CN105531268B - 用于治疗囊性纤维化的新化合物及其药物组合物 - Google Patents

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G.特里卡里科
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C.乔安尼斯
T.德蒙克
H.克尔特曼斯
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

本发明公开了根据式I的化合物：其中R1、R2、R3、L、和下标m如本文所定义。本发明涉及化合物以及它们在治疗囊性纤维化中的用途、用于生产它们的方法、药物组合物、和通过施用本发明的化合物使用药物组合物治疗囊性纤维化的治疗方法：

Description

用于治疗囊性纤维化的新化合物及其药物组合物
技术领域
本发明涉及囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)调节剂的化合物，以及它们在治疗囊性纤维化中的用途。本发明还提供用于生产本发明化合物的方法、包含本发明化合物的药物组合物、通过施用本发明的化合物用于预防治疗囊性纤维化的方法。
技术背景
ABC转运蛋白属于同源膜转运蛋白家族，其调节各种各样的药理学试剂的转运(例如药物、异生物质、阴离子等)，所述试剂为了它们的特异性活性结合并使用细胞三磷酸腺苷(ATP)。一些这些转运蛋白被发现可保卫恶性癌细胞对抗化疗剂，充当多药耐药蛋白(像MDR1-P糖蛋白，或多药耐药蛋白MRP 1)。到目前为止，基于它们的序列同一性，48种ABC转运蛋白分组为7个家庭，且功能已经鉴定。
ABC转运蛋白通过在体内调节多种重要的生理角色提供保护以防止有害环境化合物，并且因此代表重要的潜在药物靶标，所述靶标用于治疗与转运缺陷有关的疾病、向外细胞药物转运、和其中ABC转运蛋白活性的调节是有益的其他疾病。
CAMP/ATP-介导的阴离子通道，CFTR是通常与疾病有关的ABC转运蛋白家族的一员，其表达于多种细胞类型，包括吸收性和分泌性上皮细胞，在那里它调节跨膜阴离子通量，以及其它离子通道和蛋白质的活性。CFTR在上皮细胞中的活性是维持整个身体(包括呼吸和消化组织)电解质转运所必要的。
编码CFTR的基因已被鉴定和测序(Kerem，等人，1989)。CFTR包含约1480个氨基酸，其编码由串联重复的跨膜结构域(其各自含有6个跨膜螺旋和一个核苷酸结合结构域)组成的蛋白质。跨膜结构域对通过大的、极性的、调节(R)-结构域与调节通道活性和细胞运输的多磷酸化位点关联。
囊性纤维化是由其诱导CFTR突变的基因缺陷引起。囊性纤维化是人类最常见的致命性遗传性疾病，并影响～0.04％白种个体(Bobadilla，Macek，Fine，& Farrell，2002)，例如，在美国，大约每2500之一的婴儿受到影响，和高达1000万人携带单复制的缺陷基因而没有明显的不良作用；而且携带单复制基因的受试者表现出增加对霍乱和腹泻造成的脱水抵抗。这种效应可以解释人群中CF基因的相对高的频率。
与此相反，双复制CF相关基因的个体遭受CF衰弱和致命的作用，包括慢性肺部感染。
在患有囊性纤维化的患者中，内源性呼吸道上皮的CFTR的突变未能在肺和其它组织中赋予氯化物和碳酸氢盐渗透至上皮细胞，从而导致降低的顶端阴离子分泌以及离子和液体转运的中断。这种阴离子转运减少引起增强的粘液和病原体在肺部堆积，引发微生物感染，最终导致CF患者死亡。
除了呼吸系统疾病，CF患者还患有胃肠问题和胰腺功能不全，如果不治疗会导致死亡。此外，患有囊性纤维化的女性受试者遭受生育能力降低，而男性则不育。
各种引起疾病的突变已通过CF染色体的CFTR基因的序列分析得到鉴定(Kerem，等人，1989)。ΔF508-CFTR，最常见的CF基因突变(在～90％CF患者中至少存在1个等位基因)并发生在约70％囊性纤维化病例中，包含苯丙氨酸508的单个氨基酸缺失。该缺失妨碍初生蛋白质正确折叠，该蛋白反过来不能退出内质网(ER)并运输至质膜，然后被快速降解。因此，膜中存在的通道数远小于表达野生型CFTR细胞中存在的通道数。除了运输受损，该突变还导致通道门控缺陷。的确，即使ΔF508-CFTR被允许通过低温(27℃)营救到达细胞质膜，在那里它可以充当cAMP-激活的氯离子通道，其活性与WT-CFTR的相比显著降低(Pasyl &Foskett，1995)。
其他发病率较低的突变也已鉴定其改变通道调节或通道传导。在通道调节的突变体情况下，突变的蛋白被正当地运输并定位于质膜，但不能被激活或不能充当氯离子通道(例如位于核苷酸结合结构域内的错义突变)，这些突变的实例为G551D、G178R、G1349D。影响氯化物传导的突变具有CFTR蛋白，其被正当地运输到细胞膜，但其产生减少的氯化物流量(例如位于跨膜域内的错义突变)，这些突变的实例为R117H、R334W。
除了囊性纤维化，CFTR活性的调制还可能有益其它由CFTR突变非直接引起的疾病，例如，慢性阻塞性肺疾病(COPD)、干眼病和干燥综合征。
COPD的特征在于进行性和非可逆性的气流限制，这是由于粘液分泌过多、细支气管炎和肺气肿。粘液分泌过多和受损的粘液纤毛清除(其常见于COPD)的潜在治疗可以在于使用突变或野生型CFTR的活化剂。具体来说，阴离子通过CFTR分泌增加可以促进流体转运到气道表面液体，以水化粘液和优化纤周流体粘度。所得增强的粘膜纤毛清除会有助于减少与COPD相关的症状。
干眼病的特征在于减少泪液产生和异常泪膜脂质、蛋白和粘蛋白特性。许多因素可导致干眼疾病，其中一些包括年龄、关节炎、激光原位角膜磨镶术眼科手术、，化学/热灼伤、药物、过敏和疾病，如囊性纤维化和干燥综合征。经由CFTR增加阴离子分泌可以增 强从角膜内皮细胞和眼睛周围的分泌腺输送流体，并最终提高角膜水化，从而有助于减轻干眼病有关的症状。干燥综合征是一种自身免疫性疾病，其中免疫系统损害整个身体(包括眼、口、皮肤、呼吸组织、肝、阴道和肠)中生产湿气的腺体。随后的症状包括干燥的眼、口和阴道，以及肺病。干燥综合征也与类风湿性关节炎、系统性狼疮、系统性硬化、和多肌炎/皮肌炎有关。该疾病的原因被认为在于缺陷的蛋白质运输，为此，治疗选择是有限的。作为结果，CFTR活性的调节可有助于水化由该疾病折磨的各种器官，并有助于改善相关的症状。
除了CF外，由ΔF508-CFTR引起的缺陷蛋白质运输已被证明是广泛的其他疾病的潜在基础，特别是缺陷功能的内质网(ER)既可防止CFTR蛋白退出细胞，和/或错误折叠的蛋白质被降解(Shastry，2003)，(Morello JP，Bichet，& Bouvier，2000)，(Zhang，Fujii，& Naren，2012)。
许多遗传疾病与缺陷的ER加工处理(相当于CF中观察到CFTR的缺陷)相关，诸如聚糖病(glycanosis)CDG类型1、遗传性肺气肿(α-l-抗胰蛋白酶(PiZ变体))、先天性甲状腺功能亢进、成骨不全(类型I、II、或IV前胶原)、遗传性低纤维蛋白原血症(血纤蛋白原)、ACT缺乏症(α-l-抗胰凝乳蛋白酶)、尿崩症(DI)、后叶激素运载蛋白性(neurophyseal)DI(血管加压素激素N2受体)、肾原性DI(水通道蛋白II)、夏-马-图三氏(Charcot-Marie Tooth)综合征(周围髓磷脂蛋白22)、佩-梅(Perlizaeus-Merzbacher)病、神经变性疾病如阿尔茨海默氏病(APP和衰老蛋白)、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病、若干聚谷氨酰胺神经障碍如亨廷顿病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓和延髓肌肉萎缩、齿状核红核(dentatorubal)苍白球丘脑下部核萎缩、和肌强直性营养不良、以及海绵状脑病，例如遗传性克雅氏(Creutzfeldt-Jakob)病(朊病毒蛋白加工缺陷)、法布里病(溶酶体a-半乳糖苷酶A)、斯-施(Straussler-Scheinker)综合征、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、干眼病和干燥综合征。
除了CFTR活性的向上调节，通过CFTR调节剂的阴离子分泌减少也可能有益于治疗分泌性腹泻，其中作为促分泌活化的氯化物转运的结果，上皮水转运得到显著增加。该机制涉及cAMP的升高和CFTR的刺激。
不管是什么原因，过量的氯化物转运见于所有腹泻，并导致脱水、酸中毒、生长受损和死亡。急性和慢性腹泻仍然是世界各地主要的医学问题，且是营养不良中的显著因素，导致不到五周岁儿童的死亡(5,000,000死亡/年)。另外，在慢性炎性肠病(IBD)和/或获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的患者中，腹泻是一种危险的情况。
因此，需要能够调节CFTR的新化合物。特别地，本发明公开了可作为CFTR调节 剂用于治疗囊性纤维化的化合物。本发明还提供了用于生产这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和通过施用本发明的化合物用于治疗囊性纤维化的方法。
发明概述
本发明基于新化合物的鉴定和它们作为调节剂的能力且可用于治疗囊性纤维化。本发明还提供了用于生产这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和通过施用本发明的化合物用于治疗囊性纤维化的方法。
因此，在本发明的一个方面，本发明提供具有式(I)的化合物：
其中
R1是H、-CH3、-CF3、或环丙基；
L是-NR4-；
下标m是0、或1；
R2是
○C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R5基团取代)，
○C3-7环烷基，
○4-10元的单环、桥环、螺环、或稠合双环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Ra基团取代，
○5-6元的单环杂环烯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Ra基团取代，
○C6-10单环或双环的芳基，其任选被一个或多个独立选择的Rb取代，或，
○5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rb取代；
R3是
○C3-7环烷基，其任选被一个或多个独立选择Rc基团的取代，
○4-7元的单环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、和S的杂原子，并且任选被Rc取代，
○C6-10单环或双环的芳基，其任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
○与5-6元杂环烷基稠合的苯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
○与C5-6环烷基稠合的苯基，并且任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
○5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
○5-6元的单环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，其与5-6元的杂环烷基稠合，所述杂环烷基包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
○5-6元的单环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，其与C5-6环烷基稠合，其任选被一个或多个独立选择的取代Rd基团，
○C2-6烯基，
○C3-6烷基，或
○C1-6烷基，其被一个或多个独立选择的Re基团取代；
R4是
○C1-6烷基(任选被一个或多个独立选择的R6基团取代)，或
○C3-7环烷基；
各个R5独立地选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○C1-4烷氧基，
○-NR8eR8f，
○C3-7环烷基，
○6元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，和
○苯基，其任选被一个或多个独立选择的以下基团取代：
■卤素，
■C1-4烷基，其任选被一个或多个独立选择的卤素取代，或
■C1-4烷氧基；
各个R6独立地选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○-NR8gR8h，和
○C1-4烷氧基；
各个Ra选自
○卤素，
○CN，
○氧代，
○C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R7a取代)，
○C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R7a取代)，
○-C(＝O)O-C1-4烷基，
○苯基，
○5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代，和
○-NR8aR8b；
各个Rb选自
○卤素，
○-CN，
○C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R7b取代)，
○C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R7b取代)，
○-OC(＝O)C1-4烷基，和
○-NR8cR8d；
各个Rc选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○氧代，
○C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R7c取代)，
○C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R7c取代)，
○苯基(任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CN、或-NR9aR9b取代)，和
○5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子(任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、-NR9cR9d取代)；
各个Rd选自
○卤素，
○-CN，
○-OH，
○C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的取代R7d)，
○C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的取代R7d)，
○C3-7环烷基，
○5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子，和
○-NH-苯基；
各个Re选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R7e取代)，
○C3-7环烷基，
○苯基(任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、和-NR9eR9f取代)，和
○5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子(任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、和-NR9gR9h取代)；
各个R7a、R7b、R7c、R7d、和R7e独立地选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○-NR8iR8j，和
○C1-4烷氧基；
各个R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R8g、R8h、R8i、或R8j独立地选自H、和C1-4烷基；和
各个R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、R9f、R9g、或R9h独立地选自H、和C1-4烷基。
在本发明的另一方面，本发明提供具有式(I)的化合物：
其中
R1是H、-CH3、-CF3、或环丙基；
L是-NR4-；
下标m是0、或1；
R2是
○C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R5基团取代)，
○C3-7环烷基，
○4-10元的单环、桥环、螺环、或稠合双环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Ra基团取代，
○5-6元的单环杂环烯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Ra基团取代，
○C6-10单环或双环的芳基，其任选被一个或多个独立选择的Rb取代，或
○5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rb取代；
R3是
○C3-7环烷基，其任选被一个或多个独立选择的Rc基团取代，
○4-7元的单环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、和S的杂原子，并且任选被Rc取代，
○C6-10单环或双环的芳基，其任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
○5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
○C3-6烷基，或
○C1-6烷基，其被一个或多个独立选择的Re基团取代；
R4是
○C1-6烷基(任选被一个或多个独立选择的R6基团取代)，或
○C3-7环烷基，
各个R5独立地选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○C1-4烷氧基，
○-NR8eR8f，
○C3-7环烷基，
○6元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，和
○苯基，其任选被一个或多个独立选择的以下基团取代：
■卤素，
■C1-4烷基，其任选被一个或多个独立选择的卤素取代，或
■C1-4烷氧基；
各个R6独立地选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○-NR8gR8h，和
○C1-4烷氧基；
各个Ra选自
○卤素，
○CN，
○氧代，
○C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R7a取代)，
○C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R7a取代)，
○-C(＝O)O-C1-4烷基，
○苯基，
○5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代，和
○-NR8aR8b；
各个Rb选自
○卤素，
○-CN，
○C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R7b取代)，
○C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R7b取代)，和
○-NR8cR8d；
各个Rc选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○氧代，
○C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R7c取代)，
○C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R7c取代)，
○苯基(任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CN、或-NR9aR9b取代)，和
○5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子(任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、-NR9cR9d取代)；
各个Rd选自
○卤素，
○-CN，
○-OH，
○C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R7d取代)，
○C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R7d取代)，
○C3-7环烷基，
○5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子，和
○-NH-苯基；
各个Re选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的取代R7e)，
○苯基(任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、和-NR9eR9f取代)，和
○5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子(任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、和-NR9gR9h取代)；
各个R7a、R7b、R7c、R7d、和R7e独立地选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○-NR8iR8j，和
○C1-4烷氧基；
各个R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R8g、R8h、R8i、或R8j独立地选自H、和C1-4烷基；和各个R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、R9f、R9g、或R9h独立地选自H、和C1-4烷基。
在一个特别的方面中，本发明提供用于治疗囊性纤维化的化合物。在一个特别的方面中，本发明提供用于治疗由I、II、III、IV、和/或VI类突变引起的囊性纤维化的化合物。
在进一步的方面中，本发明提供药物组合物，其包含本发明化合物和药用载体、赋形剂或稀释剂。在一个特别的方面中，该药物组合物可另外包含适于与本发明化合物组合使用的其它治疗活性成分。在一个更特别的方面中，其它治疗活性成分为治疗囊性纤维化的药物。
此外，本文公开的药物组合物和治疗方法中使用的本发明化合物均按照药学上可接受的进行制备和使用。
在本发明进一步的方面中，本发明提供治疗患有本文所列病症且特别是囊性纤维化的哺乳动物特别是人的方法，该方法包含施用有效量的如本文所述的本发明的药物组合物或化合物。
本发明还提供药物组合物，其包含本发明化合物和合适的药用载体、赋形剂或稀释剂，用于医药中。在一个特别的方面中，所述药物组合物用于治疗囊性纤维化。
在另外的方面，本发明提供用于合成本发明化合物的方法，该方法具有本文稍后公开的代表性合成方案和途径。
通过考虑随后的详细描述，其它的目的和优点对于本领域技术人员而言是显然的。
应当理解，本发明的化合物可被代谢以产生生物活性的代谢物。
发明详述
定义
下列术语旨在具有下面给出的含义并且用于理解本发明的说明书和预期的范围。
当描述本发明时，其可以包括化合物、包含此类化合物的药物组合物以及应用此类化合物和组合物的方法，下列术语，除非另外说明，如果存在的话，则具有下列含义。还应当理解的是，当本文描述时，以下定义的任何部分(moieties)可以被多种取代基取代，并且各自的定义旨在包括如下文所述其范围内的这样取代的部分。除非另外说明，术语“取代的”如下文所定义。还应当理解的是，本文中应用的术语“基团”和“原子团”被认为是可以互换的。
冠词“一个”和“一种”在本文中可用于指一个(种)或多于一个(种)(即至少一个(种))该冠词的语法指代对象。例如“一个(种)类似物”表示一个(种)类似物或多于一个(种)类似物。
‘烷基’是指具有指定碳原子数目的直链或支链脂肪族烃。特别的烷基具有1至8个碳原子。更特别的是具有1至6个碳原子的低级烷基。进一步特别的基团具有1至4个碳原子。示例性的直链基团包括甲基、乙基、正丙基、和正丁基。支链是指一个或多个低级烷基如甲基、乙基、丙基或丁基连接到直链烷基链，示例性的支链基团包括异丙基、异丁基、叔丁基和异戊基。
‘烷氧基’是指基团-OR26，其中R26是具有指定碳原子数的烷基。特别的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、和1，2-二甲基丁氧基。特别的烷氧基是低级烷氧基，即具有1-6个碳原子。进一步特别的烷氧基具有1-4个碳原子。
‘亚烷基’是指具有指定碳原子数目的二价链烃基团，特别是具有1-6个碳原子，更特别是1-4个碳原子，其可以是直链或支链。该术语由下列基团举例说明：所述基团例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、或-CH(CH3)-等。
‘烯基’是指具有指定碳原子数的一价烯属(不饱和的)烃基。特别的烯基具有2-8个碳原子，更特别地，2-6个碳原子，其可以是直链或支链的并且具有至少1个和特别是1至2位点的烯属不饱和度。特别的烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)等。
‘氨基’是指原子团-NH2。
‘芳基’是指通过自母体芳族环系的单个碳原子上除去一个氢原子所衍生的单价芳族烃基。特别的芳基是指单环或多环的具有指定环原子数目的芳族环结构。具体地，该术语包括基团，所述基团包括6-10个环成员。当芳基为单环环系时，其优选含有6个碳原子。特别的芳基包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。
‘环烷基’是指单环或多环的具有指定环原子数目的非芳族烃基环结构。环烷基可具有3-10个碳原子，特别是3-7个碳原子。这样的环烷基包括，通过举例的方式，单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
‘氰基’是指原子团-CN。
‘卤代’或‘卤素’是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。特别的卤代基团为氟或氯。
当用于描述化合物或化合物上存在的基团时，‘杂’是指在该化合物或或基团中的一个或多个碳原子已被氮、氧、或硫杂原子所替代。杂可以应用于上述任何烃基，例如：烷基，例如杂烷基；环烷基，例如杂环烷基；芳基，例如杂芳基等，其具有1-4个，且特别是1至3个杂原子，更通常是1或2个杂原子，例如单个杂原子。
‘杂芳基’是指单环或多环的芳族环结构，其包括一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子和指定的环原子数目。特别地，芳族环结构可具有5-10个环成员。杂芳基可以是例如5元的或6元的单环或双环结构，所述双环结构由稠合的5和6元环形成，或者由两个稠合的6元环形成，或者作为另一个实例由两个稠合的5元环形成。各个环可以含有至多4个通常选自氮、硫和氧的杂原子。通常，杂芳基环将含有至多4个杂原子，更通常地至多3个杂原子，更经常至多2个例如单个杂原子。在一种实施方案中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。如在咪唑或吡啶的情况下，杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，或者如在吲哚或吡咯氮的情况下，其基本上是非碱性的。通常，杂芳基(包括该环的任何氨基取代基)中存在的碱性氮原子的数量将少于5个。5元的单环杂芳基的实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、噁三唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑和四唑基团。6元的单环杂芳基的实例包括但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶和三嗪。含有与另一个5元环稠合的5元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于咪唑并噻唑和咪唑并咪唑。含有与另一个5元环稠合的6元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、异苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、异吲哚酮、中氮茚、二氢吲哚、异吲哚啉、嘌呤(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、吡唑并嘧啶、三唑并嘧啶、苯并间二氧杂环戊烯和吡唑并吡啶基团。含有二个稠合6元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于喹啉、异喹啉、色满、硫色满(thiochroman)、色烯、异色烯、色满、异色满、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶和蝶啶基团。特别的杂芳基是那衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪的那些基团。
代表性杂芳基的实例包括如下：
其中各个Y选自＞C(＝O)、NH、O和S。
如本文所用的术语‘杂环烷基’是指稳定的单环或多环的非芳族环结构，其包括一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子和指定的环原子数目。非芳族环结构可以具有4-10个环成员，尤其是4-7个环成员。稠合的杂环环系可以包括碳环且仅需要包括一个杂环。杂环的实例包括但不限于吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃、、四氢呋喃、四氢噻吩、二噁烷、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑啉酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪、和N-烷基哌嗪如N-甲基哌嗪。进一步的实例包括硫代吗啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物(特别是硫代吗啉)。更进一步的实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮、哌嗪酮和N-烷基哌啶如N-甲基哌啶。杂环烷基的具体实例示于下面的说明性实例中：
其中各个W选自CH2、NH、O和S；和各个Y选自NH、O、C(＝O)、SO2、和S。
如本文所用的术语‘杂环烯基’是指‘杂环烷基，其中环的一个键被还原，从而该环包含双键。杂环烯基的具体实例示于下面的说明性实例中：
其中各个W选自CH2、NH、O和S；和各个Y选自NH、O、C(＝O)、SO2、和S。
‘羟基’是指原子团-OH。
‘氧代’是指原子团＝O。
‘取代’是指其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基替代的基团。
‘磺基’或‘磺酸’是指原子团如-SO3H。
‘硫醇’是指基团-SH。
如本文所用的术语‘被一个或多个取代’是指一个至四个取代基。在一种实施方案中，它是指一个至三个取代基。在进一步的实施方案中，它是指一个或两个取代基。在又一种实施方案中，它是指一个取代基。
‘硫代烷氧基’是指基团-SR26，其中R26具有指定碳原子数目且特别是C1-C8烷基。特别的硫代烷氧基是硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代正丙氧基、硫代异丙氧基、硫代正丁氧基、硫代叔丁氧基、硫代仲丁氧基、硫代正戊氧基、硫代正己氧基、和1，2-二甲基硫代丁氧基。特别的硫代烷氧基是低级硫代烷氧基，即具有1-6个碳原子的硫代烷氧基。进一步特别的硫代烷氧基具有1-4个碳原子。
有机合成领域的普通技术人员将认识到，在稳定的、化学上可行的杂环(无论其为芳族或非芳族)中的杂原子的最大数取决于环的大小、不饱和程度以及杂原子的化合价。通常，杂环可以具有1-4个杂原子，只要该杂芳族环是化学上可行的和稳定的。
‘药学上可接受的’意指由联邦或州政府的管理机构或美国以外国家的相应机构已经批准的或可批准的，或者美国药典或其它普遍认可的药典中所列的用于动物并且更特别是用于人的。
‘药学上可接受的盐’是指药学上可接受的并且具有母体化合物所需药理活性的本发明化合物的盐。特别地，此类盐是无毒的，可以是无机的或有机的酸加成盐和碱加成盐。具体地，这样的盐包括：(1)与无机酸或与有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、 氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2--乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子或被金属离子置换时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土离子、或铝离子；或所述酸性质子与有机碱配位形成的盐，所述有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等。盐还包括仅作为实例的钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等盐；当化合物含有碱性官能团时，盐还包括无毒性的有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语‘药学上可接受的阳离子’是指可接受的酸性官能团的阳离子的抗衡离子。此类阳离子的示例为钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等。
‘药学上可接受的媒介物’是指与本发明化合物一起施用的稀释剂、辅助剂、赋形剂或载体。
‘前药’是指化合物，包括本发明化合物的衍生物，其具有可裂解基团并且通过溶剂分解或在生理条件下转变为在体内有药学活性的本发明的化合物。此类实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。
‘溶剂化物’是指通常通过溶剂分解反应与溶剂缔合的化合物的形式。该物理缔合包括氢键。常规的溶剂包括水、乙醇、乙酸等。本发明的化合物可以例如以结晶形式制备，并且可以溶剂化或水化。适当的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物，例如水合物，还包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，溶剂化物能够被分离。“溶剂化物”包括溶液-相和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。
‘受试者’包括人类。术语‘人类’、‘患者’和‘受试者’在本文中可以互换使用。
‘有效量’是指当给受试者施用以治疗疾病时足以达到该疾病治疗效果的本发明化合物的量。“有效量”可取决于化合物、疾病及其严重程度和待治疗受试者的年龄、体重等而变化。
‘预防(preventing或prevention)’是指降低获得或发展疾病或病症的风险，(即在疾病发作前可能暴露于致病剂或易患所述疾病的受试者中使得疾病的至少一种临床症状不发生。
在一种实施方案中，任何疾病或病症的‘治疗(treating或treatment)’是指改善疾病或病症(即阻止疾病或减轻其至少一种临床症状的表现、程度或严重性)。在另一种实施方案中，‘治疗’是指改善至少一种身体参数，其可能是受试者无法察觉的。在又一种实施方案中，‘治疗’是指从身体上(例如可察觉症状的稳定)、生理上(例如身体参数的稳定)或以上两方面调节疾病或病症。在进一步的实施方案中，‘治疗’涉及减缓疾病的进程。
‘本发明化合物’以及等同表述意在包括本文中所述通式的化合物，该表述包括药学上可接受的盐和溶剂化物，例如水合物，以及药学上可接受的盐的溶剂化物，只要上下文中允许。类似地，只要上下文中允许，对于中间体而言，无论其自身是否是要求被保护，意在包括其盐和溶剂化物。
如本文所用的“I类突变”是指干扰蛋白质合成的突变。它们导致在mRNA中引入翻译终止的早熟信号(终止密码子)。截短的蛋白质是不稳定和迅速降解的，所以，净效果是在顶膜无蛋白质。特别地，I类突变是指p.Gly542X(G542X)、W1282X、c.489+1G＞T(621+1G＞T)、或c.579+1G＞T(711+1G＞T)的突变。更特别地，I类突变是指G542X；或W1282X的突变。
如本文所用的“II类突变”是指影响蛋白质成熟的突变。这些导致产生不能正确折叠并运输至其顶膜上功能位点的蛋白质。特别地，II类突变是指p.Phe508del(F508del)、p.Ile507del、或p.Asn1303Lys(N1303K)的突变。更特别地，II类突变是指F508del或N1303K的突变。
如本文所用的“III类突变”是指改变通道调节的突变。该突变蛋白被正当地运输并定位于质膜，但不能被激活或充当氯离子通道(位于NBD内的误义)。特别地，III类突变是指p.Gly551Asp(G551D)、G551S、R553G；G1349D；S1251N、G178R、S549N的突变。更特别地，III类突变是指G551D、R553G、G1349D、S1251N、G178R、或S549N的突变。
如本文所用的“IV类突变”是指影响氯化物传导的突变。CFTR蛋白被正当地运输到细胞膜，但产生减少的氯离子流或“门控缺陷”(大部分是位于跨膜结构域内的误义)。特别地，IV类突变是指p.Arg117His(R117H)、R347P、或p.Arg334Trp(R334W)的突变。
如本文所用的“V类突变”是指减少顶膜上正常功能CFTR的水平或“传导缺陷”的突变(部分异常剪接突变或低效运输的误义)。特别地，V类突变是指c.1210-12T[5](5T等位基因)、c.3140-26A＞G(3272-26A＞G)、c.3850-2477C＞T(3849+10kbC＞T)的突变。
如本文所用的“VI类突变”是指降低CFTR稳定性的突变，所述CFTR存在或影响其他通道的调节，导致CFTR蛋白的固有不稳定性。实际上，尽管功能性地，所述CFTR蛋白在细胞表面是不稳定的，并通过细胞机制迅速取出和降解。特别地，V类突变是指 Rescued(复苏)F508del、120del23、N287Y、4326dellTC、或4279insA的突变。更特别地，VI类突变是指Rescued F508del突变。
当本文中涉及范围时，例如但不限于C1-8烷基，该范围的表述应当被视为代表所述范围的每一个值。
本发明化合物的其它衍生物的酸和酸性衍生物形式均具有活性，但酸敏感形式通常在哺乳动物生物体内提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优势(Bundgard，H，1985)。前药包括本领域从业者众所周知的酸性衍生物，例如通过母体酸与适合的醇反应制备的酯，或者通过母体酸化合物与取代的或未取代的胺反应制备的酰胺，或酸酐，或混合酸酐。自本发明化合物侧挂酸性基团衍生的简单的脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是特别有用的前药。在一些情况下，需要制备双酯型前药，例如(酰基氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。特别地，此类前药是本发明化合物的C1-8烷基、C2-8烯基、C6-10任选取代的芳基、和(C6-10芳基)-(C1-4烷基)酯。
如本文所用的术语‘同位素变体’是指化合物，其在构成该化合物的一个或多个原子上含有非天然比例同位素。例如化合物的‘同位素变体’可以含有一个或多个非放射性同位素，例如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N)等。应当理解，在制备此类同位素取代的化合物中，下列原子，如果存在的话，可以变化，以便例如任何氢可以是2H/D，任何碳可以是13C，或任何氮可以是15N，此类原子的存在和配置可由本领域技术人员来确定。同样，本发明可包括含有放射性同位素的同位素变体的制备，在此情况下，例如所得化合物可以用作药物和/或底物组织分布研究。考虑到易于掺入和易于检测，放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)特别有用于该目的。另外，化合物可以用正电子发射同位素(例如11C、18F、 15O和13N)取代来制备，并可用于正电子发射体层摄影(PET)研究，以检测底物受体占有率。
本文提供的化合物的所有同位素变体(无论是否有放射性)均旨在包含在本发明的范围内。
还应当理解，具有相同分子式但不同的性质或它们的原子的键合顺序，或它们的原子在空间的排列的化合物被称为‘异构体’。在它们的原子在空间的排列不同的异构体被称为‘立体异构体’。
彼此不互为镜像的立体异构体被称为‘非对映异构体’，那些彼此非重叠镜像的被称为‘对映异构体’。当化合物具有不对称中心时，例如它与4个不同基团键合时，一对对映异构体是可能的。对映异构体的特征在于其不对称中心的绝对构型，并通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则来描述，或通过其中分子旋转偏振光平面的方式来描述，并指定为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以以个体对映异构体或以其混合物的形式 存在。含有等比例对映异构体的混合物被称为‘外消旋混合物’。
‘互变异构体’是指特定化合物的结构为可互换形式且氢原子和电子位移变化的化合物。因此，两种结构可以通过π电子和原子(通常是H)的移动而处于平衡状态。例如，烯醇和酮是互变异构体，因为它们通过用酸或碱处理可以迅速地互变。互变异构现象的另一个实例是酸式和硝基-形式的苯基硝基甲烷，这同样是通过用酸或碱处理而形成的。
互变异构形式可能与实现目标化合物的最佳化学反应性和生物活性相关。
本发明化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此，此类化合物可以被制备为个体的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物
除非另有说明，在说明书和权利要求中的特定化合物的描述或命名旨在包括个体对映异构体及其混合物、外消旋体等。用于立体化学确定和立体异构体分离的方法是本领域众所周知的。
应当理解，本发明化合物可以被代谢以产生具有生物活性的代谢物。
本发明
本发明基于新化合物的鉴定，它们可用于治疗囊性纤维化。
本发明还提供了用于生产这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和通过施用本发明的化合物用于治疗囊性纤维化的方法。
因此，在本发明的一个方面，本发明提供具有式(I)的化合物：
其中
R1是H、-CH3、-CF3、或环丙基；
L是-NR4-；
下标m是0、或1；
R2是
○C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R5基团取代)，
○C3-7环烷基，
○4-10元的单环、桥环、螺环、或稠合双环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Ra基团取代，
○5-6元的单环杂环烯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Ra基团取代，
○C6-10单环或双环的芳基，其任选被一个或多个独立选择的Rb取代，或
○5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rb取代；
R3是
○C3-7环烷基，其任选被一个或多个独立选择的Rc基团取代，
○4-7元的单环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、和S的杂原子，并且任选被Rc取代，
○C6-10单环或双环的芳基，其任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
○与5-6元杂环烷基稠合的苯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
