.69 - 1.66 (m, 2H), 1.27 - 1.19 (m, 1H), 1.18 - 1.15 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.35 - 0.30 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 277 (M+H)+.
실시예 I-46C
1-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실산
테트라하이드로푸란(1.5 mL) 및 메탄올(1.5 mL) 중 실시예 I-46B(메틸 1-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트)(25 mg, 0.090 mmol)의 용액을 3 M 수성 NaOH(1 mL)로 처리하고, 60℃까지 30분 동안 가열하고, 80℃까지 8시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 메틸 tert-부틸 에테르(50 mL)와 1 M 수성 HCl(15 mL) 사이에서 분할하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.18 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.53 - 6.48 (m, 2H), 3.84 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.73 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.29 - 1.19 (m, 3H), 0.61 - 0.55 (m, 2H), 0.36 - 0.31 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 263 (M+H)+.
실시예 I-46D
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-6-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
N,N-디메틸포름아미드(0.3 mL) 중 실시예 I-46C(1-(2-(사이클로프로필메톡시)-6-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산)(21.4 mg, 0.082 mmol), 퀴놀린-5-설폰아미드(25.5 mg, 0.122 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(31.3 mg, 0.163 mmol)의 용액을 4-디메틸아미노피리딘(19.93 mg, 0.163 mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(50 mL)와 1 M 수성 HCl(15 mL) 사이에서 분할하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 0.2 M 수성 HCl(15 mL)로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 헵탄 중 25% -> 100%[200:1:1 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O]의 구배로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.23 (bs, 1H), 9.04 (dd, J = 1.6, 4.2 Hz, 1H), 8.99 (dt, J = 1.3, 8.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 1.2, 7.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.4, 8.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 4.1, 8.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.41 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.95 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 0.81 - 0.72 (m, 1H), 0.26 - 0.21 (m, 2H), 0.07 - 0.03 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 453 (M+H)+.
실시예 I-47
1-(6-메톡시-2,3-디메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-47A
메틸 1-(2-메톡시-6-메틸페닐)사이클로프로판카르복실레이트
테트라하이드로푸란(25.5 mL) 중 2-브로모-1-메톡시-3-메틸벤젠(Combi-Blocks CAS # 38197-43-2)(1.024 g, 5.09 mmol)의 용액에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.059 g, 0.102 mmol) 및 Q-Phos(1,2,3,4,5-펨타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)(펜타페닐(디-tert-부틸포스피노)페로센, 0.072 g, 0.102 mmol)를 첨가하였다. 질소를 상기 용액을 통해 약 3분 동안 버블링시킨 다음, (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(25.5 mL, 10.19 mmol)의 테트라하이드로푸란 중 0.4 M 용액을 5분에 걸쳐 적가하고, 내부 온도를 23.5℃로부터 24.8℃까지 상승시켰다. 반응물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하고, 이때, 상기 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(30 mL)로 켄치하고, 메틸 tert-부틸 에테르(130 mL)로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 유기층을 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 내에서 농축시켜, 조 잔여물을 제공하였으며, 상기 조 잔여물을 40 g 실리카 겔 카트리지 상에서 1-40% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 40분에 걸쳐 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.15 (t, J =7.9 Hz, 1H), 6.76-6.80 (m, 1H), 6.73 (d, J =8.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.71-1.75 (m, 2H), 1.54 (s, 2H). MS (ESI+) m/z 221 (M+H)+, 243 (M+Na)+.
실시예 I-47B
메틸 1-(3-브로모-6-메톡시-2-메틸페닐)사이클로프로판카르복실레이트
테트라하이드로푸란(7.82 mL) 및 탈기수(4.69 mL) 중 실시예 I-47A로부터의 메틸 1-(2-메톡시-6-메틸페닐)사이클로프로판카르복실레이트(0.551 g, 2.502 mmol) 및 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드(1.0656 g, 2.73 mmol)의 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 내에서 제거하고, 생성된 조 물질을 100 mL의 메틸 tert-부틸 에테르로 희석시켰다. 유기물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.78 (tt, J = 6.8, 3.4 Hz, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 1H), 1.07 - 0.95 (m, 1H).
실시예 I-47C
메틸 1-(6-메톡시-2,3-디메틸페닐)사이클로프로판카르복실레이트
1,4-디옥산(6676 μl) 및 물(1113 μl) 중 실시예 I-47B로부터의 메틸 1-(3-브로모-6-메톡시-2-메틸페닐)사이클로프로판카르복실레이트(233 mg, 0.779 mmol), 포타슘 카르보네이트(431 mg, 3.12 mmol), 트리메틸보록신(436 μl, 3.12 mmol)의 용액을, 질소를 버블링시켜 탈기시켰다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(254 mg, 0.312 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반하면서 가열하였다. 용매의 부피를 감소시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 4 μM 주사기 필터를 통해 여과하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 20분의 기간에 걸쳐 0-100% 에틸 아세테이트/헵탄과 함께 24 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.77 (t, J = 3.3 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
실시예 I-47D
1-(6-메톡시-2,3-디메틸페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-47C로부터의 메틸 1-(6-메톡시-2,3-디메틸페닐)사이클로프로판카르복실레이트(0.165 g, 0.704 mmol)를 테트라하이드로푸란(0.5 mL) 및 메탄올(0.500 mL), 및 물(0.5 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 소듐 하이드록사이드(0.197 g, 4.93 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 16시간 동안, 그리고 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, pH가 산성이 될 때까지 12 N 수성 HCl(약 1.0 mL)로 조심스럽게 켄치하였다. 생성된 슬러리를 격렬하게 교반하고, 여과하고, 침전물을 물로 세척하고, 진공 오븐 내에서 16시간 동안 건조하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 11.22 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.35 - 1.23 (m, 1H), 1.13 - 1.00 (m, 1H).
실시예 I-47E
1-(6-메톡시-2,3-디메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디메틸아세타미드(1mL) 중 실시예 I-47D로부터의 1-(6-메톡시-2,3-디메틸페닐)사이클로프로판카르복실산(52 mg, 0.236 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(91 mg, 0.472 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(28.8 mg, 0.236 mmol)의 용액에 퀴놀린-5-설폰아미드(54.1 mg, 0.260 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 1 mL의 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 희석시킨 다음, 0.5 mL의 1 N 수성 HCl로 켄치하여, 불투명한 혼합물을 제공하였다. 상기 혼합물을 수성/유기 추출기 튜브를 사용하여 3 x 2 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 디메틸설폭사이드 및 메탄올(1:1)에서 흡수시키고, Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(30 mm Х 150 mm) 상에서 역상 제조 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배를 50 mL/분(0-0.5분 10% A, 0.5-7.0분 선형 구배 10-95% A, 7.0-10.0분 95% A, 10.0-12.0분 선형 구배 95-10% A)의 유속에서 사용하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.73 (ddd, J = 10.0, 7.7, 4.0 Hz, 1H), 1.52 (ddd, J = 9.9, 7.5, 4.5 Hz, 1H), 1.11 (ddd, J = 9.4, 7.7, 4.4 Hz, 1H), 0.96 (ddd, J = 9.4, 7.5, 4.0 Hz, 1H). MS (APCI+) m/z 411 (M+H)+.
실시예 I-48
1-(3-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-48A
메틸 1-(3-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸페닐)사이클로프로판카르복실레이트
실시예 I-47B로부터의 메틸 1-(3-브로모-6-메톡시-2-메틸페닐)사이클로프로판카르복실레이트(286 mg, 0.956 mmol), 포타슘 사이클로프로필트리플루오로보레이트(170 mg, 1.147 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(21.46 mg, 0.096 mmol), 부틸 디-1-아다만틸포스핀(51.4 mg, 0.143 mmol), 및 세슘 카르보네이트(934 mg, 2.87 mmol)의 혼합물을 질소로 플러쉬(flush)하고, 톨루엔(5295 μl, 49.7 mmol)과 조합하고, 질소 스트림으로 15분 동안 탈기시켰다. 상기 혼합물을 탈기수(637 μl, 35.4 mmol)로 처리하고, 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매의 부피를 감소시키고, 조 유기물을 24 g 실리카 겔 카트리지에 직접적으로 적용하고, 5-100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.86 - 1.72 (m, 3H), 1.28 - 1.20 (m, 1H), 1.08 - 0.99 (m, 1H), 0.94 - 0.83 (m, 2H), 0.64 - 0.49 (m, 2H).
실시예 I-48B
1-(3-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-48A로부터의 메틸 1-(3-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸페닐)사이클로프로판카르복실레이트(0.171 g, 0.657 mmol)를 테트라하이드로푸란(0.5 mL), 메탄올(0.500 mL), 및 물(0.5 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 소듐 하이드록사이드(0.229 g, 5.73 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 16시간 동안, 그 후에 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, pH가 산성이 될 때까지 12 N 수성 HCl(약 1.0 mL)로 조심스럽게 켄치하였다. 생성된 슬러리를 격렬하게 교반하고, 여과하였다. 물질을 물로 세척하고, 진공 오븐 내에서 16시간 동안 건조하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 3H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 1.09 (dd, J = 9.5, 4.4 Hz, 1H), 0.92 - 0.82 (m, 2H), 0.60 - 0.52 (m, 2H).
실시예 I-48C
1-(3-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 N,N-디메틸아세타미드(1 mL) 중 실시예 I-48B로부터의 1-(3-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산(57 mg, 0.231 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(89 mg, 0.463 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(28.3 mg, 0.231 mmol)의 용액에 퀴놀린-5-설폰아미드(53.0 mg, 0.255 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 1 mL의 물로 희석시키고, 0.5 mL의 1 N 수성 HCl로 켄치하였다. 침전물이 형성되었다. 상기 침전물을 물로 세척하고, 질소 스트림 하에 건조하고, 1 mL의 메탄올에 첨가하고, 가열 용해시키고, 냉각시키고, 1 mL의 디메틸설폭사이드로 희석시키고, Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(30 mm Х 150 mm) 상에서 역상 제조 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배를 50 mL/분(0-0.5분 10% A, 0.5-7.0분 선형 구배 10-95% A, 7.0-10.0분 95% A, 10.0-12.0분 선형 구배 95-10% A)의 유속에서 사용하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.75 (tdd, J = 11.6, 8.1, 4.7 Hz, 2H), 1.52 (ddd, J = 10.0, 7.4, 4.4 Hz, 1H), 1.10 (ddd, J = 9.7, 7.7, 4.4 Hz, 1H), 1.04 - 0.88 (m, 3H), 0.61 (ddt, J = 13.1, 9.3, 4.8 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 437 (M+H)+.
실시예 I-49
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-(2-메톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-49A
메틸 1-(2-메톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실레이트
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.029 g, 0.050 mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센(0.035 g, 0.050 mmol)의 용액에 2-브로모-1-메톡시-4-메틸벤젠(0.359 mL, 2.487 mmol), 뒤이어 새로-제조된 (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(12.43 mL, 4.97 mmol)의 용액을 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 NH4Cl을 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을, 헵탄 중 에틸 아세테이트로 0-30% 구배에서 용출하는 24 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.08 - 7.03 (m, 1H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.27 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.58 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.13 - 1.07 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 221 (M+H)+.
실시예 I-49B
1-(2-메톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산
테트라하이드로푸란(5 mL), 메탄올(5 mL) 및 물(5 mL)의 혼합물 중 실시예 I-49A(0.465 g, 2.111 mmol)를 소듐 하이드록사이드(0.439 g, 10.98 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 2 N 수성 HCl을 첨가함으로써 pH를 1~2로 조정하였다. 생성된 슬러리를 격렬히 교반하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 오븐 내에서 16시간 동안 건조하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.91 (s, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.2, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.38 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.99 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 189 (M+H-H2O)+.
실시예 I-49C
tert-부틸 4-브로모-1H-인돌-1-카르복실레이트
디-tert-부틸 디카르보네이트(5.33 mL, 22.95 mmol)를 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 4-브로모-1H-인돌(3.00 g, 15.30 mmol) 및 DMAP(4-디메틸아미노피리딘)(0.187 g, 1.530 mmol))의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에테르(100 mL)와 물(100 mL) 사이에서 분할하였다. 에테르 층을 (3 x 50 mL)의 포화된 수성 소듐 비카르보네이트 및 75 mL의 염수로 세척하였다. 상기 에테르 층을 마그네슘 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 1:100 에틸 아세테이트: 석유 에테르로 용출하는 실리카 겔에 걸쳐 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 I-49D
N-사이클로헥실-N-메틸사이클로헥산아미늄 1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-4-설피네이트
20 mL 마이크로파 바이얼을 tert-부틸 4-브로모-1H-인돌-1-카르복실레이트(500 mg, 1.688 mmol), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄-1,4-디이움-1,4-디설피네이트(406 mg, 1.688 mmol) 및 PdCl2(AmPhos)2(비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II), 71.7 mg, 0.101 mmol)로 충전하였다. 무수 이소프로필 알코올(10 mL) 중 N-사이클로헥실-N-메틸사이클로헥산아민(1.091 mL, 5.06 mmol)의 용액을 첨가하고, 바이얼을 Teflon 캡으로 밀봉하고, 질소로 5분 동안 살포하고, 110℃에서 1시간 동안 마이크로파 조건을 받게 하였다. 주위 온도까지 냉각 후, 혼합물을 여과하여, 조 표제 화합물 용액을 제공하였고, 상기 용액을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI+) m/z 282.2 (M+H)+.
실시예 I-49E
tert-부틸 4-설파모일-1H-인돌-1-카르복실레이트
이소프로필 알코올(20 mL) 중 조 1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-4-설피네이트(940 mg, 3.35 mmol)의 용액에 물(40 mL), 뒤이어 소듐 아세테이트 트리하이드레이트(1369 mg, 10.06 mmol) 및 (아미노옥시)설폰산(1138 mg, 10.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조 생성물 용액을 제공하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 중 40%의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI+) m/z 319 (M+23)+.
실시예 I-49F
1H-인돌-4-설폰아미드
0℃까지 냉각된 디클로로메탄(16 mL) 중 tert-부틸 4-설파모일-1H-인돌-1-카르복실레이트(800 mg, 2.70 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산(8 mL, 2.70 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조 표제 화합물을 제공하였다. 조 물질을 물(10 mL x 2), 메탄올(5 mL x 2), 및 디클로로메탄(5 mL x 2)으로 세척하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.54 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 197.1 (M+H)+.
실시예 I-49G
N-(1H-인돌-4-일설포닐)-1-(2-메톡시-5-메틸-페닐)사이클로프로판카르복사미드
디클로로메탄(4 mL) 중 실시예 I-49B(26 mg, 0.125 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민, 염산(48.8 mg, 0.255 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(31.1 mg, 0.255 mmol)을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 1H-인돌-4-설폰아미드(25 mg, 0.127 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/H2O(0.1% 트리플루오로아세트산) = 5-95%, 20분)를 이용한 HPLC를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.63 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 7.71 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.24 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 0.93 (q, J = 4.4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 385.24 (M+H)+.
실시예 I-50
1-[2-메톡시-6-(프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-50A
2-이소프로필-6-메톡시아닐린
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 2-브로모-6-메톡시아닐린(AK-90829)(1.000 mL, 7.55 mmol)의 용액에 Pd-PEPPSI-IPent-Cl(디클로로[1,3-비스(2,6-디-3-펜틸페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II), 0.208 g, 0.242 mmol)을 첨가하였다. 질소를 용액을 통해 약 3분 동안 버블링한 다음, 이소프로필아연(II) 브로마이드(52 mL, 20.80 mmol)의 0.4 M 테트라하이드로푸란 용액을 5분에 걸쳐 적가하였으며, 이때, 질소를 시스템을 통해 플러싱하고, 내부 온도를 21℃로부터 32℃까지 서서히 상승시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하고, 이때, 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(50 mL)로 켄치하고, 메틸 tert-부틸 에테르(400 mL)로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 유기층을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 조 물질을 1-40% 에틸 아세테이트/헵탄으로 40 g 실리카 겔 카트리지 상에서 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 40분에 걸쳐 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 6.89 - 6.66 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.96 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 I-50B
메틸 1-(2-이소프로필-6-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트
20% 수성 황산(10 mL) 중 실시예 I-50A로부터의 2-이소프로필-6-메톡시아닐린(0.942 g, 5.70 mmol)의 냉각된(-5℃) 현탁액에, 물(2 mL) 중 소듐 니트라이트(0.393 g, 5.70 mmol)의 용액을 적가하였다. 출발 물질은 소듐 니트라이트의 적가 시 서서히 용해되었고, 생성된 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 1시간 동안 교반한 다음, 40% 수성 HBr(6.75 mL) 중 구리(I) 브로마이드(1.227 g, 8.55 mmol)의 냉각된 용액에 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃까지 16시간 동안 가온한 다음, 주위 온도까지 냉각시키고, 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 추출물을 포화된 수성 소듐 비카르보네이트 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 조 생성물을 메틸 tert-부틸 에테르/헥산 용매 시스템과 함께 10 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 크로마토그래피하여, 2-브로모-1-이소프로필-3-메톡시벤젠을 제공하였다. 테트라하이드로푸란(4.95 mL) 중 조 2-브로모-1-이소프로필-3-메톡시벤젠(0.227 g, 0.991 mmol)의 용액에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.011 g, 0.020 mmol) 및 Q-Phos(1,2,3,4,5-펨타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)(펜타페닐(디-tert-부틸포스피노)페로센, 0.014 g, 0.020 mmol)를 첨가하였다. 질소를 용액을 통해 약 3분 동안 버블링한 다음, (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(4.95 mL, 1.982 mmol)의 0.4 M 테트라하이드로푸란 용액을 5분에 걸쳐 적가하고, 내부 온도를 17.2℃로부터 21.0℃까지 상승시켰다. 반응물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하고, 이때, 상기 반응물을 포화된 암모늄 클로라이드(5 mL)로 켄치하고, 메틸 tert-부틸 에테르(30 mL)로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 유기층을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 조 물질을 1-40% 메틸 tert-부틸 에테르/헥산과 함께 10 g 실리카 겔 카트리지 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 통해 40분에 걸쳐 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.46 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.29 - 1.22 (m, 5H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 221 (M+H)+.
실시예 I-50C
1-(2-이소프로필-6-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-50B로부터의 메틸 1-(2-이소프로필-6-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트(0.095 g, 0.383 mmol)를 테트라하이드로푸란(0.5 mL) 및 메탄올(0.500 mL), 및 물(0.5 mL)에 용해시킨 다음, 소듐 하이드록사이드(0.113 g, 2.83 mmol)로 처리하고, 70℃까지 가온시켰다. 70℃에서 5시간 후, 반응물을 농축시키고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, pH가 산성이 될 때까지 12 N 수성 HCl(약 0.2 mL)로 조심스럽게 켄치하였다. 생성된 슬러리를 격렬하게 교반하고, 여과하였다. 물질을 물로 세척하고, 진공 오븐 내에서 16시간 동안 건조하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.32 - 7.25 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 (dd, J = 9.4, 4.5 Hz, 1H).
실시예 I-50D
1-[2-메톡시-6-(프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 N,N-디메틸아세타미드(1.0 mL) 중 실시예 I-50C로부터의 1-(2-이소프로필-6-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산(70 mg, 0.299 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(115 mg, 0.598 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(36.5 mg, 0.299 mmol)의 용액에 퀴놀린-5-설폰아미드(68.4 mg, 0.329 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 작은 얼음 조각으로 희석시키고, 0.5 mL의 1 N 수성 HCl로 켄치하였으며, 침전물이 형성되었다. 상기 침전물을 물로 세척하고, 질소 스트림 하에 건조하였다. 조 물질을 소량의 10% 메탄올/디클로로메탄 내에서 흡수시키고, 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 10 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.01 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.76 (ddd, J = 8.8, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 8.41 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.32 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.79 (ddd, J = 10.2, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 1.51 (ddd, J = 9.6, 7.1, 4.2 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (ddd, J = 9.4, 7.4, 4.2 Hz, 1H), 1.01 (dd, J = 7.3, 3.9 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 425 (M+H)+.
실시예 I-51
1-(2-사이클로부틸-6-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-51A
2-사이클로부틸-6-메톡시아닐린
테트라하이드로푸란(12 mL) 중 2-브로모-6-메톡시아닐린(1.539 g, 7.62 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(0.297 g, 0.364 mmol)를 첨가하였다. 질소를 용액을 통해 약 3분 동안 버블링한 다음, 사이클로부틸아연(II) 브로마이드(40 mL, 14.00 mmol) 중 0.35 M 테트라하이드로푸란 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 추가의 사이클로부틸아연브로마이드 용액(24 mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(50 mL)로 켄치하고, 메틸 tert-부틸 에테르(400 mL)로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 유기층을 진공 내에서 농축시켜, 조 물질을 제공하였으며, 상기 조 물질을 1-60% 메틸 tert-부틸 에테르/헥산으로 40 g 실리카 겔 카트리지 상에서 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 40분에 걸쳐 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 6.81 (ddd, J = 7.5, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 2.09 (tdt, J = 10.5, 9.3, 7.9 Hz, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 178 (M+H)+.
실시예 I-51B
메틸 1-(2-사이클로부틸-6-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트
40% 수성 HBr(1 mL) 중 실시예 I-51A로부터의 2-사이클로부틸-6-메톡시아닐린(0.450 g, 2.54 mmol)의 냉각된(0℃) 현탁액에 물(0.5 mL) 중 소듐 니트라이트(0.175 g, 2.54 mmol)의 용액을 적가하여, 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지시켰다. 생성된 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 1시간 동안 교반한 다음, 40% 수성 HBr(1 mL) 중 구리(I) 브로마이드(0.364 g, 2.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 85℃까지 1시간 동안 가온시킨 다음, 주위 온도까지 냉각시키고, 3 x 50 mL의 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 조합된 추출물을 포화된 수성 소듐 비카르보네이트 및 염수로 세척하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하여, 조 2-브로모-1-사이클로부틸-3-메톡시벤젠을 제공하였다. 테트라하이드로푸란(1.866 mL) 중 조 2-브로모-1-사이클로부틸-3-메톡시벤젠(0.090 g, 0.373 mmol)의 용액에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(4.29 mg, 7.47 μmol) 및 Q-Phos(1,2,3,4,5-펜타페닐엔타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)(펜타페닐(디-tert-부틸포스피노)페로센, 5.31 mg, 7.47 μmol)를 첨가하였다. 질소를 용액을 통해 약 3분 동안 버블링하고, (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(1.866 mL, 0.747 mmol) 중 테트라하이드로푸란 용액 펜타페닐라 0.4 M을 5분에 걸쳐 적가하고, 내부 온도를 17.2℃로부터 21.0℃까지 상승시켰다. 반응물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하고, 이때, 상기 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(30 mL)로 켄치하고, 메틸 tert-부틸 에테르(130 mL)로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 유기층을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 조 물질을 제공하였으며, 상기 조 물질을 1-40% 메틸 tert-부틸 에테르/헥산으로 12 g 실리카 겔 카트리지 상에서 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 40분에 걸쳐 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.02 (dt, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.19 - 1.07 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 221 (M+H)+.
실시예 I-51C
1-(2-사이클로부틸-6-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-51B로부터의 메틸 1-(2-사이클로부틸-6-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트(0.028 g, 0.108 mmol)를 테트라하이드로푸란(0.5 mL) 및 메탄올(0.500 mL), 및 물(0.5 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드록사이드(0.075 g, 1.875 mmol)로 처리하고, 70℃까지 가온시켰다. 3시간 후, 반응물을 농축시키고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, pH가 산성이 될 때까지 12 N 수성 HCl(약 0.2 mL)로 조심스럽게 켄치하였다. 조 물질을 메틸 tert-부틸 에테르에서 흡수시키고, 마그네슘 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.27 - 2.10 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 3H), 1.24 - 1.15 (m, 3H). MS (DCI+) m/z 247 (M+H)+.
실시예 I-51D
1-(2-사이클로부틸-6-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 N,N-디메틸아세타미드(0.4 mL) 중 실시예 I-51C로부터의 1-(2-사이클로부틸-6-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산(20 mg, 0.081 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(31.1 mg, 0.162 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(9.92 mg, 0.081 mmol)의 용액에 퀴놀린-5-설폰아미드(18.60 mg, 0.089 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 작은 얼음 조각으로 희석시키고, 0.25 mL의 1 N 수성 HCl로 켄치하였고, 침전물이 형성되었다. 침전물을 얼음으로 세척하고, 1.5 mL의 메탄올/디메틸설폭사이드에서 흡수시키고, 여과하고, Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(30 mm Х 150 mm) 상에서 역상 제조 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배를 50 mL/분(0-0.5분 10% A, 0.5-7.0분 선형 구배 10-95% A, 7.0-10.0분 95% A, 10.0-12.0분 선형 구배 95-10% A)의 유속에서 사용하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.01 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.73 (dt, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 8.40 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (p, J = 8.7 Hz, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.07 - 0.90 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 437 (M+H)+.
실시예 I-52
1-[2-메톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-52A
1-메톡시-4-(2-메톡시프로판-2-일)벤젠
N,N-디메틸포름아미드(13 mL) 중 2-(4-메톡시페닐)프로판-2-올(CAS # 7428-99-1)(2.3 g, 13.84 mmol)의 용액에 0℃에서 소듐 하이드라이드(0.830 g, 20.76 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 요오도메탄(1.298 mL, 20.76 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(50 mL)의 첨가를 통해 켄치하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 물질을 20분의 기간에 걸쳐 0-50% 에틸 아세테이트/헵탄의 구배로 40 g 실리카 겔 카트리지 상에서 용출하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.51 (s, 6H). MS (DCI+) m/z 149 (M+H-메탄올)+.
실시예 I-52B
2-(3-브로모-4-메톡시페닐)프로판-2-올
테트라하이드로푸란(30.3 mL) 및 탈기수 (18.20 mL) 중 실시예 I-52A로부터의 1-메톡시-4-(2-메톡시프로판-2-일)벤젠(1.75 g, 9.71 mmol) 및 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드(4.16 g, 10.68 mmol)의 용액을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 내에서 제거하고, 생성된 혼합물을 100 mL의 메틸 tert-부틸 에테르로 희석시키고, 유기물을 농축시켰다. 조 물질을 20분의 기간에 걸쳐 0-50% 에틸 아세테이트/헵탄의 구배로 40 g 실리카 겔 카트리지 상에서 용출하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.68 (s, 1H), 1.56 (s, 6H). MS (DCI+) m/z 227 (M+H-H2O)+.
실시예 I-52C
2-브로모-1-메톡시-4-(2-메톡시프로판-2-일)벤젠
N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 중 실시예 I-52B로부터의 2-(3-브로모-4-메톡시페닐)프로판-2-올(0.45 g, 1.836 mmol)의 용액에 0℃에서 소듐 하이드라이드(0.147 g, 3.67 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 요오도메탄(0.230 mL, 3.67 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(20 mL)의 첨가를 통해 켄치하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 물질을 농축시키고, 잔여물을 10분의 기간에 걸쳐 0-50% 에틸 아세테이트/헵탄의 구배로 10 g 실리카 겔 카트리지 상에서 용출하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.50 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 227 (M+H-메탄올)+.
실시예 I-52D
메틸 1-(2-메톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐)사이클로프로판카르복실레이트
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.022 g, 0.039 mmol) 및 Q-Phos(펜타페닐(디-tert-부틸포스피노)페로센, 0.028 g, 0.039 mmol)의 용액에 1 mL 테트라하이드로푸란 중 실시예 I-52C로부터의 2-브로모-1-메톡시-4-(2-메톡시프로판-2-일)벤젠(0.364 mL, 1.956 mmol), 뒤이어 새로 제조된 (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(9.78 mL, 3.91 mmol)의 용액을 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 유기층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔여물을 15분의 기간에 걸쳐 0-50% 구배에서 헵탄 중 에틸 아세테이트로 용출하는 24 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 0H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.60 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.11 (q, J = 4.1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 247 (M+H-메탄올)+.
실시예 I-52E
1-(2-메톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-52D로부터의 메틸 1-(2-메톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐)사이클로프로판카르복실레이트(435 mg, 1.563 mmol)를 테트라하이드로푸란(3.50 mL), 메탄올(3.50 mL), 및 물(3.5 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드록사이드(313 mg, 7.81 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 45℃까지 2시간 동안 가온시키고, 35℃에서 16시간 동안 두었다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, pH ~ 5가 될 때까지 1 N 수성 시트르산(약 5.5 mL)으로 조심스럽게 켄치하였다. 생성된 슬러리를 격렬하게 교반하고, 여과하고, 침전물을 물로 세척하고, 진공 오븐 내에서 16시간 동안 건조하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.82 (bs, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.65 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.17 (q, J = 4.2 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 233 (M+H-메탄올)+.
실시예 I-52F
1-(2-메톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐)-N-(퀴놀린-5-일설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-52E로부터의 1-(2-메톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐)사이클로프로판카르복실산(0.100 g, 0.378 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(0.145 g, 0.757 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(0.051 g, 0.416 mmol)의 용액에 퀴놀린-5-설폰아미드(0.079 g, 0.378 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 1 mL의 수성 1 N 시트르산으로 켄치하고, 유기층을 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 10분의 기간에 걸쳐 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용출하는 10 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 물질을 디에틸 에테르로 트리튜레이션하고, 여과하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.55 (s, 1H), 9.06 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.97 (dt, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.41 (s, 6H), 1.31 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.95 (q, J = 4.5 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 453 (M-H)-.
실시예 I-53
N-(1H-인다졸-4-설포닐)-1-(2-메톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
디클로로메탄(4 mL) 중 실시예 I-49B(50 mg, 0.242 mmol) 및 N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민, 염산(93 mg, 0.485 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(59.2 mg, 0.485 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 3a,7a-디하이드로-1H-인다졸-4-설폰아미드(58.0 mg, 0.291 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 메탄올(3 mL)에 용해시키고, 주사기 필터를 통해 여과하였다. 여과물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/H2O(0.1% 트리플루오로아세트산),)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.62 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 - 7.49 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.45-3.41 (m, 1H), 2.24 (qt, J = 8.0, 2.4 Hz, 2H), 2.06 (pd, J = 9.2, 2.7 Hz, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.26 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 0.94 (s, 2H). MS (APCI+) m/z 386 (M+H) +. 1-(1-(2-메톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판카르보닐)-1H-인다졸-4-설폰아미드를 또한, 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 8.50 (ddd, J = 7.5, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.70 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 1.38 (q, J = 4.6 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 386 (M+H)+.
실시예 I-54
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(2,3-디하이드로-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-54A
메틸 1-(2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트
질소 가스 하에, 테트라하이드로푸란(144 mL) 중 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.086 g, 0.094 mmol), 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센(0.133 g, 0.187 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시벤젠(2.313 mL, 18.71 mmol)의 혼합물에 (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(47.8 mL, 22.46 mmol)를 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 상기 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(20 mL)로 켄치하고, 200 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 조합된 유기층을 포화된 수성 암모늄 클로라이드 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 헵탄 중 0-20% 에틸 아세테이트로 용출하는 120 g 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI+) m/z 207 (M+H)+.
실시예 I-54B
메틸 1-(5-브로모-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트
테트라하이드로푸란(58.8 mL) 및 물(35.3 mL) 중 메틸 1-(2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트(3.8 g, 18.4 mmol) 및 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드(7.72 g, 19.80 mmol)의 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 수성층을 85 mL의 메틸 tert-부틸 에테르로 희석시켰다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.38 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 1.64 - 1.61 (m, 2H), 1.14 - 1.09 (m, 2H).
실시예 I-54C
1-(5-브로모-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산
테트라하이드로푸란(35 mL) 및 메탄올(35.0 mL) 중 실시예 I-54B(4.88g, 17.11 mmol)의 혼합물을 3 M 수성 소듐 하이드록사이드(28.5 mL, 86 mmol)로 처리하고, 50℃에서 3시간 동안 가열하여, 농축시켰다. 잔여물을 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, 6 N 수성 HCl을 첨가함으로써 pH를 1~2로 조심스럽게 조정하였다. 생성된 슬러리를 격렬하게 교반하고, 여과하였다. 침전물을 물로 세척하고, 진공 오븐 내에서 밤새 건조하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 12.06 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.36 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.01 (q, J = 4.1 Hz, 2H).
실시예 I-54D
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 실시예 I-54C(0.8 g, 2.95 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(435 mg)의 혼합물을 질소 현탁 스트림을 통해 버벌링함으로써 탈기시키고, 사이클로부틸아연(II) 브로마이드(테트라하이드로푸란 중 0.5 M, 12 mL)를 주사기 필터를 통해 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 0-40% 구배에서 헵탄 중 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)로 용출하는 25 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.11 (ddd, J = 8.3, 2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.45 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.63 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.17 (q, J = 4.0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 246 (M+H)+.
실시예 I-54E
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(인돌린-4-일설포닐)사이클로프로판카르복사미드
디클로로메탄(4 mL) 중 실시예 I-54D(50 mg, 0.203 mmol) 및 N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민, 염산(78 mg, 0.406 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(49.6 mg, 0.406 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 인돌린-4-설폰아미드(40.7 mg, 0.203 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 메탄올(3 mL)에 용해시키고, 주사기 필터를 통해 여과하였다. 역상 HPLC(C18, CH3CN/H2O(0.1% 트리플루오로아세트산), 5-95%, 20분)를 통한 정제는 실시예 I-54E를 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 10.83 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 16.1, 8.1 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.48-3.43(m, 3H), 3.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.24 (qt, J = 8.1, 2.5 Hz, 2H), 2.07 (pd, J = 9.1, 2.6 Hz, 2H), 1.93 (dtd, J = 11.4, 9.8, 8.9, 2.2 Hz, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.35 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.00 (s, 2H). MS (트리플루오로아세트산/APCI+) m/z 427 (M+H)+. 산화된 생성물, 실시예 I-55를 또한, 제공하였다.
