CN115894497A

CN115894497A - 一类咪唑并嘧啶化合物、其制备方法及用途

Info

Publication number: CN115894497A
Application number: CN202210955436.0A
Authority: CN
Inventors: 何婷; 任云; 刘金明; 陈杨; 刘叶; 田强; 宋宏梅; 葛均友; 王晶翼
Original assignee: Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2021-08-20
Filing date: 2022-08-10
Publication date: 2023-04-04

Abstract

本发明提供一类咪唑并嘧啶化合物、其制备方法及用途。具体地，本发明提供式I所示化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N‑氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，及其药物组合物、制备方法和在预防和/或治疗肿瘤或自身免疫性疾病中的应用。

Description

一类咪唑并嘧啶化合物、其制备方法及用途

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一类咪唑并嘧啶化合物、其制备方法及用途。

背景技术

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成员，在除T细胞和终末分化的浆细胞外的所有造血细胞中均有表达，主要在B细胞和髓细胞中表达。BTK是B细胞抗原受体(BCR)信号通路中的关键激酶，主要参与B淋巴细胞中各种细胞内外信号的传导和放大，包括Toll样受体(TLR)、趋化因子和Fc受体信号传导，调节正常B细胞的增殖、分化与凋亡。

BTK在多种B细胞肿瘤中表达异常，使BCR信号通路异常激活，从而引发各种恶性淋巴瘤，如慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤等。目前，临床验证已表明，对于以慢性淋巴细胞白血病为代表的B细胞瘤，BTK是安全有效的一个优良靶点。在自身免疫性疾病领域，早在上世纪八九十年代的基础研究中，人们即已发现，BTK缺陷型小鼠难以罹患类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫疾病。BTK过度表达使BCR信号通路异常激活可导致自身反应性B细胞数量明显增加，分泌大量自身抗体诱发自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮。

目前，全球范围内共有5个BTK抑制剂获批上市，分别是伊布替尼(Ibrutinib)、Acalabrutinib、泽布替尼(zanubrutinib)、tirabrutinib和奥布替尼(Orelabrutinib)，均为BTK C481S位点共价不可逆抑制剂，获批适应症主要属于B细胞恶性肿瘤。近年来，BTK抑制剂应用于自身免疫性疾病，如多发性硬化症、系统性红斑狼疮、天胞疮等，在临床研究中已取得积极的结果。例如GDC-0853在多发性硬化症上最高进展至临床III期，BMS-986142在干燥综合征和类风湿性关节炎上最高进展至临床II期。

然而，随着BTK抑制剂的临床使用，80％的复发患者都出现了C481S耐药突变问题，导致患者的预后生存很差。因此，开发能够有效克服C481S突变耐药的新一代BTK抑制剂具有重大的临床和市场价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种结构新颖的对BTK，尤其是BTK-C481S突变体具有抑制作用的化合物，其药物组合物，制备方法，以及在预防和/或治疗BTK野生型或C481S突变介导的疾病，如肿瘤或自身免疫性疾病中的应用。

在一个方面，本申请提供化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，所述化合物具有式(I)的结构：

其中，

每个R¹各自独立地选自H、卤素、氰基、C_1-6烷基、C_3-10环烷基、C_1-6卤代烷基和-OR⁵；

R²选自C_1-6烷基、C_3-10环烷基、3-12元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁶取代；

每个R³各自独立地选自H、卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、-OR⁷和-NR⁷(R⁸)；

R⁴选自3-12元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，所述杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁹取代；

R⁵选自H和C_1-6烷基；

R⁶选自H、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-OH、-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-NR¹¹(R¹²)、-N(R¹²)C(O)R¹³、-C(O)NR¹¹(R¹²)、-C(O)R¹³、-S(O)₂-NR¹¹(R¹²)、C_3-10环烷基和3-12元杂环基，所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基的取代基取代；

R⁷和R⁸各自独立地选自H和C_1-6烷基；或者，

R⁷和R⁸连同其相连的氮原子共同形成3-7元杂环基；

R⁹选自H、卤素、氰基、硝基、氧代、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、-OR¹⁴、-O-C_1-6亚烷基-R¹⁴、-NR¹⁴(R¹⁵)、3-12元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；

R¹⁰选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基和3-12元杂环基，所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基的取代基取代；

R¹¹选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基和3-12元杂环基，所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基的取代基取代；

R¹²选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基和3-12元杂环基，所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基的取代基取代；或者，

R¹¹、R¹²连同其相连的氮原子共同形成3-7元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个选自氧代、卤素、羟基、氨基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和-O-C_1-6烷基的取代基取代；

R¹³选自C_1-6烷基、C_3-10环烷基和3-12元杂环基，所述烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基的取代基取代；

R¹⁴选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、3-12元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基的取代基取代；

R¹⁵选自H和C_1-6烷基；

L选自-O-、-S-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-C_1-6亚烷基-NH-C(O)-和-C_1-6亚烷基-C(O)-NH-；

m为0、1、2、3或4；

n为0、1或2。

在一些实施方案中，R²选自C_1-6烷基、C_3-10环烷基、3-12元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁶取代；

R⁶选自H、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-OH、-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-NR¹¹(R¹²)、-C(O)NR¹¹(R¹²)、-C(O)R¹³和3-6元杂环基；

R¹⁰选自H、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R¹¹选自H、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R¹²选自H、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；或者，

R¹¹、R¹²连同其相连的氮原子共同形成3-7元杂环基，所述杂环基可以任选地被一个或多个选自氧代、卤素、羟基、氨基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和-O-C_1-6烷基的取代基取代；

R¹³选自C_1-6烷基、3-6元杂环基和C_3-10环烷基，所述烷基、杂环基和环烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基的取代基取代，优选地，R¹³选自C_1-6烷基和C_3-10环烷基，所述烷基和环烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基的取代基取代。

在一些实施方案中，R²选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁶取代；

R⁶选自卤素、C_1-4烷基、-OR¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)NR¹¹(R¹²)、-C(O)R¹³和3-6元杂环基；

R¹⁰选自H和C_1-4烷基；

R¹¹选自H和C_1-4烷基；

R¹²选自H和C_1-4烷基；

R¹³选自任选地被一个或多个羟基取代的C_1-4烷基。

R¹⁰选自H和C_1-4烷基；

R¹¹选自H和C_1-4烷基；

R¹²选自H和C_1-4烷基；

R¹³选自任选地被一个或多个羟基取代的C_1-4烷基、3-6元杂环基和C_3-10环烷基；优选地，R¹³选自任选地被一个或多个羟基取代的C_1-4烷基和C_3-10环烷基。

在一些实施方案中，R²选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3-6元单杂环基、7-10元双杂环基、苯基和吡啶基，所述烷基、环烷基、杂环基、苯基和吡啶基任选地被一个或多个R⁶取代；

R⁶选自氟、氯、C_1-2烷基、-OR¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)NR¹¹(R¹²)、-C(O)R¹³和3-6元杂环基；

R¹⁰选自H和C_1-2烷基；

R¹¹选自C_1-2烷基；

R¹²选自C_1-2烷基；

R¹³选自任选地被一个或多个羟基取代的C_1-4烷基、3-6元杂环基和C_3-6环烷基；优选地，R¹³选自任选地被一个或多个羟基取代的C_1-4烷基和C_3-6环烷基。

R¹⁰选自H和C_1-2烷基；

R¹¹选自C_1-2烷基；

R¹²选自C_1-2烷基；

R¹³选自任选地被一个或多个羟基取代的C_1-4烷基、3-6元杂环基和C_3-6环烷基；优选地，R¹³选自任选地被一个或多个羟基取代的C_1-4烷基。

在一些实施方案中，R²选自乙基、异丙基、

环戊基、环己基、四氢-2H-吡喃基、

氧杂双环[3.2.1]辛基、吗啉基、哌啶基、

苯基、氟代苯基和吡啶基；优选地，R²选自乙基、异丙基、

环戊基、环己基、四氢-2H-吡喃基、

氧杂双环[3.2.1]辛基、吗啉基、哌啶基、

苯基、氟代苯基和吡啶基；

优选地，上述哌啶环、环戊环和氮杂螺环[3.5]壬烷环中

与环上取代基(即前述R⁶)互为邻位；优选地，上述哌啶环中

与环上取代基(即前述R⁶)互为邻位；

优选地，上述哌啶环、环戊环和氮杂螺环[3.5]壬烷环中

与环上取代基(即前述R⁶)互为间位；优选地，上述哌啶环中

与环上取代基(即前述R⁶)互为间位；

优选地，上述哌啶环、环戊环和氮杂螺环[3.5]壬烷环中

与环上取代基(即前述R⁶)互为对位；优选地，上述哌啶环中

与环上取代基(即前述R⁶)互为对位。

在一些实施方案中，R²选自乙基、异丙基、

环戊基、环己基、

8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基、吗啉基、哌啶基、

苯基、对氟苯基和吡啶基。

在一些实施方案中，R⁴选自C_6-10芳基和5-10元杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁹取代；

R⁹选自H、卤素、氰基、硝基、氧代、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-OR¹⁴、-O-C_1-6亚烷基-R¹⁴和-NR¹⁴(R¹⁵)；

R¹⁴选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基的取代基取代；

R¹⁵选自H和C_1-6烷基。

R⁹选自卤素、C_1-6卤代烷基、-OR¹⁴和-O-C_1-6亚烷基-R¹⁴；

R¹⁴选自C_1-6烷基和5-10元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个C_1-6烷基取代。

在一些实施方案中，R⁴选自苯基和吡啶，所述苯基和吡啶任选地被一个或多个R⁹取代；

R⁹选自卤素、C_1-4卤代烷基、-OR¹⁴和-O-C_1-4亚烷基-R¹⁴；

R¹⁴选自C_1-4烷基和5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选地被一个或多个C_1-4烷基取代。

在一些实施方案中，R⁴选自

在一些实施方案中，R⁴选自

在一些实施方案中，R⁴选自

在一些实施方案中，-L-R⁴为

在一些实施方案中，-L-R⁴为

在一些实施方案中，-L-R⁴为

在一些实施方案中，-L-R⁴为

在一些实施方案中，-L-R⁴为

在一些实施方案中，-L-R⁴为

在一些实施方案中，各R¹均为H。

在一些实施方案中，各R³选自H或氟，优选为H。

在一些实施方案中，上述化合物具有式IIa所示结构：

其中，各基团如前述任一项中所述。

在一些实施方案中，式IIa中各R¹均为H。

在一些实施方案中，式IIa中R²选自C_3-6环烷基、3-6元单杂环基和7-10元双杂环基，所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个R⁶取代；

R⁶选自卤素、C_1-6烷基、-OR¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)NR¹¹(R¹²)、-C(O)R¹³和3-6元杂环基；

R¹⁰选自H和C_1-2烷基；

R¹¹选自C_1-2烷基；

R¹²选自C_1-2烷基；

R¹⁰选自H和C_1-2烷基；

R¹¹选自C_1-2烷基；

R¹²选自C_1-2烷基；

R¹³选自任选地被一个或多个羟基取代的C_1-4烷基。

在一些实施方案中，式IIa中R³各自独立地选自H和氟，优选地，R³为H；

m为0或1。

在一些实施方案中，式IIa中R⁴选自任选被一个或多个R⁹取代的苯基；

R⁹选自卤素和-O-C_1-6亚烷基-R¹⁴；

R¹⁴选自任选地被一个或多个C_1-6烷基取代的5-10元杂芳基。

在一些实施方案中，式IIa中R⁴选自任选被一个或多个卤素取代的苯基。

在一些实施方案中，式IIa中R⁴选自任选被一个氟取代的苯基。

在一些实施方案中，式IIa中R⁴选自

在一些实施方案中，上述化合物具有式IIb所示结构：

其中，各基团如前述任一项所述。

在一些实施方案中，式IIb中各R¹均为H。

在一些实施方案中，式IIb中R²选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基和3-10元杂环基(例如7-10元双杂环基)，所述烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个R⁶取代；

R⁶选自卤素、-OR¹⁰和-C(O)R¹³；

R¹⁰选自H和C_1-4烷基；

R¹³选自任选地被一个或多个羟基取代的C_1-4烷基和C_3-10环烷基。

在一些实施方案中，式IIb中R²选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基和3-10元杂环基，所述烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个R⁶取代；

R⁶选自卤素、-OR¹⁰和-C(O)R¹³；

R¹⁰选自H和C_1-4烷基；

R¹³选自任选地被一个或多个羟基取代的C_1-4烷基。

在一些实施方案中，式IIb中各R³均为H。

在一些实施方案中，式IIb中R⁴选自任选被一个或多个R⁹取代的5-10元杂芳基；

R⁹选自卤素、C_1-6卤代烷基。

在一些实施方案中，式IIb中R⁴选自任选被C_1-6卤代烷基取代的吡啶基。

在一些实施方案中，式IIb中R⁴为

在一些实施方案中，上述化合物具有式IIc所示结构：

其中，各基团如前述任一项所述。

在一些实施方案中，式IIc中各R¹均为H。

在一些实施方案中，式IIc中R²选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3-10元杂环基(例如7-10元双杂环基)、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁶取代；

R⁶选自卤素、-OR¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)NR¹¹(R¹²)和-C(O)R¹³；

R¹⁰选自H和C_1-4烷基；

R¹¹选自H和C_1-4烷基；

R¹²选自H和C_1-4烷基；

在一些实施方案中，式IIc中R²选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁶取代；

R¹⁰选自H和C_1-4烷基；

R¹¹选自H和C_1-4烷基；

R¹²选自H和C_1-4烷基；

R¹³选自任选地被一个或多个羟基取代的C_1-4烷基。

在一些实施方案中，式IIc中各R³均为H。

在一些实施方案中，式IIc中R⁴选自任选地被一个或多个R⁹取代的苯基；

R⁹独立地选自卤素和-OR¹⁴；

R¹⁴选自C_1-6烷基。

R⁹独立地选自氟和甲氧基。

在一些实施方案中，式IIc中R⁴选自

本发明的上述式I、式IIa、式IIb和式IIc中，所有实施方案的基团可以适宜地选择任意组合，从而得到不同的通式范围或具体方案。这些范围和方案均属于本发明。

本发明涵盖对各个实施方案进行任意组合所得的化合物。

在一些实施方案中，所述化合物选自

在另一个方面，本申请提供第一方面任一项所述化合物的制备方法，其包括将化合物I-1与化合物I-2进行偶联反应，并任选地将偶联产物进一步氢化，得到式I化合物：

其中，X¹为卤素，例如Cl、Br或I，优选为Br；Z¹为硼酸或硼酸酯基团，优选为-B(OH)₂或者

R²’选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10环烯基、3-12元杂环烯基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，所述烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁶取代；R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、L、m和n定义如第一方面任一项所述。

在一些实施方案中，当化合物I-2中R²’为任选地被一个或多个R⁶取代的C_2-6烯基、C_3-10环烯基或3-12元杂环烯基时进行所述氢化反应。

在一些实施方案中，所述偶联反应在金属催化剂和碱的存在下进行。

所述金属催化剂可以是钯金属催化剂，例如四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、二(三苯基膦)二氯化钯、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)，优选氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)。

所述碱可以是无机碱，例如磷酸钾、醋酸钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳磷酸钾和碳酸钾。

所述偶联反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、甲苯或上述有机溶剂和水的混合溶剂，例如是1,4-二氧六环和水的混合溶剂或甲苯、乙醇和水的混合溶剂。所述偶联反应优选在适合的保护气氛(例如氮气环境)下进行。所述偶联反应优选在70-100℃下进行。所述偶联反应优选进行1-24小时。

在一些实施方案中，所述氢化反应优选在金属催化剂和有机溶剂的存在下进行。所述金属催化剂可选自钯碳、氢氧化钯、二氧化铂，优选钯碳。所述有机溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸或上述有机溶剂的混合溶剂，优选甲醇。所述氢化反应在适合的保护气氛(例如氢气环境)下进行。所述氢化反应优选在0-40℃，优选25℃下进行。所述氢化反应优选进行2-16小时。

在一些实施方案中，所述制备方法进一步包括制备式I-1的步骤，其选自路线1和路线2：

路线1：

其中，PG¹、PG²表示保护基团，包括但不限于苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、乙酰基、对甲氧基苄胺(PMB)、2,4-二甲氧基苄胺(DMB)、甲基和苄基等；LG¹表示离去基团，所述的离去基团包括但不限于卤素原子、三氟甲烷磺酸酯、羟基、硫甲基、甲基亚砜和甲基砜等；X¹为卤素，例如Cl、Br或I，优选为Br；R¹、R³、R⁴、L、m和n定义如第一方面任一项所述；

