WO2015170775A1 - 置換アゾール化合物及び糖尿病治療薬 - Google Patents

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WO2015170775A1
WO2015170775A1 PCT/JP2015/063525 JP2015063525W WO2015170775A1 WO 2015170775 A1 WO2015170775 A1 WO 2015170775A1 JP 2015063525 W JP2015063525 W JP 2015063525W WO 2015170775 A1 WO2015170775 A1 WO 2015170775A1
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mmol
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友輔 新谷
雅俊 丹羽
壮一 門馬
聖志 石山
幸宏 繁田
利彦 神山
嘉伸 嶋澤
和朗 岡田
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日産化学工業株式会社
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel substituted azole compound having GPR119 activation action.
  • GPR119 G protein-coupled receptor 119
  • GPCR G protein coupled receptor
  • GPR119 is a Gs-coupled GPCR, and when activated, intracellular cAMP increases (Non-patent Document 1).
  • Oleoyletanolamide (OEA) which is one of the endogenous ligands, activates pancreatic GPR119 to increase intracellular cAMP and promote glucose concentration-dependent insulin secretion (Non-patent Document 2).
  • OEA Oleoyletanolamide
  • Non-patent document 4 It has been reported that an increase in pancreatic ⁇ -cell cAMP by GLP-1 or GIP stimulation promotes insulin secretion depending on glucose concentration, suppresses pancreatic ⁇ -cell death, and promotes pancreatic ⁇ -cell proliferation. Since the physiological action by activation of GPR119 is involved in insulin secretion depending on the glucose concentration, it is assumed that the GPR119 activator is a therapeutic agent for diabetes with a low risk of hypoglycemia. In fact, several GPR119 activators have already been reported, and it has also been reported that administration to db / db mice improves diabetes and exhibits pancreatic ⁇ -cell protective action (Non-patent Document 6).
  • Non-patent Document 7 In recent years, several piperidine compounds having GPR119 activating action have been reported (for example, see Patent Documents 1 to 3), but further development of drugs is desired. In addition, acylbenzene derivatives and N-heterocyclic substituted amide derivatives have been reported as compounds having a blood glucose lowering action and / or pancreatic ⁇ -cell protecting action (see Patent Documents 4 and 5).
  • An object of the present invention is to provide a novel pharmaceutical compound having an excellent GPR119 activation action and particularly useful for the prevention and / or treatment of diabetes and obesity.
  • the present inventors diligently studied to find a GPR119 activator. As a result, they found that the compound of the present invention has a high GPR119 activating action, and completed the present invention. That is, the present invention is characterized by the following.
  • Ring A is a C 6-10 aromatic hydrocarbon ring or a 5-10 membered aromatic heterocyclic ring (the C 6-10 aromatic hydrocarbon ring and the 5-10 membered aromatic heterocyclic ring are unsubstituted) Or substituted with 1 to 3 substituents selected independently or differently from the substituent group R a ).
  • Ring B is represented by formula (II-1), formula (II-2) or formula (II-3).
  • R 5 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 haloalkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a halogen atom or a cyano group.
  • Ring C is a benzene ring or a 5-6-membered aromatic heterocycle (the benzene ring and 5-6-membered aromatic heterocycle are unsubstituted, halogen atom, hydroxyl group, amino group, cyano group, C 1 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a -6 alkyl group, a C 1-6 haloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 haloalkoxy group, and a C 1-3 alkylsulfonyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 haloalkyl group
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group or a C 1-6 haloalkyl group, or R 1 and R 2 together form a C 3-6 cycloalkyl ring.
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group (the C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group) And the C 2-6 alkynyl group is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the substituent group R b singly or differently.
  • a C 3-6 cycloalkyl group Or a 4-11 membered heterocyclyl group (the C 3-6 cycloalkyl group and the 4-11 membered heterocyclyl group are unsubstituted, or one or more selected from the group of substituents R c alone or differently
  • R 3 and R 4 together are a 4-11 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring (the 4-11 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring is unsubstituted), or or alone young properly from substituent group R c Substituted with one or more substitu
  • the group and the 5-6 membered aromatic heterocyclic group are unsubstituted or substituted with one or more substituents selected independently or differently from the substituent group R c ) and the formula (III )
  • R 11, R 12 and R 13 are independently hydrogen, C 1-6 alkyl groups, C 2-6 alkenyl groups, C 2- 6 alkynyl group (the C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group and C 2-6 alkynyl group are unsubstituted or one or more selected from the group of substituents R b singly or differently
  • the heterocyclyl group and the 5-6 membered aromatic heterocyclic group are unsubstituted or substituted with one or more substituents selected independently or differently from the substituent group R c ), C 1-6 alkylcarbonyl group, C 1-6 Haroarukiruka Boniru group, C 3-6 cycloalkyl group, C 3-6 halocycloalkyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, C 1-6 haloalkylsulfonyl group, C 3-6 cycloalkyl sulfonyl group, C 1- 6 alkoxycarbonyl group, mono-C 1-6 alkylaminocarbonyl group or di-C 1-6 alkylaminocarbonyl group).
  • Substituent group Rb is a halogen atom, hydroxyl group, amino group, nitro group, oxo group, cyano group, carboxy group, carbamoyl group, phosphono group, phosphonooxy group, sulfo group, sulfooxy group, sulfamoyl group, tetrazolyl group, C 3.
  • Substituent group R c is a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group (the C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group and C 2-6 alkynyl group are , Unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the substituent group R b singly or differently) and each substituent constituting the substituent group R b It is a substituent group.
  • Ring B is represented by formula (II-1) (In the formula, * means a bonding position with ring C, R 5 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 haloalkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a halogen atom or a cyano group.
  • Ring C is a benzene ring or a 5-6-membered aromatic heterocycle (the benzene ring and 5-6-membered aromatic heterocycle are unsubstituted or from a halogen atom, a cyano group, or a C 1-3 alkyl group) Or a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound according to (2) or (3) is substituted with 1 to 4 substituents independently or differently selected from the group consisting of Or solvates thereof.
  • Ring C is represented by formula (IV-1) (In the formula, * means a bonding position with ring B, V and W are each independently a nitrogen atom or CR 6 , R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-3 alkyl group, R 6 may be the same or different when V and W are CR 6 , m is 0 to 2, and when m is 1 or 2, R 7 is a halogen atom or a C 1-3 alkyl group And when m is 2, R 7 may be the same or different.)
  • Ring C is represented by formula (IV-2) (In the formula, * means a bonding position with ring B, V is a nitrogen atom, W is a nitrogen atom or CR 6 , R 6 is a fluorine atom, and m is 0).
  • * means a bonding position with ring B, V is a nitrogen atom, W is a nitrogen atom or CR 6 , R 6 is a fluorine atom, and m is 0).
  • Ring A is the formula (V) (In the formula, X is a nitrogen atom or CH, R 8 represents formula (VI-1) or formula (VI-2) (In the formula, T is an oxygen atom or a sulfur atom, and R 9 is a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, or a 4-7 membered heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, C 3 The -6 cycloalkyl group and the 4-7 membered heterocyclyl group are either unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms.
  • Ring A represents each structure described in formula (VII) (Wherein R 21 represents a C 1-6 alkyl group or a C 3-6 cycloalkyl group (the C 1-6 alkyl group and the C 3-6 cycloalkyl group are unsubstituted or include one or more The compound according to any one of (2) to (7), a tautomer of the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salts or solvates thereof.
  • Ring A represents each structure described in Formula (VIII) (Wherein R 22 represents a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is unsubstituted or selected from the group consisting of a halogen atom and a C 3-6 cycloalkyl group). Or a C 3-6 cycloalkyl group (the C 3-6 cycloalkyl group is unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms).
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group or a 4-7 membered heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, C 3-6 cycloalkyl group and 4
  • the -7-membered heterocyclyl group is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carbamoyl group, a carboxy group, a cyano group, and an oxo group.
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group or a 4-7 membered heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, C 3-6 cycloalkyl group and 4
  • the -7-membered heterocyclyl group is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents independently or differently selected from the group consisting of a hydroxyl group, a carbamoyl group and an oxo group.
  • R 3 and R 4 taken together to form a 4-7-membered nitrogen-containing heterocyclyl ring
  • the 4-7-membered nitrogen-containing heterocyclyl ring is unsubstituted or selected from the group consisting of a hydroxyl group, a carbamoyl group, and an oxo group.
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group or a 4-7 membered heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, C 3-6 cycloalkyl group and 4
  • the -7-membered heterocyclyl group is substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a carbamoyl group and an oxo group, either alone or differently, and the compound according to (14), A tautomer of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a C 1-3 alkyl group or cyclopropyl group (the C 1-3 alkyl group and cyclopropyl group are unsubstituted, carbamoyl group, cyano group or carboxy group
  • R 3 and R 4 are taken together to form a 4-7 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring (the 4-7 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring is unsubstituted or is a hydroxyl group, a carbamoyl group, a carboxy group, a cyano group, and an oxo group.
  • R 3 and R 4 together are pyrrolidine (the pyrrolidine is substituted with one substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group, a carbamoyl group, a carboxy group and a cyano group, either alone or differently).
  • Ring B is represented by formula (II-2) or formula (II-3) (Wherein, * means a bonding position with ring C), Ring C is of formula (IX) (In the formula, * means a bonding position with ring B, and R 10 is a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group).
  • R 1 is a hydrogen atom, The compound according to (1), wherein R 2 is a C 1-3 alkyl group, a tautomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • Ring A is the formula (V) (Wherein X is a nitrogen atom or CH, and R 8 is a C 3-6 cycloalkylcarbonyl group or a C 3-6 halocycloalkylcarbonyl group), the compound according to (19), Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Ring A is represented by formula (VIII-1) (Wherein R 22 represents a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is unsubstituted or selected from the group consisting of a halogen atom and a C 3-6 cycloalkyl group).
  • a C 3-6 cycloalkyl group (the C 3-6 cycloalkyl group is unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms).
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group or a 4-7 membered heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, C 3-6 cycloalkyl group and 4
  • the -7-membered heterocyclyl group is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents independently or differently selected from the group consisting of a hydroxyl group, a carbamoyl group and an oxo group.
  • R 3 and R 4 taken together to form a 4-7-membered nitrogen-containing heterocyclyl ring
  • the 4-7-membered nitrogen-containing heterocyclyl ring is unsubstituted or selected from the group consisting of a hydroxyl group, a carbamoyl group, and an oxo group.
  • the compound according to any one of (19) to (21), a tautomer of the compound, or a pharmaceutical thereof, which is substituted with 1 to 3 substituents selected singly or differently Tolerated Obtain salt or solvate thereof.
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group or a 4-7 membered heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, C 3-6 cycloalkyl group and 4
  • the -7-membered heterocyclyl group is substituted with 1 to 3 substituents independently or differently selected from the group consisting of a hydroxyl group, a carbamoyl group and an oxo group, and the compound according to (22), A tautomer of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • a GPR119 activator comprising the compound according to any one of (1) to (23), a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • GPR119 activating action comprising the compound according to any one of (1) to (23), a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient An effective preventive, therapeutic and / or ameliorating drug.
  • a therapeutic agent for diabetes comprising the compound according to any one of (1) to (23), a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • (1) The pharmaceutical which contains the compound as described in any one of (23), the tautomer of this compound, its pharmaceutically acceptable salt, or those solvates as an active ingredient.
  • n- is normal
  • i- is iso
  • s- and “sec-” are secondary
  • t- and “tert-” are tertiary
  • c- is cyclo
  • Diastereomixture means a diastereo mixture
  • “Ph” is phenyl
  • “Py” is pyridyl
  • “Me” is methyl
  • “Et” is ethyl
  • “Pr” is propyl
  • “Bu” is butyl
  • “Bn” Is benzyl
  • [Boc] is tertiary butoxycarbonyl
  • “Ms” is methanesulfonyl
  • Tf is trifluoromethanesulfonyl
  • “Ts” is p-toluenesulfonyl
  • “TBS” is tertiary. It means butyldimethylsilyl.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C 1-3 alkyl group means a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group or an isopropyl group.
  • C 1-3 haloalkyl group is independently selected from the group of substituents in which the hydrogen atom at any position of the definition “C 1-3 alkyl group” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, or It means a substituent substituted with one or more halogen atoms selected differently.
  • C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and isopropyl. Group, n-butyl group, isobutyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group and the like.
  • C 1-6 haloalkyl group means that the hydrogen atom at any position of the above-defined “C 1-6 alkyl group” is independently selected from the substituent group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, or It means a substituent substituted with one or more halogen atoms selected differently.
  • the “C 3-6 cycloalkyl group” is a monocyclic, condensed, bridged or spirocyclic aliphatic hydrocarbon ring having 3 to 6 carbon atoms constituting the ring. This means a monovalent substituent obtained by removing one hydrogen atom at an arbitrary position, and specific examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • C 3-6 halocycloalkyl group is a substituent group in which the hydrogen atom at any position of the above-defined “C 3-6 cycloalkyl group” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. It means a substituent substituted with one or more halogen atoms selected singly or differently.
  • the “C 2-6 alkenyl group” means a linear or branched alkenyl group having at least one double bond and having 2 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include ethenyl (Vinyl) group, 1-propenyl group, 2-propenyl (allyl) group, isopropenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl (homoallyl) group, 4-pentenyl group, 5-hexenyl group, etc. Is mentioned.
  • C 2-6 alkynyl group means a linear or branched alkynyl group having at least one triple bond and having 2 to 6 carbon atoms. Specific examples include an ethynyl group 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 4-pentynyl group, 5-hexynyl group and the like.
  • C 6-10 aromatic hydrocarbon ring means a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring in which all of the atoms constituting the ring are carbon atoms and the number of carbon atoms is 6 to 10 Specific examples include benzene, pentalene, naphthalene and the like.
  • the “5-10 membered aromatic heterocycle” means that the number of atoms constituting the ring is 5 to 10, and 1 to 5 heteroatoms (the heteroatom is a nitrogen atom in the atoms constituting the ring). Means an atom, an oxygen atom, or a sulfur atom, and in the case of two or more, they may be the same or different.) Is furan, thiophene, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, thiazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, isothiazole, thiadiazole, oxadiazole, pyridine, pyrazine, pyridazine, pyrimidine, triazine, purine, pteridine, quinoline, isoquinoline, Naphthyridine, quinoxaline, cinnoline, quinazoline, phthalazine, imidazopyridine, imidazothia Lumpur
  • 5-6 membered aromatic heterocycle means that the definition of “5-10 membered aromatic heterocycle” has 5 to 6 atoms constituting the ring and is monocyclic. Specific examples thereof include pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, furan, thiophene, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole and the like.
  • the “5-6-membered aromatic heterocyclic group” means a monovalent substituent obtained by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from the definition “5-6-membered aromatic heterocyclic group”.
  • C 3-6 cycloalkyl ring refers to a monocyclic, fused, bridged or spirocyclic aliphatic hydrocarbon ring having 3 to 6 carbon atoms constituting the ring. Meaning and specific examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane and the like.
  • “4-11 membered heterocyclyl ring” means 1) The number of atoms constituting the ring is 4 to 11, 2) 1 to 5 heteroatoms in the atoms constituting the ring (the heteroatom means a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, and in the case of 2 or more, they may be the same or different.
  • the ring may contain a carbonyl group, a double bond or a triple bond
  • the sulfur atom may be a sulfinyl group or a sulfone group
  • Monocyclic system, condensed ring system (the condensed ring system may be condensed with non-aromatic rings, or an aromatic ring may be condensed with one non-aromatic ring), bridging Means a non-aromatic heterocycle of the ring system or spiro ring system, Specific examples include azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepan, azocan, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, morpholine, thiomorpholine, piperazine, thiazolidine, 1,4-dioxane, imidazoline, thiazoline, 1,2-benzopyran, isochroman,
  • the “4-11 membered heterocyclyl group” means a monovalent substituent obtained by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from the definition “4-11 membered heterocyclyl ring”.
  • the bonding positions are not particularly limited and may be bonded at a desired position. However, in the case of a condensed ring system in which an aromatic ring is condensed to a non-aromatic ring, substitution is performed on the non-aromatic ring side.
  • the “4-11 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring” means one defined in the above “4-11 membered heterocyclyl ring” that contains one or more nitrogen atoms in the atoms constituting the ring.
  • “4-7 membered heterocyclyl ring” means 1) The number of atoms constituting the ring is 4 to 7, 2) 1 to 3 heteroatoms in the atoms constituting the ring (the hetero atom means a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, and in the case of 2 or more, they may be the same or different.
  • the ring may contain a carbonyl group, a double bond or a triple bond
  • the sulfur atom may be a sulfinyl group or a sulfone group
  • 5) means a monocyclic non-aromatic heterocycle, Specific examples include azetidine, pyrrolidine, pyrrolidinone, piperidine, piperidinone, oxazolidine, isoxazolidine, thiazolidine, isothiazolidine, piperazine, piperazinone, morpholine, thiomorpholine, azepine, diazepine, oxetane, tetrahydrofuran, 1,3-dioxolane, tetrahydropyran, Examples include 1,4-dioxane, oxepane, homomorpholine, 4,5-dihydropyridazin-3 (2H)
  • the “4-7 membered heterocyclyl group” means a monovalent substituent obtained by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from the definition “4-7 membered heterocyclyl ring”.
  • the “4-7 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring” means one defined in the above-mentioned “4-7 membered heterocyclyl ring” that contains one or more nitrogen atoms in the atoms constituting the ring.
  • Examples thereof include azetidine, pyrrolidine, pyrrolidinone, piperidine, piperidinone, azepan, oxazolidine, isoxazolidine, thiazolidine, isothiazolidine, piperazine, piperazinone, morpholine, thiomorpholine, homomorpholine, 1,2,5-thiadiazepane and the like.
  • the “C 1-6 alkoxy group” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an iso group. Examples include propoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, t-butoxy group, n-pentyloxy group, n-hexyloxy group and the like.
  • C 1-3 alkoxy group means a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group or an isopropoxy group.
  • C 3-6 cycloalkoxy group means a group in which one of the above-mentioned definitions “C 3-6 cycloalkyl group” is bonded to an oxy group. Specific examples thereof include a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, A cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, etc. are mentioned.
  • C 1-6 haloalkoxy group is independently a substituent group in which the hydrogen atom at any position of the above-defined “C 1-6 alkoxy group” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Alternatively, it means a substituent substituted with one or more halogen atoms selected differently.
  • C 1-3 haloalkoxy group is independently a substituent group in which the hydrogen atom at any position of the definition “C 1-3 alkoxy group” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. Alternatively, it means a substituent substituted with one or more halogen atoms selected differently.
  • C 1-3 alkylcarbonyl group means a group in which one of the above-defined “C 1-3 alkyl group” is bonded to a carbonyl group, and includes a methylcarbonyl group, an ethylcarbonyl group, an n-propylcarbonyl group, or An isopropylcarbonyl group is meant.
  • C 1-6 alkylcarbonyl group means a group in which one of the above-defined “C 1-6 alkyl group” is bonded to a carbonyl group. Specific examples include acetyl group, propionyl group, butyryl group, Examples include isobutyryl group, pentanoyl group, 3-methylbutanoyl group, pivaloyl group, hexanoyl group, heptanoyl group and the like.
  • C 1-6 haloalkylcarbonyl group is a group in which the hydrogen atom at any position of the above-defined “C 1-6 alkylcarbonyl group” is independently selected from the substituent group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom Or a substituent substituted with one or more halogen atoms selected differently.
  • C 3-6 cycloalkylcarbonyl group means a group in which one of the above-mentioned definitions “C 3-6 cycloalkyl group” is bonded to a carbonyl group. Specific examples include cyclopropylcarbonyl group, cyclobutyl Examples include carbonyl group, cyclopentylcarbonyl group, cyclohexylcarbonyl group and the like.
  • C 3-6 halocycloalkylcarbonyl group is a substituent in which a hydrogen atom at any position of the above-defined “C 3-6 cycloalkylcarbonyl group” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. It means a substituent substituted with one or more halogen atoms independently or differently selected from the group.
  • C 1-6 alkylsulfonyl group means a group in which one of the above-defined “C 1-6 alkyl groups” is bonded to a sulfonyl group. Specific examples thereof include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, n -Propylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group, n-butylsulfonyl group, isobutylsulfonyl group, t-butylsulfonyl group, n-pentylsulfonyl group, n-hexylsulfonyl group and the like.
  • C 1-3 alkylsulfonyl group means a group in which one of the above-defined “C 1-3 alkyl group” is bonded to a sulfonyl group, and includes a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, an n-propylsulfonyl group, or An isopropylsulfonyl group is meant.
  • C 1-6 haloalkylsulfonyl group is independently a substituent group in which the hydrogen atom at any position of the above-defined “C 1-6 alkylsulfonyl group” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Or a substituent substituted with one or more halogen atoms selected differently.
  • C 3-6 cycloalkylsulfonyl group means a group in which one of the above-mentioned definitions “C 3-6 cycloalkyl group” is bonded to a sulfonyl group. Specific examples include cyclopropylsulfonyl group, cyclobutyl Examples include a sulfonyl group, a cyclopentylsulfonyl group, and a cyclohexylsulfonyl group.
  • C 1-6 alkoxycarbonyl group means a group in which one of the above-mentioned definitions “C 1-6 alkoxy group” is bonded to a carbonyl group. Specific examples include methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n -Propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, n-pentyloxycarbonyl group, n-hexyloxycarbonyl group and the like.
  • C 1-3 alkoxycarbonyl group means a group in which one of the above-mentioned definitions “C 1-3 alkoxy group” is bonded to a carbonyl group, and includes a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, or An isopropoxycarbonyl group is meant.
  • “Mono C 1-6 alkylamino group” means a group in which one of the above-mentioned definitions “C 1-6 alkyl group” is bonded to an amino group. Specific examples thereof include a methylamino group, an ethylamino group, Examples include n-propylamino group, isopropylamino group, n-butylamino group, isobutylamino group, t-butylamino group, n-pentylamino group, n-hexylamino group and the like.
  • “Mono C 1-3 alkylamino group” means a group in which one of the above-mentioned definitions “C 1-3 alkyl group” is bonded to an amino group; a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group; Or means an isopropylamino group.
  • di-C 1-6 alkylamino group means a group in which two identical or different “C 1-6 alkyl groups” defined above are bonded to an amino group. Specific examples include a dimethylamino group, diethylamino group Group, di-n-propylamino group, diisopropylamino group, di-n-butylamino group, diisobutylamino group, di-t-butylamino group, di-n-pentylamino group, di-n-hexylamino group, N-ethyl-N-methylamino group, N-methyl-Nn-propylamino group, N-isopropyl-N-methylamino group, Nn-butyl-N-methylamino group, N-isobutyl-N- Methylamino group, Nt-butyl-N-methylamino group, N-methyl-Nn-pentylamino group, Nn-hex
  • the “di-C 1-3 alkylamino group” means a group in which the same or different two “C 1-3 alkyl groups” defined above are bonded to an amino group. Specific examples include a dimethylamino group, diethylamino group Group, di-n-propylamino group, diisopropylamino group, N-ethyl-N-methylamino group, N-methyl-Nn-propylamino group, N-isopropyl-N-methylamino group, N-ethyl- Examples thereof include an Nn-propylamino group and an N-ethyl-N-isopropylamino group.
  • “Mono C 1-6 alkylaminocarbonyl group” means a group in which one of the above-mentioned “mono C 1-6 alkylamino groups” is bonded to a carbonyl group. Specific examples include a methylaminocarbonyl group, Ethylaminocarbonyl group, n-propylaminocarbonyl group, isopropylaminocarbonyl group, n-butylaminocarbonyl group, isobutylaminocarbonyl group, t-butylaminocarbonyl group, n-pentylaminocarbonyl group, n-hexylaminocarbonyl group, etc. Is mentioned.
  • the “mono C 1-3 alkylaminocarbonyl group” means a group in which one of the above-mentioned definitions “mono C 1-3 alkylamino group” is bonded to a carbonyl group, and includes a methylaminocarbonyl group, an ethylaminocarbonyl group, n-Propylaminocarbonyl group or isopropylaminocarbonyl group.
  • “DiC 1-6 alkylaminocarbonyl group” means a group in which one of the above-mentioned definitions “diC 1-6 alkylamino group” is bonded to a carbonyl group. Specific examples include a dimethylaminocarbonyl group, Diethylaminocarbonyl group, di-n-propylaminocarbonyl group, diisopropylaminocarbonyl group, di-n-butylaminocarbonyl group, diisobutylaminocarbonyl group, di-t-butylaminocarbonyl group, di-n-pentylaminocarbonyl group, Di-n-hexylaminocarbonyl group, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl group, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl group, N-isopropyl-N-methylaminocarbonyl group, Nn-butyl- N-methylaminocarbonyl group, N
  • “DiC 1-3 alkylaminocarbonyl group” means a group in which one of the above-mentioned definitions “ diC1-3 alkylamino group” is bonded to a carbonyl group. Specific examples thereof include a dimethylaminocarbonyl group, Diethylaminocarbonyl group, di-n-propylaminocarbonyl group, diisopropylaminocarbonyl group, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl group, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl group, N-isopropyl-N-methylamino Examples include carbonyl group, N-ethyl-Nn-propylaminocarbonyl group, N-ethyl-N-isopropylaminocarbonyl group and the like.
  • C 1-3 alkylcarbonylamino group means a group in which one of the above-mentioned definitions “C 1-3 alkylcarbonyl group” is bonded to an amino group, and includes a methylcarbonylamino group, an ethylcarbonylamino group, n- A propylcarbonylamino group or an isopropylcarbonylamino group is meant.
  • C 1-3 alkoxycarbonylamino group means a group in which one of the above-mentioned definitions “C 1-3 alkoxycarbonyl group” is bonded to an amino group, and includes a methoxycarbonylamino group, an ethoxycarbonylamino group, A propoxycarbonylamino group or an isopropoxycarbonylamino group is meant.
  • C 1-3 alkylcarbonyloxy group means a group in which one of the above-mentioned definitions “C 1-3 alkylcarbonyl group” is bonded to an oxy group, and includes a methylcarbonyloxy group, an ethylcarbonyloxy group, n- A propylcarbonyloxy group or an isopropylcarbonyloxy group is meant.
  • “Mono C 1-3 alkylaminocarbonyloxy group” means a group in which one of the above-mentioned definitions “Mono C 1-3 alkylamino group” is bonded to a carbonyloxy group, methylaminocarbonyloxy group, ethylamino A carbonyloxy group, an n-propylaminocarbonyloxy group or an isopropylaminocarbonyloxy group is meant.
  • the “di-C 1-3 alkylaminocarbonyloxy group” means a group in which one of the above-mentioned definitions “di-C 1-3 alkylamino group” is bonded to a carbonyloxy group.
  • Oxo group refers to a substituent ( ⁇ O) in which an oxygen atom is substituted via a double bond. Therefore, when an oxo group is substituted with a carbon atom, a carbonyl group is formed with the carbon atom, and when one oxo group is substituted with a sulfur atom, a sulfinyl group is formed with the sulfur atom. When two oxo groups are substituted with a sulfur atom, a sulfonyl group is formed together with the sulfur atom.
  • oxo group when the oxo group is substituted with a C 3-6 cycloalkyl group include a 3-oxocyclobutyl group, a 2-oxocyclopentyl group, and the like.
  • oxo group is substituted with a 4-7 membered heterocyclyl group include 3-oxotetrahydrofuryl group, 2-oxotetrahydrofuryl group, 2-oxopyrrolidinyl group, 1,1-dioxidetetrahydro A thiophenyl group etc. are mentioned.
  • Ring B is any one of formulas (II-1) to (II-3) in formula (II), and each ring B is bonded to ring C at the position of * in formula (II).
  • the right side of the formula (II-1) to formula (II-3) in the formula (II) is bonded to the carbon atom to which R 1 , R 2 and the oxygen atom in the formula (I) are bonded. Therefore, when ring B is represented by formula (II-1), the entire molecule is represented by formula (I) -1.
  • formula (II-2) the whole molecule is formula (I) -2,
  • the ring B is the formula (II-3) the whole molecule is the formula (I) -3.
  • Ring A is preferably a benzene ring or a 5-6 membered aromatic heterocycle (the benzene ring and the 5-6 membered aromatic heterocycle are selected from one or two substituents selected from the substituent group R d singly or differently). Is replaced by).
  • Ring A is more preferably of formula (V) (In the formula, X is a nitrogen atom, and R 8 is a formula (VI-1) or a formula (VI-2) (In the formula, T is an oxygen atom or a sulfur atom, and R 9 is a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, or a 4-7 membered heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, C 3 The -6 cycloalkyl group and the 4-7 membered heterocyclyl group are either unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms. ). Ring A is more preferably each structure described in Formula (X) (Wherein X is a nitrogen atom).
  • Ring A is more particularly preferably of formula (XI) (Wherein X is a nitrogen atom).
  • ring A is more preferably the formula (V) (wherein X is CH, and R 8 is any one of the above formulas (VI-1) and (VI-2)). It is.
  • Ring A is more preferably any of the structures described in formula (X) (wherein X is CH).
  • Ring A is more particularly preferably of the formula (XI) (wherein X is CH).
  • ring A is more preferably each structure described in formula (VIII) (Wherein R 22 represents a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is unsubstituted or selected from the group consisting of a halogen atom and a C 3-6 cycloalkyl group). Or a C 3-6 cycloalkyl group (the C 3-6 cycloalkyl group is unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms).
  • Ring A is more preferably of formula (VIII-1) (Wherein R 22 represents a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is unsubstituted or selected from the group consisting of a halogen atom and a C 3-6 cycloalkyl group). Or a C 3-6 cycloalkyl group (the C 3-6 cycloalkyl group is unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms). Yes.) Ring A is more particularly preferably of formula (VIII-1), wherein R 22 is a C 1-3 haloalkyl group or a cyclopropylmethyl group.
  • Ring B is preferably of formula (II-1) (In the formula, * means a bonding position with ring C, R 5 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 haloalkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a halogen atom or a cyano group. Yes.) Ring B is more preferably of formula (II-4) (In the formula, * means a bonding position with ring C). In other embodiments, ring B is preferably of formula (II-2) (In the formula, * means a bonding position with ring C). In other embodiments, ring B is preferably of formula (II-3) (In the formula, * means a bonding position with ring C).
  • Ring C is preferably a benzene ring or a 5-6 membered aromatic heterocycle (the benzene ring and 5-6 membered aromatic heterocycle are unsubstituted, halogen atom, cyano group, C 1-3 alkyl Substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of groups alone or differently.
  • Ring C is more preferably of formula (IV-1) (In the formula, * means a bonding position with ring B, V and W are each independently a nitrogen atom or CR 6 , R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-3 alkyl group, R 6 may be the same or different when V and W are CR 6 , m is 0 to 2, and when m is 1 or 2, R 7 is a halogen atom or a C 1-3 alkyl group , M is 2, R 7 may be the same or different.
  • Ring C is more preferably of formula (IX) (In the formula, * means a bonding position with ring B, and R 10 is a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group). Ring C is more particularly preferably of formula (XII) (In the formula, * means a bonding position with ring B).
  • ring C is more preferably of formula (IV-2) (In the formula, * means a bonding position with ring B, V is a nitrogen atom, W is a nitrogen atom or CR 6 , R 6 is a fluorine atom, and m is 0). .
  • Ring C is more preferably formula (IV-2) (in the formula, * means the bonding position with ring B, V is a nitrogen atom, W is CR 6 and R 6 is a fluorine atom) , M is 0).
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • R 1 is more preferably a hydrogen atom.
  • R 2 is preferably a C 1-6 alkyl group.
  • R 2 is more preferably a methyl group or an ethyl group.
  • R 3 and R 4 are preferably each independently a hydrogen atom (except when both R 3 and R 4 are hydrogen atoms), a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group.
  • a C 2-6 alkynyl group (the C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group and C 2-6 alkynyl group are unsubstituted or selected from substituent group R e alone or differently)
  • a C 3-6 cycloalkyl group or a 4-11 membered heterocyclyl group (the C 3-6 cycloalkyl group and the 4-11 membered heterocyclyl group are It is substituted, or is substituted with one or more substituents selected independently or differently from the substituent group R f .
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom (except when both R 3 and R 4 are hydrogen atoms), a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cyclo An alkyl group or a 4-7 membered heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, C 3-6 cycloalkyl group and 4-7 membered heterocyclyl group are unsubstituted or substituted from a hydroxyl group, a carbamoyl group and an oxo group; Substituted with 1 to 3 substituents independently or differently selected from the group consisting of: R 3 is more preferably a hydrogen atom.
  • R 4 is more preferably a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is substituted with two or three substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group and a carbamoyl group alone or differently. .)
  • R 3 and R 4 are more preferably R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a C 1-3 alkyl group or a cyclopropyl group (the C 1-3 alkyl group and cyclopropyl group are It is unsubstituted or substituted with one substituent selected from the group consisting of a carbamoyl group, a cyano group, and a carboxy group.
  • R 3 and R 4 are preferably combined together to form a 4-11 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring (the 4-11 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring is unsubstituted or independently selected from substituent group R f Or one or more substituents selected differently.
