CN114008025A - Acss2抑制剂和其使用方法 - Google Patents

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P·纳卡什
O·埃雷兹
S·博蒂
A·哥特普洛斯
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Meite Baumead Co ltd
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Abstract

本发明涉及：具有抗癌疗法活性、酒精中毒治疗活性和病毒感染(例如，CMV)治疗活性的新型ACSS2抑制剂；其组合物和制备方法；以及其用于治疗病毒感染、酒精中毒、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肥胖症/体重增加、焦虑症、抑郁症、创伤后应激障碍、炎性/自身免疫性病状和癌症，包含各种类型的转移性癌症、晚期癌症和耐药性癌症，的用途。

Description

ACSS2抑制剂和其使用方法
技术领域
本发明涉及新型ACSS2抑制剂、组合物和其制备方法以及其用途，其用于治疗病毒感染(例如CMV)、酒精中毒、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、代谢病症(包含：肥胖症、体重增加和肝性脂肪变性)、神经精神疾病(包含：焦虑症、抑郁症、精神分裂症、自闭症和创伤后应激障碍)、炎性/自身免疫性病状和癌症(包含各种类型的转移性癌症、晚期癌症和耐药性癌症)。
背景技术
在美国，癌症是引起死亡的第二大最常见原因，仅次于心脏病。在美国，癌症占每4例死亡中的1例。1996-2003年诊断出的所有癌症患者的5年相对存活率是66％，高于1975-1977年的50％(《癌症事实与数据(Cancer Facts&Figures)》，美国癌症协会：乔治亚州亚特兰大(2008年))。在2000年至2009年之间，男性的癌症新发病率每年平均下降0.6％，并且女性则保持不变。从2000年到2009年，男性所有癌症的死亡率合计平均每年下降1.8％，并且女性平均每年下降1.4％。存活率的提高反映了早期诊断和治疗水平的提高。发现低毒性的高效抗癌剂是癌症研究的主要目标。
细胞生长和增殖与代谢密切相关。正常细胞和癌细胞之间潜在的独特代谢差异激发了对靶向代谢酶再生的兴趣，这是发现新抗癌疗法的一种方法。
现在应当理解，在代谢应激微环境中的癌细胞，在本文中被定义为具有低氧和低养分利用率(即，低氧状态)的细胞，具有许多促进肿瘤的特征，例如基因组不稳定、改变的细胞生物能学和浸润性行为。此外，这些癌细胞通常对细胞死亡具有内在的抗性，并且其在肿瘤部位与脉管的物理隔离会损害成功免疫反应、药物递送和治疗效率，从而促进复发和转移，最终使得患者存活率急剧下降。因此，绝对需要在代谢应激的癌细胞中定义治疗目标并且开发新的递送技术以提高治疗功效。例如，癌细胞对支持能量和生物质产生的替代营养素(例如乙酸盐)的特殊代谢依赖性可能为研发新型靶向疗法提供机会。
作为癌症治疗目标的乙酰辅酶A合成酶，ACSS2
乙酰辅酶A代表碳代谢的中心节点，其在生物能学、细胞增殖和基因表达的调节中起关键作用。高度糖分解或低氧的肿瘤必须产生足够量的这种代谢物，以支持细胞在营养有限的条件下生长和存活。乙酸盐是低氧时乙酰辅酶A的重要来源。乙酸盐代谢的抑制可能会损害肿瘤生长。核细胞溶质乙酰辅酶A合成酶，ACSS2通过捕获乙酸盐作为碳源而为肿瘤提供乙酰辅酶A的关键来源。尽管没有显示出生长或发育的总体缺陷，但缺乏ACSS2的成年小鼠在两种不同的肝细胞癌模型中均显示出肿瘤负荷的显著降低。ACSS2在大量人类肿瘤中表达，并且其活性是使得细胞乙酸盐摄入脂类和组蛋白的主要原因。此外，在未偏置的功能基因组筛选中将ACSS2鉴定为在低氧和低血清条件下培养的乳癌和前列腺癌细胞生长和存活的关键酶。经常发现ACSS2在乳癌、三阴性乳癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和肺癌的浸润性导管癌中表达较高，并且与具有低ACSS2表达的肿瘤相比，常常直接与更高级别肿瘤和更低的存活率相关。这些观察结果可能使ACSS2成为广泛多种肿瘤的可靶向代谢脆弱性。
由于肿瘤发生的性质，癌细胞不断遇到营养和氧气供应严重受损的环境。为了在这些恶劣条件下生存，癌细胞转化通常伴随着代谢的较大变化，以满足持续细胞增殖对能量和生物量的需求。最近的几篇报道发现，一些类型的乳癌、前列腺癌、肝癌和脑癌以乙酰辅酶A合成酶2(ACSS2)依赖的方式将乙酸盐用作重要的营养来源。结果表明乙酸盐和ACSS2在脂肪酸和磷脂库中提供了很大一部分碳(Comerford等人《细胞(Cell)》2014；Mashimo等人《细胞》2014；Schug等人《癌细胞(Cancer Cell)2015*)。发现由于拷贝数增加或高表达所致的高水平的ACSS2与人乳房前列腺癌和脑癌的疾病进展相关。此外，对于在低氧条件下的肿瘤生长必不可少的ACSS2对于细胞的正常生长是必不可少的，并且缺乏ACSS2的小鼠表现出正常的表型(Comerford等人2014)。对ACSS2的增加的依赖的转换并不归因于基因变异，而是归因于肿瘤微环境中的代谢应激条件。在正常的氧化条件下，通常通过柠檬酸盐裂解酶活性从柠檬酸盐产生乙酰辅酶A。然而，在低氧条件下，当细胞适应无氧代谢时，乙酸盐成为乙酰辅酶A的关键来源，并且因此ACSS2必不可少，并且事实上ACSS2在低氧条件下具有合成致命性(参见Schug等人,《癌细胞》,2015,27:1,第57-71页)。几项研究的累积证据表明，ACSS2可能是广泛多种肿瘤的靶向代谢脆弱性。
在某些表达ACSS2的肿瘤中，乙酸盐的生长或存活存在严格的依赖，因此这种非必需酶的选择性抑制剂可能代表了研发新的抗癌疗法的异常成熟的机会。如果正常人的细胞和组织不严重依赖ACSS2酶的活性，则这类药剂可能会用有利的治疗窗抑制表达ACSS2的肿瘤的生长。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和酒精性脂肪性肝炎(ASH)的发病机理和组织病理学相似，但病源学和流行病学却不同。NASH和ASH是晚期非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和酒精性脂肪性肝病(AFLD)。NAFLD的特征是肝脏中脂肪过多积聚(脂肪变性)，没有任何其它明显的原因引起慢性肝病(病毒、自身免疫、遗传等)，并且酒精消耗≤20-30g/天。相反，AFLD被定义为存在脂肪变性和酒精消耗>20-30g/天。
肝细胞乙醇代谢产生游离乙酸盐作为其最终产物，所述乙酸盐主要在其它组织中并入到乙酰辅酶A(乙酰辅酶A)中用于Krebs循环氧化、脂肪酸合成或用作蛋白质乙酰化的底物。酰基辅酶A合成酶短链家族成员(acyl-coenzyme A synthetase short-chainfamily member)1和2(ACSS1和ACSS2)催化这种转化。乙酰辅酶A合成在控制炎症中的作用为细胞能量供应与炎症疾病之间的关系开辟了一个新型的研究领域。已经显示乙醇通过增加组蛋白乙酰化使基因转录与其正常调节机制断开联接，从而增强巨噬细胞细胞因子的产生，并且乙醇代谢物乙酸盐向乙酰辅酶A的转化对这个过程至关重要。
其表明急性酒精性肝炎的炎症会加剧，其中乙酰辅酶A合成酶上调，并且乙醇代谢物乙酸盐转化为过量的乙酰辅酶A，这通过提高底物浓度和组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制来增加促炎细胞因子基因组蛋白的乙酰化，产生增强的基因表达和发炎性反应的永久化。这些发现的临床意义在于，HDAC或ACSS活性的调节可能会影响人类酒精性肝损伤的临床进程。如果ACSS1和2的抑制剂可以调节乙醇相关的组蛋白变化而又不影响正常代谢途径中乙酰辅酶A的流动，那么它们就有可能成为急性酒精性肝炎急需的有效治疗选择。因此，从乙酸盐合成代谢可用的乙酰辅酶A对于增加的促炎性基因组蛋白乙酰化和随之而来的暴露于乙醇的巨噬细胞中的发炎性反应的增强至关重要。这个机制为急性酒精性肝炎中的潜在治疗目标。
细胞溶质乙酰辅酶A是多种合成代谢反应的前驱体，其包含从头合成脂肪酸(FA)。抑制FA合成可能有利地影响与脂肪肝代谢综合征相关的发病率和死亡率(Wakil SJ，Abu-Elheiga LA.2009.‘脂肪酸代谢：代谢综合征的目标’《脂质研究杂志(J.Lipid Res.)》)，并且由于乙酰辅酶A羧化酶(ACC)在调节脂肪酸代谢中的关键作用，正在研究ACC抑制剂作为几种代谢疾病的临床药物目标，包含非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。预期ACSS2的抑制会通过其对来自乙酸盐的乙酰辅酶A的影响而直接减少肝脏中的脂肪酸积累，乙酸盐由于肝细胞乙醇代谢而以高水平存在于肝脏中。此外，预期ACSS2抑制剂具有比ACC抑制剂更好的安全性概况，因为预期其仅影响来自乙酸盐的通量，在正常条件下所述乙酸盐并非Ac辅酶A的主要来源(哈里曼(Harriman)G等人,2016.“ND-630对乙酰辅酶A羧化酶的抑制作用可减少肝性脂肪变性，提高胰岛素敏感性并调节大鼠血脂异常”PNAS)。此外，在饮食诱发的肥胖模型中，缺乏ACSS2的小鼠表现出体重减轻和肝性脂肪变性(Z.Huang等人,ACSS2通过选择性调节参与脂质代谢的基因来促进系统性脂肪的储存和利用PNAS 115,(40),E9499-E9506,2018)。
还显示了ACSS2在一定条件下(低氧、高脂肪等)进入细胞核，并通过提供乙酰辅酶A和巴豆酰辅酶A来影响组蛋白的乙酰化和巴豆酰化，并且从而调节基因表达。例如，ACSS2减少显示神经元中核乙酰辅酶A和组蛋白乙酰化水平降低，影响许多神经元基因的表达。在海马中，ACSS2的这种减少对记忆力和神经元可塑性产生影响(Mews P等人，《自然(Nature)》，第546卷，381，2017)。这种表观遗传修饰涉及神经精神疾病，例如焦虑症、PTSD、抑郁症等。(Graff,J等人。组蛋白乙酰化：染色质的分子助记.《自然综述神经科学(NatRev.Neurosci.)》14,97-111(2013))。因此，ACSS2的抑制剂可以在这些条件下找到有用的应用。
核ACSS2也显示出通过影响组蛋白H3乙酰化而促进溶酶体生物发生、自噬并促进脑肿瘤发生(Li,X等人：核易位的ACSS2促进了溶酶体生物发生和自噬的基因转录,《分子细胞(Molecular Cell)》66,1-14,2017)。此外，核ACSS2通过乙酰化显示活化HIF-2α并因此加速HIF2α驱动的癌症的生长和转移，例如某些肾细胞癌和胶质母细胞瘤(Chen，R.等人癌细胞中ACSS2和HIF-2对应激信号传导和表观遗传事件的协同调节，《科学公共图书馆综合卷(Plos One)》，12(12)1-31，2017)。
发明内容
本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合，其如下文所定义的由式(I)-(V)的结构和表1中列出的结构表示。在各个实施例中，化合物是酰基辅酶A合成酶短链家族成员2(ACSS2)抑制剂。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其包括化合物或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合，其如下文所定义的由式(I)-(V)的结构和表1中列出的结构表示，以及药学上可接受的载体。
本发明进一步提供一种治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患癌症的风险或抑制癌症的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患所述癌症的风险或抑制所述癌症的条件下，向患有癌症的受试者施用如下文所定义的由式(I)-(V)的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。在各个实施例中，癌症选自由以下构成的列表：肝细胞癌、黑色素瘤(例如，BRAF突变型黑色素瘤(BRAF mutant melanoma))、胶质母细胞瘤、乳癌(例如，乳癌浸润性导管癌、三阴性乳癌)、前列腺癌、肝癌、脑癌、卵巢癌、肺癌、路易斯肺癌(Lewis lungcarcinoma，LLC)、结肠癌、胰腺癌、肾细胞癌和乳腺癌。在各个实施例中，癌症为早期癌症、晚期癌症、浸润性癌症、转移性癌症、耐药性癌症或其任何组合。在各个实施例中，所述受试者先前已经用化学疗法、免疫疗法、放射疗法、生物疗法、外科手术干预或其任何组合进行过治疗。在各个实施例中，化合物与抗癌疗法组合给予。在各个实施例中，抗癌疗法为化学疗法、免疫疗法、放射疗法、生物疗法、外科手术干预或其任何组合。
本发明进一步提供一种在受试者中遏制、减少或抑制肿瘤生长的方法，其包括在有效遏制、减少或抑制患有癌症的受试者中的所述肿瘤生长的条件下，向所述受试者施用如下文所定义的由式(I)-(V)的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。在各个实施例中，肿瘤生长通过增加所述癌症的癌细胞的乙酸盐吸收来增强。在各个实施例中，增加的乙酸盐吸收由ACSS2介导。在各个实施例中，癌细胞处于低氧应激下。在各个实施例中，由于抑制ACSS2介导的乙酸盐代谢为乙酰辅酶A的代谢诱导的脂质(例如脂肪酸)合成和/或组蛋白合成，而遏制了肿瘤生长。在各个实施例中，由于遏制由ACSS2介导的乙酸盐代谢为乙酰辅酶A的代谢诱导的组蛋白乙酰化和功能的调节，而遏制了肿瘤生长。
本发明进一步提供一种在细胞中遏制、减少或抑制脂质合成和/或调节组蛋白乙酰化和功能的方法，其包括在有效遏制、减少或抑制脂质合成和/或调节所述细胞中的组蛋白乙酰化和功能的条件下，使如下文所定义由式(I)-(V)的结构和由表1中列出的结构表示的化合物与细胞接触。在各个实施例中，细胞为癌细胞。
本发明进一步提供一种将ACSS2抑制剂化合物结合到ACSS2酶的方法，其包括以下步骤：以可有效地将ACSS2抑制剂化合物结合到ACSS2酶的量，使ACSS2酶与如下文所定义的由式(I)-(V)的结构和由表1中列出的结构表示的ACSS2抑制剂化合物接触。
本发明进一步提供一种遏制、减少或抑制细胞的由乙酸盐产生乙酰辅酶A的合成的方法，其包括在有效遏制、减少或抑制所述细胞的由乙酸盐产生乙酰辅酶A的合成的条件下，使如下文中所定义的由式(I)-(V)的结构和由表1中列出的结构表示的化合物与细胞接触。在各个实施例中，细胞为癌细胞。在各个实施例中，合成由ACSS2介导。
本发明进一步提供一种在癌细胞中遏制、减少或抑制乙酸盐代谢的方法，其包括在于所述细胞中有效遏制、减少或抑制乙酸盐代谢的条件下，使如下文所定义的由式(I)-(V)的结构和由表1中列出的结构表示的化合物与癌细胞接触。在各个实施例中，乙酸盐代谢由ACSS2介导。在各个实施例中，癌细胞处于低氧应激下。
本发明进一步提供一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患人类酒精中毒的风险或抑制人类酒精中毒的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患酒精中毒的风险或抑制酒精中毒的条件下，向患有酒精中毒的受试者施用如下文所定义的由式(I)-(V)的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患病毒感染的风险或抑制病毒感染的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患病毒感染的风险或抑制病毒感染的条件下，向患有病毒感染的受试者施用如下文所定义的由式(I)-(V)的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。在各个实施例中，病毒感染为人巨细胞病毒(HCMV)感染。
本发明进一步提供一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的风险或抑制非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的风险或抑制非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的条件下，向患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的受试者施用如下文所定义的由式(I)-(V)的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患酒精性脂肪性肝炎(ASH)的风险或抑制酒精性脂肪性肝炎(ASH)的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患酒精性脂肪性肝炎(ASH)的风险或抑制酒精性脂肪性肝炎(ASH)的条件下，向患有酒精性脂肪性肝炎(ASH)的受试者施用如下文所定义的由式(I)-(V)的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患代谢病症的风险或抑制代谢病症的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患代谢病症的风险或抑制代谢病症的条件下，向患有代谢病症的受试者施用如下文所定义的由式(I)-(V)的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。在各个实施例中，代谢病症选自：肥胖症、体重增加、肝性脂肪变性和脂肪肝病。
本发明进一步提供一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患神经精神疾病或病症的风险或抑制神经精神疾病或病症的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患神经精神疾病或病症的风险或抑制神经精神疾病或病症的条件下，向患有神经精神疾病或病症的受试者施用如下文所定义的由式(I)-(V)的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。在一些实施例中，所述神经精神疾病或病症选自：焦虑症、抑郁症、精神分裂症、自闭症和创伤后应激障碍。
本发明进一步提供一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患发炎性病状的风险或抑制发炎性病状的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患发炎性病状的风险或抑制发炎性病状的条件下，向患有发炎性病状的受试者施用如下文所定义的由式(I)-(V)的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供一种治疗受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制受试者的自身免疫性疾病或病症、降低受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低罹患受试者的自身免疫性疾病或病症的风险或抑制受试者的自身免疫性疾病或病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者罹患自身免疫性疾病或病症的风险或抑制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式(I)-(V)的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。
附图说明
本说明书的结论部分中特别指出并明确主张了被视为本发明的主题。但是，关于组织和操作方法，连同其目标、特征和优点，可以在读取附图时参照以下详细描述最佳地理解本发明，在所述附图中：
图1描绘了本发明化合物的一般合成方案。
图2描绘了化合物204的合成方案。
图3描绘了化合物133的合成方案。
图4描绘了化合物265在小鼠中的口服药代动力学特征。
图5描绘化合物265和298在MDA-MB-468乳癌细胞异种移植物小鼠模型中的体内功效研究。
应当理解，为了说明的简单和清楚起见，图中所示的元件不一定按比例绘制。例如，为了清楚起见，一些元件的尺寸可能相对于其它元件被夸大。另外，在认为适当时，元件符号可在各图之间重复以指示对应或类似元件。
具体实施方式
在各个实施例中，本发明涉及由式(I)的结构表示的化合物：
Figure BDA0003424506120000081
其中
A环和B环各自独立地是单个或稠合芳香族(例如，苯基)或杂芳香族(例如，吲哚、2-、3-或4-吡啶、萘、噻唑、苯并咪唑、噻吩、咪唑、1-甲基咪唑、苯并呋喃、B：喹啉、吲哚、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、喹喔啉、噌啉、吡嗪、哒嗪、苯并呋喃)环系统或单稠合或桥接的C3-C10环烷基(例如，环己基、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[3.1.1]庚烷、立方烷、双环[2.2.2]辛烷)或单个或稠合C3-C10杂环(例如，苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、四氢噻吩1,1-二氧化物、哌啶、1-甲基哌啶、异喹啉和1,3-二氢异苯并呋喃)；
R1和R2各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，-CH2-O-CH3)、R8-芳基(例如，CH2-3-甲氧基-苯基、苄基、CH2-1-甲氧基-苯基、CH2-4-氯-苯基、CH2CH2-苯基)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例如，C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、-C(O)-芳基(例如，C(O)-1-甲基-苯基、C(O)-4-甲基-苯基、C(O)-3-甲基-苯基、C(O)-苯酚、C(O)-4-羟基-苯基、C(O)-3-羟基-苯基)、C(O)-2-羟基-苯基、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2)、SO2R(例如，SO2-Ph、SO2-甲苯、SO2-CH3)、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5直链、支链或环状、经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、2、3或4-CH2-C6H4-Cl、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、异丁基、戊基、苄基、C(CH3)(OH)Ph、CH2-3-甲氧基-苯基、CH2-1-甲氧基-苯基、CH2-4-氯-苯基、CH2CH2-苯基)、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、CF2CH-环丙基)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基、O-环丁基、O-环戊基、O-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、O-tBu)、任选地其中烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被以下取代：氧原子(例如，O-1-氧杂环丁基、O-2-氧杂环丁基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基(例如，S-CH3)、C1-C5直链或支链卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2)、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、2-甲基-4-吡啶、2,6-二甲基-4-吡啶、3,5-二甲基-4-吡啶、2,5-二甲基-4-吡啶、3-甲基-4-吡啶、5-甲基-2-吡啶、3-甲基-2-吡啶、3-乙基-2-吡啶、3-异丙基-2-吡啶、3-丙基-2-吡啶、3-苯基-2-吡啶、4-甲基-2-吡啶、6-甲基-2-吡啶、5-甲基-2-吡啶、嘧啶、5-甲基-嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)、CH(CF3)(NH-R10)；
或R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环单个或稠合环(例如，[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、吡啶、吡咯、1-甲基-1H-吡咯、1-苄基-1H-吡咯、7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶)；