步骤C：化合物I-1-4和化合物I-1-5反应得到化合物I-1-6；

步骤D：化合物I-1-6发生关环反应得到I-1-7；

步骤E：化合物I-1-7进行去保护反应以得到化合物I-1-8；

步骤F：化合物I-1-8发生卤化反应得到化合物I-1；

路线2：

其中，PG¹、PG²表示保护基团，包括但不限于苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、乙酰基、对甲氧基苄胺(PMB)、2，4-二甲氧基苄胺(DMB)、甲基和苄基等；LG¹表示离去基团，所述的离去基团包括但不限于卤素原子、三氟甲烷磺酸酯、羟基、硫甲基、甲基亚砜和甲基砜等；X¹和X²为卤素，例如Cl、Br或I，优选为Br；Z₂为硼酸、硼酸酯基团或三氟硼酸钾基团，优选为三氟硼酸钾基团；R¹、R³、R⁴、L、m和n定义如第一方面任一项所述；

步骤C’：化合物I-1-4和化合物I-a反应得到化合物I-b；

步骤D’：化合物I-b发生关环反应得到I-c；

步骤E’：化合物I-c进行去保护反应以得到化合物I-d；

步骤G：化合物I-d与化合物I-e进行偶联反应得到化合物I-1-8；

步骤F’：化合物I-1-8发生卤化反应得到化合物I-1。

在一些实施方案中，化合物I-1-4和化合物I-1-5发生取代反应得到化合物I-1-6。所述取代反应优选在适合的有机溶剂和碱的存在下进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺及其任意组合，优选二氯甲烷。所述碱可选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶，优选三乙胺。所述取代反应优选在0-40℃，优选25℃下进行。所述取代反应优选进行1-12小时，例如2小时。

化合物I-1-4和化合物I-1-5也可通过缩合反应得到化合物I-1-6。所述缩合反应优选在适合的有机溶剂、缩合剂和碱的存在下进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺及其任意组合，优选N,N-二甲基甲酰胺。所述缩合剂可选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐，优选2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。所述碱可选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶，优选N,N-二异丙基乙胺。所述缩合反应优选在0-40℃，优选25℃下进行。所述缩合反应优选进行1-12小时，例如3小时。

在一些实施方案中，所述关环反应优选在有机溶剂和脱水剂的存在下进行。所述有机溶剂可选自甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺及其任意组合，优选乙腈。所述脱水剂可选自三氯氧磷。所述关环反应优选在60-100℃，优选80℃下进行。所述关环反应优选进行20-30小时，例如24小时。

在一些实施方案中，所述去保护反应优选在适合的酸的存在下进行。所述酸可选自盐酸、三氟乙酸、三氟甲烷磺酸，优选三氟乙酸和三氟甲烷磺酸的混合物。所述去保护反应优选自60-100℃，优选90℃下进行。所述去保护反应优选进行20-30小时，例如24小时。

在一些实施方案中，所述卤化反应优选在有机溶剂和卤化剂的存在下进行。所述卤化剂可以是N-溴代丁二酰亚胺、溴素、N-氯代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺和单质碘，优选N-溴代丁二酰亚胺。所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环和乙腈等，优选二氯甲烷。所述卤化反应优选在-20℃到室温，优选-10℃下进行。所述卤化反应优选进行1-6小时，例如1小时。

在一些实施方案中，化合物I-1-4和化合物I-a发生取代反应得到化合物I-b。可参照本领域已有技术知识进行所述取代反应，具体可参考前文所述。

在一些实施方案中，化合物I-d与化合物I-e进行偶联反应得到化合物I-1-8。可参照本领域已有技术知识进行所述偶联反应，具体可参考前文所述。

在一些实施方案中，所述制备方法进一步包括制备I-1-4的步骤：

其中，PG¹、PG²表示保护基团，包括但不限于苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、乙酰基、对甲氧基苄胺(PMB)、2，4-二甲氧基苄胺(DMB)、甲基和苄基等；R¹和n定义如第一方面任一项所述；

步骤H：化合物I-1-1与化合物I-1-2发生取代反应得到化合物I-1-3；

步骤I：化合物I-1-3发生还原反应得到化合物I-1-4。

在一些实施方案中，所述取代反应优选在适合的有机溶剂和碱的存在下进行。所述有机溶剂可选自直链或环状醚类(例如四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙醚等)、乙腈、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺及其任意组合，优选乙腈。所述碱可选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾及其任意组合，优选碳酸钾。所述取代反应优选在60-80℃，优选80℃下进行。所述取代反应优选进行10-16小时，例如12小时。

在一些实施方案中，所述还原反应在适合的有机溶剂和金属催化剂的存在下进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、甲醇、氨甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷及其任意组合，优选甲醇和氨甲醇的混合溶剂。所述金属催化剂可选自钯碳、氢氧化钯、兰尼镍、二氧化铂，优选兰尼镍。所述还原反应优选在适合的保护气氛(例如氢气环境)下进行。所述还原反应优选在0-40℃，优选20℃下进行。所述还原反应优选进行1-12小时，例如8小时。

在另一个方面，本申请提供药物组合物，其含有第一方面任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及任选的一种或多种赋形剂。

在另一个方面，本申请提供第一方面任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或所述的药物组合物在制备BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)野生型或BTK-C481S突变体抑制剂中的用途。

在另一个方面，本申请提供第一方面任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或所述的药物组合物，其用于抑制BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)野生型或BTK-C481S突变体。

一种抑制BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)野生型或BTK-C481S突变体的方法，其包括向受试者施用有效量的本申请第一方面任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或所述的药物组合物。

在另一个方面，本申请提供第一方面任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或所述的药物组合物在制备预防和/或治疗BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)野生型或BTK-C481S突变体介导的疾病的药物中的用途。

在另一个方面，本申请提供第一方面任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)野生型或BTK-C481S突变体介导的疾病。

一种抑制预防和/或治疗BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)野生型或BTK-C481S突变体介导的疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的本申请第一方面任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或所述的药物组合物。

在一些实施方案中，本文所述BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)野生型或BTK-C481S突变体介导的疾病为肿瘤或自身免疫性疾病。

在一些实施方案中，所述肿瘤为血液系统恶性肿瘤，例如恶性淋巴瘤，包括慢性淋巴细胞白血病和B细胞恶性肿瘤(例如套细胞淋巴瘤)。

在一些实施方案中，所述自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、天胞疮和干燥综合征。

本说明书中公开的所有技术特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的技术特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。

定义

除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。

如本文中所使用，术语“烷基”定义为线性或支化饱和脂肪族烃，优选具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，例如本文中所使用的“C_1-6烷基”、“C_1-4烷基”、“C_1-2烷基”等，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。当所述烷基被1或多个(诸如1至3个)卤素取代时，即为本文中所述“卤代烷基”，例如“卤代C_1-6烷基”、“卤代C_1-4烷基”、“卤代C_1-2烷基”等”，具体实例包括但不限于CH₂F、CHF₂、CF₃、CCl₃、C₂F₅、C₂Cl₅、CH₂CF₃、CH₂Cl或-CH₂CH₂CF₃等。

如本文中所使用，术语“亚烷基”表示饱和二价烃基，优选具有1、2、3、4、5或6个碳原子的饱和二价烃基，例如本文中所使用的“C_1-6亚烷基”、“C_1-4亚烷基”等，具体实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。

如本文中所使用，术语“烯基”意指线性的或支化的单价烃基，其包含一个双键，优选具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基，例如本文中所使用的“C_2-6烯基”、“C_2-4烯基”，具体实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。

如本文中所使用，术语“亚烯基”意指具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链二价碳链，优选具有2、3、4、5或6个碳原子的亚烯基，例如本文中所使用的“C_2-6亚烯基”、“C_2-4亚烯基”，具体实例包括但不限于亚乙烯基、亚丙烯基等。当本发明的化合物含有亚烯基时，所述化合物可以纯E(异侧(entgegen))形式、纯Z(同侧(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。

如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等)。优选具有3至10个碳原子的环烷基。例如，“C_3-10环烷基”、“C_3-8环烷基”、“C_3-6环烷基”，具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

如本文中所使用，术语“环烯基”指含有一个或多个碳碳双键的单环或多环(诸如双环)烃环。优选具有3至10个碳原子的环烯基。例如，“C_3-10环烯基”、“C_3-8环烯基”、“C_3-6环烯基”。具体的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。

如本文中所使用，术语“杂环基”是指含有至少一个选自N、O和S的杂原子的饱和(即，杂环烷基)或部分不饱和的(即，在环内具有一个或多个双键和/或三键)的单环或多环环状烃基，例如本文中使用的“3-12元杂环基”、“3-10元杂环基”、“3-6元单杂环基”、“7-10元双杂环基”等。具体的实例包括但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基(azetidinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基(trithianyl)、2-氮杂-螺[3.5]壬-7-基和8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-基。

如本文中所使用，术语“杂环烯基”是指含有至少一个选自N、O和S的杂原子，以及一个或多个双键的单环或多环环状烃基，例如本文中使用的“3-12元杂环烯基”、“3-10元杂环烯基”、“3-6元单杂环烯基”、“7-10元双杂环烯基”等。具体的实例包括但不限于1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、3,6-二氢-2H-吡喃基和1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯基。

如本文中所使用，术语“芳基”指单环或稠合多环芳烃失去一个氢原子形成的基团。例如，本文中所使用的“C_6-10芳基”，具体实例包括但不限于苯基或萘基。

如本文中所使用，术语“杂芳基”指含有至少一个选自N、O和S的杂原子的单环或稠合多环芳烃失去一个氢原子形成的基团。例如，本文中使用的“5-10元杂芳基”、“5-6元杂芳基”等，具体实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。

如本文中所使用，术语“卤素”包括F、Cl、Br或I。

如本文中所使用，术语“氧代”是指“＝O”。

术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。

如果取代基被描述为“任选地被……取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。

如果取代基被描述为“独立地选自”一组基团，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。

如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。

除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。

当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。

本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(²H)、氚(³H))；碳的同位素(例如¹¹C、¹³C及¹⁴C)；氯的同位素(例如³⁶Cl)；氟的同位素(例如¹⁸F)；碘的同位素(例如¹²³I及¹²⁵I)；氮的同位素(例如¹³N及¹⁵N)；氧的同位素(例如¹⁵O、¹⁷O及¹⁸O)；磷的同位素(例如³²P)；及硫的同位素(例如³⁵S)。

如本文中所使用的，术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。

本文中可使用实线

实楔形

或虚楔形

描绘本发明的化合物的碳-碳键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。

本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。

还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。

本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。

适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、胆碱盐、镁盐及其它类似的盐。

适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。

本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。

本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物；本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist,Comprehensive Organic Synthesis,vol.7,pp748-750；A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.22,pp 390-392,A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press。

在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。

本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。

如本文中所使用的，术语“预防”包括抑制和延迟疾病的发作，并且不仅包括在发展疾病之前的预防，还包括在治疗后预防疾病的复发。

如本文中所使用的，术语“治疗”意指逆转、减轻或清除这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展。

如本文中所使用的，术语“有效量”是指足以实现所需预防或治疗效果的量，例如，实现减轻与待治疗疾病相关的一或多种症状的量。

可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定受试者，具体的给药方案应根据受试者需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。

所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的受试者、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。

如本文中所使用的，术语“受试者”包括人或非人动物。示例性人受试者包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人受试者(称为患者)或正常受试者。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。

发明的有益效果

本发明提供一种结构新颖的对BTK，尤其是BTK-C481S突变体具有抑制作用的化合物，及其药物组合物，制备方法，以及在预防和/或治疗BTK野生型或C481S突变介导的疾病，如肿瘤或自身免疫性疾病中的应用。体外测试结果显示本发明化合物对BTK-C481S具有较强抑制作用，部分化合物对BTK-C481S抑制IC₅₀在0.1-1000nM，优选0.1-100nM，更优选0.1-50nM，更优选1-25nM。在一些实施方案中，本发明化合物对人淋巴瘤细胞REC-1体外抑制IC₅₀在0.1-5000nM，优选0.1-1000nM，优选0.1-100nM，更优选1-50nM。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

在本申请中，当化学名称和结构式不一致时，应当以结构式所示为准，除非根据上下文可以推断化学名称而非结构式是正确的。

本发明上下文中的缩写具有以下含义：

当下列实施例中化合物的化学名称和结构式不一致时，应当以结构式所示为准，除非根据上下文可以推断化学名称是正确的。下列实施例中记载的化合物的结构式通过¹H-NMR或MS来确证。¹H-NMR的测定仪器为Bruker 400MHz核磁共振仪，测定溶剂为CD₃OD、CDCl₃或DMSO-d₆，内标物质为TMS，全部δ值用ppm值表示。MS的测定仪器为Agilent 6120B质谱仪，离子源为ESI。

反应进程采用TLC或LC-MS进行监测，展开剂体系包括二氯甲烷和甲醇体系、正己烷和乙酸乙酯体系、石油醚和乙酸乙酯体系，可以根据化合物的极性不同来调节溶剂之间的体积比。为了获得适宜的比移值(Rf)或保留时间(RT)，也可以向展开剂中加入适量的三乙胺等。TLC采用Merck公司生产的铝板(20×20cm)以及青岛海洋化工生产的薄层层析用GF254硅胶(0.4～0.5mm)。

反应产物的分离纯化采用CC或PHPLC进行。CC使用200～300目硅胶为载体。洗脱剂的体系包括：二氯甲烷和甲醇体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺进行调节。PHPLC使用两种条件：(1)仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters XBridge Prep C₁₈ OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；流动相A：100％乙腈；流动相B：0.05％碳酸氢铵水溶液；洗脱梯度：0min：10％A，90％B；16.0min：90％A，10％B；(2)仪器型号：Agilent1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C₁₈ OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；流动相A：100％乙腈；流动相B：100％水(含0.05％甲酸)；洗脱梯度：0min：10％A，90％B；16.0min：90％A，10％B。

除非特别指出，实施例的反应温度为室温(20℃～30℃)。

本发明所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company、上海特伯化学科技有限公司等。

中间体的制备：

中间体制备例1：2-羟基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮的制备

2-羟基乙酸(597.65mg，7.86mmol)、1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(1.26g，6.05mmol)和三乙胺(1.22g，12.09mmol)依次加入四氢呋喃(30mL)中，反应混合物冷却至0℃，分批次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.98g，7.86mmol)，加完后，25℃反应12小时。向反应液浓缩得到的剩余物中加入水和乙酸乙酯萃取三次，有机相依次用饱和碳酸钾水溶液、1N稀盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到本步骤的标题化合物(1.5g，收率：93％)。

MS m/z(ESI):268.2[M+H]⁺。

中间体制备例2：(S)-2-羟基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙烷-1-酮的制备

用(S)-2-羟基丙酸代替中间体制备例1中的2-羟基乙酸，以类似中间体制备例1中所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(1.6g，收率：89％)。

MS m/z(ESI):282.2[M+H]⁺。

中间体制备例3：(R)-2-羟基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙烷-1-酮的制备

用(R)-2-羟基丙酸代替中间体制备例1中的2-羟基乙酸，以类似中间体制备例1中所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(250mg，收率：74％)

MS m/z(ESI):282.2[M+H]⁺。

中间体制备例4：(1-羟基环丙基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮的制备

用1-羟基-环丙烷-1-羧酸代替中间体制备例1中的2-羟基乙酸，以类似中间体制备例1中所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(280mg，收率：71％)

MS m/z(ESI):294.2[M+H]⁺。

中间体制备例5：N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺的制备

1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(1.0g，4.78mmol)和三乙胺(0.967g，9.56mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，反应混合物冷却至0℃，向其中缓慢滴加N,N-二甲氨基甲酰氯(0.617g，5.74mmol)。加完后，25℃反应12小时。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到本步骤的标题化合物(1.25g，收率：94％)。

MS m/z(ESI):281.2[M+H]⁺。

中间体制备例6：1-(乙基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶的制备

将1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯盐酸盐(0.5g,2.04mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃后，滴加乙基磺酰氯(0.29g，2.24mmol)，保温搅拌1小时。用水稀释反应，二氯甲烷萃取，合并有机相后用盐水洗涤，有机相浓缩得到本步骤的标题化合物(0.57g，收率：95％)。

MS m/z(ESI):302.0[M+H]⁺。

中间体制备例7：2-羟基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮的制备

用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,2,3,4-四氢吡啶代替中间体制备例1中的1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯，以类似中间体制备例1中所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(280mg，收率：71％)

MS m/z(ESI):268.2[M+H]⁺。

中间体制备例8：(S)-2-羟基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-基)丙烷-1-酮的制备

用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,2,3,4-四氢吡啶代替中间体制备例1中的1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯，(S)-2-羟基丙酸代替中间体制备例1中的2-羟基乙酸，以类似中间体制备例1中所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(275mg，收率：70％)

MS m/z(ESI):282.2[M+H]⁺。

中间体制备例9：(R)-2-羟基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-基)丙烷-1-酮的制备

用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,2,3,4-四氢吡啶代替中间体制备例1中的1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯，(R)-2-羟基丙酸代替中间体制备例1中的2-羟基乙酸，以类似中间体制备例1中所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(300mg，收率：70％)

MS m/z(ESI):282.2[M+H]⁺。

中间体制备例10：2-甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-基)丙烷-1-酮的制备

用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,2,3,4-四氢吡啶代替中间体制备例5中的1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯，异丁酰氯代替中间体制备例5中的N,N-二甲氨基甲酰氯，以类似中间体制备例5中所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(250mg，收率：94％)