실시예 I-55
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
표제 화합물을 실시예 I-54E로부터의 부산물로서 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.62 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 - 7.49 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.45-3.41 (m, 1H), 2.24 (qt, J = 8.0, 2.4 Hz, 2H), 2.06 (pd, J = 9.2, 2.7 Hz, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.26 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 0.94 (s, 2H). MS (APCI+) m/z 427 (M+H)+.
실시예 I-56
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
디클로로메탄(4 mL) 중 실시예 I-54D(60 mg, 0.244 mmol) 및 N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민, 염산(93 mg, 0.487 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(59.5 mg, 0.487 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 1H-인다졸-4-설폰아미드(58.2 mg, 0.292 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 메탄올(3 mL)에 용해시켰다. 역상 HPLC(C18, CH3CN/H2O(0.1% 트리플루오로아세트산), 5-95%, 20분)를 통한 정제는 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 13.60 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.45-3.42 (m, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.25 - 1.22 (m, 2H), 0.96 (s, 2H). MS (ESI+): m/z = 426 (M+H). 1-(1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르보닐)-1H-인다졸-4-설폰아미드를 또한, 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 8.52 - 8.48 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.28 (qq, J = 7.5, 2.5 Hz, 2H), 2.09 (pd, J = 9.0, 8.6, 2.6 Hz, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.82 (tdd, J = 12.3, 11.1, 6.9, 2.7 Hz, 1H), 1.71 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 1.39 (q, J = 4.6 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+.
실시예 I-57
1-[2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
4 mL 바이얼에, 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-30C(64 mg, 0.233 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(89 mg, 0.467 mmol), 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(31.4 mg, 0.257 mmol)을 첨가하였다. 퀴놀린-5-설폰아미드(53.5 mg, 0.257 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 질소 스트림 하에 제거하고 잔여물을 메탄올에 용해시켰다. 시료를 제조 역상 HPLC/MS 방법 트리플루오로아세트산1을 통해 정제하고, 후속하여 방법 AA3을 사용하여 재정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 9.03 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 2.77 (s, 6H), 1.35 - 1.30 (m, 2H), 0.79 - 0.72 (m, 2H). MS (APCI) m/z 464.9 (M+H)+.
실시예 I-58
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
2-메틸퀴놀린-8-설폰아미드를 1-메틸-1H-인돌-4-설폰아미드로 치환하여 실시예 I-58을 실시예 I-62에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 6.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 3.0, 0.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.43 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 2.25 (qt, J = 7.7, 2.3 Hz, 2H), 2.14 - 1.71 (m, 4H), 1.26 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 2H). MS (APCI) m/z 439.0 (M+H)+.
실시예 I-59
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
2-메틸퀴놀린-8-설폰아미드를 1-메틸-1H-인돌-7-설폰아미드로 치환하여 실시예 I-59를 실시예 I-62에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7.92 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.44 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 2.16 - 1.72 (m, 4H), 1.37 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.01 (q, J = 4.5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 439.0 (M+H)+.
실시예 I-60
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
2-메틸퀴놀린-8-설폰아미드를 1-메틸-1H-인돌-7-설폰아미드로 치환하여 실시예 I-60을 실시예 I-62에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.29 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 2.13 - 1.88 (m, 3H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.38 - 1.27 (m, 2H), 0.96 (s, 2H). MS (APCI) m/z 440.0 (M+H)+.
실시예 I-61
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
2-메틸퀴놀린-8-설폰아미드를 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-설폰아미드로 치환하여 실시예 I-61을 실시예 I-62에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.93 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.20 - 7.02 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 4H), 2.40 - 2.17 (m, 2H), 2.12 - 1.86 (m, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.27 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 2H). MS (APCI) m/z 426.0 (M+H)+.
실시예 I-62
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-8-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
2-메틸퀴놀린-8-설폰아미드(21.7 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq)를 4 mL 바이얼 내로 칭량하였다. 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해된 실시예 I-54D로부터의 1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산(20.0 mg, 0.08 mmol, 1.0 eq), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카르보디이미드 하이드로클로라이드(30.9 mg, 0.16 mmol, 2.0 eq) 및 DMAP(4-디메틸아미노피리딘, 10.9 mg, 0.09 mmol, 1.1 eq)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 질소 스트림 하에 제거하고, 잔여물을 디메틸설폭사이드/메탄올(1:1)에서 재구성하였다. 시료를 제조 역상 HPLC/MS 방법 트리플루오로아세트산7을 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.12 - 1.89 (m, 3H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 2H), 1.02 - 0.94 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 451.0 (M+H)+ .
실시예 I-63
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
디클로로메탄(2 mL) 중 실시예 I-54D (60 mg, 0.244 mmol) 및 N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민(76 mg, 0.487 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(59.5 mg, 0.487 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(59.6 mg, 0.268 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하고, 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 메탄올(3 mL)에 용해시키고, 여과하였다. 트리플루오로아세트산 방법과 함께 HPLC를 통한 정제는 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.51 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.30 - 8.20 (m, 2H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.24 (qq, J = 7.3, 2.5 Hz, 2H), 2.07 (pd, J = 9.0, 2.5 Hz, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), 0.96 (q, J = 4.4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 451 (M+H)+.
실시예 I-64
1-(2-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
디클로로메탄(2 mL) 중 실시예 I-49B(60 mg, 0.291 mmol) 및 N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민(90 mg, 0.582 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(71.1 mg, 0.582 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(71.1 mg, 0.320 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하고, 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 메탄올(3 mL)에 용해시키고, 여과하였다. 트리플루오로아세트산 방법과 함께 HTP를 통한 정제는 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.49 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.28 - 8.18 (m, 2H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.22 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.93 (q, J = 4.4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 411 (M+H)+.
실시예 I-65
1-[5-(디플루오로메톡시)-2-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-65A
에틸 1-(5-(디플루오로메톡시)-2-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트
아세토니트릴(0.6 mL) 중 실시예 I-31E(에틸 1-(5-하이드록시-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트)(30 mg, 0.127 mmol)의 용액을 0℃에서 물(635 μl, 1.270 mmol) 중 2 M KOH로 2분에 걸쳐 적가 처리하고, 5분 동안 교반하고, 디에틸 (브로모디플루오로메틸)포스포네이트(49.6 μl, 0.279 mmol)로 2분에 걸쳐 적가 처리하고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 메틸 tert-부틸 에테르(50 mL)와 물(25 mL) 사이에서 분할하였다. 메틸 tert-부틸 에테르를 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 헵탄 중 10% -> 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7.02 (dd, J = 3.0, 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 74.5 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.60 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (q, J = 4.2 Hz, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 287 (M+H)+.
실시예 I-65B
1-(5-(디플루오로메톡시)-2-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실산
바이얼에서, 테트라하이드로푸란(1.5 mL) 및 메탄올(1.5 mL) 중 실시예 I-65A(에틸 1-(5-(디플루오로메톡시)-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트)(20 mg, 0.070 mmol)의 용액을 3 M 수성 NaOH (1.5 mL)로 처리하고, 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 1 M 수성 HCl(15 mL)과 메틸 tert-부틸 에테르(50 mL) 사이에서 분할하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.03 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.67 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 1.16 (q, J = 4.2 Hz, 2H).
실시예 I-65C
1-[5-(디플루오로메톡시)-2-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
N,N-디메틸포름아미드(0.3 mL) 중 실시예 I-65B (1-(5-(디플루오로메톡시)-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산(17.2 mg, 0.067 mmol), 퀴놀린-5-설폰아미드)(27.7 mg, 0.133 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(25.5 mg, 0.133 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(16.28 mg, 0.133 mmol)의 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(50 mL)와 1 M 수성 HCl(15 mL) 사이에서 분할하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 0.2 M 수성 HCl(15 mL)로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 헵탄 중 25% -> 100%[200:1:1 에틸 아세테이트:포름산:H2O]의 구배로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.69 (s, 1H), 9.05 (dd, J = 1.6, 4.2 Hz, 1H), 8.94 (dd, J = 1.2, 8.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 4.1, 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 3.0, 8.7 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.26 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.98 (q, J = 4.5 Hz, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 449 (M+H)+.
실시예 I-66
1-(2,6-디에톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-66A
메틸 1-(2,6-디하이드록시페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트
CH2Cl2(50 mL) 중 실시예 I-7A(메틸 1-(2,6-디메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트)(1.03 g, 4.36 mmol)의 용액을 질소 하에 -78℃까지 냉각시키고, CH2Cl2 중 1 M BBr3(4.5 mL, 4.5 mmol)로 적가 처리하고, -78℃에서 40분 동안 교반하고, CH2Cl2 중 더 많은 1 M BBr3(4 mL, 4 mmol)로 처리하고, -78℃에서 25분 동안 교반하고, 1 M 수성 HCl(25 mL)로 한번에 모두 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2(25 mL)로 추출하였다. 조합된 CH2Cl2 층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 헵탄 중 15% -> 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 9.05 (s, 2H), 6.82 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 1.47 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.05 (q, J = 4.2 Hz, 2H).
실시예 I-66B
메틸 1-(2,6-디에톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL) 중 실시예 I-66B(메틸 1-(2,6-디하이드록시페닐)사이클로프로판카르복실레이트)(25 mg, 0.120 mmol) 및 에틸 요오다이드(34.0 μl, 0.420 mmol)의 용액을 미네랄 오일(14.41 mg, 0.360 mmol) 중 소듐 하이드라이드의 60% 분산액으로 처리하고, 주위 온도에서 20분 동안 교반하고, 메틸 tert-부틸 에테르(30 mL)와 1 M 수성 HCl(10 mL) 사이에서 분할하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 물(5 mL)로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 헵탄 중 5% -> 30% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.16 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 3.58 (s, 3H), 1.66 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.16 (q, J = 4.3 Hz, 2H).
실시예 I-66C
1-(2,6-디에톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실산
바이얼에서, 테트라하이드로푸란(1.5 mL) 및 메탄올(1.5 mL) 중 실시예 I-66B(메틸 1-(2,6-디에톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트)(25 mg, 0.095 mmol)의 용액을 3 M 수성 NaOH(1.5 mL)로 처리하고, 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 1 M 수성 HCl(15 mL)과 메틸 tert-부틸 에테르(50 mL) 사이에서 분할하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.15 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 1.71 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.22 (q, J = 4.4 Hz, 2H).
실시예 I-66D
1-(2,6-디에톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
N,N-디메틸포름아미드(0.3 mL) 중 실시예 I-66C, 1-(2,6-디에톡시페닐)사이클로프로판카르복실산(22.8 mg, 0.091 mmol), 퀴놀린-5-설폰아미드(37.9 mg, 0.182 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(34.9 mg, 0.182 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(22.26 mg, 0.182 mmol)의 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(50 mL)와 1 M 수성 HCl(15 mL) 사이에서 분할하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 0.2 M 수성 HCl(15 mL)로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 헵탄 중 25% -> 100%[200:1:1 에틸 아세테이트:포름산:H2O]의 구배로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.21 (s, 1H), 9.04 (dd, J = 1.6, 4.2 Hz, 1H), 9.00 - 8.97 (m, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 1.3, 7.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.4, 8.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 4.1, 8.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.83 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 1.41 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.98 - 0.93 (m, 8H). LC/MS (APCI+) m/z 441 (M+H)+.
실시예 I-67
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
4 mL 바이얼에, 디클로로메탄(DCM)(0.5 mL) 중 실시예 I-54D로부터의 1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산(20 mg, 0.081 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(31.1 mg, 0.162 mmol), 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(10.91 mg, 0.089 mmol)을 첨가하였다. tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(5-설파모일-2-퀴놀릴)카르바메이트(37.8 mg, 0.089 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 질소 스트림 하에 제거하였다. 2,2,2-트리플루오로아세트산(1 mL, 12.98 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 질소 스트림 하에 제거하고, 잔여물을 디메틸 설폭사이드/메탄올에서 재구성하고, 제조 역상 HPLC/MS 방법 트리플루오로아세트산7 상에서 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 6.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.47 - 3.32 (m, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 2.11 - 1.83 (m, 3H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.30 - 1.19 (m, 2H), 1.02 - 0.92 (m, 2H). MS (APCI) m/z 452.0 (M+H)+.
실시예 I-68
1-(5-사이클로프로필-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
N,N-디메틸포름아미드(0.3 mL) 중 실시예 I-12B(1-(5-사이클로프로필-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산)(21.4 mg, 0.092 mmol), 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(41.0 mg, 0.184 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(35.3 mg, 0.184 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(22.51 mg, 0.184 mmol)의 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(50 mL)와 1 M 수성 HCl(15 mL) 사이에서 분할하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 0.2 M 수성 HCl(15 mL)로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 헵탄 중 25% -> 100%[200:1:1 에틸 아세테이트:포름산:H2O]의 구배로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.50 (bs, 1H), 8.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 2H), 7.86 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.84 (tt, J = 5.1, 8.4 Hz, 1H), 1.21 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.93 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.89 - 0.84 (m, 2H), 0.63 - 0.58 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 437 (M+H)+.
실시예 I-69
1-(5-에톡시-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-34B를 실시예 I-31G로부터의 1-(5-에톡시-2-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복실산으로 그리고 퀴놀린-5-설폰아미드를 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드로 치환하여, 실시예 I-69를 실시예 I-34B에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.91 - 8.76 (m, 1H), 8.24 (ddd, J = 7.5, 5.6, 1.1 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.73 (m, 2H), 6.69 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 0.96 (q, J = 4.5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 441.0 (M+H)+.
실시예 I-70
1-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
퀴놀린-5-설폰아미드를 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드로 치환하여 실시예 I-70을 실시예 I-34B에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.42 - 1.14 (m, 11H), 0.98 - 0.88 (m, 2H). MS (APCI) m/z 453.0 (M+H)+.
실시예 I-71
1-[2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
퀴놀린-5-설폰아미드를 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드로 치환하여 실시예 I-71 실시예 I-35B에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.18 (m, 2H), 7.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.86 - 2.67 (m, 4H), 1.25 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.96 (q, J = 4.5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 439.0 (M+H)+.
실시예 I-72
1-[2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
퀴놀린-5-설폰아미드를 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드로 치환하여 실시예 I-72를 실시예 I-57에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7.21 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.18 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.78 (p, J = 6.1 Hz, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 2H), 1.17 - 0.95 (m, 2H). MS (APCI) m/z 478.9 (M+H)+.
실시예 I-73
1-{2-메톡시-5-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-73A
메틸 1-(4-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트
테트라하이드로푸란(25 mL) 중 Q-Phos(펜타페닐(디-tert-부틸포스피노)페로센, 0.076 g, 0.107 mmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.061 g, 0.107 mmol)의 용액에 주위 온도에서 1-브로모-4-메톡시벤젠(0.669 mL, 5.35 mmol), 뒤이어 새로-제조된 (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드의 용액(24.87 mL, 10.69 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔여물을 15분의 기간에 걸쳐 0-30% 구배에서 헵탄 중 에틸 아세테이트로 용출하는 24 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.29 - 7.22 (m, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 1.57 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.15 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 207 (M+H)+.
실시예 I-73B
메틸 1-(3-브로모-4-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트
테트라하이드로푸란(10 mL) 및 탈기수(6.00 mL) 중 실시예 I-73A로부터의 메틸 1-(4-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트(0.702 g, 3.40 mmol) 및 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드(2.65 g, 6.81 mmol)의 용액을 주위 온도에서 40시간 동안 교반하였다. 혼합물을 100 mL의 디에틸 에테르로 희석시키고, 여과하였다. 유기층을 분리하고, 진공 내에서 농축시켰다. 조 잔여물을 100% 디클로로메탄으로 24 g 실리카 겔 카트리지 상에서 용출하는 크로마토그래피에 정제하여, 조 생성물을 제공하였으며, 상기 조 생성물을 15분의 기간에 걸쳐 0-4% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 10 g 실리카 겔 카트리지 상에서 추가로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 1.59 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.15 (q, J = 4.0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 285 (M+H)+.
실시예 I-73C
(1-(3-브로모-4-메톡시페닐)사이클로프로필)메탄올
디클로로메탄(7.0 mL) 중 실시예 I-73B로부터의 메틸 1-(3-브로모-4-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트(0.7 g, 2.455 mmol)의 용액에 0℃에서 디클로로메탄(7.36 mL, 7.36 mmol) 중 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 20 mL 1 N 수성 시트르산으로 켄치하였다. 유기층을 분리하고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 15분의 기간에 걸쳐 0-4% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 10 g 실리카 겔 카트리지 상에서 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 0.86 - 0.79 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 239 (M+H-H2O)+.
실시예 I-73D
2-브로모-1-메톡시-4-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)벤젠
N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 중 실시예 I-73C로부터의 (1-(3-브로모-4-메톡시페닐)사이클로프로필)메탄올(525 mg, 2.042 mmol)의 용액에 0℃에서 소듐 하이드라이드(163 mg, 4.08 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 요오도메탄(0.255 mL, 4.08 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(50 mL)의 첨가를 통해 켄치하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 조 물질을 10분의 기간에 걸쳐 0-50% 에틸 아세테이트/헵탄의 구배로 10 g 실리카 겔 카트리지 상에서 용출하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 0.83 (s, 4H). MS (APCI+) m/z 239 (M+H-메탄올)+.
실시예 I-73E
메틸 1-(2-메톡시-5-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)페닐)사이클로프로판카르복실레이트
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 Q-Phos(펜타페닐(디-tert-부틸포스피노)페로센, 0.028 g, 0.039 mmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.022 g, 0.039 mmol)의 용액에 주위 온도에서 실시예 I-73D로부터의 2-브로모-1-메톡시-4-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)벤젠(0.53 g, 1.955 mmol), 뒤이어 새로 제조된 (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(9.09 mL, 3.91 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 유기층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔여물을 15분의 기간에 걸쳐 0-60% 구배에서 헵탄 중 에틸 아세테이트로 용출하는 24 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.23 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.58 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.10 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 0.86 - 0.79 (m, 4H). MS (APCI+) m/z 259 (M+H-메탄올)+.
실시예 I-73F
1-(2-메톡시-5-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-73E로부터의 메틸 1-(2-메톡시-5-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)페닐)사이클로프로판카르복실레이트(340 mg, 1.171 mmol)를 테트라하이드로푸란(2.6 mL), 메탄올(2.60 mL) 및 물(2.60 mL)에 용해시킨 다음, 소듐 하이드록사이드(234 mg, 5.85 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, pH ~ 5가 될 때까지 1 N 수성 시트르산(약 6 mL)으로 조심스럽게 켄치하였다. 생성된 슬러리를 격렬하게 교반하고, 여과하였다. 물질을 물로 세척하고, 진공 오븐 내에서 밤새 건조하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.23 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.63 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.16 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 0.83 - 0.80 (m, 4H). MS (ESI-) m/z 275 (M-H).
실시예 I-73G
1-{2-메톡시-5-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-73F로부터의 1-(2-메톡시-5-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)페닐)사이클로프로판카르복실산(80 mg, 0.290 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(111 mg, 0.579 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(38.9 mg, 0.318 mmol)의 용액에 퀴놀린-5-설폰아미드(60.3 mg, 0.290 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 1 mL의 수성 1 N 시트르산으로 켄치하고, 유기층을 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 10분의 기간에 걸쳐 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용출하는 10 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 물질을 디에틸 에테르로 트리튜레이션하고, 여과하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.52 (s, 1H), 9.05 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 9.01 - 8.95 (m, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.27 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.93 (s, 2H), 0.80 - 0.76 (m, 4H). MS (APCI+) m/z 467 (M+H)+.
실시예 I-74
1-{2-메톡시-5-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]페닐}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-73F로부터의 1-(2-메톡시-5-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)페닐)사이클로프로판카르복실산(80 mg, 0.290 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(111 mg, 0.579 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(38.9 mg, 0.318 mmol)의 용액에 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(64.3 mg, 0.290 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 1 mL의 수성 1 N 시트르산으로 켄치하고, 유기층을 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 10분의 기간에 걸쳐 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용출하는 10 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 물질을 디에틸 에테르로 트리튜레이션하고, 여과하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.47 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.27 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.92 (s, 2H), 0.84 - 0.72 (m, 4H). MS (APCI+) m/z 481 (M+H)+.
실시예 I-75
1-(2-메톡시퀴놀린-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-75A
1-(2-메톡시퀴놀린-3-일)사이클로프로판카르복실산
3-(브로모메틸)-5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘을 3-(브로모메틸)-2-메톡시퀴놀린으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 I-3A 내지 실시예 I-3D에 기재된 절차에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 I-75B
1-(2-메톡시퀴놀린-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
디클로로메탄(2 mL) 중 실시예 I-75A (45 mg, 0.185 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민(57.4 mg, 0.370 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(45.2 mg, 0.370 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(41.1 mg, 0.185 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔여물을 메탄올(3 mL)에 용해시키고, 여과하였다. 역상 HPLC(C18, CH3CN/H2O(0.1% 트리플루오로아세트산), 5-95%, 20분)를 통한 정제는 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.86 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 7.9, 4.2 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.33 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 1.13 (q, J = 4.3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 448.2 (M+H)+.
실시예 I-76
1-(2-메톡시퀴놀린-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
디클로로메탄(2 mL) 중 1-(2-메톡시퀴놀린-3-일)사이클로프로판카르복실산(실시예 I-75A, 30 mg, 0.123 mmol) 및 N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민(38.3 mg, 0.247 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(30.1 mg, 0.247 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 퀴놀린-5-설폰아미드(25.7 mg, 0.123 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔여물을 메탄올(3 mL)에 용해시키고, 여과하였다. 역상 HPLC(C18, CH3CN/H2O(0.1% 트리플루오로아세트산), 5-95%, 20분)를 통한 정제, 뒤이은 4 g 실리카 겔 카트리지를 통한 정제는 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.90 (d, J = 58.4 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.91 (dd, J = 8.9, 1.4 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 11.8, 7.8 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.34 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 1.13 (q, J = 4.3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 434 (M+H)+.
실시예 I-77
1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-77A
2-브로모-1-이소프로폭시-4-메틸벤젠
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 2-브로모-4-메틸페놀[CAS # 6627-56-0](2 g, 10.69 mmol)에 포타슘 카르보네이트(2.96 g, 21.39 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 2-요오도프로판(2.135 mL, 21.39 mmol)을 적가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 물질을 에틸 아세테이트(10 mL x 2)로 세척하였다. 조합된 유기물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 0-40% 구배에서 헵탄 중 에틸 아세테이트로 용출하는 24 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, 2-브로모-1-이소프로폭시-4-메틸벤젠을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.35 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 8.3, 2.1, 0.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.47 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 229 (M+H)+.
실시예 I-77B
메틸 1-(2-이소프로폭시-5-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트
10 mL의 건조 테트라하이드로푸란 중 실시예 I-77A(2.10 g, 9.17 mmol)에 Q-Phos(펜타페닐(디-tert-부틸포스피노)페로센, 0.130 g, 0.183 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.168 g, 0.183 mmol)을 첨가하였다. 테트라하이드로푸란(0.40 mmol/mL, 46 mL) 중 새로-제조된 (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(45.8 mL, 18.33 mmol)의 용액을 질소 압력 하에 스테인리스강 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 NH4Cl을 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔여물을 0-50% 구배를 사용하는 헵탄 중 에틸 아세테이트로 용출하는 40 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI+) m/z 249 (M+H)+.
실시예 I-77C
1-(2-이소프로폭시-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-77B(2.0 g, 8.05 mmol) 및 리튬 하이드록사이드(1.93 g, 81 mmol)를 메탄올(10 mL) 및 물(3 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 이의 부피의 1/2까지 농축시키고, 2 M 수성 HCl을 첨가함으로써 pH를 0~1까지 조정하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(20 mL x 3)으로 추출하고, 조합된 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.09 - 6.96 (m, 2H), 6.79 - 6.68 (m, 1H), 4.53 (pd, J = 6.1, 0.6 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 0.7 Hz, 3H), 1.60 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.13 (q, J = 4.1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 235 (M+H)+.
실시예 I-77D
1-(2-이소프로폭시-5-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-일설포닐)사이클로프로판카르복사미드
디클로로메탄(2 mL) 중 실시예 I-77C(100 mg, 0.427 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민(133 mg, 0.854 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(104 mg, 0.854 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 퀴놀린-5-설폰아미드(89 mg, 0.427 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔여물을 메탄올(3 mL)에 용해시키고, 여과하였다. 역상 HPLC(C18, CH3CN/H2O(0.1% 트리플루오로아세트산), 5-95%, 20분)를 통한 정제, 뒤이어 염을 제거하기 위해 0-10% 구배에서 에틸 아세테이트 중 메탄올로 용출하는 4 g 실리카 겔 카트리지를 통한 정제는 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.48 (s, 1H), 9.10 - 8.96 (m, 2H), 8.32 (ddd, J = 7.3, 6.1, 1.1 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.33 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.24 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.92 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.89 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 425 (M+H)+.
실시예 I-78
1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]페닐}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
디클로로메탄(2 mL) 중 실시예 I-77C(100 mg, 0.427 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민(133 mg, 0.854 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(104 mg, 0.854 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(95 mg, 0.427 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔여물을 메탄올(2 mL)에 용해시키고, 상기 혼합물을 여과하였다. 역상 HPLC(C18, CH3CN/H2O(0.1% 트리플루오로아세트산), 5-95%, 20분)를 통한 정제, 뒤이어 염을 제거하기 위해 0-10% 구배에서 에틸 아세테이트 중 메탄올로 용출하는 4 g 실리카 겔 카트리지를 통한 정제는 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.45 (s, 1H), 8.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.32 - 8.17 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.36 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.23 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.98 - 0.83 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 439 (M+H)+.
실시예 I-79
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-(2-메톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산을 실시예 I-44B로부터의 1-(2-메톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복실산으로 치환하여, 실시예 I-79를 실시예 I-67에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.83 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.15 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.24 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 0.95 (q, J = 4.4 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 412.0 (M+H)+.
실시예 I-80
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
퀴놀린-5-설폰아미드(22.6 mg, 0.11 mmol, 1.2 eq)를 4 mL 바이얼 내로 칭량하였다. 1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산(실시예 I-86D, 25 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq), 4-디메틸아미노피리딘(12.2 mg, 0.10 mmol, 1.1 eq) 및 EDC HCl(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 HCl, 34.4 mg, 0.18 mmol, 2.0 eq)을 모두 조합하고, 0.4 mL 디클로로메탄에 용해시켰다. 이 스톡 용액을, 퀴놀린-5-설폰아미드를 함유하는 4 mL 바이얼에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 질소 스트림 하에 제거하고, 잔여물을 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시켰다. 혼합물을 제조 역상 HPLC/MS 방법 트리플루오로아세트산8을 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 9.10 - 8.99 (m, 2H), 8.40 - 8.28 (m, 2H), 7.95 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 6.41 - 6.33 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.41 (p, J = 8.9 Hz, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.69 - 1.31 (m, 6H), 0.94 - 0.86 (m, 2H). MS (APCI) m/z 467.0 (M+H)+.
실시예 I-81
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-(2,5-디메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산을 1-(2,5-디메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복실산[CAS #1260676-68-3]으로 치환하여 실시예 I-81을 실시예 I-67에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.01 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.14 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.37 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 1.00 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 396.1 (M+H)+.
실시예 I-82
1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(0.75 mL) 중 실시예 I-89B로부터의 1-(2-에톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산(50 mg, 0.227 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(87 mg, 0.454 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(30.5 mg, 0.250 mmol)의 용액에 퀴놀린-5-설폰아미드(47.3 mg, 0.227 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 1 mL의 수성 1 N 시트르산으로 켄치하고, 유기층을 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 10분의 기간에 걸쳐 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용출하는 10 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 조 물질을 메탄올(0.75 mL)로 트리튜레이션하고, 여과하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.51 (s, 1H), 9.04 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.96 (dt, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 8.32 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.61 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.22 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.92 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.76 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 411 (M+H)+.
실시예 I-83
1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(0.75 mL) 중 실시예 I-89B로부터의 1-(2-에톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산(50 mg, 0.227 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(87 mg, 0.454 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(30.5 mg, 0.250 mmol)의 용액에 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(50.5 mg, 0.227 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 1 mL의 수성 1 N 시트르산으로 켄치하고, 유기층을 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 10분의 기간에 걸쳐 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용출하는 10 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, 조 생성물을 산출하였다. 조 물질을 메탄올(1 mL)로 트리튜레이션하고, 여과하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.47 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.85 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 - 6.98 (m, 1H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.64 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.21 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 0.90 (bs, 2H), 0.79 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 425 (M+H)+.
실시예 I-84
1-(5-에틸-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-84A
2-브로모-4-에틸-1-메톡시벤젠
아세토니트릴(30 mL) 중 1-에틸-4-메톡시벤젠(2 mL, 14.10 mmol)의 용액에 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(2.76 g, 15.51 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소 하에 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 조 물질을 물(50 mL) 및 헥산(100 mL)에 흡수시켰다. 유기물을 분리하고, 무수 마그네슘 설페이트에 걸쳐 건조하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 I-84B
1-(5-에틸-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르보니트릴
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에, BINAP(2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 0.463 g, 0.744 mmol) 및 Pd2(dba)3(트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 0.341 g, 0.372 mmol) 및 탈기된 테트라하이드로푸란(7.59 mL)을 첨가하고, 혼합물을 탈기시키고 질소 하에 30분 동안 교반하였다. 그 후에, 사이클로펜틸 메틸 에테르(18.98 mL) 중 실시예 I-84A로부터의 2-브로모-4-에틸-1-메톡시벤젠(1.497 mL, 9.30 mmol) 및 사이클로프로판카르보니트릴(1.345 mL, 13.95 mmol)의 탈기된 용액을 촉매 현탁액에 첨가하였다. 혼합물에 테트라하이드로푸란 중 1 M LiHMDS(리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 27.9 mL, 27.9 mmol)를 주위 온도에서 30분 이내에 서서히 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응물을 주위 온도까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200 mL) 및 포화된 수성 암모늄 클로라이드(500 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 100 mL의 에틸 아세테이트로 2회 역추출하였다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 40분에 걸쳐 5-100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 80 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.14 (ddd, J = 8.4, 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.63 - 1.59 (m, 2H), 1.30 - 1.24 (m, 2H), 1.21 (td, J = 7.6, 0.8 Hz, 3H).
실시예 I-84C
1-(5-에틸-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-84B로부터의 1-(5-에틸-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르보니트릴(0.681 g, 3.38 mmol)을 에탄올(5 mL)에 용해시켰다. 물(2.500 mL) 중 소듐 하이드록사이드(1.320 g, 33.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매의 부피를 감소시키고, 잔여물을 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, 6 M 수성 HCl(6 mL)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 조 물질을 반응 조건을 밤새 다시 받게 하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 7.01 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.54 - 2.49 (m, 2H), 1.33 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.91 (q, J = 3.8 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 221 (M+H)+.
실시예 I-84D
1-(5-에틸-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 실시예 I-84C로부터의 1-(5-에틸-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산(55 mg, 0.250 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(96 mg, 0.499 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(30.5 mg, 0.250 mmol)의 용액에 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(60 mg, 0.270 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1.0 mL의 수성 1 N HCl로 켄치하고, 상기 반응물을 주사기 필터를 통해 여과하고, 디메틸 설폭사이드로 희석시키고, Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(30 mm Х 150 mm) 상에서 역상 제조 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배를 50 mL/분(0-0.5분 10% A, 0.5-7.0분 선형 구배 10-95% A, 7.0-10.0분 95% A, 10.0-12.0분 선형 구배 95-10% A)의 유속에서 사용하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.15 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.62 (dt, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5, 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.49 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.05 (q, J = 4.2 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 425 (M+H)+.
실시예 I-85
1-{2-메톡시-5-[1-(메틸아미노)사이클로프로필]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-85A
1-(3-브로모-4-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산
메틸 1-(3-브로모-4-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트(0.5 g, 1.754 mmol, 실시예 I-I-73B)를 테트라하이드로푸란(3 mL), 메탄올(3 mL), 및 물(3 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드록사이드(0.351 g, 8.77 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하고, 진공 내에서 농축시키고, pH ~ 5가 될 때까지 1 N 수성 시트르산(약 10 mL)으로 켄치하였다. 생성된 슬러리를 격렬하게 교반하고, 여과하였다. 침전물을 물 및 헥산으로 세척하고, 진공 오븐 내에서 밤새 건조하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.2 Hz, 8.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.65 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.23 (q, J = 4.0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 271 (M+H)+.
실시예 I-85B
tert-부틸 (1-(3-브로모-4-메톡시페닐)사이클로프로필)카르바메이트
건조된 20 mL 바이얼에서 주위 온도에서 질소 하에 톨루엔 (1 mL) 중 실시예 I-85A로부터의 1-(3-브로모-4-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산(100 mg, 0.369 mmol), 2-메틸프로판-2-올(0.141 mL, 1.475 mmol)에 트리에틸아민(0.072 mL, 0.516 mmol), 뒤이어 4 Å 분자체(0.13 g)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 디페닐 포스포라지데이트(phosphorazidate)(0.087 mL, 0.406 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 15분 더 교반하고, 77℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 조 물질을 12분 내에 0-100% 에틸 아세테이트/헵탄으로 12 g 카트리지 상에서 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.21 (bs, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.22 (bs, 2H), 1.14 (bs, 2H). MS (APCI+) m/z 243 (M+H-Boc)+.
실시예 I-85C
tert-부틸 (1-(3-브로모-4-메톡시페닐)사이클로프로필)(메틸)카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드(1.5 mL) 중 NaH(25.9 mg, 0.649 mmol)의 현탁액을 0℃까지 냉각시켰다. 실시예 I-85B로부터의 tert-부틸 (1-(3-브로모-4-메톡시페닐)사이클로프로필)카르바메이트(148 mg, 0.432 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 주위 온도까지 가온시키고, 20분 동안 교반하였다. 요오도메탄(0.035 mL, 0.562 mmol)을 순(neat) 적가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 1 N 수성 암모늄 클로라이드로 켄치하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 조 물질을 12분 이내에 0-100% 에틸 아세테이트/헵탄의 구배로 10 g 실리카 겔 카트리지 상에서 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.29 (s, 2H), 1.17 (s, 2H). MS (ESI+) m/z = 256 (M+H-Boc)+.