R3和R4各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-O-CH3)CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R8-C(O)N(R10)(R11)(例如，CF2C(O)N[(CH3)(OCH3)])、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2N(CH3)2)、C1-C5直链、支链或环状、经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、C(OH)(CH3)(Ph)、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、2-丁基、戊基、叔戊基、1-乙基环丙基、C(CH3)(OH)Ph)、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CF2CHFCH3、CHFCHFCH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、CF2-环丙基、CF2-环戊基)、C1-C5直链、支链或环状卤代烯基(例如，CF＝CH-CH3 E、Z、CF＝C-(CH3)2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、吡咯、1-甲基-吡咯、咪唑、1-甲基-咪唑、三唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)、CH(CF3)(NH-R10)；
或R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、环戊烷、咪唑、吡咯)；
R5为H、C1-C5直链或支链、经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、CH2SH、乙基、异丙基)、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
R6为H、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基)、C(O)R或S(O)2R；
R8为[CH2]p或[CF2]p
其中p介于1与10之间；
R9为[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地为H、C1-C5直链或支链烷基(例如甲基、乙基)、C(O)R或S(O)2R；
R为H、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基、苯基、芳基(例如，甲苯)或杂芳基或者两个偕位R取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；
m、n、l和k各自独立地为0与4之间的整数；
Q1和Q2各自独立地为S、O、N-OH、CH2、C(R)2或N-OMe；
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，如果环A和B各自独立地是苯基或稠合芳香族环系统(例如，萘基)，则R1、R2、R3和R4不能是H、烷基、烷氧基、卤化物或CF3。在一些实施例中，如果环A和B都是苯基，则R1和R2不能都是H。在一些实施例中，如果环A和B都是苯基，则R3和R4不能都是H。在一些实施例中，如果环A和B各自独立地是苯基或稠合芳香族环系统，则R5不能是芳基。在一些实施例中，环B不是四氢噻吩1,1-二氧化物。在一些实施例中，环A不是四氢噻吩1,1-二氧化物。
在各个实施例中，本发明涉及由式(I)的结构表示的化合物：
Figure BDA0003424506120000111
其中
A环和B环各自独立地是单个或稠合芳香族(例如，苯基)或杂芳香族(例如，吲哚、2-、3-或4-吡啶、萘、噻唑、苯并咪唑、噻吩、咪唑、1-甲基咪唑、苯并呋喃、B：喹啉、吲哚、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、喹喔啉、噌啉、吡嗪、哒嗪、苯并呋喃)环系统或单稠合或桥接的C3-C10环烷基(例如，环己基、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[3.1.1]庚烷、立方烷、双环[2.2.2]辛烷)或单个或稠合C3-C10杂环(例如，苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、四氢噻吩1,1-二氧化物、哌啶、1-甲基哌啶、异喹啉和1,3-二氢异苯并呋喃)；
R1和R2各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，-CH2-O-CH3)、R8-芳基(例如，CH2-3-甲氧基-苯基、苄基、CH2-1-甲氧基-苯基、CH2-4-氯-苯基、CH2CH2-苯基)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例如，C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、-C(O)-芳基(例如，C(O)-1-甲基-苯基、C(O)-4-甲基-苯基、C(O)-3-甲基-苯基、C(O)-苯酚、C(O)-4-羟基-苯基、C(O)-3-羟基-苯基)、C(O)-2-羟基-苯基、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2)、SO2R(例如，SO2-Ph、SO2-甲苯、SO2-CH3)、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5直链或支链、经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、2、3或4-CH2-C6H4-Cl、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、异丁基、戊基、苄基、C(CH3)(OH)Ph、CH2-3-甲氧基-苯基、CH2-1-甲氧基-苯基、CH2-4-氯-苯基、CH2CH2-苯基)、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、CF2CH-环丙基)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基、O-环丁基、O-环戊基、O-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、O-tBu)、任选地其中烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被以下取代：氧原子(例如，O-1-氧杂环丁基、O-2-氧杂环丁基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基(例如，S-CH3)、C1-C5直链或支链卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2)、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、2-甲基-4-吡啶、2,6-二甲基-4-吡啶、3,5-二甲基-4-吡啶、2,5-二甲基-4-吡啶、3-甲基-4-吡啶、5-甲基-2-吡啶、3-甲基-2-吡啶、3-乙基-2-吡啶、3-异丙基-2-吡啶、3-丙基-2-吡啶、3-苯基-2-吡啶、4-甲基-2-吡啶、6-甲基-2-吡啶、5-甲基-2-吡啶、嘧啶、5-甲基-嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)、CH(CF3)(NH-R10)；
或R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环单个或稠合环(例如，[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、吡啶、吡咯、1-甲基-1H-吡咯、1-苄基-1H-吡咯、7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶)；
R3为C2-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CF2CHFCH3、CHFCHFCH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、CF2-环丙基、CF2-环戊基)或C1-C5直链、支链或环状卤代烯基(例如，CF＝CH-CH3 E、Z、CF＝C-(CH3)2)；
R4为H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-O-CH3)CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R8-C(O)N(R10)(R11)(例如，CF2C(O)N[(CH3)(OCH3)])、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2N(CH3)2)、C1-C5直链、支链或环状、经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、C(OH)(CH3)(Ph)、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、2-丁基、戊基、叔戊基、1-乙基环丙基、C(CH3)(OH)Ph)、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CF2CHFCH3、CHFCHFCH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、CF2-环丙基、CF2-环戊基)、C1-C5直链、支链或环状卤代烯基(例如，CF＝CH-CH3 E、Z、CF＝C-(CH3)2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、吡咯、1-甲基-吡咯、咪唑、1-甲基-咪唑、三唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)、CH(CF3)(NH-R10)；
R5为H、C1-C5直链或支链、经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、CH2SH、乙基、异丙基)、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
R6为H、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基)、C(O)R或S(O)2R；
R8为[CH2]p或[CF2]p
其中p介于1与10之间；
R9为[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地为H、C1-C5直链或支链烷基(例如甲基、乙基)、C(O)R或S(O)2R；
R为H、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基、苯基、芳基(例如，甲苯)或杂芳基或者两个偕位R取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；
m、n、l和k各自独立地为0与4之间的整数；
Q1和Q2各自独立地为S、O、N-OH、CH2、C(R)2或N-OMe；
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，本发明涉及由式(II)的结构表示的化合物：
Figure BDA0003424506120000141
其中
R1和R2各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，-CH2-O-CH3)、R8-芳基(例如，CH2-3-甲氧基-苯基、苄基、CH2-1-甲氧基-苯基、CH2-4-氯-苯基、CH2CH2-苯基)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例如，C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、-C(O)-芳基(例如，C(O)-1-甲基-苯基、C(O)-4-甲基-苯基、C(O)-3-甲基-苯基、C(O)-苯酚、C(O)-4-羟基-苯基、C(O)-3-羟基-苯基)、C(O)-2-羟基-苯基、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2)、SO2R(例如，SO2-Ph、SO2-甲苯、SO2-CH3)、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5直链或支链、经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、2、3或4-CH2-C6H4-Cl、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、异丁基、戊基、苄基、C(CH3)(OH)Ph、CH2-3-甲氧基-苯基、CH2-1-甲氧基-苯基、CH2-4-氯-苯基、CH2CH2-苯基)、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、CF2CH-环丙基)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基、O-环丁基、O-环戊基、O-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、O-tBu)、任选地其中烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被以下取代：氧原子(例如，O-1-氧杂环丁基、O-2-氧杂环丁基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基(例如，S-CH3)、C1-C5直链或支链卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2)、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、2-甲基-4-吡啶、2,6-二甲基-4-吡啶、3,5-二甲基-4-吡啶、2,5-二甲基-4-吡啶、3-甲基-4-吡啶、5-甲基-2-吡啶、3-甲基-2-吡啶、3-乙基-2-吡啶、3-异丙基-2-吡啶、3-丙基-2-吡啶、3-苯基-2-吡啶、4-甲基-2-吡啶、6-甲基-2-吡啶、5-甲基-2-吡啶、嘧啶、5-甲基-嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)、CH(CF3)(NH-R10)；
或R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环单个或稠合环(例如，[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、吡啶、吡咯、1-甲基-1H-吡咯、1-苄基-1H-吡咯、7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶)；
R3和R4各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-O-CH3)CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R8-C(O)N(R10)(R11)(例如，CF2C(O)N[(CH3)(OCH3)])、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2N(CH3)2)、C1-C5直链、支链或环状、经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、C(OH)(CH3)(Ph)、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、2-丁基、戊基、叔戊基、1-乙基环丙基、C(CH3)(OH)Ph)、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CF2CHFCH3、CHFCHFCH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、CF2-环丙基、CF2-环戊基)、C1-C5直链、支链或环状卤代烯基(例如，CF＝CH-CH3 E、Z、CF＝C-(CH3)2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、吡咯、1-甲基-吡咯、咪唑、1-甲基-咪唑、三唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)、CH(CF3)(NH-R10)；
或R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、环戊烷、咪唑、吡咯)；
R5为H、C1-C5直链或支链、经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、CH2SH、乙基、异丙基)、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
R6为H、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基)、C(O)R或S(O)2R；
R8为[CH2]p或[CF2]p
其中p介于1与10之间；
R9为[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地为H、C1-C5直链或支链烷基(例如甲基、乙基)、C(O)R或S(O)2R；
R为H、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基、苯基、芳基(例如，甲苯)或杂芳基或者两个偕位R取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；
m、n、l和k各自独立地为0与4之间的整数；
Q1和Q2各自独立地为S、O、N-OH、CH2、C(R)2或N-OMe；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9或X10各自独立地为C或N；
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，如果X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9或X10全都是C，则R1、R2、R3和R4不能是H、烷基、烷氧基、卤化物或CF3。在一些实施例中，R1和R2不能都是H。在一些实施例中，R3和R4不能都是H。在一些实施例中，如果X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9或X10全都是C，则R5不能是芳基。
在各个实施例中，本发明涉及由式(III)的结构表示的化合物：
Figure BDA0003424506120000171
其中
R1和R2各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，-CH2-O-CH3)、R8-芳基(例如，CH2-3-甲氧基-苯基、苄基、CH2-1-甲氧基-苯基、CH2-4-氯-苯基、CH2CH2-苯基)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例如，C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、-C(O)-芳基(例如，C(O)-1-甲基-苯基、C(O)-4-甲基-苯基、C(O)-3-甲基-苯基、C(O)-苯酚、C(O)-4-羟基-苯基、C(O)-3-羟基-苯基)、C(O)-2-羟基-苯基、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2)、SO2R(例如，SO2-Ph、SO2-甲苯、SO2-CH3)、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5直链或支链、经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、2、3或4-CH2-C6H4-Cl、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、异丁基、戊基、苄基、C(CH3)(OH)Ph、CH2-3-甲氧基-苯基、CH2-1-甲氧基-苯基、CH2-4-氯-苯基、CH2CH2-苯基)、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、CF2CH-环丙基)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基、O-环丁基、O-环戊基、O-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、O-tBu)、任选地其中烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被以下取代：氧原子(例如，O-1-氧杂环丁基、O-2-氧杂环丁基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基(例如，S-CH3)、C1-C5直链或支链卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2)、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、2-甲基-4-吡啶、2,6-二甲基-4-吡啶、3,5-二甲基-4-吡啶、2,5-二甲基-4-吡啶、3-甲基-4-吡啶、5-甲基-2-吡啶、3-甲基-2-吡啶、3-乙基-2-吡啶、3-异丙基-2-吡啶、3-丙基-2-吡啶、3-苯基-2-吡啶、4-甲基-2-吡啶、6-甲基-2-吡啶、5-甲基-2-吡啶、嘧啶、5-甲基-嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)、CH(CF3)(NH-R10)；
或R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环单个或稠合环(例如，[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、吡啶、吡咯、1-甲基-1H-吡咯、1-苄基-1H-吡咯、7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶)；
R3和R4各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-O-CH3)CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R8-C(O)N(R10)(R11)(例如，CF2C(O)N[(CH3)(OCH3)])、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2N(CH3)2)、C1-C5直链、支链或环状、经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、C(OH)(CH3)(Ph)、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、2-丁基、戊基、叔戊基、1-乙基环丙基、C(CH3)(OH)Ph)、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CF2CHFCH3、CHFCHFCH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、CF2-环丙基、CF2-环戊基)、C1-C5直链、支链或环状卤代烯基(例如，CF＝CH-CH3 E、Z、CF＝C-(CH3)2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、吡咯、1-甲基-吡咯、咪唑、1-甲基-咪唑、三唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)、CH(CF3)(NH-R10)；
或R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、环戊烷、咪唑、吡咯)；