MS m/z(ESI):280.2[M+H]⁺。

中间体制备例11：N-(4-(5-氨基-1-溴咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

第一步：2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-甲腈的制备

将2-氯-4-氰基嘧啶(50g,0.35mol)、双(4-甲氧基苄基)胺(92g,0.35mol)和碳酸钾(72g,0.53mmol)加入乙腈(600mL)中，回流12小时。反应液冷却后过滤，滤液浓缩得到的粗品用甲醇(200mL)打浆，得到本步骤的标题化合物(110g，收率：87％)。

MS m/z(ESI):361.2[M+H]⁺。

第二步：4-(氨基甲基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺的制备

向2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-甲腈(20g,55.6mmol)的甲醇(200ml)溶液中加入氨甲醇溶液(250mL,7mol/L)和兰尼镍(10g)，氢气置换三次，反应在氢气环境下搅拌24小时。反应液垫硅藻土过滤，甲醇洗涤滤饼。滤液浓缩得到的粗品用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1(v/v))得到本步骤的标题化合物(14.2g，收率：70％)。

MS m/z(ESI):365.2[M+H]⁺。

第三步：N-((2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)甲基)-4-溴苯甲酰胺的制备

向4-(氨基甲基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺(10g,27.4mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三乙胺(5.54g,54.8mmol)，冷却至0℃后，加入4-溴苯甲酰氯(6.28g,28.8mmol)，室温反应2小时。反应液用稀碳酸氢钠溶液稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相后用盐水洗涤，有机相浓缩得到本步骤的标题化合物(14g，收率：93％)。

MS m/z(ESI):547.1[M+H]⁺。

第四步：3-(4-溴苯基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

向N-((2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)甲基)-4-溴苯甲酰胺(10g,18.3mmol)的乙腈(60mL)溶液中加入三氯氧磷(42g,274mmol)，80℃反应24小时。反应液浓缩，用稀碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取，合并有机相后用盐水洗涤，有机相浓缩得到的粗品用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝95/5(v/v))得到本步骤的标题化合物(6.3g，收率：65％)。

MS m/z(ESI):529.1[M+H]⁺。

第五步：3-(4-溴苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

向3-(4-溴苯基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(6g,11.3mmol)的三氟乙酸(60mL)溶液中加入三氟甲磺酸(10mL)，90℃反应24小时。反应液浓缩，用稀碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取，合并有机相后用盐水洗涤，有机相浓缩得到的粗品用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2(v/v))得到本步骤的标题化合物(2.1g，收率：64％)。

MS m/z(ESI):289.0[M+H]⁺。

第六步：N-(4-(5-氨基咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

将3-(4-溴苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(2g,6.92mmol)和三氟-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]硼酸钾(2.1g,7.26mmol)和磷酸钾(2.93g,13.8mmol)加入1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)中，置换氮气三次，加入氯(2-二环己基膦基-2'，4'，6'-三异丙基-1，1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.54g,0.69mmol)，90℃反应12小时。反应完全后，冷却至室温，用水稀释反应，二氯甲烷萃取，合并有机相后用盐水洗涤，有机相浓缩得到的粗品用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1(v/v))得到本步骤的标题化合物(1.8g，收率：67％)。

MS m/z(ESI):392.1[M+H]⁺。

第七步：N-(4-(5-氨基-1-溴咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

将N-(4-(5-氨基咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(1.8g,4.6mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，冷却至-10℃后，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(0.73g，4.1mmol)，-10℃搅拌1小时。用水稀释反应，二氯甲烷萃取，合并有机相后用盐水洗涤，有机相浓缩得到本步骤的标题化合物(2g，收率：93％)。

MS m/z(ESI):470.1[M+H]⁺。

中间体制备例12：4-(3-氟-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)苯氧基)苯甲酰氯的制备

第一步：5-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)-2-甲基嘧啶的制备

向1-溴-3-氟-5-碘苯(5.0g,16.62mmol)的甲苯(30ml)溶液中加入(2-甲基嘧啶-5-基)甲醇(2.26g,18.28mmol)、1,10-菲咯啉(599mg,3.32mmol)、碘化亚铜(316mg,1.66mmol)和碳酸铯(7.58g,23.26mmol)，110℃反应2天。冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释并经硅藻土过滤，滤液中加入饱和氯化铵水溶液，水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得到的粗品用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1(v/v))得到本步骤的标题化合物(5.3g，收率：65％)。

MS m/z(ESI):297.0[M+H]⁺。

第二步：4-(3-氟-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)苯氧基)苯甲酸甲酯的制备

向5-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)-2-甲基嘧啶(2.0g,6.68mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入4-羟基苯甲酸甲酯(1.22g,8mmol)、N,N-二甲氨基甘氨酸(0.34g,3.34mmol)、碘化亚铜(0.64g,3.34mmol)和碳酸铯(4.4g,13.2mmol)，在微波反应器中120℃反应6小时。反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并经硅藻土过滤。滤液中加入饱和氯化铵水溶液，水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得到的粗品用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1(v/v))得到本步骤的标题化合物(1.2g，收率：49％)。

MS m/z(ESI):369.1[M+H]⁺。

第三步：4-(3-氟-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)苯氧基)苯甲酸的制备

向4-(3-氟-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)苯氧基)苯甲酸甲酯(1.0g,2.72mmol)的甲醇(20mL)和水(4mL)的混合溶液中加入氢氧化锂(0.46g,10.88mmol)，室温反应过夜。反应完毕后，用稀盐酸调至pH＝4，所得固体真空干燥，得到本步骤的标题化合物(0.9g，收率：94％)。

MS m/z(ESI):355.1[M+H]⁺。

第四步：4-(3-氟-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)苯氧基)苯甲酰氯的制备

0℃下向4-(3-氟-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)苯氧基)苯甲酸(0.5g,1.41mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入草酰氯(0.36g,2.82mmol)，再加入一滴N,N-二甲基甲酰胺，继续搅拌1小时，反应液浓缩后用二氯甲烷稀释后再次浓缩得到本步骤的标题化合物粗品(0.55g，收率：100％)。

MS m/z(ESI):373.1[M+H]⁺。

中间体制备例13：1-溴-3-(4-(3-氟-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

第一步：N-((2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)甲基)-4-(3-氟-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)苯氧基)苯甲酰胺的制备

用4-(3-氟-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)苯氧基)苯甲酰氯代替中间体制备例11中第三步的4-溴苯甲酰氯，以类似中间体制备例11中第三步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(1.6g，收率：85％)。

MS m/z(ESI):701.3[M+H]⁺。

第二步：3-(4-(3-氟-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)苯氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

用N-((2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)甲基)-4-(3-氟-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)苯氧基)苯甲酰胺代替中间体制备例11中第四步的N-((2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)甲基)-4-溴苯甲酰胺，以类似中间体制备例11中第四步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(0.74g，收率：47％)。

MS m/z(ESI):683.3[M+H]⁺。

第三步：3-(4-(3-氟-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

用3-(4-(3-氟-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)苯氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替中间体制备例11中第五步的3-(4-溴苯基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺，以类似中间体制备例11中第五步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(0.36g，收率：74％)。

MS m/z(ESI):443.2[M+H]⁺。

第四步：1-溴-3-(4-(3-氟-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

用3-(4-(3-氟-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替中间体制备例11中第七步的N-(4-(5-氨基咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺，以类似中间体制备例11中第七步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(0.35g，收率：85％)。

MS m/z(ESI):521.1[M+H]⁺。

中间体制备例14：4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰氯的制备

第一步：4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯的制备

向4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1g,6.17mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入N,N-二甲基苯胺(1.5g,12.3mmol)，冷却至0℃后，加入4-(氯甲酰基)苯甲酸甲酯(1.34g,6.78mmol)，室温反应2小时。用碳酸氢钠溶液稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相后用盐水洗涤，有机相浓缩得到的粗品用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1(v/v))得到本步骤的标题化合物(1.65g，收率：83％)。

MS m/z(ESI):325.1[M+H]⁺。

第二步：4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸的制备

用4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯代替中间体制备例12中第三步的4-(3-氟-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)苯氧基)苯甲酸甲酯，以类似中间体制备例12中第三步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(1.5g，收率：95％)。

MS m/z(ESI):311.1[M+H]⁺。

第三步：4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰氯的制备

用4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸代替中间体制备例12中第四步的4-(3-氟-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)苯氧基)苯甲酸，以类似中间体制备例12中第四步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(1.53g，收率：96％)。

MS m/z(ESI):329.0[M+H]⁺。

中间体制备例15：4-(5-氨基-1-溴咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

第一步：N¹-((2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)甲基)-N⁴-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)对苯二甲酰胺的制备

用4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰氯代替中间体制备例11中第三步的4-溴苯甲酰氯，以类似中间体制备例11中第三步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(1.7g，收率：86％)。

MS m/z(ESI):657.2[M+H]⁺。

第二步：4-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

用N¹-((2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)甲基)-N⁴-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)对苯二甲酰胺代替中间体制备例11中第四步的N-((2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)甲基)-4-溴苯甲酰胺，以类似中间体制备例11中第四步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(0.9g，收率：55％)。

MS m/z(ESI):639.2[M+H]⁺。

第三步：4-(5-氨基咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

用4-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺代替中间体制备例11中第五步的3-(4-溴苯基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺，以类似中间体制备例11中第五步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(0.45g，收率：80％)。

MS m/z(ESI):399.1[M+H]⁺。

第四步：4-(5-氨基-1-溴咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

用4-(5-氨基咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺代替中间体制备例11中第七步的N-(4-(5-氨基咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺，以类似中间体制备例11中第七步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(0.5g，收率：94％)。

MS m/z(ESI):477.0[M+H]⁺。

中间体制备例16：1-溴-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

第一步：N-((2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)甲基)-4-苯氧基苯甲酰胺的制备

4-(氨基甲基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺(15g,37.04mmol)、4-苯氧基苯甲酸(8.35g,37.04mmol)和N,N-二异丙基乙胺(11.97g,92.61mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，再加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(16.90g,44.45mmol)，室温反应3小时。浓缩反应液，加乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到的粗品用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1(v/v))得到本步骤的标题化合物(20g，收率：92％)。

MS m/z(ESI):561.2[M+H]⁺。

第二步：N,N-双(4-甲氧基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

用N-((2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)甲基)-4-苯氧基苯甲酰胺代替中间体制备例11中第四步的N-((2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)甲基)-4-溴苯甲酰胺，以类似中间体制备例11中第四步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(10g，收率：66％)。

MS m/z(ESI):543.2[M+H]⁺。

第三步：3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

用N,N-双(4-甲氧基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替中间体制备例11中第五步的3-(4-溴苯基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺，以类似中间体制备例11中第五步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(10g，收率：96％)。

MS m/z(ESI):303.1[M+H]⁺。

第四步：1-溴-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

用3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替中间体制备例11中第七步的N-(4-(5-氨基咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺，以类似中间体制备例11中第七步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(875mg，收率：47％)。

MS m/z(ESI):381.0[M+H]⁺。

中间体制备例17：2-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备

第一步：8-氧杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基三氟甲磺酸酯的制备

将8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-酮(1.5g,11.65mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，氮气置换，降温至-50℃，向体系中滴加双三甲基硅基胺基锂(1M,12.82mL)，反应1小时后，滴加六甲基磷酰三胺(2.30g,12.82mmol)，搅拌15分钟后，滴加N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(4.67g,12.82mmol)的四氢呋喃溶液，室温反应12小时。反应液浓缩得到的粗品用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1(v/v))，得到本步骤的标题化合物(3.32g，收率：99％)。

MS m/z(ESI):259.0[M+H]⁺。

第二步：2-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备

将8-氧杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基三氟甲磺酸酯(3.32g,11.57mmol)、联硼酸频哪醇酯(4.41g,17.36mmol)、醋酸钾(2.27g,23.14mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(964.28mg,1.16mmol)加入1,4-二氧六环(50mL)中，氮气置换，90℃反应4小时。反应液浓缩得到的粗品用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝11/1(v/v))，得到本步骤的标题化合物(2.3g，收率：76％)。

MS m/z(ESI):237.2[M+H]⁺。

中间体制备例18：7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-氮杂螺环[3.5]壬-6-烯-2-羧酸苄酯的制备

第一步：7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-氮杂螺环[3.5]壬-6-烯的制备

将7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-氮杂螺环[3.5]壬-6-烯-2-羧酸叔丁酯(2.35g,5.38mmol)加入氯化氢的二氧六环溶液(14mL,4M)中，反应室温搅拌12小时。反应液浓缩得到本步骤的标题化合物(2.35g，收率：99.4％)。

MS m/z(ESI):250.2[M+H]⁺。

第二步：7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-氮杂螺环[3.5]壬-6-烯-2-羧酸苄酯的制备

将7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-氮杂螺环[3.5]壬-6-烯(300mg,0.68mmol)和N,N-二异丙基乙胺(220.59mg,1.71mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，向体系中滴加氯甲酸苄酯(142.62mg,0.82mmol)，氮气保护下室温搅拌12小时。反应液浓缩得到的粗品用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1(v/v))，得到本步骤的标题化合物(197mg，收率：67.8％)。

MS m/z(ESI):384.2[M+H]⁺。

中间体制备例19：2-(氧杂环丁烷-3-基)-7-(4,4,5,5-四甲基1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-氮杂螺环[3.5]壬-6-烯的制备

将7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-氮杂螺环[3.5]壬-6-烯(300mg,1.14mmol)溶于冰乙酸(1mL)和甲醇(8mL)的混合溶剂中，然后加入3-氧杂环丁酮(130.15mg,1.72mmol)，25℃反应15分钟，然后加入氰基硼氢化钠(111.16mg,1.72mmol)，25℃反应12小时。浓缩反应液得到的粗品用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1(v/v))得到本步骤的标题化合物(323mg，收率：74％)。

MS m/z(ESI):306.1[M+H]⁺。

中间体制备例20：7-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺环[3.5]壬-6-烯-2-羧酸苄酯的制备

依次将1-溴-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(300mg,0.75mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-氮杂螺环[3.5]壬-6-烯-2-羧酸苄酯(452.43mg,1.12mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(61.84mg,0.075mmol)和碳酸钾(217.52mg,1.50mmol)加入1,4-二氧六环(10mL)和水(3mL)的混合溶剂中，氮气置换，反应于90℃搅拌5小时。浓缩反应液得到的粗品用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2(v/v))得到标题化合物(334mg，收率：76％)。

MS m/z(ESI):558.1[M+H]⁺。

中间体制备例21：3-(4-苯氧基苯基)-1-(2-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

第一步：7-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯的制备

将7-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺环[3.5]壬-6-烯-2-羧酸苄酯(620mg,1.06mmol)、二碳酸二叔丁酯(85.31mg,2.11mmol)和钯碳(250mg,10％)加入四氢呋喃(10mL)中，氢气置换，反应在氢气氛围下25℃搅拌10小时。反应液垫硅藻土过滤，滤饼用四氢呋喃淋洗1～2次，浓缩滤液得到本步骤的标题化合物(550mg，收率：94％)。

MS m/z(ESI):526.1[M+H]⁺。

第二步：3-(4-苯氧基苯基)-1-(2-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

将7-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(550mg,0.99mmol)加入氯化氢的二氧六环溶液(6mL,4M)中，0℃反应0.5小时。浓缩反应液，加入固体碳酸氢钠调节pH至弱碱性，加入水和二氯甲烷萃取，有机相合并，饱和食盐水洗，干燥，过滤，滤液浓缩得到的粗品用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1(v/v))得到本步骤的标题化合物(400mg，收率：90％)。

MS m/z(ESI):426.1[M+H]⁺。

中间体制备例22：4,4,5,5-四甲基-2-(2-氧杂螺环[3.5]壬-6-烯-7-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备

第一步：2-氧杂螺环[3.5]壬-6-烯-7-基三氟甲烷磺酸酯的制备

将2-氧杂螺环[3.5]壬烷-7-酮(5g,35.0mmol)溶于四氢呋喃(175mL)中，氮气置换，反应体系降温至-60℃，向体系中滴加双三甲基硅基胺基锂(1M,42mL)，反应2小时后，滴加六甲基磷酰三胺(7.25g,38.5mmol)，继续搅拌15分钟后，滴加N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(19.1g,52.5mmol)的四氢呋喃溶液，自然升至室温反应12小时。反应液中加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相后用盐水洗涤，有机相浓缩得到的粗品用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/3(v/v))得到本步骤的标题化合物(3.0g，收率：30.1％)。

MS m/z(ESI):273.2[M+H]⁺。

第二步：4,4,5,5-四甲基-2-(2-氧杂螺环[3.5]壬-6-烯-7-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备

依次将2-氧杂螺环[3.5]壬-6-烯-7-基三氟甲烷磺酸酯(2.53g,8.82mmol)、联硼酸频那醇酯(3.53g,13.22mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(679.01mg,0.89mmol)和醋酸钾(1.82g,17.63mmol)加入1,4-二氧六环(40mL)中，氮气置换，95℃反应4小时。反应液冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，浓缩滤液得到的粗品用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/3(v/v))得到本步骤的标题化合物(1.2g，收率：51.7％)。