  • R 3 and R 4 are more preferably a 4-7 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring together (the 4-7 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring is unsubstituted or a hydroxyl group, a carbamoyl group, a carboxy group , Substituted with 1 to 3 substituents selected independently or differently from the group consisting of a cyano group and an oxo group.
  • R 3 and R 4 are more preferably a 4-7 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring together (the 4-7 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring is unsubstituted or a hydroxyl group, a carbamoyl group and an oxo group) 1 to 3 substituents selected independently or differently from the group consisting of:
  • Substituent group R d is a halogen atom, cyano group, C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is unsubstituted or selected from substituent group R e singly or differently. Substituted with two or more substituents), a C 3-6 cycloalkyl group, a 4-7 membered heterocyclyl group, a 5-6 membered aromatic heterocyclic group (the C 3-6 cycloalkyl group, 4- The 7-membered heterocyclyl group and the 5-6-membered aromatic heterocyclic group are unsubstituted or substituted with one or more substituents selected independently or differently from the substituent group R f .) And each structure described in formula (III) (In the formula, T is an oxygen atom, a sulfur atom or NR 13 , and R 11 , R 12 and R 13 are each independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is Substit
  • the substituent group R e is a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an oxo group, a cyano group, a carboxy group, a carbamoyl group, a C 1-3 alkoxy group, a mono C 1-3 alkylamino group, or a C 1-3 alkylsulfonyl group. , C 3-6 cycloalkyl group and a 4-7 membered heterocyclyl group.
  • Substituent group R f is a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is unsubstituted or one or more substituents selected independently or differently from substituent group R e). And a substituent group constituted by each substituent constituting the substituent group R e .
  • Preferred compounds used in the present invention for GPR119 activator and preventive, therapeutic or / and ameliorating drugs for which GPR119 activating action is effective include the following.
  • Ring A is a benzene ring or a 5-6 membered aromatic heterocycle (the benzene ring and the 5-6 membered aromatic heterocycle are selected from one or two selected from the substituent group R d singly or differently). Substituted with a substituent), Ring B is represented by formula (II-1), formula (II-2) or formula (II-3).
  • * means a bonding position with ring C
  • R 5 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 haloalkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a halogen atom or a cyano group.
  • Ring C is a benzene ring or a 5-6-membered aromatic heterocycle (the benzene ring and 5-6-membered aromatic heterocycle are unsubstituted or from a halogen atom, a cyano group, or a C 1-3 alkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group (the C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group) And the C 2-6 alkynyl group is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the substituent group R e alone or differently)
  • a C 3-6 cycloalkyl group Or a 4-11 membered heterocyclyl group (the C 3-6 cycloalkyl group and the 4-11 membered heterocyclyl group are unsubstituted, or one or more selected from the substituent group R f singly or differently
  • R 3 and R 4 together are a 4-11 membered nitrogen-containing heterocycl
  • Ring B is represented by the formula (II-4) (Wherein * represents a bonding position to ring C), the compound according to 1) above, a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. .
  • Ring B is represented by the formula (II-2) (Wherein * represents a bonding position to ring C), the compound according to 1) above, a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. .
  • Ring B is represented by the formula (II-3) (Wherein * represents a bonding position to ring C), the compound according to 1) above, a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. . 5) The compound according to any one of 1) to 4), wherein R 1 is a hydrogen atom, a tautomer of the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Ring C is represented by formula (IV-1) (In the formula, * means a bonding position with ring B, V and W are each independently a nitrogen atom or CR 6 , R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-3 alkyl group, R 6 may be the same or different when V and W are CR 6 , m is 0 to 2, and when m is 1 or 2, R 7 is a halogen atom or a C 1-3 alkyl group And when m is 2, R 7 may be the same or different.)
  • Ring C is of formula (IX) (Wherein * represents a bonding position with ring B and R 10 is a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group), and the tautomer of the compound described in 8) above Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • Ring C is of formula (XII) (Wherein * represents a bonding position with ring B), the compound according to 9) above, a tautomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof .
  • Ring C is represented by formula (IV-2) (In the formula, * means a bonding position with ring B, V is a nitrogen atom, W is a nitrogen atom or CR 6 , R 6 is a fluorine atom, and m is 0).
  • Ring A is represented by formula (V) (In the formula, X is a nitrogen atom or CH, and R 8 is a formula (VI-1) or (VI-2). (In the formula, T is an oxygen atom or a sulfur atom, and R 9 is a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, or a 4-7 membered heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, C 3 The -6 cycloalkyl group and the 4-7 membered heterocyclyl group are unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms. ) To 12), a tautomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • Ring A is each structure according to Formula (X) (In the formula, X is a nitrogen atom or CH.) Or a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • Ring A is represented by formula (XI) (Wherein X is a nitrogen atom or CH), the tautomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof as described in 14) above.
  • Each structure of ring A is represented by formula (VIII) (Wherein R 22 represents a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is unsubstituted or selected from the group consisting of a halogen atom and a C 3-6 cycloalkyl group). Or a C 3-6 cycloalkyl group (the C 3-6 cycloalkyl group is unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms).
  • Ring A is represented by the formula (VIII-1) (Wherein R 22 represents a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is unsubstituted or selected from the group consisting of a halogen atom and a C 3-6 cycloalkyl group). Or a C 3-6 cycloalkyl group (the C 3-6 cycloalkyl group is unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms).
  • R 22 represents a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is unsubstituted or selected from the group consisting of a halogen atom and a C 3-6 cycloalkyl group). Or a C 3-6 cycloalkyl group (the C 3-6 cycloalkyl group is unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms).
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom (except when both R 3 and R 4 are hydrogen atoms), a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group Or a 4-7 membered heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, the C 3-6 cycloalkyl group and the 4-7 membered heterocyclyl group are unsubstituted or a group consisting of a hydroxyl group, a carbamoyl group and an oxo group)
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is selected from the group consisting of a hydroxyl group and a carbamoyl group, either alone or differently, The compound according to 21) above, which is substituted with a substituent, or a tautomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a C 1-3 alkyl group or a cyclopropyl group (the C 1-3 alkyl group and the cyclopropyl group are unsubstituted, a carbamoyl group, a cyano group, or The compound according to any one of the above 1) to 20), a tautomer of the compound, or a pharmaceutically acceptable product thereof, which is substituted with one substituent selected from the group consisting of carboxy groups. Acceptable salts or solvates thereof.
  • R 3 and R 4 are combined to form a 4-7 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring (the 4-7 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring is unsubstituted or a hydroxyl group, a carbamoyl group, a carboxy group, a cyano group And the compound according to any one of the above 1) to 20), which is substituted with 1 to 3 substituents independently or differently selected from the group consisting of oxo groups and Mutant or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • a 4-7 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring in which R 3 and R 4 are combined (the 4-7 membered nitrogen-containing heterocyclyl ring is unsubstituted or a group consisting of a hydroxyl group, a carbamoyl group and an oxo group) Or a tautomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is substituted with 1 to 3 substituents selected singly or differently).
  • Solvate
  • a compound comprising the combination according to any one of the above 26) to 38), wherein R 7 is a methyl group, a tautomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof .
  • a GPR119 activator comprising the compound according to any one of 1) to 39), a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the GPR119 activating action comprising the compound according to any one of 1) to 39), a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient is effective. Disease prevention, treatment or / and improvement drug.
  • a therapeutic agent for diabetes comprising the compound according to any one of 1) to 39), a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical comprising the compound according to any one of 1) to 39), a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention in addition to the compound represented by the formula (I) of the present invention being present via, for example, tautomerism or geometric isomerism in the ring or out of the ring, It also exists as a mixture of isomers.
  • an asymmetric center when present, or when an asymmetric center is formed as a result of isomerization, this includes the presence of a mixture of each optical isomer and an arbitrary ratio.
  • diastereomers by respective optical isomerism also exist.
  • the compounds of the present invention also include those containing all these types in any proportion.
  • diastereomers can be separated by methods well known to those skilled in the art, such as fractional crystallization, and optically active forms can be obtained by organic chemistry techniques well known for this purpose. it can.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can exist as any crystal form depending on the production conditions, and can exist as any hydrate. Crystal forms and hydrates and mixtures thereof are also included within the scope of the present invention. Further, it may exist as a solvate containing an organic solvent such as acetone, ethanol, 1-propanol or 2-propanol, but any of these forms is included in the scope of the present invention.
  • the present invention also includes pharmaceutically acceptable salts of formula (I) of the present invention.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable salt or can be liberated from the formed salt, if necessary.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the present invention for example, Alkali metals (lithium, sodium, potassium, etc.), Alkaline earth metals (magnesium, calcium, etc.), Ammonium, Organic bases, amino acid, With inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, etc.) or organic acids (acetic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) Salt.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds represented by formula (I) of the present invention.
  • a prodrug is a derivative of a pharmaceutical compound having a group that can be chemically or metabolically degraded and is degraded by solvolysis or in vivo under physiological conditions into a pharmacologically active pharmaceutical compound. Is a compound derived from Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs (Elsevier, Amsterdam 1985).
  • a prodrug such as an acyloxy derivative produced by reacting the compound with a suitable acyl halide, a suitable acid anhydride or a suitable haloalkoxycarbonyl compound is exemplified.
  • the Particularly preferred structures as prodrugs include —O—COC 2 H 5 , —O—CO (t-Bu), —O—COC 15 H 31 , —O—CO (m—CO 2 Na—Ph), —O —COCH 2 CH 2 CO 2 Na, —OCOCH (NH 2 ) CH 3 , —O—COCH 2 N (CH 3 ) 2, —O—CH 2 OC ( ⁇ O) CH 3 and the like can be mentioned.
  • the compound forming the present invention has a —NH— group, it is produced by reacting a compound having a —NH— group with a suitable acid halide, a suitable mixed acid anhydride or a suitable haloalkoxycarbonyl compound.
  • Prodrugs are exemplified. Particularly preferred structures as prodrugs include —N—CO (CH 2 ) 20 OCH 3 , —N—COCH (NH 2 ) CH 3 , —N—CH 2 O (C ⁇ O) CH 3 and the like.
  • Specific examples of the method for administering a medicament containing the compound of the present invention as an active ingredient include oral administration, rectal administration, transdermal absorption, and injection.
  • Specific examples of pharmaceutical dosage forms containing the compound of the present invention as an active ingredient include tablets, capsules, powders, granules, pills, and syrups.
  • the agent can be administered as one therapeutic agent or as a mixture with other therapeutic agents. They may be administered alone, but are generally administered in the form of a pharmaceutical composition.
  • These preparations can be produced by a conventional method with addition of pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives. That is, additives such as ordinary excipients, lubricants, binders, disintegrants, wetting agents, plasticizers, and coating agents can be used for oral preparations.
  • Oral solutions may be in the form of an aqueous or oily suspension, solution, emulsion, syrup, elixir, etc., or provided as a dry syrup prepared with water or other suitable solvent prior to use.
  • the liquid preparation may contain conventional additives such as suspending agents, perfumes, diluents or emulsifiers.
  • Suppositories are based on suitable substances such as cacao butter, lauric fat, macrogol, glycerogelatin, witepsol, sodium stearate or mixtures thereof, and emulsifiers, suspending agents, preservatives, etc. as necessary Can be added.
  • Injections include aqueous or injectable distilled water, physiological saline, 5% glucose solution, propylene glycol and other solubilizers or solubilizers, pH adjusters, isotonic agents, Pharmaceutical ingredients such as stabilizers are used.
  • the dosage is determined depending on the age and condition of the patient. In general, in the case of adults, about 0.1 to 1000 mg / human / day for oral administration or rectal administration, injection 0.05 mg to 500 mg / person / day. These numerical values are merely examples, and the dosage is determined according to the symptoms of the patient.
  • mammals can be treated by the method of the present invention.
  • mammals including rodent species such as equines, canines, cats, mice and the like can be treated.
  • the method can also be performed on other species such as birds (eg, chickens).
  • the scene where the present invention is used includes a scene where a disease associated with activation of GPR119, for example, a disease such as diabetes is prevented, treated or / and improved.
  • Diabetes in this case includes type 1 diabetes, type 2 diabetes, and other diabetes caused by a specific cause such as hereditary.
  • Other examples of diseases associated with the regulation of GPR119 include microvascular complications related to diabetes, macrovascular complications related to diabetes, cardiovascular disease, metabolic disease syndrome (and partial conditions thereof), obesity Dyslipidemia, arteriosclerosis, renal disorder, neuropathy, retinopathy, delayed wound healing, stroke, cerebral infarction, hypertension, bone disease, vascular disorder, cognitive impairment, dementia, and mental illness.
  • the compound of the present invention can be synthesized by the method shown below, but the following synthesis method is an example of a general synthesis method and does not limit the synthesis method.
  • the compound of the present invention is usually purified by column chromatography, thin layer chromatography, high performance liquid chromatography (HPLC), high performance liquid chromatography / mass spectrometry (LC / MS), supercritical fluid chromatography (SFC) or the like. It is possible to obtain a high-purity product by recrystallization or washing with a solvent if necessary.
  • Examples of the acid in the description of the general synthesis method of the compound of the present invention include organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid and p-toluenesulfonic acid, and inorganic acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid.
  • Examples of the base in the description of the general synthesis method of the compound of the present invention include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, lithium hydride.
  • Alkali metal salts such as sodium amide, sodium ethoxide, t-butoxy potassium, t-butoxy sodium, n-butyl lithium, sec-butyl lithium, t-butyl lithium, lithium diisopropylamide, pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyrrolidine , N-methylpiperidine, diazabicycloundecene, amines such as N, N-dimethyl-4-aminopyridine, silane reagents represented by hexamethyldisilazane, sodium acetate, potassium acetate And the like.
  • the solvent in the description of the general synthesis method of the compound of the present invention is not particularly limited as long as it is stable under the reaction conditions and is inert and does not interfere with the reaction.
  • dimethyl sulfoxide is representative.
  • the reaction temperature in the general synthesis method of the compound of the present invention can be selected from an appropriate temperature in the range of ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction.
  • the synthesis method can be performed under reduced pressure, normal pressure, increased pressure, It can be carried out under microwave irradiation.
  • a precursor means a compound that can be derived into a target product by hydrolysis, deprotection, reduction, oxidation, alkylation, etc., if necessary. Protected with various protecting groups. Protection and deprotection are commonly known protection and deprotection reactions (eg, Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, by TWGreene, John Wiley and This can be done by performing Sands Incorporated (John Wiley & Sons Inc. (2006) etc.). Hydrolysis, reduction and oxidation are commonly known functional group transformation methods (eg Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, by RC Larock, Wiley) -It can be implemented by performing a buoy H (Wiley-VCH) (1999).
  • each reagent and each raw material compound can be used in an equimolar amount or an excess molar amount as appropriate based on one of the raw material compounds.
  • the compound represented by the formula (I) can be synthesized by, for example, the synthesis method of the following scheme 1.
  • E represents CONR 3 R 4 or an ester, and examples of the ester include methyl ester, ethyl ester, tert-butyl ester, and benzyl ester.
  • X 1 represents a halogen atom, and L represents halogen.
  • a leaving group such as an atom, mesylate or tosylate, etc.
  • Other symbols are the same as defined above.
  • Compound 1- (4) can be synthesized using Compound 1- (1), Compound 1- (2), Mitsunobu reagent and phosphine reagent.
  • Examples of the Mitsunobu reagent include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, and di-tert-butyl azodicarboxylate.
  • Examples of the phosphine reagent include triphenylphosphine and tributylphosphine.
  • Compound 1- (4) can also be synthesized using Compound 1- (1) and Compound 1- (3) in the presence of a metal catalyst such as a palladium catalyst or a copper catalyst and / or a base such as sodium hydride.
  • Compound 1- (4) can also be synthesized stepwise via compound 1- (5).
  • compound 1- (5) can be synthesized using compound 1- (1) and a halogenating agent.
  • Examples of the halogenating agent include thionyl chloride and phosphorus tribromide. It is done.
  • L is mesylate or tosylate, it can be synthesized using compound 1- (1), a base and a sulfonylating agent.
  • Examples of the base include pyridine and triethylamine.
  • Examples of the sulfonylating agent include methanesulfonyl. And chloride and p-toluenesulfonyl chloride.
  • Compound 1- (4) can be synthesized using Compound 1- (5), a base, and Compound 1- (2).
  • E is an ester, it can be led to the present compound (I) through hydrolysis and dehydration condensation.
  • Examples of hydrolysis and dehydration condensation include the following.
  • Compound 1- (6) can be synthesized from compound 1- (4) under alkaline conditions such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • E when E is a tert-butyl ester, it can be synthesized under acidic conditions such as hydrogen chloride or trifluoroacetic acid, and when E is a benzyl ester, it can also be synthesized by catalytic hydrogenation.
  • the compound (I) of the present invention can be synthesized using the compound 1- (6), NHR 3 R 4 and a dehydration condensing agent.
  • dehydrating condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, 1-hydroxybenzotriazole, carbonyldiimidazole, and the like.
  • compound 1- (6) can be synthesized by converting it to acid chloride using oxalyl chloride, thionyl chloride or the like, and reacting with NHR 3 R 4 . In order to make this reaction proceed smoothly, it may be effective to perform the reaction in the presence of an acid or a base.
  • R 5 -M represents an organometallic reagent used in a well-known coupling reaction such as an organoboron reagent, organosilicon reagent, organozinc reagent, organomagnesium reagent, and organocopper reagent
  • X 2 represents a chlorine atom or a bromine atom, and other symbols are the same as defined above.
  • Compound 2- (2) can be synthesized using Compound 2- (1) and a base such as sodium hydroxide or potassium carbonate, if necessary, in the presence of aqueous hydrogen peroxide.
  • Compound 2- (3) can be synthesized using Compound 2- (2) and chlorocarbonylsulfenyl chloride.
  • Compound 2- (5) can be synthesized using Compound 2- (3) and Compound 2- (4), if necessary, under microwave irradiation or in an autoclave.
  • Compound 2- (6) can be synthesized using Compound 2- (5) and a reducing agent, or using an organometallic reagent.
  • reducing agents include generally well known reducing agents such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride and CBS reducing agents, and examples of organometallic reagents include alkylmagnesium halides and trialkylaluminums. Etc.
  • Compound 2- (6) can also be synthesized via compound 2- (8).
  • Compound 2- (8) can be synthesized using Compound 2- (3) and Compound 2- (7) under microwave irradiation or in an autoclave as necessary.
  • Compound 2- (6) can be synthesized using Compound 2- (8), a base, and Compound 2- (9). Examples of the base include n-butyllithium and LDA.
  • Compound 2- (10) can be synthesized using compound 2- (6) and a halogenating agent. Examples of the halogenating agent include N-chlorosuccinimide and N-bromosuccinimide.
  • Compound 2- (11) can be synthesized using Compound 2- (10) and an organometallic reagent, if necessary, in the presence of a metal catalyst and / or a base.
  • organometallic reagents include organoboron reagents, organosilicon reagents, organozinc reagents, organomagnesium reagents, and organocopper reagents.
  • examples include alkylboronic acids, alkylmagnesium halides, trifluoromethyltrimethylsilane, and cyanide.
  • Examples include zinc (II) and copper (I) cyanide.
  • the metal catalyst include a palladium catalyst, a nickel catalyst, a copper catalyst, and an iron catalyst. Examples thereof include tetrakistriphenylphosphine palladium (0), copper (I) iodide, and iron (III) acetylacetonate. Can be mentioned.
  • the compound represented by 4- (8) below can be synthesized, for example, by the synthesis method of Scheme 4 below.
  • P represents a protecting group, and other symbols are the same as defined above.
  • Compound 4- (2) can be synthesized using compound 4- (1) and an organometallic reagent.
  • organometallic reagents include alkylmagnesium halides and trialkylaluminums.
  • Compound 4- (3) can be synthesized using compound 4- (2) and an oxidizing agent.
  • the oxidizing agent include generally well-known oxidizing agents such as manganese oxide and desmartin reagent.
  • Compound 4- (4) can be synthesized using compound 4- (3) and a deprotecting reagent.
  • a deprotecting reagent an optimum reagent is selected according to the kind of the protecting group P, and generally well-known methods such as those described in the above-mentioned reference books can be mentioned.
  • Compound 4- (7) can be synthesized using compounds 4- (4) and 4- (5), a base such as pyridine, and a copper catalyst such as copper (II) acetate.
  • Compound 4- (7) can also be synthesized using Compound 4- (6) in the presence of a metal catalyst and / or a base. Examples of the metal catalyst include a palladium catalyst and a copper catalyst.
  • Compound 4- (8) can be synthesized using compound 4- (7) and a reducing agent, or using an organometallic reagent.
  • reducing agents include generally well known reducing agents such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride and CBS reducing agents
  • organometallic reagents include alkylmagnesium halides and trialkylaluminums. Etc.
  • the compound represented by the following 5- (8) among the above-mentioned compounds 1- (4) can be synthesized, for example, by the synthesis method of Scheme 5 below.
  • M represents a metal species used in a generally well-known coupling reaction such as boron, tin, silicon, zinc and magnesium, and other symbols are the same as defined above.
  • Compound 5- (1) can be synthesized, for example, by the method described in RSC Advances 2014, Vol. 4, 7735-7748 (RSC Advances, 2014, 4, 7735-7748.).
  • Compound 5- (2) can be synthesized using compound 5- (1) and a reducing agent. Examples of the reducing agent include isobutylaluminum hydride and the like.
  • Compound 5- (3) can be synthesized using compound 5- (2) and an organometallic reagent.
  • organometallic reagent include alkyl lithium, alkyl magnesium halide, and trialkyl aluminum.
  • Compound 5- (6) can be synthesized using compound 5- (3), compound 5- (4), Mitsunobu reagent and phosphine reagent.
  • Mitsunobu reagent include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, and di-tert-butyl azodicarboxylate.
  • phosphine reagent include triphenylphosphine and tributylphosphine.
  • Compound 5- (6) can be synthesized using Compound 5- (3) and Compound 5- (5) in the presence of a metal catalyst such as a palladium catalyst or a copper catalyst and / or a base such as potassium tert-butoxide. it can.
  • Compound 5- (8) can be synthesized using Compound 5- (6) and Compound 5- (7), if necessary, in the presence of a metal catalyst and / or a base.
  • the metal catalyst include a palladium catalyst and a nickel catalyst, and examples thereof include tetrakistriphenylphosphine palladium (0).
  • NMR nuclear magnetic resonance spectrum
  • LC / MS liquid chromatography / mass spectrometry
  • Ex in the tables and figures means a synthesis example
  • Structure means a chemical structural formula.
  • S is a singlet
  • d is a doublet
  • t is a triplet
  • q is a quartet
  • quint is a quintet
  • sextet is a sextet
  • eptet is a septet
  • dd is a doublet of Doublet
  • m is multiplet
  • br is broad
  • brs is broad singlet
  • J is coupling constant
  • CDCl 3 is deuterated chloroform
  • CD 3 OD is deuterated methanol
  • DMSO- “d 6 ” means deuterated dimethyl sulfoxide.
  • the absolute configuration may be a known compound or a derivative derived from a known compound, or a single crystal X-ray crystal structure analysis (apparatus: SMART APEX II ULTRA (Bruker AXS), X-ray : CuKa (50 kV, 24 mA), measurement temperature: -50 ° C).
  • LC / MS cond.1 Device: Waters ACQUITY UPLC H CLASS / SQ Detector 2 Column: ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7 ⁇ m, 2.1 ⁇ 50 mm) Column temperature: 40 ° C solvent: Liquid A: 0.1% formic acid aqueous solution Liquid B: 0.1% formic acid-acetonitrile solution Gradient conditions: After starting measurement at a flow rate of 0.6 mL / min and a mixing ratio of liquid A and liquid B at 90/10, it was linearly changed to 10/90 in 3 minutes. Thereafter, the mixing ratio of liquid A and liquid B was fixed at 10/90 for 0.7 minutes.
  • LC / MS cond.2 Device: Waters ACQUITY UPLC / Thermo LTQ XL Column: Waters AQUITY UPLC BEH C18 (1.7 ⁇ m, 2.1 ⁇ 50 mm) Column temperature: 40 ° C solvent: Liquid A: 0.1% formic acid aqueous solution Liquid B: 0.1% formic acid-acetonitrile solution Gradient conditions: Measurement was started with a flow rate of 0.6 mL / min, and the mixing ratio of liquid A and liquid B was fixed at 90/10. After 0.5 minutes, the mixing ratio of liquid A and liquid B was linearly changed to 10/90 in 2.5 minutes. .
  • LC / MS cond.4 Equipment: Waters UPLC-TUV-ELSD Column: Waters AQUITY UPLC BEH C18 (1.7 ⁇ m, 2.1 ⁇ 50 mm) Column temperature: 40 ° C solvent: Liquid A: 0.1% formic acid aqueous solution Liquid B: 0.1% formic acid-acetonitrile solution Gradient conditions: Measurement was started with a flow rate of 0.6 mL / min, and the mixing ratio of liquid A and liquid B was fixed at 90/10. After 0.5 minutes, the mixing ratio of liquid A and liquid B was linearly changed to 10/90 in 1.5 minutes. .
  • the reaction mixture was cooled to 0 ° C., saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and a saturated aqueous ammonium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform) to obtain 5-[(4-methoxybenzyl) oxy] picolinonitrile (14.4 g, yield 44%) as a yellow solid.
  • Reference synthesis example 9 1- (5-Hydroxypyridin-2-yl) -2-methylpropan-1-one (1) 1- ⁇ 5-[(4-methoxybenzyl) oxy] pyridin-2-yl ⁇ -2-methylpropan-1-one To a solution of 5-[(4-methoxybenzyl) oxy] picolinonitrile (500 mg, 2.08 mmol) obtained in Reference Synthesis Example 8- (1) in tetrahydrofuran (10 mL) at room temperature, isopropylmagnesium bromide (15% Tetrahydrofuran solution, 3.38 mL, 2.50 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours.
  • Reference synthesis example 10 1- (5-Hydroxypyridin-2-yl) -2,2-dimethylpropan-1-one (1) 1- ⁇ 5-[(4-methoxybenzyl) oxy] pyridin-2-yl ⁇ -2,2-dimethylpropan-1-one To a solution of 5-[(4-methoxybenzyl) oxy] picolinonitrile (500 mg, 2.08 mmol) obtained in Reference Synthesis Example 8- (1) in tetrahydrofuran (10 mL) at room temperature, tert-butylmagnesium bromide ( 2M diethyl ether solution, 1.25 mL, 2.50 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days.
  • tert-butylmagnesium bromide 2M diethyl ether solution, 1.25 mL, 2.50 mmol
  • Lithium aluminum hydride (75.9 mg, 2.00 mmol) was added to a solution of the obtained colorless oil in tetrahydrofuran (2.0 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr.
  • 1M aqueous sodium hydroxide solution (2.0 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min.
  • di-tert-butyl dicarbonate (218 mg, 1.00 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • the reaction mixture was extracted with chloroform, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Triphenylphosphine (1.36 g, 5.17 mmol), acetic acid (887 ⁇ L, 15.5 mmol) and diisopropyl azodicarboxylate (1.02 mL, 5.17 mmol) were added to a solution of the resulting residue in tetrahydrofuran (10 mL) at room temperature for 3 hours. Stir.
  • the optical purity was determined according to the following analysis conditions.
  • N, N-dimethylformamide of 4- (5- ⁇ 1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl ⁇ isoxazol-3-yl) -2-fluorobenzoic acid (15.0 mg, 0.0379 mmol) (1.0 mL) solution containing L-serine amide hydrochloride (8.00 mg, 0.0569 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (5.10 mg, 0.0379 mmol), triethylamine (16.0 ⁇ L, 0.114 mmol) and 1- (3-dimethylaminopropyl) ) -3-Ethylcarbodiimide hydrochloride (15.0 mg, 0.0759 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 days.
  • Synthesis Example 6 4- (5- ⁇ 1- [4- (cyclopropanecarbonyl) phenoxy] ethyl ⁇ isoxazol-3-yl) -N- (1,3-dihydroxypropan-2-yl) -2-fluorobenzamide L-serine amide A reaction similar to that in Synthesis Example 5- (3) was carried out except that 2-amino-1,3-propanediol was used instead of the hydrochloride, and the title compound was converted to a pale yellow solid (6.00 mg, yield 34%).
  • the reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Sodium borohydride 285.6 mg, 7.55 mmol was added to a solid methanol solution (30 mL) obtained at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • ethanol 0.5 mL
  • 1M aqueous sodium hydroxide solution 0.5 mL
  • 1M hydrochloric acid 0.5 mL was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • 1,4-Dioxane (1.5 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 15 hours, at 50 ° C. for 2 hours, at 65 ° C. for 5 hours, at 75 ° C. for 2 hours, and at 80 ° C. for 1 hour.
  • the reaction mixture was cooled and concentrated under reduced pressure. Water and 1M hydrochloric acid were added to the reaction mixture to adjust the pH to 3-4, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • Triphenylphosphine (13.5 mg, 0.0513 mmol), 1-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-ol (7.6 mg, 0.0513 mmol) and diisopropyl azodicarboxylate (10.2 ⁇ L, 0.0513) were added to the reaction mixture. mmol) was added, and the mixture was further stirred for 2 hours, and then a 1M tetrabutylammonium fluoride tetrahydrofuran solution (85.6 ⁇ L, 0.0856 mmol) was added at room temperature, followed by stirring at room temperature for 30 minutes.
  • Synthesis example 125 ⁇ 4- [5- (1- ⁇ [6- (Cyclopropanecarbonyl) pyridin-3-yl] oxy ⁇ ethyl) isothiazol-3-yl] -3-fluorophenyl ⁇ [(R) -3-hydroxypyrrolidine -1-yl] methanone L-Serinamide hydrochloride was used in place of (R) -3-pyrrolidinol, and substantially the same reaction as in Synthesis Example 124 was carried out to give the title compound (25.2 mg, Yield 72%).
  • Tables 8 to 14 show physical data of each synthesis example.
  • the description of Ex in the figure means a synthesis example.
  • the absolute configuration is undetermined, but it indicates that it is an optically active substance.
  • a racemate or diastereomer is displayed. Indicates a mixture.
  • Cells are cultured in Ham's F-12 medium (Wako) containing 10% FBS, 1% penicillin-streptomycin-glutamine, 250 ⁇ g / mL zeocin, 1 ⁇ g / mL blasticidin until 60-80% confluent Culturing was performed at 10 cm dish. Cells were seeded at 1 ⁇ 10 4 cells / well in 96-well white plates (Corning 3885) 48 hours prior to assay. On the day of the assay, the cell culture medium is removed and replaced with 30 ⁇ L / well of assay medium (containing 0.5 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine in Ham's F-12 medium) containing the desired concentration of compound.
  • assay medium containing 0.5 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine in Ham's F-12 medium
  • the intracellular concentration of cAMP was determined by adding 20 ⁇ L of a fluorescence detection reagent to each well with reference to a time-resolved fluorescence (HTRF) protocol (Cisbio) and incubating at 37 ° C. for 60 minutes. Fluorescence at 665 nm and 620 nm excited at 320 nm was measured using ARVO-HTS (Perkin Elmer). The cAMP concentration in each well was converted from a cAMP standard curve (4-parameter logistic formula).
  • the EC 50 value is 5- [1- (3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidin-4-ylmethoxy] -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] pyridine (international
  • the cAMP concentration obtained by treating (Publication No. 2009/012275) was treated as the maximum value, and the concentration was calculated as the agonist concentration increased from the cAMP reference value (dimethyl sulfoxide treatment) to half of the maximum value.
  • the results of GPR119 activation concentrations of the synthesis example compounds are shown below (Table 15). It can also be assayed using cells that do not contain GPR119 in the same way to check for false positives. Furthermore, the cAMP assay can also compare the maximum cAMP elevation value of each compound.
  • Cells are cultured in Ham's F-12 medium (Wako) containing 10% FBS, 1% penicillin-streptomycin-glutamine, 250 ⁇ g / mL zeocin, 1 ⁇ g / mL blasticidin until 60-80% confluent Culturing was performed at 10 cm dish. Cells were seeded at 1 ⁇ 10 4 cells / well in 96-well white plates (Corning 3885) 24 hours prior to assay. On the day of the assay, the cell culture medium is removed and replaced with 30 ⁇ L / well of assay medium (containing 0.5 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine in Ham's F-12 medium) containing the desired concentration of compound.
  • assay medium containing 0.5 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine in Ham's F-12 medium
  • the intracellular concentration of cAMP was determined by adding 20 ⁇ L of a fluorescence detection reagent to each well with reference to a time-resolved fluorescence (HTRF) protocol (Cisbio) and incubating at 37 ° C. for 60 minutes. Fluorescence at 665 nm and 620 nm excited at 340 nm was measured using ARVO-HTS (Perkin Elmer). The cAMP concentration in each well was converted from a cAMP standard curve (4-parameter logistic formula).