R5为H、C1-C5直链或支链、经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、CH2SH、乙基、异丙基)、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
R6为H、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基)、C(O)R或S(O)2R；
R8为[CH2]p或[CF2]p
其中p介于1与10之间；
R9为[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地为H、C1-C5直链或支链烷基(例如甲基、乙基)、C(O)R或S(O)2R；
R为H、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基、苯基、芳基(例如，甲苯)或杂芳基或者两个偕位R取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；
Q1和Q2各自独立地为S、O、N-OH、CH2、C(R)2或N-OMe；
X3和X4各自独立地为C或N，其中如果X3为N，则R4不存在；
X6、X7和X8各自独立地为C或N，其中如果X8为N，则R2不存在；
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，如果X3、X4、X6、X7或X8全都是C，则R1、R2、R3和R4不能是H、烷基、烷氧基、卤化物或CF3。在一些实施例中，R1和R2不能都是H。在一些实施例中，R3和R4不能都是H。在一些实施例中，如果X3、X4、X6、X7或X8全都是C，则R5不能是芳基。
在各个实施例中，本发明涉及由式(IV)的结构表示的化合物：
Figure BDA0003424506120000201
其中
R1和R2各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，-CH2-O-CH3)、R8-芳基(例如，CH2-3-甲氧基-苯基、苄基、CH2-1-甲氧基-苯基、CH2-4-氯-苯基、CH2CH2-苯基)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例如，C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、-C(O)-芳基(例如，C(O)-1-甲基-苯基、C(O)-4-甲基-苯基、C(O)-3-甲基-苯基、C(O)-苯酚、C(O)-4-羟基-苯基、C(O)-3-羟基-苯基)、C(O)-2-羟基-苯基、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2)、SO2R(例如，SO2-Ph、SO2-甲苯、SO2-CH3)、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5直链或支链、经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、2、3或4-CH2-C6H4-Cl、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、异丁基、戊基、苄基、C(CH3)(OH)Ph、CH2-3-甲氧基-苯基、CH2-1-甲氧基-苯基、CH2-4-氯-苯基、CH2CH2-苯基)、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、CF2CH-环丙基)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基、O-环丁基、O-环戊基、O-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、O-tBu)、任选地其中烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被以下取代：氧原子(例如，O-1-氧杂环丁基、O-2-氧杂环丁基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基(例如，S-CH3)、C1-C5直链或支链卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2)、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、2-甲基-4-吡啶、2,6-二甲基-4-吡啶、3,5-二甲基-4-吡啶、2,5-二甲基-4-吡啶、3-甲基-4-吡啶、5-甲基-2-吡啶、3-甲基-2-吡啶、3-乙基-2-吡啶、3-异丙基-2-吡啶、3-丙基-2-吡啶、3-苯基-2-吡啶、4-甲基-2-吡啶、6-甲基-2-吡啶、5-甲基-2-吡啶、嘧啶、5-甲基-嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)、CH(CF3)(NH-R10)；
或R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环单个或稠合环(例如，[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、吡啶、吡咯、1-甲基-1H-吡咯、1-苄基-1H-吡咯、7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶)；
R3和R4各自独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-O-CH3)CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R8-C(O)N(R10)(R11)(例如，CF2C(O)N[(CH3)(OCH3)])、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2N(CH3)2)、C1-C5直链、支链或环状、经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、C(OH)(CH3)(Ph)、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、2-丁基、戊基、叔戊基、1-乙基环丙基、C(CH3)(OH)Ph)、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CF2CHFCH3、CHFCHFCH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、CF2-环丙基、CF2-环戊基)、C1-C5直链、支链或环状卤代烯基(例如，CF＝CH-CH3 E、Z、CF＝C-(CH3)2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、吡咯、1-甲基-吡咯、咪唑、1-甲基-咪唑、三唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)、CH(CF3)(NH-R10)；
或R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、环戊烷、咪唑、吡咯)；
R5为H、C1-C5直链或支链、经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、CH2SH、乙基、异丙基)、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
R8为[CH2]p或[CF2]p
其中p介于1与10之间；
R9为[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地为H、C1-C5直链或支链烷基(例如甲基、乙基)、C(O)R或S(O)2R；
R为H、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基、苯基、芳基(例如，甲苯)或杂芳基或者两个偕位R取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；
X3和X4各自独立地为C或N，其中如果X3为N，则R4不存在；
X7和X8各自独立地为C或N，其中如果X8为N，则R2不存在；
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，如果X3、X4、X7或X8全都是C，则R1、R2、R3和R4不能是H、烷基、烷氧基、卤化物或CF3。在一些实施例中，R1和R2不能都是H。在一些实施例中，R3和R4不能都是H。在一些实施例中，如果X3、X4、X7或X8全都是C，则R5不能是芳基。
在各个实施例中，本发明涉及由式(V)的结构表示的化合物：
Figure BDA0003424506120000231
其中
R1和R2各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，-CH2-O-CH3)、R8-芳基(例如，CH2-3-甲氧基-苯基、苄基、CH2-1-甲氧基-苯基、CH2-4-氯-苯基、CH2CH2-苯基)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例如，C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、-C(O)-芳基(例如，C(O)-1-甲基-苯基、C(O)-4-甲基-苯基、C(O)-3-甲基-苯基、C(O)-苯酚、C(O)-4-羟基-苯基、C(O)-3-羟基-苯基)、C(O)-2-羟基-苯基、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2)、SO2R(例如，SO2-Ph、SO2-甲苯、SO2-CH3)、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5直链或支链、经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、2、3或4-CH2-C6H4-Cl、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、异丁基、戊基、苄基、C(CH3)(OH)Ph、CH2-3-甲氧基-苯基、CH2-1-甲氧基-苯基、CH2-4-氯-苯基、CH2CH2-苯基)、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、CF2CH-环丙基)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基、O-环丁基、O-环戊基、O-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、O-tBu)、任选地其中烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被以下取代：氧原子(例如，O-1-氧杂环丁基、O-2-氧杂环丁基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基(例如，S-CH3)、C1-C5直链或支链卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2)、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、2-甲基-4-吡啶、2,6-二甲基-4-吡啶、3,5-二甲基-4-吡啶、2,5-二甲基-4-吡啶、3-甲基-4-吡啶、5-甲基-2-吡啶、3-甲基-2-吡啶、3-乙基-2-吡啶、3-异丙基-2-吡啶、3-丙基-2-吡啶、3-苯基-2-吡啶、4-甲基-2-吡啶、6-甲基-2-吡啶、5-甲基-2-吡啶、嘧啶、5-甲基-嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)、CH(CF3)(NH-R10)；
或R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环单个或稠合环(例如，[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3H)-酮、苯、吡啶、吡咯、1-甲基-1H-吡咯、1-苄基-1H-吡咯、7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶)；
R3为H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例如，CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10(例如，CH2-O-CH3)CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R8-C(O)N(R10)(R11)(例如，CF2C(O)N[(CH3)(OCH3)])、R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例如，NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例如，NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例如，C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例如，CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基(例如，C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)N(CH3)2)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例如，SO2N(CH3)2)、C1-C5直链、支链或环状、经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、C(OH)(CH3)(Ph)、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、2-丁基、戊基、叔戊基、1-乙基环丙基、C(CH3)(OH)Ph)、C1-C5直链、支链或环状卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CF2CHFCH3、CHFCHFCH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、CF2-环丙基、CF2-环戊基)、C1-C5直链、支链或环状卤代烯基(例如，CF＝CH-CH3 E、Z、CF＝C-(CH3)2)、C1-C5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基)、C1-C5直链或支链硫代烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、吡咯、1-甲基-吡咯、咪唑、1-甲基-咪唑、三唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)、CH(CF3)(NH-R10)；
R8为[CH2]p或[CF2]p
其中p介于1与10之间；
R9为[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地为H、C1-C5直链或支链烷基(例如甲基、乙基)、C(O)R或S(O)2R；
R为H、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、C1-C5直链或支链烷氧基、苯基、芳基(例如，甲苯)或杂芳基或者两个偕位R取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；
X3和X7各自独立地为C或N；
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，如果X3和X7都是C，则R1、R2和R3不能是H、烷基、烷氧基、卤化物或CF3。在一些实施例中，R1和R2不能都是H。在一些实施例中，R1、R2和R3不能都是H。在一些实施例中，R3是C2-C5卤代烷基。
在一些实施例中，式I化合物的A是苯基。在其它实施例中，A为吡啶基。在其它实施例中，A为2-吡啶基。在其它实施例中，A为3-吡啶基。在其它实施例中，A为4-吡啶基。在其它实施例中，A为萘基。在其它实施例中，A为苯并噻唑基。在其它实施例中，A为苯并咪唑基。在其它实施例中，A为喹啉基。在其它实施例中，A为异喹啉基。在其它实施例中，A为吲哚基。在其它实施例中，A为四氢萘基。在其它实施例中，A为茚基。在其它实施例中，A为苯并呋喃-2(3H)-酮。在其它实施例中，A为苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯。在其它实施例中，A为萘。在其它实施例中，A为四氢噻吩1,1-二氧化物。在其它实施例中，A为噻唑。在其它实施例中，A为苯并咪唑。在其它实施例中，A为哌啶。在其它实施例中，A为1-甲基哌啶。在其它实施例中，A为咪唑。在其它实施例中，A为1-甲基咪唑。在其它实施例中，A为噻吩。在其它实施例中，A为异喹啉。在其它实施例中，A为吲哚。在其它实施例中，A为1,3-二氢异苯并呋喃。在其它实施例中，A为苯并呋喃。在其它实施例中，A为苯并噻吩。在其它实施例中，A为吲唑。在其它实施例中，A为苯并咪唑。在其它实施例中，A为1H-吡咯并[3,2-c]吡啶。在其它实施例中，A为喹喔啉。在其它实施例中，A为噌啉。在其它实施例中，A为吡嗪。在其它实施例中，A为单稠合或桥接的C3-C10环烷基。在其它实施例中，A为环己基。在其它实施例中，A为双环[2.1.1]己烷。在其它实施例中，A为双环[2.2.1]庚烷。在其它实施例中，A为双环[3.1.1]庚烷。在其它实施例中，A为立方烷。在其它实施例中，A为双环[2.2.2]辛烷。
在一些实施例中，式I化合物的B是苯环。在其它实施例中，B为吡啶基。在其它实施例中，B为2-吡啶基。在其它实施例中，B为3-吡啶基。在其它实施例中，B为4-吡啶基。在其它实施例中，B为萘基。在其它实施例中，B为吲哚基。在其它实施例中，B为苯并咪唑基。在其它实施例中，B为苯并噻唑基。在其它实施例中，B为喹喔啉基。在其它实施例中，B为四氢萘基。在其它实施例中，B为喹啉基。在其它实施例中，B为异喹啉基。在其它实施例中，B为茚基。在其它实施例中，B为萘。在其它实施例中，B为四氢噻吩1,1-二氧化物。在其它实施例中，B为噻唑。在其它实施例中，B为苯并咪唑。在其它实施例中，B为哌啶。在其它实施例中，B为1-甲基哌啶。在其它实施例中，B为咪唑。在其它实施例中，B为1-甲基咪唑。在其它实施例中，B为噻吩。在其它实施例中，B为异喹啉。在其它实施例中，B为1,3-二氢异苯并呋喃。在其它实施例中，B为苯并呋喃。在其它实施例中，B为苯并噻吩。在其它实施例中，B为吲唑。在其它实施例中，B为1H-吡咯并[3,2-c]吡啶。在其它实施例中，B为噌啉。在其它实施例中，B为吡嗪。在其它实施例中，B为单稠合或桥接的C3-C10环烷基。在其它实施例中，B为环己基。在其它实施例中，B为双环[2.1.1]己烷。在其它实施例中，B为双环[2.2.1]庚烷。在其它实施例中，B为双环[3.1.1]庚烷。在其它实施例中，B为立方烷。在其它实施例中，B为双环[2.2.2]辛烷。
在一些实施例中，式I-V化合物的R1为H。在其它实施例中，R1为D。在其它实施例中，R1为F。在其它实施例中，R1为Cl。在其它实施例中，R1为Br。在其它实施例中，R1为I。在其它实施例中，R1为R8-芳基。在其它实施例中，R1为CH2-3-甲氧基-苯基。在其它实施例中，R1为苄基。在其它实施例中，R1为CH2-1-甲氧基-苯基。在其它实施例中，R1为CH2-4-氯-苯基。在其它实施例中，R1为CH2CH2-苯基。在其它实施例中，R1为C1-C5直链或支链卤代烷基。在其它实施例中，R1为CF3。在其它实施例中，R1为CF2CH3。在其它实施例中，R1为CF2CH2CH3。在其它实施例中，R1为CH2CH2CF3。在其它实施例中，R1为CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R1为CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R1为OCD3。在其它实施例中，R1为CN。在其它实施例中，R1为NO2。在其它实施例中，R1为NH2。在其它实施例中，R1为N(R)2。在其它实施例中，R1为R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R1为CH2-NH2。在其它实施例中，R1为CH2-N(CH3)2)。在其它实施例中，R1为R9-R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R1为C≡C-CH2-NH2。在其它实施例中，R1为B(OH)2。在其它实施例中，R1为NHC(O)-R10。在其它实施例中，R1为NHC(O)CH3。在其它实施例中，R1为NHCO-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R1为NHC(O)N(CH3)2。在其它实施例中，R1为COOH。在其它实施例中，R1为-C(O)Ph。在其它实施例中，R1为-C(O)-芳基。在其它实施例中，R1为C(O)-1-甲基-苯基。在其它实施例中，R1为C(O)-4-甲基-苯基。在其它实施例中，R1为C(O)-3-甲基-苯基。在其它实施例中，R1为C(O)-苯酚。在其它实施例中，R1为C(O)-4-羟基-苯基。在其它实施例中，R1为C(O)-3-羟基-苯基。在其它实施例中，R1为C(O)-2-羟基-苯基。在其它实施例中，R1为C(O)O-R10。在其它实施例中，R1为C(O)-R10。在其它实施例中，R1为C(O)-CH3。在其它实施例中，R1为C(O)-CH2CH2CH3。在其它实施例中，R1为C(O)O-CH(CH3)2。在其它实施例中，R1为C(O)O-CH3。在其它实施例中，R1为SO2R。在其它实施例中，R1为SO2-Ph。在其它实施例中，R1为SO2-甲苯。在其它实施例中，R1为SO2-CH3。在其它实施例中，R1为SO2N(R10)(R11)。在其它实施例中，R1为SO2N(CH3)2。在其它实施例中，R1为SO2NHC(O)CH3。在其它实施例中，R1为C1-C5直链、支链或环状、经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R1为甲基。在其它实施例中，R1为2-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R1为3-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R1为4-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R1为乙基。在其它实施例中，R1为丙基。在其它实施例中，R1为异丙基。在其它实施例中，R1为环丙基。在其它实施例中，R1为叔丁基。在其它实施例中，R1为异丁基。在其它实施例中，R1为戊基。在其它实施例中，R1为苄基。在其它实施例中，R1为CH2-3-甲氧基-苯基。在其它实施例中，R1为CH2-1-甲氧基-苯基。在其它实施例中，R1为CH2-4-氯-苯基。在其它实施例中，R1为CH2CH2-苯基。在其它实施例中，R1为C1-C5直链或支链卤代烷基。在其它实施例中，R1为CF2CH2CH3。在其它实施例中，R1为C(CH3)(OH)Ph。在其它实施例中，R1为经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如环丙基、环戊基)。在其它实施例中，R1为C1-C5直链、支链或环状烷氧基。在其它实施例中，R1为甲氧基。在其它实施例中，R1为乙氧基。在其它实施例中，R1为丙氧基。在其它实施例中，R1为异丙氧基。在其它实施例中，R1为O-CH2-环丙基。在其它实施例中，R1为O-环丁基。在其它实施例中，R1为O-环戊基。在其它实施例中，R1为O-环己基。在其它实施例中，R1为O-1-氧杂环丁基。在其它实施例中，R1为O-2-氧杂环丁基。在其它实施例中，R1为1-丁氧基。在其它实施例中，R1为2-丁氧基。在其它实施例中，R1为O-叔丁基。在其它实施例中，R1为C1-C5直链、支链或环状烷氧基，其中烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)经氧原子(O)置换。在其它实施例中，R1为O-1-氧杂环丁基。在其它实施例中，R1为O-2-氧杂环丁基。在其它实施例中，R1为C1-C5直链或支链硫代烷氧基。