JP2013543885A - Gpr119調節薬としての4−(5−シアノ−ピラゾール−1−イル)−ピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Gタンパク質共役受容体GPR119の活性を調節する化合物および動物においてGタンパク質共役受容体GPR119の調節に関連している疾患を治療する際のその使用が本明細書において記載されている。
Description
本発明は、新たなクラスのシアノピラゾール、それらの化合物を含有する医薬組成物およびGタンパク質共役受容体GPR119の活性を調節するためのその使用に関する。
糖尿病は、異常なグルコースホメオスターシスの結果として高レベルの血糖が生じる障害である。最も一般的な形態の糖尿病はI型糖尿病(インスリン依存型糖尿病とも称される)およびII型糖尿病(非インスリン依存型糖尿病とも称される)である。全ての糖尿病性症例のうちのほぼ90%を占めるII型糖尿病は、微小血管性合併症(網膜障害、神経障害および腎障害を包含)、さらに大血管性合併症(加速化アテローム硬化症、冠状動脈性心疾患および脳卒中を包含)をもたらす重篤な進行性疾患である。
現在、糖尿病の治療薬は存在しない。その疾患のための標準的な治療は限られており、血糖値を管理して、合併症を最小限に抑える、または遅らせることに重点を置いている。現行の治療は、インスリン抵抗性(メトホルミン、チアゾリジンジオン)またはβ細胞からのインスリン放出(スルホニル尿素、エキセナチド)のいずれかを標的化している。β細胞の脱分極を介して働くスルホニル尿素および他の化合物は、循環グルコース濃度に左右されることなくインスリン分泌を刺激するので、低血糖を促進する。認可されている薬物の1種であるエキセナチドは、高グルコースの存在下でのみインスリン分泌を刺激するが、経口生物学的利用能を欠くので、注射しなければならない。ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬であるシタグリプチンは、インクレチンホルモンの血中レベルを上昇させる新しい薬物であり、そのインクレチンホルモンは、インスリン分泌を増加させ、グルカゴン分泌を減少させることができ、十分には特徴付けられていない他の作用も有し得る。しかしながら、シタグリプチンおよび他のジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬は、他のホルモンおよびペプチドの組織レベルにも影響を及ぼすことがあり、この比較的広範な作用による長期的な結果については、完全には調査されていない。
II型糖尿病では、筋細胞、脂肪細胞および肝細胞がインスリンに正常に反応できない。この状態(インスリン抵抗性)は、細胞のインスリン受容体数の減少、細胞のシグナル伝達経路の破断またはその両方のためであり得る。初めはβ細胞は、インスリン産生量を増やすことによってインスリン抵抗性を補う。しかしながら最終的には、β細胞は、正常なグルコースレベル(正常血糖)を維持するのに十分なインスリンを産生できなくなり、このことは、II型糖尿病への進行を示す。
II型糖尿病では、β細胞の機能不全と組み合わさったインスリン抵抗性によって、空腹時高血糖が生じる。β細胞異常機能不全には2つの態様が存在する。即ち、1)(非刺激性の低グルコース濃度で起こる)基礎インスリン放出の増加(これは、肥満のインスリン抵抗性前糖尿病段階で、さらにII型糖尿病で観察される)、および2)高血糖攻撃に反応して、インスリン放出が、すでに上昇している基礎レベルを上回って増加しないこと(これは、前糖尿病段階では起こらず、正常血糖のインスリン抵抗性段階からII型糖尿病へと移行する前兆となることがある)。後者の態様を治療するための現行の療法には、内因性の貯蔵インスリンの放出を誘発するためのβ細胞のATP感受性カリウムチャネルの阻害薬および外因性インスリンの投与が包含される。どちらも血糖値の正確な正常化を達成するものではなく、低血糖を惹起するリスクを有する。
したがって、グルコース依存的に機能する作用物質の発見に対して、多大な関心が存在する。このように機能する生理学的なシグナル伝達経路は、腸管ペプチドであるGLP−1およびGIPを含めてよく知られている。それらのホルモンは、同種のGタンパク質共役受容体を介してシグナル伝達して、膵臓β細胞におけるcAMPの産生を刺激する。空腹時または食前状態の間は、cAMPが増加しても、インスリン放出は刺激されないようである。しかしながら、ATP感受性カリウムチャネル、電位感受性カリウムチャネルおよび開口分泌機構を包含するcAMPのいくつかの生化学的標的は、食後のグルコース刺激によるインスリン分泌が顕著に増強されるように調節される。したがって、同様に機能する新規なβ細胞GPCR(GPR119を包含)のアゴニスト調節薬もまた、II型糖尿病患者において、内因性インスリンの放出を刺激し、グルコースレベルの正常化を促進するであろう。例えばGLP−1刺激の結果としてcAMPが増加すると、β細胞増殖が促進され、β細胞死が阻害され、したがって膵島質量が向上することも示されている。β細胞質量に対するこのプラスの効果は、不十分なインスリンしか産生されないII型糖尿病において有益であるはずである。
代謝性疾患が他の生理系に不利な作用を有することはよく知られており、多発性疾患の状態(例えば、「X症候群」におけるI型糖尿病、II型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満または心臓血管疾患)または腎疾患および末梢神経障害などの、糖尿病に続いて生じる二次疾患が多くの場合に同時に出現する。したがって、糖尿病状態の治療は、そのような相互に関連した病態に対して有益であるはずである。
本発明によって、新たなクラスのGPR119調節薬が発見された。これらの化合物には、下記の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩が包含される:
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イソプロピル4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[5−シアノ−4−({[2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[5−シアノ−4−({[2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[5−シアノ−4−({[2−メチル−6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]アミノ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−[1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−4−{[4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(3−シアノフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(4−シアノ−3−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(4−シアノフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
4−[(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)メチル]−1−[1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
tert−ブチル4−{5−シアノ−4−[(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(2−シアノ−4−フルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{[4−(ジメチルカルバモイル)−2−フルオロフェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[4−(ジメチルカルバモイル)−2−フルオロフェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
4−({5−シアノ−1−[1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}メトキシ)−3−フルオロ−N,N−ジメチルベンズアミド;
1−メチルシクロプロピル4−{5−シアノ−4−[(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル(3S,4S)−4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル(3R,4S)−4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル(3S,4S)−4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル(3R,4R)−4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル(3S,4S)−4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル(3S,4R)−4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル(3S,4R)−4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル(3S,4R)−4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル(3R,4S)−4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−(5−シアノ−4−{[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−(5−シアノ−4−{[4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(4−((4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(4−((4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[5−シアノ−4−({[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[5−シアノ−4−({2−フルオロ−4−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル]フェノキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[5−シアノ−4−({2−フルオロ−4−[(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)カルボニル]フェノキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−(4−{[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]メチル}−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−[5−シアノ−4−({[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−4−((2−フルオロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
イソプロピル4−(4−((4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
4−((4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
イソプロピル4−(4−((4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
4−((4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノキシ)メチル)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−4−((2−フルオロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
1−メチルシクロプロピル4−(4−((5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−イルオキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(4−((5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−イルオキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−((3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−4−((3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
4−((5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−イルオキシ)メチル)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−4−((2−メチル−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−メチル−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−((2−メチル−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−4−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
1−メチルシクロプロピル4−(4−((4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−フルオロフェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(4−((4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−フルオロフェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;および
4−((4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−フルオロフェノキシ)メチル)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル。
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,4−ジフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(2−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,5−ジフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,3−ジフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−{4−[(4−カルバモイル−2−フルオロフェノキシ)メチル]−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−{4−[(4−カルバモイルフェノキシ)メチル]−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−((4−シアノフェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(4−((4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートおよびイソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(2−(2−ヒドロキシエチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(4−((4−カルバモイル−3−フルオロフェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{1−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{1−[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]エチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,3,6−トリフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,3,6−トリフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[5−シアノ−4−({[2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[5−シアノ−4−({[2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[5−シアノ−4−({[2−メチル−6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]アミノ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−[1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−4−{[4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(3−シアノフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(4−シアノ−3−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(4−シアノフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
4−[(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)メチル]−1−[1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
tert−ブチル4−{5−シアノ−4−[(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(2−シアノ−4−フルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{[4−(ジメチルカルバモイル)−2−フルオロフェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[4−(ジメチルカルバモイル)−2−フルオロフェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
4−({5−シアノ−1−[1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}メトキシ)−3−フルオロ−N,N−ジメチルベンズアミド;
1−メチルシクロプロピル4−{5−シアノ−4−[(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル(3S,4S)−4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル(3R,4S)−4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル(3S,4S)−4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル(3R,4R)−4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル(3S,4S)−4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル(3S,4R)−4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル(3S,4R)−4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル(3S,4R)−4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル(3R,4S)−4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−(5−シアノ−4−{[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−(5−シアノ−4−{[4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(4−((4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(4−((4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[5−シアノ−4−({[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[5−シアノ−4−({2−フルオロ−4−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル]フェノキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[5−シアノ−4−({2−フルオロ−4−[(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)カルボニル]フェノキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−(4−{[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]メチル}−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−[5−シアノ−4−({[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−4−((2−フルオロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
イソプロピル4−(4−((4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
4−((4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
イソプロピル4−(4−((4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
4−((4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノキシ)メチル)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−4−((2−フルオロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
1−メチルシクロプロピル4−(4−((5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−イルオキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(4−((5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−イルオキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−((3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−4−((3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
4−((5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−イルオキシ)メチル)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−4−((2−メチル−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−メチル−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−((2−メチル−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−4−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
1−メチルシクロプロピル4−(4−((4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−フルオロフェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(4−((4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−フルオロフェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;および
4−((4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−フルオロフェノキシ)メチル)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル。
これらの化合物は、Gタンパク質共役受容体の活性を調節する。より詳細には、化合物は、GPR119を調節する。したがって、前記化合物は、GPR119の活性が疾患の病理または症状に寄与する糖尿病などの疾患を治療するために有用である。そのような状態の例には、高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病、特発性I型糖尿病(Ib型)、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、早発性2型糖尿病(EOD)、若年性非定型糖尿病(YOAD)、若年成人発症型糖尿病(MODY)、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞(例えば、壊死およびアポトーシス)、脂質異常症、食後高脂血症、耐糖能障害(IGT)状態、空腹時血漿グルコース異常(impaired fasting plasma glucose)状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、うっ血性心不全、左室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、代謝症候群、X症候群、月経前症候群、冠状動脈性心疾患、狭心症、血栓症、アテローム硬化症、一過性脳虚血発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、耐糖能障害状態、空腹時血漿グルコース異常状態、肥満、勃起機能不全、皮膚および結合組織の障害、足部潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮機能不全ならびに血管コンプライアンス障害が包含される。化合物は、アルツハイマー病、統合失調症および認知障害などの神経障害を治療するために使用することができる。化合物はまた、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群などの胃腸疾患においても有益であろう。上述のとおり、化合物はまた、肥満患者、特に糖尿病に罹患している肥満患者において体重減少を刺激するために使用することもできる。
本発明のさらなる実施形態は、本発明の化合物を含有する医薬組成物を対象とする。そのような製剤は典型的には、本発明の化合物を少なくとも1種の薬学的に許容できる賦形剤と混和された形で含有する。そのような製剤はまた、少なくとも1種の追加の薬剤を含有してもよい。そのような薬剤の例には、抗肥満薬および/または抗糖尿病薬が包含される。本発明の追加の態様は、糖尿病および本明細書に記載されているとおりの関連状態を治療するための医薬を調製する際の本発明の化合物の使用に関する。
前述の概要および下記の詳細な説明は両方とも、例示および説明のためのものにすぎず、特許請求の範囲に記載されている本発明を限定するものではないと理解すべきである。
本発明は、本発明の例示的な実施形態についての下記の詳細な記述およびその中に包含される実施例を参照することによって、さらにより容易に理解することができる。
本発明は、製造の特定の合成方法に限定されず、当然ながら、変化し得ることを理解すべきである。本明細書で使用されている専門用語は、特定の実施形態を記載することを目的としたものにすぎず、限定的であることを意図されたものではないことも理解すべきである。複数形および単数形は、数を示す以外には、互換的として扱われるべきである:
a.「ハロゲン」は、塩素、フッ素、ヨウ素または臭素原子を指す;
b.「C1〜C4アルキル」は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルなどの1から4個の炭素原子を含有する分岐または直鎖アルキル基を指す;
c.「C1〜C4アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシなどの1から4個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を指す;
d.「C3〜C6シクロアルキル」は、完全に水素化され、単環として存在する非芳香族の環を指す。そのような炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが包含される;
e.「C1〜C4ハロアルキル」は、1から4個の炭素を含有し、1個または複数のハロゲン原子で置換されている直鎖または分岐鎖アルキル基を指す;
f.「C1〜C4ハロアルコキシ」は、1から4個の炭素原子を含有し、1個または複数のハロゲン原子で置換されている直鎖または分岐鎖アルコキシ基を指す;
g.「5員から10員のヘテロアリール」は、合計5から10個の環原子を有し、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、かつ縮合していてもよい1、2または3個の環を有する炭素環式芳香族系を意味する。「縮合」という用語は、第1の環と共通の(即ち、共有されている)2個の隣接する原子を有することによって、第2の環が存在する(即ち、付着されているか、または形成されている)ことを意味する。「縮合している(fused)」という用語は、「縮合している(condensed)」という用語と等しい。「ヘテロアリール」という用語は、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、イミダゾ[1,2−a]ピリジン、イミダゾ[1,5−a]ピリジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジンおよび[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンなどの芳香族基を包含する;
h.「治療有効量」は、(i)特定の疾患、状態もしくは障害を治療もしくは予防するか、(ii)特定の疾患、状態もしくは障害の1つもしくは複数の症状を緩和、改善もしくは除去するか、または(iii)本明細書に記載されている特定の疾患、状態もしくは障害の1つもしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延させる本発明の化合物の量を意味する;
i.「患者」は、例えばモルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジーおよびヒトなどの温血動物を指す;
j.「治療する」は、防止的(preventative)、即ち予防的(prophylactic)および姑息的治療の両方、即ち、患者の疾患(もしくは状態)または疾患に関連する任意の組織損傷を軽減し、緩和し、またはその進行を緩慢にすることを包含する;
k.「調節される」、「調節すること」または「調節する」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、本発明の化合物を用いてGタンパク質共役受容体GPR119を活性化することを指す;
l.「薬学的に許容できる」は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および/またはそれで治療をされる哺乳動物と化学的および/または毒物学的に適合性でなければならないことを示している。
m.「塩」は、薬学的に許容できる塩および化合物の調製などの工業的プロセスでの使用に適した塩を指すことが意図されている。
n.「薬学的に許容できる塩」は、化合物の実際の構造に応じて、「薬学的に許容できる酸付加塩」または「薬学的に許容できる塩基付加塩」のいずれかを指すことが意図されている。
o.「薬学的に許容できる酸付加塩」は、塩基化合物または任意のその中間体の任意の非毒性の有機酸または無機酸付加塩に当てはまることが意図されている。適切な塩を形成する無機酸の実例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸ならびにオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムなどの酸金属塩が包含される。適切な塩を形成する有機酸の実例には、モノ−、ジ−およびトリカルボン酸が包含される。そのような酸の実例は例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ−安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、2−フェノキシ安息香酸、p−トルエンスルホン酸ならびにメタンスルホン酸および2−ヒドロキシエタンスルホン酸などのスルホン酸である。そのような塩は、水和した形態または実質的に無水の形態のいずれで存在してもよい。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、水および様々な親水性有機溶媒に可溶性である。
p.「薬学的に許容できる塩基付加塩」は、化合物または任意のその中間体の任意の非毒性の有機または無機塩基付加塩に当てはまることが意図されている。適切な塩を形成する塩基の実例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリウムの水酸化物などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物;アンモニアならびにメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンなどの脂肪族、脂環式または芳香族有機アミンが包含される。