실시예 I-85D
tert-부틸 (1-(3-(1-시아노사이클로프로필)-4-메톡시페닐)사이클로프로필)(메틸)카르바메이트
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 BINAP(2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 19.58 mg, 0.031 mmol) 및 Pd2(dba)3(트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 14.39 mg, 0.016 mmol) 및 탈기된 테트라하이드로푸란(321 μl)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 질소 하에 30분 동안 교반하였다. 사이클로펜틸 메틸 에테르(802 μl) 중 실시예 I-85C로부터의 tert-부틸 (1-(3-브로모-4-메톡시페닐)사이클로프로필)(메틸)카르바메이트(140 mg, 0.393 mmol) 및 사이클로프로판카르보니트릴(56.8 μl, 0.589 mmol)의 탈기된 용액을 촉매 현탁액에 첨가하였다. 그 후에, 혼합물에 테트라하이드로푸란 중 1 M LiHMDS(리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 1179 μl, 1.179 mmol)를 주위 온도에서 20분 이내에 서서히 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 주위 온도까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(7 mL) 및 포화된 수성 암모늄 클로라이드(16 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 10 mL의 에틸 아세테이트로 2회 역추출하였다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 12분에 걸쳐 0-50% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 12 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.12 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.06 (bs, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.60 (bs, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.26 (bs, 2H), 1.25 - 1.19 (m, 2H), 1.14 (bs, 2H). MS (ESI+) m/z 243 (M+H-Boc)+.
실시예 I-85E
1-(5-(1-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)사이클로프로필)-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-85D로부터의 tert-부틸(1-(3-(1-시아노사이클로프로필)-4-메톡시페닐)사이클로프로필)(메틸)카르바메이트(75 mg, 0.219 mmol)를 에탄올(0.5 mL)에 용해시켰다. 물(0.250 mL) 중 소듐 하이드록사이드(85 mg, 2.135 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 5일 동안 가열하였다. 용매의 부피를 감소시키고, 잔여물을 1 M 수성 시트르산(2 mL)으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 농축시키고, 10분의 기간에 걸쳐 20-100% 에틸 아세테이트/헵탄의 구배로 12 g 실리카 겔 카트리지 상에서 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.11 - 7.06 (m, 1H), 7.06 - 7.02 (bs, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.63 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (m, 2H), 1.13 (bs, 4H). MS (APCI+) m/z 262 (M+H-Boc)+.
실시예 I-85F
1-{2-메톡시-5-[1-(메틸아미노)사이클로프로필]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(0.5 mL) 중 실시예 I-85E로부터의 1-(5-(1-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)사이클로프로필)-2-메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산(31 mg, 0.086 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(32.9 mg, 0.172 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(11.53 mg, 0.094 mmol)의 용액에 퀴놀린-5-설폰아미드(17.86 mg, 0.086 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 1 mL의 수성 1 N 시트르산으로 켄치하고, 유기층을 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 10분의 기간에 걸쳐 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용출하는 10 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, Boc-중간산물을 산출하였다. 상기 중간산물을 0.2 mL 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산(0.4 mL, 5.19 mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 내에서 증발시키고, 잔여물을 4 mL 디에틸 에테르로 트리튜레이션하였다. 생성된 침전물을 여과하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.57 (s, 1H), 9.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.37 - 1.26 (m, 4H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.98 (s, 2H). MS (APCI+) m/z 452 (M+H)+.
실시예 I-86
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-86A
1-사이클로부틸-3,5-디메톡시벤젠
250 mL 플라스크에서, 1-브로모-3,5-디메톡시벤젠(2 g, 9.21 mmol)[CAS # 20469-65-2]을 테트라하이드로푸란(120 mL)에 용해시키고, 팔라듐(II) 아세테이트(0.207 g, 0.921 mmol) 및 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(0.378 g, 0.921 mmol)으로 처리하고, 뒤이어 테트라하이드로푸란 중 0.5 M 사이클로부틸아연(II) 브로마이드(23.96 mL, 11.98 mmol)를 주위 온도에서 첨가 깔때기를 통해 수 분에 걸쳐 적가하였다. 16시간 후, 혼합물을 80 mL의 포화된 수성 암모늄 클로라이드에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI+) m/z 193 (M+H)+.
실시예 I-86B
2-브로모-5-사이클로부틸-1,3-디메톡시벤젠
250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 실시예 I-86A로부터의 1-사이클로부틸-3,5-디메톡시벤젠(1.7 g, 8.84 mmol)을 디클로로메탄(25 mL)에 용해시키고, 얼음 배쓰에서 0℃까지 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드(1.574 g, 8.84 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50 mL의 포화된 수성 소듐 비카르보네이트에 붓고, 디클로로메탄(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 /석유 에테르=1/10)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.81-3.72 (m 1H), 2.46-2.39 (m, 2H), 2.12-1.96 (m, 3H), 1.84-1.77 (m, 1H).
실시예 I-86C
메틸 1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트
1-브로모-2-메톡시벤젠을 실시예 I-86B로부터의 2-브로모-5-사이클로부틸-1,3-디메톡시벤젠으로 치환하여, 표제 화합물을 실시예 I-1B에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (ESI+) m/z 291 (M+H)+.
실시예 I-86D
1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산
250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 실시예 I-86C로부터의 메틸 1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)사이클로프로판카르복실레이트(3.8 g, 13.09 mmol)를 메탄올(20 mL) 및 테트라하이드로푸란(40 mL)에 용해시키고, 10 M 수성 소듐 하이드록사이드(42.3 mL, 423 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 32시간 동안 교반하고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, 6 N 수성 하이드로겐 클로라이드로 pH=2까지 산성화시켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 Х 100 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 tert-부틸 메틸 에테르(20 mL)로 트리튜레이션하였다. 물질을 여과하고, 건조하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.35-2.22 (m 2H), 2.22-2.08 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.86-1.70 (m, 3H), 1.17-1.08 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 277 (M+H)+.
실시예 I-86E
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-86D로부터의 1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)사이클로프로판카르복실산(87 mg, 0.315 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(121 mg, 0.630 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(38.5 mg, 0.315 mmol)의 용액에 1H-인돌-4-설폰아미드(61.8 mg, 0.315 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 0.5 mL의 수성 1 N HCl로 켄치하고, 조 유기물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(30 mm Х 150 mm) 상에서 역상 제조 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배를 50 mL/분(0-0.5분 10% A, 0.5-7.0분 선형 구배 10-95% A, 7.0-10.0분 95% A, 10.0-12.0분 선형 구배 95-10% A)의 유속에서 사용하였다. 물질을 에틸 아세테이트, 에테르 및 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.59 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 1H), 6.43 - 6.31 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.79 - 1.60 (m, 3H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 0.91 - 0.76 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
실시예 I-87
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]페닐}사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-87A
2-브로모-1-이소프로폭시-4-메틸벤젠
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 2-브로모-4-메틸페놀(2 g, 10.69 mmol)에 포타슘 카르보네이트(2.96 g, 21.39 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 2-요오도프로판(2.135 mL, 21.39 mmol)을 적가하고, 상기 혼합물을 50℃까지 16시간 동안 교반하면서 가열하였다. 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하고, 반응물을 여과하고, 물질을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 헹구었다. 조합된 유기물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 0-40% 구배에서 헵탄 중 에틸 아세테이트로 용출하는 24 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.35 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 8.3, 2.1, 0.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.47 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 229 (M+H)+.
실시예 I-87B
메틸 1-(2-이소프로폭시-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실레이트
10 mL의 건조 테트라하이드로푸란 중 실시예 I-87A로부터의 2-브로모-1-이소프로폭시-4-메틸벤젠(2.10 g, 9.17 mmol)에 Q-Phos(1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)(0.130 g, 0.183 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.168 g, 0.183 mmol)을 첨가하였다. 테트라하이드로푸란(0.40 mmol/mL, 46 mL) 중 새로-제조된 (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(45.8 mL, 18.33 mmol)의 용액을 질소 압력 하에 스테인리스강 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔여물을 0-50% 구배에서 헵탄 중 에틸 아세테이트로 용출하는 40 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI+) m/z 249 (M+H)+.
실시예 I-87C
1-(2-이소프로폭시-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산
메탄올(10 mL) 및 물(3 mL) 중 실시예 I-87B로부터의 메틸 1-(2-이소프로폭시-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실레이트(2.0 g, 8.05 mmol) 및 리튬 하이드록사이드(1.929 g, 81 mmol)의 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 1/2까지 감소시키고, 6 M 수성 HCl을 첨가함으로써 pH ~ 1로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄(20 mL x 3)으로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.09 - 6.96 (m, 2H), 6.79 - 6.68 (m, 1H), 4.53 (pd, J = 6.1, 0.6 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 0.7 Hz, 3H), 1.60 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.13 (q, J = 4.1 Hz, 2H). MS(APCI+) m/z 235 (M+H)+.
실시예 I-87D
2-(디알릴아미노)퀴놀린-5-설폰아미드
5-브로모-2-클로로퀴놀린(8 g, 33.0 mmol)을 1-메틸-2-피롤리디논(33.0 mL)에 용해시켰다. 디알릴아민(12.22 mL, 99 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 100℃에서 30시간 동안 가열하고, 해당 시간에 걸쳐 더 많은(3 x 8 mL) 부분의 알릴아민 스프레드(spread)를 첨가하였다. 반응물의 부피를 감소시키고, 물(100 mL)로 희석시키고, 메틸 tert-부틸 에테르(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 추출물을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하였다. 여과 후, 용매를 진공 내에서 제거하고, 조 물질을 헥산 중 0-5% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, N,N-디알릴-5-브로모퀴놀린-2-아민(10 g, 33.0 mmol)을 제공하였다. N,N-디알릴-5-브로모퀴놀린-2-아민을 테트라하이드로푸란(165 mL)에 용해시키고, n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 14.45 mL, 36.3 mmol)을 대략 5분에 걸쳐 적가하기 전에 용액을 -70℃ 미만까지 냉각시켜, 내부 온도를 -68℃ 미만으로 유지시켰다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 2분 동안 교반하고, SO2(g) 첨가에 의해 켄치하였다. 혼합물을 진공 내에서 농축시켜, 리튬 2-(디알릴아미노)퀴놀린-5-설피네이트(9.71 g, 33.0 mmol)를 제공하였다. 그 후에, 리튬 2-(디알릴아미노)퀴놀린-5-설피네이트를 물(66.0 mL)에 용해시키고, 소듐 아세테이트 트리하이드레이트(6.29 g, 46.2 mmol) 및 (아미노옥시)설폰산(5.22 g, 46.2 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 2 mL의 테트라하이드로푸란을 첨가하고, 교반을 주위 온도에서 또 다른 30분 동안 계속하였다. 90분 후, 반응물을 여과하고, 물질을 물 및 헵탄으로 세척하였다. 조 물질을 300 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 조 물질을 헵탄(0% -> 40%) 중 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.64 (dd, J = 9.6, 0.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.85 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.91 (ddt, J = 17.2, 10.5, 5.2 Hz, 2H), 5.25 - 5.15 (m, 4H), 4.89 (s, 2H), 4.27 (dt, J = 5.5, 1.7 Hz, 4H).
실시예 I-87E
N-((2-(디알릴아미노)퀴놀린-5-일)설포닐)-1-(2-이소프로폭시-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복사미드
디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-87C로부터의 1-(2-이소프로폭시-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산(50 mg, 0.213 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민(26.1 mg, 0.213 mmol) 및 N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(82 mg, 0.427 mmol)의 용액에 실시예 I-87D로부터의 2-(디알릴아미노)퀴놀린-5-설폰아미드(78 mg, 0.257 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하고, 0.5 mL의 1 N 수성 HCl로 켄치하였다. 유기물을 20분에 걸쳐 0-100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 12 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.47 - 8.39 (m, 2H), 8.07 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.4, 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.00 - 5.89 (m, 2H), 5.24 (dq, J = 7.2, 1.6 Hz, 2H), 5.23 - 5.19 (m, 2H), 4.50 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 5.5, 1.6 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.51 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.00 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 520 (M+H)+.
실시예 I-87F
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]페닐}사이클로프로판-1-카르복사미드
N-((2-(디알릴아미노)퀴놀린-5-일)설포닐)-1-(2-이소프로폭시-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복사미드(30 mg, 0.058 mmol)를 에탄올(0.5 mL) 및 물(0.5 mL)에 용해시키고, 질소 버블링 스트림을 통과시켜 탈기시키고, RhCl(PPh3)3(윌킨슨(Wilkinson's) 촉매, 클로리도트리스(트리페닐포스판)로듐(I), 2.67 mg, 2.89 μmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 5시간 후, 용매의 부피를 감소시키고, 반응물을 여과하였다. 침전물을 에테르로 세척하여, 조 물질을 제공하였으며, 상기 조 물질을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(30 mm Х 150 mm) 상에서 역상 제조 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배를 50 mL/분(0-0.5분 10% A, 0.5-7.0분 선형 구배 10-95% A, 7.0-10.0분 95% A, 10.0-12.0분 선형 구배 95-10% A)의 유속에서 사용하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.64 (s, 1H), 8.87 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 2H), 7.99 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.75 (m, 2H), 7.11 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.22 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.91 (q, J = 4.3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
실시예 I-88
1-[2-메톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-88A
1-(4-메톡시페닐)사이클로부탄올
(4-메톡시페닐)마그네슘 브로마이드(121 mL, 60.5 mmol) 용액을 -78℃까지 냉각시킨 후, 사이클로부타논(4.76 mL, 63.7 mmol)을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 주위 온도까지 가온시키고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 켄치하였다. 상기 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르로 희석시켰다. 유기층을 포화된 수성 암모늄 클로라이드 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.50 - 7.40 (m, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.74 - 1.60 (m, 1H).
실시예 I-88B
1-메톡시-4-(1-메톡시사이클로부틸)벤젠
N,N-디메틸포름아미드(66.4 mL) 중 실시예 I-88A로부터의 1-(4-메톡시페닐)사이클로부탄올(7.10 g, 39.8 mmol)의 냉각된(얼음 배쓰) 용액에 소듐 하이드라이드(2.390 g, 59.8 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 요오도메탄(4.96 mL, 80 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 용액을 메틸 tert-부틸 에테르(400 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.39 - 7.30 (m, 2H), 6.95 - 6.75 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.44 - 2.27 (m, 4H), 1.91 (dtt, J = 11.1, 9.3, 4.9 Hz, 1H), 1.64 (dp, J = 11.0, 8.5 Hz, 1H).
실시예 I-88C
2-브로모-1-메톡시-4-(1-메톡시사이클로부틸)벤젠
아세토니트릴(41.6 mL) 중 실시예 I-88B로부터의 1-메톡시-4-(1-메톡시사이클로부틸)벤젠(8 g, 41.6 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(8.15 g, 45.8 mmol)의 용액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 내에서 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄으로 트리튜레이션하고, 여과하였다. 여과물을 12분의 기간에 걸쳐 0-20% 에틸 아세테이트/헵탄의 구배로 40 g 실리카 겔 카트리지 상에서 용출하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.35 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.65 (dq, J = 11.2, 8.4 Hz, 1H). MS (APCI+) m/z 239 (M+H-메탄올)+.
실시예 I-88D
메틸 1-(2-메톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐)사이클로프로판카르복실레이트
테트라하이드로푸란(12 mL) 중 Q-Phos(1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센, 0.052 g, 0.074 mmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.042 g, 0.074 mmol)의 용액에 실시예 I-88C로부터의 2-브로모-1-메톡시-4-(1-메톡시사이클로부틸)벤젠(1 g, 3.69 mmol), 뒤이어 새로-제조된 (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(16.39 mL, 7.38 mmol)의 용액을 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔여물을 15분의 기간에 걸쳐 0-50% 구배에서 헵탄 중 에틸 아세테이트로 용출하는 40 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.30 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.42 - 2.28 (m, 4H), 1.92 (dtt, J = 11.1, 9.3, 4.9 Hz, 1H), 1.66 (dq, J = 11.1, 8.4 Hz, 1H), 1.60 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.12 (q, J = 4.1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 259 (M+H-메탄올)+.
실시예 I-88E
1-(2-메톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-88D로부터의 메틸 1-(2-메톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐)사이클로프로판카르복실레이트(0.29 g, 0.999 mmol)를 테트라하이드로푸란(1.5 mL) 및 메탄올(1.500 mL), 및 물(1.500 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드록사이드(0.200 g, 4.99 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하고, 반응물을 농축시키고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, pH ~ 5가 될 때까지 1 N 시트르산(약 2.5 mL)으로 조심스럽게 켄치하였다. 생성된 슬러리를 격렬하게 교반하고, 여과하였다. 침전물을 물로 세척하고, 진공 오븐 내에서 밤새 건조하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.30 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 4H), 1.91 (dtd, J = 11.2, 9.2, 4.6 Hz, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 3H), 1.18 (q, J = 4.1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 245 (M+H-메탄올)+.
실시예 I-88F
1-[2-메톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-88E로부터의 1-(2-메톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.217 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(83 mg, 0.434 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(29.2 mg, 0.239 mmol)의 용액에 퀴놀린-5-설폰아미드(45.2 mg, 0.217 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 1 mL의 수성 1 N 시트르산으로 켄치하고, 유기층을 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 10분의 기간에 걸쳐 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용출하는 10 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 물질을 디에틸 에테르(3 mL)로 트리튜레이션하고, 여과하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.58 (s, 1H), 9.06 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 4.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.32 (ddd, J = 12.9, 8.6, 4.7 Hz, 2H), 2.24 (ddd, J = 12.2, 9.5, 7.9 Hz, 2H), 1.84 (ddq, J = 10.9, 9.3, 4.8 Hz, 1H), 1.58 (dp, J = 10.9, 8.4 Hz, 1H), 1.31 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.95 (s, 2H). MS (APCI+) m/z 467 (M+H)+.
실시예 I-89
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-(2-에톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-89A
1-(2-에톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판카르보니트릴
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에, BINAP(2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 1.033 g, 1.658 mmol) 및 Pd2(dba)3(트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 0.759 g, 0.829 mmol) 및 탈기된 테트라하이드로푸란(16.92 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 질소 하에 30분 동안 교반하였다. 사이클로펜틸 메틸 에테르(42.3 mL) 중 2-브로모-1-에톡시-4-메틸벤젠(4.459 g, 20.73 mmol)[CAS # 103260-55-5] 및 사이클로프로판카르보니트릴(3.00 mL, 31.1 mmol)의 탈기된 용액을 촉매 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물에 테트라하이드로푸란 중 1 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(62.2 mL, 62.2 mmol)를 주위 온도에서 30분 이내에 서서히 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 주위 온도까지 냉각시키고, 메틸 tert-부틸 에테르(200 mL) 및 포화된 수성 암모늄 클로라이드(140 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 250 mL의 메틸 tert-부틸 에테르로 2회 역추출하였다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 실리카 겔 플러그를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 60분에 걸쳐 0-100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 120 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.08 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.50 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.22 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 202 (M+H)+.
실시예 I-89B
1-(2-에톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-89A로부터의 1-(2-에톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판카르보니트릴(2.865 g, 14.24 mmol)을 에탄올(10 mL)에 용해시켰다. 물(5.00 mL) 중 소듐 하이드록사이드(5.392 g, 135 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 1시간 후, 추가의 에탄올(10 mL)을 첨가하고, 반응물은 90℃에서 72시간 동안 가열을 계속하였다. 상기 반응물을 6 N 수성 하이드로겐 클로라이드(23.13 mL, 139 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 산성 pH로 될 때까지 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.85 (s, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.34 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.95 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 218 (M-H) -.
실시예 I-89C
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-(2-에톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(2 mL) 중 실시예 I-89B로부터의 1-(2-에톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산(0.1 g, 0.454 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(0.174 g, 0.908 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(0.061 g, 0.499 mmol)의 용액에 실시예 I-87D로부터의 2-(디알릴아미노)퀴놀린-5-설폰아미드(0.138 g, 0.454 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 1 mL의 수성 1 N HCl로 켄치하고, 디클로로메탄과 함께 수성/유기 추출기 튜브를 통해 투입하였다. 용매를 제거하여, 조 N-((2-(디알릴아미노)퀴놀린-5-일)설포닐)-1-(2-에톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복사미드를 제공하였다. 조 N-((2-(디알릴아미노)퀴놀린-5-일)설포닐)-1-(2-에톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복사미드를, 0.5 mL의 에탄올 및 0.5 mL의 물로 희석시키고, 질소로 탈기하고, RhCl(PPh3)3(윌킨슨 촉매, 클로리도트리스(트리페닐포스판)로듐(I), 3.4 mg, 3.67 μmol)를 첨가함으로써 탈보호하였다. 반응물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 추가의 RhCl(PPh3)3(10 mg)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 또 다른 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(30 mm Х 150 mm) 상에서 역상 제조 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배를 50 mL/분(0-0.5분 10% A, 0.5-7.0분 선형 구배 10-95% A, 7.0-10.0분 95% A, 10.0-12.0분 선형 구배 95-10% A)의 유속에서 사용하였다. 물질을 메탄올로 트리튜레이션하고, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 8.83 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.00 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.11 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.22 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93 (q, J = 4.3 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 424 (M-H)-.
실시예 I-90
1-[2-메톡시-5-(옥세탄-3-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-90A
3-(4-메톡시페닐)옥세탄-3-올
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 0.5 M (4-메톡시페닐)마그네슘 브로마이드(102 mL, 51.0 mmol)의 냉각된(얼음/염수 배쓰) 용액에 옥세탄-3-온(3.061 g, 42.5 mmol)을 내부 온도를 0℃ 미만으로 유지시키면서 첨가하였다. 반응물을 주위 온도까지 서서히 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드(100 mL)로 켄치하고, 메틸 tert-부틸 에테르(500 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 디에틸 에테르로 트리튜레이션하였다. 잔여물을 40분에 걸쳐 5-50% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 80 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.51 - 7.46 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 4.92 - 4.85 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.14 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 378 (2M+NH4)+, 383 (2M+Na)+.
실시예 I-90B
3-(4-메톡시페닐)옥세탄
디클로로메탄(24 mL) 중 실시예 I-90A로부터의 3-(4-메톡시페닐)옥세탄-3-올(1.679 g, 9.32 mmol) 및 트리에틸실란(1.651 mL, 10.34 mmol)의 냉각된(얼음 배쓰) 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산(7.90 mL, 102 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도까지 가온시켰다. 약 4시간 후, 상기 반응물을 포화된 수성 소듐 비카르보네이트(100 mL)의 신속하게 교반하는 용액에 서서히 부어서 켄치하고, 버블이 가라앉았을 때(pH는 약간 염기성임) 상기 용액을 메틸 tert-부틸 에테르(500 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.38 - 7.31 (m, 2H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 2H), 4.76 (dd, J = 6.9, 6.0 Hz, 2H), 4.20 (tt, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 189 (M+H)+.
실시예 I-90C
3-(3-브로모-4-메톡시페닐)옥세탄
아세토니트릴(25 mL) 중 실시예 I-90B로부터의 3-(4-메톡시페닐)옥세탄(1.45 g, 8.83 mmol)의 용액에 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(1.729 g, 9.71 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 질소 하에 15시간 동안 교반하였다. 추가의 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(0.891 g)을 첨가하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 조 물질을 물(50 mL) 및 헥산(100 mL)에 흡수시켰다. 유기물을 제거하고, 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 40분에 걸쳐 0-50% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 80 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 2H), 4.72 (dd, J = 6.7, 6.1 Hz, 2H), 4.16 (tt, J = 8.4, 6.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
실시예 I-90D
메틸 1-(2-메톡시-5-(옥세탄-3-일)페닐)사이클로프로판카르복실레이트
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 실시예 I-90C로부터의 3-(3-브로모-4-메톡시페닐)옥세탄(1.100, 4.52 mmol)의 용액에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.052 g, 0.090 mmol) 및 Q-Phos(1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)(0.064 g, 0.090 mmol)를 첨가하였다. 질소를 용액을 통해 약 3분 동안 버블링하고, (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(20.11 mL, 9.05 mmol)의 0.4 M 테트라하이드로푸란 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하고, 이때, 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(50 mL)로 켄치하고, 메틸 tert-부틸 에테르(400 mL)로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 유기층을 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 40분에 걸쳐 0-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 80 g 실리카 겔 카트리지 상에서 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 2H), 4.76 (dd, J = 6.9, 6.0 Hz, 2H), 4.18 (tt, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 1.63 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.13 (q, J = 4.1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 263 (M+H)+.
실시예 I-90E
1-(2-메톡시-5-(옥세탄-3-일)페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-90D로부터의 메틸 1-(2-메톡시-5-(옥세탄-3-일)페닐)사이클로프로판카르복실레이트(1.141 g, 4.35 mmol)를 테트라하이드로푸란(3.0 mL), 메탄올(3.0 mL) 및 물(3.0 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드록사이드(1.218 g, 30.4 mmol)로 처리하고, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물의 부피를 감소시키고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, pH가 산성이 될 때까지 진한 수성 HCl(약 2.5mL)로 조심스럽게 켄치하였다. 생성된 슬러리를 격렬하게 교반하고, 여과하였다. 침전물을 물로 세척하고, 진공 오븐 내에서 밤새 건조하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.33 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 2H), 4.75 (dd, J = 6.9, 6.0 Hz, 2H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.68 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.19 (q, J = 4.1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 247 (M-H)-.
실시예 I-90F
1-[2-메톡시-5-(옥세탄-3-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-90E로부터의 1-(2-메톡시-5-(옥세탄-3-일)페닐)사이클로프로판카르복실산(53 mg, 0.213 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(82 mg, 0.427 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(28.7 mg, 0.235 mmol)의 용액에 퀴놀린-5-설폰아미드(50 mg, 0.240 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 0.5 mL의 1 N 수성 HCl로 켄치하고, 상기 반응물을 디클로로메탄과 함께 수성/유기 추출기 튜브를 통해 투입하였다. 유기층을 농축시키고, Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(30 mm Х 150 mm) 상에서 역상 제조 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배를 50 mL/분(0-0.5분 10% A, 0.5-7.0분 선형 구배 10-95% A, 7.0-10.0분 95% A, 10.0-12.0분 선형 구배 95-10% A)의 유속에서 사용하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.23 - 9.08 (m, 2H), 8.66 - 8.44 (m, 2H), 8.40 - 8.06 (m, 1H), 7.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 2H), 4.96 - 4.88 (m, 0H), 4.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.67 - 4.61 (m, 0H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 4.08 (t, J = 10.4 Hz, 0H), 3.65 (s, 3H), 1.51 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 1.04 (q, J = 4.3 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 437(M-H)-.
실시예 I-91
1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-91A
1-(2-브로모페닐)프로판-2-온 옥심
메탄올(160 mL) 및 물(8 mL) 중 2-브로모페닐아세톤(5.00 g, 23.47 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.680 g, 24.17 mmol) 및 소듐 아세테이트(1.981 g, 24.15 mmol)의 용액을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 조 물질을 500 mL의 메틸 tert-부틸 에테르에 첨가하고, 각각 50 mL의 물, 포화된 수성 소듐 비카르보네이트, 및 염수로 세척하였다. 유기물을 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI+) m/z 228, 230 Br 더블릿 (M+H)+.
실시예 I-91B
2-(2-브로모페닐)-3-메틸-2H-아지린
무수 테트라하이드로푸란(227 mL) 중 실시예 I-91A로부터의 1-(2-브로모페닐)프로판-2-온 옥심(5.17 g, 22.67 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(7.92 mL, 45.3 mmol)의 용액에 20 mL의 무수 테트라하이드로푸란 중 메탄설포닐 클로라이드(3.53 mL, 45.3 mmol)의 용액을 주위 온도에서 캐뉼러를 통해 적가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(13.67 mL, 91 mmol)을 적가하였다. 교반을 주위 온도에서 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 통과시키고, 진공 내에서 농축시키고, 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 120 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.54 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.54 (s, 3H). MS (ESI+) m/z (M+H)+.
실시예 I-91C
4-브로모-2-메틸-1H-인돌
o-자일렌(27.5 mL) 중 실시예 I-91B로부터의 2-(2-브로모페닐)-3-메틸-2H-아지린(1.73 g, 8.24 mmol)의 용액을 170℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 80 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.32 (dq, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 0.9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 208 (M-H)-.
실시예 I-91D
2-메틸-1H-인돌-4-설폰아미드
2-프로판올(23.28 mL) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(2.439 mL, 13.97 mmol) 중 실시예 I-91C로부터의 4-브로모-2-메틸-1H-인돌(0.978 g, 4.66 mmol), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄-1,4-디이움-1,4-디설피네이트(0.671 g, 2.79 mmol), PdCl2(AmPhos)2(비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II), 0.165 g, 0.233 mmol)의 용액을 질소로 살포하고, 75℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 여과하여, 조 1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인다졸-4-설피네이트를 제공하였다. 용액에 40 mL의 물, 뒤이어 소듐 아세테이트(0.458 g, 5.59 mmol) 및 (아미노옥시)설폰산(0.632 g, 5.59 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 추가의 소듐 아세테이트(0.458 g, 5.59 mmol) 및 (아미노옥시)설폰산(0.632 g, 5.59 mmol)을 첨가하였다. 4시간 후, 휴니그 염기(Hunig's base)(2 mL)를 첨가하여, 반응 혼합물을 보다 염기성으로 만들고, 추가의 (아미노옥시)설폰산(0.632 g, 5.59 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 용매의 부피를 감소시키고, 혼합물을 2 x 200 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기물을 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 용매를 진공 내에서 제거하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트/헥산 용매 시스템으로 40 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.32 (s, 1H), 7.45 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 (dt, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 0.8 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 208 (M-H)-.
실시예 I-91E
1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-89B로부터의 1-(2-에톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.272 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(104 mg, 0.545 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(36.6 mg, 0.300 mmol)의 용액에 실시예 I-91D로부터의 2-메틸-1H-인돌-4-설폰아미드(57.3 mg, 0.272 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하고, 0.5 mL의 1 N 수성 HCl로 켄치하였다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 12 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하고, 생성된 생성물을 메탄올로 트리튜레이션하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.42 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.42 (dt, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.21 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (q, J = 4.4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 413 (M+H)+.
실시예 I-92
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 1-(5-이소부톡시-2-메톡시-4-피리딜)사이클로프로판카르복실산(33 mg, 0.124 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(47.7 mg, 0.249 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(24 mg, 0.196 mmol)의 용액에 실시예 I-87D로부터의 2-(디알릴아미노)퀴놀린-5-설폰아미드(47 mg, 0.155 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 0.2 mL의 수성 1 N HCl로 켄치하고, 20분에 걸쳐 5-100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 12 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하여, N-((2-(디알릴아미노)퀴놀린-5-일)설포닐)-1-(5-이소부톡시-2-메톡시피리딘-4-일)사이클로프로판카르복사미드를 제공하였다. N-((2-(디알릴아미노)퀴놀린-5-일)설포닐)-1-(5-이소부톡시-2-메톡시피리딘-4-일)사이클로프로판카르복사미드를 에탄올(0.5 mL) 및 물(0.5 mL)에 용해시키고, 질소 버블 통과 스트림으로 탈기시키고, RhCl(PPh3)3(윌킨슨 촉매, 클로리도트리스(트리페닐포스판)로듐(I), 3.2 mg, 3.46 μmol)로 처리하였다. 반응물을 100℃에서 교반하였다. 4시간 후, RhCl(PPh3)3(1 mg)를 첨가하고, 교반을 밤새 가열하면서 계속하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 생성된 침전물을 에테르로 트리튜레이션하였다. 상기 침전물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(30 mm Х 150 mm) 상에서 역상 제조 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배를 50 mL/분(0-0.5분 10% A, 0.5-7.0분 선형 구배 10-95% A, 7.0-10.0분 95% A, 10.0-12.0분 선형 구배 95-10% A)의 유속에서 사용하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 8.78 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.82 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.14 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.44 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.36 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.29 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.02 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 0.68 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 471 (M+H)+.
실시예 I-93
1-{5-메틸-2-[(옥세탄-3-일)옥시]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-93A
3-(2-브로모-4-메틸페녹시)옥세탄
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 2-브로모-4-메틸페놀(1.3 mL, 10.63 mmol)에 포타슘 카르보네이트(2.94 g, 21.25 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 후, 3-브로모옥세탄(2.91 g, 21.25 mmol)을 적가하였다. 반응물을 50℃에서 72시간 동안 교반하면서 가열하였다. 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하고, 반응물을 여과하였다. 물질을 에틸 아세테이트(50 mL)로 2회 세척하였다. 조합된 유기물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 0-40% 구배에서 헵탄 중 에틸 아세테이트로 용출하는 80 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.21 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 7.4, 6.2 Hz, 2H), 4.87 - 4.81 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).
실시예 I-93B
메틸 1-(5-메틸-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)사이클로프로판카르복실레이트
테트라하이드로푸란(6 mL) 중 실시예 I-93A로부터의 3-(2-브로모-4-메틸페녹시)옥세탄(1.724 g, 7.09 mmol)의 용액에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.082 g, 0.142 mmol) 및 Q-Phos(1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)(0.101 g, 0.142 mmol)를 첨가하였다. 질소를 용액을 통해 약 3분 동안 버블링한 다음, (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(26.3 mL, 14.18 mmol)의 0.54 M 테트라하이드로푸란 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 상기 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(50 mL)로 켄치하고, 메틸 tert-부틸 에테르(400 mL)로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 유기층을 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 40분에 걸쳐 0-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 80 g 실리카 겔 카트리지 상에서 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 (ddt, J = 8.2, 2.3, 0.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 - 5.20 (m, 1H), 4.95 (ddt, J = 6.9, 6.1, 0.8 Hz, 2H), 4.70 (ddt, J = 6.9, 5.2, 0.8 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.28 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.63 (qd, J = 4.0, 0.6 Hz, 2H), 1.18 - 1.11 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 263 (M+H)+.