○与C5-6环烷基稠合的苯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
○5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
○5-6元的单环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，其与5-6元的杂环烷基稠合，所述杂环烷基包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
○5-6元的单环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，其与C5-6环烷基稠合，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
○C2-6烯基，
○C3-6烷基，或
○C1-6烷基，其被一个或多个独立选择的Re基团取代；
R4是
○C1-6烷基(任选被一个或多个独立选择的R6基团取代)，或
○C3-7环烷基，
各个R5独立地选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○C1-4烷氧基，
○-NR8eR8f，
○C3-7环烷基，
○6元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，和
○苯基，其任选被一个或多个独立选择的以下基团取代：
■卤素，
■C1-4烷基，其任选被一个或多个独立选择的卤素取代，或
■C1-4烷氧基；
各个R6独立地选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○-NR8gR8h，和
○C1-4烷氧基；
各个Ra选自
○卤素，
○CN，
○氧代，
○C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R7a取代)，
○C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R7a取代)，
○-C(＝O)O-C1-4烷基，
○苯基，
○5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代，和
○-NR8aR8b；
各个Rb选自
○卤素，
○-CN，
○C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R7b取代)，
○C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R7b取代)，
○-OC(＝O)C1-4烷基，和
○-NR8cR8d；
各个Rc选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○氧代，
○C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R7c取代)，
○C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R7c取代)，
○苯基(任选被一个或多个独立选择的取代卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CN、或-NR9aR9b取代)，和
○5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子(任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、-NR9cR9d取代)；
各个Rd选自
○卤素，
○-CN，
○-OH，
○C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R7d取代)，
○C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R7d取代)，
○C3-7环烷基，
○5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子，和
○-NH-苯基；
各个Re选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R7e取代)，
○C3-7环烷基，
○苯基(任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、和-NR9eR9f取代)，和
○5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子(任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、和-NR9gR9h取代)；
各个R7a、R7b、R7c、R7d、和R7e独立地选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○-NR8iR8j，和
○C1-4烷氧基；
各个R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R8g、R8h、R8i、或R8j独立地选自H、和C1-4烷基；和
各个R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、R9f、R9g、或R9h独立地选自H、和C1-4烷基。
在本发明的另一方面，本发明提供具有式(I)的化合物：
其中
R1是H、-CH3、-CF3、或环丙基；
L是-NR4-；
下标m是0、或1；
R2是
○C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R5基团取代)，
○C3-7环烷基，
○4-10元的单环、桥环、螺环、或稠合双环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Ra基团取代，
○5-6元的单环杂环烯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Ra基团取代，
○C6-10单环或双环的芳基，其任选被一个或多个独立选择的Rb取代，或
○5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rb取代；
R3是
○C3-7环烷基，其任选被一个或多个独立选择的Rc基团取代，
○4-7元的单环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、和S的杂原子，并且任选被Rc取代，
○C6-10单环或双环的芳基，其任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
○5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
○C3-6烷基，或
○C1-6烷基，其被一个或多个独立选择的Re基团取代；
R4是
○C1-6烷基(任选被一个或多个独立选择的R6基团取代)，或
○C3-7环烷基；
各个R5独立地选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○C1-4烷氧基，
○-NR8eR8f，
○C3-7环烷基，
○6元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，和
○苯基，其任选被一个或多个独立选择的以下基团取代：
■卤素，
■C1-4烷基，其任选被一个或多个独立选择的卤素取代，或
■C1-4烷氧基；
各个R6独立地选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○-NR8gR8h，和
○C1-4烷氧基；
各个Ra选自
○卤素，
○CN，
○氧代，
○C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R7a取代)，
○C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R7a取代)，
○-C(＝O)O-C1-4烷基，
○苯基，
○5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代，和
○-NR8aR8b；
各个Rb选自
○卤素，
○-CN，
○C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R7b取代)，
○C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R7b取代)，和
○-NR8cR8d；
各个Rc选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○氧代，
○C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R7c取代)，
○C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R7c取代)，
○苯基(任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CN、或-NR9aR9b取代)，和
○5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子(任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、-NR9cR9d取代)；
各个Rd选自
○卤素，
○-CN，
○-OH，
○C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R7d取代)，
○C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R7d取代)，
○C3-7环烷基，
○5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子，和
○-NH-苯基；
各个Re选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R7e取代)，
○苯基(任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、和-NR9eR9f取代)，和
○5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子(任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、和-NR9gR9h取代)；
各个R7a、R7b、R7c、R7d、和R7e独立地选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○-NR8iR8j，和
○C1-4烷氧基；
各个R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R8g、R8h、R8i、或R8j独立地选自H、和C1-4烷基；和
各个R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、R9f、R9g、或R9h独立地选自H、和C1-4烷基。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中下标m是1。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中化合物是根据式II的化合物：
其中R1、R2、R3、和R4如上所述。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I或II的化合物，其中R4是C1-6烷基。在特别的实施方案中，R4是-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、或-C(CH3)3。在更特别的实施方案中，R4是-CH3、-CH2-CH3、或-CH(CH3)2。在最特别的实施方案中，R4是-CH3、或-CH2-CH3。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I或II的化合物，其中R4是被一个或多个独立选择的R6基团取代的C1-6烷基，且其中R6如上所述。在另一种实施方案中，R4是-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、或-C(CH3)3，其各自被一个或多个独立选择的R6基团取代。在特别的实施方案中，R4是被一个、两个或三个独立选择的R6基团取代的C1-6烷基。在另一特别的实施方案中，R4是-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、或-C(CH3)3，其各自被一个、两个或三个独立选择的R6基团取代。在更特别的实施方案中，R4是被一个R6基团取代的C1-6烷基。在另一更特别的实施方案中，在另一更特别的实施方案中，R4是-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、或-C(CH3)3，其各自被一个R6基团取代。在特别的实施方案中，各个R6选自F、Cl、OH、CN、-OCH3、和-OCH2CH3。在另一特别的实施方案中，R6是-NR8gR8h，其中各个R8g和R8h如上所述。在更特别的实施方案中，R6是-NR8gR8h，其中各个R8g和R8h选自H、-CH3、和-CH2-CH3。在最特别的实施方案中，R4选自-CH2-CN、-CH2-CH2-CN、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、和-CH2-CH2-OCH3。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I或III的化合物，其中R4是C3-7环烷基。在特别的实施方案中，R4是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在更特别的实施方案中，R4是环丙基。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式III的化合物：
其中R1、R2、和R3如上所述。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是C1-4烷基。在特别的实施方案中，R2是-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、或-C(CH3)3。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是被一个或多个独立选择的R5基团取代的C1-4烷基，其中R5如上所述。在另一种实施方 案中，R2是-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、或-C(CH3)3，其各自被一个或多个独立选择的R5基团取代，其中R5如上所述。在又一种实施方案中，R2是被一个、两个或三个独立选择的R5基团取代的C1-4烷基，其中R5如上所述。在另一种实施方案中，R2是-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、或-C(CH3)3，其各自被一个、两个或三个独立选择的R5基团取代，其中R5如上所述。在进一步的实施方案中，R2是被一个R5基团取代的C1-4烷基，其中R5如上所述。在又进一步的实施方案中，R2是-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、或-C(CH3)3，其各自被一个R5基团取代，其中R5如上所述。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是被一个或多个独立选择的R5基团取代的C1-4烷基，其中R5如上所述。在另一种实施方案中，R2是-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、或-C(CH3)3，其各自被一个或多个独立选择的R5基团取代，其中R5如上所述。在特别的实施方案中，R5是卤素、OH、-CN、或C1-4烷氧基。在更特别的实施方案中，R5是F、Cl、OH、CN、或-OCH3。在最特别的实施方案中，R2是-CF3、-CH2-OH、-CH2-CN、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2-OH、或-CH2-CH2-OCH3。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是被一个或多个独立选择的R5基团取代的C1-4烷基，其中R5如上所述。在另一种实施方案中，R2是-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、或-C(CH3)3，其各自被一个或多个独立选择的R5基团取代，其中R5如上所述。在特别的实施方案中，R5是-NR8eR8f，其中R8e和R8f如上所述。在更特别的实施方案中，R5是-NR8eR8f，其中各个R8e和R8f独立地选自H、-CH3、和-CH2-CH3。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是被一个或多个独立选择的R5基团取代的C1-4烷基，其中R5如上所述。在另一种实施方案中，R2是-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、或-C(CH3)3，其各自被一个或多个独立选择的R5基团取代，其中R5如上所述。在特别的实施方案中，R5是C3-7环烷基。在另一特别的实施方案中，R5是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在更特别的实施方案中，R5是环丙基。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是被一个或多个独立选择的R5基团取代的C1-4烷基，其中R5如上所述。在另一种实施方案中，R2是-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、或-C(CH3)3，其各自被一个或多个独立选择的R5基团取代，其中R5如上所述。在特别的实施方案中，R5是6元的单环或稠合双环的杂芳基，其含有一个或多个独立选自N、O、和S的杂原子。在另一特别的实施方案中，R5 是吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基。在更特别的实施方案中，R5是吡啶基。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是被一个或多个独立选择的R5基团取代的C1-4烷基，其中R5如上所述。在另一种实施方案中，R2是-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、或-C(CH3)3，其各自被一个或多个独立选择的R5基团取代，其中R5如上所述。在特别的实施方案中，R5是苯基。在另一特别的实施方案中，R5是苯基，其被一个或多个独立选择的F、Cl、-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2-CF3、-OCH3、或-O CH2CH3取代。在更特别的实施方案中，R5是苯基，其被一个或两个独立选择的F、Cl、-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2-CF3、-OCH3，或-OCH2CH3取代。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是C3-7环烷基。在特别的实施方案中，R2是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在更特别的实施方案中，R2是环戊基、或环己基。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是4-10元的单环、桥环、螺环、或稠合双环的杂环烷基，其含有一个或多个独立选自N、O、和S的杂原子。在特别的实施方案中，R2是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷基、[1，4]氧杂氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、2，3-二氢-1H-异吲哚基、或1，2，3，4-四氢-异喹啉基。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是4-10元的单环、桥环、螺环、或稠合双环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的Ra基团取代，其中Ra如上所定义。在特别的实施方案中，R2是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷基、[1，4]氧杂氮杂环庚烷基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、或1，2，3，4-四氢-异喹啉基，其各自被一个或多个独立选择的Ra基团取代，其中Ra如上所定义。在另一种实施方案中，R2是4-10元的单环、桥环、螺环、或稠合双环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个、两个或三个独立选择的Ra基团取代，其中Ra如上所定义。在特别的实施方案中，R2是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷基、[1，4]氧杂氮杂环庚烷基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、或1，2，3，4-四氢-异喹啉基，其各自被一个、两个或三个独立选择的Ra基团取代，其中Ra如上所定义。在另一种实施方案中，R2是4-10元的单环、桥环、螺环、或稠合双环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个Ra基团取代，其中Ra如上所定义。在特别的实施方案中，R2是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、 哌啶基、吗啉基2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷基、[1，4]氧杂氮杂环庚烷基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、或1，2，3，4-四氢-异喹啉基，其各自被一个Ra基团取代，其中Ra如上所定义。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是4-10元的单环、桥环、螺环、或稠合双环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的Ra基团取代，其中Ra是卤素、-CN、氧代、-C(＝O)O-C1-4烷基、或苯基。在特别的实施方案中，R2是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷基、[1，4]氧杂氮杂环庚烷基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、或1，2，3，4-四氢-异喹啉基，其各自被一个或多个独立选择的Ra基团取代，其中Ra是卤素、-CN、氧代、-C(＝O)O-C1-4烷基、或苯基。在特别的实施方案中，Ra是F、Cl、-CN、氧代、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3、或苯基。在更特别的实施方案中，Ra是F、Cl、-CN、氧代、-C(＝O)OC(CH3)3、或苯基。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是4-10元的单环、桥环、螺环、或稠合双环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的Ra基团取代，其中Ra是任选被一个或多个独立选择的R7a取代的C1-4烷基，和各个R7a如上所定义。在另一种实施方案中，R2是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷基、[1，4]氧杂氮杂环庚烷基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、或1，2，3，4-四氢-异喹啉基，其各自被一个或多个独立选择的Ra基团取代，其中Ra是任选被一个或多个独立选择的R7a取代的C1-4烷基，和各个R7a如上所定义。在特别的实施方案中，Ra是-CH3、-CH2-CH3、或-CH(CH3)2。在另一特别的实施方案中，Ra是-CH3、-CH2-CH3、或-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的R7a取代，和各个R7a如上所定义。在更特别的实施方案中，Ra是被一个或多个独立选择的R7a取代的C1-4烷基，和各个R7a是F、Cl、OH、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NH(CH3)或-N(CH3)2。在另一更特别的实施方案中，Ra是-CH3、-CH2-CH3、或-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的R7a取代，和各个R7a是F、Cl、OH、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NH(CH3)或-N(CH3)2。在最特别的实施方案中，Ra是-CH3、-CH2-CH3、-C(OH)(CH3)2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2CH2OCH3、或-CH2CH2N(CH3)2。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是4-10元的单环、桥环、螺环、或稠合双环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的Ra基团取代，其中Ra是任选被一个或多个独立选择的R7a取代的C1-4烷氧基，和各个R7a如上所定义。在另一种实施方案中，R2是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷 基、[1，4]氧杂氮杂环庚烷基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、或1，2，3，4-四氢-异喹啉基，其各自被一个或多个独立选择的Ra基团取代，其中Ra是任选被一个或多个独立选择的R7a取代的C1-4烷氧基，和各个R7a如上所定义。在特别的实施方案中，Ra是-OCH3、-OCH2-CH3、或-OCH(CH3)2。在另一特别的实施方案中，Ra是-OCH3、-OCH2-CH3、或-OCH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的R7a取代，和各个R7a如上所定义。在更特别的实施方案中，Ra是被一个或多个独立选择的R7a取代的C1-4烷氧基，和各个R7a是F、Cl、OH、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NH(CH3)或-N(CH3)2。在另一更特别的实施方案中，Ra是-OCH3、-OCH2-CH3、或-OCH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的R7a取代，和各个R7a是F、Cl、OH、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NH(CH3)或-N(CH3)2。在最特别的实施方案中，Ra是-OCH3、-OCH2-CH3、O-CF3、-OCH2-CHF2、-OCH2CH2OCH3、或-OCH2CH2N(CH3)2。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是4-10元的单环、桥环、螺环、或稠合双环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的Ra基团取代，其中Ra是5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。在特别的实施方案中，R2是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷基、[1，4]氧杂氮杂环庚烷基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、或1，2，3，4-四氢-异喹啉基，其各自被一个或多个独立选择的Ra基团取代，其中Ra是5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。在特别的实施方案中，Ra是5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的-CH3、-CH2-CH3、或-CH(CH3)2取代。在另一特别的实施方案中，Ra是咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，其各自任选被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。在更特别的实施方案中，Ra是咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，其各自任选被一个或多个独立选择的-CH3、-CH2-CH3、或-CH(CH3)2取代。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是4-10元的单环、桥环、螺环、或稠合双环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的Ra基团取代，其中Ra如上所述是-NR8aR8b、和R8a和R8b。在特别的实施方案中，R2是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷基、[1，4]氧杂氮杂环庚烷基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、 或1，2，3，4-四氢-异喹啉基，其各自被一个或多个独立选择的Ra基团取代，其中Ra如上所述是-NR8aR8b、和R8a和R8b。在特别的实施方案中，Ra是-N(CH3)2、或-NH(CH3)。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是5-6元的单环杂环烯基，其含有一个或多个独立选自N、O、和S的杂原子。在特别的实施方案中，R2是四氢吡啶基。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是5-6元的单环杂环烯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的Ra基团取代，其中Ra如上所定义。在特别的实施方案中，R2是被一个或多个独立选择的Ra基团取代的四氢吡啶基，其中Ra如上所定义。在另一种实施方案中，R2是5-6元的单环杂环烯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个、两个或三个独立选择的Ra基团取代，其中Ra如上所定义。在特别的实施方案中，R2是被一个、两个或三个独立选择的Ra基团取代的四氢吡啶基，其中Ra如上所定义。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是5-6元的单环杂环烯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的Ra基团取代，其中Ra是卤素、-CN、氧代、-C(＝O)O-C1-4烷基、或苯基。在特别的实施方案中，R2是被一个或多个独立选择的Ra基团取代的四氢吡啶基，其中Ra是卤素、-CN、氧代、-C(＝O)O-C1-4烷基、或苯基。在特别的实施方案中，Ra是F、Cl、-CN、氧代、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3、或苯基。在更特别的实施方案中，Ra是F、Cl、-CN、氧代、-C(＝O)OC(CH3)3、或苯基。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是5-6元的单环杂环烯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的Ra基团取代，其中Ra是任选被一个或多个独立选择的R7a取代的C1-4烷基，和各个R7a如上所定义。在另一种实施方案中，R2是被一个或多个独立选择的Ra基团取代的四氢吡啶基，其中Ra是任选被一个或多个独立选择的R7a取代的C1-4烷基，和各个R7a如上所定义。在特别的实施方案中，Ra是-CH3、-CH2-CH3、或-CH(CH3)2。在另一特别的实施方案中，Ra是-CH3、-CH2-CH3、或-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的R7a取代，和各个R7a如上所定义。在另一特别的实施方案中，Ra是任选被一个或多个独立选择的R7a取代的C1-4烷基，和各个R7a是F、Cl、OH、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NH(CH3)或-N(CH3)2。在更特别的实施方案中，Ra是-CH3、-CH2-CH3、或-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的R7a取代，和各个R7a是F、Cl、OH、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NH(CH3)或-N(CH3)2。在最特别的实施方案中，Ra是-CH3、-CH2-CH3、-C(OH)(CH3)2、 -CF3、-CH2-CHF2、-CH2CH2OCH3、或-CH2CH2N(CH3)2。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是5-6元的单环杂环烯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的Ra基团取代，其中Ra是任选被一个或多个独立选择的R7a取代的C1-4烷氧基，和各个R7a如上所定义。在另一种实施方案中，R2是被一个或多个独立选择的Ra基团取代的四氢吡啶基，其中Ra是任选被一个或多个独立选择的R7a取代的C1-4烷氧基，和各个R7a如上所定义。在特别的实施方案中，Ra是-OCH3、-OCH2-CH3、或-OCH(CH3)2。在另一特别的实施方案中，Ra是-OCH3、-OCH2-CH3、或-OCH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的R7a取代，和各个R7a如上所定义。在另一特别的实施方案中，Ra是任选被一个或多个独立选择的R7a取代的C1-4烷氧基，和各个R7a是F、Cl、OH、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NH(CH3)或-N(CH3)2。在更特别的实施方案中，Ra是-OCH3、-OCH2-CH3、或-OCH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的R7a取代，和各个R7a是F、Cl、OH、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NH(CH3)或-N(CH3)2。在最特别的实施方案中，Ra是-OCH3、-OCH2-CH3、O-CF3、-OCH2-CHF2、-OCH2CH2OCH3、或-OCH2CH2N(CH3)2。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是C6-10单环或双环的芳基。在特别的实施方案中，R2是苯基。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是C6-10单环或双环的芳基，其任选被一个或多个独立选择的Rb取代，其中Rb如上所定义。在另一种实施方案中，R2是苯基取代的被一个或多个独立选择的Rb基团，其中Rb如上所定义。在特别的实施方案中，R2是被一个、两个或三个独立选择的Rb基团取代的C6-10单环或双环的芳基，其中Rb如上所定义。在另一特别的实施方案中，R2是被一个、两个或三个独立选择的Rb基团取代的苯基，其中Rb如上所定义。在更特别的实施方案中，R2是被一个Rb基团取代的C6-10单环或双环的芳基，其中Rb如上所定义。在另一特别的实施方案中，R2是被一个Rb基团取代的苯基，其中Rb如上所定义。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是C6-10单环或双环的芳基，其任选被一个或多个独立选择的Rb取代，其中Rb是卤素、或-CN。在另一种实施方案中，R2是被一个或多个独立选择的Rb基团取代的苯基，其中Rb是卤素、或-CN。在特别的实施方案中，Rb是F、Cl、或-CN。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是C6-10单环或双环的芳基，其任选被一个或多个独立选择的Rb取代，其中Rb是任选被一个或多个独立选择的R7b取代的C1-4烷基，和各个R7b如上所定义。在另一种实施方案中， R2是被一个或多个独立选择的Rb基团取代的苯基，其中Rb是任选被一个或多个独立选择的R7b取代的C1-4烷基，和各个R7b如上所定义。在特别的实施方案中，Rb是-CH3、-CH2-CH3、或-CH(CH3)2。在另一特别的实施方案中，Rb是-CH3、-CH2-CH3、或-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的R7b取代，和各个R7b如上所定义。在更特别的实施方案中，Rb是被一个或多个独立选择的R7b取代的C1-4烷基，和各个R7b是F、Cl、OH、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NH(CH3)或-N(CH3)2。在另一更特别的实施方案中，Rb是-CH3、-CH2-CH3、或-CH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7b取代，和各个R7b是F、Cl、OH、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NH(CH3)或-N(CH3)2。在最特别的实施方案中，Rb是-CH3、-CH2-CH3、-C(OH)(CH3)2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2CH2OCH3、或-CH2CH2N(CH3)2。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是C6-10单环或双环的芳基，其任选被一个或多个独立选择的Rb取代，其中Rb是任选被一个或多个独立选择的R7b取代的C1-4烷氧基，和各个R7b如上所定义。在另一种实施方案中，R2是被一个或多个独立选择的Rb基团取代的苯基，其中Rb是任选被一个或多个独立选择的R7b取代的C1-4烷氧基，和各个R7b如上所定义。在特别的实施方案中，Rb是-OCH3、-OCH2-CH3、或-OCH(CH3)2。在另一特别的实施方案中，Rb是-OCH3、-OCH2-CH3、或-OCH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的R7b取代，和各个R7b如上所定义。在更特别的实施方案中，Rb是被一个或多个独立选择的R7b取代的C1-4烷氧基，和各个R7b是F、Cl、OH、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NH(CH3)或-N(CH3)2。在另一更特别的实施方案中，Rb是-OCH3、-OCH2-CH3、或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7b取代，和各个R7b是F、Cl、OH、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NH(CH3)或-N(CH3)2。在最特别的实施方案中，Rb是-OCH3、-OCH2-CH3、O-CF3、-OCH2-CHF2、-OCH2CH2OCH3、或-OCH2CH2N(CH3)2。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是C6-10单环或双环的芳基，其任选被一个或多个独立选择的Rb取代，其中Rb如上所述是-NR8cR8d、和R8c和R8d。在特别的实施方案中，R2是被一个或多个独立选择的Rb基团取代的苯基，其中Rb如上所述是-NR8cR8d、和R8c和R8d。在特别的实施方案中，Rb是-N(CH3)2、或-NH(CH3)。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其含有一个或多个独立选自N、O、和S的杂原子。在特别的实施方案中，R2是咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、 哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rb取代，其中Rb如上所定义。在另一种实施方案中，R2是咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的Rb基团取代，其中Rb如上所定义。在特别的实施方案中，R2是5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个、两个或三个独立选择的Rb基团取代，其中Rb如上所定义。在另一特别的实施方案中，R2是咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，其各自被一个、两个或三个独立选择的Rb基团取代，其中Rb如上所定义。在更特别的实施方案中，R2是5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个Rb基团取代，其中Rb如上所定义。在另一特别的实施方案中，R2是咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，各自被一个Rb基团取代，其中Rb如上所定义。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，任选被一个或多个独立选择的Rb取代，其中Rb是卤素、或-CN。在另一种实施方案中，R2是咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的Rb基团取代，其中Rb是卤素、或-CN。在特别的实施方案中，Rb是F、Cl、或-CN。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，任选被一个或多个独立选择的Rb取代，其中Rb是任选被一个或多个独立选择的R7b取代的C1-4烷基，和各个R7b如上所定义。在另一种实施方案中，R2是咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的Rb基团取代，其中Rb是任选被一个或多个独立选择的R7b取代的C1-4烷基，和各个R7b如上所定义。在特别的实施方案中，Rb是-CH3、-CH2-CH3、或-CH(CH3)2。在另一特别的实施方案中，Rb是-CH3、-CH2-CH3、或-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的R7b取代，和各个R7b如上所定义。在更特别的实施方案中，Rb是被一个或多个独立选择的R7b取代的C1-4烷基，和各个R7b是F、Cl、OH、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、 -NH(CH3)或-N(CH3)2。在另一更特别的实施方案中，Rb是-CH3、-CH2-CH3、或-CH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7b取代，和各个R7b是F、Cl、OH、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NH(CH3)或-N(CH3)2。在最特别的实施方案中，Rb是-CH3、-CH2-CH3、-C(OH)(CH3)2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2CH2OCH3、或-CH2CH2N(CH3)2。