q.「異性体」は、以下で定義されるとおりの「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。「立体異性体」は、1つまたは複数のキラル中心を有し、それぞれの中心が、RまたはS立体配置で存在し得る化合物を指す。立体異性体には、全てのジアステレオ異性体、鏡像異性体およびエピマー形態、さらにはそのラセミ化合物および混合物が包含される。「幾何異性体」は、シス、トランス、アンチ、シン、エントゲーゲン(E)およびツザンメン(Z)の形態で、さらにはその混合物で存在し得る化合物を指す。
a.「ハロゲン」は、塩素、フッ素、ヨウ素または臭素原子を指す;
b.「C1〜C4アルキル」は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルなどの1から4個の炭素原子を含有する分岐または直鎖アルキル基を指す;
c.「C1〜C4アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシなどの1から4個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を指す;
d.「C3〜C6シクロアルキル」は、完全に水素化され、単環として存在する非芳香族の環を指す。そのような炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが包含される;
e.「C1〜C4ハロアルキル」は、1から4個の炭素を含有し、1個または複数のハロゲン原子で置換されている直鎖または分岐鎖アルキル基を指す;
f.「C1〜C4ハロアルコキシ」は、1から4個の炭素原子を含有し、1個または複数のハロゲン原子で置換されている直鎖または分岐鎖アルコキシ基を指す;
g.「5員から10員のヘテロアリール」は、合計5から10個の環原子を有し、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、かつ縮合していてもよい1、2または3個の環を有する炭素環式芳香族系を意味する。「縮合」という用語は、第1の環と共通の(即ち、共有されている)2個の隣接する原子を有することによって、第2の環が存在する(即ち、付着されているか、または形成されている)ことを意味する。「縮合している(fused)」という用語は、「縮合している(condensed)」という用語と等しい。「ヘテロアリール」という用語は、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、イミダゾ[1,2−a]ピリジン、イミダゾ[1,5−a]ピリジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジンおよび[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンなどの芳香族基を包含する;
h.「治療有効量」は、(i)特定の疾患、状態もしくは障害を治療もしくは予防するか、(ii)特定の疾患、状態もしくは障害の1つもしくは複数の症状を緩和、改善もしくは除去するか、または(iii)本明細書に記載されている特定の疾患、状態もしくは障害の1つもしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延させる本発明の化合物の量を意味する;
i.「患者」は、例えばモルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジーおよびヒトなどの温血動物を指す;
j.「治療する」は、防止的(preventative)、即ち予防的(prophylactic)および姑息的治療の両方、即ち、患者の疾患(もしくは状態)または疾患に関連する任意の組織損傷を軽減し、緩和し、またはその進行を緩慢にすることを包含する;
k.「調節される」、「調節すること」または「調節する」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、本発明の化合物を用いてGタンパク質共役受容体GPR119を活性化することを指す;
l.「薬学的に許容できる」は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および/またはそれで治療をされる哺乳動物と化学的および/または毒物学的に適合性でなければならないことを示している。
m.「塩」は、薬学的に許容できる塩および化合物の調製などの工業的プロセスでの使用に適した塩を指すことが意図されている。
n.「薬学的に許容できる塩」は、化合物の実際の構造に応じて、「薬学的に許容できる酸付加塩」または「薬学的に許容できる塩基付加塩」のいずれかを指すことが意図されている。
o.「薬学的に許容できる酸付加塩」は、塩基化合物または任意のその中間体の任意の非毒性の有機酸または無機酸付加塩に当てはまることが意図されている。適切な塩を形成する無機酸の実例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸ならびにオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムなどの酸金属塩が包含される。適切な塩を形成する有機酸の実例には、モノ−、ジ−およびトリカルボン酸が包含される。そのような酸の実例は例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ−安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、2−フェノキシ安息香酸、p−トルエンスルホン酸ならびにメタンスルホン酸および2−ヒドロキシエタンスルホン酸などのスルホン酸である。そのような塩は、水和した形態または実質的に無水の形態のいずれで存在してもよい。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、水および様々な親水性有機溶媒に可溶性である。
p.「薬学的に許容できる塩基付加塩」は、化合物または任意のその中間体の任意の非毒性の有機または無機塩基付加塩に当てはまることが意図されている。適切な塩を形成する塩基の実例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリウムの水酸化物などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物;アンモニアならびにメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンなどの脂肪族、脂環式または芳香族有機アミンが包含される。
q.「異性体」は、以下で定義されるとおりの「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。「立体異性体」は、1つまたは複数のキラル中心を有し、それぞれの中心が、RまたはS立体配置で存在し得る化合物を指す。立体異性体には、全てのジアステレオ異性体、鏡像異性体およびエピマー形態、さらにはそのラセミ化合物および混合物が包含される。「幾何異性体」は、シス、トランス、アンチ、シン、エントゲーゲン(E)およびツザンメン(Z)の形態で、さらにはその混合物で存在し得る化合物を指す。
ある種の本発明の化合物は、幾何異性体として存在し得る。化合物は、1つまたは複数の不斉中心を有し、したがって2種以上の立体異性体形態として存在することがある。本発明は、本発明の化合物の全ての個々の立体異性体および幾何異性体ならびにそれらの混合物を包含する。個々の鏡像異性体は、キラル分離によって、または合成の際に関連する鏡像異性体を使用することによって得ることができる。上述のとおり、化合物の一部は、異性体として存在する。これらの異性体混合物は、その物理化学的差異に基づき、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶化などの当業者によく知られている方法によって、その個々の異性体に分離することができる。光学的に活性な適切な化合物(例えば、キラルアルコールまたはMosher酸塩化物などのキラル補助剤)と反応させることによって、鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する(例えば、加水分解する)ことによって、鏡像異性体は分離することができる。鏡像異性体はまた、キラルHPLCカラムを使用することによって分離することもできる。別法では、光学的に活性な出発物質の使用、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用しての不斉合成、または不斉転位による一方の立体異性体から他方への変換によって、特定の立体異性体を合成することもできる。
本発明はまた、原子質量または質量数が自然界で通常見出される原子質量または質量数と異なっている原子によって、1個または複数の原子が置き換えられているという事実を除いて、本明細書に列挙されているものと同一である同位体標識されている本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125Iおよび36Clなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体が包含される。
ある種の同位体標識されている本発明の化合物(例えば、3Hおよび14Cで標識されている化合物)は、化合物および/または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、14C、35S、および125Iを包含するある種の同位体標識されているリガンドは、放射リガンド結合アッセイにおいて有用となり得るであろう。トリチウム化(即ち3H)および炭素14(即ち14C)同位体は、調製の容易さおよび検出性によって特に好ましい。さらに、ジュウテリウム(即ち2H)などのより重い同位体での置換は、比較的高い代謝安定性から生じるある種の治療上の利点(例えば、インビボ半減期の延長または投薬必要量の減少)をもたらすことがあり、したがって、状況によっては好ましいことがある。15O、13N、11Cおよび18Fなどの陽電子放射同位体は、受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影(PET)研究に有用である。一般に、スキームおよび/または本明細書中で下記に記載されている実施例に開示されている手順と類似の手順に従って、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識されている試薬を用いることによって、同位体標識されている本発明の化合物は調製することができる。
ある種の本発明の化合物は、複数の結晶形で存在することがある(一般に「多形体」と称される)。様々な条件下での結晶化によって、例えば、再結晶化のために種々の溶媒もしくは種々の溶媒混合物を使用し;種々の温度で結晶化させ;かつ/または結晶化の間に非常に急速な冷却から非常に緩慢な冷却までの範囲の様々なモードで冷却することによって、多形体を調製することができる。他にも、本発明の化合物を加熱または溶融し、続いて、徐々にまたは急速に冷却することによって、多形体を得ることもできる。固体プローブNMR分光法、IR分光法、示差走査熱分析、粉末X線回折または他のそのような技術によって、多形体の存在を決定することができる。
加えて、本発明の化合物は、溶媒和していない形態でも、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と溶媒和した形態でも存在してよい。一般に本発明の目的では、溶媒和した形態は、溶媒和していない形態と同等であるとみなされる。化合物は、1種または複数の結晶状態で、即ち、共結晶、多形体として存在することもあるか、または非晶質固体として存在することもある。そのような形態全てが、本発明および特許請求の範囲に包含される。
本発明の組成物における一実施形態では、組成物は、抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも1種の追加の薬剤をさらに包含する。抗肥満薬の例には、ジルロタピド、ミトラタピド、インプリタピド、R56918(CAS番号403987)、CAS番号913541−47−6、ロルカセリン、セチリスタット、PYY3−36、ナルトレキソン、オレオイル−エストロン、オビネピチド(obinepitide)、プラムリンチド、テソフェンシン、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エキセナチド、AOD−9604(CAS番号221231−10−3)およびシブトラミンが包含される。抗糖尿病薬の例には、メトホルミン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド、テンダミスタット、トレスタチン、アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Q、サルボスタチン、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、エキセンジン−3、エキセンジン−4、トロズスクエミン、レセルバトロール(reservatrol)、ヒルチオサール抽出物、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチンが包含される。
本発明の方法の他の実施形態では、本発明の化合物または組成物を、高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病、特発性I型糖尿病(Ib型)、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、早発性2型糖尿病(EOD)、若年性非定型糖尿病(YOAD)、若年成人発症型糖尿病(MODY)、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞(例えば、壊死およびアポトーシス)、脂質異常症、食後高脂血症、耐糖能障害(IGT)状態、空腹時血漿グルコース異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、うっ血性心不全、左室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、代謝症候群、X症候群、月経前症候群、冠状動脈性心疾患、狭心症、血栓症、アテローム硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、耐糖能障害状態、空腹時血漿グルコース異常状態、肥満、勃起機能不全、皮膚および結合組織の障害、足部潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンス障害、高アポBリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病ならびに過敏性腸症候群からなる群から選択される状態を治療するために有効量で投与することができる。
さらなる実施形態では、方法は、抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも1種の追加の薬剤ならびに少なくとも1種の薬学的に許容できる賦形剤を含む第2の組成物を投与するステップをさらに包含する。この方法は、それらの組成物を同時または順次に、任意の順序で投与するために使用することができる。
さらに他の実施形態では、本発明の化合物は、Gタンパク質共役受容体GPR119の活性を調節する疾患、状態または障害を治療するための医薬を製造する際に有用である。さらに、化合物は、糖尿病または前記糖尿病に随伴する病的状態を治療するための医薬を調製する際に有用である。
合成
例示を目的として、下記に図示されている反応スキームでは、本発明の化合物、さらに重要な中間体を合成することが可能な経路を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明については、下記の実施例の部を参照されたい。当業者であれば、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を使用してもよいことは認めるであろう。具体的な出発物質および試薬をスキームで示し、下記で論じるが、他の出発物質および試薬に容易に置き換えて、様々な誘導体および/または反応条件を提供することができる。加えて、下記に記載されている方法によって調製される化合物のうち多くは、当業者によく知られている通常の化学を使用し、この開示に照らしてさらに改変することができる。
例示を目的として、下記に図示されている反応スキームでは、本発明の化合物、さらに重要な中間体を合成することが可能な経路を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明については、下記の実施例の部を参照されたい。当業者であれば、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を使用してもよいことは認めるであろう。具体的な出発物質および試薬をスキームで示し、下記で論じるが、他の出発物質および試薬に容易に置き換えて、様々な誘導体および/または反応条件を提供することができる。加えて、下記に記載されている方法によって調製される化合物のうち多くは、当業者によく知られている通常の化学を使用し、この開示に照らしてさらに改変することができる。
本発明の化合物は、化学分野でよく知られている方法と類似の方法を包含する合成経路によって、特に本明細書に収められている記載に照らして、合成することができる。出発物質は、Aldrich Chemicals(Milwaukee、WI)などの市場の供給元から一般に入手可能であるか、または当業者に知られている方法を使用して容易に調製される(例えば、Louis F.FieserおよびMary Fieser、Reagents for Organic Synthesis、v.1〜19、Wiley、New York(1967〜1999年版)またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie、第4版、Springer−Verlag編、Berlin(付録を含めて)(Beilsteinオンラインデータベースからも入手可能)に一般に記載されている方法によって調製される)。
本発明の化合物は、エーテルを生成するために当分野で同様に知られている方法を使用して調製することができる。読者は、そうした反応についてより詳細に記載している1)Hughes,D.L.、Organic Reactions 1992、42、Hoboken、NJ、米国、2)Tikad,A.;Routier,S.;Akssira,M.;Leger,J.−M.l;Jarry,C.;Guillaumet,G.;Synlett 2006、12、1938〜42および3)Loksha,Y.M.;Globisch,D.;Pedersen,E.B.;La Colla,P.;Collu,G.;Loddo,R.J.Het.Chem.2008、45、1161〜6などの教本に注意を払う。
Zは、−C(O)−O−R6またはC1〜C4アルキル、CF3、ハロゲン、シアノ、C3〜C6シクロアルキルもしくはC3〜C6シクロアルキルで置換されているピリミジンであり、ここで、前記シクロアルキル部分の1個の炭素原子は、メチルまたはエチルで置換されていてもよく、
mは、1、2または3であり、
nは、0、1または2であり、
R1は、水素、C1〜C4アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、
R2aは、水素、フルオロまたはC1〜C4アルキルであり、
R3はそれぞれ個別に、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、−SO2−R7、−P(O)(OR8)(OR9)、−C(O)−NR8R9、−N(CH3)−CO−O−(C1〜C4)アルキル、−NH−CO−O−(C1〜C4)アルキル、−NH−CO−(C1〜C4)アルキル、−N(CH3)−CO−(C1〜C4)アルキル、−NH−(CH2)2−OHならびに酸素、窒素および硫黄からそれぞれ独立に選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する5員から6員のヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリール基上の炭素原子は、R4aで置換されていてもよいか、または前記ヘテロアリール基上の窒素原子は、R4bで置換されていてもよく、
R4aは、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルキルまたはハロゲンであり、ここで、前記アルキルは、ヒドロキシルまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよく、
R4bは、水素、C1〜C4アルキル、−CH2−C1〜C3ハロアルキル、−C2〜C4アルキル−OHまたは−CH2−C1〜C4アルコキシであり、
R5は水素であるか、またはR1が水素である場合には、R5は水素またはC1〜C4アルキルであり、
R6は、C1〜C4アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキル部分の1個の炭素原子は、メチルまたはエチルで置換されていてもよく、
R7は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、NH2または−(CH2)2−OHによって表され、
R8は、水素またはC1〜C4アルキルによって表され、
R9は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−(CH2)2−OH、−(CH2)2−O−CH3、−(CH2)3−OH、−(CH2)3−O−CH3、3−オキセタニルまたは3−ヒドロキシシクロブチルによって表されるか、または
R3が−C(O)−NR8R9である場合、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成していてもよい]。
ステップ1において、これらに限られないが、エタノール、トルエンおよびアセトニトリルを包含する多様な溶媒中、利用される溶媒に応じて22℃から130℃までの範囲の温度で1から72時間、式Aの化合物および市販の化合物B(Sigma−Aldrich)を縮合反応させることを介して、式Cの化合物を調製することができる。式Aの化合物が塩化水素またはトリフルオロ酢酸塩である場合、酢酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムなどの塩基調節剤を1から3当量で加えて、塩を中和することができる。メタノールおよびエタノールなどの極性プロトン性溶媒中、22℃から85℃までの範囲の温度で、反応を行うことができる。この変換に典型的な条件には、エタノール中、85℃で加熱しながら3時間、3当量の酢酸ナトリウムを使用することが包含される。
置換または非置換4−ピペリジノン塩酸塩(J.Med.Chem.、2004、47、2180)から出発する4ステップ手順を介して、式Aの化合物は調製することができる。初めに、過剰の塩基の存在下で、これらの塩を適切なクロロギ酸アルキルまたは二炭酸ビス(アルキル)で処理して、対応するカルバミン酸アルキルを形成する。次いで、ケトン基をtert−ブトキシカルボニルヒドラジドと縮合させて、対応するN−(tert−ブトキシ)カルボニル(BOC)保護されているヒドラゾン誘導体を形成する。その後、これを、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用して、対応するBOC保護されているヒドラジン誘導体に還元する。最後に、トリフルオロ酢酸または塩酸などの酸性条件下で、N−(tert−ブトキシ)カルボニル基を切断して、式Aの化合物を得、これを典型的には単離し、対応する塩(例えば、二塩酸塩)として使用する。
ステップ2では、ザントマイヤー反応(Comp.Org.Synth.、1991、6、203)を介して中間体であるジアゾニウム塩を形成することを介して、式Dの化合物を式Cの化合物から調製することができる。これらの塩は、亜硝酸ナトリウムと、単独か、または組合せでの塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および酢酸などの酸水溶液とを用いて式Cの化合物をジアゾ化することを介して、調製することができる。この反応を典型的には、水中、0℃から100℃で実施する。別法では、0℃から95℃までの範囲の温度で、亜硝酸tert−ブチルなどの亜硝酸アルキルをアセトニトリルなどの溶媒と共に使用する無水条件を利用することができる(J.Med.Chem.2006、49、1562)。次いで、これらのジアゾニウム中間体を臭化銅(II)、臭化銅(I)などの銅塩またはトリブロモメタンと反応させて、式Dの化合物を形成する。この変換に典型的な条件には、アセトニトリル中、65℃で30分間、亜硝酸tert−ブチル、臭化銅(II)を使用することが包含される。
ステップ3では、式Dの化合物から、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサンまたは1,2−ジメトキシエタンなどの極性非プロトン性溶媒中、0℃から110℃までの範囲の温度で1から24時間、水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、ジメチル硫化ボラン、ボラン−テトラヒドロフランなどの還元剤を使用することを介して、式Eの化合物を調製することができる。典型的な条件には、テトラヒドロフラン中、70℃で14時間、ジメチル硫化ボランを使用することが包含される。
式Eの化合物から式Fの化合物を調製するために、シアノ基を導入しなければならない(ステップ4)。このことは、広い条件を介して達成することができる。シアノ基を導入する方法の1つは、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリジノン(NMP)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)などの極性非プロトン性溶媒中、22℃から200℃までの範囲の温度で、1から24時間、シアン化銅などの銅塩を使用することであってよい。165℃で5時間、N,N−ジメチルホルムアミド中のシアン化銅を加熱することが、この変換のための典型的なプロトコールである。
別法ではステップ4で、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒中、22℃から100℃までの範囲の温度で、シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムなどのアルカリ金属シアン化塩を18−クラウン−6(US2005020564)およびまたは臭化テトラブチルアンモニウム(J.Med.Chem.2003、46、1144)などの触媒と一緒に使用して、このテンプレートにシアノ基を付加することができる。
結局、金属触媒作用の使用が、ステップ4において示された変換で共通している。触媒手順において使用される共通のシアン化塩には、シアン化亜鉛、シアン化銅、シアン化ナトリウムおよびヘキサシアノ鉄(II)酸カリウムが包含される。金属触媒は、ヨウ化銅などの銅触媒およびまたはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン(Pd(PPh3)4)またはジクロロ(ジフェニル−ホスフィノフェロセン)−パラジウム(Pd(dppf)Cl2)などのパラジウム触媒であってよい。これらの触媒は単独で、または上記のシアン化塩のうちの任意のものと組み合わせて使用することができる。これらの反応物に、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン(dppf)などのリガンドまたは亜鉛もしくは銅金属などの金属添加剤を加えてもよい。NMP、DMF、DMAなどの極性非プロトン性溶媒中、添加剤としての水を用いて、または用いずに、反応を実施する。反応は、通常の加熱またはマイクロ波加熱を介して22℃から150℃までの範囲の温度で、1から48時間実施し、密閉または非密閉反応容器中で行うことができる。ステップ4に典型的な条件には、マイクロ波中で120℃で加熱されたDMA中、1時間、シアン化亜鉛、Pd2(dba)3、dppfおよび亜鉛ダストを使用することが包含される(J.Med.Chem.2005、48、1132)。
ステップ5では、式Fの化合物から光延反応を介して、式Gの化合物を合成することができる。光延反応は、合成に関する文献(例えば、Chem.Asian.J.2007、2、1340;Eur.J.Org.Chem.2004、2763;S.Chem.Eur.J.2004、10、3130)に概説されており、これらの概説において列挙されている合成プロトコールのうちの多くを使用することができる。ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(TBAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)などのアゾジカルボキシレートならびにトリフェニルホスフィン(PPh3)、トリブチルホスフィン(PBu3)およびポリマー担持されているトリフェニルホスフィン(PS−PPh3)などのホスフィン試薬を利用する光延反応プロトコールの使用を、式Fの化合物および一般構造X−OHの化合物と組み合わせる。この反応で利用される溶媒には、利用される溶媒およびアゾジカルボキシレートに応じて0℃から130℃までの範囲の温度のトルエン、ベンゼン、THF、1,4−ジオキサンおよびアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒が包含され得る。この変換のための典型的な条件は、1,4−ジオキサン中、22℃で15時間、DEADをPS−PPh3と共に使用することである。
式Gの化合物を調製するための光延反応に代わる選択肢は、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で、塩化メタンスルホニルまたは塩化パラ−トルエンスルホニルをそれぞれ使用して、式Fの化合物を対応するメタンスルホネートまたはパラ−トルエンスルホネート誘導体に変換することである。次いで、炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたはカリウムtert−ブトキシドなどの塩基の存在下で、中間体であるスルホネートエステルを一般式X−OHの化合物と組み合わせて、式Gの化合物を得る。
式Fの化合物から、3ステップで、即ち、1)第一級アルコールを酸化させて、対応する式Hのアルデヒドにするステップ(ステップ6、スキーム1)と、2)式Hのアルデヒド中間体を式R1M(式中、Mはリチウム(Li)またはマグネシウムハロゲン化物(MgCl、MgBrまたはMgI)である)の有機金属試薬と反応させて、R1がC1〜C4アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである式Jの第二級アルコールを得るステップ(ステップ7)と、3)光延反応条件下で、その式Jの第二級アルコールを式X−OHのフェノールと反応させるステップ(ステップ8)で、R1がC1〜C4アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである式Kの化合物を調製することができる。
ステップ6(スキーム1)では、これらに限られないが、ジクロロメタン、アセトニトリル、ヘキサンまたはアセトンを単独で、または組合せで包含する溶媒中、22℃から80℃で1から72時間、1から20当量の活性化二酸化マンガンを使用することを包含する酸化手順を介して、式Hの化合物を形成することができる。別法では、この酸化は、1から3当量のトリクロロイソシアン尿酸を用いて、0.1から1当量の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル(TEMPO)の存在下、ジクロロメタンまたはクロロホルム中、0℃から22℃までの範囲の温度で0.1から12時間行うことができる。この変換に典型的な条件は、0.1当量のTEMPOの存在下、ジクロロメタン中、22℃で1時間、トリクロロイソシアン尿酸を使用することである。
YがNR5である本発明の化合物の調製もまた、スキーム1には示されている。中間体である式Hの化合物(スキーム1)から、還元アミノ化条件下で、式X−NH−R5のアミノ化合物と反応させることによって(ステップ9)、式Lの化合物を調製することができる(J.Org.Chem.、1996、61、3849;Org.React.2002、59、1)。同様に、2ステップで、R1がC1〜C4アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである式Jの中間体から、1)対応する式Mのケトンを酸化させるステップ(ステップ10)と、2)還元アミノ化条件下で、式Mのケトンを式X−NH−R5のアミノ化合物と反応させるステップ(ステップ11)とによって、R1がC1〜C4アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである式Nの化合物も調製することができる。別法では、R5がHである式Lの対応する化合物またはR5がHである式Nの対応する化合物から、塩基の存在下で、式(C1〜C4)−Cl、(C1〜C4)−Brまたは(C1〜C4)−Iのアルキルハロゲン化物を用いるアルキル化によって、R5がC1〜C4アルキルである式Lおよび式Nの化合物を調製することができる。
他にも、スキーム2および3に示されているとおりに、本発明の化合物を調製することもでき、その際、X、Z、R1、R2a、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、スキーム1において記載されているのと同じである。詳細には、スキーム2に示されているとおりに、式Rの化合物を調製することができる。
ステップ2で、式Oの化合物から、一般構造X−P(ここで、Pはハライドまたはトリフルオロメタンスルホネート(トリフラート)である)の化合物を用いる、金属に触媒される薗頭カップリング法を介して、式Qの化合物を形成することができる。薗頭反応は広く概説されており(Chem.Rev.2007、107、874;Angew.Chem.Int.2007版、46、834;Angew.Chem.Int.2008版、47、6954)、それらの概説に列挙されている合成プロトコールのうちの多くを、式Qの化合物を合成するために使用することができる。典型的には、この反応における金属触媒の使用は、ヨウ化銅などの銅触媒およびまたはPd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2またはPd(PPh3)2Cl2などのパラジウム触媒であってよい。これらの触媒は単独で、または任意に組み合わせて使用することができる。典型的には、塩基添加剤をこの反応では使用し、それらには、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピロリジンなどのアミン塩基または炭酸カリウムまたはフッ化カリウムなどの無機塩基が包含され得る。ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、DMF、トルエンまたは1,4−ジオキサンなどの溶媒中、添加剤として水を用いて、または用いずに反応を実施する。溶媒に応じて0℃から150℃までの範囲の温度で0.1から48時間までの範囲の時間、反応を実施する。この変換に典型的な条件には、DMF中、90℃で2時間、CuIおよびPd(PPh3)2Cl2を使用することが包含される。