실시예 I-93C
1-(5-메틸-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-93B로부터의 메틸 1-(5-메틸-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)사이클로프로판카르복실레이트(1.84 g, 7.01 mmol)를 테트라하이드로푸란(5 mL) 및 메탄올(5 mL) 및 물(5 mL) 물에 용해시켰다. 혼합물을 소듐 하이드록사이드(1.922 g, 48.1 mmol)로 처리하고, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물의 부피를 감소시키고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, pH가 산성이 될 때까지 진한 수성 HCl(~ 4 mL, 얼음으로 희석됨)로 조심스럽게 켄치하였다. 생성된 슬러리를 격렬하게 교반하고, 여과하였다. 물질을 물로 세척하고, 진공 오븐 내에서 밤새 건조하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.66 (s, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.22 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.74 (dd, J = 7.2, 5.3 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.68 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.21 (q, J = 4.1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 247 (M-H)-.
실시예 I-93D
1-{5-메틸-2-[(옥세탄-3-일)옥시]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-93C로부터의 1-(5-메틸-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)사이클로프로판카르복실산(66 mg, 0.266 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(114 mg, 0.595 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(33 mg, 0.270 mmol)의 용액에 퀴놀린-5-설폰아미드(55.4 mg, 0.266 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하고, 0.3 mL의 1 N 수성 HCl로 켄치하였다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 12 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하고, 생성된 생성물을 에테르로, 그 후에 메탄올로 트리튜레이션하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.05 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.83 (dt, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.96 (p, J = 5.5 Hz, 1H), 4.80 - 4.69 (m, 2H), 4.41 (dd, J = 7.4, 5.1 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.54 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.05 (q, J = 4.0 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 437 (M-H)-.
실시예 I-94
1-[5-에틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-26B를 1-(5-에틸-2-이소부톡시피리딘-3-일)사이클로프로판-1-카르복실산으로 치환하여 실시예 I-94를 실시예 I-26에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.35 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 1.37 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.06 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 0.71 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (APCI) m/z 443.0 (M+H)+.
실시예 I-95
1-(2-{[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}-5-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-95A
(R)-2-브로모-1-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)-4-메틸벤젠
100 mL 플라스크에, 테트라하이드로푸란(23.02 mL) 중 2-브로모-4-메틸페놀(0.897 g, 4.60 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.932 g, 7.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 간단히 교반하고, DIAD(디이소프로필 아조디카르복실레이트, 1.433 mL, 7.37 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 하에 주위 온도에서 간단히 교반하였다. (S)-1-메톡시프로판-2-올(0.415 g, 4.60 mmol)을 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 헵탄 중 에틸 아세테이트(0% -> 30%)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.34 (dt, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H), 4.46 (pd, J = 6.2, 4.8 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 10.4, 5.9 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 10.3, 4.7 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.26 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.36 - 1.30 (m, 3H).
실시예 I-95B
(R)-메틸 1-(2-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실레이트
테트라하이드로푸란(4 mL) 중 실시예 I-95A로부터의 (R)-2-브로모-1-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)-4-메틸벤젠(0.350 g, 1.351 mmol)의 용액에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.016 g, 0.027 mmol) 및 Q-Phos(1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)(0.019 g, 0.027 mmol)를 첨가하였다. 질소를 용액을 통해 약 3분 동안 버블링한 다음, (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(5.00 mL, 2.70 mmol)의 0.54 M 테트라하이드로푸란 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하고, 3 mL 추가의 ZnBr 시약을 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(25 mL)로 켄치하고, 메틸 tert-부틸 에테르(200 mL)로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 유기층을 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 조 물질을 20분에 걸쳐 0-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 24 g 실리카 겔 카트리지 상에서 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.08 - 6.99 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.56 (h, J = 5.9 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 10.2, 5.7 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.61 - 1.57 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.16 - 1.09 (m, 2H).
실시예 I-95C
(R)-1-(2-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-95B로부터의 (R)-메틸 1-(2-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실레이트(0.251 g, 0.902 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 mL), 메탄올(1 mL), 및 물(1 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 소듐 하이드록사이드(0.185 g, 4.63 mmol)로 처리하고, 70℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응물의 부피를 감소시키고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, pH가 산성이 될 때까지 진한 수성 HCl(약 4 mL, 얼음으로 희석됨)로 조심스럽게 켄치하였다. 생성된 물질을 격렬하게 교반하고, 물을 디캔팅하였다(decant). 물질을 물로 세척하고, 톨루엔과 공비혼합(azeotrope)하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.84 - 6.74 (m, 1H), 4.55 (td, J = 6.3, 4.8 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 10.2, 6.1 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 10.2, 4.7 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.67 - 1.56 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.18 (dt, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 1.11 - 1.02 (m, 1H). MS (ESI-) m/z 263 (M-H)-.
실시예 I-95D
1-(2-{[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}-5-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-95C로부터의 (R)-1-(2-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산(59 mg, 0.223 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(96 mg, 0.501 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(28 mg, 0.229 mmol)의 용액에 퀴놀린-5-설폰아미드(46.5 mg, 0.223 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 0.3 mL의 1 N 수성 HCl로 켄치하였다. 조 물질을 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 12 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하고, 생성된 생성물을 에테르, 그 후에 부족한 양의 메탄올로 트리튜레이션하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.99 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.76 (ddd, J = 8.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 8.38 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.4, 2.3, 0.8 Hz, 1H), 6.94 - 6.92 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56 (pd, J = 6.2, 4.5 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 10.1, 6.1 Hz, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.00 (td, J = 3.7, 2.2 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 437 (M-H)-.
실시예 I-96
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-[5-메틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-96A
N-((2-(디알릴아미노)퀴놀린-5-일)설포닐)-1-(2-이소부톡시-5-메틸피리딘-3-일)사이클로프로판카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 1-(2-이소부톡시-5-메틸피리딘-3-일)사이클로프로판카르복실산(35 mg, 0.140 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(65 mg, 0.339 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(20 mg, 0.164 mmol)의 용액에 실시예 I-87D로부터의 2-(디알릴아미노)퀴놀린-5-설폰아미드(52 mg, 0.171 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 0.3 mL의 수성 1 N HCl로 켄치하고, 20분에 걸쳐 5-100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 12 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. MS (APCI+) m/z 535 (M+H)+.
실시예 I-96B
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-[5-메틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드
에탄올(0.5 mL) 및 물(0.5 mL)의 용액을 15분 동안 질소를 통해 버블링함으로써 탈기시켰다. 혼합물을 실시예 I-96A로부터의 N-((2-(디알릴아미노)퀴놀린-5-일)설포닐)-1-(2-이소부톡시-5-메틸피리딘-3-일)사이클로프로판카르복사미드(73 mg, 0.137 mmol) 및 RhCl(PPh3)3(윌킨슨 촉매, 클로리도트리스(트리페닐포스판)로듐(I), 4.3 mg, 4.65 μmol)의 혼합물에 질소 하에 첨가하였다. 상기 반응물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 생성된 물질을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(30 mm Х 150 mm) 상에서 역상 제조 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배를 50 mL/분(0-0.5분 10% A, 0.5-7.0분 선형 구배 10-95% A, 7.0-10.0분 95% A, 10.0-12.0분 선형 구배 95-10% A)의 유속에서 사용하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.75 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.79 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.41 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.31 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.97 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 455 (M+H)+.
실시예 I-97
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 1-(2-이소프로폭시-5-메틸피리딘-3-일)사이클로프로판카르복실산(35 mg, 0.149 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(65 mg, 0.339 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(25 mg, 0.205 mmol)의 용액에 실시예 I-87D로부터의 2-(디알릴아미노)퀴놀린-5-설폰아미드(47 mg, 0.155 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 0.3 mL의 수성 1 N HCl로 켄치하고, 20분에 걸쳐 5-100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 12 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하여, N-((2-(디알릴아미노)퀴놀린-5-일)설포닐)-1-(2-이소프로폭시-5-메틸피리딘-3-일)사이클로프로판카르복사미드를 제공하였다. N-((2-(디알릴아미노)퀴놀린-5-일)설포닐)-1-(2-이소프로폭시-5-메틸피리딘-3-일)사이클로프로판카르복사미드를 질소 하에 에탄올(0.5 mL) 및 물(0.5 mL)의 탈기된 용액에 RhCl(PPh3)3(윌킨슨 촉매, 클로리도트리스(트리페닐포스판)로듐(I), 3.2 mg, 3.46 μmol)와 조합하였다. 상기 반응물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 생성된 물질을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(30 mm Х 150 mm) 상에서 역상 제조 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배를 50 mL/분(0-0.5분 10% A, 0.5-7.0분 선형 구배 10-95% A, 7.0-10.0분 95% A, 10.0-12.0분 선형 구배 95-10% A)의 유속에서 사용하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.73 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.91 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.06 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.27 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.99 (q, J = 4.4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 441 (M+H)+.
실시예 I-98
N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-[5-에틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 1-(5-에틸-2-이소부톡시피리딘-3-일)사이클로프로판카르복실산(35 mg, 0.133 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(58 mg, 0.303 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(25 mg, 0.205 mmol)의 용액에 실시예 I-87D로부터의 2-(디알릴아미노)퀴놀린-5-설폰아미드(46 mg, 0.152 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 0.2 mL의 수성 1 N HCl로 켄치하고, 20분에 걸쳐 5-100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 12 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하여, N-((2-(디알릴아미노)퀴놀린-5-일)설포닐)-1-(5-에틸-2-이소부톡시피리딘-3-일)사이클로프로판카르복사미드를 제공하였다. N-((2-(디알릴아미노)퀴놀린-5-일)설포닐)-1-(5-에틸-2-이소부톡시피리딘-3-일)사이클로프로판카르복사미드를 질소 하에 에탄올(0.5 mL) 및 물(0.5 mL)의 탈기된 용액 중 RhCl(PPh3)3(윌킨슨 촉매, 클로리도트리스(트리페닐포스판)로듐(I), 3.2 mg, 3.46 μmol)와 조합하였다. 반응물을 100℃까지 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 생성된 물질을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(30 mm Х 150 mm) 상에서 역상 제조 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배를 50 mL/분(0-0.5분 10% A, 0.5-7.0분 선형 구배 10-95% A, 7.0-10.0분 95% A, 10.0-12.0분 선형 구배 95-10% A)의 유속에서 사용하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.49 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.80 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 1.42 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.35 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.01 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.68 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 469 (M+H)+.
실시예 I-99
1-[2-에톡시-5-(2-에톡시프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-103E로부터의 1-(2-에톡시-5-(2-에톡시프로판-2-일)페닐)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.205 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(79 mg, 0.410 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(27.6 mg, 0.226 mmol)의 용액에 퀴놀린-5-설폰아미드(42.7 mg, 0.205 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 1 mL의 1 N 수성 시트르산으로 켄치하고, 유기층을 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 10분의 기간에 걸쳐 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용출하는 10 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 조 물질을 메탄올(0.5 mL)로 트리튜레이션하고, 여과하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.48 (s, 1H), 9.05 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 4.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.64 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.33 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.94 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 0.74 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 481 (M-H)-.
실시예 I-100
1-[2-(디플루오로메톡시)-5-메틸페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-100A
2-브로모-4-클로로-1-(디플루오로메톡시)벤젠
2-브로모-4-클로로페놀(3.82 g, 18.4 mmol)을 아세토니트릴(92 mL)에 용해시켰다. 생성된 현탁액을 아세톤-건조 얼음 배쓰에서 -25℃ 미만까지 냉각시키고, 디에틸 (브로모디플루오로메틸)포스포네이트(4.91 mL, 27.6 mmol)를 첨가하고, 포타슘 하이드록사이드(20.66 g, 368 mmol)를, 온도가 -15℃ 미만에서 유지되는 속도로 적가하였다. 첨가를 완료한 후(5분 미만), 반응물을 추가의 15분 동안 교반하고, 주위 온도까지 가온시켰다. 상기 반응물을 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하고, 물로 3회, 염수로 1회 세척하고, 농축시켰다. 조 물질을 20분에 걸쳐 0-10% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 8.7, 0.9 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 73.0 Hz, 1H).
실시예 I-100B
메틸 1-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)페닐)사이클로프로판카르복실레이트
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 실시예 I-100A로부터의 2-브로모-4-클로로-1-(디플루오로메톡시)벤젠(0.887 g, 3.45 mmol)의 용액에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.040 g, 0.069 mmol) 및 Q-Phos(1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)(0.049 g, 0.069 mmol)를 첨가하였다. 질소를 용액을 통해 약 3분 동안 버블링하고, (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(12.76 mL, 6.89 mmol)의 0.54 M 테트라하이드로푸란 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(25 mL)로 켄치하고, 메틸 tert-부틸 에테르(200 mL)로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 유기층을 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 조 물질을 제공하였으며, 상기 조 물질을 20분에 걸쳐 0-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 24 g 실리카 겔 카트리지 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 6.45 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.22 - 1.13 (m, 2H).
실시예 I-100C
메틸 1-(2-(디플루오로메톡시)-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실레이트
테트라하이드로푸란(1 mL) 중 실시예 I-100B로부터의 메틸 1-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)페닐)사이클로프로판카르복실레이트(260 mg, 0.940 mmol) 및 PEPPSI IPentCl(17 mg, 0.020 mmol)의 용액을 질소로 5분 동안 퍼지하였다. 디메틸아연(1.880 mL, 1.880 mmol), 1 M 테트라하이드로푸란을 적가하였다. 30분 후, 추가의 디메틸아연 용액(1mL, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 50℃까지 가온시켰다. 4시간 후, 상기 반응물을 냉각시키고, 15 mL의 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 켄치하고, 150 mL의 메틸 tert-부틸 에테르로 희석시켰다. 유기물을 분리하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 조 물질을 20분에 걸쳐 5-50% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 12 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.10 (dd, J = 6.4, 2.2 Hz, 2H), 7.02 (dt, J = 8.8, 1.0 Hz, 1H), 6.44 (td, J = 74.5, 0.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.18 (q, J = 4.3 Hz, 2H).
실시예 I-100D
1-[2-(디플루오로메톡시)-5-메틸페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-100C로부터의 1-(2-(디플루오로메톡시)-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산(58 mg, 0.239 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(92 mg, 0.479 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(29.3 mg, 0.239 mmol)의 용액에 퀴놀린-5-설폰아미드(70 mg, 0.336 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 0.3 mL의 1 N 수성 HCl로 켄치하고, 디클로로메탄(3 x 1 mL)으로 추출하였다. 추출물을 농축시키고, 조 물질을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(30 mm Х 150 mm) 상에서 역상 제조 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배를 50 mL/분(0-0.5분 10% A, 0.5-7.0분 선형 구배 10-95% A, 7.0-10.0분 95% A, 10.0-12.0분 선형 구배 95-10% A)의 유속에서 사용하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.64 (s, 1H), 9.03 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.98 (dt, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 8.31 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.34 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 1.03 (q, J = 4.6 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 431 (M-H)-.
실시예 I-101
1-[2-에톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-101A
메틸 2-(4-에톡시페닐)-2-메틸프로파노에이트
테트라하이드로푸란(153 mL) 중 아연(5.42 g, 83 mmol)의 현탁액을 브롬(0.569 mL, 11.05 mmol)으로 처리하고 주위 온도 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하면서 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트(10.0 g, 55.2 mmol)의 적가로 처리함으로써 새로-제조된 (1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아연(II) 브로마이드(146 mL, 21.93 mmol)의 용액을 제조하였다. 1-브로모-4-에톡시벤젠(2.132 mL, 14.62 mmol)을 테트라하이드로푸란(58.5 mL)에 용해시키고, Q-Phos(1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)(0.208 g, 0.292 mmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.168 g, 0.292 mmol)을 첨가하였다. 새로 제조된 (1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아연(II) 브로마이드(146 mL, 21.93 mmol)의 용액을 ~ 3℃의 약간의 발열을 유지하면서 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 60분 동안 교반하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드(0.5 mL)로 켄치하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 희석시켰다. 유기층을 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 120 g 실리카 겔 컬럼 상으로 직접 로딩하고, 0-20% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.43 - 1.38 (m, 9H). MS (ESI+) m/z 222 (M+H)+.
실시예 I-101B
메틸 2-(3-브로모-4-에톡시페닐)-2-메틸프로파노에이트
아세토니트릴(20.24 mL) 중 실시예 I-101A로부터의 메틸 2-(4-에톡시페닐)-2-메틸프로파노에이트(1.35 g, 6.07 mmol)의 용액을 N-브로모숙신이미드(1.135 g, 6.38 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 200 mL의 메틸 tert-부틸 에테르로 희석시키고, 100 mL의 5% 수성 NaOH 용액으로 켄치하였다. 유기층을 분리하고, 포화된 수성 소듐 비카르보네이트 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, ~ 20 mL까지 농축시키고, 다시 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 헵탄 중 에틸 아세테이트(0% -> 30%)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.51 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.45 (td, J = 7.0, 0.6 Hz, 3H).
실시예 I-101C
2-(3-브로모-4-에톡시페닐)-2-메틸프로판-1-올
테트라하이드로푸란(8.30 mL) 중 실시예 I-101B로부터의 메틸 2-(3-브로모-4-에톡시페닐)-2-메틸프로파노에이트(1.25 g, 4.15 mmol)의 냉각된(5℃ 미만) 용액에 테트라하이드로푸란 중 1 M 리튬 알루미늄하이드라이드(2.91 mL, 2.91 mmol)의 용액을 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 1.5 mL의 아세톤의 첨가에 의해 켄치하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2개의 투명한 층이 존재할 때까지 50 mL의 포화된 수성 로첼 염(Rochelle's salt)과 함께 교반하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.04 - 0.85 (m, 1H).
실시예 I-101D
2-브로모-1-에톡시-4-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)벤젠
테트라하이드로푸란(8.05 mL) 중 실시예 I-101C로부터의 2-(3-브로모-4-에톡시페닐)-2-메틸프로판-1-올(1.1 g, 4.03 mmol)의 냉각된(얼음 배쓰) 용액에 소듐 하이드라이드(0.242 g, 6.04 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 요오도메탄(0.501 mL, 8.05 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응물을 서서히 켄치하고, 용액을 메틸 tert-부틸 에테르(30 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 헵탄 중 에틸 아세테이트(0% -> 20%)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 (s, 6H).
실시예 I-101E
메틸 1-(2-에톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐)사이클로프로판카르복실레이트
테트라하이드로푸란(4 mL) 중 실시예 I-101D로부터의 2-브로모-1-에톡시-4-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)벤젠(0.80 g, 2.79 mmol)의 용액에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.032 g, 0.056 mmol) 및 Q-Phos(1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)(0.040 g, 0.056 mmol)를 첨가하였다. 질소를 용액을 통해 약 10분 동안 버블링시켰다. (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(0.45 M, 12.38 mL, 5.57 mmol)의 테트라하이드로푸란 용액을 5분에 걸쳐 적가하고, 온도를 19-23℃로부터 서서히 증가시켰다. 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 추가의 (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(12.38 mL, 5.57 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(50 mL)로 켄치하고, 메틸 tert-부틸 에테르(400mL)로 희석시켰다. 유기물을 분리하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 조 물질을 20분에 걸쳐 0-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 40 g 실리카 겔 카트리지 상에서 용출하여 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.24 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.60 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.31 (s, 6H), 1.12 (q, J = 4.1 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 307 (M+H)+.
실시예 I-101F
1-(2-에톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-101E로부터의 메틸 1-(2-에톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐)사이클로프로판카르복실레이트(0.843 g, 2.75 mmol)를 테트라하이드로푸란(4 mL), 메탄올(4 mL), 및 물(4 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 소듐 하이드록사이드(0.569 g, 14.23 mmol)로 처리하고, 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, pH ~ 5가 될 때까지 2 N 수성 시트르산(약 8 mL)으로 조심스럽게 켄치하였다. 생성된 에멀젼을 격렬하게 교반하고, 수성층을 제거하고, 유기층을 물(2 x 0.3 mL)로 세척하였다. 혼합물을 톨루엔과의 공비혼합을 통해 건조하고, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.24 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 1.64 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.17 (q, J = 4.1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 290.9 (M-H)-.
실시예 I-101G
1-[2-에톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-101F로부터의 1-(2-에톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐)사이클로프로판카르복실산(72 mg, 0.246 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(94 mg, 0.493 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(30.1 mg, 0.246 mmol)의 용액에 퀴놀린-5-설폰아미드(56 mg, 0.269 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 0.2 mL의 수성 2 N 시트르산으로 켄치하고, 잔여물을 20분의 기간에 걸쳐 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용출하는 12 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 조 물질을 디에틸 에테르로 트리튜레이션하고, 여과하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.42 (s, 1H), 9.03 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.94 (dt, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.60 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.30 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H), 0.93 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.69 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 481 (M-H)-.
실시예 I-102
1-[2-에톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-102A
1-(4-에톡시페닐)사이클로부탄올
1 M (4-에톡시페닐)마그네슘 브로마이드(50 mL, 50.0 mmol)의 냉각된(얼음/NaCl 배쓰) 용액에 사이클로부타논(3.25 g, 45.5 mmol)을, 내부 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 반응물을 주위 온도까지 서서히 가온시키고, 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드(100 mL)로 켄치하고, 메틸 tert-부틸 에테르(200 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 조 물질을 헵탄 중 에틸 아세테이트(0% -> 20%)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.44 - 7.37 (m, 2H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.57 - 2.47 (m, 2H), 2.34 (tdd, J = 9.5, 7.7, 3.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.63 (dddd, J = 16.4, 11.2, 8.7, 7.7 Hz, 1H).
실시예 I-102B
1-에톡시-4-(1-메톡시사이클로부틸)벤젠
테트라하이드로푸란(91 mL) 중 실시예 I-102A로부터의 1-(4-에톡시페닐)사이클로부탄올(8.74 g, 45.5 mmol)의 냉각된(얼음 배쓰) 용액에 소듐 하이드라이드(3.09 g, 77 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 요오도메탄(6.23 mL, 100 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도까지 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여, 반응물을 서서히 켄치하고, 용액을 메틸 tert-부틸 에테르(300 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 헵탄 중 에틸 아세테이트(0% -> 20%)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.37 - 7.29 (m, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.44 - 2.26 (m, 4H), 1.92 (dtd, J = 11.1, 9.1, 4.6 Hz, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 I-102C
2-브로모-1-에톡시-4-(1-메톡시사이클로부틸)벤젠
아세토니트릴(7.59 mL) 중 실시예 I-102B로부터의 1-에톡시-4-(1-메톡시사이클로부틸)벤젠(0.47 g, 2.278 mmol)의 용액을 NBS(N-브로모숙신이미드, 0.426 g, 2.392 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, 40℃까지 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도까지 냉각시키고, 20 mL의 메틸 tert-부틸 에테르로 희석시키고, 10 mL의 5% 수성 NaOH로 켄치하였다. 유기층을 포화된 수성 소듐 비카르보네이트 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, ~ 20 mL까지 농축시키고, 다시 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 헵탄 중 에틸 아세테이트(0% -> 30%)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 2H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.44 (td, J = 6.9, 3.9 Hz, 1H).
실시예 I-102D
메틸 1-(2-에톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐)사이클로프로판카르복실레이트
테트라하이드로푸란(2 mL) 중 실시예 I-102C로부터의 2-브로모-1-에톡시-4-(1-메톡시사이클로부틸)벤젠(230 mg, 0.807 mmol)의 용액에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(9.28 mg, 0.016 mmol) 및 Q-Phos(1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)(11.46 mg, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 질소를 용액을 통해 약 10분 동안 버블링시켰다. (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(0.45 M, 4 mL, 1.800 mmol)의 테트라하이드로푸란 용액을 5분에 걸쳐 적가하고, 온도를 19-23℃로부터 서서히 증가시켰다. 반응물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(2 mL, 0.90 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(15 mL)로 켄치하고, 메틸 tert-부틸 에테르(100 mL)로 희석시켰다. 유기물을 분리하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 조 물질을 20분에 걸쳐 0-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 24 g 실리카 겔 카트리지 상에서 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.31 - 7.22 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.44 - 2.29 (m, 4H), 1.94 (dtd, J = 11.1, 9.1, 4.7 Hz, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.61 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 (q, J = 4.1 Hz, 2H).
실시예 I-102E
1-(2-에톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-102D로부터의 메틸 1-(2-에톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐)사이클로프로판카르복실레이트(0.160 g, 0.526 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 mL), 메탄올(1 mL) 및 물(1 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드록사이드(0.122 g, 3.05 mmol)로 처리하고, 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, pH ~ 5가 될 때까지 2 N 수성 시트르산(약 1.5 mL)으로 조심스럽게 켄치하였다. 물을 여과에 의해 제거하고, 물질을 물로 세척하고, 질소 스트림 하에 건조하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 11.40 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.44 - 2.30 (m, 4H), 1.94 (dtt, J = 11.1, 9.4, 4.9 Hz, 1H), 1.76 - 1.58 (m, 3H), 1.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.21 (q, J = 4.1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 288.9 (M-H)-.
실시예 I-102F
1-[2-에톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-102E로부터의 1-(2-에톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐)사이클로프로판카르복실산(72 mg, 0.248 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(95 mg, 0.496 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(30.3 mg, 0.248 mmol)의 용액에 퀴놀린-5-설폰아미드(55 mg, 0.264 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 0.2 mL의 2 N 수성 시트르산으로 켄치하고, 잔여물을 20분의 기간에 걸쳐 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용출하는 12 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 조 물질을 디에틸 에테르로 트리튜레이션하고, 여과하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.49 (s, 1H), 9.01 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.91 (dt, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 8.35 - 8.23 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.34 - 2.11 (m, 4H), 1.81 (ddq, J = 11.0, 9.3, 4.8 Hz, 1H), 1.54 (dp, J = 10.9, 8.3 Hz, 1H), 1.29 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.92 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 0.71 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 479 (M-H)-.
실시예 I-103
1-[2-에톡시-5-(2-에톡시프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-103A
1-(3-브로모-4-에톡시페닐)에타논
메탄올(70 mL) 및 물(7 mL) 중 1-(4-에톡시페닐)에타논(10 g, 60.9 mmol)의 용액에 디브롬(3.28 mL, 63.9 mmol)을 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 반응물을 물(20 mL)로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 진공 내에서 농축시켰다. 혼합물을 10분의 기간에 걸쳐 100% 디클로로메탄으로 40 g 실리카 겔 카트리지 상에서 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 243 (M+H)+.
실시예 I-103B
2-(3-브로모-4-에톡시페닐)프로판-2-올
디에틸 에테르(2.98 mL, 8.93 mmol) 및 테트라하이드로푸란(3 mL) 중 메틸마그네슘 브로마이드의 용액에 -30℃에서 디클로로메탄(6 mL) 중 실시예 I-103A로부터의 1-(3-브로모-4-에톡시페닐)에타논(1.55 g, 6.38 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 90분 동안 그리고 -5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 아세트산(0.548 mL, 9.56 mmol)으로 켄치하고, 30 mL의 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 진공 내에서 증발시키고, 생성된 잔여물을 10분의 기간에 걸쳐 구배 0-100% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출하는 40 g 실리카 겔 카트리지 상에서 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 241 (M+H-H2O)+.
실시예 I-103C
2-브로모-1-에톡시-4-(2-에톡시프로판-2-일)벤젠
N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중 실시예 I-103B로부터의 2-(3-브로모-4-에톡시페닐)프로판-2-올(400 mg, 1.544 mmol)의 용액에 0℃에서 소듐 하이드라이드(154 mg, 3.86 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 요오도에탄(481 mg, 3.09 mmol)을 첨가하고, 반응물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(80 mL)의 첨가를 통해 켄치하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 조 물질을 10분의 기간에 걸쳐 0-60% 에틸 아세테이트/헵탄의 구배로 12 g 실리카 겔 카트리지 상에서 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 241 (M+H-CH3CH2OH)+.
실시예 I-103D
메틸 1-(2-에톡시-5-(2-에톡시프로판-2-일)페닐)사이클로프로판카르복실레이트
테트라하이드로푸란(8 mL) 중 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.015 g, 0.027 mmol) 및 Q-Phos(1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센, 0.019 g, 0.027 mmol)의 용액에 1 mL의 테트라하이드로푸란 중 실시예 I-103C로부터의 2-브로모-1-에톡시-4-(2-에톡시프로판-2-일)벤젠(0.385 g, 1.341 mmol), 뒤이어 새로-제조된 (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(5.96 mL, 2.68 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 또 다른 등가의 Zn 시약(3 mL)을 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 또 다른 등가의 Zn 시약(3 mL)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 총 4일 동안 교반하였다. 상기 반응물을 50℃까지 16시간 동안 가열하고, 70℃까지 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔여물을 12분의 기간에 걸쳐 0-100% 구배에서 헵탄 중 에틸 아세테이트로 용출하는 24 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, 조 생성물을 제공하였다. 조 물질을 7분 동안 100% 디클로로메탄, 뒤이어 2분 동안 100% 에틸 아세테이트로 용출하는 24 g 실리카 겔 카트리지 상에서 재크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.25 (m, 1H), 7.24 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.59 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.10 (q, J = 4.1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 261 (M+H-CH3CH2OH)+.
실시예 I-103E
1-(2-에톡시-5-(2-에톡시프로판-2-일)페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-103D로부터의 메틸 1-(2-에톡시-5-(2-에톡시프로판-2-일)페닐)사이클로프로판카르복실레이트(0.295 g, 0.963 mmol)를 테트라하이드로푸란(1.5 mL), 메탄올(1.500 mL), 및 물(1.500 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 소듐 하이드록사이드(0.193 g, 4.81 mmol)로 처리하고, 35℃에서 16시간 동안 교반하고, 농축시키고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, pH ~ 5가 될 때까지 1 N 수성 시트르산(약 2.5 mL)으로 조심스럽게 켄치하였다. 생성된 슬러리를 격렬하게 교반하고, 여과하였다. 침전물을 물로 세척하고, 진공 오븐 내에서 밤새 건조하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.48 (bs,1H), 7.25 (m, 2H), 6.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.16 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 291 (M-H)-.
실시예 I-103F
1-[2-에톡시-5-(2-에톡시프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-103E로부터의 1-(2-에톡시-5-(2-에톡시프로판-2-일)페닐)사이클로프로판카르복실산(50 mg, 0.171 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(65.6 mg, 0.342 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(20.89 mg, 0.171 mmol)의 용액에 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(40 mg, 0.180 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 수성 2 N 시트르산(0.2 mL)으로 켄치하고, 잔여물을 20분의 기간에 걸쳐 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용출하는 12 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, 조 물질을 제공하였다. 조 물질을 디에틸 에테르로 트리튜레이션하고, 여과하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.38 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.18 (ddd, J = 7.4, 5.2, 1.1 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.63 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.38 (s, 6H), 1.30 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.91 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 0.72 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 495 (M-H)-.
실시예 I-104
1-[2-에톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-104A
2-브로모-1-에톡시-4-(2-메톡시프로판-2-일)벤젠
N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중 2-(3-브로모-4-에톡시페닐)프로판-2-올(400 mg, 1.544 mmol) 실시예 I-103B의 용액에 0℃에서 미네랄 오일 중 60 중량% 소듐 하이드라이드(123 mg, 3.09 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 요오도메탄(0.193 mL, 3.09 mmol)을 첨가하고, 반응물을 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(70 mL)의 첨가를 통해 켄치하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 조 물질을 10분의 기간에 걸쳐 0-60% 에틸 아세테이트/헵탄의 구배로 12 g 실리카 겔 카트리지 상에서 용출하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (DCI+) m/z 241 (M+H-메탄올)+.
실시예 I-104B
메틸 1-(2-에톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐)사이클로프로판카르복실레이트
테트라하이드로푸란(8 mL) 중 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.016 g, 0.028 mmol) 및 Q-Phos(1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)(0.020 g, 0.028 mmol)의 용액에 1 mL 테트라하이드로푸란 중 실시예 I-104A로부터의 2-브로모-1-에톡시-4-(2-메톡시프로판-2-일)벤젠 (0.385 g, 1.409 mmol), 뒤이어 새로-제조된 (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(6.26 mL, 2.82 mmol)의 용액을 주위 온도에서 첨가하였다. 3시간 후, 추가의 Zn 시약(3 mL)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 추가의 Zn 시약(3 mL)을 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 총 4일 동안 교반하고, 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔여물을 12분의 기간에 걸쳐 0-100% 구배에서 헵탄 중 에틸 아세테이트로 용출하는 24 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.24 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.59 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.11 (q, J = 4.1 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 261 (M+H-메탄올)+.
실시예 I-104C
1-(2-에톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-104B로부터의 메틸 1-(2-에톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐)사이클로프로판카르복실레이트(0.345 g, 1.180 mmol)를 테트라하이드로푸란(1.5 mL), 메탄올(1.500 mL), 및 물(1.500 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드록사이드(0.236 g, 5.90 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 16시간 동안 교반하고, 농축시키고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, pH ~ 5가 될 때까지 1 N 수성 시트르산(약 3 mL)으로 조심스럽게 켄치하였다. 생성된 슬러리를 격렬하게 교반하고, 수성층을 디캔팅하였다. 조 물질을 물로 세척하고, 디캔팅하였다. 물질을 물로 세척하고, 톨루엔(3 x 2 mL)으로 공비혼합함으로써 건조하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.56 (bs, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.65 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.17 (q, J = 4.1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 277 (M-H)-.
실시예 I-104D
1-[2-에톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-104C로부터의 1-(2-에톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐)사이클로프로판카르복실산(50 mg, 0.180 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(68.9 mg, 0.359 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(21.95 mg, 0.180 mmol)의 용액에 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(40 mg, 0.180 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 0.2 mL의 2 N 수성 시트르산으로 켄치하고, 잔여물을 20분의 기간에 걸쳐 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용출하는 12 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, 조 표제 화합물을 제공하였다. 조 물질을 디에틸 에테르로 트리튜레이션하고, 여과하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.40 (s, 1H), 8.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.64 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.39 (s, 6H), 1.31 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.93 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.74 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 481 (M-H)-.