在另一种最特别的实施方案中，R2是咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的Rb基团取代，其中Rb是-CH3、-CH2-CH3、或-CH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7b取代，和各个R7b是F、Cl、OH、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NH(CH3)或-N(CH3)2。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，任选被一个或多个独立选择的Rb取代，其中Rb是任选被一个或多个独立选择的R7b取代的C1-4烷氧基，和各个R7b如上所定义。在另一种实施方案中，R2是咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的Rb基团取代，其中Rb是任选被一个或多个独立选择的R7b取代的C1-4烷氧基，和各个R7b如上所定义。在特别的实施方案中，Rb是-OCH3、-OCH2-CH3、或-OCH(CH3)2。在另一特别的实施方案中，Rb是-OCH3、-OCH2-CH3、或-OCH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的R7b取代，和各个R7b如上所定义。在更特别的实施方案中，Rb是被一个或多个独立选择的R7b取代的C1-4烷氧基，和各个R7b是F、Cl、OH、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NH(CH3)或-N(CH3)2。在另一更特别的实施方案中，Rb是-OCH3、-OCH2-CH3、或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7b取代，和各个R7b是F、Cl、OH、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NH(CH3)或-N(CH3)2。在最特别的实施方案中，Rb是-OCH3、-OCH2-CH3、O-CF3、-OCH2-CHF2、-OCH2CH2OCH3，或-OCH2CH2N(CH3)2。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-III中任何一个的化合物，其中R2是5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，任选被一个或多个独立选择的Rb取代，其中Rb如上所述是-NR8cR8d、和R8c和R8d。在特别的实施方案中，R2是咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的Rb基团取代，其中Rb如上所述是-NR8cR8d、和R8c和R8d。在特别的实施方案中，Rb是-N(CH3)2、或-NH(CH3)。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式IV的化合物：
其中Cy是4-10元的单环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，Ra如先前所定义，和下标n是0、1或2。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式IV的化合物，其中Cy是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷基、[1，4]氧杂氮杂环庚烷基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、或1，2，3，4-四氢-异喹啉基。在特别的实施方案中，Cy是哌啶基。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式IV的化合物，其中下标n是1、或2，和Ra是卤素、CN、-C(＝O)O-C1-4烷基、或苯基。在特别的实施方案中，Ra是F、Cl、CN、-C(＝O)OCH3、或苯基。在更特别的实施方案中，Ra是F、Cl、或苯基。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式IV的化合物，其中下标n是1、或2，和Ra是C1-4烷基，任选被一个或多个独立选择的R7a取代，其中R7a如上所述。在另一种实施方案中，Ra是-CH3、-CH2-CH3、或-CH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7a取代。在特别的实施方案中，和Ra是任选被一个或多个独立选择的R7a取代的C1-4烷基，其中R7a是卤素、OH、CN、或C1-4烷氧基。在另一特别的实施方案中，Ra是-CH3、-CH2-CH3、或-CH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的卤素、OH、CN、或C1-4烷氧基取代。在更特别的实施方案中，和Ra是任选被一个或多个独立选择的R7a取代的C1-4烷基，其中R7a是F、Cl、OH、CN、或-OCH3。在另一特别的实施方案中，Ra是-CH3、-CH2-CH3、或-CH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的F、Cl、OH、CN、或-OCH3取代。在最特别的实施方案中，Ra是-CH3、-CH2-CH3、或-CH(CH3)2、-CF3、或-C(OH)(CH3)2。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式IV的化合物，其中下标n是1、或2，和Ra是任选被一个或多个独立选择的R7a取代的C1-4烷氧基，其中R7a如上所述。在另一种实施方案中，Ra是-OCH3、-OCH2-CH3、或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7a取代。在特别的实施方案中，Ra是任选被一个或多个独立选择的R7a取代的C1-4烷氧基，其中R7a是卤素、OH、CN、或C1-4烷氧基。在另一特别的实施方案中，Ra是-OCH3、-OCH2-CH3、或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7a取代，其中R7a是卤素、OH、CN、或C1-4烷氧基。在更特别的实施方案中，和Ra是任选被一个 或多个独立选择的R7a取代的C1-4烷氧基，其中R7a是F、Cl、OH、CN、或-OCH3。在另一特别的实施方案中，Ra是-OCH3、-OCH2-CH3、或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的F、Cl、OH、CN、或-OCH3取代。在最特别的实施方案中，Ra是-OCH3、-OCH2-CH3，或-OCH(CH3)2、或-OCF3。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式IV的化合物，其中下标n是1、或2，和Ra是任选被一个或多个独立选择的R7a取代的C1-4烷基，其中R7a如上所述。在另一种实施方案中，Ra是-CH3、-CH2-CH3、或-CH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的取代R7a。在特别的实施方案中，和Ra是任选被一个或多个独立选择的R7a取代的C1-4烷基，其中R7a是-NR8iR8j，和其中R8i和R8j独立地选自H、-CH3、和-CH2-CH3。在另一特别的实施方案中，Ra是-CH3、-CH2-CH3、或-CH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7a取代，其中R7a是-NR8iR8j，和其中R8i和R8j独立地选自H、-CH3、和-CH2-CH3。在更特别的实施方案中，和Ra是任选被一个或多个独立选择的R7a取代的C1-4烷基，其中R7a是-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2-CH3)、-N(CH2-CH3)CH3、或-N(CH2-CH3)2。在另一特别的实施方案中，Ra是-CH3、-CH2-CH3、或-CH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2-CH3)、-N(CH2-CH3)CH3、或-N(CH2-CH3)2取代。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式IV的化合物，其中下标n是1、或2，和Ra是任选被一个或多个独立选择的R7a取代的C1-4烷氧基，其中R7a如上所述。在另一种实施方案中，Ra是-OCH3、-OCH2-CH3、或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7a取代。在特别的实施方案中，和Ra是任选被一个或多个独立选择的R7a取代的C1-4烷氧基，其中R7a是-NR8iR8j，和其中R8i和R8j独立地选自H、-CH3、和-CH2-CH3。在另一特别的实施方案中，Ra是-OCH3、-OCH2-CH3、或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7a取代，其中R7a是-NR8iR8j，和其中R8i和R8j独立地选自H、-CH3、和-CH2-CH3。在更特别的实施方案中，和Ra是任选被一个或多个独立选择的R7a取代的C1-4烷氧基，其中R7a是-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2-CH3)、-N(CH2-CH3)CH3、或-N(CH2-CH3)2。在另一特别的实施方案中，Ra是-OCH3、-OCH2-CH3、或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2-CH3)、-N(CH2-CH3)CH3、或-N(CH2-CH3)2取代。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式IV的化合物，其中下标n是1、或2，和Rais-NR8aR8b，其中R8a和R8b如上所述。在特别的实施方案中，Ra是-NR8aR8b，其中各个R8a和R8b独立地选自H、-CH3，或-CH2-CH3。在更特别的实施方案中，Ra是-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2-CH3)、-N(CH2-CH3)CH3、-N(CH2-CH3)2。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式IV的化合物，其中下标n是0。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是C3-7环烷基。在特别的实施方案中，R3是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是被一个或多个独立选择的Rc基团取代的C3-7环烷基，和Rc如上所述。在另一种实施方案中，R3是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基，其各自被一个或多个独立选择的Rc基团取代。在特别的实施方案中，R3是被一个或两个独立选择的Rc基团取代的C3-7环烷基。在另一特别的实施方案中，R3是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基，其各自被一个或两个独立选择的Rc基团取代。在更特别的实施方案中，R3是被一个Rc基团取代的C3-7环烷基。在另一特别的实施方案中，R3是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基，各自被一个Rc基团取代。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是被一个或多个独立选择的Rc基团取代的C3-7环烷基，和Rc如上所述。在特别的实施方案中，R3是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基，其各自被一个或多个独立选择的Rc基团取代。在特别的实施方案中，Rc选自卤素、CN、氧代、和OH。在更特别的实施方案中，Rc选自F、Cl、CN、氧代、和OH。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是被一个或多个独立选择的Rc基团取代的C3-7环烷基，和Rc如上所述。在特别的实施方案中，R3是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基，其各自被一个或多个独立选择的Rc基团取代。在特别的实施方案中，Rc是任选被一个或多个独立选择的R7c取代的C1-4烷基，其中R7c如上所定义。在更特别的实施方案中，Rc是-CH3、-CH2CH3、或-CH(CH3)2。在另一更特别的实施方案中，Rc是-CH3、-CH2CH3、或-CH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7c取代。在又一种更特别的实施方案中，Rc是任选被一个或多个独立选择的R7c取代的C1-4烷基，其中R7c是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2-CH3)、-N(CH2-CH3)CH3、或-N(CH2-CH3)2。在进一步更特别的实施方案中，Rc是-CH3、-CH2CH3、或-CH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7c取代，其中R7c是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2-CH3)、-N(CH2-CH3)CH3、或-N(CH2-CH3)2。在最特别的实施方案中，Rc是-CH3、-CH2-CH3、-C(OH)(CH3)2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2CH2OCH3、或-CH2CH2N(CH3)2。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是被一个或多个独立选择的Rc基团取代的C3-7环烷基，和Rc如上所述。在另一种实施方 案中，R3是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基，其各自被一个或多个独立选择的Rc基团取代。在特别的实施方案中，Rc是任选被一个或多个独立选择的R7c取代的C1-4烷氧基，其中R7c如上所定义。在特别的实施方案中，Rc是-OCH3、-OCH2CH3、或-OCH(CH3)2。在特别的实施方案中，Rc是-OCH3、-OCH2CH3、或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7c取代。在另一特别的实施方案中，Rc是任选被一个或多个独立选择的R7c取代的C1-4烷氧基，其中R7c是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2-CH3)、-N(CH2-CH3)CH3、或-N(CH2-CH3)2。在更特别的实施方案中，Rc是-OCH3、-OCH2CH3、或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7c取代，其中R7c是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2-CH3)、-N(CH2-CH3)CH3、或-N(CH2-CH3)2。在最特别的实施方案中，Rc是-OCH3、-OCH2-CH3、O-CF3、-OCH2-CHF2、-OCH2CH2OCH3、或-OCH2CH2N(CH3)2。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是被一个或多个独立选择的Rc基团取代的C3-7环烷基，和Rc如上所述。在特别的实施方案中，R3是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基，其各自被一个或多个独立选择的取代Rc基团。在特别的实施方案中，Rc是苯基。在另一特别的实施方案中，Rc是苯基，其任选被一个或多个独立选择的以下基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CN、或-NR9aR9b，其中R9a和R9b如上所述。在另一更特别的实施方案中，Rc是苯基，被一个或多个独立选择的F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2-CH3)、-N(CH2-CH3)CH3、或-N(CH2-CH3)2取代。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是被一个或多个独立选择的Rc基团取代的C3-7环烷基，和Rc如上所述。在特别的实施方案中，R3是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基，其各自被一个或多个独立选择的取代Rc基团。在特别的实施方案中，Rc是5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子。在另一特别的实施方案中，Rc是5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子，被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、或-NR9cR9d取代，其中R9c和R9d如上所述。在更特别的实施方案中，Rc是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基。在另一更特别的实施方案中，Rc是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、或-NR9cR9d取代，其中R9c和R9d如上所述。在最特别的实施方案中，Rc是5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子， 被一个或多个独立选择的F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2，CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2-CH3)、-N(CH2-CH3)CH3、或-N(CH2-CH3)2取代。在另一种最特别的实施方案中，Rc是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2-CH3)、-N(CH2-CH3)CH3、或-N(CH2-CH3)2取代。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是4-7元的单环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、和S的杂原子。在特别的实施方案中，R3是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、或硫代吗啉基。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是4-7元的单环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的Rc基团取代，和Rc如上所述。在另一种实施方案中，R3是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、或硫代吗啉基，其各自被一个或多个独立选择的Rc基团取代。在特别的实施方案中，R3是4-7元的单环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、和S的杂原子，被一个或两个独立选择的Rc基团取代。在另一特别的实施方案中，R3是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、或硫代吗啉基，其各自被一个或两个独立选择的Rc基团取代。在更特别的实施方案中，R3是4-7元的单环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、和S的杂原子，被一个Rc基团取代。在另一特别的实施方案中，R3是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、或硫代吗啉基，各自被一个Rc基团取代。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是4-7元的单环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的Rc基团取代，和Rc如上所述。在特别的实施方案中，R3是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、或硫代吗啉基，其各自被一个或多个独立选择的Rc基团取代。在特别的实施方案中，Rc选自卤素、CN、氧代、和OH。在更特别的实施方案中，Rc选自F、Cl、CN、氧代、和OH。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是4-7元的单环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的Rc基团取代，和Rc如上所述。在特别的实施方案中，R3是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、或硫代吗啉基，其各自被一个或多个独 立选择的Rc基团取代。在特别的实施方案中，Rc是任选被一个或多个独立选择的R7c取代的C1-4烷基，其中R7c如上所定义。在更特别的实施方案中，Rc是-CH3、-CH2CH3、或-CH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7c取代。在另一更特别的实施方案中，Rc是任选被一个或多个独立选择的R7c取代的C1-4烷基，其中R7c是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2-CH3)、-N(CH2-CH3)CH3、或-N(CH2-CH3)2。在又一种更特别的实施方案中，Rc是-CH3、-CH2CH3、或-CH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7c取代，其中R7c是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2-CH3)、-N(CH2-CH3)CH3、或-N(CH2-CH3)2。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是4-7元的单环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的Rc基团取代，和Rc如上所述。在特别的实施方案中，R3是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、或硫代吗啉基，其各自被一个或多个独立选择的取代Rc基团。在特别的实施方案中，Rc是任选被一个或多个独立选择的R7c取代的C1-4烷氧基，其中R7c如上所定义。在更特别的实施方案中，Rc是-OCH3、-OCH2CH3、或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7c取代。在另一更特别的实施方案中，Rc是任选被一个或多个独立选择的R7c取代的C1-4烷氧基，其中R7c是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2-CH3)、-N(CH2-CH3)CH3、或-N(CH2-CH3)2。在又一种更特别的实施方案中，Rc是-OCH3、-OCH2CH3、或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7c取代，其中R7c是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2-CH3)、-N(CH2-CH3)CH3、或-N(CH2-CH3)2。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是4-7元的单环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的Rc基团取代，和Rc如上所述。在特别的实施方案中，R3是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、或硫代吗啉基，其各自被一个或多个独立选择的Rc基团取代。在特别的实施方案中，Rc是苯基。在另一特别的实施方案中，Rc是苯基，其任选被一个或多个独立选择的以下基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CN、或-NR9aR9b，其中R9a和R9b如上所述。在另一更特别的实施方案中，Rc是苯基，被一个或多个独立选择的F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2-CH3)、-N(CH2-CH3)CH3、或-N(CH2-CH3)2取代。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是4-7元的单环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、和S的杂原子，被一个或多 个独立选择的Rc基团取代，和Rc如上所述。在特别的实施方案中，R3是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、或硫代吗啉基，其各自被一个或多个独立选择的Rc基团取代。在特别的实施方案中，Rc是5-6元的单环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子。在另一特别的实施方案中，Rc是5-6元的单环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子，被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、或-NR9cR9d取代，其中R9c和R9d如上所述。在更特别的实施方案中，Rc是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基。在另一更特别的实施方案中，Rc是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、或-NR9cR9d取代，其中R9c和R9d如上所述。在最特别的实施方案中，Rc是5-6元的单环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子，被一个或多个独立选择的F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2，CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2-CH3)、-N(CH2-CH3)CH3、或-N(CH2-CH3)2取代。在另一种最特别的实施方案中，Rc是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CN、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2-CH3)、-N(CH2-CH3)CH3、或-N(CH2-CH3)2取代。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是C6-10单环或双环的芳基。在特别的实施方案中，R3是苯基。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是C6-10单环或双环的芳基，其任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，和Rd如上所述。在另一种实施方案中，R3是被一个或多个独立选择的Rd基团取代的苯基。在特别的实施方案中，R3是C6-10单环或双环的芳基，被一个或两个独立选择的Rd基团取代。在另一特别的实施方案中，R3是被一个或两个独立选择的Rd基团取代的苯基。在更特别的实施方案中，R3是C6-10单环或双环的芳基，被一个Rd基团取代。在另一特别的实施方案中，R3是被一个Rd基团取代的苯基。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是C6-10单环或双环的芳基，被一个或多个独立选择的Rd基团取代，和Rd如上所述。在特别的实施方案中，R3是被一个或多个独立选择的Rd基团取代的苯基。在特别的实施方案中，Rd选自卤素、CN、和OH。在更特别的实施方案中，Rd选自F、Cl、CN、和OH。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是C6-10单环或双环的芳基，被一个或多个独立选择的Rd基团取代，和Rd如上所述。在特别的实施方案中，R3是被一个或多个独立选择的Rd基团取代的苯基。在特别的实施方案中，Rd是任选被一个或多个独立选择的R7d取代的C1-4烷基，其中R7d如上所定义。在更特别的实施方案中，Rd是-CH3、-CH2CH3、或-CH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7d取代。在另一更特别的实施方案中，Rd是任选被一个或多个独立选择的R7d取代的C1-4烷基，其中R7d是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2-CH3)、-N(CH2-CH3)CH3、或-N(CH2-CH3)2。在又一种更特别的实施方案中，Rd是-CH3、-CH2CH3、或-CH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7d取代，其中R7c是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2-CH3)、-N(CH2-CH3)CH3、或-N(CH2-CH3)2。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是C6-10单环或双环的芳基，被一个或多个独立选择的Rd基团取代，和Rd如上所述。在特别的实施方案中，R3是被一个或多个独立选择的Rd基团取代的苯基。在特别的实施方案中，Rd是任选被一个或多个独立选择的R7d取代的C1-4烷氧基，其中R7d如上所定义。在更特别的实施方案中，Rd是-OCH3、-OCH2CH3、或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7d取代。在另一更特别的实施方案中，Rd是任选被一个或多个独立选择的R7d取代的C1-4烷氧基，其中R7d是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2-CH3)、-N(CH2-CH3)CH3、或-N(CH2-CH3)2。在又一种更特别的实施方案中，Rd是-OCH3、-OCH2CH3、或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7d取代，其中R7d是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2-CH3)、-N(CH2-CH3)CH3、或-N(CH2-CH3)2。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是C6-10单环或双环的芳基，取代的被一个或多个独立选择的Rd基团，和Rc如上所述。在特别的实施方案中，R3是苯基取代的被一个或多个独立选择的Rd基团。在特别的实施方案中，Rd是C3-7环烷基。在更特别的实施方案中，Rd是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。在最特别的实施方案中，Rd是环丙基。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是C6-10单环或双环的芳基，被一个或多个独立选择的Rd基团取代，和Rc如上所述。在特别的实施方案中，R3是被一个或多个独立选择的Rd基团取代的苯基。在特别的实施方案中，Rd是5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子。在更特别的实施方案中，Rd是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁 唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是C6-10单环或双环的芳基，被一个或多个独立选择的Rd基团取代，和Rc如上所述。在特别的实施方案中，R3是被一个或多个独立选择的Rd基团取代的苯基。在特别的实施方案中，Rd是-NH-苯基。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是与5-6元杂环烷基稠合的苯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代。在特别的实施方案中，R3是二氢异吲哚、苯并间二氧杂环戊烯、二氢苯并噁唑、或二氢苯并二噁英(dihydrobenzodioxine)，其各自任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代。在特别的实施方案中，Rd选自卤素、CN、和OH。在更特别的实施方案中，Rd选自F、Cl、CN、和OH。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3与稠合的苯基C5-6环烷基，任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代。在特别的实施方案中，R3是茚满、或1，2，3，4-四氢萘，其各自任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代。在特别的实施方案中，Rd选自卤素、CN、和OH。在更特别的实施方案中，Rd选自F、Cl、CN、和OH。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其含有一个或多个独立选自N、O、和S的杂原子。在特别的实施方案中，R3是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基。在更特别的实施方案中，R3是吡唑基、噻唑基、或噻吩基。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，和Rd如上所述。在另一种实施方案中，R3是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的Rd基团取代。在特别的实施方案中，R3是5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或两个独立选择的Rd基团取代。在另一特别的实施方案中，R3是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，其各自被一个或两个独立选择的Rd基团取代。在更特别的实施方案中，R3是5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个Rd基团取代。在另一特别的实施方案中，R3是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶 基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，各自被一个Rd基团取代。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的Rd基团取代，和Rd如上所述。在特别的实施方案中，R3是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的Rd基团取代。在特别的实施方案中，Rd选自卤素、CN、和OH。在更特别的实施方案中，Rd选自F、Cl、CN、和OH。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的Rd基团取代，和Rd如上所述。在特别的实施方案中，R3是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的Rd基团取代。在特别的实施方案中，Rd是任选被一个或多个独立选择的R7d取代的C1-4烷基，其中R7d如上所定义。在更特别的实施方案中，Rd是-CH3、-CH2CH3、或-CH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7d取代。在另一更特别的实施方案中，Rd是任选被一个或多个独立选择的R7d取代的C1-4烷基，其中R7d是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2-CH3)、-N(CH2-CH3)CH3、或-N(CH2-CH3)2。在又一种更特别的实施方案中，Rd是-CH3、-CH2CH3、或-CH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7d取代，其中R7c是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2-CH3)、-N(CH2-CH3)CH3、或-N(CH2-CH3)2。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的Rd基团取代，和Rd如上所述。在特别的实施方案中，R3是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的Rd基团取代。在特别的实施方案中，Rd是任选被一个或多个独立选择的R7d取代的C1-4烷氧基，其中R7d如上所定义。在更特别的实施方案中，Rd是-OCH3、-OCH2CH3、或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7d取代。在另一更特别的实施方案中，Rd是任选被一个或多个独立选择的R7d取代的C1-4烷氧基，其中R7d是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2-CH3)、-N(CH2-CH3)CH3、或-N(CH2-CH3)2。在又一种更特别的实施方案中，Rd是-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7d取代，其中R7d是F、 Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2-CH3)、-N(CH2-CH3)CH3、或-N(CH2-CH3)2。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的Rd基团取代，和Rd如上所述。在特别的实施方案中，R3是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的Rd基团取代。在特别的实施方案中，Rd是C3-7环烷基。在更特别的实施方案中，Rd是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。在最特别的实施方案中，Rd是环丙基。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的Rd基团取代，和Rd如上所述。在特别的实施方案中，R3是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的Rd基团取代。在特别的实施方案中，Rd是5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子。在更特别的实施方案中，Rd是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的Rd基团取代，和Rd如上所述。在特别的实施方案中，R3是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的取代Rd基团。在特别的实施方案中，Rd是-NH-苯基。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是5-6元的单环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，其与5-6元的杂环烷基稠合，所述杂环烷基包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代。在特别的实施方案中，Rd选自卤素、CN、和OH。在更特别的实施方案中，Rd选自F、Cl、CN、和OH。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是5-6元的单环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，其与C5-6环烷基稠合，任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代。在特别的实施方案中，Rd选自卤素、CN、和OH。在更特别的实施方案中，Rd选自F、Cl、CN、和OH。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是C2-6烯基。在特别的实施方案中，R3是-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH2CH3、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH2-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH(CH3)、或-C(CH3)＝CH(CH3)。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是C3-6烷基。在特别的实施方案中，R3是-CH(CH3)2、-C(CH3)3、或-CH2CH(CH3)2。在更特别的实施方案中，R3是-C(CH3)3、或-CH2CH(CH3)2。在另一特别的实施方案中，R3是-C(CH3)2-CH3、或-CH(CH3)-CH2(CH3)。在最特别的实施方案中，R3是-C(CH3)3。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是C1-6烷基，其被一个或多个独立选择的Re基团取代。在特别的实施方案中，R3是被一个、两个或三个独立选择的Re基团取代的C1-6烷基。在更特别的实施方案中，R3是被一个Re基团取代的C1-6烷基。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是C1-6烷基，其被一个或多个独立选择的Re基团取代。在特别的实施方案中，R3是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、或-CH2CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的Re基团取代。在另一特别的实施方案中，R3是C1-6烷基，被一个或多个独立选择的F、Cl、OH、或CN取代。在最特别的实施方案中，R3是-CF3、-CH2CF3、-CH(OH)CF3、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、-C(CH3)2-CH2-OH、-CH2-CN、或-CH2-CH2-CN。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是被一个或多个独立选择的Re基团取代的C1-6烷基，其中Re是任选被一个或多个独立选择的R7e取代的C1-4烷氧基。在特别的实施方案中，R3是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、或-CH2CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的Re基团取代，其中Re是任选被一个或多个独立选择的R7e取代的C1-4烷氧基。在更特别的实施方案中，Re-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7e取代。在另一更特别的实施方案中，Re是任选被一个或多个独立选择的R7e取代的C1-4烷氧基，其中R7e选自F、Cl、OH、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NH(CH3)或-N(CH3)2。在进一步更特别的实施方案中，Re是-OCH3、-OCH2-CH3、或-OCH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的R7e取代，和各个R7e是F、Cl、OH、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NH(CH3)或-N(CH3)2。在最特别的实施方案中，Re是-OCH3、-OCH2-CH3、O-CF3、-OCH2-CHF2、-OCH2CH2OCH3、或-OCH2CH2N(CH3)2。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R3是C1-6烷基， 其被一个或多个独立选择的Re基团取代。在特别的实施方案中，R1是-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH3)2-CH3、或-C(CH3)H-C(CH3)2H，其各自被一个或多个独立选择的Re基团取代，和Re是C3-7环烷基。在另一特别的实施方案中，R3是C1-6烷基，其被一个或多个独立选择的Re基团取代，所述Re基团选自环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。在特别的实施方案中，R3是-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH3)2-CH3、或-C(CH3)H-C(CH3)2H，其各自被一个或多个独立选择的Re基团取代，所述Re基团选自环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。在最特别的实施方案中，R3是-CH2-环丙基、-CH(CH3)-环丙基。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R3是
