CN105658655B - 作为CFTR调节剂的噻吩并[2,3-c]吡喃 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了根据式I的化合物：其中R如本文所定义。本发明涉及化合物以及它们在治疗囊性纤维化中的用途、用于生产它们的方法、包含所述化合物的药物组合物、和通过施用本发明的化合物治疗囊性纤维化的方法。

Description

作为CFTR调节剂的噻吩并[2,3-c]吡喃
相关申请的交叉引用
本申请要求于2013年8月8日提交的欧洲专利申请号EP13179671.6的优先权；以及2013年10月10日提交的英国申请号GB1317935.3的优先权。这些申请的各自内容通过引用结合。
技术领域
本发明涉及作为囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)调节剂的化合物，以及它们在治疗囊性纤维化中的用途。本发明还提供用于生产本发明化合物的方法、包含本发明化合物的药物组合物、通过施用本发明的化合物用于治疗囊性纤维化的方法。
背景技术
ABC转运蛋白属于同源膜转运蛋白家族，其调节各种各样的药理学试剂(例如药物、异生物质、阴离子等)的转运，所述试剂为了它们的特异性活性结合并使用细胞三磷酸腺苷(ATP)。发现这些转运蛋白中的一些可保卫恶性癌细胞对抗化疗剂，充当多药耐药蛋白(像MDR1-P糖蛋白，或多药耐药蛋白MRP 1)。到目前为止，基于它们的序列同一性和功能，48种ABC转运蛋白(分组为7个家族)已经鉴定。
ABC转运蛋白通过在体内调节多种重要的生理作用而提供保护以防止有害环境化合物，并且因此代表重要的潜在药物靶标，所述靶标用于治疗与转运蛋白缺陷有关的疾病、向外细胞药物转运、和其中ABC转运蛋白活性的调节可能是有益的其他疾病。
cAMP/ATP-介导的阴离子通道CFTR是通常与疾病有关的ABC转运蛋白家族的一员，其表达于多种细胞类型，包括吸收性和分泌性上皮细胞，在那里它调节跨膜阴离子通量，以及其它离子通道和蛋白质的活性。CFTR在上皮细胞中的活性是维持整个身体(包括呼吸和消化组织)电解质转运所必要的(Quinton, 1990)。
编码CFTR的基因已被鉴定和测序(Kerem, 等人，1989)。CFTR包含约1480个氨基酸，其编码由串联重复的跨膜结构域(其各自含有6个跨膜螺旋和一个核苷酸结合结构域)组成的蛋白质。跨膜结构域对通过大的、极性的、调节(R)-结构域与调节通道活性和细胞运输的多磷酸化位点关联。
囊性纤维化是由诱导CFTR突变的基因缺陷引起。囊性纤维化是人类最常见的致命性遗传性疾病，并影响~0.04%白种个体(Bobadilla等, 2002)，例如，在美国，大约1/2500的婴儿受到影响，和高达1000万人携带单拷贝的缺陷基因而没有明显的疾病作用；而且携带单拷贝基因的受试者表现出对霍乱和腹泻造成的脱水的抵抗增加。这种效应可以解释人群中CF基因的相对高的频率。
与此相反，双拷贝CF相关基因的个体遭受CF衰弱和致命的作用，包括慢性肺部感染。
在囊性纤维化患者中，内源性呼吸道上皮的CFTR的突变未能在肺和其它组织中赋予氯化物和碳酸氢盐渗透至上皮细胞，从而导致降低的顶端阴离子分泌以及离子和液体转运的中断。这种阴离子转运减少引起增强的粘液和病原体在肺部堆积，引发微生物感染，最终导致CF患者死亡。
除了呼吸系统疾病，CF患者还患有胃肠问题和胰腺功能不全，如果不治疗会导致死亡。此外，患有囊性纤维化的女性受试者遭受生育能力降低，而男性则不育。
各种引起疾病的突变已通过CF染色体的CFTR基因的序列分析得到鉴定(Kerem等人，1989)。ΔF508-CFTR，最常见的CF突变(在~90%CF患者中存在于至少1个等位基因中)并发生在约70％囊性纤维化病例中，包含苯丙氨酸508的单个氨基酸缺失。该缺失妨碍初生蛋白质正确折叠，该蛋白继而不能退出内质网(ER)并运输至质膜，然后被快速降解。因此，膜中存在的通道数远小于表达野生型CFTR的细胞中存在的通道数。除了运输受损，该突变还导致通道门控缺陷。事实上，即使ΔF508-CFTR被允许通过低温(27℃)营救到达细胞质膜，在那里它可以充当cAMP-激活的氯离子通道，其活性与WT-CFTR相比显著降低(Pasyk和Foskett, 1995)。
还已鉴定其他发生率较低的改变通道调节或通道传导的突变。在通道调节的突变体情况下，突变的蛋白被适当地运输并定位于质膜，但不能被激活或不能充当氯离子通道(例如位于核苷酸结合结构域内的错义突变)，这些突变的实例为G551D、G178R、G1349D。影响氯离子传导的突变具有CFTR蛋白，其被正确地运输到细胞膜，但其产生减少的氯离子流量(例如位于跨膜域内的错义突变)，这些突变的实例为R117H、R334W。
除了囊性纤维化，CFTR活性的调制还可能有益于其它非直接由CFTR突变引起的疾病，例如，慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病和干燥综合征。
COPD的特征在于进行性和非可逆性的气流限制，这是由于粘液分泌过多、细支气管炎和肺气肿引起。粘液分泌过多和受损的粘液纤毛清除(其常见于COPD)的潜在治疗可以在于使用突变或野生型CFTR的活化剂。具体来说，阴离子通过CFTR分泌增加可以促进流体转运到气道表面液体，以水化粘液和优化纤周流体粘度。所得增强的粘膜纤毛清除会有助于减少与COPD相关的症状。
干眼病的特征在于减少泪液产生和异常泪膜脂质、蛋白和粘蛋白特性。许多因素可导致干眼病，其中一些包括年龄、关节炎、激光原位角膜磨镶术眼科手术、化学/热灼伤、药物、过敏和疾病，如囊性纤维化和干燥综合征。经由CFTR增加阴离子分泌可以增强从角膜内皮细胞和眼睛周围的分泌腺输送流体，并最终提高角膜水化，从而有助于减轻干眼病有关的症状。干燥综合征是一种自身免疫性疾病，其中免疫系统损害整个身体(包括眼、口、皮肤、呼吸组织、肝、阴道和肠)中生产湿气的腺体。随后的症状包括干燥的眼、口和阴道，以及肺病。干燥综合征也与类风湿性关节炎、系统性狼疮、系统性硬化、和多肌炎/皮肌炎有关。该疾病的原因被认为在于缺陷的蛋白质运输，为此，治疗选择是有限的。作为结果，CFTR活性的调节可有助于水化各种器官，并有助于改善相关的症状。
除了CF外，由ΔF508-CFTR引起的缺陷蛋白质运输已被证明是各种各样的其他疾病的潜在基础，特别是其中功能缺陷的内质网(ER)可阻止CFTR蛋白退出细胞，和/或错误折叠的蛋白质被降解的疾病(Morello等, 2000; Shastry, 2003; Zhang等, 2012)。
许多遗传疾病与缺陷的ER加工处理(相当于CF中观察到CFTR的缺陷)相关，诸如聚糖病(glycanosis)CDG类型1、遗传性肺气肿(α-l-抗胰蛋白酶(PiZ变体))、先天性甲状腺功能亢进、成骨不全(类型I、II、或IV前胶原)、遗传性低纤维蛋白原血症(血纤蛋白原)、ACT缺乏症(α-l-抗胰凝乳蛋白酶)、尿崩症(DI)、后叶激素运载蛋白性(neurophyseal)DI(血管加压素激素N2受体)、肾原性DI(水通道蛋白II)、Charcot-Marie Tooth综合征(周围髓磷脂蛋白22)、Perlizaeus-Merzbacher病、神经变性疾病如阿尔茨海默氏病(APP和衰老蛋白)、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病、若干聚谷氨酰胺神经障碍如亨廷顿病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓和延髓肌肉萎缩、齿状红核(dentatorubal)苍白球丘脑下部核萎缩、和肌强直性营养不良、以及海绵状脑病，例如遗传性克雅氏(Creutzfeldt-Jakob)病(朊病毒蛋白加工缺陷)、法布里病(溶酶体a-半乳糖苷酶A)、Straussler-Scheinker综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病和干燥综合征。
除了CFTR活性的增量调节，通过CFTR调节剂的阴离子分泌减少还可能有益于治疗分泌性腹泻，其中作为促分泌素活化的氯离子转运的结果，上皮水转运得到显著增加。该机制涉及cAMP的升高和CFTR的刺激。
不管是什么原因，过量的氯离子转运见于所有腹泻，并导致脱水、酸中毒、生长受损和死亡。急性和慢性腹泻仍然是世界各地主要的医学问题，且是营养不良中的显著因素，导致不到五岁儿童的死亡(5,000,000死亡/年)。另外，在慢性炎性肠病(IBD)和/或获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的患者中，腹泻是一种危险的状况。
因此，需要能够调节CFTR的新化合物。特别地，本发明公开了可作为CFTR调节剂用于治疗囊性纤维化的化合物。本发明还提供了用于生产这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和通过施用本发明的化合物用于治疗囊性纤维化的方法。
附图简述
图1：显示了在TECC测定中对于不同试验化合物浓度下(50、100和200 nM)的比较化合物和本发明化合物测定的电流增加。
发明概述
本发明基于：新化合物的鉴定和它们作为CFTR调节剂起作用的能力且它们可用于治疗囊性纤维化。本发明还提供了用于生产这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和通过施用本发明的化合物用于治疗囊性纤维化的方法。
因此，在本发明的第一方面，本发明提供具有式(I)的化合物：
其中
R1是
- C3-7单环或螺环环烷基，任选被一个或多个独立选择的R2基团取代，
- 4-7元单环或螺环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、N、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R2基团取代，
- C6-10单环或双环芳基，其任选被一个或多个独立选择的R3基团取代，
- 5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的R3取代，或
- 任选被一个或多个独立选择的R4基团取代的C1-6烷基，
各个R2选自
- 卤素，
- OH，
- -CN，
- -OC(=O)C1-4烷基，
- -C(=O)-C1-4烷氧基，
- 氧代，
- C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R5a取代)，和
- C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R5a取代)，
各个R3选自
- 卤素，
- -OH，
- -CN，
- C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R5b取代)，
- C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R5b取代)，
- C2-4烯基(任选被一个或多个独立选择的R5b取代)，
- C3-7单环的环烷基，
- 4-7元单环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，
- 4-7元单环的杂环烯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，
- 5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，和
- -NHSO2-C1-4烷基；
各个R4选自
- 卤素，
- OH，
- C3-7单环的环烷基，
- -CN，和
- C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R5c取代)，
各个R5a，R5b和R5c独立选自
○ 卤素，
○ OH，
○ –OP(=O)2OH，
○ -CN，
○ –NR6aR6b，和
○ C1-4烷氧基；和
各个R6a或R6b独立选自H和C1-4烷基。
在本发明的另一方面，提供具有式(I)的本发明化合物：
其中
R1是
- C3-7环烷基，任选被一个或多个独立选择的R2基团取代，
- 4-7元单环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、N、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R2基团取代，
- C6-10单环或双环芳基，其任选被一个或多个独立选择的R3基团取代，
- 5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的R3取代，或
- 任选被一个或多个独立选择的R4基团取代的C1-6烷基，
各个R2选自
- 卤素，
- OH，
- -CN，
- -OC(=O)C1-4烷基，
- -C(=O)-C1-4烷氧基，
- 氧代，
- C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R5a取代)，和
- C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R5a取代)，
各个R3选自
- 卤素，
- -OH，
- -CN，
- C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R5b取代)，
- C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R5b取代)，
- C3-7环烷基，
- 5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，和
- -NHSO2-C1-4烷基；
各个R4选自
- 卤素，
- OH，
- -CN，和
- C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R5c取代)，
各个R5a，R5b和R5c独立选自
○ 卤素，
○ OH，
○ -CN，
○ –NR6aR6b，和
○ C1-4烷氧基；和
各个R6a或R6b独立选自H和C1-4烷基。
在一个特别的方面，本发明提供用于治疗囊性纤维化的化合物。在一个特别的方面，本发明提供用于治疗由I、II、III、IV、和/或VI类突变引起的囊性纤维化的化合物。
在备选实施方案中，本发明化合物具有增效剂活性。
在另一个特别的方面，本发明化合物对CYP酶显示低活性，这可导致低的药物-药物相互作用潜能，因此可在多重疗法下有利于患者。
在进一步的方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明化合物和药用载体、赋形剂或稀释剂。在一个特别的方面，该药物组合物可另外包含适于与本发明化合物组合使用的其它治疗活性成分。在一个更特别的方面，其它治疗活性成分为治疗囊性纤维化的药物。
此外，本文公开的药物组合物和治疗方法中使用的本发明化合物按照制备和使用是药学上可接受的。
在本发明进一步的方面，本发明提供治疗患有选自本文所列的那些病况且特别是囊性纤维化的哺乳动物特别是人的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的本发明的药物组合物或化合物。
本发明还提供药物组合物，其包含本发明化合物和合适的药用载体、赋形剂或稀释剂，用于医药中。在一个特别的方面，所述药物组合物用于治疗囊性纤维化。
在另外的方面，本发明提供用于合成本发明化合物的方法，该方法具有本文稍后公开的代表性合成方案和途径。
通过考虑随后的详细描述，其它的目的和优点对于本领域技术人员而言是显然的。
应当理解，本发明的化合物可被代谢以产生生物活性的代谢物。
发明详述
定义
下列术语旨在具有下面给出的含义并且用于理解本发明的说明书和预期的范围。
当描述本发明(其可以包括化合物、包含此类化合物的药物组合物以及应用此类化合物和组合物的方法)时，除非另外说明，否则下列术语，如果存在的话，具有下列含义。还应当理解的是，当本文描述时，以下定义的任何部分(moieties)可以被多种取代基取代，并且各自的定义旨在包括如下文所述其范围内的这样取代的部分。除非另外说明，术语“取代的”如下文所定义。还应当理解的是，本文中应用的术语“基团”和“基”被认为是可以互换的。
冠词“一个”和“一种”在本文中可用于指一个(种)或多于一个(种)(即至少一个(种))该冠词的语法指代对象。例如“一个(种)类似物”表示一个(种)类似物或多于一个(种)类似物。
‘烷基’是指具有指定碳原子数目的直链或支链脂肪族烃。特别的烷基具有1至8个碳原子。更特别的是具有1至6个碳原子的低级烷基。进一步特别的基团具有1至4个碳原子。示例性的直链基团包括甲基、乙基、正丙基、和正丁基。支链是指一个或多个低级烷基如甲基、乙基、丙基或丁基连接到线性烷基链，示例性的支链基团包括异丙基、异丁基、叔丁基和异戊基。
‘烷氧基’是指基团–OR26，其中R26是具有指定碳原子数的烷基。特别的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、和1,2-二甲基丁氧基。特别的烷氧基是低级烷氧基，即具有1-6个碳原子。进一步特别的烷氧基具有1-4个碳原子。
‘亚烷基’是指具有指定碳原子数目的二价烯烃基团，特别是具有1-6个碳原子，更特别是1-4个碳原子，其可以是直链或支链。该术语由下列基团举例说明：例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、或-CH(CH3)-等。
‘烯基’是指具有指定碳原子数的一价烯属(不饱和的)烃基。特别的烯基具有2-8个碳原子，更特别地，2-6个碳原子，其可以是直链或支链的并且具有至少1个和特别是1至2个位点的烯属不饱和度。特别的烯基包括乙烯基(-CH=CH2)、正丙烯基(-CH2CH=CH2)、异丙烯基(-C(CH3)=CH2)等。
‘氨基’是指基团-NH2。
‘芳基’是指通过自母体芳族环系的单个碳原子上除去一个氢原子所衍生的单价芳族烃基。特别的芳基是指单环或多环的具有指定环原子数目的芳族环结构。具体地，该术语包括基团，所述基团包括6-10个环成员。当芳基为单环环系时，其优选含有6个碳原子。特别的芳基包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。
‘环烷基’是指单环或多环的具有指定环原子数目的非芳族烃基环结构。环烷基可具有3-10个碳原子，特别是3-7个碳原子。这样的环烷基包括，通过举例的方式，单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
‘氰基’是指基团-CN。
‘卤代’或‘卤素’是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。特别的卤代基团为氟或氯。
当用于描述化合物或化合物上存在的基团时，‘杂’是指在该化合物或基团中的一个或多个碳原子已被氮、氧或硫杂原子所替代。杂可以应用于上述任何烃基，例如：烷基，例如杂烷基；环烷基，例如杂环烷基；芳基，例如杂芳基等，其具有1-4个，且特别是1至3个杂原子，更通常是1或2个杂原子，例如单个杂原子。
‘杂芳基’是指单环或多环的芳族环结构，其包括一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子和指定的环原子数目。特别地，芳族环结构可具有5-10个环成员。杂芳基可以是例如5元的或6元的单环或双环结构，所述双环结构由稠合的5和6元环形成，或者由两个稠合的6元环形成，或者作为另一个实例由两个稠合的5元环形成。各个环可以含有至多4个通常选自氮、硫和氧的杂原子。通常，杂芳基环将含有至多4个杂原子，更通常地至多3个杂原子，更经常至多2个例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。如在咪唑或吡啶的情况下，杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，或者如在吲哚或吡咯氮的情况下，其基本上是非碱性的。通常，杂芳基(包括该环的任何氨基取代基)中存在的碱性氮原子的数量将少于5个。5元的单环杂芳基的实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、噁三唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑和四唑基团。6元的单环杂芳基的实例包括但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶和三嗪。含有与另一个5元环稠合的5元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于咪唑并噻唑和咪唑并咪唑。含有与5元环稠合的6元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、异苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、异吲哚酮、中氮茚、二氢吲哚、异吲哚啉、嘌呤(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、吡唑并嘧啶、三唑并嘧啶、苯并间二氧杂环戊烯和吡唑并吡啶基团。含有二个稠合6元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于喹啉、异喹啉、色满、硫色满(thiochroman)、色烯、异色烯、色满、异色满、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶和蝶啶基团。特别的杂芳基是衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪的那些基团。
代表性杂芳基的实例包括如下：
其中各个Y选自>C(=O)、NH、O和S。
如本文所用的术语‘杂环烷基’是指稳定的单环或多环的非芳族环结构，其包括一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子和指定的环原子数目。非芳族环结构可以具有4-10个环成员，尤其是4-7个环成员。稠合的杂环环系可以包括碳环且仅需要包括一个杂环。杂环的实例包括但不限于吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃、四氢呋喃、四氢噻吩、二噁烷、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑啉酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪、和N-烷基哌嗪如N-甲基哌嗪。进一步的实例包括硫代吗啉及其S-氧化物和S,S-二氧化物(特别是硫代吗啉)。更进一步的实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮、哌嗪酮和N-烷基哌啶如N-甲基哌啶。杂环烷基的具体实例示于下面的说明性实例中：
其中各个W选自CH2、NH、O和S；和各个Y选自NH、O、C(=O)、SO2、和S。
如本文所用的术语‘杂环烯基’是指‘杂环烷基，其中环的一个键被还原，从而该环包含双键。杂环烯基的具体实例示于下面的说明性实例中：
其中各个W选自CH2、NH、O和S；和各个Y选自NH、O、C(=O)、SO2、和S。
‘羟基’是指基团-OH。
‘氧代’是指基团=O。
‘取代’是指其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基替代的基团。
‘磺基’或‘磺酸’是指基团如–SO3H。
‘硫醇’是指基团-SH。
如本文所用的术语‘被一个或多个取代’是指一个至四个取代基。在一种实施方案中，它是指一个至三个取代基。在进一步的实施方案中，它是指一个或两个取代基。在又一种实施方案中，它是指一个取代基。
‘硫代烷氧基’是指基团–SR26，其中R26具有指定碳原子数目且特别是C1-C8烷基。特别的硫代烷氧基是硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代正丙氧基、硫代异丙氧基、硫代正丁氧基、硫代叔丁氧基、硫代仲丁氧基、硫代正戊氧基、硫代正己氧基、和1,2-二甲基硫代丁氧基。特别的硫代烷氧基是低级硫代烷氧基，即具有1-6个碳原子。进一步特别的烷氧基具有1-4个碳原子。
有机合成领域的普通技术人员将认识到，在稳定的、化学上可行的杂环(无论其为芳族或非芳族)中的杂原子的最大数取决于环的大小、不饱和程度以及杂原子的化合价。通常，杂环可以具有1-4个杂原子，只要该杂芳族环是化学上可行的和稳定的。
‘药学上可接受的’意指由联邦或州政府的管理机构或美国以外国家的相应机构已经批准的或可批准的，或者美国药典或其它普遍认可的药典中所列的用于动物并且更特别是用于人的。
‘药学上可接受的盐’是指药学上可接受的并且具有母体化合物所需药理活性的本发明化合物的盐。特别地，此类盐是无毒的，可以是无机的或有机的酸加成盐和碱加成盐。具体地，这样的盐包括：(1)与无机酸或与有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子置换时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土离子、或铝离子；或所述酸性质子与有机碱配位形成的盐，所述有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等。盐还包括仅作为实例的钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；当化合物含有碱性官能团时，盐还包括无毒性的有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语‘药学上可接受的阳离子’是指可接受的酸性官能团的阳离子抗衡离子。此类阳离子的示例为钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等。
‘药学上可接受的媒介物’是指与本发明化合物一起施用的稀释剂、辅助剂、赋形剂或载体。
‘前药’是指化合物，包括本发明化合物的衍生物，其具有可裂解基团并且通过溶剂分解或在生理条件下转变为在体内有药学活性的本发明的化合物。此类实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。
‘溶剂化物’是指通常通过溶剂分解反应与溶剂缔合的化合物的形式。该物理缔合包括氢键。常规的溶剂包括水、乙醇、乙酸等。本发明的化合物可以例如以结晶形式制备，并且可以溶剂化或水化。适当的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物，例如水合物，还包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物两者。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，溶剂化物能够被分离。“溶剂化物”包括溶液-相和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。
‘受试者’包括人类。术语‘人类’、‘患者’和‘受试者’在本文中可以互换使用。
‘有效量’是指当给受试者施用以治疗疾病时足以实现该疾病治疗的本发明化合物的量。“有效量”可取决于化合物、疾病及其严重程度和待治疗受试者的年龄、体重等而变化。
在一种实施方案中，任何疾病或病症的‘治疗(treating或treatment)’是指改善疾病或病症(即阻止疾病或减轻其至少一种临床症状的表现、程度或严重性)。在另一种实施方案中，‘治疗’是指改善至少一种身体参数，其可能是受试者无法察觉的。在又一种实施方案中，‘治疗’是指从身体上(例如可察觉症状的稳定)、生理上(例如身体参数的稳定)或以上两方面调节疾病或病症。在进一步的实施方案中，‘治疗’涉及减缓疾病的进程。
‘本发明化合物’以及等同表述意在包括本文中所述通式的化合物，该表述包括药学上可接受的盐和溶剂化物，例如水合物，以及药学上可接受的盐的溶剂化物，只要上下文中允许。类似地，只要上下文中允许，对于中间体而言，无论其自身是否是要求被保护，意在包括其盐和溶剂化物。
如本文所用的“I类突变”是指干扰蛋白质合成的突变。它们导致在mRNA中引入翻译终止(终止密码子)的过早信号。截短的CFTR蛋白质是不稳定和迅速降解的，所以，净效果是在顶膜无蛋白质。特别地，I类突变是指p.Gly542X(G542X)、W1282X、c.489+1G>T(621+1G>T)、或c.579+1G>T(711+1G>T)的突变。更特别地，I类突变是指G542X；或W1282X的突变。
如本文所用的“II类突变”是指影响蛋白质成熟的突变。这些导致产生不能正确折叠和/或运输至其顶膜上功能位点的CFTR蛋白质。特别地，II类突变是指p.Phe508del(F508del)、p.Ile507del、或p.Asn1303Lys(N1303K)的突变。更特别地，II类突变是指F508del或N1303K的突变。
如本文所用的“III类突变”是指改变CFTR通道调节的突变。该突变CFTR蛋白被正当地运输并定位于质膜，但不能被激活且不能充当氯离子通道。特别地，III类突变是指p.Gly551Asp(G551D)、G551S、R553G；G1349D；S1251N、G178R、S549N的突变。更特别地，III类突变是指G551D、R553G、G1349D、S1251N、G178R或S549N的突变。
如本文所用的“IV类突变”是指影响氯离子传导的突变。CFTR蛋白被正当地运输到细胞膜，但产生减少的氯离子流或“门控缺陷”(大部分是位于跨膜结构域内的错义突变)。特别地，IV类突变是指p.Arg117His(R117H)、R347P、或p.Arg334Trp(R334W)的突变。
如本文所用的“V类突变”是指减少顶膜上正常功能CFTR的水平或导致“传导缺陷”的突变(例如，部分异常剪接突变或低效运输的错义突变)。特别地，V类突变是指c.1210-12T[5] (5T等位基因)、c.3140-26A>G(3272-26A>G)、c.3850-2477C>T(3849+10kbC>T)的突变。
如本文所用的“VI类突变”是指降低CFTR稳定性的突变，所述CFTR存在或影响其他通道的调节，导致CFTR蛋白的固有不稳定性。实际上，尽管有功能，但CFTR蛋白在细胞表面是不稳定的，并通过细胞机制迅速去除和降解。特别地，VI类突变是指拯救的F508del、120del23、N287Y、4326dellTC、或4279insA的突变。更特别地，VI类突变是指拯救的F508del突变。
当本文中涉及范围时，例如但不限于C1-8烷基，该范围的表述应当被视为代表所述范围的每一个值。
本发明化合物的其它衍生物的酸和酸性衍生物形式均具有活性，但酸敏感形式通常在哺乳动物生物体内提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优势(Bundgaard, 1985)。前药包括本领域从业者众所周知的酸性衍生物，例如通过母体酸与适合的醇反应制备的酯，或者通过母体酸化合物与取代的或未取代的胺反应制备的酰胺，或酸酐，或混合酸酐。自本发明化合物侧挂酸性基团衍生的简单的脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是特别有用的前药。在一些情况下，需要制备双酯型前药，例如(酰基氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。特别地，此类前药是本发明化合物的C1-8烷基、C2-8烯基、C6-10任选取代的芳基、和(C6-10芳基)-(C1-4烷基)酯。
如本文所用的术语‘同位素变体’是指化合物，其在构成该化合物的一个或多个原子上含有非天然比例同位素。例如化合物的‘同位素变体’可以含有一个或多个非放射性同位素，例如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N)等。应当理解，在制备此类同位素取代的化合物中，下列原子，如果存在的话，可以变化，以便例如任何氢可以是2H/D，任何碳可以是13C，或任何氮可以是15N，此类原子的存在和配置可由本领域技术人员来确定。同样，本发明可包括含有放射性同位素的同位素变体的制备，在此情况下，例如所得化合物可以用作药物和/或底物组织分布研究。考虑到易于掺入和易于检测，放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)特别有用于该目的。另外，可以制备用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代的化合物，并可用于正电子发射体层摄影(PET)研究，以检测底物受体占有率。
本文提供的化合物的所有同位素变体(无论是否有放射性)均旨在包含在本发明的范围内。
还应当理解，具有相同分子式但不同的性质或它们的原子的键合顺序，或它们的原子在空间的排列的化合物被称为‘异构体’。它们的原子在空间的排列不同的异构体被称为‘立体异构体’。
彼此不互为镜像的立体异构体被称为‘非对映异构体’，那些彼此为非重叠镜像的被称为‘对映异构体’。当化合物具有不对称中心时，例如它与4个不同基团键合时，一对对映异构体是可能的。对映异构体的特征在于其不对称中心的绝对构型，并通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则来描述，或通过其中分子旋转偏振光平面的方式来描述，并指定为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以以个体对映异构体或以其混合物的形式存在。含有等比例对映异构体的混合物被称为‘外消旋混合物’。
本文提供的所有互变异构体形式的化合物意欲包括在本发明范围内。‘互变异构体’是指特定化合物的结构为可互换形式且氢原子和电子位移变化的化合物。因此，两种结构可以通过π电子和原子(通常是H)的移动而处于平衡状态。例如，烯醇和酮是互变异构体，因为它们通过用酸或碱处理可以迅速地互变。互变异构现象的另一个实例是酸式和硝基-形式的苯基硝基甲烷，这同样是通过用酸或碱处理而形成的。互变异构现象的又另一实例如下所示：
。
互变异构形式可能与实现目标化合物的最佳化学反应性和生物活性相关。