在其它实施例中，R1为S-CH3。在其它实施例中，R1为C1-C5直链或支链卤烷氧基。在其它实施例中，R1为OCF3。在其它实施例中，R1为OCHF2。在其它实施例中，R1为经取代或未经取代的C3-C8环烷基。在其它实施例中，R1为环丙基。在其它实施例中，R1为经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其它实施例中，R1为噁唑。在其它实施例中，R1为经甲基取代的噁唑。在其它实施例中，R1为噁二唑。在其它实施例中，R1为经甲基取代的噁二唑。在其它实施例中，R1为咪唑。在其它实施例中，R1为经甲基取代的咪唑。在其它实施例中，R1为噻吩。在其它实施例中，R1为三唑。在其它实施例中，R1为吡啶。在其它实施例中，R1为2-吡啶。在其它实施例中，R1为3-吡啶。在其它实施例中，R1为4-吡啶。在其它实施例中，R1为2-甲基-4-吡啶。在其它实施例中，R1为2,6-二甲基-4-吡啶。在其它实施例中，R1为3,5-二甲基-4-吡啶。在其它实施例中，R1为2,5-二甲基-4-吡啶。在其它实施例中，R1为3-甲基-4-吡啶。在其它实施例中，R1为5-甲基-2-吡啶。在其它实施例中，R1为3-甲基-2-吡啶。在其它实施例中，R1为3-乙基-2-吡啶。在其它实施例中，R1为3-异丙基-2-吡啶。在其它实施例中，R1为3-丙基-2-吡啶。在其它实施例中，R1为3-苯基-2-吡啶。在其它实施例中，R1为4-甲基-2-吡啶。在其它实施例中，R1为6-甲基-2-吡啶。在其它实施例中，R1为5-甲基-2-吡啶。在其它实施例中，R1为四唑。在其它实施例中，R1为嘧啶。在其它实施例中，R1为5-甲基-嘧啶。在其它实施例中，R1为吡嗪。在其它实施例中，R1为氧杂环丁烷。在其它实施例中，R1为1-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R1为2-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R1为吲哚。在其它实施例中，R1为吡啶氧化物。在其它实施例中，R1为质子化吡啶氧化物。在其它实施例中，R1为去质子化吡啶氧化物。在其它实施例中，R1为3-甲基-4H-1,2,4-三唑。在其它实施例中，R1为5-甲基-1,2,4-噁二唑。在其它实施例中，R1为经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，R1为苯基。在其它实施例中，R1为溴苯基。在其它实施例中，R1为2-溴苯基。在其它实施例中，R1为3-溴苯基。在其它实施例中，R1为4-溴苯基。在其它实施例中，R1为R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R1为CH2-NH2。在其它实施例中，取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合；各自是根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式I-V化合物的R2为H。在其它实施例中，R2为D。在其它实施例中，R2为F。在其它实施例中，R2为Cl。在其它实施例中，R2为Br。在其它实施例中，R2为I。在其它实施例中，R2为R8-芳基。在其它实施例中，R2为CH2-3-甲氧基-苯基。在其它实施例中，R2为苄基。在其它实施例中，R2为CH2-1-甲氧基-苯基。在其它实施例中，R2为CH2-4-氯-苯基。在其它实施例中，R2为CH2CH2-苯基。在其它实施例中，R2为C1-C5直链或支链卤代烷基。在其它实施例中，R2为CF3。在其它实施例中，R2为CF2CH3。在其它实施例中，R2为CF2CH2CH3。在其它实施例中，R2为CH2CH2CF3。在其它实施例中，R2为CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R2为CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R2为OCD3。在其它实施例中，R2为CN。在其它实施例中，R2为NO2。在其它实施例中，R2为NH2。在其它实施例中，R2为N(R)2。在其它实施例中，R2为R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R2为CH2-NH2。在其它实施例中，R2为CH2-N(CH3)2)。在其它实施例中，R2为R9-R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R2为C≡C-CH2-NH2。在其它实施例中，R2为B(OH)2。在其它实施例中，R2为NHC(O)-R10。在其它实施例中，R2为NHC(O)CH3。在其它实施例中，R2为NHCO-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R2为NHC(O)N(CH3)2。在其它实施例中，R2为COOH。在其它实施例中，R1为-C(O)Ph。在其它实施例中，R2为-C(O)-芳基。在其它实施例中，R2为C(O)-1-甲基-苯基。在其它实施例中，R2为C(O)-4-甲基-苯基。在其它实施例中，R2为C(O)-3-甲基-苯基。在其它实施例中，R2为C(O)-苯酚。在其它实施例中，R2为C(O)-4-羟基-苯基。在其它实施例中，R2为C(O)-3-羟基-苯基。在其它实施例中，R2为C(O)-2-羟基-苯基。在其它实施例中，R2为C(O)O-R10。在其它实施例中，R2为C(O)-R10。在其它实施例中，R2为C(O)-CH3。在其它实施例中，R1为C(O)-CH2CH2CH3。在其它实施例中，R2为C(O)O-CH(CH3)2。在其它实施例中，R2为C(O)O-CH3。在其它实施例中，R1为SO2R。在其它实施例中，R2为SO2-Ph。在其它实施例中，R2为SO2-甲苯。在其它实施例中，R2为SO2-CH3。在其它实施例中，R2为SO2N(R10)(R11)。在其它实施例中，R2为SO2N(CH3)2。在其它实施例中，R2为SO2NHC(O)CH3。在其它实施例中，R2为C1-C5直链、支链或环状、经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R2为甲基。在其它实施例中，R2为2-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R2为3-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R2为4-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R2为乙基。在其它实施例中，R2为丙基。在其它实施例中，R2为异丙基。在其它实施例中，R2为环丙基。在其它实施例中，R2为叔丁基。在其它实施例中，R2为异丁基。在其它实施例中，R2为戊基。在其它实施例中，R2为苄基。在其它实施例中，R2为CH2-3-甲氧基-苯基。在其它实施例中，R2为CH2-1-甲氧基-苯基。在其它实施例中，R2为CH2-4-氯-苯基。在其它实施例中，R2为CH2CH2-苯基。在其它实施例中，R2为C1-C5直链或支链卤代烷基。在其它实施例中，R1为CF2CH2CH3。在其它实施例中，R2为C(CH3)(OH)Ph。在其它实施例中，R2为经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如环丙基、环戊基)。在其它实施例中，R2为C1-C5直链、支链或环状烷氧基。在其它实施例中，R2为甲氧基。在其它实施例中，R2为乙氧基。在其它实施例中，R2为丙氧基。在其它实施例中，R2为异丙氧基。在其它实施例中，R2为O-CH2-环丙基。在其它实施例中，R2为O-环丁基。在其它实施例中，R2为O-环戊基。在其它实施例中，R2为O-环己基。在其它实施例中，R2为O-1-氧杂环丁基。在其它实施例中，R2为O-2-氧杂环丁基。在其它实施例中，R2为1-丁氧基。在其它实施例中，R2为2-丁氧基。在其它实施例中，R2为O-叔丁基。在其它实施例中，R2为C1-C5直链、支链或环状烷氧基，其中烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)经氧原子(O)置换。在其它实施例中，R2为O-1-氧杂环丁基。在其它实施例中，R2为O-2-氧杂环丁基。在其它实施例中，R2为C1-C5直链或支链硫代烷氧基。在其它实施例中，R2为S-CH3。在其它实施例中，R2为C1-C5直链或支链卤烷氧基。在其它实施例中，R2为OCF3。在其它实施例中，R2为OCHF2。在其它实施例中，R2为经取代或未经取代的C3-C8环烷基。在其它实施例中，R2为环丙基。在其它实施例中，R2为经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其它实施例中，R2为噁唑或经甲基取代的噁唑。在其它实施例中，R2为噁二唑或经甲基取代的噁二唑。在其它实施例中，R2为咪唑或经甲基取代的咪唑。在其它实施例中，R2为噻吩。在其它实施例中，R2为三唑。在其它实施例中，R2为吡啶。在其它实施例中，R2为2-吡啶。在其它实施例中，R2为3-吡啶。在其它实施例中，R2为4-吡啶。在其它实施例中，R2为2-甲基-4-吡啶。在其它实施例中，R2为2,6-二甲基-4-吡啶。在其它实施例中，R2为3,5-二甲基-4-吡啶。在其它实施例中，R2为2,5-二甲基-4-吡啶。在其它实施例中，R2为3-甲基-4-吡啶。在其它实施例中，R2为5-甲基-2-吡啶。在其它实施例中，R2为3-甲基-2-吡啶。在其它实施例中，R2为3-乙基-2-吡啶。在其它实施例中，R2为3-异丙基-2-吡啶。在其它实施例中，R2为3-丙基-2-吡啶。在其它实施例中，R2为3-苯基-2-吡啶。在其它实施例中，R2为4-甲基-2-吡啶。在其它实施例中，R2为6-甲基-2-吡啶。在其它实施例中，R2为5-甲基-2-吡啶。在其它实施例中，R2为四唑。在其它实施例中，R2为嘧啶。在其它实施例中，R2为5-甲基-嘧啶。在其它实施例中，R2为吡嗪。在其它实施例中，R2为氧杂环丁烷。在其它实施例中，R2为1-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R2为2-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R2为吲哚。在其它实施例中，R2为吡啶氧化物。在其它实施例中，R2为质子化吡啶氧化物。在其它实施例中，R2为去质子化吡啶氧化物。在其它实施例中，R2为3-甲基-4H-1,2,4-三唑。在其它实施例中，R2为5-甲基-1,2,4-噁二唑。在其它实施例中，R2为经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，R2为苯基。在其它实施例中，R2为溴苯基。在其它实施例中，R2为2-溴苯基。在其它实施例中，R2为3-溴苯基。在其它实施例中，R2为4-溴苯基。在其它实施例中，R2为R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R2为CH2-NH2。在其它实施例中，取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合；各自是根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式I-V化合物的R1和R2连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代、脂肪族或芳香族、碳环或杂环的单环或稠环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成杂环单环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成[1,3]间二氧杂环戊烯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成呋喃酮环(例如呋喃-2(3H)-酮)。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成苯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吡啶环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吡咯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成1-甲基-1H-吡咯。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成1-苄基-1H-吡咯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成与另一个5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族、碳环或杂环稠合的5元或6元经取代或未经取代、脂肪族或芳香族、碳环或杂环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶。
在一些实施例中，式I-V化合物的R1和R2均为H。在一些实施例中，R1和R2中的至少一个不是H。
在一些实施例中，式I-V化合物的R3为H。在其它实施例中，R3为Cl。在其它实施例中，R3为I。在其它实施例中，R3为F。在其它实施例中，R3为Br。在其它实施例中，R3为OH。在其它实施例中，R3为CD3。在其它实施例中，R3为OCD3。在其它实施例中，R3为CN。在其它实施例中，R3为R8-OH。在其它实施例中，R3为CH2-OH。在其它实施例中，R3为-R8-O-R10。在其它实施例中，R3为CH2-O-CH3。在其它实施例中，R3为R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R3为CH2-NH2。在其它实施例中，R3为CH2-N(CH3)2。在其它实施例中，R3为R8-C(O)N(R10)(R11)。在其它实施例中，R3为CF2C(O)N[(CH3)(OCH3)]。在其它实施例中，R3为COOH。在其它实施例中，R3为C(O)O-R10。在其它实施例中，R3为C(O)O-CH2CH3。在其它实施例中，R3为R8-C(O)-R10。在其它实施例中，R3为CH2C(O)CH3。在其它实施例中，R3为C(O)-R10。在其它实施例中，R3为C(O)-CH3。在其它实施例中，R3为C(O)-CH2CH3。在其它实施例中，R3为C(O)-CH2CH2CH3。在其它实施例中，R3为C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基。在其它实施例中，R3为C(O)-CF3。在其它实施例中，R3为C(O)N(R10)(R11)。在其它实施例中，R3为C(O)N(CH3)2)。在其它实施例中，R3为SO2N(R10)(R11)。在其它实施例中，R3为SO2N(CH3)2。在其它实施例中，R3为直链、支链或环状、经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R3为甲基。在其它实施例中，R3为C(OH)(CH3)(Ph)。在其它实施例中，R3为乙基。在其它实施例中，R3为丙基。在其它实施例中，R3为异丙基。在其它实施例中，R3为叔丁基。在其它实施例中，R3为异丁基。在其它实施例中，R3为2-丁基。在其它实施例中，R3为叔戊基。在其它实施例中，R3为1-乙基环丙基。在其它实施例中，R3为戊基。在其它实施例中，R3为C(CH3)(OH)Ph。在其它实施例中，R3为C1-C5直链、支链或环状卤代烷基。在其它实施例中，R3为C2-C5直链、支链或环状卤代烷基。在其它实施例中，R3为C2-C6直链或支链或环状卤代烷基。在其它实施例中，R3为C2-C7直链、支链或环状卤代烷基。在其它实施例中，R3为C3-C5直链、支链或环状卤代烷基。在其它实施例中，R3为CF2CH3。在其它实施例中，R3为CH2CF3。在其它实施例中，R3为CF2CH2CH3。在其它实施例中，R3为CF2CHFCH3。在其它实施例中，R3为CHFCHFCH3。在其它实施例中，R3为CF3。在其它实施例中，R3为CH2CF2CH3。在其它实施例中，R3为CH2CH2CF3。在其它实施例中，R3为CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R3为CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R3为CF2-环丙基。在其它实施例中，R3为CF2-环戊基。在其它实施例中，R3为C1-C5直链、支链或环状卤代烯基。在其它实施例中，R3为CF＝CH-CH3 E、Z或其组合。在其它实施例中，R3为CF＝C-(CH3)2)。在其它实施例中，R3为C1-C5直链、支链或环状烷氧基。在其它实施例中，R3为C1-C8直链、支链或环状烷氧基。在其它实施例中，R3为甲氧基。在其它实施例中，R3为异丙氧基。在其它实施例中，R3为经取代或未经取代的C3-C8环烷基。在其它实施例中，R3为环丙基。在其它实施例中，R3为环戊基。在其它实施例中，R3为经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其它实施例中，R3为噻吩。在其它实施例中，R3为噁唑。在其它实施例中，R3为异噁唑。在其它实施例中，R3为咪唑。在其它实施例中，R3为呋喃。在其它实施例中，R3为吡咯。在其它实施例中，R3为1-甲基-吡咯。在其它实施例中，R3为咪唑。在其它实施例中，R3为1-甲基-咪唑。在其它实施例中，R3为三唑。在其它实施例中，R3为吡啶。在其它实施例中，R3为2-吡啶。在其它实施例中，R3为3-吡啶。在其它实施例中，R3为4-吡啶。在其它实施例中，R3为嘧啶。在其它实施例中，R3为吡嗪。在其它实施例中，R3为氧杂环丁烷。在其它实施例中，R3为1-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R3为2-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R3为吲哚。在其它实施例中，R3为3-甲基-4H-1,2,4-三唑。在其它实施例中，R3为5-甲基-1,2,4-噁二唑。在其它实施例中，R3为经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，R3为苯基。在其它实施例中，R3为CH(CF3)(NH-R10)。在其它实施例中，取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合；各自是根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式I-IV化合物的R4为H。在其它实施例中，R4为Cl。在其它实施例中，R4为I。在其它实施例中，R4为F。在其它实施例中，R4为Br。在其它实施例中，R4为OH。在其它实施例中，R4为CD3。在其它实施例中，R4为OCD3。在其它实施例中，R4为CN。在其它实施例中，R4为R8-OH。在其它实施例中，R4为CH2-OH。在其它实施例中，R4为-R8-O-R10。在其它实施例中，R4为CH2-O-CH3。在其它实施例中，R4为R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R4为CH2-NH2。在其它实施例中，R4为CH2-N(CH3)2。在其它实施例中，R4为R8-C(O)N(R10)(R11)。在其它实施例中，R4为CF2C(O)N[(CH3)(OCH3)]。在其它实施例中，R4为COOH。在其它实施例中，R4为C(O)O-R10。在其它实施例中，R4为C(O)O-CH2CH3。在其它实施例中，R4为R8-C(O)-R10。在其它实施例中，R4为CH2C(O)CH3。在其它实施例中，R4为C(O)-R10。在其它实施例中，R4为C(O)-CH3。在其它实施例中，R4为C(O)-CH2CH3。在其它实施例中，R4为C(O)-CH2CH2CH3。在其它实施例中，R4为C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基。在其它实施例中，R4为C(O)-CF3。在其它实施例中，R4为C(O)N(R10)(R11)。在其它实施例中，R4为C(O)N(CH3)2)。在其它实施例中，R4为SO2N(R10)(R11)。在其它实施例中，R4为SO2N(CH3)2。在其它实施例中，R4为C1-C5直链、支链或环状、经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R4为甲基。在其它实施例中，R4为C(OH)(CH3)(Ph)。在其它实施例中，R4为乙基。在其它实施例中，R4为丙基。在其它实施例中，R4为异丙基。在其它实施例中，R4为叔丁基。在其它实施例中，R4为异丁基。在其它实施例中，R4为2-丁基。在其它实施例中，R4为叔戊基。在其它实施例中，R4为1-乙基环丙基。在其它实施例中，R4为戊基。在其它实施例中，R4为C(CH3)(OH)Ph。在其它实施例中，R4为C1-C5直链、支链或环状卤代烷基。在其它实施例中，R4为C2-C5直链、支链或环状卤代烷基。在其它实施例中，R4为C2-C6直链或支链或环状卤代烷基。在其它实施例中，R4为C2-C7直链、支链或环状卤代烷基。在其它实施例中，R4为C3-C5直链、支链或环状卤代烷基。在其它实施例中，R4为CF2CH3。在其它实施例中，R4为CH2CF3。在其它实施例中，R4为CF2CH2CH3。在其它实施例中，R4为CF2CHFCH3。在其它实施例中，R4为CHFCHFCH3。在其它实施例中，R4为CF3。在其它实施例中，R4为CH2CF2CH3。在其它实施例中，R4为CH2CH2CF3。在其它实施例中，R4为CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R4为CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R4为CF2-环丙基。在其它实施例中，R4为CF2-环戊基。在其它实施例中，R4为C1-C5直链、支链或环状卤代烯基。在其它实施例中，R4为CF＝CH-CH3E、Z或其组合。在其它实施例中，R4为CF＝C-(CH3)2)。在其它实施例中，R4为C1-C5直链、支链或环状烷氧基。在其它实施例中，R4为C1-C8直链、支链或环状烷氧基。在其它实施例中，R4为甲氧基。在其它实施例中，R4为异丙氧基。在其它实施例中，R4为经取代或未经取代的C3-C8环烷基。在其它实施例中，R4为环丙基。在其它实施例中，R4为环戊基。在其它实施例中，R4为经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其它实施例中，R4为噻吩。在其它实施例中，R4为噁唑。在其它实施例中，R4为异噁唑。在其它实施例中，R4为咪唑。在其它实施例中，R4为呋喃。在其它实施例中，R4为吡咯。在其它实施例中，R4为1-甲基-吡咯。在其它实施例中，R4为咪唑。在其它实施例中，R4为1-甲基-咪唑。在其它实施例中，R4为三唑。在其它实施例中，R4为吡啶。在其它实施例中，R4为2-吡啶。在其它实施例中，R4为3-吡啶。在其它实施例中，R4为4-吡啶。在其它实施例中，R4为嘧啶。在其它实施例中，R4为吡嗪。在其它实施例中，R4为氧杂环丁烷。在其它实施例中，R4为1-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R4为2-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R4为吲哚。在其它实施例中，R4为3-甲基-4H-1,2,4-三唑。在其它实施例中，R4为5-甲基-1,2,4-噁二唑。在其它实施例中，R4为经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，R4为苯基。在其它实施例中，R4为CH(CF3)(NH-R10)。在其它实施例中，取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合；各自是根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式I-IV化合物的R3和R4连接在一起以形成[1,3]间二氧杂环戊烯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成呋喃酮环(例如呋喃-2(3H)-酮)。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成苯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成环戊烯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成咪唑环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成吡咯环。