  • the EC 50 value is 5- [1- (3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidin-4-ylmethoxy] -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] pyridine (international
  • the cAMP concentration obtained by treating (Publication No. 2009/012275) was treated as the maximum value, and the concentration was calculated as the agonist concentration increased from the cAMP reference value (dimethyl sulfoxide treatment) to half of the maximum value.
  • the results of GPR119 activation concentrations of the synthesis example compounds are shown below (Table 16). It can also be assayed using cells that do not contain GPR119 in the same way to check for false positives. Furthermore, the cAMP assay can also compare the maximum cAMP elevation value of each compound.
  • Insulin secretion test The functional action of the compound of the present invention can also be confirmed as an action of promoting insulin secretion using MIN6, a mouse pancreatic ⁇ cell line. For example, after seeding cells on a multiplate, the compound is added together with high-concentration glucose (10-20 mM). After 1 to 3 hours, the supernatant is collected and the amount of insulin secreted is measured. Insulin can be measured using a commercially available kit such as Insulin assay (Cisbio).
  • the amount of insulin secretion can be evaluated using a collected plasma with a commercially available kit such as a highly sensitive rat insulin measurement kit (Morinaga).
  • gastrointestinal hormones eg, GLP-1 can be evaluated using a commercially available kit.
  • Plasma glucose was plotted against time. The area under the glucose curve with respect to the plasma glucose value increased with reference to the plasma glucose value at 0 minutes of blood collection point was calculated as delta AUC.
  • Table 17 shows delta AUC in% in the compound 10 mg / kg administration example when the delta AUC of the solvent control group is 100%.
  • the amount of insulin secretion can be evaluated using a collected plasma with a commercially available kit such as a highly sensitive rat insulin measurement kit (Morinaga).
  • gastrointestinal hormones eg, GLP-1 can be evaluated using a commercially available kit.
  • mice Male ICR mice (6-8 weeks old) are fasted overnight and grouped based on plasma glucose and body weight before the start of the experiment. Each group was forcibly orally administered with 10 mg / kg of a compound (0.5% methylcellulose) and a compound of a synthetic example at a dose of 10 ⁇ L / kg, and 3 g / kg glucose was orally administered 30 minutes to 1 hour later. Blood can be collected and the blood glucose level lowering effect can be confirmed.
  • the amount of insulin can also be evaluated using a commercially available kit, for example, Levis Insulin Kit (Shibayagi).
  • gastrointestinal hormones eg, GLP-1 can be evaluated using a commercially available kit.
  • Formulation Example 1 A granule containing the following ingredients is produced.
  • Component Compound represented by formula (I) 10 mg Lactose 700mg Corn starch 274mg HPC-L 16mg ---------------------------------- 1000mg total
  • the compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass corn starch through a 120 mesh sieve. These are mixed in a V-type mixer.
  • a low-viscosity hydroxypropylcellulose (HPC-L) aqueous solution is added to the mixed powder, kneaded and granulated (extruded granulated pore diameter: 0.5 to 1 mm), and then dried.
  • the obtained dried granules are sieved with a vibrating sieve (12/60 mesh) to obtain granules.
  • Formulation Example 2 A powder for capsule filling containing the following components is produced.
  • Component Compound represented by formula (I) 10 mg Lactose 79mg Corn starch 10mg Magnesium stearate 1mg --------------------------------------- 100mg total
  • the compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass corn starch through a 120 mesh sieve. These and magnesium stearate are mixed in a V-type mixer. 100 mg of 10 times powder is filled into a No. 5 hard gelatin capsule.
  • Formulation Example 3 A capsule filling granule containing the following ingredients is produced.
  • Component Compound represented by formula (I) 15 mg Lactose 90mg Corn starch 42mg HPC-L 3mg ---------------------------------- 150mg total
  • the compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass corn starch through a 120 mesh sieve. These are mixed in a V-type mixer.
  • a low-viscosity hydroxypropylcellulose (HPC-L) aqueous solution is added to the mixed powder, kneaded, granulated, and dried. The obtained dried granule is sieved with a vibrating sieve (12/60 mesh) and sized, and 150 mg thereof is filled into a No. 4 hard gelatin capsule.
  • HPC-L low-viscosity hydroxypropylcellulose
  • Formulation Example 4 A tablet containing the following ingredients is produced.
  • a compound represented by the formula (I), lactose, microcrystalline cellulose, and CMC-Na (carboxymethylcellulose sodium salt) are passed through a 60-mesh sieve and mixed. Magnesium stearate is added to the mixed powder to obtain a mixed powder for preparation. The mixed powder is directly hit to obtain a 150 mg tablet.
  • Formulation Example 5 The intravenous formulation is produced as follows. Compound represented by formula (I) 100 mg Saturated fatty acid glyceride 1000mL The solution of the above components is usually administered intravenously to the patient at a rate of 1 mL per minute.
  • the compound of the present invention has an excellent GPR119 activating action, and can provide a compound particularly useful for the prevention and / or treatment of diabetes and obesity.

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Abstract

【課題】　ＧＰＲ１１９活性化作用を有し、特に糖尿病、肥満の予防及び／又は治療に有用な、新規な置換アゾール化合物を提供することを課題とする。 【解決手段】　式（Ｉ）（式中の各置換基は本文中で詳細に定義されるが、環Ａは本文中で定義された置換基で置換されてもよい芳香環を、環Ｂは式（ＩＩ）から選択される環を、Ｒ1は水素原子又はアルキル基などを、Ｒ２はアルキル基などを、環Ｃはベンゼン環又は５－６員芳香族複素環などを、Ｒ３及びＲ４は、置換されてもよいアルキル基などを意味する。）で表される新規置換アゾール化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。

Description

置換アゾール化合物及び糖尿病治療薬
　本発明は、ＧＰＲ１１９活性化作用を有する新規置換アゾール化合物に関する。
　糖尿病、特に２型糖尿病の治療には、インスリン、メトホルミン、スルホニルウレア、チアゾリジン、アルカボース、ＧＬＰ－１類縁体、ＤＰＰ４阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤など多くの薬物が利用されているが、低血糖や体重増加、腹部不快感、尿路感染症などの副作用や効果の減弱などの課題が報告されている。なかでもスルホニルウレア薬は、しばしば低血糖を引き起こすことが課題となっており、低血糖を起しにくい新規の糖尿病治療薬が求められている。
　ＧＰＲ１１９（Ｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　１１９）は、膵臓と消化管に主に発現しているＧＰＣＲ（Ｇタンパク質共役受容体）である。ＧＰＲ１１９はＧｓ共役型ＧＰＣＲであり、活性化することによって細胞内ｃＡＭＰが上昇する（非特許文献１）。内因性リガンドの一つであるＯｌｅｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ（ＯＥＡ）は、膵臓のＧＰＲ１１９を活性化することで細胞内ｃＡＭＰを上昇させ、グルコース濃度依存的なインスリン分泌を促進する（非特許文献２）。更に消化管においてもＯＥＡによるＧＰＲ１１９の活性化によってＧＬＰ－１、ＧＩＰといったインスリン分泌促進ホルモンが分泌される（非特許文献３）。ＧＬＰ－１やＧＩＰ刺激による膵β細胞内ｃＡＭＰの上昇は、グルコース濃度に依存したインスリン分泌を促進するとともに、膵β細胞死の抑制、膵β細胞の増殖を促進することが報告されている（非特許文献４、非特許文献５）。これらのＧＰＲ１１９の活性化による生理作用は、グルコース濃度に依存したインスリン分泌に関与していることから、ＧＰＲ１１９の活性化剤は、低血糖のリスクが少ない糖尿病治療薬となることが想定される。実際に、すでにいくつかのＧＰＲ１１９活性化剤が報告されており、ｄｂ／ｄｂマウスへの投与によって糖尿病を改善し、膵β細胞保護作用を示すことも報告されている（非特許文献６）。また、高脂肪食負荷ラットを用いたＧＰＲ１１９活性化剤の試験では摂食抑制による体重増加抑制作用が報告されており、抗肥満作用を併せ持つことも期待される（非特許文献７）。
　近年、ＧＰＲ１１９活性化作用を有するピペリジン系化合物がいくつか報告されているが（例えば、特許文献１乃至３参照）、さらなる薬剤の開発が望まれている。また、血糖低下作用及び／又は膵β細胞保護作用を有する化合物として、アシルベンゼン誘導体及びＮ－ヘテロ環置換アミド誘導体などが報告されている（特許文献４及び５参照）。
国際公開第２００８／０７０６９２号 国際公開第２００８／０８１２０５号 国際公開第２００９／０１２２７５号 国際公開第２０１２／０５０１５１号 国際公開第２０１３／１０８８００号
バイオケミカル　アンド　バイオフィジカル　リサーチ　コミュニケーションズ　２００５年　第３２６巻　７４４－７５１ページ（Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍｕｎ．２００５：３２６，ｐ．７４４－７５１） モレキュラー　エンドクリノロジー　２０１０年　第２４巻　１６１－１７０ページ（Ｍｏｌ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１０：２４，ｐ１６１－１７０） ダイアベーテス　２００９年　第５８巻　１０５８－１０６６ページ（Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２００９：５８，ｐ１０５８－１０６６） フィジオロジカル　レビュー　２００７年　第８７巻　１４０９－１４３９ページ（Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｒｅｖ． ２００７：８７，ｐ１４０９－１４３９） ダイアベートロジア　２００４年　第４７巻　８０６－８１５ページ（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．２００４：４７，ｐ８０６－８１５） ダイアベーテス　オベシティ　アンド　メタボリズム　２０１１年　第１３巻　３４－４１ページ（Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｏｂｅｓ　Ｍｅｔａｂ．２０１１：１３，ｐ３４－４１） セル　メタボリズム　２００６年　第３巻　１６７－１７５ページ（Ｃｅｌｌ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．２００６：３，ｐ１６７－１７５）
　本発明は、優れたＧＰＲ１１９活性化作用を有し、特に糖尿病、肥満の予防及び／又は治療に有用な、新規な医薬化合物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、ＧＰＲ１１９活性化剤を見出すべく鋭意検討したところ、本発明化合物が高いＧＰＲ１１９活性化作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち本発明は以下を特徴とするものである。
（１）
　式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、環Ａは、Ｃ６－１０芳香族炭化水素環又は５－１０員芳香族複素環（該Ｃ６－１０芳香族炭化水素環及び５－１０員芳香族複素環は、無置換であるか、又は置換基群Ｒａより単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）であり、
　環Ｂは式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）又は式（ＩＩ－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ハロゲン原子又はシアノ基である。）のいずれかであり、
　環Ｃは、ベンゼン環又は５－６員芳香族複素環（該ベンゼン環及び５－６員芳香族複素環は、無置換であるか、又はハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及びＣ１－３アルキルスルホニル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至４つの置換基で置換されている。）であり、
　Ｒ１は水素原子、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６ハロアルキル基であり、
　Ｒ２はＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又はＣ１－６ハロアルキル基であるか、又は
　Ｒ１とＲ２が一緒になってＣ３－６シクロアルキル環を形成していてもよく、
　Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基及びＣ２－６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｂより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３－６シクロアルキル基又は４－１１員へテロシクリル基（該Ｃ３－６シクロアルキル基及び４－１１員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｃより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）であるか、又は
Ｒ３とＲ４は一緒になって４－１１員含窒素ヘテロシクリル環（該４－１１員含窒素ヘテロシクリル環は無置換であるか、又は置換基群Ｒｃより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）を形成していてもよく、
　置換基群Ｒａは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ホスホノ基、ホスホノオキシ基、スルホ基、スルホオキシ基、スルファモイル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基及びＣ２－６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｂより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－７員へテロシクリル基、５－６員芳香族複素環基（該Ｃ３－６シクロアルキル基、４－７員へテロシクリル基及び５－６員芳香族複素環基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｃより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）及び式（ＩＩＩ）に記載の各構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、Ｔは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ１３であり、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基及びＣ２－６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｂより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－７員へテロシクリル基、５－６員芳香族複素環基（該Ｃ３－６シクロアルキル基、４－７員へテロシクリル基及び５－６員芳香族複素環基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｃより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ１－６アルキルカルボニル基、Ｃ１－６ハロアルキルカルボニル基、Ｃ３－６シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３－６ハロシクロアルキルカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６ハロアルキルスルホニル基、Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、モノＣ１－６アルキルアミノカルボニル基又はジＣ１－６アルキルアミノカルボニル基である。）により構成される置換基群であり、
　置換基群Ｒｂは、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ホスホノ基、ホスホノオキシ基、スルホ基、スルホオキシ基、スルファモイル基、テトラゾリル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ１－３アルキルスルホニル基、Ｃ１－３アルコキシカルボニル基、モノＣ１－３アルキルアミノ基、ジＣ１－３アルキルアミノ基、モノＣ１－３アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－３アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－３アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１－３アルキルカルボニルオキシ基、モノＣ１－３アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジＣ１－３アルキルアミノカルボニルオキシ基及び４－７員へテロシクリル基（該Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ１－３アルキルスルホニル基、Ｃ１－３アルコキシカルボニル基、モノＣ１－３アルキルアミノ基、ジＣ１－３アルキルアミノ基、モノＣ１－３アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－３アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－３アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１－３アルキルカルボニルオキシ基、モノＣ１－３アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジＣ１－３アルキルアミノカルボニルオキシ基及び４－７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又はハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）により構成される置換基群であり、
　置換基群Ｒｃは、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基及びＣ２－６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｂより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）及び置換基群Ｒｂを構成する各置換基により構成される置換基群である。］
で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２）
　環Ｂが式（ＩＩ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ハロゲン原子又はシアノ基である。）である（１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（３）
　Ｒ１及びＲ５が水素原子であり、Ｒ２がＣ１－３アルキル基である（２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（４）
　環Ｃが、ベンゼン環又は５－６員芳香族複素環（該ベンゼン環及び５－６員芳香族複素環は、無置換であるか、又はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－３アルキル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至４つの置換基で置換されている。）である（２）又は（３）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（５）
　環Ｃが式（ＩＶ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｖ及びＷはそれぞれ独立して窒素原子又はＣＲ６であり、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１－３アルキル基であり、Ｖ及びＷがＣＲ６のときＲ６は同一でも異なっていてもよく、ｍは０乃至２であり、ｍが１又は２であるとき、Ｒ７はハロゲン原子又はＣ１－３アルキル基であり、ｍが２であるとき、Ｒ７は同一でも異なっていてもよい。）である（４）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（６）
　Ｖ及びＷがＣＨであり、ｍが１であり、Ｒ７がフッ素原子、塩素原子又はメチル基である（５）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（７）
　環Ｃが式（ＩＶ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｖは窒素原子であり、Ｗは窒素原子又はＣＲ６であり、Ｒ６はフッ素原子であり、ｍは０である。）である（４）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（８）
　環Ａが式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、Ｘは窒素原子又はＣＨであり、
　Ｒ８は、式（ＶＩ－１）又は式（ＶＩ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、Ｔは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｒ９はＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又は４－７員へテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び４－７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）である。）のいずれかである。）である（２）乃至（７）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（９）　
　Ｒ８がＣ３－６シクロアルキルカルボニル基又はＣ３－６ハロシクロアルキルカルボニル基である（８）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１０）
　環Ａが式（ＶＩＩ）に記載の各構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、Ｒ２１はＣ１－６アルキル基又はＣ３－６シクロアルキル基（該Ｃ１－６アルキル基及びＣ３－６シクロアルキル基は、無置換であるか、又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）である。）のいずれかである（２）乃至（７）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１１）
　環Ａが式（ＶＩＩＩ）に記載の各構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、Ｒ２２はＣ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基は、無置換であるか、又はハロゲン原子及びＣ３－６シクロアルキル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）又はＣ３－６シクロアルキル基（該Ｃ３－６シクロアルキル基は、無置換であるか、又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）である。）のいずれかである（２）乃至（７）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１２）
　Ｒ２２がＣ１－３ハロアルキル基又はシクロプロピルメチル基である（１１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１３）
　Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又は４－７員ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び４－７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又はハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、カルボキシ基、シアノ基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）であるか、又はＲ３とＲ４が一緒になって４－７員含窒素ヘテロシクリル環（該４－７員含窒素へテロシクリル環は、無置換であるか、又はハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、カルボキシ基、シアノ基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である（２）乃至（１２）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１４）
　Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又は４－７員ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び４－７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）であるか、又はＲ３とＲ４が一緒になって４－７員含窒素ヘテロシクリル環（該４－７員含窒素へテロシクリル環は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である（１３）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１５）
　Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又は４－７員ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び４－７員へテロシクリル基は、水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である（１４）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１６）
　Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がＣ１－３アルキル基又はシクロプロピル基（該Ｃ１－３アルキル基及びシクロプロピル基は、無置換であるか、又はカルバモイル基、シアノ基又はカルボキシ基からなる群より選ばれる１つの置換基で置換されている。）である（１３）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１７）
　Ｒ３とＲ４が一緒になって４－７員含窒素ヘテロシクリル環（該４－７員含窒素へテロシクリル環は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基、カルボキシ基、シアノ基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である（１３）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１８）
　Ｒ３とＲ４が一緒になってピロリジン（該ピロリジンは、水酸基、カルバモイル基、カルボキシ基及びシアノ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１つの置換基で置換されている。）である（１７）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１９）
　環Ｂが式（ＩＩ－２）又は式（ＩＩ－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味する。）のいずれかであり、
　環Ｃが式（ＩＸ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｒ１０は、フッ素原子、塩素原子又はメチル基である。）であり、
　Ｒ１が水素原子であり、
　Ｒ２がＣ１－３アルキル基である（１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２０）
　環Ａが式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、Ｘは窒素原子又はＣＨであり、Ｒ８はＣ３－６シクロアルキルカルボニル基又はＣ３－６ハロシクロアルキルカルボニル基である。）である（１９）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２１）
　環Ａが式（ＶＩＩＩ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中、Ｒ２２はＣ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基は、無置換であるか、又はハロゲン原子及びＣ３－６シクロアルキル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）又はＣ３－６シクロアルキル基（該Ｃ３－６シクロアルキル基は、無置換であるか、又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）である。）のいずれかである（１９）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２２）
　Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又は４－７員ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び４－７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）であるか、又はＲ３とＲ４が一緒になって４－７員含窒素ヘテロシクリル環（該４－７員含窒素へテロシクリル環は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である（１９）乃至（２１）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２３）
　Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又は４－７員ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び４－７員へテロシクリル基は、水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である（２２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２４）
　（１）乃至（２３）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＧＰＲ１１９活性化剤。
（２５）
　（１）乃至（２３）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＧＰＲ１１９活性化作用が有効な疾患の予防、治療及び／又は改善薬。
（２６）
　（１）乃至（２３）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する糖尿病治療薬。
（２７）
　（１）乃至（２３）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
　本発明により、優れたＧＰＲ１１９活性化作用を有し、特に糖尿病、肥満の予防及び／又は治療に有用な、新規な置換アゾール化合物を提供することができる。
　以下、更に詳細に本発明を説明する。
　尚、本発明中「ｎ－」はノルマル、「ｉ－」はイソ、「ｓ－」及び「ｓｅｃ－」はセカンダリー、「ｔ－」及び「ｔｅｒｔ－」はターシャリー、「ｃ－」はシクロ、「ｏ－」はオルト、「ｍ－」はメタ、「ｐ－」はパラ、「ｃｉｓ－」はシス体、「ｔｒａｎｓ－」はトランス体、「ｒａｃ－」及び「ｒａｃｅｍａｔｅ」はラセミ体、「ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｉｘｔｕｒｅ」はジアステレオ混合物を意味し、「Ｐｈ」はフェニル、「Ｐｙ」はピリジル、「Ｍｅ」はメチル、「Ｅｔ」はエチル、「Ｐｒ」はプロピル、「Ｂｕ」はブチル、「Ｂｎ」はベンジル、［Ｂｏｃ」はターシャリーブトキシカルボニル、「Ｍｓ」はメタンスルホニル、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル、「Ｔｓ」はｐ－トルエンスルホニル、「ＴＢＳ」はターシャリーブチルジメチルシリルを意味する。
　まず、本明細書における化学構造の記載に用いる用語を説明する。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
　「Ｃ１－３アルキル基」とは、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基又はイソプロピル基を意味する。
　「Ｃ１－３ハロアルキル基」とは、前記定義「Ｃ１－３アルキル基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子で置換された置換基を意味する。
　「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数が１乃至６個である直鎖または分岐鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基などが挙げられる。
　「Ｃ１－６ハロアルキル基」とは、前記定義「Ｃ１－６アルキル基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子で置換された置換基を意味する。
　「Ｃ３－６シクロアルキル基」とは、環を構成する炭素原子数が３乃至６個である、単環系、縮合環系、橋架け環系又はスピロ環系の脂肪族炭化水素環から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を意味し、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
　「Ｃ３－６ハロシクロアルキル基」とは、前記定義「Ｃ３－６シクロアルキル基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子で置換された置換基を意味する。
　「Ｃ２－６アルケニル基」とは、少なくとも１個の二重結合を有し、炭素数が２乃至６個である直鎖または分岐鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、エテニル（ビニル）基、１－プロペニル基、２－プロペニル（アリル）基、イソプロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル（ホモアリル）基、４－ペンテニル基、５－ヘキセニル基などが挙げられる。
　「Ｃ２－６アルキニル基」とは、少なくとも１個の三重結合を有し、炭素数が２乃至６個である直鎖または分岐鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、４－ペンチニル基、５－ヘキシニル基などが挙げられる。
　「Ｃ６－１０芳香族炭化水素環」とは、環を構成する原子が全て炭素原子であり、炭素原子数が６乃至１０個である、単環式又は二環式の芳香族炭化水素環を意味し、具体例としては、ベンゼン、ペンタレン、ナフタレン等が挙げられる。
　「５－１０員芳香族複素環」とは、環を構成する原子の数が５乃至１０個であり、環を構成する原子中に１乃至５個のヘテロ原子（該へテロ原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を意味し、２個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。）を含有する単環系又は縮合環系の芳香族複素環基を意味し、具体例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、キノキサリン、シンノリン、キナゾリン、フタラジン、イミダゾピリジン、イミダゾチアゾール、イミダゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピリドピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チエノフラン等が挙げられる。
　また、この「５－１０員芳香族複素環」がＣ＝Ｎ二重結合を有する場合はそのＮ－オキシド体も含む。
　「５－６員芳香族複素環」とは、前記定義「５－１０員芳香族複素環」のうち、環を構成する原子数が５乃至６個であり、単環式であるものを意味し、具体例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
　「５－６員芳香族複素環基」とは、前記定義「５－６員芳香族複素環」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を意味する。
　「Ｃ３－６シクロアルキル環」とは、環を構成する炭素原子数が３乃至６個である、単環系、縮合環系、橋架け環系又はスピロ環系の脂肪族炭化水素環を意味し、具体例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。
　「４－１１員ヘテロシクリル環」とは、
１）環を構成する原子数が４乃至１１個であり、
２）環を構成する原子中に１乃至５個のヘテロ原子（該へテロ原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を意味し、２個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。）を含有し、
３）環中にカルボニル基、二重結合または三重結合を含んでいてもよく、
４）環を構成する原子中に硫黄原子が含まれる場合、その硫黄原子はスルフィニル基又はスルホン基であってもよく、
５）単環系、縮合環系（縮合環系は、非芳香族環どうしで縮合していても、１個の非芳香族環に芳香族環が縮合していても良い。）、橋架け環系又はスピロ環系の非芳香族性の複素環を意味し、
　具体例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、チアゾリジン、１，４－ジオキサン、イミダゾリン、チアゾリン、１，２－ベンゾピラン、イソクロマン、クロマン、インドリン、イソインドリン、アザインダン、アザテトラヒドロナフタレン、アザクロマン、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン、１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン、６－オキサ－２，９－ジアザスピロ［４．５］デカン、１，８－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン等が挙げられる。
　「４－１１員ヘテロシクリル基」とは、前記定義「４－１１員ヘテロシクリル環」から任意の位置の水素原子を１個取り除いた１価の置換基を意味する。なお、それらの結合位置は特に限定されず、所望の位置で結合していてよいが、非芳香族環に芳香族環が縮合した縮合環系の場合は、非芳香族環側で置換する。
　「４－１１員含窒素ヘテロシクリル環」とは、前記定義「４－１１員ヘテロシクリル環」のうち、環を構成する原子中に１つ以上の窒素原子を含有するものを意味し、具体例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、アゼパン、アゾカン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペラジン、ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、ホモモルホリン、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジン、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン、６－オキサ－２，９－ジアザスピロ［４．５］デカン、１，８－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン等が挙げられる。
　「４－７員ヘテロシクリル環」とは、
１）環を構成する原子数が４乃至７個であり、
２）環を構成する原子中に１乃至３個のヘテロ原子（該へテロ原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を意味し、２個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。）を含有し、
３）環中にカルボニル基、二重結合または三重結合を含んでいてもよく、
４）環を構成する原子中に硫黄原子が含まれる場合、その硫黄原子はスルフィニル基又はスルホン基であってもよく、
５）単環の非芳香族性の複素環を意味し、
　具体例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペラジン、ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、ジアゼピン、オキセタン、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキソラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、オキセパン、ホモモルホリン、４，５－ジヒドロピリダジン－３（２Ｈ）－オン、１，２，５－チアジアゼパン等が挙げられる。
　「４－７員ヘテロシクリル基」とは、前記定義「４－７員ヘテロシクリル環」から任意の位置の水素原子を1個取り除いた１価の置換基を意味する。
　「４－７員含窒素ヘテロシクリル環」とは、前記定義「４－７員ヘテロシクリル環」のうち、環を構成する原子中に１つ以上の窒素原子を含有するものを意味し、具体例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、アゼパン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペラジン、ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、ホモモルホリン、１，２，５－チアジアゼパン等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、炭素数が１乃至６個である直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
　「Ｃ１－３アルコキシ基」とは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基又はイソプロポキシ基を意味する。
　「Ｃ３－６シクロアルコキシ基」とは、１個の前記定義「Ｃ３－６シクロアルキル基」がオキシ基に結合した基を意味し、具体例としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。
　「Ｃ１－６ハロアルコキシ基」とは、前記定義「Ｃ１－６アルコキシ基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子で置換された置換基を意味する。
　「Ｃ１－３ハロアルコキシ基」とは、前記定義「Ｃ１－３アルコキシ基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子で置換された置換基を意味する。
　「Ｃ１－３アルキルカルボニル基」とは、１個の前記定義「Ｃ１－３アルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味し、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ－プロピルカルボニル基又はイソプロピルカルボニル基を意味する。
　「Ｃ１－６アルキルカルボニル基」とは、１個の前記定義「Ｃ１－６アルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、３－メチルブタノイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基などが挙げられる。
　「Ｃ１－６ハロアルキルカルボニル基」とは、前記定義「Ｃ１－６アルキルカルボニル基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子で置換された置換基を意味する。
　「Ｃ３－６シクロアルキルカルボニル基」とは、１個の前記定義「Ｃ３－６シクロアルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基などが挙げられる。
　「Ｃ３－６ハロシクロアルキルカルボニル基」とは、前記定義「Ｃ３－６シクロアルキルカルボニル基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子で置換された置換基を意味する。
　「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」とは、１個の前記定義「Ｃ１－６アルキル基」がスルホニル基に結合した基を意味し、具体例としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ－プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ－ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔ－ブチルスルホニル基、ｎ－ペンチルスルホニル基、ｎ－ヘキシルスルホニル基などが挙げられる。
　「Ｃ１－３アルキルスルホニル基」とは、１個の前記定義「Ｃ１－３アルキル基」がスルホニル基に結合した基を意味し、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ－プロピルスルホニル基又はイソプロピルスルホニル基を意味する。
　「Ｃ１－６ハロアルキルスルホニル基」とは、前記定義「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」の任意の位置の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上のハロゲン原子で置換された置換基を意味する。
　「Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル基」とは、１個の前記定義「Ｃ３－６シクロアルキル基」がスルホニル基に結合した基を意味し、具体例としては、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基などが挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシカルボニル基」とは、１個の前記定義「Ｃ１－６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、ｎ－ペンチルオキシカルボニル基、ｎ－ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
　「Ｃ１－３アルコキシカルボニル基」とは、１個の前記定義「Ｃ１－３アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基又はイソプロポキシカルボニル基を意味する。
　「モノＣ１－６アルキルアミノ基」とは、１個の前記定義「Ｃ１－６アルキル基」がアミノ基に結合した基を意味し、具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ－ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔ－ブチルアミノ基、ｎ－ペンチルアミノ基、ｎ－ヘキシルアミノ基などが挙げられる。
　「モノＣ１－３アルキルアミノ基」とは、１個の前記定義「Ｃ１－３アルキル基」がアミノ基に結合した基を意味し、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基又はイソプロピルアミノ基を意味する。
　「ジＣ１－６アルキルアミノ基」とは、同一又は異なる２個の前記定義「Ｃ１－６アルキル基」がアミノ基に結合した基を意味し、具体例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ－ｎ－プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ－ｎ－ブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ－ｔ－ブチルアミノ基、ジ－ｎ－ペンチルアミノ基、ジ－ｎ－ヘキシルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｎ－プロピルアミノ基、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－ｎ－ブチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－t－ブチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｎ－ペンチルアミノ基、Ｎ－ｎ－ヘキシル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－プロピルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルアミノ基、Ｎ－ｎ－ブチル－Ｎ－エチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－イソブチルアミノ基、Ｎ－t－ブチル－Ｎ－エチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－ペンチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－ヘキシルアミノ基などが挙げられる。
　「ジＣ１－３アルキルアミノ基」とは、同一又は異なる２個の前記定義「Ｃ１－３アルキル基」がアミノ基に結合した基を意味し、具体例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ－ｎ－プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｎ－プロピルアミノ基、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－プロピルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルアミノ基などが挙げられる。
　「モノＣ１－６アルキルアミノカルボニル基」とは、１個の前記定義「モノＣ１－６アルキルアミノ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ｎ－プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ｎ－ブチルアミノカルボニル基、イソブチルアミノカルボニル基、ｔ－ブチルアミノカルボニル基、ｎ－ペンチルアミノカルボニル基、ｎ－ヘキシルアミノカルボニル基などが挙げられる。
　「モノＣ１－３アルキルアミノカルボニル基」とは、１個の前記定義「モノＣ１－３アルキルアミノ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ｎ－プロピルアミノカルボニル基又はイソプロピルアミノカルボニル基を意味する。
　「ジＣ１－６アルキルアミノカルボニル基」とは、１個の前記定義「ジＣ１－６アルキルアミノ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジ－ｎ－プロピルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、ジ－ｎ－ブチルアミノカルボニル基、ジイソブチルアミノカルボニル基、ジ－ｔ－ブチルアミノカルボニル基、ジ－ｎ－ペンチルアミノカルボニル基、ジ－ｎ－ヘキシルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｎ－プロピルアミノカルボニル基、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基、Ｎ－ｎ－ブチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基、Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基、Ｎ－t－ブチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｎ－ペンチルアミノカルボニル基、Ｎ－ｎ－ヘキシル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－プロピルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルアミノカルボニル基、Ｎ－ｎ－ブチル－Ｎ－エチルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－イソブチルアミノカルボニル基、Ｎ－t－ブチル－Ｎ－エチルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－ペンチルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－ヘキシルアミノカルボニル基などが挙げられる。
　「ジＣ１－３アルキルアミノカルボニル基」とは、１個の前記定義「ジＣ１－３アルキルアミノ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジ－ｎ－プロピルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｎ－プロピルアミノカルボニル基、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－プロピルアミノカルボニル基、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルアミノカルボニル基などが挙げられる。
　「Ｃ１－３アルキルカルボニルアミノ基」とは、１個の前記定義「Ｃ１－３アルキルカルボニル基」がアミノ基に結合した基を意味し、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、ｎ－プロピルカルボニルアミノ基又はイソプロピルカルボニルアミノ基を意味する。
　「Ｃ１－３アルコキシカルボニルアミノ基」とは、１個の前記定義「Ｃ１－３アルコキシカルボニル基」がアミノ基に結合した基を意味し、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ－プロポキシカルボニルアミノ基又はイソプロポキシカルボニルアミノ基を意味する。
　「Ｃ１－３アルキルカルボニルオキシ基」とは、１個の前記定義「Ｃ１－３アルキルカルボニル基」がオキシ基に結合した基を意味し、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ－プロピルカルボニルオキシ基又はイソプロピルカルボニルオキシ基を意味する。
　「モノＣ１－３アルキルアミノカルボニルオキシ基」とは、１個の前記定義「モノＣ１－３アルキルアミノ基」がカルボニルオキシ基に結合した基を意味し、メチルアミノカルボニルオキシ基、エチルアミノカルボニルオキシ基、ｎ－プロピルアミノカルボニルオキシ基又はイソプロピルアミノカルボニルオキシ基を意味する。
　「ジＣ１－３アルキルアミノカルボニルオキシ基」とは、１個の前記定義「ジＣ１－３アルキルアミノ基」がカルボニルオキシ基に結合した基を意味し、具体例としては、ジメチルアミノカルボニルオキシ基、ジエチルアミノカルボニルオキシ基、ジ－ｎ－プロピルアミノカルボニルオキシ基、ジイソプロピルアミノカルボニルオキシ基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノカルボニルオキシ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｎ－プロピルアミノカルボニルオキシ基、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルアミノカルボニルオキシ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－プロピルアミノカルボニルオキシ基、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルアミノカルボニルオキシ基などが挙げられる。