本发明化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此，此类化合物可以被制备为个体的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物
除非另有说明，在说明书和权利要求中的特定化合物的描述或命名旨在包括个体对映异构体及其混合物、外消旋体等。用于立体化学确定和立体异构体分离的方法是本领域众所周知的。
应当理解，本发明化合物可以被代谢以产生具有生物活性的代谢物。
本发明
本发明基于可用于治疗囊性纤维化的新化合物的鉴定。
本发明还提供了用于生产这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和通过施用本发明的化合物用于治疗囊性纤维化的方法。
因此，在本发明的一个方面，本发明提供具有式(I)的化合物：
其中
R1是
- C3-7单环或螺环环烷基，任选被一个或多个独立选择的R2基团取代，
- 4-7元单环或螺环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、N、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R2基团取代，
- C6-10单环或双环芳基，其任选被一个或多个独立选择的R3基团取代，
- 5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的R3取代，或
- 任选被一个或多个独立选择的R4基团取代的C1-6烷基，
各个R2选自
- 卤素，
- OH，
- -CN，
- -OC(=O)C1-4烷基，
- -C(=O)-C1-4烷氧基，
- 氧代，
- C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R5a取代)，和
- C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R5a取代)，
各个R3选自
- 卤素，
- -OH，
- -CN，
- C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R5b取代)，
- C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R5b取代)，
- C2-4烯基(任选被一个或多个独立选择的R5b取代)，
- C3-7单环的环烷基，
- 4-7元单环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，
- 4-7元单环的杂环烯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，
- 5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，和
- -NHSO2-C1-4烷基；
各个R4选自
- 卤素，
- OH，
- C3-7单环的环烷基，
- -CN，和
- C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R5c取代)，
各个R5a、R5b和R5c独立选自
○ 卤素，
○ OH，
○ –OP(=O)2OH，
○ -CN，
○ –NR6aR6b，和
○ C1-4烷氧基；和
各个R6a或R6b独立选自H和C1-4烷基。
在本发明的另一方面，提供具有式(I)的本发明化合物：
其中
R1是
- C3-7环烷基，任选被一个或多个独立选择的R2基团取代，
- 4-7元单环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、N、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R2基团取代，
- C6-10单环或双环芳基，其任选被一个或多个独立选择的R3基团取代，
- 5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的R3取代，或
- 任选被一个或多个独立选择的R4基团取代的C1-6烷基，
各个R2选自
- 卤素，
- OH，
- -CN，
- -OC(=O)C1-4烷基，
- -C(=O)-C1-4烷氧基，
- 氧代，
- C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R5a取代)，和
- C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R5a取代)，
各个R3选自
- 卤素，
- -OH，
- -CN，
- C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R5b取代)，
- C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R5b取代)，
- C3-7环烷基，
- 5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，和
- -NHSO2-C1-4烷基；
各个R4选自
- 卤素，
- OH，
- -CN，和
- C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R5c取代)，
各个R5a、R5b和R5c独立选自
○ 卤素，
○ OH，
○ -CN，
○ –NR6aR6b，和
○ C1-4烷氧基；和
各个R6a或R6b独立选自H和C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是C3-7单环或螺环环烷基。在一个具体实施方案中，R1是螺[3.3]庚烷、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一个更具体的实施方案中，R1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是C3-7环烷基。在一个具体实施方案中，R1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是被一个或多个独立选择的R2基团取代的C3-7单环或螺环环烷基并且R2如上所述。在另一实施方案中，R1是螺[3.3]庚烷、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个或多个独立选择的R2基团取代。在一个具体实施方案中，R1是被一个或多个独立选择的R2基团取代的C3-7单环或螺环环烷基。在另一具体实施方案中，R1是螺[3.3]庚烷、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个或多个独立选择的R2基团取代。在一个更具体的实施方案中，R1是被一个R2基团取代的C3-7单环或螺环环烷基。在另一具体实施方案中，R1是螺[3.3]庚烷、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个R2基团取代。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是被一个或多个独立选择的R2基团取代的C3-7环烷基和R2如上所述。在另一实施方案中，R1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个或多个独立选择的R2基团取代。在一个具体实施方案中，R1是被一个或多个独立选择的R2基团取代的C3-7环烷基。在另一具体实施方案中，R1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个或多个独立选择的R2基团取代。在一个更具体的实施方案中，R1是被一个R2基团取代的C3-7环烷基。在另一具体实施方案中，R1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个R2基团取代。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是被一个或多个独立选择的R2基团取代的C3-7环烷基和R2如上所述。在一个具体实施方案中，R1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个或多个独立选择的R2基团取代。在一个具体实施方案中，R2选自卤素、CN、氧代和OH。在一个更具体的实施方案中，R2选自F、Cl、CN、氧代和OH。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是被一个或多个独立选择的R2基团取代的C3-7环烷基和R2如上所述。在一个具体实施方案中，R1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个或多个独立选择的R2基团取代。在一个具体实施方案中，R2是C1-4烷基，任选被一个或多个独立选择的R5a取代，其中R5a如上定义。在一个更具体的实施方案中，R2是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3。在另一更具体的实施方案中，R2是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自被一个或多个独立选择的R5a任选取代。在又另一个更具体的实施方案中，R2是C1-4烷基，任选被一个或多个独立选择的R5a取代，其中R5a是F、Cl、OH、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在另一个更具体的实施方案中，R2是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自任选被一个或多个独立选择的R5a取代，其中R5a是F、Cl、OH、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在最具体的实施方案中，R2是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、–CH2–OH、–C(OH)(CH3)2、-CF3、–CH2–CHF2、-CH2CH2OCH3或-CH2CH2N(CH3)2。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是被一个或多个独立选择的R2基团取代的C3-7环烷基和R2如上所述。在另一实施方案中，R1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个或多个独立选择的R2基团取代。在一个具体实施方案中，R2是C1-4烷氧基，任选被一个或多个独立选择的R5a取代，其中R5a如上定义。在一个具体实施方案中，R2是–OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2。在一个具体实施方案中，R2是–OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R5a取代。在另一具体实施方案中，R2是C1-4烷氧基，任选被一个或多个独立选择的R5a取代，其中R5a是F、Cl、OH、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R2是–OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R5a取代，其中R5a是F、Cl、OH、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在最具体的实施方案中，R2是–OCH3、–OCH2–CH3、O-CF3、–OCH2–CHF2、-OCH2CH2OCH3或-OCH2CH2N(CH3)2。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是4-7元单环或螺环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、N、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R2基团取代和R2如上所述。在另一实施方案中，R1是氧杂-螺[3.3]庚烷、氮杂-螺[3.3]庚烷、氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷、二氮杂-螺[3.3]庚烷、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自被一个或多个独立选择的R2基团取代。在一个具体实施方案中，R1是4-7元单环或螺环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、N、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R2基团取代。在另一具体实施方案中，R1是氧杂-螺[3.3]庚烷、氮杂-螺[3.3]庚烷、氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷、二氮杂-螺[3.3]庚烷、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自被一个或多个独立选择的R2基团取代。在一个更具体的实施方案中，R1是4-7元单环或螺环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、N、和S的杂原子，被一个R2基团取代。在另一具体实施方案中，R1是氧杂-螺[3.3]庚烷、氮杂-螺[3.3]庚烷、氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷、二氮杂-螺[3.3]庚烷、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自被一个R2基团取代。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是4-7元单环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、N、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R2基团取代和R2如上所述。在另一实施方案中，R1是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自被一个或多个独立选择的R2基团取代。在一个具体实施方案中，R1是4-7元单环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、N、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R2基团取代。在另一具体实施方案中，R1是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自被一个或多个独立选择的R2基团取代。在一个更具体的实施方案中，R1是4-7元单环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、N、和S的杂原子，被一个R2基团取代。在另一具体实施方案中，R1是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自被一个R2基团取代。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是4-7元单环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、N、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R2基团取代和R2如上所述。在一个具体实施方案中，R1是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自被一个或多个独立选择的R2基团取代。在一个具体实施方案中，R2选自卤素、CN、氧代和OH。在一个更具体的实施方案中，R2选自F、Cl、CN、氧代和OH。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是4-7元单环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、N、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R2基团取代和R2如上所述。在一个具体实施方案中，R1是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自被一个或多个独立选择的R2基团取代。在一个具体实施方案中，R2选自-OC(=O)CH3、-OC(=O)CH2CH3和-OC(=O)CH(CH3)2。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是4-7元单环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、N、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R2基团取代和R2如上所述。在一个具体实施方案中，R1是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自被一个或多个独立选择的R2基团取代。在一个具体实施方案中，R2是–CH3、-CH2CH3、CH(CH3)2或-C(CH3)3。在另一更具体的实施方案中，R2是–CH3、-CH2CH3、CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自任选被一个或多个独立选择的R5a取代。在又另一个更具体的实施方案中，R2是C1-4烷基，任选被一个或多个独立选择的R5 a取代，其中R5a是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在另一个更具体的实施方案中，R2是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或- C(CH3)3，其各自任选被一个或多个独立选择的R5a取代，其中R5a是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在最具体的实施方案中，R2是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、–CH2–OH、–C(OH)(CH3)2、-CF3、–CH2–CHF2、-CH2CH2OCH3或-CH2CH2N(CH3)2。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是4-7元单环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、N、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R2基团取代和R2如上所述。在一个具体实施方案中，R1是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自被一个或多个独立选择的R2基团取代。在一个具体实施方案中，R2是C1-4烷氧基，任选被一个或多个独立选择的R5a取代，其中R5a如上定义。在一个更具体的实施方案中，R2是–OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R5a取代。在另一更具体的实施方案中，R2是C1-4烷氧基，任选被一个或多个独立选择的R5a取代，其中R5a是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在又另一个更具体的实施方案中，R2是–OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R5a取代，其中R5a是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是C6-10单环或双环芳基。在一个具体实施方案中，R1是苯基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是任选被一个或多个独立选择的R3基团取代的C6-10单环或双环芳基和R3如上所述。在另一实施方案中，R1是被一个或多个独立选择的R3基团取代的苯基。在一个具体实施方案中，R1是C6-10单环或双环芳基，被一个或多个独立选择的R3基团取代。在另一具体实施方案中，R1是被一个或多个独立选择的R3基团取代的苯基。在一个更具体的实施方案中，R1是C6-10单环或双环芳基，被一个R3基团取代。在另一具体实施方案中，R1是被一个R3基团取代的苯基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是C6-10单环或双环芳基，被一个或多个独立选择的R3基团取代和R3如上所述。在一个具体实施方案中，R1是被一个或多个独立选择的R3基团取代的苯基。在一个具体实施方案中，R3选自卤素、CN和OH。在一个更具体的实施方案中，R3选自F、Cl、CN和OH。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是C6-10单环或双环芳基，被一个或多个独立选择的R3基团取代和R3如上所述。在一个具体实施方案中，R1是被一个或多个独立选择的R3基团取代的苯基。在一个具体实施方案中，R3是C1-4烷基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b如上定义。在一个更具体的实施方案中，R3是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代。在另一更具体的实施方案中，R3是C1-4烷基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、–OP(=O)2OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在又另一个更具体的实施方案中，R3是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、–OP(=O)2OH、CN或-OCH3。在另一个更具体的实施方案中，R3是C1-4烷基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、–OP(=O)2OH、CN或-OCH3。在又另一更具体的实施方案中，R3是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、–OP(=O)2OH、CN或-OCH3,。在最具体的实施方案中，R3是–CH3、-CH2CH3、CH(CH3)2、-C(CH3)3、–CH2–OH、–CH2–OP(=O)2OH、–C(OH)(CH3)2、-CF3、–CH2–CHF2、-CH2CH2OCH3或-CH2CH2N(CH3)2。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是C6-10单环或双环芳基，被一个或多个独立选择的R3基团取代和R3如上所述。在一个具体实施方案中，R1是被一个或多个独立选择的R3基团取代的苯基。在一个具体实施方案中，R3是C1-4烷基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b如上定义。在一个更具体的实施方案中，R3是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代。在另一更具体的实施方案中，R3是C1-4烷基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在又另一个更具体的实施方案中，R3是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在最具体的实施方案中，R3是–CH3、-CH2CH3、CH(CH3)2、-C(CH3)3、–CH2–OH、–C(OH)(CH3)2、-CF3、–CH2–CHF2、-CH2CH2OCH3或-CH2CH2N(CH3)2。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是C6-10单环或双环芳基，被一个或多个独立选择的R3基团取代和R3如上所述。在一个具体实施方案中，R1是被一个或多个独立选择的R3基团取代的苯基。在一个具体实施方案中，R3是C1-4烷氧基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b如上定义。在一个更具体的实施方案中，R3是–OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代。在另一更具体的实施方案中，R3是C1-4烷氧基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、–OP(=O)2OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在又另一个更具体的实施方案中，R3是–OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、–OP(=O)2OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在另一个更具体的实施方案中，R3是C1-4烷氧基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、–OP(=O)2OH、CN或-OCH3。在又另一个更具体的实施方案中，R3是–OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、–OP(=O)2OH、CN或-OCH3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是C6-10单环或双环芳基，被一个或多个独立选择的R3基团取代和R3如上所述。在一个具体实施方案中，R1是被一个或多个独立选择的R3基团取代的苯基。在一个具体实施方案中，R3是C1-4烷氧基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b如上定义。在一个更具体的实施方案中，R3是–OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代。在另一更具体的实施方案中，R3是C1-4烷氧基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在又另一个更具体的实施方案中，R3是–OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是C6-10单环或双环芳基，被一个或多个独立选择的R3基团取代和R3如上所述。在一个具体实施方案中，R1是被一个或多个独立选择的R3基团取代的苯基。在一个具体实施方案中，R3是C2-4烯基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b如上定义。在一个更具体的实施方案中，R3是–CH=CH2、–CH=CH-CH3、–CH=CH-CH2CH3、-CH2-CH=CH-CH3、-CH2-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、–CH=CH(CH3)或-C(CH3)=CH(CH3)，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代。在另一更具体的实施方案中，R3是C2-4烯基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在又另一个更具体的实施方案中，R3是–CH=CH2、–CH=CH-CH3、–CH=CH-CH2CH3、-CH2-CH=CH-CH3、-CH2-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、–CH=CH(CH3)或-C(CH3)=CH(CH3)，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在最具体的实施方案中，R3是–CH=CH2、–CH=CH-CH3、–CH=CH-CH2CH3、-CH2-CH=CH-CH3、-CH2-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、–CH=CH(CH3)或-C(CH3)=CH(CH3)。在另一个最具体的实施方案，R3是–CH=CH-CH2-OCH3、–CH=CH-CH2-OCH2CH3、–CCH3=CH-CH2-OCH3或–CH=CCH3-CH2-OCH2CH3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是C6-10单环或双环芳基，被一个或多个独立选择的R3基团取代和R3如上所述。在一个具体实施方案中，R1是被一个或多个独立选择的R3基团取代的苯基。在一个具体实施方案中，R3是C3-7环烷基。在一个更具体的实施方案中，R3是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在最具体的实施方案中，R3是环丙基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是C6-10单环或双环芳基，被一个或多个独立选择的R3基团取代和R3如上所述。在一个具体实施方案中，R1是被一个或多个独立选择的R3基团取代的苯基。在一个具体实施方案中，R3是4-7元单环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子。在一个更具体的实施方案中，R3是四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是C6-10单环或双环芳基，被一个或多个独立选择的R3基团取代和R3如上所述。在一个具体实施方案中，R1是被一个或多个独立选择的R3基团取代的苯基。在一个具体实施方案中，R3是4-7元单环的杂环烯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子。在一个更具体的实施方案中，R3是二氢吡喃基或四氢吡啶基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是C6-10单环或双环芳基，被一个或多个独立选择的R3基团取代和R3如上所述。在一个具体实施方案中，R1是被一个或多个独立选择的R3基团取代的苯基。在一个具体实施方案中，R3是5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子。在一个更具体的实施方案中，R3是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是C6-10单环或双环芳基，被一个或多个独立选择的R3基团取代和R3如上所述。在一个具体实施方案中，R1是被一个或多个独立选择的R3基团取代的苯基。在一个具体实施方案中，R3是-NHSO2-CH3或-NHSO2-CH2CH3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子。在一个具体实施方案中，R1是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。在一个更具体的实施方案中，R1是吡唑基、噻唑基或噻吩基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，任选被一个或多个独立选择的R3基团取代和R3如上所述。在另一实施方案中，R1是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的R3基团取代。在一个具体实施方案中，R1是5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R3基团取代。在另一具体实施方案中，R1是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的R3基团取代。在一个更具体的实施方案中，R1是5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个R3基团取代。在另一具体实施方案中，R1是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各自被一个R3基团取代。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R3基团取代和R3如上所述。在一个具体实施方案中，R1是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的R3基团取代。在一个具体实施方案中，R3选自卤素、CN和OH。在一个更具体的实施方案中，R3选自F、Cl、CN和OH。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R3基团取代和R3如上所述。在一个具体实施方案中，R1是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的R3基团取代。在一个具体实施方案中，R3是C1-4烷基、任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b如上定义。在一个更具体的实施方案中，R3是–CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代。