最後にステップ3で、式Qの化合物から、遷移金属触媒の存在下で水素化することを介して、式Rの化合物を形成することができる。共通の触媒には、炭素上5〜20%のパラジウムまたは炭素上5〜20%の水酸化パラジウムの使用が包含される。Parrシェーカー装置またはH−Cubeフロー式水素化リアクター(ThalesNano、U.K.)中、1から50psiの範囲の水素圧力下、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノールまたはエタノールなどの極性溶媒中、22℃から50℃の温度で0.1から24時間までの範囲の時間、これらの反応を行うことができる。ステップ3に典型的な条件には、酢酸エチル中、炭素上10%のパラジウムカートリッジを介して1mL/分の流速で、「完全水素」設定に設定されているH−Cubeフロー式装置上で、式Qの化合物を使用することが包含される。
スキーム3は、式Wの化合物を調製する方法を示している。
スキーム3のステップ1で、式Fの化合物(スキーム2も参照されたい)を三臭化リンまたは四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンなどの試薬で処理して、式Sの化合物を得ることができる。次いで、ステップ2で、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン(THF)またはアセトニトリルなどの溶媒中で、式Sの化合物をトリフェニルホスフィンと反応させて、式Tのトリフェニルホスホニウム塩を得る。次いで、n−ブチルリチウム、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基の存在下、THF、ジエチルエーテルまたは1,4−ジオキサンなどの溶媒中で、式Tの塩を式Uのカルボニル化合物と組み合わせて、式Vのアルケン化合物を得、これを典型的には、EおよびZ幾何異性体の混合物として単離する(ステップ3)。ウィティッヒオレフィン化反応として一般に知られているこの反応は、広く文献に概説されている(Chem.Rev.1989、89、863;Modern Carbonyl Olefination 2004、1〜17;Liebigs Ann.Chem.1997、1283)。
ステップ4で、式Vの化合物から、遷移金属触媒の存在下での水素化を介して、式Wの化合物を形成する。共通の触媒には、炭素上5〜20%のパラジウムまたは炭素上5〜20%の水酸化パラジウムの使用が包含される。スキーム2のステップ3について記載されているのと同様の様式で、これらの反応を行うことができる。
別法では、式Hのアルデヒドから、式AAのトリフェニルホスホニウム塩を用いるウィティッヒ反応を介して、式Wの化合物を調製することができる(ステップ5、スキーム3)。ステップ3に関する限り、この反応によって、式Vのアルケン化合物が生じ、これをこの場合にも典型的には、EおよびZ幾何異性体の混合物として単離し、水素化によって、式Wの化合物に変換することができる。式Tの塩を調製するために使用された様式と同様の様式で、対応するアルコールを臭化物に変換し、続いてトリフェニルホスフィンと反応させることを介して、式AAの塩を得る。
式Jの第二級アルコール(スキーム2を参照されたい)または式Mのケトン(スキーム2を参照されたい)から、スキーム3に示されている反応シークエンスと同様の反応シークエンスを介して、X、Z、R1およびR2aがスキーム1において定義されているとおりである下記に示されている式BBの化合物を調製することができる。式Jの化合物から対応する臭化物への変換、続く一般式X−CHOのアルデヒドを用いてのウィティッヒオレフィン化によって、式CCのアルケンを得る。他にも、式Mのケトンを一般構造X−CH2−PPh3 +Br−の塩とウィティッヒ反応させることを介して、式CCのアルケンを得ることができる。次いで、水素化によって、式CCのアルケンを、式BBの化合物に変換する。
ある種の場合には、スキーム1、2および3に示されているステップの順番を変えることができる。例えばスキーム1では、最後のステップとして、ピラゾール環上にシアノ基を導入すること、即ち、ステップ4および5を実施する順番を逆にすることが時には可能である。他にもある種の場合には、合成の後半で、最後のステップとしてでも、基X上に置換基R3を導入するか、または修飾することが好ましい。例えば、R3がSO2R7である場合、一般式S−R7の置換基を持つ対応する化合物を酸化させることによって、SO2R7基を最後のステップで形成することができる。
スキーム1、2および3に示されているシークエンスと同様のシークエンスに従って、3,3−ジフルオロ−4,4−ジヒドロキシ1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(WO2008121687)から出発して、本発明の化合物を調製することができる。スキーム1中の式Aの中間体を調製するために記載されている様式と同様の様式で、この物質を式DDのヒドラジン誘導体に変換することができ、次いでこれを、スキーム1中の式Aの中間体と同様に使用する。
当業者には容易に分かるとおり、中間体の遠位官能基(例えば、第一級または第二級アミン)を保護することが必要なことがある。そのような保護の必要性は、その遠位官能基の性質および調製方法の条件に応じて変動するはずである。適切なアミノ保護基(NH−Pg)には、アセチル、トリフルオロアセチル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)および9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)が包含される。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロックまたは保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切なヒドロキシル保護基(O−Pg)には例えば、アリル、アセチル、シリル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル、トリチルなどが包含される。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基およびその使用に関する総説については、T.W.Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley&Sons、New York、1991を参照されたい。
上述のとおり、本発明の化合物のうちの一部は酸性であり、薬学的に許容できるカチオンと塩を形成する。本発明の化合物のうちの一部は塩基性であり、薬学的に許容できるアニオンと塩を形成する。そのような塩は全て、本発明の範囲内であり、適切に水性、非水性または部分的に水性の媒質中で、酸性実体と塩基性実体とを通常は化学量論的比で組み合わせるなどの通常の方法によって、調製することができる。適切に濾過、非溶媒での沈殿に続く濾過、溶媒の蒸発または水溶液の場合には凍結乾燥によって、塩を回収する。エタノール、ヘキサン、水/エタノール混合物などの適切な溶媒(複数可)に溶解させることなどによる当分野で知られている手順に従って、化合物を結晶の形で得る。
医学的使用
本発明の化合物は、Gタンパク質共役受容体GPR119の活性を調節する。したがって前記化合物は、GPR119の活性がそれらの疾患の病理学または症状に寄与する糖尿病などの疾患を予防および治療するために有用である。その結果、本発明の他の態様は、個体において代謝性疾患および/または代謝関連障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物、前記化合物の塩またはそのような化合物を含有する医薬組成物を投与するステップを含む方法を包含する。代謝性疾患および代謝関連障害は、これらに限られないが、高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病、特発性I型糖尿病(Ib型)、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、早発性2型糖尿病(EOD)、若年性非定型糖尿病(YOAD)、若年成人発症型糖尿病(MODY)、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞(例えば、壊死およびアポトーシス)、脂質異常症、食後高脂血症、耐糖能障害(IGT)状態、空腹時血漿グルコース異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、うっ血性心不全、左室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、代謝症候群、X症候群、月経前症候群、冠状動脈性心疾患、狭心症、血栓症、アテローム硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、耐糖能障害状態、空腹時血漿グルコース異常状態、肥満、勃起機能不全、皮膚および結合組織の障害、足部潰瘍、内皮機能不全、高アポBリポタンパク質血症ならびに血管コンプライアンス障害から選択される。加えて、本化合物は、アルツハイマー病、統合失調症および認知障害などの神経障害を治療するために使用することができる。本化合物はまた、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群などの胃腸疾患においても有益となる。上述のとおり、本化合物は、肥満患者、特に糖尿病に罹患している肥満患者において体重減少を刺激するためにも使用することができる。
本発明の化合物は、Gタンパク質共役受容体GPR119の活性を調節する。したがって前記化合物は、GPR119の活性がそれらの疾患の病理学または症状に寄与する糖尿病などの疾患を予防および治療するために有用である。その結果、本発明の他の態様は、個体において代謝性疾患および/または代謝関連障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物、前記化合物の塩またはそのような化合物を含有する医薬組成物を投与するステップを含む方法を包含する。代謝性疾患および代謝関連障害は、これらに限られないが、高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病、特発性I型糖尿病(Ib型)、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、早発性2型糖尿病(EOD)、若年性非定型糖尿病(YOAD)、若年成人発症型糖尿病(MODY)、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞(例えば、壊死およびアポトーシス)、脂質異常症、食後高脂血症、耐糖能障害(IGT)状態、空腹時血漿グルコース異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、うっ血性心不全、左室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、代謝症候群、X症候群、月経前症候群、冠状動脈性心疾患、狭心症、血栓症、アテローム硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、耐糖能障害状態、空腹時血漿グルコース異常状態、肥満、勃起機能不全、皮膚および結合組織の障害、足部潰瘍、内皮機能不全、高アポBリポタンパク質血症ならびに血管コンプライアンス障害から選択される。加えて、本化合物は、アルツハイマー病、統合失調症および認知障害などの神経障害を治療するために使用することができる。本化合物はまた、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群などの胃腸疾患においても有益となる。上述のとおり、本化合物は、肥満患者、特に糖尿病に罹患している肥満患者において体重減少を刺激するためにも使用することができる。
前述によって、本発明は、それを必要とする対象において、上記の疾患または障害のうちのいずれかの症状を予防または改善する方法であって、対象に治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。本発明のさらなる態様は、糖尿病およびその関連併存症を治療するための医薬の調製を包含する。
上記の治療特性を示すためには、化合物を、Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化を調節するのに十分な量で投与する必要がある。この量は、治療される特定の疾患/状態、患者の疾患/状態の重症度、患者、投与される特定の化合物、投与経路および患者内の他の基礎病態の存在などに応じて変動し得る。全身投与される場合、本化合物は典型的には、上記で挙げた疾患または状態のうちのいずれについても、約0.1mg/kg/日から約100mg/kg/日の投薬量範囲でその効果を示す。毎日の反復投与が望ましいことがあり、上記で概略を述べた状態によって変動するはずである。
本発明の化合物は、様々な経路によって投与することができる。本発明の化合物は、経口投与することができる。本発明の化合物は、非経口(即ち、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内または髄腔内)で、直腸で、または局所に投与することもできる。
同時投与
本発明の化合物は、本明細書に記載されている疾患、状態および/または障害を治療するための他の薬剤と共に使用することもできる。したがって、本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせて投与するステップを包含する治療方法も提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる適切な薬剤には、抗肥満薬(食欲抑制薬を包含)、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、脂質低下薬および抗高血圧薬が包含される。
本発明の化合物は、本明細書に記載されている疾患、状態および/または障害を治療するための他の薬剤と共に使用することもできる。したがって、本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせて投与するステップを包含する治療方法も提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる適切な薬剤には、抗肥満薬(食欲抑制薬を包含)、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、脂質低下薬および抗高血圧薬が包含される。
適切な抗糖尿病薬には、アセチル−CoAカルボキシラーゼ2(ACC−2)阻害薬、ジアシルグリセロールO−アシル転移酵素1(DGAT−1)阻害薬、ホスホジエステラーゼ(PDE)−10阻害薬、スルホニル尿素(例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド(glipentide)、グリキドン、グリソラミド、トラザミドおよびトルブタミド)、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害薬(例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびAL−3688)、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害薬(例えば、アカルボース)、α−グルコシダーゼ阻害薬(例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Qおよびサルボスタチン)、PPARγアゴニスト(例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン)、PPARα/γアゴニスト(例えば、CLX−0940、GW−1536、GW−1929、GW−2433、KRP−297、L−796449、LR−90、MK−0767およびSB−219994)、ビグアニド(例えば、メトホルミン)、グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)アゴニスト(例えば、エキセンジン3およびエキセンジン4)、タンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP−1B)阻害薬(例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物およびZhang,S.ら、Drug Discovery Today、12(9/10)、373〜381(2007)に開示されている化合物)、SIRT−1阻害薬(例えば、レセルバトロール)、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害薬(例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチン)、インスリン分泌刺激物質、脂肪酸酸化阻害薬、A2アンタゴニスト、c−junアミノ末端キナーゼ(JNK)阻害薬、インスリン、インスリン模倣物、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、VPAC2受容体アゴニストおよびSGLT2阻害薬(ダパグリフロジンなどのナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬)が包含される。好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミンおよびDPP−IV阻害薬(例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチン)である。
適切な抗肥満薬には、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1(11β−HSD1型)阻害薬、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ1(SCD−1)阻害薬、MCR−4アゴニスト、コレシストキニンA(CCK−A)アゴニスト、モノアミン再取込み阻害薬(シブトラミンなど)、交感神経様作用薬、β3アドレナリンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト(ブロモクリプチンなど)、メラノサイト刺激ホルモン類似体、5HT2cアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン(OBタンパク質)、レプチン類似体、レプチンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害薬(テトラヒドロリプスタチン、即ち、オルリスタットなど)、食欲抑制薬(ボンベシンアゴニストなど)、神経ペプチドYアンタゴニスト(例えば、NPY Y5アンタゴニスト)、PYY3−36(その類似体を包含)、甲状腺模倣薬(thyromimetic agent)、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイドアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−1アゴニスト、毛様体神経栄養因子(Regeneron Pharmaceuticals,Inc.、Tarrytown、NYおよびProcter & Gamble Company、Cincinnati、OHから入手可能なAxokine(商標)など)、ヒトアグーチ関連タンパク質(AGRP)阻害薬、グレリンアンタゴニスト、ヒスタミン3アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ニューロメジンUアゴニスト、MTP/ApoB阻害薬(例えば、ジルロタピド(dirlotapide)などの腸選択的MTP阻害薬)、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニストなどが包含される。
本発明の組合せ態様で使用するのに好ましい抗肥満薬には、腸選択的MTP阻害薬(例えば、ジルロタピド、ミトラタピドおよびインプリタピド、R56918(CAS番号403987)およびCAS番号913541−47−6)、CCKaアゴニスト(例えば、PCT公開WO2005/116034号または米国特許出願公開第2005−0267100(A1)号に記載されているN−ベンジル−2−[4−(1H−インドール−3−イルメチル)−5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−2,3,6,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−6−イル]−N−イソプロピル−アセトアミド)、5HT2cアゴニスト(例えば、ロルカセリン)、MCR4アゴニスト(例えば、US6,818,658に記載されている化合物)、リパーゼ阻害薬(例えば、Cetilistat)、PYY3−36(本明細書で使用される場合、「PYY3−36」には、ペグ化PYY3−36(例えば、米国特許出願公開第2006/0178501号に記載されているもの)などの類似体が包含される)、オピオイドアンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン)、オレオイル−エストロン(CAS番号180003−17−2)、オビネピチド(obinepitide)(TM30338)、プラムリンチド(Symlin(登録商標))、テソフェンシン(NS2330)、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エキセナチド(Byetta(登録商標))、AOD−9604(CAS番号221231−10−3)およびシブトラミンが包含される。好ましくは、本発明の化合物および併用療法を、運動および賢明な食事と合わせて投与する。
上記で引用された米国特許および公開は全て、参照によって本明細書に組み込まれる。
医薬製剤
本発明はまた、治療有効量の化合物または薬学的に許容できるその塩を少なくとも1種の薬学的に許容できる賦形剤と混合された形で含む医薬組成物も提供する。その医薬組成物には、経口、局所または非経口の使用に適合させた形態の組成物が包含され、上記のとおりの糖尿病および関連状態を治療するために使用することができる。
本発明はまた、治療有効量の化合物または薬学的に許容できるその塩を少なくとも1種の薬学的に許容できる賦形剤と混合された形で含む医薬組成物も提供する。その医薬組成物には、経口、局所または非経口の使用に適合させた形態の組成物が包含され、上記のとおりの糖尿病および関連状態を治療するために使用することができる。
その組成物は、真皮下、吸入、経口、局所、非経口などの当分野で知られている任意の経路による投与用に製剤化することができる。その医薬組成物は、これらに限られないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤または経口もしくは滅菌非経口の液剤もしくは懸濁剤などの液体製剤を包含する、当分野で知られている任意の形態であってよい。
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量提示形態であってよく、結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン;充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン;打錠滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ;崩壊剤、例えばバレイショデンプン;またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容できる湿潤剤などの通常の賦形剤を含有してよい。錠剤は、標準の薬務でよく知られている方法に従ってコーティングされていてもよい。
経口液体製剤は、例えば水性もしくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形であってよいか、または使用前に水もしくは適切な他のビヒクルで再構成する乾燥製品として提示してもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加食用脂、乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、アラビアゴム;非水性ビヒクル(食用油を含めてもよい)、例えば扁桃油、グリセリンなどの油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール;保存剤、例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸および所望の場合には、通常の香味剤または着色剤などの通常の添加剤を含有してよい。
非経口投与では、化合物および無菌ビヒクル(水が好ましい)を利用して、流動性の単位剤形を調製する。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルまたは適切な他の溶媒に懸濁または溶解させることができる。溶液の調製では、化合物を注射用の水に溶解させ、濾過滅菌し、その後、適切なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤などの作用物質をビヒクルに溶解させることができる。安定性を高めるために、組成物をバイアルに充填した後に凍結させ、真空中で水を除去することができる。次いで、その無水凍結乾燥させた粉末をバイアルに密閉し、使用前に液体を再構成するために、付属のバイアルの注射用水を供給することができる。非経口懸濁剤は、化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、および滅菌が濾過によっては実現できないことを除いて、実質的に同じ様式で調製する。無菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに曝露することによって、化合物を滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に包含させて、化合物の均一な分布を促進する。
組成物は、投与方法に応じて、例えば約0.1重量%から約99重量%の活性物質を含有してよい。組成物が投薬量単位を構成する場合、各単位は、例えば活性成分約0.1から900mg、より典型的には1mgから250mgを含有するはずである。
本発明の化合物は、他の抗糖尿病薬との類推によって、ヒト医学または獣医学で使用するための任意の簡便な方法で投与用に製剤化することができる。そのような方法は当分野で知られており、上記でまとめられている。そのような製剤の調製に関するより詳細な検討に関しては、読者は、University of the Sciences in PhiladelphiaによるRemington”s Pharmaceutical Sciences、第21版に注意を払う。
下記の実施例によって、本発明の実施形態を例示する。しかしながら、当業者には、本開示に照らして、それらの他の変形形態が分かるかまたは明白になるため、本発明の実施形態は、これらの実施例の具体的な詳細に限定されないことを理解されたい。
別段に指定されていない限り、出発物質は一般に、Aldrich Chemicals Co.(Milwaukee、WI)、Lancaster Synthesis,Inc.(Windham、NH)、Acros Organics(Fairlawn、NJ)、Maybridge Chemical Company,Ltd.(Cornwall、英国)、Tyger Scientific(Princeton、NJ)およびAstraZeneca Pharmaceuticals(London、英国)、Mallinckrodt Baker(Phillipsburg NJ);EMD(Gibbstown、NJ)などの市販品供給元から入手可能である。
一般実験手順
プロトン分析では、Varian Unity(商標)400(DG400−5プローブ)または500(DG500−5プローブ)(両方ともVarian Inc.、Palo Alto、CAから入手可能)を用い、室温で、それぞれ400MHzまたは500MHzで、NMRスペクトルを記録した。化学シフトは、内部標準としての残存溶媒に対して百万分率(δ)で表示する。ピーク形状は、次のとおりに表記する。即ち、s:一重線、d:二重線、dd:二重二重線、t:三重線、q:四重線、m:多重線、bs:ブロード一重線、2s:2本の一重線。
プロトン分析では、Varian Unity(商標)400(DG400−5プローブ)または500(DG500−5プローブ)(両方ともVarian Inc.、Palo Alto、CAから入手可能)を用い、室温で、それぞれ400MHzまたは500MHzで、NMRスペクトルを記録した。化学シフトは、内部標準としての残存溶媒に対して百万分率(δ)で表示する。ピーク形状は、次のとおりに表記する。即ち、s:一重線、d:二重線、dd:二重二重線、t:三重線、q:四重線、m:多重線、bs:ブロード一重線、2s:2本の一重線。
Waters(商標)分光計(Micromass ZMD、キャリヤーガス:窒素)(Waters Corp.、Milford、MA、米国から入手可能)で、0.3mL/分の流速で、50:50の水/アセトニトリル溶離剤系を利用して、大気圧化学イオン化質量スペクトル(APCI)を得た。Waters(商標)(Micromass ZQまたはZMD機器(キャリヤーガス:窒素)(Waters Corp.、Milford、MA、米国)の液体クロマトグラフィー質量分析計で、各溶媒に0.01%のギ酸を加えた95:5〜0:100のアセトニトリル中の水の勾配を利用して、エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル(ES)を得た。これらの機器は、流速1mL/分で3.75分間または2mL/分で1.95分間、Varian Polaris 5 C18−A20×2.0mmカラム(Varian Inc.、Palo Alto、CA)を利用した。
シリカゲルを使用し、Flash 40 Biotage(商標)カラム(ISC,Inc.、Shelton、CT)またはBiotage(商標)SNAPカートリッジKPsilまたはRedisep Rfシリカ(Teledyne Isco Inc製)のいずれかを用いて窒素圧下で、カラムクロマトグラフィーを行った。フォトダイオードアレイ(Waters 2996)および質量分析計(Waters/Micromass ZQ)検出スキームを備えたWaters FractionLynxシステムを使用して、分取HPLCを行った。フォトダイオードアレイ、単一四極子型質量検出および蒸発光散乱検出スキームを備えたWaters 2795 Alliance HPLCまたはWaters ACQUITY UPLCを用いて、分析HPLC作業を行った。
真空中での濃縮は、回転蒸発器を使用して、減圧下で溶媒を蒸発させることを指す。
別段に述べられていない限り、化学反応は室温(摂氏約23度)で行った。また、別段に述べられていない限り、化学反応は窒素雰囲気下で進めた。
薬理学的データ
本発明の化合物を用いて、Gタンパク質共役受容体GPR119のアゴニスト活性化によって調節される疾患を治療する本発明の実施は、本明細書において下記に記載されている機能アッセイのうちの1つまたは複数における活性によって証明することができる。供給元は括弧内に示す。
本発明の化合物を用いて、Gタンパク質共役受容体GPR119のアゴニスト活性化によって調節される疾患を治療する本発明の実施は、本明細書において下記に記載されている機能アッセイのうちの1つまたは複数における活性によって証明することができる。供給元は括弧内に示す。
インビトロ機能アッセイ
β−ラクタマーゼ:
GPR119アゴニストについてのアッセイでは、ヒトGPR119のアゴニスト活性化が、環状AMP反応要素(CRE)を介してβ−ラクタマーゼ産生と合体している細胞ベースの(hGPR119 HEK293−CRE β−ラクタマーゼ)レポーター構築物を利用する。そしてFRETが可能なβ−ラクタマーゼ基質であるCCF4−AM(Live Blazer FRET−B/G Loadingキット、Invitrogenカタログ番号K1027)を利用して、GPR119活性を測定する。詳細には、hGPR119−HEK−CRE−β−ラクタマーゼ細胞(Invitrogen 2.5×107/mL)を液体窒素貯蔵庫から取り出し、プレーティング培地(ダルベッコ変法イーグル培地高グルコース(DMEM、Gibcoカタログ番号11995−065)、10%熱不活性化ウシ胎児血清(HIFBS、Sigmaカタログ番号F4135)、1×MEM非必須アミノ酸(Gibcoカタログ番号15630−080)、25mMのHEPES pH7.0(Gibcoカタログ番号15630−080)、200nMのクラブラン酸カリウム(Sigmaカタログ番号P3494)中で希釈した。細胞プレーティング培地を使用して細胞濃度を調節し、この細胞懸濁液(12.5×104生細胞)50μLを、ポリ−d−リシンでコーティングされた黒色透明底384ウェルプレート(Greiner Bio−Oneカタログ番号781946)の各ウェルに加え、5%の二酸化炭素を含有する加湿環境において摂氏37度でインキュベートした。4時間後、プレーティング培地を除去し、アッセイ培地40μL(アッセイ培地は、クラブラン酸カリウムおよびHIFBSを含有しないプレーティング培地である)と入れ替えた。次いで、様々な濃度の各被験化合物を、10μLの体積(最終DMSO≦0.5%)で加え、5%の二酸化炭素を含有する加湿環境で、細胞を摂氏37度で16時間インキュベートした。プレートをインキュベーターから取り出し、約15分間かけて室温と平衡させた。10μLの6×CCF4/AM作用色素溶液(Live Blazer FRET−B/G Loadingキット(Invitrogenカタログ番号K1027)内の説明書に従って調製)をウェル毎に加え、暗所、室温で2時間インキュベートした。EnVision蛍光定量プレートリーダー(励起405nm、発光460nm/535nm)で、蛍光を測定した。4パラメータロジスティック用量反応方程式を使用する曲線フィッティングプログラムで分析されたアゴニスト反応曲線から、EC50を決定した。
β−ラクタマーゼ:
GPR119アゴニストについてのアッセイでは、ヒトGPR119のアゴニスト活性化が、環状AMP反応要素(CRE)を介してβ−ラクタマーゼ産生と合体している細胞ベースの(hGPR119 HEK293−CRE β−ラクタマーゼ)レポーター構築物を利用する。そしてFRETが可能なβ−ラクタマーゼ基質であるCCF4−AM(Live Blazer FRET−B/G Loadingキット、Invitrogenカタログ番号K1027)を利用して、GPR119活性を測定する。詳細には、hGPR119−HEK−CRE−β−ラクタマーゼ細胞(Invitrogen 2.5×107/mL)を液体窒素貯蔵庫から取り出し、プレーティング培地(ダルベッコ変法イーグル培地高グルコース(DMEM、Gibcoカタログ番号11995−065)、10%熱不活性化ウシ胎児血清(HIFBS、Sigmaカタログ番号F4135)、1×MEM非必須アミノ酸(Gibcoカタログ番号15630−080)、25mMのHEPES pH7.0(Gibcoカタログ番号15630−080)、200nMのクラブラン酸カリウム(Sigmaカタログ番号P3494)中で希釈した。細胞プレーティング培地を使用して細胞濃度を調節し、この細胞懸濁液(12.5×104生細胞)50μLを、ポリ−d−リシンでコーティングされた黒色透明底384ウェルプレート(Greiner Bio−Oneカタログ番号781946)の各ウェルに加え、5%の二酸化炭素を含有する加湿環境において摂氏37度でインキュベートした。4時間後、プレーティング培地を除去し、アッセイ培地40μL(アッセイ培地は、クラブラン酸カリウムおよびHIFBSを含有しないプレーティング培地である)と入れ替えた。次いで、様々な濃度の各被験化合物を、10μLの体積(最終DMSO≦0.5%)で加え、5%の二酸化炭素を含有する加湿環境で、細胞を摂氏37度で16時間インキュベートした。プレートをインキュベーターから取り出し、約15分間かけて室温と平衡させた。10μLの6×CCF4/AM作用色素溶液(Live Blazer FRET−B/G Loadingキット(Invitrogenカタログ番号K1027)内の説明書に従って調製)をウェル毎に加え、暗所、室温で2時間インキュベートした。EnVision蛍光定量プレートリーダー(励起405nm、発光460nm/535nm)で、蛍光を測定した。4パラメータロジスティック用量反応方程式を使用する曲線フィッティングプログラムで分析されたアゴニスト反応曲線から、EC50を決定した。
cAMP:
他にも、細胞中のcAMPレベルを測定するHTRF(均一時間分解蛍光)cAMP検出キット(cAMP dynamic2アッセイキット;Cis Bioカタログ番号62AM4PEC)を利用する細胞ベースのアッセイで、GPR119アゴニスト活性を決定した。その方法は、細胞によって産生される自然なcAMPと、色素d2で標識されているcAMPとの競合イムノアッセイである。トレーサー結合を、クリプテートで標識されているMab抗cAMPによって可視化する。特異的シグナル(即ち、エネルギー移動)は、標準またはサンプル中のcAMPの濃度に反比例する。
他にも、細胞中のcAMPレベルを測定するHTRF(均一時間分解蛍光)cAMP検出キット(cAMP dynamic2アッセイキット;Cis Bioカタログ番号62AM4PEC)を利用する細胞ベースのアッセイで、GPR119アゴニスト活性を決定した。その方法は、細胞によって産生される自然なcAMPと、色素d2で標識されているcAMPとの競合イムノアッセイである。トレーサー結合を、クリプテートで標識されているMab抗cAMPによって可視化する。特異的シグナル(即ち、エネルギー移動)は、標準またはサンプル中のcAMPの濃度に反比例する。
詳細には、hGPR119 HEK−CRE β−ラクタマーゼ細胞(Invitrogen 2.5×107/mL;上記のβ−ラクタマーゼアッセイで使用されたのと同じ細胞系)を凍結保存から取り出し、増殖培地(ダルベッコ変法イーグル培地高グルコース(DMEM、Gibcoカタログ番号11995−065)、1%チャコールデキストラン処理ウシ胎児血清(CD血清、HyCloneカタログ番号SH30068.03)、1×MEM非必須アミノ酸(Gibcoカタログ番号15630−080)および25mMのHEPES pH7.0(Gibcoカタログ番号15630−080))中で希釈する。細胞濃度を1.5×105細胞/mLに調節し、この懸濁液30mLをT−175フラスコに加え、5%二酸化炭素の加湿環境において摂氏37度でインキュベートした。16時間(一晩)後、細胞をT−175フラスコから(フラスコの側面を叩くことで)取り出し、800×gで遠心分離し、次いでアッセイ培地(1×HBSS+CaCl2+MgCl2(Gibcoカタログ番号14025−092)および25mMのHEPES pH7.0(Gibcoカタログ番号15630−080))に再懸濁させた。アッセイ培地を用いて、細胞濃度を6.25×105細胞/mLに調節し、この細胞懸濁液8μl(5000細胞)を、Greiner384ウェル白色小体積アッセイプレート(VWRカタログ番号82051−458)の各ウェルに加えた。
様々な濃度の各被験化合物を3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX、Sigmaカタログ番号I5879)を含有するアッセイ緩衝液中で希釈し、2μLの体積でアッセイプレートウェルに加えた(最終IBMX濃度は400μMであり、最終DMSO濃度は0.58%であった)。室温での30分間のインキュベートに続いて、標識されているd2cAMP 5μLおよび抗cAMP抗体5μL(両方とも細胞溶解緩衝液中で1:20希釈、製造者のアッセイプロトコールに記載されているとおり)をアッセイプレートの各ウェルに加えた。次いで、プレートを室温でインキュベートし、60分後に、Envision 2104マルチラベルプレートリーダーで、励起波長330nmならびに発光波長615nmおよび665nmを使用して、HTRFシグナルの変化を読み取った。cAMP標準曲線からの内挿によって、生データをnM cAMPに変換し(製造者のアッセイプロトコールに記載されているとおり)、4パラメータロジスティック用量反応式を使用して曲線適合プログラムで分析されたアゴニスト反応曲線から、EC50を決定した。
GPR119の活性化によるcAMP反応は、ここで使用された特定の細胞系以外の細胞でも発生し得るであろうことが認められている。
β−アレスチン:
他にも、DiscoverX PathHunter β−アレスチン細胞アッセイ技術およびそのU2OS hGPR119 β−アレスチン細胞系(DiscoverXカタログ番号93−0356C3)を利用する細胞ベースのアッセイで、GPR119アゴニスト活性を決定した。このアッセイでは、アゴニストによって誘発されるβ−アレスチンと活性化GPR119との相互作用を測定することによって、アゴニスト活性化を決定する。ProLinkと呼ばれる小さい42アミノ酸酵素断片を、GPR119のC末端に付加した。アレスチンを、EA(酵素アクセプター)と称されるより大きい酵素断片に融合させた。GPR119の活性化はアレスチンの結合を刺激し、2つの酵素断片が相補せざるを得なくし、その結果、基質を加水分解し、化学発光シグナルを発生させることのできる機能性β−ガラクトシダーゼ酵素が生成する。
他にも、DiscoverX PathHunter β−アレスチン細胞アッセイ技術およびそのU2OS hGPR119 β−アレスチン細胞系(DiscoverXカタログ番号93−0356C3)を利用する細胞ベースのアッセイで、GPR119アゴニスト活性を決定した。このアッセイでは、アゴニストによって誘発されるβ−アレスチンと活性化GPR119との相互作用を測定することによって、アゴニスト活性化を決定する。ProLinkと呼ばれる小さい42アミノ酸酵素断片を、GPR119のC末端に付加した。アレスチンを、EA(酵素アクセプター)と称されるより大きい酵素断片に融合させた。GPR119の活性化はアレスチンの結合を刺激し、2つの酵素断片が相補せざるを得なくし、その結果、基質を加水分解し、化学発光シグナルを発生させることのできる機能性β−ガラクトシダーゼ酵素が生成する。
詳細には、U2OS hGPR119 β−アレスチン細胞(DiscoverX 1×107/mL)を凍結保存から取り出し、増殖培地(最小必須培地(MEM、Gibcoカタログ番号11095−080)、10%熱不活化ウシ胎児血清(HIFBS、Sigmaカタログ番号F4135−100)、100mMのピルビン酸ナトリウム(Sigmaカタログ番号S8636)、500μg/mLのG418(Sigmaカタログ番号G8168)および250μg/mLのハイグロマイシンB(Invitrogenカタログ番号10687−010)中で希釈する。細胞濃度を1.66×105細胞/mLに調節し、この懸濁液30mLをT−175フラスコに加え、5%二酸化炭素の加湿環境において摂氏37度でインキュベートした。48時間後、酵素不含の細胞解離緩衝液(Gibcoカタログ番号13151−014)を用いて細胞をT−175フラスコから取り出し、800×gで遠心分離し、次いでプレーティング培地(Opti−MEMI(Invitrogen/BRLカタログ番号31985−070)および2%チャコールデキストラン処理ウシ胎児血清(CD血清、HyCloneカタログ番号SH30068.03))に再懸濁させた。プレーティング培地を用いて、細胞濃度を2.5×105細胞/mLに調節し、この細胞懸濁液10μL(2500細胞)を、Greiner384ウェル白色小体積アッセイプレート(VWRカタログ番号82051−458)の各ウェルに加え、プレートを5%二酸化炭素の加湿環境において摂氏37度でインキュベートした。
16時間(一晩)後、インキュベーターからアッセイプレートを取り出し、様々な濃度の各被験化合物(アッセイ緩衝液(1×HBSS+CaCl2+MgCl2(Gibcoカタログ番号14025−092)、20mMのHEPES pH7.0(Gibcoカタログ番号15630−080)および0.1%のBSA(Sigmaカタログ番号A9576)中で希釈)を2.5μLの体積でアッセイプレートウェルに加えた(最終DMSO濃度は0.5%であった)。5%二酸化炭素の加湿環境において摂氏37度で90分間インキュベートした後、Galacton Star β−ガラクトシダーゼ基質7.5μL(PathHunter Detection Kit(DiscoveRxカタログ番号93−0001)、製造者のアッセイプロトコールに記載に記載されているとおりに調製)をアッセイプレートの各ウェルに加えた。プレートを室温でインキュベートし、60分後に、Envision2104マルチラベルプレートリーダーを用い、1ウェルあたり0.1秒で、発光の変化を読み取った。4パラメータロジスティック用量反応式を使用する曲線適合プログラムで分析されたアゴニスト反応曲線から、EC50を決定した。
BacMamを使用してのGPR119の発現およびGPR119結合アッセイ
ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)(Pfu Turbo Mater Mix、Stratagene、La Jolla、CA)を介して、テンプレートとしてのpIRES−puro−hGPR119および次のプライマーを使用して、野生型ヒトGPR119(PCT特許公開第2010/106457号で公開)を増幅した:
hGPR119 BamH1、上流
5’−TAAATTGGATCCACCATGGAATCATCTTTCTCATTTGGAG−3’
(5'末端にBamHI部位を挿入)
hGPR119 EcoRI、下流
5’−TAAATTGAATTCTTATCAGCCATCAAACTCTGAGC−3’
(3'末端にEcoRI部位を挿入)
ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)(Pfu Turbo Mater Mix、Stratagene、La Jolla、CA)を介して、テンプレートとしてのpIRES−puro−hGPR119および次のプライマーを使用して、野生型ヒトGPR119(PCT特許公開第2010/106457号で公開)を増幅した:
hGPR119 BamH1、上流
5’−TAAATTGGATCCACCATGGAATCATCTTTCTCATTTGGAG−3’
(5'末端にBamHI部位を挿入)
hGPR119 EcoRI、下流
5’−TAAATTGAATTCTTATCAGCCATCAAACTCTGAGC−3’
(3'末端にEcoRI部位を挿入)
製造者のプロトコールに従って、増幅産物を精製し(Qiaquick Kit、Qiagen、Valencia、CA)、BamH1およびEcoRI(New England BioLabs、Ipswich、MA)で消化した。ベクターpFB−VSVG−CMV−ポリ(PCT特許公開第2010/106457号に公開)をBamHIおよびEcoRI(New England BioLabs、Ipswich、MA)で消化した。消化されたDNAを1%アガロースゲル上での電気泳動によって分離し;断片をゲルから切り出し、精製した(Qiaquick Kit、Qiagen、Valencia、CA)。ベクターと遺伝子断片とを連結し(Rapid Ligase Kit、Roche、Pleasanton、CA)、OneShot DH5α T1R細胞(Invitrogen、Carlsbad、CA)に形質転換した。8つのアンピシリン耐性コロニー(「クローン1−8」)をミニプレップ(Qiagen Miniprep Kit、Qiagen、Valencia、CA)用に増殖させ、配列決定して、同一性および正しい挿入方向を確認した。
製造者のプロトコールに従って、pFB−VSVG−CMV−ポリ−hGPR119構築物(クローン#1)をOneShot DH10Bac細胞(Invitrogen、Carlsbad、CA)に形質転換した。8つの陽性(即ち白色)のコロニーを再画線して、「陽性」であることを確認し、続いて、バクミド単離のために増殖させた。組み換えhGPR119バクミドは、Qiagen Miniprep Kit(Qiagen、Valencia、CA)からの緩衝液を使用する変法アルカリ溶解手順を介して単離した。簡単には、ペレット化された細胞を緩衝液P1に溶解させ、緩衝液P2中で中和し、緩衝液N3で沈殿させた。沈殿物を遠心分離(17,900×gで10分間)を介してペレット化し、上清をイソプロパノールと合わせて、DNAを沈殿させた。DNAを遠心分離(17,900×gで30分間)を介してペレット化し、70%エタノールで1回洗浄し、緩衝液EB50μL(Tris−HCL、pH8.5)に再懸濁させた。市販のプライマー(M13F、M13R、Invitrogen、Carlsbad、CA)を用いるポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を使用して、バクミド中にhGPR119挿入物が存在することを確認した。
hGPR119組み換えバキュロウイルスの生成
P0ウイルスストックの作製
製造者のプロトコール(Cellfectin、Invitrogen、Carlsbad、CA)に従って、Sf900II培地(Invitrogen、Carlsbad、CA)中で増殖させた、懸濁液に適合させたSf9細胞に、hGPR119バクミドDNA10μLをトランスフェクトした。5日間インキュベートした後、調整培地(即ち「P0」ウイルスストック)を遠心分離し、0.22μmフィルター(Steriflip、Millipore、Billerica、MA)で濾過した。
P0ウイルスストックの作製
製造者のプロトコール(Cellfectin、Invitrogen、Carlsbad、CA)に従って、Sf900II培地(Invitrogen、Carlsbad、CA)中で増殖させた、懸濁液に適合させたSf9細胞に、hGPR119バクミドDNA10μLをトランスフェクトした。5日間インキュベートした後、調整培地(即ち「P0」ウイルスストック)を遠心分離し、0.22μmフィルター(Steriflip、Millipore、Billerica、MA)で濾過した。
凍結ウイルス(BIIC)ストックの作製
長期間のウイルス貯蔵および作業(即ち「P1」)ウイルスストック生成のために、凍結BIIC(バキュロウイルス感染させた昆虫細胞)ストックを下記のとおりに作製した。懸濁液に適合させたSf9細胞をSf900II培地(Invitrogen、Carlsbad、CA)中で増殖させ、hGPR119 P0ウイルスストックで感染させた。24時間増殖させた後、感染細胞を穏やかに遠心分離し(約100×g)、凍結用培地(Sf900II培地中10%のDMSO、1%のアルブミン)に再懸濁させて、1×107細胞/mLの最終密度にし、標準の凍結用プロトコールに従って、1mLアリコートで凍結させた。
長期間のウイルス貯蔵および作業(即ち「P1」)ウイルスストック生成のために、凍結BIIC(バキュロウイルス感染させた昆虫細胞)ストックを下記のとおりに作製した。懸濁液に適合させたSf9細胞をSf900II培地(Invitrogen、Carlsbad、CA)中で増殖させ、hGPR119 P0ウイルスストックで感染させた。24時間増殖させた後、感染細胞を穏やかに遠心分離し(約100×g)、凍結用培地(Sf900II培地中10%のDMSO、1%のアルブミン)に再懸濁させて、1×107細胞/mLの最終密度にし、標準の凍結用プロトコールに従って、1mLアリコートで凍結させた。
作業(「P1」)ウイルスストックの作製
Sf900II培地(Invitrogen、Carlsbad、CA)で増殖させた、懸濁液に適合させたSf9細胞を、解凍したhGPR119 BIICストックの1:100希釈物で感染させ、数日間インキュベートした(摂氏27度で振盪しながら)。細胞の生存率が70%に到達したら、調整培地を遠心分離によって回収し、ELISA(BaculoElisa Kit、Clontech、Mountain View、CA)によって、ウイルス力価を決定した。
Sf900II培地(Invitrogen、Carlsbad、CA)で増殖させた、懸濁液に適合させたSf9細胞を、解凍したhGPR119 BIICストックの1:100希釈物で感染させ、数日間インキュベートした(摂氏27度で振盪しながら)。細胞の生存率が70%に到達したら、調整培地を遠心分離によって回収し、ELISA(BaculoElisa Kit、Clontech、Mountain View、CA)によって、ウイルス力価を決定した。
懸濁液に適合させたHEK293FT細胞におけるhGPR119の過剰発現
HEK293FT細胞(Invitrogen、Carlsbad、CA)を振盪フラスコ内で、50μg/mLのネオマイシンおよび10mMのHEPESを補足されている293Freestyle培地(Invitrogen)中で増殖させた(37C、8%二酸化炭素、振盪)。細胞を穏やかに遠心分離し(約500×g、10分)、ペレットを、18%ウシ胎児血清(Sigma Aldrich)を補足されているダルベッコPBS(Mg++/−Ca++不含)とP1ウイルスの混合物に再懸濁させて、感染多重度(MOI)が10になり、最終細胞密度が1.3×106/mL(合計体積2.5リットル)になるようにした。細胞を5リットルのWave Bioreactor Wavebag(Wave Technologies、MA)に移し、摂氏27度で4時間インキュベートし(17振動(rock)/分、プラットフォーム角度7°)、インキュベート期間の終了時に、30mMの酪酸ナトリウム(Sigma Aldrich)を補足されている等体積(2.5リットル)の293Freestyle培地を加え(最終濃度=15mM)、細胞を20時間増殖させた(摂氏37度、8%CO2[0.2リットル/分}、25振動/分、プラットフォーム角度7°)。細胞を遠心分離(3,000×g、10分)を介して収集し、DPBS(Ca++/Mg++不含)で1回洗浄し、0.25Mのスクロース、25mMのHEPES、0.5mMのEDTA、pH7.4に再懸濁させ、摂氏−80度で凍結させた。
HEK293FT細胞(Invitrogen、Carlsbad、CA)を振盪フラスコ内で、50μg/mLのネオマイシンおよび10mMのHEPESを補足されている293Freestyle培地(Invitrogen)中で増殖させた(37C、8%二酸化炭素、振盪)。細胞を穏やかに遠心分離し(約500×g、10分)、ペレットを、18%ウシ胎児血清(Sigma Aldrich)を補足されているダルベッコPBS(Mg++/−Ca++不含)とP1ウイルスの混合物に再懸濁させて、感染多重度(MOI)が10になり、最終細胞密度が1.3×106/mL(合計体積2.5リットル)になるようにした。細胞を5リットルのWave Bioreactor Wavebag(Wave Technologies、MA)に移し、摂氏27度で4時間インキュベートし(17振動(rock)/分、プラットフォーム角度7°)、インキュベート期間の終了時に、30mMの酪酸ナトリウム(Sigma Aldrich)を補足されている等体積(2.5リットル)の293Freestyle培地を加え(最終濃度=15mM)、細胞を20時間増殖させた(摂氏37度、8%CO2[0.2リットル/分}、25振動/分、プラットフォーム角度7°)。細胞を遠心分離(3,000×g、10分)を介して収集し、DPBS(Ca++/Mg++不含)で1回洗浄し、0.25Mのスクロース、25mMのHEPES、0.5mMのEDTA、pH7.4に再懸濁させ、摂氏−80度で凍結させた。
放射リガンド結合アッセイのための膜調製
凍結細胞を氷上で解凍し、700×g(1400rpm)で摂氏4℃で10分間、遠心分離した。細胞ペレットをリン酸緩衝溶液20mLに再懸濁させ、1400rpmで10分間遠心分離した。次いで、細胞ペレットをホモジナイズ緩衝液(10mMのHEPES(Gibco #15630)、pH7.5、1mMのEDTA(BioSolutions、#BIO260−15)、1mMのEGTA(Sigma、#E−4378)、0.01mg/mLのベンズアミジン(Sigma #B6506)、0.01mg/mLのバシトラシン(Sigma #B0125)、0.005mg/mLのロイペプチン(Sigma #L8511)、0.005mg/mLのアプロチニン(Sigma #A1153))に再懸濁させ、氷上で10分間インキュベートした。次いで、細胞を、タイトフィット型ガラス製Dounceホモジナイザーでの15回の穏やかなストロークで溶解させた。ホモジネートを1000×g(2200rpm)で摂氏4度で10分間遠心分離した。上清を氷上の新たな遠心管に移した。細胞ペレットをホモジナイズ緩衝液に再懸濁させ、1000×g(2200rpm)で摂氏4度で10分間、再び遠心分離し、その後、上清を取り出し、ペレットをホモジナイズ緩衝液に再懸濁させた。このプロセスを3回目も繰り返し、その後、上清を合わせ、Benzonase(Novagen #71206)およびMgCl2(Fluka #63020)を加えて、それぞれ1U/mLおよび6mMの最終濃度にし、氷上で1時間インキュベートした。次いで溶液を25,000×g(15000rpm)で摂氏4度で20分間、遠心分離し、上清を廃棄し、ペレットを新鮮なホモジナイズ緩衝液(BenzonaseおよびMgCl2不含)に再懸濁させた。25,000×gでの遠心分離ステップを繰り返した後、最終膜ペレットをホモジナイズ緩衝液に再懸濁させ、摂氏−80度で凍結させた。PierceBCAタンパク質アッセイキット(Pierce試薬 A#23223およびB#23224)を使用して、タンパク質濃度を決定した。
凍結細胞を氷上で解凍し、700×g(1400rpm)で摂氏4℃で10分間、遠心分離した。細胞ペレットをリン酸緩衝溶液20mLに再懸濁させ、1400rpmで10分間遠心分離した。次いで、細胞ペレットをホモジナイズ緩衝液(10mMのHEPES(Gibco #15630)、pH7.5、1mMのEDTA(BioSolutions、#BIO260−15)、1mMのEGTA(Sigma、#E−4378)、0.01mg/mLのベンズアミジン(Sigma #B6506)、0.01mg/mLのバシトラシン(Sigma #B0125)、0.005mg/mLのロイペプチン(Sigma #L8511)、0.005mg/mLのアプロチニン(Sigma #A1153))に再懸濁させ、氷上で10分間インキュベートした。次いで、細胞を、タイトフィット型ガラス製Dounceホモジナイザーでの15回の穏やかなストロークで溶解させた。ホモジネートを1000×g(2200rpm)で摂氏4度で10分間遠心分離した。上清を氷上の新たな遠心管に移した。細胞ペレットをホモジナイズ緩衝液に再懸濁させ、1000×g(2200rpm)で摂氏4度で10分間、再び遠心分離し、その後、上清を取り出し、ペレットをホモジナイズ緩衝液に再懸濁させた。このプロセスを3回目も繰り返し、その後、上清を合わせ、Benzonase(Novagen #71206)およびMgCl2(Fluka #63020)を加えて、それぞれ1U/mLおよび6mMの最終濃度にし、氷上で1時間インキュベートした。次いで溶液を25,000×g(15000rpm)で摂氏4度で20分間、遠心分離し、上清を廃棄し、ペレットを新鮮なホモジナイズ緩衝液(BenzonaseおよびMgCl2不含)に再懸濁させた。25,000×gでの遠心分離ステップを繰り返した後、最終膜ペレットをホモジナイズ緩衝液に再懸濁させ、摂氏−80度で凍結させた。PierceBCAタンパク質アッセイキット(Pierce試薬 A#23223およびB#23224)を使用して、タンパク質濃度を決定した。
[3H]−化合物Aの合成および精製
カラム:Atlantis、4.6×150mm、5μm
移動相A:水/アセトニトリル/ギ酸(98/2/0.1)
移動相B:アセトニトリル
勾配:時間 Bの%
0.00 30.0
1.00 30.0
13.00 80.0
ランタイム:16分
ポストタイム:5分
流速:1.5mL/分
注入体積:20〜50μL
注入溶媒:DMSO
検出:210nmおよび245nmでのUV
精製された[3H]−化合物Aの比活性は、質量分析によって、70Ci/mmolと決定された。
別法で、結合アッセイを[3H]−化合物Bで行うことができる。
[3H]−化合物Bの合成および精製
精製された[3H]−化合物Bの比活性は、質量分析によって57.8Ci/mmolであると決定された。
GPR119放射リガンド結合アッセイ
被験化合物を100%DMSO(J.T.Baker #922401)中で連続希釈した。各希釈液2μLを96ウェルプレートの適切なウェルに加えた(各濃度で三重に)。未標識化合物A(または化合物B)を最終濃度10μMで使用して、非特異的結合を決定した。[3H]−化合物A(または[3H]−化合物B)を結合緩衝液(50mMのTris−HCl、pH7.5(Sigma #T7443)、10mMのMgCl2(Fluka63020)、1mMのEDTA(BioSolutions #BIO260−15)、0.15%のウシ血清アルブミン(Sigma#A7511)、0.01mg/mLのベンズアミジン(Sigma #B6506)、0.01mg/mLのバシトラシン(Sigma #B0125)、0.005mg/mLのロイペプチン(Sigma #L8511)、0.005mg/mLのアプロチニン(Sigma #A1153))中で希釈して、60nMの濃度にし、96ウェルプレート(Nalge Nunc #267245)のすべてのウェルに100μLを加えた。GPR119を発現する膜を解凍し、結合緩衝液中で1ウェル当たり20μg/100μLの最終濃度まで希釈し、希釈された膜100μLを96ウェルプレートの各ウェルに加えた。
被験化合物を100%DMSO(J.T.Baker #922401)中で連続希釈した。各希釈液2μLを96ウェルプレートの適切なウェルに加えた(各濃度で三重に)。未標識化合物A(または化合物B)を最終濃度10μMで使用して、非特異的結合を決定した。[3H]−化合物A(または[3H]−化合物B)を結合緩衝液(50mMのTris−HCl、pH7.5(Sigma #T7443)、10mMのMgCl2(Fluka63020)、1mMのEDTA(BioSolutions #BIO260−15)、0.15%のウシ血清アルブミン(Sigma#A7511)、0.01mg/mLのベンズアミジン(Sigma #B6506)、0.01mg/mLのバシトラシン(Sigma #B0125)、0.005mg/mLのロイペプチン(Sigma #L8511)、0.005mg/mLのアプロチニン(Sigma #A1153))中で希釈して、60nMの濃度にし、96ウェルプレート(Nalge Nunc #267245)のすべてのウェルに100μLを加えた。GPR119を発現する膜を解凍し、結合緩衝液中で1ウェル当たり20μg/100μLの最終濃度まで希釈し、希釈された膜100μLを96ウェルプレートの各ウェルに加えた。
プレートを振盪しながら室温(摂氏約25度)で60分間インキュベートした。Packardハーベスターを使用して、0.3%ポリエチレンアミンに予浸させたGF/Cフィルタープレート(Packard #6005174)での真空濾過によって、アッセイを終結させた。次いで、洗浄緩衝液(50mMのTris−HCl、pH7.5、摂氏4度で保持)を使用して、フィルターを6回洗浄した。次いで、フィルタープレートを室温で一晩風乾させた。シンチレーション液30μl(Ready Safe、Beckman Coulter #141349)を各ウェルに加え、プレートを密封し、Wallac Trilux MicroBetaプレートベースのシンチレーションカウンターを使用して、各フィルターに付随する放射能を測定した。
一部位双曲線(Graph Pad Prism)に適合させる非線形回帰によるデータ解析を用いて、飽和結合を実施することによって[3H]−化合物A(または[3H]−化合物B)のKdを求めた。専有の曲線適合プログラム(SIGHTS)および4パラメータロジスティック用量反応式を用いて分析される競合曲線から、IC50を決定した。Cheng−Prusoff式を使用して、IC50値からKi値を算出した。
β−ラクタマーゼ、β−アレスチン、cAMPおよび結合アッセイについて、次の結果が得られた:
空欄の記入箇所は、その実施例について試験が行われなかったことを示していることに注意されたい。
(S)−1−メチルシクロプロピル4−(1−フルオロ−2−(2−(2,3,6−トリフルオロフェニル)アセトアミド)エチル)ピペリジン−1−カルボキシレートの構造***
インビボデータ
全てのインビボプロトコールが、Pfizer動物愛護委員会によって承認された。ナイーブな雄のWistarラット(受け取り時の体重200〜250g)をHarlan Laboratories(Indianapolis、IN)から得、懸垂型プラスチック製ケージ内、Sani−チップス(Sani−chips)おが屑床敷上で2匹ずつ飼育し、Purina 5001固形飼料を自由に食べさせた。制御された光サイクル(午前6時から午後6時まで点灯)下、制御された温度および湿度条件でラットを飼育した。研究の前に少なくとも1週間は、ラットを施設に順応させた。
全てのインビボプロトコールが、Pfizer動物愛護委員会によって承認された。ナイーブな雄のWistarラット(受け取り時の体重200〜250g)をHarlan Laboratories(Indianapolis、IN)から得、懸垂型プラスチック製ケージ内、Sani−チップス(Sani−chips)おが屑床敷上で2匹ずつ飼育し、Purina 5001固形飼料を自由に食べさせた。制御された光サイクル(午前6時から午後6時まで点灯)下、制御された温度および湿度条件でラットを飼育した。研究の前に少なくとも1週間は、ラットを施設に順応させた。
化合物製剤
0.5%メチルセルロースおよび0.5%HPMCAS−HFと共に、ビヒクルである20mMのトリス緩衝液(pH7.4)中10%のSDDとして、実施例50を製剤化した。用量(75mg/kg)を5mL/kgで投与するために15mg/mLで処方し、必要なバルクを乳鉢に加え、少量のビヒクルと共に乳棒で摩砕して、滑らかなペーストにし、混合物が流動化するまで追加のビヒクルを加え、流動化したら、それを撹拌容器に移し、乳鉢を残量のビヒクルで数回すすぎ、封をして蒸発を防いだ。化合物を投薬日に製剤化し、投薬手順前と、その間には磁気撹拌棒を用いて絶えず撹拌した。
0.5%メチルセルロースおよび0.5%HPMCAS−HFと共に、ビヒクルである20mMのトリス緩衝液(pH7.4)中10%のSDDとして、実施例50を製剤化した。用量(75mg/kg)を5mL/kgで投与するために15mg/mLで処方し、必要なバルクを乳鉢に加え、少量のビヒクルと共に乳棒で摩砕して、滑らかなペーストにし、混合物が流動化するまで追加のビヒクルを加え、流動化したら、それを撹拌容器に移し、乳鉢を残量のビヒクルで数回すすぎ、封をして蒸発を防いだ。化合物を投薬日に製剤化し、投薬手順前と、その間には磁気撹拌棒を用いて絶えず撹拌した。
経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)プロトコール
4つの投薬量群、即ち、グルコースの90分前もしくは30分前にビヒクル(20mMのトリス緩衝液(pH7.4)を0.5%メチルセルロースおよび0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートハイグレード微粒子(HPMCAS−HF)と共に投薬する群またはグルコースの90分前もしくは30分前に75mg/kgの実施例50を投薬する群のうちの1つにラットを分類した(n=8/群)。1日目での体重に従って、各群が均等な群平均体重値を有することを保証するように、分類を行った。経口ブドウ糖負荷試験の前に、清潔なケージ内で一晩(約15時間)、ラットを絶食させた。用量体積を算出するために、研究当日(絶食後)の朝に体重を記録した。全てのラットからその尾静脈を介して血液試料を採取し、その後、経口胃管を介してビヒクルまたは被験化合物を投薬した(5mL/kg)。90分後または30分後にラットから採血し、直ちに、グルコース(2g/kg)の経口用量を投薬した。グルコース負荷の15、30、60および120分後に、ラットから再採血した。アプロチニン/DPPIVi(全血1mL当たり0.6TIU/20マイクロリットル)を含むEDTA管に、血液試料(約250マイクロリットル/1時点)を回収した。回収の直後に血液管を複数回反転させ、氷上に置き、次いで冷却遠心分離器内、14,000rpmで5分間回転させた。Roche c311臨床生化学検査分析機を使用して、グルコースレベルについて血漿試料を分析し、Alpco Ultra−Sensitive Insulin Rat ELISAを使用して、血漿インスリン濃度を決定し、MSD ELISAキットを使用して、全アミドGLP−1濃度を決定した。
4つの投薬量群、即ち、グルコースの90分前もしくは30分前にビヒクル(20mMのトリス緩衝液(pH7.4)を0.5%メチルセルロースおよび0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートハイグレード微粒子(HPMCAS−HF)と共に投薬する群またはグルコースの90分前もしくは30分前に75mg/kgの実施例50を投薬する群のうちの1つにラットを分類した(n=8/群)。1日目での体重に従って、各群が均等な群平均体重値を有することを保証するように、分類を行った。経口ブドウ糖負荷試験の前に、清潔なケージ内で一晩(約15時間)、ラットを絶食させた。用量体積を算出するために、研究当日(絶食後)の朝に体重を記録した。全てのラットからその尾静脈を介して血液試料を採取し、その後、経口胃管を介してビヒクルまたは被験化合物を投薬した(5mL/kg)。90分後または30分後にラットから採血し、直ちに、グルコース(2g/kg)の経口用量を投薬した。グルコース負荷の15、30、60および120分後に、ラットから再採血した。アプロチニン/DPPIVi(全血1mL当たり0.6TIU/20マイクロリットル)を含むEDTA管に、血液試料(約250マイクロリットル/1時点)を回収した。回収の直後に血液管を複数回反転させ、氷上に置き、次いで冷却遠心分離器内、14,000rpmで5分間回転させた。Roche c311臨床生化学検査分析機を使用して、グルコースレベルについて血漿試料を分析し、Alpco Ultra−Sensitive Insulin Rat ELISAを使用して、血漿インスリン濃度を決定し、MSD ELISAキットを使用して、全アミドGLP−1濃度を決定した。
別段に述べられていない限り、結果を平均+/−SEM(標準誤差)として表す。時間が一致するビヒクルと処理群との間での一元分散分析(ANOVA)を適切な事後分析と共に使用して、データの統計学的評価を実施した。未調整T検定を使用して、P<0.05でビヒクルと比較される差違を統計学的に有意とみなした。
出発物質の調製
調製1:イソプロピル4−ヒドラジノピペリジン−1−カルボキシレート二塩酸塩
調製1:イソプロピル4−ヒドラジノピペリジン−1−カルボキシレート二塩酸塩
3.2(m, 1H), 2.9(m, 2H), 2.0(m, 2H), 1.4(m, 2H), 1.2,(d, 6H); LCMS(ES+):
202(M+1).