실시예 I-105
1-[2-에톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-102E로부터의 1-(2-에톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐)사이클로프로판카르복실산(55 mg, 0.189 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(72.6 mg, 0.379 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(23.14 mg, 0.189 mmol)의 용액에 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(40 mg, 0.180 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.2 mL의 수성 2 N 시트르산으로 켄치하고, 잔여물을 20분의 기간에 걸쳐 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용출하는 12 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, 생성물을 산출하였으며, 상기 생성물을 디에틸 에테르로 트리튜레이션하고, 여과하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.43 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 7.83 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.65 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.35 - 2.13 (m, 4H), 1.81 (dtd, J = 15.6, 9.6, 4.7 Hz, 1H), 1.56 (dq, J = 10.6, 8.2 Hz, 1H), 1.29 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.92 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 0.74 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 493 (M-H)-.
실시예 I-106
1-{5-메틸-2-[(옥세탄-3-일)옥시]페닐}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-93C(49.2 mg, 0.20 mmol, 1.1 eq)를 4 mL 바이얼 내로 칭량하였다. 디클로로메탄(0.4 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 HCl(68.4 mg, 0.36 mmol, 2.0 eq) 및 4-디메틸아미노피리딘(24.2 mg, 0.20 mmol, 1.1 eq)을 카르복실산을 함유하는 바이얼에 첨가하였다. 디클로로메탄(0.8 mL) 중 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드의 슬러리를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 질소 스트림 하에 제거하고, 잔여물을 디메틸 설폭사이드/메탄올에 용해시켰다. 혼합물을 제조 역상 HPLC/MS 방법 트리플루오로아세트산6을 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.90 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 8.29 - 8.21 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.94 (p, J = 5.5 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 7.2, 6.0 Hz, 2H), 4.12 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.25 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.99 (q, J = 4.4 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 453.2 (M+H)+.
실시예 I-107
1-(2-{[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}-5-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-93C를 실시예 I-95C로 치환하여 실시예 I-107을 실시예 I-106에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.36 (h, J = 5.8 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.37 - 1.30 (m, 1H), 1.23 - 1.15 (m, 1H), 1.07 - 0.99 (m, 1H), 0.93 - 0.84 (m, 4H). MS (APCI) m/z 469.2 (M+H)+.
실시예 I-108
1-[3-(디메틸아미노)-6-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-108A
6-이소부톡시-N,N-디메틸피리딘-3-아민
5-브로모-2-이소부톡시피리딘(0.507 g, 2.203 mmol)[CAS # 1251385-87-1]을 물 중 디메틸아민(3.65 g, 32.4 mmol)의 40 중량% 용액과 조합하고, 혼합물을 질소 스트림으로 5분 동안 탈기시켰다. 3개의 HPMC 촉매 캡슐(각각은 1.2 mg 알릴 팔라듐, 4.5 mg cBRIDP (디-tert-부틸(2,2-디페닐-1-메틸-1-사이클로프로필)포스핀), 및 110 mg 포타슘 tert-부톡사이드를 함유함)을 첨가하고, 반응물을 50℃까지 3시간 동안 가온시켰다. 상기 반응물을 50℃에서 24시간 동안 가온시키고, 40% 수성 디메틸아민(3.65 g, 32.4 mmol) 및 2개의 더 많은 HPMC 촉매 캡슐을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 염수에서 흡수시켰다. 유기물을 분리하고, 용매를 진공 내에서 제거하였다. 잔여물을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 40 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 9.0, 3.2, 0.9 Hz, 1H), 6.70 - 6.63 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 6.8, 1.1 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 0.8 Hz, 6H), 2.07 (dtd, J = 13.6, 6.8, 1.0 Hz, 1H), 1.01 (dd, J = 6.7, 1.0 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 195 (M+H)+.
실시예 I-108B
2-브로모-6-이소부톡시-N,N-디메틸피리딘-3-아민
실시예 I-108A로부터의 6-이소부톡시-N,N-디메틸피리딘-3-아민(0.152 g, 0.782 mmol)을 아세토니트릴(2 mL) 중 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(0.167 g, 0.939 mmol)과 조합하고, 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매의 부피를 감소시키고, 반응물을 물(20 mL)로 켄치하고, 메틸 tert-부틸 에테르(100 mL)로 추출하였다. 유기물을 분리하고, 용매를 진공 내에서 제거하였다. 잔여물을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 12 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.07 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 I-108C
메틸 1-(3-(디메틸아미노)-6-이소부톡시피리딘-2-일)사이클로프로판카르복실레이트
테트라하이드로푸란(6 mL) 중 실시예 I-108B로부터의 2-브로모-6-이소부톡시-N,N-디메틸피리딘-3-아민(62 mg, 0.227 mmol)의 용액에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(2.61 mg, 4.54 μmol) 및 Q-Phos(1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)(3.23 mg, 4.54 μmol)를 첨가하였다. 질소를 용액을 통해 약 10분 동안 버블링시키고, (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(0.926 mL, 0.454 mmol)의 0.45 M 테트라하이드로푸란 용액을 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(1 mL)로 켄치하고, 유기물을 분리하고, 조 물질을 20분에 걸쳐 0-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 12 g 실리카 겔 카트리지 상에서 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.46 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 6.7, 0.6 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.58 (d, J = 0.6 Hz, 6H), 2.05 (dp, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.49 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 1.00 (dd, J = 6.7, 0.6 Hz, 6H).
실시예 I-108D
1-(3-(디메틸아미노)-6-이소부톡시피리딘-2-일)사이클로프로판카르복실산
테트라하이드로푸란(0.5 mL), 메탄올(0.5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 실시예 I-108C로부터의 메틸 1-(3-(디메틸아미노)-6-이소부톡시피리딘-2-일)사이클로프로판카르복실레이트(53 mg, 0.181 mmol)의 용액에 소듐 하이드록사이드(43 mg, 1.075 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 가온시켰다. 용매를 질소 스트림 하에 감소시키고, 반응물을 0.55 mL의 2 N 수성 시트르산으로 켄치하였다. 수성층을 피펫에 의해 제거하고, 생성된 물질을 물(2 x 1 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.06 (dp, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.72 (q, J = 3.8, 3.3 Hz, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESII+) m/z 279 (M+H)+.
실시예 I-108E
1-[3-(디메틸아미노)-6-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-108D로부터의 1-(3-(디메틸아미노)-6-이소부톡시피리딘-2-일)사이클로프로판카르복실산(48 mg, 0.172 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(66.1 mg, 0.345 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(21.07 mg, 0.172 mmol)의 용액에 퀴놀린-5-설폰아미드(35.9 mg, 0.172 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 0.2 mL의 2 N 수성 시트르산으로 켄치하고, 잔여물을 20분의 기간에 걸쳐 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용출하는 12 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 조 물질을 메탄올로 트리튜레이션하고, 여과하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드) δ ppm 12.06 (s, 1H), 8.97-9.05 (m, 2H), 8.23-8.34 (m, 2H), 7.89 (dd, J=8.5,7.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.6,4.3 Hz,1H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.88 (d, J=6.6 Hz,2H), 2.28 (s, 6H), 1.94 (hept, J=,6.7,6.7 Hz, 1H), 1.20 (q, J=4.1 Hz,2H), 0.99 (q, J=3.9 Hz, 2H), 0.90 (d, J=6.7 Hz, 6H). MS (ESI-) m/z 467 (M-H)-.
실시예 I-109
1-[5-(디메틸아미노)-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-109A
3-브로모-2-이소부톡시피리딘
3-브로모-2-플루오로피리딘(1.06 g, 6.02 mmol) 및 2-메틸프로판-1-올 (0.577 mL, 6.25 mmol)을 조합하고, 테트라하이드로푸란 중 포타슘 2-메틸프로판-2-올레이트(7.23 mL, 7.23 mmol)의 1 M 용액을 적가하고, 온도를 20-35℃로부터 증가시켰다. 반응물을 주위 온도까지 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 켄치하고, 메틸 tert-부틸 에테르(500 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수(50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 5-100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 40 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.08 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.15 (dp, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 I-109B
메틸 1-(2-이소부톡시피리딘-3-일)사이클로프로판카르복실레이트
테트라하이드로푸란(6 mL) 중 실시예 I-109A로부터의 3-브로모-2-이소부톡시피리딘(1.287 g, 5.59 mmol)의 용액에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.064 g, 0.112 mmol) 및 Q-Phos(1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)(0.080 g, 0.112 mmol)를 첨가하였다. 질소를 용액을 통해 약 10분 동안 버블링시켰다. (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(12 mL, 5.88 mmol)의 0.45 M 테트라하이드로푸란 용액을 5분에 걸쳐 적가하고, 온도를 24.4-34.2℃로부터 서서히 증가시켰다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(5 mL, 2.45 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(30 mL)로 켄치하고, 메틸 tert-부틸 에테르(200 mL)로 희석시켰다. 유기물을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 조 물질을 20분에 걸쳐 0-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 40 g 실리카 겔 카트리지 상에서 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.07 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.07 (dp, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.13 - 1.07 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 249.9 (M+H)+.
실시예 I-109C
메틸 1-(5-브로모-2-이소부톡시피리딘-3-일)사이클로프로판카르복실레이트
실시예 I-109B로부터의 메틸 1-(2-이소부톡시피리딘-3-일)사이클로프로판카르복실레이트(1.17 g, 4.69 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(0.971 g, 5.46 mmol)과 조합하였다. 반응물을 50℃에서 19시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 물(30 mL)로 켄치하고, 메틸 tert-부틸 에테르(200 mL)로 추출하였다. 유기물을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하였다. 용매를 진공 내에서 제거하였다. 잔여물을 40분에 걸쳐 0-50% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 40 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.06 (dp, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.64 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.10 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 330 (Br 더블릿)(M+H)+.
실시예 I-109D
메틸 1-(5-(디메틸아미노)-2-이소부톡시피리딘-3-일)사이클로프로판카르복실레이트
실시예 I-109C로부터의 메틸 1-(5-브로모-2-이소부톡시피리딘-3-일)사이클로프로판카르복실레이트(0.449 g, 1.368 mmol)를 포타슘 포스페이트(0.926 g, 4.36 mmol)와 조합하고, DAVEPHOS-PD-G3(메탄설포나토 2-디사이클로헥실포스피노-2-(N,N-디메틸아미노)비페닐(2'-아미노-1,1'-(디-페닐-2-일) 팔라듐(II), 0.104 g, 0.137 mmol)를 질소 하에 투입하였다. 디메틸아민(6 mL, 12.00 mmol) 2 M 테트라하이드로푸란을 첨가하고, 혼합물을 질소 스트림으로 3분 동안 탈기시켰다. 반응물을 밀봉하고, 80℃까지 72시간 동안 가온시켰다. 상기 반응물을 냉각시키고, 용매를 질소 스트림 하에 감소시켰다. 유기물을 여과하고, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 40 g 실리카 겔 카트리지를 사용하열 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.58 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.87 (s, 6H), 2.04 (dp, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.62 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 1.11 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 293 (M+H)+.
실시예 I-109E
1-(5-(디메틸아미노)-2-이소부톡시피리딘-3-일)사이클로프로판카르복실산
테트라하이드로푸란(3 mL), 메탄올(3 mL) 및 물(3 mL) 중 실시예 I-109D로부터의 메틸 1-(5-(디메틸아미노)-2-이소부톡시피리딘-3-일)사이클로프로판카르복실레이트(350 mg, 1.197 mmol)의 용액에 소듐 하이드록사이드(403 mg, 10.08 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가온시켰다. 용매를 질소 스트림 하에 감소시키고, 상기 반응물을 4.3의 2 N 수성 시트르산으로 켄치하였다. 수성층을 피펫에 의해 제거하고, 생성된 물질을 물(2 x 1 mL)로 세척하고, 톨루엔과 공비혼합하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.59 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.05 (dp, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.63 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.14 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 279 (M+H)+.
실시예 I-109F
1-[5-(디메틸아미노)-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-109E로부터의 1-(5-(디메틸아미노)-2-이소부톡시피리딘-3-일)사이클로프로판카르복실산(58 mg, 0.208 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(80 mg, 0.417 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(25.5 mg, 0.208 mmol)의 용액에 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(49 mg, 0.220 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 0.2 mL의 2 N 수성 시트르산으로 켄치하고, 잔여물을 20분의 기간에 걸쳐 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용출하는 12 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 물질을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(30 mm Х 150 mm) 상에서 역상 제조 HPLC에 의해 추가로 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배를 50 mL/분(0-0.5분 10% A, 0.5-7.0분 선형 구배 10-95% A, 7.0-10.0분 95% A, 10.0-12.0분 선형 구배 95-10% A)의 유속에서 사용하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.57 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.26 - 8.18 (m, 2H), 7.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.70 (s, 3H), 1.33 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.22 (dp, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.01 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 0.55 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 483 (M+H)+.
실시예 I-110
1-[2-메톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-110A
메틸 2-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-메틸프로파노에이트
아세토니트릴(12.00 mL) 중 메틸 2-(4-메톡시페닐)-2-메틸프로파노에이트(2 g, 9.60 mmol)[CAS # 6274-50-6] 및 N-브로모숙신이미드(1.880 g, 10.56 mmol)의 용액을 38℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 내에서 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄으로 트리튜레이션하고, 여과하였다. 여과물을 12분의 기간에 걸쳐 0-50% 에틸 아세테이트/헵탄의 구배로 24 g 실리카 겔 카트리지 상에서 용출하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 1.55 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 287 (M+H)+.
실시예 I-110B
2-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판-1-올
디클로로메탄(20 mL) 중 실시예 I-110A로부터의 메틸 2-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-메틸프로파노에이트(2.1 g, 7.31 mmol)의 용액에 디클로로메탄(14.63 mL, 14.63 mmol) 중 1 M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 30 mL 1 N 수성 시트르산으로 켄치하였다. 유기층을 분리하고, 용매를 진공 내에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 10분의 기간에 걸쳐 0-100% 에틸 아세테이트/헵탄의 구배로 24 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.22 (t, J = 6.5 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 241 (M+H-H2O)+.
실시예 I-110C
2-브로모-1-메톡시-4-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)벤젠
N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 실시예 I-110B로부터의 2-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판-1-올 (700 mg, 2.70 mmol)의 용액에 미네랄 오일 중 60 중량% 분산액으로서 소듐 하이드라이드(216 mg, 5.40 mmol)를 0℃에서를 첨가하였다. 30분 후, 요오도메탄(0.338 mL, 5.40 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 그리고 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(80 mL)의 첨가를 통해 켄치하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 물질을 10분의 기간에 걸쳐 0-50% 에틸 아세테이트/헵탄의 구배로 12 g 실리카 겔 카트리지 상에서 용출하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (d, J = 8.6, 2.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.29 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 241 (M+H-메탄올)+.
실시예 I-110D
메틸 1-(2-메톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐)사이클로프로판카르복실레이트
테트라하이드로푸란(8 mL) 중 실시예 I-110C로부터의 2-브로모-1-메톡시-4-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)벤젠(0.665 g, 2.434 mmol)의 용액에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.028 g, 0.049 mmol) 및 Q-Phos(1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)(0.035 g, 0.049 mmol)를 첨가하였다. 질소를 용액을 통해 약 3분 동안 버블링하고, (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(9.94 mL, 4.87 mmol)의 0.49 M 테트라하이드로푸란 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 그리고 67℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 주위 온도까지 냉각시키고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드(40 mL)로 켄치하고, 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 유기층을 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 조 물질을 13분 동안 100% 디클로로메탄으로 용출하는 24 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.25 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.59 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.11 (q, J = 4.1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 261 (M+H-메탄올)+.
실시예 I-110E
1-(2-메톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-110D로부터의 메틸 1-(2-메톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐)사이클로프로판카르복실레이트(0.4 g, 1.368 mmol)를 테트라하이드로푸란(1.8 mL) 및 메탄올(1.8 mL), 및 물(1.8 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드록사이드(0.274 g, 6.84 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, pH ~ 5가 될 때까지 1 N 수성 시트르산(약 3.4 mL)으로 조심스럽게 켄치하였다. 생성된 슬러리를 격렬하게 교반하고, 수성층을 디캔팅하였다. 조 물질을 에테르에 용해시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 톨루엔(3 x 10 mL)과 공비혼합하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.25 (d, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.64 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.17 (q, J = 4.1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 277 (M-H)-.
실시예 I-110F
1-[2-메톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-110E로부터의 1-(2-메톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.216 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(83 mg, 0.431 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(29.0 mg, 0.237 mmol)의 용액에 퀴놀린-5-설폰아미드(44.9 mg, 0.216 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 1 mL의 1 N 수성 시트르산으로 켄치하고, 유기층을 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 10분의 기간에 걸쳐 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용출하는 12 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 물질을 디에틸 에테르(1.5 mL)로 트리튜레이션하고, 여과하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.50 (s, 1H), 9.06 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 8.7 Hz, 0H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.30 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 0.96 (q, J = 4.4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+.
실시예 I-111
1-(5-에틸-2-{[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-111A
2-브로모-4-에틸페놀
디클로로메탄(212 mL) 중 4-에틸페놀(12.94 g, 106 mmol)의 냉각된 0℃ 용액에 디브롬(5.70 mL, 111 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 1 N 수성 NaOH로 켄치하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 유기층을 분리하고, 농축시키고, 구배 0-20% 메틸 tert-부틸 에테르/헵탄으로 용출하는 220 g 실리카 겔 카트리지 상에서 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.32 - 1.15 (t, 3H).
실시예 I-111B
(R)-2-브로모-4-에틸-1-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)벤젠
100 mL 플라스크에, 테트라하이드로푸란(16 mL) 중 실시예 I-111A로부터의 2-브로모-4-에틸페놀(0.669 g, 3.33 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.397 g, 5.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 간단히 교반하고, (E)-디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트(1.049 mL, 5.33 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 간단히 교반하고, (S)-1-메톡시프로판-2-올(0.326 mL, 3.33 mmol)을 적가하고, 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 10분의 기간에 걸쳐 0-30% 에틸 아세테이트/헵탄의 구배로 24 g 실리카 겔 카트리지 상에서 용출하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.36 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 10.3, 5.8 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 10.3, 4.7 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 273 (M+H)+.
실시예 I-111C
(R)-메틸 1-(5-에틸-2-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)페닐)사이클로프로판카르복실레이트
테트라하이드로푸란(7 mL) 중 실시예 I-111B로부터의 (R)-2-브로모-4-에틸-1-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)벤젠(0.48 g, 1.757 mmol)의 용액에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.020 g, 0.035 mmol) 및 Q-Phos(1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)(0.025 g, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 질소를 용액을 통해 약 3분 동안 버블링한 다음, (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(7.81 mL, 3.51 mmol)의 0.54 M 테트라하이드로푸란 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 35℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(40 mL)로 켄치하고, 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 유기층을 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 조 물질을 12분의 기간에 걸쳐 0-100% 구배에서 헵탄 중 에틸 아세테이트로 용출하는 24 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 물질을 8분 동안 100% 디클로로메탄으로 용출하는 12 g 실리카 겔 카트리지 상에서 다시 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.05 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.53 (h, J = 5.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 10.2, 5.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 10.1, 5.1 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.58 - 1.55 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 3.8 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 293 (M+H)+.
실시예 I-111D
(R)-1-(5-에틸-2-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-111C로부터의 (R)-메틸 1-(5-에틸-2-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)페닐)사이클로프로판카르복실레이트(0.44 g, 1.505 mmol)를 테트라하이드로푸란(2 mL), 메탄올(2 mL) 및 물(2 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드록사이드(0.301 g, 7.52 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, pH ~ 5가 될 때까지 1 N 수성 시트르산(약 3.6 mL)으로 조심스럽게 켄치하였다. 생성된 슬러리를 디클로로메탄으로 추출하고, 농축시켰다. 조 물질을 톨루엔(3 x 10 mL)과 공비혼합하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.55 (h, J = 6.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.2, 5.6 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 10.2, 5.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.17 - 1.11 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 279 (M+H)+.
실시예 I-111E
1-(5-에틸-2-{[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-111D로부터의 (R)-1-(5-에틸-2-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)페닐)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.216 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(83 mg, 0.431 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(29.0 mg, 0.237 mmol)의 용액에 퀴놀린-5-설폰아미드(44.9 mg, 0.216 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 1 mL의 1 N 수성 시트르산으로 켄치하고, 유기층을 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 10분의 기간에 걸쳐 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용출하는 12 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 조 물질을 디에틸 에테르(1.5 mL)로 트리튜레이션하고, 여과하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.46 (s, 1H), 9.10 - 8.98 (m, 2H), 8.43 - 8.24 (m, 2H), 7.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35 (p, J = 5.9 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 10.3, 5.6 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 10.3, 5.1 Hz, 1H), 2.51 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.36 (ddd, J = 10.8, 6.8, 4.3 Hz, 1H), 1.22 (ddd, J = 9.5, 6.8, 4.3 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.02 (bs, 1H), 0.88 (bs, 1H), 0.83 (d, J = 6.2 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 469 (M+H)+.
실시예 I-112
1-(5-에틸-2-{[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-111D로부터의 (R)-1-(5-에틸-2-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)페닐)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.216 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(83 mg, 0.431 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(29.0 mg, 0.237 mmol)의 용액에 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(47.9 mg, 0.216 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 1 mL의 1 N 수성 시트르산으로 켄치하고, 유기층을 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 10분의 기간에 걸쳐 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용출하는 12 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 조 물질을 디에틸 에테르(0.5 mL)로 트리튜레이션하고, 여과하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.40 (s, 1H), 8.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 2H), 7.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.36 (p, J = 5.9 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 10.3, 5.6 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 10.3, 5.1 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.50 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.36 (ddd, J = 11.1, 6.7, 4.4 Hz, 1H), 1.22 (ddd, J = 9.6, 7.0, 4.3 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.02 (bs, 1H), 0.88 (bs, 1H), 0.85 (d, J = 6.2 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 483 (M+H)+.
실시예 I-113
1-{2-[(2S)-2-메톡시프로폭시]-5-메틸페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-113A
(S)-2-브로모-1-(2-메톡시프로폭시)-4-메틸벤젠
디클로로메탄(6 mL) 중 (2S)-2-메톡시-1-프로판올(0.637 mL, 6.13 mmol)의 냉각된(-30℃) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.717 mL, 9.20 mmol)를 첨가하고, 뒤이어 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.713 mL, 9.81 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 45분 동안 교반하고, 냉각 1 N 수성 HCl 및 염수로 켄치하고, 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기물을 분리하고, 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 조 메실레이트를 제공하였다. 조 메실레이트를 무수 N,N-디메틸포름아미드 중 2-브로모-4-메틸페놀(0.5 mL, 4.09 mmol) 및 세슘 카르보네이트(4.00 g, 12.26 mmol)와 조합하고, 반응물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도까지 냉각시키고, 물(40 mL) 및 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 20분에 걸쳐 0-40% 구배에서 헥산 중 에틸 아세테이트로 용출하는 40 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 물질을 40분에 걸쳐 0-50% 메틸 tert-부틸 에테르/헥산의 구배로 용출하는 40 g 실리카 겔 카트리지 상에서 다시 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (dq, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 9.5, 5.9 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.50 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 3H), 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 259 (M+H)+ 브롬 더블릿.
실시예 I-113B
(S)-메틸 1-(2-(2-메톡시프로폭시)-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실레이트
테트라하이드로푸란(4 mL) 중 실시예 I-113A로부터의 (S)-2-브로모-1-(2-메톡시프로폭시)-4-메틸벤젠(0.545 g, 2.103 mmol)의 용액에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.024 g, 0.042 mmol) 및 Q-Phos(1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)(0.030 g, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 질소를 용액을 통해 약 3분 동안 버블링하고, (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(9.35 mL, 4.21 mmol)의 0.45 M 테트라하이드로푸란 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(20 mL)로 켄치하고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석시켰다. 피롤리딘-1-카르보디티오산, 암모니아염(6.91 mg, 0.042 mmol)을 첨가하여, Pd를 격리시키고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 탈색 챠콜을 첨가하고, 층을 여과하고 분리하였다. 유기층을 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 20분에 걸쳐 0-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 40 g 실리카 겔 카트리지 상에서 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.06 (ddd, J = 8.2, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 9.3, 5.3 Hz, 1H), 3.70 (dtd, J = 11.7, 6.3, 5.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.30 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.65 - 1.59 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.17 - 1.11 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 279 (M+H)+.
실시예 I-113C
(S)-1-(2-(2-메톡시프로폭시)-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-113B로부터의 (S)-메틸 1-(2-(2-메톡시프로폭시)-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실레이트(0.574 g, 2.062 mmol)를 테트라하이드로푸란(2 mL), 메탄올(2 mL) 및 물(2 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 소듐 하이드록사이드(0.577 g, 14.44 mmol)로 처리하고, 70℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 부피를 감소시키고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, pH가 산성이 될 때까지 3 N 수성 HCl(약 5 mL, 얼음으로 희석됨)로 조심스럽게 켄치하였다. 생성된 물질을 격렬하게 교반하고, 물을 디캔팅하였다. 물질을 물로 세척하고, 질소 스트림 하에 건조하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.08 - 6.96 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 9.4, 5.1 Hz, 1H), 3.70 (hept, J = 6.0, 5.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.63 (q, J = 2.9 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.21 - 1.11 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 263 (M-H)-. X-선 분석은 절대 입체화학(S)을 확증하였다.
실시예 I-113D
1-{2-[(2S)-2-메톡시프로폭시]-5-메틸페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-113C로부터의 (S)-1-(2-(2-메톡시프로폭시)-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산(62 mg, 0.235 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(90 mg, 0.469 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(28.7 mg, 0.235 mmol)의 용액에 퀴놀린-5-설폰아미드(59 mg, 0.283 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 0.2 mL의 수성 2 N 시트르산으로 켄치하고, 잔여물을 20분의 기간에 걸쳐 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용출하는 12 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 물질을 메탄올/디메틸 설폭사이드에 용해시키고, Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(30 mm Х 150 mm) 상에서 역상 제조 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배를 50 mL/분(0-0.5분 10% A, 0.5-7.0분 선형 구배 10-95% A, 7.0-10.0분 95% A, 10.0-12.0분 선형 구배 95-10% A)의 유속에서 사용하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.45 (s, 1H), 9.02 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.92 - 8.88 (m, 1H), 8.34 - 8.27 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 9.6, 5.9 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.89 - 2.75 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.23 (tq, J = 9.4, 3.4 Hz, 2H), 1.00 - 0.92 (m, 1H), 0.88 (ddd, J = 7.9, 5.6, 2.7 Hz, 1H), 0.75 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
실시예 I-114
1-{2-[(2S)-2-메톡시프로폭시]-5-메틸페닐}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-113C로부터의 (S)-1-(2-(2-메톡시프로폭시)-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산(62 mg, 0.235 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(90 mg, 0.469 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(28.7 mg, 0.235 mmol)의 용액에 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(53 mg, 0.238 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 0.2 mL의 2 N 수성 시트르산으로 켄치하고, 잔여물을 20분의 기간에 걸쳐 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용출하는 12 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 조 물질을 메탄올/디메틸 설폭사이드에 용해시키고, Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(30 mm Х 150 mm) 상에서 역상 제조 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배를 50 mL/분(0-0.5분 10% A, 0.5-7.0분 선형 구배 10-95% A, 7.0-10.0분 95% A, 10.0-12.0분 선형 구배 95-10% A)의 유속에서 사용하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.43 (s, 1H), 8.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 9.5, 6.0 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.90 (h, J = 6.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.30 - 1.15 (m, 2H), 0.95 (ddd, J = 9.1, 5.3, 2.5 Hz, 1H), 0.89 (ddd, J = 8.0, 5.4, 2.2 Hz, 1H), 0.79 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+.
실시예 I-115
1-{2-[(2R)-2-메톡시프로폭시]-5-메틸페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-115A
(R)-2-브로모-1-(2-메톡시프로폭시)-4-메틸벤젠
디클로로메탄(6 mL) 중 (R)-2-메톡시프로판-1-올(0.553 g, 6.13 mmol)의 냉각된(-30℃) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.717 mL, 9.20 mmol)를 첨가하고, 뒤이어 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.713 mL, 9.81 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 45분 동안 교반하고, 냉각 1 N 수성 HCl 및 염수로 켄치하고, 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기물을 분리하고, 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 용매를 진공 내에서 제거하여, 조 메실레이트를 제공하였다. 조 메실레이트를 무수 N,N-디메틸포름아미드 중 2-브로모-4-메틸페놀(0.5 mL, 4.09 mmol) 및 세슘 카르보네이트(4.08 g, 12.52 mmol)와 조합하고, 반응물을 70℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하였다. 물질을 200 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기물을 1 N 수성 소듐 하이드록사이드(40 mL), 물(40 mL) 및 염수(40 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기물을 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 40분에 걸쳐 0-50% 메틸 tert-부틸 에테르/헥산으로 용출하는 80 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.38 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (ddt, J = 8.3, 2.2, 0.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 9.5, 5.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H), 3.79 (pd, J = 6.2, 4.9 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.29 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.35 - 1.29 (m, 3H).
실시예 I-115B
(R)-메틸 1-(2-(2-메톡시프로폭시)-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실레이트
테트라하이드로푸란(4 mL) 중 실시예 I-115A로부터의 (R)-2-브로모-1-(2-메톡시프로폭시)-4-메틸벤젠(0.595 g, 2.296 mmol)의 용액에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.026 g, 0.046 mmol) 및 Q-Phos(1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)(0.033 g, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 질소를 용액을 통해 약 3분 동안 버블링하였다. (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(10.20 mL, 4.59 mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(0.45 M)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(20 mL)로 켄치하고, 메틸 tert-부틸 에테르(200 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하였다. 유기층을 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 조 물질을 40분에 걸쳐 0-100% 메틸 tert-부틸 에테르/헥산으로 40 g 실리카 겔 카트리지 상에서 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 9.3, 5.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.60 (q, J = 3.2 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.13 (dt, J = 4.2, 2.5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 279 (M+H)+.
실시예 I-115C
(R)-1-(2-(2-메톡시프로폭시)-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-115B로부터의 (R)-메틸 1-(2-(2-메톡시프로폭시)-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실레이트(0.634 g, 2.278 mmol)를 테트라하이드로푸란(2 mL), 메탄올(2 mL) 및 물(2 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드록사이드(0.787 g, 19.68 mmol)로 처리하고, 50℃에서 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물의 부피를 감소시키고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, pH가 산성이 될 때까지 3 N 수성 HCl(약 7 mL, 얼음으로 희석됨)로 조심스럽게 켄치하였다. 생성된 물질을 격렬하게 교반하고, 물을 디캔팅하였다. 물질을 물로 세척하고, 질소 스트림 하에 건조하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J = 11.9, 6.5, 5.5 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.67 - 1.62 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.23 - 1.17 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 263 (M-H)-.
실시예 I-115D
1-{2-[(2R)-2-메톡시프로폭시]-5-메틸페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-115C로부터의 (R)-1-(2-(2-메톡시프로폭시)-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산(71 mg, 0.269 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(103 mg, 0.537 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(32.8 mg, 0.269 mmol)의 용액에 퀴놀린-5-설폰아미드(55.9 mg, 0.269 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.2 mL의 2 N 수성 시트르산으로 켄치하고, 잔여물을 20분의 기간에 걸쳐 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용출하는 12 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 물질을 메탄올/디메틸 설폭사이드에 용해시키고, Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(30 mm Х 150 mm) 상에서 역상 제조 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배를 50 mL/분(0-0.5분 10% A, 0.5-7.0분 선형 구배 10-95% A, 7.0-10.0분 95% A, 10.0-12.0분 선형 구배 95-10% A)의 유속에서 사용하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.45 (s, 1H), 9.02 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.91 (dt, J = 8.7, 1.2 Hz, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 9.5, 5.9 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.85 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.23 (tq, J = 9.5, 3.4 Hz, 2H), 1.00 - 0.92 (m, 1H), 0.88 (ddd, J = 7.8, 5.5, 2.8 Hz, 1H), 0.75 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
실시예 I-116
1-{2-[(2R)-2-메톡시프로폭시]-5-메틸페닐}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-115C로부터의 (R)-1-(2-(2-메톡시프로폭시)-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산(83 mg, 0.314 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(120 mg, 0.628 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(38.4 mg, 0.314 mmol)의 용액에 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(74 mg, 0.333 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 0.2 mL의 수성 2 N 시트르산으로 켄치하고, 잔여물을 20분의 기간에 걸쳐 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용출하는 12 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 물질을 메탄올/디메틸 설폭사이드에 용해시키고, Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(30 mm Х 150 mm) 상에서 역상 제조 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배를 50 mL/분(0-0.5분 10% A, 0.5-7.0분 선형 구배 10-95% A, 7.0-10.0분 95% A, 10.0-12.0분 선형 구배 95-10% A)의 유속에서 사용하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.43 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.24 (ddt, J = 7.4, 2.6, 1.1 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 8.3, 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.2, 2.3, 0.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 9.5, 6.0 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 9.4, 5.2 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.90 (dt, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.31 - 1.20 (m, 2H), 0.97 (ddd, J = 10.1, 5.9, 3.2 Hz, 1H), 0.90 (ddd, J = 8.2, 5.8, 3.0 Hz, 1H), 0.79 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+. (R) 절대 입체화학은 X-선 분석을 확증하였다.
실시예 I-117
1-(5-에틸-2-{[(3S)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-117A
(S)-3-(2-브로모-4-에틸페녹시)테트라하이드로푸란
100 mL 플라스크에, 테트라하이드로푸란(16 mL) 중 실시예 I-111A로부터의 2-브로모-4-에틸페놀(0.685 g, 3.41 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.429 g, 5.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 간단히 교반하고, (E)-디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트(1.073 mL, 5.45 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 간단히 교반하고, (R)-테트라하이드로푸란-3-올(0.3 g, 3.41 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 10분의 기간에 걸쳐 0-30% 에틸 아세테이트/헵탄의 구배로 24 g 실리카 겔 카트리지 상에서 용출하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.92 (ddt, J = 6.8, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 3H), 3.93 (td, J = 8.1, 4.2 Hz, 1H), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 271 (M+H)+.