其中Re1是C1-5烷基，其任选被一个或多个独立选择的卤素、CN、C1-4烷氧基、或C3-7环烷基取代。在特别的实施方案中，Re1是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、或-CH2C(CH3)3，其各自任选被一个或多个独立选择的卤素、CN、C1-4烷氧基、或C3-7环烷基取代。在特别的实施方案中，Re1是C1-5烷基，其任选被一个或多个独立选择的F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、环丙基、环丁基、或环戊基取代。在另一特别的实施方案中，R3是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、或-CH2C(CH3)3，其各自任选被一个或多个独立选择的F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、环丙基、环丁基、或环戊基取代。在最特别的实施方案中，Re1是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、或-CH2C(CH3)3。在另一种最特别的实施方案中，Re1是-CF3、-CH2CF3、或-CH2CN。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R3是
其中Re2是C3-7环烷基。在特别的实施方案中，Re2是环丙基、环丁基、或环戊基。在更特别的实施方案中，Re2是环丙基。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是被一个或多个独立选择的Re基团取代的C1-6烷基，其中Re是苯基，其任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、或-NR9eR9f取代。在特别的实施方案中，R3是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、或、CH2CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的取代Re基团，其中Re是苯基，其任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、 C1-4烷氧基、CN、和-NR9eR9f取代。在更特别的实施方案中，Re苯基，其任选被一个或多个独立选择的F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、或CN取代。在更特别的实施方案中，Re苯基，其任选被一个或多个独立选择的-NR9eR9f取代，其中各个R9e和R9f独立地选自H、-CH3、和-CH2CH3。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R3是被一个或多个独立选择的Re基团取代的C1-6烷基，其中Re是5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、和-NR9gR9h取代。在特别的实施方案中，R3是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、或-CH2CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的Re基团取代，其中Re是噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或哒嗪基，其各自任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、或-NR9gR9h取代。在更特别的实施方案中，Re是5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，任选被一个或多个独立选择的F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2，CN、或-NR9gR9h取代，其中各个R9e和R9f独立地选自H、-CH3、和-CH2CH3。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R1是H。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R1是-CH3。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R1是-CF3。
在一种实施方案中，本发明的化合物是根据式I-IV中任何一个的化合物，其中R1是环丙基。
在一种实施方案中，本发明的化合物选自：
N-(3-氨基甲酰基-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)-4-氟苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)噻吩-2-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(N，N-二乙基氨磺酰基)噻吩-2-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)噻吩-2-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-(N-苄基-N-甲基氨磺酰基)-3-氨基甲酰基噻吩-2-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(N-甲基-N-苯基氨磺酰基)噻吩-2-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(异吲哚啉-2-基磺酰基)噻吩-2-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
2-(3-氰基苯甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺，
2-(环戊烷甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(3-氟苯甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(N，N-二甲基氨磺酰基)噻吩-2-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(苯基磺酰基)噻吩-2-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺，
2-(2-氯苯甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(4-氯苯甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(4-氰基苯甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-叔丁基-N-(3-氨基甲酰基-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)噻吩-2-甲酰胺，
2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-氰基苯甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(4-氟苯甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(4-叔丁基苯甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-丁酰氨基(butyramido)-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(哌啶-1-基磺酰基)-2-新戊酰氨基(pivalamido)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，
2-(1-甲基环丙烷甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-(4-氟苯基)乙酰氨基)-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
2-(4，4-二氟环己烷甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(哌啶-1-基磺酰基)-2-(1-(三氟甲基)环丙烷甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)-5-氟噻吩-2-甲酰胺，
2-(3-苯基丙酰氨基(propanamido))-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，
2-(环丙烷甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
1-叔丁基-N-(3-氨基甲酰基-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，
2-(3，3-二氟环丁烷甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(1-甲基环丙烷甲酰氨基)-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(吗啉代磺酰基)-2-新戊酰氨基噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(4-叔丁基苯甲酰氨基)-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
5-叔丁基-N-(3-氨基甲酰基-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-2-基)噻吩-2-甲酰胺，
2-(2-环丙基苯甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(3-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(3-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)噻吩-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
2-(1-苯基环丙烷甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(1-氰基环丙烷甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)噻唑-4-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺，
2-(1-(4-氯苯基)环丙烷甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)噻唑-5-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)-5-(吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺，
2-(4-叔丁基苯甲酰氨基)-5-(4，4-二氟哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4，4-二氟哌啶-1-基磺酰基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4，4-二氟哌啶-1-基磺酰基)-2-新戊酰氨基噻吩-3-甲酰胺，
5-叔丁基-N-(3-氨基甲酰基-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺，
2-(2-甲氧基-4-(苯基氨基)苯甲酰氨基)-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(N-苄基-N-甲基氨磺酰基)-2-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(N-苄基-N-甲基氨磺酰基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(5-(N-苄基-N-甲基氨磺酰基)-3-氨基甲酰基噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
5-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(N，N-二甲基氨磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-2-基)噻唑-4-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-2-基)-3-氟吡啶酰胺，
5-(吗啉代磺酰基)-2-(2-(三氟甲基)苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-2-基)哒嗪-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-2-基)哒嗪-4-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-甲酰胺，
N-(5-(苄基磺酰基)-3-氨基甲酰基噻吩-2-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(苯基磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)噻吩-2-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-4-甲基-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-4-甲基-5-(苯基磺酰基)噻吩-2-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-4-甲基-5-(苯基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(N-苄基-N-甲基氨磺酰基)-2-新戊酰氨基噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(吡啶-2-基磺酰基)噻吩-2-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-4-甲基-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-2-基)吡啶酰胺，
4-甲基-5-(吗啉代磺酰基)-2-新戊酰氨基噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-2-基)噻唑-2-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-2-基)噁唑-4-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(苯基磺酰基)噻吩-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺，
5-叔丁基-N-(3-氨基甲酰基-5-(苯基磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-2-基)噁唑-2-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-2-基)呋喃-2-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(苯基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-4-甲基-5-(苯基磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-4-甲基-5-(苯基磺酰基)噻吩-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺，
4-甲基-5-(苯基磺酰基)-2-(2-(三氟甲基)苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
4-甲基-5-(吗啉代磺酰基)-2-(2-(三氟甲基)苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(N-(4-氟苄基)-N-甲基氨磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(N-叔丁基-N-甲基氨磺酰基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(N-(2，2-二氟乙基)-N-甲基氨磺酰基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(4-氟苯基磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(4-氟苯基磺酰基)噻吩-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(4-氟苯基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氟苯基磺酰基)-2-新戊酰氨基噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(3-氟苯基磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(3-氟苯基磺酰基)噻吩-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(3-氟苯基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(2-氟苯基磺酰基)噻吩-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(2-氟苯基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(3，4-二氟苯基磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(3，4-二氟苯基磺酰基)噻吩-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺，
5-(3，4-二氟苯基磺酰基)-2-新戊酰氨基噻吩-3-甲酰胺，
5-(2-乙基苯基磺酰基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(3-氟苯基磺酰基)-2-新戊酰氨基噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(N-甲基-N-(4-甲基苄基)氨磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(N-(氰基甲基)-N-甲基氨磺酰基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(甲基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(乙基磺酰基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(环己基磺酰基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(4-甲氧基苄基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺，
2-(4-氯-2-氟苯甲酰氨基)-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(3-环丙基苯甲酰氨基)-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-甲氧基-4-甲基苯甲酰氨基)-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-甲基苯甲酰氨基)-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(3-羟基苯甲酰氨基)-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2，4-二氟苯甲酰氨基)-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4，4-二氟哌啶-1-基磺酰基)-2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(4，4-二氟哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(4，4-二氟哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺，
5-叔丁基-N-(3-氨基甲酰基-5-(4，4-二氟哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
2-(2-羟基-苯甲酰基氨基)-5-(吗啉-4-磺酰基)-噻吩-3-甲酸酰胺(carboxylicacid amide)，
5-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基磺酰基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(N-(4-氟苄基)-N-甲基氨磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-(5-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基磺酰基)-3-氨基甲酰基噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基氨磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(4-氨基甲酰基-5-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-2-基磺酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基磺酰基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(异吲哚啉-2-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(N-环丙基-N-甲基氨磺酰基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(N-异丙基-N-甲基氨磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(N，N-二异丙基氨磺酰基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(N-环丙基-N-(3-氟苄基)氨磺酰基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(N-(2-甲氧基乙基)-N-(2，2，2-三氟乙基)氨磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(4-(三氟甲基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(4-苯基哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-甲基氨磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰 胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)氨磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氰基哌啶-1-基磺酰基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(异丙基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(叔丁基磺酰基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，
3-叔丁基-N-(3-氨基甲酰基-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，
2-(4-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(4-氟-2-甲基苯甲酰氨基)-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(N-甲基-N-(4-甲基苄基)氨磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基氨磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(N-(2，4-二氟苄基)-N-甲基氨磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(N-(4-氟苯基)-N-甲基氨磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基磺酰基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(N-甲基-N-(4-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
5-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(3-氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(吡啶-2-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(2-异丙基苯基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(临-甲苯基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(2-甲氧基苯基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(2，5-二甲氧基苯基磺酰基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(N-甲基-N-新戊基氨磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(N-甲基-N-(3，3，3-三氟丙基)氨磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5-(N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基氨磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基磺酰基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(4，4-二氟哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
5-(4，4-二氟哌啶-1-基磺酰基)-2-(2-羟基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(N-环丙基-N-(4-氟苄基)氨磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(N-甲基-N-新戊基氨磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(N-(环丙基甲基)-N-甲基氨磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(N-甲基-N-(3，3，3-三氟丙基)氨磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(N-甲基-N-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)氨磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
5-(4-氟-2-(羟基甲基)苯基磺酰基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-羟基苯甲酰氨基)-5-(异丙基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(4-氟-2-羟基苯甲酰氨基)-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(1-羟基环丁烷甲酰氨基)-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-2-基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺，
2-(2-羟基-3，5-二异丙基苯甲酰氨基)-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(4，4-二氟哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺，
2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基氨磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(3-氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(N-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)氨磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-(5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-3-氨基甲酰基噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(N-环丙基-N-甲基氨磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(N-异丙基-N-甲基氨磺酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
2-(2-羟基苯甲酰氨基)-5-(甲基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2，4-二氟-6-羟基苯甲酰氨基)-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4，4-二氟哌啶-1-基磺酰基)-2-(1-羟基环丁烷甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2，4-二氟-6-羟基苯甲酰氨基)-5-(4，4-二氟哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4，4-二氟哌啶-1-基磺酰基)-2-(2-羟基-3，5-二异丙基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-羟基-3-甲基苯甲酰氨基)-5-(吗啉代磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4，4-二氟哌啶-1-基磺酰基)-2-(3-羟基-2，2-二甲基丙酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(N-(环丙基甲基)-N-甲基氨磺酰基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-5-(甲基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-5-(异丙基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氟苯基磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氟-2-甲基苯基磺酰基)-2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氟苯基磺酰基)-2-(2-羟基苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氟苯基磺酰基)-2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氯苯基磺酰基)-2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氟苯基磺酰基)-2-(1-羟基环丁烷甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(3-氟苯基磺酰基)-2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)-5-(2-异丙基苯基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氟苯基磺酰基)-2-(3-甲氧基丙酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(4-氟苯基磺酰基)噻吩-2-基)-2-氟烟酰胺，
5-(N-(4-氟苄基)-N-甲基氨磺酰基)-2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(N-环丙基-N-甲基氨磺酰基)-2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(N，N-二异丙基氨磺酰基)-2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(3，5-二甲基吗啉代磺酰基)-2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)-5-(N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基氨磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(N-(4-氟苯基)-N-甲基氨磺酰基)-2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(N-(4-氟苯基)-N-异丙基氨磺酰基)-2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(2，6-二甲基吗啉代磺酰基)-2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)-5-(2-甲基吗啉代磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(3，3-二甲基吗啉代磺酰基)-2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基磺酰基)-2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(N-环丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基)-2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)-5-(4-甲氧基苯基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(2，5-二甲氧基苯基磺酰基)-2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(2，6-二氯苯基磺酰基)-2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氟苯基磺酰基)-2-(2-羟基丙酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(4-氟苯基磺酰基)噻吩-2-基)哒嗪-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(4-氟苯基磺酰基)噻吩-2-基)哒嗪-4-甲酰胺，
5-(2，6-二甲基苯基磺酰基)-2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氟苯基磺酰基)-2-(3，3，3-三氟-2-羟基丙酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氟苯基磺酰基)-2-(3-羟基-2，2-二甲基丙酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氟苯基磺酰基)-2-(1-(羟基甲基)环丙烷甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(4-氟苯基磺酰基)噻吩-2-基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺，
5-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(2，4-二氟苯基磺酰基)-2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)-5-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(2，6-二甲基吗啉代磺酰基)-2-(2-(三氟甲基)苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(3，5-二甲基吗啉代磺酰基)-2-(2-(三氟甲基)苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(3，3-二甲基吗啉代磺酰基)-2-(2-(三氟甲基)苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(N-环丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基)-2-(2-(三氟甲基)苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(N-环丙基-N-甲基氨磺酰基)-2-(2-(三氟甲基)苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-5-(2，5，5-三甲基吗啉代磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(2-溴-4-氟苯基磺酰基)-2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-5-(3-异丙氧基苯基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(4-氟苯基磺酰基)噻吩-2-基)-5-氟吡啶酰胺，