MS m/z(ESI):251.1[M+H]⁺。

中间体制备例23：1-溴-3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

第一步：N-((2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)甲基)-4-(4-氟苯氧基)苯甲酰胺的制备

将4-(氨基甲基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺(3.7g,7.11mmol)、4-(4-氟苯氧基)苯甲酸(1.74g,7.11mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.42g,17.77mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，再加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(3.41g,8.53mmol)，室温反应3小时。浓缩反应液，加乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到的粗品用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1(v/v))得到本步骤的标题化合物(4g，收率：87％)。

MS m/z(ESI):579.2[M+H]⁺。

第二步：3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

向N-((2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)甲基)-4-(4-氟苯氧基)苯甲酰胺(2.68g,4.40mmol)的乙腈(60mL)溶液中加入三氯氧磷(9.87g,61.15mmol)，85℃反应8小时。反应液浓缩，用稀碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取，合并有机相后用盐水洗涤，有机相浓缩得到的粗品用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝95/5(v/v))得到本步骤的标题化合物(4.4g，收率：66％)。

MS m/z(ESI):561.2[M+H]⁺。

第三步：3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

将3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(600mg,0.95mmol)加入三氟乙酸(60mL)中，90℃反应12小时。反应液浓缩，用稀碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取，合并有机相后用盐水洗涤，有机相浓缩得到的粗品用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2(v/v))得到本步骤的标题化合物(260mg，收率：76％)。

MS m/z(ESI):321.1[M+H]⁺。

第四步：1-溴-3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

将3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(208.00mg,0.58mmol)加入四氢呋喃(3mL)中，冷却至-40℃后，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(92.46mg,0.47mmol)，-40℃搅拌5分钟。用水稀释反应，二氯甲烷萃取，合并有机相后用盐水洗涤，有机相浓缩得到本步骤的标题化合物(200mg，收率：76％)。

MS m/z(ESI):399.2[M+H]⁺。

中间体制备例24：1-溴-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

第一步：N-((2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺的制备

用4-(2-氟苯氧基)苯甲酸代替中间体制备例23中第一步的4-(4-氟苯氧基)苯甲酸，以类似中间体制备例23中第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(2.36g，收率：66％)。

MS m/z(ESI):579.2[M+H]⁺。

第二步：3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

用N-((2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺代替中间体制备例23中第二步的N-((2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)甲基)-4-(4-氟苯氧基)苯甲酰胺，以类似中间体制备例23中第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(1.3g，收率：71.9％)。

MS m/z(ESI):561.2[M+H]⁺。

第三步：3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

用3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替中间体制备例23中第三步的3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺，以类似中间体制备例23中第三步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(300mg，收率：49.5％)。

MS m/z(ESI):321.1[M+H]⁺。

第四步：1-溴-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

用3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替中间体制备例23中第四步的3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺，以类似中间体制备例23中第四步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(70mg，收率：53％)。

MS m/z(ESI):399.2[M+H]⁺。

中间体制备例25：1-溴-3-(4-(3-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

第一步：N-((2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)甲基)-4-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺的制备

用4-(3-氟苯氧基)苯甲酸代替中间体制备例23中第一步的4-(4-氟苯氧基)苯甲酸，以类似中间体制备例23中第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(1.93g，收率：36.2％)。

MS m/z(ESI):579.2[M+H]⁺。

第二步：3-(4-(3-氟苯氧基)苯基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

用N-((2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)甲基)-4-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺代替中间体制备例23中第二步的N-((2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)甲基)-4-(4-氟苯氧基)苯甲酰胺，以类似中间体制备例23中第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(550mg，收率：68.5％)。

MS m/z(ESI):561.2[M+H]⁺。

第三步：3-(4-(3-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

用3-(4-(3-氟苯氧基)苯基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替中间体制备例23中第三步的3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺，以类似中间体制备例23中第三步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(208mg，收率：63.1％)。

MS m/z(ESI):321.1[M+H]⁺。

第四步：1-溴-3-(4-(3-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

用3-(4-(3-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替中间体制备例23中第四步的3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺，以类似中间体制备例23中第四步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(150mg，收率：64.2％)。

MS m/z(ESI):399.2[M+H]⁺。

中间体制备例26：1-溴-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

第一步：N-((2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)甲基)-2-氟-4-苯氧基苯甲酰胺的制备

用2-氟-4-苯氧基苯甲酸代替中间体制备例23中第一步的4-(4-氟苯氧基)苯甲酸，以类似中间体制备例23中第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(0.8g，收率：26.2％)。

MS m/z(ESI):579.2[M+H]⁺。

第二步：3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

用N-((2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)甲基)-2-氟-4-苯氧基苯甲酰胺代替中间体制备例23中第二步的N-((2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)甲基)-4-(4-氟苯氧基)苯甲酰胺，以类似中间体制备例23中第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(150mg，收率：39.4％)。

MS m/z(ESI):561.2[M+H]⁺。

第三步：3-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

用3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替中间体制备例23中第三步的3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺，以类似中间体制备例23中第三步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(91mg，收率：43％)。

MS m/z(ESI):321.1[M+H]⁺。

第四步：1-溴-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

用3-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替中间体制备例23中第四步的3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺，以类似中间体制备例23中第四步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(26mg，收率：20.4％)。

MS m/z(ESI):399.2[M+H]⁺。

中间体制备例27：(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮

用3-羟基氧杂环丁烷-3-羧酸代替中间体制备例1中的2-羟基乙酸，以类似中间体制备例1中所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(239mg，收率：57.0％)。

MS m/z(ESI):310.2[M+H]⁺。

中间体制备例28：1-溴-3-(3-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

第一步：N-((2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)甲基)-3-氟-4-苯氧基苯甲酰胺的制备

用3-氟-4-苯氧基苯甲酸代替中间体制备例23中第一步的4-(4-氟苯氧基)苯甲酸，以类似中间体制备例23中第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(1.44g，收率：47.3％)。

MS m/z(ESI):579.2[M+H]⁺。

第二步：3-(3-氟-4-苯氧基苯基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

用N-((2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)甲基)-3-氟-4-苯氧基苯甲酰胺代替中间体制备例23中第二步的N-((2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)甲基)-4-(4-氟苯氧基)苯甲酰胺，以类似中间体制备例23中第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(870mg，收率：82.0％)。

MS m/z(ESI):561.2[M+H]⁺。

第三步：3-(3-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

用3-(3-氟-4-苯氧基苯基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替中间体制备例23中第三步的3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺，以类似中间体制备例23中第三步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(300mg，收率：47.4％)。

MS m/z(ESI):321.1[M+H]⁺。

第四步：1-溴-3-(3-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

用3-(3-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替中间体制备例23中第四步的3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺，以类似中间体制备例23中第四步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(273mg，收率：73.0％)。

MS m/z(ESI):399.2[M+H]⁺。

中间体制备例29：1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶的制备

将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(1.86g,6.06mmol)和3-氧杂环丁酮(545.85mg,7.27mmol)加入甲醇(20mL)和醋酸(1mL)中，室温搅拌15分钟，加入氰基硼氢化钠(471.09mg,7.27mmol)，室温反应12小时。浓缩反应液，加乙酸乙酯稀释，过滤，浓缩滤液得到的粗品用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1(v/v))得到本步骤的标题化合物(620mg，收率：34.7％)。

MS m/z(ESI):266.2[M+H]⁺。

实施例

实施例1：1-环戊基-3-(4-(3-氟-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物1)的制备

第一步：1-(环戊-1-烯-1-基)-3-(4-(3-氟-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

将1-溴-3-(4-(3-氟-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(0.2g,0.38mmol)、1-环戊烯硼酸频哪醇酯(0.15g,0.76mmol)和碳酸钾(0.16g,1.1mmol)加入1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中，置换氮气三次，加入氯(2-二环己基膦基-2'，4'，6'-三异丙基-1，1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(31mg,0.04mmol)，90℃反应12小时。反应完全后，冷却至室温，加水稀释，用二氯甲烷萃取，合并有机相后用盐水洗涤，有机相浓缩得到的粗品用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1(v/v))得到本步骤的标题化合物(140mg，收率：72％)。

MS m/z(ESI):509.2[M+H]⁺。

第二步：1-环戊基-3-(4-(3-氟-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

向1-(环戊-1-烯-1-基)-3-(4-(3-氟-5-((2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(140mg,0.28mmol)的甲醇(6mL)溶液中加入钯炭(20mg,10％)，置换氢气，在氢气氛围下反应2小时。反应液垫硅藻土过滤，滤液浓缩得到的粗品用高效液相色谱仪纯化(制备方法2)得到本步骤的标题化合物(10mg，收率：7％)。

MS m/z(ESI):511.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.77(s,2H),7.70-7.61(m,2H),7.28-7.16(m,2H),7.03(d,J＝6.8Hz,1H),6.88(d,J＝6.8Hz,1H),6.73-6.59(m,2H),6.51-6.48(m,1H),5.14(s,2H),2.70(s,3H),2.11-2.00(m,3H),1.89-1.72(m,6H)。

实施例2：N-(4-(5-氨基-1-异丙基-咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物2)的制备

第一步：N-(4-(5-氨基-1-异丙烯基-咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

将N-(4-(5-氨基-1-溴咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(50mg，0.11mmol)、磷酸钾(45.13mg，0.21mmol)和异丙烯基硼酸频哪醇酯(35.73mg，0.21mmol)溶于甲苯(3mL)、乙醇(3mL)和水(1.5mL)中，置换氮气三次，向反应混合物中加入氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(8.36mg,0.011mmol)，置换氮气三次，80℃反应12小时。反应混合物冷却至室温，过滤，少量四氢呋喃洗涤滤渣，合并滤液，浓缩得到本步骤的标题化合物(33mg，产率：72％)。

MS m/z(ESI):432.2[M+H]⁺。

第二步：N-(4-(5-氨基-1-异丙基-咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

将N-(4-(5-氨基-1-异丙烯基-咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(33mg，76.48μmol)加入四氢呋喃(10mL)和甲醇(5mL)中，置换氮气三次，加入钯碳(10mg,10％)，置换氢气三次，室温反应2小时。抽滤，少量四氢呋喃洗涤滤渣，合并滤液，浓缩滤液得到的粗品用高效液相色谱仪纯化(制备方法1)得到本步骤的标题化合物(5mg，收率：9％)。

MS m/z(ESI):434.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.90(t,J＝6.0Hz,1H),7.89-7.45(m,5H),7.37-7.32(m,1H),7.19(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.04(d,J＝6.4Hz,1H),6.89(d,J＝6.4Hz,1H),6.14(s,2H),4.59(d,J＝6.0Hz,2H),3.90(s,3H),3.24(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例3：N-(4-(5-氨基-1-环戊基咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物3)的制备

第一步：N-(4-(5-氨基-1-(环戊-1-烯-1-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用1-环戊烯硼酸频哪醇酯代替实施例2中第一步的异丙烯基硼酸频哪醇酯，以类似实施例2第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(70mg，收率：63％)。

MS m/z(ESI):458.2[M+H]⁺。

第二步：N-(4-(5-氨基-1-环戊基咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用N-(4-(5-氨基-1-(环戊-1-烯-1-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺代替实施例2中第二步的N-(4-(5-氨基-1-异丙烯基-咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺，以类似实施例2第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(7mg，收率：16％)。

MS m/z(ESI):460.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.64-7.53(m,5H),7.29-7.23(m,1H),7.17(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.02(d,J＝6.8Hz,1H),6.87(d,J＝6.8Hz,1H),4.72(s,2H),3.97(s,3H),3.35-3.33(m,1H),2.08-2.02(m,2H),1.93-1.68(m,6H)。

实施例4：N-(4-(5-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧苯甲酰胺(化合物4)的制备

第一步：N-(4-(5-氨基-1-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯代替实施例2中第一步的异丙烯基硼酸频哪醇酯，以类似实施例2第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(100mg，收率：52％)。

MS m/z(ESI):474.2[M+H]⁺。

第二步：N-(4-(5-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧苯甲酰胺的制备

用N-(4-(5-氨基-1-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺代替实施例2中第二步的N-(4-(5-氨基-1-异丙烯基-咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺，以类似实施例2第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(15mg，收率：28％)。

MS m/z(ESI):476.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.90(t,J＝6.0Hz,1H),7.59-7.46(m,5H),7.39-7.30(m,1H),7.19(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.06(d,J＝6.4Hz,1H),6.92(d,J＝6.4Hz,1H),6.16(s,2H),4.60(d,J＝6.0Hz,2H),3.99-3.92(m,2H),3.95-3.84(m,3H),3.53-3.43(m,2H),3.19-3.11(m,1H),1.97-1.81(m,2H),1.80-1.63(m,2H)。

实施例5：N-(4-(5-氨基-1-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物5)的制备

第一步：N-(4-(5-氨基-1-(1-(乙基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用1-(乙基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶代替实施例2中第一步的异丙烯基硼酸频哪醇酯，以类似实施例2第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(80mg，收率：65％)。

MS m/z(ESI):565.2[M+H]⁺。

第二步：N-(4-(5-氨基-1-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用N-(4-(5-氨基-1-(1-(乙基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺代替实施例2中第二步的N-(4-(5-氨基-1-异丙烯基-咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺，以类似实施例2第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(8mg，收率：11％)。

MS m/z(ESI):567.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.92(t,J＝5.6Hz,1H),8.44(s,1H),7.63-7.46(m,4H),7.43-7.32(m,1H),7.21(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.09(d,J＝6.4Hz,1H),6.92(d,J＝6.4Hz,1H),6.20(s,2H),4.61(d,J＝5.6Hz,2H),3.91(s,3H),3.17-2.92(m,4H),2.04-1.82(m,4H),1.35-1.15(m,4H)。

实施例6：N-(4-(5-氨基-1-乙基咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物6)的制备

第一步：N-(4-(5-氨基-1-乙烯基咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用乙烯基硼酸频哪醇酯代替实施例2中第一步的异丙烯基硼酸频哪醇酯，以类似实施例2第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(70mg，收率：56％)。

MS m/z(ESI):418.0[M+H]⁺。

第二步：N-(4-(5-氨基-1-乙基咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用N-(4-(5-氨基-1-乙烯基咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺代替实施例2中第二步的N-(4-(5-氨基-1-异丙烯基-咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺，以类似实施例2第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(8mg，收率：10％)。

MS m/z(ESI):420.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.65-7.58(m,3H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.29-7.24(m,1H),7.18(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.04(d,J＝6.8Hz,1H),6.86(d,J＝6.8Hz,1H),4.72(s,2H),3.97(s,3H),2.84(q,J＝7.6Hz,2H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例7：N-(4-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-氨基咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物7)的制备

第一步：N-(4-(1-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5-氨基咪唑[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶-4-硼酸频那醇酯代替实施例2中第一步的异丙烯基硼酸频哪醇酯，以类似实施例2第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(90mg，收率：73％)。

MS m/z(ESI):515.2[M+H]⁺。

第二步：N-(4-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-氨基咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用N-(4-(1-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5-氨基咪唑[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺代替实施例2中第二步的N-(4-(5-氨基-1-异丙烯基-咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺，以类似实施例2第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(12mg，收率：19％)。

MS m/z(ESI):517.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.90(s,1H),7.58-7.44(m,4H),7.34(dd,J＝8.0,3.2Hz,1H),7.19(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.07(d,J＝6.4Hz,1H),6.92(d,J＝6.4Hz,1H),6.17(s,2H),4.59(d,J＝6.0Hz,2H),4.51-4.42(m,1H),3.92-3.88(m,4H),3.18-3.10(m,2H),2.72-2.62(m,2H),2.03(s,3H),1.88-1.58(m,4H)。

实施例8：N-(4-(5-氨基-1-(4-氟苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物8)的制备

用4-氟苯硼酸代替实施例2中第一步的异丙烯基硼酸频哪醇酯，以类似实施例2第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(4mg，收率：6％)。

MS m/z(ESI):486.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.92(t,J＝6.4Hz,1H),7.95-7.86(m,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.59-7.45(m,3H),7.41-7.15(m,6H),6.35(s,2H),4.60(t,J＝11.2Hz,2H),3.90(d,J＝7.2Hz,3H)。

实施例9：N-(4-(5-氨基-1-(2-乙氧基乙基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苯基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物9)的制备

第一步：(E)-N-(4-(5-氨基-1-(2-乙氧基乙烯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸频那醇酯代替实施例2中第一步的异丙烯基硼酸频哪醇酯，以类似实施例2第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(85mg，收率：57％)。

MS m/z(ESI):462.2[M+H]⁺。

第二步：N-(4-(5-氨基-1-(2-乙氧基乙基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用(E)-N-(4-(5-氨基-1-(2-乙氧基乙烯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺代替实施例2中第二步的N-(4-(5-氨基-1-异丙烯基-咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺，以类似实施例2第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(12mg，收率：13％)。