　「オキソ基」とは、酸素原子が二重結合を介して置換する置換基（＝Ｏ）を示す。従って、オキソ基が炭素原子に置換した場合は当該炭素原子と一緒となってカルボニル基を形成し、一つのオキソ基が硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒となってスルフィニル基を形成し、２つのオキソ基が硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒になってスルホニル基を形成する。本発明においてオキソ基がＣ３－６シクロアルキル基に置換した場合の具体的な例としては、３－オキソシクロブチル基、２－オキソシクロペンチル基などが挙げられる。オキソ基が４－７員ヘテロシクリル基に置換した場合の具体的な例としては、３－オキソテトラヒドロフリル基、２－オキソテトラヒドロフリル基、２－オキソピロリジニル基、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェニル基などが挙げられる。
　本発明中、環Ｂの結合形式について説明する。
　環Ｂは式（ＩＩ）中の式（ＩＩ－１）乃至式（ＩＩ－３）のいずれかであり、環Ｂはそれぞれ、式（ＩＩ）中の＊の位置で環Ｃと結合する。式（ＩＩ）中の式（ＩＩ－１）乃至式（ＩＩ－３）の紙面右側は、式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２及び酸素原子の結合する炭素原子と結合する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　したがって、環Ｂが式（ＩＩ－１）の場合、分子全体としては、式（Ｉ）－１となり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　環Ｂが式（ＩＩ－２）の場合、分子全体としては、式（Ｉ）－２となり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　環Ｂが式（ＩＩ－３）の場合、分子全体としては、式（Ｉ）－３となる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　次に本発明における各置換基の好ましい構造を挙げる。
　環Ａは、好ましくはベンゼン環又は５－６員芳香族複素環（該ベンゼン環及び５－６員芳香族複素環は置換基群Ｒｄより単独に若しくは異なって選ばれる１乃至２つの置換基で置換されている。）である。
　環Ａは、より好ましくは式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 （式中、Ｘは窒素原子であり、Ｒ８は式（ＶＩ－１）又は式（ＶＩ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 （式中、Ｔは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｒ９はＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又は４－７員へテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び４－７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）である。）のいずれかである。）である。
　環Ａは、さらに好ましくは式（Ｘ）に記載の各構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 （式中、Ｘは窒素原子である。）のいずれかである。
　環Ａは、さらに特に好ましくは式（ＸＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 （式中、Ｘは窒素原子である。）である。
　その他の様態として、環Ａは、より好ましくは式（Ｖ）（式中、ＸはＣＨであり、Ｒ８は上記式（ＶＩ－１）及び式（ＶＩ－２）のいずれかである。）である。
　環Ａは、さらに好ましくは式（Ｘ）に記載の各構造（式中、ＸはＣＨである。）のいずれかである。
　環Ａは、さらに特に好ましくは式（ＸＩ）（式中、ＸはＣＨである。）である。
　その他の様態として、環Ａは、より好ましくは式（ＶＩＩＩ）に記載の各構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 （式中、Ｒ２２はＣ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基は、無置換であるか、又はハロゲン原子及びＣ３－６シクロアルキル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）又はＣ３－６シクロアルキル基（該Ｃ３－６シクロアルキル基は、無置換であるか、又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）である。）のいずれかである。
　環Ａは、さらに好ましくは式（ＶＩＩＩ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 （式中、Ｒ２２はＣ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基は、無置換であるか、又はハロゲン原子及びＣ３－６シクロアルキル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）又はＣ３－６シクロアルキル基（該Ｃ３－６シクロアルキル基は、無置換であるか、又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）である。）である。
　環Ａは、さらに特に好ましくは式（ＶＩＩＩ－１）（式中、Ｒ２２は、Ｃ１－３ハロアルキル基又はシクロプロピルメチル基である。）である。
　環Ｂは、好ましくは式（ＩＩ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 （式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ハロゲン原子又はシアノ基である。）である。
　環Ｂは、より好ましくは式（ＩＩ－４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 （式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味する。）である。
　その他の様態として、環Ｂは、好ましくは式（ＩＩ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 （式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味する。）である。
　その他の様態として、環Ｂは、好ましくは式（ＩＩ－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 （式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味する。）である。
　環Ｃは、好ましくはベンゼン環又は５－６員芳香族複素環（該ベンゼン環及び５－６員芳香族複素環は、無置換であるか、又はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－３アルキル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至４つの置換基で置換されている。）である。
　環Ｃは、より好ましくは式（ＩＶ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 （式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｖ及びＷはそれぞれ独立して窒素原子又はＣＲ６であり、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１－３アルキル基であり、Ｖ及びＷがＣＲ６のときＲ６は同一でも異なっていてもよく、ｍは０乃至２であり、ｍが１又は２であるとき、Ｒ７はハロゲン原子又はＣ１－３アルキル基であり、ｍが２であるとき、Ｒ７は同一でも異なっていてもよい。）である。
　環Ｃは、さらに好ましくは式（ＩＸ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 （式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｒ１０は、フッ素原子、塩素原子又はメチル基である。）である。
　環Ｃは、さらに特に好ましくは式（ＸＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 （式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味する。）である。
　その他の様態として、環Ｃは、より好ましくは式（ＩＶ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 （式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｖは窒素原子であり、Ｗは窒素原子又はＣＲ６であり、Ｒ６はフッ素原子であり、ｍは０である。）である。
　環Ｃは、さらに好ましくは式（ＩＶ－２）（式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｖは窒素原子であり、ＷはＣＲ６であり、Ｒ６はフッ素原子であり、ｍは０である。）である。
　Ｒ１は、好ましくは水素原子又はＣ１－６アルキル基である。
　Ｒ１は、より好ましくは水素原子である。
　Ｒ２は、好ましくはＣ１－６アルキル基である。
　Ｒ２は、より好ましくはメチル基又はエチル基である。
　Ｒ３及びＲ４は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子（但し、Ｒ３及びＲ４の両方が水素原子の場合を除く。）、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基及びＣ２－６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｅより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３－６シクロアルキル基又は４－１１員へテロシクリル基（該Ｃ３－６シクロアルキル基及び４－１１員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｆより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）である。
　Ｒ３及びＲ４は、より好ましくは、それぞれ独立して、水素原子（但し、Ｒ３及びＲ４の両方が水素原子の場合を除く。）、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又は４－７員ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び４－７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である。
　Ｒ３は、さらに好ましくは水素原子である。
　Ｒ４は、さらに好ましくはＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、水酸基及びカルバモイル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる２つ又は３つの置換基で置換されている。）である。
　その他の様態として、Ｒ３及びＲ４は、より好ましくはＲ３が水素原子であり、Ｒ４がＣ１－３アルキル基又はシクロプロピル基（該Ｃ１－３アルキル基及びシクロプロピル基は、無置換であるか、又はカルバモイル基、シアノ基又はカルボキシ基からなる群より選ばれる１つの置換基で置換されている。）である。
　その他の様態として、Ｒ３及びＲ４は、好ましくは一緒になって４－１１員含窒素ヘテロシクリル環（該４－１１員含窒素ヘテロシクリル環は無置換であるか、置換基群Ｒｆより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）である。
　Ｒ３及びＲ４は、より好ましくは、一緒になって４－７員含窒素ヘテロシクリル環（該４－７員含窒素へテロシクリル環は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基、カルボキシ基、シアノ基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である。
　Ｒ３及びＲ４は、さらに好ましくは、一緒になって４－７員含窒素ヘテロシクリル環（該４－７員含窒素へテロシクリル環は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である。
　置換基群Ｒｄは、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｅより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－７員へテロシクリル基、５－６員芳香族複素環基（該Ｃ３－６シクロアルキル基、４－７員へテロシクリル基及び５－６員芳香族複素環基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｆより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）及び式（ＩＩＩ）に記載の各構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 （式中、Ｔは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ１３であり、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｅより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３－６シクロアルキル基又は４－７員へテロシクリル基（該Ｃ３－６シクロアルキル基及び４－７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｆより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）である。）により構成される置換基群である。
　置換基群Ｒｅは、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１－３アルコキシ基、モノＣ１－３アルキルアミノ基、Ｃ１－３アルキルスルホニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び４－７員へテロシクリル基により構成される置換基群である。
　置換基群Ｒｆは、Ｃ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｅより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）及び置換基群Ｒｅを構成する各置換基により構成される置換基群である。
　本発明の、ＧＰＲ１１９活性化剤、ＧＰＲ１１９活性化作用が有効な疾患の予防、治療又は／及び改善薬に用いる好ましい化合物としては以下に示すものが挙げられる。
１）式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 ［式中、環Ａは、ベンゼン環又は５－６員芳香族複素環（該ベンゼン環及び５－６員芳香族複素環は置換基群Ｒｄより単独に若しくは異なって選ばれる１乃至２つの置換基で置換されている。）であり、
　環Ｂは、式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）又は式（ＩＩ－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 （式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ハロゲン原子又はシアノ基である。）のいずれかであり、
　環Ｃは、ベンゼン環又は５－６員芳香族複素環（該ベンゼン環及び５－６員芳香族複素環は、無置換であるか、又はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－３アルキル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至４つの置換基で置換されている。）であり、
　Ｒ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
　Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基であり、
　Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基及びＣ２－６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｅより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３－６シクロアルキル基又は４－１１員へテロシクリル基（該Ｃ３－６シクロアルキル基及び４－１１員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｆより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）であるか、Ｒ３とＲ４は一緒になって４－１１員含窒素ヘテロシクリル環（該４－１１員含窒素ヘテロシクリル環は無置換であるか、又は置換基群Ｒｆより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）であり、置換基群Ｒｄ、置換基群Ｒｅ及び置換基群Ｒｆは、前記定義の置換基群である。］
で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
２）環Ｂが、式（ＩＩ－４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 （式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味する。）である、上記１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
３）環Ｂが、式（ＩＩ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 （式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味する。）である、上記１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
４）環Ｂが、式（ＩＩ－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 （式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味する。）である、上記１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
５）Ｒ１が水素原子である上記１）乃至４）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
６）Ｒ２がメチル基又はエチル基である、上記１）乃至５）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
７）環Ｃが式（ＩＶ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 （式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｖ及びＷはそれぞれ独立して窒素原子又はＣＲ６であり、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１－３アルキル基であり、Ｖ及びＷがＣＲ６のときＲ６は同一でも異なっていてもよく、ｍは０乃至２であり、ｍが１又は２であるとき、Ｒ７はハロゲン原子又はＣ１－３アルキル基であり、ｍが２であるとき、Ｒ７は同一でも異なっていてもよい。）である上記１）乃至６）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
８）Ｖ及びＷがＣＨであり、ｍが１であり、Ｒ７がフッ素原子、塩素原子又はメチル基である上記７）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
９）環Ｃが、式（ＩＸ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 （式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｒ１０は、フッ素原子、塩素原子又はメチル基である。）である、上記８）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
１０）環Ｃが、式（ＸＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 （式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味する。）である、上記９）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
１１）環Ｃが式（ＩＶ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 （式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｖは窒素原子であり、Ｗは窒素原子又はＣＲ６であり、Ｒ６はフッ素原子であり、ｍは０である。）である上記１）乃至６）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
１２）Ｖが窒素原子であり、ＷがＣＲ６であり、Ｒ６がフッ素原子であり、ｍが０である上記１１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
１３）環Ａが、式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 （式中、Ｘは窒素原子又はＣＨであり、Ｒ８は式（ＶＩ－１）又は式（ＶＩ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 （式中、Ｔは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｒ９はＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又は４－７員へテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び４－７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）である。）のいずれかである）である、上記１）乃至１２）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
１４）環Ａが、式（Ｘ）に記載の各構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 （式中、Ｘは窒素原子又はＣＨである。）
のいずれかである、上記１３）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
１５）環Ａが、式（ＸＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 （式中、Ｘは窒素原子又はＣＨである。）である、上記１４）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
１６）Ｘが窒素原子である、上記１３）乃至１５）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
１７）ＸがＣＨである、上記１３）乃至１５）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
１８）環Ａが、式（ＶＩＩＩ）に記載の各構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 （式中、Ｒ２２はＣ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基は、無置換であるか、又はハロゲン原子及びＣ３－６シクロアルキル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）又はＣ３－６シクロアルキル基（該Ｃ３－６シクロアルキル基は、無置換であるか、又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）である。）のいずれかである、上記１）乃至１２）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
１９）環Ａが、式（ＶＩＩＩ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 （式中、Ｒ２２はＣ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基は、無置換であるか、又はハロゲン原子及びＣ３－６シクロアルキル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）又はＣ３－６シクロアルキル基（該Ｃ３－６シクロアルキル基は、無置換であるか、又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）である。）である、上記１８）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
２０）Ｒ２２が、Ｃ１－３ハロアルキル基又はシクロプロピルメチル基である、上記１８）又は１９）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
２１）Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子（但し、Ｒ３及びＲ４の両方が水素原子の場合を除く。）、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又は４－７員ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び４－７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である上記１）乃至２０）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
２２）Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が、Ｃ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、水酸基及びカルバモイル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる２つ又は３つの置換基で置換されている。）である上記２１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
２３）Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がＣ１－３アルキル基又はシクロプロピル基（該Ｃ１－３アルキル基及びシクロプロピル基は、無置換であるか、又はカルバモイル基、シアノ基又はカルボキシ基からなる群より選ばれる１つの置換基で置換されている。）である、上記１）乃至２０）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
２４）Ｒ３とＲ４が一緒になって４－７員含窒素ヘテロシクリル環（該４－７員含窒素へテロシクリル環は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基、カルボキシ基、シアノ基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である、上記１）乃至２０）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
２５）Ｒ３とＲ４が一緒になって４－７員含窒素ヘテロシクリル環（該４－７員含窒素へテロシクリル環は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である上記２４）に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
２６）式（ＸＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 で表され、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ７がフッ素原子であり、環Ａ及びＥが以下に示す（表１）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
なお（表１）の記号は以下の置換基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
２７）式（ＸＩＩＩ）で表されＲ２がメチル基であり、Ｒ７がフッ素原子であり、環Ａ及びＥが以下に示す（表２）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
なお（表２）における記号は以下の置換基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
２８）式（ＸＩＩＩ）で表され、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ７がフッ素原子であり、環Ａ及びＥが以下に示す（表３）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
なお（表３）の記号は以下の置換基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
２９）式（ＸＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 で表され、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ７がフッ素原子であり、環Ａ及びＥが上記に示す（表１）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
３０）式（ＸＩＶ）で表され、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ７がフッ素原子であり、環Ａ及びＥが上記に示す（表２）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
３１）式（ＸＩＶ）で表され、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ７がフッ素原子であり、環Ａ及びＥが上記に示す（表３）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
３２）式（ＸＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 で表され、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ７がフッ素原子であり、環Ａ及びＥが上記に示す（表１）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
３３）式（ＸＶ）で表され、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ７がフッ素原子であり、環Ａ及びＥが上記に示す（表２）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
３４）式（ＸＶ）で表され、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ７がフッ素原子であり、環Ａ及びＥが上記に示す（表３）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
３５）式（ＸＶＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 で表され、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ７がフッ素原子であり、環Ａ及びＥが上記に示す（表１）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
３６）式（ＸＶＩ）で表され、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ７がフッ素原子であり、環Ａ及びＥが上記に示す（表２）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
３７）式（ＸＶＩ）で表され、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ７がフッ素原子であり、環Ａ及びＥが上記に示す（表３）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
３８）Ｒ２がエチル基である上記２６）乃至３７）のいずれか一項に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
３９）Ｒ７がメチル基である上記２６）乃至３８）のいずれか一項に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
４０）
１）乃至３９）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＧＰＲ１１９活性化剤。
４１）
１）乃至３９）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＧＰＲ１１９活性化作用が有効な疾患の予防、治療又は／及び改善薬。
４２）
１）乃至３９）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する糖尿病治療薬。
４３）
１）乃至３９）のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
　本発明には、本発明の式（Ｉ）で示される化合物が、例えば環内、環外を問わずそれらの互変異性、幾何異性を経由して存在することに加えて、その混合物或いはそれぞれの異性体の混合物として存在することも含む。又、不斉中心が存在する場合、或いは異性化の結果、不斉中心が生じる場合はそれぞれの光学異性体及び任意の比率の混合物として存在することも含む。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含んだものも含む。例えば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、例えば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物又はそれらの製薬上許容される塩は、製造条件により任意の結晶形として存在することができ、任意の水和物として存在することができるが、これら結晶形や水和物及びそれらの混合物も本発明の範囲に含有される。またアセトン、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノールなどの有機溶媒を含む溶媒和物として存在することもあるが、これらの形態はいずれも本発明の範囲に含有される。
　本発明には、本発明の式（Ｉ）の医薬的に許容され得る塩も含む。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、必要に応じて医薬的に許容され得る塩に変換することも、又は生成した塩から遊離させることもできる。本発明の医薬的に許容され得る塩としては、例えば、
アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、
アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウムなど）、
アンモニウム、
有機塩基、
アミノ酸、
無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸など）又は
有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸など）との塩が挙げられる。
　本発明には、本発明の式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグも含む。
　プロドラッグとは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する医薬品化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理的条件下のインビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）において分解され薬理学的に活性な医薬品化合物へと誘導される化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばデザイン　オブ　プロドラッグス（エルゼビア、アムステルダム　１９８５）(Design of Prodrugs (Elsevier, Amsterdam 1985)）に記載されている。本発明の場合、水酸基を有する場合は、その化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物又は適当なハロアルコキシカルボニル化合物とを反応させることによって製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましい構造としては－Ｏ－ＣＯＣ２Ｈ５、－Ｏ－ＣＯ（ｔ－Ｂｕ）、－Ｏ－ＣＯＣ１５Ｈ３１、－Ｏ－ＣＯ(ｍ－ＣＯ２Ｎａ－Ｐｈ)、－Ｏ－ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｎａ、－ＯＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、－Ｏ－ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２又は－Ｏ－ＣＨ２ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３などがあげられる。本発明を形成する化合物が－ＮＨ－基を有する場合は、－ＮＨ－基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物、適当な混合酸無水物又は適当なハロアルコキシカルボニル化合物とを反応させることにより製造されるプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましい構造としては、－Ｎ－ＣＯ(ＣＨ２)２０ＯＣＨ３、－Ｎ－ＣＯＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ３、－Ｎ－ＣＨ２Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＣＨ３等が挙げられる。
　本発明化合物を有効成分として含有する医薬の投与方法の具体例としては、経口投与、直腸投与、経皮吸収又は注射が挙げられる。
　本発明化合物を有効成分として含有する医薬の剤形の具体例としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤又はシロップ剤が挙げられる。
　本剤は１個の治療剤として、又は他の治療剤との混合物として投与できる。
　それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は、薬理的、製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤などの添加物を使用することができる。
　経口用液剤は、水性若しくは油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤或いは乳化剤のような通常の添加剤を含むことができる。
　直腸内投与する場合は座剤として投与することができる。坐剤はカカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤として、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤などを加えることができる。
　注射剤は、水性若しくは用時溶解型剤形を構成しうる注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコールなどの溶解剤又は溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤などの製剤成分が使用される。
　本発明の薬剤をヒトに投与する場合は、その投与量を患者の年齢、状態により決定するが通常成人の場合、経口剤又は直腸内投与では０．１～１０００ｍｇ/ヒト/日程度、注射剤で０．０５ｍｇ～５００ｍｇ/ヒト/日程度である。これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状にあわせて決定されるものである。
　ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳類を本発明の方法により治療することができる。例えば、それだけに限らないが、ウシ（ｃｏｗ）、ヒツジ（ｓｈｅｅｐ）、ヤギ、ウマ（ｈｏｒｓｅ）、イヌ（ｄｏｇ）、ネコ（ｃａｔ）、テンジクネズミ、又は他のウシ（ｂｏｖｉｎｅ）、ヒツジ（ｏｖｉｎｅ）、ウマ（ｅｑｕｉｎｅ）、イヌ（ｃａｎｉｎｅ）、ネコ（ｆｅｌｉｎｅ）、マウスなどの齧歯類の種を含めた哺乳類を治療することができる。また、本方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）などの他の種においても実行することができる。
　本発明を使用する場面としては、ＧＰＲ１１９の活性化が関与する疾患、例えば糖尿病などの疾患を予防、治療又は／及び改善する場面が挙げられる。この場合の糖尿病とは１型糖尿病、２型糖尿病、遺伝性など特定の原因によるその他の糖尿病を包含する。その他、ＧＰＲ１１９の調節が関連する疾患の例には、糖尿病に関連した微小血管性合併症、糖尿病に関連した大血管性合併症、循環器疾患、代謝疾患症候群（及びその部分状態）、肥満症、脂質異常症、動脈硬化、腎障害、神経障害、網膜症、創傷治癒の遅延、脳卒中、脳梗塞、高血圧症、骨疾患、血管障害、認知障害、痴呆、及び精神疾患が挙げられる。その他、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病などの胃腸疾患においても有益である。更に膵β細胞保護作用を示すことから、膵島移植後の安定化にも寄与できる。
　本発明を使用する場面としては、以上に示す疾患を予防、治療又は／及び改善する場面が想定されるが、これらに限定されることはない。
　本発明化合物は、以下に示す方法によって合成することができるが、下記合成法は一般的合成法例を示すものであり、合成法を限定するものではない。
　本発明化合物は、通常は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）などにより精製することが可能であり、必要に応じては再結晶や溶媒による洗浄により高純度のものを得ることができる。
　本発明化合物の一般的な合成方法の記載における酸としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸、硫酸、塩酸等の無機酸が挙げられる。
　本発明化合物の一般的な合成方法の記載における塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムアミド、ナトリウムエトキシド、ｔ－ブトキシカリウム、ｔ－ブトキシナトリウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属塩類、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピロリジン、Ｎ－メチルピペリジン、ジアザビシクロウンデセン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジンなどのアミン類、ヘキサメチルジシラザンによって代表されるシラン系試薬、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムが挙げられる。
　本発明化合物の一般的な合成方法の記載における溶媒とは、当該反応条件下にて安定であり、かつ、不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、例えば、ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、エチレングリコールによって代表されるアルコール系溶媒、水が挙げられる。又、上記溶媒を任意に混合した条件や無溶媒の条件で反応を行うこともできる。
　本発明化合物の一般的な合成方法における反応温度は、－７８℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択することができ、本合成方法は減圧下、常圧下、加圧下、マイクロウェーブ照射下等で実施することができる。
　以下に示す本発明化合物の一般的合成法の中で、各工程おける中間体および最終生成物の一般式が示されるが、それらの中間体および最終生成物にはそれらの前駆体も含まれる。ここにおいて前駆体とは、必要に応じて、加水分解、脱保護、還元、酸化、アルキル化などを行うことにより目的物に誘導可能な化合物のことを意味し、例えば化合物を有機合成化学上許容な保護基で保護したものが含まれる。保護及び脱保護は、一般的に知られている保護・脱保護反応（例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス第４版（Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン　ワイリー　アンド　サンズ　インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.)（2006年）など参照）を行うことにより実施することができる。
加水分解、還元、酸化は、一般的に知られている官能基変換法（例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第2版（Comprehensive Organic Transformations, Second Edition）、ラロック（R.C.Larock）著、ワイリー－ブイシーエイチ（Wiley-VCH)（1999年）など参照）を行うことにより実施することができる。
　以下に示す一般的合成方法において、各試薬および各原料化合物は、原料化合物のうちの一つの化合物を基準として、等モル量又は過剰モル量を適宜用いることができる。
　式（Ｉ）で示される化合物は、例えば以下のスキーム１の合成法により合成することができる。（スキーム中、ＥはＣＯＮＲ３Ｒ４又はエステルを示し、エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル、ｔｅｒｔ－ブチルエステル及びベンジルエステル等が挙げられる。Ｘ１はハロゲン原子を示し、Ｌはハロゲン原子、メシラート又はトシラート等の脱離基を示す。その他の記号は前記定義に同じである。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　化合物１－（４）は、化合物１－（１）、化合物１－（２）、光延試薬及びホスフィン試薬を用いて合成することができる。光延試薬の例としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル及びアゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられ、ホスフィン試薬の例としては、トリフェニルホスフィン及びトリブチルホスフィン等が挙げられる。
　化合物１－（４）は化合物１－（１）と化合物１－（３）を用い、パラジウム触媒や銅触媒等の金属触媒及び／又は水素化ナトリウム等の塩基存在下、合成することもできる。
　化合物１－（４）は化合物１－（５）を経由して段階的に合成することもできる。Ｌがハロゲンの場合、化合物１－（５）は、化合物１－（１）とハロゲン化剤を用いて合成することができ、ハロゲン化剤の例としては塩化チオニル及び三臭化リン等が挙げられる。また、Ｌがメシラート及びトシラートの場合、化合物１－（１）、塩基及びスルホニル化剤を用いて合成することができ、塩基の例としてはピリジン及びトリエチルアミン等、スルホニル化剤の例としてはメタンスルホニルクロリド及びｐ－トルエンスルホニルクロリド等が挙げられる。
　化合物１－（４）は、化合物１－（５）、塩基及び化合物１－（２）を用い、合成することができる。
　またＥがエステルの場合、加水分解及び脱水縮合を経て本発明化合物（Ｉ）に導くことができる。加水分解及び脱水縮合の例としては以下が挙げられる。
　化合物１－（６）は、化合物１－（４）から、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ性条件下で合成することができる。また、Ｅがｔｅｒｔ－ブチルエステルの場合、塩化水素又はトリフルオロ酢酸などの酸性条件下で合成することもでき、Ｅがベンジルエステルの場合、接触水素化で合成することもできる。
　本発明化合物（Ｉ）は、化合物１－（６）、ＮＨＲ３Ｒ４及び脱水縮合剤を用いて合成できる。脱水縮合剤の例としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール及びカルボニルジイミダゾール等が挙げられる。その他の方法として、化合物１－（６）をオキザリルクロリドやチオニルクロリド等を用いて酸クロリドとし、ＮＨＲ３Ｒ４と反応させることで合成することができる。本反応を円滑に進行させる上で、酸若しくは塩基の存在下で反応を行うことが有効な場合がある。
（原料合成１）
　前述の化合物１－（１）のうち下記の２－（６）、２－（１０）及び２－（１１）で示される化合物は、例えば以下のスキーム２の合成法により合成することができる。（スキーム中、Ｒ５－Ｍは、有機ホウ素試薬、有機ケイ素試薬、有機亜鉛試薬、有機マグネシウム試薬及び有機銅試薬などの一般的によく知られたカップリング反応に用いられる有機金属試薬を示し、Ｘ２は塩素原子又は臭素原子を示し、その他の記号は前記定義に同じである。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　化合物２－（２）は、化合物２－（１）及び、水酸化ナトリウム又は炭酸カリウム等の塩基を用い、必要に応じて過酸化水素水存在下、合成することができる。
化合物２－（３）は、化合物２－（２）とクロロカルボニルスルフェニルクロリドを用い、合成することができる。
　化合物２－（５）は、化合物２－（３）と化合物２－（４）を用い、必要に応じてマイクロウェーブ照射下又はオートクレーブ中で合成することができる。
　化合物２－（６）は、化合物２－（５）と還元剤を用いるか、又は有機金属試薬を用いて合成することができる。還元剤の例としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム及びＣＢＳ還元剤等の一般的によく知られた還元剤が挙げられ、有機金属試薬の例としては、アルキルマグネシウムハライド及びトリアルキルアルミニウム等が挙げられる。
　化合物２－（６）は、化合物２－（８）を経由して合成することもできる。
　化合物２－（８）は、化合物２－（３）と化合物２－（７）を用い、必要に応じてマイクロウェーブ照射下又はオートクレーブ中で合成することができる。
化合物２－（６）は、化合物２－（８）、塩基及び化合物２－（９）を用い、合成することができる。塩基の例としては、ｎ－ブチルリチウム及びＬＤＡ等が挙げられる。
　化合物２－（１０）は、化合物２－（６）とハロゲン化剤を用い、合成することができる。ハロゲン化剤の例としては、Ｎ－クロロスクシンイミド及びＮ－ブロモスクシンイミド等が挙げられる。
　化合物２－（１１）は、化合物２－（１０）と有機金属試薬を用い、必要に応じて金属触媒及び／又は塩基存在下、合成することができる。有機金属試薬の種類としては、有機ホウ素試薬、有機ケイ素試薬、有機亜鉛試薬、有機マグネシウム試薬及び有機銅試薬等が挙げられ、例としてアルキルボロン酸、アルキルマグネシウムハライド、トリフルオロメチルトリメチルシラン、シアン化亜鉛（ＩＩ）及びシアン化銅（Ｉ）等が挙げられる。金属触媒の種類としては、パラジウム触媒、ニッケル触媒、銅触媒及び鉄触媒などが挙げられ、例としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）及び鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナートなどが挙げられる。
（原料合成２）
　前述の化合物１－（１）のうち、下記の３－（４）で示される化合物は、例えば以下のスキーム３の合成法により合成することができる。（スキーム中、記号は前記定義に同じである。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　化合物３－（２）は、化合物３－（１）とヒドロキシルアミンを用い、合成することができる。本反応を円滑に進行させる上で、酸若しくは塩基の存在下に反応を行うことが有効な場合がある。
　化合物３－（４）は、化合物３－（２）と化合物３－（３）及びハロゲン化剤を用い、合成することができる。ハロゲン化剤の例としては、Ｎ－クロロスクシンイミド及び次亜塩素酸ナトリウム等が挙げられる。
（原料合成３）
　前述の化合物１－（１）のうち下記の４－（８）で示される化合物は、例えば以下のスキーム４の合成法により合成することができる。（スキーム中、Ｐは保護基を示し、その他の記号は前記定義に同じである。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 　化合物４－（２）は、化合物４－（１）と有機金属試薬を用いて合成することができる。有機金属試薬の例としては、アルキルマグネシウムハライド及びトリアルキルアルミニウム等が挙げられる。
　化合物４－（３）は、化合物４－（２）と酸化剤を用い、合成することができる。酸化剤として酸化マンガンやデスマーチン試薬等、一般的によく知られた酸化剤が挙げられる。
　化合物４－（４）は、化合物４－（３）と脱保護試薬を用い、合成することができる。脱保護試薬は保護基Ｐの種類に応じて最適な試薬が選択されるが、前述の参考書に記載されているような一般的によく知られた方法が挙げられる。
化合物４－（７）は、化合物４－（４）と４－（５）、ピリジン等の塩基、酢酸銅（ＩＩ）等の銅触媒を用い、合成することができる。
　化合物４－（７）は、化合物４－（６）を用い、金属触媒及び／又は塩基存在下、合成することもできる。金属触媒の種類としては、パラジウム触媒や銅触媒等が挙げられる。
　化合物４－（８）は、化合物４－（７）と還元剤を用いるか、又は有機金属試薬を用いて合成することができる。還元剤の例としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム及びＣＢＳ還元剤等の一般的によく知られた還元剤が挙げられ、有機金属試薬の例としては、アルキルマグネシウムハライド及びトリアルキルアルミニウム等が挙げられる。
　その他の方法として、前述の化合物１－（４）のうち下記の５－（８）で示される化合物は、例えば以下のスキーム５の合成法により合成することができる。（スキーム中、Ｍは、ホウ素、スズ、ケイ素、亜鉛及びマグネシウムなどの一般的によく知られたカップリング反応に用いられる金属種を示し、その他の記号は前記定義に同じである。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　化合物５－（１）は、例えば、アール・エス・シー　アドヴァンシーズ　２０１４年　第４巻　７７３５－７７４８ページ（RSC Advances, 2014, 4, 7735-7748.）に記載の方法により合成することができる。
　化合物５－（２）は、化合物５－（１）と還元剤を用いて合成することができる。還元剤の例としては、水素化イソブチルアルミニウム等が挙げられる。
　化合物５－（３）は、化合物５－（２）と有機金属試薬を用いて合成することができる。有機金属試薬の例としては、アルキルリチウム、アルキルマグネシウムハライド及びトリアルキルアルミニウム等が挙げられる。
　化合物５－（６）は、化合物５－（３）、化合物５－（４）、光延試薬及びホスフィン試薬を用いて合成することができる。光延試薬の例としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル及びアゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられ、ホスフィン試薬の例としては、トリフェニルホスフィン及びトリブチルホスフィン等が挙げられる。
　化合物５－（６）は、化合物５－（３）、化合物５－（５）を用い、パラジウム触媒や銅触媒等の金属触媒及び／又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の塩基存在下、合成することもできる。
　化合物５－（８）は、化合物５－（６）と化合物５－（７）を用い、必要に応じて金属触媒及び／又は塩基存在下、合成することができる。金属触媒の種類としては、パラジウム触媒及びニッケル触媒などが挙げられ、例としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などが挙げられる。
　以下に参考合成例、合成例、評価例、製剤例を示し本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
なお、実施例中、NMRは核磁気共鳴スペクトルを、LC/MSは液体クロマトグラフィー／質量分析を、表中及び図中のExとの記載は合成例を、Structureは化学構造式を意味する。
　1H-NMRデータが記載してある場合には、300MHz（ＪＮＭ－ＥＣＰ３００；日本電子（ＪＥＯＬ）社製、又はＪＮＭ－ＥＣＸ３００；日本電子（ＪＥＯＬ）社製）で測定し、テトラメチルシランを内部標準としたシグナルの化学シフトδ（単位：ｐｐｍ）（分裂パターン、積分値）を表す。「s」はシングレット、「d」はダブレット、「t」はトリプレット、「q」はカルテット、「quint」はクインテット、「sextet」はセクステット、「septet」はセプテット、「dd」はダブレット・オブ・ダブレット、「m」はマルチプレット、「br」はブロード、「brs」はブロードシングレット、「J」はカップリング定数、「CDCl3」は重クロロホルム、「CD3OD」は重メタノール、「DMSO-d6」は重ジメチルスルホキシドを意味する。
　シリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製は、特に記述がない場合は、山善製Ｈｉ－Ｆｌａｓｈカラム、メルク製シリカゲル６０、富士シリシア化学製ＰＳＱ６０Ｂ又はバイオタージ製ＳＮＡＰカラムの何れかを用いた。
　シリカゲル薄層クロマトグラフィーでの精製は、特に記述がない場合は、メルク製ＰＬＣプレートを用いた。
　マイクロウェーブ反応装置はバイオタージ製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ　ｓｉｘｔｙを用いた。
　絶対配置が記載してある場合、その絶対配置は、既知化合物若しくは既知化合物から誘導されるもの、又は単結晶Ｘ線結晶構造解析（装置：SMART APEX II ULTRA（ブルカーエイエックスエス社）、X線：CuKa (50 kV, 24 mA)、測定温度：-50 ℃）により決定した。
　実施例の構造式中「＊」（アスタリスク）が記載されている場合、その絶対配置は未決定であるが、光学活性体であることを意味する。また、Isomer A及びIsomer B との記載は、それぞれの別の立体異性体であることを意味する。
　LC/MSは以下の条件で、ESI（エレクトロスプレーイオン化）法を用いて測定し、「ESI+」はESI正イオンモード、「ESI-」はESI負イオンモードを意味する。また「RT」は化合物の保持時間を意味し、「cond.」は条件を意味する。
　各クロマトグラフィー及び実験操作において、「数字/数字」は、特に記載のない限り各溶媒の体積比を意味する。
LC/MS cond.1：
装置：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　Ｈ　ＣＬＡＳＳ／ＳＱ　Ｄｅｔｅｃｔｏｒ　２
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ、２．１ × ５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
溶媒：
　　Ａ液：0.1%ギ酸水溶液
　　Ｂ液：0.1%ギ酸－アセトニトリル溶液
グラジエント条件：
　流速0.6 mL/min、Ａ液とＢ液の混合比を90/10で測定開始後、3分間で10/90に直線的に変えた。
その後0.7分間Ａ液とＢ液の混合比を10/90に固定した。
その後0.1分間でＡ液とＢ液の混合比を90/10、流速0.8 mL/minに直線的に変えた。
その後1分間Ａ液とＢ液の混合比を90/10に固定した。
検出波長：PDA (190-500 nm)
LC/MS cond.2：
装置：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ／Ｔｈｅｒｍｏ　ＬＴＱ　ＸＬ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
溶媒：
　　Ａ液：0.1%ギ酸水溶液
　　Ｂ液：0.1%ギ酸－アセトニトリル溶液
グラジエント条件：
　流速0.6 mL/min、Ａ液とＢ液の混合比を90/10に固定して測定開始し、0.5分後に2.5分間でＡ液とＢ液の混合比を10/90に直線的に変えた。
その後0.7分間Ａ液とＢ液の混合比を10/90に固定し、その後0.1分間でＡ液とＢ液の混合比を90/10、流速0.8 mL/minに直線的に変え、その後1分間固定した。
検出波長：PDA (190-399 nm)
LC/MS cond.3 ：
装置：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ／Ｔｈｅｒｍｏ　ＬＴＱ　ＸＬ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
溶媒：
　　Ａ液：0.1%ギ酸水溶液
　　Ｂ液：0.1%ギ酸－アセトニトリル溶液
グラジエント条件：
　流速0.6 mL/min、Ａ液とＢ液の混合比を80/20に固定して測定開始し、2.5分間でＡ液とＢ液の混合比を0/100に直線的に変えた。
その後1.2分間Ａ液とＢ液の混合比を0/100に固定し、その後0.1分間でＡ液とＢ液の混合比を80/20、流速0.8 mL/minに直線的に変え、その後1分間固定した。
検出波長：PDA (190-399 nm)
LC/MS cond.4 ：
装置：Ｗａｔｅｒｓ　ＵＰＬＣ－ＴＵＶ－ＥＬＳＤ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
溶媒：
　　Ａ液：0.1%ギ酸水溶液
　　Ｂ液：0.1%ギ酸－アセトニトリル溶液
グラジエント条件：
　流速0.6 mL/min、Ａ液とＢ液の混合比を90/10に固定して測定開始し、0.5分後に1.5分間でＡ液とＢ液の混合比を10/90に直線的に変えた。
その後0.8分間Ａ液とＢ液の混合比を10/90に固定し、その後0.1分間でＡ液とＢ液の混合比を90/10、流速0.8 mL/minに直線的に変え、その後1分間固定した。その後0.1分間で流速を0.6 mL/minに変えた。
検出波長：UV (254 nm)
参考合成例１
２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 （１）４－シアノ－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 　４－シアノ－２－フルオロ安息香酸（5.00 g, 30.3 mmol）のテトラヒドロフラン（25 mL）溶液に、室温で、ｔｅｒｔ－ブタノール（50 mL）とＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（370 mg, 3.03 mmol）を加え、６０℃で撹拌し、さらに反応混合物に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（13.2 g, 60.6 mmol）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物に２８％アンモニア水を加え、ヘキサンと酢酸エチルの１／１混合液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=20/1）で精製し、４－シアノ－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（6.94 g, 収率 定量的）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.59 (s, 9H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H).