5-(4-氟苯基磺酰基)-2-(吡啶-2-基氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氟苯基磺酰基)-2-(2-甲氧基-2-甲基丙酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氟苯基磺酰基)-2-(2-羟基环戊烷甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氟苯基磺酰基)-2-(3-羟基-2-甲基丙酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氟苯基磺酰基)-2-(3-甲基丁-2-烯酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氟苯基磺酰基)-2-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氟苯基磺酰基)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)丙酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(3-氨基甲酰基-5-(4-氟苯基磺酰基)噻吩-2-基)-1，4-二噁烷-2-甲酰胺，
2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-5-(3-甲基吡啶-2-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-5-(4-异丙氧基苯基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氟苯基磺酰基)-2-(2-羟基环己烷甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氟-2-异丙氧基苯基磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(2-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
N-(5-(4-溴苯基磺酰基)-3-氨基甲酰基噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
2-(2，3-二羟基丙酰氨基)-5-(4-氟苯基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-5-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(2-氯苯基磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
(S)-5-(4-氟苯基磺酰基)-2-(2-羟基丙酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(3-(二甲基氨基)苯基磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-5-(2-异丙基苯基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
1-(3-氨基甲酰基-5-(2-异丙基苯基磺酰基)噻吩-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基乙酸酯，
5-(5-氟-2-甲氧基苯基磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(5-氟-2-羟基苯基磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-羟基-2-甲基-丙酰基氨基)-5-(6-甲基-吡啶-3-磺酰基)-噻吩-3-甲酸酰胺，
5-(2，6-二氯-苯磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙酰基氨基)-噻吩-3-甲酸酰胺，
2-(2-羟基-2-甲基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-吡啶-4-磺酰基)-噻吩-3-甲酸酰胺，
5-(4-氟-2-(甲氧基甲基)苯基磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-5-(2-甲氧基苯基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-5-(2-(2，2，2-三氟乙基)苯基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(5-氯-2-氟苯基磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(N-(4-氟苯基)-N-甲基氨磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(N-(4-氟苄基)-N-甲基氨磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(N-环丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4(3H)-基磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(4，4-二氟哌啶-1-基磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(3，3-二甲基-氮杂环丁烷-1-磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙酰基氨基)-噻吩-3-甲酸酰胺，
5-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-羟基丙酰氨基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(2-乙基-苯磺酰基)-2-(2-羟基-丙酰基氨基)-噻吩-3-甲酸酰胺，
5-(2，6-二氟-苯磺酰基)-2-(2-羟基-丙酰基氨基)-噻吩-3-甲酸酰胺，
5-(2，6-二氯-苯磺酰基)-2-((S)-2-羟基-丙酰基氨基)-噻吩-3-甲酸酰胺，
5-(2-氟-4-异丙氧基-苯磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙酰基氨基)-噻吩-3-甲酸酰胺，
2-(2-羟基-2-甲基-丙酰基氨基)-5-(甲苯-4-磺酰基)-噻吩-3-甲酸酰胺，
5-(3-氯-吡啶-2-磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙酰基氨基)-噻吩-3-甲酸酰胺，
2-(2-羟基-丙酰基氨基)-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-噻吩-3-甲酸酰胺，
2-(2-羟基-乙酰基氨基)-5-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-噻吩-3-甲酸酰胺，
2-[(1-羟基甲基-环丙烷羰基)-氨基]-5-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-噻吩-3-甲酸酰胺，
5-(2-氯-苯磺酰基)-2-(2-羟基-丙酰基氨基)-噻吩-3-甲酸酰胺，
5-(2-氯-4-异丙氧基-苯磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙酰基氨基)-噻吩-3-甲酸酰胺，
5-(2-溴-5-氟-苯磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙酰基氨基)-噻吩-3-甲酸酰胺，
2-(2-羟基-2-甲基-丙酰基氨基)-5-(4-异丙氧基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-噻吩-3-甲酸酰胺，
5-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]磺酰基-2-(2-羟基丙酰基氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-羟基丙酰基氨基)-5-[(2-甲基-3-吡啶基)磺酰基]噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氟苯基)磺酰基-2-[[(2R)-2-羟基丙酰基]氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2-(2-羟基丙酰基氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(2-氯-4-氟-苯基)磺酰基-2-(2-羟基丙酰基氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-[(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)磺酰基]-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
2-[[(2S)-2-羟基丙酰基]氨基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
2-[[(2R)-2-羟基丙酰基]氨基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
5-(2-氯-5-氟-苯基)磺酰基-2-(2-羟基丙酰基氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-[5-氟-2-(2，2，2-三氟乙基)苯基]磺酰基-2-(2-羟基丙酰基氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]磺酰基-2-(2-羟基丙酰基氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-(2-氯-4，5-二氟-苯磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙酰基氨基)-噻吩-3-甲酸酰胺，
5-(2-氯-5-氟-苯基)磺酰基-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[5-氟-2-(2，2，2-三氟乙基)苯基]磺酰基-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-(2-氯-5-氟-苯磺酰基)-2-(2-羟基-乙酰基氨基)-噻吩-3-甲酸酰胺，
5-[5-氟-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰基]-2-(2-羟基-乙酰基氨基)-噻吩-3-甲酸酰胺，
5-(4-氟苯基)磺酰基-2-[(2-羟基-3-甲基-丁酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氟苯基)磺酰基-2-[(2-羟基-3，3-二甲基-丁酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氟苯基)磺酰基-2-[(2-羟基-4-甲基-戊酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
2-[(2-羟基-3-甲基-丁酰基)氨基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
2-[(2-羟基-4-甲基-戊酰基)氨基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氯苯基)磺酰基-2-[[(2S)-2-羟基丙酰基]氨基]噻吩-3-甲酰胺，对映异构体1，
5-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]磺酰基-2-[[(2S)-2-羟基丙酰基]氨基]噻吩-3-甲酰胺，对映异构体1，
2-[(2-羟基-3，3-二甲基-丁酰基)氨基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
2-[(3-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
5-[5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2-[(3-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氟苯基)磺酰基-2-[[(2S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基]氨基]噻吩-3-甲酰胺，对映异构体1，
5-(2-氯-4-氟-苯基)磺酰基-2-[[(2S)-2-羟基丙酰基]氨基]噻吩-3-甲酰胺，对映异构体1，和
5-(2，6-二氯-4-氟-苯基)磺酰基-2-[[(2S)-2-羟基丙酰基]氨基]噻吩-3-甲酰胺，对映异构体1。
在一种实施方案中，本发明的化合物选自：
5-(2，6-二氯-4-氟-苯基)磺酰基-2-[[(2S)-2-羟基丙酰基]氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]磺酰基-2-[[(2S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基]氨基]噻吩-3-甲酰胺，
2-[[1-(羟基甲基)环丙烷羰基]氨基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氯苯基)磺酰基-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]磺酰基-2-[(3-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-(2-氯-4-氟-苯基)磺酰基-2-[(3-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-(2-氯-4-氟-苯基)磺酰基-2-[[(2S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基]氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氯苯基)磺酰基-2-[(3-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基]噻吩-3-甲酰胺，
2-[[1-(羟基甲基)环丁烷羰基]氨基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
2-[[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基-丁酰基]氨基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
2-[[(2S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基]氨基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氯苯基)磺酰基-2-[[(2S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基]氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基-2-(2-羟基丙酰基氨基)噻吩-3-甲酰胺，
2-[(3-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
2-[(3-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-[5-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
5-[5-氰基-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-[5-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-[[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]磺酰基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[2，3-二氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
2-[[(2S)-3-羟基-2-甲基-丙酰基]氨基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
5-[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氰基苯基)磺酰基-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
2-[[(2R)-3-羟基-2-甲基-丙酰基]氨基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
5-[(5-氟-4-甲基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-[(5-甲基-2-吡啶基)磺酰基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[(6-氯-3-吡啶基)磺酰基]-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2-[(3-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2-[(3-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺酰基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[[5-氯-2-(三氟甲基)-4-吡啶基]磺酰基]-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
2-[(3-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-[[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]磺酰基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[4-氰基-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
5-[[5-(二氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-羟基丙酰基氨基)-5-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基]噻吩-3-甲酰胺，
2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
2-(2-羟基丙酰基氨基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
5-(3-氰基-5-甲基-苯基)磺酰基-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-(4-甲氧基苯基)磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
5-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-甲氧基-苯基]磺酰基-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基-2-(2-羟基丙酰基氨基)噻吩-3-甲酰胺，
5-[2-(二氟甲氧基)-4，5-二氟-苯基]磺酰基-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[2-(二氟甲氧基)-4，6-二氟-苯基]磺酰基-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-(4-氰基-2-氟-苯基)磺酰基-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯基]磺酰基-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
5-(3-氰基苯基)磺酰基-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-[[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[[3，6-二(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-[[6-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基]噻吩-3-甲酰胺，
5-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)磺酰基-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-[5-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-[3-(三氟甲基)吡嗪-2-基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
5-[[5-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-4-吡啶基]磺酰基]-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[5-氰基-2-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-苯基]磺酰基-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-[[6-甲氧基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基]噻吩-3-甲酰胺，
2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-(3-异丙基-1-甲基-吡唑-4-基)磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[[6-氯-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-[[2-(三氟甲基)-3-噻吩基]磺酰基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[[6-叔丁基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰 胺，
2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[3-(氰基甲基)-5-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
5-[(2-氯-5-氰基-4-吡啶基)磺酰基]-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[(5-叔丁基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-[(1-甲基-2，4-二氢-3，1-苯并噁嗪-6-基)磺酰基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2-[[1-(羟基甲基)环丙烷羰基]氨基]噻吩-3-甲酰胺，
2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺酰基]噻吩-3-甲酰胺，
2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-4-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺，
2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-[[6-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-4-甲基-噻吩-3-甲酰胺，
5-[[5-氯-2-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺酰基]-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[[5-溴-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺酰基]-2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，
N-[3-氨基甲酰基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2-噻吩基]四氢呋喃-2-甲酰胺，
N-[3-氨基甲酰基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2-噻吩基]四氢呋喃-3-甲酰胺，
5-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-2-[[(2S)-2-羟基丙酰基]氨基]噻吩-3-甲酰胺，
5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基-2-[[(2S)-2-羟基丙酰基]氨基]噻吩-3-甲酰胺，和
2-[(3-羟基-2，2-二甲基-丙酰基)氨基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺。
一种实施方案中，本发明的化合物不是同位素变体。
在一个方面，根据本文所述任一实施方案的本发明的化合物为游离碱。
在一个方面，根据本文所述任一实施方案的本发明的化合物是药学上可接受的盐。
在一个方面，根据本文所述任一实施方案的本发明的化合物是该化合物的溶剂化物。
在一个方面，根据本文所述任一实施方案的本发明的化合物是该化合物的药学上可接受的盐的溶剂化物。
虽然已在上面一般性地分别列出了每个实施方案的具体组，但本发明化合物包括其中上述结构式以及本文所列其它通式中的若干种或各种实施方案中对于每个变量而言分别选自指定的特定成员或组的一个或多个的化合物。因此，本发明旨在包括其范围内的这些实施方案的所有组合。
虽然已在上面一般性地分别列出了每个实施方案的具体组，但本发明化合物可以是其中一或多个变量(例如R基团)选自根据上面所列任何式的一或多种实施方案的化合物。因此，本发明旨在包括其范围内所公开任何实施方案的变量的所有组合。
替代选择地，本发明也涵盖从一组或一个实施方案或其组合中排除一个或多个具体变量。
在某些方面中，本发明提供根据上述各式的化合物的前药和衍生物。前药为本发明化合物的衍生物，其具有代谢可裂解基团并且通过溶剂分解或在生理条件下转变为在体内有药学活性的本发明的化合物。此类实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。
本发明化合物的其它衍生物的酸和酸性衍生物形式均具有活性，但酸敏感形式通常在哺乳动物生物体内提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优势(Bundgard，H，1985)。前药包括本领域从业者众所周知的酸性衍生物，例如通过母体酸与适合的醇反应制备的酯，或者通过母体酸化合物与取代的或未取代的胺反应制备的酰胺，或酸酐，或混合酸酐。衍生自本发明化合物侧挂酸性基团的简单的脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是优选的前药。在一些情况下，需要制备双酯型前药，例如(酰基氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。特别有用的是本发明化合物的C1至C8烷基、C2-C8烯基、芳基、C7-C12取代的芳基、和C7-C12芳基烷基酯。
条款
1)根据式I的化合物：
其中
R1是H、-CH3、-CF3、或环丙基；
L是-NR4-；
下标m是0、或1；
R2是
-C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R5基团取代)，
-C3-7环烷基，
-4-10元的单环、桥环、螺环、或稠合双环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Ra基团取代，或
-5-6元的单环杂环烯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Ra基团取代，
-C6-10单环或双环的芳基，其任选被一个或多个独立选择的Rb取代，或
-5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rb取代；
R3是
-C3-7环烷基，其任选被一个或多个独立选择的Rc基团取代，
-4-7元的单环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、和S的杂原子，并且任选被Rc取代，
-C6-10单环或双环的芳基，其任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
-与5-6元杂环烷基稠合的苯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
-与C5-6环烷基稠合的苯基，其任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
-5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
-5-6元的单环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，其与5-6元的杂环烷基稠合，所述杂环烷基包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
-5-6元的单环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，其与C5-6环烷基稠合，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
-C2-6烯基，
-C3-6烷基，或
-C1-6烷基，其被一个或多个独立选择的Re基团取代；
R4是
-C1-6烷基(任选被一个或多个独立选择的R6基团取代)，
-C3-7环烷基，
各个R5独立地选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○C1-4烷氧基，
○-NR8eR8f，
○C3-7环烷基，
○6元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，和
○苯基，其任选被一个或多个独立选择的以下基团取代：
■卤素，
■C1-4烷基，其任选被一个或多个独立选择的卤素取代，或
■C1-4烷氧基；
各个R6独立地选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○-NR8gR8h，和
○C1-4烷氧基；
各个Ra选自
-卤素，
-CN，
-氧代，
-C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R7a取代)，
-C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R7a取代)，
--C(＝O)O-C1-4烷基，
-苯基，
-5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代，和
--NR8aR8b；
各个Rb选自
-卤素，
--CN，
-C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R7b取代)，
-C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R7b取代)，
--OC(＝O)C1-4烷基，和
--NR8cR8d；
各个Rc选自
-卤素，
-OH，
--CN，
-氧代，
-C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R7c取代)，
-C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R7c取代)，
-苯基(任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CN、或-NR9aR9b取代)，和
-5-6元的单环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子(任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、-NR9cR9d取代)；
各个Rd选自
-卤素，
--CN，
--OH，
-C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R7d取代)，
-C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R7d取代)，
-C3-7环烷基，
-5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子，和
--NH-苯基；
各个Re选自
-卤素，
-OH，
--CN，
-C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R7e取代)，
-C3-7环烷基，
-苯基(任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、和-NR9eR9f取代)，和
-5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子(任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、和-NR9gR9h取代)；
各个R7a、R7b、R7c、R7d、和R7e独立地选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○-NR8iR8j，和
○C1-4烷氧基；
各个R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R8g、R8h、R8i、或R8j独立地选自H、和C1-4烷基；
各个R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、R9f、R9g、或R9h独立地选自H、和C1-4烷基；
或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，或其溶剂化物的药学上可接受的盐。
2)根据条款1的化合物，
其中
R1是H、-CH3、-CF3、或环丙基；
L是-NR4-；
下标m是0、或1；
R2是
-C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R5基团取代)，
-C3-7环烷基，
-4-10元的单环、桥环、螺环、或稠合双环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Ra基团取代，或
-5-6元的单环杂环烯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Ra基团取代，
-C6-10单环或双环的芳基，其任选被一个或多个独立选择的Rb取代，或
-5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rb取代；
R3是
-C3-7环烷基，其任选被一个或多个独立选择的Rc基团取代，
-4-7元的单环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、和S的杂原子，并且任选被Rc取代，
-C6-10单环或双环的芳基，其任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
-5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
-C3-6烷基，或
-C1-6烷基，其被一个或多个独立选择的Re基团取代；
R4是
-C1-6烷基(任选被一个或多个独立选择的R6基团取代)，
-C3-7环烷基；
各个R5独立地选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○C1-4烷氧基，
○-NR8eR8f，
○C3-7环烷基，
○6元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，和
○苯基，其任选被一个或多个独立选择的以下基团取代：
■卤素，
■C1-4烷基，其任选被一个或多个独立选择的卤素取代，或
■C1-4烷氧基；
各个R6独立地选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○-NR8gR8h，和
○C1-4烷氧基；
各个Ra选自
-卤素，
-CN，
-氧代，
-C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R7a取代)，
-C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R7a取代)，
--C(＝O)O-C1-4烷基，
-苯基，
-5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代，和
--NR8aR8b；
各个Rb选自
-卤素，
--CN，
-C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R7b取代)，
-C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R7b取代)，和
--NR8cR8d；
各个Rc选自
-卤素，
-OH，
--CN，
-氧代，
-C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R7c取代)，
-C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R7c取代)，
-苯基(任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CN、或-NR9aR9b取代)，和
-5-6元的单环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子(任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、-NR9cR9d取代)；
各个Rd选自
-卤素，
--CN，
--OH，
-C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R7d取代)，
-C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R7d取代)，
-C3-7环烷基，
-5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子，和
--NH-苯基；
各个Re选自
-卤素，
-OH，
--CN，
-C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R7e取代)，
-苯基(任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、和-NR9eR9f取代)，和
-5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子(任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、和-NR9gR9h取代)；
各个R7a、R7b、R7c、R7d、和R7e独立地选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○-NR8iR8j，和
○C1-4烷氧基；
各个R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R8g、R8h、R8i、或R8j独立地选自H、和C1-4烷基；
各个R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、R9f、R9g、或R9h独立地选自H、和C1-4烷基；
或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，或其溶剂化物的药学上可接受的盐。
3)根据条款1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标m是1。
4)根据条款1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是根据式II的化合物：
其中R1、R2、R3、和R4如条款1中所述。
5)根据条款4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是C1-6烷基。
6)根据条款5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是-CH3、-CH2-CH3、或-CH(CH3)2。
7)根据条款4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是被一个、两个或三个独立选择的R6基团取代的C1-6烷基，和R6如条款1中所述。
8)根据条款7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自F、Cl、OH、CN、-OCH3、和-OCH2CH3。
9)根据条款7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-NR8gR8h，和其中各个R8g和R8h如条款1中所述。
10)根据条款7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-NR8gR8h，和其中各个R8g和R8h选自H、-CH3、和-CH2-CH3。