MS m/z(ESI):464.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.90(t,J＝6.0Hz,1H),7.60-7.43(m,5H),7.38-7.31(m,1H),7.19(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.07(d,J＝6.4Hz,1H),6.89(d,J＝6.4Hz,1H),6.17(s,2H),4.60(d,J＝6.0Hz,2H),3.90(s,3H),3.64(d,J＝7.2Hz,2H),3.45(d,J＝6.8Hz,2H),2.98(t,J＝7.2Hz,2H),1.09(t,J＝6.8Hz,3H)。

实施例10：N-(4-(5-氨基-1-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物10)的制备

第一步：N-(4-(5-氨基-1-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用4,4-二氟环己-1-烯基硼酸频那醇酯代替实施例2中第一步的异丙烯基硼酸频哪醇酯，以类似实施例2第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(45mg，收率：29％)。

MS m/z(ESI):508.2[M+H]⁺。

第二步：N-(4-(5-氨基-1-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用N-(4-(5-氨基-1-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺代替实施例2中第二步的N-(4-(5-氨基-1-异丙烯基-咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺，以类似实施例2第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(20mg，收率：57％)。

MS m/z(ESI):510.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.91(s,1H),7.65-7.41(m,4H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.14(m,1H),7.08(d,J＝6.4Hz,1H),6.89(d,J＝6.4Hz,1H),6.18(s,2H),4.60(d,J＝5.2Hz,2H),3.90(s,3H),3.11(s,1H),2.25-1.74(m,8H)。

实施例11：N-(4-(5-氨基-1-(吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物11)的制备

第一步：N-(4-(5-氨基-1-(吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用吡啶-4-硼酸代替实施例2中第一步的异丙烯基硼酸频哪醇酯，以类似实施例2第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(15mg，收率：19％)。

MS m/z(ESI):469.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.93(t,J＝6.0Hz,1H),8.57(s,2H),7.86(d,J＝4.4Hz,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.57-7.50(m,3H),7.44-7.31(m,3H),7.20(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),6.45(s,2H),4.63(d,J＝6.0Hz,2H),3.91(s,3H)。

实施例12：N-(4-(5-氨基-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物12)的制备

第一步：N-(4-(5-氨基-1-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用4,4,5,5-四甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替实施例2中第一步的异丙烯基硼酸频哪醇酯，以类似实施例2第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(80mg，收率：52％)。

MS m/z(ESI):486.1[M+H]⁺。

第二步：N-(4-(5-氨基-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用N-(4-(5-氨基-1-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟2-甲氧基苯甲酰胺代替实施例2中第二步的N-(4-(5-氨基-1-异丙烯基-咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺，以类似实施例2第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(12mg，收率：15％)。

MS m/z(ESI):488.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.91(t,J＝6.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.55-7.45(m,3H),7.39-7.31(m,1H),7.22-7.16(m,2H),7.00(d,J＝6.4Hz,1H),6.28(s,2H),4.63-4.55(m,2H),4.26-4.12(m,1H),3.90(s,3H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H)。

实施例13：N-(4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物13)的制备

第一步：N-(4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用2-羟基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮代替实施例2中第一步的异丙烯基硼酸频哪醇酯，以类似实施例2第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(44mg，收率：39％)。

MS m/z(ESI):531.2[M+H]⁺。

第二步：N-(4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用N-(4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺代替实施例2中第二步的N-(4-(5-氨基-1-异丙烯基-咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺，以类似实施例2第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(19mg，收率：53％)。

MS m/z(ESI):533.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.90(t,J＝6.0Hz,1H),7.56-7.45(m,5H),7.37-7.32(m,1H),7.21-7.18(m,1H),7.07(d,J＝6.4Hz,1H),6.92(d,J＝6.4Hz,1H),6.18(s,2H),4.60-4.34(m,4H),4.17-4.12(m,2H),3.90(s,3H),3.78(d,J＝13.2Hz,1H),3.23-3.08(m,2H),2.79(t,J＝11.6Hz,1H),1.94-1.59(m,4H)。

实施例14：4-(5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺)甲基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺(化合物14)的制备

第一步：4-(5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺)甲基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-N,N-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺的制备

用N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺代替实施例2中第一步的异丙烯基硼酸频哪醇酯，以类似实施例2第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(60mg，收率：52％)。

MS m/z(ESI):544.2[M+H]⁺。

第二步：4-(5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺)甲基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺的制备

用4-(5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺)甲基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-N,N-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺代替实施例2中第二步的N-(4-(5-氨基-1-异丙烯基-咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺，以类似实施例2第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(20mg，收率：32％)。

MS m/z(ESI):546.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.90(t,J＝6.0Hz,1H),7.56-7.42(m,5H),7.35-7.33(m,1H),7.21-7.18(m,1H),7.06(d,J＝6.4Hz,1H),6.91(d,J＝6.4Hz,1H),6.17(s,2H),4.59(d,J＝6.0Hz,2H),3.90(s,3H),3.64(d,J＝12.8Hz,2H),3.11-3.04(m,1H),2.91-2.80(m,2H),2.75(s,6H),1.87-1.75(m,4H)。

实施例15：N-(4-(5-氨基-1-(1-异丁酰哌啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物15)的制备

第一步：N-(4-(5-氨基-1-(1-异丁酰-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙烷-1-酮代替实施例2中第一步的异丙烯基硼酸频哪醇酯，以类似实施例2第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(48mg，收率：42％)。

MS m/z(ESI):543.2[M+H]⁺。

第二步：N-(4-(5-氨基-1-(1-异丁酰哌啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用N-(4-(5-氨基-1-(1-异丁酰-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺代替实施例2中第二步的N-(4-(5-氨基-1-异丙烯基-咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺，以类似实施例2第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(15mg，产率：30％)。

MS m/z(ESI):545.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.90(t,J＝6.0Hz,1H),7.57-7.46(m,5H),7.35-7.33(m,1H),7.21-7.19(m,1H),7.08(d,J＝6.4Hz,1H),6.94(d,J＝6.4Hz,1H),6.35(s,2H),4.60-4.49(m,3H),4.05(d,J＝12.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.21-3.17(m,1H),2.94-2.88(m,1H),2.71-2.65(m,1H),1.85-1.58(m,5H),1.01(t,J＝6.8Hz,6H)。

实施例16：N-(4-(5-氨基-1-(1-异丁酰哌啶-3-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物16)的制备

第一步：(N-(4-(5-氨基-1-(1-异丁酰-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用2-甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-基)丙烷-1-酮代替实施例2中第一步的异丙烯基硼酸频哪醇酯，以类似实施例2第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(42mg，收率：34％)。

MS m/z(ESI):543.2[M+H]⁺。

第二步：N-(4-(5-氨基-1-(1-异丁酰哌啶-3-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用(N-(4-(5-氨基-1-(1-异丁酰-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺代替实施例2中第二步的N-(4-(5-氨基-1-异丙烯基-咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺，以类似实施例2第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(12mg，收率：13％)。

MS m/z(ESI):545.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.91(t,J＝6.0Hz,1H),7.60-7.43(m,5H),7.40-7.31(m,1H),7.19(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.09(t,J＝6.0Hz,1H),6.93(dd,J＝16.8,6.4Hz,1H),6.20(s,2H),4.58(d,J＝6.0Hz,2H),4.53-4.42(m,1H),4.06-3.94(m,1H),3.90(s,3H),3.14-2.99(m,1H),2.99-2.81(m,2H),2.81-2.61(m,1H),2.02-1.86(m,2H),1.83-1.60(m,1H),1.58-1.37(m,1H),1.15-1.00(m,6H)。

实施例17：N-(4-(1-(1-乙酰基哌啶-3-基)-5-氨基咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物17)的制备

第一步：N-(4-(1-(1-乙酰基-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)-5-氨基咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用N-乙酰基-3,4-二氢吡啶-5-硼酸频哪醇酯代替实施例2中第一步的异丙烯基硼酸频哪醇酯，以类似实施例2第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(48mg，收率：44％)。

MS m/z(ESI):515.2[M+H]⁺。

第二步：N-(4-(1-(1-乙酰基哌啶-3-基)-5-氨基咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用N-(4-(1-(1-乙酰基-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)-5-氨基咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺代替实施例2中第二步的N-(4-(5-氨基-1-异丙烯基-咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺，以类似实施例2第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(8mg，收率：25％)。

MS m/z(ESI):517.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.91(t,J＝6.0Hz,1H),7.61-7.42(m,5H),7.40-7.30(m,1H),7.23-7.15(m,1H),7.09(dd,J＝6.4,3.6Hz,1H),7.03-6.85(m,1H),6.20(s,2H),4.60(d,J＝6.0Hz,2H),4.51-4.40(m,1H),3.90(s,3H),3.87-3.80(m,1H),3.17-3.01(m,1H),2.98-2.83(m,1H),2.75-2.62(m,1H),2.01(s,3H),1.95-1.84(m,2H),1.83-1.67(m,1H),1.63-1.37(m,1H)。

实施例18：(S)-N-(4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物18)的制备

第一步：(S)-N-(4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基丙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用(S)-2-羟基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙烷-1-酮代替实施例2中第一步的异丙烯基硼酸频哪醇酯，以类似实施例2第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(40mg，收率：72％)。

MS m/z(ESI):545.2[M+H]⁺。

第二步：(S)-N-(4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用(S)-N-(4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基丙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺代替实施例2中第二步的N-(4-(5-氨基-1-异丙烯基-咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺，以类似实施例2第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(5mg，收率：9％)。

MS m/z(ESI):547.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.92(t,J＝6.0Hz,1H),7.64-7.50(m,3H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.40-7.30(m,1H),7.22-7.15(m,1H),7.09(d,J＝6.4Hz,1H),6.94(d,J＝6.4Hz,1H),6.20(s,2H),4.85(d,J＝6.8Hz,1H),4.61(d,J＝6.0Hz,2H),4.52-4.42(m,2H),4.18-4.02(m,1H),3.92(s,3H),3.28-3.15(m,2H),2.84-2.72(m,1H),1.85-1.73(m,4H),1.21(t,J＝6.0Hz,3H)。

实施例19：N-(4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物19)的制备

第一步：N-(4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用2-羟基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮代替实施例2中第一步的异丙烯基硼酸频哪醇酯，以类似实施例2第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(52mg，收率：37％)。

MS m/z(ESI):531.2[M+H]⁺。

第二步：N-(4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用N-(4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺代替实施例2中第二步的N-(4-(5-氨基-1-异丙烯基-咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺，以类似实施例2第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(3mg，收率：14％)。

MS m/z(ESI):533.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.92(t,J＝6.0Hz,1H),7.60-7.52(m,5H),7.43-7.33(m,1H),7.21(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.11(d,J＝6.4Hz,1H),6.96(dd,J＝35.2,6.4Hz,1H),6.21(s,2H),4.61(d,J＝6.0Hz,2H),4.55-4.42(m,3H),4.19-4.04(m,2H),3.91(s,3H),3.26-3.07(m,1H),3.09-2.90(m,2H),2.04-1.73(m,4H)。

实施例20：(R)-N-(4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物20)的制备

第一步：(R)-N-(4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基丙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用(R)-2-羟基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙烷-1-酮代替实施例2中第一步的异丙烯基硼酸频哪醇酯，以类似实施例2第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(110mg，收率：95％)。

MS m/z(ESI):545.2[M+H]⁺。

第二步：(R)-N-(4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用(R)-N-(4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基丙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺代替实施例2中第二步的N-(4-(5-氨基-1-异丙烯基-咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺，以类似实施例2第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(25mg，收率：17％)。

MS m/z(ESI):547.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.92(t,J＝6.0Hz,1H),7.65-7.45(m,5H),7.43-7.31(m,1H),7.21(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.09(d,J＝6.4Hz,1H),6.93(d,J＝6.4Hz,1H),6.19(s,2H),4.87(s,1H),4.61(d,J＝6.0Hz,2H),4.48(s,2H),4.10(d,J＝12.4Hz,1H),3.91(d,J＝7.6Hz,3H),3.21(dd,J＝13.6,9.6Hz,2H),2.77(dd,J＝20.4,10.4Hz,1H),2.06-1.58(m,4H),1.21(t,J＝5.6Hz,3H)。

实施例21：N-(4-(5-氨基-1-(1-((R)-2-羟基丙酰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物21)的制备

第一步：(R)-N-(4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基丙酰基)-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用(R)-2-羟基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-基)丙烷-1-酮代替实施例2中第一步的异丙烯基硼酸频哪醇酯，以类似实施例2第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(130mg，收率：89％)。

MS m/z(ESI):545.2[M+H]⁺。

第二步：N-(4-(5-氨基-1-(1-((R)-2-羟基丙酰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用(R)-N-(4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基丙酰基)-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺代替实施例2中第二步的N-(4-(5-氨基-1-异丙烯基-咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺，以类似实施例2第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(30mg，收率：23％)。

MS m/z(ESI):547.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO d₆)δ8.92(t,J＝5.6Hz,1H),7.65-7.45(m,5H),7.43-7.27(m,2H),7.19(ddd,J＝13.6,9.2,4.4Hz,1H),7.11(d,J＝6.4Hz,1H),6.94(dd,J＝18.4,6.4Hz,1H),6.94(dd,J＝18.8,6.8Hz,1H),6.22(s,2H),5.07-4.77(m,1H),4.61(d,J＝5.6Hz,2H),4.46(dd,J＝20.4,8.4Hz,2H),4.07(d,J＝11.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.89(s,1H),3.19-3.02(m,1H),3.01-2.78(m,1H),2.76-2.59(m,1H),2.14-1.40(m,4H),1.37-1.00(m,3H)。

实施例22：N-(4-(5-氨基-1-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物22)的制备

第一步：(S)-N-(4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基丙酰基)-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用(S)-2-羟基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-基)丙烷-1-酮代替实施例2中第一步的异丙烯基硼酸频哪醇酯，以类似实施例2第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(50mg，收率：86％)。

MS m/z(ESI):545.2[M+H]⁺。

第二步：N-(4-(5-氨基-1-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用(S)-N-(4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基丙酰基)-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺代替实施例2中第二步的N-(4-(5-氨基-1-异丙烯基-咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺，以类似实施例2第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(8mg，收率：15％)。

MS m/z(ESI):547.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.92(t,J＝6.0Hz,1H),7.60-7.52(m,5H),7.41-7.33(m,1H),7.24-7.15(m,1H),7.11(d,J＝6.4Hz,1H),7.00-6.87(m,1H),6.22(s,2H),5.02-4.81(m,1H),4.61(d,J＝6.0Hz,2H),4.54-4.38(m,2H),4.21-3.97(m,1H),3.92(s,3H),3.31-3.20(m,1H),3.19-3.02(m,1H),3.02-2.78(m,1H),2.00-1.76(m,3H),1.49(s,1H),1.34-1.16(m,3H)。

实施例23：N-(4-(5-氨基-1-(1-(1-羟基环丙烷-1-甲酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物23)的制备

第一步：N-(4-(5-氨基-1-(1-(1-羟基环丙烷-1-甲酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用(1-羟基环丙基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮代替实施例2中第一步的异丙烯基硼酸频哪醇酯，以类似实施例2第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(50mg，收率：53％)。

MS m/z(ESI):557.2[M+H]⁺。

第二步：N-(4-(5-氨基-1-(1-(1-羟基环丙烷-1-甲酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用N-(4-(5-氨基-1-(1-(1-羟基环丙烷-1-甲酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺代替实施例2中第二步的N-(4-(5-氨基-1-异丙烯基-咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺，以类似实施例2第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(5mg，收率：9％)。

MS m/z(ESI):559.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.91(t,J＝6.0Hz,1H),7.68-7.44(m,5H),7.36-7.34(m,1H),7.21(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.09(d,J＝6.4Hz,1H),6.94(d,J＝6.4Hz,1H),6.20(s,2H),4.61(d,J＝6.0Hz,2H),4.56-4.39(m,1H),3.91(s,3H),3.59-3.49(m,4H),3.26-3.13(m,1H),1.89-1.67(m,4H),0.96-0.85(m,2H),0.81-0.69(m,2H)。

实施例24：N-(4-(1-(1-乙酰基哌啶-2-基)-5-氨基咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物24)的制备

第一步：6-(5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺)甲基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯的制备

用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯代替实施例2中第一步的异丙烯基硼酸频哪醇酯，以类似实施例2第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(890mg，收率：52％)。

MS m/z(ESI):607.2[M+H]⁺。

第二步：N-(4-(5-氨基-1-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

将6-(5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺)甲基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(890mg,1.32mmol)和10％钯碳(100mg)加入甲醇(8mL)中，氢气置换三次，氢气氛围下室温反应5小时。反应完毕后，反应液垫硅藻土过滤，滤液浓缩得到的粗品用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1(v/v))，得到本步骤的标题化合物(160mg，收率：25％)。

MS m/z(ESI):475.2[M+H]⁺。

第三步：N-(4-(1-(1-乙酰基哌啶-2-基)-5-氨基咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

0℃下将冰乙酸(5.88mg,0.1mmol,5.60μL)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(37.21mg,0.097mmol)和N,N-二异丙基乙胺(12.65mg,0.1mmol,16.17μL)溶于四氢呋喃(4mL)中，反应半小时后，再加入N-(4-(5-氨基-1-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(50mg,0.1mmol)，0℃下反应1小时。浓缩反应液得到的粗品用高效液相色谱仪纯化(制备方法1)得到本步骤的标题化合物(5.2mg，收率：10％)。