（２）４－カルバモイル－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 　４－シアノ－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（6.00 g, 27.1 mmol）のジメチルスルホキシド（10 mL）溶液に、０℃で、炭酸カリウム（1.12 g, 8.14 mmol）と３０％過酸化水素水（3.8 mL）を加え、室温で５分間撹拌した。 反応混合物に水を加え、析出した固体をろ過した。得られた固体を２－プロパノールとトルエンの１／１混合液で完全溶解し、減圧下濃縮した。さらに酢酸エチルを加え完全溶解した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮することで４－カルバモイル－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（6.24 g, 収率 96%）を無色固体として得た。
MS (ESI+) : 240 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=1.90 min)
（３）２－フルオロ－４－（２－オキソ－１，３，４－オキサチアゾール－５－イル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 　４－カルバモイル－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（6.00 g, 25.1 mmol）のトルエン（100 mL）溶液に、室温で、１，４－ジオキサン（30 mL）と炭酸カリウム（10.4 g, 75.3 mmol）を加え１００℃で撹拌した。さらに反応混合物にクロロカルボニルスルフェニルクロリド（3.94 g, 30.1 mmol）を滴下し、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=100/0→90/10）で精製し、２－フルオロ－４－（２－オキソ－１，３，４－オキサチアゾール－５－イル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（5.29 g, 収率 71%）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.61 (s, 9H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.94-7.99 (m, 1H).
（４）４－（５－アセチルイソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　マイクロウェーブ合成用反応容器に２－フルオロ－４－（２－オキソ－１，３，４－オキサチアゾール－５－イル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（2.49 g, 8.38 mmol）、３－ブチン－２－オン（1.94 mL, 25.1 mmol）及びｏ－キシレン（15 mL）を封入し、マイクロウェーブ照射下１７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=100/0→85/15）で精製し、４－（５－アセチルイソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（723 mg, 収率 27%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 1.62 (s, 9H), 2.67 (s, 3H), 7.60-7.76 (m, 2H), 7.94-7.99 (m, 2H).
（５）４－（５－アセチルイソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（150 mg, 0.467 mmol）のテトラヒドロフラン（4.0 mL）溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（22.0 mg, 0.560 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮することで表題化合物の粗生成物（155 mg）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.61 (s, 9H), 1.68 (d, J = 6.6Hz, 3H), 2.25 (d, J = 5.1Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 7.44 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.92 (t, J = 7.2Hz, 1H).
参考合成例２
（Ｓ）－２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 （１）２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 　アルゴン雰囲気下、参考合成例１－（４）で得られた４－（５－アセチルイソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（250 mg, 0.779 mmol）と（Ｒ）－５，５－ジフェニル－２－メチル－３，４－プロパノ－１，３，２－オキサザボロリジン（21.5 mg, 0.0776 mmol）のジクロロメタン（5.0 mL）溶液に、０℃で、２Ｍジメチルスルフィドボランのテトラヒドロフラン溶液（584 μL, 1.17 mmol）を２時間かけて加え、０℃で１５時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=85/15→70/30）で精製し、２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（239 mg, 収率 95%, Ｓ体－光学純度51%ee）を橙色固体として得た。
（２）２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（239 mg, Ｓ体－光学純度51%ee）をキラルカラムにて光学分割を行った。以下に分取条件を示す。
・キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＦＬＡＳＨ（登録商標）　ＩＡ（内径30 mm, 長さ100 mm, 株式会社ダイセル）
・温度：室温
・流速：10 mL/min
・グラジエント条件：
0－10 min：ヘキサン/エタノール＝100/0
10－20 min：ヘキサン/エタノール＝100/0→95/5
20－170 min：ヘキサン/エタノール＝95/5
保持時間100－170 minの画分を濃縮することで、（Ｓ）－２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（155 mg, 収率 62%, 光学純度99%ee）を淡橙色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.61 (s, 9H), 1.68 (d, J = 6.6Hz, 3H), 2.25 (d, J = 5.1Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 7.44 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.92 (t, J = 7.2Hz, 1H).
参考合成例３
（Ｒ）－２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 　参考合成例２－（１）と同様の方法で得られた２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルをキラルカラムにて、参考合成例２－（２）と同一の条件で光学分割を行った。保持時間60－100 minの画分を濃縮することで、（Ｒ）－２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルを淡橙色固体（50.0 mg, 光学純度99%ee）として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.61 (s, 9H), 1.68 (d, J = 6.6Hz, 3H), 2.25 (d, J = 5.1Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 7.44 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.92 (t, J = 7.2Hz, 1H).
　なお、参考合成例２及び参考合成例３の光学純度は以下の分析条件により決定した。
・キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）　ＩＡ－３（内径4.6 mm, 長さ150 mm, 粒子径 3 μm, 株式会社ダイセル）
・温度：40℃
・流速：1.5 mL/min
・溶離液：ヘキサン/エタノール＝95/5
・検出波長：254 nm
・保持時間：12.07 min（参考合成例２）、 9.11 min（参考合成例３）
参考合成例４ 
２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシプロピル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 （１）３－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロフェニル］イソチアゾール－５－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 　マイクロウェーブ合成用反応容器に２－フルオロ－４－（２－オキソ－１，３，４－オキサチアゾール－５－イル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（2.00 g, 6.73 mmol）、プロピオル酸エチル（1.65 g, 16.8 mmol）及びｏ－キシレン（10 mL）を封入し、マイクロウェーブ照射下１７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣に、室温で、テトラヒドロフラン（10 mL）、ｔｅｒｔ－ブタノール（20 mL）及びＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（41.0 mg, 0.336 mmol）を加え、６０℃で撹拌し、さらに反応混合物に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（2.93 g, 13.4 mmol）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ヘキサンと酢酸エチルの１／１混合液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=100/0→90/10）で精製し、３－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロフェニル］イソチアゾール－５－カルボン酸エチル（864 mg, 収率 37%）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.62 (s, 9H), 4.44 (q, J = 7.2Hz, 2H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.96 (t, J = 8.9Hz, 1H), 8.12 (s, 1H).
（２）２－フルオロ－４－［５－（ヒドロキシメチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 　３－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロフェニル］イソチアゾール－５－カルボン酸エチル（646 mg, 1.84 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）とメタノール（7.0 mL）溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（209 mg, 5.52 mmol）を加え、０℃で６時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮することで２－フルオロ－４－［５－（ヒドロキシメチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの粗生成物（613 mg）を無色固体として得た。
MS (ESI+) : 310 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=2.42 min)
（３）２－フルオロ－４－（５－ホルミルイソチアゾール－３－イル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 　２－フルオロ－４－［５－（ヒドロキシメチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの粗生成物（613 mg）のジクロロメタン（15 mL）溶液に、炭酸カリウム（780 mg, 5.64 mmol）、ヨウ素（543 mg, 2.14 mmol）及び２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシル（30.0 mg, 0.197 mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=5/1）で精製し、２－フルオロ－４－（５－ホルミルイソチアゾール－３－イル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（362 mg, 収率 64%(2工程)）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.62 (s, 9H), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.90-8.01 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 10.16 (s, 1H).
MS (ESI-) : 324[M+H2O-H]-. (LC/MS cond.2, RT=2.83 min)
（４）２－フルオロ－４－（５－ホルミルイソチアゾール－３－イル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（360 mg, 1.17mmol）のジクロロメタン（6.0 mL）溶液に、０℃で、０．９５Ｍトリエチルアルミニウム－トルエン溶液（1.85 mL, 1.76 mmol）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と１Ｍ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=9/1→7/3）で精製し、表題化合物（160 mg, 収率 41%）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.06 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.61 (s, 9H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.25 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.05-5.10 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.92 (t, J = 7.2Hz, 1H).
MS (ESI+) : 338 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=2.70 min)
参考合成例５
２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソオキサゾール－３－イル］安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 （１）２－フルオロ－４－ホルミル安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 　２－フルオロ－４－ホルミル安息香酸（1.00 g, 5.98 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中55重量%分散物, 312 mg, 7.14 mmol）を加え、室温で２０分撹拌後、反応混合物にヨードメタン（1.69 g, 11.9 mmol）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=10/1→1/1）で精製し、２－フルオロ－４－ホルミル安息香酸メチル（820 mg, 収率 75%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.97 (s, 3H), 7.64 (dd, J = 10.1, 1.5Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.9, 1.5Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.7, 7.1Hz, 1H), 10.0 (s, 1H).
（２）２－フルオロ－４－［（ヒドロキシイミノ）メチル］安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 　２－フルオロ－４－ホルミル安息香酸メチル（200 mg, 1.10 mmol）のエタノール（2.0 mL）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（153 mg, 2.20 mmol）と酢酸ナトリウム（180 mg, 2.20 mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮することで２－フルオロ－４－［（ヒドロキシイミノ）メチル］安息香酸メチルの粗生成物（230 mg）を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.96 (s, 3H), 7.69 (dd, J = 10.3, 9.5Hz, 2H), 8.11 (t, J = 9.5Hz, 1H), 10.0 (s, 1H).
（３）窒素ガス雰囲気下、２－フルオロ－４－［（ヒドロキシイミノ）メチル］安息香酸メチルの粗生成物（217 mg, 1.10 mmol）のジクロロメタン（6.0 mL）溶液に、室温で、Ｎ－クロロこはく酸イミド（147 mg, 1.10 mmol）を加え、室温で１時間撹拌後、反応混合物に３－ブチン－２－オール（92.5 mg, 1.32 mmol）を加え、室温で３日、４５℃で４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1→1/1）で精製し、表題化合物（37 mg, 収率 13%(2工程)）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+) : 266 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=1.87 min)
参考合成例６
２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシプロピル）イソオキサゾール－３－イル］安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 　３－ブチン－２－オールを使用する代わりに１－ペンチン－３－オールを使用する以外は、実質的に参考合成例５－（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（48 mg, 収率 11%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.04 (t, J = 7.6Hz 3H), 1.80-2.10 (m, 2H), 2.94 (brs, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.80-4.90 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.50-7.68 (m, 2H), 7.91-8.08(m, 1H).
参考合成例７
｛３－フルオロ－４－［（２，２，３，３，９，９，１０，１０－オクタメチル－４，８－ジオキサ－３，９－ジシラウンデカン－６－イル）カルバモイル］フェニル｝ボロン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 　窒素ガス雰囲気下、４－カルボキシ－３－フルオロベンゼンボロン酸（1.18 g, 6.42 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（35 mL）溶液に、室温で、２，２，３，３，９，９，１０，１０－オクタメチル－４，８－ジオキサ－３，９－ジシラウンデカン－６－アミン（3.07 g, 9.62 mmol）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（1.47 g, 7.68 mmol）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（865 mg, 6.40 mmol）を順次加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで１回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=3/2）で精製し、表題化合物（1.43 g, 収率 46%）を無色無定形物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.00 (d, J = 2.5Hz, 12H), 0.83 (s, 18H), 3.52-3.63 (m, 2H), 3.75-3.84 (m, 2H), 4.13 (brs, 1H), 7.34-7.63 (m, 3H), 7.91-8.07 (m, 1H).
参考合成例８
６－（５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリジン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 （１）５－［（４－メトキシベンジル）オキシ］ピコリノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 　４－メトキシベンジルアルコール（22.7 g, 164 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（250 mL）溶液に、室温で水素化ナトリウム（11.0 g, 274 mmol）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応混合物に５－ブロモ－２－シアノピリジン（25.0 g, 137 mmol）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、５－［（４－メトキシベンジル）オキシ］ピコリノニトリル（14.4 g, 収率 44%）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.83 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 6.79 (dd, J = 6.6, 2.1Hz, 2H), 7.26-7.35 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
MS (ESI+) : 241 [M+H]+., MS (ESI-) : 239 [M-H]-.(LC/MS cond.2, RT = 2.20 min)
（２）（Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシ－５－［（４－メトキシベンジル）オキシ］ピコリンイミドアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 　５－［（４－メトキシベンジル）オキシ］ピコリノニトリル（500 mg, 2.08 mmol）のエタノール（2.0 mL）溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液、382 μL, 6.24 mmol）を加え８０℃で２時間２０分撹拌した。反応混合物を冷却し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し（Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシ－５－［（４－メトキシベンジル）オキシ］ピコリンイミドアミドの粗生成物（425 mg, 収率 75%）を黄色固体として得た。
MS (ESI+) : 274 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT = 1.55 min)
（３）５－イソプロピル－３－｛５－［（４－メトキシベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 　（Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシ－５－［（４－メトキシベンジル）オキシ］ピコリンイミドアミド（425 mg, 1.56 mmol）のピリジン（2.13 mL）溶液に、室温でイソブチリルクロリド（180μL, 1.72 mmol）を加え、１００℃で２日間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=3/1）で精製し、５－イソプロピル－３－｛５－［（４－メトキシベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール（472 mg, 収率 95%）を無色固体として得た。
MS (ESI+) : 326 [M+H]+.(LC/MS cond.2, RT = 2.46 min)
（４）５－イソプロピル－３－｛５－［（４－メトキシベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール（472 mg, 1.45 mmol）のジクロロメタン（4.7 mL）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（944 μL）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=3/2→1/2）で精製し、表題化合物（208 mg, 収率 70%）を無色固体として得た 。
参考合成例９
１－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 （１）１－｛５－［（４－メトキシベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝－２－メチルプロパン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 　参考合成例８－（１）で得られた５－［（４－メトキシベンジル）オキシ］ピコリノニトリル（500 mg, 2.08 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、室温でイソプロピルマグネシウムブロミド（１５％テトラヒドロフラン溶液, 3.38 mL, 2.50 mmol）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=10/1→2/1）で精製し、１－｛５－［（４－メトキシベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝－２－メチルプロパン－１－オン（541 mg, 収率 91%）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+) : 286 [M+H]+., MS (ESI-) : 284 [M-H]-.(LC/MS cond.2, RT = 2.62 min)
（２）５－イソプロピル－３－｛５－［（４－メトキシベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾールを使用する代わりに１－｛５－［（４－メトキシベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝－２－メチルプロパン－１－オンを使用する以外は、実質的に参考合成例８－（４）と同様の反応を実施して、表題化合物（328 mg, 収率 定量的）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.20 (d, J = 6.9Hz, 6H), 4.00-4.20 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 8.7, 3.0Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.30 (d, J = 3.0Hz, 1H).
MS (ESI+) : 166 [M+H]+., MS (ESI-) : 164 [M-H]-.(LC/MS cond.2, RT = 1.46 min)
参考合成例１０
１－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 （１）１－｛５－［（４－メトキシベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝－２，２－ジメチルプロパン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 　参考合成例８－（１）で得られた５－［（４－メトキシベンジル）オキシ］ピコリノニトリル（500 mg, 2.08 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、室温でｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムブロミド（２Ｍジエチルエーテル溶液, 1.25 mL, 2.50 mmol）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=5/1→2/1）で精製し、１－｛５－［（４－メトキシベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（128 mg）を黄色固体として得た。
（２）５－イソプロピル－３－｛５－［（４－メトキシベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝－１，２，４－オキサジアゾールを使用する代わりに１－｛５－［（４－メトキシベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝－２，２－ジメチルプロパン－１－オンを使用する以外は、実質的に参考合成例８－（４）と同様の反応を実施して、表題化合物（41 mg, 収率 53%）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (s, 9H), 7.21 (dd, J = 8.7, 2.7Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.7Hz, 1H).
MS (ESI+) : 180 [M+]+., MS (ESI-) : 178 [M-H]-.(LC/MS cond.2, RT = 1.96 min)
参考合成例１１
２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 　参考合成例１－（４）で得られた４－（５－アセチルイソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（3.21 g, 10.0 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（454 mg, 12 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=2/1）で精製し、黄色油状物を得た。得られた黄色油状物にトリフルオロ酢酸（3.0 mL）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、減圧下濃縮し、表題化合物（2.02 g, 収率 76%）を黄色無定形物として得た。
MS (ESI+) : 268 [M+H]+., MS (ESI-) : 266 [M-H]-.(LC/MS cond.1, RT = 1.59 min)
参考合成例１２
Ｎ－｛（Ｓ）－１－アミノ－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－オキソプロパン－２－イル｝－２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 　参考合成例１１で得られた２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸（2.02 g, 7.56 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、（Ｓ）－２－アミノ－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパンアミド（1.98 g, 9.07 mmol, Synthesis, 45(10), 1300-1311; 2013に記載の方法に準じて合成）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.02 g, 7.56 mmol）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（2.90 g, 15.1 mmol）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=1/2）で精製し、表題化合物（2.20 g, 収率 62%）を無色固体として得た。
MS (ESI+) : 468 [M+H]+. (LC/MS cond.1, RT = 2.50 min)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.13 (d, J = 5.7Hz, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.65 (d, J = 6.6Hz, 3H), 3.35-3.42 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 9.9, 7.2Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 9.9, 3.6Hz, 1H), 4.65 (brs, 1H), 5.23-5.32 (m, 1H), 5.81 (brs, 1H), 6.60 (brs, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.65-7.80 (m, 3H), 8.50 (t, J = 8.1Hz, 1H).
参考合成例１３
（Ｓ）－２－アミノ－４－ヒドロキシブタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 　（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン塩酸塩（138 mg, 1.00 mmol）に、２８％アンモニア水（2.0 mL）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮した。得られた残渣に、エタノール（2.0 mL）加え、減圧下濃縮を３回繰り返し、表題化合物（118 mg, 収率 定量的）を無色無定形物として得た。
参考合成例１４
（Ｒ）－２－アミノ－４－ヒドロキシブタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 　（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン塩酸塩を使用する代わりに（Ｒ）－３－アミノピロリジン－２－オン塩酸塩（138 mg, 1.00 mmol）を使用する以外は、実質的に参考合成例１３と同様の反応を実施して、表題化合物（118 mg, 収率 定量的）を無色無定形物として得た。
参考合成例１５
（Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシブタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 　（Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン塩酸塩を使用する代わりに（Ｓ）－４－アミノジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン塩酸塩（138 mg, 1.00 mmol）を使用する以外は、実質的に参考合成例１３と同様の反応を実施して、表題化合物（119 mg, 収率 定量的）を無色無定形物として得た。
参考合成例１６
（Ｓ）－３－アミノ－４，４，４－トリフルオロブタン－１－オール塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 　（Ｓ）－３－アミノ－４，４，４－トリフルオロブタン酸エチル　（Ｄ）－（－）－酒石酸塩（340 mg, 1.00 mmol, Journal of Fluorine Chemistry, 131(4), 477-486; 2010に記載の方法に準じて合成）に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた無色油状物のテトラヒドロフラン（2.0 mL）溶液に、室温で水素化アルミニウムリチウム（75.9 mg, 2.00 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（2.0 mL）を加え、室温で３０分間撹拌した。さらに二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（218 mg, 1.00 mmol）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた無色油状物に４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液（1.0 mL）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、減圧下濃縮し、表題化合物（179 mg, 収率 定量的）を無色油状物として得た。
MS (ESI+) : 144 [M+H]+. (LC/MS cond.1, RT = 1.72 min)
参考合成例１７
（Ｒ）－３－アミノ－４，４，４－トリフルオロブタン－１－オール塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 　（Ｓ）－３－アミノ－４，４，４－トリフルオロブタン酸エチル　（Ｄ）－（－）－酒石酸塩を使用する代わりに（Ｒ）－３－アミノ－４，４，４－トリフルオロブタン酸エチル　（Ｌ）－（＋）－酒石酸塩（340 mg, 1.00 mmol, Journal of Fluorine Chemistry, 131(4), 477-486; 2010に記載の方法に準じて合成）を使用する以外は、実質的に参考合成例１６と同様の反応を実施して、表題化合物（178 mg, 収率 定量的）を無色油状物として得た。
MS (ESI+) : 144 [M+H]+. (LC/MS cond.1, RT = 1.72 min)
参考合成例１８
（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 　Ｌ－セリンメチルエステル塩酸塩（311 mg, 2.00 mmol）に、１２Ｍメチルアミン－メタノール溶液（2.0 mL）を加え、室温で４８時間撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、表題化合物（236 mg, 収率 定量的）を無色油状物として得た。
参考合成例１９
Ｎ－シクロプロピル－５－ヒドロキシピコリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 　５－ヒドロキシピリジン－２－カルボン酸（1.0 g, 7.19 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、シクロプロピルアミン（758 μL, 10.8 mmol）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（972 mg, 7.19 mmol）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（2.76 g, 14.4 mmol）及びトリエチルアミン（5.02 mL, 36.0 mmol）を加え、室温で３日間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=9/1→酢酸エチル）で精製し、表題化合物（966 mg, 収率 75%）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.50-0.80 (m, 4H), 2.75-2.90 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 8.6, 3.0Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.0Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.1Hz, 1H), 10.5 (s, 1H).
参考合成例２０
シクロプロピル（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 　３－フルオロ－４－ヒドロキシ ベンゾニトリル（200 mg, 1.46 mmol）のテトラヒドロフラン（2.0 mL）溶液に、０℃でシクロプロピルマグネシウムブロミド（０．７Ｍテトラヒドロフラン溶液, 5.0 mL, 3.5 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、さらに水相に１Ｍ塩化水素水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=2/1）で精製し、表題化合物（133 mg, 収率 50%）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.98-1.09 (m, 2H), 1.19-1.28 (m, 2H), 2.53-2.64 (m, 1H), 6.41 (d, J = 3.7Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.5Hz, 1H), 7.73-7.82 (m, 2H).
MS (ESI+) : 181 [M+H]+., MS (ESI-) : 192 [M-H]-.(LC/MS cond.2, RT = 1.69 min)
参考合成例２１
５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 　５－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン（2.04 g, 7.97 mmol, 国際公開第２０１０／０４２６４２号に記載の方法に準じて合成）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ジクロロメタン付加体（325 mg, 0.398 mmol）、ビス（ピナコラート）ジボロン（2.22 g, 8.76 mmol）及び酢酸カリウム（2.35 g, 23.9 mmol）の１，４－ジオキサン（28 mL）溶液を、アルゴン雰囲気下、１００℃で３０分間撹拌した。反応後、酢酸エチルを加え、セライトろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=5/1）で精製し、表題化合物（2.41 g, 収率 100%）を無色固体として得た。
MS (ESI+) : 304 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=2.85 min)
参考合成例２２
６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 　参考合成例２１で得られた５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン（2.41 g, 7.97 mmol）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液に、室温で１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（8 mL）を加え、０℃で３０％過酸化水素水（2.5 mL）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に０℃で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=3/1→2/1）で精製し、表題化合物（1.52 g, 収率 98%）を無色固体として得た。
MS (ESI+) : 194 [M+H]+., MS (ESI-) : 192 [M-H]-.(LC/MS cond.1, RT=1.78 min)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.68 (q, J = 8.7Hz, 2H), 4.84 (s, 1H), 6.78 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.0, 3.0Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4Hz, 1H).
参考合成例２３
２－（シクロプロピルメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 　５－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジンを使用する代わりに５－ブロモ－２－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン（18.9 g, 82.9 mmol, 国際公開第２０１０／０５０４４５号に記載の方法に準じて合成）を使用する以外は、実質的に参考合成例２１と同様の反応を実施して、表題化合物（22.3 g, 収率 98%）を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+) : 276 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=2.80 min)
参考合成例２４
６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 　５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジンを使用する代わりに参考合成例２３で得られた２－（シクロプロピルメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（22.3 g, 81.0 mmol）を使用する以外は、実質的に参考合成例２２と同様の反応を実施して、表題化合物（10.2 g, 収率 77%）を無色固体として得た。
MS (ESI+) : 166 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=1.48 min)
参考合成例２５
２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 　５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジンを使用する代わりに５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン（304 mg, 1.00 mmol, 国際公開第２０１３／０８６３９７号に記載の方法に準じて合成）を使用する以外は、実質的に参考合成例２２と同様の反応を実施して、表題化合物（178 mg, 収率 91%）を無色固体として得た。
MS (ESI+) : 195 [M+H]+., MS (ESI-) : 193 [M-H]-.(LC/MS cond.1, RT=1.39 min)
参考合成例２６
（Ｒ）－２－フルオロ－４－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 　参考合成例２で得られた（Ｓ）－２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（323 mg, 1.00 mmol）、トリフェニルホスフィン（262 mg, 1.00 mmol）及び参考合成例２２で得られた６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－オール（193 mg, 1.00 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（202 mg, 1.00 mmol）を０℃で加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝5/1）で精製し、黄色固体を得た。得られた黄色固体にトリフルオロ酢酸（1.0 mL）を加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=1/0→5/1）で精製した。得られた固体をメタノール／水で再結晶し、表題化合物（134 mg, 収率 30%）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.81 (d, J = 6.3Hz, 3H), 4.68 (q, J = 8.4Hz, 2H), 5.65 (q, J = 6.3Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.26-7.35 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.77-7.85 (m, 3H), 8.11 (t, J=7.8Hz, 1H).
MS (ESI+) : 443 [M+H]+., MS (ESI-) : 441 [M-H]-. (LC/MS cond.1, RT = 2.80 min)
参考合成例２７
（Ｒ）－４－［５－（１－｛［５－（シクロプロパンカルボニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 （１）（Ｒ）－４－（５－｛１－［（５－シアノピラジン－２－イル）オキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 　参考合成例３で得られた（Ｒ）－２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（700 mg, 2.16 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に氷冷下、カリウムｔ－ブトキシド（242 mg, 2.16 mmol）を加え、氷冷下３０分間撹拌した。反応混合物に２－クロロ－５－シアノピリジン（301 mg, 2.16 mmol）を加え、さらに氷冷下１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝19/1→2/1）で精製し、（Ｒ）－４－（５－｛１－［（５－シアノピラジン－２－イル）オキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（210 mg, 収率 23%）を無色固体として得た。
MS (ESI+) : 427 [M+H]+., MS (ESI-) : 425 [M-H]-. (LC/MS cond.2, RT = 3.05 min)
（２）（Ｒ）－４－［５－（１－｛［５－（シクロプロパンカルボニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 　（Ｒ）－４－（５－｛１－［（５－シアノピラジン－２－イル）オキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（210 mg, 0.492 mmol）のテトラヒドロフラン（6.0 mL）溶液に－７８℃で、０．７Ｍシクロプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（2.11 mL, 1.48 mmol）を滴下し、－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸を加え室温まで温度を上げた後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝95/5→80/20）で精製し、（Ｒ）－４－［５－（１－｛［５－（シクロプロパンカルボニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（190 mg, 収率 82%）を無色無定形物として得た。
MS (ESI+) : 470 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT = 3.30 min)
（３）（Ｒ）－４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用する代わりに（Ｒ）－４－［５－（１－｛［５－（シクロプロパンカルボニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用する以外は、実質的に合成例１５－（２）と同様の反応を実施して、表題化合物（166 mg, 収率 99%）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.05-1.15 (m, 4H), 1.85 (d, J = 6.3Hz, 3H), 3.27-3.32 (m, 1H), 6.69 (q, J = 6.3Hz, 1H), 7.92-7.97 (m, 3H), 8.21 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.2Hz, 1H), 8.77 (d, J = 1.2Hz, 1H).