在一些实施例中，式I-V化合物的R3和R4均为H。在一些实施例中，R3和R4中的至少一个不是H。在一些实施例中，如果R3为H，则R4不是H。在一些实施例中，如果R4为H，则R3不是H。
在一些实施例中，式I-IV化合物的R5为H。在其它实施例中，R5为C1-C5直链或支链、经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R5为甲基。在其它实施例中，R5为CH2SH。在其它实施例中，R5为乙基。在其它实施例中，R5为异丙基。在其它实施例中，R5为C1-C5直链或支链卤代烷基。在其它实施例中，R5为CF2CH3。在其它实施例中，R5为CH2CF3。在其它实施例中，R5为CF2CH2CH3。在其它实施例中，R5为CF3。在其它实施例中，R5为CF2CH2CH3。在其它实施例中，R5为CH2CH2CF3。在其它实施例中，R5为CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R5为CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R5为R8-芳基。在其它实施例中，R5为CH2-Ph(即，苄基)。在其它实施例中，R5为C(O)-R10。在其它实施例中，R5为C(O)-CH3。在其它实施例中，R5为经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，R5为苯基。在其它实施例中，R5为经取代或未经取代的杂芳基。在其它实施例中，R5为吡啶。在其它实施例中，R5为2-吡啶。在其它实施例中，R5为3-吡啶。在其它实施例中，R5为4-吡啶。
在一些实施例中，式I-III化合物的R6为H。在其它实施例中，R6为C1-C5直链或支链烷基。在其它实施例中，R6为甲基。
在一些实施例中，式I-V化合物的R8为CH2。在其它实施例中，R8为CH2CH2。在其它实施例中，R8为CH2CH2CH2。在其它实施例中，R8为CF2。在其它实施例中，R8为CF2CF2。
在一些实施例中，式I-V化合物的p为1。在其它实施例中，p为2。在其它实施例中，p为3。
在一些实施例中，式I-V化合物的R9为C≡C。
在一些实施例中，式I-V化合物的q为2。
在一些实施例中，式I-V化合物的R10为C1-C5直链或支链烷基。在其它实施例中，R10为H。在其它实施例中，R10为CH3。在其它实施例中，R10为CH2CH3。在其它实施例中，R10为CH2CH2CH3。
在一些实施例中，式I-V化合物的R11为C1-C5直链或支链烷基。在其它实施例中，R10为H。在其它实施例中，R11为CH3。
在一些实施例中，式I-V化合物的R为H。在其它实施例中，R为C1-C5直链或支链烷基。在其它实施例中，R为甲基。在其它实施例中，R为乙基。在其它实施例中，R为苯基。在其它实施例中，R为芳基。在其它实施例中，R为甲苯。
在一些实施例中，式I-II化合物的m为1。在其它实施例中，m为0。
在一些实施例中，式I-II化合物的n为1。在其它实施例中，n为0。
在一些实施例中，式I-II化合物的k为1。在其它实施例中，k为0。
在一些实施例中，式I-II化合物的l为1。在其它实施例中，l为0。
在一些实施例中，式I-III化合物的Q1为O。
在一些实施例中，式I-III化合物的Q2为O。
在一些实施例中，式II化合物的X1为C。在其它实施例中，X1为N。
在一些实施例中，式II化合物的X2为C。在其它实施例中，X2为N。
在一些实施例中，式II-V化合物的X3为C。在其它实施例中，X3为N。
在一些实施例中，式II-IV化合物的X4为C。在其它实施例中，X4为N。
在一些实施例中，式II化合物的X5为C。在其它实施例中，X5为N。
在一些实施例中，式II-III化合物的X6为C。在其它实施例中，X6为N。
在一些实施例中，式II-V化合物的X7为C。在其它实施例中，X7为N。
在一些实施例中，式II-IV化合物的X8为C。在其它实施例中，X8为N。
在一些实施例中，式II化合物的X9为C。在其它实施例中，X9为N。
在一些实施例中，式II化合物的X10为C。在其它实施例中，X10为N。
在各个实施例中，本发明涉及表1中呈现的化合物、其药物组合物和/或使用方法：
表1：
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众所周知，在本发明呈现的结构中，其中氮原子具有少于3个键，存在H原子以完成氮的化合价。
在一些实施例中，本发明涉及上文所列举的化合物、其药物组合物和/或使用方法，其中所述化合物为药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。在一些实施例中，化合物为酰基辅酶A合成酶短链家族成员2(ACSS2)抑制剂。
在各个实施例中，式I的A环为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、1-甲基咪唑、异喹啉、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、异喹啉基、吲哚基、1H-吲哚、异吲哚基、萘基、蒽基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻吩、2H-吲唑、三唑基、4,5,6,7-四氢-2H-吲唑、3H-吲哚-3-酮、嘌呤、苯并噁唑、1,3-苯并噁唑基，苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1,3-苯并噻唑、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、2,3-二氢茚基、茚基、四氢萘基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、吖啶基、苯并呋喃基、1-苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并噻吩、苯并噁二唑、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c]噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、噻二唑基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶、噁二唑基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、4H,5H,6H-环戊[d][1,3]噻唑、5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶、7-氧代-6H,7H-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶、2H,3H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮、4-氧代-4H-噻吩并[3,2-d][1,3]噻嗪、咪唑并[1,2-a]吡啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、吡啶并[2,3-b]吡嗪、吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯、喹喔啉-2(1H)-酮、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、1,3-二氢异苯并呋喃，每个定义为根据本发明的单独的实施例；或A为单稠合或桥接的C3-C8环烷基(例如，环己基、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[3.1.1]庚烷、立方烷、双环[2.2.2]辛烷)或C3-C8杂环，包含但不限于：四氢吡喃、哌啶、1-甲基哌啶、四氢噻吩1,1-二氧化物、1-(哌啶-1-基)乙酮或吗啉。
在各个实施例中，式I的A环为苯基。在一些实施例中，A环为萘基。在一些实施例中，A环为吡啶基。在一些实施例中，A环为嘧啶基。在一些实施例中，A环为哒嗪基。在一些实施例中，A为吡嗪基。在一些实施例中，A环为三嗪基。在一些实施例中，A环为四嗪基。在一些实施例中，A环为噻唑基。在一些实施例中，A环为异噻唑基。在一些实施例中，A环为噁唑基。在一些实施例中，A环为异噁唑基。在一些实施例中，A环为咪唑基。在一些实施例中，A环为1-甲基咪唑。在一些实施例中，A环为吡唑基。在一些实施例中，A环为吡咯基。在一些实施例中，A环为呋喃基。在一些实施例中，A环为噻吩基。在一些实施例中，A环为吲哚基。在一些实施例中，A环为茚基。在一些实施例中，A环为2,3-二氢茚基。在一些实施例中，A环为四氢萘基。在一些实施例中，A环为异吲哚基。在一些实施例中，A环为萘基。在一些实施例中，A环为蒽基。在一些实施例中，A环为苯并咪唑基。在一些实施例中，A环为吲唑基。在一些实施例中，A环为嘌呤基。在一些实施例中，A环为苯并噁唑基。在一些实施例中，A环为苯并异噁唑基。在一些实施例中，A环为苯并噻唑基。在一些实施例中，A环为喹唑啉基。在一些实施例中，A环为喹喔啉基。在一些实施例中，A环为噌啉基。在一些实施例中，A环为酞嗪基。在一些实施例中，A环为喹啉基。在一些实施例中，A环为异喹啉基。在一些实施例中，A环为3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯。在一些实施例中，A环为苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯。在一些实施例中，A环为苯并呋喃-2(3H)-酮。在一些实施例中，A环为苯并间二氧杂环戊烯基。在一些实施例中，A环为吖啶基。在一些实施例中，A环为苯并呋喃基。在一些实施例中，A环为异苯并呋喃基。在一些实施例中，A环为苯并噻吩基。在一些实施例中，A环为苯并[c]噻吩基。在一些实施例中，A环为苯并间二氧杂环戊烯基。在一些实施例中，A环为噻二唑基。在一些实施例中，A环为噁二唑基。在一些实施例中，A环为7-氧代-6H,7H-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶。在一些实施例中，A环为[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶。在一些实施例中，A环为噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮。在一些实施例中，A环为4-氧代-4H-噻吩并[3,2-d][1,3]噻嗪。在一些实施例中，A环为吡啶并[2,3-b]吡嗪或吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮。在一些实施例中，A环为喹喔啉-2(1H)-酮。在一些实施例中，A环为1H-吲哚。在一些实施例中，A环为2H-吲唑。在一些实施例中，A环是4,5,6,7-四氢-2H-吲唑。在一些实施例中，A环为3H-吲哚-3-酮。在一些实施例中，A环为1,3-苯并噁唑基。在一些实施例中，A环为1,3-苯并噻唑。在一些实施例中，A环为4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑。在一些实施例中，A环为1-苯并呋喃。在一些实施例中，A环为[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶。在一些实施例中，A环为咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑。在一些实施例中，A环为4H,5H,6H-环戊[d][1,3]噻唑。在一些实施例中，A环为5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶。在一些实施例中，A环为2H,3H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑。在一些实施例中，A环为咪唑并[1,2-a]吡啶。在一些实施例中，A环为吡唑并[1,5-a]吡啶。在一些实施例中，A环为咪唑并[1,2-a]吡嗪。在一些实施例中，A环为咪唑并[1,2-a]嘧啶。在一些实施例中，A环为4H-噻吩并[3,2-b]吡咯。在一些实施例中，A环为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。在一些实施例中，A环为1H-吡咯并[3,2-b]吡啶。在一些实施例中，A环为7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。在一些实施例中，A环为噁唑并[5,4-b]吡啶。在一些实施例中，A环为噻唑并[5,4-b]吡啶。在一些实施例中，A环为三唑基。在一些实施例中，A环为苯并噁二唑。在一些实施例中，A环为苯并[c][1,2,5]噁二唑基。在一些实施例中，A环为1H-咪唑并[4,5-b]吡啶。在一些实施例中，A环为3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。在一些实施例中，A环为C3-C8环烷基。在一些实施例中，A环为C3-C8杂环。在一些实施例中，A环为四氢吡喃。在一些实施例中，A环为哌啶。在一些实施例中，A环是1-(哌啶-1-基)乙酮。在一些实施例中，A环为吗啉。在一些实施例中，A环是噻吩并[3,2-c]吡啶。在一些实施例中，A环为1-甲基哌啶。在一些实施例中，A环为四氢噻吩1,1-二氧化物。在一些实施例中，A环为环己基。在一些实施例中，A环为吲哚。在一些实施例中，A环为1,3-二氢异苯并呋喃。在一些实施例中，A环为苯并呋喃。在一些实施例中，A环为1,3-二氢异苯并呋喃。在其它实施例中，A为单稠合或桥接的C3-C10环烷基。在其它实施例中，A为环己基。在其它实施例中，A为双环[2.1.1]己烷。在其它实施例中，A为双环[2.2.1]庚烷。在其它实施例中，A为双环[3.1.1]庚烷。在其它实施例中，A为立方烷。在其它实施例中，A为双环[2.2.2]辛烷。
在各个实施例中，式I的B环为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基，异噁唑基、咪唑基、1-甲基咪唑、异喹啉、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、异喹啉基、吲哚基、1H-吲哚、异吲哚基、萘基、蒽基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻吩、2H-吲唑、三唑基、4,5,6,7-四氢-2H-吲唑、3H-吲哚-3-酮、嘌呤、苯并噁唑、1,3-苯并噁唑基，苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1,3-苯并噻唑、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、2,3-二氢茚基、茚基、四氢萘基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、吖啶基、苯并呋喃基、1-苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并噻吩、苯并噁二唑、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c]噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、噻二唑基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶、噁二唑基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、4H,5H,6H-环戊[d][1,3]噻唑、5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶、7-氧代-6H,7H-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶、2H,3H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮、4-氧代-4H-噻吩并[3,2-d][1,3]噻嗪、咪唑并[1,2-a]吡啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、吡啶并[2,3-b]吡嗪、吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯、喹喔啉-2(1H)-酮、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、1,3-二氢异苯并呋喃，每个定义为根据本发明的单独的实施例。
在各个实施例中，式I的B环为苯基。在一些实施例中，B环为萘基。在一些实施例中，B环为吡啶基。在一些实施例中，B环为嘧啶基。在一些实施例中，B环为哒嗪基。在一些实施例中，B环为吡嗪基。在一些实施例中，B环为三嗪基。在一些实施例中，B环为四嗪基。在一些实施例中，B环为噻唑基。在一些实施例中，B环为异噻唑基。在一些实施例中，B环为噁唑基。在一些实施例中，B环为异噁唑基。在一些实施例中，B环为咪唑基。在一些实施例中，B环为1-甲基咪唑。在一些实施例中，B环为吡唑基。在一些实施例中，B环为吡咯基。在一些实施例中，B环为呋喃基。在一些实施例中，B环为噻吩基。在一些实施例中，B环为异喹啉基。在一些实施例中，B环为吲哚基。在一些实施例中，B环为异吲哚基。在一些实施例中，B环为萘基。在一些实施例中，B环为蒽基。在一些实施例中，B环为苯并咪唑基。在一些实施例中，B环为2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑。在一些实施例中，B环为吲唑基。在一些实施例中，B环为嘌呤基。在一些实施例中，B环为苯并噁唑基。在一些实施例中，B环为苯并异噁唑基。在一些实施例中，B环为苯并噻唑基。在一些实施例中，B环为喹唑啉基。在一些实施例中，B环为喹喔啉基。在一些实施例中，B环为1,2,3,4-四氢喹喔啉。在其它实施例中，B为1-(吡啶-1(2H)-基)乙酮。在一些实施例中，B环为苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯。在一些实施例中，B环为苯并呋喃-2(3H)-酮。在一些实施例中，B环为苯并间二氧杂环戊烯基。在一些实施例中，B环为四氢萘基。在一些实施例中，B环为噌啉基。在一些实施例中，B环为酞嗪基。在一些实施例中，B环为喹啉基。在一些实施例中，B环为异喹啉基。在一些实施例中，B环为吖啶基。在一些实施例中，B环为苯并呋喃基。在一些实施例中，B环为异苯并呋喃基。在一些实施例中，B环为苯并噻吩基。在一些实施例中，B环为苯并[c]噻吩基。在一些实施例中，B环为苯并间二氧杂环戊烯基。在一些实施例中，B环为噻二唑基。在一些实施例中，B环为噁二唑基。在一些实施例中，B环为7-氧代-6H,7H-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶。在一些实施例中，B环为[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶。在一些实施例中，C环为噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮。在一些实施例中，B环为4-氧代-4H-噻吩并[3,2-d][1,3]噻嗪。在一些实施例中，B环为吡啶并[2,3-b]吡嗪或吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮。在一些实施例中，B环为喹喔啉-2(1H)-酮。在一些实施例中，B环为1H-吲哚。在一些实施例中，B环为2H-吲唑。在一些实施例中，B环为4,5,6,7-四氢-2H-吲唑。在一些实施例中，B环为3H-吲哚-3-酮。在一些实施例中，B环为1,3-苯并噁唑基。在一些实施例中，B环为1,3-苯并噻唑。在一些实施例中，B环为4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑。在一些实施例中，B环为1-苯并呋喃。在一些实施例中，C环为[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶。在一些实施例中，B环为咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑。在一些实施例中，B环为4H,5H,6H-环戊[d][1,3]噻唑。在一些实施例中，C环为5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶。在一些实施例中，B环为2H,3H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑。在一些实施例中，B环为咪唑并[1,2-a]吡啶。在一些实施例中，B环为吡唑并[1,5-a]吡啶。在一些实施例中，B环为咪唑并[1,2-a]吡嗪。在一些实施例中，B环为咪唑并[1,2-a]嘧啶。在一些实施例中，B环为4H-噻吩并[3,2-b]吡咯。在一些实施例中，B环为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，在一些实施例中，B环为1H-吡咯并[3,2-b]吡啶。在一些实施例中，B环为7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。在一些实施例中，B环为噁唑并[5,4-b]吡啶。在一些实施例中，B环为噻唑并[5,4-b]吡啶。在一些实施例中，B环为三唑基。在一些实施例中，B环为苯并噁二唑。在一些实施例中，B环为苯并[c][1,2,5]噁二唑基。在一些实施例中，B环为1H-咪唑并[4,5-b]吡啶。在一些实施例中，B环为3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。在一些实施例中，B环为C3-C8环烷基。在一些实施例中，B环为C3-C8杂环。在一些实施例中，B环为四氢吡喃。在一些实施例中，B环为哌啶。在一些实施例中，B环为1-(哌啶-1-基)乙酮。在一些实施例中，B环为吗啉。在一些实施例中，B环为噻吩并[3,2-c]吡啶。在一些实施例中，B环为1-甲基哌啶。在一些实施例中，B环为四氢噻吩1,1-二氧化物。在一些实施例中，B环为吲哚。在一些实施例中，B环为1,3-二氢异苯并呋喃。在一些实施例中，B环为苯并呋喃。在一些实施例中，B环为环己基。在一些实施例中，B环为1,3-二氢异苯并呋喃。在其它实施例中，B为双环[2.1.1]己烷。在其它实施例中，B为双环[2.2.1]庚烷。在其它实施例中，B为双环[3.1.1]庚烷。在其它实施例中，B为立方烷。在其它实施例中，B为双环[2.2.2]辛烷。
在各个实施例中，式I的化合物被R1和R2取代。单个取代基可以存在于邻位、间位或对位。