調製2:イソプロピル4−[5−アミノ−4−(エトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−ピペリジン−1−カルボキシレート
2.04-2.17(m, 2H) 2.84-2.96(m, 2H) 3.89-3.98(m, 1H) 4.28(q, 2H) 4.25-4.40(m, 2H)
4.89-4.97(m, 1H) 5.06(s, 2H) 7.64(s, 1H); LCMS(ES+): 325.1(M+1).
調製3:イソプロピル4−[5−ブロモ−4−(エトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
2.01-2.15(m, 2H) 2.82-2.98(m, 2H) 4.25-4.36(m, 2H) 4.30(q, 2H) 4.45-4.56(m, 1H)
4.86-4.96(m, 1H) 7.95(s, 1H); LCMS(ES+): 387.9(M+1).
調製4:イソプロピル4−[5−ブロモ−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
2.06(qd, 2H), 2.89(br t, 2H), 4.29(br s, 2H), 4.39(tt, 1H), 4.50(d, 2H),
4.90(m, 1H), 7.58(s, 1H); LCMS(ES+) 348.0(M+1).
調製5:イソプロピル4−[5−シアノ−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
2.06-2.17(m, 3H), 2.93(br t, 2H), 4.31(br s, 2H), 4.48(tt, 1H), 4.71(d, 2H),
4.92(m, 1H), 7.60(s, 1H); LCMS(ES+): 293.1(M+H).
調製6:2−フルオロ−4−[(2−ヒドロキシエチル)チオ]フェノール
J=3.71Hz) 6.89-6.95(m, 1H) 7.11(ddd, 1H, J=8.39, 2.15, 1.17Hz) 7.17(dd, 1H,
J=10.54, 2.15Hz).
調製7:4−[(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)チオ]−2−フルオロフェノール
LCMS(ES+):301.1(M−1)。
調製8:1−[4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル]−1H−テトラゾール
2.5Hz), 7.60-7.57(m, 1H) 7.47-7.45(m, 2H), 7.40-7.30(m, 5H), 5.24(s, 2H);
LCMS(ES+): 271.1(M+1).
調製9:2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノール
2.5Hz), 7.50-7.46(m, 1H) 7.47-7.45(dd, 1H, J=9.0, 9.0Hz); LCMS(ES+):
181.1(M+1).
調製10:イソプロピル4−(5−シアノ−4−((メチルスルホニルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
調製11:tert−ブチル4−ヒドラジノピペリジン−1−カルボキシレート塩酸塩
t, 2H), 2.16(m, 2H), 1.66(m, 2H), 1.43(s, 9H).
調製12:tert−ブチル4−[5−アミノ−4−(エトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
4H), 3.91(m, 1H), 2.81(br s, 2H), 2.04(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.44(s, 9H),
1.29(t, 3H).
調製13:tert−ブチル4−[5−ブロモ−4−(エトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
4H), 2.86(br s, 2H), 2.06(m, 2H), 1.90(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.34(t, 3H).
調製14:tert−ブチル4−[5−ブロモ−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
4.25(br s, 2H), 2.86(br s, 2H), 2.06(m br s, 2H), 1.89(m, 2H), 1.45(s, 9H).
調製15:tert−ブチル4−[5−シアノ−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
2H), 2.08(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.48(s, 9H); LCMS(ES+): 207.1(M-Boc+H).
tert−ブチル4−[5−シアノ−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレートの別の合成については、実施例50を参照されたい。
調製16:tert−ブチル4−(5−シアノ−4−((メチルスルホニルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
調製17:2−フルオロ−4−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェノールおよび2−フルオロ−4−(2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェノール
撹拌されている3−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリル(1.00g、7.30mmol)のアセトニトリル20mL中の溶液に、炭酸カリウム(2.02g、14.6mmol)を少量ずつ加えた。生じた混合物を10分間撹拌し、その後、臭化ベンジル(1.33mL、10.9mmol)を加えた。混合物を室温で70時間撹拌し、その後、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。ヘプタン中5から20%の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロベンゾニトリルを白色の固体(1.33g)として得た。
B)5−(4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)−1H−テトラゾールおよび5−(4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2H−テトラゾール
4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロベンゾニトリル(250mg、1.10mmol)、アジ化ナトリウム(214mg、3.30mmol)、塩化アンモニウム(176mg、3.30mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド3mLを入れたバイアルを摂氏110度で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、1Nの塩酸水溶液を使用してpHを3に調節した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物を白色の固体(270mg)として得た。この物質を精製することなく、後続のステップで使用した。
4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロベンゾニトリル(250mg、1.10mmol)、アジ化ナトリウム(214mg、3.30mmol)、塩化アンモニウム(176mg、3.30mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド3mLを入れたバイアルを摂氏110度で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、1Nの塩酸水溶液を使用してpHを3に調節した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物を白色の固体(270mg)として得た。この物質を精製することなく、後続のステップで使用した。
C)5−(4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−テトラゾールおよび5−(4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−テトラゾール
テトラヒドロフラン中に溶けている5−(4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)−1H−テトラゾールおよび5−(4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2H−テトラゾール(270mg、1mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(44mg、1.1mmol)を4回に分けて加え、生じた混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(0.19mL、1.0mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。水を加えることによって、反応物をクエンチし、酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘプタンの勾配(5〜20%の酢酸エチル)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の固体(270mg、収率67%)として得た。
テトラヒドロフラン中に溶けている5−(4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)−1H−テトラゾールおよび5−(4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2H−テトラゾール(270mg、1mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(44mg、1.1mmol)を4回に分けて加え、生じた混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(0.19mL、1.0mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。水を加えることによって、反応物をクエンチし、酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘプタンの勾配(5〜20%の酢酸エチル)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の固体(270mg、収率67%)として得た。
D)2−フルオロ−4−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェノールおよび2−フルオロ−4−(2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェノール
エタノール2mLおよびテトラヒドロフラン2mLの混合物中に溶けた5−(4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−テトラゾールおよび5−(4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−テトラゾール(140mg、0.35mmol)の溶液に、パラジウムブラック(56mg、0.53mmol)およびギ酸(0.14mL、3.5mmol)を加えた。生じた混合物を室温で4時間撹拌し、その後、Celite(登録商標)のパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生じた粗製物質をさらに精製することなく、後続のステップで使用した。
エタノール2mLおよびテトラヒドロフラン2mLの混合物中に溶けた5−(4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−テトラゾールおよび5−(4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−テトラゾール(140mg、0.35mmol)の溶液に、パラジウムブラック(56mg、0.53mmol)およびギ酸(0.14mL、3.5mmol)を加えた。生じた混合物を室温で4時間撹拌し、その後、Celite(登録商標)のパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生じた粗製物質をさらに精製することなく、後続のステップで使用した。
調製18:5−(4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)−1−(2−(トリメチルシリルオキシ)エチル)−1H−テトラゾールおよび5−(4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2−(2−(トリメチルシリルオキシ)エチル)−2H−テトラゾール
調製19:2−フルオロ−4−(2−(2−(トリメチルシリルオキシ)エチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェノール
調製20:2−フルオロ−4−(1−(2−(トリメチルシリルオキシ)エチル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェノール
調製21:2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノール
撹拌されている5−(4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)−1H−テトラゾールおよび5−(4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2H−テトラゾール(調製17、ステップB)(1.50g、5.55mmol)のテトラヒドロフラン30mL中の溶液に、水素化ナトリウム(444mg、11.1mmol)を2回に分けて室温で加えた。5分後に、ヨードメタン(1.04mL、16.6mmol)を加え、反応物を窒素雰囲気下、室温で15時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。ヘプタン中10〜40%の酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、5−(4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2−メチル−2H−テトラゾールを白色の固体(1.1g)として、および5−(4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−テトラゾールを白色の固体(450mg)として得た。
5−(4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−テトラゾール。1H NMR(400MHz, 重水素化クロロホルム) δ 4.15(s, 3H) 5.23(s, 2H) 7.15(t,
J=8.39Hz, 1H) 7.31-7.48(m, 6H) 7.52(dd, J=11.13, 2.15Hz, 1H). LCMS(M+1) 285.1.
B)2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノール
エタノール6mLおよびテトラヒドロフラン6mL中の5−(4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−テトラゾール(500mg、1.76mmol)の溶液に、ギ酸(0.7mL、17.6mmol)を、続いてパラジウムブラック(281mg、2.64mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)で濾過し、濾液を真空濃縮して、2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノールを白色の固体(330mg)として得、それをさらに精製することなく、後続の反応で使用した。
エタノール6mLおよびテトラヒドロフラン6mL中の5−(4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−テトラゾール(500mg、1.76mmol)の溶液に、ギ酸(0.7mL、17.6mmol)を、続いてパラジウムブラック(281mg、2.64mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)で濾過し、濾液を真空濃縮して、2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノールを白色の固体(330mg)として得、それをさらに精製することなく、後続の反応で使用した。
調製22:4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノール
塩化チオニル(0.35mL、4.82mmol)を入れたフラスコに、市販の4−ベンジルオキシ安息香酸(1.00g、4.38mmol)のジクロロメタン10mLおよびN,N−ジメチルホルムアミド0.01mL中の溶液を摂氏0度で撹拌しながら加えた。氷浴を外し、溶液を室温で4時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、白色の固体を得た。この固体をメチルアミン10mL(テトラヒドロフラン中2M)に入れ、生じた溶液を室温で70時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して、白色の固体を得た。この固体を酢酸エチルおよびヘプタンから再結晶化させて、4−(ベンジルオキシ)−N−メチルベンズアミドを白色の針状物(850mg)として得た。
B)5−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−メチル−1H−テトラゾール
還流凝縮器を頂部に備えたフラスコ内で撹拌されている4−(ベンジルオキシ)−N−メチルベンズアミド(200mg、0.829mmol)のアセトニトリル3mLおよびN,N−ジメチルホルムアミド1滴中の溶液に、トリエチルアミン(0.12mL)を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を10分間撹拌し、その後、塩化チオニル(0.078mL、1.08mmol)を滴下添加した。黄色の反応混合物を室温、窒素雰囲気下で1時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン(0.36mL)を、続いてテトラブチルアンモニウムクロリド(37.4mg、0.12mmol)およびアジ化ナトリウム(611mg、1.82mmol)を徐々に加えた。生じた黄色の懸濁液を室温、窒素雰囲気下で70時間、激しく撹拌した。混合物を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。ヘプタン中10から40%の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、5−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−メチル−1H−テトラゾールを白色の固体(180mg)として得た。
還流凝縮器を頂部に備えたフラスコ内で撹拌されている4−(ベンジルオキシ)−N−メチルベンズアミド(200mg、0.829mmol)のアセトニトリル3mLおよびN,N−ジメチルホルムアミド1滴中の溶液に、トリエチルアミン(0.12mL)を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を10分間撹拌し、その後、塩化チオニル(0.078mL、1.08mmol)を滴下添加した。黄色の反応混合物を室温、窒素雰囲気下で1時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン(0.36mL)を、続いてテトラブチルアンモニウムクロリド(37.4mg、0.12mmol)およびアジ化ナトリウム(611mg、1.82mmol)を徐々に加えた。生じた黄色の懸濁液を室温、窒素雰囲気下で70時間、激しく撹拌した。混合物を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。ヘプタン中10から40%の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、5−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−メチル−1H−テトラゾールを白色の固体(180mg)として得た。
C)4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノール
撹拌されている5−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−メチル−1H−テトラゾール(180mg、0.676mmol)のエタノール3mLおよびテトラヒドロフラン3mL中の溶液に、ギ酸(0.27mL、6.76mmol)を、続いてパラジウムブラック(108mg、1.01mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)で濾過し、濾液を濃縮して、4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノールを白色の固体(110mg)として得、これをさらに精製することなく、後続の反応で使用した。
撹拌されている5−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−メチル−1H−テトラゾール(180mg、0.676mmol)のエタノール3mLおよびテトラヒドロフラン3mL中の溶液に、ギ酸(0.27mL、6.76mmol)を、続いてパラジウムブラック(108mg、1.01mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)で濾過し、濾液を濃縮して、4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノールを白色の固体(110mg)として得、これをさらに精製することなく、後続の反応で使用した。
調製23:3−フルオロ−4−ヒドロキシベンズアミド
別法では、3−フルオロ−4−ヒドロキシベンズアミドは、次のとおりに調製することができる:
撹拌されている過酸化尿素(4.2g、43.8mmol)の水12mL中の溶液に、固体の水酸化ナトリウム(1.04g、25.5mmol)を加えた。生じた溶液を氷浴中で冷却し、その後、3−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリル(1.00g、7.29mmol)のエタノール5mL中の溶液を加えた。混合物を室温で2時間激しく撹拌し、その後、それを水(100mL)および酢酸エチル(100mL)で希釈した。混合物を5分間撹拌し、その後、pH4になるまで、1Mの塩酸を加えた。水性層を分離し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、白色の固体を得た。この固体をジエチルエーテルおよびヘプタン(2:1、90mL)と共に1時間摩砕し、その後、濾過して、3−フルオロ−4−ヒドロキシベンズアミドを白色の固体(1.05g)として得た。1H NMR(400MHz, 重水素化ジメチルスルホキシド) δ 6.93(t, J=8.69Hz, 1H) 7.19(br. s., 1H)
7.53(dd, J=8.39, 1.95Hz, 1H) 7.62(dd, J=12.40, 2.05Hz, 1H) 7.77(br. s., 1H)
10.39(s, 1H). LCMS (ES) 156.0(M+1).
撹拌されている過酸化尿素(4.2g、43.8mmol)の水12mL中の溶液に、固体の水酸化ナトリウム(1.04g、25.5mmol)を加えた。生じた溶液を氷浴中で冷却し、その後、3−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリル(1.00g、7.29mmol)のエタノール5mL中の溶液を加えた。混合物を室温で2時間激しく撹拌し、その後、それを水(100mL)および酢酸エチル(100mL)で希釈した。混合物を5分間撹拌し、その後、pH4になるまで、1Mの塩酸を加えた。水性層を分離し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、白色の固体を得た。この固体をジエチルエーテルおよびヘプタン(2:1、90mL)と共に1時間摩砕し、その後、濾過して、3−フルオロ−4−ヒドロキシベンズアミドを白色の固体(1.05g)として得た。1H NMR(400MHz, 重水素化ジメチルスルホキシド) δ 6.93(t, J=8.69Hz, 1H) 7.19(br. s., 1H)
7.53(dd, J=8.39, 1.95Hz, 1H) 7.62(dd, J=12.40, 2.05Hz, 1H) 7.77(br. s., 1H)
10.39(s, 1H). LCMS (ES) 156.0(M+1).
調製24:2−フルオロ−4−ヒドロキシベンズアミド
調製25:イソプロピル4−(5−シアノ−4−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
調製26:1−メチルシクロプロピル4−ニトロフェニルカルボネート
1Lフラスコに、チタンメトキシド(100g)、シクロヘキサノール(232g)およびトルエン(461mL)を入れた。フラスコに、Dean−Starkトラップおよび凝縮器を装備させた。メタノールが除去されるまで、混合物を摂氏140度で加熱した。トルエンを摂氏180度で除去した。さらなるトルエンを加え、このプロセスを2回繰り返した。全てのトルエンを除去した後に、フラスコを高真空下で乾燥させた。ジエチルエーテル(580mL)をフラスコに加えて、ジエチルエーテル中1Mの溶液を調製した。5L三つ口フラスコに、オーバーヘッド攪拌機、不活性ガス入口および均圧付加漏斗を装備させた。フラスコを窒素ガスでフラッシュし、酢酸メチル(60.1mL、756mmol)、チタンシクロヘキシルオキシド(エーテル中1Mの溶液75.6mL)およびジエチルエーテル(1500mL)を入れた。溶液を撹拌したが、その間、反応フラスコを室温の水浴中に保持した。付加漏斗に3Mのエチルマグネシウムブロミド溶液(554mL、1.66mole)を入れた。グリニャール試薬を室温で3時間にわたって滴下添加した。混合物は薄黄色の溶液になり、次いで徐々に、沈澱物が形成され、これは最終的に、暗緑色/茶色/黒色の混合物になった。グリニャールの追加に続いてさらに15分間撹拌した後に、混合物を水1L中の10%濃硫酸の混合物に慎重に注いだ。固体が全て溶けるまで、生じた混合物を撹拌した。水性層を分離し、ジエチルエーテル2×500mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで順次洗浄し、炭酸カリウム(500g)上で30分間乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮してオイルにした。重炭酸ナトリウム(200mg)を加え、粗製物質を蒸留し、摂氏100度付近で沸騰する画分を回収して、表題化合物(23グラム)を少量の不純物としてのメチルエチルケトンおよび2−ブタノールと共に得た。1H NMR(500MHz, 重水素化クロロホルム) δ 0.45(見かけt,
J=6.59Hz, 2H), 0.77(見かけt, J=5.61Hz, 2H), 1.46(s, 3H).表題化合物の調製は他にも、WO09105717に記載されている。
B)1−メチルシクロプロピル4−ニトロフェニルカルボネート
1−メチルシクロプロパノール(10g、137mmol)、クロロギ酸4−ニトロフェニル(32g、152mmol)および数個の4−ジメチルアミノピリジンの結晶(150mg、1.2mmol)のジクロロメタン(462mL)中の溶液を摂氏0度まで冷却した。トリエチルアミン(36.5g、361mmol)を滴下添加した。10分後に、氷浴を除去し、反応物を室温で14時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチルの勾配混合物(最初に10分かけて0から5%の酢酸エチル、次いで、ヘプタンに対して5%の酢酸エチルで定組成)で溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望のカルボネート20.8gを透明なオイルとして得た。このオイルは、放置すると固化した。
1H
NMR(500MHz, 重水素化クロロホルム) δ 0.77(見かけt, J=6.59Hz, 2H), 1.09(見かけt, J=7.07Hz, 2H),
1.67(s, 3H), 7.40(見かけdt, J=9.27, 3.17Hz, 2H), 8.29(見かけdt, J=9.27, 3.17Hz, 2H).
1−メチルシクロプロパノール(10g、137mmol)、クロロギ酸4−ニトロフェニル(32g、152mmol)および数個の4−ジメチルアミノピリジンの結晶(150mg、1.2mmol)のジクロロメタン(462mL)中の溶液を摂氏0度まで冷却した。トリエチルアミン(36.5g、361mmol)を滴下添加した。10分後に、氷浴を除去し、反応物を室温で14時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチルの勾配混合物(最初に10分かけて0から5%の酢酸エチル、次いで、ヘプタンに対して5%の酢酸エチルで定組成)で溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望のカルボネート20.8gを透明なオイルとして得た。このオイルは、放置すると固化した。
1H
NMR(500MHz, 重水素化クロロホルム) δ 0.77(見かけt, J=6.59Hz, 2H), 1.09(見かけt, J=7.07Hz, 2H),
1.67(s, 3H), 7.40(見かけdt, J=9.27, 3.17Hz, 2H), 8.29(見かけdt, J=9.27, 3.17Hz, 2H).
別法では、1−メチルシクロプロパノールは次のとおり調製することができる:
1−メチルシクロプロパノール
2000mL四つ口フラスコに、機械攪拌機、不活性ガス入口、温度計および2個の均圧付加漏斗を装備させた。フラスコを窒素でフラッシュし、ジエチルエーテル490mLを、続いてチタンテトラ(2−エチルヘキシルオキシド)18.2mL(30mmol)を入れた。1個の付加漏斗に、エーテル120mLで希釈された酢酸メチル28.6mL(360mmol)から調製された溶液を入れた。第2の付加漏斗にエーテル中3Mのエチルマグネシウムブロミド溶液200mLを入れた。反応フラスコを氷水浴中で冷却して、摂氏10度以下の内部温度を維持した。酢酸メチル溶液40ミリリットルをフラスコに加えた。次いで、グリニャール試薬を付加漏斗から、毎秒約2滴の速度で、1分当たり2mL以下の速さで滴下添加した。第1のグリニャール試薬40mLを加えた後に、酢酸メチルのエーテル中の溶液20mLの分量をさらに加えた。第2のグリニャール試薬40mLを加えた後に、酢酸メチルのジエチルエーテル中の溶液20mLの分量をさらに加えた。第3のグリニャール試薬40mLを加えた後に、エーテル中の酢酸メチル20mLの分量をさらに加えた。第4のグリニャール試薬40mLを加えた後に、酢酸メチルのエーテル中の溶液20mLの分量を最後に加えた。
1−メチルシクロプロパノール
2000mL四つ口フラスコに、機械攪拌機、不活性ガス入口、温度計および2個の均圧付加漏斗を装備させた。フラスコを窒素でフラッシュし、ジエチルエーテル490mLを、続いてチタンテトラ(2−エチルヘキシルオキシド)18.2mL(30mmol)を入れた。1個の付加漏斗に、エーテル120mLで希釈された酢酸メチル28.6mL(360mmol)から調製された溶液を入れた。第2の付加漏斗にエーテル中3Mのエチルマグネシウムブロミド溶液200mLを入れた。反応フラスコを氷水浴中で冷却して、摂氏10度以下の内部温度を維持した。酢酸メチル溶液40ミリリットルをフラスコに加えた。次いで、グリニャール試薬を付加漏斗から、毎秒約2滴の速度で、1分当たり2mL以下の速さで滴下添加した。第1のグリニャール試薬40mLを加えた後に、酢酸メチルのエーテル中の溶液20mLの分量をさらに加えた。第2のグリニャール試薬40mLを加えた後に、酢酸メチルのジエチルエーテル中の溶液20mLの分量をさらに加えた。第3のグリニャール試薬40mLを加えた後に、エーテル中の酢酸メチル20mLの分量をさらに加えた。第4のグリニャール試薬40mLを加えた後に、酢酸メチルのエーテル中の溶液20mLの分量を最後に加えた。
グリニャール試薬の添加が完了した後に、混合物をさらに15分間撹拌した。次いで、全ての固体が溶解するように迅速に撹拌しながら、混合物を、氷660gおよび濃硫酸60mLの混合物に注いだ。相を分離し、水性相をジエチルエーテル50mLで再び抽出した。合わせたエーテル抽出物を10%炭酸ナトリウム水溶液15mL、ブライン15mLで洗浄し、硫酸マグネシウム30グラム上で撹拌しながら1時間乾燥させた。次いで、エーテル溶液を濾過した。トリ−n−ブチルアミン(14.3mL、60mmol)およびメシチレン(10mLを加えた。2.5cm×30cmジャケット付きVigreuxカラムを使用する大気圧での蒸留によって、大部分のジエチルエーテルを除去した。移送を簡単にするために2つのヘキサン10mLの分量を使用して、残りの液体をより小さな蒸留フラスコに移した。大気圧での蒸留を2cm×20cmジャケット付きVigreuxカラムで続けた。98〜105℃で蒸留される液体を回収して、表題化合物14gを無色の液体として得た。1H NMR(400MHz, 重水素化クロロホルム) δ 0.42-0.48(m, 2H), 0.74-0.80(m, 2H),
1.45(s, 3H), 1.86(br. s., 1H).
1.45(s, 3H), 1.86(br. s., 1H).