在另一更具体的实施方案中，R3是C1-4烷基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、–OP(=O)2OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在又另一个更具体的实施方案中，R3是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5a是F、Cl、OH、–OP(=O)2OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在另一个更具体的实施方案中，R3是C1-4烷基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、–OP(=O)2OH、CN或-OCH3。在又另一个更具体的实施方案中，R3是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5a是F、Cl、OH、–OP(=O)2OH、CN或-OCH3。在最具体的实施方案中，各个R3独立选自–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、–CH2–OH、–CH2–OP(=O)2OH、–C(OH)(CH3)2、-CF3、–CH2–CHF2、-CH2CH2OCH3和-CH2CH2N(CH3)2。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R3基团取代和R3如上所述。在一个具体实施方案中，R1是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的R3基团取代。在一个具体实施方案中，R3是C1-4烷基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b如上定义。在一个更具体的实施方案中，R3是–CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代。在另一更具体的实施方案中，R3是C1-4烷基、任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在又另一个更具体的实施方案中，R3是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5a是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在最具体的实施方案中，R3是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R3基团取代和R3如上所述。在一个具体实施方案中，R1是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的R3基团取代。在另一更具体的实施方案中，R3是C1-4烷氧基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、–OP(=O)2OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在又另一个更具体的实施方案中，R3是–OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、–OP(=O)2OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在另一个更具体的实施方案中，R3是C1-4烷氧基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、–OP(=O)2OH、CN或-OCH3。在又另一个更具体的实施方案中，R3是–OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、–OP(=O)2OH、CN或-OCH3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R3基团取代和R3如上所述。在一个具体实施方案中，R1是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的R3基团取代。在一个具体实施方案中，R3是C1-4烷氧基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b如上定义。在一个更具体的实施方案中，R3是–OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代。在另一更具体的实施方案中，R3是C1-4烷氧基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在又另一个更具体的实施方案中，R3是–OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R3基团取代和R3如上所述。在一个具体实施方案中，R1是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的R3基团取代。在一个具体实施方案中，R3是C2-4烯基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b如上定义。在一个更具体的实施方案中，R3是–CH=CH2、–CH=CH-CH3、–CH=CH-CH2CH3、-CH2-CH=CH-CH3、-CH2-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、–CH=CH(CH3)或-C(CH3)=CH(CH3)，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代。在另一更具体的实施方案中，R3是C2-4烯基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在又另一个更具体的实施方案中，R3是–CH=CH2、–CH=CH-CH3、–CH=CH-CH2CH3、-CH2-CH=CH-CH3、-CH2-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、–CH=CH(CH3)或-C(CH3)=CH(CH3)，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在最具体的实施方案中，R3是–CH=CH2、–CH=CH-CH3、–CH=CH-CH2CH3、-CH2-CH=CH-CH3、-CH2-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、–CH=CH(CH3)或-C(CH3)=CH(CH3)。在另一个最具体的实施方案中，R3是–CH=CH-CH2-OCH3、–CH=CH-CH2-OCH2CH3、–CCH3=CH-CH2-OCH3或–CH=CCH3-CH2-O CH2CH3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R3基团取代和R3如上所述。在一个具体实施方案中，R1是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的R3基团取代。在一个具体实施方案中，R3是C3-7环烷基。在一个更具体的实施方案中，R3是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在最具体的实施方案中，R3是环丙基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R3基团取代和R3如上所述。在一个具体实施方案中，R1是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的R3基团取代。在一个具体实施方案中，R3是4-7元单环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子。在一个更具体的实施方案中，R3是四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R3基团取代和R3如上所述。在一个具体实施方案中，R1是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的R3基团取代。在一个具体实施方案中，R3是4-7元单环的杂环烯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子。在一个更具体的实施方案中，R3是二氢吡喃基或四氢吡啶基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R3基团取代和R3如上所述。在一个具体实施方案中，R1是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的R3基团取代。在一个具体实施方案中，R3是5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子。在一个更具体的实施方案中，R3是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
在一个实施方案中，本发明化合物是根据式I的化合物，其中R1是5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R3基团取代和R3如上所述。在一个具体实施方案中，R1是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的R3基团取代。在一个具体实施方案中，R3是-NHSO2-CH3或-NHSO2-CH2CH3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是5-6元单环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R3基团取代，其中两个相邻的R3基团连同其连接的碳原子一起形成8-10元稠合双环。在一个具体实施方案中，R1是
。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是C1-6烷基。在一个具体实施方案中，R1是–CH3、-CH2-CH3、–CH(CH3)2、–C(CH3)3、-C(CH3)2-CH3或-C(CH3)H-C(CH3)2H。在一个更具体的实施方案中，R1是-C(CH3)3或-CH2CH(CH3)2。在最具体的实施方案中，R1是-C(CH3)3。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是被一个或多个独立选择的R4基团取代的C1-6烷基。在一个具体实施方案中，R1是被一个、两个或三个独立选择的R4基团取代的C1-6烷基。在一个更具体的实施方案中，R1是被一个R4基团取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是被一个或多个独立选择的R4基团取代的C1-6烷基。在一个具体实施方案中，R1是–CH3、-CH2-CH3、–CH(CH3)2、–C(CH3)3、-C(CH3)2-CH3或-CH(CH3) -CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的R4基团取代。在另一具体实施方案中，R1是被一个或多个独立选择的R4基团(选自F、Cl、OH和CN)取代的C1-6烷基。在一个具体实施方案中，R1是–CH3、-CH2-CH3、–CH(CH3)2、–C(CH3)3、-C(CH3)2-CH3或-CH(CH3) -CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的R4基团(选自F、Cl、OH和CN)取代。在最具体的实施方案中，R1是–CF3、-CH2CF3、-CH(OH)CF3、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、-C(CH3)2-CH2-OH、-CH2-CN或-CH2-CH2-CN。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是被一个或多个独立选择的R4基团取代的C1-6烷基。在一个具体实施方案中，R1是–CH3、-CH2-CH3、–CH(CH3)2、–C(CH3)3、-C(CH3)2-CH3或-CH(CH3)-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的R4基团取代和R4是C3-7环烷基。在另一具体实施方案中，R1是被一个或多个独立选择的R4基团(选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基)取代的C1-6烷基。在一个具体实施方案中，R1是–CH3、-CH2-CH3、–CH(CH3)2、–C(CH3)3、-C(CH3)2-CH3或-CH(CH3)-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的R4基团(选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基)取代。在最具体的实施方案中，R1是–CH2-环丙基或–CH(CH3)-环丙基。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是被一个或多个独立选择的R4基团取代的C1-6烷基，其中R4是任选被一个或多个独立选择的R5c取代的C1-4烷氧基。在一个具体实施方案中，R1是–CH3、-CH2-CH3,–CH(CH3)2、–C(CH3)3、-C(CH3)2-CH3或-CH(CH3)-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的R4基团取代，其中R4是任选被一个或多个独立选择的R5c取代的C1-4烷氧基。在一个更具体的实施方案中，R4是-OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R5c取代。在另一更具体的实施方案中，R4是任选被一个或多个独立选择的R5c取代的C1-4烷氧基，其中R5c选自F、Cl、OH、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NH(CH3)或-N(CH3)2。在另一个更具体的实施方案中，R4是–OCH3、–OCH2–CH3或–OCH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的R5c取代和各个R5c是F、Cl、OH、-CN、-OCH3、-OCH2CH3,–NH(CH3)或-N(CH3)2。在最具体的实施方案中，R4是–OCH3、–OCH2–CH3、O-CF3、–OCH2–CHF2、-OCH2CH2OCH3或-OCH2CH2N(CH3)2。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是
其中R4a是任选被一个或多个独立选择的卤素、CN、C1-4烷氧基或C3-7单环的环烷基取代的C1-5烷基。在一个具体实施方案中，R4a是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3，其各自任选被一个或多个独立选择的卤素、CN、C1-4烷氧基或C3-7单环的环烷基取代。在一个具体实施方案中，R4a是任选被一个或多个独立选择的F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、环丙基、环丁基或环戊基取代的C1-5烷基。在另一具体实施方案中，R4a是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3，其各自任选被一个或多个独立选择的F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、环丙基、环丁基或环戊基取代。在最具体的实施方案中，R4a是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。在另一最具体的实施方案中，R4a 是–CF3、-CH2CF3或-CH2CN。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据式I的化合物，其中R1是
其中R4b是C3-7单环的环烷基。在一个具体实施方案中，R4b是环丙基、环丁基或环戊基。在一个更具体的实施方案中，R4b是环丙基。
在一个实施方案种，本发明化合物是根据式IIa的化合物，
IIa
其中R3如上所述和下标n是0、1或2。
在另一实施方案中，本发明化合物是根据式IIb的化合物
IIb
其中R3如上所述和下标n是0、1或2。
在一个实施方案中，本发明化合物是根据式IIa的化合物，其中下标n是0。
在一个实施方案中，本发明化合物是根据式IIb的化合物，其中下标n是0。
在一个实施方案中，本发明化合物是根据式IIa的化合物，其中下标n是1或2，其中各个R3独立选自卤素、CN和OH。在一个更具体的实施方案中，各个R3独立选自F、Cl、CN和OH。
在一个实施方案中，本发明化合物是根据式IIb的化合物，其中下标n是1或2，其中各个R3独立选自卤素、CN和OH。在一个更具体的实施方案中，各个R3独立选自F、Cl、CN和OH。
在一个实施方案中，本发明化合物是根据式IIa的化合物，其中下标n是1或2，其中各个R3独立选自C1-4烷基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b如上定义。在一个更具体的实施方案中，R3独立选自–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2和-C(CH3)3，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代。在另一更具体的实施方案中，各个R3独立选自C1-4烷基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、–OP(=O)2OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在又另一个更具体的实施方案中，各个R3独立选自–CH3、-CH2CH3、CH(CH3)2和-C(CH3)3，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、–OP(=O)2OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在最具体的实施方案中，各个R3独立选自–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、–CH2–OH、–CH2–OP(=O)2OH、–C(OH)(CH3)2、-CF3、–CH2–CHF2、-CH2CH2OCH3和-CH2CH2N(CH3)2。
在一个实施方案中，本发明化合物是根据式IIb的化合物，其中下标n是1或2，其中各个R3独立选自C1-4烷基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b如上定义。在一个更具体的实施方案中，R3独立选自–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2和-C(CH3)3，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代。在另一更具体的实施方案中，各个R3独立选自C1-4烷基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、–OP(=O)2OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在又另一个更具体的实施方案中，各个R3独立选自–CH3、-CH2CH3、CH(CH3)2和-C(CH3)3，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、–OP(=O)2OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在最具体的实施方案中，各个R3独立选自–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、–CH2–OH、–CH2–OP(=O)2OH、–C(OH)(CH3)2、-CF3、–CH2–CHF2、-CH2CH2OCH3和-CH2CH2N(CH3)2。
在一个实施方案中，本发明化合物是根据式IIa的化合物，其中下标n是1或2，其中各个R3独立选自C1-4烷基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b如上定义。在一个更具体的实施方案中，R3独立选自–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2和-C(CH3)3，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代。在另一更具体的实施方案中，各个R3独立选自C1-4烷基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在又另一个更具体的实施方案中，各个R3独立选自–CH3、-CH2CH3、CH(CH3)2和-C(CH3)3，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在最具体的实施方案中，各个R3独立选自–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、–CH2–OH、–C(OH)(CH3)2、-CF3、–CH2–CHF2、-CH2CH2OCH3和-CH2CH2N(CH3)2。
在一个实施方案中，本发明化合物是根据式IIb的化合物，其中下标n是1或2，其中各个R3独立选自C1-4烷基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b如上定义。在一个更具体的实施方案中，R3独立选自–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2和-C(CH3)3，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代。在另一更具体的实施方案中，各个R3独立选自C1-4烷基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在又另一个更具体的实施方案中，各个R3独立选自–CH3、-CH2CH3、CH(CH3)2和-C(CH3)3，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在最具体的实施方案中，各个R3独立选自–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、–CH2–OH、–C(OH)(CH3)2、-CF3、–CH2–CHF2、-CH2CH2OCH3和-CH2CH2N(CH3)2。
在一个实施方案中，本发明化合物是根据式IIa的化合物，其中下标n是1或2，其中各个R3独立选自C1-4烷氧基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b如上定义。在一个更具体的实施方案中，各个R3独立选自–OCH3、-OCH2CH3和-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代。在另一更具体的实施方案中，各个R3独立选自C1-4烷氧基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在又另一个更具体的实施方案中，各个R3独立选自–OCH3、-OCH2CH3和-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。
在一个实施方案中，本发明化合物是根据式IIb的化合物，其中下标n是1或2，其中各个R3独立选自C1-4烷氧基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b如上定义。在一个更具体的实施方案中，各个R3独立选自–OCH3、-OCH2CH3和-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代。在另一更具体的实施方案中，各个R3独立选自C1-4烷氧基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在又另一个更具体的实施方案中，各个R3独立选自–OCH3、-OCH2CH3和-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。
在一个实施方案中，本发明化合物是根据式IIa的化合物，其中下标n是1或2，其中各个R3独立选自C2-4烯基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b如上定义。在一个更具体的实施方案中，R3是–CH=CH2、–CH=CH-CH3、–CH=CH-CH2CH3、-CH2-CH=CH-CH3、-CH2-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、–CH=CH(CH3)或-C(CH3)=CH(CH3)，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代。在另一更具体的实施方案中，R3是C2-4烯基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在又另一个更具体的实施方案中，R3是–CH=CH2、–CH=CH-CH3、–CH=CH-CH2CH3、-CH2-CH=CH-CH3、-CH2-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、–CH=CH(CH3)或-C(CH3)=CH(CH3)，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在最具体的实施方案中，R3是–CH=CH2、–CH=CH-CH3、–CH=CH-CH2CH3、-CH2-CH=CH-CH3、-CH2-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、–CH=CH(CH3)或-C(CH3)=CH(CH3)。在另一个更具体的实施方案中，R3是–CH=CH-CH2-OCH3、–CH=CH-CH2-OCH2CH3、–CCH3=CH-CH2-OCH3或–CH=CCH3-CH2-OCH2CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是根据式IIb的化合物，其中下标n是1或2，其中各个R3独立选自C2-4烯基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b如上定义。在一个更具体的实施方案中，R3是–CH=CH2、–CH=CH-CH3、–CH=CH-CH2CH3、-CH2-CH=CH-CH3、-CH2-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、–CH=CH(CH3)或-C(CH3)=CH(CH3)，其各自任选被一个或多个独立选择的R5 b取代。在另一更具体的实施方案中，R3是C2-4烯基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在又另一个更具体的实施方案中，R3是–CH=CH2、–CH=CH-CH3、–CH=CH-CH2CH3、-CH2-CH=CH-CH3、-CH2-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、–CH=CH(CH3)或-C(CH3)=CH(CH3)，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在最具体的实施方案中，R3是–CH=CH2、–CH=CH-CH3、–CH=CH-CH2CH3、-CH2-CH=CH-CH3、-CH2-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、–CH=CH(CH3)或-C(CH3)=CH(CH3)。在另一个更具体的实施方案中，R3是–CH=CH-CH2-OCH3、–CH=CH-CH2-OCH2CH3、–CCH3=CH-CH2-OCH3或–CH=CCH3-CH2-OCH2CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是根据式IIa的化合物，其中下标n是1或2，其中各个R3独立选自C3-7环烷基。在一个更具体的实施方案中，各个R3独立选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在最具体的实施方案中，R3是环丙基。
在一个实施方案中，本发明化合物是根据式IIb的化合物，其中下标n是1或2，其中各个R3独立选自C3-7环烷基。在一个更具体的实施方案中，各个R3独立选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在最具体的实施方案中，R3是环丙基。
在一个实施方案中，本发明化合物是根据式IIa的化合物，其中下标n是1或2，其中各个R3独立选自4-7元单环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子。在一个具体实施方案中，各个R3独立选自四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。
在一个实施方案中，本发明化合物是根据式IIb的化合物，其中下标n是1或2，其中各个R3独立选自4-7元单环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子。在一个具体实施方案中，各个R3独立选自四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。
在一个实施方案中，本发明化合物是根据式IIa的化合物，其中下标n是1或2，其中各个R3独立选自4-7元单环的杂环烯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子。在一个具体实施方案中，各个R3独立选自二氢吡喃基和四氢吡啶基。
在一个实施方案中，本发明化合物是根据式IIb的化合物，其中下标n是1或2，其中各个R3独立选自4-7元单环的杂环烯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、或S的杂原子。在一个具体实施方案中，各个R3独立选自二氢吡喃基和四氢吡啶基。
在一个实施方案中，本发明化合物是根据式IIIa或IIIb的化合物：
其中R2如上所述。
在一个实施方案中，本发明化合物是根据式IIIa或IIIb的化合物，其中R2选自卤素、CN、氧代和OH。在一个更具体的实施方案中，R2选自F、Cl、CN、氧代和OH。
在一个实施方案中，本发明化合物是根据式IIIa或IIIb的化合物，其中R2是C1-4烷基，任选被一个或多个独立选择的R5a取代，其中R5a如上定义。在一个更具体的实施方案中，R2是–CH3、-CH2CH3、CH(CH3)2或-C(CH3)3。在另一更具体的实施方案中，R2是–CH3、-CH2CH3、CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自任选被一个或多个独立选择的R5a取代。在又另一个更具体的实施方案中，R2是C1-4烷基，任选被一个或多个独立选择的R5a取代，其中R5a是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在另一个更具体的实施方案中，R2是–CH3、-CH2CH3、CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自任选被一个或多个独立选择的R5a取代，其中R5a是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在最具体的实施方案中，R2是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、–CH2–OH、–C(OH)(CH3)2、-CF3、–CH2–CHF2、-CH2CH2OCH3或-CH2CH2N(CH3)2。
在一个实施方案中，本发明化合物是根据式IIIa或IIIb的化合物，其中R2是C1-4烷氧基，任选被一个或多个独立选择的R5a取代，其中R5a如上定义。在一个具体实施方案中，R2是–OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2。在一个具体实施方案中，R2是–OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R5a取代。在另一具体实施方案中，R2是C1-4烷氧基，任选被一个或多个独立选择的R5a取代，其中R5a是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R2是–OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R5a取代，其中R5a是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。在最具体的实施方案中，R2是–OCH3、–OCH2–CH3、O-CF3、–OCH2–CHF2、-OCH2CH2OCH3或-OCH2CH2N(CH3)2。
在一个实施方案中，本发明化合物选自：
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺,