在各个实施例中，式I-V的R1为H。在其它实施例中，R1为D。在一些实施例中，R1为F。在一些实施例中，R1为Cl。在一些实施例中，R1为Br。在一些实施例中，R1为I。在一些实施例中，R1为OH。在一些实施例中，R1为SH。在一些实施例中，R1为R8-OH。在一些实施例中，R1为CH2-OH。在一些实施例中，R1为R8-SH。在一些实施例中，R1为-R8-O-R10。在一些实施例中，R1为-CH2-O-CH3。在其它实施例中，R1为R8-芳基。在其它实施例中，R1为CH2-3-甲氧基-苯基。在其它实施例中，R1为苄基。在其它实施例中，R1为CH2-1-甲氧基-苯基。在其它实施例中，R1为CH2-4-氯-苯基。在其它实施例中，R1为CH2CH2-苯基。在其它实施例中，R1为C1-C5直链或支链卤代烷基。在其它实施例中，R1为CF3。在其它实施例中，R1为CF2CH3。在其它实施例中，R1为CF2CH2CH3。在其它实施例中，R1为CH2CH2CF3。在其它实施例中，R1为CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R1为CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R1为CD3。在其它实施例中，R1为OCD3。在一些实施例中，R1为CN。在一些实施例中，R1为NO2。在一些实施例中，R1为-CH2CN。在一些实施例中，R1为-R8CN。在一些实施例中，R1为-NH2。在一些实施例中，R1为NHR。在一些实施例中，R1为N(R)2。在一些实施例中，R1为R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R1为CH2-NH2。在一些实施例中，R1为CH2-N(CH3)2。在其它实施例中，R1为R9-R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R1为C≡C-CH2-NH2。在其它实施例中，R1为B(OH)2。在一些实施例中，R1为-OC(O)CF3。在一些实施例中，R1为-OCH2Ph。在一些实施例中，R1为NHC(O)-R10。在一些实施例中，R1为NHC(O)CH3。在一些实施例中，R1为NHCO-N(R10)(R11)。在一些实施例中，R1为NHC(O)N(CH3)2。在一些实施例中，R1为COOH。在一些实施例中，R1为-C(O)Ph。在其它实施例中，R1为-C(O)-芳基。在其它实施例中，R1为C(O)-1-甲基-苯基。在其它实施例中，R1为C(O)-4-甲基-苯基。在其它实施例中，R1为C(O)-3-甲基-苯基。在其它实施例中，R1为C(O)-苯酚。在其它实施例中，R1为C(O)-4-羟基-苯基。在其它实施例中，R1为C(O)-3-羟基-苯基。在其它实施例中，R1为C(O)-2-羟基-苯基。在一些实施例中，R1为C(O)O-R10。在一些实施例中，R1为C(O)O-CH3。在一些实施例中，R1为C(O)-R10。在一些实施例中，R1为C(O)-CH3。在其它实施例中，R1为C(O)-CH2CH2CH3。在一些实施例中，R1为C(O)O-CH(CH3)2。在一些实施例中，R1为C(O)O-CH2CH3)。在一些实施例中，R1为R8-C(O)-R10。在一些实施例中，R1为CH2C(O)CH3)。在一些实施例中，R1为C(O)H。在一些实施例中，R1为C(O)-R10。在一些实施例中，R1为C(O)-CH3。在一些实施例中，R1为C(O)-CH2CH3。在一些实施例中，R1为C(O)-CH2CH2CH3)。在一些实施例中，R1为C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基。在一些实施例中，R1为C(O)-CF3。在一些实施例中，R1为-C(O)NH2。在一些实施例中，R1为C(O)NHR。在一些实施例中，R1为C(O)N(R10)(R11)。在一些实施例中，R1为C(O)N(CH3)2。在一些实施例中，R1为SO2R。在其它实施例中，R1为SO2-Ph。在其它实施例中，R1为SO2-甲苯。在其它实施例中，R1为SO2-CH3。在一些实施例中，R1为SO2N(R10)(R11)。在一些实施例中，R1为SO2N(CH3)2。在一些实施例中，R1为C1-C5直链或支链、经取代或未经取代的烷基。在一些实施例中，R1为甲基、2,3或4-CH2-C6H4-Cl、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基、苄基或C(CH3)(OH)Ph，各自表示根据本发明的单独实施例。在其它实施例中，R1为CH2-3-甲氧基-苯基。在其它实施例中，R1为CH2-1-甲氧基-苯基。在其它实施例中，R1为CH2-4-氯-苯基。在其它实施例中，R1为CH2CH2-苯基。在一些实施例中，R1为C1-C5直链或支链卤代烷基。在其它实施例中，R1为CF2CH3。在其它实施例中，R1为CH2CF3。在其它实施例中，R1为CF2CH2CH3。在其它实施例中，R1为CF3。在其它实施例中，R1为CF2CH2CH3。在其它实施例中，R1为CH2CH2CF3。在其它实施例中，R1为CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R1为CF(CH3)-CH(CH3)2。在一些实施例中，R1为C1-C5直链、支链或环状烷氧基。在一些实施例中，R1为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或O-CH2-环丙基、O-环丁基、O-环戊基、O-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、O-叔丁基，各自表示根据本发明的单独实施例。在其它实施例中，R1为C1-C5直链、支链或环状烷氧基，其中烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)经氧原子(O)置换。在一些实施例中，R1为O-1-氧杂环丁基、O-2-氧杂环丁基，各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R1为C1-C5直链或支链硫烷氧基。在其它实施例中，R1为S-CH3。在一些实施例中，R1为C1-C5直链或支链卤烷氧基。在一些实施例中，R1为OCF3。在一些实施例中，R1为OCHF2。在一些实施例中，R1为C1-C5直链或支链烷氧基烷基。在一些实施例中，R1为经取代或未经取代的C3-C8环烷基。在一些实施例中，R1为环丙基。在一些实施例中，R1为环戊基。在一些实施例中，R1为经取代或未经取代的C3-C8杂环。在一些实施例中，R1为噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、1或2-氧杂环丁烷、吲哚、质子化或去质子化吡啶氧化物、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑，各自表示根据本发明的单独实施例。在其它实施例中，R1为2-甲基-4-吡啶。在其它实施例中，R1为2,6-二甲基-4-吡啶。在其它实施例中，R1为3,5-二甲基-4-吡啶。在其它实施例中，R1为2,5-二甲基-4-吡啶。在其它实施例中，R1为3-甲基-4-吡啶。在其它实施例中，R1为5-甲基-2-吡啶。在其它实施例中，R1为3-甲基-2-吡啶。在其它实施例中，R1为3-乙基-2-吡啶。在其它实施例中，R1为3-异丙基-2-吡啶。在其它实施例中，R1为3-丙基-2-吡啶。在其它实施例中，R1为3-苯基-2-吡啶。在其它实施例中，R1为4-甲基-2-吡啶。在其它实施例中，R1为6-甲基-2-吡啶。在其它实施例中，R1为5-甲基-2-吡啶。在其它实施例中，R1为嘧啶。在其它实施例中，R1为5-甲基-嘧啶。在其它实施例中，R1为吡嗪。在一些实施例中，R1为经甲基取代的噁唑。在一些实施例中，R1为经甲基取代的噁二唑。在一些实施例中，R1为经甲基取代的咪唑。在其它实施例中，R1为噻吩。在其它实施例中，R1为三唑。在其它实施例中，R1为四唑。在其它实施例中，R1为吲哚。在一些实施例中，R1为经取代的芳基。在一些实施例中，R1为苯基。在一些实施例中，取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合。在一些实施例中，R1为CH(CF3)(NH-R10)。在一些实施例中，R1为各自是根据本发明的单独实施例的2、3或4溴苯基。在其它实施例中，取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合；各自是根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代、脂肪族或芳香族、碳环或杂环的单环或稠环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成5元或6元杂环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成杂环单环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成[1,3]间二氧杂环戊烯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成呋喃-2(3H)-酮环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成苯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吡啶环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吗啉环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成哌嗪环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成咪唑环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吡咯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成环己烯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吡嗪环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吡咯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成1-甲基-1H-吡咯。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成1-苄基-1H-吡咯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成与另一个5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族、碳环或杂环稠合的5元或6元经取代或未经取代、脂肪族或芳香族、碳环或杂环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶。
在各个实施例中，式I-V的R2为H。在其它实施例中，R2为D。在一些实施例中，R2为F。在一些实施例中，R2为Cl。在一些实施例中，R2为Br。在一些实施例中，R2为I。在其它实施例中，R2为R8-芳基。在其它实施例中，R2为CH2-3-甲氧基-苯基。在其它实施例中，R2为苄基。在其它实施例中，R2为CH2-1-甲氧基-苯基。在其它实施例中，R2为CH2-4-氯-苯基。在其它实施例中，R2为CH2CH2-苯基。在一些实施例中，R2为OH。在一些实施例中，R2为SH。在一些实施例中，R2为R8-OH。在一些实施例中，R2为CH2-OH。在一些实施例中，R2为R8-SH。在一些实施例中，R1为-R8-O-R10。在一些实施例中，R2为-CH2-O-CH3。在其它实施例中，R2为C1-C5直链或支链卤代烷基。在其它实施例中，R2为CF3。在其它实施例中，R2为CF2CH3。在其它实施例中，R2为CF2CH3。在其它实施例中，R2为CH2CF3。在其它实施例中，R2为CF2CH2CH3。在其它实施例中，R2为CF3。在其它实施例中，R2为CF2CH2CH3。在其它实施例中，R2为CH2CH2CF3。在其它实施例中，R2为CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R2为CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R2为CD3。在其它实施例中，R2为OCD3。在一些实施例中，R2为CN。在一些实施例中，R2为NO2。在一些实施例中，R2为-CH2CN。在一些实施例中，R2为-R8CN。在一些实施例中，R2为-NH2。在一些实施例中，R2为NHR。在一些实施例中，R2为N(R)2。在一些实施例中，R2为R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R2为CH2-NH2。在一些实施例中，R2为CH2-N(CH3)2。在其它实施例中，R2为R9-R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R2为C≡C-CH2-NH2。在其它实施例中，R2为B(OH)2。在一些实施例中，R2为-OC(O)CF3。在一些实施例中，R2为-OCH2Ph。在一些实施例中，R2为NHC(O)-R10。在一些实施例中，R2为NHC(O)CH3。在一些实施例中，R2为NHCO-N(R10)(R11)。在一些实施例中，R2为NHC(O)N(CH3)2。在一些实施例中，R2为COOH。在一些实施例中，R2为-C(O)Ph。在其它实施例中，R2为-C(O)-芳基。在其它实施例中，R2为C(O)-1-甲基-苯基。在其它实施例中，R2为C(O)-4-甲基-苯基。在其它实施例中，R2为C(O)-3-甲基-苯基。在其它实施例中，R2为C(O)-苯酚。在其它实施例中，R2为C(O)-4-羟基-苯基。在其它实施例中，R2为C(O)-3-羟基-苯基。在其它实施例中，R2为C(O)-2-羟基-苯基。在一些实施例中，R2为C(O)O-R10。在一些实施例中，R2为C(O)O-CH(CH3)2。在一些实施例中，R2为C(O)O-CH3。在一些实施例中，R2为C(O)O-CH2CH3)。在一些实施例中，R2为R8-C(O)-R10。在一些实施例中，R2为CH2C(O)CH3)。在一些实施例中，R2为C(O)H。在一些实施例中，R2为C(O)-R10。在一些实施例中，R2为C(O)-CH3。在一些实施例中，R2为C(O)-CH2CH3。在一些实施例中，R2为C(O)-CH2CH2CH3)。在一些实施例中，R2为C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基。在一些实施例中，R2为C(O)-CF3。在一些实施例中，R2为-C(O)NH2。在一些实施例中，R2为C(O)NHR。在一些实施例中，R2为C(O)N(R10)(R11)。在一些实施例中，R2为C(O)N(CH3)2。在一些实施例中，R2为SO2R。在其它实施例中，R2为SO2-Ph。在其它实施例中，R2为SO2-甲苯。在其它实施例中，R2为SO2-CH3。在一些实施例中，R2为SO2N(R10)(R11)。在一些实施例中，R2为SO2N(CH3)2。在一些实施例中，R2为C1-C5直链或支链、经取代或未经取代的烷基。在一些实施例中，R2为甲基、2、3或4-CH2-C6H4-Cl、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基、苄基或C(CH3)(OH)Ph；各自表示根据本发明的单独实施例。在其它实施例中，R2为苄基。在其它实施例中，R2为CH2-3-甲氧基-苯基。在其它实施例中，R2为CH2-1-甲氧基-苯基。在其它实施例中，R2为CH2-4-氯-苯基。在其它实施例中，R2为CH2CH2-苯基。在一些实施例中，R2为C1-C5直链或支链卤代烷基。在其它实施例中，R2为CF2CH3。在其它实施例中，R2为CH2CF3。在其它实施例中，R2为CF2CH2CH3。在其它实施例中，R2为CF3。在其它实施例中，R2为CF2CH2CH3。在其它实施例中，R2为CH2CH2CF3。在其它实施例中，R2为CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R2为CF(CH3)-CH(CH3)2。在一些实施例中，R2为C1-C5直链、支链或环状烷氧基。在一些实施例中，R2为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或O-CH2-环丙基、O-环丁基、O-环戊基、O-环己基、O-1-氧杂环丁基、O-2-氧杂环丁基、1-丁氧基、2-丁氧基、O-叔丁基，各自表示根据本发明的单独实施例。在其它实施例中，R2为C1-C5直链、支链或环状烷氧基，其中烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)经氧原子(O)置换。在一些实施例中，R2为O-1-氧杂环丁基或O-2-氧杂环丁基，各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R2为C1-C5直链或支链硫烷氧基。在其它实施例中，R2为S-CH3。在一些实施例中，R2为C1-C5直链或支链卤烷氧基。在一些实施例中，R2为OCF3。在一些实施例中，R2为OCHF2。在一些实施例中，R2为C1-C5直链或支链烷氧基烷基。在一些实施例中，R2为经取代或未经取代的C3-C8环烷基。在一些实施例中，R2为环丙基。在一些实施例中，R2为环戊基。在一些实施例中，R2为经取代或未经取代的C3-C8杂环。在一些实施例中，R2为噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、1或2-氧杂环丁烷、吲哚、质子化或去质子化吡啶氧化物、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑，各自表示根据本发明的单独实施例。在其它实施例中，R2为2-甲基-4-吡啶。在其它实施例中，R2为2,6-二甲基-4-吡啶。在其它实施例中，R2为3,5-二甲基-4-吡啶。在其它实施例中，R2为2,5-二甲基-4-吡啶。在其它实施例中，R2为3-甲基-4-吡啶。在其它实施例中，R2为5-甲基-2-吡啶。在其它实施例中，R2为3-甲基-2-吡啶。在其它实施例中，R2为3-乙基-2-吡啶。在其它实施例中，R2为3-异丙基-2-吡啶。在其它实施例中，R2为3-丙基-2-吡啶。在其它实施例中，R2为3-苯基-2-吡啶。在其它实施例中，R2为4-甲基-2-吡啶。在其它实施例中，R2为6-甲基-2-吡啶。在其它实施例中，R2为5-甲基-2-吡啶。在其它实施例中，R2为嘧啶。在其它实施例中，R2为5-甲基-嘧啶。在其它实施例中，R2为吡嗪。在一些实施例中，R2为经甲基取代的噁唑。在一些实施例中，R2为经甲基取代的噁二唑。在一些实施例中，R2为经甲基取代的咪唑。在一些实施例中，R2为噻吩。在一些实施例中，R2为三唑。在其它实施例中，R2为四唑。在一些实施例中，R2为经取代的芳基。在一些实施例中，R2为苯基。在一些实施例中，取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合。在一些实施例中，R2为CH(CF3)(NH-R10)。在一些实施例中，R2为各自表示根据本发明的单独实施例的2、3或4溴苯基。在其它实施例中，取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合；各自是根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式I-V化合物的R1和R2均为H。在一些实施例中，R1和R2中的至少一个不是H。
在各个实施例中，式I-V的化合物被R3和R4取代。单个取代基可以存在于邻位、间位或对位。
在各个实施例中，式I-V的R3为H。在一些实施例中，R3为F。在一些实施例中，R3为Cl。在一些实施例中，R3为Br。在一些实施例中，R3为I。在一些实施例中，R3为OH。在一些实施例中，R3为SH。在一些实施例中，R3为R8-OH。在一些实施例中，R3为CH2-OH。在一些实施例中，R3为R8-SH。在一些实施例中，R3为-R8-O-R10。在一些实施例中，R3为CH2-O-CH3。在其它实施例中，R3为C1-C5直链或支链卤代烷基。在其它实施例中，R3为C2-C5直链或支链卤代烷基。在其它实施例中，R3为C3-C5直链或支链卤代烷基。在其它实施例中，R3为C2-C6直链或支链卤代烷基。在其它实施例中，R3为C2-C7直链或支链卤代烷基。在其它实施例中，R3为CF2CH3。在其它实施例中，R3为CH2CF3。在其它实施例中，R3为CF2CH2CH3。在其它实施例中，R3为CF3。在其它实施例中，R3为CF2CH2CH3。在其它实施例中，R3为CH2CH2CF3。在其它实施例中，R3为CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R3为CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R3为CD3。在其它实施例中，R3为OCD3。在一些实施例中，R3为CN。在一些实施例中，R3为NO2。在一些实施例中，R3为-CH2CN。在一些实施例中，R3为-R8CN。在一些实施例中，R3为-NH2。在一些实施例中，R3为NHR。在一些实施例中，R3为N(R)2。在一些实施例中，R3为R8-N(R10)(R11)。在一些实施例中，R3为CH2-NH2。在一些实施例中，R3为CH2-N(CH3)2。在其它实施例中，R3为R9-R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R3为C≡C-CH2-NH2。在其它实施例中，R3为B(OH)2。在一些实施例中，R3为-OC(O)CF3。在一些实施例中，R3为-OCH2Ph。在一些实施例中，R3为-NHCO-R10。在一些实施例中，R3为NHC(O)CH3)。在一些实施例中，R3为NHCO-N(R10)(R11)。在一些实施例中，R3为NHC(O)N(CH3)2。在其它实施例中，R3为R8-C(O)N(R10)(R11)。在其它实施例中，R3为CF2C(O)N[(CH3)(OCH3)]。在一些实施例中，R3为COOH。在一些实施例中，R3为-C(O)Ph。在一些实施例中，R3为C(O)O-R10。在一些实施例中，R3为C(O)O-CH3。在一些实施例中，R3为C(O)O-CH2CH3。在一些实施例中，R3为R8-C(O)-R10。在一些实施例中，R3为CH2C(O)CH3。在一些实施例中，R3为C(O)H。在一些实施例中，R3为C1-C5直链或支链C(O)-R10。在一些实施例中，R3为C(O)-CH3。在一些实施例中，R3为C(O)-CH2CH3。在一些实施例中，R3为C(O)-CH2CH2CH3。在一些实施例中，R3为C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基。在一些实施例中，R3为C(O)-CF3。在一些实施例中，R3为-C(O)NH2。在一些实施例中，R3为C(O)NHR。在一些实施例中，R3为C(O)N(R10)(R11)。在一些实施例中，R3为C(O)N(CH3)2。在一些实施例中，R3为SO2R。在一些实施例中，R3为SO2N(R10)(R11)。在一些实施例中，R3为SO2N(CH3)2。在一些实施例中，R3为C1-C5直链、支链或环状、经取代或未经取代的烷基。在一些实施例中，R3为甲基、C(OH)(CH3)(Ph)、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、2-丁基、戊基、叔戊基、1-乙基环丙基、苄基或C(CH3)(OH)Ph；各自表示本发明的单独实施例。在一些实施例中，R3为C1-C5直链、支链或环状卤代烷基。在其它实施例中，R3为CF3。在其它实施例中，R3为CF2CH3。在其它实施例中，R3为CF2CH2CH3。在其它实施例中，R3为CF2CHFCH3。在其它实施例中，R3为CHFCHFCH3。在其它实施例中，R3为CH2CH2CF3。在其它实施例中，R3为CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R3为CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R3为CF2-环丙基。在其它实施例中，R3为CF2-环戊基。在其它实施例中，R3为C1-C5直链、支链或环状卤代烯基。在其它实施例中，R3为CF＝CH-CH3 E、Z或其组合。在其它实施例中，R3为CF＝C-(CH3)2)。在一些实施例中，R3为C1-C5直链、支链或环状烷氧基。在一些实施例中，R3为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基；各自表示本发明的单独实施例。在一些实施例中，R3为C1-C5直链或支链硫烷氧基。在一些实施例中，R3为C1-C5直链或支链卤烷氧基。在一些实施例中，R3为C1-C5直链或支链烷氧基烷基。在一些实施例中，R3为经取代或未经取代的C3-C8环烷基。在一些实施例中，R3为环丙基。在一些实施例中，R3为环戊基。在一些实施例中，R3为经取代或未经取代的C3-C8杂环。在一些实施例中，R3为噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、吡咯、1-甲基-吡咯、咪唑、1-甲基-咪唑、三唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑；各自表示本发明的单独实施例。在一些实施例中，R3为经取代或未经取代的芳基。在一些实施例中，R3为苯基。在一些实施例中，取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合。在一些实施例中，R3为CH(CF3)(NH-R10)。