실시예 I-117B
(S)-메틸 1-(5-에틸-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)사이클로프로판카르복실레이트
테트라하이드로푸란(6 mL) 중 실시예 I-117A로부터의 (S)-3-(2-브로모-4-에틸페녹시)테트라하이드로푸란(0.39 g, 1.438 mmol)의 용액에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.017 g, 0.029 mmol) 및 Q-Phos(1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)(0.020 g, 0.029 mmol)를 첨가하였다. 질소를 용액을 통해 약 3분 동안 버블링하고, (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(6.39 mL, 2.88 mmol)의 0.45 M 테트라하이드로푸란 용액을 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화된 암모늄 클로라이드(60 mL)로 켄치하고, 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 유기층을 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 조 물질을 12분의 기간에 걸쳐 0-100% 구배에서 헵탄 중 에틸 아세테이트로 용출하는 24 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.05 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.96 (tt, J = 5.0, 2.1 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.14 - 1.05 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 291 (M+H)+.
실시예 I-117C
(S)-1-(5-에틸-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-117B로부터의 (S)-메틸 1-(5-에틸-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)사이클로프로판카르복실레이트(0.375 g, 1.292 mmol)를 테트라하이드로푸란(1.5 mL), 메탄올(1.5 mL), 및 물(1.5 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드록사이드(0.258 g, 6.46 mmol)로 처리하였다. 반응물을 35℃에서 15시간 동안 교반하고, 농축시키고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, pH ~ 5가 될 때까지 1 N 수성 시트르산(약 3.6 mL)으로 조심스럽게 켄치하였다. 생성된 슬러리를 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 농축시키고, 톨루엔 3 x 10 mL와 공비혼합하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 3H), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 1.63 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.17 - 1.12 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 277 (M+H)+.
실시예 I-117D
1-(5-에틸-2-{[(3S)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-117C로부터의 (S)-1-(5-에틸-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)사이클로프로판카르복실산(70 mg, 0.253 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(97 mg, 0.507 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(34.0 mg, 0.279 mmol)의 용액에 퀴놀린-5-설폰아미드(52.8 mg, 0.253 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 1 mL의 1 N 수성 시트르산으로 켄치하고, 유기층을 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 10분의 기간에 걸쳐 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용출하는 12 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 조 물질을 디에틸 에테르(1.5 mL)로 트리튜레이션하고, 여과하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.52 (s, 1H), 9.04 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 13.3, 8.0 Hz, 2H), 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 8.1, 3.5 Hz, 1H), 3.43 (td, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 2.53 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 1.78 (dtd, J = 17.5, 8.6, 6.1 Hz, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.26 (ddd, J = 9.2, 6.3, 3.6 Hz, 1H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 21.4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 467 (M+H)+.
실시예 I-118
1-(5-에틸-2-{[(3R)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-118A
2-브로모-4-에틸-1-(메톡시메톡시)벤젠
실시예 I-111A로부터의 2-브로모-4-에틸페놀(3.3 g, 16.41 mmol)을 디클로로메탄(41.0 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0℃(얼음/물 배쓰)까지 냉각시키고, 클로로(메톡시)메탄(6.23 mL, 82 mmol)을 주사기를 통해 한번에 첨가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(14.29 mL, 82 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온까지 가온시키고, 아르곤 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 소듐 비카르보네이트(100 mL)로 켄치하고, 디클로로메탄(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 물(1 x 100 mL) 및 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트에 걸쳐 건조하여, 여과하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 잔여물을 0-20% 에틸 아세테이트/헵탄의 구배로 용출하는 80 g 실리카 겔 카트리지 상에서 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.38 (dd, J = 1.4, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.57 (qd, J = 7.7, 0.6 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 I-118B
메틸 1-(5-에틸-2-(메톡시메톡시)페닐)사이클로프로판카르복실레이트
실시예 I-118A로부터의 2-브로모-4-에틸-1-(메톡시메톡시)벤젠(2.02 g, 8.24 mmol)을 테트라하이드로푸란(33.0 mL)에 용해시키고, Q-Phos(1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)(0.117 g, 0.165 mmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.095 g, 0.165 mmol)을 첨가하였다. 질소를 용액을 통해 10분 동안 버블링시켰다. 테트라하이드로푸란 중 새로-제조된 (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(36.6 mL, 16.48 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 그리고 45℃에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드(40 mL)로 켄치하고, 메틸 tert-부틸 에테르(100 mL)로 희석시켰다. 수성층을 메틸 tert-부틸 에테르(100 mL)로 1회 더 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 0-20% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.10 - 6.96 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.60 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.29 - 1.19 (m, 3H), 1.16-1.12(m, 2H).
실시예 I-118C
메틸 1-(5-에틸-2-하이드록시페닐)사이클로프로판카르복실레이트
메탄올(82 mL) 중 실시예 I-118B로부터의 메틸 1-(5-에틸-2-(메톡시메톡시)페닐)사이클로프로판카르복실레이트(2.16 g, 8.17 mmol)의 냉각된 0℃ 용액에 디옥산 중 4 N 수성 하이드로겐 클로라이드(8.17 mL, 32.7 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 농축시키고, 0-20% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.69 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 2H), 1.29 - 1.20 (m, 5H).
실시예 I-118D
(R)-메틸 1-(5-에틸-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)사이클로프로판카르복실레이트
100 mL 플라스크에, 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 실시예 I-118C로부터의 메틸 1-(5-에틸-2-하이드록시페닐)사이클로프로판카르복실레이트(0.5 g, 2.270 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.953 g, 3.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 간단히 교반하고, (E)-디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트(0.715 mL, 3.63 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 간단히 교반하고, (S)-테트라하이드로푸란-3-올(0.181 mL, 2.270 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여물을 10분의 기간에 걸쳐 0-100% 에틸 아세테이트/헵탄의 구배로 24 g 실리카 겔 카트리지 상에서 용출하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.05 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.95 (tt, J = 5.0, 2.2 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 3H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.15 - 1.04 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 291 (M+H)+.
실시예 I-118E
(R)-1-(5-에틸-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-118D로부터의 (R)-메틸 1-(5-에틸-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)사이클로프로판카르복실레이트(0.44 g, 1.515 mmol)를 테트라하이드로푸란(2 mL), 메탄올(2 mL) 및 물(2 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드록사이드(0.303 g, 7.58 mmol)로 처리하였다. 반응물을 35℃에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, pH ~ 5가 될 때까지 1 N 수성 시트르산(약 4 mL)으로 조심스럽게 켄치하였다. 생성된 슬러리를 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 농축시키고, 톨루엔 3 x 10 mL와 공비혼합하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.95 (td, J = 6.2, 5.8, 4.0 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 3H), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 (td, J = 7.3, 6.8, 4.4 Hz, 2H), 1.64 - 1.59 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.15 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 277 (M+H)+.
실시예 I-118F
1-(5-에틸-2-{[(3R)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-118E로부터의 (R)-1-(5-에틸-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)사이클로프로판카르복실산(70 mg, 0.253 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(97 mg, 0.507 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(34.0 mg, 0.279 mmol)의 용액에 퀴놀린-5-설폰아미드(52.8 mg, 0.253 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 1 mL의 1 N 수성 시트르산으로 켄치하고, 유기층을 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 10분의 기간에 걸쳐 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용출하는 12 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 물질을 디에틸 에테르(1.5 mL)로 트리튜레이션하고, 여과하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.52 (s, 1H), 9.04 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 13.3, 8.0 Hz, 2H), 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 8.1, 3.5 Hz, 1H), 3.43 (td, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 2.53 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 1.78 (dtd, J = 17.5, 8.6, 6.1 Hz, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.26 (ddd, J = 9.2, 6.3, 3.6 Hz, 1H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 21.4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 467 (M+H)+.
실시예 I-119
1-(5-에틸-2-{[(3R)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 실시예 I-118E로부터의 (R)-1-(5-에틸-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)사이클로프로판카르복실산(70 mg, 0.253 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(97 mg, 0.507 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(34.0 mg, 0.279 mmol)의 용액에 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(56.3 mg, 0.253 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 1 mL의 1 N 수성 시트르산으로 켄치하고, 유기층을 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 10분의 기간에 걸쳐 0-10% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용출하는 12 g 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 물질을 디에틸 에테르(0.5 mL)로 트리튜레이션하고, 여과하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.45 (s, 1H), 8.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.86 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.66 (td, J = 4.7, 2.4 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 8.1, 3.5 Hz, 1H), 3.44 (td, J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.53 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.26 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.92 (dd, J = 24.2, 8.0 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 481 (M+H)+.
실시예 I-122
1-(5-메틸-2-{[(3R)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-122A
2-브로모-1-(메톡시메톡시)-4-메틸벤젠
디클로로메탄(69.0 mL) 중 2-브로모-4-메틸페놀(5.27 g, 27.6 mmol)의 냉각된(얼음/물 배쓰) 용액에 클로로(메톡시)메탄(10.49 mL, 138 mmol)을 주사기를 통해 한번에 첨가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(24.05 mL, 138 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온까지 가온시키고, 아르곤 하에 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 소듐 비카르보네이트(100 mL)로 켄치하고, 디클로로메탄(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 물(1 x 100 mL) 및 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트에 걸쳐 건조하여, 여과하였다. 용매를 진공 내에서 제거하였다. 조 물질을 구배 0-20% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출하는 80 g 실리카 겔 카트리지 상에서 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.36 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 I-122B
메틸 1-(2-(메톡시메톡시)-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실레이트
실시예 I-122A로부터의 2-브로모-1-(메톡시메톡시)-4-메틸벤젠(2.3 g, 9.95 mmol)을 테트라하이드로푸란(39.8 mL)에 용해시키고, Q-Phos(1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)(0.141 g, 0.199 mmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.114 g, 0.199 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 10분 동안 살포하였다. 테트라하이드로푸란 중 새로-제조된 (1-(메톡시카르보닐)사이클로프로필)아연(II) 브로마이드(45.2 mL, 19.91 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 그리고 45℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도까지 냉각시키고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드(40 mL)로 켄치하였다. 상기 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르로 희석시켰다. 수성층을 메틸 tert-부틸 에테르로 1회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 0-20% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.12 (q, J = 4.1 Hz, 2H).
실시예 I-122C
메틸 1-(2-하이드록시-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실레이트
200 mL 플라스크에, 실시예 I-122B로부터의 메틸 1-(2-(메톡시메톡시)-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실레이트(2.5 g, 9.99 mmol) 및 메탄올(100 mL)을 첨가하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 디옥산 중 4 N 하이드로겐 클로라이드(9.99 mL, 40.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔여물을 0-20% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.26 -1.18 (m, 2H).
실시예 I-122D
(R)-메틸 1-(5-메틸-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)사이클로프로판카르복실레이트
20 mL 바이얼에, 테트라하이드로푸란(4.85 mL) 중 실시예 I-122C로부터의 메틸 1-(2-하이드록시-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실레이트(0.2 g, 0.970 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.407 g, 1.552 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 간단히 교반하고, (E)-디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트(0.305 mL, 1.552 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 간단히 교반하고, (S)-테트라하이드로푸란-3-올(0.093 mL, 1.164 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 0-30% 에틸 아세테이트/헵탄의 구배로 24 g 실리카 겔 카트리지 상에서 용출하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98 (tt, J = 4.9, 2.1 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.18 - 1.05 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 277 (M+H)+.
실시예 I-122E
(R)-1-(5-메틸-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-122D로부터의 (R)-메틸 1-(5-메틸-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)사이클로프로판카르복실레이트(0.245 g, 0.887 mmol)를 테트라하이드로푸란(2 mL), 메탄올(2 mL) 및 물(2 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드록사이드(0.177 g, 4.43 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물의 부피를 감소시키고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, pH가 산성이 될 때까지 2 N 수성 시트르산(약 3 mL, 얼음으로 희석됨)으로 조심스럽게 켄치하였다. 생성된 혼합물을 격렬하게 교반하고, 물을 디캔팅하고, 물질을 물로 세척하고, 질소 스트림 하에 건조하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.10 - 6.96 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.89 (m, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.99 - 3.84 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.23 - 2.07 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.35 - 1.19 (m, 1H), 1.19 - 1.07 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 260 (M-H)-.
실시예 I-122F
1-(5-메틸-2-{[(3R)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 실시예 I-122E로부터의 (R)-1-(5-메틸-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)사이클로프로판카르복실산(50 mg, 0.191 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(73.1 mg, 0.381 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(23.29 mg, 0.191 mmol)의 용액에 퀴놀린-5-설폰아미드(43 mg, 0.206 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 메탄올/디메틸 설폭사이드에 용해시키고, Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(30 mm Х 150 mm) 상에서 역상 제조 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배를 50 mL/분(0-0.5분 10% A, 0.5-7.0분 선형 구배 10-95% A, 7.0-10.0분 95% A, 10.0-12.0분 선형 구배 95-10% A)의 유속에서 사용하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.50 (s, 1H), 9.02 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.92 (dt, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 8.35 - 8.26 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.59 (ddd, J = 6.5, 4.3, 2.0 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 8.1, 3.5 Hz, 1H), 3.41 (td, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 9.9, 2.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.37 (dddd, J = 12.9, 5.6, 3.4, 1.6 Hz, 1H), 1.20 (qdd, J = 9.2, 5.7, 3.0 Hz, 2H), 0.92 (ddd, J = 9.6, 5.7, 3.1 Hz, 1H), 0.85 (ddd, J = 8.5, 5.7, 2.9 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 453 (M+H)+.
실시예 I-123
1-(5-메틸-2-{[(3R)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 실시예 I-122E로부터의 (R)-1-(5-메틸-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)사이클로프로판카르복실산(50 mg, 0.191 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(73.1 mg, 0.381 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(23.29 mg, 0.191 mmol)의 용액에 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(42.4 mg, 0.191 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 메탄올/디메틸 설폭사이드에 용해시키고, Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(30 mm Х 150 mm) 상에서 역상 제조 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배를 50 mL/분(0-0.5분 10% A, 0.5-7.0분 선형 구배 10-95% A, 7.0-10.0분 95% A, 10.0-12.0분 선형 구배 95-10% A)의 유속에서 사용하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.48 (s, 1H), 8.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.28 - 8.20 (m, 2H), 7.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.65 (ddt, J = 6.5, 4.2, 1.9 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 9.8, 4.8 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 8.1, 3.5 Hz, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 9.9, 2.0 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.79 (dddd, J = 13.1, 9.3, 8.2, 6.1 Hz, 1H), 1.42 (dddd, J = 12.7, 5.5, 3.5, 1.6 Hz, 1H), 1.20 (th, J = 9.0, 2.8 Hz, 2H), 0.92 (ddd, J = 9.5, 5.7, 3.1 Hz, 1H), 0.86 (ddd, J = 8.5, 5.6, 2.8 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 467 (M+H)+.
실시예 I-124
1-(5-메틸-2-{[(3S)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
실시예 I-124A
(S)-메틸 1-(5-메틸-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)사이클로프로판카르복실레이트
20 mL 바이얼에, 테트라하이드로푸란 중 실시예 I-122C로부터의 메틸 1-(2-하이드록시-5-메틸페닐)사이클로프로판카르복실레이트(0.2 g, 0.970 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.407 g, 1.552 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 간단히 교반하고, (E)-디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트(0.305 mL, 1.552 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 간단히 교반하고, (R)-테트라하이드로푸란-3-올(0.093 mL, 1.164 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 0-30% 에틸 아세테이트/헵탄의 구배로 24 g 실리카 겔 카트리지 상에서 용출하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.08 - 6.97 (m, 2H), 6.70 - 6.63 (m, 1H), 5.02 - 4.93 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 9.9, 4.7 Hz, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.16 - 1.03 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 277 (M+H)+.
실시예 I-124B
(S)-1-(5-메틸-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)사이클로프로판카르복실산
실시예 I-124A로부터의 (S)-메틸 1-(5-메틸-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)사이클로프로판카르복실레이트(0.265g, 0.96mmol)를 테트라하이드로푸란(2 mL), 메탄올(2 mL) 및 물(2 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드록사이드(0.192 g, 4.80 mmol)로 처리하고, 70℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응물의 부피를 감소시키고, 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, pH가 산성이 될 때까지 2 N 수성 시트르산(약 3 mL, 얼음으로 희석됨)으로 조심스럽게 켄치하였다. 생성된 물질을 격렬하게 교반하고, 물을 디캔팅하였다. 물질을 물로 세척하고, 질소 스트림 하에 건조하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.72 - 6.65 (m, 1H), 5.02 - 4.93 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.20 - 1.14 (m, 2H).
실시예 I-124C
1-(5-메틸-2-{[(3S)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 실시예 I-124B로부터의 (S)-1-(5-메틸-2-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)사이클로프로판카르복실산(50 mg, 0.191 mmol), N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(73.1 mg, 0.381 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(23.29 mg, 0.191 mmol)의 용액에 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(45 mg, 0.202 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하고, 메탄올/디메틸 설폭사이드에 용해시키고, Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100 Å AXIA™ 컬럼(30 mm Х 150 mm) 상에서 역상 제조 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴 (A) 및 수 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)의 구배를 50 mL/분(0-0.5분 10% A, 0.5-7.0분 선형 구배 10-95% A, 7.0-10.0분 95% A, 10.0-12.0분 선형 구배 95-10% A)의 유속에서 사용하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드-d 6) δ ppm 11.48 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.27 - 8.17 (m, 2H), 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.64 (ddt, J = 6.5, 4.2, 1.9 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 8.1, 3.5 Hz, 1H), 3.42 (td, J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.87 - 1.69 (m, 1H), 1.41 (ddt, J = 12.3, 5.4, 2.7 Hz, 1H), 1.20 (qdd, J = 9.1, 5.7, 3.0 Hz, 2H), 0.92 (ddd, J = 9.5, 5.7, 3.1 Hz, 1H), 0.85 (ddd, J = 8.6, 5.7, 2.9 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 467 (M+H)+.
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실시예 GI-1
1-{5-브로모-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(1 mL) 중 1-(5-브로모-2-이소프로폭시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(30 mg, .10 mmol)의 용액, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(43 mg, 0.20 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(15 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(23 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 처리하였다. 유기층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.19 - 9.12 (m, 1H), 8.88 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.12 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 2H), 1.44 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.81 (q, J = 4.0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 492 (M+2H)+.
실시예 GI-2
1-{5-브로모-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(1 mL) 중 1-(5-브로모-2-이소프로폭시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(30 mg, 0.10 mmol)의 용액, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(43 mg, 0.20 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(15 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 1155515-51-7)(23 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 처리하였다. 유기층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.98 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.17 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 3.11 - 2.98 (q, J = 7.2 Hz, 6H), 1.86 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.49 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.92- 0.80 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 496 (M+2H)+.
실시예 GI-3
1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(8 mL) 중 1-(5-클로로-2-메톡시-4-피리딜)사이클로프로판카르복실산(90 mg, 0.395 mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(151 mg, 0.79 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(48 mg, 0.395 mmol), 뒤이어 나프탈렌-1-설폰아미드(CAS # 606-25-7)(74 mg, 0.356 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 켄치하고, 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 포름산/아세토니트릴 + 0.1% 포름산에 의해 정제하여, 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.49 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 8.39 - 8.33 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.60 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.06 (q, J = 4.3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 417 (M+H)+.
실시예 GI-4
1-[2-프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(92 mg, 0.48 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(32 mg, 0.26 mmol)의 용액에, 1-[2-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산 및 1-[2-프로필-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산의 혼합물(66 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(50 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄치하고, 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 포름산/아세토니트릴 + 0.1% 포름산에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.05 - 8.97 (m, 2H), 8.49 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 8.37 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 1.54 - 1.40 (m, 2H), 1.18 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.66 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 464 (M+H)+.
실시예 GI-5
1-[2-사이클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(1 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(32 mg, 0.16 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(11 mg, 0.09 mmol)의 용액에, 1-[2-사이클로프로필-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(22 mg, 0.08 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(17 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄치하고, 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.10 (ddd, J = 8.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.87 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.13 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 2.01 (tt, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 0.97 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 0.79 (dd, J = 4.8, 3.2 Hz, 2H), 0.50 (dq, J = 6.6, 3.2 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 462 (M+H)+.
실시예 GI-6
1-[2-사이클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(1 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(32 mg, 0.16 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(11 mg, 0.09 mmol)의 용액에, 1-[2-사이클로프로필-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(22 mg, 0.08 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 1155515-51-7)(17 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄치하고, 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 포름산/아세토니트릴 + 0.1% 포름산에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.83 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.18 (tt, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.26 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.06 (dt, J = 4.7, 3.1 Hz, 2H), 0.97 - 0.85 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
실시예 GI-7
1-[2-(프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(92 mg, 0.48 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(32 mg, 0.26 mmol)의 용액에, 1-[2-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산 및 1-[2-프로필-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산의 혼합물(66 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(50 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄치하고, 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 포름산/아세토니트릴 + 0.1% 포름산에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.10 (dt, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 8.34 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.08 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 1.59 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.20 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 464 (M+H)+.
실시예 GI-8
1-[2-프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(92 mg, 0.48 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(32 mg, 0.26 mmol)의 용액에, 1-[2-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산 및 1-[2-프로필-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산의 혼합물(66 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 1155515-51-7)(51 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄치하고, 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 포름산/아세토니트릴 + 0.1% 포름산에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 3.25 - 3.19 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 4H), 1.22 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+.
실시예 GI-9
1-[2-(프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(92 mg, 0.48 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(32 mg, 0.26 mmol)의 용액에, 1-[2-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산 및 1-[2-프로필-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산의 혼합물(66 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 1155515-51-7))(51 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄치하고, 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 포름산/아세토니트릴 + 0.1% 포름산에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.67 - 1.61 (m, 2H), 1.27 - 1.22 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+.
실시예 GI-10
1-[2-사이클로부틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(1 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(50 mg, 0.26 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(18 mg, 0.14 mmol)의 용액에 1-[2-사이클로부틸-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(38 mg, 0.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 1155515-51-7)(27 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄치하고, 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 포름산/아세토니트릴 + 0.1% 포름산에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 (dq, J = 11.0, 9.1 Hz, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.65 (t, J = 3.4 Hz, 2H), 1.20 (q, J = 4.4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
실시예 GI-11
1-[2-사이클로부틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(1 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(50 mg, 0.26 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(18 mg, 0.14 mmol)의 용액에 1-[2-사이클로부틸-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(38 mg, 0.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 나프탈렌-1-설폰아미드(CAS # 606-25-7)(27 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄치하고, 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 포름산/아세토니트릴 + 0.1% 포름산에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.57 - 8.47 (m, 1H), 8.38 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 8.22 (dt, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 3H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 1.82 - 1.59 (m, 4H), 1.59 - 1.54 (m, 2H), 1.12 (q, J = 4.4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 475 (M+H)+.
실시예 GI-12
1-[2-사이클로프로필-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(2-사이클로프로필-5-이소부톡시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(47 mg, 0.20 mmol)의 용액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(58 mg, 0.30 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(22 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(34 mg, 0.165 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 처리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 포름산/아세토니트릴 + 0.1% 포름산에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.05 (dt, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 8.96 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.85 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.10 (dp, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.76 (dd, J = 5.2, 2.5 Hz, 2H), 0.63 (d, J = 7.1 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
실시예 GI-13
1-{5-에틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(1 mL) 중 1-(5-에틸-2-이소프로폭시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(30 mg, 0.12 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(46 mg, 0.24 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(18 mg, 0.144 mmol)의 용액을 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(27 mg, 0.132 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.18 (ddd, J = 8.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.12 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.96 - 4.84 (m, 1H), 2.53 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.47 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.83 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
실시예 GI-14
1-{5-에틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(1 mL) 중 1-(5-에틸-2-이소프로폭시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(30 mg, 0.12 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(46 mg, 0.24 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(18 mg, 0.144 mmol)의 용액을 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 1155515-51-7)(CAS # 415913-05-2)(28 mg, 0.132 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.13 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.55 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.85 (dt, J = 11.0, 6.4 Hz, 2H), 1.50 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.27 - 1.24 (m, 6H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.85 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+.
실시예 GI-15
1-[2-(피롤리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(1 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(38 mg, 0.20 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(14 mg, 0.11 mmol)의 용액에 1-[2-피롤리딘-1-일-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(30 mg, 0.10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(21 mg, 0.10 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄치하고, 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.18 ddd, J = 8.7, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.88 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.12 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.33 - 3.16 (m, 4H), 1.55 (d, J = 4.3 Hz, 2H, 1.46 - 1.30 (m, 4H), 0.97 (d, J = 4.5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 491 (M+H)+.
실시예 GI-16
1-{2-메톡시-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-4-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(1 mL) 중 1-(5-이소프로폭시-2-메톡시-4-피리딜)사이클로프로판카르복실산 (29 mg, 0.115 mmol)의 용액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(44 mg, 0.23 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(17 mg, 0.138 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(26 mg, 0.126 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 처리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.16 (ddd, J = 8.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.88 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 8.12 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.17 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.43 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.90 - 0.82 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
실시예 GI-17
1-{6-메톡시-4-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(1 mL) 중 1-(4-이소프로폭시-6-메톡시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(40 mg, 0.159 mmol)의 용액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(61 mg, 0.318 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(23 mg, 0.191 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(36 mg, 0.175 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 처리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 조합하고, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.19 (ddd, J = 8.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.88 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.11 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.34 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.44 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.80 (q, J = 3.8 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
실시예 GI-18
1-{6-메톡시-4-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(1 mL) 중 1-(4-이소프로폭시-6-메톡시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(25 mg, 0.10 mmol)의 용액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(38 mg, 0.20 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(15 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(24 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 처리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 조합하고, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.04 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.34 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.43 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.79 (q, J = 3.8 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+.
실시예 GI-19
1-[2-메톡시-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(3 mL) 중 1-(5-이소부톡시-2-메톡시-4-피리딜)사이클로프로판카르복실산(40 mg, 0.15 mmol)의 용액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(61 mg, 0.30 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(19 mg, 0.15 mmol), 뒤이어 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(28 mg, 0.135 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 켄치하고, 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, N,N-디메틸아미노피리딘과 함께 화합물을 제공하였다. 잔여물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.99 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.86 (ddd, J = 8.7, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 8.32 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.44 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.59 - 1.44 (m, 3H), 0.97 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 0.74 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+.
실시예 GI-20
1-[2-메톡시-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(3 mL) 중 1-(5-이소부톡시-2-메톡시-4-피리딜)사이클로프로판카르복실산(40 mg, 0.15 mmol)의 용액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(61 mg, 0.30 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(19 mg, 0.15 mmol), 뒤이어 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(30 mg, 0.135 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 켄치하고, 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, N,N-D디메틸아미노피리딘과 함께 화합물을 제공하였다. 잔여물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI+) m/z 470 (M+H)+.
실시예 GI-21
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(7.6 mL) 중 1-(5-이소부톡시-2-메톡시-4-피리딜)사이클로프로판카르복실산(201 mg, 0.76 mmol)의 용액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(291 mg, 1.52 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(93 mg, 0.76 mmol), 뒤이어 1H-인돌-4-설폰아미드(149 mg, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 55℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 NaH2PO4 0.2M 수용액(5 mL)으로 산성화시켜, 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)을 양성자화(protonate)하였다. 상기 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 수성 HCl(1 N, 1 mL)로 세척하고, 물에서 트리튜레이션하였다. 디에틸 에테르 및 침전물을 여과하고, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 11.98 (s, 1H), 8.47 - 8.39 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.57 (s, 3H), 4.10 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.10 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.75 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+.
실시예 GI-22
1-{5-사이클로부틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디메틸 설폭사이드(1 mL) 중 1-(5-사이클로부틸-2-이소프로폭시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(65 mg, 0.236 mmol)의 용액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(90 mg, 0.472 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(29 mg, 0.191 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(54 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.14 (ddd, J = 8.7, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.09 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.16 - 1.93 (m, 3H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.43 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.88 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.80 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
실시예 GI-23
1-{5-사이클로부틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디메틸 설폭사이드(1 mL) 중 1-(5-사이클로부틸-2-이소프로폭시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(65 mg, 0.236 mmol)의 용액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(90 mg, 0.472 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(29 mg, 0.191 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(58 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.95 - 4.81 (m, 1H), 3.45 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.18 - 1.98 (m, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.46 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.82 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+.
실시예 GI-24
1-{5-사이클로부틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디메틸 설폭사이드(1 mL) 중 1-(5-사이클로부틸-2-이소프로폭시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(65 mg, 0.236 mmol)의 용액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(90 mg, 0.472 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(29 mg, 0.191 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 1H-인돌-4-설폰아미드(51 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.74 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 5.07 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.47 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 3H), 2.21 - 1.98 (m, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.50 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.86 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
실시예 GI-25
1-{2-사이클로부틸-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-4-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(50 mg, 0.262 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(32 mg, 0.262 mmol) 및 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(50 mg, 0.24 mmol)를 충전하였다. 무수 디클로로메탄(1 mL) 중 1-(2-사이클로부틸-5-이소프로폭시피리딘-4-일)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.218 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 41591-05-2)(50 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.16 (ddd, J = 8.7, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.12 (dt, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.34 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 2.36 - 2.16 (m, 4H), 2.12 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.48 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.88 (q, J = 4.0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
실시예 GI-26
1-{2-사이클로부틸-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-4-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(50 mg, 0.262 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(32 mg, 0.262 mmol) 및 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(53 mg, 0.24 mmol)를 충전하였다. 무수 디클로로메탄(1 mL) 중 1-(2-사이클로부틸-5-이소프로폭시피리딘-4-일)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.218 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 나프탈렌-1-설폰아미드(CAS # 606-25-7)(50 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.02 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.04 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.34 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 3.58 (dddd, J = 17.6, 9.3, 8.2, 1.0 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.37 - 2.16 (m, 4H), 2.13 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.48 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.87 (q, J = 4.0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
실시예 GI-27
1-{2-사이클로부틸-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-4-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(50 mg, 0.262 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(32 mg, 0.262 mmol) 및 1H-인돌-4-설폰아미드(47 mg, 0.24 mmol)를 충전하였다. 무수 디클로로메탄(1 mL) 중 1-(2-사이클로부틸-5-이소프로폭시피리딘-4-일)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.218 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 나프탈렌-1-설폰아미드(CAS # 606-25-7)(CAS # 41591-05-2)(50 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 4.54 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 3.63 (dddd, J = 17.6, 9.3, 8.2, 1.0 Hz, 1H), 2.39 - 2.20 (m, 4H), 2.14 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.08 - 1.04 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
실시예 GI-28
1-[5-사이클로부틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
마이크로파 바이얼에서, N2 하에 무수 N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 1-(5-사이클로부틸-2-피롤리딘-1-일-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(50 mg, 0.174 mmol)의 용액에, 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(40 mg, 0.191 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(62 μL, 0.348 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(CAS # 68957-94-8) 중 프로필포스포닉 무수 용액 ~ 50%(179 μL, 0.209 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 상기 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.21 (ddd, J = 8.8, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.13 (dt, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.44 - 3.31 (m, 1H), 3.21 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.25 (dddd, J = 8.6, 6.8, 4.9, 3.5 Hz, 2H), 2.12 - 1.91 (m, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.57 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 4H), 0.98 (q, J = 3.5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 477 (M+H)+.
실시예 GI-29
1-[5-사이클로부틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 1-(5-사이클로부틸-2-피롤리딘-1-일-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.209 mmol)의 용액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(48 mg, 0.251 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(31 mg, 0.251 mmol) 및 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(51 mg, 0.23 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(23 mg, 0.104 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(20 mg, 0.104 mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 65℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 냉각시키고, 농축시켰다. 잔여물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.10 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.05 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.47 - 3.34 (m, 1H), 3.20 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.15 - 1.94 (m, 3H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.57 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 4H), 0.96 (q, J = 3.5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 491 (M+H)+.
실시예 GI-30
1-[5-사이클로부틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
마이크로파 바이얼에서, N2 하에 무수 N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 1-(5-사이클로부틸-2-피롤리딘-1-일-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(55 mg, 0.192 mmol)의 용액에, 1H-인돌-4-설폰아미드(41 mg, 0.211 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(67 μL, 0.384 mmol)을 첨가하였다, 상기 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(CAS # 68957-94-8) 중 프로필포스포닉 무수 용액 ~ 50%(198 μL, 0.23 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 상기 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.63 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.33 - 3.27 (m, 4H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.15 - 1.94 (m, 3H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.62 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 4H), 0.96 (q, J = 3.5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 465 (M+H)+.
실시예 GI-31
1-[5-사이클로부틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
마이크로파 바이얼에서, N2 하에 무수 N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 1-(5-사이클로부틸-2-피롤리딘-1-일-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(55 mg, 0.192 mmol)의 용액에, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 1155515-51-7)(45 mg, 0.211 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(67 μL, 0.384 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(CAS # 68957-94-8) 중 프로필포스포닉 무수 용액 ~ 50%(198 μL, 0.23 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 상기 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.84 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.54 - 3.26 (m, 4H), 3.17 (dd, J = 6.5, 4.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.16 - 1.86 (m, 4H), 1.86 - 1.70 (m, 6H), 1.55 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 1.16 (q, J = 4.0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+.
실시예 GI-32
1-[5-사이클로프로필-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 1-(5-사이클로프로필-2-피롤리딘-1-일-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(72 mg, 0.264 mmol)의 용액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(60 mg, 0.317 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(39 mg, 0.317 mmol) 및 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(64 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(27 mg, 0.132 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(25 mg, 0.132 mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 65℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 냉각시키고, 용매를 농축시켰다. 잔여물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.22 (ddd, J = 8.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 8.11 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 1.73 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.54 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 4H), 0.93 (q, J = 3.5 Hz, 2H), 0.89 - 0.78 (m, 2H), 0.57 - 0.48 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 463 (M+H)+.