2-(2-羟基苯甲酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-(1-羟基环丙烷甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
5,5,7,7-四甲基-2-(2-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-(2,4-二氟苯甲酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-(1-(羟基甲基)环丙烷甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-(3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺,
1-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基氨基甲酰基)环丙烷甲酸甲酯,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
5-叔丁基-N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-氟烟酰胺,
2-(4-氟-2-羟基苯甲酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-(2-羟基丙酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-6-氟吡啶酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-氯-1H-吡唑-3-甲酰胺,
2-(2-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯甲酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-(2-(1H-咪唑-2-基)苯甲酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
5,5,7,7-四甲基-2-(2-(甲基磺酰胺基)苯甲酰氨基)-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺,
4-溴-N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-氯-5-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺,
2-(2-羟基-3,3-二甲基丁酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-(2-羟基-3-甲基丁酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-(1-(羟基甲基)环丁烷甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
4-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基乙酸酯，和
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明化合物选自
顺式-2-[[2-氟环丙烷羰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺, 对映体1,
顺式-2-[[2-氟环丙烷羰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺, 对映体2,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
2-[(2-羟基-4-甲基-戊酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[(3,3-二氟环丁烷羰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[(2,2-二氟环丙烷羰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-氯-5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
2-[[2-羟基-3-甲基-丁酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺, 对映体1,
2-[[2-羟基-3-甲基-丁酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺, 对映体2,
2-(2-羟基丁酰基氨基)-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-酰胺,
5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-酰胺,
2-[(3-羟基-3-甲基-丁酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
5,5,7,7-四甲基-2-[[3,3,3-三氟-2-(羟基甲基)丙酰基]氨基]-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-(3-羟基丁酰基氨基)-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[1-(1-羟基乙基)环丙烷羰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[(2-环丙基-2-羟基-乙酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
5-(1-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-甲酸(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-酰胺,
2-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基氨基甲酰基)-环丙烷甲酸乙酯,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-[(E)-3-甲氧基丙-1-烯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
2-[(2-羟基乙酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[(3-羟基-4-甲基-戊酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[(3-环丙基-3-羟基-丙酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
5,5,7,7-四甲基-2-[(4,4,4-三氟-3-羟基-丁酰基)氨基]-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[(3-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-氰基-1H-吡唑-3-甲酰胺,
2-[[2-(羟基甲基)-3-甲基-丁酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(1,2-二羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
2-[[(2S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[(2R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[1-[1-羟基乙基]环丙烷羰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[1-[1-羟基乙基]环丙烷羰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-(羟基甲基)-1-甲基-吡唑-3-甲酰胺,
2-[(2-羟基-2,3,3-三甲基-丁酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[2-(羟基甲基)环丙烷羰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[(1S,2S)-2-(羟基甲基)环丙烷羰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[2-(环丙基甲基)-3-羟基-丙酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[2-(羟基甲基)-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[2-(羟基甲基)丁酰基氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[(1R,3R)-3-(羟基甲基)-2,2-二甲基-环丙烷羰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
2-[[2-(羟基甲基)-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[2-(羟基甲基)-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[1-(羟基甲基)-2,2-二甲基-环丙烷羰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
[5-[(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)氨基甲酰基]吡唑-1-基]甲基二氢磷酸酯,
[3-[(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)氨基甲酰基]吡唑-1-基]甲基二氢磷酸酯,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(2,3-二氢-1,4-二氧杂环己烯-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，和
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
在又另一实施方案中，本发明化合物选自：
2-[[2-(环丙基甲基)-3-羟基-丙酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺, 对映体1,
2-[[2-(环丙基甲基)-3-羟基-丙酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺, 对映体2,
2-[[(2S)-3-环丙基-2-羟基-丙酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[(1R)-1-(羟基甲基)-2,2-二甲基-环丙烷羰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(2-异丙氧基乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
[3-[(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)氨基甲酰基]-4-甲基-吡唑-1-基]甲基二氢磷酸酯,
[5-[(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)氨基甲酰基]-4-甲基-吡唑-1-基]甲基二氢磷酸酯,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-氧代-1,3-二氢咪唑-4-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
2-[(2-羟基-4,4-二甲基-戊酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-氧代-吡咯烷-2-甲酰胺,
(2R)-N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-氧代-吡咯烷-2-甲酰胺,
2-[[2-羟基-4,4-二甲基-戊酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺, 对映体1,
2-[[2-羟基-4,4-二甲基-戊酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺, 对映体2,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-[1,4-二氧杂环己烷-2-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺, 对映体1,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-[1,4-二氧杂环己烷-2-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺, 对映体2,
2-[[2-(二氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1-(二氟甲基)吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-(二氟甲基)吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-氯-1-(二氟甲基)吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1-甲基-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-甲酰胺,
2-[[3-(二氟甲基)苯甲酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[2-(二氟甲基)苯甲酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁烷羰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-甲基-噁唑-4-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)噻唑-4-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)噁唑-4-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-甲基-噻唑-2-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2,4-二甲基-噁唑-5-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)异噁唑-5-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)噻唑-5-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-甲基-噁唑-5-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)噁唑-5-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)吡嗪-2-甲酰胺,
6-丁基-N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-氧代-1H-吡啶-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-3,5-二甲基-异噁唑-4-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-甲基-吡嗪-2-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-6-甲基-吡啶-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-8-甲基-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酰胺,
5,5,7,7-四甲基-2-[(3-甲基环氧丙烷-3-羰基)氨基]-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-甲基-4-氧代-3H-喹唑啉-5-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4,7-二甲基-吡唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-甲基-4-氧代-3H-喹唑啉-7-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-甲酰胺,
5,5,7,7-四甲基-2-[[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基]氨基]-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[(2S)-2-羟基丙酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[(4-羟基四氢吡喃-4-羰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[(2-羟基-3-甲氧基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[(2-羟基-3-甲氧基-丙酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺,
5,5,7,7-四甲基-2-(四氢吡喃-4-羰基氨基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[(2-乙氧基乙酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[(2-甲氧基乙酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
5,5,7,7-四甲基-2-(四氢呋喃-2-羰基氨基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
5,5,7,7-四甲基-2-(四氢呋喃-3-羰基氨基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[(2-甲氧基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[2-羟基-3-甲氧基-2-甲基-丙酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺, 对映体1,
2-[[(2S)-2-羟基-3-甲氧基-2-甲基-丙酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺, 对映体2,
5,5,7,7-四甲基-2-[(3,3,3-三氟-2-羟基-丙酰基)氨基]-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-甲酸(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-酰胺，和
N-(3-氨基甲酰基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
在一个实施方案中，本发明化合物是N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明化合物不是N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。
在一个实施方案中，本发明的化合物不是同位素变体。
在一个方面，根据本文所述任一实施方案的本发明的化合物作为游离碱存在。
在一个方面，根据本文所述任一实施方案的本发明的化合物是药学上可接受的盐。
在一个方面，根据本文所述任一实施方案的本发明的化合物是该化合物的溶剂化物。
在一个方面，根据本文所述任一实施方案的本发明的化合物是该化合物的药学上可接受的盐的溶剂化物。
虽然已在上面一般性地分别列出了每个实施方案的具体组，但本发明化合物包括其中上述结构式以及本文所列其它通式中的若干种或各种实施方案中对于每个变量而言分别选自指定的特定成员或组的一个或多个的化合物。因此，本发明旨在包括其范围内的这些实施方案的所有组合。
虽然已在上面一般性地分别列出了每个实施方案的具体组，但本发明化合物可以是其中一或多个变量(例如R基团)选自根据上面所列任何式的一或多种实施方案的化合物。因此，本发明旨在包括其范围内所公开任何实施方案的变量的所有组合。
替代选择地，本发明也涵盖从一组或一个实施方案或其组合中排除一个或多个具体变量。
在某些方面中，本发明提供根据上述各式的化合物的前药和衍生物。前药为本发明化合物的衍生物，其具有代谢可裂解基团并且通过溶剂分解或在生理条件下转变为在体内有药学活性的本发明的化合物。此类实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。
本发明化合物的其它衍生物的酸和酸性衍生物形式均具有活性，但酸敏感形式通常在哺乳动物生物体内提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优势(Bundgard, 1985)。前药包括本领域从业者众所周知的酸性衍生物，例如通过母体酸与适合的醇反应制备的酯，或者通过母体酸化合物与取代的或未取代的胺反应制备的酰胺，或酸酐，或混合酸酐。衍生自本发明化合物侧挂酸性基团的简单的脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是优选的前药。在一些情况下，需要制备双酯型前药，例如(酰基氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。特别有用的是本发明化合物的C1至C8烷基、C2-C8烯基、芳基、C7-C12取代的芳基、和C7-C12芳基烷基酯。
条款
1) 式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，或其溶剂化物的药学上可接受的盐，
其中
R1是
- C3-7单环或螺环环烷基，任选被一个或多个独立选择的R2基团取代，
- 4-7元单环或螺环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、N、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R2基团取代，
- C6-10单环或双环芳基，其任选被一个或多个独立选择的R3基团取代，
- 5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的R3取代，或
- 任选被一个或多个独立选择的R4基团取代的C1-6烷基，
各个R2选自
- 卤素，
- OH，
- -CN，
- -OC(=O)C1-4烷基，
- -C(=O)-C1-4烷氧基，
- 氧代，
- C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R5a取代)，和
- C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R5a取代)，
各个R3选自
- 卤素，
- -OH，
- -CN，
- C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R5b取代)，
- C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R5b取代)，
- C2-4烯基(任选被一个或多个独立选择的R5b取代)，
- C3-7环烷基，
- 4-7元单环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，
- 4-7元单环的杂环烯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，
- 5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，和
- -NHSO2-C1-4烷基；
各个R4选自
- 卤素，
- OH，
- C3-7环烷基，
- -CN，和
- C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R5c取代)，
各个R5a、R5b和R5c独立选自
○ 卤素，
○ OH，
○ –OP(=O)2OH，
○ -CN，
○ –NR6aR6b，和
○ C1-4烷氧基；和
各个R6a或R6b独立选自H和C1-4烷基。
2) 式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，或其溶剂化物的药学上可接受的盐，
其中
R1是
- C3-7环烷基，任选被一个或多个独立选择的R2基团取代，
- 4-7元单环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、N、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R2基团取代，
- C6-10单环或双环芳基，其任选被一个或多个独立选择的R3基团取代，
- 5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的R3取代，或
- 任选被一个或多个独立选择的R4基团取代的C1-6烷基，
各个R2选自
- 卤素，
- OH，
- -CN，
- -OC(=O)C1-4烷基，
- -C(=O)-C1-4烷氧基，
- 氧代，
- C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R5a取代)，和
- C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R5a取代)，
各个R3选自
- 卤素，
- -OH，
- -CN，
- C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R5b取代)，
- C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R5b取代)，
- C3-7 环烷基，
- 5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，和
- -NHSO2-C1-4烷基；
各个R4选自
- 卤素，
- OH，
- -CN，和
- C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R5c取代)，
各个R5a、R5b和R5c独立选自
○ 卤素，
○ OH，
○ -CN，
○ –NR6aR6b，和
○ C1-4烷氧基；和
各个R6a或R6b独立选自H和C1-4烷基。
3) 根据条款1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C3-7单环或螺环环烷基。
4) 根据条款1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是被一个或多个独立选择的R2基团取代的C3-7单环或螺环环烷基。
5) 根据条款3或4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
6) 根据条款4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自F、Cl、CN、氧代和OH。
7) 根据条款4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是C1-4烷基或C1-4烷氧基，其各自任选被一个或多个独立选择的R5a取代。
8) 根据条款7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、–OCH3或-OCH2-CH3，其各自任选被一个或多个独立选择的R5a取代。
9) 根据条款7或8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5a是F、Cl、OH、CN或-OCH3。
10) 根据条款1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是4-7元单环或螺环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、N、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R2基团取代。
11) 根据条款10的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。
12) 根据条款10的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是F、Cl、CN、氧代或OH。
13) 根据条款10的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-OC(=O)CH3。
14) 根据条款10的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是C1-4烷基或C1-4烷氧基，其各自任选被一个或多个独立选择的R5a取代。
15) 根据条款10的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、–OCH3或-OCH2-CH3，其各自任选被一个或多个独立选择的R5a取代。
16) 根据条款14或15的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5a是F、Cl、OH、CN或-OCH3。
17) 根据条款1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C6-10单环或双环芳基。
18) 根据条款1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C6-10单环或双环芳基，被一个或多个独立选择的R3基团取代。
19) 根据条款17或18的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是苯基。
20) 根据条款18的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是F、Cl、OH或CN。
21) 根据条款18的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是C1-4烷基或C1-4烷氧基，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代。
22) 根据条款18的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、–OCH3或-OCH2-CH3，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代。
23) 根据条款21或22的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b是F、Cl、OH、–OP(=O)2OH、CN或-OCH3。
24) 根据条款18的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是C2-4烯基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代。
25) 根据条款18的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是–CH=CH2、–CH=CH-CH3、–CH=CH-CH2CH3、-CH2-CH=CH-CH3、-CH2-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、–CH=CH(CH3)、-C(CH3)=CH(CH3)，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代。
26) 根据条款21或22的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b是F、Cl、OH、CN或-OCH3。
27) 根据条款18的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
28) 根据条款18的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是5-6元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子。