11)根据条款4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自-CH2-CN、-CH2-CH2-CN、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、或-CH2-CH2-OCH3。
12)根据条款4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是C3-7环丙基。
13)根据条款12的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是环丙基。
14)根据条款1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是根据式III的化合物：
其中R1、R2、和R3如条款1中所述。
15)根据条款1-14中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是C1-4烷基。
16)根据条款1-14中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、或-C(CH3)3。
17)根据条款1-14中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是被一个或多个独立选择的R5基团取代的C1-4烷基。
18)根据条款17的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是卤素、OH、CN、C1-4烷氧基或苯基。
19)根据条款17或18的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是F、Cl、OH、CN、或-OCH3。
20)根据条款17的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是-NR8eR8f，和其中各个R8e和R8f如条款1中所述。
21)根据条款7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-NR8eR8f，和其中各个R8e和R8f选自H、-CH3、和-CH2-CH3。
22)根据条款17的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是苯基，其被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基(该烷基任选被一个或多个独立选择卤素的取代)、或C1-4烷氧基取代。
23)根据条款22的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是苯基，其被一个或多个独立选择的F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-OCH3，或-CF3取代。
24)根据条款1-14中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是C3-7环丙基。
25)根据条款24的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是环戊基、或环己基。
26)根据条款1-14中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是4-10元的单环、桥环、螺环、或稠合双环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子。
27)根据条款1-14中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷基、[1，4]氧杂氮杂环庚烷基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、或1，2，3，4-四氢-异喹啉基。
28)根据条款1-14中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是4-10元的单环、桥环、螺环、或稠合双环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的Ra基团取代。
29)根据条款1-14中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌啶基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷基、[1，4]氧杂氮杂环庚烷基、或2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷，其各自被一个或多个独立选择的Ra基团取代。
30)根据条款28或29的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是F、Cl、CN、氧代、-C(＝O)OtBu或苯基。
31)根据条款28或29的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是C1-4烷基或C1-4烷氧基，其各自任选被一个或多个独立选择的R7a取代，和R7a如条款1中所述。
32)根据条款31的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、或-OCH2-CH3，其各自任选被一个或多个独立选择的R7a取代，和R7a如条款1中所述。
33)根据条款31或32的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7a是F、Cl、OH、CN、或-OCH3。
34)根据条款31或32的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7a是-NR8iR8j，其中R8i和R8j独立地选自H、-CH3、和-CH2-CH3。
35)根据条款1-14中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是5-6元的单环杂环烯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的Ra基团取代。
36)根据条款1-14中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是被一个或多个独立选择的Ra基团取代的四氢吡啶基。
37)根据条款35或36的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是F、Cl、CN、氧代、-C(＝O)OtBu或苯基。
38)根据条款35或36的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是C1-4烷基或C1-4烷氧基，其各自任选被一个或多个独立选择的R7a取代，和R7a如条款1中所述。
39)根据条款38的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、或-OCH2-CH3，其各自任选被一个或多个独立选择的R7a取代，和R7a如条款1中所述。
40)根据条款38或39的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7a是F、Cl、OH、CN、或-OCH3。
41)根据条款38或39的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7a是-NR8iR8j，其中R8i和R8j独立地选自H、-CH3、和-CH2-CH3。
42)根据条款1-14中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是C6-10单环或双环的芳基。
43)根据条款1-14中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是C6-10单环或双环的芳基，其被一个或多个独立选择的Rb取代。
44)根据条款43的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb是F、Cl，或CN。
45)根据条款43的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb是C1-4烷基或C1-4烷氧基，其各自任选被一个或多个独立选择的R7b取代，和R7b如条款1中所述。
46)根据条款45的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、或-OCH2-CH3，其各自任选被一个或多个独立选择的R7b取代，和R7b如条款1中所述。
47)根据条款45或46的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7b是F、Cl、OH、CN、或-OCH3。
48)根据条款45或46的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7b是-NR8cR8d，其中R8c和 R8d独立地选自H、-CH3、和-CH2-CH3。
49)根据条款42-48中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是苯基。
50)根据条款1-14中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子。
51)根据条款1-14中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的Rb取代。
52)根据条款51的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb是F、Cl、或CN。
53)根据条款51的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb是C1-4烷基或C1-4烷氧基，其各自任选被一个或多个独立选择的R7b取代，和R7b如条款1中所述。
54)根据条款53的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb是-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、或-OCH2-CH3，其各自任选被一个或多个独立选择的R7b取代，和R7b如条款1中所述。
55)根据条款53或54的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7b是F、Cl、OH、CN、或-OCH3。
56)根据条款53或54的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7b是-NR8cR8d，其中R8c和R8d独立地选自H、-CH3、和-CH2-CH3。
57)根据条款50-56中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，根据条款中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪。
58)根据条款1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是根据式IV的化合物：
其中Cy是4-10元的单环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂
原子，Ra如条款1中所述，和下标n是0、1或2。
59)根据条款58的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷基、[1，4]氧杂氮杂环庚烷基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、或1，2，3，4-四氢-异喹啉基。
60)根据条款58或59的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标n是1或2。
61)根据条款58或59的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是F、Cl、CN、氧代、-C(＝O)OtBu或苯基。
62)根据条款58或59的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是C1-4烷基或C1-4烷氧基，其各自任选被一个或多个独立选择的R7a取代，和R7a如条款1中所述。
63)根据条款62的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、或-OCH2-CH3，其各自任选被一个或多个独立选择的R7a取代，和R7a如条款1中所述。
64)根据条款62或63的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7a是F、Cl、OH、CN、或-OCH3。
65)根据条款62或63的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7a是-NR8iR8j，其中R8i和R8j独立地选自H、-CH3、和-CH2-CH3。
66)根据条款58或59的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标n是0。
67)根据条款1-66中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是C3-7环丙基。
68)根据条款1-66中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是被一个或多个独立选择的Rc基团取代的C3-7环烷基。
69)根据条款67或68的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
70)根据条款68的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是F、Cl、OH、氧代、或CN。
71)根据条款68的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是C1-4烷基或C1-4烷氧基，其各自任选被一个或多个独立选择的R7c取代，和R7c如条款1中所述。
72)根据条款68的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、或-OCH2-CH3，其各自任选被一个或多个独立选择的R7c取代，和R7c如条款1中所述。
73)根据条款71或72的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7c是F、Cl、OH、CN、或-OCH3。
74)根据条款67的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是苯基。
75)根据条款67的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是苯基，其被一个或多个独立选择的F、Cl、-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2-CH3、或-CN取代。
76)根据条款67的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是被一个或多个独立选择的 -NR9aR9b取代的苯基，其中R9a和R9b独立地选自H、-CH3、和-CH2-CH3。
77)根据条款67的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子。
78)根据条款67的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子，其被一个或多个独立选择的F、Cl、-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2-CH3、或-CN取代。
79)根据条款67的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子，其被一个或多个独立选择的-NR9aR9b取代，其中R9a和R9b独立地选自H、-CH3、和-CH2-CH3。
80)根据条款77、78或79的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子，和该杂芳基是吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基。
81)根据条款1-66中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是4-7元的单环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、和S的杂原子。
82)根据条款1-66中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是4-7元的单环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的Rc基团取代。
83)根据条款81或82的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、或硫代吗啉基。
84)根据条款82的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是F、Cl、CN、氧代、或OH。
85)根据条款82的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是C1-4烷基或C1-4烷氧基，其各自任选被一个或多个独立选择的R7c取代，和R7c如条款1中所述。
86)根据条款82的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、或-OCH2-CH3，其各自任选被一个或多个独立选择的R7c取代，和R7c如条款1中所述。
87)根据条款85或86的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7c是F、Cl、OH、CN、或-OCH3。
88)根据条款83的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是苯基。
89)根据条款83的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是苯基，其被一个或多个独立选择的F、Cl、-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2-CH3、或-CN取代。
90)根据条款83的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是被一个或多个独立选择的 -NR9aR9b取代的苯基，其中R9a和R9b独立地选自H、-CH3、和-CH2-CH3。
91)根据条款83的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子。
92)根据条款83的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子，被一个或多个独立选择的F、Cl、-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2-CH3、或-CN取代。
93)根据条款83的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子，被一个或多个独立选择的-NR9aR9b取代，其中R9a和R9b独立地选自H、-CH3、和-CH2-CH3。
94)根据条款91、92、或93的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子，和该杂芳基是吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基。
95)根据条款1-66中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是C6-10单环或双环的芳基。
96)根据条款1-66中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是C6-10单环或双环的芳基，被一个或多个独立选择的Rd基团取代。
97)根据条款95或96的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是苯基。
98)根据条款96的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd是F、Cl、OH、或CN。
99)根据条款96的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd是C1-4烷基或C1-4烷氧基，其各自任选被一个或多个独立选择的R7d取代，和R7d如条款1中所述。
100)根据条款87的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd是-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、或-OCH2-CH3，其各自任选被一个或多个独立选择的R7d取代，和R7d如条款1中所述。
101)根据条款99或100的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7d是F、Cl、OH、CN、或-OCH3。
102)根据条款96的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
103)根据条款96的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd是5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子。
104)根据条款103的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd是吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基。
105)根据条款96的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd是-NH-苯基。
106)根据条款1-65中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是与5-6元杂环烷基稠合的苯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代。
107)根据条款1-65中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是二氢异吲哚、苯并间二氧杂环戊烯、二氢苯并噁唑、或二氢苯并二噁英，其各自任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代。
108)根据条款106或107的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd选自F、Cl、CN、和OH。
109)根据条款1-66中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子。
110)根据条款1-66中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的Rd基团取代。
111)根据条款109或110的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基。
112)根据条款110的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd是F、Cl、OH、或CN。
113)根据条款110的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd是C1-4烷基或C1-4烷氧基，其各自任选被一个或多个独立选择的R7d取代，和R7d如条款1中所述。
114)根据条款113的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd是-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、或-OCH2-CH3，其各自任选被一个或多个独立选择的R7d取代，和R7d如条款1中所述。
115)根据条款113或110的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7d是F、Cl、OH、CN、或-OCH3。
116)根据条款110的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
117)根据条款110的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd是5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子。
118)根据条款117的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd是吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基。
119)根据条款110的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd是-NH-苯基。
120)根据条款1-66中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是5-6元的单环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，其与5-6元的杂环烷基稠合，所述杂环烷基包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代。
121)根据条款1-66中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是5-6元的单环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，其与稠合C5-6环烷基，任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代。
122)根据条款120或121的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd选自F、Cl、CN、和OH。
123)根据条款1-66中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是C2-6烯基。
124)根据条款1-66中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH2CH3、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH2-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH(CH3)、或-C(CH3)＝CH(CH3)。
125)根据条款1-66中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是C3-6烷基。
126)根据条款l-66中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是C1-6烷基，其被一个或多个独立选择的Re基团取代。
127)根据条款1-66中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)2-CH3、或-CH(CH3)-CH2(CH3)。
128)根据条款126的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re是F、Cl、OH、或CN。
129)根据条款126的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re是C1-4烷氧基，其各自任选被一个或多个独立选择的R7e取代，和R7e如条款1中所述。
130)根据条款134的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re是-OCH3、-OCH2-CH3、或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R7e取代，和R7e如条款1中所述。
131)根据条款134或121的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7e是F、Cl、OH、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-NH(CH3)或-N(CH3)2。
132)根据条款126的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re是苯基。
133)根据条款126的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re是苯基，其被一个或多个独立选择的F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、或CN取代。
134)根据条款126的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re是被一个或多个独立选择的-NR9eR9f取代的苯基，其中R9a和R9b如条款1中所述。
135)根据条款126的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re是被一个或多个独立选择的-NR9eR9f取代的苯基，其中R9a和R9b独立地选自H、-CH3、和-CH2-CH3。
136)根据条款126的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re是5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子。
137)根据条款126的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re是5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，取代的被一个或多个独立选择的F、Cl、-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OCH3、-OCH2-CH3、-OCH(CH3)2、或CN。
138)根据条款126的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re是5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的-NR9eR9f取代，其中R9a和R9b如条款1中所述。
139)根据条款126的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re是5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的-NR9eR9f取代，其中R9a和R9b独立地选自H、-CH3、和-CH2-CH3。
140)根据条款136-139中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re是5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，且该杂芳基是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基。
141)根据条款1-66中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是
其中Re1是C1-5烷基，其任选被一个或多个独立选择的卤素、CN、C1-4烷氧基、或C3-7环丙基取代。
142)根据条款141的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re1是C1-5烷基，其任选被一个或多个独立选择的卤素、CN、C1-4烷氧基、或C3-7环丙基取代。
143)根据条款141的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re1是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、或-CH2C(CH3)3。在另一种最特别的实施方案中，Re1是-CF3、-CH2CF3、或-CH2CN。
144)根据条款1-66中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是
其中R4b是C3-7环丙基。
145)根据条款144的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re2是环丙基。
146)根据条款1-145中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H。
147)根据条款1-145中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-CH3。
148)药物组合物，其包含药学上可接受的载体和药学有效量的根据条款1-147中任何一项的化合物。
149)根据条款134的药物组合物，其包括进一步的治疗剂。
150)根据条款1-147中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，或根据条款148或149的药物组合物，其用于医药中。
151)根据条款1-147中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，或根据条款148或149的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
152)治疗囊性纤维化的方法，其包括施用一定量的根据条款1-147中任何一项的化合物或根据条款148或149的药物组合物，以能够实现所述治疗。
153)根据条款151的用途或根据条款152的方法，其中囊性纤维化是由I、II、III、IV、和/或Vl类突变引起的。
154)根据条款153的用途或方法，其中I类突变是G452X；和/或W1282X。
155)根据条款153的用途或方法，其中II类突变是F508del和/或N1303K。
156)根据条款153的用途或方法，其中III类突变是G551D、R553G、G1349D、S1251N、G178R、和/或S549N。
157)根据条款153的用途或方法，其中IV类突变是R117H、和/或R334W。
158)根据条款153的用途或方法，其中VI类突变是Rescued F508del。
159)根据条款152的方法，其中根据条款1-147中任何一项的化合物或根据条款148或149的药物组合物与进一步的治疗剂组合施用。
160)根据条款149的药物组合物或根据条款159的方法，其中进一步的治疗剂是治疗囊性纤维化的药物。
药物组合物
当用作药物时，本发明化合物通常以药物组合物的形式施用。此类组合物可以以制药领域中众所周知的方式制备，并包含至少一种根据式I的本发明的活性化合物。通常，本发明的化合物以药学有效量施用。实际施用的本发明化合物的量通常由医师根据相关的情况来确定，包括待治疗的病症、所选择的施用途径、所施用本发明的实际化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度等。
本发明的药物组合物可以通过各种途径施用，包括口服、直肠、透皮、皮下、关 节内、静脉内、肌内、和鼻内施用。根据递送的预期途径，本发明化合物优选配制为可注射的或口服的组合物，或者作为所有用于经皮施用的油膏、洗剂或贴剂。
用于口服施用的组合物可以采用散装液体溶液或悬浮液或散装粉末的形式。然而，更常见地，组合物以有助于准确给药的单位剂型存在。术语‘单位剂型’是指适合作为人类受试者和其它哺乳动物的单一剂量的物理离散单元，每个单元含有经计算以产生所期望治疗效果的预定量的活性物质，以及适当的药用赋形剂、媒介物或载体。通常的单位剂型包括液体组合物的预填充的、预测量的安瓿或注射器，或固体组合物情况下的丸剂、片剂、或胶囊等。在此类组合物中，本发明根据式I的化合物通常为小量的成分(约0.1至约50％重量，或优选约1至约40％重量)，其余的成分是有助于形成所需剂型的各种媒介物或载体和加工辅助剂。
适于口服施用的液体剂型可以包括适当的水性或非水性媒介物以及缓冲剂、助悬剂和分散剂、着色剂、矫味剂等。固体剂型可以包括例如任何下列成分或相似性质的本发明化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖，崩解剂，例如藻酸、淀粉羟乙酸钠(Primogel)或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂，例如薄荷或柑橘调味剂。
可注射组合物通常是基于可注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域已知的其它可注射载体。如上所述，该组合物中本发明根据式I的活性化合物通常为小量的成分，通常为约0.05重量％至10重量％，剩余成分是可注射载体等。
透皮用组合物通常配制成含活性成分的局部用软膏或乳膏，活性成分的一般用量范围为约0.01至约20％重量，优选为约0.1至约20％重量，优选约0.1至约10％重量，更优选约0.5至约15％重量。当配制成软膏时，通常将活性成分与石蜡或水可混溶的软膏基质混合。替代选择地，活性成分可与例如水包油乳膏基质一起配制成乳膏。此类透皮制剂是本领域众所周知的，且通常包括其它的成分以增强活性成分或制剂稳定的表皮渗透。所有这些已知的透皮制剂和成分均包括在本发明的范围内。
本发明化合物还可以通过透皮装置施用。因此，经皮施用可以使用储库或多孔膜类型或固体基质种类的贴剂来完成。
上述用于口服可施用、可注射或局部可施用的组合物的成分仅是代表性的。其它物质和处理技术等列示于Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，1985，MackPublishing Company，Easton，Pennsylvania，的第8部分，在此将其引入，作为参考。
本发明化合物还可以以缓释形式或从缓释药物递送系统中施用。代表性的缓释材料的描述可以参见Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)。
下面的制剂实施例说明了代表性的药物组合物，它们可以根据本发明制备。然而，本发明不限定于下列药物组合物。
制剂1-片剂
根据式I的本发明化合物可以与无水明胶粘合剂以约1∶2的重量比混合为干粉。可以加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。该混合物可以在压片机中压制成240-270mg的片剂(每片含有80-90mg的根据式I的本发明活性化合物)。
制剂2-胶囊
根据式I的本发明化合物可以与淀粉稀释剂以约1∶1的重量比混合为干粉。该混合物可以装入250mg的胶囊(每个胶囊125mg的根据式I的本发明活性化合物)。
制剂3-液体
可将根据式I的本发明化合物(125mg)与蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，并可以将所得混合物掺和，通过10号目数的美国筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11∶89，50mg)的水溶液混合。可将苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和着色剂用水稀释，在搅拌下添加。然后在搅拌下可加入足量的水。然后加入进一步足够的水以产生5mL的总体积。
制剂4-片剂
根据式I的本发明化合物可以与无水明胶粘合剂以约1∶2的重量比混合为干粉。可以加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。该混合物可以在压片机中压制成450-900mg的片剂(每片含有150-300mg的根据式I的本发明活性化合物)。
制剂5-注射剂
根据式I的本发明化合物可以溶于或混悬于缓冲的无菌盐水可注射水性介质中至浓度为约5mg/mL。
制剂6-局部用制剂
可将硬脂醇(250g)和白凡士林(250g)于约75℃熔化，然后加入根据式I的本发明化合物(50g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.25g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.15g)、月桂基硫酸钠(10g)、和丙二醇(120g)溶于水(约370g)中的混合物，可将所得混合物搅拌直至其凝结。
治疗方法
在一种实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于医药中。在特别的实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。在更特别的实施方案中，囊性纤维化是由I、II、III、IV、和/或Vl类突变引起的。
在另一种实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其在制备用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。在更特别的实施方案中，囊性纤维化是由I、II、III、IV、和/或Vl类突变引起的。
在一种实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明化合物和另一种治疗剂。在特别的实施方案中，另一种治疗剂是囊性纤维化治疗剂。在更特别的实施方案中，囊性纤维化是由I、II、III、IV、和/或Vl类突变引起的。
在治疗方面额外的方法中，本发明提供治疗患有囊性纤维化哺乳动物的方法，该方法包括给需要其的患者施用有效量的本发明化合物或一种或多种本文描述的药物组合物。在更特别的实施方案中，囊性纤维化是由I、II、III、IV、和/或VI类突变引起的。
本发明化合物可作为单一活性药物施用或其可与其他治疗剂组合施用，所述其他治疗剂包括呈现相同或相似治疗活性的并对该组合施用已确定为安全有效的其他化合物。在具体实施方案中，两种(或更多种)药物的共同施用允许显著降低每种药物的使用剂量，由此减轻所见副作用。
在一种实施方案中，本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物作为药物施用。在具体的实施方案中，所述药物组合物另外包含进一步的活性成分。
在一种实施方案中，本发明的化合物与用于治疗囊性纤维化的另一种治疗剂共同施用，所述治疗剂特别包括但不限于抗生素(例如氨基糖苷类、粘菌素、氨曲南，环丙沙星阿奇霉素)、祛痰药(例如高渗盐水、乙酰半胱氨酸、阿尔法链道酶(dornase alfa)、地纽福索)、CFTR校正剂(例如VX-809、VX-661、VX-983)、胰酶补充剂(例如胰酶、胰脂肪酶)。
共同施用包括给患者递送两种或多种治疗剂作为相同治疗方案部分的任何方式，这对于技术人员而言是显而易见的。尽管两种或多种治疗剂可以在单个制剂中同时施用，但这不是必需的。活性剂可以在不同的制剂中且在不同的时间施用。
化学合成程序
概述