MS (ESI+) : 414 [M+H]+., MS (ESI-) : 412 [M-H]-. (LC/MS cond.2, RT = 2.54 min)
参考合成例２８
２－フルオロ－４－［５－（１－｛［５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 （１）４－（５－｛１－［（５－ブロモピラジン－２－イル）オキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 　参考合成例１で得られた２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（97.0 mg, 0.300 mmol）のテトラヒドロフラン（0.10 mL）溶液に、－７８℃でカリウムｔ－ブトキシド（33.7 mg, 0.300 mmol）及び２，５－ジブロモピラジン（238 mg, 0.300 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化ナトリウム水溶液水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝5/1）で精製し、４－（５－｛１－［（５－ブロモピラジン－２－イル）オキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（96.5 mg, 収率 67%）を無色固体として得た。
MS (ESI+) : 480, 482 [M+H]+. (LC/MS cond.1, RT = 3.56 min)
（２）２－フルオロ－４－［５－（１－｛［５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 　４－（５－｛１－［（５－ブロモピラジン－２－イル）オキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（96.5 mg, 0.200 mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（7.62 mg, 0.0400 mmol）、炭酸セシウム（91.2 mg, 0.280 mmol）及び２－オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（13.6 mg, 0.0800 mmol）の２，２，２－トリフルオロエタノール（0.10 mL）溶液を、８０℃で４８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=5/1）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=10/1）で精製し、２－フルオロ－４－［５－（１－｛［５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（3.60 mg, 収率 3.6%）を無色固体として得た。
MS (ESI+) : 500 [M+H]+. (LC/MS cond.1, RT = 3.61 min)
（３）２－フルオロ－４－［５－（１－｛［５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（3.60 mg, 0.00720 mmol）にトリフルオロ酢酸（1.0 mL）を加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、減圧下濃縮し、表題化合物の粗生成物（3.20 mg）を無色固体として得た。
MS (ESI+) : 443 [M+H]+., MS (ESI-) : 441 [M-H]-. (LC/MS cond.1, RT = 2.84 min)
参考合成例２９
（Ｒ）－４－［５－（１－｛［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 （１）（Ｒ）－４－［５－（１－｛［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 　参考合成例３で得られた（Ｓ）－２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（300 mg, 0.928 mmol）、トリフェニルホスフィン（291 mg, 1.11 mmol）及び参考合成例２４で得られた６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－オール（200 mg, 1.21 mmol）のテトラヒドロフラン（6.0 mL）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（220 μL, 1.11 mmol）を０℃で加え、０℃で３０分、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝6/1→3/1）で精製し、（Ｒ）－４－［５－（１－｛［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（489 mg, 収率 定量的）を黄色油状物として得た。
MS (ESI+) : 471 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT = 3.34 min)
（２）（Ｒ）－４－［５－（１－｛［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルのジクロロメタン（5.0 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（5.0 mL）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=10/1）で精製することで表題化合物（246 mg, 収率 64%）を淡褐色固体として得た。
MS (ESI+) : 415 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT = 2.63 min)
参考合成例３０
（Ｓ）－１－（３－クロロイソチアゾール－５－イル）エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 （１）３－クロロイソチアゾール－５－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 　３－クロロイソチアゾール－５－カルボニトリル（1.75 g, 12.1 mmol, RSC Advances, 2014,4,7735-7748に記載の方法に準じて合成）のジクロロメタン（30 mL）溶液に、－７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液（1.02 M， 14.2 mL, 14.5 mmol）を滴下し、－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ塩化水素水溶液（30 mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンを加え抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=90/10→70/30）で精製し、３－クロロイソチアゾール－５－カルバルデヒド（1.16 g, 収率 65%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.56 (s, 1H), 10.05 (s, 1H).
（２）１－（３－クロロイソチアゾール－５－イル）エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 　３－クロロイソチアゾール－５－カルバルデヒド（1.17 g, 7.93 mmol）のテトラヒドロフラン（25 mL）溶液に、－７８℃でメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（0.96 M， 9.91 mL, 9.52 mmol）を滴下し、－７８℃で３時間、室温で１５分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=95/5→70/30）で精製し、１－（３－クロロイソチアゾール－５－イル）エタノール（970 mg, 収率 75%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.62 (d, J = 6.8Hz, 3H), 2.37 (d, J = 5.7Hz, 1H), 5.22 (quin, J = 6.0Hz, 1H), 6.89 (s, 1H).
MS (ESI+) : 163 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT = 1.41 min)
（３）１－（３－クロロイソチアゾール－５－イル）エタノール（970 mg, 5.93 mmol）、ジメチルアミノピリジン（36 mg, 0.297 mmol）、トリエチルアミン（991 μL, 7.11 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、無水酢酸（678 μL, 7.11 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。
　得られた残渣（1.06 g）のイソプロピルエーテル（10 mL）溶液に、中性りん酸塩（10 mL）、リパーゼＰＬ（名糖産業株式会社製、1.00 g）を加え、４０℃で３時間撹拌した。反応混合物にエタノール（5.0 mL）を加え、セライトろ過し、ろ液を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、トリフェニルホスフィン（1.36 g, 5.17 mmol）、酢酸（887 μL, 15.5 mmol）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（1.02 mL, 5.17 mmol）を加え室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=100/0→80/20）で精製し、酢酸　（Ｓ）－１－（３－クロロイソチアゾール－５－イル）エチル（1.06 g, 収率 3工程87%, 97%ee）を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+) : 206 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT = 2.08 min)
なお、光学純度は以下の分析条件により決定した。
・キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）　ＩＡ－３（内径4.6 mm, 長さ150 mm, 粒子径 3 μm, 株式会社ダイセル）
・温度：40℃
・流速：1.5 mL/min
・溶離液：ヘキサン/メチルtert-ブチルエーテル＝90/10
・検出波長：254 nm
・保持時間：3.87 min（酢酸　（Ｒ）－１－（３－クロロイソチアゾール－５－イル）エチル）、 4.22 min（酢酸　（Ｓ）－１－（３－クロロイソチアゾール－５－イル）エチル）
（４）（Ｓ）－１－（３－クロロイソチアゾール－５－イル）エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 　酢酸　（Ｓ）－１－（３－クロロイソチアゾール－５－イル）エチル（1.06 g, 5.17 mmol）のメタノール（10 mL）溶液に、室温で炭酸カリウム（1.43 g, 10.3 mmol）、水（1.0 mL）を加え室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水及び飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮することで表題化合物（829 mg, 収率 98%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.62 (d, J = 6.8Hz, 3H), 2.37 (d, J = 5.7Hz, 1H), 5.22 (quin, J = 6.0Hz, 1H), 6.89 (s, 1H).
MS (ESI+) : 163 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT = 1.41 min)
参考合成例３１
３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピコリン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 （１）５－ブロモ－３－フルオロピコリン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 　５－ブロモ－３－フルオロピコリン酸（1.0 g, 4.54 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（55.5 mg, 0.454 mmol）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを０℃で加え、６０℃で２．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を０℃に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=10/1）で精製し、５－ブロモ－３－フルオロピコリン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（1.32 g, 収率 定量的）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.63 (s, 9H), 7.69-7.73 (m, 1H), 8.58-8.59 (m, 1H).
（２）５－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジンを使用する代わりに５－ブロモ－３－フルオロピコリン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（300 mg, 1.09 mmol）を使用する以外は、実質的に参考合成例２１と同様の反応を実施して、表題化合物（358 mg, 収率 定量的）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (s, 12H), 1.63 (s, 9H), 7.81-7.84 (m, 1H), 8.77 (s, 1H).
参考合成例３２
１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 （１）５－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 　５－ブロモ－７－アザインドール（300 mg, 1.52 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、室温で水素化ナトリウム（99.7 mg, 2.28 mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（329 μL, 2.28 mmol）、を加え、同温で３時間撹拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=10/1→5/1）で精製し、５－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（438 mg, 収率 定量的）を淡黄固体として得た。
MS (ESI+) : 279, 281 [M+H]+. (LC/MS cond.1, RT=2.56 min)
（２）５－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジンを使用する代わりに５－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（100 mg, 0.358 mmol）を使用する以外は、実質的に参考合成例２１及び２２と同様の反応を実施して、表題化合物（54.0 mg, 収率 2工程70%）を無色固体として得た。
MS (ESI+) : 217 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=1.64 min)
参考合成例３３
６－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ピリジン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 （１）５－ブロモ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 　２－アミノ－５－ブロモピリジン（300 mg, 1.73 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、室温で炭酸セシウム（677 mg, 2.28 mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（374 μL, 2.59 mmol）、を加え、室温で３０分、６０℃で１時間、１００℃で２時間撹拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=3/1→1/1）で精製し、５－ブロモ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－２－アミン（188 mg, 収率 43%）を黄色固体として得た。
MS (ESI+) : 255, 257 [M+H]+. (LC/MS cond.1, RT=2.23 min)
（２）５－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジンを使用する代わりに５－ブロモ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－２－アミン（95.0 mg, 0.372 mmol）を使用する以外は、実質的に参考合成例２１及び２２と同様の反応を実施して、表題化合物（31.0 mg, 収率 2工程43%）を黄色固体として得た。
MS (ESI+) : 193 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=0.51 min)
参考合成例３４
２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 　４－（ベンジルオキシ）－２－クロロピリジン（264 mg, 1.20 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、室温で水素化ナトリウム（524 mg, 12.0 mmol）、２，２，２－トリフルオロエタノール（862 μL, 12.0 mmol）を加え、室温で２時間、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣（807 mg）のメタノール溶液（10 mL）にパラジウム／炭素（80 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=10/1→5/1）で精製し、表題化合物（162 mg, 収率 2工程70%）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CH3OD) δ: 4.71-4.80 (m, 2H), 6.20 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 5.7, 2.1Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.7Hz, 1H).
参考合成例３５
３－クロロ－４－シクロプロポキシフェノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 　５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジンを使用する代わりに２－（３－クロロ－４－シクロプロポキシフェニル）－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン（国際公開第２０１１／０６８２１１号に記載の方法に準じて合成した。）を使用する以外は、実質的に参考合成例２２と同様の反応を実施して、表題化合物（118 mg, 収率 89%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.62-0.90 (m, 4H), 3.65 - 3.85 (m, 1 H), 4.90 - 5.30 (br, 1H), 6.71 (dd, J = 8.8, 3.0Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.0Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9Hz, 1H).
参考合成例３６
５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 （１）５－ブロモピリミジン－２－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 　５－ブロモピリミジン－２－カルボン酸（1.50 g, 7.39 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に、０℃で二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（4.19 g, 19.2 mmol）、及びＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（181 mg, 1.48 mmol）を加え、６０℃で６．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1→3/2）で精製し、５－ブロモピリミジン－２－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（1.15g, 収率 60%）を黄色固体として得た。
MS (ESI+) : 259 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=1.80 min)
（２）５－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジンを使用する代わりに５－ブロモピリミジン－２－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（200 mg, 0.772 mmol）を使用する以外は、実質的に参考合成例２１と同様の反応を実施して、表題化合物（154 mg, 収率 65%）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.37 (s, 12H), 1.68 (s, 9H), 9.14 (s, 2H).
参考合成例３７
４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－３－フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 （１）３－フルオロ－４－（２－オキソ－１，３，４－オキサチアゾール－５－イル）安息香酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 　４－シアノ－２－フルオロ安息香酸を使用する代わりに４－シアノ－３－フルオロ安息香酸（2.50 g, 15.1 mmol）を使用する以外は、実質的に参考合成例１－（１）～（３）と同様の反応を実施して、３－フルオロ－４－（２－オキソ－１，３，４－オキサチアゾール－５－イル）安息香酸　ｔｅｒｔ－ブチル（2.78 g 3工程 64%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61 (s, 9H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.93-7.98 (m, 1H).
（２）４－（５－アセチルイソチアゾール－３－イル）－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
 　２－フルオロ－４－（２－オキソ－１，３，４－オキサチアゾール－５－イル）安息香酸　ｔｅｒｔ－ブチルを使用する代わりに３－フルオロ－４－（２－オキソ－１，３，４－オキサチアゾール－５－イル）安息香酸　ｔｅｒｔ－ブチル（2.87 g, 9.65 mmol）を使用する以外は、実質的に参考合成例１－（４）と同様の反応を実施して、４－（５－アセチルイソチアゾール－３－イル）－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（1.49 g, 収率 48 %）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60 (s, 9H), 2.68 (s, 3H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 8.14 (d, J = 2.7Hz, 1H), 8.21 (t, J = 7.7Hz, 1H).
MS (ESI+) : 322 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT = 2.93 min)
（３）４－（５－アセチルイソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用する代わりに４－（５－アセチルイソチアゾール－３－イル）－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（200 mg, 0.622 mmol）を使用し、６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－オールを使用する代わりにシクロプロピル（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メタノン（国際公開第２０１３／１０８８００号に記載の方法に準じて合成した。）を使用する以外は、実質的に参考合成例１－（５）、参考合成例２６と同様の反応を実施して、表題化合物（172 mg, 収率 3工程65%）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.05-1.09 (m, 2H), 1.20-1.23 (m, 2H), 1.88 (d, J = 6.3Hz, 3H), 3.36-3.44 (m, 1H), 5.92 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.73 (d, J = 3.0Hz, 1H), 7.87-8.03 (m, 3H), 8.25 (t, J = 7.7Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.7Hz, 1H).
MS (ESI+) : 413 [M+H]+., MS (ESI-) : 411 [M-H]-. (LC/MS cond.2, RT = 2.50 min)
参考合成例３８ 
２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシプロピル）イソオキサゾール－３－イル］安息香酸メチル（光学活性体）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
 　参考合成例６で得られた２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシプロピル）イソオキサゾール－３－イル］安息香酸メチル（1.0 g, 3.58 mmol）を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）にて光学分割を行った。以下に分取条件を示す。
・装置：Waters 4280 Thar 80
・カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） AD（長さ250 mm、内径30 mm, 粒子径5 μm, 株式会社ダイセル）
・移動相：二酸化炭素／メタノール＝70／30
・流速：70 mL/min
・カラム温度：40℃
　保持時間の早い方の画分と保持時間の遅い方の画分をそれぞれ濃縮することで、２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシプロピル）イソオキサゾール－３－イル］安息香酸メチル（Isomer B, RT=3.66 min, 359 mg, 収率 35%, 光学純度 99.8%ee）を無色固体として、２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシプロピル）イソオキサゾール－３－イル］安息香酸メチル（Isomer A, RT=3.86 min, 302 mg, 収率 30%, 光学純度 96%ee）を無色固体としてそれぞれ得た。
　なお、光学純度は以下の分析条件により決定した。
・装置：Agilent 1260 （アジレントテクノロジー株式会社）
・カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） AD-3（長さ100 mm、内径4.6 mm, 粒子径3 μm, 株式会社ダイセル）
・移動相：A; 二酸化炭素, B; メタノール(0.05% ジエチルアミン)
・グラジエント条件：
0－4.5 min：A/B＝95/5→60/40
4.5－7.0 min：A/B＝60/40
7.0－8.0 min：A/B＝95/5
・流速：2.8 mL/min
・カラム温度：40℃
参考合成例３９ 
２－フルオロ－４－［４－（１－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（光学活性体）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
 　合成例８－（２）で得られた２－フルオロ－４－［４－（１－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（900 mg, 3.23 mmol）を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）にて光学分割を行った。以下に分取条件を示す。
・装置：SFC-MGII（メトラートレド株式会社）
・カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） AS （長さ250 mm 、内径30 mm, 粒子径5 μm, 株式会社ダイセル）
・移動相：二酸化炭素／２－プロパノール＝60／40
・流速：50 mL/min
・カラム温度：40℃
保持時間の早い方の画分と保持時間の遅い方の画分をそれぞれ濃縮することで、２－フルオロ－４－［４－（１－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（Isomer B, RT=5.01 min, 387 mg, 収率 43%, 光学純度 100%ee）を無色固体として、２－フルオロ－４－［４－（１－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（Isomer A, RT=6.48 min, 402 mg, 収率 45%, 光学純度 100%ee）を無色固体としてそれぞれ得た。
なお、光学純度は以下の分析条件により決定した。
・装置：Thar SFC （Waters社）
・カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）AS-H（長さ100 mm , 内径4.6 mm, 粒子径3 μm, 株式会社ダイセル）
・移動相：A; 二酸化炭素, B;２－プロパノール (0.05% ジエチルアミン)
・グラジエント条件：
0－4.5 min：A/B＝95/5→60/40
4.5－7.0 min：A/B＝60/40
7.0－8.0 min：A/B＝95/5
・流速：2.5 mL/min
・カラム温度：40℃
合成例１
４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－フルオロベンズアミド
（１）４－（５－アセチルイソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
 　参考合成例１－（４）で得られた４－（５－アセチルイソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（66.0 mg, 0.205 mmol）のジクロロメタン（3.0 mL）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（1.0 mL）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧下濃縮することで４－（５－アセチルイソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸の粗生成物を無色固体として得た。
（２）４－（５－アセチルイソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（２，２，３，３，９，９，１０，１０－オクタメチル－４，８－ジオキサ－３，９－ジシラウンデカン－６－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 　４－（５－アセチルイソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸の粗生成物のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、室温で、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（79.0 mg, 0.412 mmol）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（28.0 mg, 0.206 mmol）、トリエチルアミン（57.0 μL, 0.410 mmol）及び２，２，３，３，９，９，１０，１０－オクタメチル－４，８－ジオキサ－３，９－ジシラウンデカン－６－アミン（98.0 mg, 0.307 mmol）を順次加え、室温で１日撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=5/1）で精製し、４－（５－アセチルイソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（２，２，３，３，９，９，１０，１０－オクタメチル－４，８－ジオキサ－３，９－ジシラウンデカン－６－イル）ベンズアミド（122 mg）を淡黄色固体として得た。
MS(ESI+) : 567 [M+H]+. (LC/MS cond.3 , RT=3.09 min)
（３）２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］－Ｎ－（２，２，３，３，９，９，１０，１０－オクタメチル－４，８－ジオキサ－３，９－ジシラウンデカン－６－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 　４－（５－アセチルイソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（２，２，３，３，９，９，１０，１０－オクタメチル－４，８－ジオキサ－３，９－ジシラウンデカン－６－イル）ベンズアミド（122 mg）のテトラヒドロフラン（2.0 mL）溶液に、室温で、水素化ホウ素ナトリウム（10.0 mg, 0.264 mmol）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=78/22）で精製し、２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］－Ｎ－（２，２，３，３，９，９，１０，１０－オクタメチル－４，８－ジオキサ－３，９－ジシラウンデカン－６－イル）ベンズアミド（93.0 mg, 収率 80%(3工程)）を淡黄色油状物として得た。
MS(ESI+) : 569 [M+H]+. (LC/MS cond.3, RT=2.97 min)
（４）４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（２，２，３，３，９，９，１０，１０－オクタメチル－４，８－ジオキサ－３，９－ジシラウンデカン－６－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
 　アルゴン雰囲気下、２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］－Ｎ－（２，２，３，３，９，９，１０，１０－オクタメチル－４，８－ジオキサ－３，９－ジシラウンデカン－６－イル）ベンズアミド（93.0 mg, 0.163 mmol）、トリフェニルホスフィン（51.0 mg, 0.194 mmol）及びシクロプロピル（４－ヒドロキシフェニル）メタノン（26.0 mg, 0.160 mmol, 国際公開第２０１２／０５０１５１号に記載の方法に準じて合成した。）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、アゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（45.0 mg, 0.196 mmol）のテトラヒドロフラン（0.5 mL）溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1）で精製し、４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（２，２，３，３，９，９，１０，１０－オクタメチル－４，８－ジオキサ－３，９－ジシラウンデカン－６－イル）ベンズアミド（124 mg）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.08 (s, 12H), 0.91 (s, 18H), 0.98-1.02 (m, 2H), 1.20-1.22 (m, 2H), 1.82 (d, J = 6.6Hz, 3H), 2.60 (brs, 1H), 3.63-3.68 (m, 2H), 3.86-3.90 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 5.84 (q, J = 6.6Hz, 1H), 6.19 (brs, 1H), 7.00 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.99 (d, J = 9.0Hz, 2H), 8.19 (t, J = 8.9Hz, 1H).
（５）４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（２，２，３，３，９，９，１０，１０－オクタメチル－４，８－ジオキサ－３，９－ジシラウンデカン－６－イル）ベンズアミド（124 mg）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、室温で、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（417 μL, 0.417 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=20/1）で精製し、表題化合物（37.0 mg, 収率 47%(2工程)）を無色無定形物として得た。
合成例２
（Ｒ）－４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－フルオロベンズアミド
合成例３
（Ｓ）－４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－フルオロベンズアミド
　合成例１で得られた４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－フルオロベンズアミド（16 mg）をキラルカラムにて光学分割を行った。以下に分取条件を示す。
・キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）　ＩＥ（内径20 mm, 長さ250 mm, 株式会社ダイセル）
・検出波長：254 nm
・温度：40 ℃
・流速：12 mL/min
・グラジエント条件：
ヘキサンとエタノールの混合比を70/30で開始後、60分間で30/70に直線的に変えた。
　保持時間の早い画分を濃縮することで、（Ｒ）－４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－フルオロベンズアミド（1.33 mg, 光学純度99%ee）を無色固体として得た（合成例２）。
　また、保持時間の遅い画分を濃縮することで、（Ｓ）－４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－フルオロベンズアミド（0.71 mg, 光学純度99%ee）を無色固体として得た（合成例３）。
　なお、光学純度は以下の分析条件により決定した。
・キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）　ＩＥ（内径4.6 mm, 長さ150 mm, 粒子径 3 μm, 株式会社ダイセル）
・温度：40℃
・流速：1.5 mL/min
・グラジエント条件：
ヘキサンとエタノールの混合比を70/30で測定開始後、13分間で30/70に直線的に変えた。
その後7分間ヘキサンとエタノールの混合比を30/70に固定した。
・検出波長：254 nm
・保持時間：10.51 min（合成例２）、 10.95 min（合成例３）
合成例４
４－（４－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－フルオロベンズアミド
（１）４－（４－アセチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（２，２，３，３，９，９，１０，１０－オクタメチル－４，８－ジオキサ－３，９－ジシラウンデカン－６－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
 　アルゴン雰囲気下、１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタノン（25.3 mg, 0.230 mmol）のジクロロメタン（1.0 mL）溶液に、参考合成例７で得られた｛３－フルオロ－４－［（２，２，３，３，９，９，１０，１０－オクタメチル－４，８－ジオキサ－３，９－ジシラウンデカン－６－イル）カルバモイル］フェニル｝ボロン酸（223 mg, 0.459 mmol）、酢酸銅（ＩＩ）（62.7 mg, 0.345 mmol）及びピリジン（37.1 μL, 0.461 mmol）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=3/1）で精製し、４－（４－アセチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（２，２，３，３，９，９，１０，１０－オクタメチル－４，８－ジオキサ－３，９－ジシラウンデカン－６－イル）ベンズアミド（60.3 mg, 収率 48%）を無色無定形物として得た。
MS (ESI+) : 550 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=3.82 min)
（２）４－（５－アセチルイソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（２，２，３，３，９，９，１０，１０－オクタメチル－４，８－ジオキサ－３，９－ジシラウンデカン－６－イル）ベンズアミドを使用する代わりに、４－（４－アセチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（２，２，３，３，９，９，１０，１０－オクタメチル－４，８－ジオキサ－３，９－ジシラウンデカン－６－イル）ベンズアミド（60.3 mg, 0.110 mmol）を使用する以外は、実質的に合成例１－（３）～（５）と同様の反応を実施して、表題化合物（9.66 mg, 収率 32%(3工程)）を無色無定形物として得た。
合成例５
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール－３－イル）－２－フルオロベンズアミド
（１）４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
 　２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］－Ｎ－（２，２，３，３，９，９，１０，１０－オクタメチル－４，８－ジオキサ－３，９－ジシラウンデカン－６－イル）ベンズアミドを使用する代わりに、参考合成例５で得られた２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソオキサゾール－３－イル］安息香酸メチル（27.8 mg, 0.105 mmol）を使用する以外は、実質的に合成例１－（４）と同様の反応を実施して、４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸メチル（57.6 mg）を淡黄色固体として得た。
（２）４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 　４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸メチル（53.8 mg）の１，４－ジオキサン（1.5 mL）溶液に、室温で、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（525 μL）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１Ｍ塩酸を加え、ｐＨを４とした後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を減圧下濃縮し、４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸（31.0 mg, 収率57%(2工程)）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+) : 396 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=2.39 min)
（３）４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸（15.0 mg, 0.0379 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、Ｌ－セリンアミド塩酸塩（8.00 mg, 0.0569 mmol）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（5.10 mg, 0.0379 mmol）、トリエチルアミン（16.0 μL, 0.114 mmol）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（15.0 mg, 0.0759 mmol）を加え、室温で２日間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで３回抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝50/50→酢酸エチル/メタノール＝80/20）で精製し、表題化合物（13.7 mg, 収率 75%）を無色固体として得た。
合成例６
４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－フルオロベンズアミド
　Ｌ－セリンアミド塩酸塩を使用する代わりに２－アミノ－１，３－プロパンジオールを使用する以外は、実質的に合成例５－（３）と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色固体（6.00 mg, 収率 34%）として得た。
合成例７
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］プロピル｝イソオキサゾール－３－イル）－２－フルオロベンズアミド
　２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソオキサゾール－３－イル］安息香酸メチルを使用する代わりに参考例６で得られた２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシプロピル）イソオキサゾール－３－イル］安息香酸メチル（48.0 mg, 0.172 mmol）を使用する以外は、実質的に合成例５－（１）～（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（47.6 mg, 収率57%(3工程)）を無色固体として得た。
合成例８
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－４－（４－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－フルオロベンズアミド
（１）１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
 　１Ｈ－ピラゾール－４－カルボアルデヒド（961 mg, 10.0 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中55重量%分散物, 655 mg, 15.0 mmol）を加え、室温で３０分撹拌した。２－（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（1.95 mL, 11.0 mmol）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、飽和食塩水、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に、０℃でエチルマグネシウムブロミド（0.95Mテトラヒドロフラン溶液, 11.4 mmol, 12.0 mL）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣のクロロホルム（10 mL）溶液に、二酸化マンガン（4.34 g, 50.0 mmol）を加え、加熱還流下で６時間撹拌、室温で１２時間攪拌した。反応終了後、冷却し、セライトろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン（5.0 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（5.0 mL）を加え、加熱還流下で３時間撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン－１－オンを無色固体（938 mg, 収率 76%）として得た。
MS (ESI+) : 125 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=0.70 min)
（２）２－フルオロ－４－［４－（１－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
 　１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン－１－オン（938 mg, 7.55 mmol）のジクロロメタン（25 mL）溶液に、［４－（エトキシカルボニル）－３－フルオロフェニル］ボロン酸（2.52 g, 15.1 mmol）、酢酸銅（ＩＩ）（2.06 g, 11.3 mmol）及びピリジン（1.22 mL,　15.1 mmol）を加え、室温で６０時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝3/1）で精製した。得られた固体のメタノール（30 mL）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（285.6 mg, 7.55 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）で精製し、２－フルオロ－４－［４－（１－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（17.8 mg, 収率 0.8%）を無色固体として得た。
MS (ESI+) : 279 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=1.93 min)
（３）４－（４－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 　２－フルオロ－４－［４－（１－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（17.8 mg, 0.064 mmol）、トリフェニルホスフィン（16.8 mg, 0.0640 mmol）及びシクロプロピル（４－ヒドロキシフェニル）メタノン（10.4 mg, 0.0640 mmol, 国際公開第２０１２／０５０１５１号に記載の方法に準じて合成した。）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、室温で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（12.9 mg, 0.064 mmol）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝4/1）で精製し、無色固体を得た。得られた固体のエタノール（0.5 mL）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.5 mL）を加えて加熱還流下で１時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸（0.5 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮することで、４－（４－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－フルオロ安息香酸（26.1 mg）の粗生成物を無色固体として得た。
MS (ESI+): 409 [M+H]+., MS (ESI-) : 407 [M-H]-. (LC/MS cond.1, RT=2.57 min)
（４）Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－４－（４－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－フルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
 　４－（４－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－フルオロ安息香酸（26.1 mg）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、Ｌ－セリンアミド塩酸塩（10.8 mg, 0.0768 mmol）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（8.65 mg, 0.064 mmol）、トリエチルアミン（10.7 μL, 0.0768 mmol）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（24.5 mg, 0.128 mmol）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/２－プロパノール=10/1）で精製し、Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－４－（４－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－フルオロベンズアミド（12.7 mg, 収率40%(3工程)）を無色無定形物として得た。
（５）得られたＮ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－４－（４－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］プロピル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－フルオロベンズアミド（12.7 mg）をキラルカラムにて光学分割を行った。以下に分取条件を示す。
・キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）　ＩＡ（内径30 mm, 長さ100 mm, 粒子径 20 μm, 株式会社ダイセル）
・温度：室温
・流速：15 mL/min
・検出波長 280 nm
・グラジエント条件
0－40 min: ヘキサン/２－プロパノール＝35/65
40－80 min：ヘキサン/２－プロパノール＝10/90
保持時間28 minの画分を濃縮することで、表題化合物のうちの一方のジアステレオマーＡ（3.9 mg, 光学純度99%ee）を無色固体として得た。また、保持時間58 minの画分を濃縮することで、表題化合物のうちのもう一方のジアステレオマーＢ（合成例８）（4.5 mg, 光学純度99%ee）を無色固体として得た。
なお、光学純度は以下の分析条件により決定した。
・キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）　ＩＡ－３（内径4.6 mm, 長さ150 mm, 粒子径 3 μm,株式会社ダイセル）
・温度：40℃
・流速：1.5 mL/min
・溶離液：ヘキサン/２－プロパノール ＝30/70
・検出波長：280 nm
・保持時間：4.60 min（ジアステレオマーＡ）, 7.82 min（ジアステレオマーＢ(合成例８)）
合成例９
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロベンズアミド
（１）４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 　参考合成例１で得られた２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（55.0 mg, 0.170 mmol）、トリフェニルホスフィン（53.5 mg, 0.204 mmol）及びシクロプロピル（４－ヒドロキシフェニル）メタノン（27.6 mg, 0.173 mmol, 国際公開第２０１２／０５０１５１号に記載の方法に準じて合成した。）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、アゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（47.0 mg, 0.204 mmol）のテトラヒドロフラン（0.5 mL）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝100/0→95/5）で精製し、４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの粗生成物（100 mg）を黄色油状物として得た。
MS (ESI+) : 468 [M+H]+., MS (ESI-) : 466 [M-H]-. (LC/MS cond.2, RT=3.29 min)
（２）４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 　４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（105 mg, 0.225 mmol）の１，４－ジオキサン（1.0 mL）溶液に、室温で、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（900 μL）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物に１，４－ジオキサン（1.5 mL）を追加し、さらに室温で１５時間、５０℃で２時間、６５℃で５時間、７５℃で２時間、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下濃縮した。反応混合物に水及び１Ｍ塩酸を加えｐＨを３～４とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮することで４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸（83.2 mg, 収率 90%）を無色固体として得た。
MS (ESI+) : 412 [M+H]+., MS (ESI-) : 410 [M-H]-. (LC/MS cond.2, RT=2.52 min)
（３）４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸を使用する代わりに４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸（41.1 mg, 0.0999 mmol）を使用する以外は、実質的に合成例５－（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（33.0 mg, 収率 66%）を無色固体として得た。
合成例１０
４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－Ｎ－［（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－２－フルオロベンズアミド
　４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸を使用する代わりに合成例９－（２）で得られた４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸（40.7 mg, 0.0989 mmol）を使用し、Ｌ－セリンアミド塩酸塩を使用する代わりに（Ｓ）－３－アミノ－１，２－プロパンジオールを使用する以外は、実質的に合成例５－（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（28.8 mg, 収率 60%）を無色無定形物として得た。
合成例１１
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－４－（５－｛（Ｒ）－１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロベンズアミド
（１）（Ｒ）－４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
 　参考合成例２で得られた（Ｓ）－２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（60.0 mg, 0.186 mmol）、トリフェニルホスフィン（48.8 mg, 0.186 mmol）及びシクロプロピル（４－ヒドロキシフェニル）メタノン（30.2 mg, 0.186 mmol, 国際公開第２０１２／０５０１５１号に記載の方法に準じて合成した。）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（36.8 μL, 0.186 mmol）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝95/5→80/20）で精製し、（Ｒ）－４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（79.0 mg, 収率 91%）を無色無定形物として得た。
MS (ESI+) : 468 [M+H]+., MS (ESI-) : 466 [M-H]- (LC/MS cond.1, RT=3.51 min)
（２）（Ｒ）－４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
 　（Ｒ）－４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（79.0 mg, 0.169 mmol）のジクロロメタン（2.0 mL）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（1.0 mL）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、減圧下濃縮することで（Ｒ）－４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸粗生成物（85.5 mg）を得た。
MS (ESI+) : 412 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=2.54 min)
（３）４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソオキサゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸を使用する代わりに（Ｒ）－４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸粗生成物（85.5 mg）を使用する以外は、実質的に合成例５－（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（58.0 mg, 収率 66%（２工程）, 光学純度 96%ee）を無色固体として得た。
　なお、光学純度は以下の分析条件により決定した。
・キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）　ＩＡ－３（内径4.6 mm, 長さ150 mm, 粒子径 3 μm, 株式会社ダイセル）
・温度：40℃
・流速：1.5 mL/min
・溶離液：ヘキサン/２－プロパノール＝50/50
・検出波長：280 nm
・保持時間：6.07 min
合成例１２
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－４－（５－｛（Ｓ）－１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロベンズアミド
（１）（Ｓ）－４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
 　（Ｓ）－２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用する代わりに、参考合成例３で得られた（Ｒ）－２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（50.0 mg, 0.155 mmol）を使用する以外は、実質的に合成例１１－（１）と同様の反応を実施して（Ｓ）－４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（75.6 mg, 収率 定量的）を無色油状物として得た。
MS (ESI+) : 468 [M+H]+., MS (ESI-) : 466 [M-H]- (LC/MS cond.2, RT=3.29 min)
（２）（Ｒ）－４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用する代わりに（Ｓ）－４－（５－｛１－［４－（シクロプロパンカルボニル）フェノキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（75.6 mg, 0.162 mmol）を使用する以外は、実質的に合成例１１－（２）、（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（53.0 mg, 収率 70%(２工程), 光学純度 99%ee）を無色固体として得た。
　なお、光学純度は以下の分析条件により決定した。
・キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）　ＩＡ－３（内径4.6 mm, 長さ150 mm, 粒子径 3 μm, 株式会社ダイセル）
・温度：40℃
・流速：1.5 mL/min
・溶離液：ヘキサン/２－プロパノール＝50/50
・検出波長：280 nm
・保持時間：9.19 min
合成例１３
４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－２－フルオロベンズアミド
（１）４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
 　参考合成例２で得られた２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（117 mg, 0.362 mmol）、トリフェニルホスフィン（104 mg, 0.398 mmol）及びシクロプロピル（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メタノン（64.9 mg, 0.398 mmol, 国際公開第２０１３／１０８８００号に記載の方法に準じて合成した。）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（78.8 μL, 0.398 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝4/1）で精製し、４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（131 mg, 収率 77%）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+) : 469 [M+H]+. (LC/MS cond.1, RT=3.47 min)
（２）４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
 　４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（131 mg, 0.280 mmol）のエタノール（1.0 mL）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（1.0 ｍＬ）を加えて加熱還流下で２時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸（1.0 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮することで、４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸（115 mg, 収率 99%）を無色無定形物として得た。
MS (ESI+) : 413 [M+H]+., MS (ESI-) : 411 [M-H]-. (LC/MS cond.1, RT=2.56 min)
（３）４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸（57.6 mg, 0.140 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、２－アミノ－１，３－プロパンジオール（15.3 mg, 0.168 mmol）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（18.9 mg, 0.140 mmol）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（53.7 mg, 0.280 mmol）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/２－プロパノール=10/1）で精製し、表題化合物（56.5 mg, 収率 83%）を無色無定形物として得た。
合成例１４
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロベンズアミド
　合成例１３－（２）で得られた４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸（57.6 mg, 0.140 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、Ｌ－セリンアミド塩酸塩（23.5 mg, 0.168 mmol）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（18.9 mg, 0.140 mmol）、トリエチルアミン（23.4 μL, 0.168 mmol）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（53.7 mg, 0.280 mmol）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/２－プロパノール=7/1）で精製し、表題化合物（58.9 mg, 収率 84%）を無色無定形物として得た。
合成例１５
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－４－［５－（（Ｒ）－１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロベンズアミド
（１）（Ｒ）－４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
 　２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに、参考合成例２で得られた（Ｓ）－２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（65.0 mg, 0.201 mmol）を使用する以外は、実質的に合成例１３－（１）と同様の反応を実施して（Ｒ）－４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（80.0 mg, 収率 85%）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+) : 469 [M+H]+. (LC/MS cond.1, RT=3.47 min)
（２）（Ｒ）－４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
 　（Ｒ）－４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（80.0 mg, 0.171 mmol）のジクロロメタン（1.0 mL）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（1.0 mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、トルエンを加え、減圧下濃縮することで（Ｒ）－４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸の粗生成物（74.0 mg）を得た。
MS (ESI+) : 413 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=2.47 min)
（３）４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸の代わりに、（Ｒ）－４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸（74.0 mg）を使用する以外は、実質的に合成例１４と同様の反応を実施して、表題化合物（74.6 mg, 収率52%(2工程), 光学純度 99%ee）を無色固体として得た。
　なお、光学純度は以下の分析条件により決定した。
・キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）　ＩＡ－３（内径4.6 mm, 長さ150 mm, 粒子径 3 μm, 株式会社ダイセル）
・温度：40℃
・流速：1.5 mL/min
・グラジエント条件：
ヘキサンとエタノールの混合比を60/40で測定開始後、13分間で10/90に直線的に変えた。
・検出波長：254 nm
・保持時間：6.43 min
合成例１６
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロベンズアミド
（１）４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
 　２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに、参考合成例４で得られた２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシプロピル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（95.8 mg, 0.284 mmol）を使用する以外は、実質的に合成例１３－（１）と同様の反応を実施して、４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（125 mg, 収率 91%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.02-1.28 (m, 7H), 1.61 (s, 9H), 2.07-2.26 (m, 2H), 3.37-3.45 (m, 1H), 5.63 (t, J = 6.6Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.0, 2.7Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.93 (t, J = 8.1Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.7Hz, 1H).