실시예 GI-33
1-[5-사이클로프로필-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 1-(5-사이클로프로필-2-피롤리딘-1-일-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(72 mg, 0.264 mmol)의 용액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(61 mg, 0.317 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(39 mg, 0.317 mmol) 및 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(64 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(29 mg, 0.132 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(25 mg, 0.132 mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 65℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 냉각시키고, 용매를 농축시켰다. 잔여물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.07 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 2.74 (s, 3H), 1.74 (tt, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 1.53 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 4H), 0.92 (q, J = 3.5 Hz, 2H), 0.89 - 0.79 (m, 2H), 0.58 - 0.50 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 477 (M+H)+.
실시예 GI-34
1-[5-사이클로프로필-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(1 mL) 중 1-(5-사이클로프로필-2-피롤리딘-1-일-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(72 mg, 0.264 mmol)의 용액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(61 mg, 0.317 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(39 mg, 0.317 mmol) 및 1H-인돌-4-설폰아미드(57 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 1H-인돌-4-설폰아미드(26 mg, 0.132 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(25 mg, 0.132 mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 65℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 냉각시키고, 용매를 농축시켰다. 잔여물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.62 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 1.73 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.58 (q, J = 3.7 Hz, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 4H), 0.93 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 0.88 - 0.80 (m, 2H), 0.60 - 0.49 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 451 (M+H)+.
실시예 GI-35
1-[5-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
마이크로파 바이얼에서, N2 하에 무수 N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 1-(5-에틸-2-피롤리딘-1-일-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산 및 1-(5-클로로-2-피롤리딘-1-일-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(70 mg, 0.27 mmol)의 혼합물에, 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(62 mg, 0.297 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(94 μL, 0.54 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(CAS # 68957-94-8) 중 프로필포스포닉 무수 용액 ~ 50%(306 μL, 0.356 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 상기 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.12 (dt, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 8.28 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 4H), 1.97 - 1.89 (m, 4H), 1.69 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.18 (q, J = 4.1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 455 & 457 (M-H)-.
실시예 GI-36
1-[5-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
마이크로파 바이얼에서, N2 하에 무수 N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 1-(5-에틸-2-피롤리딘-1-일-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산 및 1-(5-클로로-2-피롤리딘-1-일-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(70 mg, 0.27 mmol)의 혼합물에, 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(66 mg, 0.297 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(94 μL, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(CAS # 68957-94-8) 중 프로필포스포닉 무수 용액 ~ 50%(306 μL, 0.356 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 상기 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.54 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 4H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.52 (dq, J = 6.7, 4.2, 3.1 Hz, 4H), 1.16 (q, J = 4.0 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 469 & 471 (M-H)-.
실시예 GI-37
1-[5-에틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
마이크로파 바이얼에서, N2 하에 무수 N,N-디메틸포름아미드(1.5 mL) 중 1-(5-에틸-2-피롤리딘-1-일-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(68 mg, 0.26 mmol)의 용액에, 1H-인돌-4-설폰아미드(56 mg, 0.286 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(91 μL, 0.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(CAS # 68957-94-8) 중 프로필포스포닉 무수 용액 ~ 50%(267 μL, 0.312 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 상기 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 4H), 2.47 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.60 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 1.56 - 1.51 (m, 4H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (q, J = 3.6 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 439 (M+H)+.
실시예 GI-38
1-{6-사이클로부틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(77 mg, 0.40 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(27 mg, 0.22 mmol)의 용액에, 1-(6-사이클로부틸-3-이소프로폭시-2-피리딜)사이클로프로판카르복실산(55 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 1H-인돌-4-설폰아미드(39 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 처리하고, 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.60 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 7.8, 3.6 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 4.44 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 1H), 2.33 - 2.12 (m, 4H), 2.06 - 1.90 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.53 (q, J = 3.9 Hz, 2H, 1.03 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
실시예 GI-39
1-{6-사이클로부틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(77 mg, 0.40 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(27 mg, 0.22 mmol)의 용액에, 1-(6-사이클로부틸-3-이소프로폭시-2-피리딜)사이클로프로판카르복실산(55 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(41 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 처리하고, 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.23 (ddd, J = 8.7, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.13 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.10 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.31 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 1H), 2.32 - 2.12 (m, 4H), 2.08 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.52 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.05 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
실시예 GI-40
1-{5-에틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(5-에틸-2-이소프로폭시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(69 mg, 0.277 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(64 mg, 0.332 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(40 mg, 0.332 mmol)의 용액을 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(51 mg, 0.228 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.02 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.96 - 4.84 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.52 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.46 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.82 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
실시예 GI-41
1-{5-에틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(5-에틸-2-이소프로폭시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(69 mg, 0.277 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(64 mg, 0.332 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(40 mg, 0.332 mmol)의 용액을 1H-인돌-4-설폰아미드(54 mg, 0.277 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 5.09 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 2.52 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.53 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.23 - 1.14 (m, 9H), 0.86 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 428 (M+H)+.
실시예 GI-42
1-[5-메틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(2-이소부톡시-5-메틸-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.24 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(55 mg, 0.288 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(35 mg, 0.288 mmol)의 용액을 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(50 mg, 0.24 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.10 (ddd, J = 8.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.13 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 3.56 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.23 - 2.18 (m, 3H), 1.46 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.37 (dp, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 0.84 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.69 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
실시예 GI-43
1-[5-메틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(2-이소부톡시-5-메틸-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.24 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(55 mg, 0.288 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(35 mg, 0.288 mmol)의 용액을 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(53 mg, 0.24 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.94 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 8.04 (dt, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 3.53 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.44 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.33 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 0.82 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
실시예 GI-44
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[5-메틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(2-이소부톡시-5-메틸-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.24 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(55 mg, 0.288 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(35 mg, 0.288 mmol)의 용액을 1H-인돌-4-설폰아미드(47 mg, 0.24 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.71 (dd, J = 2.4, 1.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.22 - 2.17 (m, 3H), 1.82 - 1.67 (m, J = 6.7 Hz, 1H), 1.54 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.92 - 0.84 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 428 (M+H)+.
실시예 GI-45
1-[5-에틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(5-에틸-2-이소부톡시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.228 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(52 mg, 0.273 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(33 mg, 0.273 mmol)의 용액을 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(47 mg, 0.228 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.11 (ddd, J = 8.7, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.14 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.55 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.47 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.38 (dp, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.85 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.69 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
실시예 GI-46
1-[5-에틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(5-에틸-2-이소부톡시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.228 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(52 mg, 0.273 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(33 mg, 0.273 mmol)의 용액을 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(51 mg, 0.228 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.95 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.05 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.55 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.46 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.34 (dp, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.83 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.68 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+.
실시예 GI-47
1-[5-에틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(5-에틸-2-이소부톡시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.228 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(52 mg, 0.273 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(33 mg, 0.273 mmol)의 용액을 1H-인돌-4-설폰아미드(45 mg, 0.228 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.1, 7.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.52 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.81 - 1.66 (m, J = 6.7 Hz, 1H), 1.53 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.90 - 0.83 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
실시예 GI-48
1-[5-사이클로프로필-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(5-사이클로프로필-2-이소부톡시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.218 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(50 mg, 0.26 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(32 mg, 0.26 mmol)의 용액을 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(45 mg, 0.218 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.08 (ddd, J = 8.7, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.13 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.4, 0.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.82 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.44 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.35 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 0.94 - 0.86 (m, 2H), 0.82 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.64 - 0.58 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
실시예 GI-49
1-[5-사이클로프로필-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(5-사이클로프로필-2-이소부톡시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.218 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(50 mg, 0.26 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(32 mg, 0.26 mmol)의 용액을 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(48 mg, 0.218 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.95 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.06 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.85 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.46 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.35 (dp, J = 13.3, 6.5 Hz, 1H), 0.96 - 0.89 (m, 2H), 0.83 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.69 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.66 - 0.60 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
실시예 GI-50
1-[5-사이클로프로필-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(5-사이클로프로필-2-이소부톡시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.218 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(50 mg, 0.26 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(32 mg, 0.26 mmol)의 용액을 1H-인돌-4-설폰아미드(43 mg, 0.218 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.70 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.82 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.76 - 1.63 (m, J = 6.6 Hz, 1H), 1.51 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.93 - 0.81 (m, 10H), 0.66 - 0.55 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
실시예 GI-51
1-[5-사이클로부틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(5-사이클로부틸-2-이소부톡시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.207 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(48 mg, 0.248 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(30 mg, 0.248 mmol)의 용액을 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(43 mg, 0.207 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.09 (dt, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 8.89 (dt, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.27 (dt, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.7, 4.3, 1.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 6.5, 1.1 Hz, 2H), 3.48 (p, J = 8.7 Hz, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 2.19 - 1.96 (m, 3H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.47 (qd, J = 3.8, 1.1 Hz, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 0.84 (qd, J = 3.9, 1.0 Hz, 2H), 0.68 (dd, J = 6.8, 1.1 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
실시예 GI-52
1-[5-사이클로부틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(5-사이클로부틸-2-이소부톡시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.207 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(48 mg, 0.248 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(30 mg, 0.248 mmol)의 용액을 1H-인돌-4-설폰아미드(41 mg, 0.207 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.72 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.4, 0.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 2.21 - 1.96 (m, 3H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.73 - 1.60 (m, J = 6.7 Hz, 1H), 1.52 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.90 - 0.83 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+.
실시예 GI-53
1-[5-사이클로부틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(5-사이클로부틸-2-이소부톡시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.207 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(48 mg, 0.248 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(30 mg, 0.248 mmol)의 용액을 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(46 mg, 0.207 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 포름산/아세토니트릴 + 0.1% 포름산에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.52 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.33 (dtd, J = 10.5, 8.0, 2.5 Hz, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.42 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 1.13 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.06 - 0.98 (m, 2H), 0.62 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 494 (M+H)+.
실시예 GI-54
1-{6-에틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(103 mg, 0.56 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(38 mg, 0.31 mmol)의 용액에 1-(6-에틸-3-이소프로폭시-2-피리딜)사이클로프로판카르복실산(70 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(65 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 처리하고, 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.51 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.99 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
실시예 GI-55
1-{6-에틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(103 mg, 0.56 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(38 mg, 0.31 mmol)의 용액에, 1-(6-에틸-3-이소프로폭시-2-피리딜)사이클로프로판카르복실산(70 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(58 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 처리하고, 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.20 (ddd, J = 8.7, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.87 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.09 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.29 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.52 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.21 - 1.10 (m, 3H), 1.01 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
실시예 GI-56
1-{6-에틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(103 mg, 0.56 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(38 mg, 0.31 mmol)의 용액에, 1-(6-에틸-3-이소프로폭시-2-피리딜)사이클로프로판카르복실산(70 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 1H-인돌-4-설폰아미드(55 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 처리하고, 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.59 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 4.44 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.58 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.08 - 1.01 (m, 5H). MS (ESI+) m/z 428 (M+H)+.
실시예 GI-57
1-[5-사이클로부틸-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(0.7 mL) 중 1-[5-사이클로부틸-2-(4-메톡시-1-피페리딜)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(58 mg, 0.18 mmol)의 현탁액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(44 mg, 0.26 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(32 mg, 0.23 mmol) 및 1H-인돌-4-설폰아미드(35 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(44 mg, 0.26 mmol) 및 디메틸 설폭사이드(0.1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 4시간 넘게 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물(5 mL)로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.80 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.1, 7.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 3.43 (td, J = 8.9, 7.4 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 12.8, 4.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.20 (tt, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 12.8, 9.9, 2.9 Hz, 2H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.17 - 1.97 (m, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.56 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 1.39 (dtd, J = 12.8, 9.4, 3.6 Hz, 2H), 0.97 (q, J = 3.7 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 509 (M+H)+.
실시예 GI-58
1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(2-이소프로폭시-5-메틸-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.255 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(59 mg, 0.306 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(37 mg, 0.306 mmol)의 용액을 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(56 mg, 0.255 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.02 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 4.86 (h, J = 6.1 Hz, 5H), 2.72 (s, 3H), 2.17 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.44 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.80 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
실시예 GI-59
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(2-이소프로폭시-5-메틸-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.255 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(59 mg, 0.306 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(37 mg, 0.306 mmol)의 용액을 1H-인돌-4-설폰아미드(56 mg, 0.255 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.68 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 5.06 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 2.17 - 2.13 (m, 3H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 0.85 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 414 (M+H)+.
실시예 GI-60
1-{5-사이클로프로필-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(5-사이클로프로필-2-이소프로폭시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.23 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(53 mg, 0.276 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(34 mg, 0.276 mmol)의 용액에 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(51 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.00 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.92 - 4.82 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.80 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.44 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.98 - 0.84 (m, 8H), 0.79 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.62 - 0.52 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
실시예 GI-61
1-{5-사이클로프로필-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(5-사이클로프로필-2-이소프로폭시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.23 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(53 mg, 0.276 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(34 mg, 0.276 mmol)의 용액에 1H-인돌-4-설폰아미드(51 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.72 (dd, J = 2.4, 0.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 5.06 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 1.83 (tt, J = 8.5, 5.2 Hz, 1H), 1.51 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.18 - 1.09 (m, 6H), 0.97 - 0.86 (m, 2H), 0.84 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.66 - 0.56 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
실시예 GI-62
1-{2-[(프로판-2-일)옥시]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(2-이소프로폭시-5-피롤리딘-1-일-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(70 mg, 0.24 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(55 mg, 0.288 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(35 mg, 0.288 mmol)의 용액에 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(50 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.18 (ddd, J = 8.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.88 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.12 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.75 (h, J = 6.1 Hz, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 4H), 2.03 - 1.97 (m, 4H), 1.46 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.85 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+.
실시예 GI-63
N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)-1-{2-[(프로판-2-일)옥시]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(2-이소프로폭시-5-피롤리딘-1-일-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(70 mg, 0.24 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(55 mg, 0.288 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(35 mg, 0.288 mmol)의 용액을 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(53 mg, 0.24 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.04 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.04 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.77 (h, J = 6.1 Hz, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.07 - 1.95 (m, 4H), 1.46 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.86 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 495 (M+H)+.
실시예 GI-64
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{2-[(프로판-2-일)옥시]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(2-이소프로폭시-5-피롤리딘-1-일-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(70 mg, 0.24 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(55 mg, 0.288 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(35 mg, 0.288 mmol)의 용액을 1H-인돌-4-설폰아미드(47 mg, 0.24 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.64 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 5H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.49 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.15 - 1.05 (m, 8H), 0.88 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+.
실시예 GI-65
1-{2,5-비스[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(92 mg, 0.48 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(32 mg, 0.26 mmol)의 용액에, 1-(2,5-디이소프로폭시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(69 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(54 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 처리하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.16 (ddd, J = 8.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.88 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 8.13 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.78 (m, 1H), 4.41 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 1.45 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.92 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.84 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 470 (M+H)+.
실시예 GI-66
1-{2,5-비스[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(92 mg, 0.48 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(32 mg, 0.26 mmol)의 용액에, 1-(2,5-디이소프로폭시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(69 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 1H-인돌-4-설폰아미드(51 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 반응물을 물로 처리하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 5.02 (dq, J = 12.3, 6.2 Hz, 3H), 4.43 (hept, J = 5.9, 5.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 1.51 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.1, 6H), 1.19 - 1.09 (m, 6H), 0.86 (q, J = 3.8 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 458 (M+H)+.
실시예 GI-67
1-{2,5-비스[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(92 mg, 0.48 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(32 mg, 0.26 mmol)의 용액, 1-(2,5-디이소프로폭시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(69 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(58 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 반응물을 물로 처리하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.91 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.83 - 4.66 (m, 1H), 4.30 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.35 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.81 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.72 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 484 (M+H)+.
실시예 GI-68
1-[2-(2-메틸프로폭시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(2-이소부톡시-5-피롤리딘-1-일-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(44 mg, 0.144 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(363 mg, 0.173 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(21 mg, 0.173 mmol)의 용액을 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(30 mg, 0.144 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.97 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.24 (h, J = 3.6 Hz, 4H), 2.08 - 1.95 (m, 4H), 1.40 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.18 - 1.08 (m, 1H), 1.01 (q, J = 3.6, 2.9 Hz, 2H), 0.61 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 495 (M+H)+.
실시예 GI-69
1-[2-(2-메틸프로폭시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(2-이소부톡시-5-피롤리딘-1-일-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(44 mg, 0.144 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(363mg, 0.173 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(21 mg, 0.173 mmol)의 용액을 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(32 mg, 0.144 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.94 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 4H), 1.44 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.32 (dq, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 0.83 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.66 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 509 (M+H)+.
실시예 GI-70
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[2-(2-메틸프로폭시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(2-이소부톡시-5-피롤리딘-1-일-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(44 mg, 0.144 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(363mg, 0.173 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(21 mg, 0.173 mmol)의 용액을 1H-인돌-4-설폰아미드(32 mg, 0.144 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.59 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 4H), 2.04 - 1.93 (m, 4H), 1.68 (dh, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 1.50 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.90 - 0.82 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 483 (M+H)+.
실시예 GI-71
1-{5-(디메틸아미노)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-[5-(디메틸아미노)-2-이소프로폭시-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(41 mg, 0.155 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(36 mg, 0.186 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(23 mg, 0.186 mmol)의 용액을 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(32 mg, 0.155 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.17 (ddd, J = 8.7, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.87 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.11 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.79 (h, J = 6.1 Hz, 1H), 2.81 (s, 6H), 1.46 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.84 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
실시예 GI-72
1-{5-(디메틸아미노)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-[5-(디메틸아미노)-2-이소프로폭시-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(41 mg, 0.155 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(36 mg, 0.186 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(23 mg, 0.186 mmol)의 용액을 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(32 mg, 0.155 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.02 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.79 (p, J = 6.1 Hz, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.73 (s, 3H), 1.44 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.88 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.82 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+.
실시예 GI-73
1-{5-(디메틸아미노)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-[5-(디메틸아미노)-2-이소프로폭시-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(41 mg, 0.155 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(36 mg, 0.186 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(23 mg, 0.186 mmol)의 용액을 1H-인돌-4-설폰아미드(32 mg, 0.155 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.60 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 4.97 (h, J = 6.1 Hz, 1H), 2.82 (s, 6H), 1.50 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.12 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.85 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 443 (M+H)+.
실시예 GI-74
1-{5-메톡시-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(96 mg, 0.50 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(33 mg, 0.27 mmol)의 용액에, 1-(2-이소부톡시-5-메톡시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(63 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(52 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 반응물을 물로 처리하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.18 (ddd, J = 8.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.13 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.85 (h, J = 6.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.47 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.85 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
실시예 GI-75
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{5-메톡시-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(96 mg, 0.50 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(33 mg, 0.27 mmol)의 용액에, 1-(2-이소부톡시-5-메톡시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(63 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 1H-인돌-4-설폰아미드(49 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 반응물을 물로 처리하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.61 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 5.04 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.53 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.88 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+.
실시예 GI-76
1-{5-메톡시-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(96 mg, 0.50 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(33 mg, 0.27 mmol)의 용액에, 1-(2-이소부톡시-5-메톡시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(63 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(56 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 반응물을 물로 처리하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.02 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.84 (h, J = 6.1 Hz, 4H), 3.75 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.45 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.83 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+.
실시예 GI-77
1-[5-메톡시-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(134 mg, 0.70 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(47 mg, 0.38 mmol)의 용액에, 1-(2-이소부톡시-5-메톡시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(93 mg, 0.35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(72 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 반응물을 물로 처리하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.89 - 8.82 (m, 2H), 8.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.20 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.27 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 0.97 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 0.79 - 0.75 (m, 2H), 0.48 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+.
실시예 GI-78
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[5-메톡시-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(134 mg, 0.70 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(47 mg, 0.38 mmol)의 용액에, 1-(2-이소부톡시-5-메톡시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(93 mg, 0.35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 1H-인돌-4-설폰아미드(68 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 반응물을 물로 처리하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.57 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.82 - 1.69 (m, J = 6.7 Hz, 1H), 1.53 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.92 - 0.84 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+.
실시예 GI-79
1-[5-메톡시-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(134 mg, 0.70 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(47 mg, 0.38 mmol)의 용액에 1-(2-이소부톡시-5-메톡시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(93 mg, 0.35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(77 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 처리하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.94 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.04 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.53 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.44 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.35 (dp, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 0.84 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.68 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 470 (M+H)+.
실시예 GI-80
1-{6-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(3 mL) 중 1-(2-이소프로폭시-6-메틸-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(80 mg, 0.34 mmol)의 용액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(130 mg, 0.68 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(42 mg, 0.34 mmol), 뒤이어 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(64 mg, 0.306 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.97 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.81 (ddd, J = 8.7, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.64 - 6.57 (m, 1H), 5.38 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.43 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 7H), 0.90 (q, J = 4.3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+.
실시예 GI-81
1-{6-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(3 mL) 중 1-(2-이소프로폭시-6-메틸-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(80 mg, 0.34 mmol)의 용액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(130 mg, 0.68 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(42 mg, 0.34 mmol), 뒤이어 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(68 mg, 0.306 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 포름산/아세토니트릴 + 0.1% 포름산에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.70 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 8.27 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 7.4, 0.7 Hz, 1H), 5.42 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.48 - 1.41 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.95 - 0.87 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
실시예 GI-82
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{6-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(3 mL) 중 1-(2-이소프로폭시-6-메틸-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(80 mg, 0.34 mmol)의 용액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(130 mg, 0.68 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(42 mg, 0.34 mmol), 뒤이어 1H-인돌-4-설폰아미드(60 mg, 0.306 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 포름산/아세토니트릴 + 0.1% 포름산에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 3.2, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 1H), 5.41 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.47 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.91 (q, J = 4.3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 414 (M+H)+.
실시예 GI-83
1-{5-(아제티딘-1-일)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-[5-(아제티딘-1-일)-2-이소프로폭시-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.217 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(50 mg, 0.26 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(32 mg, 0.26 mmol)의 용액을 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(45 mg, 0.217 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, N,N-디메틸아미노피리딘과 함께 표제 화합물을 제공하였다. 상기 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화된 수성 NH4Cl 용액(3 회)으로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.06 (ddd, J = 8.8, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 8.34 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.92 ((h, J = 6.1 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 1.39 - 1.31 (m, 2H), 1.04 - 0.96 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 467 (M+H)+.
실시예 GI-84
1-{5-(아제티딘-1-일)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-[5-(아제티딘-1-일)-2-이소프로폭시-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.217 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(50 mg, 0.26 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(32 mg, 0.26 mmol)의 용액을 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(48 mg, 0.217 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, N,N-디메틸아미노피리딘과 함께 표제 화합물을 제공하였다. 상기 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화된 수성 NH4Cl 용액(3 회)으로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.96 - 8.89 (m, 1H), 8.37 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 8.24 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.92 ((h, J = 6.1 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 1.40 - 1.32 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 8H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+.
실시예 GI-85
1-{5-(아제티딘-1-일)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-[5-(아제티딘-1-일)-2-이소프로폭시-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.217 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(50 mg, 0.26 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(32 mg, 0.26 mmol)의 용액을 1H-인돌-4-설폰아미드(42 mg, 0.217 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, N,N-디메틸아미노피리딘과 함께 표제 화합물을 제공하였다. 상기 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화된 수성 NH4Cl 용액(3 회)으로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.76 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 5.04 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.39 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 - 1.33 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.98 (q, J = 4.5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
실시예 GI-86
1-{6-(2-메틸프로폭시)-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(53 mg, 0.28 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(18 mg, 0.15 mmol)의 용액에, 1-(6-이소부톡시-3-이소프로폭시-2-피리딜)사이클로프로판카르복실산(41 mg, 0.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(29 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl(1 N, 280 μL, 0.28 mmol) 및 물로 켄치하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.23 (ddd, J = 8.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.88 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 8.12 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.16 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.42 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.04 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.86 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 484 (M+H)+.
실시예 GI-87
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메톡시피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(134 mg, 0.70 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(47 mg, 0.38 mmol)의 용액에, 1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메톡시-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(92 mg, 0.35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(72 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl(1 N, 700 μL, 0.70 mmol) 및 물로 켄치하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 포름산/아세토니트릴 + 0.1% 포름산에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.10 (ddd, J = 8.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.11 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.16 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.41 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.82 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.74 - 0.62 (m, 1H), 0.27 - 0.16 (m, 2H), -0.01 - 0.03 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
실시예 GI-88
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메톡시피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(134 mg, 0.70 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(47 mg, 0.38 mmol)의 용액에, 1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메톡시-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(92 mg, 0.35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 1H-인돌-4-설폰아미드(68 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl(1 N, 700 μL, 0.70 mmol) 및 물로 켄치하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 포름산/아세토니트릴 + 0.1% 포름산에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.63 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.49 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.01 - 0.89 (m, 1H), 0.86 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.43 - 0.32 (m, 2H), 0.18 (dt, J = 6.1, 4.4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
실시예 GI-89
N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{6-(2-메틸프로폭시)-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(53 mg, 0.28 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(18 mg, 0.15 mmol)의 용액에, 1-(6-이소부톡시-3-이소프로폭시-2-피리딜)사이클로프로판카르복실산(41 mg, 0.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 1H-인돌-4-설폰아미드(27 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl(1 N, 280 μL, 0.28 mmol) 및 물로 켄치하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.32 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 1.45-1.40 (m, 2H), 1.13-1.09 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 472 (M+H)+.
실시예 GI-90
1-{6-(2-메틸프로폭시)-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(53 mg, 0.28 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(18 mg, 0.15 mmol)의 용액에, 1-(6-이소부톡시d-3-이소프로폭시-2-피리딜)사이클로프로판카르복실산(41 mg, 0.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(31 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl(1 N, 280 μL, 0.28 mmol) 및 물로 켄치하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.10 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.18 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.42 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.04 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.88 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 498 (M+H)+.
실시예 GI-91
1-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(77 mg, 0.40 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(26 mg, 0.22 mmol)의 용액에, 1-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시-4-피리딜]사이클로프로판카르복실산(53 mg, 0.20)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(42 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl 1 N(400 μL, 0.4 mmol) 및 물로 켄치하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 포름산/아세토니트릴 + 0.1% 포름산에 의해 정제하여, 불순물과 함께 화합물을 제공하였다. 잔여물을 디클로로메탄에서 0-3% 메탄올의 구배로 용출하는 실리카 겔(10 g 울트라 Biotage®) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.03 - 8.96 (m, 2H), 8.47 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.41 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.39 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 1.06 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 0.30 - 0.19 (m, 2H), -0.05 - 0.02 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
실시예 GI-92
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메톡시피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(134 mg, 0.70 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(47 mg, 0.38 mmol)의 용액에, 1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메톡시-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(92 mg, 0.35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(77 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl(1 N, 700 μL, 0.70 mmol) 및 물로 켄치하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 포름산/아세토니트릴 + 0.1% 포름산에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.27 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.02 (s, 2H), 0.76 - 0.64 (m, 1H), 0.26 - 0.19 (m, 2H), -0.02 - 0.07 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+.
실시예 GI-93
1-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시피리딘-4-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(77 mg, 0.40 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(26 mg, 0.22 mmol)의 용액에, 1-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시-4-피리딜]사이클로프로판카르복실산(53 mg, 0.20)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 2-메틸퀴놀린 -5-설폰아미드(44 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl(1 N, 400 μL, 0.4 mmol) 및 물로 켄치하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, N,N-디메틸아미노피리딘과 함께 화합물을 제공하였다. 잔여물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.03 - 8.96 (m, 2H), 8.47 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.41 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.39 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 1.06 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 0.30 - 0.19 (m, 2H), -0.05 - 0.02 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
실시예 GI-94
1-[5-사이클로부틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(115 mg, 0.60 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(40 mg, 0.33 mmol)의 용액에, 1-[5-사이클로부틸-2-(2-메톡시에톡시)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(87 mg, 0.30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(66 mg, 0.30 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl(1 N, 600 μL, 0.60 mmol) 및 물로 켄치하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 8.11 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 2H), 3.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.51 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.89 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 496 (M+H)+.
실시예 GI-95
1-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시피리딘-4-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(96 mg, 0.50 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(33 mg, 0.27 mmol)의 용액에, 1-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시-4-피리딜]사이클로프로판카르복실산(66 mg, 0.25)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 1H-인돌 -4-설폰아미드(49 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl(1 N, 400 μL, 0.4 mmol) 및 물로 켄치하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.61 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.61 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.47 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.92 - 0.80 (m, 3H), 0.41 - 0.30 (m, 2H), 0.19 - 0.11 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
실시예 GI-96
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(96 mg, 0.50 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(33 mg, 0.27 mmol)의 용액에, 1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(62 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(52 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl(1 N, 500 μL, 0.50 mmol) 및 물로 켄치하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.11 (ddd, J = 8.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 8.11 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 0.7 Hz, 3H), 1.41 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.80 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.74 - 0.62 (m, 1H), 0.27 - 0.16 (m, 2H), 0.06 - -0.04 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 438 (M+H)+.
실시예 GI-97
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(96 mg, 0.50 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(33 mg, 0.27 mmol)의 용액에, 1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(62 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 1H-인돌-4-설폰아미드(49 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl(1 N, 500 μL, 0.50 mmol) 및 물로 켄치하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.68 (dd, J = 2.4, 1.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.29 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.48 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.00 - 0.88 (m, 1H), 0.84 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.42 - 0.32 (m, 2H), 0.22 - 0.14 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+.
실시예 GI-98
1-[5-사이클로부틸-2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(88 mg, 0.46 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(30 mg, 0.25 mmol)의 용액에, 1-[5-사이클로부틸-2-(사이클로프로필메톡시)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(66 mg, 0.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 1H-인돌-4-설폰아미드(45 mg, 0.23 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl(1 N, 460 μL, 0.46 mmol) 및 물로 켄치하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.51 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 3.2, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.46 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.54 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 1.10 - 1.01 (m, 1H), 0.97 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.51 - 0.42 (m, 2H), 0.22 (dt, J = 6.1, 4.6 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
실시예 GI-99
1-[5-사이클로부틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(115 mg, 0.60 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(40 mg, 0.33 mmol)의 용액에, 1-[5-사이클로부틸-2-(2-메톡시에톡시)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(87 mg, 0.30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 1H-인돌-4-설폰아미드(58 mg, 0.30 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl(1 N, 600 μL, 0.60 mmol) 및 물로 켄치하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.73 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.47 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.31 (dtd, J = 10.5, 8.0, 2.4 Hz, 2H), 2.21 - 1.95 (m, 3H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.47 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.85 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 470 (M+H)+.
실시예 GI-100
1-[5-사이클로부틸-2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(88 mg, 0.46 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(30 mg, 0.25 mmol)의 용액에, 1-[5-사이클로부틸-2-(사이클로프로필메톡시)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(66 mg, 0.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(48 mg, 0.23 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl(1 N, 460 μL, 0.46 mmol) 및 물로 켄치하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.26 (ddd, J = 16.8, 7.8, 1.2 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 8H), 3.98 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.39 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.84 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 1H), 1.50 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.04 - 0.94 (m, 1H), 0.94 - 0.89 (m, 2H), 0.44 - 0.33 (m, 2H), 0.20 (dt, J = 6.1, 4.5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 478 (M+H)+.
실시예 GI-101
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(96 mg, 0.50 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(33 mg, 0.27 mmol)의 용액에, 1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(62 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(56 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl(1 N, 500 μL, 0.50 mmol) 및 물로 켄치하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.96 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.20 (t, J = 0.7 Hz, 3H), 1.41 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.80 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.71 - 0.59 (m, 1H), 0.27 - 0.16 (m, 2H), 0.05 - -0.04 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+.
실시예 GI-102
1-(5-에틸-2-{4-[(프로판-2-일)옥시]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-[5-에틸-2-(4-이소프로폭시-1-피페리딜)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.18 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(42 mg, 0.22 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(27 mg, 0.22 mmol)의 용액을 1H-인돌-4-설폰아미드(35 mg, 0.18 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 3.74 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.40 (dq, J = 13.3, 4.3 Hz, 3H), 2.71 (ddd, J = 13.0, 10.3, 2.7 Hz, 2H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.58 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 1.43 (dtd, J = 13.0, 9.8, 3.6 Hz, 2H), 1.23 - 1.12 (m, 9H), 0.99 (q, J = 3.7 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 511 (M+H)+.
실시예 GI-104
1-(5-사이클로부틸-2-{4-[(프로판-2-일)옥시]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중1-[5-사이클로부틸-2-(4-이소프로폭시-1-피페리딜)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.167 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(38 mg, 0.20 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(24 mg, 0.20 mmol)의 용액을 1H-인돌-4-설폰아미드(33 mg, 0.167 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 72시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 3.73 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.52 - 3.34 (m, 4H), 2.70 (ddd, J = 13.0, 10.4, 2.7 Hz, 2H), 2.29 (pt, J = 10.1, 4.4 Hz, 2H), 2.19 - 1.95 (m, 3H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.64 (dd, J = 13.2, 3.9 Hz, 2H), 1.57 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 1.42 (qd, J = 9.6, 4.9 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.97 (q, J = 3.7 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 537 (M+H)+.
실시예 GI-105
1-(5-사이클로부틸-2-{4-[(프로판-2-일)옥시]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-[5-사이클로부틸-2-(4-이소프로폭시-1-피페리딜)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.18 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(42 mg, 0.22 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(27 mg, 0.22 mmol)의 용액을 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(35 mg, 0.18 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.19 (ddd, J = 8.7, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.88 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.12 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 3.68 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.35 (dt, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.62 (ddd, J = 12.9, 10.1, 2.7 Hz, 2H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 2.14 - 1.94 (m, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 4H), 1.38 - 1.27 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.96 (q, J = 3.8 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 549 (M+H)+.