本发明化合物可以使用以下一般方法和程序由容易获得的起始材料来制备。应当理解，虽然已给出了通常的或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，但除非另有说明，也可以使用其它工艺条件。最佳反应条件可随所用特定的反应物或溶剂而变化，但这种条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。
另外，对于本领域技术人员显而易见的是，常规保护基可能是必要的，以防止某些官能团发生不希望的反应。对于特定官能团的合适保护基团的选择以及用于保护和脱保护的适当条件在现有技术中是公知的。(Greene，T W；Wuts，P G M；，1991)。
以下方法详细描述了制备如上文所定义的本发明化合物和对比实施例的化合物。本发明化合物可以通过有机合成领域的技术人员由已知的或市售的起始材料和试剂制得。
除非另外说明，所有的试剂是商品级的且收到后未经进一步纯化地使用。市售的无水溶剂用于惰性气氛下进行的反应。除非另外规定，试剂级溶剂用于所有其它情况。柱色谱法是在硅胶60(35-70μm)上进行。薄层色谱法使用预涂覆硅胶F-254板(厚度0.25mm)进行。1H NMR光谱在Bruker DPX 400NMR光谱仪(400MHz或Bruker Advance 300NMR光谱仪(300MHz)上记录的。1H NMR波谱的化学位移(δ)是以相对于四甲基硅烷(δ0.00)或适合的残留溶剂峰即CHCl3(δ7.27)作为内标的兆北率(ppm)报告的。多重性是以单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)和宽峰(br)给出的。电喷射MS谱是在Waters平台LC/MS光谱仪上获得的，或用与Waters Mass检测器3100光谱仪耦合WatersAcquity H-Class UPLC获得。使用的柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1mm IDx 50mm L、Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1mm ID x 30mm L、或Waters XterraMS 5μm C18，100x 4.6mm。方法使用MeCN/H2O梯度(包含0.1％TFA或0.1％NH3的H2O)或MeOH/H2O梯度(包含0.05％TFA的H2O)。使用Biotage Initiator进行微波加热。
外消旋混合物在携带UV检测的Agilent HP1100系统上进行分离。使用的柱：Chiralpak 1A(10x250mm，5μm)。所用的溶剂：iPrOH和tBME。替代选择地，使用SFC2系统进行了分离。使用的柱：Lux Cellulose-4。所用的溶剂：CO2和MeOH。对映体纯度在携带UV检测的Agilent HP1100系统上进行确定。使用的柱：Chiralpak IA(4.6x250mm，5μm)。所用的溶剂：iPrOH和tBME。
在实验部分中使用的缩写表：
本发明化合物的合成制备
实施例1.一般合成方法
本发明的和比较实施例的化合物可以根据以下方案制得。
方案1：经由SNAr的砜
方案2：经由Buchwald(布赫瓦尔德)的砜
方案3：磺酰胺
方案4：硫醇的合成
方案5：从一般硫代中间体开始的砜合成
实施例2.中间体的合成
中间体1：2-乙酰基氨基-噻吩-3-甲酸酰胺
将2-氨基-噻吩-3-甲酸酰胺(20.3g，143mmol)在无水吡啶(150mL)中的溶液冷却至0℃。将乙酰氯(11mL，156mmol)逐滴加入到该溶液中。所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用水稀释，并将所得悬浮液过滤。将滤饼在真空烘箱50℃干燥过夜，得到所需产物。
中间体2：2-乙酰基氨基-5-氯-噻吩3-甲酸酰胺
将2-乙酰基氨基-噻吩-3-甲酸酰胺(2.38g，12.9mmol)溶于AcOH(25mL)。加入NCS(1.9g，14.3mmol)，并将所得悬浮液在室温下搅拌。搅拌过夜后，加入另外150mg(1.13mmol)NCS到混合物中，并在35℃继续搅拌3小时。蒸发混合物，将所得残余物悬浮于水中，超声处理，并过滤，得到所需产物。
中间体3：2-乙酰基氨基-5-溴-噻吩-3-甲酸酰胺
将2-乙酰基氨基-噻吩-3-甲酸酰胺(2.76g，15mmol)溶于AcOH(25mL)，然后加入NBS(2.8g，15.7)，将所得悬浮液在室温搅拌过夜。浓缩混合物，将所得残余物溶于DCM中，并用NaHCO3水溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残余物在二异丙基醚中研磨，得到所需产物。
中间体4：5-乙酰基氨基-4-氨基甲酰基-噻吩-2-磺酰氯
将纯净的ClSO3H(29mL，440mmol)冷却至0℃，经15分钟时期分批加入2-乙酰基氨基-噻吩-3-甲酸酰胺(8.1g，44mmol)。将混合物然后在50℃搅拌3小时，冷却至室温，然后慢慢倾入冰冷的水中。所得悬浮液用EtOAc洗涤两次，将合并的有机级分经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到所需产物，其照原样使用。
中间体5：2-乙酰基氨基-4-甲基-噻吩-3-甲酸酰胺
将2-氨基-4-甲基-噻吩-3-甲酸酰胺(5g，32mmol)在DCM(100mL)中的溶液冷却至0℃。加入无水吡啶(3.6mL，45mmol)，随后将乙酰氯(11mL，156mmol)逐滴加入到该溶液中。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用DCM稀释，用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残余物在二异丙基醚中研磨，过滤，将滤饼干燥，得到所需产物。
中间体6：2-乙酰基氨基-5-氯-4-甲基-噻吩-3-甲酸酰胺
将2-乙酰基氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸酰胺(2g，10.1mmol)溶于MeOH(40mL)。加入NCS(1.47g，11.1mmol)，并将所得悬浮液在60℃搅拌1小时。然后将混合物真空浓缩，将得到的残余物溶于DCM，并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相然后经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到所需化合物，其照原样使用。
中间体7：5-乙酰基氨基-4-氨基甲酰基-3-甲基-噻吩-2-磺酰氯
将纯净的ClSO3H(6.7mL，100mmol)冷却至0℃，经15分钟时期分批加入2-乙酰基氨基-4-甲基-噻吩-3-甲酸酰胺(1.98g，10mmol)，将混合物在40℃搅拌3小时。将混合物冷却至室温，并慢慢倾入冰冷的水中。所得悬浮液用EtOAc洗涤两次，将合并的有机级分经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到所需产物，其照原样使用。
中间体10：乙酸[2-[(3-氨基甲酰基-2-噻吩基)氨基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]酯
将中间体8(42g，295mmol)溶于吡啶(38mL)和DCM(250mL)。此混合物冷却至0℃。将2-乙酰氧基异丁酰氯的溶液(48.4mL，340mmol)溶于DCM(250mL)，并逐滴加入至该混合物中。加入完成后，将混合物在室温搅拌。接着，蒸发混合物，将得到的浆液慢慢加入到水中。沉淀形成后，将其过滤并在真空烘箱中50℃干燥。该沉淀照原样使用。
中间体11：乙酸[2-[(5-溴-3-氨基甲酰基-2-噻吩基)氨基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]酯
将中间体10(46.5g，172mmol)溶于AcOH(700mL)中。向所得悬浮液中，加入NBS(32.2g，181mmol)。混合物在室温搅拌，然后将其蒸发，得到浆液。将该浆液溶于水中，得到悬浮液，过滤。所得沉淀物在真空烘箱中干燥，并照原样使用。
中间体12：乙酸[2-[(3-氨基甲酰基-5-氯-2-噻吩基)氨基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]酯
将中间体10(78.5g，291mmol)溶于AcOH(850mL)。向所得悬浮液中，加入NCS(42.9g，320mmol)。混合物在室温搅拌，然后将其蒸发，得到浆液。将该浆液溶于水中，得到悬浮液，过滤。所得沉淀物在真空烘箱中干燥，并照原样使用。
中间体13：3-[5-(2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰基氨基)-4-氨基甲酰基-噻吩-2-基硫烷基]-丙酸2-乙基-己基酯
将中间体11(1.4g，4mmol)溶于甲苯(16mL)和DIEA(1.4mL，8mmol)。接着，加入Pd2dba3(110mg，0.12mmol)、Xantphos(4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽)(139mg，0.24mmol)和3-巯基丙酸2-乙基己基酯(1.14mL，5mmol)，并将所得溶液用N2冲洗。反应混合物在110℃搅拌过夜。蒸发后，将粗品用柱色谱纯化。得到为油状物的所得产物，将其结晶过夜。获得的产物照原样使用。
表I.对于本发明化合物的说明性的中间体
实施例3.本发明化合物制备的一般合成方法
方法A：噻吩环的卤化
将噻吩(1当量)与AcOH进行混合。加入NXS(1.05当量)后，将所得反应混合物在室温搅拌过夜。然后将悬浮液用水稀释并过滤。将滤饼干燥，并在随后的反应中照原样使用。
方法B1：Buchwald
将噻吩-溴化物(1当量)、R’SH(1.05当量)和DIPEA(2当量)溶解在脱气的1，4-二噁烷中。将Pd2(dba)3(0.02当量)和Xantphos(0.08当量)在脱气的1，4-二噁烷中的单独溶液超声处理5分钟，然后加入到反应混合物中。将所得混合物在100℃搅拌。1.5小时后，将反应冷却至室温，用DCM稀释，用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相合并，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到所需产物，将其未经纯化即用于下一步骤。
方法B2：Buchwald
在封闭的小瓶中，将噻吩-溴化物(1当量)、R2SH(1当量)、Pd(OAc)2(0.05当量)、DiPPF(0.06当量)和NaOtBu(1.2当量)在二噁烷中的混合物加热至100℃。加热过夜后，将混合物用EtOAc稀释，并通过硅胶塞过滤。蒸发得到所需产物，其未经纯化即可使用。代替二噁烷，可以使用溶剂如甲苯。碱NaOtBu可以用DBU替换。
方法B3：Buchwald
在封闭的小瓶中，将噻吩(1当量)、芳基卤(1当量)、Pd(OAc)2(0.05当量)、DiPPF(0.06当量)和DBU(2当量)在二噁烷中的混合物在N2气氛下加热至95℃。加热过夜后，将混合物用EtOAc稀释，并通过硅胶塞过滤。蒸发得到粗混合物，其照原样使用，或者通过色谱法纯化。
方法C：SNAr
将噻吩-氯化物(1.0当量)溶于无水NMP中。向所得溶液中，加入Cs2CO3(2.0当量)和所需的硫醇(1.1当量)。在N2下将混合物在110℃加热3小时，然后冷却至室温。将溶液用EtOAc稀释，得到有机相，用水洗涤。有机相然后经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到所需产物，其未经进一步纯化照原样使用。
方法C2：SNAr
将氯-吡啶(1当量)溶于MTBE，将该溶液在冰浴中冷却。接着，加入NaOMe(1当量，25％MeOH溶液)，并将该混合物在室温搅拌。当反应不完全时，加入NaOMe(1当量，25％MeOH溶液)。蒸发溶剂，得到粗混合物，其可以照原样使用，或可以经由色谱法纯化得到所需的产物。
方法D1：用过氧化氢的硫醚至砜的氧化
将硫醚(1当量)在AcOH中的悬浮液用H2O2(3当量)滴加处理。所得混合物在65℃搅拌过夜。然后将混合物蒸发至干，使用EtOAc为洗脱剂，将得到的残余物通过硅胶塞过滤。滤液然后在真空浓缩，将残余物或者用MeOH研磨或者通过制备色谱法纯化，得到所需产物。
如果R20含有乙酰基保护的醇，这种酯可以在氧化过程中被H2O2水解。在这种情况下，通过制备色谱法纯化，得到最终化合物。
方法D2：用mCPBA的硫醚至砜的氧化
将硫醚(1当量)和mCPBA(2.5当量)在DMF中的混合物在室温搅拌1.25小时，然后将混合物用DCM稀释，用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相蒸发，得到残余物，将其通过制备型色谱法纯化，得到所需产物。DMF可以用DCM代替作为溶剂。粗品也可以未经纯化照原样使用。
方法E1：噻吩环的氯磺酰化
将氯磺酸(10当量)冷却至0℃。将噻吩(1当量)分批加入到冷却的反应混合物中。所得混合物在0℃搅拌15分钟。然后除去冰浴，将混合物加热至50℃，保持3小时。然后将混合物冷却至室温，其照原样用于下一步。
替代选择地，可通过用冰水小心稀释混合物以得到悬浮液，分离出所需产物。该固体通过加入EtOAc稀释，将有机级分经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到所需产物，其照原样使用。
方法E2：噻吩环的氯磺酰化
步骤E1-1：
由溴-噻吩开始，所需产物根据方法B1制备。
步骤E1-2：
向冰冷的噻吩(1当量)在MeCN/AcOH/H2O中的悬浮液中，分批加入2，4-5，5-二氯-二甲基乙内酰脲。悬浮液在0℃搅拌1小时，将所得混合物然后用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将得到的残余物再悬浮在石油醚中，将固体通过过滤分离，并随后照原样使用。
方法E3：噻吩环的氯磺酰化
在密封管中，将噻吩(1当量)和SO3-DMF(1.05当量)在DCM中的混合物在50℃搅拌。45分钟后，将亚硫酰氯(2.5当量)在DCM中的溶液逐滴加入到该混合物中。当加入完成后，将混合物在50℃搅拌。2小时后，加入额外的亚硫酰氯(1当量)。再过2小时后，将混合物蒸发。该残余物然后照原样使用。
方法F1：磺酰胺的形成
将噻吩磺酰氯(1当量)、胺(1.1当量)和TEA(1.3当量)的混合物在50℃加热18小时。蒸发至干后，通过或者在水中研磨或者制备色谱法将得到的残余物纯化。
方法F2：磺酰胺的形成
将磺酰氯(1当量)、胺(3当量)和吡啶(3当量)的混合物在室温搅拌1小时。然后将混合物用DCM稀释，用NaHCO3水溶液洗涤。分离后，将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到所需产物。该产品或者照原样使用或者通过制备色谱将纯化。
方法G：乙酰基的脱保护
将乙酰基保护的胺(1当量)在6N HCl水溶液和1，4-二噁烷1∶1的混合物中的溶液在85℃加热。完成后，蒸发混合物。将得到的残余物悬浮于MeOH中并过滤。将沉淀物再次用二异丙基醚和MeOH的混合物研磨，以获得所需产物。所需产物还可以通过色谱法分离。替代6N HCl，也可使用2N HCl溶液。
方法H1：酰胺的形成，Mukaiyama(向山)
向微波管中装入氨基-噻吩(1当量)、羧酸(1.3当量)、DMAP(0.2当量)、TEA(4当量)和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(1.3当量)。加入MeCN后，将管用N2冲洗，密封，并加热至60℃，保持18小时。蒸发得到粗的残余物，将其通过制备色谱法纯化。
方法H2：酰胺的形成，酰氯
将氨基-噻吩(1当量)与DCM和吡啶(1.5当量)混合。此混合物在冰浴中冷却。将通过方法H1得到的或从商业来源的酰氯(1.15当量)溶于DCM，并加入到该混合物中。当加入完成后，除去冰浴，并将所得混合物在室温搅拌过夜。然后蒸发混合物，将残余物或者在水中研磨或者经受制备色谱法纯化，得到所需产物。
方法H3：酰胺的形成，原位酰氯活化
将酸(2当量)称入MW小瓶中。加入MeCN和DMF(9/1)的混合物。在单独的小瓶中，将SOCl2(2.1当量)与MeCN混合。然后将该溶液加入到含有酸的小瓶中。将得到的混合物加热至50℃过夜。然后将氨基-噻吩(1当量)和吡啶(2当量)加入到该混合物中，继续在50℃搅拌4小时，最后该混合物用水停止反应。蒸发，得到粗混合物，其通过制备型色谱 法纯化，得到所需产物。
方法H4：HATU偶联
将氨基-噻吩(1当量)与HATU(3当量)、DIEA(3当量)和羧酸(3当量)在DMF中混合。得到的混合物在30℃搅拌过夜。加入额外当量的HATU、DIEA和酸，并将该混合物在80℃搅拌过夜。然后将混合物用DCM稀释，用NaHCO3水溶液洗涤。蒸发有机相，并将得到的残余物通过制备型色谱法纯化，得到所需产物。
注意：使用方法H1、H2、H3或H4可观察到环闭合。在这种情况下，环化产物可以通过以下方法L再次开环。
方法H5：丙交酯打开
将氨基-噻吩(1当量)与L-(-)-丙交酯(1.1当量)和K2CO3(1.1当量)在MeOH中混合。得到的混合物在60℃搅拌1小时。将所得混合物浓缩，吸收在EtOAc/水中，并用2MHCl水溶液酸化直到pH～4。将有机层分离，水层用EtOAc(3x)进一步萃取。将合并的有机物干燥，过滤和真空浓缩。通过硅胶色谱法、制备色谱法或通过沉淀纯化，得到所需化合物。
方法I：羟基酸的乙酰基保护
将醇(1当量)与吡啶(1.2当量)和DCM混合，并将所得溶液冷却至0℃。滴加AcCl(1.05当量)后，将混合物在室温搅拌。3小时后，将混合物用NH4Cl水溶液洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到残余物，其照原样使用。
说明性实施例：1-乙酰氧基-环丙烷甲酸
将1-羟基-环丙烷甲酸(1.02g，10mmol)的溶液与吡啶(1mL，12mmol)和DCM(50mL)混合。混合物冷却至0℃。接着，将AcCl(0.75mL，10.5mmol)逐滴加入到混合物中。所得混合物在室温搅拌。3小时后，将混合物用NH4Cl水溶液洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到残余物，其照原样使用。
方法J：用K2CO3的乙酰基脱保护
将乙酰基酯(1当量)溶于MeOH，用K2CO3(2当量)处理，并在室温搅拌过夜。由UPLC监测反应显示存在未消耗的起始材料。因此，加入额外2当量的K2CO3，将得到的混合物在60℃加热。5小时后，转换完成。蒸发得到残余物，将其用制备色谱法纯化。
方法J2：用LiOH的乙酰基脱保护
将乙酰基酯(1当量)在THF中的溶液用LiOH(1.5当量，1M，在H2O中)处理，并在55℃搅拌过夜。反应完成后，将混合物加入到水中并用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗残余物，其照原样使用或通过色谱法纯化。
方法J3：用HCl水溶液的乙酰基脱保护
将乙酰基酯(1当量)在二噁烷中的溶液用HCl水溶液(2M，8当量)处理，并在45℃搅拌过夜。反应完成后，将混合物加入到水中并用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗残余物，将其通过制备型色谱法纯化，得到所需产物。
如果反应不完全，该反应可以在较高的温度如75℃下进行。
方法J4：缩酮的脱保护
在密封管中，将二氧戊环(1当量)在AcOH∶H2O(1∶1)中的溶液在90℃搅拌。2小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用NaHCO3水溶液调节pH到7～8。将有机相收集，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗品，其照原样使用或通过制备色谱法纯化，得到所需产物。
方法K：酰氯的形成
将酸(1.15当量)溶于DCM中，并用SOCl2(3当量)和几滴DMF处理。在密封管中，将混合物在45℃搅拌。90分钟后，将混合物蒸发，粗品照原样使用。
方法L：开环
将环化产物(1当量)溶于1，4-二噁烷和2M HCl水溶液1∶1的溶液中。将得到的混合物在100℃搅拌过夜，然后将混合物用DCM稀释，用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相随后蒸发，得到残余物，将其通过制备型色谱法纯化，得到所需产物。
方法M1：硫醇的合成
步骤i)
将芳基卤化物(1当量)和DIEA(2当量)在甲苯中的溶液放置在N2气氛下。接着，加入Pd2(dba)3(0.03当量)、Xantphos(0.06当量)和硫醇(1.25当量)，将所得混合物在回流下加热过夜。随后，将混合物通过硅胶塞过滤(EtOAc作为洗脱液)，将合并的有机级分在真空中浓缩。将获得的粗油照原样使用或用色谱法纯化。
该方法还可以应用于噻吩上硫醚的引入：
步骤ii)
将芳基硫化物(1当量)在EtOH中的溶液用NaOEt(2当量，21w％，在EtOH中)处理，并在室温搅拌。2小时后，将反应物加入到水中，用NaOH(5M)碱化，用DCM洗涤。将碱性水相收集，用HCl(12M)酸化，并用DCM萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到所需苯硫酚(thiophenol)，其照原样使用。
方法M2：硫醇的一锅脱保护和SnAr
在密闭小瓶中，将噻吩(1当量)、芳基硫化物(1当量，按照方法M1步骤I制备))和DBU(2当量)在二噁烷中的溶液在110℃加热。加热可以用微波或热。反应完成后，将混合物加入到水中，用HCl(2M)酸化，并用EtOAc萃取。将有机级分经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到所需产物，其照原样使用。
方法M3：用Na2S的硫醇的合成
将氟-吡啶(1当量)在DMF中的溶液用Na2S(1.1当量)处理。在密闭小瓶中，将混合物在120℃加热过夜。反应完成后，将溶液加入到水中，用NH4Cl中和并用EtOAc萃取。 将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的苯硫酚未经另外的纯化照原样使用。
方法M4：一锅脱保护和反向SnAr
起始噻吩可以通过方法M1(步骤i)来制备。在封闭小瓶中，将噻吩(1当量)、芳基卤化物(1当量))和DBU(2当量)在二噁烷中的溶液在微波中120℃加热。热量加热也是可行的。反应完成后，将混合物加入到水中并用EtOAc萃取。将有机级分蒸发，得到的粗品照原样使用或者通过色谱法纯化，得到所需产物。
方法O1：磺酰氯的还原
在氮气下，向磺酰氯(1当量)的甲苯溶液中，分份加入PPh3(3当量)。在室温搅拌反应三小时后，加入水，并将所得混合物再搅拌1小时。完成后，将有机层分离并用NaOH水溶液(5M)萃取。将碱性水相用甲苯洗涤，用HCl(12M)酸化，用DCM萃取。将有机级分经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到所需苯硫酚，其照原样使用。
方法O2：N-氧化物的还原
将N-氧化物(1当量，其在氧化含硫醚的吡啶至相应亚砜时获得)在MeCN中的溶液用双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(1.5当量)处理，并在室温下搅拌。反应完成后，加入乙二胺(20当量)，并再搅拌1小时。接着，将混合物加入到水中，用EtOAc萃取， 并将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。所得产品未经另外的纯化使用。
方法O3：用LiBH4的酯还原
将酯(1当量)与LiBH4(3当量)一起称入烧瓶中。将烧瓶置于冰浴中，然后加入无水THF。当加入溶剂时，将混合物在室温下搅拌。4小时后，加入另外3当量的LiBH4，并将反应混合物在室温搅拌过夜。接着，将反应用2M HCl终止。蒸发有机溶剂，将得到的混合物用DCM萃取。有机相在真空下浓缩，并将残留物通过制备型色谱法纯化。
方法O4：用NaBH4的酮还原
将酮(1当量)溶于MeOH，所得溶液在0℃冷却。加入NaBH4(2当量)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将反应用水终止，并用EtOAc萃取。蒸发有机相，将得到的残余物通过制备色谱法纯化，得到所需的化合物。
方法P：亚磺酸盐反应
将噻吩(1当量)在DMF中的溶液用吡啶(1.2当量)和亚磺酸盐(sulfinate)(1.1当量)处理。将混合物抽真空，再充入N2，并在110℃加热。2小时后，将溶液加入到水中，用NH4Cl中和并用EtOAc萃取。将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗残余物，其通过制备色谱法纯化。
方法Q：CF2H烷基化
将醇(1当量)的溶液与KOH(20当量)在MeCN和水的混合物中混合。此混合物在冰冷的盐水浴中冷却，然后加入溴二氟甲基二乙基膦酸酯。加入后，将混合物在室温搅拌。该混合物用EtOAc萃取，将合并的有机级分用NaOH溶液洗涤。将有机级分干燥，蒸发，得到沉淀物，其照原样使用。
方法R：水解成吡啶酮
将2-氟吡啶溶于4M HCl水溶液和二烷的混合物中。该混合物为80℃。当反应完成后，将混合物用NaHCO3调至pH＝7，并用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗品，其通过色谱法纯化。
实施例4.制备本发明化合物的说明性实施例
化合物102：1H-吡唑-3-甲酸(5-苯磺酰基-3-氨基甲酰基-4-甲基-噻吩-2-基)-酰胺
步骤(i)：2-乙酰基氨基-4-甲基-5-苯基硫烷基-噻吩-3-甲酸酰胺
将中间体6(2-乙酰基氨基-5-氯-4-甲基-噻吩-3-甲酸酰胺)(116g，5mmol)与苯硫醇(535μL，5.25mmol)和Cs2CO3(3.25g，10mmol)在DMF(15mL)中混合。将所得混合物在120℃搅拌30分钟，然后用水稀释，得到悬浮液，让其在室温下搅拌过夜。将固体通过过滤分离，干燥滤饼，将所得固体照原样使用。
步骤(ii)：2-乙酰基氨基-5-苯磺酰基-4-甲基-噻吩-3-甲酸酰胺
将2-乙酰基氨基-4-甲基-5-苯基硫烷基-噻吩-3-甲酸酰胺(1.29g，4.2mmol)与H2O2(35％w/w，1.25mL，12.6mmol)在AcOH(20mL)中混合。将所得混合物在65℃搅拌。2小时后，蒸发混合物。将得到的残余物悬浮于水中，过滤，将所得滤饼干燥，得到所需产物，其照原样使用。
步骤(iii)：2-氨基-5-苯磺酰基-4-甲基-噻吩-3-甲酸
将2-乙酰基氨基-5-苯磺酰基-4-甲基-噻吩-3-甲酸酰胺(980mg 2.9mmol)溶于6MHCl水溶液和1，4-二烷(1∶1，10mL)的混合物中。然后将该混合物在80℃加热6小时，并蒸发浓缩，得到的残余物，其照原样使用。
步骤(iv)：1H-吡唑-3-甲酸(5-苯磺酰基-3-氨基甲酰基-4-甲基-噻吩-2-基)-酰胺)(化合物102)
将2-氨基-5-苯磺酰基-4-甲基-噻吩-3-甲酸(85mg，0.22mmol)与1H-吡唑-3-甲酸(37mg，0.33mmol)、2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(69mg，0.33mmol)、TEA(95μL，0.66mmol)和DMAP(8mg，0.066mmol)在MeCN(3mL)中混合。将混合物在65℃搅拌过夜，然后用DCM稀释，用NaHCO3水溶液洗涤。蒸发有机相，将得到的残余物通过制备型色谱法纯化，得到化合物102。
化合物66：5-(4，4-二氟哌啶-1-基磺酰基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺
步骤(i)：2-氨基-5-(4，4-二氟-哌啶-1-磺酰基)-噻吩-3-甲酸酰胺
将4，4-二氟哌啶(540mg，4.50mmol)与吡啶(0.53mL，6.6mmol)和15mL DCM混合。向该混合物中加入0.5mL DIEA，获得澄清溶液，然后将其逐滴加入到中间体4(5-乙酰基氨基-4-氨基甲酰基-噻吩-2-磺酰氯，750mg，2.65mmol)在DCM(5mL)的冰冷混合物 中。当加入完成后，在0℃搅拌混合物1小时。然后将反应在室温再搅拌20分钟，此后将混合物用DCM稀释，用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到所需产物，其照原样使用。
步骤(ii)：2-氨基-5-(4，4-二氟-哌啶-1-磺酰基)-噻吩-3-甲酸酰胺
将2-氨基-5-(4，4-二氟-哌啶-1-磺酰基)-噻吩-3-甲酸酰胺(950mg)溶于1，4-二烷(10mL)和6M HCl水溶液(10mL)中。在100℃搅拌混合物。75分钟后，蒸发混合物。将得到的残余物与EtOH混合，蒸发。再次，获得残余物，然后将其用二异丙醚和MeOH的混合物一起研磨，得到所需产物，其照原样使用。
步骤(iii)：5-(4，4-二氟哌啶-1-基磺酰基)-2-(2-氟苯甲酰氨基)噻吩-3-甲酰胺(化合物66)
将2-氨基-5-(4，4-二氟-哌啶-1-磺酰基)-噻吩-3-甲酸酰胺(53mg，0.18mmol)、TEA(125μL，0.90mmol)、DMAP(7mg，0.054mmol)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(60mg，0.23mmol)和2-氟苯甲酸(33mg，0.23mmol)在DCM中的溶液，在80℃搅拌过夜。然后将混合物用DCM稀释，用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相分离蒸发，残余物通过制备型色谱法纯化，得到所需产物。
化合物143：2-(2-羟基-苯甲酰基氨基)-5-(吗啉-4-磺酰基)-噻吩-3-甲酸酰胺
步骤(i)：2-乙酰基氨基-5-(吗啉-4-磺酰基)-噻吩-3-甲酸酰胺
将中间体4(5-乙酰基氨基-4-氨基甲酰基-噻吩-2-磺酰氯，2.5mg，8.84mmol)与吗啉(2.32mL，26.6mmol)、吡啶(2.14mL，26.6mmol)和DCM(25mL)混合。将所得混合物搅拌1小时，然后用DCM稀释，用NaHCO3水溶液洗涤。分离后，将有机相蒸发，得到油状残留物，其照原样使用。
步骤(ii)：2-氨基-5-(吗啉-4-磺酰基)-噻吩-3-甲酸酰胺
将2-乙酰基氨基-5-(吗啉-4-磺酰基)-噻吩-3-甲酸酰胺(2.8g，6mmol)溶于1，4-二 烷(22mL)和6M HCl(22mL)水溶液中。将该混合物在100℃搅拌75分钟，此后将混合物蒸发，得到残留物，将其与EtOH混合。将所得溶液再次蒸发，得到残余物，然后将其用二异丙醚和MeOH的混合物一起研磨，得到所需产物。其照原样使用。
步骤(iii)：2-羟基-苯甲酰氯
将2-羟基苯甲酸(1g，7.2mmol)溶于DCM(14mL)。向该混合物中，加入亚硫酰氯(1.57mL，22mmol)和催化量的无水DMF。将所得混合物加热至60℃过夜，此后将所得混合物蒸发，得到所需产物，其照原样使用。
步骤(iv)：2-(2-羟基-苯甲酰基氨基)-5-(吗啉-4-磺酰基)-噻吩-3-甲酸酰胺(化合物143)
将2-氨基-5-(吗啉-4-磺酰基)-噻吩-3-甲酸酰胺(150mg，0.51mmol)与吡啶(63μL，0.77mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在MeCN(1mL)中混合。将2-羟基-苯甲酰氯(103mg，0.65mmol)溶于2mL MeCN并加入到反应混合物中。将所得溶液在60℃搅拌2小时，然后用DCM稀释，最后用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相蒸发，得到残余物，其通过制备型色谱法纯化，得到所需产物。
化合物145：1H-吡唑-3-甲酸{3-氨基甲酰基-5-[(4-氟-苄基)-甲基-氨磺酰基]-噻吩-2-基}-酰胺
步骤(i)：1H-吡唑-3-羰基氯
将1H-吡唑-3-甲酸(560mg，5mmol)溶于DCM(20mL)。向该混合物中，加入亚硫酰氯(1.80mL，25mmol)和无水DMF(数滴)。将所得混合物在60℃加热过夜。蒸发混合物，得到残余物，其照原样使用。
步骤(ii)：1H-吡唑-3-甲酸(3-氨基甲酰基-噻吩-2-基)-酰胺
将1H-吡唑-3-羰基氯(5mmol)在MeCN(5mL)中的溶液逐滴加入到2-氨基-噻吩-3-甲酸酰胺(570mg，4mmol)、吡啶(0.5mL，6mmol)和DMAP(25mg，0.20mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中。所得溶液然后在60℃搅拌2天。接着，将混合物用NaHCO3水溶液停 止反应。蒸发MeCN，得到悬浮液，过滤，将滤饼干燥，并照原样使用。
步骤(iii)：1H-吡唑-3-甲酸(5-溴-3-氨基甲酰基-噻吩-2-基)-酰胺
将1H-吡唑-3-甲酸(3-氨基甲酰基-噻吩-2-基)-酰胺(355mg，1.5mmol)与AcOH(5mL)混合。然后加入NBS(280mg，1.58mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。蒸发得到残余物，随后将其溶于DCM，将所得有机相用NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到残余物，其照原样使用。
步骤(iv)：1H-吡唑-3-甲酸(5-苄基硫烷基-3-氨基甲酰基-噻吩-2-基)-酰胺
将Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)和Xantphos(51mg，0.087mmol)在1，4-二烷(5mL)中的混合物脱气，放置在N2下，并超声处理。然后将该混合物加入到1H-吡唑-3-甲酸(5-溴-3-氨基甲酰基-噻吩-2-基)-酰胺(345mg，1.09mmol)、苯基-甲硫醇(135μL，1.15mmol)和DIEA(380μL，2.18mmol)在1，4-二烷(5mL)中的脱气混合物中。在N2下将所得混合物在100℃搅拌。75分钟后，将反应用DCM稀释，用NaHCO3水溶液洗涤。然后将有机物经MgSO4干燥，过滤并蒸发成油状残余物。将残余物在二异丙基醚中研磨，通过过滤分离，将滤饼干燥，所得固体照原样使用。
步骤(v)：4-氨基甲酰基-5-[1H-吡唑-3-羰基)氨基]-噻吩-2-磺酰氯
将1H-吡唑-3-甲酸(5-苄基硫烷基-3-氨基甲酰基-噻吩-2-基)-酰胺(315mg，0.8mmol)在MeCN/AcOH/H2O(7mL/0.37mL/0.18mL)的混合物中的冰冷混合物分批用2，4-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲处理。当加入完成后，所得悬浮液在0℃搅拌90分钟。然后将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到残余物，将其用石油醚研磨，得到沉淀物，其通过过滤分离，干燥并照原样使用。
步骤(vi)：1H-吡唑-3-甲酸{3-氨基甲酰基-5-[(4-氟-苄基)-甲基-氨磺酰基]-噻吩-2-基}-酰胺(化合物145)
将4-氨基甲酰基-5-[1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-噻吩-2-磺酰氯(100mg，0.2mmol)在DCM(3mL)中的悬浮液用吡啶(50μL，0.6mmol)和(4-氟-苄基)-甲基-胺(35μL，0.26mmol)处理。在室温搅拌过夜后，将混合物用DCM稀释，用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到残余物，将其通过制备色谱纯化，得到所需产物。
化合物173：1H-吡唑-3-甲酸{3-氨基甲酰基-5-[(4-氟-苯基)-甲基-氨磺酰基]-噻吩-2-基}-酰胺
步骤(i)：1H-吡唑-3-羰基氯
将1H-吡唑-3-甲酸(560mg，5mmol)溶于DCM(20mL)。向该混合物中，加入亚硫酰氯(1.80mL，25mmol)和无水DMF(数滴)。将所得混合物加热至60℃过夜，然后在真空浓缩，得到残余物，其照原样使用。
步骤(ii)：1H-吡唑-3-甲酸(3-氨基甲酰基-噻吩-2-基)-酰胺
将1H-吡唑-3-羰基氯(5mmol)在MeCN(5mL)中的溶液逐滴加入到2-氨基-噻吩-3-甲酸酰胺(570mg，4mmol)、吡啶(0.5mL，6mmol)和DMAP(25mg，0.20mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中。所得溶液然后在60℃下搅拌2天。然后将混合物用NaHCO3水溶液停止反应，在真空下浓缩，得到悬浮液，将其过滤。将滤饼干燥，固体照原样使用。
步骤(iii)：4-氨基甲酰基-5-[1H-吡唑-3-羰基)氨基]-噻吩-2-磺酰氯
将1H-吡唑-3-甲酸(3-氨基甲酰基-噻吩-2-基)-酰胺(515mg，2.18mmol)的溶液与冰 冷ClSO3H(1.49mL，22.4mmol)混合。加入完成后，将混合物在40℃搅拌2小时，将混合物小心地用EtOAc稀释，加入冰。用EtOAc萃取得到有机相，将其经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到残余物，其照原样使用。
步骤(iv)：1H-吡唑-3-甲酸{3-氨基甲酰基-5-[(4-氟-苯基)-甲基-氨磺酰基]-噻吩-2-基}-酰胺(化合物173)。
将4-氨基甲酰基-5-[1H-吡唑-3-羰基)氨基]-噻吩-2-磺酰氯(100mg，0.299mmol)、TEA(54μL，0.389mmol)和(4-氟-苯基)-甲基-胺(41mg，0.329mmol)在无水DCM(6mL)中的混合物在50℃加热过夜。接着，蒸发混合物，将得到的残留物通过制备色谱法纯化，得到所需产物。
化合物331：2-[[(2S)-2-羟基丙酰基]氨基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺
化合物331可如下所述制备，或者，替代选择地根据表II中确定化合物331的合成来制备。
步骤(i)：2-乙酰基氨基-5-(4-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-噻吩-3-甲酸酰胺
将中间体3(10.5g，40mmol)在甲苯(400mL)中的悬浮液在N2气氛下脱气。加入Pd(OAc)2(440mg，2mmol)、DiPPF(1.0g，2.4mmol)和4-三氟甲氧基-苯硫醇(9.32g，48mmol)，然后加入DBU(6mL，40mmol)，并将反应混合物加热至105℃，保持3小时。将所得混合物真空浓缩，直到获得稠浆，将其通过硅胶塞过滤(EtOAc)。将滤液浓缩并经硅胶色谱法(EtOAc/石油醚；25∶75～50∶50)纯化，得到所需化合物。
步骤(ii)：2-乙酰基氨基-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-噻吩-3-甲酸酰胺
向硫醚(10g，26.6mmol)在DCM(300mL)中的溶液中，分份加入mCPBA(13.8g，55.8mmol)，将混合物在室温搅拌3小时。将所得混合物加入到水中，用DCM萃取，将合并的有机物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到所需化合物，其照原样使用。
步骤(iii)：2-氨基-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-噻吩-3-甲酸酰胺
将2-乙酰基氨基-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-噻吩-3-甲酸酰胺(10g，粗品)溶于1，4-二噁烷(300mL)和2M HCl水溶液(100mL)。该混合物在105℃搅拌过夜，此后真空浓缩二噁烷，将剩余的含水部分用5M NaOH水溶液碱化至pH～8-9。将所得沉淀物通过过滤收集，用水充分洗涤并干燥，得到所需化合物。
步骤(iv)：2-((S)-2-羟基-丙酰基氨基)-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-噻吩-3-甲酸酰胺
将2-氨基-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-噻吩-3-甲酸酰胺(6g，16.38mmol)、L-(-)-丙交酯(2.6g，18.02mmol)和K2CO3(2.49g，18.02mmol)在MeOH(165mL)中的混合物在60℃加热1小时。将所得混合物浓缩，并吸收在EtOAc/水中，用2M HCl水溶液酸化直到pH～4。将有机层分离，用EtOAc(3x)进一步萃取水层。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc/石油醚；1∶1)纯化，随后在DCM中沉淀，得到所需化合物。
化合物344：2-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基-噻吩-3-甲酰胺
步骤(i)：乙酸l-[3-氨基甲酰基-5-(4-三氟甲基-苯基硫烷基)-噻吩-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基酯
将化合物硫醇(1.5g，7.4mmol)和中间体11(2g，5.7mmol)的混合物与Pd(OAc)2(64mg，0.28mmol)、DiPPF(142mg，0.34mmol)和NaOtBu(657mg，6.84mmol)在二噁烷(8mL)混合，并在用氩冲洗后的密闭小瓶中130℃加热过夜。反应混合物通过二氧化硅塞过滤(EtOAc)，并在真空中蒸发，得到粗产物。将粗品通过溶于EtOAc并用环己基己烷沉淀来纯化。
步骤(ii)：乙酸l-[3-氨基甲酰基-5-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-噻吩-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基酯
将硫醚(8.7g，19.5mmol)和mCPBA(7.4g，43mmol)在无水DCM(500mL)中的混合物在40℃下加热过夜。将所得混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将含水物用DCM(2x)萃取，将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到所需化合物，其照原样使用。
步骤(iii)：(2-羟基-2-甲基-丙酰基氨基)-5-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-噻吩-3-甲酸酰胺
将酯(9.3g，19.4mmol)溶于1，4-二噁烷(350mL)和6M HCl水溶液(250mL)中。该混合物在60℃搅拌过夜，然后将混合物通过加入40％NaOH溶液中和。将产物用EtOAc萃取，干燥并蒸发，得到粗品。通过硅胶色谱法(DCM∶MeOH∶NH4OH 90∶5∶5)纯化，得到所需化合物。
化合物376：5-(2-氟-4-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙酰基氨基)-噻吩-3-甲酸酰胺
步骤(i)：3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基硫烷基)-丙酸2-乙基-己基酯
将1-溴-2-氟-4-三氟甲基-苯(5.0g，20.6mmol)和DIEA(7.2mL，41.1mmol)在甲苯(100mL)中的溶液在N2气氛下脱气。向该混合物中，加入Pd2dba3(753mg，0.82mmol)、Xantphos(952mg，1.65mmol)和3-巯基-丙酸2-乙基-己基酯(5.9mL，25.7mmol)，并将该反应在回流下加热过夜。所得混合物通过硅胶塞过滤(EtOAc)，将有机物真空浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc/石油醚；3∶97)纯化，得到所需产物。
步骤(ii)：乙酸l-[3-氨基甲酰基-5-(2-氟-4-三氟甲基-苯基硫烷基)-噻吩-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基酯