MS (ESI+) : 483 [M+H]+. (LC/MS cond.1, RT=3.58 min)
（２）４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
 　４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに、４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（53.0 mg, 0.110 mmol）を用いる以外は、実質的に合成例１３－（２）と同様の反応を実施して、４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸の粗生成物（61.0 mg）を黄色油状物として得た。
MS (ESI+) : 427 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=2.64 min)
（３）４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸の代わりに、４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸を用いる以外は、実質的に合成例１４と同様の反応を実施して、表題化合物（21.0 mg, 収率 37%(2工程)）を無色固体として得た。
合成例１７
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－２－フルオロ－４－［５－（｛Ｒ｝－１－｛［６－（５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ベンズアミド
（１）（Ｒ）－２－フルオロ－４－［５－（１－｛［６－（５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸－ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
 　参考合成例２で得られた（Ｓ）－２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（50.0 mg, 0.155 mmol）のテトラヒドロフラン（2.0 mL）溶液に、参考合成例８で得られた６－（５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリジン－３－オール（38.2 mg, 0.186 mmol）、トリフェニルホスフィン（61.0 mg, 0.233 mmol）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（46.1 μL, 0.233 mmol）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝95/5→70/30）で精製し、（Ｒ）－２－フルオロ－４－［５－（１－｛［６－（５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸－ｔｅｒｔ－ブチル（45.0 mg, 収率 57%）を無色油状物として得た。
MS (ESI+) : 511 [M+H]+., MS (ESI-) : 509 [M-H]-. (LC/MS cond.1, RT=3.39 min)
（２）（Ｒ）－２－フルオロ－４－［５－（１－｛［６－（５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸－ｔｅｒｔ－ブチル（45.0 mg, 0.0881 mmol）のジクロロメタン（3.0 mL）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（1.0 mL）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（2.0 mL）溶液に、Ｌ－セリンアミド塩酸塩（18.6 mg, 0.132 mmol）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（11.9 mg, 0.0881 mmol）、トリエチルアミン（61.5 μL, 0.441 mmol）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（33.7 mg, 0.176 mmol）を加え、室温で３日間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝80/20→酢酸エチル/メタノール＝90/10）で精製し、表題化合物（26.0 mg, 収率 2工程55%）を無色固体として得た。
合成例１８
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－２－フルオロ－４－（５－｛（Ｒ）－１－［（６－イソブチリルピリジン－３－イル）オキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）ベンズアミド
　６－（５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリジン－３－オールの代わりに、参考合成例９で得られた１－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－オンを用いる以外は、実質的に合成例１７と同様の反応を実施して、表題化合物（50.8 mg, 収率 3工程63%）を無色固体として得た。
合成例１９
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－２－フルオロ－４－（５－｛（Ｒ）－１－［（６－ピバロイルピリジン－３－イル）オキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）ベンズアミド
　６－（５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリジン－３－オールの代わりに、参考合成例１０で得られた１－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オンを用いる以外は、実質的に合成例１７と同様の反応を実施して、表題化合物（59.4 mg, 収率 3工程43%）を無色固体として得た。
合成例２０
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－２－フルオロ－４－（５－｛１－［（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）ベンズアミド
　参考合成例１２で得られたＮ－｛（Ｓ）－１－アミノ－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－オキソプロパン－２－イル｝－２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］ベンズアミド（20.0 mg, 0.0428 mmol）のテトラヒドロフラン（0.5 mL）溶液に、トリフェニルホスフィン（13.5 mg, 0.0513 mmol）、１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－オール（7.60 mg, 0.0513 mmol）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（10.2 μL, 0.0513 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物にトリフェニルホスフィン（13.5 mg, 0.0513 mmol）、１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－オール（7.6 mg, 0.0513 mmol）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（10.2 μL, 0.0513 mmol）を加え、さらに２時間撹拌後、室温で１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（85.6 μL, 0.0856 mmol）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム/メタノール=10/1）、薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=10/1）で順次精製し、表題化合物（7.05 mg, 収率 34%）を灰色固体として得た。
合成例２１～４０
　１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－オールの代わりに参考合成例３２で得られた１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－オール、参考合成例２４で得られた６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－オール、参考合成例３３で得られた６－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ピリジン－３－オール、参考合成例３４で得られた２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－オール、２－クロロ－５－ヒドロキシピリジン、４－ヒドロキシベンゾトリフルオリド、４－プロピルフェノール、参考合成例１９で得られたＮ－シクロプロピル－５－ヒドロキシピコリンアミド、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール、２－フルオロ－５－ヒドロキシピリジン、４－ヒドロキシベンゾニトリル、４－（トリフルオロメトキシ）フェノール、参考合成例２２で得られた６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－オール、参考合成例３５で得られた３－クロロ－４－シクロプロポキシフェノール、３－クロロ－４－メトキシフェノール、４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェノール、４－（シクロペンチルオキシ）フェノール、参考合成例２０で得られたシクロプロピル（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）メタノン、参考合成例２５で得られた２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－オール、２－フルオロ－４－ヒドロキシ安息香酸メチルを用いる以外は、実質的に合成例２０と同様の反応を実施して、合成例２１～４０の化合物を合成した。合成した化合物の化合物名、形状及び収率を表４ に示す。なお、表中のExとの記載は合成例を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000170
合成例４１
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－２－フルオロ－４－［５－（１－｛３－フルオロ－４－［（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル］フェノキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ベンズアミド
　合成例４０で得られた４－｛１－［３－（４－｛［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］カルバモイル｝－３－フルオロフェニル）イソチアゾール－５－イル］エトキシ｝－２－フルオロ安息香酸メチル（30.0 mg, 0.0614 mmol）のメタノール（0.5 mL）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.123 mL, 0.123 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物にエタノールを加え減圧下濃縮を２回繰り返し、減圧下４時間乾燥した。得られた残渣のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（0.6 mL）溶液に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（8.30 mg, 0.0614 mmol）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（23.5 mg, 0.123 mmol）、及び２，２，２－トリフルオロエチルアミン（14.5 μL）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム/メタノール=10/1）で精製し、表題化合物（14.3 mg, 収率 41%）を無色固体として得た。
合成例４２
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－４－｛５－［１－（｛６－［（Ｅ）－（エトキシイミノ）メチル］ピリジン－３－イル｝オキシ）エチル］イソチアゾール－３－イル｝－２－フルオロベンズアミド
　Ｎ－｛（Ｓ）－１－アミノ－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－オキソプロパン－２－イル｝－２－フルオロ－４－｛５－［（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］イソチアゾール－３－イル｝ベンズアミド（46.8 mg, 0.100 mmol）、トリフェニルホスフィン（39.3 mg, 0.150 mmol）及び５－ヒドロキシピリジン－２－カルボアルデヒド（18.5 mg, 0.150 mmol）のテトラヒドロフラン（0.20 mL）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（1.9Mトルエン溶液, 0.200 mmol, 0.105 mL）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に、室温で１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（0.200 mL, 0.200 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に、Ｏ－エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（19.1 mg, 0.200 mmol）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=10/1）で精製し、表題化合物（19.4 mg, 収率 39%）を無色固体として得た。
合成例４３
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－２－フルオロ－４－（５－｛１－［（６－｛（Ｅ）－［（２，２，２－トリフルオロエトキシ）イミノ］メチル｝ピリジン－３－イル）オキシ］エチル｝イソチアゾール－３－イル）ベンズアミド
　Ｏ－エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用する代わりにＯ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（30.3 mg, 0.200 mmol）を使用する以外は、実質的に合成例４２と同様の反応を実施して、表題化合物（10.5 mg, 収率 19%）を無色固体として得た。
合成例４４
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－４－［５－（１－｛［５－（シクロプロパンカルボニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロベンズアミド
　参考合成例２７で得られた（Ｒ）－４－［５－（１－｛［５－（シクロプロパンカルボニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸（0.0640 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、Ｌ－セリンアミド塩酸塩（10.0 mg, 0.0700 mmol）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（9.40 mg, 0.0700 mmol）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（13.0 mg, 0.0700 mmol）及びトリエチルアミン（10 μL, 0.0700 mmol）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝100/0→80/20）で精製し、表題化合物（19.3 mg, 収率 60%）を無色固体として得た。
合成例４５
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－４－［５－（１－｛［５－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－２－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロベンズアミド
（１）４－［５－（１－｛［５－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－２－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
 　参考合成例１で得られた２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシエチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸　ｔｅｒｔ－ブチル（150.1 mg, 0.464 mmol）のテトラヒドロフラン（3.0 mL）溶液に、０℃でカリウムｔ－ブトキシド（57.4 mg, 0.512 mmol）を加え、０℃で３０分撹拌した。反応混合物に０℃で（６－クロロピリジン－３－イル）（シクロプロピル）メタノン（92.9 mg, 0.512 mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝80/20）で精製し、４－［５－（１－｛［５－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－２－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸　ｔｅｒｔ－ブチル（105 mg, 収率 48%）を無色固体として得た。
MS (ESI+) : 469 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=3.27 min)
（２）４－［５－（１－｛［５－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－２－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
 　４－［５－（１－｛［５－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－２－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸　ｔｅｒｔ－ブチル（50.0 mg, 0.107 mmol）のジクロロメタン（0.5 mL）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（0.5 mL）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧下濃縮することで４－［５－（１－｛［５－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－２－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸の粗生成物を黄色油状物として得た。
MS (ESI+) : 413 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=2.53 min)
（３）４－［５－（１－｛［５－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－２－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸の粗生成物（44.1 mg, 0.107 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、Ｌ－セリンアミド塩酸塩（22.6 mg, 0.161 mmol）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（14.5 mg, 0.107 mmol）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（41.0 mg, 0.214 mmol）及びトリエチルアミン（44.7 μL, 0.321 mmol）を加え、室温で４日間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物（10.1 mg, 収率 2工程99%）を無色固体として得た。
合成例４６
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－２－フルオロ－４－［５－（（Ｒ）－１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ベンズアミド
　（Ｒ）－４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸を使用する代わりに参考合成例２６で得られた（Ｒ）－２－フルオロ－４－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸を使用する以外は、実質的に合成例１５－（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（33.3 mg, 収率 92%）を無色固体として得た。
合成例４７
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－２－フルオロ－４－［５－（１－｛［５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ベンズアミド
　（Ｒ）－４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸を使用する代わりに参考合成例２８で得られた２－フルオロ－４－［５－（１－｛［５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸を使用する以外は、実質的に合成例１５－（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（3.14 mg, 収率 82%）を無色固体として得た。
合成例４８～１０７
　Ｌ－セリンアミド塩酸塩の代わりにＬ－アラニンアミド塩酸塩、（２Ｓ）－２－アミノブチルアミド、２－アミノ－２－メチルプロパンアミド、（２Ｓ）－２－アミノブタンジアミド、（Ｓ）－３－アミノ－２－ピペリドン、（Ｓ）－３－アミノ－２－ピロリジノン、Ｌ－プロリンアミド、２－ピペリジンカルボキサミド、（Ｓ）－（＋）－２－アミノ－１－プロパノール、３－ヒドロキシアゼチジン塩酸塩、（Ｒ）－３－ピロリジノール、４－ヒドロキシピペリジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、アゼチジン塩酸塩、１－アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩、３－オキセタンアミン、４－（２－アミノエチル）モルホリン、Ｌ－α－アミノ－ε－カプロラクタム、（Ｓ）－３－アミノテトラヒドロフラン、モルホリン、シクロプロピルアミン、２－アミノエタノール、（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロフラン－３－オール、（３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノテトラヒドロフラン－３－オール、２－アミノ－１，３－プロパンジオール、（Ｓ）－３－アミノ－１，２－プロパンジオール、チアゾリジン、（Ｒ）－（－）－α－アミノ－γ－ブチロラクトン塩酸塩、Ｄ－アラニンアミド塩酸塩、モルホリン－３－カルボキサミド、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール、２－（メチルアミノ）エタノール、ジエタノールアミン、Ｄ－プロリノール、４－ピペリジンメタノール、（Ｓ）－（＋）－テトラヒドロフルフリルアミン、（Ｒ）－（－）－テトラヒドロフルフリルアミン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１－ジオキシド、３－アミノプロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン、２－アミノエチルメチルスルホン塩酸塩、（Ｓ）－（－）－α－アミノ－γ－ブチロラクトン塩酸塩、グリシンアミド塩酸塩、（Ｓ）－３－アミノ－γ－ブチロラクトン塩酸塩、Ｄ－セリンアミド塩酸塩、参考合成例１３で得られた（Ｓ）－２－アミノ－４－ヒドロキシブタンアミド、参考合成例１４で得られた（Ｒ）－２－アミノ－４－ヒドロキシブタンアミド、参考合成例１５で得られた（Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシブタンアミド、ＤＬ－セリン、１，２，５－チアジアゼパン１，１－ジオキシド、参考合成例１６で得られた（Ｓ）－３－アミノ－４，４，４－トリフルオロブタン－１－オール塩酸塩、参考合成例１７で得られた（Ｒ）－３－アミノ－４，４，４－トリフルオロブタン－１－オール塩酸塩、１－アミノシクロプロパンカルボキサミド（国際公開第２００９／０７０４８５号に記載の方法に準じて合成）、β－アラニンアミド塩酸塩、２－（メチルアミノ）アセトアミド、参考合成例１８で得られた（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド、（Ｓ）－アゼチジン－２－カルボキサミドトルフルオロ酢酸塩（国際公開第２００７／０８５８９５号に記載の方法に準じて合成）、アミノアセトニトリル硫酸水素塩を用いる以外は、実質的に合成例１５－（３）と同様の反応を実施して、合成例４８～１０７の化合物を合成した。合成した化合物の化合物名、形状及び収率を表５～表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000173
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000174
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000175
合成例１０８
（Ｓ）－Ｎ－（１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－４－［５－（２－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロパン－２－イル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロベンズアミド
（１）２－フルオロ－４－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
 　参考合成例１－（４）で得られた４－（５－アセチルイソチアゾール－３－イル）－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（1.00 g, 3.09 mmol）の、ジエチルエーテル（3.0 mL）及びトルエン（5.0 mL）の混合溶液に、－７８℃でメチルリチウム（３Ｍジメトキシエタン溶液, 1.03 mL, 3.09 mmol）を加え、－７８℃で３時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル＝80/20）で精製し、２－フルオロ－４－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸　ｔｅｒｔ－ブチル（765 mg, 収率 73%）を無色固体として得た。
MS (ESI+) : 338 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=2.63 min)
（２）４－[５－（２－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロパン－２－イル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
 　２－フルオロ－４－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸　ｔｅｒｔ－ブチル（650 mg, 1.93 mmol）、フェノキシジフェニルホスフィン（590 mg, 2.12 mmol）及びシクロプロピル（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メタノン（347 mg, 2.12 mmol, 国際公開第２０１３／１０８８００号に記載の方法に準じて合成した。）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（0.420 mL, 2.12 mmol）を０℃で加え、室温で４日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=96/4→85/15）で精製し、（４－[５－（２－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロパン－２－イル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸　ｔｅｒｔ－ブチル（583 mg, 収率 63%）を無色油状物として得た。
MS (ESI+) : 483 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=3.28 min)
（３）４－[５－（２－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロパン－２－イル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
 　（４－[５－（２－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロパン－２－イル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸　ｔｅｒｔ－ブチル（215 mg, 0.446 mmol）のエタノール（2.0 mL）溶液に、室温で１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（2.0 mL）を加え、８５℃で１時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸（2.0 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、有機層を減圧下濃縮し、４－[５－（２－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロパン－２－イル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸（134 mg, 収率 70%）を無色固体として得た。
MS (ESI+) : 427 [M+H]+., MS (ESI-) : 425 [M-H]-. (LC/MS cond.2, RT=2.55 min)
（４）４－[５－（２－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロパン－２－イル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸（100 mg, 0.234 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、Ｌ－セリンアミド塩酸塩（34.0 mg, 0.234 mmol）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（32.0 mg, 0.234 mmol）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（45.0 mg, 0.234 mmol）及びトリエチルアミン（39.0 μL, 0.281 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム/メタノール=85/15）で精製し、表題化合物（87.9 mg, 収率 79%）を無色固体として得た。
合成例１０９
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－４－［５－（｛Ｒ｝－１－｛［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロベンズアミド
　参考合成例２９で得られた（Ｒ）－４－［５－（１－｛［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロ安息香酸（30.0 mg, 0.0724 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、Ｌ－セリンアミド塩酸塩（20.3 mg, 0.145 mmol）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（9.78 mg, 0.0724 mmol）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（27.8 mg, 0.145 mmol）及びトリエチルアミン（61.0 μL, 0.435 mmol）を加え、室温で４日間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液及を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物（11.1 mg, 収率 30.6%）を無色固体として得た。
合成例１１０
（Ｒ）－Ｎ－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－４－［５－（１－｛［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロベンズアミド
　Ｌ－セリンアミド塩酸塩を使用する代わりに２－アミノ－２－メチルプロパンアミドを使用する以外は、実質的に合成例１０９と同様の反応を実施して、表題化合物（59.9 mg, 収率 72%）を無色固体として得た。
合成例１１１
（Ｓ）－１－｛４－［５－（（Ｒ）－１－｛［６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－２－フルオロベンゾイル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
　Ｌ－セリンアミド塩酸塩を使用する代わりにＬ－プロリンアミドを使用する以外は、実質的に合成例１０９と同様の反応を実施して、表題化合物（59.8 mg, 収率 69%）を無色固体として得た。
合成例１１２
（Ｒ）－Ｎ－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－２－フルオロ－４－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ベンズアミド
　参考合成例２６で得られた（Ｒ）－２－フルオロ－４－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸（70.0 mg, 0.158 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、２－アミノ－２－メチルプロパンアミド（32.3 mg, 0.316 mmol）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（21.3 mg, 0.158 mmol）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（60.6 mg, 0.316 mmol）及びトリエチルアミン（66.1 μL, 0.474 mmol）を加え、室温で３日間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液及を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=1/1→1/3）で精製し、表題化合物（72.2 mg, 収率 87%）を無色固体として得た。
合成例１１３
（Ｓ）－１－｛２－フルオロ－４－［５－（（Ｒ）－１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ベンゾイル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
　２－アミノ－２－メチルプロパンアミドを使用する代わりにＬ－プロリンアミドを使用する以外は、実質的に合成例１１２と同様の反応を実施して、表題化合物（52.2 mg, 収率 61%）を無色固体として得た。
合成例１１４
（Ｒ）－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－２－フルオロ－４－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ベンズアミド
　２－アミノ－２－メチルプロパンアミドを使用する代わりに１－アミノ－１－シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩を使用する以外は、実質的に合成例１１２と同様の反応を実施して、表題化合物（24.7 mg, 収率 68%）を無色固体として得た。
合成例１１５
（Ｒ）－Ｎ－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－３－フルオロ－５－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ピコリンアミド
（１）（Ｒ）－３－クロロ－５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
 　参考合成例３０で得られた（Ｓ）－１－（３－クロロイソチアゾール－５－イル）エタノール（400 mg, 2.40 mmol）、トリフェニルホスフィン（756 mg, 2.88 mmol）及び参考合成例２２で得られた６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－オール（556 mg, 2.88 mmol）のテトラヒドロフラン（8.0 mL）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（1.9Mトルエン溶液, 1.50 mL, 2.88 mmol）を０℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1）で精製し、（Ｒ）－３－クロロ－５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール（679 mg, 収率 83%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73 (d, J = 6.3Hz, 3H), 4.69 (q, J = 8.6Hz, 2H), 5.49-5.57 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 8.8, 0.7Hz, 1H), 6.96 (d, J = 0.7Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 2.9Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.6Hz, 1H).
（２）（Ｒ）－３－フルオロ－５－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ピコリン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
 　（Ｒ）－３－クロロ－５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール（100 mg, 0.296 mmol）の１，４－ジオキサン／水＝２／１（3.0 mL）溶液に、室温で参考合成例３１で得られた３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピコリン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（143 mg, 0.444 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（34.2 mg, 0.0296 mmol）及びフッ化カリウム（51.6 mg, 0.888 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。反応終了後、反応混合物を冷却し、水及び酢酸エチルで希釈した。反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=3/1→2/1）で精製し、（Ｒ）－３－フルオロ－５－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ピコリン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（106 mg, 収率 72%）を淡黄色無定形物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.65 (s, 9H), 1.90 (d, J = 6.6Hz, 3H), 4.64-4.73 (m, 2H), 5.62-5.69 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.82-7.83 (m, 1H), 8.06-8.10 (m, 1H), 8.98-8.99 (m, 1H).