29) 根据条款25的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
30) 根据条款25的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是4-7元单环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子。
31) 根据条款25的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。
32) 根据条款25的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是4-7元单环的杂环烯基，其包含一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子。
33) 根据条款25的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是二氢吡喃基或四氢吡啶基。
34) 根据条款25的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是-NHSO2-C1-4烷基。
35) 根据条款1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子。
36) 根据条款1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子，被一个或多个独立选择的R3基团取代。
37) 根据条款35或36的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
38) 根据条款36的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是F、Cl、OH或CN。
39) 根据条款36的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是C1-4烷基或C1-4烷氧基，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代。
40) 根据条款36的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、–OCH3或-OCH2-CH3，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代和R5b如条款1所述。
41) 根据条款39或40的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b是F、Cl、OH、–OP(=O)2OH、CN或-OCH3。
42) 根据条款36的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是C2-4烯基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代。
43) 根据条款36的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是–CH=CH2、–CH=CH-CH3、–CH=CH-CH2CH3、-CH2-CH=CH-CH3、-CH2-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、–CH=CH(CH3)或-C(CH3)=CH(CH3)，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代。
44) 根据条款42或43的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b是F、Cl、OH、-CN或-OCH3。
45) 根据条款36的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
46) 根据条款45的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是4-7元单环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子。
47) 根据条款46的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。
48) 根据条款45的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是4-7元单环的杂环烯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子。
49) 根据条款48的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是二氢吡喃基或四氢吡啶基。
50) 根据条款36的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是5-6元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子。
51) 根据条款46的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
52) 根据条款1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-6烷基。
53) 根据条款1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是被一个或多个独立选择的R4基团取代的C1-6烷基。
54) 根据条款52或53的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是–CH3、-CH2-CH3、–CH(CH3)2、–C(CH3)3、-C(CH3)2-CH3或-CH(CH3)-CH(CH3)2。
55) 根据条款53的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是F、Cl、OH或CN。
56) 根据条款53的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是C3-7单环的环烷基。
57) 根据条款56的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
58) 根据条款53的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是C1-4烷氧基，其各自任选被一个或多个独立选择的R5c取代。
59) 根据条款58的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是–OCH3、-OCH2-CH3或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R5c取代。
60) 根据条款58或59的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5c是F、Cl、OH、-CN、-OCH3、-OCH2CH3,–NH(CH3)或-N(CH3)2。
61) 根据条款1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
其中R4a是任选被一个或多个独立选择的卤素、CN、C1-4烷氧基或C3-7单环的环烷基取代的C1-5烷基。
62) 根据条款61的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4a是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3，其各自任选被一个或多个独立选择的F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、环丙基、环丁基或环戊基取代。
63) 根据条款1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
其中R4b是C3-7单环的环烷基。在一个具体实施方案中，R4b是环丙基、环丁基或环戊基。在一个更具体的实施方案中，R4b是环丙基。
64) 根据条款1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物是根据式IIa或IIb的化合物：
其中R3如条款1所述和下标n是0、1或2。
65) 根据条款64的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标n是0。
66) 根据条款64的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标n是1或2，其中R3选自卤素、CN和OH。
67) 根据条款64的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标n是1或2，其中R3是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、–CH2–OH、–C(OH)(CH3)2、-CF3、–CH2–CHF2、-CH2CH2OCH3或-CH2CH2N(CH3)2。
68) 根据条款64的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标n是1或2，其中R3是–OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代，其中R5b是F、Cl、OH、CN、-OCH3、-OCH2CH3、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2-CH3)、–N(CH2-CH3)CH3或–N(CH2-CH3)2。
69) 根据条款64的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是C2-4烯基，任选被一个或多个独立选择的R5b取代。
70) 根据条款64的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是–CH=CH2、–CH=CH-CH3、–CH=CH-CH2CH3、-CH2-CH=CH-CH3、-CH2-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、–CH=CH(CH3)或-C(CH3)=CH(CH3)，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代。
71) 根据条款69或70的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b是F、Cl、OH、CN或-OCH3。
72) 根据条款69的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是–CH=CH-CH2-OCH3、–CH=CH-CH2-OCH2CH3、–CCH3=CH-CH2-OCH3或–CH=CCH3-CH2-OCH2CH3。
73) 根据条款64的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标n是1或2，其中R3是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
74) 根据条款1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物是根据式IIIa或IIIb的化合物：
其中R2如条款1所述。
75) 根据条款74的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自F、Cl、CN、氧代和OH。
76) 根据条款74的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、–CH2–OH、–C(OH)(CH3)2、-CF3、–CH2–CHF2、-CH2CH2OCH3或-CH2CH2N(CH3)2。
77) 根据条款74的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是–OCH3、–OCH2–CH3、O-CF3、–OCH2–CHF2、-OCH2CH2OCH3或-OCH2CH2N(CH3)2。
78) 药物组合物，其包含药学上可接受的载体和药学有效量的根据条款1-77中任何一项的化合物。
79) 根据条款54的药物组合物，其包含另外的治疗剂。
80) 根据条款1-77中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，或根据条款78或79的药物组合物，其用于医药中。
81) 根据条款1-77中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，或根据条款78或79的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
82) 治疗囊性纤维化的方法，其包括施用足以实现所述治疗的量的根据条款1-77中任何一项的化合物或根据条款78或79的药物组合物。
83) 根据条款81的用途或根据条款80的方法，其中囊性纤维化是由I、II、III、IV和/或VI类突变引起的。
84) 根据条款83的用途或方法，其中I类突变是G452X；和/或W1282X。
85) 根据条款83的用途或方法，其中II类突变是F508del和/或N1303K。
86) 根据条款83的用途或方法，其中III类突变是G551D、R553G、G1349D、S1251N、G178R和/或S549N。
87) 根据条款83的用途或方法，其中IV类突变是R117H和/或R334W。
88) 根据条款83的用途或方法，其中VI类突变是拯救的F508del。
89) 根据条款82的方法，其中根据条款1-77中任何一项的化合物或根据条款78或79的药物组合物与另外的治疗剂组合施用。
90) 根据条款79的药物组合物或根据条款89的方法，其中另外的治疗剂是治疗囊性纤维化的药剂。
药物组合物
当用作药物时，本发明化合物通常以药物组合物的形式施用。此类组合物可以以制药领域中众所周知的方式制备，并包含至少一种根据式I的本发明的活性化合物。通常，本发明的化合物以药学有效量施用。实际施用的本发明化合物的量通常由医师根据相关的情况来确定，包括待治疗的病症、所选择的施用途径、所施用本发明的实际化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度等。
本发明的药物组合物可以通过各种途径施用，包括口服、直肠、经皮、皮下、关节内、静脉内、肌内、和鼻内施用。根据预期的递送途径，本发明化合物优选配制为可注射的或口服的组合物，或者作为所有用于经皮施用的油膏、洗剂或贴剂。
用于口服施用的组合物可以采用散装液体溶液或悬浮液或散装粉末的形式。然而，更常见地，组合物以有助于准确给药的单位剂型存在。术语‘单位剂型’是指适合作为用于人类受试者和其它哺乳动物的单一剂量的物理离散单元，每个单元含有经计算以产生所期望治疗效果的预定量的活性物质，以及适当的药用赋形剂、媒介物或载体。通常的单位剂型包括液体组合物的预填充的、预测量的安瓿或注射器，或固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊等。在此类组合物中，本发明根据式I的化合物通常为小量的成分(约0.1至约50％重量，或优选约1至约40％重量)，其余的成分是有助于形成所需剂型的各种媒介物或载体和加工辅助剂。
适于口服施用的液体剂型可以包括适当的水性或非水性媒介物以及缓冲剂、助悬剂和分散剂、着色剂、矫味剂等。固体剂型可以包括例如任何下列成分或相似性质的本发明化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如藻酸、淀粉羟乙酸钠(Primogel)或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂，例如薄荷或柑橘调味剂。
可注射组合物通常是基于可注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域已知的其它可注射载体。如上所述，该组合物中本发明根据式I的活性化合物通常为小量的成分，通常为约0.05至10％重量，剩余成分是可注射载体等。
透皮用组合物通常配制成含活性成分的局部用软膏或乳膏，活性成分的一般用量范围为约0.01至约20％重量，优选为约0.1至约20％重量，优选约0.1至约10％重量，更优选约0.5至约15％重量。当配制成软膏时，通常将活性成分与石蜡或水可混溶的软膏基质混合。替代选择地，活性成分可与例如水包油乳膏基质一起配制成乳膏。此类透皮制剂是本领域众所周知的，且通常包括其它的成分以增强活性成分或制剂稳定的表皮渗透。所有这些已知的透皮制剂和成分均包括在本发明的范围内。
本发明化合物还可以通过透皮装置施用。因此，经皮施用可以使用储库或多孔膜类型或固体基质种类的贴剂来完成。
上述用于口服可施用、可注射或局部可施用的组合物的成分仅是代表性的。其它物质和处理技术等列示于Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第17版，1985，MackPublishing Company，Easton，Pennsylvania的第8部分，其通过引用结合到本文中。
本发明化合物还可以以缓释形式或从缓释药物递送系统中施用。代表性的缓释材料的描述可以参见Remington’s Pharmaceutical Sciences (Remington, 1985)。
下面的制剂实施例说明了代表性的药物组合物，它们可以根据本发明制备。然而，本发明不限定于下列药物组合物。
制剂1-片剂
根据式I的本发明化合物可以与无水明胶粘合剂以约1∶2的重量比混合为干粉。可以加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。该混合物可以在压片机中压制成240-270 mg的片剂(每片含有80-90 mg的根据式I的本发明活性化合物)。
制剂2-胶囊
根据式I的本发明化合物可以与淀粉稀释剂以约1∶1的重量比混合为干粉。该混合物可以装入250mg的胶囊(每个胶囊含有125 mg的根据式I的本发明活性化合物)。
制剂3-液体
可将根据式I的本发明化合物(125 mg)与蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，并可以将所得混合物掺和，通过10号目数的美国筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11：89, 50 mg)的水溶液混合。可将苯甲酸钠(10 mg)、矫味剂和着色剂用水稀释，在搅拌下添加。然后在搅拌下可加入足量的水。然后可加入进一步足够的水以产生5 mL的总体积。
制剂4-片剂
根据式I的本发明化合物可以与无水明胶粘合剂以约1∶2的重量比混合为干粉。可以加入少量的硬脂酸镁作为润滑剂。该混合物可以在压片机中压制成450-900 mg的片剂(含有150-300 mg的根据式I的本发明活性化合物)。
制剂5-注射剂
根据式I的本发明化合物可以溶于或混悬于缓冲的无菌盐水可注射水性介质中至浓度为约5 mg/mL。
制剂6-局部用制剂
可将硬脂醇(250 g)和白凡士林(250 g)于约75℃熔化，然后加入根据式I的本发明化合物(50 g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.25 g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.15 g)、月桂基硫酸钠(10 g)、和丙二醇(120 g)溶于水(约370 g)中的混合物，可将所得混合物搅拌直至其凝结。
治疗方法
在一种实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于医药中。在特别的实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。在更特别的实施方案中，囊性纤维化是由I、II、III、IV、和/或VI类突变引起的。
在另一种实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于治疗囊性纤维化的药物。在更特别的实施方案中，囊性纤维化是由I、II、III、IV、和/或VI类突变引起的。
在一种实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明化合物和另一种治疗剂。在特别的实施方案中，另一种治疗剂是囊性纤维化治疗剂。在更特别的实施方案中，囊性纤维化是由I、II、III、IV、和/或VI类突变引起的。
在治疗方面额外的方法中，本发明提供治疗患有囊性纤维化的哺乳动物的方法，该方法包括给需要其的患者施用有效量的本发明化合物或一种或多种本文描述的药物组合物。在更特别的实施方案中，囊性纤维化是由I、II、III、IV和/或VI类突变引起的。
本发明化合物可作为单一活性药物施用或其可与其他治疗剂组合施用，所述其他治疗剂包括呈现相同或相似治疗活性的并对该组合施用已确定为安全有效的其他化合物。在具体实施方案中，两种(或更多种)药物的共同施用允许显著降低每种药物的使用剂量，由此减轻所见的副作用。
在一种实施方案中，本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物作为药物施用。在具体的实施方案中，所述药物组合物另外包含另外的活性成分。
在一种实施方案中，本发明的化合物与用于治疗囊性纤维化的另一种治疗剂共同施用，所述治疗剂特别包括但不限于抗生素(例如氨基糖苷类、粘菌素、氨曲南、环丙沙星、阿奇霉素)、祛痰药(例如高渗盐水、乙酰半胱氨酸、链道酶α (dornase alfa)、地纽福索)、CFTR校正剂(例如VX-809、VX-661、VX-983)、胰酶补充剂(例如胰酶、胰脂肪酶)。
共同施用包括给患者递送两种或更多种治疗剂作为相同治疗方案部分的任何方式，这对于技术人员而言是显而易见的。尽管两种或更多种治疗剂可以在单个制剂中同时施用，但这不是必需的。活性剂可以在不同的制剂中且在不同的时间施用。
化学合成程序
概述
本发明化合物可以使用以下一般方法和程序由容易获得的起始材料来制备。应当理解，虽然已给出了通常的或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，但除非另有说明，也可以使用其它工艺条件。最佳反应条件可随所用特定的反应物或溶剂而变化，但这种条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。
另外，对于本领域技术人员显而易见的是，常规保护基可能是必要的，以防止某些官能团发生不希望的反应。对于特定官能团的合适保护基团的选择以及用于保护和脱保护的适当条件在现有技术中是公知的(Wuts和Greene, 2012)。
以下方法详细描述了制备如上文所定义的本发明化合物和对比实施例的化合物。本发明化合物可以通过有机合成领域的技术人员由已知的或市售的起始材料和试剂制得。
除非另外说明，所有的试剂是商品级的且收到后未经进一步纯化地使用。市售的无水溶剂用于惰性气氛下进行的反应。除非另外规定，试剂级溶剂用于所有其它情况。柱色谱法是在硅胶60(35-70μm)上进行。薄层色谱法使用预涂覆硅胶F-254板(厚度0.25mm)进行。1H NMR波普在Bruker DPX 400 NMR光谱仪(400 MHz)或Bruker Advance 300 NMR光谱仪(300 MHz)上记录。1H NMR波谱的化学位移(δ)是以相对于四甲基硅烷(δ 0.00)或适合的残留溶剂峰即CHCl3 (δ 7.27)作为内标的百万分率(ppm)报告的。多重性是以单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)和宽峰(br)给出的。电喷射MS谱是在Waters平台LC/MS光谱仪上获得的，或用与Waters Mass检测器3100光谱仪耦合的WatersAcquity H-Class UPLC获得。使用的柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7µm, 2.1mm IDx 50mm L、Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm, 2.1mm ID x 30 mm L、或WatersXterra MS 5µm C18, 100 x 4.6mm。方法使用MeCN/H2O梯度(包含0.1% TFA或0.1% NH3的H2O)或MeOH /H2O梯度(包含0.05% TFA的H2O)。使用Biotage Initiator进行微波加热。
外消旋混合物在携带UV检测的Agilent HP1100系统上进行分离。使用的柱：Chiralpak 1A (10x250 mm, 5µm)。所用的溶剂：iPrOH和tBME。替代选择地，使用SFC2系统进行分离。使用的柱：Lux Cellulose-4。所用的溶剂：CO2和MeOH。对映体纯度在携带UV检测的Agilent HP1100系统上进行确定。使用的柱：Chiralpak IA (4.6x250 mm, 5µm)。所用的溶剂：iPrOH和tBME。
在实验部分中使用的缩写表：
缩写 定义
DCM 二氯甲烷
DIEA N,N-二异丙基乙基胺
MeCN 乙腈
DMF N,N-二甲基甲酰胺
Cat. 催化量
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
NMR 核磁共振
DMSO 二甲基亚砜
LC-MS 液相色谱法-质谱法
EtOAc 乙酸乙酯
APCI 大气压化学电离
Rt 保留时间
s 单峰
br s 宽单峰
m 多重峰
min 分钟
mL 毫升
µL 微升
g 克
mg 毫克
PS-CDI 聚合物支持的碳二亚胺
PS-trisamine 聚合物支持的缓血酸胺
TEA 三乙胺
mmol 毫摩尔
HPLC 高压液相色谱法
NMP N-甲基吡咯烷酮
AcCl 乙酰氯
ppm 百万分之一
HOBt N-羟基苯并三唑
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
XPhos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
Cpd 化合物
Mtd 方法
Int 中间体
MW 分子量
Mes 测量的分子量
NA 无活性
Pd(dppf)Cl2.DCM 1,1'-双(联苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷
µm 微米
tBME 叔丁基甲基醚
iPrOH 异丙醇
SEM-Cl 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DMA 二甲乙酰胺
NaOEt 乙醇钠
Chir sep 手性分离
tBuOLi 叔丁醇锂
本发明化合物的合成制备
实施例1. 一般合成方法
本发明和比较实施例的化合物可以根据以下方案制得。
方案1：核心的合成和后续酰胺偶联
方案2：合成4-取代的吡唑衍生物
方案3：合成3-取代的吡唑衍生物
实施例2. 合成中间体
中间体2: 2,2,6,6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-酮
将佛尔酮或2,6-二甲基-2,5-庚二烯-4-酮(1当量)与水性1 M HCl溶液混合，将所得乳液在40℃搅拌6天。水相用DCM萃取，浓缩有机相，通过蒸馏纯化，得到所需产物。
备选合成中间体2
将水性6M HCl加入20 L反应器，升温至30℃。添加熔融佛尔酮同时在40℃剧烈搅拌多达3 h直至完成。然后将所得溶液冷却至30℃，用4 x 1 L DCM萃取。合并的有机相用饱和NaHCO3溶液(400 mL)洗涤和经Na2SO4干燥。然后真空浓缩所得粗混合物，最后通过蒸馏纯化。
中间体3: 2-氨基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-5H-噻吩并［2,3-c］吡喃-3-甲酰胺
路线1:
向含有2,2,6,6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-酮(中间体2, 1当量)的烧瓶添加氰基乙酰胺(1当量)、硫(0.9当量)和二乙胺(1.1当量)。然后添加EtOH，将所得混合物在40℃搅拌过夜。反应物用水稀释，通过蒸发部分浓缩，使固体沉淀，其通过过滤分离。滤饼然后用水和己烷洗涤，得到所需产物。
中间体3的备选合成1
自2,2,6,6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-酮(中间体2, 1当量)开始，将氰基乙酰胺(1.1当量)和吗啉(1.5当量)在80℃在惰性气氛下在EtOH中加热。在加热6 h后，将混合物冷却，添加硫(1.1当量)。接着，将混合物在80℃加热过夜，然后真空浓缩，用饱和NH4Cl和NaHCO3萃取。有机相随后经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。最后所得残余物可通过柱色谱纯化。
中间体3的备选合成2
向带有机械搅拌器(400Rpm)和回流冷凝器的20L玻璃反应器添加2,2,6,6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-酮(中间体2)(1.466 kg, 9.01 mol, 1当量)和2-氰基乙酰胺(1.363 kg,1.8当量)，接着添加纯EtOH(4.5 L)和吗啉(0.706 kg, 0.9当量)。将所得混悬液在75℃(内部温度)加热23 h。23 h后，在75℃添加一份硫(0.26 kg, 0.9当量)和将所得混悬液再搅拌90 min，之后将所得溶液冷却至20℃。然后，真空浓缩真个溶液(50 mbar / 45℃)，得到固体残余物。在75℃添加一份水(13.5 L)和将混合物冷却至22℃。继续搅拌(700Rpm在22℃)2.5h。固体通过过滤分离，在真空抽吸下干燥，随后在真空烘箱在40℃干燥3天，得到所需产物。
中间体7:5-乙酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将丁-3-炔-2-酮(中间体5, 1当量)和二氮杂-乙酸乙酯(中间体6, 1.1当量)添加至InCl3(0.2当量)水溶液和在室温搅拌30 min。在室温过夜搅拌后，混合物用水稀释和用EtOAc萃取。所得有机相经干燥和蒸发，得到所需产物。
中间体9: 5-羟基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯
将4,4,4-三氯-3-氧代-丁酸乙酯(中间体8, 1当量)和H2NNH2.HCl (1.1当量)在EtOH中混合。将所得混合物回流过夜。然后蒸发混合物和所得粗品通过色谱纯化，得到中间体9和5-乙氧基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(中间体10)。
中间体11: 二吡唑并[1,5-a;1',5'-d]吡嗪-4,9-二酮
在室温将10 g(89 mmol)吡唑甲酸悬浮于甲苯100 mL。然后，添加2当量亚硫酰氯，接着添加催化量的DMF(0.5 ml)。在75℃搅拌混合物1h。在70℃ 1h之后，将反应冷却至室温，通过过滤收集固体物质，用甲苯洗涤，重悬于DCM。添加三乙胺(2当量)，在室温搅拌混悬液2h。通过过滤收集产物，用DCM洗涤和在40℃在真空下干燥，得到所需产物。
表I. 用于本发明化合物的说明性中间体
实施例3. 制备本发明化合物的一般合成方法
方法A1：酰胺与酰基氯偶联
将氨基-噻吩(1当量)与DCM和吡啶(1.5当量)混合。将该混合物在冰浴中冷却。将通过方法B或通过市售来源获得的酰基氯(1.15当量)溶于DCM和添加至该混合物。当该添加完成时，移去冰浴，将所得混合物在室温搅拌1-2小时。然后蒸发混合物和残余物通过制备型色谱纯化，得到所需产物。
方法A2: Mukaiyama偶联
向反应容器添加氨基-噻吩(1当量)、甲酸(2当量)、DMAP(0.5当量)、TEA(4当量)和2-氯-1-甲基碘化吡啶(2当量)/DCM。在50℃搅拌混合物2 h后，将混合物冷却，用DCM稀释和用水性NaHCO3洗涤。有机相经MgSO4干燥。蒸发得到粗残余物，将其通过制备型色谱纯化，得到所需产物。
方法A3: 伯酰胺形成
将酸(1当量)溶于DMF和NH4Cl(2当量)，添加TEA(2当量)、HOBt(1.5当量)和EDC(1.5当量)。将所得混合物在室温搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释和用盐水洗涤。有机相经蒸发和所得粗品通过制备型色谱纯化，得到所需产物。
方法A4: 酰胺与酯偶联
将胺(1当量)与酯(10当量)混合和将所得混合物在高温(180℃或更高)在微波炉中加热。30分钟后，混合物用EtOAc稀释和用盐水洗涤。蒸发有机相，得到残余物，其原样用于下一步骤。
说明性实施例: 2-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3- c]吡喃-2-基氨基甲酰基)-丁酸甲酯
将胺(100 mg, 0.39 mmol)与2-乙基-丙二酸二甲酯(0.6 mL, 3.99 mmol)混合和将所得混合物在180℃在微波炉中加热。30分钟后，混合物用EtOAc稀释和用盐水洗涤。蒸发有机相，得到残余物，其原样使用。
方法A5: 酰胺形成
将酯(1当量)与NH4Cl(刮铲)和NH4OH溶液混合。将所得混合物在室温搅拌直至反应完成。混合物用水稀释和用EtOAc萃取。有机层然后经干燥和蒸发。所需产物通过色谱纯化获得。
方法B: 酰基氯形成.
将酸(1当量)溶于DCM和用草酰氯(10当量)和几滴DMF处理。将混合物在45℃在密封管中搅拌1.5h。然后蒸发混合物和粗品原样使用。
说明性实施例: 乙酸1-氯羰基-环丙酯