調製27:2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェノール
2−フルオロ−4−ブロモアニソール(0.216mL、1.63mmol)、トリ(2−フリル)ホスフィン(25.9mg、0.108mmol)および炭酸カリウム(300mg、2.17mmol)をマイクロ波バイアルに入れ、無水N,N−ジメチルホルムアミド(4.8mL)に溶かした。混合物を窒素ガス流で10分間脱気し、1−メチルイミダゾール(0.087mL、1.1mmol)および酢酸パラジウム(II)(12.4mg、0.054mmol)を加え、混合物をさらに10分間脱気した。容器をマイクロ波反応器内に摂氏140度で2時間入れた。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ヘプタン中25から100%の酢酸エチルで、次いでジクロロメタン中0から10%のメタノールの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、表題化合物を黄色のオイル(210mg)として得た。1H NMR(500MHz, 重水素化クロロホルム) δ 3.57(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.95-6.98(m,
2H), 7.00-7.07(m, 2H), 7.42(s, 1H).7.42でのプロトンシフトは、文献(Eur.J.Org.chem.、2008、5436およびEur.J.Org.、2006、1379)と比較すると所望のイミダゾール異性体を示すものである。
B)2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェノール
5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−メチル−1Hイミダゾール(101.8mg、0.494mmol)のジクロロメタン(2.0mL)中の溶液に、臭化ホウ素溶液(III)(0.50mL、ヘプタン中1.0Mの溶液)を摂氏−30度で加えた。混合物を室温で20時間撹拌した。次いで、混合物を摂氏−30度に冷却し、メタノール(2mL)を混合物に加えた。混合物を真空濃縮し、残渣を水に溶かし、1Mの水酸化ナトリウムで中和した。溶液を濃縮して、表題化合物を黄色の固体(90mg)として得た。この化合物を精製することなく、さらに使用した。
5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−メチル−1Hイミダゾール(101.8mg、0.494mmol)のジクロロメタン(2.0mL)中の溶液に、臭化ホウ素溶液(III)(0.50mL、ヘプタン中1.0Mの溶液)を摂氏−30度で加えた。混合物を室温で20時間撹拌した。次いで、混合物を摂氏−30度に冷却し、メタノール(2mL)を混合物に加えた。混合物を真空濃縮し、残渣を水に溶かし、1Mの水酸化ナトリウムで中和した。溶液を濃縮して、表題化合物を黄色の固体(90mg)として得た。この化合物を精製することなく、さらに使用した。
調製28:2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェノール
2−フルオロ−4−ブロモアニソール(0.256mL、1.93mmol)およびヨウ化銅(I)(375mg、1.93mmol)をマイクロ波バイアル内に入れ、N,N−ジメチルホルムアミド(4.8mL)に溶かした。混合物を窒素ガス流で10分間脱気し、1−メチルイミダゾール(0.078mL、0.96mmol)および酢酸パラジウム(II)(11mg、0.048mmol)を加え、混合物をさらに10分間脱気した。容器をマイクロ波反応器内に、摂氏140度で2時間入れた。混合物を酢酸エチル(3mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、オープンエアで30分間撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。酢酸エチルからヘプタンへの勾配混合物(25から100%酢酸エチル/ヘプタン、次いでジクロロメタン中0から10%のメタノール)で溶離するクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−メチル−1Hイミダゾールを黄色のオイル(35.8mg)として得た。1H NMR(400MHz, 重水素化クロロホルム) δ 3.66(s, 3H), 3.88(s, 3H), 6.90(s, 1H),
6.96(m 1H), 7.10(s, 1H), 7.24-7.33(m, 2H).プロトンNMRは、5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−メチル−1Hイミダゾール(調製27)のプロトンNMRおよび文献Eur.J.Org.chem.、2008、5436およびEur.J.Org.、2006、1379)と比較すると、所望のイミダゾール異性体を示している。
B)2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェノール
調製27(B)においての手順と同様の手順に従って、2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−メチル−1Hイミダゾールから、2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェノールを調製して、表題化合物を茶色の固体(33.4mg)として得た。粗製物質を精製することなくさらに使用した。
調製27(B)においての手順と同様の手順に従って、2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−メチル−1Hイミダゾールから、2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェノールを調製して、表題化合物を茶色の固体(33.4mg)として得た。粗製物質を精製することなくさらに使用した。
調製29:2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)−1−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン
2H), 7.51(t, J=7.56Hz, 1H), 7.64(dd, J=9.88, 1.59Hz, 1H), 7.70(dd, J=8.05,
1.71Hz, 1H).
調製30:4−ヒドロキシ−2−メチルベンゾニトリル
1H), 6.70(d, 1H), 2.40(s, 3H); GCMS(CI方法) ES+=133 [M]
AP+=133 [M].
調製31A:3−フルオロ−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド
3−フルオロ−4−ヒドロキシ安息香酸(5.00g、32.06mmol)、臭化ベンジル(8.22mL、67.3mmol)および炭酸カリウム(13.3g、96.24mmol)をアセトン中で合わせ、18時間還流加熱した。溶液を室温に冷却し、固体を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和ブライン水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物であるベンジル4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロベンゾエートを得た。1H NMR(500MHz, 重水素化クロロホルム) δ ppm 5.22(s, 2H) 5.36(s, 2H) 7.03(t, J=8.42Hz, 1H) 7.29-7.52(m, 10H)
7.76-7.89(m, 2H); LCMS(ES+)=381.2(M+45)
B)4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロ安息香酸
ベンジル4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロベンゾエート(11.6g、34.2mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)およびメタノール(50mL)に溶かした。水酸化ナトリウム水溶液(70mL、1M)を反応混合物に加え、18時間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、1Mの塩酸水溶液を慎重に加えることによって、pH3まで酸性化した。白色の固体が沈澱し、それを濾過し、一晩乾燥させて、所望の生成物である4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロ安息香酸を白色の固体(7.6g、90%)として得た。1H NMR(500MHz, 重水素化ジメチルスルホキシド) δ ppm 3.32(br. s., 1H) 5.27(s, 2H) 7.34-7.39(m, 2H) 7.42(t, J=7.44Hz,
2H) 7.45-7.50(m, 2H) 7.68(dd, J=11.83, 2.07Hz, 1H) 7.75(d, J=8.78Hz, 1H)
ベンジル4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロベンゾエート(11.6g、34.2mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)およびメタノール(50mL)に溶かした。水酸化ナトリウム水溶液(70mL、1M)を反応混合物に加え、18時間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、1Mの塩酸水溶液を慎重に加えることによって、pH3まで酸性化した。白色の固体が沈澱し、それを濾過し、一晩乾燥させて、所望の生成物である4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロ安息香酸を白色の固体(7.6g、90%)として得た。1H NMR(500MHz, 重水素化ジメチルスルホキシド) δ ppm 3.32(br. s., 1H) 5.27(s, 2H) 7.34-7.39(m, 2H) 7.42(t, J=7.44Hz,
2H) 7.45-7.50(m, 2H) 7.68(dd, J=11.83, 2.07Hz, 1H) 7.75(d, J=8.78Hz, 1H)
C)4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロ−N−メチルベンズアミド
塩化チオニル(2.7mL、37mmol)を4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロ安息香酸のジメチルホルムアミド(0.048mL、0.617mmol)およびジクロロメタン(100mL)中の溶液に摂氏0度で加え、生じた溶液を室温で20時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、高真空下で2時間乾燥させた。生じた黄色の固体をテトラヒドロフラン(60mL)に溶かし、テトラヒドロフラン中2Mのメチルアミン溶液(35mL)を加え、反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して元の体積の半分にすると、白色の固体が沈澱した。固体を濾別し、水で洗浄し、真空炉内で一晩乾燥させて、所望の生成物を白色の固体(6.00g、70%)として得た。1H NMR(500MHz, 重水素化ジメチルスルホキシド) δ ppm 2.76(d, J=4.39Hz, 3H) 5.24(s, 2H) 7.30-7.38(m, 2H) 7.41(t,
J=7.32Hz, 2H) 7.45-7.50(m, 2H) 7.58-7.75(m, 2H) 8.37(d, J=4.39Hz, 1H)
塩化チオニル(2.7mL、37mmol)を4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロ安息香酸のジメチルホルムアミド(0.048mL、0.617mmol)およびジクロロメタン(100mL)中の溶液に摂氏0度で加え、生じた溶液を室温で20時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、高真空下で2時間乾燥させた。生じた黄色の固体をテトラヒドロフラン(60mL)に溶かし、テトラヒドロフラン中2Mのメチルアミン溶液(35mL)を加え、反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して元の体積の半分にすると、白色の固体が沈澱した。固体を濾別し、水で洗浄し、真空炉内で一晩乾燥させて、所望の生成物を白色の固体(6.00g、70%)として得た。1H NMR(500MHz, 重水素化ジメチルスルホキシド) δ ppm 2.76(d, J=4.39Hz, 3H) 5.24(s, 2H) 7.30-7.38(m, 2H) 7.41(t,
J=7.32Hz, 2H) 7.45-7.50(m, 2H) 7.58-7.75(m, 2H) 8.37(d, J=4.39Hz, 1H)
D)3−フルオロ−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド
4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロ−N−メチルベンズアミド(1.03g、3.97mmol)をエタノール(20mL)中にParrボトル内で懸濁させた。水約1.5mL中の炭素上10%のパラジウム(80mg)を常の窒素流下で加えた。反応物を水素50psi雰囲気下、室温で64時間振盪した。Celite(登録商標)のパッドで、多量の酢酸エチルで洗浄しながら反応混合物を慎重に濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物(628mg、93%)を薄茶色の黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz, 重水素化クロロホルム) δ ppm 3.02(d, J=4.88Hz, 3H) 7.05(t, J=8.42Hz, 1H) 7.44(d, J=9.76Hz,
1H) 7.60(dd, J=11.10, 2.07Hz, 1H)
4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロ−N−メチルベンズアミド(1.03g、3.97mmol)をエタノール(20mL)中にParrボトル内で懸濁させた。水約1.5mL中の炭素上10%のパラジウム(80mg)を常の窒素流下で加えた。反応物を水素50psi雰囲気下、室温で64時間振盪した。Celite(登録商標)のパッドで、多量の酢酸エチルで洗浄しながら反応混合物を慎重に濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物(628mg、93%)を薄茶色の黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz, 重水素化クロロホルム) δ ppm 3.02(d, J=4.88Hz, 3H) 7.05(t, J=8.42Hz, 1H) 7.44(d, J=9.76Hz,
1H) 7.60(dd, J=11.10, 2.07Hz, 1H)
調製31B:3−フルオロ−4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルベンズアミド
調製32:tert−ブチル3−ヒドロキシ−4,4−ジメトキシピペリジン−1−カルボキシレート
3.99-3.91(m, 1H), 3.80-3.73(m, 1H), 3.29(s, 3H), 3.28(s, 3H), 3.22-3.10(br m,
1H), 2.95-2.80(br m, 1H), 1.91-1.77(m, 2H), 1.50(s, 9H).
調製33:tert−ブチル3−ヒドロキシ−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート
調製34:tert−ブチル4−ヒドラジノ−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート
調製35:tert−ブチル4−[5−アミノ−4−(エトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート
調製36:tert−ブチル4−[5−アミノ−4−(エトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
調製37:tert−ブチル4−[5−ブロモ−4−(エトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
2.90(br. s., 2H) 4.18(br. s., 1H) 4.33(q, J=7.24Hz, 2H) 4.44-4.70(m, 2H)
4.85-5.05(m, 1H) 8.04(s, 1H)
調製38:エチル5−シアノ−1−(3−フルオロピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート
調製39:tert−ブチル4−[5−シアノ−4−(エトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
調製40:1−[1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−5−シアノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
調製41:tert−ブチル4−[5−シアノ−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
調製42:tert−ブチル4−(5−シアノ−4−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
3.08(s, 3H) 4.64-4.74(m, 1H) 4.79-4.98(m, 2H) 5.26(s, 2H) 7.75(s, 1H)
調製43:tert−ブチル−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートの異性体(BおよびC)
実験の詳細は、下記のスキーム4に詳細に記載されている。
実験の詳細は、下記のスキーム4に詳細に記載されている。
ステップA)tert−ブチル−4−[(トリメチルシリル)オキシ]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
2H), 2.09(br s, 2H), 1.45(s, 9H), 0.18(s, 9H).
ステップB)tert−ブチル−3−フルオロ−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート
s, 1H), 4.17(ddd, 1H), 3.25(br s, 1H), 3.23(ddd, 1H), 2.58(m, 1H), 2.51(m, 1H),
1.49(s, 9H).
別法では、ステップBを次のとおりに行って、ケトンの水和物を単離することができる。
撹拌されているtert−ブチル−4−[(トリメチルシリル)オキシ]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(41.3g、0.15mol)のアセトニトリル(500mL)中の溶液に室温で、Selectfluor(商標)(56.9g、0.16mol)を加えた。生じた淡黄色の懸濁液を室温で4時間10分撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、層を分離した。水性層を酢酸エチルで2回抽出し、全ての有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製のtert−ブチル−3−フルオロ−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレートを白色の固体として得た。粗製のtert−ブチル−3−フルオロ−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレートをテトラヒドロフラン(120mL)に懸濁させ、水(120mL)を加えた。生じた溶液を室温で5.5時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させ、エルレンマイヤーフラスコに移し、ジクロロメタン(250mL)に懸濁させた。生じた懸濁液を5分間撹拌し、焼結ガラス漏斗を使用する濾過によって、固体を回収した。生じたフィルターケーキをジクロロメタン(200mL)、ジクロロメタン(200mL)およびヘプタン(100mL)の1:1混合物で徹底的に洗浄した。次いで、固体を高真空下で乾燥させて、tert−ブチル3−フルオロ−4,4−ジヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(26.4g)を得た。1H NMR(500MHz, 重水素化ジメチルスルホキシド) δ 1.38(s, 9H), 1.49-1.52(m, 1H), 1.63-1.68(m, 1H), 2.82 -3.20(m, 2H)
3.75(br, 1H), 3.97(br, 1H), 4.12(d, J=45, 1H), 5.92(s, 1H), 5.97(s, 1H).
3.75(br, 1H), 3.97(br, 1H), 4.12(d, J=45, 1H), 5.92(s, 1H), 5.97(s, 1H).
ステップC)(R*)−tert−ブチル−3−(S)−フルオロ−4−(R)−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(ラセミ)の異性体
2.97(br s, 1H), 2.93(ddd, 1H), 2.47(s, 1H), 2.05-1.92(m, 1H), 1.58-1.46(m, 1H),
1.44(s, 9H).
次いで、第2の溶離化合物であるtert−ブチル−(3,4−cis)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物B、スキーム4)(10.57g、68%)を白色の固体として単離した。1H NMR(400MHz, 重水素化クロロホルム) δ 4.69-4.65(m, 0.5H), 4.53-4.49(m, 0.5H), 3.92-3.86(m, 2H), 3.69(br
s, 1H), 3.39(br s, 1H), 3.16(br s, 1H), 2.13(s, 1H), 1.88-1.73(m, 2H), 1.44(s,
9H).
s, 1H), 3.39(br s, 1H), 3.16(br s, 1H), 2.13(s, 1H), 1.88-1.73(m, 2H), 1.44(s,
9H).
別法では、水和物のtert−ブチル3−フルオロ−4,4−ジヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(ステップ2)から出発して次のとおりに、ステップCを行うことができる。
撹拌されているtert−ブチル3−フルオロ−4,4−ジヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(20.0g、85mmol)のテトラヒドロフラン(500mL)中の溶液に摂氏−35度で、L−Selectride(登録商標)のテトラヒドロフラン中の溶液(170mL、1M、170mmol)を30分かけて滴下添加した。反応混合物を摂氏0℃に1.5時間かけて加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(150mL)でクエンチし、15分間激しく撹拌した。この摂氏0度の混合物に、pH7のリン酸塩緩衝液(150mL)を加え、続いて、35%過酸化水素水溶液(150mL)を滴下添加した。生じた混合物を30分間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、順次、水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の生成物混合物を得、これを、シリカゲル[コンビフラッシュISCO 330gカラム]上、ヘプタン−酢酸エチル(10から60%の勾配)で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル−(3,4−シス)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(13.9g)を得た。
ステップD)tert−ブチル−(3,4−シス)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボキシレートの鏡像異性体
それぞれ90:10の二酸化炭素およびエタノールの移動相を流速10mL/分で用いるChiralpak AD−Hカラム(10×250mm)を利用する分取高圧液体クロマトグラフィーを介して、ラセミのtert−ブチル−(3,4−シス)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボキシレートの試料1グラムをその鏡像異性体に精製した。分離を監視する波長は210nMであった。それぞれ90:10の二酸化炭素およびエタノールの定組成移動相を流速2.5mL/分で用いるChiralpak AD−H(4.6mm×25cm)カラムを使用する分析用高圧クロマトグラフィーを使用して、各鏡像異性体の分析純度を決定した。ピークを監視する波長は210nmであった。次の2種の異性体が得られた:
化合物E、スキーム4)(3S,4R)−tert−ブチル3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート、鏡像異性体1(363mg):Rt=2.67分(100%ee)(ジクロロメタン中での旋光性=+21.2度)および
それぞれ90:10の二酸化炭素およびエタノールの移動相を流速10mL/分で用いるChiralpak AD−Hカラム(10×250mm)を利用する分取高圧液体クロマトグラフィーを介して、ラセミのtert−ブチル−(3,4−シス)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボキシレートの試料1グラムをその鏡像異性体に精製した。分離を監視する波長は210nMであった。それぞれ90:10の二酸化炭素およびエタノールの定組成移動相を流速2.5mL/分で用いるChiralpak AD−H(4.6mm×25cm)カラムを使用する分析用高圧クロマトグラフィーを使用して、各鏡像異性体の分析純度を決定した。ピークを監視する波長は210nmであった。次の2種の異性体が得られた:
化合物E、スキーム4)(3S,4R)−tert−ブチル3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート、鏡像異性体1(363mg):Rt=2.67分(100%ee)(ジクロロメタン中での旋光性=+21.2度)および
5−(6−{[(3,4−シス)−3−フルオロピペリジン−4−イル]オキシ}−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール(ラセミ)の調製
A.5−(6−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾールの調製
A.5−(6−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾールの調製
1H
NMR(500MHz, 重水素化クロロホルム) δ
2.54(s, 3H) 3.88(s, 3H) 4.90(見かけd, J=3.66Hz, 4H)
7.28(s, 1H) 8.29(s, 1H).
B.tert−ブチル(3,4−シス)−3−フルオロ−4−{[5−メチル−6−(1−メチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシレート(ラセミ)の調製
同じ条件下で進めた分離反応からの粗製のtert−ブチル(3,4−シス)−3−フルオロ−4−{[5−メチル−6−(1−メチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシレートのバッチをHPLCによって精製した。粗製の試料(9.5mg)をジメチルスルホキシド(1mL)に溶かし、Waters XBridge C18 19×100mm、0.005mmカラムで、8.5分で80%水/アセトニトリル(0.03%の水酸化アンモニウム調節剤)から0%水/アセトニトリルへの直線状勾配、続いて1.5分間の0%水/アセトニトリルで流速25mL/分で溶離する分取逆相HPLCによって精製した。こうして表題化合物(5mg)を得た。分析LCMS:保持時間2.81分(Waters XBridge C18 4.6×50mm、0.005mmカラム;4.0分かけて90%水/アセトニトリルから直線状勾配で5%水/アセトニトリルへ、続いて1分間の5%水/アセトニトリル;0.03%水酸化アンモニウム調節剤;流速:2.0mL/分);LCMS(ES+)433.2(M+1)。
C.5−(6−{[(3,4−シス)−3−フルオロピペリジン−4−イル]オキシ}−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール(ラセミ)の調製
1H
NMR(500MHz, 重水素化クロロホルム) δ
1.84-2.08(m, 2H) 2.33(s, 3H) 2.69-2.84(m, 1H) 2.83-3.01(m, 1H) 3.16(d,
J=13.66Hz, 1H) 3.27-3.44(m, 1H) 3.86(s, 3H) 4.78-4.91(m, 1H) 4.86(d, J=1.95Hz,
2H) 4.88(d, J=1.95Hz, 2H) 5.21-5.32(m, 1H) 7.26(s, 1H) 8.18(s, 1H); LCMS(ES+)
333.4(M+1).
実施例番号が11で始まることに注意されたい。
(実施例11)
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,4−ジフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,4−ジフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
(実施例12)
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(2−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(2−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
(実施例13)
1−メチルシクロプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,5−ジフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
1−メチルシクロプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,5−ジフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
撹拌されている2,5−ジフルオロフェノール(54mg、0.39mmol)およびtert−ブチル4−(5−シアノ−4−((メチルスルホニルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(調製16)(126mg、0.33mmol)のアセトニトリル3mL中の溶液に、炭酸セシウム(214mg、0.66mmol)を加えた。混合物を15時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して、tert−ブチル4−(5−シアノ−4−((2,5−ジフルオロフェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを得、これを精製することなく、次のステップで使用した。
B)4−((2,5−ジフルオロフェノキシ)メチル)−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル
tert−ブチル4−(5−シアノ−4−((2,5−ジフルオロフェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(137mg、0.33mmol)のジクロロメタン5mL中の溶液に、塩酸0.82mL(1,4−ジオキサン中4M)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、その後、混合物を真空濃縮して、4−((2,5−ジフルオロフェノキシ)メチル)−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリルを得、これを精製することなく、次のステップで使用した。
tert−ブチル4−(5−シアノ−4−((2,5−ジフルオロフェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(137mg、0.33mmol)のジクロロメタン5mL中の溶液に、塩酸0.82mL(1,4−ジオキサン中4M)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、その後、混合物を真空濃縮して、4−((2,5−ジフルオロフェノキシ)メチル)−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリルを得、これを精製することなく、次のステップで使用した。
C)1−メチルシクロプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,5−ジフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
撹拌されている4−((2,5−ジフルオロフェノキシ)メチル)−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル(104mg、0.33mmol)のジクロロメタン3.3mL中の溶液に、トリエチルアミン(0.18mL、1.3mmol)を、続いて1−メチルシクロプロピル4−ニトロフェニルカルボネート(調製26およびWO09105717を参照されたい)(171mg、0.72mmol)を室温で加えた。生じた明黄色の混合物を窒素雰囲気下で15時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。層を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して、粗製物質225mgを得た。この物質のうちの一部(45mg)をジメチルスルホキシド(0.9mL)に溶かし、Waters XBridge C18カラム 19×100mm、0.005カラムで、アセトニトリル中の水の勾配(0.03%水酸化アンモニウム調節剤)で溶離する分取逆相HPLCによって精製した。分析LCMS:保持時間3.60分(Atlantis C18 4.6×50mm、5マイクロメートルカラム;4分かけて95%水/アセトニトリルから直線状勾配で5%水/アセトニトリルへ;0.05%トリフルオロ酢酸調節剤;流速2.0mL/分;LCMS(ES+):417.1(M+1)。
撹拌されている4−((2,5−ジフルオロフェノキシ)メチル)−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル(104mg、0.33mmol)のジクロロメタン3.3mL中の溶液に、トリエチルアミン(0.18mL、1.3mmol)を、続いて1−メチルシクロプロピル4−ニトロフェニルカルボネート(調製26およびWO09105717を参照されたい)(171mg、0.72mmol)を室温で加えた。生じた明黄色の混合物を窒素雰囲気下で15時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。層を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して、粗製物質225mgを得た。この物質のうちの一部(45mg)をジメチルスルホキシド(0.9mL)に溶かし、Waters XBridge C18カラム 19×100mm、0.005カラムで、アセトニトリル中の水の勾配(0.03%水酸化アンモニウム調節剤)で溶離する分取逆相HPLCによって精製した。分析LCMS:保持時間3.60分(Atlantis C18 4.6×50mm、5マイクロメートルカラム;4分かけて95%水/アセトニトリルから直線状勾配で5%水/アセトニトリルへ;0.05%トリフルオロ酢酸調節剤;流速2.0mL/分;LCMS(ES+):417.1(M+1)。
(実施例14)
1−メチルシクロプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,3−ジフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
1−メチルシクロプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,3−ジフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
(実施例15)
1−メチルシクロプロピル4−{4−[(4−カルバモイル−2−フルオロフェノキシ)メチル]−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
1−メチルシクロプロピル4−{4−[(4−カルバモイル−2−フルオロフェノキシ)メチル]−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
撹拌されているtert−ブチル4−(5−シアノ−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(調製15)(200mg、0.65mmol)、3−フルオロ−4−ヒドロキシベンズアミド(調製23)(100mg、0.64mmol)およびトリフェニルホスフィン(188mg、0.72mmol)の1,4−ジオキサン3mL中の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.11mL、0.69mmol)を滴下添加した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、混合物を真空濃縮した。残渣をヘプタン中30から70%の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル4−(4−((4−カルバモイル−2−フルオロフェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを白色の固体(215mg)として得た。
B)4−((5−シアノ−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)−3−フルオロベンズアミド
撹拌されているtert−ブチル4−(4−((4−カルバモイル−2−フルオロフェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(215mg、0.48mmol)のジクロロメタン2mL中の溶液に、トリフルオロ酢酸1mLを室温で加えた。1時間後に、溶液を真空濃縮した。2%アンモニア水)を含有するジクロロメタン中1から15%のメタノールの勾配混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、4−((5−シアノ−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)−3−フルオロベンズアミドを白色の固体(150mg)として得た。
撹拌されているtert−ブチル4−(4−((4−カルバモイル−2−フルオロフェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(215mg、0.48mmol)のジクロロメタン2mL中の溶液に、トリフルオロ酢酸1mLを室温で加えた。1時間後に、溶液を真空濃縮した。2%アンモニア水)を含有するジクロロメタン中1から15%のメタノールの勾配混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、4−((5−シアノ−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)−3−フルオロベンズアミドを白色の固体(150mg)として得た。
C)1−メチルシクロプロピル4−{4−[(4−カルバモイル−2−フルオロフェノキシ)メチル]−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
撹拌されている4−((5−シアノ−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)−3−フルオロベンズアミド(40mg、0.12mmol)のジクロロメタン1mL中の溶液に、トリエチルアミン(0.036mL、0.26mmol)を、続いて1−メチルシクロプロピル4−ニトロフェニルカルボネート(調製26およびWO09105717)(60mg、0.26mmol)を室温で加えた。生じた明黄色の混合物を窒素雰囲気下、摂氏65度で2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。ヘプタン中40から90%の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、1−メチルシクロプロピル4−{4−[(4−カルバモイル−2−フルオロフェノキシ)メチル]−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレートを白色の固体(34mg)として得た。1H NMR(400MHz, 重水素化クロロホルム) δ 0.59-0.67(m, 2H), 0.83-0.92(m, 2H),
1.54(s, 3H), 2.02(d, J=4.10Hz, 2H), 2.04-2.22(m, 2H), 2.91(br. s., 2H),
4.11-4.43(m, 2H), 4.44-4.55(m, 1H), 5.15(s, 2H), 7.03-7.10(m, 1H), 7.52-7.62(m,
2H), 7.68(s, 1H).1H NMRは、10%未満の対応するイソプロピルカルバメート誘導体であると考えられるもの(1−メチルシクロプロピル4−ニトロフェニルカルボネートに混入しているイソプロピル4−ニトロフェニルカルボネートに由来)の存在を示した。LCMS(ES)442.4(M+1)。
撹拌されている4−((5−シアノ−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)−3−フルオロベンズアミド(40mg、0.12mmol)のジクロロメタン1mL中の溶液に、トリエチルアミン(0.036mL、0.26mmol)を、続いて1−メチルシクロプロピル4−ニトロフェニルカルボネート(調製26およびWO09105717)(60mg、0.26mmol)を室温で加えた。生じた明黄色の混合物を窒素雰囲気下、摂氏65度で2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。ヘプタン中40から90%の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、1−メチルシクロプロピル4−{4−[(4−カルバモイル−2−フルオロフェノキシ)メチル]−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレートを白色の固体(34mg)として得た。1H NMR(400MHz, 重水素化クロロホルム) δ 0.59-0.67(m, 2H), 0.83-0.92(m, 2H),
1.54(s, 3H), 2.02(d, J=4.10Hz, 2H), 2.04-2.22(m, 2H), 2.91(br. s., 2H),
4.11-4.43(m, 2H), 4.44-4.55(m, 1H), 5.15(s, 2H), 7.03-7.10(m, 1H), 7.52-7.62(m,
2H), 7.68(s, 1H).1H NMRは、10%未満の対応するイソプロピルカルバメート誘導体であると考えられるもの(1−メチルシクロプロピル4−ニトロフェニルカルボネートに混入しているイソプロピル4−ニトロフェニルカルボネートに由来)の存在を示した。LCMS(ES)442.4(M+1)。
(実施例16)
1−メチルシクロプロピル4−{4−[(4−カルバモイルフェノキシ)メチル]−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
1−メチルシクロプロピル4−{4−[(4−カルバモイルフェノキシ)メチル]−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
1.56(s, 3H), 1.93-2.05(m, 2H), 2.05-2.19(m, 2H), 2.91(t, J=15.62Hz, 2H),
4.26(br. s., 2H), 4.44-4.55(m, 1H), 5.09(s, 2H), 6.96-7.04(m, 2H), 7.66(s, 1H),
7.75-7.82(m, 2H).1H NMRは、10%未満の対応するイソプロピルカルバメート誘導体であると考えられるもの(1−メチルシクロプロピル4−ニトロフェニルカルボネートに混入しているイソプロピル4−ニトロフェニルカルボネートに由来)の存在を示した。LCMS(ES)424.4(M+1)。
(実施例17)
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−((4−シアノフェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−((4−シアノフェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
2.01-2.15(m, 4H), 2.93(m, 2H), 4.11-4.37(m, 1H), 4.49-4.55(m, 1H), 5.10(s, 2H),
7.03(d, J=8.78Hz, 2H), 7.63(d, J=8.78Hz, 2H), 7.67(s, 1H).