在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代、脂肪族或芳香族、碳环或杂环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成5元或6元碳环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成5元或6元杂环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成间二氧杂环戊烯环。[1,3]间二氧杂环戊烯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成二氢呋喃-2(3H)-酮环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成呋喃-2(3H)-酮环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成苯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成咪唑环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成吡啶环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成吡咯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成环己烯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成环戊烯环。在一些实施例中，R4和R3连接在一起以形成二氧杂环庚烯环。
在各个实施例中，式I-IV的R4为H。在一些实施例中，R4为F。在一些实施例中，R4为Cl。在一些实施例中，R4为Br。在一些实施例中，R4为I。在一些实施例中，R4为OH。在一些实施例中，R4为SH。在一些实施例中，R4为R8-OH。在一些实施例中，R4为CH2-OH。在一些实施例中，R4为R8-SH。在一些实施例中，R4为-R8-O-R10。在一些实施例中，R4为CH2-O-CH3。在其它实施例中，R4为CD3。在其它实施例中，R4为OCD3。在一些实施例中，R4为CN。在一些实施例中，R4为NO2。在一些实施例中，R4为-CH2CN。在一些实施例中，R4为-R8CN。在一些实施例中，R4为-NH2。在一些实施例中，R4为NHR。在一些实施例中，R4为N(R)2。在一些实施例中，R4为R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R4为CH2-NH2。在一些实施例中，R4为CH2-N(CH3)2。在其它实施例中，R4为R8-C(O)N(R10)(R11)。在其它实施例中，R4为CF2C(O)N[(CH3)(OCH3)]。在其它实施例中，R4为R9-R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R4为C≡C-CH2-NH2。在其它实施例中，R4为B(OH)2。在一些实施例中，R4为-OC(O)CF3。在一些实施例中，R4为-OCH2Ph。在一些实施例中，R4为-NHCO-R10。在一些实施例中，R4为NHC(O)CH3)。在一些实施例中，R4为NHCO-N(R10)(R11)。在一些实施例中，R4为NHC(O)N(CH3)2。在一些实施例中，R4为COOH。在一些实施例中，R4为-C(O)Ph。在一些实施例中，R4为C(O)O-R10。在一些实施例中，R4为C(O)O-CH3。在一些实施例中，R4为C(O)O-CH2CH3。在一些实施例中，R4为R8-C(O)-R10。在一些实施例中，R4为CH2C(O)CH3。在一些实施例中，R4为C(O)H。在一些实施例中，R4为C1-C5直链或支链C(O)-R10。在一些实施例中，R4为C(O)-CH3。在一些实施例中，R4为C(O)-CH2CH3。在一些实施例中，R4为C(O)-CH2CH2CH3。在一些实施例中，R4为C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基。在一些实施例中，R4为C(O)-CF3。在一些实施例中，R4为-C(O)NH2。在一些实施例中，R4为C(O)NHR。在一些实施例中，R4为C(O)N(R10)(R11)。在一些实施例中，R4为C(O)N(CH3)2。在一些实施例中，R4为SO2R。在一些实施例中，R4为SO2N(R10)(R11)。在一些实施例中，R4为SO2N(CH3)2。在一些实施例中，R4为C1-C5直链、支链或环状、经取代或未经取代的烷基。在一些实施例中，R4为甲基、C(OH)(CH3)(Ph)、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、2-丁基、戊基、叔戊基、1-乙基环丙基、苄基或C(CH3)(OH)Ph；各自表示本发明的单独实施例。在其它实施例中，R4为C1-C5直链、支链或环状卤代烷基。在其它实施例中，R4为C2-C5直链、支链或环状卤代烷基。在其它实施例中，R4为C2-C6直链或支链或环状卤代烷基。在其它实施例中，R4为C2-C7直链、支链或环状卤代烷基。在其它实施例中，R4为C3-C5直链、支链或环状卤代烷基。在其它实施例中，R4为CF2CH3。在其它实施例中，R4为CH2CF3。在其它实施例中，R4为CF2CH2CH3。在其它实施例中，R4为CF2CHFCH3。在其它实施例中，R4为CHFCHFCH3。在其它实施例中，R4为CF3。在其它实施例中，R4为CF2CH2CH3。在其它实施例中，R4为CH2CH2CF3。在其它实施例中，R4为CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R4为CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R4为CF2-环丙基。在其它实施例中，R4为CF2-环戊基。在其它实施例中，R4为C1-C5直链、支链或环状卤代烯基。在其它实施例中，R4为CF＝CH-CH3 E、Z或其组合。在其它实施例中，R4为CF＝C-(CH3)2)。在一些实施例中，R4为C1-C5直链、支链或环状烷氧基。在一些实施例中，R4为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、O-CH2-环丙基；各自表示本发明的单独实施例。在一些实施例中，R4为C1-C5直链或支链硫烷氧基。在一些实施例中，R4为C1-C5直链或支链卤烷氧基。在一些实施例中，R4为C1-C5直链或支链烷氧基烷基。在一些实施例中，R4为经取代或未经取代的C3-C8环烷基。在一些实施例中，R4为环丙基。在一些实施例中，R4为环戊基。在一些实施例中，R4为经取代或未经取代的C3-C8杂环。在一些实施例中，R4为噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、吡咯、1-甲基-吡咯、咪唑、1-甲基-咪唑、三唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑；各自表示本发明的单独实施例。在一些实施例中，R4为经取代或未经取代的芳基。在一些实施例中，R4为苯基。在一些实施例中，取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合。在一些实施例中，R4为CH(CF3)(NH-R10)。
在一些实施例中，式I-V化合物的R3和R4均为H。在一些实施例中，R3和R4中的至少一个不是H。在一些实施例中，如果R3为H，则R4不是H。在一些实施例中，如果R4为H，则R3不是H。
在各个实施例中，式I-IV化合物的R5为H。在一些实施例中，R5为C1-C5直链或支链、经取代或未经取代的烷基。在一些实施例中，R5为甲基、CH2SH、乙基、异丙基；各自表示本发明的单独实施例。在一些实施例中，R5为C1-C5直链或支链卤代烷基。在其它实施例中，R5为CF2CH3。在其它实施例中，R5为CH2CF3。在其它实施例中，R5为CF2CH2CH3。在其它实施例中，R5为CF3。在其它实施例中，R5为CF2CH2CH3。在其它实施例中，R5为CH2CH2CF3。在其它实施例中，R5为CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R5为CF(CH3)-CH(CH3)2。在一些实施例中，R5为R8-芳基。在一些实施例中，R5为CH2-Ph。在其它实施例中，R5为C(O)-R10。在其它实施例中，R5为C(O)-CH3。在一些实施例中，R5为经取代或未经取代的芳基。在一些实施例中，R5为苯基。在一些实施例中，R5为经取代或未经取代的杂芳基。在一些实施例中，R5为吡啶。在一些实施例中，R5为2-吡啶。在一些实施例中，R5为3-吡啶。在一些实施例中，R5为4-吡啶。在一些实施例中，取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合。
在各个实施例中，式I-II化合物的n为0。在一些实施例中，n为0或1。在一些实施例中，n在1与3之间。在一些实施例中，n在1与4之间。在一些实施例中，n在0与2之间。在一些实施例中，n在0与3之间。在一些实施例中，n在0与4之间。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。
在各个实施例中，式I-II化合物的m为0。在一些实施例中，m为0或1。在一些实施例中，m在1与3之间。在一些实施例中，m在1与4之间。在一些实施例中，m在0与2之间。在一些实施例中，m在0与3之间。在一些实施例中，m在0与4之间。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。
在各个实施例中，式I-II化合物的l为0。在一些实施例中，l为0或1。在一些实施例中，l在1与3之间。在一些实施例中，l在1与4之间。在一些实施例中，l在0与2之间。在一些实施例中，l在0与3之间。在一些实施例中，l在0与4之间。在一些实施例中，l为1。在一些实施例中，l为2。在一些实施例中，l为3。在一些实施例中，l为4。
在各个实施例中，式I-II化合物的k为0。在一些实施例中，k为0或1。在一些实施例中，k在1与3之间。在一些实施例中，k在1与4之间。在一些实施例中，k在0与2之间。在一些实施例中，k在0与3之间。在一些实施例中，k在0与4之间。在一些实施例中，k为1。在一些实施例中，k为2。在一些实施例中，k为3。在一些实施例中，k为4。
应当理解，对于杂环，n、m、l和/或k受限于可用于取代基的位置的数目，即，CH或NH基团的数目减去一。因此，如果A和/或B环为例如呋喃基、噻吩基或吡咯基，那么n、m、l和k在0与2之间；并且如果A和/或B环为例如噁唑基、咪唑基或噻唑基，那么n、m、l和k为0或1；并且如果A和/或B环为例如噁二唑基或噻二唑基，那么n、m、l和k为0。
在各个实施例中，式I-III化合物的R6为H。在一些实施例中，R6为C1-C5直链或支链烷基。在一些实施例中，R6为甲基。在一些实施例中，R6为乙基。在一些实施例中，R6为C(O)R，其中R为C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基、苯基、芳基或杂芳基。在一些实施例中，R6为S(O)2R，其中R为C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基、苯基、芳基或杂芳基。
在各个实施例中，式I-V化合物的R8为CH2。在一些实施例中，R8为CH2CH2。在一些实施例中，R8为CH2CH2CH2。在一些实施例中，R8为CH2CH2CH2CH2。在其它实施例中，R8为CF2。在其它实施例中，R8为CF2CF2。
在各个实施例中，p为1。在一些实施例中，p为2。在一些实施例中，p为3。在一些实施例中，p为4。在一些实施例中，p为5。在一些实施例中，p在1与3之间。在一些实施例中，p在1与5之间。在一些实施例中，p在1与10之间。
在一些实施例中，式I-V化合物的R9为C≡C。在一些实施例中，R9为C≡C-C≡C。在一些实施例中，R9为CH＝CH。在一些实施例中，R9为CH＝CH-CH＝CH。
在一些实施例中，式I-V化合物的q为2。在一些实施例中，q为4。在一些实施例中，q为6。在一些实施例中，q为8。在一些实施例中，q在2与6之间。
在各个实施例中，式I-V化合物的R10为H。在一些实施例中，R10为C1-C5直链或支链烷基。在一些实施例中，R10为甲基。在一些实施例中，R10为乙基。在一些实施例中，R10为丙基。在一些实施例中，R10为异丙基。在一些实施例中，R10为丁基。在一些实施例中，R10为异丁基。在一些实施例中，R10为叔丁基。在一些实施例中，R10为环丙基。在一些实施例中，R10为戊基。在一些实施例中，R10为异戊基。在一些实施例中，R10为新戊基。在一些实施例中，R10为苄基。在一些实施例中，R10为C(O)R。在一些实施例中，R10为S(O)2R。
在各个实施例中，式I-V化合物的R11为H。在一些实施例中，R11为C1-C5直链或支链烷基。在一些实施例中，R11为甲基。在一些实施例中，R11为乙基。在一些实施例中，R10为丙基。在一些实施例中，R11为异丙基。在一些实施例中，R11为丁基。在一些实施例中，R11为异丁基。在一些实施例中，R11为叔丁基。在一些实施例中，R11为环丙基。在一些实施例中，R11为戊基。在一些实施例中，R11为异戊基。在一些实施例中，R11为新戊基。在一些实施例中，R11为苄基。在一些实施例中，R11为C(O)R。在一些实施例中，R11为S(O)2R。
在各个实施例中，式I-V化合物的R为H。在其它实施例中，R为C1-C5直链或支链烷基。在其它实施例中，R为甲基。在其它实施例中，R为乙基。在其它实施例中，R为C1-C5直链或支链烷氧基。在其它实施例中，R为苯基。在其它实施例中，R为芳基。在其它实施例中，R为甲苯。在其它实施例中，R为杂芳基。在其它实施例中，两个偕位R取代基连接在一起以形成5元或6元杂环。
在各个实施例中，式I-III化合物的Q1为O。在其它实施例中，Q1为S。在其它实施例中，Q1为N-OH。在其它实施例中，Q1为CH2。在其它实施例中，Q1为C(R)2。在其它实施例中，Q1为N-OMe。
在各个实施例中，式I-III化合物的Q2为O。在其它实施例中，Q2为S。在其它实施例中，Q2为N-OH。在其它实施例中，Q2为CH2。在其它实施例中，Q2为C(R)2。在其它实施例中，Q2为N-OMe。
在各个实施例中，式II化合物的X1为C。在其它实施例中，X1为N。
在各个实施例中，式II化合物的X2为C。在其它实施例中，X2为N。
在各个实施例中，式II-V化合物的X3为C。在其它实施例中，X3为N。
在各个实施例中，式II-IV化合物的X4为C。在其它实施例中，X4为N。
在各个实施例中，式II化合物的X5为C。在其它实施例中，X5为N。
在各个实施例中，式II-III化合物的X6为C。在其它实施例中，X6为N。
在各个实施例中，式II-V化合物的X7为C。在其它实施例中，X7为N。
在各个实施例中，式II-IV化合物的X8为C。在其它实施例中，X8为N。
在各个实施例中，式II化合物的X9为C。在其它实施例中，X9为N。
在各个实施例中，式II化合物的X10为C。在其它实施例中，X10为N。
如本文所使用的，“单个或稠合芳香族或杂芳香族环系统”可以为任何这种环，包含但不限于苯基、萘基、吡啶基(2-、3-和4-吡啶基)、喹啉基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、1-甲基咪唑、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、2,3-二氢茚基、茚基、四氢萘基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯环、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、四氢萘基、吲哚基、1H-吲哚、异吲哚基、蒽基、苯并咪唑基、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基、吲唑基、2H-吲唑、三唑基、4,5,6,7-四氢-2H-吲唑、3H-吲哚-3-酮、嘌呤、苯并噁唑、1,3-苯并噁唑基，苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1,3-苯并噻唑、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑、喹唑啉基、喹喔啉基、1,2,3,4-四氢喹喔啉、1-(吡啶-1(2H)-基)乙酮、噌啉基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、苯并呋喃基、1-苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并噻吩基、苯并噁二唑、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c]噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、噻二唑基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶、噁二唑基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、4H,5H,6H-环戊[d][1,3]噻唑、5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶、7-氧代-6H,7H-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶、2H,3H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮、4-氧代-4H-噻吩并[3,2-d][1,3]噻嗪、咪唑并[1,2-a]吡啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、吡啶并[2,3-b]吡嗪、吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯、喹喔啉-2(1H)-酮、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑等。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“烷基”可以是含有至多约30个碳的任何直链或支链烷基。在各个实施例中，烷基包含C1-C5碳。在一些实施例中，烷基包含C1-C6碳。在一些实施例中，烷基包含C1-C8碳。在一些实施例中，烷基包含C1-C10碳。在一些实施例中，烷基是C1-C12碳。在一些实施例中，烷基是C1-C20碳。在一些实施例中，分支链烷基是由具有1到5个碳的烷基侧链取代的烷基。在各个实施例中，烷基可以是未取代的。在一些实施例中，烷基可被卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺、二烷基酰胺、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基、硫代烷基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、-CH2CN、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其任何组合取代。
烷基可以是唯一的取代基或其可以是较大取代基的组分，如在烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、芳基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰胺基、烷基脲等中。优选的烷基是甲基、乙基和丙基，且因此卤甲基、二卤甲基、三卤甲基、卤乙基、二卤乙基、三卤乙基、卤丙基、二卤丙基、三卤丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、芳基甲基、芳基乙基、芳基丙基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、卤甲基酰胺基、卤乙基酰胺基、卤丙基酰胺基、甲基脲、乙基脲、丙基脲、2-CH2-C6H4-Cl、3-CH2-C6H4-Cl或4-CH2-C6H4-Cl、C(OH)(CH3)(Ph)等。
如本文所使用的，术语“烯基”可以是任何含有至多约30个碳的直链或支链烯基，如上文对术语“烷基”和至少一个碳-碳双键所定义。因此，如本文所定义的术语烯基还包含链二烯、链三烯、链四烯等。在一些实施例中，烯基含有一个碳-碳双键。在一些实施例中，烯基含有两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个碳-碳双键；各自表示根据本发明的单独实施例。烯基的非限制性实例包含：乙烯基、丙烯基、丁烯基(即，1-丁烯基，反式-2-丁烯基，顺式-2-丁烯基和异丁烯基)、戊烯(即，1-戊烯基、顺式-2-戊烯基和反式-2-戊烯基)、己烯(例如，1-己烯基、(E)-2-己烯基、(Z)-2-己烯基、(E)-3-己烯基、(Z)-3-己烯基、2-甲基-1-戊烯等)，它们都可以如上文对术语“烷基”所定义的那样被取代。
如本文所使用的，术语“炔基”可以是任何含有至多约30个碳的直链或支链炔基，如上文对术语“烷基”和至少一个碳-碳三键所定义。因此，如本文所定义的术语炔基还包含烷二炔、烷三炔、烷四炔等。在一些实施例中，炔基含有一个碳-碳三键。在一些实施例中，炔基含有两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个碳-碳三键；各自表示根据本发明的单独实施例。炔基的非限制性实例包含：乙炔基、丙炔基、丁炔基(即，1-丁炔基、2-丁炔基和异丁炔基)、戊炔(即，1-戊炔基、2-戊烯基)、己炔(例如，1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等)，它们都可以如上文对术语“烷基”所定义的那样被取代。
如本文所使用的，术语“芳基”是指与另一个基团直接键合任何芳香族环并且可以是经取代或未经取代的。芳基可以是唯一的取代基，或者芳基可以是更大的取代基的组分，如在芳基烷基、芳基氨基、芳基酰胺基等中。示例性芳基包含但不限于苯基、甲苯基、二甲苯基、呋喃基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、吡咯基、吲哚基、苯基甲基、苯基乙基、苯基氨基、苯酰胺基、3-甲基-4H-1,2,4-三唑基、5-甲基-1,2,4-噁二唑基等。取代包含但不限于：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链卤代烷基、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2、-CH2CN、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、羟基、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其任何组合。
如本文中所用，术语“烷氧基”是指如上文所定义的被烷基取代的醚基。烷氧基是指直链和分支链烷氧基。烷氧基的非限制性实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基。
如本文所用，术语“氨基烷基”是指经如上文所定义的烷基取代的胺基。氨基烷基是指单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺。氨基烷基的非限制性实例为-N(Me)2、-NHMe、-NH3。
在一些实施例中，“卤代烷基”是指如上文所定义的烷基，其被一种或多种卤素原子，例如被F、Cl、Br或I取代。术语“卤代烷基”包含(但不限于)氟烷基，即带有至少一个氟原子的烷基。卤代烷基的非限制性实例为CF3、CF2CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2和CF(CH3)-CH(CH3)2。
在一些实施例中，“卤代烯基”是指如上文所定义的烯基，其被一种或多种卤素原子，例如被F、Cl、Br或I取代。术语“卤代烯基”包含但不限于氟烯基，即带有至少一个氟原子的烯基，以及它们相应的异构体(如适用)(即E、Z和/或顺式和反式)。卤代烯基的非限制性实例为CFCF2、CF＝CH-CH3、CFCH2、CHCF2、CFCHCH3、CHCHCF3和CF＝C-(CH3)2(在适用的情况下E和Z异构体)。
在一些实施例中，“卤代苯基”是指被一个或多个卤素原子例如被F、Cl、Br或I取代的苯基取代基。在一个实施例中，卤代苯基是4-氯苯基。
在一些实施例中，“烷氧基烷基”是指如上文所定义的烷基，其被如上文所定义的烷氧基，例如被甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等取代的。烷氧基烷基的非限制性实例是-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH(CH3)2、-CH2-O-C(CH3)3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH(CH3)2、-CH2-CH2-O-C(CH3)3。