MS m/z(ESI):517.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.96(dd,J＝26.4,20.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.50(m,2H),7.40(ddd,J＝22.4,12.8,8.8Hz,1H),7.31-7.21(m,1H),7.21-7.12(m,1H),6.77(d,J＝6.4Hz,1H),6.29(s,1H),6.09(s,1H),4.64(t,J＝12.8Hz,2H),4.06-3.83(m,3H),3.71(dd,J＝36.4,23.6Hz,1H),2.17(dd,J＝27.0,14.4Hz,2H),1.99-1.48(m,3H),1.24(ddd,J＝53.2,27.2,18.4Hz,3H)。

实施例25：(S)-4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物25)的制备

第一步：(S)-4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基丙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

将4-(5-氨基-1-溴咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(80mg,0.13mmol)、(S)-2-羟基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙烷-1-酮(79.38mg,0.27mmol)和碳酸钾(37.39mg,0.27mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)中，氮气置换3次，加入氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(10.64mg,0.013mmol)，90℃下反应5小时。浓缩反应液，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，有机相干燥，过滤，滤液浓缩得到本步骤的标题化合物(60mg，收率：77％)。

MS m/z(ESI):552.2[M+H]⁺。

第二步：(S)-4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-

基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

将(S)-4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基丙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(52.63mg,0.091mmol)溶于甲醇(5mL)，加入钯碳(10mg,10％)，氢气置换，在氢气氛围下室温反应4小时。反应液用二氯甲烷稀释，垫硅藻土过滤，滤液浓缩后得到的粗品用高效液相色谱仪纯化(制备方法2)得到本步骤的标题化合物(5mg，收率：9％)。

MS m/z(ESI):554.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.44(s,1H),8.72(d,J＝5.2Hz,1H),8.59(s,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝5.2Hz,1H),7.19(s,1H),7.00(d,J＝6.4Hz,1H),6.38(s,2H),4.90-4.82(m,1H),4.54-4.41(m,2H),4.10(s,1H),3.19(s,1H),2.85-2.74(m,1H),2.06-1.93(m,1H),1.91-1.79(m,3H),1.77-1.61(m,1H),1.29-1.22(m,3H)。

实施例26：4-(5-氨基-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物26)的制备

第一步：4-(5-氨基-1-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

用4,4,5,5-四甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替实施例25中第一步的(S)-2-羟基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙烷-1-酮，以类似实施例25第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(90mg，收率：65％)。

MS m/z(ESI):493.1[M+H]⁺。

第二步：4-(5-氨基-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

用4-(5-氨基-1-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺代替实施例25中第二步的(S)-4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基丙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，以类似实施例25第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(9mg，收率：10％)。

MS m/z(ESI):495.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.53(s,1H),8.79(d,J＝5.2Hz,1H),8.66(s,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.65(d,J＝4.8Hz,1H),7.35(d,J＝6.4Hz,1H),7.14(d,J＝6.4Hz,1H),6.54(s,2H),4.41-4.24(m,1H),1.64(d,J＝7.2Hz,3H)。

实施例27：4-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-氨基咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物27)的制备

第一步：4-(1-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5-氨基咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

用1-乙酰基-5,6-二氢-2H-吡啶-4-硼酸频那醇酯代替实施例25中第一步的(S)-2-羟基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙烷-1-酮，以类似实施例25第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(60mg,收率：49％)。

MS m/z(ESI):522.2[M+H]⁺。

第二步：4-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-氨基咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

用4-(1-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5-氨基咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺代替实施例25中第二步的(S)-4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基丙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，以类似实施例25第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(2mg，收率：19％)。

MS m/z(ESI):524.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.43(s,1H),8.70(d,J＝5.2Hz,1H),8.58(s,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(d,J＝5.2Hz,1H),7.16(d,J＝6.4Hz,1H),6.98(d,J＝6.4Hz,1H),6.36(s,2H),4.49(d,J＝12.8Hz,1H),3.93(d,J＝13.2Hz,1H),3.23-3.16(m,2H),2.74-2.66(m,1H),2.04(s,3H),1.89-1.77(m,3H),1.66(qd,J＝12.8,12.4,4.0Hz,1H)。

实施例28：4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物28)的制备

第一步：4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

用2-羟基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮代替实施例25中第一步的(S)-2-羟基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙烷-1-酮，以类似实施例25第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(80mg，收率：48％)。

MS m/z(ESI):538.4[M+H]⁺。

第二步：4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

用4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺代替实施例25中第二步的(S)-4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基丙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，以类似实施例25第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(2mg，收率：11％)。

MS m/z(ESI):540.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.42(s,1H),8.70(d,J＝5.2Hz,1H),8.57(s,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.60-7.53(m,1H),7.16(d,J＝6.4Hz,1H),6.98(d,J＝6.4Hz,1H),6.36(s,2H),4.51(t,J＝5.2Hz,1H),4.46(d,J＝13.2Hz,1H),4.20-4.06(m,2H),3.79(d,J＝13.2Hz,1H),3.23(td,J＝11.2,10.0,4.8Hz,1H),3.18-3.09(m,1H),2.80(t,J＝11.6Hz,1H),1.91-1.78(m,3H),1.70(qd,J＝12.8,4.0Hz,1H)。

实施例29：4-(5-氨基-1-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物29)的制备

第一步：(S)-4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基丙酰基)-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

用(S)-2-羟基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-基)丙烷-1-酮代替实施例25中第一步的(S)-2-羟基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙烷-1-酮，以类似实施例25第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(50mg，收率：64％)。

MS m/z(ESI):552.2[M+H]⁺。

第二步：4-(5-氨基-1-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

用(S)-4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基丙酰基)-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺代替实施例25中第二步的(S)-4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基丙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，以类似实施例25第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(6mg，收率：11％)。

MS m/z(ESI):554.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.45(s,1H),8.72(d,J＝5.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.19(d,J＝8.2Hz,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(d,J＝5.2Hz,1H),7.20(d,J＝6.4Hz,1H),7.06-6.93(m,1H),6.40(s,2H),5.04-4.82(m,2H),4.56-4.39(m,2H),4.15-3.99(m,1H),3.23-3.06(m,2H),3.01-2.87(m,1H),2.03-1.93(m,2H),1.86-1.75(m,1H),1.27-1.15(m,3H)。

实施例30：4-(5-氨基-1-(1-(1-羟基环丙烷-1-甲酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物30)的制备

第一步：4-(5-氨基-1-(1-(1-羟基环丙烷-1-甲酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

用(1-羟基环丙基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮代替实施例25中第一步的(S)-2-羟基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙烷-1-酮，以类似实施例25第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(100mg，收率：67％)。

MS m/z(ESI):564.2[M+H]⁺。

第二步：4-(5-氨基-1-(1-(1-羟基环丙烷-1-甲酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

用4-(5-氨基-1-(1-(1-羟基环丙烷-1-甲酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺代替实施例25中第二步的(S)-4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基丙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，以类似实施例25第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(5mg，收率：9％)。

MS m/z(ESI):566.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.51(s,1H),8.77(d,J＝5.2Hz,1H),8.64(s,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.85(t,J＝6.8Hz,2H),7.64(d,J＝5.2Hz,1H),7.23(d,J＝6.8Hz,1H),7.15(d,J＝6.8Hz,1H),6.38(br,2H),4.57(br,1H),3.40-3.24(m,4H),2.99-2.87(m,1H),1.96-1.77(m,4H),1.03-0.91(m,2H),0.86-0.77(m,2H)。

实施例31：4-(5-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物31)的制备

第一步：4-(5-氨基-1-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

用3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯代替实施例25中第一步的(S)-2-羟基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙烷-1-酮，以类似实施例25第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(30mg，收率：99％)。

MS m/z(ESI):481.2[M+H]⁺。

第二步：4-(5-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

用4-(5-氨基-1-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺代替实施例25中第二步的(S)-4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基丙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，以类似实施例25第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(5mg，收率：18％)。

MS m/z(ESI):483.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.45(s,1H),8.72(d,J＝5.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝5.2Hz,1H),7.17(d,J＝6.4Hz,1H),7.00(d,J＝6.4Hz,1H),6.37(s,2H),3.98(dd,J＝11.2,2.8Hz,2H),3.51(t,J＝10.8Hz,2H),3.24-3.14(m,1H),2.03-1.89(m,2H),1.80-1.69(m,H)。

实施例32：1-(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙烷-1-酮(化合物32)的制备

第一步：1-(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮的制备

将1-溴-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(120mg,0.31mmol)、2-羟基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮(168.17mg,0.63mmol)和碳酸钾(87.76mg,0.63mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(2mL)，氮气置换3次，加入氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(24.98mg,0.031mmol)，90℃下反应16小时。浓缩反应液，加入水和乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，有机相干燥，过滤，滤液浓缩得到本步骤的标题化合物(140mg，收率：81％)。

MS m/z(ESI):442.2[M+H]⁺。

第二步：1-(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙烷-1-酮的制备

将1-(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮(140mg,0.25mmol)溶于甲醇(12mL)，加入钯碳(20mg,10％)，氢气置换，氢气氛围下室温反应16小时。反应液用二氯甲烷稀释，垫硅藻土过滤，滤液浓缩后得到的粗品用高效液相色谱仪纯化(制备方法1)得到本步骤的标题化合物(5mg，收率：4％)。

MS m/z(ESI):444.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.63-7.55(m,2H),7.50-7.41(m,2H),7.26-7.04(m,6H),6.93(d,J＝6.4Hz,1H),6.28(s,2H),4.58-4.39(m,2H),4.23-4.04(m,2H),3.84-3.73(m,1H),3.26-3.06(m,2H),2.86-2.72(m,1H),1.88-1.63(m,4H)。

实施例33：4-(5-氨基-1-(4-羟基环己基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物33)的制备

第一步：4-(5-氨基-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

将4-(5-氨基-1-溴咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(300mg,0.60mmol)、1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-硼酸频哪醇酯(200.76mg,0.72mmol)和碳酸钾(250.10mg,1.79mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)中，氮气置换3次，加入氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(47.40mg,0.060mmol)，80℃反应4小时。浓缩反应液，加入水和二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，有机相干燥，过滤，滤液浓缩得到本步骤的标题化合物(200mg，收率：59％)。

MS m/z(ESI):537.2[M+H]⁺。

第二步：4-(5-氨基-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

将4-(5-氨基-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(200mg,0.35mmol)溶于甲醇(5mL)，加入钯碳(20mg,10％)，氢气置换，氢气氛围下室温反应16小时。反应液用二氯甲烷稀释，垫硅藻土过滤，滤液浓缩后得到本步骤的标题化合物(190mg，收率：90％)。

MS m/z(ESI):539.2[M+H]⁺。

第三步：4-(5-氨基-1-(4-氧代环己基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

将4-(5-氨基-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(135.71mg,0.17mmol)溶于三氟乙酸(2mL)中，室温反应2小时。反应液浓缩，加入二氯甲烷稀释，有机相水洗，干燥，过滤，滤液浓缩得到本步骤的标题化合物(50mg，收率：55％)。

MS m/z(ESI):495.2[M+H]⁺。

第四步：4-(5-氨基-1-(4-羟基环己基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

4-(5-氨基-1-(4-氧代环己基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(50mg,0.061mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入硼氢化钠(7.0mg,0.18mmol)，室温反应2小时。反应液浓缩得到的粗品用高效液相色谱仪纯化(制备方法2)得到本步骤的标题化合物(3mg，收率：9％)。

MS m/z(ESI):497.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.44(s,1H),8.72(d,J＝5.0Hz,1H),8.59(s,1H),8.52(s,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝5.2Hz,1H),7.15(d,J＝6.4Hz,1H),6.97(d,J＝6.4Hz,1H),6.34(s,2H),4.61(s,1H),3.61-3.56(m,1H),2.93-2.79(m,1H),2.09-1.89(m,4H),1.88-1.65(m,4H)。

实施例34：4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己烷-1-醇(化合物34)的制备

第一步：3-(4-苯氧基苯基)-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

将1-溴-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(220mg,0.58mmol)、1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-硼酸频哪醇酯(184.30mg,0.69mmol)和碳酸钾(159.28mg,1.15mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(2mL)，氮气置换3次，加入氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(45.35mg,0.058mmol)，90℃下反应16小时。浓缩反应液，加入水和乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，有机相干燥，过滤，滤液浓缩得到的粗品用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1(v/v))得到本步骤的标题化合物(220mg，收率：86％)。

MS m/z(ESI):441.2[M+H]⁺。

第二步：3-(4-苯氧基苯基)-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

将3-(4-苯氧基苯基)-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(220mg,0.49mmol)溶于甲醇(20mL)，加入钯碳(20mg,10％)，氢气置换，氢气氛围下室温反应16小时。反应液用二氯甲烷稀释，垫硅藻土过滤，滤液浓缩后得到本步骤的标题化合物(180mg，收率：81％)。

MS m/z(ESI):443.2[M+H]⁺。

第三步：4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己烷-1-酮的制备

将3-(4-苯氧基苯基)-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(54mg,0.061mmol)溶于三氟乙酸(6mL)中，室温反应2小时。反应液浓缩得到本步骤的标题化合物(24mg，收率：98％)。

MS m/z(ESI):399.2[M+H]⁺。

第四步：4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己烷-1-醇的制备

将4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己烷-1-酮(24mg,0.060mmol)溶于甲醇(6mL)中，再加入硼氢化钠(11.39mg,0.30mmol)，室温反应4小时。反应液浓缩得到的粗品用高效液相色谱仪纯化(制备方法2)得到本步骤的标题化合物(5mg，收率：20％)。

MS m/z(ESI):401.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.61-7.54(m,2H),7.51-7.42(m,2H),7.26-7.00(m,6H),6.90(d,J＝6.4Hz,1H),6.23(s,2H),4.58(d,J＝4.4Hz,1H),3.54-3.43(m,1H),2.88-2.77(m,1H),1.99-1.64(m,6H),1.40-1.26(m,2H)。

实施例35：N-(4-(5-氨基-1-(4-羟基环己基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物35)的制备

第一步：N-(4-(5-氨基-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用N-(4-(5-氨基-1-溴咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺代替实施例34中第一步的1-溴-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺，以类似实施例34第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(0.5g，收率：59％)。

MS m/z(ESI):530.2[M+H]⁺。

第二步：N-(4-(5-氨基-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用N-(4-(5-氨基-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺代替实施例34中第二步的3-(4-苯氧基苯基)-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺，以类似实施例34第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(0.3g，收率：60％)。

MS m/z(ESI):532.2[M+H]⁺。

第三步：N-(4-(5-氨基-1-(4-氧代环己基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用N-(4-(5-氨基-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺代替实施例34中第三步的3-(4-苯氧基苯基)-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺，以类似实施例34第三步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(0.22g，收率：73％)。

MS m/z(ESI):488.2[M+H]⁺。

第四步：N-(4-(5-氨基-1-(4-羟基环己基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用N-(4-(5-氨基-1-(4-氧代环己基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺代替实施例34中第四步的4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)环己烷-1-酮，以类似实施例34第四步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(20mg，收率：9％)。

MS m/z(ESI):490.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.94-8.87(m,1H),8.48-8.39(m,1H),7.55-7.45(m,3H),7.39-7.31(m,1H),7.23-7.16(m,1H),7.04(d,J＝6.4Hz,1H),6.89(d,J＝4.8Hz,1H),6.14(br,2H),4.59(d,J＝5.6Hz,2H),3.89(s,3H),3.54-3.42(m,2H),2.88-2.74(m,1H),2.60-2.40(m,2H),1.98-1.62(m,5H),1.38-1.23(m,2H)。

实施例36：(R)-1-(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基丙烷-1-酮(化合物36)的制备

第一步：(R)-1-(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基丙烷-1-酮的制备

用(R)-2-羟基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙烷-1-酮代替实施例32中第一步的2-羟基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮，以类似实施例32第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(99mg，收率：83％)。

MS m/z(ESI):456.2[M+H]⁺。

第二步：(R)-1-(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基丙烷-1-酮的制备

用(R)-1-(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基丙烷-1-酮代替实施例32中第二步的1-(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮，以类似实施例32第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(8mg，收率：7％)。

MS m/z(ESI):458.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.01-7.23(m,6H),6.91(d,J＝6.0Hz,1H),6.25(s,2H),4.84(d,J＝5.6Hz,1H),4.46(s,2H),4.09(d,J＝12.8Hz,1H),3.19(d,J＝12.0Hz,2H),2.84-2.72(m,1H),1.89-1.62(m,4H),1.19(dd,J＝16.4,10.4Hz,3H)。

实施例37：(S)-1-(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基丙烷-1-酮(化合物37)的制备

第一步：(S)-1-(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基丙烷-1-酮的制备

用(S)-2-羟基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙烷-1-酮代替实施例32中第一步的2-羟基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮，以类似实施例32第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(95mg，收率：80％)。