(実施例18)
イソプロピル4−(4−((4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
イソプロピル4−(4−((4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
2H), 4.37(m, 2H), 4.50-4.58(m, 1H), 4.93-4.98(m, 1H), 5.11(s, 2H), 6.47(t,
J=2.07Hz, 1H), 7.07(d, J=9.03Hz, 2H), 7.64(d, J=9.03Hz, 2H), 7.70(s, 1H),
7.72(d, J=1.71Hz, 1H), 7.86(d, J=2.44Hz, 1H). LCMS (ES) 435.4(M+1).
(実施例19)
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートおよびイソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートおよびイソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
撹拌されているイソプロピル4−(5−シアノ−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(94mg、0.322mmol)、2−フルオロ−4−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェノールおよび2−フルオロ−4−(2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェノール(調製17)(100mg、0.322mmol)およびトリフェニルホスフィン(110mg、0.42mmol)の1,4−ジオキサン5mL中の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.060mL、0.39mmol)を加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、混合物を真空濃縮した。ヘプタン中10から40%の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートおよびイソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(140mg、収率74%)を得た。
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート。1H NMR(400MHz, 重水素化クロロホルム) δ -0.05-0.01(m, 9H), 0.90-1.00(m, 2H),
1.18-1.27(m, 6H), 2.02(br. s., 2H), 2.13(m, 2H) 2.93(br. s., 2H), 3.65-3.78(m,
2H), 4.30(d, J=7.22Hz, 2H), 4.46-4.58(m, 1H), 4.86-4.98(m, 1H), 5.16(s, 2H),
5.89(s, 2H), 7.09-7.18(m, 1H), 7.69(s, 1H), 7.88-7.96(m, 2H). LCMS (ES)
585.1(M+1).
B)イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートおよびイソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートおよびイソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(220mg、0.38mmol)をエタノール(3mL)に溶かし、2Mの塩酸水溶液(3mL)を滴下添加した。生じた混合物を摂氏50度で4時間撹拌し、その後、室温に冷却し、濾過した。生じた白色の固体を酢酸エチルおよびヘプタン(1/1の体積)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物(80mg、収率47%)を得た。1H NMR(400MHz, 重水素化ジメチルスルホキシド) δ 1.16(d, J=6.25Hz, 6H), 1.76-1.90(m, 2H),
1.98(dd, J=14.45, 3.12Hz, 2H), 2.99(br. s., 2H), 4.04(d, J=15.81Hz, 2H),
4.59-4.71(m, 1H), 4.70-4.82(m, 1H), 5.27(s, 2H), 7.47-7.57(m, 1H), 7.80-7.83(m,
1H), 7.83-7.87(m, 1H), 7.90(s, 1H). LCMS (ES) 455.0(M+1).
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートおよびイソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(220mg、0.38mmol)をエタノール(3mL)に溶かし、2Mの塩酸水溶液(3mL)を滴下添加した。生じた混合物を摂氏50度で4時間撹拌し、その後、室温に冷却し、濾過した。生じた白色の固体を酢酸エチルおよびヘプタン(1/1の体積)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物(80mg、収率47%)を得た。1H NMR(400MHz, 重水素化ジメチルスルホキシド) δ 1.16(d, J=6.25Hz, 6H), 1.76-1.90(m, 2H),
1.98(dd, J=14.45, 3.12Hz, 2H), 2.99(br. s., 2H), 4.04(d, J=15.81Hz, 2H),
4.59-4.71(m, 1H), 4.70-4.82(m, 1H), 5.27(s, 2H), 7.47-7.57(m, 1H), 7.80-7.83(m,
1H), 7.83-7.87(m, 1H), 7.90(s, 1H). LCMS (ES) 455.0(M+1).
(実施例20)
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートおよび
(実施例21)
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートおよび
(実施例21)
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例20)。1H NMR(400MHz, 重水素化クロロホルム) δ 1.18-1.28(m, 6H), 1.95-2.06(m, 2H),
2.13(m, 2H), 2.85-3.02(m, 2H), 4.17(s, 3H), 4.36(d, J=10.15Hz, 2H),
4.46-4.57(m, 1H) 4.92(七重線, 1H), 5.19(s, 2H),
7.17-7.24(m, 1H), 7.48-7.58(m, 2H), 7.70(s, 1H). LCMS (ES) 469.0(M+1).
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例21)。1H NMR(400MHz, 重水素化クロロホルム) δ 1.24(d, J=6.25Hz, 6H) 1.95-2.05(m, 2H)
2.13(m, 2H) 2.93(t, J=12.59Hz, 2H) 4.31(br. s., 2H) 4.37(s, 3H) 4.51(m, 1H) 4.92(m,
1H) 5.16(s, 2H) 7.09-7.16(m, 1H) 7.69(s, 1H) 7.83-7.87(m, 1H) 7.87-7.90(m, 1H).
LCMS (ES) 469.0(M+1).
(実施例22)
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(2−(2−ヒドロキシエチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(2−(2−ヒドロキシエチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
撹拌されているイソプロピル4−(5−シアノ−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(調製5)(78mg、0.266mmol)、2−フルオロ−4−(2−(2−(トリメチルシリルオキシ)エチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェノール(調製19)(90mg、0.27mmol)およびトリフェニルホスフィン(77mg、0.29mmol)の1,4−ジオキサン5mL中の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.046mL、0.28mmol)を滴下添加した。生じた混合物を室温で15時間撹拌し、その後、混合物を真空濃縮した。ヘプタン中5から40%の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(2−(2−(トリメチルシリルオキシ)エチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(140mg、収率86%)を得た。
B)イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(2−(2−ヒドロキシエチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(2−(2−(トリメチルシリルオキシ)エチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(140mg、0.228mmol)をメタノール(2mL)に溶かし、1,4−ジオキサン中4Mの塩酸溶液(1mL)を滴下添加した。生じた混合物を室温で2時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣(160mg)を分け、粗製物のうちの約50mgを逆相HPLCによって精製して、表題化合物(30mg、26%)を得た(カラム:Waters XBridge C18 19×100、5マイクロメートル;移動相A:水中0.03%の水酸化アンモニウム(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.03%の水酸化アンモニウム(v/v);勾配:8.5分で85%水/15%アセトニトリルから直線状に0%水/100%アセトニトリルへ、10.0分まで0%水/100%アセトニトリルで保持。流速:25mL/分。検出:215nm。LCMS(ES+):499.5(M+1)。
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(2−(2−(トリメチルシリルオキシ)エチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(140mg、0.228mmol)をメタノール(2mL)に溶かし、1,4−ジオキサン中4Mの塩酸溶液(1mL)を滴下添加した。生じた混合物を室温で2時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣(160mg)を分け、粗製物のうちの約50mgを逆相HPLCによって精製して、表題化合物(30mg、26%)を得た(カラム:Waters XBridge C18 19×100、5マイクロメートル;移動相A:水中0.03%の水酸化アンモニウム(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.03%の水酸化アンモニウム(v/v);勾配:8.5分で85%水/15%アセトニトリルから直線状に0%水/100%アセトニトリルへ、10.0分まで0%水/100%アセトニトリルで保持。流速:25mL/分。検出:215nm。LCMS(ES+):499.5(M+1)。
(実施例23)
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
撹拌されているイソプロピル4−(5−シアノ−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(43mg、0.15mmol)、2−フルオロ−4−(1−(2−(トリメチルシリルオキシ)エチル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェノール(調製20)(50mg、0.15mmol)およびトリフェニルホスフィン(43mg、0.16mmol)の1,4−ジオキサン3mL中の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.025mL、0.16mmol)を滴下添加した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、混合物を真空濃縮した。ヘプタン中30から70%の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(1−(2−(トリメチルシリルオキシ)エチル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、収率55%)を得た。
B)イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(1−(2−(トリメチルシリルオキシ)エチル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.082mmol)をメタノール(2mL)に溶かし、1,4−ジオキサン中4Mの塩酸溶液(1mL)を滴下添加した。生じた混合物を室温で2時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣(60mg)を逆相HPLCによって精製して、表題化合物(20mg、収率49%)を得た(カラム:Waters XBridge C18 19×100、5マイクロメートル;移動相A:水中0.03%の水酸化アンモニウム(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.03%の水酸化アンモニウム(v/v);勾配:8.5分で80%水/20%アセトニトリルから直線状に0%水/100%アセトニトリルへ、10.0分まで0%水/100%アセトニトリルで保持。流速:25mL/分。検出:215nm
LCMS(ES+):499.4(M+1)。
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(1−(2−(トリメチルシリルオキシ)エチル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.082mmol)をメタノール(2mL)に溶かし、1,4−ジオキサン中4Mの塩酸溶液(1mL)を滴下添加した。生じた混合物を室温で2時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣(60mg)を逆相HPLCによって精製して、表題化合物(20mg、収率49%)を得た(カラム:Waters XBridge C18 19×100、5マイクロメートル;移動相A:水中0.03%の水酸化アンモニウム(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.03%の水酸化アンモニウム(v/v);勾配:8.5分で80%水/20%アセトニトリルから直線状に0%水/100%アセトニトリルへ、10.0分まで0%水/100%アセトニトリルで保持。流速:25mL/分。検出:215nm
LCMS(ES+):499.4(M+1)。
(実施例24)
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1.57(s, 3H), 1.94-2.05(m, 2H), 2.05-2.21(m, 2H), 2.92(t, J=12.98Hz, 2H),
4.17(s, 3H), 4.32(br. s., 2H), 4.43-4.56(m, 1H), 5.19(s, 2H), 7.17-7.24(m, 1H),
7.48-7.58(m, 2H), 7.70(s, 1H).1H NMRは、10%未満の対応するイソプロピルカルバメート誘導体であると考えられるもの(1−メチルシクロプロピル4−ニトロフェニルカルボネートに混入しているイソプロピル4−ニトロフェニルカルボネートに由来)の存在を示した。LCMS(ES)481.6(M+1)。
(実施例25)
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1H
NMR(400MHz, 重水素化クロロホルム) δ
0.60-0.67(m, 2H), 0.83-0.91(m, 2H), 1.58(s, 3H), 1.96-2.06(m, 2H), 2.06-2.21(m,
2H), 2.84-3.00(m, 2H), 4.16(s, 3H), 4.33(br. s., 2H), 4.45-4.57(m, 1H), 5.12(s,
2H), 7.10-7.15(m, 2H), 7.68(s, 1H), 7.69-7.74(m, 2H).1H NMRは、10%未満の対応するイソプロピルカルバメート誘導体であると考えられるもの(1−メチルシクロプロピル4−ニトロフェニルカルボネートに混入しているイソプロピル4−ニトロフェニルカルボネートに由来)の存在を示した。LCMS(ES)463.5(M+1)。
(実施例26)
1−メチルシクロプロピル4−(4−((4−カルバモイル−3−フルオロフェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1−メチルシクロプロピル4−(4−((4−カルバモイル−3−フルオロフェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1.53(s, 3H), 1.92-2.04(m, 2H), 2.10(qd, J=12.14, 4.20Hz, 2H), 2.90(br. s., 2H),
4.32(br. s., 2H), 4.49(tt, J=11.25, 4.37Hz, 1H), 5.02-5.09(m, 2H), 6.00(br. s.,
1H), 6.51-6.64(m, 1H), 6.69(dd, J=13.66, 2.54Hz, 1H), 6.84(dd, J=8.78, 2.54Hz,
1H), 7.64(s, 1H), 8.07(t, J=9.08Hz, 1H).1H NMRは、10%未満の対応するイソプロピルカルバメート誘導体であると考えられるもの(1−メチルシクロプロピル4−ニトロフェニルカルボネートに混入しているイソプロピル4−ニトロフェニルカルボネートに由来)の存在を示した。LCMS(ES)442.4(M+1)。
(実施例27)
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{1−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{1−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
(実施例28)
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{1−[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]エチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{1−[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]エチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
(実施例29)
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
撹拌されている(メチル)−トリフェニルホスホニウムブロミド(323mg、0.88mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中の混合物に摂氏−78度で、n−ブチルリチウム(0.360mL、0.89mmol、ヘキサン中2.5M)を滴下添加した。生じた黄色の混合物を摂氏−78度で30分間撹拌し、次いで、イソプロピル4−(5−シアノ−4−ホルミル−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例9、ステップA)(171mg、0.59mmol)のテトラヒドロフラン(2.5mL)中の溶液を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で3.75時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で、反応物をクエンチし、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチルの勾配混合物(10から100%)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物を透明なオイル(116mg、68%)として得た。1H NMR(500MHz, 重水素化クロロホルム) δ 0.88(d, J=6.10Hz, 6H), 1.55-1.67(m,
2H), 1.68-1.84(m, 2H), 2.43-2.73(m, 2H), 3.95(br. s., 2H), 4.04-4.21(m, 1H)
4.44-4.67(m, 1H), 5.02(d, J=11.22Hz, 1H), 5.43(d, J=17.81Hz, 1H), 6.20(dd,
J=17.81, 11.22Hz, 1H), 7.27(s, 1H).
B)(E,Z)−イソプロピル4−(5−シアノ−4−(2−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)プロパ−1−エニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
イソプロピル4−(5−シアノ−4−ビニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(116mg、0.4mmol)および2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)−1−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(調製29)(43mg、0.20mmol)の無水ジクロロメタン(2mL)中の溶液に、第二世代ホベイダ−グラブス触媒(Aldrichから市販)(12.5mg、0.020mmol)を加えた。緑色の溶液を摂氏40度で72時間加熱し、定期的にジクロロメタンを加えた。物質を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中10から100%の酢酸エチル)によって残渣を精製して、生成物を不純なオイル(8mg、8%)として得た。この物質をそのまま使用した。LCMS(APCI):473.2(M−1)。
イソプロピル4−(5−シアノ−4−ビニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(116mg、0.4mmol)および2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)−1−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(調製29)(43mg、0.20mmol)の無水ジクロロメタン(2mL)中の溶液に、第二世代ホベイダ−グラブス触媒(Aldrichから市販)(12.5mg、0.020mmol)を加えた。緑色の溶液を摂氏40度で72時間加熱し、定期的にジクロロメタンを加えた。物質を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中10から100%の酢酸エチル)によって残渣を精製して、生成物を不純なオイル(8mg、8%)として得た。この物質をそのまま使用した。LCMS(APCI):473.2(M−1)。
C)イソプロピル4−(5−シアノ−4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
H−Cube(商標)で「完全水素」設定で、炭素上10%のパラジウムカートリッジを流速1mL/分で使用して、(E,Z)−イソプロピル4−(5−シアノ−4−(2−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)−フェニル)プロパ−1−エニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(8mg、0.02mmol)の酢酸エチル(3mL)中の溶液を水素化した。物質を真空濃縮し、残渣(4mg)を逆相HPLC(カラム:Waters XBridge C18 19×100、5マイクロメートル;移動相A:水中0.03%の水酸化アンモニウム(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.03%の水酸化アンモニウム(v/v);勾配:8.5分で80%水/20%アセトニトリルから直線状に0%水/100%アセトニトリルへ、10.0分まで0%水/100%アセトニトリルで保持。流速:25mL/分)によって精製して、表題化合物(1.9mg、23%)を得た:LCMS(ES+):477.2(M+1)。
H−Cube(商標)で「完全水素」設定で、炭素上10%のパラジウムカートリッジを流速1mL/分で使用して、(E,Z)−イソプロピル4−(5−シアノ−4−(2−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)−フェニル)プロパ−1−エニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(8mg、0.02mmol)の酢酸エチル(3mL)中の溶液を水素化した。物質を真空濃縮し、残渣(4mg)を逆相HPLC(カラム:Waters XBridge C18 19×100、5マイクロメートル;移動相A:水中0.03%の水酸化アンモニウム(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.03%の水酸化アンモニウム(v/v);勾配:8.5分で80%水/20%アセトニトリルから直線状に0%水/100%アセトニトリルへ、10.0分まで0%水/100%アセトニトリルで保持。流速:25mL/分)によって精製して、表題化合物(1.9mg、23%)を得た:LCMS(ES+):477.2(M+1)。
(実施例30)
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1.55(s, 3H), 1.96-2.05(m, 2H), 2.05-2.20(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.84-2.98(m, 2H),
4.11-4.42(m, 2H), 4.46-4.55(m, 1H), 5.04(s, 2H), 7.06-7.16(m, 2H), 7.65(s, 1H),
8.12(dd, J=4.49, 1.56Hz, 1H).
(実施例31)
1−メチルシクロプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,3,6−トリフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
1−メチルシクロプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,3,6−トリフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−(5−シアノ−4−((メチルスルホニルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(調製16)(87.8mg、0.228mmol)、2,3,6−トリフルオロフェノール(51.7mg、0.342mmol)および炭酸セシウム(149mg、0.456mmol)をマイクロ波バイアル内に入れ、アセトニトリル(3mL)に溶かした。バイアルをマイクロ波反応器内、摂氏110度で20分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を1Nの水酸化ナトリウム溶液(5mL)に入れ、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ヘプタン中0から30%の酢酸エチル勾配で溶離するクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、tert−ブチル4−(5−シアノ−4−((2,3,6−トリフルオロフェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート36.2mgを透明なオイルとして得た。
B)1−メチルシクロプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,3,6−トリフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例13と同様の手順(BおよびC)に従って、市販の2,3,6−トリフルオロフェノールを使用して、1−メチルシクロプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,3,6−トリフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレートを調製した。Sepax 2−エチルピリジンンカラム250×21.2mm、0.005で、ヘプタン中のエタノールの勾配で溶離する分取逆相HPLCによって、粗製物質(17.1mg)を精製した。分析LCMS:保持時間11.769分(Phenomenex Luna(2)C18 150×3.0mm、5マイクロメートルカラム;12.5分かけて95%水/メタノールから直線状勾配で100%メタノールへ;0.1%ギ酸調節剤;流速0.75mL/分;LCMS (ES+): 456.9(M+Na). 1H NMR(500MHz, 重水素化クロロホルム) δ 0.64-0.66(m, 2H), 0.88-0.91(m, 2H),
1.57(s, 3H), 2.00(d, J=10.49Hz, 2H), 2.07-2.18(m, 2H), 2.91-2.95(m, 2H),
4.18(br. s., 1H), 4.36(br. s., 1H), 4.50(tt, J=11.34, 4.15Hz, 1H), 5.19(s, 2H),
6.83-6.90(m, 2H), 7.67(s, 1H).
実施例13と同様の手順(BおよびC)に従って、市販の2,3,6−トリフルオロフェノールを使用して、1−メチルシクロプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,3,6−トリフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレートを調製した。Sepax 2−エチルピリジンンカラム250×21.2mm、0.005で、ヘプタン中のエタノールの勾配で溶離する分取逆相HPLCによって、粗製物質(17.1mg)を精製した。分析LCMS:保持時間11.769分(Phenomenex Luna(2)C18 150×3.0mm、5マイクロメートルカラム;12.5分かけて95%水/メタノールから直線状勾配で100%メタノールへ;0.1%ギ酸調節剤;流速0.75mL/分;LCMS (ES+): 456.9(M+Na). 1H NMR(500MHz, 重水素化クロロホルム) δ 0.64-0.66(m, 2H), 0.88-0.91(m, 2H),
1.57(s, 3H), 2.00(d, J=10.49Hz, 2H), 2.07-2.18(m, 2H), 2.91-2.95(m, 2H),
4.18(br. s., 1H), 4.36(br. s., 1H), 4.50(tt, J=11.34, 4.15Hz, 1H), 5.19(s, 2H),
6.83-6.90(m, 2H), 7.67(s, 1H).
(実施例32)
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,3,6−トリフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,3,6−トリフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
J=11.22Hz, 2H) 2.13(qd, J=12.28, 4.64Hz, 2H), 2.88-3.01(m, 2H), 4.32(br. s.,
2H) 4.51(tt, J=11.34, 4.15Hz, 1H), 4.90-4.98(m,1H), 5.18(s, 2H), 6.82-6.92(m,
2H), 7.67(s, 1H); LCMS(ES+): 423.4( M +H).
(実施例33)
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
2.16(m, 2H), 2.93-2.98(m, 2H), 3.76(s, 3H) 4.25-4.43(m, 2H), 4.50-4.57(m, 1H),
4.91-4.99(m, 1H), 5.17(s, 2H), 6.97(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.12-7.15(m, 1H), 7.42(dd,
J=11.71, 1.95Hz, 1H), 7.38-7.44(m, 1H), 7.72(s, 1H).
(実施例34)
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
J=11.22Hz, 2H), 2.11-2.20(m, 2H), 2.95(br. s., 2H), 3.66(s, 3H), 4.34(br. s.,
2H), 4.50-4.57(m,1H), 4.94(dt, J=12.44, 6.22Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 7.07(s, 1H),
7.10-7.17(m, 3H), 7.51(s, 1H), 7.71(s, 1H).