실시예 GI-106
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(115 mg, 0.60 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(40 mg, 0.33 mmol)의 용액에, 1-[5-에틸-2-(2-메톡시에톡시)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(78 mg, 0.30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(62 mg, 0.30 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl(1 N, 600 μL, 0.60 mmol) 및 물로 켄치하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.03 (ddd, J = 8.7, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.94 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.28 - 8.18 (m, 2H), 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.48 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.49 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.00 - 0.92 (m, 1H), 0.90 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.41 - 0.30 (m, 2H), 0.18 (dt, J = 6.2, 4.5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+.
실시예 GI-107
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(115 mg, 0.60 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(40 mg, 0.33 mmol)의 용액에, 1-[5-에틸-2-(2-메톡시에톡시)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(78 mg, 0.30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(66 mg, 0.30 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl(1 N, 600 μL, 0.60 mmol) 및 물로 켄치하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.93 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.11 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.48 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.49 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.96 - 0.90 (m, 1H), 0.89 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.39 - 0.28 (m, 2H), 0.16 (dt, J = 6.1, 4.4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
실시예 GI-108
1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(115 mg, 0.60 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(40 mg, 0.33 mmol)의 용액에, 1-[5-에틸-2-(2-메톡시에톡시)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(78 mg, 0.30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 1H-인돌-4-설폰아미드(58 mg, 0.30 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl(1 N, 600 μL, 0.60 mmol) 및 물로 켄치하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.49 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 3.2, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.53 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.09 - 1.02 (m, 1H), 0.96 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.52 - 0.43 (m, 2H), 0.26 - 0.18 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
실시예 GI-109
1-[5-에틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(118 mg, 0.62 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(41 mg, 0.34 mmol)의 용액에, 1-[5-에틸-2-(2-메톡시에톡시)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(82 mg, 0.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 1H-인돌-4-설폰아미드(60 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl(1 N, 620 μL, 0.62 mmol) 및 물로 켄치하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.54 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 7H), 6.86 (ddd, J = 3.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 2H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.54 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.96 (q, J = 4.2 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+.
실시예 GI-110
1-[5-사이클로부틸-2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(88 mg, 0.46 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(30 mg, 0.25 mmol)의 용액에, 1-[5-사이클로부틸-2-(사이클로프로필메톡시)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(66 mg, 0.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(51 mg, 0.23 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl(1 N, 460 μL, 0.46 mmol) 및 물로 켄치하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.92 - 8.86 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.13 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.39 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 3H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.50 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 1H), 0.91 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.42 - 0.31 (m, 2H), 0.18 (dt, J = 6.2, 4.5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 492 (M+H)+.
실시예 GI-111
1-[5-사이클로부틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(115 mg, 0.60 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(40 mg, 0.33 mmol)의 용액에, 1-[5-사이클로부틸-2-(2-메톡시에톡시)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(87 mg, 0.30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(62 mg, 0.30 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl(1 N, 600 μL, 0.60 mmol) 및 물로 켄치하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.10 - 9.02 (m, 1H), 8.94 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.27 - 8.17 (m, 2H), 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.44-3.31 (m, 4H), 2.32 - 2.20 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.52 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.90 (q, J = 3.9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+.
실시예 GI-112
1-[5-에틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(118 mg, 0.62 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(41 mg, 0.34 mmol)의 용액에, 1-[5-에틸-2-(2-메톡시에톡시)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(82 mg, 0.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(64 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl(1 N, 620 μL, 0.62 mmol) 및 물로 켄치하였다. 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.09 - 9.03 (m, 1H), 8.94 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.48 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.52 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.90 (q, J = 4.0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+.
실시예 GI-113
1-(5-사이클로부틸-2-{4-[(프로판-2-일)옥시]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-[5-사이클로부틸-2-(4-이소프로폭시-1-피페리딜)-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.18 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(42 mg, 0.22 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(27 mg, 0.22 mmol)의 용액을 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(37 mg, 0.18 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.06 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.04 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.70 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (ddd, J = 12.9, 10.2, 2.7 Hz, 2H), 2.30 (dddt, J = 8.2, 6.7, 5.3, 3.3 Hz, 2H), 2.16 - 1.99 (m, 3H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 4H), 1.40 - 1.30 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.97 (q, J = 3.7 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 563 (M+H)+.
실시예 GI-114
1-(5-사이클로부틸-2-에톡시피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(5-사이클로부틸-2-에톡시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.23 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(53 mg, 0.276 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(34 mg, 0.276 mmol)의 용액을 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(48 mg, 0.23 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 포름산/아세토니트릴 + 0.1% 포름산에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.02 - 8.93 (m, 2H), 8.46 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 8.34 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.85 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (p, J = 9.3, 8.8 Hz, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.41 - 1.35 (m, 2H), 1.01 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.80 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+.
실시예 GI-115
1-(5-사이클로부틸-2-에톡시피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(5-사이클로부틸-2-에톡시-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.23 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(53 mg, 0.276 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(34 mg, 0.276 mmol)의 용액을 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(51 mg, 0.23 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 포름산/아세토니트릴 + 0.1% 포름산에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.83 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 8.24 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 3.85 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 2H), 1.04 - 0.97 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
실시예 GI-116
1-(2-에톡시-5-에틸피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(2-에톡시-5-에틸-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.255 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(59 mg, 0.306 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(37 mg, 0.306 mmol)을 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(53 mg, 0.255 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 포름산/아세토니트릴 + 0.1% 포름산에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 9.02 - 8.93 (m, 2H), 8.47 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 8.34 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.85 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.41 - 1.32 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.04 - 0.97 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+.
실시예 GI-117
1-(2-에톡시-5-에틸피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(2-에톡시-5-에틸-3-피리딜)사이클로프로판카르복실산(60 mg, 0.255 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(59 mg, 0.306 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(37 mg, 0.306 mmol)의 용액을 2-메틸퀴놀린-5-설폰아미드(57 mg, 0.255 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하며, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 포름산/아세토니트릴 + 0.1% 포름산에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.83 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 8.24 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.85 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.40 - 1.33 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.04 - 0.96 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
실시예 GI-118
1-{5-사이클로부틸-2-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-[5-사이클로부틸-2-[4-(메톡시메틸)-1-피페리딜]-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(29 mg, 0.084 mmol)의 용액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(32 mg, 0.168 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(10 mg, 0.084 mmol), 뒤이어 1H-인돌-4-설폰아미드(15 mg, 0.076 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 N2 유동 하에 건조하고, 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 포름산/아세토니트릴 + 0.1% 포름산에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.96 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.86 (dt, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 8.37 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.48 (dq, J = 10.7, 7.4, 5.2 Hz, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 (td, J = 12.5, 2.3 Hz, 2H), 2.34 (dddd, J = 9.9, 7.1, 5.1, 2.9 Hz, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 3H), 1.56 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.53 - 1.38 (m, 2H), 1.12 (q, J = 4.3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 523 (M+H)+.
실시예 GI-119
1-{5-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(28 mg, 0.149 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(18 mg, 0.149 mmol) 및 1-[2-이소프로폭시-5-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(38 mg, 0.124 mmol)의 용액에 나프탈렌-1-설폰아미드(CAS # 606-25-7) (26 mg, 0.124 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 조합하고, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 디에틸아민/아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.80 - 8.73 (m, 1H), 8.21 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.97 (p, J = 6.1 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.51 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.88 - 0.81 (m, 6H). MS (ESI+) m/z 495 (M+H)+.
실시예 GI-120
1-{5-에틸-2-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
바이얼 내로, 무수 디클로로메탄(3 mL) 중 1-[5-에틸-2-[4-(메톡시메틸)-1-피페리딜]-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(50 mg, 0.157 mmol)의 용액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(60 mg, 0.314 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(19 mg, 0.157 mmol), 뒤이어 1H-인돌-4-설폰아미드(28 mg, 0.141 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 포름산/아세토니트릴 + 0.1% 포름산에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 3.1, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 3.34 (s, 5H), 3.17 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.73 (td, J = 12.3, 2.4 Hz, 2H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.65 (tq, J = 11.2, 4.2, 3.7 Hz, 1H), 1.57 (dt, J = 7.1, 3.4 Hz, 4H), 1.27 - 1.15 (m, 5H), 1.12 (q, J = 4.2 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 497 (M+H)+.
실시예 GI-121
1-{5-사이클로부틸-2-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드
무수 디클로로메탄(3 mL) 중 1-[5-사이클로부틸-2-[4-(메톡시메틸)-1-피페리딜]-3-피리딜]사이클로프로판카르복실산(118 mg, 0.179 mmol)의 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민 (125 μL, 0.716 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(CAS # 25952-53-8)(73 mg, 0.358 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(CAS # 1122-58-3)(23 mg, 0.179 mmol), 뒤이어 퀴놀린-5-설폰아미드(CAS # 415913-05-2)(36 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄치하고, 유기층을 상 분리기 상에서 분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC Waters XBridge™ C18 5 μm OBD 컬럼, 30 Х 100 mm, 유속 50 mL/분, H2O + 0.1% 포름산/아세토니트릴 + 0.1% 포름산에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.96 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.86 (dt, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 8.37 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.48 (dq, J = 10.7, 7.4, 5.2 Hz, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 (td, J = 12.5, 2.3 Hz, 2H), 2.34 (dddd, J = 9.9, 7.1, 5.1, 2.9 Hz, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 3H), 1.56 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.53 - 1.38 (m, 2H), 1.12 (q, J = 4.3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 535 (M+H)+.
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
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Figure pct00060
Figure pct00061
생물학적 실시예
생물학적 활성의 결정
세포 표면 발현-호스 래디쉬 퍼옥시다제(CSE-HRP) 검정법
공동-교정제(2 μM의 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산) 없이 또는 함께 시험 화합물을 이용한 교정(correction) 후, F508delCFTR 세포 표면 발현을 측정하는 세포 검정법을 인간 폐 유래 상피 세포주(CFBE41o-)에서 개발하였다(문헌[Veit G et al, (2012) Mol Biol Cell. 23(21): 4188-4202]). 상기 개발은 제4 엑소페이셜 루프(exofacial loop)에서 F508delCFTR 돌연변이를 호스래디쉬 퍼옥시다제(HRP)와 함께 발현시킨 후, 이들 세포, CFBE41o-F508delCFTR-HRP로부터 발광 판독을 사용하여 HRP 활성을 측정함으로써 달성되었고, 상기 세포를 시험 교정제 화합물과 함께 공동-교정제 없이 또는 함께 밤새 인큐베이션하였다. 이러한 1차 검정법을 위해, CFBE41o-F508delCFTR-HRP 세포를 384-웰 플레이트(Greiner Bio-one; Cat 781080)에서 0.5 μg/mL 데옥시사이클린과 함께 4,000개 세포/웰로 평판배양하여, F508delCFTR-HRP 발현을 유도하고, 37℃, 5% CO2에서 68 내지 72시간 동안 추가로 인큐베이션하였다. 그 후에, 시험 화합물을 필요한 농도에서 공동-교정제 없이 또는 함께 첨가하고, 33℃에서 18 내지 24시간 동안 추가로 인큐베이션하였다. 시험된 최고 농도는 20 μM 또는 30 μM(GI-1 내지 GIII-36)이었고, 이때, 8-점(point) 농도 반응 곡선은 공동-교정제가 없는 시험 화합물과 공동-교정제가 있는 시험 화합물 둘 모두에서 3-배 희석을 사용하였다. 3개의 중복 플레이트를 진행시켜, 하나의 EC50을 결정하였다. 모든 플레이트는 음성 대조군(디메틸 설폭사이드, DMSO) 및 양성 대조군(2 μM 또는 3 μM(GI-1 내지 GIII-36)의 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산), 뿐만 아니라 양성 대조군의 온-플레이트 농도 반응도 포함하였다. 인큐메이션 후, 플레이트를 Dulbecco's 포스페이트 완충 식염수(DPBS)로 5 회 세척하고, 뒤이어 HRP 기질, 루미놀(50 μL)을 첨가하고, EnVision® 다중표지 플레이트 판독기(Perkin Elmer; product number 2104-0010) 상에서 발광 판독을 사용하여 HRP 활성을 측정하였다. 실험으로부터의 원(raw) 카운트(count)를 Accelrys® Assay Explorer v3.3을 사용하여 분석하였다.
0.5보다 큰 Z'는 플레이트에 대한 품질 관리 기준을 통과한 것으로 사용되었다.
Z'는 하기로서 정의되며:
1 - [3*SD양성 대조군 + 3*SD음성 대조군/절대(평균양성 대조군 - 평균음성 대조군)]
여기서, "SD"는 표준 편차이다.
공동-교정제(2 μM 또는 3 μM(GI-1 내지 GIII-36)의 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카르보닐}아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산) 없이 또는 함께 첨가된 시험 화합물의 8개 시험 농도 각각에서 측정된 % 활성을 하기 식을 사용하여 온-플레이트 양성 대조군으로 정규화하였다:
% 활성 (공동-교정제가 없는 시험 화합물) = [(공동-교정제가 없는 시험 화합물 반응 - DMSO 반응) / (양성 대조군 반응 - DMSO 반응)]*100
% 활성 (공동-교정제가 있는 시험 화합물) = [(공동-교정제가 있는 시험 화합물 반응 - DMSO 반응) / (양성 대조군 반응 - DMSO 반응)]*100.
임의의 시험된 농도에서 공동-교정제 없이 또는 함께 시험 화합물에 대해 달성된 최대 활성 %는 변수 힐 기울기 방정식(Hill slope equation)과 함께 하기 일반적인 S자형 곡선(sigmoidal curve)을 사용하여 계산된 각각의 EC50과 함께 표 6에 제시되어 있다(Accelrys® Assay Explorer v3.3 소프트웨어에서 모델 42로서 기재됨):
y = (a - d) / (1 + (x / c)^b) + d.
일반적인 S자형 곡선은 농도, 반응, 상단, 하단, EC50 및 힐 기울기와 함께 제시되어 있다. 이 모델은 조정 가능한 기준선, a와 함께 S자형 곡선을 기재한다. 상기 방정식은, 반응이 독립 변수, "x"에 관하여 증가하고 있거나 감소하고 있는 곡선을 맞추기(fit) 위해 사용될 수 있다.
"x"는 시험하 약물의 농도이다.
"y"는 반응이다.
"a"는 최대 반응이고, "d"는 최소 반응이다.
"c"는 곡선에 대한 변곡점(EC50)이다. 즉, "y"는 x가 c일 때 하위 점근선과 상위 점근선 사이의 1/2이다.
"b"는 기울기-인자 또는 힐 계수이다. b의 부호는, 용량이 증가함에 따라 반응이 증가할 때 양성이고, 용량이 증가함에 따라 반응이 저하될 때(저해) 음성이다.
데이터는 하기 제시된 검증자(qualifier)와 함께 제시된다:
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
본 출원에서 제공된 데이터는, 본 발명의 화합물이 낭포성 섬유증의 치료에 있어서 시험관내에서의 활성을 실증하고 생체내에서 유용할 수 있음을 실증한다.
출원인의 발명의 추가의 이익은 당업자가 본 특허 출원을 읽을 때 분명해질 것이다.
상기 상세한 설명 및 첨부된 실시예는 단지 예시적이고, 첨부된 청구항 및 이들의 등가물에 의해서만 정의되는 본 발명의 범위에 제한으로서 간주되어서는 안 되는 것으로 이해된다. 실시형태에 대한 다양한 변화 및 변형은 당업자에게 분명해질 것이다. 비제한적으로 화학적 구조, 치환기, 유도체, 중간산물, 합성, 제제 또는 방법에 관한 것들을 포함한 이러한 변화 및 변형, 또는 본 발명의 용도의 이러한 변화 및 변형의 임의의 조합은 이의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다.

Claims (20)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서,
    Figure pct00079

    (I),
    상기 화학식 (I)에서,
    A1은 C3-C7 사이클로알킬, C4-C7 사이클로알케닐 및 4-7-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1은 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R7, OR7, SR7, C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, SO2R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NHR7, N(R7)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환기로 치환되며;
    R2는 R8, OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SO2R8, NHR8, N(R8)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    n은 0 또는 1이며;
    R3은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, 페닐, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R3 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R9, OR9, SR9, C(O)R9, OC(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)N(R9)2, NHC(O)R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4 C1-C6 알킬은 OR10, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R7은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R7 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 C1-C6 알콕시, C3-C7 사이클로알킬, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R7 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R11, OR11, SR11, C(O)R11, OC(O)R11, C(O)OR11, SO2R11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHR11, N(R11)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R8은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R8 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 R12, OR12, C(O)OR12, NHR12, N(R12)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R9는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R9 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O)R13, C(O)OR13, SO2R13, C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)2, NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R9 6-10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 R14, OR14, SR14, C(O)R14, OC(O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2, C(O)NHR14, C(O)N(R14)2, NHC(O)R14, NHR14, N(R14)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R10은 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C4 알킬이며;
    R11은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10-원 아릴, C3-C11 사이클로알킬, 4-12-원 헤테로사이클릴, C4-C11 사이클로알케닐 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R11 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 C1-C6 알콕시, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R11 C6-C10-원 아릴, C3-C11 사이클로알킬, 4-12-원 헤테로사이클릴, C4-C11 사이클로알케닐 및 5-6-원 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R12는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10-원 아릴, C3-C11 사이클로알킬, 4-12-원 헤테로사이클릴, C4-C11 사이클로알케닐 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R13은 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R13 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R13 C6-C10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 5-6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R14는 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10-원 아릴, 5-11-원 헤테로아릴, C3-C11 사이클로알킬, C4-C11 사이클로알케닐 및 4-12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R14 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 5-6-원 헤테로아릴, 4-12-원 헤테로사이클릴, OH, 옥소, CN, NO2, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되되;
    단, 상기 화합물은 1-(3,4-디메틸페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로펜탄-1-카르복사미드가 아닌, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    A1은 사이클로프로필인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    A1은 사이클로부틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    n은 1이고; R2는 R8 및 C(O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    n은 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R3은 6-10-원 아릴이고; R3 6-10-원 아릴은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R3은 5-11-원 헤테로아릴이고; R3 5-11-원 헤테로아릴은 R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, 옥소, CN, NO2, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,6-디메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
    1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로프로필-2-메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로프로필-2-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{2-메톡시-5-[(프로판-2-일)옥시]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-인돌-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로프로필-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
    1-(2,5-디메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,5-디메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-에톡시-2-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-(사이클로부틸옥시)-2-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
    1-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[4-플루오로-2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,6-디메톡시-3-메틸페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,6-디메톡시-3-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,6-디메톡시-3-메틸페닐)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,6-디메톡시-3-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-메톡시-5-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-에톡시-6-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(사이클로프로필메톡시)-6-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(6-메톡시-2,3-디메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(3-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-(2-메톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-6-(프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-사이클로부틸-6-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(1H-인다졸-4-설포닐)-1-(2-메톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(2,3-디하이드로-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-8-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-(디플루오로메톡시)-2-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,6-디에톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로프로필-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-에톡시-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{2-메톡시-5-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{2-메톡시-5-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]페닐}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-메톡시퀴놀린-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-메톡시퀴놀린-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]페닐}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-(2-메톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-(2,5-디메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-에틸-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{2-메톡시-5-[1-(메틸아미노)사이클로프로필]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]페닐}사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-(2-에톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(옥세탄-3-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-(2-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-메틸-2-[(옥세탄-3-일)옥시]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-에틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-{[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}-5-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-[5-메틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-[5-에틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-에톡시-5-(2-에톡시프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(디플루오로메톡시)-5-메틸페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-에톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-에톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-에톡시-5-(2-에톡시프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-에톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-에톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-메틸-2-[(옥세탄-3-일)옥시]페닐}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-{[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}-5-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[3-(디메틸아미노)-6-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-(디메틸아미노)-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-에틸-2-{[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-에틸-2-{[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{2-[(2S)-2-메톡시프로폭시]-5-메틸페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{2-[(2S)-2-메톡시프로폭시]-5-메틸페닐}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{2-[(2R)-2-메톡시프로폭시]-5-메틸페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{2-[(2R)-2-메톡시프로폭시]-5-메틸페닐}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-에틸-2-{[(3S)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-에틸-2-{[(3R)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-에틸-2-{[(3R)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-메틸-2-{[(3R)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-메틸-2-{[(3R)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-메틸-2-{[(3S)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(3-메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(3-메톡시-4-메틸페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(퀴놀린-5-설포닐)-1-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]사이클로부탄-1-카르복사미드;
    1-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1-메틸-1H-인돌-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로펜틸-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
    1-[5-(부탄-2-일)-2-메톡시페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
    1-{2-메톡시-5-[(옥솔란-3-일)옥시]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[4-플루오로-2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
    메틸 1-(4-메톡시-3-{1-[(퀴놀린-5-설포닐)카르바모일]사이클로프로필}페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트;
    메틸 4-메톡시-3-{1-[(퀴놀린-5-설포닐)카르바모일]사이클로프로필}벤조에이트;
    메틸 4-메톡시-3-{1-[(나프탈렌-1-설포닐)카르바모일]사이클로프로필}벤조에이트;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-N-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(6-메톡시-2,3-디메틸페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(3-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,6-디메톡시-3-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-8-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시페닐)-N-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-인돌-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-8-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-8-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-사이클로부틸-5-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-사이클로부틸-5-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-(하이드록시메틸)-2-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(메톡시메틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(6-메톡시-2,3-디메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(3-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(3-클로로-2,6-디메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(3-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-사이클로프로필-6-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-메톡시-2-(프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-메톡시-2-프로필페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-사이클로프로필-6-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,5-디메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-에틸-2-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-메톡시-4-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-메톡시-3-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-(5-에틸-2-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-에틸-2-메톡시페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-에틸-6-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(1H-인다졸-4-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]페닐}사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(1H-인다졸-4-설포닐)-1-(6-메톡시-2,3-디메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(3-사이클로프로필-6-메톡시-2-메틸페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]페닐}사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,5-디메틸페닐)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-사이클로프로필-6-메톡시페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-{2-메톡시-5-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]페닐}사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-(2-메톡시퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-[2-(메틸아미노)퀴놀린-5-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(2,2,2-트리플루오로-1-메톡시에틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(1-메톡시에틸)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(2-아미노퀴놀린-5-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(옥세탄-3-일)옥시]페닐}사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(1H-인다졸-4-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-{[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}-5-메틸페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로프로필-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메톡시퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로부틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메톡시퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-사이클로프로필-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메톡시퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-(2-에톡시프로판-2-일)-2-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-에톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(디플루오로메톡시)-5-에틸페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(1-메톡시사이클로부틸)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(디플루오로메톡시)-5-메틸페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-클로로-2-(디플루오로메톡시)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(디플루오로메톡시)-5-에틸페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-{[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]옥시}-5-메틸페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-에톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(디플루오로메톡시)-5-(2-에톡시프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(디플루오로메톡시)-5-(2-에톡시프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(디플루오로메톡시)-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(디플루오로메톡시)-5-(2-메톡시프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-(1-에톡시-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-(1-에톡시-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-(디메틸아미노)-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-에틸-2-{[(3S)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-메틸-2-{[(3S)-옥솔란-3-일]옥시}페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(벤젠설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(3-시아노벤젠-1-설포닐)-4-(3-플루오로페닐)옥산-4-카르복사미드;
    N-(벤젠설포닐)-1-(4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(벤젠설포닐)-1-페닐사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(벤젠설포닐)-1-(4-클로로페닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
    1-(2,4-디클로로페닐)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(4-클로로벤젠-1-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(4-클로로벤젠-1-설포닐)-1-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    메틸 5-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}-4-메톡시티오펜-3-카르복실레이트;
    1-(2,4-디클로로페닐)-N-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,4-디클로로페닐)-N-[2-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,4-디클로로페닐)-N-[4-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,4-디클로로페닐)-N-[3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,4-디클로로페닐)-N-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤젠-1-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,4-디클로로페닐)-N-[5-(1,2-옥사졸-5-일)티오펜-2-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,4-디클로로페닐)-N-[4-(피롤리딘-1-설포닐)벤젠-1-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(4-클로로벤젠-1-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-N-메틸사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,4-디클로로페닐)-N-{4-[(프로판-2-일)옥시]벤젠-1-설포닐}사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,4-디클로로페닐)-N-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    벤질 4-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
    N-(2-클로로벤젠-1-설포닐)-1-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-메톡시벤젠-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,4-디클로로페닐)-N-(3,4-디메톡시벤젠-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(3-클로로벤젠-1-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,4-디클로로페닐)-N-(나프탈렌-2-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(사이클로프로판설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(벤젠설포닐)-1-(4-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(벤젠설포닐)-1-(2-플루오로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(벤젠설포닐)-1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(벤젠설포닐)-1-(2-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(벤젠설포닐)-1-(4-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(벤젠설포닐)-1-(3,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-플루오로페닐)-N-(페닐메탄설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,4-디클로로페닐)-N-(1,1-디옥소-1λ6-티올란-3-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-메틸벤젠-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(2-시아노-5-플루오로벤젠-1-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(2-클로로-5-니트로벤젠-1-설포닐)-1-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(3-클로로페닐)-N-(6-에톡시-1,3-벤조티아졸-2-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(3-클로로페닐)-N-(5-하이드록시나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(3-클로로페닐)-N-[5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,4-디클로로페닐)-N-(피리딘-3-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(6-클로로피리딘-3-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(벤젠설포닐)-2,2-디메틸-1-페닐사이클로프로판-1-카르복사미드;
    메틸 5-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}푸란-2-카르복실레이트;
    N-(5-브로모티오펜-2-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,4-디클로로페닐)-N-[3-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    메틸 2-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}벤조에이트;
    메틸 4-클로로-2-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}벤조에이트;
    2-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}벤조산;
    4-클로로-2-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}벤조산;
    벤질 4-{[1-(4-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
    벤질 4-{[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
    N-(벤젠설포닐)-1-(3-브로모페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(3-클로로페닐)-N-[2-(트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(3-클로로페닐)-N-[4-(1H-피라졸-1-일)벤젠-1-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(3-클로로페닐)-N-(3,4-디메틸벤젠-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(3-클로로페닐)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(1-아세틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-설포닐)-1-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,4-디클로로페닐)-N-(피페리딘-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(1-아세틸피페리딘-4-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,4-디클로로페닐)-N-[1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-4-설포닐]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    tert-부틸 4-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르보닐]설파모일}피페리딘-1-카르복실레이트;
    4-(3-메톡시페닐)-N-(2-메틸벤젠-1-설포닐)옥산-4-카르복사미드;
    N-(2-메틸벤젠-1-설포닐)-4-(3-메틸페닐)옥산-4-카르복사미드;
    1-(3-클로로페닐)-N-(2-메틸벤젠-1-설포닐)사이클로펜탄-1-카르복사미드;
    1-(3-클로로페닐)-N-(5-메틸피리딘-2-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-메톡시페닐)-N-(2-메틸벤젠-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(2-메틸벤젠-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,4-디클로로페닐)-N-(2-메틸벤젠-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(4-클로로페닐)-N-(2-메틸벤젠-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    tert-부틸 4-(4-플루오로페닐)-4-[(나프탈렌-1-설포닐)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트;
    1-(3,4-디메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로펜탄-1-카르복사미드;
    1-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(3-브로모페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(3-브로모페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    4-(5-메톡시-2-메틸페닐)-1-메틸-N-(퀴놀린-5-설포닐)피페리딘-4-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(1H-인다졸-4-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-시아노-2-메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-시아노-2-메톡시페닐)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-메톡시페닐]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(3,5-디클로로-2,6-디메톡시페닐)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,4-디클로로페닐)-N-(페닐메탄설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,4-디클로로페닐)-N-(트리플루오로메탄설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,4-디클로로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에탄설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,4-디클로로페닐)-N-(프로판-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(3-클로로프로판-1-설포닐)-1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(3-클로로페닐)-N-(페닐메탄설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,4-디클로로페닐)-N-(프로판-2-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(4-메틸페닐)-N-(페닐메탄설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(4-플루오로페닐)-N-(페닐메탄설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-클로로페닐)-N-(페닐메탄설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(4-클로로페닐)-N-(페닐메탄설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(3,4-디클로로페닐)-N-(페닐메탄설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(펜탄-3-설포닐)-1-페닐사이클로프로판-1-카르복사미드;
    4-(3-메톡시페닐)-N-(프로판-1-설포닐)옥산-4-카르복사미드;
    4-(3-메틸페닐)-N-(프로판-1-설포닐)옥산-4-카르복사미드;
    1-(3,4-디메톡시페닐)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로부탄-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(4-사이클로부틸-2,6-디메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(3-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(3-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(3-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,5-디메틸페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(3-메톡시옥세탄-3-일)페닐]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{2-메톡시-5-[(3-2H)옥세탄-3-일]페닐}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(1H-인다졸-4-설포닐)-1-[5-메틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(1H-인다졸-4-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-에틸-6-메톡시페닐)-N-(1H-인다졸-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-에틸-6-메톡시페닐)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-[2-(디메틸아미노)퀴놀린-5-설포닐]-1-(2-에톡시-5-메틸페닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-브로모-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드 1-{5-브로모-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드 1-[2-프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-사이클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-사이클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-프로필-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-사이클로부틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-사이클로부틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-사이클로프로필-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-에틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-에틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(피롤리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{2-메톡시-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-4-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{6-메톡시-4-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{6-메톡시-4-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-4-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-사이클로부틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-사이클로부틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-사이클로부틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{2-사이클로부틸-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-4-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{2-사이클로부틸-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-4-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{2-사이클로부틸-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-4-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로부틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로부틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로부틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로부틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로프로필-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로프로필-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로프로필-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-에틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{6-사이클로부틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{6-사이클로부틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-에틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-에틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-메틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-메틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[5-메틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-에틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-에틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-에틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로프로필-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로프로필-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로프로필-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로부틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로부틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로부틸-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{6-에틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{6-에틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{6-에틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로부틸-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{5-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-사이클로프로필-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-사이클로프로필-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{2-[(프로판-2-일)옥시]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)-1-{2-[(프로판-2-일)옥시]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{2-[(프로판-2-일)옥시]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{2,5-비스[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{2,5-비스[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{2,5-비스[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(2-메틸프로폭시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(2-메틸프로폭시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[2-(2-메틸프로폭시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-(디메틸아미노)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-(디메틸아미노)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-(디메틸아미노)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-메톡시-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{5-메톡시-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-메톡시-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-메톡시-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[5-메톡시-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-메톡시-2-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{6-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{6-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{6-메틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-(아제티딘-1-일)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-(아제티딘-1-일)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-(아제티딘-1-일)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{6-(2-메틸프로폭시)-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메톡시피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메톡시피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{6-(2-메틸프로폭시)-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{6-(2-메틸프로폭시)-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메톡시피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시피리딘-4-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로부틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시피리딘-4-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로부틸-2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로부틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로부틸-2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-에틸-2-{4-[(프로판-2-일)옥시]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-{4-[(프로판-2-일)옥시]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-{4-[(프로판-2-일)옥시]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-에틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로부틸-2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로부틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-에틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-{4-[(프로판-2-일)옥시]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-에톡시피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-사이클로부틸-2-에톡시피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-에톡시-5-에틸피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-에톡시-5-에틸피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-사이클로부틸-2-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-에틸-2-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-사이클로부틸-2-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(나프탈렌-1-설포닐)-1-{2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-메틸-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-메틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(디메틸아미노)-5-메틸피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-사이클로부틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-사이클로프로필-5-메톡시피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{2-에틸-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-에틸-5-메톡시피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[6-(디메틸아미노)-2-메톡시피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(4-에틸피리딘-3-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(4-에틸피리딘-3-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{6-메톡시-4-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-사이클로부틸-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{2-사이클로부틸-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-4-일}-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-사이클로부틸-3-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-2-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로부틸-2-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로프로필-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-에틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-에틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-에틸-2-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)-1-[2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-에틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-메틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[5-메틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-메틸-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(3-사이클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(디메틸아미노)-5-메틸피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[5-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[2-메톡시-5-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(디메틸아미노)-5-에틸피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(디메틸아미노)-5-에틸피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(디메틸아미노)-5-에틸피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(2-메톡시에톡시)-5-메틸피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{2-(디메틸아미노)-6-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-(2-메톡시에톡시)-5-메틸피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-[2-(2-메톡시에톡시)-5-메틸피리딘-3-일]사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-에틸-2-{4-[(프로판-2-일)옥시]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-에틸-2-{4-[(프로판-2-일)옥시]피페리딘-1-일}피리딘-3-일)-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-에틸-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-에틸-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-에틸-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-에틸-2-[4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    N-(1H-인돌-4-설포닐)-1-{6-메톡시-4-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(3-사이클로프로필-5-메틸피리딘-2-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-클로로-5-(2-메틸프로폭시)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(4-에틸피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-플루오로-5-메틸피리딘-4-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로프로필-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로프로필-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-메톡시-5-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{2-클로로-5-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-4-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2-플루오로-5-메틸피리딘-4-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-(디플루오로메톡시)-2-메톡시피리딘-4-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로프로필-2-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(나프탈렌-1-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-(디플루오로메톡시)-2-메톡시피리딘-4-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-에틸-2-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로프로필-2-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로프로필-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(6-아미노-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로부틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-사이클로부틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(2-메틸퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-[5-에틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-(5-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드;
    1-{5-(하이드록시메틸)-2-[(프로판-2-일)옥시]피리딘-3-일}-N-(퀴놀린-5-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드; 및
    1-[5-사이클로프로필-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-(1H-인돌-4-설포닐)사이클로프로판-1-카르복사미드.
  9. 치료적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 의학에 사용하기 위한, 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제9항의 약제학적 조성물.
  11. 낭포성 섬유증의 치료에 사용하기 위한, 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제9항의 약제학적 조성물.
  12. 대상체에서 낭포성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  13. 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 하나 이상의 강화제, 및 하나 이상의 추가의 교정제(corrector)를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 대상체에서 낭포성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 하나의 강화제, 및 하나 이상의 추가의 교정제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 CFTR 조정제 및 CFTR 증폭제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 CFTR 조정제인, 약제학적 조성물.
  18. 대상체에서 낭포성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 추가의 치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 CFTR 조정제 및 CFTR 증폭제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 CFTR 조정제인, 방법.
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