将1-乙酰氧基-环丙烷甲酸(100 mg, 0.69 mmol)的DCM(1 mL)溶液用草酰氯(0.59 mL, 6.9 mmol)和1滴DMF处理，然后在45℃在密封管中搅拌1 h。蒸发溶剂和过量草酰氯(通过用DCM洗涤数次)，得到酰基氯(72.7 mg)，其原样用于下一步骤。
方法B2: 酰基氯形成.
将酸(1当量)溶于DCM和用草酰氯(10当量)和几滴DMF处理。将混合物在45℃在密封管搅拌1.5h。然后蒸发混合物和粗品原样使用。
方法C1: 羟基-酸的乙酰基保护
将醇(1当量)与吡啶(1.2当量)和DCM混合和将所得溶液0℃冷却。在滴加AcCl(1当量)后，将混合物在室温搅拌3 h，然后混合物用水性NH4Cl洗涤和水相用DCM萃取两次。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤和蒸发，得到残余物，其原样使用。
说明性实施例: 1-乙酰氧基-环丙烷甲酸
将1-羟基-环丙烷甲酸(100 mg, 0.98 mmol)和吡啶(100 µL)在3 mL DCM中的溶液冷却至0℃。然后将乙酰氯(80 µL, 1.18 mmol)在3 mL DCM中的溶液滴加至冰冷混合物。添加后，将所得混合物在室温搅拌3h。接着，混合物用饱和NH4Cl洗涤。水相用DCM萃取两次。将合并的有机相合并，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到所需产物，其原样使用。
方法C2:羟基的TBS保护
在0℃将醇(1当量)溶于无水THF。添加咪唑(1.4当量)和TBSCl(1.2当量)后，将溶液在0℃搅拌30 min。然后在室温搅拌混合物过夜。蒸发得到残余物，将其溶于EtOAc。该有机相用NH4Cl萃取。有机相然后经Na2SO4干燥，过滤和蒸发，得到残余物，其原样使用。
说明性实施例: 1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-环丁烷甲酸乙酯)
将醇(400 mg, 2.5 mmol)溶于无水THF(4 mL)。将溶液冷却至0℃和添加咪唑(238mg, 3.5 mmol)和TBSCl(457 mg, 3.0 mmol)。30 min后，将混合物在室温搅拌过夜。然后真空浓缩反应混合物和将残余物重新溶于EtOAc。该有机相用NH4Cl萃取。有机相然后经Na2SO4干燥，过滤和蒸发，得到残余物，其原样使用。
说明性实施例: 3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丁酸
将3-羟基-丁酸(500 mg, 4.8 mmol)溶于TBSCl(1.5 g, 10.1 mmol)的无水DCM(48 mL)混合物。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后过滤所得混悬液和用DCM洗涤所得残余物，然后在Et2O中搅拌和过滤。蒸发所得滤液，得到所需产物，其原样使用。
方法C3: 吡唑的SEM保护
在0℃将吡唑(1当量)溶于无水THF。在添加NaH(1.5当量)后，将混合物在0℃在N2气氛下搅拌30 min。接着，缓慢添加SEM-Cl(1.5当量)和将所得混合物在室温搅拌过夜。随后，混合物用水淬灭和用EtOAc萃取。有机相经分离，经Na2SO4干燥，过滤和蒸发，得到残余物，其原样使用。
说明性实施例: 4-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
在0℃将吡唑(中间体4, 2 g, 9.76 mmol)溶于无水THF(20 mL)。在添加NaH(60w%, 584 mg, 14.6 mmol)后，将混合物在0℃在N2气氛下搅拌30 min。接着，缓慢添加SEM-Cl(2.58 mL, 14.6 mmol和将所得混合物在室温搅拌过夜，随后，混合物用水淬灭和用EtOAc萃取。有机相经分离，经Na2SO4干燥，过滤和蒸发，得到残余物，其原样使用。
方法C4: 醇的SEM保护
在0℃将醇(1当量)溶于无水THF。添加NaH(1.3当量)后，将混合物在0℃在N2气氛下搅拌30分钟。接着，缓慢添加SEM-Cl(1.2当量)和将所得混合物在室温搅拌过夜。如果残余任何原料，则添加额外的NaH和SEM-Cl。最后，混合物用水淬灭和用EtOAc萃取。有机相经分离，经Na2SO4干燥，过滤和蒸发，得到残余物，其原样使用。
说明性实施例: 1-甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
从市售可得的醇(170 mg, 1 mmol)开始，在0℃制备无水THF(2 mL)溶液。添加NaH(60%重量, 44 mg, 1.3 mmol)后，将混合物在0℃在N2气氛下搅拌30 min。接着，缓慢添加SEM-Cl(0.212 mL, 1.2 mmol)和将所得混合物在室温搅拌过夜。添加另外量的NaH(22 mg,0.65 mmol)和SEM-Cl(0.1 mL, 0.6当量)，此时将反应物在80℃搅拌4 h。最后，混合物用水淬灭和用EtOAc萃取。有机相经分离，经Na2SO4干燥，过滤和蒸发，得到残余物，其原样使用。
方法D1: 乙酰基脱保护
将乙酰基酯(1当量)溶于MeOH和用K2CO3(2当量)处理，在室温搅拌过夜。添加额外的K2CO3(2当量)，将所得混合物在60℃加热另外的5 h。蒸发得到残余物，其通过制备型色谱纯化。
或者，不用K2CO3/MeOH，可用LiOH(3当量)/MeOH-水混合物。
方法D2: 酯水解
将酯(1当量)与LiOH(3当量)在二氧杂环己烷：水混合物(2:1)中混合。混在40℃搅拌合物3 h。蒸发得到水相，将其酸化至pH = 1。形成混悬液，过滤得到所需固体产物。
所需酸还可通过用EtOAc或DCM萃取分离。然后干燥和蒸发有机溶剂，得到酸，其可原样使用。代替LiOH，亦可使用NaOH。二氧杂环己烷可用其它可与水溶混的有机溶剂像MeOH或EtOH代替。
说明性实施例: 2-叔丁基-丙二酸单乙酯
将市售可得的2-叔丁基-丙二酸二乙酯(1 g, 4.6 mmol)溶于EtOH(7 mL)。添加1NNaOH 溶液(5.06 mL, 5.06 mmol)和将所得混合物在40℃搅拌过夜。接着，将混合物用HCl酸化至pH = 1。用EtOAc萃取，得到有机相，其经MgSO4干燥，过滤和蒸发，得到所需产物。
方法D3: 水解为吡啶酮
将2-氟吡啶溶于6 M HClaq和二氧杂环己烷的混合物。将混合物在70℃加热6 h。蒸发得到水相，其用饱和K2CO3溶液淬灭。将所得混悬液过滤，得到固体，其用水洗涤。用MeOH研磨该固体，得到所需产物。
方法D4: TBS脱保护
将甲硅烷基-醚(1当量)溶于无水THF，将该溶液在0℃冷却。添加TBAF(1.1当量)，将混合物在室温搅拌过夜。溶液用饱和NH4Cl溶液稀释和用EtOAc萃取。蒸发有机相，得到残余物，其通过制备型色谱纯化。
说明性实施例: 2-(1-(羟基甲基)环丁烷甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢- 4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺
将甲硅烷基-醚(474 mg, 0.99 mmol)溶于无水THF(1.5 mL)，将该溶液在0℃冷却。添加TBAF(1.09 mL的1 M溶液/THF, 1.08 mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。溶液用饱和NH4Cl溶液稀释和用EtOAc萃取。蒸发有机相，得到残余物，其通过制备型色谱纯化，得到所需产物。
方法D5:吡唑的SEM脱保护
将SEM保护的吡唑(1当量)溶于THF和TBAF(1 M溶液在THF中, 3当量)。将所得溶液在70℃在密封微波管中在惰性气氛下加热过夜。接着，将反应混合物蒸发和所得粗品用EtOAc稀释。有机相用盐水萃取和蒸发，得到残余物，其通过制备型色谱纯化。
说明性实施例: N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2- 基)-4-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将SEM保护的吡唑(25 mg, 0.046 mmol)溶于THF (1 mL)和TBAF(1 M溶液在THF中, 136 µL, 0.438 mmol)。将所得溶液在70℃在密封微波管中在惰性气氛下加热过夜。接着，将反应混合物蒸发和所得粗品用EtOAc稀释。有机相用盐水萃取和蒸发，得到残余物，其通过制备型色谱纯化，得到所需产物。
方法D6: 醇的SEM脱保护
将SEM保护的醇(1当量)溶于二氧杂环己烷和添加4M HCl/二氧杂环己烷溶液(1当量)至该混合物中。在50℃搅拌1 h后，混合物用水稀释和用EtOAc萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤和蒸发，得到粗品，其通过制备型色谱纯化。
说明性实施例: N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2- 基)-5-(羟基甲基)-1-甲基-吡唑-3-甲酰胺
将SEM保护的醇(523 mg, 1 mmol)溶于二氧杂环己烷和添加4M HCl/二氧杂环己烷溶液(0.25 mL, 1 mmol)至该混合物中。在50℃搅拌1 h后，混合物用水稀释和用EtOAc萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤和蒸发，得到粗品，其通过制备型色谱纯化。
方法D7: 酯水解
向酯(1当量)的THF:MeOH:H2O溶液添加LiOH(1当量)。将所得混合物在45℃搅拌。接着，将反应混合物用水稀释和添加LiOH(1M溶液)直至pH = 10。水层用CH2Cl2萃取，之后用1M HCl溶液将水相酸化至pH = 3。用EtOAc萃取，得到有机相，其经干燥和蒸发，得到粗品，其原样使用。
方法D8: 磷酸酯水解
将磷酸酯(1当量)溶于丙酮和H2O(1:1)的混合物和在40℃搅拌过夜。然后部分蒸发混合物，用水性NH4OH溶液使所得水相变为碱性。该溶液用DCM萃取。接着用12 M HC/H2O将水溶液酸化。用EtOAc萃取，得到有机相，其经干燥和蒸发。所得粗品通过制备型色谱纯化，得到所需产物。可用制备型色谱分离两种区域异构体。
方法D9: 酯水解
将酯添加至2 M HClaq:二氧杂环己烷(1:1)的混合物中。将所得混合物在70℃加热过夜。所需产物可通过用有机溶剂像EtOAc或DCM萃取而得到。或者，所需产物可通过蒸发反应混合物和色谱纯化所得粗品而获得。
方法D10:用HCl，吡唑的SEM脱保护
将SEM保护的吡唑(1当量)溶于THF和添加4M HCl/二氧杂环己烷溶液(3当量)至该混合物。将混合物在50℃搅拌。当反应完成时，混合物用水稀释和用EtOAc萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤和蒸发，得到粗品，其通过色谱纯化，得到所需产物。
方法E1：用LiBH4的酯还原
将酯(1当量)连同LiBH4(3当量)称重在烧瓶中。将烧瓶放置在冰浴中，接着添加无水THF。当添加溶剂时，在室温搅拌混合物。4 h后，添加另外3当量的LiBH4，将反应混合物在室温搅拌过夜。接着，用2 M HCl淬灭反应。蒸发有机溶剂，将所得混合物用DCM萃取。真空浓缩有机相和残余物通过制备型色谱纯化。
说明性实施例: 2-(1-(羟基甲基)环丙烷甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺
将酯(900 mg, 2.34 mmol)连同LiBH4(153 mg, 7.02 mmol)称重在烧瓶中。将烧瓶放置在冰浴中，缓慢添加无水THF (20 mL)。搅拌5 min后，移去冰浴和在室温搅拌混合物。4 h后，在室温将另一份LiBH4(153 mg, 7.02 mmol)添加至混合物。然后将混合物搅拌过夜。随后用2 M HCl淬灭反应。蒸发THF，得到水相，其用DCM萃取。真空浓缩有机相和残余物通过制备型色谱纯化。
方法E2: 用NaBH4的酮还原
将酮(1当量)溶于MeOH，将所得溶液冷却至0℃。添加NaBH4(2当量)，将混合物在室温搅拌过夜。反应用水淬灭和用EtOAc萃取。蒸发有机相和所得残余物通过制备型色谱纯化，得到所需化合物。
相同的方法可应用于醛还原。
说明性实施例: 2-(2-羟基-3-甲基丁酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺
将酮(338 mg, 0.96 mmol)溶于MeOH(3.3 mL)，将所得溶液在0℃冷却。添加NaBH4(67 mg, 1.92 mmol)和将混合物在室温搅拌过夜。反应用水淬灭和用EtOAc萃取。蒸发有机相和所得残余物通过制备型色谱纯化，得到所需化合物。
对映体纯的化合物通过在手性柱上纯化获得。
方法E3: 用H2和Pd/C的烯还原
将烯(1当量)溶于MeOH和Pd/C(10 %重量, 0.1当量)并应用H2气球。在室温搅拌混合物直至反应完成。混合物然后经硅藻土过滤，浓缩所得液体，得到残余物，其原样使用或通过制备型色谱纯化。
方法E4: 用DIBAL-H的腈还原
将腈(1当量)溶于DCM，将所得溶液在N2气氛下在-78℃冷却。向该混合物添加DIBAL-H的己烷(1 M, 4当量)溶液。将反应物在-78℃搅拌15 min，之后让其升温至室温。过夜搅拌后，取决于起始腈的转化，添加额外的DIBAL-H。接着，混合物用水和Rochelle’s盐淬灭。用DCM萃取，得到有机相，其经干燥和二氧化硅过滤。蒸发后，获得残余物，其原样使用。
说明性实施例: 4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-酰胺
将腈(250 mg, 0.67 mmol)溶于DCM(4 mL)，将所得溶液在N2气氛下在-78℃冷却。向该混合物添加DIBAL-H的己烷(1 M, 2.68 mL, 2.68 mmol)溶液。将反应物在-78℃搅拌15 min，之后让其升温至室温。过夜搅拌后，在-78℃添加额外的DIBAL-H (2 mL, 2 mmol)。让溶液达到室温和搅拌另外1h。接着，混合物用水和Rochelle’s盐淬灭。用DCM萃取，得到有机相，其经干燥和二氧化硅过滤。蒸发后，获得残余物，其原样使用。
方法E5:用DIBAL-H的酯还原
在-78℃将酯(1当量)溶于无水THF。在惰性气氛下将DIBAL-H/己烷(2.2当量)混合物滴加至混合物。将混合物在-78℃搅拌10 min，之后让混合物达到室温。若反应未完全，则可添加额外当量的DIBAL-H。接着，混合物用水性HCl(2M)稀释和用EtOAc萃取。合并的有机级分经干燥和蒸发。所得粗品可原样使用或通过色谱纯化以得到所需产物。
方法F1: Suzuki偶联
将杂芳基溴化物(1当量)与硼酸酯(1.25当量)、Pd(dppf)Cl2.DCM(0.07当量)和DIEA(2.5当量)在二氧杂环己烷:水混合物(2:1)中混合。将反应混合物在110℃加热直至反应完成。用DCM稀释，得到有机相，其用水洗涤。接着，有机相经干燥和蒸发，得到残余物，其原样使用或通过制备型色谱纯化。
说明性实施例: 4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将吡唑(中间体4, 200 mg, 0.976 mmol)与硼酸酯(256 mg, 1.22 mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(56 mg, 0.068 mmol)和DIEA(425 µL, 2.43 mmol)在二氧杂环己烷:水混合物(2:1, 3 mL)中混合。将反应混合物在110℃在微波中加热2 h。用DCM稀释，得到有机相，其用水洗涤。接着，有机相经干燥和蒸发，得到粗品，其原样使用或通过制备型色谱纯化。
方法F2: 醇的Cu催化的偶联
将杂芳基溴化物(1当量)与CuI(0.05当量)和tBuOLi(3.0当量)混合。醇用作溶剂。将反应混合物在120℃在微波中加热直至反应完成。混合物用水稀释和用EtOAc萃取。有机层经干燥和蒸发，得到粗品，其原样使用或通过色谱纯化。
说明性实施例: 4-(2-甲氧基-乙氧基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
将吡唑(1.10 g, 3.28 mmol)与乙二醇(6 mL)混合。添加CuI(31 mg, 0.164mmol)和tBuOLi(789 mg, 9.85 mmol)。将混合物在微波中在120℃加热直至反应完成。在反应期间，将酯水解。接着，混合物用饱和NaHCO3溶液稀释和用EtOA萃取。将水层酸化至pH =7和用EtOAc萃取。该有机相经干燥和蒸发，得到粗品，其原样使用。
方法F3: 羧化
在-78℃将杂芳基溴化物(1当量)溶于无水THF。将nBuLi/己烷(1.2当量)混合物滴加至该混合物。搅拌10 min后，将CO2气体冒泡通过混合物。让混合物达到室温和用水淬灭。使水性混合物pH为约10和用EtOAc萃取。然后将水层酸化至pH ~3和用EtOAc萃取。所得有机级分经干燥和蒸发，得到粗品，其原样使用。
说明性实施例: 4-甲氧基甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
在-78℃将吡唑(161 mg, 0.5 mmol)溶于无水THF(3 mL)。将nBuLi/己烷(2.5 M在己烷中, 240 µL, 0.6 mmol)混合物滴加至该混合物。搅拌10 min后，将CO2气体冒泡通过混合物。让混合物达到室温和用水淬灭。使水性混合物pH为约10和用EtOAc萃取。然后将水层酸化至pH ~3和用EtOAc萃取。所得有机级分经干燥和蒸发，得到粗品，其原样使用。
方法G1: Grignard
在N2气氛下将羰基(1当量)溶于无水THF。将该溶液在-78℃冷却，之后添加有机溴化镁溶液(4当量)。添加后，让反应达到室温。接着，混合物用水淬灭和用饱和NH4Cl溶液稀释。用EtOAc萃取，得到有机相，其经干燥，过滤和蒸发。
说明性实施例: N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
在N2气氛下将羰基(98 mg, 0.25 mmol)溶于无水THF。将该溶液在-78℃冷却，之后添加MeMgBr(3 M在乙醚中, 0.33 mL, 1 mmol)。添加后，让反应达到室温。接着，混合物用水淬灭和用饱和NH4Cl溶液稀释。用EtOAc萃取，得到有机相，其经干燥，过滤和蒸发。所得粗品通过制备型色谱纯化，得到所需产物。
方法H1: 醇的烷基化
将醇(1当量)、烷基化剂(1当量)和碱(1.2当量)的混合物在DMA中混合。将所得混合物在室温搅拌过夜。接着，混合物用水淬灭和用盐水稀释。用EtOAc萃取，得到有机相，其经干燥，过滤和蒸发。所得粗品原样使用。
说明性实施例: 5-(2-甲氧基-乙氧基)-2H-吡唑-3-甲酸乙酯
将醇(79 mg, 0.5 mmol)、1-溴-2-甲氧基-乙烷(47 µL, 0.5 mmol)和K2CO3(83mg, 0.6 mmol)的混合物在DMA(1 mL)中混合。将所得混合物在室温搅拌过夜。接着，混合物用水淬灭和用盐水稀释。用EtOAc萃取，得到有机相，其经干燥、过滤和蒸发。所得残余物原样使用。
方法H2：丙二酸酯的烷基化
将NaOEt(1.1当量)的EtOH溶液在0℃搅拌。将丙二酸二乙酯(1当量)与所需烷基化剂(1.1当量)一起添加到该混合物。让冰浴熔化，将混合物在室温搅拌过夜。接着，混合物用水淬灭和用乙醚萃取。有机相经干燥和蒸发，得到所需产物，其原样使用。
说明性实施例：2-环丙基甲基-丙二酸二乙酯
将NaOEt的EtOH(2.7 M, 2.6 mL, 6.9 mmol)溶液在0℃冷却，添加丙二酸二乙酯(0.95 mL, 6.2 mmol)与另外的1.5 mL EtOH。随后添加溴甲基环丙烷(0.67 mL, 6.9mmol)。让所得混合物达到室温和搅拌过夜。混合物然后用水淬灭和用乙醚萃取。有机相经干燥和蒸发，得到所需产物，其原样使用。
方法H3：吡唑环的烷基化
将磷酸二叔丁基酯氯甲基酯(1当量)连同吡唑(1当量)和Cs2CO3(1.25当量)溶于DMA。将所得混合物在室温搅拌过夜。用水稀释，得到水相，其用EtOAc萃取。所得有机相经干燥和蒸发，得到所需产物，其原样使用。
方法H4：醇的甲基化
将醇(1当量)的混合物溶于无水THF和在0℃冷却。按份添加NaH(1.2当量)。将所得混合物在0℃搅拌10 min，此后添加MeI(1.2当量)。最后，移去冰浴，在室温搅拌混合物。在用水稀释后，混合物用EtOAc萃取。合并的有机级分经干燥和蒸发。所得粗品原样使用或通过色谱纯化，得到所需产物。
方法I1：用NXS卤化
将吡唑(1当量)和N-卤代琥珀酰亚胺(NXS)(1.2当量)溶液在55℃搅拌过夜。取决于转化率，在过夜搅拌后可添加额外当量的NXS。通过在水相和有机相之间分配而进一步处理混合物。有机相然后经干燥和蒸发，得到残余物，其通过色谱纯化或原样使用。
说明性实施例：4-氯-5-甲氧基甲基-1H-吡唑-3-甲酸
将市售可得的吡唑(156 mg, 1 mmol)和NCS(160 mg, 1.2当量)溶液在55℃搅拌过夜。添加额外的31 mg(0.2 mmol) NCS，将混合物再保持在55℃ 4 h。混合物然后用1MLiOH溶液稀释和用EtOAc洗涤。接着，水相用2 M HCl溶液酸化至pH = 1。用EtOAc萃取，得到有机相，其经干燥和蒸发，得到残余物，其原样使用。
方法J1：烯氧化至二醇
将臭氧(2当量)和NaHCO3(4当量)添加至烯(1当量)的丙酮：水混合物(4:1)溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜。取决于转化率，在过夜搅拌后可添加额外的臭氧和NaHCO3至该混合物。混合物然后经浓缩，用EtOAc稀释和用Na2SO3溶液和水洗涤。有机相经干燥和蒸发，得到残余物，其通过制备型色谱纯化或原样使用。
说明性实施例：N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(1,2-二羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将臭氧(395 mg, 0.64 mmol)和NaHCO3(108 mg, 1.28 mmol)添加至烯(120 mg,0.32 mmol)的丙酮：水混合物(4:1, 3 mL)溶液。在室温过夜搅拌所得混合物后，将另外的臭氧和NaHCO3添加至混合物。将混合物在室温搅拌另外4 h。混合物然后经浓缩，用EtOAc稀释和用Na2SO3溶液和水洗涤。有机相经干燥和蒸发，得到残余物，其通过制备型色谱纯化，得到所需产物。
实施例4. 制备本发明化合物的说明性实施例
化合物2：N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃- 2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将中间体3 (15 g, 59 mmol)和2H-吡唑-3-甲酸(9.9 g, 88 mmol)悬浮于DCM(250 mL)中。添加Mukaiyama试剂(2-氯-1-甲基碘化吡啶)(18.1 g, 71 mmol)、TEA(24.7mL, 177 mmol)和DMAP(3.6 g, 29 mmol)。将反应混合物在40℃搅拌过夜，然后冷却。将混合物蒸发，将所得粗品悬浮于1 M HCl溶液。搅拌10 min后，将混悬液过滤，将所得沉淀分离。将该沉淀重悬于0.1 M柠檬酸溶液。再次过滤，得到沉淀。将乙醚用作溶剂进行第三次研磨，过滤后得到沉淀。最后，将沉淀(13.6 g)悬浮于EtOH(816 mL)和在回流下加热。向该混悬液中添加65 mL DMF，得到澄清溶液。将溶液浓缩至275 mL和在0℃冷却。得到混悬液，固体通过过滤分离，滤饼经干燥，得到所需产物。
备选路线
在环境温度向600 g(2.36 mol)中间体3在DMAc(6 L)中的搅拌(400Rpm)溶液添加1.3当量中间体11。在室温在5 min时间内向该所得混悬液添加小份的DIPEA(618 mL, 1.5当量)。将所得混悬液加热至80℃并在该温度搅拌18h。将所得混合物冷却至15℃并在30分钟内添加水性饱和NH4Cl 溶液(7.5 L)，从而保持内部温度在15-24℃。所得固体产物通过过滤收集，并用水(7.5 L)在机械搅拌(600Rpm)下研磨30 min。过滤所得混悬液，所得固体在MTBE(8 L)中在机械搅拌下研磨45分钟。所得固体通过过滤分离和在真空炉中干燥。
最后，固体通过在乙醇中热研磨而纯化。因此，在78℃将粗固体悬浮于纯EtOH(16L)中1.5 h。将混悬液冷却至20℃，随后再搅拌1小时。固体产物通过过滤收集，用500 mL洗涤，再次用200 ml纯EtOH洗涤，然后经干燥，得到所需产物。
化合物3：2-(2-羟基苯甲酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺
步骤i)：合成2-(2-乙酰氧基苯甲酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺
将冷却至0℃的中间体2(112 mg, 0.44 mmol)和吡啶(53µL, 0.66 mmol)在5 mLDCM中的溶液用酰基氯(114 mg, 0.57 mmol)在5 mL DCM中的溶液逐滴处理。将所得混合物在室温搅拌1h。混合物用饱和NaHCO3洗涤和水相用DCM萃取两次。有机相经合并、干燥和蒸发，得到粗产物，其原样使用。
步骤ii) 合成2-(2-羟基苯甲酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺
向冷却至0℃的2-(2-乙酰氧基苯甲酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺(200 mg, 0.48 mmol)在4 mL MeOH/二氧杂环己烷=1:1中的溶液添加碳酸钾(66 mg, 0.52 mmol)。将反应混合物在室温搅拌90 min，滤出，滤液然后用1MHC酸化。生成沉淀，其通过过滤分离，得到所需化合物，其原样使用。
化合物8：2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺
将中间体2(69 mg, 0.27 mmol)和4-氟-2-三氟-苯甲酸(114 mg, 0.55 mmol)悬浮于DCM(5 mL)。添加Mukaiyama试剂(2-氯-1-甲基碘化吡啶)(140 mg, 0.55 mmol)、TEA(0.170 mL, 1.1 mmol)和DMAP(17 mg, 0.14 mmol)。将反应混合物在50℃搅拌2小时，然后冷却，用DCM稀释和用饱和NaHCO3洗涤。有机相经合并、干燥和蒸发，得到粗产物，其通过制备型色谱纯化，得到所需产物。
实施例5. 制备比较化合物的说明性实施例
化合物D：2-(2-羟基苯甲酰氨基)-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺
在方法A1和D1中使用市售可得的中间体2-氨基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺进行合成。
化合物C：2-(2-羟基苯甲酰氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤i)
使2-氨基-3-氨基甲酰基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸叔丁基酯经受方法A1，以得到所需化合物。.
步骤ii)
使上述步骤i的产物经受方法D1，以得到所需化合物。
步骤iii)
在0℃将上述步骤ii的产物(1当量)溶于TFA和DCM混合物。让冰浴熔化，将所得混合物在室温搅拌过夜。混合物然后用DCM稀释和用饱和NaHCO3溶液萃取。用异丙醚进行研磨，得到所需化合物。
类似地，比较化合物A可自市售可得的2-氨基-6-甲基-4,5,6,7-四氢-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺开始，按照与比较化合物C所公开的相同方法制备。
表II. 最终化合物列表
表III. 比较化合物
表IV. 本发明代表性化合物的NMR数据
生物学实施例
实施例6. 体外测定法
6.1. 针对CFTR-ΔF508突变的YFP-卤离子流量测定法
YFP卤离子流量测定法测量囊性纤维化支气管上皮细胞系CFBE41o-中囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）通道的功能。该测定法用于评价化合物增加在膜中现有CFTR通道的开放概率的能力。它利用了这样的观察结果：黄色荧光蛋白（GFP）变体YFP H148Q，I152L的荧光基本上被卤离子如Cl-和I-猝灭。（Galietta等人，2001; Nagai等人，2002）。
为了这个目的，将CFBE41o-细胞接种在96孔板（6000 CFBE细胞/孔）。接种后一天，用腺病毒载体转导CFBE细胞，所述载体指导CFTRΔF508突变型和YFP报告基因的表达。细胞在27℃，5％CO2孵育24小时，以便允许正确折叠和迁移到CFTR通道的膜或在37℃下在24小时期间用CFTR调节剂处理。
第二天，将CFTR通道通过用含cAMP诱导剂福斯高林(10.67 µM)和试验化合物的1xD-PBS (来自Gibco，目录号14090-041)处理10分钟来激活，然后加入I-溶液(137 mMNaI、2.7 mM KI、1.76 mM KH2PO4、10.1 mM Na2HPO4、5 mM葡萄糖)。在I-注入7秒后立即记录I--诱导猝灭的荧光值。化合物增加通道开放的能力与荧光减少直接相关，并表示为(1- (7秒后的荧光(F)/注射前的荧光(F0)))，且EC50可以根据(1-F/F0)对化合物浓度绘图得到。
表V. 针对本发明化合物的CFTR-ΔF508通过YFP-卤离子流量测定法测量的说明性EC50。
Cpd # EC50 (nM)
1 12.16
2 10.00
3 4.40
4 32.00
5 63.43
6 75.77
7 60.16
8 22.81
9 28.00
10 121.05
11 27.18
12 951.90
13 17.86
14 32.23
15 7.56
16 25.26
17 15.51
18 829.10
19 41.85
20 305.40
21 6.46
22 219.00
23 102.40
24 313.80
25 4.14
26 1269.00
27 440.00
28 378.40
29 10000.00
30 141.10
31 354.00
32 23.00
33 4.00
34 10.00
35 3.00
36 13.00
37 16.00
38 5.00
39 6.00
40 32.00
41 1739.00
42 12.16
表VI. 针对比较化合物的CFTR-ΔF508通过YFP-卤离子流量测定法测量的EC50。
6.2. 针对CFTR-ΔF508突变的YFP-卤离子流量测定法
YFP卤离子流量测定法测量囊性纤维化支气管上皮细胞系CFBE41o-中囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）通道的功能。该测定法用于评价化合物增加在膜中现有CFTR通道的开放概率的能力。它利用了这样的观察结果：黄色荧光蛋白（GFP）变体YFP H148Q，I152L的荧光基本上被卤离子如Cl-和I-猝灭。（Galietta等人，2001; Nagai等人，2002）。
为此目的，将CFBE41o-细胞接种在384孔板(3000 CFBE细胞/孔)中。接种后一天，将CFBE细胞用指导表达CFTR ΔF508突变体和YFP报道基因的腺病毒载体转导。细胞在27℃、5% CO2下孵育24小时，以便允许适当折叠并迁移到CFTR通道的膜上，或在24小时内在37℃用CFTR调节剂处理。
第二天，将CFTR通道通过用30μl的总体积的含cAMP诱导剂福斯高林(10.67 µM)和试验化合物的1xD-PBS (Gibco, 目录号14090-041)处理10分钟来激活，然后加入30μl的I-溶液(375 mM NaI、7.5 mM KI、1.76 mM KH2PO4、10.1 mM Na2HPO4、13.75 mM葡萄糖)。在I-注入2分钟后立即在FDSS/μCell (Hamamatsu)上记录I--诱导猝灭的荧光值。化合物增加通道开放的能力与荧光减少直接相关，并表示为(1-(36秒后的荧光(F)/注射前的荧光(F0)))，且EC50可以根据(1-F/F0)对化合物浓度绘图得到。
表VII. 针对本发明化合物的CFTR-ΔF508通过YFP-卤离子流量测定法测量的说明性EC50。
Cpd # EC50 (nM)
1 65.56
2 3.40
3 6.46
4 22.58
5 47.84
6 16.24
7 70.30
8 27.32
9 15.12
10 74.62
11 12.56
12 196.90
13 6.13
14 9.44
15 2.72
16 90.78
17 10.33
18 467.20
19 7.33
20 422.30
21 0.71
22 83.00
23 190.10
24 234.40
25 2.25
26 667.00
27 189.00
28 146.80
29 10000.00
30 101.24
31 354.10
32 39.60
33 6.93
34 10.08
35 2.44
36 12.40
37 25.42
38 5.99
39 4.51
40 35.58
41 602.10
42 15.34
43 495.50
44 275.80
45 29.59
46 2.84
47 117.60
48 66.64
49 125.30
50 10.61
51 92.55
52 1.97
53 9.91
54 8.51
55 24.52
56 79.29
57 2000.00
58 177.80
59 8.74
60 18.42
61 188.30
62 301.00
63 66.35
64 167.20
65 26.98
66 83.96
67 42.75
68 60.02
69 34.19
70 176.00
71 14.41
72 17.86
73 20.84
74 82.60