MS (ESI-) : 498, 499 [M-H]-. (LC/MS cond.1, RT = 3.29 min)
（３）（Ｒ）－３－フルオロ－５－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ピコリン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
 （Ｒ）－３－フルオロ－５－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ピコリン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（106 mg, 0.212 mmol）のジクロロメタン（1.0 mL）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（1.0 mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム/メタノール=10/1）で精製し、（Ｒ）－３－フルオロ－５－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ピコリン酸（60.5 mg, 収率 64%）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+) : 444 [M+H]+. (LC/MS cond.1, RT=2.57 min)
（４）（Ｒ）－３－フルオロ－５－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ピコリン酸（25.5 mg, 0.0575 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、２－アミノ－２－メチルプロパンアミド（11.9 mg, 0.0863 mmol）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（7.77 mg, 0.0575 mmol）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（22.0 mg, 0.115 mmol）及びトリエチルアミン（24.0 μL, 0.173 mmol）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に２－アミノ－２－メチルプロパンアミド（11.9 mg, 0.0863 mmol）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（7.77 mg, 0.0575 mmol）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（22.0 mg, 0.115 mmol）及びトリエチルアミン（24.0 μL, 0.173 mmol）を追加し、室温で１時間、８０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を冷却し、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=1/3→酢酸エチル）で精製し、表題化合物（10.8 mg, 収率 36%）を淡黄色固体として得た。
合成例１１６
（Ｓ）－１－｛３－フルオロ－５－［５－（（Ｒ）－１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ピコリノイル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
　２－アミノ－２－メチルプロパンアミドを使用する代わりにＬ－プロリンアミドを使用する以外は、実質的に合成例１１５－（４）と同様の反応を実施して、表題化合物（21.3 mg, 収率 70%）を淡黄色固体として得た。
合成例１１７
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－３－フルオロ－５－［５－（（Ｒ）－１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ピコリンアミド
　２－アミノ－２－メチルプロパンアミドを使用する代わりにＬ－セリンアミド塩酸塩を使用する以外は、実質的に合成例１１５－（４）と同様の反応を実施して、表題化合物（28.9 mg, 収率 30%）を無色固体として得た。
合成例１１８
（Ｒ）－Ｎ－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－５－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－３－フルオロピコリンアミド
（１）（Ｒ）－｛５－［１－（３－クロロイソチアゾール－５－イル）エトキシ］ピリジン－２－イル｝（シクロプロピル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
 　参考合成例３０で得られた（Ｓ）－１－（３－クロロイソチアゾール－５－イル）エタノール（600 mg, 3.69 mmol）、トリフェニルホスフィン（1.16 g, 4.43 mmol）及びシクロプロピル（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メタノン（722 mg, 4.43 mmol, 国際公開第２０１３／１０８８００号に記載の方法に準じて合成した。）のテトラヒドロフラン（12 mL）溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（1.9Mトルエン溶液, 2.33 mL, 4.43 mmol）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1→3/2）で精製し、（Ｒ）－｛５－［１－（３－クロロイソチアゾール－５－イル）エトキシ］ピリジン－２－イル｝（シクロプロピル）メタノン（1.15 g, 収率 定量的）を無色固体として得た。
MS (ESI+) : 309 [M+H]+., MS (ESI-) : 307 [M-H]-. (LC/MS cond.1, RT=2.68 min)
（２）（Ｒ）－５－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－３－フルオロピコリン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
 　（Ｒ）－｛５－［１－（３－クロロイソチアゾール－５－イル）エトキシ］ピリジン－２－イル｝（シクロプロピル）メタノン（200 mg, 0.648 mmol）の１，４－ジオキサン／水＝２／１（3.0 mL）溶液に、室温で参考合成例３１で得られた３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピコリン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（419 mg, 1.30 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（37 mg, 0.0324 mmol）及びフッ化カリウム（113 mg, 1.94 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で１７時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を冷却し、飽和食塩水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=90/10→50/50）で精製し、（Ｒ）－５－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－３－フルオロピコリン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（169 mg, 収率 56%）を黄色固体として得た。
MS (ESI+) : 470 [M+H]+. (LC/MS cond.2, RT=2.91 min)
（３）（Ｒ）－５－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－３－フルオロピコリン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
 　（Ｒ）－５－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－３－フルオロピコリン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（169 mg, 0.360 mmol）のジクロロメタン（1.7 mL）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（1.7 mL）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧下濃縮し（Ｒ）－５－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－３－フルオロピコリン酸の粗生成物を得た。
MS (ESI+) : 414 [M+H]+., MS (ESI-) : 412 [M-H]-. (LC/MS cond.2, RT=2.21 min)
（４）（Ｒ）－５－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－３－フルオロピコリン酸の粗生成物（51.0 mg, 0.123 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（2.0 mL）溶液に、２－アミノ－２－メチルプロパンアミド（25.0 mg, 0.185 mmol）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（16.0 mg, 0.123 mmol）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（47.0 mg, 0.246 mmol）及びトリエチルアミン（51.0 μL, 0.369 mmol）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=100/0→90/10）で精製し、表題化合物（16.3 mg, 収率 27%）を無色固体として得た。
合成例１１９
（Ｓ）－１－｛５－［５－（（Ｒ）－１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－３－フルオロピコリノイル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
　２－アミノ－２－メチルプロパンアミドを使用する代わりにＬ－プロリンアミド塩酸塩を使用する以外は、実質的に合成例１１８－（４）と同様の反応を実施して、表題化合物（26.1 mg, 収率 42%）を無色固体として得た。
合成例１２０
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－５－［５－（（Ｒ）－１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－３－フルオロピコリンアミド
　２－アミノ－２－メチルプロパンアミドを使用する代わりにＬ－セリンアミド塩酸塩を使用する以外は、実質的に合成例１１８－（４）と同様の反応を実施して、表題化合物（22.3 mg, 収率 31%）を無色固体として得た。
合成例１２１
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－５－［５－（（Ｒ）－１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ピリミジン－２－カルボキサミド
（１）（Ｒ）－５－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ピリミジン－２－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
 　合成例１１５－（１）で得られた（Ｒ）－３－クロロ－５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール（100 mg, 0.296 mmol）の１，４－ジオキサン／水＝２／１（3.0 mL）溶液に、室温で参考合成例３６で得られた５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（233 mg, 0.761 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（37.4 mg, 0.0324 mmol）及びフッ化カリウム（56.4 mg, 0.972 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。反応終了後、反応混合物を冷却し、セライトろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=2/1→1/1）で精製し、（Ｒ）－５－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ピリミジン－２－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（124 mg, 収率 定量的）を得た。
MS (ESI+) : 427 [M+H-tert-Bu]+., MS (ESI-) : 425 [M-H-tert-Bu]-. (LC/MS cond.1, RT=2.99 min)
（２）（Ｒ）－５－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ピリミジン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
 　（Ｒ）－５－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ピリミジン－２－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（124 mg, 0.257 mmol）のジクロロメタン（1.5 mL）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（1.0 mL）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧下濃縮することで（Ｒ）－５－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ピリミジン－２－カルボン酸の粗生成物を得た。
MS (ESI+) : 427 [M+H]+., MS (ESI-) : 425 [M-H]-. (LC/MS cond.1, RT=2.30 min)
（３）（Ｒ）－５－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ピリミジン－２－カルボン酸（58.0 mg, 0.136 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、Ｌ－セリンアミド塩酸塩（28.7 mg, 0.204 mmol）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（18.4 mg, 0.136 mmol）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（52.2 mg, 0.272 mmol）及びトリエチルアミン（117μL, 0.838 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=16/1→6/1）で精製し、表題化合物（19.1 mg, 収率 30%）を無色固体として得た。
合成例１２２
（Ｒ）－Ｎ－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－５－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ピリミジン－２－カルボキサミド
　Ｌ－セリンアミド塩酸塩を使用する代わりに２－アミノ－２－メチルプロパンアミドを使用する以外は、実質的に合成例１２１－（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（13.4 mg, 収率 22%）を無色固体として得た。
合成例１２３
（Ｒ）－Ｎ－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－５－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ピリミジン－２－カルボキサミド
　３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピコリン酸　ｔｅｒｔ－ブチルを使用する代わりに参考合成例３６で得られた５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルを使用する以外は、実質的に合成例１１８－（２）～（４）と同様の反応を実施して、表題化合物（28.6 mg, 収率 3工程11%）を無色固体として得た。
合成例１２４
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－３－フルオロベンズアミド
　参考合成例３７で得られた４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－３－フルオロ安息香酸（20.0 mg, 0.0480 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、Ｌ－セリンアミド塩酸塩（6.70 mg, 0.0480 mmol）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（6.50 mg, 0.0480 mmol）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（9.20 mg, 0.0480 mmol）及びトリエチルアミン（7.0 μL, 0.0480 mmol）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=100/0→90/10）で精製し、表題化合物（12.2 mg, 収率 51%）を無色固体として得た。
合成例１２５
｛４－［５－（１－｛［６－（シクロプロパンカルボニル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］－３－フルオロフェニル｝［（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］メタノン
　Ｌ－セリンアミド塩酸塩を使用する代わりに（Ｒ）－３－ピロリジノールを使用する以外は、実質的に合成例１２４と同様の反応を実施して、表題化合物（25.2 mg, 収率 72%）を得た。
合成例１２６
（Ｒ）－２－｛２－フルオロ－４－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ベンズアミド｝－２－メチルプロパン酸
（１）（Ｒ）－２－｛２－フルオロ－４－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ベンズアミド｝－２－メチルプロパン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
 　参考合成例２６で得られた（Ｒ）－２－フルオロ－４－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］安息香酸（50.0 mg, 0.113 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、２－アミノ－２－メチルプロパン酸メチル塩酸塩（26.0 mg, 0.170 mmol）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（15.3 mg, 0.113 mmol）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（43.3 mg, 0.226 mmol）及びトリエチルアミン（47.2 μL, 0.339 mmol）を加え、室温で６５時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液及を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=3/1）で精製し、（Ｒ）－２－｛２－フルオロ－４－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ベンズアミド｝－２－メチルプロパン酸メチル（28.0 mg, 収率 46%）を無色油状物として得た。
MS (ESI+) : 542 [M+H]+., MS (ESI-) : 540 [M-H]-. (LC/MS cond.1, RT=3.48 min)
　（２）（Ｒ）－２－｛２－フルオロ－４－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ベンズアミド｝－２－メチルプロパン酸メチル（28.0 mg, 0.0517 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、室温で１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（62.0 μL, 0.0620 mmol）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に１Ｍ塩化水素水溶液を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=10/1）で精製し、表題化合物（26.5 mg, 収率 97%）を無色固体として得た。
合成例１２７ 
（Ｓ）－１－｛２－フルオロ－４－［５－（（Ｒ）－１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）イソチアゾール－３－イル］ベンゾイル｝ピロリジン－２－カルボン酸
　２－アミノ－２－メチルプロパン酸メチル塩酸塩を使用する代わりにＬ－プロリンメチル塩酸塩を使用する以外は、実質的に合成例１２６ －（１）、（２）と同様の反応を実施して、表題化合物（50.3 mg, 収率 2工程 82%）を無色固体として得た。
合成例１２８ 
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－２－フルオロ－４－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）イソオキサゾール－３－イル］ベンズアミド（Isomer A）
（１）２－フルオロ－４－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）イソオキサゾール－３－イル］安息香酸メチル（Isomer A）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
 　参考合成例３８で得られた２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシプロピル）イソオキサゾール－３－イル］安息香酸メチル（Isomer A, 290 mg, 1.04 mmol）、トリフェニルホスフィン（328 mg, 1.25 mmol）及び参考合成例２２で得られた６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－オール（241 mg, 1.25 mmol）のジクロロメタン（2.9 mL）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（1.9Mトルエン溶液, 658 μL, 1.25 mmol）を０℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=90/10→70/30）で精製し、２－フルオロ－４－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）イソオキサゾール－３－イル］安息香酸メチル（Isomer A, 446 mg, 収率 94%）を無色油状物として得た。
MS (ESI-) : 453 [M-H]-. (LC/MS cond.2, RT=2.94 min)
（２）２－フルオロ－４－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）イソオキサゾール－３－イル］安息香酸（Isomer A）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
 　２－フルオロ－４－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）イソオキサゾール－３－イル］安息香酸メチル（Isomer A, 50.0 mg, 0.110 mmol）の１，４－ジオキサン（5.0 mL）溶液に、室温で１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（2.5 mL）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮して２－フルオロ－４－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）イソオキサゾール－３－イル］安息香酸の粗生成物を無色固体として得た。
MS (ESI-) : 439 [M-H]-. (LC/MS cond.2, RT=2.64 min)
（３）２－フルオロ－４－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）イソオキサゾール－３－イル］安息香酸の粗生成物（Isomer A, 22.0 mg, 0.0500 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、Ｌ－セリンアミド塩酸塩（11.0 mg, 0.0750 mmol）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（6.80 mg, 0.0500 mmol）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（19.0 mg, 0.100 mmol）及びトリエチルアミン（21 μL, 0.150 mmol）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=95/5→90/10）で精製し、表題化合物（23.8 mg, 収率 90%）を無色固体として得た。
合成例１２９ 
Ｎ－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－２－フルオロ－４－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）イソオキサゾール－３－イル］ベンズアミド（Isomer A）
Ｌ－セリンアミド塩酸塩を使用する代わりに２－アミノ－２－メチルプロパンアミドを使用する以外は、実質的に合成例１２８－（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（20.0 mg, 収率 76%）を無色固体として得た。
合成例１３０ 
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－２－フルオロ－４－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）イソオキサゾール－３－イル］ベンズアミド（Isomer B）
（１）２－フルオロ－４－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）イソオキサゾール－３－イル］安息香酸（Isomer B）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
 　２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシプロピル）イソオキサゾール－３－イル］安息香酸メチル（Isomer A）を使用する代わりに参考合成例３８で得られた２－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシプロピル）イソオキサゾール－３－イル］安息香酸メチル（Isomer B）を使用する以外は、実質的に合成例１２８－（１）及び（２）と同様の反応を実施して、２－フルオロ－４－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）イソオキサゾール－３－イル］安息香酸（Isomer B , 48.9 mg, 収率 2工程 定量的）を無色固体として得た。
MS (ESI-) : 439 [M-H]-. (LC/MS cond.2, RT=2.62 min)
（２）２－フルオロ－４－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）イソオキサゾール－３－イル］安息香酸（Isomer A）を使用する代わりに合成例１３０－（１）で得られた２－フルオロ－４－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）イソオキサゾール－３－イル］安息香酸（Isomer B）を使用する以外は、実質的に合成例１２８－（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（26.4 mg, 収率 92%）を無色固体として得た。
合成例１３１ 
Ｎ－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－２－フルオロ－４－［５－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）イソオキサゾール－３－イル］ベンズアミド（Isomer B）
　Ｌ－セリンアミド塩酸塩を使用する代わりに２－アミノ－２－メチルプロパンアミドを使用する以外は、実質的に合成例１３０－（２）と同様の反応を実施して、表題化合物（21.5 mg, 収率 75%）を無色固体として得た。
合成例１３２ 
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－２－フルオロ－４－［４－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ベンズアミド（Isomer A）
（１）２－フルオロ－４－［４－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（Isomer A）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
 　参考合成例３９で得られた２－フルオロ－４－［４－（１－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（Isomer A, 390 mg, 1.40 mmol）、トリフェニルホスフィン（441 mg, 1.68 mmol）及び参考合成例２２で得られた６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－オール（325 mg, 1.68 mmol）のジクロロメタン（3.9 mL）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（1.9Mトルエン溶液, 884 μL, 1.68 mmol）を０℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=90/10→70/30）で精製し、２－フルオロ－４－［４－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（Isomer A, 439 mg, 収率 69%）を無色油状物として得た。
MS (ESI-) : 452 [M-H]-. (LC/MS cond.2, RT=2.90 min)
（２）２－フルオロ－４－［４－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］安息香酸（Isomer A）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
 　合成例１３２－（１）で得られた２－フルオロ－４－［４－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（Isomer A, 50 mg, 0.110 mmol）の１，４－ジオキサン（5.0 mL）溶液に、室温で１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（2.5 mL）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に１Ｍ塩化水素水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮して２－フルオロ－４－［４－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］安息香酸（Isomer A）の粗生成物を無色油状物として得た。
MS (ESI-) : 438 [M-H]-. (LC/MS cond.2, RT=2.60 min)
（３）合成例１３２－（２）で得られた２－フルオロ－４－［４－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］安息香酸（Isomer A）の粗生成物（21.0 mg, 0.0480 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、Ｌ－セリンアミド塩酸塩（10.0 mg, 0.0717 mmol）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（6.40 mg, 0.0478 mmol）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（18.0 mg, 0.0956 mmol）及びトリエチルアミン（20.0 μL, 0.143 mmol）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=95/5→90/10）で精製し、表題化合物（17.7 mg, 収率 70%）を無色固体として得た。
合成例１３３ 
Ｎ－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－２－フルオロ－４－［４－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ベンズアミド（Isomer A）
　Ｌ－セリンアミド塩酸塩を使用する代わりに２－アミノ－２－メチルプロパンアミドを使用する以外は、実質的に合成例１３２－（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（14.8 mg, 収率 59%）を無色固体として得た。
合成例１３４ 
Ｎ－［（Ｓ）－１－アミノ－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］－２－フルオロ－４－［４－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ベンズアミド（Isomer B）
（１）２－フルオロ－４－［４－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］安息香酸（Isomer B）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
 　２－フルオロ－４－［４－（１－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（Isomer A）を使用する代わりに参考合成例３９で得られた２－フルオロ－４－［４－（１－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（Isomer B）を使用する以外は、実質的に合成例１３２－（１）及び（２）と同様の反応を実施して、２－フルオロ－４－［４－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］安息香酸（Isomer B , 45.5 mg, 収率 2工程 60%）を無色油状物として得た。
MS (ESI-) : 438 [M-H]-. (LC/MS cond.2, RT=2.62 min)
（２）２－フルオロ－４－［４－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］安息香酸（Isomer A）を使用する代わりに合成例１３４－（１）で得られた２－フルオロ－４－［４－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］安息香酸（Isomer B）を使用する以外は、実質的に合成例１３２－（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（20.1 mg, 収率 80%）を無色固体として得た。
合成例１３５ 
Ｎ－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－２－フルオロ－４－［４－（１－｛［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ベンズアミド（Isomer B）
　Ｌ－セリンアミド塩酸塩を使用する代わりに２－アミノ－２－メチルプロパンアミドを使用する以外は、実質的に合成例１３４－（２）と同様の反応を実施して、表題化合物（17.6 mg, 収率 70%）を無色固体として得た。
　以下に各合成例で合成した化合物の化学構造式を示す。また、表８～表１４に各合成例の物理的データを示す。なお、先にも言及したが、図中のExとの記載は合成例を意味する。また、構造式中「＊」（アスタリスク）が記載されている場合、その絶対配置は未決定であるが、光学活性体であることを示し、記載されていない場合はラセミ体、あるいはジアステレオマー混合物であることを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000200
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000201
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000202
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000203
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000204
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000205
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000206
薬理学的解析
　以下に、本発明化合物の薬理学的解析について記載する。
評価例１．ＧＰＲ１１９活性の測定ｃＡＭＰアッセイ
　ｈｕｍａｎ　ＧＰＲ１１９が組み込まれたゼオシン耐性マーカーを持つｐｃＤＮＡ４／ＴＯベクターを作成した。Ｔ－ＲｅｘＴＭ－ＣＨＯ（Iｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）に遺伝子導入し、ゼオシン耐性細胞株を作成し、安定的にｈｕｍａｎ　ＧＰＲ１１９を発現する細胞を取得した。
本発明の化合物の機能的作用は、ｈｕｍａｎ　ＧＰＲ１１９を安定的に発現したＴ－ＲｅｘＴＭ－ＣＨＯを用いたｃＡＭＰアッセイで確認した。細胞は１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン－ストレプトマイシン－グルタミン、２５０μｇ／ｍＬゼオシン、１μｇ／ｍＬブラストサイジンを含むＨａｍ’ｓ　Ｆ－１２培地（Ｗａｋｏ社）で培養し、６０－８０％コンフルエントに達するまで１０ｃｍ　ｄｉｓｈで培養を行った。
　細胞はアッセイ４８時間前に９６ウェルの白色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社　３８８５）に１×１０４細胞／ウェルで播種した。アッセイ実施日に、細胞の培地を除去し、目的の濃度の化合物を含む３０μＬ／ウェルのアッセイ培地（Ｈａｍ’ｓ　Ｆ－１２培地０．５ｍＭの３－イソブチル－１－メチルキサンチンを含む）に置換し、プレートを加湿した５％のＣＯ２中で３７℃　３０分間インキュベーションした。ｃＡＭＰの細胞内濃度は、時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）のプロトコール（Ｃｉｓｂｉｏ社） を参考に蛍光検出試薬を２０μＬずつ各ウェルに加え３７℃　６０分間インキュベーションした。ＡＲＶＯ－ＨＴＳ（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ社）を用いて３２０ｎｍで励起させた６６５ｎｍおよび６２０ｎｍの蛍光を測定した。ｃＡＭＰ標準曲線（４パラメータロジスティック式）から各ウェルにおけるｃＡＭＰ濃度に換算した。ＥＣ５０値は、５－［１－（３－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－イルメトキシ］－２－［４－（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン（国際公開第２００９／０１２２７５号に記載）を処理することによって得られたｃＡＭＰ濃度を最大値とし、ｃＡＭＰの基準値（ジメチルスルホキシド処理）から最大値の半分まで上昇させたアゴニスト濃度として算出した。以下（表１５）に合成例化合物のＧＰＲ１１９活性化濃度の結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000207
 　偽陽性をチェックするために同じ方法でＧＰＲ１１９を含まない細胞を用いてアッセイすることもできる。更に、上記ｃＡＭＰアッセイは、各化合物の最大ｃＡＭＰ上昇値を比較することも可能である。
評価例２．ＧＰＲ１１９活性の測定ｃＡＭＰアッセイ
　ｈｕｍａｎ　ＧＰＲ１１９が組み込まれたゼオシン耐性マーカーを持つｐｃＤＮＡ４／ＴＯベクターを作成した。Ｔ－ＲｅｘＴＭ－ＣＨＯ（Iｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）に遺伝子導入し、ゼオシン耐性細胞株を作成し、安定的にｈｕｍａｎ　ＧＰＲ１１９を発現する細胞を取得した。
本発明の化合物の機能的作用は、ｈｕｍａｎ　ＧＰＲ１１９を安定的に発現したＴ－ＲｅｘＴＭ－ＣＨＯを用いたｃＡＭＰアッセイで確認した。細胞は１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン－ストレプトマイシン－グルタミン、２５０μｇ／ｍＬゼオシン、１μｇ／ｍＬブラストサイジンを含むＨａｍ’ｓ　Ｆ－１２培地（Ｗａｋｏ社）で培養し、６０－８０％コンフルエントに達するまで１０ｃｍ　ｄｉｓｈで培養を行った。
　細胞はアッセイ２４時間前に９６ウェルの白色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社　３８８５）に１×１０４細胞／ウェルで播種した。アッセイ実施日に、細胞の培地を除去し、目的の濃度の化合物を含む３０μＬ／ウェルのアッセイ培地（Ｈａｍ’ｓ　Ｆ－１２培地０．５ｍＭの３－イソブチル－１－メチルキサンチンを含む）に置換し、プレートを加湿した５％のＣＯ２中で３７℃　３０分間インキュベーションした。ｃＡＭＰの細胞内濃度は、時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）のプロトコール（Ｃｉｓｂｉｏ社） を参考に蛍光検出試薬を２０μＬずつ各ウェルに加え３７℃　６０分間インキュベーションした。ＡＲＶＯ－ＨＴＳ（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ社）を用いて３４０ｎｍで励起させた６６５ｎｍおよび６２０ｎｍの蛍光を測定した。ｃＡＭＰ標準曲線（４パラメータロジスティック式）から各ウェルにおけるｃＡＭＰ濃度に換算した。ＥＣ５０値は、５－［１－（３－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピペリジン－４－イルメトキシ］－２－［４－（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン（国際公開第２００９／０１２２７５号に記載）を処理することによって得られたｃＡＭＰ濃度を最大値とし、ｃＡＭＰの基準値（ジメチルスルホキシド処理）から最大値の半分まで上昇させたアゴニスト濃度として算出した。以下（表１６）に合成例化合物のＧＰＲ１１９活性化濃度の結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000208
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000209
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000210
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000211
 　偽陽性をチェックするために同じ方法でＧＰＲ１１９を含まない細胞を用いてアッセイすることもできる。更に、上記ｃＡＭＰアッセイは、各化合物の最大ｃＡＭＰ上昇値を比較することも可能である。
評価例３．インスリン分泌試験
　本発明の化合物の機能的作用は、マウス膵臓β細胞株であるＭＩＮ６を用いたインスリン分泌促進作用としても確認することができる。
　例えばマルチプレートに細胞を播種後、高濃度グルコース（１０－２０ｍＭ）とともに化合物を添加する。１～３時間後に上清を回収してインスリン分泌量を測定する。
　インスリンは市販のキット、例えばＩｎｓｕｌｉｎ　ａｓｓａｙ（Ｃｉｓｂｉｏ社）を用いて測定できる。
評価例４．ラット単回糖負荷試験
　雌ＳＤラット（９－１１週齢）を１晩絶食させ、実験開始前に血漿グルコース、体重に基づいて、１群あたり５匹に分けた。各群に溶媒（０．５％メチルセルロース）、合成例化合物を用量として例えば１０ｍｇ／ｋｇを５μＬ／ｋｇにて強制経口投与し、３０分後に２ｇ／ｋｇのグルコースを経口投与負荷して糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を開始した。グルコース負荷直前（０分）、グルコース負荷後１５、３０、６０、１２０分後に採血を行い、血漿グルコースはグルコーステストワコー（Ｗａｋｏ社）を用いて測定した。
　血漿グルコースを時間に対してプロットした。採血ポイント０分の血漿グルコース値を基準として上昇した血漿グルコース値に対するグルコース曲線下面積をデルタＡＵＣとして算出した。
　以下（表１７）に溶媒対照群のデルタＡＵＣを１００％とした場合の化合物１０ｍｇ／ｋｇ投与例におけるデルタＡＵＣを％で示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000212
 　更に上記試験においては採取した血漿を用いて市販のキット例えば高感度ラットインスリン測定キット（モリナガ社）でインスリン分泌量を評価することもできる。同様に消化管ホルモン（例えばＧＬＰ－１）を市販のキットを用いて評価することもできる。
評価例５．ラット単回糖負荷試験
　雌ＳＤラット（９－１１週齢）を１晩絶食させ、実験開始前に血漿グルコース、体重に基づいて、１群あたり５匹に分けた。各群に溶媒（０．５％メチルセルロース）、合成例化合物を用量として１０ｍｇ／ｋｇ（即ち雌SDラット1kgあたり10mg）を強制経口投与し（その際、例えば５ｍＬ／ｋｇ（即ち雌SDラット1kgあたり5mL）の溶液（溶媒０．５％メチルセルロース）を用いる）、３０分後に２ｇ／ｋｇのグルコースを経口投与負荷して糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を開始した。グルコース負荷直前（０分）、グルコース負荷後１５、３０、６０、１２０分後に採血を行い、血漿グルコースはグルコーステストワコー（Ｗａｋｏ社）を用いて測定した。
　血漿グルコースを時間に対してプロットした。採血ポイント０分の血漿グルコース値を基準として上昇した血漿グルコース値に対するグルコース曲線下面積をデルタＡＵＣとして算出した。
　以下（表１７）に溶媒対照群のデルタＡＵＣを１００％とした場合の化合物１０ｍｇ／ｋｇ投与例におけるデルタＡＵＣを％で示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000213
 　更に上記試験においては採取した血漿を用いて市販のキット例えば高感度ラットインスリン測定キット（モリナガ社）でインスリン分泌量を評価することもできる。同様に消化管ホルモン（例えばＧＬＰ－１）を市販のキットを用いて評価することもできる。
評価例６．マウス単回糖負荷試験
　雄ＩＣＲマウス（６－８週齢）を１晩絶食させ、実験開始前に血漿グルコース、体重に基づいて群分けを行う。各群に溶媒（０．５％メチルセルロース）、合成例化合物を用量として例えば１０ｍｇ／ｋｇを１０μＬ／ｋｇにて強制経口投与し、３０分から１時間後に３ｇ／ｋｇグルコースを経口投与負荷し、経時的に採血を行い血糖値低下作用を確認することができる。
　マウスインスリンは、市販のキット例えばレビスインスリンキット（シバヤギ社）を用いてインスリン量を評価することもできる。同様に消化管ホルモン（例えばＧＬＰ－１）を市販のキットを用いて評価することもできる。
　次に、本発明の式（Ｉ）で示される置換アゾール化合物の製剤例を示す。
製剤例１
　以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分　式（Ｉ）で表される化合物　　　　　　　　１０ｍｇ
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　７００ｍｇ
　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　２７４ｍｇ
　　　ＨＰＣ－Ｌ　　　　　　　　　　　　　　　１６ｍｇ
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
　　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００ｍｇ
　式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒　孔径０．５～１ｍｍ）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。
製剤例２
　以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分　式（Ｉ）で表される化合物　　　　　　　　１０ｍｇ
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　７９ｍｇ
　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　１ｍｇ
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
　　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
　式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
　以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分　式（Ｉ）で表される化合物　　　　　　　　１５ｍｇ
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０ｍｇ
　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　４２ｍｇ
　　　ＨＰＣ－Ｌ　　　　　　　　　　　　　　　　３ｍｇ
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
　　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
　式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例４
　以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分　式（Ｉ）で表される化合物　　　　　　　１０ｍｇ
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　９０ｍｇ
　　　微結晶セルロース　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　５ｍｇ
　　　ＣＭＣ－Ｎａ　　　　　　　　　　　　　１５ｍｇ
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
　　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
　式（Ｉ）で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、ＣＭＣ－Ｎａ（カルボキシメチルセルロース　ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例５
　静脈用製剤は次のように製造する。
式（Ｉ）で表される化合物　　　　　　１００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド　　　　　　　　１０００ｍＬ
　上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍＬの速度で患者に静脈内投与される。
　本発明化合物は、優れたＧＰＲ１１９活性化作用を有し、特に糖尿病、肥満の予防及び／又は治療に有用な化合物を提供することができる。

Claims (27)

  1. 　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、環Ａは、Ｃ６－１０芳香族炭化水素環又は５－１０員芳香族複素環（該Ｃ６－１０芳香族炭化水素環及び５－１０員芳香族複素環は、無置換であるか、又は置換基群Ｒａより単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）であり、
    　環Ｂは式（ＩＩ－１）、式（ＩＩ－２）又は式（ＩＩ－３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ハロゲン原子又はシアノ基である。）のいずれかであり、
    　環Ｃは、ベンゼン環又は５－６員芳香族複素環（該ベンゼン環及び５－６員芳香族複素環は、無置換であるか、又はハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及びＣ１－３アルキルスルホニル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至４つの置換基で置換されている。）であり、
    　Ｒ１は水素原子、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６ハロアルキル基であり、
    　Ｒ２はＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又はＣ１－６ハロアルキル基であるか、又は
    　Ｒ１とＲ２が一緒になってＣ３－６シクロアルキル環を形成していてもよく、
    　Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基及びＣ２－６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｂより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３－６シクロアルキル基又は４－１１員へテロシクリル基（該Ｃ３－６シクロアルキル基及び４－１１員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｃより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）であるか、又は
    Ｒ３とＲ４は一緒になって４－１１員含窒素ヘテロシクリル環（該４－１１員含窒素ヘテロシクリル環は無置換であるか、又は置換基群Ｒｃより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）を形成していてもよく、
    　置換基群Ｒａは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ホスホノ基、ホスホノオキシ基、スルホ基、スルホオキシ基、スルファモイル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基及びＣ２－６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｂより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－７員へテロシクリル基、５－６員芳香族複素環基（該Ｃ３－６シクロアルキル基、４－７員へテロシクリル基及び５－６員芳香族複素環基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｃより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）及び式（ＩＩＩ）に記載の各構造
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｔは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ１３であり、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基及びＣ２－６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｂより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－７員へテロシクリル基、５－６員芳香族複素環基（該Ｃ３－６シクロアルキル基、４－７員へテロシクリル基及び５－６員芳香族複素環基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｃより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）、Ｃ１－６アルキルカルボニル基、Ｃ１－６ハロアルキルカルボニル基、Ｃ３－６シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３－６ハロシクロアルキルカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６ハロアルキルスルホニル基、Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、モノＣ１－６アルキルアミノカルボニル基又はジＣ１－６アルキルアミノカルボニル基である。）により構成される置換基群であり、
    　置換基群Ｒｂは、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ホスホノ基、ホスホノオキシ基、スルホ基、スルホオキシ基、スルファモイル基、テトラゾリル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ１－３アルキルスルホニル基、Ｃ１－３アルコキシカルボニル基、モノＣ１－３アルキルアミノ基、ジＣ１－３アルキルアミノ基、モノＣ１－３アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－３アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－３アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１－３アルキルカルボニルオキシ基、モノＣ１－３アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジＣ１－３アルキルアミノカルボニルオキシ基及び４－７員へテロシクリル基（該Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ１－３アルキルスルホニル基、Ｃ１－３アルコキシカルボニル基、モノＣ１－３アルキルアミノ基、ジＣ１－３アルキルアミノ基、モノＣ１－３アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－３アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－３アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１－３アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１－３アルキルカルボニルオキシ基、モノＣ１－３アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジＣ１－３アルキルアミノカルボニルオキシ基及び４－７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又はハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基及びカルバモイル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）により構成される置換基群であり、
    　置換基群Ｒｃは、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基及びＣ２－６アルキニル基は、無置換であるか、又は置換基群Ｒｂより単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）及び置換基群Ｒｂを構成する各置換基により構成される置換基群である。］
    で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  2. 　環Ｂが式（ＩＩ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ハロゲン原子又はシアノ基である。）である請求項１に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  3. 　Ｒ１及びＲ５が水素原子であり、Ｒ２がＣ１－３アルキル基である請求項２に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  4. 　環Ｃが、ベンゼン環又は５－６員芳香族複素環（該ベンゼン環及び５－６員芳香族複素環は、無置換であるか、又はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－３アルキル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至４つの置換基で置換されている。）である請求項２又は３に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  5. 　環Ｃが式（ＩＶ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｖ及びＷはそれぞれ独立して窒素原子又はＣＲ６であり、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１－３アルキル基であり、Ｖ及びＷがＣＲ６のときＲ６は同一でも異なっていてもよく、ｍは０乃至２であり、ｍが１又は２であるとき、Ｒ７はハロゲン原子又はＣ１－３アルキル基であり、ｍが２であるとき、Ｒ７は同一でも異なっていてもよい。）である請求項４に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  6. 　Ｖ及びＷがＣＨであり、ｍが１であり、Ｒ７がフッ素原子、塩素原子又はメチル基である請求項５に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  7. 　環Ｃが式（ＩＶ－２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｖは窒素原子であり、Ｗは窒素原子又はＣＲ６であり、Ｒ６はフッ素原子であり、ｍは０である。）である請求項４に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  8. 　環Ａが式（Ｖ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｘは窒素原子又はＣＨであり、
    　Ｒ８は、式（ＶＩ－１）又は式（ＶＩ－２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Ｔは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｒ９はＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又は４－７員へテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び４－７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）である。）のいずれかである。）である請求項２乃至７のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  9. 　Ｒ８がＣ３－６シクロアルキルカルボニル基又はＣ３－６ハロシクロアルキルカルボニル基である請求項８に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  10. 　環Ａが式（ＶＩＩ）に記載の各構造
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、Ｒ２１はＣ１－６アルキル基又はＣ３－６シクロアルキル基（該Ｃ１－６アルキル基及びＣ３－６シクロアルキル基は、無置換であるか、又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）である。）のいずれかである請求項２乃至７のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  11. 　環Ａが式（ＶＩＩＩ）に記載の各構造
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、Ｒ２２はＣ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基は、無置換であるか、又はハロゲン原子及びＣ３－６シクロアルキル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）又はＣ３－６シクロアルキル基（該Ｃ３－６シクロアルキル基は、無置換であるか、又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）である。）のいずれかである請求項２乃至７のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  12. 　Ｒ２２がＣ１－３ハロアルキル基又はシクロプロピルメチル基である請求項１１に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  13. 　Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又は４－７員ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び４－７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又はハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、カルボキシ基、シアノ基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）であるか、又はＲ３とＲ４が一緒になって４－７員含窒素ヘテロシクリル環（該４－７員含窒素へテロシクリル環は、無置換であるか、又はハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、カルボキシ基、シアノ基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である請求項２乃至１２のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  14. 　Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又は４－７員ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び４－７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）であるか、又はＲ３とＲ４が一緒になって４－７員含窒素ヘテロシクリル環（該４－７員含窒素へテロシクリル環は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である請求項１３に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  15. 　Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又は４－７員ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び４－７員へテロシクリル基は、水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である請求項１４に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  16. 　Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がＣ１－３アルキル基又はシクロプロピル基（該Ｃ１－３アルキル基及びシクロプロピル基は、無置換であるか、又はカルバモイル基、シアノ基又はカルボキシ基からなる群より選ばれる１つの置換基で置換されている。）である請求項１３に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  17. 　Ｒ３とＲ４が一緒になって４－７員含窒素ヘテロシクリル環（該４－７員含窒素へテロシクリル環は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基、カルボキシ基、シアノ基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である請求項１３に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  18. 　Ｒ３とＲ４が一緒になってピロリジン（該ピロリジンは、水酸基、カルバモイル基、カルボキシ基及びシアノ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１つの置換基で置換されている。）である請求項１７に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  19. 　環Ｂが式（ＩＩ－２）又は式（ＩＩ－３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     （式中、＊は環Ｃとの結合位置を意味する。）のいずれかであり、
    　環Ｃが式（ＩＸ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     （式中、＊は環Ｂとの結合位置を意味し、Ｒ１０は、フッ素原子、塩素原子又はメチル基である。）であり、
    　Ｒ１が水素原子であり、
    　Ｒ２がＣ１－３アルキル基である請求項１に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  20. 　環Ａが式（Ｖ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     （式中、Ｘは窒素原子又はＣＨであり、Ｒ８はＣ３－６シクロアルキルカルボニル基又はＣ３－６ハロシクロアルキルカルボニル基である。）である請求項１９に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  21. 　環Ａが式（ＶＩＩＩ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     （式中、Ｒ２２はＣ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基は、無置換であるか、又はハロゲン原子及びＣ３－６シクロアルキル基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。）又はＣ３－６シクロアルキル基（該Ｃ３－６シクロアルキル基は、無置換であるか、又は１つ以上のハロゲン原子で置換されている。）である。）のいずれかである請求項１９に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  22. 　Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又は４－７員ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び４－７員へテロシクリル基は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）であるか、又はＲ３とＲ４が一緒になって４－７員含窒素ヘテロシクリル環（該４－７員含窒素へテロシクリル環は、無置換であるか、又は水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である請求項１９乃至２１のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  23. 　Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又は４－７員ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び４－７員へテロシクリル基は、水酸基、カルバモイル基及びオキソ基からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３つの置換基で置換されている。）である請求項２２に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  24. 　請求項１乃至２３のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＧＰＲ１１９活性化剤。
  25. 　請求項１乃至２３のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＧＰＲ１１９活性化作用が有効な疾患の予防、治療及び／又は改善薬。
  26. 　請求項１乃至２３のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する糖尿病治療薬。
  27. 　請求項１乃至２３のいずれか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
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