MS m/z(ESI):456.2[M+H]⁺。

第二步：(S)-1-(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基丙烷-1-酮的制备

用(S)-1-(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基丙烷-1-酮代替实施例32中第二步的1-(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮，以类似实施例32第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(12mg，收率：10％)。

MS m/z(ESI):458.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.01-7.23(m,6H),6.91(d,J＝6.4Hz,1H),6.25(s,2H),4.85(d,J＝6.8Hz,1H),4.47(d,J＝3.2Hz,2H),4.08(d,J＝12.0Hz,1H),3.24-3.13(m,2H),2.71-2.83(m,1H),1.92-1.58(m,4H),1.20(t,J＝6.2Hz,3H)。

实施例38：1-(8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物38)的制备

第一步：1-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

用2-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替实施例32中第一步的2-羟基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮，以类似实施例32第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(94mg，收率：92％)。

MS m/z(ESI):411.2[M+H]⁺。

第二步：1-(8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

用1-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替实施例32中第二步的1-(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮，以类似实施例32第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(6mg，收率：11％)。

MS m/z(ESI):413.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.60-7.55(m,2H),7.45(td,J＝7.6,2.0Hz,2H),7.20(t,J＝7.2Hz,1H),7.12(ddd,J＝14.4,7.6,1.6Hz,4H),7.05(d,J＝6.4Hz,1H),6.84(d,J＝6.4Hz,1H),6.26(s,2H),4.35-4.29(m,2H),2.23(dt,J＝13.6,7.2Hz,2H),1.98-1.91(m,2H),1.84-1.77(m,2H),1.77-1.69(m,2H)。

实施例39：(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮(化合物39)的制备

第一步：(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)(1-羟基环丙基)甲酮的制备

用(1-羟基环丙基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮代替实施例32中第一步的2-羟基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮，以类似实施例32第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(50mg，收率：34％)。

MS m/z(ESI):468.1[M+H]⁺。

第二步：(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮的制备

用(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)(1-羟基环丙基)甲酮代替实施例32中第二步的1-(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮，以类似实施例32第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(5mg，收率：20％)。

MS m/z(ESI):470.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(t,J＝8.0Hz,2H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(dd,J＝7.6,5.6Hz,3H),6.91(d,J＝6.4Hz,1H),6.26(s,2H),4.35(d,J＝13.2Hz,1H),3.61(d,J＝13.6Hz,2H),2.77(q,J＝7.2Hz,3H),1.92-1.75(m,4H),1.30-1.19(m,4H)。

实施例40：1-(7-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)乙烷-1-酮(化合物40)的制备

第一步：3-(4-苯氧基苯基)-1-(2-氮杂螺环[3.5]壬-6-烯-7-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

将7-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺环[3.5]壬-6-烯-2-羧酸苄酯(114mg,0.19mmol)和钯碳(40mg,10％)加入异丙醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)中，氢气置换，室温搅拌16小时。反应液垫硅藻土过滤，滤饼用甲醇淋洗，浓缩滤液得到本步骤的标题化合物(80mg，收率：82％)。

MS m/z(ESI):424.2[M+H]⁺。

第二步：1-(7-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺环[3.5]壬-6-烯-2-基)乙烷-1-酮的制备

将3-(4-苯氧基苯基)-1-(2-氮杂螺环[3.5]壬-6-烯-7-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(80mg,0.18mmol)和N,N-二异丙基乙胺(28mg,0.22mmol)加入乙醇(3mL)中，滴加乙酸酐(21mg,0.20mmol)，室温搅拌2小时。反应液浓缩得到的粗品用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝11/1(v/v))，得到本步骤的标题化合物(57mg，收率：53％)。

MS m/z(ESI):466.2[M+H]⁺。

第四步：1-(7-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)乙烷-1-酮的制备

将1-(7-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺环[3.5]壬-6-烯-2-基)乙烷-1-酮(57mg,0.10mmol)和钯碳(30mg,10％)加入异丙醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)中，氢气置换，室温搅拌16小时。反应液垫硅藻土过滤，滤饼用甲醇淋洗，滤液浓缩得到的粗品用高效液相色谱仪(制备方法2)纯化得到本步骤的标题化合物(21mg，收率：43％)。

MS m/z(ESI):468.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.49-7.43(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,4H),7.08(s,2H),3.90-3.48(m,4H),2.97-2.87(m,1H),1.94(d,J＝11.2Hz,2H),1.76(d,J＝4.4Hz,3H),1.75-1.54(m,6H)。

实施例41：3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物41)的制备

第一步：4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备

用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯代替实施例32中第一步的2-羟基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮，以类似实施例32第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(518mg，收率：82％)。

MS m/z(ESI):484.2[M+H]⁺。

第二步：4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备

用4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯代替实施例32中第二步的1-(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮，以类似实施例32第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(500mg，收率：96％)。

MS m/z(ESI):486.2[M+H]⁺。

第三步：3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

将4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg,0.98mmol)加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2.45mL,4M)，室温反应12小时。浓缩反应液得到本步骤的标题化合物(300mg，收率：75.6％)。

MS m/z(ESI):386.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.68-7.58(m,2H),7.43(ddd,J＝7.4,6.4,2.0Hz,2H),7.21-7.16(m,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),6.68(d,J＝7.4Hz,1H),6.57(d,J＝7.4Hz,1H),3.18-3.11(m,1H),3.04(d,J＝12.4Hz,2H),2.96-2.85(m,1H),2.61(d,J＝11.2Hz,1H),1.81-1.64(m,4H)。

实施例42：1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的(化合物42)制备

第一步：1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

用1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶代替实施例32中第一步的2-羟基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮，以类似实施例32第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(50mg，收率：56.4％)。

MS m/z(ESI):440.2[M+H]⁺。

第二步：(1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

用1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替实施例32中第二步的1-(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮，以类似实施例32第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(8mg，收率：13.8％)。

MS m/z(ESI):442.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.60-7.54(m,2H),7.48-7.42(m,2H),7.24-7.18(m,1H),6.23(s,2H),7.17-7.12(m,2H),7.12-7.07(m,2H),7.04(d,J＝6.4Hz,1H),6.88(d,J＝6.4Hz,1H),4.54(t,J＝6.4Hz,2H),4.45(t,J＝6.0Hz,2H),2.88-2.76(m,4H),1.95-1.83(m,4H),1.84-1.69(m,2H)。

实施例43：N-(4-(5-氨基-1-(8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物44)的制备

第一步：N-(4-(5-氨基-1-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用2-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替实施例2中第一步的异丙烯基硼酸频哪醇酯，以类似实施例2第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(80mg，收率：63％)。

MS m/z(ESI):500.1[M+H]⁺。

第二步：N-(4-(5-氨基-1-(8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺的制备

用N-(4-(5-氨基-1-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺代替实施例2中第二步的N-(4-(5-氨基-1-异丙烯基-咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺，以类似实施例2第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(8mg，收率：11％)。

MS m/z(ESI):502.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.91(t,J＝6.0Hz,1H),7.64-7.41(m,5H),7.38-7.31(m,1H),7.19(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.06(d,J＝6.4Hz,1H),6.85(d,J＝6.4Hz,1H),6.19(s,2H),4.59(d,J＝6.0Hz,2H),4.32(s,2H),3.90(s,3H),2.53(d,J＝9.2Hz,1H),2.23(dt,J＝13.6,6.8Hz,2H),1.95(dd,J＝13.6,4.4Hz,2H),1.87-1.64(m,4H)。

实施例44：4-(5-氨基-1-(8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物45)的制备

第一步：4-(5-氨基-1-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

用2-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替实施例25中第一步的(S)-2-羟基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙烷-1-酮，以类似实施例25第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(98mg，收率：91％)。

MS m/z(ESI):507.1[M+H]⁺。

第二步：4-(5-氨基-1-(8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备

用4-(5-氨基-1-(8-氧杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺代替实施例25中第二步的(S)-4-(5-氨基-1-(1-(2-羟基丙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，以类似实施例25第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(15mg，收率：19％)。

MS m/z(ESI):509.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.37(s,1H),8.71(d,J＝5.2Hz,1H),8.57(s,1H),8.25(t,J＝4.4Hz,3H),7.76(s,1H),7.56(t,J＝5.6Hz,3H),6.02(s,2H),4.33(s,2H),3.27-3.22(m,1H),2.29(dt,J＝13.6,6.8Hz,2H),2.15(dd,J＝12.4,5.6Hz,2H),1.81-1.70(m,2H),1.69-1.57(m,2H)。

实施例45：3-(4-苯氧基苯基)-1-(2-氧杂螺环[3.5]壬烷-7-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物46)的制备

第一步：3-(4-苯氧基苯基)-1-(2-氧杂螺环[3.5]壬-6-烯-7-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

将1-溴-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(0.16g,0.37mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-氧杂螺环[3.5]壬-6-烯-7-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(144.53mg,0.55mmol)和碳酸钾(106.47mg,0.73mmol)加入二氧六环(10mL)和水(2mL)中，氮气置换3次，加入氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(30.27mg,0.037mmol)，90℃反应16小时。浓缩反应液，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相合并，饱和食盐水洗，干燥，过滤，滤液浓缩得到本步骤的标题化合物(100mg，收率：58％)。

MS m/z(ESI):425.2[M+H]⁺。

第二步：3-(4-苯氧基苯基)-1-(2-氧杂螺环[3.5]壬烷-7-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

将3-(4-苯氧基苯基)-1-(2-氧杂螺环[3.5]壬-6-烯-7-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(100mg,0.22mmol)溶于甲醇(12mL)中，加入钯碳(924mg,10％)，氢气置换，氢气氛围下室温反应16小时。反应液用二氯甲烷稀释，垫硅藻土过滤，滤液浓缩后得到的粗品用高效液相色谱仪纯化(制备方法1)得到本步骤的标题化合物(30mg，收率：31％)。

MS m/z(ESI):427.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.57-7.54(m,2H),7.47-7.42(m,2H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.16-7.12(m,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(d,J＝6.4Hz,1H),6.86(d,J＝6.4Hz,1H),6.22(s,2H),4.39(s,2H),4.25(s,2H),2.82(t,J＝8.8Hz,1H),2.15(d,J＝10.0Hz,2H),1.74(d,J＝10.0Hz,2H),1.62-1.47(m,4H)。

实施例46：1-(4-(5-氨基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙烷-1-酮(化合物47)的制备

第一步：1-(4-(5-氨基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮的制备

用1-溴-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替实施例32中第一步的1-溴-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺，以类似实施例32中第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(50mg，收率：62.1％)。

MS m/z(ESI):460.4[M+H]⁺。

第二步：1-(4-(5-氨基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙烷-1-酮的制备

用1-(4-(5-氨基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮代替实施例32中第二步的1-(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮，以类似实施例32中第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(21mg，收率：41.8％)。

MS m/z(ESI):462.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.58-7.55(m,2H),7.44(ddd,J＝6.4,5.6,2.0Hz,2H),7.35-7.27(m,3H),7.08(s,1H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),6.92(d,J＝6.4Hz,1H),6.23(s,2H),4.51-4.42(m,3H),4.12(dd,J＝8.0,5.6Hz,2H),3.76(s,1H),2.83-2.74(m,2H),2.67(d,J＝1.6Hz,1H),2.34-2.31(m,1H),1.81(s,2H)。

实施例47：1-(4-(5-氨基-3-(4-(3-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙烷-1-酮(化合物48)的制备

第一步：1-(4-(5-氨基-3-(4-(3-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮的制备

用1-溴-3-(4-(3-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替实施例32中第一步的1-溴-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺，以类似实施例32中第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(50mg，收率：62.1％)。

MS m/z(ESI):460.4[M+H]⁺。

第二步：1-(4-(5-氨基-3-(4-(3-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙烷-1-酮的制备

用1-(4-(5-氨基-3-(4-(3-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮代替实施例32中第二步的1-(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮，以类似实施例32中第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(12mg，收率：23.9％)。

MS m/z(ESI):462.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.49-7.43(m,1H),7.18-7.14(m,2H),7.08(d,J＝6.4Hz,1H),7.03(ddd,J＝4.8,3.2,1.2Hz,2H),6.97(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.92(d,J＝6.4Hz,1H),6.30(s,2H),4.50(t,J＝5.6Hz,1H),4.45(d,J＝13.6Hz,1H),4.12(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),3.78(d,J＝13.6Hz,1H),3.14(dd,J＝23.2,12.0Hz,2H),2.79(t,J＝12.8Hz,1H),1.82(s,4H)。

实施例48：1-(4-(5-氨基-3-(3-氟-4-氟苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙烷-1-酮(化合物49)的制备

第一步：1-(4-(5-氨基-3-(3-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮的制备

用1-溴-3-(3-氟4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替实施例32中第一步的1-溴-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺，以类似实施例32中第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(150mg，收率：50.4％)。

MS m/z(ESI):460.2[M+H]⁺。

第二步：1-(4-(5-氨基-3-(3-氟-4-氟苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙烷-1-酮的制备

用1-(4-(5-氨基-3-(3-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮代替实施例32中第二步的1-(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮，以类似实施例32中第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(48mg，收率：33.6％)。

MS m/z(ESI):462.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.58(dd,J＝11.6,2.0Hz,1H),7.42(td,J＝7.6,2.0Hz,2H),7.39-7.36(m,1H),7.23-7.15(m,2H),7.14-7.09(m,3H),6.94(d,J＝6.4Hz,1H),6.42(s,2H),4.50(t,J＝5.6Hz,1H),4.45(d,J＝12.4Hz,1H),4.19-4.06(m,2H),3.78(d,J＝12.8Hz,1H),3.25-3.08(m,2H),2.85-2.74(m,1H),1.87-1.61(m,4H)。

实施例49：1-(4-(5-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙烷-1-酮(化合物50)的制备

第一步：1-(4-(5-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮的制备

用1-溴-3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替实施例32中第一步的1-溴-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺，以类似实施例32中第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(106mg，收率：72.4％)。

MS m/z(ESI):460.2[M+H]⁺。

第二步：1-(4-(5-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙烷-1-酮的制备

用1-(4-(5-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮代替实施例32中第二步的1-(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮，以类似实施例32中第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(43mg，收率：42.8％)。

MS m/z(ESI):462.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.58-7.54(m,2H),7.31-7.26(m,2H),7.22-7.18(m,2H),7.10-7.04(m,3H),6.91(d,J＝6.4Hz,1H),6.25(s,2H),4.50(t,J＝5.2Hz,1H),4.43(s,1H),4.12(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),3.76(s,1H),3.15(dd,J＝18.4,10.8Hz,2H),2.77(d,J＝10.0Hz,1H),1.85-1.62(m,4H)。

实施例50：(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲酮(化合物51)的制备

第一步：(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲酮

用(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮代替实施例32中第一步的2-羟基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮，以类似实施例32第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(84mg，收率：69.7％)。

MS m/z(ESI):484.2[M+H]⁺。

第二步：(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲酮的制备

用(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲酮代替实施例32中第二步的1-(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮，以类似实施例32第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(27mg，收率：22.2％)。

MS m/z(ESI):486.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.60-7.53(m,2H),7.44(tt,J＝7.6,2.0Hz,2H),7.23-7.18(m,1H),7.16-7.12(m,2H),7.08(dd,J＝8.8,6.8Hz,3H),6.91(d,J＝6.4Hz,1H),6.77(s,1H),6.25(s,2H),4.92(d,J＝6.4Hz,1H),4.83(d,J＝6.8Hz,1H),4.53-4.40(m,3H),3.59(d,J＝13.2Hz,1H),3.23-3.06(m,2H),2.80(td,J＝12.4,2.4Hz,1H),1.89-1.63(m,4H)。

实施例51：(R)-1-(7-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)-2-羟基丙烷-1-酮(化合物52)的制备

依次将3-(4-苯氧基苯基)-1-(2-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(45mg,0.10mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(48.25mg,0.13mmol)和三乙胺(21.36mg,0.21mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应混合物冷却至0℃，向其中滴加D-乳酸(11.43mg,0.13mmol)，反应混合物于25℃反应4小时。反应液直接用高效液相色谱仪纯化(制备方法2)得到标题化合物(10mg，收率：18％)。

MS m/z(ESI):498.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.27-6.98(m,7H),4.17-3.87(m,6H),2.91(s,1H),1.95(s,2H),1.85-1.53(m,6H),1.23-1.10(m,3H)。

实施例52：1-(7-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)-2-羟基乙烷-1-酮(化合物53)的制备

用乙醇酸代替实施例51中的D-乳酸，以类似实施例51所述的方法，合成得到标题化合物(10mg，收率：19％)。

MS m/z(ESI):484.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.46(t,J＝8.0Hz,2H),7.28-7.01(m,7H),3.95-3.88(m,3H),3.82(s,1H),3.69(s,2H),2.90(d,J＝10.0Hz,1H),2.00(t,J＝25.6Hz,2H),1.81-1.52(m,6H)。

实施例53：1-(2-(氧杂环丁-3-基)-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-基)-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物54)的制备