75 667.00
76 2.17
77 126.95
78 6.39
79 23.64
80 667.00
81 3.23
82 2000.00
83 643.65
84 25.35
85 93.48
86 160.30
87 667.00
88 144.80
89 312.70
90 120.40
91 64.05
93 478.9
94 30.09
95 24.48
96 97.40
97 113.10
98 2.62
99 28.31
100 189.70
101 26.82
102 667.00
104 2000.00
105 6.67
106 0.54
107 386.90
108 2000.00
109 4.32
110 0.66
111 23.90
112 34.37
113 77.45
114 40.86
115 62.08
116 88.04
117 239.10
118 303.30
119 158.75
120 121.25
121 18.67
122 41.72
123 87.94
124 40.61
125 193.90
126 555.20
127 2000.00
128 34.18
129 77.30
130 2000.00
131 167.90
132 2000.00
133 552.00
134 78.58
135 138.30
136 81.50
137 128.20
138 52.22
139 56.97
140 143.50
141 99.46
143 153.40
144 471.60
145 153.50
146 202.30
147 169.00
148 2000.00
149 345.80
150 667.00
151 20.13
152 12.04
153 33.94
154 62.48
155 71.50
157 33.14
158 300.50
159 667.00
160 640.70
161 667.00
162 602.50
163 636.25
164 646.20
165 145.14
166 116.20
167 7.58
169 667
6.3.CFTR-G551D突变的YFP-卤离子流量测定法
YFP卤离子流量测定法测量了囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)通道的功能。该测定用于评价化合物增加膜中现有突变体CFTR通道开放的能力。它利用了以下的观察结果：黄色荧光蛋白(YFP)变体YFP H148Q, I152L, F47L具有基本上被卤离子像Cl-和I-淬灭的荧光性(Galietta等, 2001)。
为此目的，将HEK293-细胞接种在96孔板中。接种期间，将细胞用指导表达CFTRG551D突变体和YFP报道基因的质粒载体进行反转染。细胞在37℃，5% CO2下孵育24小时，以便允许充分表达CFTR蛋白。
第二天，将CFTR通道通过用含cAMP诱导剂福斯高林(10.67 µM)和试验化合物的D-PBS (Gibco)处理10分钟来激活，然后加入I-溶液(137 mM NaI、2.7 mM KI、1.76 mMKH2PO4、10.1 mM Na2HPO4、5 mM葡萄糖)。在I-注入7秒后立即记录I--诱导猝灭的荧光值。化合物增加通道开放的能力与荧光减少直接相关，并表示为(1-(7秒后的荧光(F)/注射前的荧光(F0)))，且EC50可以根据(1-F/F0)对化合物浓度绘图得到。
类似地，开发了YHA测定法，用于其他通道门控缺陷或通道传导缺陷的CFTR突变体，以确定化合物对通道活性的效果。突变体的实例为G178R、G1349D、S549N、R117H、R334W。该测定也用于另外的I类CFTR突变体，包括G542X、W1282X；II类突变体，包括N1303K，和III类突变体，包括S1251N；或野生型CFTR。
表VIII. 针对本发明化合物的CFTR-G551D通过YFP-卤离子流量测定法测量的说明性EC50。
Cpd # EC50 (nM)
1 281.90
2 500.00
3 162.20
4 1340.00
5 764.00
6 10000.00
7 1087.80
8 308.30
9 1000.00
10 2651.50
11 589.83
12 3330.00
13 197.90
14 376.60
15 77.48
16 5252.70
17 192.73
18 3330.00
19 356.60
20 3290.50
21 57.54
22 10000.00
23 1270.50
24 10000.00
25 80.58
26 10000.00
27 1666.00
28 2003.00
29 10000.00
30 6665.00
31 10000.00
32 853.90
33 92.05
34 270.30
35 182.70
36 716.30
37 892.00
41 10000.00
43 10000.00
44 10000.00
45 1136.70
46 1425.50
47 4706.00
48 4565.00
49 5672.00
50 288.34
51 5553.30
53 3330.00
54 10000.00
55 599.83
56 10000.00
57 10000.00
58 10000.00
59 3330.00
60 6665.00
61 4164.00
62 3330.00
63 1186.00
64 2905.00
65 1556.70
66 3330.00
67 3330.00
68 3330.00
69 3330.00
70 3330.00
71 1170.60
72 367.80
73 569.60
74 3330.00
75 10000.00
76 412.00
77 7776.70
78 3354.00
79 3330.00
80 10000.00
81 6665.00
82 10000.00
83 10000.00
84 3330.00
85 3330.00
86 10000.00
88 1175.00
89 10000.00
90 3200.00
93 3330
94 540.95
95 1063
96 3330.00
97 2777.50
98 5107.70
99 1337.20
100 2865.00
101 1364.00
102 10000.00
104 10000.00
105 730.10
106 981.45
107 10000.00
108 10000.00
109 3260.50
110 209.30
111 3100.50
112 1829.50
113 2786.00
114 1706.30
115 586.20
116 1521.00
117 6665.00
118 10000.00
119 2172.50
120 2405.00
121 1004.30
122 2380.00
123 824.90
124 685.20
125 3330.00
126 3330.00
127 10000.00
128 877.70
129 2290.00
130 10000.00
131 10000.00
132 10000.00
133 3330.00
134 2021.00
135 2026.00
136 2532.70
137 2657.00
138 10000.00
139 577.05
140 10000.00
141 1621.00
143 2706.00
144 10000.00
145 10000.00
146 10000.00
147 10000.00
148 10000.00
149 10000.00
150 10000.00
151 970.83
152 2163.00
153 10000.00
154 10000.00
155 10000.00
157 10000.00
158 10000.00
159 10000.00
160 10000.00
161 10000.00
162 10000.00
163 10000.00
164 10000.00
165 10000.00
166 10000.00
167 10000.00
169 10000.00
表IX. 针对比较化合物的CFTR-G551D通过YFP-卤离子流量测定法测量的EC50。
表X. 针对本发明化合物的CFTR-G178R通过YFP-卤离子流量测定法测量的说明性EC50。
表XI. 针对本发明化合物的CFTR-G1349D通过YFP-卤离子流量测定法测量的说明性EC50。
表XII. 针对本发明化合物的CFTR-S549N通过YFP-卤离子流量测定法测量的说明性EC50。
表XIII. 针对本发明化合物的CFTR-R117H通过YFP-卤离子流量测定法测量的说明性EC50。
6.4. 针对CFTR-ΔF508突变的YFP-卤离子流量测定法-葡萄糖酸盐缓冲液
YFP卤离子流量测定法测量囊性纤维化支气管上皮细胞系CFBE41o-中囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）通道的功能。该测定法用于评价化合物增加在膜中现有CFTR通道的开放概率的能力。它利用了这样的观察结果：黄色荧光蛋白（GFP）变体YFP H148Q，I152L的荧光基本上被卤离子如Cl-和I-猝灭。（Galietta等人，2001; Nagai等人，2002）。
为了这个目的，将CFBE41o-细胞接种在96孔板（6000 CFBE细胞/孔）。接种后一天，用腺病毒载体转导CFBE细胞，所述载体指导CFTR ΔF508突变型和YFP报告基因的表达。细胞在27℃，5％CO2孵育24小时，以便允许正确折叠和迁移到CFTR通道的膜或在37℃下在24小时期间用CFTR调节剂处理。
第二天，CFTR通道通过用含cAMP诱导剂福斯高林（10.67微米）和试验化合物的葡萄糖酸盐缓冲液（137mM葡糖酸二钠, 2.7 mM KCl, 1.76 mM KH2PO4, 10.1 mM Na2HPO4, 5mM葡萄糖）处理10分钟而激活，然后加入I-溶液(137 mM NaI, 2.7 mM KI, 1.76 mMKH2PO4, 10.1 mM Na2HPO4, 5 mM葡萄糖）。在注射I- 7秒后，立即记录I-诱导的荧光猝灭。化合物增加通道开放的能力与荧光降低直接相关，并且被表示为（1-（7秒后荧光（F）/注射前荧光（Fo））），EC50可根据（1-F/F0）对化合物浓度作图而得到。
实施例7.细胞测定法
对原代支气管上皮细胞培养物的电生理学测量是临床疗效的有用的临床前替代（Rowe和Verkman, 2013），因此在尤斯(Ussing)室和/或TECC测定法(其是电生理测量测定法)评估化合物。
7.1 尤斯室测定法
7.1.1. 方案
尤斯室测定法通过测量跨肺上皮细胞的底外侧膜和顶膜所产生的短路电流(Isc)，测量了囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的功能。
为了测量Isc，通过注入由反馈放大器调整以保持跨上皮电位(Vt )为0 mV的电流，将上皮短路。所需电流的量通过反馈电路调整并连续地测量。间歇地，电压被钳位到不为0 mV的值，因此能够评估跨上皮电阻(Rt )。
为此目的，将从CF患者中分离的纯合子CFTR ΔF508突变(hAEC-CF, Epithelix)或杂合子CFTR G551D和ΔF508突变(University of Chapel Hill,北卡罗来纳州)的支气管上皮细胞铺板于IV型胶原包涂嵌孔(Snapwell)支撑(Corning-Costar)上。人气道上皮细胞通过提供空气-液体界面作用21天传代，以形成分化良好的极化培养物，其类似于体内假复层的纤毛上皮(Fulcher等, 2005)。在纯合子ΔF508 CFTR样品的情况下，所述分化细胞用3 μM VX809 (2626 South Loop West, Suite 225, Houston, TX 77054 USA, 目录号S1565)处理，以允许在膜上充分表达适当折叠的CFTR蛋白(48小时底外侧处理和24小时顶侧处理)，然后电生理记录。对于杂合子G551D/ ΔF508，分化的细胞照原样用于记录。
对于电生理记录，将人气道上皮细胞安装在尤斯室中，以测量短路电流(Isc)。在底外侧面将上皮细胞沐浴在NaCl林格氏溶液(120 mM NaCl, 25 mM NaHCO3, 1.2 mMCaCl2, 1.2 mM MgCl2, 0.8 mM KH2PO4, 0.8 mM K2HPO4, pH 7.4, 5 mM葡萄糖)中，在顶侧上将其沐浴在谷氨酸盐林格氏溶液(120 mM谷氨酸钠, 25 mM NaHCO3, 1.2 mM CaCl2, 1.2mM MgCl2, 0.8 mM KH2PO4, 0.8 mM K2HPO4, pH 7.4, 5 mM葡萄糖)，以产生Cl-梯度。两个室均通入95% O2和5% CO2，并保持在27℃。顶面使用阿米洛利以抑制内源性的ENaC电流，而福斯高林用于顶面和底外侧面两面上，以刺激CFTR。在福斯高林触发后，将化合物添加于两面中，以测试它们提高CFTR门控的潜力。Isc的增加用作CFTR活性增加的度量，EC50值可以通过测量不同浓度的化合物对原代细胞短路电流的影响而产生，为此目的，将相同的嵌孔(Snapwell)用于添加渐增量的化合物，并且每一步Isc信号的增加然后转化为剂量反应曲线。Inh-172，CFTR的特异抑制剂，用于测试试验化合物的特异性。
7.2 TECC测定
7.2.1. 原代支气管上皮细胞方案
TECC(跨上皮钳位电路, EP-设计)测定法通过测量跨肺上皮细胞的底外侧膜和顶膜所产生的短路电流(Isc)，测量了囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的功能。在TECC中，跨上皮电位PD和跨上皮电阻(Rt )在开放电路中测量，并使用欧姆定律转换为Isc。24个孔可以同时测量，与尤斯室相比允许更高的流通量。
为此目的，将从CF患者中分离的纯合子CFTR ΔF508突变(hAEC-CF, Epithelix)的支气管上皮细胞铺板于IV型胶原包涂Transwell支撑(Costar)上。人气道上皮细胞通过提供空气-液体界面作用21天传代，以形成分化良好的极化培养物，其类似于体内假复层的纤毛上皮(Fulcher等, 2005)。在纯合子ΔF508 CFTR样品的情况下，所述分化细胞用3 μMVX809(2626 South Loop West, Suite 225, Houston, TX 77054 USA, 目录号为S1565)处理，以允许在膜上充分表达适当折叠的CFTR蛋白(48小时底外侧处理和24小时顶侧处理)，然后电生理记录。人气道上皮细胞通过提供空气-液体界面作用21天传代，以形成分化良好的极化培养物，其类似于体内假复层的纤毛上皮(Fulcher等, 2005)。在纯合子ΔF508CFTR样品的情况下，所述分化细胞用3 μM VX809(2626 South Loop West, Suite 225,Houston, TX 77054 USA, 目录号为S1565)处理，以允许在膜上充分表达适当折叠的CFTR蛋白(48小时底外侧处理和24小时顶侧处理)，然后电生理记录。对于杂合子G551D/ΔF508，分化的细胞原样使用用于记录。
当化合物以急性模式或慢性模式添加时，可以取得关于检查CFTR活性增加的纯合子ΔF508 CFTR样品的化合物信息。对于G551D/ΔF508杂合样品，以急性模式向分化的细胞添加化合物。
对于急性模式，对于电生理记录，将人气道上皮细胞安装在TECC加热板中以用于电生理测量，并保持在37℃。在底外侧面和顶面两面上，将上皮细胞沐浴在NaCl林格氏溶液(120 mM NaCl, 25 mM NaHCO3,1.2 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 0.8 mM KH2PO4, 0.8 mMK2HPO4, pH 7.4, 5 mM葡萄糖)中。顶面使用阿米洛利以抑制内源性的ENaC电流，而福斯高林用于顶面和底外侧面两面上，以刺激CFTR。在福斯高林触发后，将化合物添加于两面中，以测试他们提高CFTR门控的潜力。测量是在20分钟时帧内每2分钟记录来完成的。Isc的增加用作CFTR活性增加的度量，EC50值可以通过测量不同浓度的化合物对原代细胞Isc的影响而产生，为此目的，每个transwell用不同的化合物浓度处理。Inh-172，CFTR的特异抑制剂，用于测试试验化合物的特异性。
对于慢性模式，分化细胞用3μM VX809 (2626 South Loop West, Suite 225,Houston, TX 77054 USA, Cat n# S1565)和不同浓度的增效化合物进行处理（48小时底外侧面处理和24小时顶面处理），然后电生理记录。对于电生理记录，将人气道上皮细胞安装在TECC加热板中以用于电生理测量，并保持在37℃。在底外侧面和顶面两面上，将上皮细胞沐浴在NaCl林格氏溶液(120 mM NaCl, 25 mM NaHCO3,1.2 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 0.8mM KH2PO4, 0.8 mM K2HPO4, pH 7.4, 5 mM葡萄糖)中。顶面使用阿米洛利以抑制内源性的ENaC电流，而福斯高林用于顶面和底外侧面两面上，以刺激CFTR。测量是在20分钟时帧内每2分钟记录来完成的。Isc的增加用作CFTR活性增加的度量，EC50值可以通过测量不同浓度的化合物对原代细胞Isc的影响而产生，为此目的，每个transwell用不同的化合物浓度处理。Inh-172，CFTR的特异抑制剂，用于测试试验化合物的特异性。
对于其他通道门控缺陷或通道传导缺陷的CFTR突变型使用原代细胞，进行类似TECC记录，以确定化合物对通道活性的影响。突变型的例子包括R117H，G178R。类似地，含有I类CFTR突变型包括G542X，W1282X；和另外的II类突变型包括N1303K的原代细胞可用于电生理记录。
7.2.2结果
当进行此方案时，获得了下面的数值。测量了DMSO (基线)所测量的ΔIsc与化合物所测量的ΔIsc之间的差异。
7.2.2.1 短路电流(Isc)测量
表XIV. 本发明的说明性化合物在3µM的TECC测定法结果
表XV. 本发明的说明性化合物和比较化合物在50 nM的TECC测定法结果
表XVI. 本发明的说明性化合物和比较化合物在50、100和200nM的TECC测定法结果
如上述表XIV、表ⅩⅤ、和表XVI以及图1所示，本发明的化合物在3μM或50nM，或50/100/200nM显示对CFTR蛋白的活性，而结构类似物（比较化合物A，B和E）没有测量到这样的活性，结构类似物的活性维持在基线水平。
7.2.2.2. CFTR ΔF508 TECC测定法EC 50 测量
表XVII. 本发明的说明性化合物和比较化合物在TECC测定法中的CFTR ΔF508EC50
Cpd# EC50
2 36.96
6 165.4, 60.93
9 237.1, 65.02
21 16.27
105 54.43
154 502.1
7.2.3. FRT-CFTR G551D方案
对于G551D记录，将用G551D CFTR（低CFTR-G551D表达的细胞系和高CFTR-G551D表达的细胞系，来自Rosalind Franklin University of medecine and science ,Chicago, Illinois）稳定转染的Fish Rat Thyroid（FRT）细胞接种于Transwell支持体（Costar 6.5mm直径，0.4μM孔径）。将细胞在液-液界面条件下生长8-10d，然后电生理记录。对于电生理记录，将FRT-G551D细胞安装在TECC加热板中以用于电生理测量，并保持在37℃。在底外侧面和顶面两面上，将上皮细胞沐浴在hepes缓冲的无FBS培养基中。顶面使用阿米洛利以抑制内源性的ENaC电流，而福斯高林用于顶面和底外侧面两面上，以刺激CFTR。在福斯高林触发后，将化合物添加于两面中，以测试它们提高CFTR门控的潜力。测量是在20分钟时帧内每2分钟记录来完成的。Isc的增加用作CFTR活性增加的度量，EC50值可以通过测量不同浓度的化合物对细胞Isc的影响而产生，为此目的，每个transwell用不同的化合物浓度处理。Inh-172，CFTR的特异抑制剂，用于测试试验化合物的特异性。
7.2.4.CFTR G551D TECC测定法EC50测量
当进行该方案时，测定以下EC50。
表XVIII. 本发明的说明性化合物和比较化合物在高表达细胞中TECC测定法CFTRG551D EC50。
Cpd# EC50
2 66.16, 90.25, 85, 61.52, 57.84, 87.43
9 360.7, 527, 694.8, 400.1, 510.7
25 70
35 43.7
110 192.7
136 62470
7.3 膜片钳测定
膜片钳是非常通用和有效力的技术，其可在细胞膜分离的膜片中用于研究个体离子通道的活性。可以在过表达野生型CFTR、ΔF508 CFTR或G551D CFTR通道的细胞离体的翻转膜片中进行膜片钳实验，以量化化合物对CFTR通道活性的作用。特别地，可以自不同的膜片计算ΔF508、野生型或G551D CFTR的开放机率，用于统计学分析。化合物对CFTR通道开放机率的影响，将与化合物不存在时测量的或文献描述的开放机率进行比较。CFTR调节剂会增加突变体CFTR的开放机率。
进行全细胞膜片钳实验以确定化合物的效力。为此，将含有G551D CFTR（FRT背景）的细胞保持在-40 mV和从-100至+10 mV匀变，每5秒一次。在-100 mV测量CFTR电流，在-50mV（接近Cl-逆转）监测电流，以监测细胞的稳定性。对于各细胞，记录基线电流，施加10μMFSK 8-10分钟，随后施加不同浓度的化合物（各4-5分钟），然后施加10μM化合物，用作100％活化以供标准化。最后，加入抑制剂混合物（10μM CFTRinh-172和20μM GlyH101）以确认电流源自CFTR。
实施例8. 药代动力学、DMPK和毒性测定
8.1 热力学溶解度
在室温下于玻璃小瓶中制备测试化合物于0.2M磷酸盐缓冲液pH 7.4或0.1M柠檬酸盐缓冲液pH 3.0中的1 mg/mL溶液。
在室温下将样品于旋转器驱动STR 4(Stuart Scientific, Bibby)中以速度3.0旋转24小时。
24小时后，将800μL样品转移至eppendorf管中并以14000rpm离心5分钟。然后将200 µL样品的上清液转移至MultiscreenR溶解度板(Millipore, MSSLBPC50)中且通过真空歧管将上清液过滤(10-12" Hg)至洁净Greiner聚丙烯V形底96孔板(目录编号为651201)中。将5 µL滤液稀释到95 µL (F20)相同缓冲液中，所述缓冲液在含有标准曲线的板(Greiner，目录编号为651201)中用于孵育。
化合物的标准曲线在DMSO中新鲜制备，其从10mM DMSO储备溶液开始，于DMSO中将其稀释2倍(5000µM)，然后于DMSO中进一步稀释至19.5μM。然后将3µL始于5000μM的稀释系列转移至97µL乙腈缓冲液混合物(50/50)中。最终浓度范围为2.5-150 µM。
将板用密封垫(MA96RD-04S, www.kinesis.co.uk)密封，在室温将样品在LCMS(来自Waters的ZQ 1525)上在最佳化条件下使用Quanoptimize测量，以确定分子的适当质量。
将样品在流速为1mL/min的LCMS上进行分析。溶剂A是15 mM氨水且溶剂B是乙腈。将样品在正离子喷雾下在来自Waters的XBridge C18 3.5µM (2.1 x 30mm)柱上运行。溶剂梯度是2分钟的总运行时间，范围从5％B至95% B。
峰面积通过Masslynx软件包进行分析，并将样品的峰面积对标准曲线标绘，以获得化合物的溶解度。
溶解度值以µM或µg/mL报告。
8.2 水溶解度
从于DMSO中的10 mM储备溶液开始，在DMSO中制备连续稀释的化合物。将稀释系列转移至F形底部的96 NUNC Maxisorb板(目录编号为442404)中，在室温下加入0.1M磷酸盐缓冲液pH7.4或0.1M柠檬酸盐缓冲液pH3.0。
最终浓度介于300µM至18.75µM之间，呈5个相等稀释等级。最终的DMSO浓度不超过3％。将200µM芘添加至各96孔板的拐角点处并在显微镜上用作校正Z轴的参照点。
将测定板密封并在37℃下孵育1小时，同时以230rpm振荡。然后将板在白光显微镜下扫描，得到每个浓度的沉淀物的个体图片。将沉淀物进行分析并用软件工具将其转化为可绘制于图表上的数值。在该化合物出现完全溶解的第一浓度为所报告的浓度；然而，实际浓度将介于此浓度和更高一个稀释等级的浓度之间。
根据此方案测定的溶解度值以µg/mL报告。
8.3 血浆蛋白结合(平衡透析)
将化合物于DMSO中10mM的储备溶液在DMSO中5倍稀释。将此溶液进一步稀释于刚解冻的人类、大鼠、小鼠或狗的血浆中(BioReclamation INC)，其最终浓度为10μM且最终DMSO浓度为0.5％(在PP-Masterblock 96孔(Greiner, 目录编号为780285)中，5.5μL，在1094.5μL血浆中)。
制备具有插入物的Pierce Red Device板(ThermoScientific，目录编号为89809)，并在缓冲液室中填充750μL PBS和于血浆室中填充500μL稀释血浆。在37℃下将板孵育4小时，同时以230rpm振荡。在孵育后，将两室中的120μL转移到于96孔圆底、PP深孔板(Nunc，目录编号为278743)中的360 μL乙腈中，并用铝箔盖密封。将样品混合并置于冰上30分钟。然后在4℃下以1200rcf将此板离心30分钟，将上清液转移至96v形底PP板Greiner,651201)上以用于在LCMS上进行分析。
将板用www.kinesis.co.uk的密封垫(MA96RD-04S)密封，在室温将样品在LCMS(来自Waters的ZQ 1525)上在最佳化条件下使用Quanoptimize测量，以确定分子的适当质量。
将样品在流速为1mL/min的LCMS上进行分析。溶剂A是15 mM氨水且溶剂B是乙腈。将样品在正离子喷雾下在来自Waters的XBridge C18 3.5µM (2.1 x 30mm)柱上运行。溶剂梯度是2分钟的总运行时间，范围从5％B至95% B。
将缓冲液室及血浆室中的化合物的峰面积视为100％化合物。根据这些结果得出结合至血浆的百分比，并报告为血浆结合的百分比。
通过显微镜检查在PBS中最终测试浓度的化合物的溶解性，以指示是否观察到沉淀。
8.4. Caco2渗透性
如下文所述进行双向Caco-2测定。Caco-2细胞自欧洲细胞培养物保藏中心(ECACC，目录编号为 86010202)获得，并在24孔Transwell板(Fisher TKT-545-020B)中进行21天的细胞培养后使用。
将2x105个细胞/孔接种于由DMEM + GlutaMAXI + 1% NEAA + 10% FBS(FetalClone II) + 1% Pen/Strep构成的平板培养基中。每2-3天更换培养基。
在含有25 mM HEPES (pH7.4)的Hanks平衡盐溶液中制备了测试化合物及参照化合物(普萘洛尔及罗丹明123或长春碱，所有化合物均购自Sigma)，并以10μM的浓度将其添加至Transwell板组件的顶室(125μL)或底外侧室(600μL)中，其中最终DMSO浓度为0.25％。
将50μM荧光黄(Sigma)添加至所有孔中的供体缓冲液中，以通过监测荧光黄渗透性来评估细胞层的完整性。因荧光黄(LY)不能自由渗透亲脂性屏障，故高程度的LY转运表示细胞层的完整性差。
在37℃下于轨道振荡器中以150rpm振荡孵育1小时后，自顶室(A)和基底室(B)两者中取出70μL等分试样，并将其添加到于96孔板中的含有分析性内标物(0.5μM卡马西平)的100μL 50∶50乙腈∶水的溶液中。
使用Spectramax Gemini XS (Ex 426nm和Em 538nm)在含有来自底外侧及顶侧的150μL液体的洁净96孔板中测定了荧光黄。
通过高效液相色谱法/质谱法(LC-MS/MS)，测量样品中化合物的浓度。
根据以下关系计算了表观渗透率(Papp)值:
Papp =[化合物]受体最终浓度× V受体/ ([化合物]供体初始浓度× V供体)/ Tinc × V供体/表面积× 60 × 10-6 cm/s
V = 室体积
Tinc = 孵育时间
表面积 = 0.33cm2
使用Papp B>A/ Papp A>B的比率计算了流出比，以指示来自顶室表面的主动流出。
使用下列测定验收标准：
普萘洛尔：Papp (A>B)值 ≥ 20(×10-6 cm/s)
罗丹明123或长春碱：Papp (A>B)值< 5 (×10-6 cm/s)，其中流出比≥5
荧光黄渗透率：≤100 nm/s。
8.5 MDCKII-MDR1渗透性
MDCKII-MDR1细胞是Madin-Darby犬肾上皮细胞，其过表达人多药抗药性(MDR1)基因，编码P-糖蛋白(P-gp)。细胞获自荷兰癌症研究所(Netherlands Cancer Institute)，并在24孔Millicell细胞培养插入板(Millipore, PSRP010R5)中进行3-4天细胞培养后使用。双向MDCKII-MDR1渗透性测定是如下所述进行。
将3x105个细胞/mL(1.2x105个细胞/孔)接种于由DMEM + 1% Glutamax-100 + 1%抗生素/抗真菌素+ 10% FBS (Biowest, S1810)构成的平板培养基中。让细胞留在CO2孵卵器中3-4天。在接种后24小时和实验当天更换培养基。
在Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(D-PBS, pH7.4)中制备测试和参照化合物(氨普那韦和普萘洛尔)，并以终浓度10 µM(在氨普那韦情况下为0.5 µM)加入到Millicell细胞培养插入板组件的顶室(400µL)或底外侧室(800µL)中，其中最终DMSO浓度为1%。
将100 µM荧光黄(Sigma)添加至所有供体缓冲液中，以通过监测荧光黄渗透性来评估细胞单层的完整性。荧光黄是用于旁细胞途径的荧光标记剂，并在每个单层中用作内部对照，以验证测定期间紧密连接的完整性。
在37℃下于轨道振荡器中以150rpm振荡孵育1小时后，自顶室(A)和基底室(B)两者中取出75μL等分试样，并将其添加到于96孔板中的含有分析性内标物(10 ng/mL华法林)的225µL乙腈∶水的溶液(2：1)中。供体溶液的等分试样也在实验开始进行以获得初始(Co)浓度。
通过高效液相色谱法/质谱法(LC-MS/MS)，测量样品中化合物的浓度。
使用Fluoroscan Ascent FL Thermo Scientific (Ex 485nm 和Em 530nm)在含有来自所有接收孔(底外侧面或顶面)的150μL液体的96孔板中测定了荧光黄。
8.6 微粒体稳定性
在96深孔板(Greiner，目录编号为780285)中的105 mM磷酸盐缓冲液pH 7.4中，将化合物于DMSO中的10mM储备溶液稀释至6μM并在37℃下预热。
在105mM磷酸盐缓冲液pH 7.4中，将700U/mL的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH,Roche, 10127671001)工作储备溶液稀释700倍。在105mM磷酸盐缓冲液pH 7.4中，将含有0.528M MgCl2.6H2O(Sigma, M2670)、0.528M葡萄糖-6-磷酸(Sigma, G-7879)和0.208MNADP+ (Sigma,N-0505)的辅因子混合物稀释8倍。
制备了含有目标物种(人类、小鼠、大鼠、狗…)的1 mg/mL肝微粒体(Provider,Xenotech)、0.8U/mL G6PDH及辅因子混合物(6.6mM MgCl2、6.6mM葡萄糖-6-磷酸、2.6mMNADP+)的工作溶液。在室温下，将此混合物预孵育15分钟，但不能超过20分钟。
在预孵育后，以相等量一起加入化合物稀释液和含有微粒体的混合物，并以300rpm孵育30分钟。对于0分钟的时间点而言，向化合物稀释液中加入2体积MeOH，然后加入微粒体混合物。孵育期间的最终浓度为：3μM测试化合物或对照化合物、0.5 mg/mL微粒体、0.4U/m L G6PDH、3.3 mM MgCl2、3.3 mM葡萄糖-6-磷酸及1.3mM NaDP+。
在孵育30分钟后，将反应用2体积MeOH终止。
在两个时间点中，混合样品，离心，收获上清液以用于LC-MS/MS上进行分析。仪器响应(即峰高)可参照零时间点样品(100％)，以确定剩余化合物的百分比。在分析设计中包括标准化合物普萘洛尔及维拉帕米。
微粒体稳定性中的数据表示为30分钟后剩余化合物总量的百分比。
8.7 在啮齿类动物中的药代动力学研究
8.7.1 动物
Sprague-Dawley大鼠(雄性，5-6周龄)获自Janvier (法国)。处理前将大鼠驯化至少5天，并保持12小时明/暗循环。将温度保持在约22℃，并随意提供食物和水。在施用测试化合物前两天，大鼠可在异氟烷麻醉下经历手术以在颈静脉内放置导管。手术后，将大鼠单独饲养。大鼠在口服给药前至少禁食16小时和口服给药后禁食6小时。水随意提供。
8.7.2 血浆药代动力学研究
对于静脉内途径将化合物配制在PEG200 /生理盐水(25/75)中，对于口服途径将其配制在0.5％甲基纤维素和EtOH/PEG 200/甲基纤维素0.5% (10/25/65 v/v/v)中。测试化合物在5 mL/kg的给药体积下以5 mg/kg单次食管饲法口服给药，在5 mL/kg的给药体积下以1 mg/kg经尾静脉推注静脉内给药。每组3只大鼠。血液样品经由颈静脉用肝素锂作为抗凝剂在以下时间点收集：0.05(静脉内途径)、0.25 (口服途径)、0.5、1、3、5、8和24小时。替代选择地，用肝素锂作为抗凝剂在眶后窦收集以下时间点的血液样品：0.25、1、3和6小时(口服途径)。将全血样品以1500 g离心10分钟，所得血浆样品贮存在-20℃，有待于分析。
8.7.3 肺分布研究
对于口服途径将化合物配制在0.5％甲基纤维素和EtOH/PEG 200/甲基纤维素0.5% (10/25/65 v/v/v)中。测试化合物在5 mL/kg的给药体积下以10 mg/kg单次食管饲法口服给药。每组12只大鼠。在各个时间点，一般是1、3、6和24小时，使动物安乐死，并收集血液和肺样品。将全血样品以1500 g离心10分钟，所得血浆样品及肺样品贮存在-20℃，有待于分析。