(実施例35)
イソプロピル4−[5−シアノ−4−({[2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
イソプロピル4−[5−シアノ−4−({[2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
(実施例36)
イソプロピル4−[5−シアノ−4−({[2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
イソプロピル4−[5−シアノ−4−({[2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
(実施例37)
イソプロピル4−[5−シアノ−4−({[2−メチル−6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]アミノ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
イソプロピル4−[5−シアノ−4−({[2−メチル−6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]アミノ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
(実施例38)
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1H
NMR(400MHz, 重水素化クロロホルム) δ ppm
0.60-0.66(m, 2H) 0.84-0.90(m, 2H) 1.19(t, J=7.03Hz, 1H) 1.55(s, 3H) 2.03(br.
s., 2H) 2.06-2.19(m, 2H) 2.92(br. s., 2H) 3.46(q, J=7.09Hz, 1H) 4.46-4.56(m,
1H) 5.11(s, 2H) 7.11-7.16(m, 2H) 7.60-7.65(m, 2H) 7.68(s, 1H) 8.90(s, 1H)
(実施例39)
1−[1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−4−{[4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル
1−[1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−4−{[4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル
撹拌されている冷たい(摂氏0度)トリフェニルホスフィン(283mg、1.08mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.17mL、1.1mmol)を滴下添加した。冷たい反応混合物を20分間撹拌し、その後、4−テトラゾール−1−イル−フェノール(165.5mg、1.021mmol)のテトラヒドロフラン溶液を加えた。35分後に、tert−ブチル4−(5−シアノ−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(調製15)(300mg、0.979mmol)のテトラヒドロフラン中の溶液を加え、反応物を室温に一晩かけて徐々に加温した。反応物を減圧下で濃縮し、ヘプタン中0%から80%の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物を白色のふわふわした固体(304mg、68%)として得た。1H NMR(400MHz, 重水素化クロロホルム) δ ppm 1.46(s, 9H) 2.03(s, 2H) 2.06-2.20(m,
2H) 2.90(br. s., 2H) 4.28(br. s., 2H) 4.46-4.56(m, 1H) 5.12(s, 2H) 7.10-7.18(m,
2H) 7.59-7.66(m, 2H) 8.90(s, 1H); LCMS (ES) 451.1(M+1)
B)1−ピペリジン−4−イル−4−{[4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル
tert−ブチル4−(5−シアノ−4−{[4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(298mg、0.663mmol)をジクロロメタン(1.6mL)に溶かした。トリフルオロ酢酸(0.15mL)を加え、反応物を室温、窒素下で1.5時間撹拌した。反応物を濃縮し、さらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。LCMS(ES+)351.1(M+1)
tert−ブチル4−(5−シアノ−4−{[4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(298mg、0.663mmol)をジクロロメタン(1.6mL)に溶かした。トリフルオロ酢酸(0.15mL)を加え、反応物を室温、窒素下で1.5時間撹拌した。反応物を濃縮し、さらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。LCMS(ES+)351.1(M+1)
C)1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1−ピペリジン−4−イル−4−{[4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル(30mg、0.086mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.12ml、0.688mmol)をアセトニトリル(2mL)に密閉管中で溶かした。2−クロロ−5−エチルピリミジン(0.020mL、0.2mmol)を加え、反応物を摂氏120度で18時間および室温で36時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ヘプタン中0%から70%の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、茶色の固体を得た。最小量のエーテルで固体を摩砕して、表題化合物を薄茶色の固体(3mg、8%)として得た。LCMS(ES+) 457.1(M+1) 1H NMR(400MHz, 重水素化クロロホルム) δ ppm 1.16-1.22(m, 3H) 2.10(br. s., 2H)
2.13-2.25(m, 2H) 2.43-2.50(m, 2H) 3.00-3.10(m, 2H) 3.43-3.50(m, 1H)
4.88-4.96(m, 2H) 5.12(s, 2H) 7.10-7.16(m, 2H) 7.60-7.64(m, 2H) 7.66(s, 1H)
8.12-8.24(m, 2H) 8.90(s, 1H)
1−ピペリジン−4−イル−4−{[4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル(30mg、0.086mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.12ml、0.688mmol)をアセトニトリル(2mL)に密閉管中で溶かした。2−クロロ−5−エチルピリミジン(0.020mL、0.2mmol)を加え、反応物を摂氏120度で18時間および室温で36時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ヘプタン中0%から70%の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、茶色の固体を得た。最小量のエーテルで固体を摩砕して、表題化合物を薄茶色の固体(3mg、8%)として得た。LCMS(ES+) 457.1(M+1) 1H NMR(400MHz, 重水素化クロロホルム) δ ppm 1.16-1.22(m, 3H) 2.10(br. s., 2H)
2.13-2.25(m, 2H) 2.43-2.50(m, 2H) 3.00-3.10(m, 2H) 3.43-3.50(m, 1H)
4.88-4.96(m, 2H) 5.12(s, 2H) 7.10-7.16(m, 2H) 7.60-7.64(m, 2H) 7.66(s, 1H)
8.12-8.24(m, 2H) 8.90(s, 1H)
(実施例40)
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(3−シアノフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(3−シアノフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
2.88-3.06(m, 2H) 4.35(br. s., 2H) 4.48-4.60(m, 1H) 4.90-5.01(m, 1H) 5.08(s, 2H)
7.19-7.25(m, 2H) 7.32(d, J=7.82Hz, 1H) 7.39-7.47(m, 1H) 7.68(s, 1H)
(実施例41)
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(4−シアノ−3−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(4−シアノ−3−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
3H) 2.96(t, J=12.51Hz, 2H) 4.35(br. s., 2H) 4.54(tt, J=11.29, 4.15Hz, 1H) 4.95(七重線, J=6.25Hz, 1H) 5.09(s, 2H) 6.85(dd, J=8.60, 2.35Hz, 1H) 6.90(s, 1H)
7.57(d, J=8.60Hz, 1H) 7.67(s, 1H)
(実施例42)
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(4−シアノフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(4−シアノフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
2H) 4.35(br. s., 2H) 4.54(tt, J=11.29, 4.15Hz, 1H) 4.95(dt, J=12.51, 6.25Hz, 1H)
5.11(s, 2H) 7.04(d, J=8.99Hz, 2H) 7.64(d, J=8.99Hz, 2H) 7.68(s, 1H)
(実施例43)
4−[(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)メチル]−1−[1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル
4−[(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)メチル]−1−[1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル
2H) 2.15-2.28(m, 2H) 2.50(q, J=7.56Hz, 2H) 3.03-3.13(m, 2H) 4.66(tt, J=11.44,
4.18Hz, 1H) 4.95(d, J=13.66Hz, 2H) 5.19(s, 2H) 7.13(t, J=8.17Hz, 1H) 7.42(dd,
J=10.37, 1.83Hz, 1H) 7.47(d, J=8.29Hz, 1H) 7.70(s, 1H) 8.21(s, 2H)
(実施例44)
tert−ブチル4−{5−シアノ−4−[(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−{5−シアノ−4−[(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
ppm 7.71(s, 1H), 7.44-7.48(m, 1H), 7.40-7.43(m, 1H), 7.09-7.15(m, 1H), 5.18(s,
2H), 4.48-4.56(m, 1H), 4.22-4.38(m, 2H), 2.84-3.01(m, 2H), 2.09-2.19(m, 2H),
1.99-2.06(m, 2H), 1.49(s, 9H)
(実施例45)
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(2−シアノ−4−フルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(2−シアノ−4−フルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
(実施例46)
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{[4−(ジメチルカルバモイル)−2−フルオロフェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{[4−(ジメチルカルバモイル)−2−フルオロフェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
(実施例47)
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[4−(ジメチルカルバモイル)−2−フルオロフェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[4−(ジメチルカルバモイル)−2−フルオロフェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
(実施例48)
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
(実施例49)
4−({5−シアノ−1−[1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}メトキシ)−3−フルオロ−N,N−ジメチルベンズアミド
4−({5−シアノ−1−[1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}メトキシ)−3−フルオロ−N,N−ジメチルベンズアミド
(実施例50)
1−メチルシクロプロピル4−{5−シアノ−4−[(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
1−メチルシクロプロピル4−{5−シアノ−4−[(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
A)tert−ブチル4−[5−シアノ−4−(エトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
ppm 7.97(s, 1H), 4.49-4.59(m, 1H), 4.36(q, J=7.1Hz, 2H), 4.22-4.30(m, 2H),
2.80-2.99(m, 2H), 2.06-2.19(m, 2H), 1.93-2.02(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.37(t,
J=7.1Hz, 3H)
B):tert−ブチル4−[5−シアノ−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
ppm 7.59(s, 1H), 4.70(d, J=5.5Hz, 2H), 4.41-4.51(m, 1H), 4.17-4.32(m, 2H),
2.81-2.96(m, 2H), 2.01-2.16(m, 3H), 1.94-2.00(m, 2H), 1.45(s, 9H)
C)tert−ブチル4−{5−シアノ−4−[(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
D)4−[(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)メチル]−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−5−カルボニトリルトシル酸塩
E)1−メチルシクロプロピル4−{5−シアノ−4−[(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
1H
NMR(400MHz, 重水素化クロロホルム) δ ppm
0.60-0.66(m, 2H) 0.84-0.90(m, 2H) 1.55(s, 3H) 1.96-2.04(m, 2H) 2.11(qd,
J=12.10, 4.68Hz, 2H) 2.92(br. s., 2H) 4.07-4.41(m, 2H) 4.50(tt, J=11.27,
4.15Hz, 1H) 5.16(s, 2H) 7.09(t, J=8.20Hz, 1H) 7.36-7.46(m, 2H) 7.68(s, 1H).
融点=摂氏144.6度
C22H22FN5O3についての燃焼分析(Quantitative Technologies Inc.(QTI)
291 Route 22 East
Salem Ind. Park−Bldg 5
Whitehouse NJ 08888−0470
C22H22FN5O3
C(理論=62.40%)
62.28%
62.29%
H(理論=5.24%)
5.17%
5.13%
N(理論=16.54%)
16.42%
16.50%
(実施例51)
tert−ブチル(3S,4S)−4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S,4S)−4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[5−シアノ−4−(エトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例50、ステップA)の調製について記載された様式と同様の様式で、エチル5−シアノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートおよび(3S,4R)−tert−ブチル3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(調製43B)から、tert−ブチル(3S,4S)−4−[5−シアノ−4−(エトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートを調製した。ヘプタン中0%から30%の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、所望の生成物を濃厚な透明なオイル(149.4mg、32%)として得た。
B)tert−ブチル(3S,4S)−4−[5−シアノ−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[5−シアノ−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例50、ステップB)の調製について記載された様式と同様の様式で、tert−ブチル(3S,4S)−4−[5−シアノ−4−(エトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートから、tert−ブチル(3S,4S)−4−[5−シアノ−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートを調製した。ヘプタン中5%から50%の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製の生成物を精製して、所望の生成物を濃厚な透明なオイルとして得たが、これは放置すると固化した(74mg、56%)。
tert−ブチル4−[5−シアノ−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例50、ステップB)の調製について記載された様式と同様の様式で、tert−ブチル(3S,4S)−4−[5−シアノ−4−(エトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートから、tert−ブチル(3S,4S)−4−[5−シアノ−4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートを調製した。ヘプタン中5%から50%の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製の生成物を精製して、所望の生成物を濃厚な透明なオイルとして得たが、これは放置すると固化した(74mg、56%)。
C)tert−ブチル(3S,4S)−4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
実施例50と同様の手順に従って、3−フルオロ−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド(調製31A)を使用して、表題化合物を調製した。HPLC(カラム:Waters Xbridge C12 4.6×50mm、5マイクロメートル;調節剤:0.05%水酸化アンモニウム;勾配:4.0分かけて95%水/5%アセトニトリルから直線状に5%水/95%アセトニトリルへ、5.0分まで5%水/95%アセトニトリルで保持;流速:2.0mL/分)によって、粗製物質を精製して、所望の生成物を得た。LC/MS(ES+):476.4(M+1)
実施例50と同様の手順に従って、3−フルオロ−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド(調製31A)を使用して、表題化合物を調製した。HPLC(カラム:Waters Xbridge C12 4.6×50mm、5マイクロメートル;調節剤:0.05%水酸化アンモニウム;勾配:4.0分かけて95%水/5%アセトニトリルから直線状に5%水/95%アセトニトリルへ、5.0分まで5%水/95%アセトニトリルで保持;流速:2.0mL/分)によって、粗製物質を精製して、所望の生成物を得た。LC/MS(ES+):476.4(M+1)
(実施例52)
tert−ブチル(3R,4S)−4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R,4S)−4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
(実施例53)
1−メチルシクロプロピル(3S,4S)−4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
1−メチルシクロプロピル(3S,4S)−4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
(実施例54)
1−メチルシクロプロピル(3R,4R)−4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
1−メチルシクロプロピル(3R,4R)−4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
LC/MS(ES+):473.9(M+1)
(実施例55)
tert−ブチル(3S,4S)−4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S,4S)−4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
s., 2H) 4.30(br. s., 1H) 4.43-4.71(m, 2H) 4.72-4.91(m, 1H) 5.09(s, 2H)
7.09-7.20(m, 2H) 7.75(s, 1H) 8.16(d, J=3.90Hz, 1H)
(実施例56)
tert−ブチル(3S,4R)−4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S,4R)−4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
2.94-3.14(m, 1H) 3.14-3.34(m, 1H) 4.27-4.57(m, 2H) 4.61-4.75(m, 1H)
4.80-5.01(m, 1H) 5.09(s, 2H) 7.10-7.18(m, 2H) 7.73(s, 1H) 8.15(d, J=3.66Hz, 1H)
(実施例57)
1−メチルシクロプロピル(3S,4R)−4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
1−メチルシクロプロピル(3S,4R)−4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
J=12.10Hz, 1H) 2.52(s, 3H) 2.82(br. d, J=9.00Hz, 1H) 3.05(br. d, J=9.00Hz, 1H)
3.15-3.40(m, 1H) 4.20-4.60(m, 2H) 4.60-4.77(m, 1H) 4.77-5.03(m, 1H) 5.09(s, 2H)
7.06-7.21(m, 2H) 7.73(s, 1H) 8.16(d, J=4.29Hz, 1H)
(実施例58)
1−メチルシクロプロピル(3S,4R)−4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
1−メチルシクロプロピル(3S,4R)−4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
(実施例59)
1−メチルシクロプロピル(3R,4S)−4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
1−メチルシクロプロピル(3R,4S)−4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
(実施例60)
tert−ブチル4−(5−シアノ−4−{[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−(5−シアノ−4−{[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
(実施例61)
tert−ブチル4−(5−シアノ−4−{[4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−(5−シアノ−4−{[4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
(実施例62)
1−メチルシクロプロピル4−(4−((4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1−メチルシクロプロピル4−(4−((4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
カラム:Kromasil Eternity−5−C18 150×30mm×5マイクロメートル
移動相:水(0.225%ギ酸)中38%のアセトニトリル(0.225%ギ酸)から水(0.225%ギ酸)中58%のアセトニトリル(0.225%ギ酸)へ
流速:30mL/分
波長:220nm
1H NMR(400MHz, 重水素化クロロホルム): δ ppm 7.92(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.68(d,
3H), 7.11(t, 2H), 5.11(s, 2H), 4.53(m, 1H), 4.26(m, 2H), 2.93(s, 2H), 2.12(t,
2H), 2.03(d, 2H) 1.56(s, 3H), 0.88(t, 2H), 0.64(t, 2H)
(実施例63)
1−メチルシクロプロピル4−(4−((4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1−メチルシクロプロピル4−(4−((4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
カラム:Boston Symmetrix ODS−H 150×30mm×5マイクロメートル
移動相:水(0.225%ギ酸)中50%のアセトニトリル(0.225%ギ酸)から水(0.225%ギ酸)中70%のアセトニトリル(0.225%ギ酸)へ
流速:30mL/分
波長:220nm
1H
NMR(400MHz, 重水素化クロロホルム): δ ppm
8.01(d, 2H), 7.78(s, 2H), 7.69(s, 1H), 7.07(d, 2H), 5.10(s, 2H), 4.51(m, 1H),
4.33(m, 2H), 2.93(s, 2H), 2.11(t, 2H), 2.03(d, 2H) 1.56(s, 3H), 0.80(s, 2H),
0.65(d, 2H).
(実施例64)
tert−ブチル4−[5−シアノ−4−({[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[5−シアノ−4−({[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
1H
NMR(400MHz, 重水素化クロロホルム): δ ppm
7.54(s, 1H), 4.53(s, 2H), 4.48(m, 1H), 4.28(br, 2H), 3.69(m, 1H), 3.31(m, 4H),
2.90(m, 2H), 2.79(s, 3H), 2.11(m, 2H), 1.88-2.00(m, 6H), 1.47(s, 9H).
(実施例65)
tert−ブチル4−[5−シアノ−4−({2−フルオロ−4−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル]フェノキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[5−シアノ−4−({2−フルオロ−4−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル]フェノキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
カラム:Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm×8マイクロメートル
移動相:水(アンモニアpH10)中40%のアセトニトリル(アンモニアpH10)から水(アンモニアpH10)中60%のアセトニトリル(アンモニアpH10)へ
流速:25mL/分
波長:220nm
1H
NMR(400MHz, 重水素化クロロホルム): δ ppm
7.69(s, 1H), 7.28(d, 1H), 7.24(s, 1H), 7.05(d, 1H), 5.18(s, 2H), 4.50(q, 1H) ,
4.29(d, 2H),3.90(s, 2H), 3.71(s, 2H), 3.10(s, 3H),
2.91(s, 2H), 2.14(q, 2H), 1.99(s, 2H), 1.48(s, 9H).
(実施例66)
tert−ブチル4−[5−シアノ−4−({2−フルオロ−4−[(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)カルボニル]フェノキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[5−シアノ−4−({2−フルオロ−4−[(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)カルボニル]フェノキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
カラム:Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm×8マイクロメートル
移動相:水(アンモニアpH10)中40%のアセトニトリル(アンモニアpH10)から水(アンモニアpH10)中60%のアセトニトリル(アンモニアpH10)へ
流速:25mL/分
波長:220nm
1H
NMR(400MHz, 重水素化クロロホルム): δ ppm
7.69(s, 1H), 7.32(d, 2H), 7.05(t, 1H), 5.14(s, 2H), 4.52(q, 2H) , 4.29(s, 2H),3.78(d, 2H), 3.64(d, 1H), 3.45(d, 1H), 2.90(s, 2H), 2.14(q, 2H),
2.00(d, 4H), 1.47(s, 9H).
(実施例67)
tert−ブチル4−(4−{[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]メチル}−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−(4−{[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]メチル}−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
カラム:Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm×8マイクロメートル
移動相:水(アンモニアpH10)中40%のアセトニトリル(アンモニアpH10)から水(アンモニアpH10)中60%のアセトニトリル(アンモニアpH10)へ
流速:25mL/分
波長:220nm
1H
NMR(400MHz, 重水素化クロロホルム): δ ppm
7.69(s, 1H), 7.43(d, 1H), 7.41(s, 1H), 7.04(t, 1H), 5.14(s, 2H), 4.50(q, 1H) ,
4.31(d, 6H),2.90(d, 2H), 2.38(q, 2H), 2.15(q, 2H),
2.08(d, 2H), 1.47(s, 9H).
(実施例68)
1−メチルシクロプロピル4−[5−シアノ−4−({[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
1−メチルシクロプロピル4−[5−シアノ−4−({[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
カラム:Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4マイクロメートル
移動相:水(0.225%ギ酸)中43%のアセトニトリル(0.225%ギ酸)から水(0.225%ギ酸)中53%のアセトニトリル(0.225%ギ酸)へ
流速:30mL/分
1H NMR(400MHz, 重水素化クロロホルム): δ ppm 7.54(s, 1H), 4.53(s, 2H), 4.48(m,
1H), 4.35(d, 2H), 3.69(m, 1H), 3.31(m, 4H), 2.91(m, 2H), 2.78(s, 3H), 2.12(m,
2H), 1.87-1.98(m, 6H), 1.56(s, 3H), 0.88(t, 2H), 0.66(t, 2H).
本出願を通じて、様々な刊行物を参照している。それらの刊行物の開示はその全体が、あらゆる目的について参照によって本出願に組み込まれる。
本発明の範囲および精神から逸脱することなく、本発明を様々に変更および変化させることができることは、当業者には明らかであろう。本発明の他の実施形態は、本明細書を検討し、本明細書に開示されている本発明を実践することで、当業者には明らかになるであろう。本明細書および実施例は単なる例示とみなされ、本発明の真の範囲および意図は、以下の特許請求の範囲によって示されていることが意図されている。
Claims (12)
- 下記からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩:
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,4−ジフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(2−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,5−ジフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,3−ジフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−{4−[(4−カルバモイル−2−フルオロフェノキシ)メチル]−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−{4−[(4−カルバモイルフェノキシ)メチル]−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−((4−シアノフェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(4−((4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートおよびイソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(2−(2−ヒドロキシエチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(4−((4−カルバモイル−3−フルオロフェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{1−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{1−[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]エチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{2−[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,3,6−トリフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(2,3,6−トリフルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[5−シアノ−4−({[2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[5−シアノ−4−({[2−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−[5−シアノ−4−({[2−メチル−6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]アミノ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−[1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−4−{[4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(3−シアノフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(4−シアノ−3−メチルフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(4−シアノフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
4−[(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)メチル]−1−[1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
tert−ブチル4−{5−シアノ−4−[(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−{5−シアノ−4−[(2−シアノ−4−フルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−{[4−(ジメチルカルバモイル)−2−フルオロフェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[4−(ジメチルカルバモイル)−2−フルオロフェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
4−({5−シアノ−1−[1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}メトキシ)−3−フルオロ−N,N−ジメチルベンズアミド;
1−メチルシクロプロピル4−{5−シアノ−4−[(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル(3S,4S)−4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル(3R,4S)−4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル(3S,4S)−4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル(3R,4R)−4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(メチルカルバモイル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル(3S,4S)−4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル(3S,4R)−4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル(3S,4R)−4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル(3S,4R)−4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル(3R,4S)−4−(5−シアノ−4−{[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−(5−シアノ−4−{[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−(5−シアノ−4−{[4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(4−((4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(4−((4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[5−シアノ−4−({[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[5−シアノ−4−({2−フルオロ−4−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル]フェノキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−[5−シアノ−4−({2−フルオロ−4−[(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)カルボニル]フェノキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−(4−{[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−フルオロフェノキシ]メチル}−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−[5−シアノ−4−({[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−4−((2−フルオロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
イソプロピル4−(4−((4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
4−((4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
イソプロピル4−(4−((4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
4−((4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノキシ)メチル)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−フルオロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−4−((2−フルオロ−4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
1−メチルシクロプロピル4−(4−((5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−イルオキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(4−((5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−イルオキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−((3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−4−((3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
4−((5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−イルオキシ)メチル)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−4−((2−メチル−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
イソプロピル4−(5−シアノ−4−((2−メチル−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−((2−メチル−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−4−((2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
1−メチルシクロプロピル4−(4−((4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−フルオロフェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
イソプロピル4−(4−((4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−フルオロフェノキシ)メチル)−5−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;および
4−((4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−フルオロフェノキシ)メチル)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル。 - 下記からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩:
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−メチルシクロプロピル4−(5−シアノ−4−{[4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
1−[1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−4−{[4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ]メチル}−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
4−[(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)メチル]−1−[1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;および
1−メチルシクロプロピル4−{5−シアノ−4−[(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)メチル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート。 - 治療有効量で存在する請求項1または2のいずれかに記載の化合物を、少なくとも1種の薬学的に許容できる賦形剤と混合された形で含む医薬組成物。
- 抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも1種の追加の薬剤をさらに含む、請求項3に記載の組成物。
- 前記抗肥満薬が、ジルロタピド、ミトラタピド、インプリタピド、R56918(CAS番号403987)、CAS番号913541−47−6、ロルカセリン、セチリスタット、PYY3−36、ナルトレキソン、オレオイル−エストロン、オビネピチド、プラムリンチド、テソフェンシン、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エキセナチド、AOD−9604(CAS番号221231−10−3)およびシブトラミンからなる群から選択される、請求項4に記載の組成物。
- 前記抗糖尿病薬が、メトホルミン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド、テンダミスタット、トレスタチン、アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Q、サルボスタチン、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、エキセンジン−3、エキセンジン−4、トロズスクエミン、レセルバトロール、ヒルチオサール抽出物、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチンからなる群から選択される、請求項4に記載の組成物。
- 糖尿病を治療する方法であって、有効量の請求項1または2に記載の化合物の、それを必要とする患者への投与を含む方法。
- 代謝性または代謝関連の疾患、状態または障害を治療する方法であって、患者に治療有効量の請求項1または2に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
- 高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病、特発性I型糖尿病(Ib型)、成人潜在性自己免疫性糖尿病、早発性2型糖尿病、若年性非定型糖尿病、若年成人発症型糖尿病、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞(例えば、壊死およびアポトーシス)、脂質異常症、食後高脂血症、耐糖能障害状態、空腹時血漿グルコース異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、うっ血性心不全、左室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、代謝症候群、X症候群、月経前症候群、冠状動脈性心疾患、狭心症、血栓症、アテローム硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、耐糖能障害状態、空腹時血漿グルコース異常状態、肥満、勃起機能不全、皮膚および結合組織の障害、足部潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンス障害、高アポBリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病ならびに過敏性腸症候群からなる群から選択される状態を治療する方法であって、有効量の請求項1または2に記載の化合物の投与を含む方法。
- 代謝性または代謝関連の疾患、状態または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、
(i)請求項3に記載の第1の組成物と、
(ii)抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも1種の追加の薬剤ならびに少なくとも1種の薬学的に許容できる賦形剤を含む第2の組成物と
を含む2種の別々の医薬組成物を投与するステップを含む方法。 - 前記第1の組成物および前記第2の組成物を同時に投与する、請求項10に記載の方法。
- 前記第1の組成物および前記第2の組成物を順次に、任意の順序で投与する、請求項10に記載の方法。
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