将中间体12(6.4g，20.8mmol)、3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基硫烷基)-丙酸2-乙基-己基 酯(8.0g，20.8mmol)和DBU(6.4mL，41.6mmol)在二噁烷(40mL)中的溶液分在4个封闭小瓶中并在120℃加热过夜。将所得混合物加入到水中，酸化并用EtOAc萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。沉淀(EtOAc/环己烷)，得到所需化合物。
步骤(iii)：乙酸1-[3-氨基甲酰基-5-(2-氟-4-三氟甲基-苯磺酰基)-噻吩-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基酯
将硫醚(6.6g，14.2mmol)和mCPBA(10.3g，41.8mmol)在无水DCM(150mL)中的混合物在40℃下加热过夜。将所得混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将含水物用DCM(2x)萃取，将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到所需化合物，其照原样使用。
步骤(iv)：5-(2-氟-4-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙酰基氨基)-噻吩-3-甲酸酰胺
将乙酸1-[3-氨基甲酰基-5-(2-氟-4-三氟甲基-苯磺酰基)-噻吩-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基酯(1.24g，2.5mmol)溶于1，4-二噁烷(35mL)和6M HCl(25mL)水溶液中。该混合物在60℃下搅拌过夜，然后将混合物蒸发。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷；1∶1)纯化，得到所需化合物。
化合物375：5-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙酰基氨基)-噻吩-3-甲酸酰胺
化合物375可以用如上化合物376所公开的相同方法从替代4-溴-3-氟-三氟甲氧基苯开始来制备。
步骤(i)：3-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-丙酸2-乙基-己基酯
步骤(ii)：乙酸1-[3-氨基甲酰基-5-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-噻吩-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基酯
步骤(iii)：乙酸1-[3-氨基甲酰基-5-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-噻吩-2-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基酯
步骤(iv)：5-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙酰基氨基)-噻吩-3-甲酸酰胺
根据本文所述合成方法已制备的本发明的和比较实施例的化合物列于下表II中。本发明的与一些比较实施例的化合物的NMR光谱数据于表III中给出。在表II的“Mtd”项是指实施例3中先前描述的合成方法，其可用于制备对应项目的化合物。例如，化合物1可以制备如下：
中间体1
↓
方法E1
↓
方法F2
↓
方法G
↓
方法H1
↓
方法L
↓
化合物1
表II.最终化合物的目录
表III.本发明代表性化合物的NMR数据
生物学实施例
实施例5.体外测定
5.1.CFTR-ΔF508突变-葡萄糖酸盐缓冲液的YFP-卤化物流入测定
YFP的卤化物流入测定法在囊性纤维化支气管上皮细胞系CFBE41o-中测量了囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)通道的功能。该测定用于评价化合物增加膜中现有CFTR通道开放机率的能力。它利用了以下的观察结果：黄色荧光蛋白(YFP)变体YFP H148Q，I152L具有基本上被卤离子像Cl-和I-淬火的荧光性(Galietta，Haggie，& Verkman，2001)(Nagai，等人，2002)
为此目的，将CFBE41o-细胞接种在96孔板(6000CFBE细胞/孔)中。接种后一天，将CFBE细胞用直接表达CFTRΔF508突变体和YFP报道基因的腺病毒载体转导。细胞在27℃、5％CO2下孵育24小时，以便允许适当折叠并迁移到CFTR通道的膜上，或在24小时内在37℃用CFTR调节剂处理。
第二天，将CFTR通道用cAMP诱导剂福司柯林(10.67μM)和试验化合物在葡萄糖酸盐缓冲液(137mM葡萄糖酸二钠、2.7mM KCl、1.76mM KH2PO4、10.1mM Na2HPO4、5mM葡萄糖)中处理10分钟来激活，然后加入I-溶液(137mM NaI、2.7mM KI、1.76mM KH2PO4、10.1mMNa2HPO4、5mM葡萄糖)。在I-注入7秒后立即记录I--诱导猝灭的荧光值。化合物增加通道开放的能力与荧光减少直接相关，并表示为(1-(7秒后的荧光(F)/注射前的荧光(F0)))，且EC50可以根据(1-F/F0)对化合物浓度绘图得到。
表IV.通过用于本发明化合物的CFTR-ΔF508的YFP-卤化物流入测定法所测量的说明性的EC50。
5.2.CFTR-ΔF508突变-PBS缓冲液的YFP-卤化物流入测定
YFP的卤化物流入测定法在囊性纤维化支气管上皮细胞系CFBE41o-中测量了囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)通道的功能。该测定用于评价化合物增加膜中现有CFTR通道开放机率的能力。它利用了以下的观察结果：黄色荧光蛋白(YFP)变体YFP H148Q，I152L具有基本上被卤离子像Cl-和I-淬火的荧光性(Galietta，Haggie，& Verkman，2001)(Nagai，等人，2002)
为此目的，将CFBE41o-细胞接种在96孔板(6000CFBE细胞/孔)中。接种后一天，将CFBE细胞用直接表达CFTRΔF508突变体和YFP报道基因的腺病毒载体转导。细胞在27℃、5％CO2下孵育24小时，以便允许适当折叠并迁移到CFTR通道的膜上，或在24小时内在37℃用CFTR调节剂处理。
第二天，将CFTR通道用cAMP诱导剂福司柯林(10.67μM)和试验化合物在1xD-PBS(Gibco，目录号为14090-041)中处理10分钟来激活，然后加入I-溶液(137mM NaI、2.7mMKI、1.76mM KH2PO4、10.1mM Na2HPO4、5mM葡萄糖)。在I-注入7秒后立即记录I--诱导猝灭的荧光值。化合物增加通道开放的能力与荧光减少直接相关，并表示为(1-(7秒后的荧光(F)/注射前的荧光(F0)))，且EC50可以根据(1-F/F0)对化合物浓度绘图得到。
表V.通过用于本发明化合物的CFTR-ΔF508的YFP-卤化物流入测定法(PBS缓冲液)所测量的说明性的EC50。
5.3.CFTR-ΔF508突变的YFP-卤化物流入测定
YFP的卤化物流入测定法在囊性纤维化支气管上皮细胞系CFBE41o-中测量了囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)通道的功能。该测定用于评价化合物增加膜中现有CFTR通道开放机率的能力。它利用了以下的观察结果：黄色荧光蛋白(YFP)变体YFP H148Q，I152L具有基本上被卤离子像Cl-和I-淬火的荧光性(Galietta，Haggie，& Verkman，2001)(Nagai，等人，2002)
为此目的，将CFBE41o-细胞接种在384孔板(3000CFBE细胞/孔)中。接种后一天，将CFBE细胞用直接表达CFTRΔF508突变体和YFP报道基因的腺病毒载体转导。细胞在27℃、5％CO2下孵育24小时，以便允许适当折叠并迁移到CFTR通道的膜上，或在24小时内在37℃用CFTR调节剂处理。
第二天，将CFTR通道用cAMP诱导剂福司柯林(10.67μM)和试验化合物在总体积30μL的1xD-PBS(Gibco，目录号为14090-041)中处理10分钟来激活，然后加入30μl的以下I-溶液(375mM NaI、7.5mM KI、1.76mM KH2PO4、10.1mM Na2HPO4、13.75mM葡萄糖)。在I-注入2分钟后，在FDSS/μCell(Hamamatsu)上立即记录I--诱导猝灭的荧光值。化合物增加通道开放的能力与荧光减少直接相关，并表示为(1-(36秒后的荧光(F)/注射前的荧光(F0)))，且EC50可以根据(1-F/F0)对化合物浓度绘图得到。
表VI.通过用于本发明化合物的CFTR-ΔF508的YFP-卤化物流入测定法所测量的说明性的EC50。
5.4.CFTR-G551D突变的YFP-卤化物流入测定
YFP的卤化物流入测定法测量了囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)通道的功能。该测定用于评价化合物增加膜中现有突变体CFTR通道开放的能力。它利用了以下的观察结果：黄色荧光蛋白(YFP)变体YFP H148Q，I152L，F47L具有基本上被卤离子像Cl-和I-淬火的荧光性(Galietta，Haggie，&Verkman，2001)
为此目的，将HEK293-细胞接种在96孔板中。接种期间，将细胞用直接表达CFTRG551D突变体和YFP报道基因的质粒载体进行反转染。细胞在37℃5％CO2下孵育24小时，以便允许充分表达CFTR蛋白。
第二天，将CFTR通道用cAMP诱导剂福司柯林(10.67μM)和试验化合物在D-PBS(Gibco)中处理10分钟来激活，然后加入I-溶液(137mM NaI、2.7mM KI、1.76mM KH2PO4、10.1mM Na2HPO4、5mM葡萄糖)。在I-注入7秒后立即记录I--诱导猝灭的荧光值。化合物增加通道开放的能力与荧光减少直接相关，并表示为(1-(7秒后的荧光(F)/注射前的荧光(F0)))，且EC50可以根据(1-F/F0)对化合物浓度绘图得到。
类似地，开发了YHA测定法，用于其他通道门控缺陷或通道传导缺陷的CFTR突变体，以确定化合物对通道活性的效果。突变体的实例为G178R、G1349D、S549N、R117H、R334W。该测定也用于另外的I类CFTR突变体，包括G542X、W1282X；II类突变体， 包括N1303K，和III类突变体包括S1251N。
表VII.通过用于本发明化合物的CFTR-G551D的YFP-卤化物流入测定法所测量的说明性的EC50。
表VIII.通过用于本发明化合物的CFTR-G178R的YFP-卤化物流入测定法所测量的说明性的EC50。
表IX.通过用于本发明化合物的CFTR-G1349D的YFP-卤化物流入测定法所测量的说明性的EC50。
表X.通过用于本发明化合物的CFTR-S549N的YFP-卤化物流入测定法所测量的说明性的EC50。
表XI.通过用于本发明化合物的CFTR-R117H的YFP-卤化物流入测定法所测量的说明性的EC50。
实施例6.细胞测定
6.1尤斯室测定
尤斯室(ussing chamber)测定法通过测量跨肺上皮细胞的底侧膜和顶膜所产生的短路电流(Isc)，测量了囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的功能。为了测量Isc，通过注入由反馈放大器调整以保持跨上皮电位(Vt)为0mV的电流，将上皮短路。所需电流的量由通过反馈电路调整并连续地测量。间歇地，电压被钳位到不为0mV的值，因此能够评估跨上皮电阻(Rt)。
为此目的，将从CF患者中分离的纯合子CFTRΔF508突变(hAEC-CF，Epithelix)或杂合子CFTR G551D和ΔF508突变(University of Chapel Hill，北卡罗来纳州)的支气管上皮细胞铺板于IV型胶原包涂嵌孔(Snapwell)支撑(Corning-Costar)上。人气道上皮细胞通过提供空气-液体界面作用21天传代，以形成分化良好的极化培养物，其类似于体内假复层的纤毛上皮(Fulcher，Gabriel，Burns，Yankaskas，&Randell，205)。在纯合子ΔF508CFTR样品的情况下，所述分化细胞用3μM VX809处理，以允许在膜上充分表达适当折叠的CFTR蛋白(48小时底侧处理和24小时顶侧处理)，然后电生理记录。对于杂合子G551D/ΔF508，分化的细胞照原样用于记录。
对于电生理记录，将人气道上皮细胞安装在尤斯室中，以测量短路电流(Isc)。在底侧面将上皮细胞沐浴在NaCl林格氏溶液(120mM NaCl，25mM NaHCO3，1.2mM CaCl2，1.2mMMgCl2，0.8mM KH2PO4，0.8mM K2HPO4，pH 7.4，5mM葡萄糖)中，在顶面上将其沐浴在谷氨酸盐林格氏溶液(120mM谷氨酸钠，25mM NaHCO3，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，0.8mM KH2PO4，0.8mMK2HPO4，pH 7.4，5mM葡萄糖)，以产生Cl-梯度。两个室均通入95％O2和5％CO2，并保持在27℃。顶面使用阿米洛利以抑制内源性的ENaC电流，而福司柯林用于顶面和底侧面两面上，以刺激CFTR。在福司柯林触发后，将化合物添加于两面中，以测试他们提高CFTR门控的潜力。Isc的增加用作CFTR活性增加的度量，EC50值可以通过测量不同浓度的化合物对初级细胞短路电流的影响而产生。Inh-172，CFTR的特异抑制剂，用于测试试验化合物的特异性。
6.2膜片钳测定
膜片钳是非常通用和有效力的技术，其可在细胞膜分离的膜片中用于研究个体离子通道的活性。可以在过表达野生型CFTR、ΔF508CFTR或G551D CFTR通道的细胞离体的翻转膜片中进行膜片钳实验，以量化化合物对CFTR通道活性的效力。特别地，根据对不同膜片的统计分析，可以计算ΔF508、野生型或G551D CFTR的开放机率。化合物对CFTR通道开放机率的影响，将与化合物不存在时测量的或文献描述的开放机率进行比较。CFTR调节剂会增加突变体CFTR的开放机率。
6.3TECC测定
6.3.1方案
TECC(跨上皮钳位电路，EP-设计)测定法通过测量跨肺上皮细胞的底侧膜和顶膜所产生的短路电流(Isc)，测量了囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的功能。在TECC中，跨上皮电位PD和跨上皮电阻(Rt)在开放电路中测量，并使用欧姆定律转换为Isc。24个孔可以同时测量，与尤斯室相比允许更高的流通量。
为此目的，将从CF患者中分离的纯合子CFTRΔF508突变(hAEC-CF，Epithelix)的支气管上皮细胞铺板于IV型胶原包涂跨孔(Transwell)支撑(Costar)上。人气道上皮细胞通过提供空气-液体界面作用21天传代，以形成分化良好的极化培养物，其类似于体内假复层的纤毛上皮(Fulcher，Gabriel，Burns，Yankaskas，&Randell，205)。在纯合子ΔF508CFTR样品的情况下，所述分化细胞用3μM VX809(2626South Loop West，Suite 225，Houston，TX77054USA，目录号为S1565)处理，以允许在膜上充分表达适当折叠的CFTR蛋白(48小时底侧处理和24小时顶侧处理)，然后电生理记录。
对于电生理记录，将人气道上皮细胞安装在TECC加热板中以用于电生理测量，并保持在37℃。在底侧面和顶面两面上，将上皮细胞沐浴在NaCl林格氏溶液(120mM NaCl，25mM NaHCO3，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，0.8mM KH2PO4，0.8mM K2HPO4，pH 7.4，5mM葡萄糖)中。顶面使用阿米洛利以抑制内源性的ENaC电流，而福司柯林用于顶面和底侧面两面上，以刺激CFTR。在福司柯林触发后，将化合物添加于两面中，以测试他们提高CFTR门控的潜力。测 量是在20分钟时帧内每2分钟记录来完成的。Isc的增加用作CFTR活性增加的度量，EC50值可以通过测量不同浓度的化合物对初级细胞Isc的影响而产生，为此目的，每个transwell用不同的化合物浓度处理。Inh-172，CFTR的特异抑制剂，用于测试试验化合物的特异性。
6.3.2结果
当进行此方案时，获得了下面的数值。测量了DMSO(基线)所测量的ΔIsc与化合物所测量的ΔIsc之间的差异。
实施例7.药代动力学、DMPK和毒性测定
7.1热力学溶解度
在室温下于玻璃小瓶中制备测试化合物于0.2M磷酸盐缓冲液pH 7.4或0.1M柠檬酸盐缓冲液pH 3.0中的1mg/mL溶液。
在室温下将样品于旋转器驱动STR 4(Stuart Scientific，Bibby)中以速度3.0旋转24小时。
24小时后，将800μL样品转移至埃彭道夫(eppendorf)管中并以14000rpm离心5分钟。然后将200μL样品的上清液转移至MultiscreenR溶解度板(Millipore，MSSLBPC50)中且通过真空歧管将上清液过滤(10-12″Hg)至洁净Greiner聚丙烯V形底96孔板(目录编号为651201)中。将5μL滤液稀释到95μL(F20)相同缓冲液中，所述缓冲液在含有标准曲线的板(Greiner，目录编号为651201)中用于孵育。
化合物的新标准曲线在DMSO中新鲜制备，其从10mM DMSO储备溶液开始，于DMSO中将其稀释2倍(5000μM)，然后于DMSO中进一步稀释至19.5μM。然后将3μL始于5000μM的稀释系列转移至97μL乙腈缓冲液混合物(50/50)中。最终浓度范围为2.5-150μM。
将板用密封垫(MA96RD-04S，www.kinesis.co.uk)密封，在室温将样品在LCMS(来自Waters的ZQ 1525)上在最佳化条件下使用Quanoptimize测量，以确定分子的适当质量。
将样品在流速为1mL/min的LCMS上进行分析。溶剂A是15mM氨水且溶剂B是乙腈。将样品在正离子喷雾下在来自Waters的XBridge C18 3.5μM(2.1x 30mm)柱上运行。溶剂梯度是2分钟的总运行时间，范围从5％B至95％B。
峰面积通过Masslynx软件包进行分析，并将样品的峰面积对标准曲线标绘，以获得化合物的溶解度。
溶解度值以μM或μg/mL报告。
7.2水溶解度
从于DMSO中的10mM储备溶液开始，在DMSO中制备连续稀释的化合物。将稀释系列转移至F形底部的96NUNC Maxisorb板(目录编号为442404)中，在室温下加入0.1M磷酸盐缓冲液pH7.4或0.1M柠檬酸盐缓冲液pH3.0。
最终浓度介于300μM至18.75μM之间，呈5个相等稀释等级。最终的DMSO浓度不超过3％。将200μM芘添加至各96孔板的拐角点处并在显微镜上用作校正Z轴的参照点。
将测定板密封并在37℃下孵育1小时，同时以230rpm振荡。然后将板在白光显微镜下扫描，得到每个浓度的沉淀物的个体图片。将沉淀物进行分析并用软件工具将其转化为可绘制于图表上的数值。在该化合物出现完全溶解的第一浓度为所报告的浓度；然而，实际浓度将介于此浓度和更高一个稀释等级的浓度之间。
根据此方案测定的溶解度值以μg/mL报告。
7.2血浆蛋白结合(平衡透析)
将化合物于DMSO中10mM的储备溶液在DMSO中5倍稀释。将此溶液进一步稀释于刚解冻的人类、大鼠、小鼠或狗的血浆中(BioReclamation INC)，其最终浓度为10μM且最终DMSO浓度为0.5％(在PP-Masterblock 96孔(Greiner，目录编号为780285)中，5.5μL存于1094.5μL血浆中)。
制备具有插入物的Pierce Red Device板(ThermoScientific，目录编号为89809)，并在缓冲液室中填充750μL PBS和于血浆室中填充500μL加标血浆。在37℃下将板孵育4小时，同时以230rpm振荡。在孵育后，将两室中的120μL转移到于96孔圆底、PP深孔板(Nunc，目录编号为278743)中的360μL乙腈中，并用铝箔盖密封。将样品混合并置于冰上30分钟。然后在4℃下以1200rcf将此板离心30分钟，将上清液转移至96v形底PP板Greiner，651201)上以用于LCMS上进行分析。
将板用www.kinesis.co.uk的密封垫(MA96RD-04S)密封，在室温将样品 在LCMS(来自Waters的ZQ 1525)上在最佳化条件下使用Quanoptimize测量，以确定分子的适当质量。
将样品在流速为1mL/min的LCMS上进行分析。溶剂A是15mM氨水且溶剂B是乙腈。将样品在正离子喷雾下在来自Waters的XBridge C18 3.5μM(2.1x 30mm)柱上运行。溶剂梯度是2分钟的总运行时间，范围从5％B至95％B。
将缓冲液室及血浆室中的化合物的峰面积视为100％化合物。根据这些结果得出结合至血浆的百分比，并报告为血浆结合的百分比。
通过显微镜检查在PBS中最终测试浓度的化合物的溶解性，以指示是否观察到沉淀。
7.2Caco2渗诱性
如下文所述进行双向Caco-2测定。Caco-2细胞自欧洲动物细胞培养物收集中心(ECACC，目录编号为86010202)获得，并在24孔Transwell板(Fisher TKT-545-020B)中进行21天的细胞培养后使用。
将2x105个细胞/孔接种于由DMEM+GlutaMAXI+1％NEAA+10％FBS(FetalClone II)+1％Pen/Strep构成的平板培养基中。每2-3天更换培养基。
在含有25mM HEPES(pH7.4)的Hanks平衡盐溶液中制备了测试化合物及参照化合物(普萘洛尔及罗丹明123或长春碱，所有化合物均购自Sigma)，并以10μM的浓度将其添加至Transwell板组件的顶室(125μL)或底侧室(600μL)中，其中最终DMSO浓度为0.25％。
将50μM荧光黄(Sigma)添加至所有孔中的供体缓冲液中，以通过监测荧光黄渗透性来评估细胞层的完整性。因荧光黄(LY)不能自由渗透亲脂性屏障，故高程度的LY转运表示细胞层的完整性差。
在37℃下于轨道振荡器中以150rpm振荡孵育1小时后，自顶室(A)和基底室(B)两者中取出70μL等分试样，并将其添加到于96孔板中的含有分析性内标物(0.5μM卡马西平)的100μL 50∶50乙腈∶水的溶液中。
使用Spectramax Gemini XS(Ex 426nm和Em 538nm)在含有来自底侧及顶侧的150μL液体的洁净96孔板中测定了荧光黄。
通过高效液相色谱法/质谱法(LC-MS/MS)，测量样品中化合物的浓度。
根据以下关系计算了表观渗透率(Papp)值：
Papp＝[化合物]受体最终浓度×V受体/([化合物]供体初始浓度×V供体)/Tinc×V供体/表面积×60×10-6cm/s
V＝室体积
Tinc＝孵育时间
表面积＝0.33cm2
使用Papp B＞A/Papp A＞B的比率计算了流出比，以指示来自顶室表面的主动流出。
使用下列测定验收标准：
普萘洛尔：Papp(A＞B)值≥20(×10-6cm/s)
罗丹明123或长春碱：Papp(A＞B)值＜5(×10-6cm/s)，其中流出比≥5。
荧光黄渗透率：≤100nm/s
7.5MDCKII-MDR1渗透性
MDCKII-MDR1细胞是Madin-Darby犬肾上皮细胞，其过表达人多药抗药性(MDR1)基因，编码P-糖蛋白(P-gp)。细胞获自荷兰癌症研究所(Netherlands Cancer Institute)，并在24孔Millicell细胞培养插入板(Millipore，PSRP010R5)中进行3-4天细胞培养后使用。双向MDCKII-MDR1渗透性测定是如下所述进行。
将3x105个细胞/mL(1.2x105个细胞/孔)接种于由DMEM+1％Glutamax-100+1％抗生素/抗真菌素+10％FBS(Biowest，S1810)构成的平板培养基中。让细胞留在CO2孵卵器中3-4天。在接种后24小时和实验当天更换培养基。
在达尔贝科(Dulbecco)磷酸盐缓冲盐水(D-PBS，pH7.4)中制备测试和参照化合物(氨普那韦和普萘洛尔)，并以终浓度10μM(在氨普那韦情况下为0.5μM)加入到Millicell细胞培养插入板组件的顶室(400μL)或底侧室(800μL)中，其中最终DMSO浓度为1％。
将100μM荧光黄(Sigma)添加至所有供体缓冲液中，以通过监测荧光黄渗透性来评估细胞单层的完整性。荧光黄是用于旁细胞途径的荧光标记剂，并在每个单层中用作内部对照，以验证测定期间紧密连接的完整性。
在37℃下于轨道振荡器中以150rpm振荡孵育1小时后，自顶室(A)和基底室(B)两者中取出75μL等分试样，并将其添加到于96孔板中的含有分析性内 标物(10ng/mL华法林)的225μL乙腈∶水的溶液(2∶1)中。供体溶液的等分试样也在实验开始进行以获得初始(Co)浓度。
通过高效液相色谱法/质谱法(LC-MS/MS)，测量样品中化合物的浓度。
使用Fluoroscan Ascent FL Thermo Scientific(Ex 485nm和Em 530nm)在含有来自所有接收孔(底侧面或顶面)的150μL液体的96孔板中测定了荧光黄。
7.6微粒体稳定性
在96深孔板(Greiner，目录编号为780285)中的105mM磷酸盐缓冲液pH 7.4中，将化合物于DMSO中的10mM储备溶液稀释至6μM并在37℃下预热。
在105mM磷酸盐缓冲液pH 7.4中，将700U/mL的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH，Roche，10127671001)工作储备溶液稀释700倍。在105mM磷酸盐缓冲液pH 7.4中，将含有0.528M MgCl2.6H2O(Sigma，M2670)、0.528M葡萄糖-6-磷酸(Sigma，G-7879)和0.208M NADP+(Sigma，N-0505)的辅因子混合物稀释8倍。
制备了含有目标物种(人类、小鼠、大鼠、狗...)的1mg/mL肝微粒体(Provider，Xenotech)、0.8U/mL G6PDH及辅因子混合物(6.6mM MgCl2、6.6mM葡萄糖-6-磷酸、2.6mMNADP+)的工作溶液。在室温下，将此混合物预孵育15分钟，但不能超过200分钟。
在预孵育后，以相等量一起加入化合物稀释液和含有微粒体的混合物，并以300rpm孵育30分钟。对于第0分钟的时间点而言，向化合物稀释液中加入2体积MeOH，然后加入微粒体混合物。孵育期间的最终浓度为：3μM测试化合物或对照化合物、0.5mg/mL微粒体、0.4U/m L G6PDH、3.3mM MgCl2、3.3mM葡萄糖-6-磷酸及1.3mM NaDP+。
在孵育30分钟后，将反应用2体积MeOH终止。
在两个时间点中，混合样品，离心，收获上清液以用于LC-MS/MS上进行分析。仪器响应(即峰高)可参照零时间点样品(100％)，以确定剩余化合物的百分比。在分析设计中包括标准化合物普萘洛尔及维拉帕米。
微粒体稳定性中的数据表示为30分钟后剩余化合物总量的百分比。
7.7在啮齿类动物中的药代动力学研究
7.7.1动物
Sprague-Dawley大鼠(雄性，5-6周龄)获自Janvier(法国)。处理前将大鼠驯化至少5天，并保持12小时明/暗循环。将温度保持在约22℃，并随意提供食物和水。在施用测试化合物前两天，大鼠可在异氟烷麻醉下经历手术以在颈静脉内放置导管。手术后，将大鼠单独饲养。大鼠在口服给药前至少禁食16小时和口服给药后禁食6小时。水随意提供。
7.7.2血浆药代动力学研究
对于静脉内途径将化合物配制在PEG200/生理盐水(25/75)中，对于口服途径将其配制在0.5％甲基纤维素和EtOH/PEG 200/甲基纤维素0.5％(10/25/65v/v/v)中。测试化合物在5mL/kg的给药体积下以5mg/kg单次食管饲法口服给药，在5mL/kg的给药体积下以1mg/kg经尾静脉推注静脉内给药。每组3只大鼠。血液样品经由颈静脉用肝素锂作为抗凝剂在以下时间点收集：0.05(静脉内途径)、0.25(口服途径)、0.5、1、3、5、8和24小时。替代选择地，用肝素锂作为抗凝剂在眶后窦收集以下时间点的血液样品0.25、1、3和6小时(口服途径)。将全血样品以1500g离心10分钟，所得血浆样品贮存在-20℃，有待于分析。
7.7.3肺分布研究
对于口服途径将化合物配制在0.5％甲基纤维素和EtOH/PEG 200/甲基纤维素0.5％(10/25/65v/v/v)中。测试化合物在5mL/kg的给药体积下以10mg/kg单次食管饲法口服给药。每组12只大鼠。在各个时间点，一般是1、3、6和24小时，使动物安乐死，并收集血液和肺样品。将全血样品以1500g离心10分钟，所得血浆样品及肺样品贮存在-20℃，有待于分析。
7.7.4血浆和肺标品中化合物水平的定量
肺样品在陶瓷珠存在下磨碎，将血浆和肺样品中存在的蛋白质用有机溶剂沉淀。各测试化合物的浓度通过LC-MS/MS方法确定，其中质谱仪在正或负电喷射模式下操作。
7.7.5药代动力学参数的测定
药物动力学参数使用或(美国)计算。
7.7.6数据分析
对于每个动物，以化合物在肺和血浆中的浓度之间的比率，测定肺-血浆比。在每个取样时间点，使用三只动物的数据计算了平均值、平均值的标准误(sem) 和变异系数(CV％)。
7.7.7PXR细胞活化测定
该测定允许使用人类孕烷X受体(PXR)确定化合物的CIP诱导活性，其中PXR主功能是在有毒物质存在下，上调细胞色素P450的合成。
该活化测定外包给Cyprotex.(15Beech Lane，Macclesfield，Cheshire.SK102DRUnited Kingdom.Tel：+44(0)1625 505100)。
转录激活通过发光监测。数据表示为相对于溶媒控制的活化倍数。5个或更多个剂量的测试化合物和阳性对照的使用，允许从对数剂量-反应曲线的非线性回归分析中推导出EC50和Emax值。
将测试化合物的值与阳性对照(10μM利福平)获得的那些值进行比较。
显著响应阈值设定在阳性对照所获得最大反应的35％。
7.7.8在人肝微粒体中直接的CYP450抑制
该试验测量了主要CYP450同工酶的化合物的抑制效力。
在甲醇中制备了测试化合物的5mM储备溶液。该储备溶液以1∶3连续稀释在50mM磷酸钾缓冲液pH 7.4中，产生了7种浓度的测试化合物(0.14-100μM，2％甲醇)。
将所得化合物的稀释液以20mg蛋白质/mL加入至人肝微粒体(BD Biosciences，目录号为452161，或替代选择地目录号为452117)和探针底物(参见下表)中。
在37℃预温溶液5分钟后，通过加入辅因子混合物(7.65mg/mL葡萄糖-6-磷酸、1.7mg/mL NADP、6U/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)开始反应。
在37℃孵育后(下表)，通过加入含有内标物(华法林)的150μL乙腈∶甲醇(2∶1)溶液将反应(50μL)终止。将样品离心(535g，25分钟，+4℃)，上清液级分通过LC-MS/MS进行分析。
如下测量了代谢减少(metabolism reduction)的百分比：
[Met]Tinc＝探针底物的浓度
[Subst]T0＝探针代谢产物的初始浓度
产生了对照活性的百分比对浓度的绘图，并使用GraphPad Prism软件拟合以产生IC50。
表XII.亚型和测试条件
7.7.9CYP450反应表型
7.7.9.1方案
该测定的目的是评价哪一个主要CYP450同工酶涉及测试化合物的代谢。
在DMSO中制备了测试化合物1mM的储备溶液。此储备溶液稀释在50mM磷酸钾缓冲液pH 7.4中，导致测试化合物的最终测定浓度为1μM，01％DMSO。将该化合物稀释液加入到表达cDNA的人细胞色素P450同工酶(BD Biosciences，目录号为CYP1A2：456203；CYP2C19：456259；CYP2C9：456258；CYP3A4：456202；CYP2D6：456217)中，具体条件取决于亚型研究：参见表XIII。
在37℃预温10分钟后，反应通过加入辅因子混合物(在该测定中的最终反应浓度：对于CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP1A2，为0.6U/mL葡萄糖-6-磷酸-脱氢酶(G6PDH)、3.3mMMgCl2、3.3mM葡萄糖-6-磷酸和1.3mM NADP+；对于CYP2D6，为0.6U/mL G6PDH、0.41mM MgCl2、0.41mM葡萄糖-6-磷酸和8.2μM NADP+)开始。
平行地，通过用变性(由加热)酶和辅因子混合物孵育测试化合物进行了稳定的对照，以评估它们孵育期间的稳定性。对于每个时间点，在37℃孵育后(参见表VIII)，将样品(50μL)用含有内标物(华法林)的100μL乙腈溶液终止。将样品离心(805g，20分钟，+4℃)，并将上清液级分过滤(Varian Captiva目录号为：A5960002)，稀释在水/乙腈(85/15)中，通过LC-MS/MS分析(参见表3)。仪器响应(测试化合物和内标物峰面积的比)参照零时间点的样品(100％)，以确定剩余化合物的百分比。使用Graph Pad Prism软件，对测试化合物剩余的％绘图以用于确定测试化合物的代谢性质。
表XIII.CYP反应表型的测定条件
终末注释
本领域技术人员应当理解，前述说明从本质上讲是说明性和解释性的，并旨在阐明本发明及其优选的实施方案。通过常规的实验，技术人员将认识到可以作出不脱离本发明精神的显然的修饰和变化。本文旨在包括在所附权利要求范围内的所有此类修饰。因此，本发明旨在不受上述说明的限定，而由下面的权利要求及其等同物所限定。
本说明书中引用的所有出版物包括但不限于专利和专利申请在此引入以作为参考，如同每个出版物具体地和个别地被指出在此引入以作为充分阐述的参考一样。
应当理解，诸如各种化合物分化的细胞渗透能力等因素可促成体外生物化学及细胞试验中化合物活性间的差异。
如本申请中所给出及阐述的至少一些本发明化合物的化学名称可基于通过使用市售化学品命名软件程序自动生成，但未经单独验证。执行此功能的代表性程序包括由Open Eye Software公司出售的Lexichem命名工具及由MDL公司出售的Autonom Software工具。在所指示化学名称及所绘的结构不同的情况下，以所绘的结构为准。
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Claims (19)

1.根据式I的化合物：
其中
R1是H、-CH3、-CF3、或环丙基；
L是-NR4-；
下标m是0、或1；
R2是
-C1-4烷基，其任选被一个或多个独立选择的R5基团取代，
-C3-7环烷基，
-4-10元的单环、桥环、螺环、或稠合双环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Ra基团取代，
-5-6元的单环杂环烯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Ra基团取代，
-C6-10单环或双环的芳基，其任选被一个或多个独立选择的Rb取代，或
-5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rb取代；
R3是
-C3-7环烷基，其任选被一个或多个独立选择的Rc基团取代，
-4-7元的单环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、和S的杂原子，并且任选被Rc取代，
-C6-10单环或双环的芳基，其任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
-与5-6元杂环烷基稠合的苯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
-与C5-6环烷基稠合的苯基，其任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
-5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
-5-6元的单环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，其与5-6元的杂环烷基稠合，所述杂环烷基包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
-5-6元的单环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，其与C5-6环烷基稠合，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的Rd基团取代，
-C2-6烯基，
-C3-6烷基，或
-C1-6烷基，其被一个或多个独立选择的Re基团取代；
R4是
-C1.6烷基，其任选被一个或多个独立选择的R6基团取代，或
-C3-7环烷基；
各个R5独立地选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○C1-4烷氧基，
○-NR8eR8f，
○C3-7环烷基，
○6元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，和
○苯基，其任选被一个或多个独立选择的以下基团取代：
■卤素，
■C1-4烷基，其任选被一个或多个独立选择的卤素取代，或
■C1-4烷氧基；
各个R6独立地选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○-NR8gR8h，和
○C1-4烷氧基；
各个Ra选自
-卤素，
-CN，
-氧代，
-C1-4烷基，其任选被一个或多个独立选择的R7a取代，
-C1-4烷氧基，其任选被一个或多个独立选择的R7a取代，
--C(＝O)O-C1-4烷基，
-苯基，
-5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代，和
--NR8aR8b；
各个Rb选自
-卤素，
--CN，
-C1-4烷基，其任选被一个或多个独立选择的R7b取代，
-C1-4烷氧基，其任选被一个或多个独立选择的R7b取代，
--OC(＝O)C1-4烷基，和
--NR8cR8d；
各个Rc选自
-卤素，
-OH，
--CN，
-氧代，
-C1-4烷基，其任选被一个或多个独立选择的R7c取代，
-C1-4烷氧基，其任选被一个或多个独立选择的R7c取代，
-苯基，其任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CN、或-NR9aR9b取代，和
-5-6元的单环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子，其任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、-NR9cR9d取代；
各个Rd选自
-卤素，
--CN，
--OH，
-C1-4烷基，其任选被一个或多个独立选择的R7d取代，
-C1-4烷氧基，其任选被一个或多个独立选择的R7d取代，
-C3-7环烷基，
-5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子，和
--NH-苯基；
各个Re选自
-卤素，
-OH，
--CN，
-C1-4烷氧基，其任选被一个或多个独立选择的R7e取代，
-C3-7环烷基，
-苯基，其任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、和-NR9eR9f取代，和
-5-6元的单环的或杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，其任选被一个或多个独立选择的卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、和-NR9gR9h取代；
各个R7a、R7b、R7c、R7d、和R7e独立地选自
○卤素，
○OH，
○-CN，
○-NR8iR8j，和
○C1-4烷氧基；
各个R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R8g、R8h、R8i、或R8j独立地选自H、和C1-4烷基；
各个R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、R9f、R9g、或R9h独立地选自H、和C1-4烷基；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是根据式II的化合物：
其中R1、R2、R3、和R4如权利要求1中所述。
3.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是C1-6烷基。
4.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是根据式III的化合物：
其中R1、R2、和R3如权利要求1中所述。
5.根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是被一个或多个独立选择的Rb取代的苯基。
6.根据权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb是F、Cl、或CN。
7.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是根据式IV的化合物：
其中Cy是4-10元的单环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，Ra如权利要求1中所述，和下标n是0、1或2。
8.根据权利要求1-7中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是被一个或多个独立选择的Rd基团取代的苯基。
9.根据权利要求1-7中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的Rd基团取代。
10.根据权利要求8或9的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd是F、Cl、OH、或CN。
11.根据权利要求8或9的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd是-CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、或-OCH2-CH3，其各自任选被一个或多个独立选择的R7d取代。
12.根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7d是F、Cl、OH、CN、或-OCH3。
13.根据权利要求1-7中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH3)2-CH3、或-C(CH3)H-CH2(CH3)，其各自被一个或多个独立选择的Re基团取代。
14.根据权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re是F、Cl、OH、或CN。
15.根据权利要求1-14中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H。
16.根据权利要求1-14中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-CH3。
17.药物组合物，其包含药学上可接受的载体和药学有效量的根据权利要求1-16中任何一项的化合物。
18.根据权利要求1-16中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求17的药物组合物，其用于医药中。
19.根据权利要求1-16中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求17的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
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