8.7.4 血浆和肺样品中化合物水平的定量
肺样品在陶瓷珠存在下磨碎，将血浆和肺样品中存在的蛋白质用有机溶剂沉淀。各测试化合物的浓度通过LC-MS/MS方法确定，其中质谱仪在正或负电喷射模式下操作。
8.7.5 药代动力学参数的测定
药物动力学参数使用Winnonlin®或Phoenix® (Pharsight®,美国)计算。
8.7.6 数据分析
对于每个动物，以化合物在肺和血浆中的浓度之间的比率，测定肺-血浆比。在每个取样时间点，使用三只动物的数据计算了平均值、平均值的标准误差(sem)和变异系数(CV%)。
8.7.7 结果
当进行该方案时，得到以下暴露值。
表XIX. 本发明说明性化合物的暴露值
Cpd# AUC(0-t) (ng.h/mL)
2 3659, 1540, 1214
9 38930
15 1509
15 467
17 290
25 439
8.7.8 PXR细胞活化测定
该测定允许使用人类孕烷X受体(PXR)确定化合物的CYP诱导活性，其主功能是在有毒物质存在下，上调细胞色素P450的合成。
该活化测定外包给Cyprotex.(15 Beech Lane, Macclesfield, Cheshire. SK102DR United Kingdom. Tel：+44 (0)1625 505100)。
转录激活通过发光监测。数据表示为相对于溶媒对照的活化倍数。5个或更多个剂量的测试化合物和阳性对照的使用，允许从对数剂量-反应曲线的非线性回归分析中推导出EC50和Emax值。
将测试化合物的值与阳性对照(10µM利福平)获得的那些值进行比较。
显著响应阈值设定在阳性对照所获得最大反应的35％。
8.7.9 在人肝微粒体中直接的CYP450抑制
该试验测量了主要CYP450同工酶的化合物的抑制效力。
在甲醇中制备了测试化合物的5 mM储备溶液。该储备溶液以1：3连续稀释在甲醇中，接着在50 mM磷酸钾缓冲液pH 7.4中稀释50倍，产生了7种浓度的测试化合物(0.14-100µM, 2%甲醇)。
将所得化合物的稀释液加入至20mg蛋白质/mL的人肝微粒体(BD Biosciences,目录号为452161，或替代选择地目录号为452117)和探针底物(参见下表)中。
在37℃预温溶液5分钟后，通过加入辅因子混合物(7.65 mg/mL葡萄糖-6-磷酸、1.7 mg/mL NADP、6U/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)开始反应。
在37℃孵育后(下表)，通过加入含有内标物(华法林)的150 µL乙腈：甲醇(2：1)溶液将反应(50 µL)终止。将样品离心(535 g, 25分钟, +4℃)，上清液级分通过LC-MS/MS进行分析。
如下计算对照百分比：
[Met]测试物 = 测试化合物对照孔中探针代谢物的浓度
[Met]溶剂= 溶剂对照孔中探针代谢物的浓度
产生了对照活性的百分比相对于浓度的绘图，并使用GraphPad Prism软件拟合以产生IC50。
表XX.亚型和测试条件
P450 亚型 微粒体(mg/mL) 探针底物 探针代谢物 孵育 (min) 阳性对照 阴性对照
1A2 0.1 非那西丁(35 µM) 对乙酰氨基酚 10 呋拉茶碱 磺胺苯吡唑
2C9 0.1 双氯芬酸(10 µM) 4'-OH-双氯芬酸 5 磺胺苯吡唑 呋拉茶碱
2C19 0.25 S-(+)-美芬妥英(30 µM) 4’-OH-美芬妥英 15 反苯环丙胺 非那西丁
2D6 0.1 丁呋洛尔(10 µM) OH-丁呋洛尔 10 奎尼丁 磺胺苯吡唑
3A4 0.1 咪达唑仑(3µM) 1’-OH-咪达唑仑 5 酮康唑 磺胺苯吡唑
3A4 0.25 睾酮(100µM) 6β-OH-睾酮 15 酮康唑 磺胺苯吡唑
3A4 0.1 硝苯地平(5 µM) 氧化的硝苯地平 5 酮康唑 磺胺苯吡唑
3A4 0.1 阿托伐他汀(10 µM) 2-OH阿托伐他汀 10 酮康唑 磺胺苯吡唑
8.7.10 CYP450反应表型
8.7.10.1方案
该测定的目的是评价哪一个主要CYP450同工酶可能涉及测试化合物的代谢。
在DMSO中制备了测试化合物1 mM的储备溶液。此储备溶液稀释在50 mM磷酸钾缓冲液pH 7.4中，导致测试化合物的最终测定浓度为1µM, 01% DMSO。将该化合物稀释液加入到表达cDNA的人细胞色素P450同工酶(BD Biosciences, 目录号为CYP1A2：456203；CYP2C19：456259；CYP2C9：456258；CYP3A4：456202；CYP2D6：456217)中，具体条件取决于亚型研究：参见下表。
在37℃预温10分钟后，反应通过加入辅因子混合物(在该测定中的最终反应浓度：对于CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP1A2，为0.6U/mL葡萄糖-6-磷酸-脱氢酶(G6PDH)、3.3 mMMgCl2、3.3 mM葡萄糖-6-磷酸和1.3 mM NADP+；对于CYP2D6，为0.6 U/mL G6PDH、0.41 mMMgCl2、0.41 mM葡萄糖-6-磷酸和8.2 µM NADP+)开始。
平行地，通过用变性(由加热)酶和辅因子混合物孵育测试化合物进行了稳定的对照，以评估它们孵育期间的稳定性。
对于每个时间点，在37℃孵育后(参见表XXI)，将样品(50 µL)用含有内标物(华法林)的100 μL乙腈溶液终止。将样品离心(805 g, 20分钟, +4℃)，并将上清液级分过滤(Varian Captiva目录号为：A5960002)，稀释在水/乙腈(85/15)中，通过LC-MS/MS分析(参见表3)。仪器响应(测试化合物和内标物峰面积的比)参照零时间点的样品(100%)，以确定剩余化合物的百分比。使用Graph Pad Prism软件，对测试化合物剩余的％绘图以用于确定测试化合物的代谢性质。
表XXI.CYP反应表型的测定条件
8.7.11. 时间依赖性抑制（TDI）
8.7.11.1.方案
进行CYP3A4的基于机理的抑制测定以评估任何TDI的存在。
5mM的测试化合物储备溶液在甲醇中制备。将该储备溶液在甲醇中1：3连续稀释，然后一式两份加入到含有50mM磷酸钾缓冲液pH 7.4和人肝微粒体（BD Gentest）的混合物。最终的反应条件如下：7个测试化合物浓度（0.14 - 100μM），以一式两份和在2％甲醇中制备。
具体条件总结如下所示。
在37℃下预升温5分钟后，通过将探针底物加到第一浓度范围（第一复制品）和将辅因子混合物(7.65 mg/mL葡萄糖-6-磷酸, 1.7 mg/mL NADP, 6U/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)加到第二复制品而开始20分钟的预孵育。
在完成预孵育后，反应最终通过将辅因子混合物加到第一复制品和将探针底物加到第二复制品(与预孵育相反)而开始。
在37℃孵育后，将反应（50μL等分试样）用含内标物（华法林）的150μL乙腈：甲醇（2：1）溶液终止。将样品离心，将上清液部分通过LC-MS/MS分析。
将该仪器响应（测试化合物和内标峰面积的比例）与溶剂对照（假设为100％）进行参比，以确定探针代谢的减少百分比。
生成对照活性百分比VS浓度图，使用GraphPad Prism软件进行拟合，以确定底物和辅因子预孵育两者的IC50，以及IC50倍数变化。
8.7.11.2. 结果
例如，当进行该方案时，化合物2的IC50为>100μM，不具有和具有预孵育，使用咪达唑仑或睾酮作为探针底物，指示没有证据表明CYP3A4的时间依赖性抑制。
一般性结论
本申请中提供的数据表明，本发明的化合物显示显著体外活性，并且可体内用于治疗CF，并且相对于比较化合物显示改进。
特别地，在CFTR-ΔF508和CFTR-G551D突变YFP卤离子流量测定法中，相对于近似类似物，本发明的化合物意想不到地显示出体外效力的显著改善：例如化合物3（本发明的化合物）相对于比较化合物D，或化合物2（本发明的化合物）相对于比较化合物E。
此外，如TECC测定法所表明的，例如，化合物2意想不到地显示出在密切相关的类似物比较化合物A，B或E中未观察到的活性。
最后注释
本领域技术人员应当理解，前述说明从本质上讲是说明性和解释性的，并旨在阐明本发明及其优选的实施方案。通过常规的实验，技术人员将认识到可以作出不脱离本发明精神的显然的修饰和变化。本文旨在包括在所附权利要求范围内的所有此类修饰。因此，本发明旨在不受上述说明的限定，而由下面的权利要求及其等同物所限定。
本说明书中引用的所有出版物包括但不限于专利和专利申请通过引用结合到本文中，如同每个出版物具体地和个别地被指出通过引用结合到本文中一样(如同全面阐述一样)。
应当理解，诸如各种化合物的分化细胞渗透能力等因素可促成体外生物化学及细胞试验中化合物活性间的差异。
如本申请中所给出及阐述的至少一些本发明化合物的化学名称可基于通过使用市售化学品命名软件程序自动生成，但未经单独验证。执行此功能的代表性程序包括由Open Eye Software公司出售的Lexichem命名工具及由MDL公司出售的Autonom Software工具。在所指示化学名称及所绘的结构不同的情况下，以所绘的结构为准。
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Claims (16)

1.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中
R1是
- C3-7单环环烷基，任选被一个或多个独立选择的R2基团取代，
- 4-7元单环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、N、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R2基团取代，
- C6-10单环芳基，其任选被一个或多个独立选择的R3基团取代，
- 5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的R3基团取代，或
- 任选被一个或多个独立选择的R4基团取代的C1-6烷基，
各个R2选自
- 卤素，
- OH，
- -OC(=O)C1-4烷基，
- -C(=O)-C1-4烷氧基，
- 氧代，和
- C1-4烷基，其任选被一个或多个独立选择的R5a取代，
各个R3选自
- 卤素，
- -OH，
- -CN，
- C1-4烷基，其任选被一个或多个独立选择的R5b取代，
- C1-4烷氧基，其任选被一个或多个独立选择的R5b取代，
- C2-4烯基，其任选被一个或多个独立选择的R5b取代，
- C3-7环烷基，
- 4-7元单环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O和S的杂原子，
- 4-7元单环的杂环烯基，其包含一个或多个独立地选自O和S的杂原子，
- 5-10元单环杂芳基，其包含一个或多个N，和
- -NHSO2-C1-4烷基；
各个R4选自
- 卤素，
- OH，
- C3-7单环环烷基，和
- C1-4烷氧基，其任选被一个或多个独立选择的R5c取代，
各个R5a、R5b和R5c独立选自
- 卤素，
- OH，
- -OP(=O)2OH，和
- C1-4烷氧基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是被一个或多个独立选择的R2基团取代的单环C3-7环烷基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个或多个独立选择的R2基团取代。
4.权利要求1、2或3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、–CH2–OH、–C(OH)(CH3)2、-CF3、–CH2–CHF2、或-CH2CH2OCH3。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是被一个或多个独立选择的R3基团取代的苯基。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的R3基团取代。
8.权利要求1、5或7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是F、Cl、OH或CN。
9.权利要求1、5或7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是–CH3、-CH2-CH3、-CH(CH3)2、–OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代。
10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b是F、Cl、OH、–OP(=O)2OH、CN或-OCH3。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是–CH3、-CH2-CH3、–CH(CH3)2、–C(CH3)3、-C(CH3)2-CH3或-C(CH3)H-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的R4基团取代。
12.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是F、Cl或OH。
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺,
2-(2-羟基苯甲酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-(1-羟基环丙烷甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
5,5,7,7-四甲基-2-(2-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-(2,4-二氟苯甲酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-(1-(羟基甲基)环丙烷甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-(3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺,
1-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基氨基甲酰基)环丙烷甲酸甲酯,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
5-叔丁基-N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-氟烟酰胺,
2-(4-氟-2-羟基苯甲酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-(2-羟基丙酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-6-氟吡啶酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-氯-1H-吡唑-3-甲酰胺,
2-(2-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯甲酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-(2-(1H-咪唑-2-基)苯甲酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
5,5,7,7-四甲基-2-(2-(甲基磺酰胺基)苯甲酰氨基)-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺,
4-溴-N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-氯-5-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺,
2-(2-羟基-3,3-二甲基丁酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-(2-羟基-3-甲基丁酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-(1-(羟基甲基)环丁烷甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
4-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基乙酸酯,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
顺式-2-[[2-氟环丙烷羰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺, 对映体1,
顺式-2-[[2-氟环丙烷羰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺, 对映体2,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
2-[(2-羟基-4-甲基-戊酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[(3,3-二氟环丁烷羰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[(2,2-二氟环丙烷羰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-氯-5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
2-[[2-羟基-3-甲基-丁酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺, 对映体1,
2-[[2-羟基-3-甲基-丁酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺, 对映体2,
2-(2-羟基丁酰基氨基)-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-酰胺,
5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-酰胺,
2-[(3-羟基-3-甲基-丁酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
5,5,7,7-四甲基-2-[[3,3,3-三氟-2-(羟基甲基)丙酰基]氨基]-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-(3-羟基丁酰基氨基)-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[1-(1-羟基乙基)环丙烷羰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[(2-环丙基-2-羟基-乙酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
5-(1-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-甲酸(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-酰胺,
2-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基氨基甲酰基)-环丙烷甲酸乙酯,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-[(E)-3-甲氧基丙-1-烯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
2-[(2-羟基乙酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[(3-羟基-4-甲基-戊酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[(3-环丙基-3-羟基-丙酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
5,5,7,7-四甲基-2-[(4,4,4-三氟-3-羟基-丁酰基)氨基]-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[(3-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-氰基-1H-吡唑-3-甲酰胺,
2-[[2-(羟基甲基)-3-甲基-丁酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(1,2-二羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
2-[[(2S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[(2R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[1-[1-羟基乙基]环丙烷羰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-(羟基甲基)-1-甲基-吡唑-3-甲酰胺,
2-[(2-羟基-2,3,3-三甲基-丁酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[2-(羟基甲基)环丙烷羰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[(1S,2S)-2-(羟基甲基)环丙烷羰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[2-(环丙基甲基)-3-羟基-丙酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[2-(羟基甲基)-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[2-(羟基甲基)丁酰基氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[(1R,3R)-3-(羟基甲基)-2,2-二甲基-环丙烷羰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
2-[[1-(羟基甲基)-2,2-二甲基-环丙烷羰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
[5-[(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)氨基甲酰基]吡唑-1-基]甲基二氢磷酸酯,
[3-[(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)氨基甲酰基]吡唑-1-基]甲基二氢磷酸酯,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(2,3-二氢-1,4-二氧杂环己烯-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(1,4-二氧杂环己烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
2-[[2-(环丙基甲基)-3-羟基-丙酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺, 对映体1,
2-[[2-(环丙基甲基)-3-羟基-丙酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺, 对映体2,
2-[[(2S)-3-环丙基-2-羟基-丙酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[(1R)-1-(羟基甲基)-2,2-二甲基-环丙烷羰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(2-异丙氧基乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
[3-[(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)氨基甲酰基]-4-甲基-吡唑-1-基]甲基二氢磷酸酯,
[5-[(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)氨基甲酰基]-4-甲基-吡唑-1-基]甲基二氢磷酸酯,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-氧代-1,3-二氢咪唑-4-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
2-[(2-羟基-4,4-二甲基-戊酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-氧代-吡咯烷-2-甲酰胺,
(2R)-N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-氧代-吡咯烷-2-甲酰胺,
2-[[2-羟基-4,4-二甲基-戊酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺, 对映体1,
2-[[2-羟基-4,4-二甲基-戊酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺, 对映体2,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-[1,4-二氧杂环己烷-2-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺, 对映体1,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-[1,4-二氧杂环己烷-2-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺, 对映体2,
2-[[2-(二氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1-(二氟甲基)吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-(二氟甲基)吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-氯-1-(二氟甲基)吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1-甲基-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-甲酰胺,
2-[[3-(二氟甲基)苯甲酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[2-(二氟甲基)苯甲酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁烷羰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-甲基-噁唑-4-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)噻唑-4-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)噁唑-4-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-甲基-噻唑-2-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2,4-二甲基-噁唑-5-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)异噁唑-5-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)噻唑-5-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-甲基-噁唑-5-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)噁唑-5-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)吡嗪-2-甲酰胺,
6-丁基-N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-氧代-1H-吡啶-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-3,5-二甲基-异噁唑-4-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-甲基-吡嗪-2-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-6-甲基-吡啶-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-8-甲基-4-氧代-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酰胺,
5,5,7,7-四甲基-2-[(3-甲基环氧丙烷-3-羰基)氨基]-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-甲基-4-氧代-3H-喹唑啉-5-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4,7-二甲基-吡唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-甲基-4-氧代-3H-喹唑啉-7-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-甲酰胺,
5,5,7,7-四甲基-2-[[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基]氨基]-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[(2S)-2-羟基丙酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[(4-羟基四氢吡喃-4-羰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[(2-羟基-3-甲氧基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[(2-羟基-3-甲氧基-丙酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺,
5,5,7,7-四甲基-2-(四氢吡喃-4-羰基氨基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[(2-乙氧基乙酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[(2-甲氧基乙酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
5,5,7,7-四甲基-2-(四氢呋喃-2-羰基氨基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
5,5,7,7-四甲基-2-(四氢呋喃-3-羰基氨基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[(2-甲氧基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[2-羟基-3-甲氧基-2-甲基-丙酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺, 对映体1,
2-[[(2S)-2-羟基-3-甲氧基-2-甲基-丙酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺, 对映体2,
5,5,7,7-四甲基-2-[(3,3,3-三氟-2-羟基-丙酰基)氨基]-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-甲酸(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-酰胺，和
2-(1,4-二氧杂环己烷-2-甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺。
14.药物组合物，其包含药学上可接受的载体和药学有效量的权利要求1-13中任何一项的化合物。
15.权利要求1-13中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求14的药物组合物的用途，其用于制备医药用药物。
16.权利要求1-13中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求14的药物组合物的用途，其用于制备治疗囊性纤维化的药物。
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