第一步：1-(2-(氧杂环丁-3-基)-2-氮杂螺环[3.5]壬-6-烯-7-基)-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

用2-(氧杂环丁烷-3-基)-7-(4,4,5,5-四甲基1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-氮杂螺环[3.5]壬-6-烯代替实施例32中第一步的2-羟基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮，以类似实施例32第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(50mg，收率：38％)。

MS m/z(ESI):480.1[M+H]⁺。

第二步：1-(2-(氧杂环丁-3-基)-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-基)-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备

用1-(2-(氧杂环丁-3-基)-2-氮杂螺环[3.5]壬-6-烯-7-基)-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替实施例32中第二步的1-(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮，以类似实施例32第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(8mg，收率：16％)。

MS m/z(ESI):482.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.14(s,1H),7.59-7.53(m,2H),7.49-7.41(m,2H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.17-7.12(m,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(d,J＝6.4Hz,1H),6.86(d,J＝6.4Hz,1H),6.22(s,2H),4.56(t,J＝6.4Hz,2H),4.45-4.30(m,2H),3.84-3.76(m,1H),3.13(s,2H),3.02(s,2H),2.88-2.79(m,1H),1.99(d,J＝12.0Hz,2H),1.76-1.50(m,5H)。

实施例54：1-(4-(5-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙烷-1-酮(化合物55)的制备

第一步：1-(4-(5-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮的制备

用1-溴-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺代替实施例32中第一步的1-溴-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺，以类似实施例32中第一步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(20mg，收率：51.9％)。

MS m/z(ESI):460.2[M+H]⁺。

第二步：1-(4-(5-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基乙烷-1-酮的制备

用1-(4-(5-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮代替实施例32中第二步的1-(4-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-羟基乙烷-1-酮，以类似实施例32中第二步所述的方法，合成得到本步骤的标题化合物(6mg，收率：22.6％)。

MS m/z(ESI):462.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.57(t,J＝8.4Hz,1H),7.52-7.45(m,2H),7.29-7.17(m,3H),7.08(d,J＝6.4Hz,1H),6.99(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),6.95-6.86(m,2H),6.24(s,2H),4.49(t,J＝5.2Hz,1H),4.44(d,J＝12.0Hz,1H),4.15-4.07(m,2H),3.75(s,1H),3.21-3.10(m,2H),2.77(d,J＝10.4Hz,1H),1.83-1.64(m,4H)。

实施例55：(S)-1-(7-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)-2-羟基丙烷-1-酮(化合物56)的制备

用L-乳酸代替实施例51中的D-乳酸，以类似实施例51所述的方法，合成得到标题化合物(20mg，收率：15％)。

MS m/z(ESI):498.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(t,J＝7.6Hz,2H),7.19(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,4H),6.79(dd,J＝7.2,4.0Hz,1H),6.74(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),6.01(s,2H),4.15(d,J＝6.4Hz,1H),3.90-3.57(m,5H),2.75(t,J＝9.6Hz,1H),2.01(t,J＝10.8Hz,2H),1.81(s,2H),1.75-1.54(m,4H),1.26(d,J＝6.0Hz,3H)。

实施例56：(7-(5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-基)-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)(1-羟基环丙基)甲酮(化合物57)的制备

用1-羟基环丙烷-1-羧酸代替实施例51中的D-乳酸，以类似实施例51所述的方法，合成得到标题化合物(8mg，收率：6％)。

MS m/z(ESI):510.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(t,J＝8.0Hz,2H),7.12(t,J＝7.2Hz,1H),7.07-6.93(m,5H),6.72(d,J＝6.8Hz,1H),4.12(d,J＝38.4Hz,2H),3.82-3.60(m,2H),2.76(dd,J＝15.6,7.6Hz,1H),2.00(d,J＝12.8Hz,2H),1.91-1.49(m,8H),1.27-1.17(m,3H),0.97-0.85(m,2H),0.80(d,J＝11.2Hz,1H)。

生物学实施例

实验例1：化合物对BTK_C481S激酶活性测试

实验系统：

酶：BTK_C481S(SignalChem)

HTRF试剂盒：HTRF KinEASE^TM-TK(Cisbio Catalog)

实验参数：

酶(BTK_C481S)浓度：2nM；

底物(TK-Substrate-Biotin)浓度：1μM；

Streptavidin-XL665浓度：0.0625μM；

TK Antibody-Cryptate浓度：1×；

ATP：15μM

化合物与酶预孵育时间：室温20分钟

反应时间：室温90分钟

检测时间：室温60分钟

酶标仪参数：BMG PHERAstar HTRF

实验方法：

将BTK酶分别与不同浓度的测试化合物(100nM、30nM、10nM)在25℃下预孵育20min后，加入TK-substrate-biotin/ATP混合工作液，25℃孵育反应90min，最后加入2×Streptavidin-XL665与TK Antibody-Cryptate的混合工作液，25℃孵育60min后酶标仪检测荧光信号比值(Ratio)。

数据处理：

以溶剂组(DMSO)为阴性对照、反应缓冲液组为空白对照，按照下式计算不同浓度化合物的百分比抑制率：

百分比抑制率＝(1-(化合物Ratio-空白对照Ratio)/(阴性对照Ratio-空白对照Ratio))×100％；

当百分比抑制率介于30-80％时，按照下述公式计算化合物的半数抑制浓度(IC₅₀)或范围：

IC₅₀＝X×(1-百分比抑制率(％))/百分比抑制率(％)，其中：X为抑制率介于30-80％时化合物的测试浓度。

实验结果：

按照上述方法测定化合物对BTK_C481S的抑制作用，结果如表1中所示。

表1.本发明的化合物对BTK_C481S的抑制活性

结论：在BTK_C481S Kinase Assay测试中，本发明的化合物表现出较强的抑制活性。

实验例2：化合物对REC-1细胞的增殖活性抑制试验

实验系统：

细胞名称/制造商：REC-1/ATCC

试剂盒名称/制造商：

Luminescent Cell Viability Assay,Promega

实验参数：

细胞数量：10000细胞/孔

培养基：RPMI-1640+10％FBS+1％P/S

DMSO含量：0.25％

化合物孵育条件：37℃，5％CO₂

孵育时间：96h

检测温度：室温

检测仪器：Thermo Varioskan Flash

实验步骤：

REC-1细胞体外单层培养，培养条件为10％FBS+1％P/S的RPMI-1640培养基，于37℃、含5％CO₂空气的培养箱中培养。取对数生长期细胞在96孔板中铺板，10000个/孔，然后加入预先稀释的化合物，阴性对照组加DMSO，空白对照组加培养基，于37℃、5％CO₂空气的培养箱孵育96h后，向每孔中加入检测试剂CellTiter-Glo，在酶标仪化学发光检测模式下读取相对化学发光单位值(RLU)。

数据处理：

按照下述公式计算不同浓度化合物的百分比抑制率：

百分比抑制率＝(1-(测试化合物的化学发光信号值-空白对照的化学发光信号值)/(阴性对照的化学发光信号值-空白对照的化学发光信号值))×100％，采用Graphpad8.3按照四参数模型拟合曲线，计算化合物的半数抑制浓度(IC₅₀)。

实验结果：

按照上述方法测定化合物对REC-1细胞的增殖抑制活性，结果如表2中所示。

表2.本发明的化合物对REC-1细胞的增殖活性抑制

结论：本发明的化合物对REC-1细胞具有较强的增殖抑制活性。

实验例3：Anti-IgM刺激的BTK磷酸化抑制试验

细胞名称/制造商：Ramos/ATCC

实验参数：

细胞数量：1×10⁶细胞/孔

DMSO含量：0.25％

检测温度：室温

检测仪器：BIO-RAD Universal Hood II

实验步骤：

Ramos细胞体外单层培养，培养条件为10％FBS+1％P/S的RPMI-1640培养基，于37℃、含5％CO₂空气的培养箱中培养。取对数生长期细胞接种到无菌24孔板，每孔1×10⁶个细胞，然后加入预先稀释的化合物，空白组及anti-IgM对照组加入化合物同浓度DMSO，于37℃、5％CO₂空气的培养箱孵育2h后，除空白组外每孔加入终浓度20μg/mL的anti-IgM(厂家:Medix)，处理30分钟后离心收集细胞，加入100μL 10X细胞裂解液(厂家：Cell Signalingtechnology)于冰上裂解细胞，每5分钟震荡一次，裂解15分钟后将EP管放入预冷至4℃离心机中12000rpm离心10min。离心后将上清转移至新的1.5mL EP管中，取5μL上清液使用BCA试剂盒(厂家：thermo)进行蛋白定量，定量后以蛋白最低浓度为准，使用10X细胞裂解液稀释其它上清液的蛋白浓度至该浓度，最后每管取40μL再加入10μL5X上样缓冲液(厂家：Beyotime)，99℃金属浴加热10min。

NuPAGE Bis-Tris蛋白预制胶(厂家：Thermo Fisher)每孔加入样品10μL，170V电泳40分钟。300mA、100分钟转至PVDF膜，5％脱脂奶粉封闭1小时后按marker切膜，将切好PVDF膜对应放置于5％BSA配制的Phospho-Btk(Tyr223)(D9T6H)兔单克隆抗体(厂家：CellSignaling technology)、Btk(D3H5)兔单克隆抗体(厂家：Cell Signaling technology)及GAPDH(D16H11)兔单克隆抗体(厂家；Cell Signaling technology)中，于4℃冰箱摇床孵育过夜，取出PVDF膜，用TBST清洗，放入5％脱脂奶粉配制的抗兔IgG，HRP抗体(厂家：CellSignaling technology)中室温孵育1小时，取出用TBST清洗；将显影液(厂家：Millipore)均匀加在膜表面，放入BIO-RAD Universal Hood II中显影成像。

数据处理：

成像图片使用image J进行灰度分析，得到的灰度值按照下述公式计算不同浓度化合物的百分比抑制率：百分比抑制率＝(Anti-IgM对照组条带灰度值-化合物组条带灰度值)/(Anti-IgM对照组条带灰度值-空白组条带灰度值)×100％。

实验结果：

按照上述方法测定化合物对Anti-IgM刺激的Ramos细胞BTK磷酸化抑制作用，结果如表3中所示。

表3.本发明的化合物对Anti-IgM刺激的Ramos细胞BTK磷酸化抑制

化合物序号	10nM抑制率(％)
		35	103
34	99

结论：本发明的化合物对Ramos细胞BTK磷酸化具有较强的抑制作用。

尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解，根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims

1.化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，所述化合物具有式(I)的结构：

其中，

R⁵选自H和C_1-6烷基；

R⁷和R⁸各自独立地选自H和C_1-6烷基；或者，

R⁷和R⁸连同其相连的氮原子共同形成3-7元杂环基；

R¹⁵选自H和C_1-6烷基；

m为0、1、2、3或4；

n为0、1或2。

2.权利要求1所述的化合物，其中R²选自C_1-6烷基、C_3-10环烷基、3-12元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁶取代；

R¹⁰选自H、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R¹¹选自H、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R¹²选自H、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；或者，

R¹³选自C_1-6烷基、3-6元杂环基和C_3-10环烷基，所述烷基、杂环基和环烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基的取代基取代；

优选的，R²选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁶取代；

R¹⁰选自H和C_1-4烷基；

R¹¹选自H和C_1-4烷基；

R¹²选自H和C_1-4烷基；

R¹³选自任选地被一个或多个羟基取代的C_1-4烷基、3-6元杂环基和C_3-10环烷基；

优选的，R²选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3-6元单杂环基、7-10元双杂环基、苯基和吡啶基，所述烷基、环烷基、杂环基、苯基和吡啶基任选地被一个或多个R⁶取代；

R¹⁰选自H和C_1-2烷基；

R¹¹选自C_1-2烷基；

R¹²选自C_1-2烷基；

R¹³选自任选地被一个或多个羟基取代的C_1-4烷基、3-6元杂环基和C_3-6环烷基；

优选的，R²选自乙基、异丙基、

环戊基、环己基、四氢-2H-吡喃基、

氧杂双环[3.2.1]辛基、吗啉基、哌啶基、

苯基、氟代苯基和吡啶基；

优选地，上述哌啶环、环戊环和氮杂螺环[3.5]壬烷环中

与环上取代基(即前述R⁶)互为邻位；优选地，上述哌啶环中

与环上取代基互为邻位；

优选地，上述哌啶环、环戊环和氮杂螺环[3.5]壬烷环中

与环上取代基(即前述R⁶)互为间位；优选地，上述哌啶环中

与环上取代基互为间位；

优选地，上述哌啶环、环戊环和氮杂螺环[3.5]壬烷环中

与环上取代基(即前述R⁶)互为对位；优选地，上述哌啶环中

与环上取代基互为对位。

3.权利要求1或2所述的化合物，其中R⁴选自C_6-10芳基和5-10元杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁹取代；

R¹⁵选自H和C_1-6烷基；

优选的，R⁴选自C_6-10芳基和5-10元杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁹取代；

R⁹选自卤素、C_1-6卤代烷基、-OR¹⁴和-O-C_1-6亚烷基-R¹⁴；

R¹⁴选自C_1-6烷基和5-10元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个C_1-6烷基取代；

优选的，R⁴选自苯基和吡啶，所述苯基和吡啶任选地被一个或多个R⁹取代；

R⁹选自卤素、C_1-4卤代烷基、-OR¹⁴和-O-C_1-4亚烷基-R¹⁴；

R¹⁴选自C_1-4烷基和5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选地被一个或多个C_1-4烷基取代；

优选的，R⁴选自

4.权利要求1-3任一项所述的化合物，其中-L-R⁴为

5.权利要求1-4任一项所述的化合物，其中各R¹均为H。

6.权利要求1-5任一项所述的化合物，其中各R³选自H或氟，优选为H。

7.权利要求1-6任一项所述的化合物，其具有以下结构：

其中，各基团如权利要求1-6任一项所述。

8.权利要求1-7任一项所述的化合物，其选自

9.权利要求1-8任一项所述化合物的制备方法，其包括将化合物I-1与化合物I-2进行偶联反应，并任选地将偶联产物进一步氢化，得到式I化合物：

R²’选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10环烯基、3-12元杂环烯基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，所述烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁶取代；R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、L、m和n定义如权利要求1-8中任一项所述；

优选地，当化合物I-2中R²’为任选地被一个或多个R⁶取代的C_2-6烯基、C_3-10环烯基或3-12元杂环烯基时进行所述氢化反应；

优选地，所述制备方法进一步包括制备式I-1的步骤，其选自路线1和路线2：

路线1：

其中，PG¹、PG²表示保护基团，包括但不限于苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、乙酰基、对甲氧基苄胺(PMB)、2,4-二甲氧基苄胺(DMB)、甲基和苄基等；LG¹表示离去基团，所述的离去基团包括但不限于卤素原子、三氟甲烷磺酸酯、羟基、硫甲基、甲基亚砜和甲基砜等；X¹为卤素，例如Cl、Br或I，优选为Br；R¹、R³、R⁴、L、m和n定义如权利要求1-8中任一项所述；

步骤C：化合物I-1-4和化合物I-1-5反应得到化合物I-1-6；

步骤D：化合物I-1-6发生关环反应得到I-1-7；

步骤E：化合物I-1-7进行去保护反应以得到化合物I-1-8；

步骤F：化合物I-1-8发生卤化反应得到化合物I-1；

路线2：

其中，PG¹、PG²表示保护基团，包括但不限于苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、乙酰基、对甲氧基苄胺(PMB)、2,4-二甲氧基苄胺(DMB)、甲基和苄基等；LG¹表示离去基团，所述的离去基团包括但不限于卤素原子、三氟甲烷磺酸酯、羟基、硫甲基、甲基亚砜和甲基砜等；X¹和X²为卤素，例如Cl、Br或I，优选为Br；Z₂为硼酸、硼酸酯基团或三氟硼酸钾基团，优选为三氟硼酸钾基团；R¹、R³、R⁴、L、m和n定义如权利要求1-8中任一项所述；

步骤C’：化合物I-1-4和化合物I-a反应得到化合物I-b；

步骤D’：化合物I-b发生关环反应得到I-c；

步骤E’：化合物I-c进行去保护反应以得到化合物I-d；

步骤G：化合物I-d与化合物I-e进行偶联反应得到化合物I-1-8；

步骤F’：化合物I-1-8发生卤化反应得到化合物I-1；

优选地，所述制备方法进一步包括制备I-1-4的步骤：

其中，PG¹、PG²表示保护基团，包括但不限于苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、乙酰基、对甲氧基苄胺(PMB)、2,4-二甲氧基苄胺(DMB)、甲基和苄基等；R¹和n定义如权利要求1-8中任一项所述；

步骤I：化合物I-1-3发生还原反应得到化合物I-1-4。

10.药物组合物，其含有权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及任选的一种或多种赋形剂。

11.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或权利要求10所述的药物组合物在制备预防和/或治疗BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)野生型或BTK-C481S突变体介导的疾病的药物中的用途；

优选地，所述疾病为肿瘤或自身免疫性疾病。

12.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或权利要求10所述的药物组合物在制备BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)野生型或BTK-C481S突变体抑制剂中的用途。