在各个实施例中，“环烷基”或“碳环”是指包括碳原子作为环原子的环结构，其可以是饱和或不饱和的、取代或未取代的、单个或稠合的。在一些实施例中，环烷基为3到10元环。在一些实施例中，环烷基为3到12元环。在一些实施例中，环烷基为6元环。在一些实施例中，环烷基为5到7元环。在一些实施例中，环烷基为3到8元环。在一些实施例中，环烷基可以不被取代或被卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺、二烷基酰胺、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基、硫代烷基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、-CH2CN、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其任何组合取代。在一些实施例中，环烷基环可稠合到另一饱和或不饱和环烷基或杂环3到8元环。在一些实施例中，环烷基环是饱和环。在一些实施例中，环烷基环是不饱和环。环烷基的非限制性实例包括环己基、环己烯基、环丙基、环丙烯基、环戊基、环戊烯基、环丁基、环丁烯基、环辛基、环己烯基(COD)、环己烯(COE)等。
在各个实施例中，“杂环”或“杂环状”基团是指除碳原子外还包括硫、氧、氮或其任何组合作为环的一部分的环结构。在各个实施例中，“杂芳环”是指除碳原子之外还包括硫、氧、氮或其任何组合作为环的一部分的芳环结构。在一些实施例中，杂环或杂芳环是3到10元环。在一些实施例中，杂环或杂芳环是3到12元环。在一些实施例中，杂环或杂芳环为6元环。在一些实施例中，杂环或杂芳环是5到7元环。在一些实施例中，杂环或杂芳环是3到8元环。在一些实施例中，杂环基或杂芳香族环可以不被取代或被卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺、二烷基酰胺、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基、硫代烷基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、-CH2CN、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其任何组合取代。在一些实施例中，杂环或杂芳环可以与另一饱和或不饱和环烷基或杂环3到8元环稠合。在一些实施例中，杂环环是饱和环。在一些实施例中，杂环环是不饱和环。杂环或杂芳香族环系统的非限制性实例包括吡啶、哌啶、吗啉、哌嗪、噻吩、吡咯、苯并二噁唑、苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、吲哚、噁唑、异噁唑、咪唑和1-甲基咪唑、呋喃、三唑、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、萘、四氢噻吩1,1-二氧化物、噻唑、苯并咪唑、哌啶、1-甲基哌啶、异喹啉、1,3-二氢异苯并呋喃、苯并呋喃、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑或吲哚。
在各个实施例中，本发明提供了本发明的化合物或其异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(氘化类似物)、PROTAC、多晶型物或晶体或其组合。在各个实施例中，本发明提供本发明的化合物的异构体。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的代谢物。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的医药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的医药产品。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的互变异构体。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的水合物。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的N-氧化物。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的反向酰胺类似物。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的前药。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的同位素变体(包含但不限于氘化类似物)。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的PROTAC(蛋白水解靶向性嵌合体)。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的多晶型物。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的晶体。在一些实施例中，本发明提供包括如本文所描述的本发明化合物的组合物或者在一些实施例中，异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(氘化类似物)、PROTAC、多晶型物或本发明的化合物的晶体的组合。在另一个实施例中，本发明的化合物378-382是PROTAC化合物的非限制性实例。在另一个实施例中，本发明的化合物378-382被设计为异二聚体降解化合物。
在各个实施例中，术语“异构体”包含但不限于光学异构体和类似物、结构异构体和类似物、构象异构体和类似物、几何或构型异构体等。在一些实施例中，异构体是光学异构体。
在各个实施例中，本发明涵盖本发明化合物的各种光学异构体的用途。所属领域的技术人员应了解，本发明的化合物可含有至少一个手性中心。因此，用于本发明的方法中的化合物可以光学活性或外消旋形式存在且以所述形式分离。因此，根据本发明的化合物可以光学活性异构体形式(对映异构体或非对映异构体，包含但不限于：(R)、(S)、(R)(R)、(R)(S)、(S)(S)、(S)(R)、(R)(R)(R)、(R)(R)(S)、(R)(S)(R)、(S)(R)(R)、(R)(S)(S)、(S)(R)(S)、(S)(S)(R)或(S)(S)(S)异构体)；以外消旋混合物形式或以对映异构性增浓混合物形式存在。一些化合物还可以展现多晶型现象。应了解，本发明涵盖任何外消旋、光学活性、多晶型或立体异构形式或其混合物，所述形式具有适用于治疗本文描述的不同病状的性质。
所属领域中众所周知的是如何制备光学活性形式(例如通过利用再结晶技术解析外消旋形式、通过由光学活性起始材料合成、通过手性合成或通过使用手性固定相进行色谱分离)。
本发明的化合物还可以外消旋混合物形式存在，其含有基本上等量的立体异构体。在一些实施例中，本发明化合物可以使用已知程序制备或以其它方式分离，以获得基本上不含其相应立体异构体(即，基本上纯)的立体异构体。所谓基本上纯的，是指立体异构体的纯度为至少约95％、更优选为至少约98％、最优选为至少约99％。
本发明的化合物还可以呈水合物形式，这意味着所述化合物进一步包含由非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的水。
如本文所使用的，当一些化学官能团(例如，烷基或芳基)被称为“取代”时，本文定义一个或多个取代是可能的。
本发明的化合物可以一种或多种可能的互变异构体形式存在，且视具体病状而定，有可能将一些或所有互变异构体分离成个别和不同实体。应理解，本文涵盖所有可能的互变异构体，包含所有额外的烯醇和酮互变异构体和/或异构体。举例来说，包含以下互变异构体(但不限于这些互变异构体)：
咪唑环的互变异构化
Figure BDA0003424506120001521
吡唑啉酮环的互变异构化：
Figure BDA0003424506120001531
本发明包含本发明的化合物的“医药学上可接受的盐”，所述盐可以通过本发明的化合物与酸或碱的反应产生。某些化合物，特别是具有酸或碱性基团的那些化合物，也可以是盐的形式，优选为医药学上可接受的盐。术语“医药学上可接受的盐”是指保留游离碱或游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其它方面都不是非所需的。盐由无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸以及类似物)和有机酸(如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、氧酸、顺丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸以及类似物)形成。所属领域的技术人员已知其它盐并且可易于适于根据本发明使用。
本发明化合物的化合物的胺的合适的药学上可接受的盐可以由无机酸或有机酸制备。在各个实施例中，胺的无机盐的实例为硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、氯化物、半硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟乙基磺酸盐(羟基乙烷磺酸盐)、碘酸盐、碘化物、异硫磺酸盐、硝酸盐、高硫酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、磺酸(烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、卤素取代的烷基磺酸盐、卤素取代的芳基磺酸盐)、磺酸盐和硫氰酸盐。
在各个实施例中，胺的有机盐的实例可选自脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，其实例为乙酸、精氨酸、天冬氨酸、抗坏血酸盐、己二酸盐、邻氨基苯甲酸盐、藻酸盐、烷烃羧酸盐、取代的烷烃羧酸盐、海藻酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、环戊烷丙酸盐、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐(clavulanates)、肉桂酸盐、二羧酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、二盐酸盐、癸酸盐、庚酸盐、乙烷磺酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐、甲酸盐、氟化物、半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖二酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡庚糖酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟基马来酸盐、羟基羧酸、己基间苯二酚盐、羟基苯甲酸盐、羟萘甲酸盐、氢氟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、亚甲基双(β-氧基萘甲酸盐)、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基磺酸盐、马来酸单钾、粘酸盐、一元羧酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、萘磺酸盐、N-甲基葡萄糖胺、草酸盐、辛酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、苯乙酸盐、苦味酸盐、苯基苯甲酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、果胶酸盐、苯丙酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸、水杨酸盐、琥珀酸盐、硬脂酸盐、磺胺酸盐、碱式乙酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐、对苯二甲酸盐、单宁酸盐、茶氯酸盐、三卤乙酸盐、三乙基碘、三羧酸盐、十一碳酸盐和戊酸盐。
在各个实施例中，羧酸或羟基的无机盐的实例可选自铵、碱金属(包含锂、钠、钾、铯)；碱土金属(包含钙、镁、铝)；锌、钡、胆碱、四级铵。
在一些实施例中，羧酸或羟基的有机盐的实例可选自精氨酸、有机胺(包含脂族有机胺、脂环有机胺、芳族有机胺)、苄星(benzathine)、叔丁胺、苯乙苄胺(N-苄基苯乙基胺)、二环己胺、二甲胺、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、海卓胺、咪唑、赖氨酸、甲胺、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、N,N'-二苄基乙二胺、烟酰胺、有机胺、鸟氨酸、吡啶、甲基吡啶、哌嗪、普鲁卡因(procaine)、三(羟基甲基)甲胺、三乙胺、三乙醇胺、三甲胺、缓血酸胺和尿素。
在各个实施例中，盐可通过常规方式形成，例如通过使游离碱或游离酸形式的产物与一个或多个适当酸或碱的等效物在盐不可溶的溶剂或介质中或在溶剂(如水)中反应，所述溶剂在真空中或通过冷冻干燥或通过将现有盐的离子交换用于另一离子或适合离子交换树脂而去除。
药物组合物
本发明的另一方面涉及一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载体和根据本发明的各方面的化合物。医药组合物可含有一种或多种本发明的上述化合物。通常，本发明的医药组合物将包含本发明的化合物或其医药学上可接受的盐以及医药学上可接受的载体。术语“医药学上可接受的载体”是指任何合适的佐剂、载体、赋形剂或稳定剂，且可以呈固体或液体形式，如锭剂、胶囊、粉末、溶液、悬浮液或乳液。
通常，组合物将含有约0.01％到99％，优选地约20％到75％的活性化合物以及佐剂、载体和/或赋形剂。尽管个体需要可能不同，但有效量的每一组分的最佳范围的测定在所属领域技术范围内。典型剂量包括约0.01到约100毫克/千克体重。优选的剂量包括约0.1到约100毫克/千克体重。最优选的剂量包括约1到约100毫克/千克体重。所属领域的一般技术人员还可容易地确定用于给药本发明化合物的治疗方案。换句话说，可以通过常规优化，优选地同时最小化任何副作用来确定给药的频率和剂量大小。
固体单位剂型可以是常规类型。固体形式可以是胶囊等，如含有本发明的化合物和载体，例如润滑剂和惰性填充剂，如乳糖、蔗糖或玉米淀粉的普通明胶类型。在一些实施例中，这些化合物与常规锭剂碱，如乳糖、蔗糖或玉米淀粉；以及粘合剂，如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉或海藻酸；和润滑剂，如硬脂酸或硬脂酸镁组合列表。
片剂、胶囊剂等还可以含有粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，诸如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂，例如硬脂酸镁；以及甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精。当单位剂型为胶囊时，除以上类型的材料之外，其还可含有液体载体，如脂肪油。
各种其它材料可以包衣形式存在或用来调节剂量单元的物理形式。举例来说，锭剂可以经虫胶、糖或两者包覆。除活性成分以外，糖浆还可含有蔗糖作为甜味剂，甲基和丙基对羟基苯甲酸酯作为防腐剂、染料和调味剂(如樱桃或橙子调味剂)。
对于口服治疗性给药，这些活性化合物可以与赋形剂结合并且以锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆以及类似物形式使用。此类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，这些组合物中的化合物的百分比可以变化，并且可以适宜地在单元重量的约2％与约60％之间。这类治疗上有用的组合物中的活性化合物的量使得将获得合适剂量。制备根据本发明的优选组合物，使得口服剂量单位含有约1mg与800mg之间的活性化合物。
本发明的活性化合物可以例如用惰性稀释剂或用可吸收的可食用载体口服给药，或其可以包封在硬或软壳胶囊中，或其可以压制成锭剂，或其可以直接并入饮食的食物中。
适于注射用途的医药形式包含无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，所述形式应为无菌的，并且应为流体，以达到能够易于注射的程度。其应在制造和存储的条件下稳定并且应被保存以免遭微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油。
本发明的化合物或医药组合物还可以将这些材料于生理学上可接受的稀释剂与医药佐剂、载体或赋形剂中的溶液或悬浮液以可注射剂量给药。在添加或不添加表面活性剂和其它医药学上和生理学上可接受的组分的情况下，这类佐剂、载体和/或赋形剂包含(但不限于)无菌液体，如水和油。示意性油为石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油或矿物油。一般来说，水、生理盐水、右旋糖和相关糖水溶液以及如丙二醇或聚乙二醇的二元醇是优选的液体载体，尤其对于可注射溶液来说。
这些活性化合物还可以肠胃外给药。可以在适当地与表面活性剂(如羟丙基纤维素)混合的水中制备这些活性化合物的溶液或悬浮液。分散液也可以在含甘油、液体聚乙二醇和其混合物的油中制备。示意性油为石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油或矿物油。一般来说，水、生理盐水、右旋糖和相关糖水溶液以及如丙二醇或聚乙二醇的二元醇是优选的液体载体，尤其对于可注射溶液来说。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
为了用作气雾剂，可以将溶液或悬浮液中的本发明的化合物与合适的推进剂(例如，烃类推进剂，如丙烷、丁烷或异丁烷)与常规助佐剂一起包装在加压气雾剂容器中。本发明的材料还可以以非加压形式例如在喷雾器或雾化器中给予。
在各个实施例中，本发明化合物与抗癌剂组合给予。在各个实施例中，抗癌剂为单克隆抗体。在一些实施例中，单克隆抗体用于诊断、监测或治疗癌症。在各个实施例中，单克隆抗体对癌细胞上的特定抗原起反应。在各个实施例中，单克隆抗体充当癌细胞受体拮抗剂。在各个实施例中，单克隆抗体增强患者的免疫反应。在各个实施例中，单克隆抗体针对细胞生长因子起作用，因此阻碍癌细胞生长。在各个实施例中，抗癌单克隆抗体结合或连接到抗癌药物、放射性同位素、其它生物反应调节剂、其它毒素或其组合。在各个实施例中，抗癌单克隆抗体结合或连接到如上文所描述的本发明化合物。
在各个实施例中，本发明化合物与治疗阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)的药剂组合给予。
在各个实施例中，本发明化合物与抗病毒剂组合给予。
在各个实施例中，本发明化合物与以下中的至少一种组合给予：化学疗法、分子靶向疗法、DNA损伤剂、去氧诱导剂或免疫疗法，每个可能性表示本发明的单独实施例。
本发明的又另一方面涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包含选择需要治疗癌症的受试者并且在有效治疗癌症的条件下，向所述受试者施用包括根据本发明第一方面所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
当给药本发明的化合物时，其可全身性给药，或可替代地，其可直接给药到癌细胞或癌前细胞存在的特定位点。因此，可以以任何有效地将化合物或医药组合物传递到癌细胞或癌前细胞的方式实现给药。示范性给药模式包含(但不限于)口服、局部、经皮、肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、通过鼻内滴入法、通过腔内或膀胱内滴入法、眼内、动脉内、病灶内或通过施用于黏膜，如鼻、喉和支气管的黏膜来给药化合物或组合物。
生物活性
在各个实施例中，本发明提供用于本发明的方法中的任一种的化合物和组合物，包含本文所述的任何实施例。在各个实施例中，本发明化合物或包括其的组合物的用途将在抑制、遏制、增强或刺激受试者的所需反应中具有效用，如所属领域的技术人员将理解。在一些实施例中，组合物可以进一步包括另外的活性成分，其活性适用于给予本发明化合物的特定应用。
乙酸盐是低氧时乙酰辅酶A的重要来源。乙酸盐代谢的抑制可能会损害肿瘤生长。核细胞溶质乙酰辅酶A合成酶，ACSS2通过捕获乙酸盐作为碳源而为肿瘤提供乙酰辅酶A的关键来源。尽管没有显示出生长或发育的总体缺陷，但缺乏ACSS2的成年小鼠在两种不同的肝细胞癌模型中均显示出肿瘤负荷的显著降低。ACSS2在大量人类肿瘤中表达，并且其活性是使得细胞乙酸盐摄入脂类和组蛋白的主要原因。此外，在未偏置的功能基因组筛选中将ACSS2鉴定为在低氧和低血清条件下培养的乳癌和前列腺癌细胞生长和存活的关键酶。实际上，经常发现ACSS2在乳癌、三阴性乳癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和肺癌的浸润性导管癌中表达较高，并且与具有低ACSS2表达的肿瘤相比，常常直接与更高级别肿瘤和更低的存活率相关。这些观察结果可能使ACSS2成为广泛多种肿瘤的可靶向代谢脆弱性。
因此，在各个实施例中，本发明涉及一种治疗癌症、遏制癌症、降低癌症的严重程度、降低罹患癌症的风险或抑制癌症的方法，所述方法包括在有效治疗癌症、遏制癌症、降低癌症的严重程度、降低罹患癌症的风险或抑制癌症的条件下向患有所述癌症的受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，癌症为早期癌症。在一些实施例中，癌症是晚期癌症。在一些实施例中，癌症是浸润性癌症。在一些实施例中，癌症是转移癌。在一些实施例中，癌症是耐药性癌症。在一些实施例中，癌症选自在下文呈现的列表：
Figure BDA0003424506120001571
Figure BDA0003424506120001581
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在一些实施例中，癌症选自由以下构成的列表：肝细胞癌、黑色素瘤(例如，BRAF突变型黑色素瘤)、胶质母细胞瘤、乳癌、前列腺癌、肝癌、脑癌、路易斯肺癌(LLC)、结肠癌、胰腺癌、肾细胞癌和乳腺癌。在一些实施例中，癌症选自由以下构成的列表：黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌、霍奇金氏淋巴瘤、梅克尔细胞皮肤癌(梅克尔细胞癌)、食道癌、胃食管交界处癌、肝癌(肝细胞癌)、肺癌(小细胞)(SCLC)、胃癌、上尿路癌(尿路上皮癌)、多形性胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤；肛门癌(鳞状细胞)、宫颈癌、子宫内膜癌、鼻咽癌、卵巢癌、转移性胰腺癌、实体瘤癌、肾上腺皮质癌、HTLV-1相关的成人T细胞白血病淋巴瘤、子宫平滑肌肉瘤、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、葡萄膜黑色素瘤、脑膜瘤、胸膜间皮瘤、脊髓发育不良、软组织肉瘤、乳癌；结肠癌；皮肤T细胞淋巴瘤、和外周T细胞淋巴瘤。在一些实施例中，癌症选自由以下构成的列表：胶质母细胞瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、神经胶质瘤、消化系统癌、中枢神经系统癌、肝细胞癌、血液癌、结肠癌或其任何组合。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
已经显示葡萄糖非依赖性乙酸盐代谢促进黑色素瘤细胞存活和肿瘤生长。葡萄糖缺乏的黑色素瘤细胞高度依赖乙酸盐来维持ATP水平、细胞活力和增殖。相反，ACSS1或ACSS2的消耗减少了小鼠黑色素瘤的生长。总体而言，数据表明乙酸盐代谢为黑色素瘤的一种原因。
因此，在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患黑色素瘤的风险或抑制黑色素瘤的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患黑色素瘤的风险或抑制所述黑色素瘤的条件下向罹患黑色素瘤的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，黑色素瘤为早期黑色素瘤。在一些实施例中，黑色素瘤为晚期黑色素瘤。在一些实施例中，黑色素瘤为浸润性黑色素瘤。在一些实施例中，黑色素瘤为转移性黑色素瘤。在一些实施例中，黑色素瘤为耐药性黑色素瘤。在一些实施例中，黑色素瘤为BRAF突变型黑色素瘤。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
催化乙酸盐转化为乙酰辅酶A的乙酰辅酶A合成酶现在已涉及肝细胞癌、胶质母细胞瘤、乳癌和前列腺癌的生长。
肝细胞癌(HCC)为致命形式的肝癌，并且其当前为全世界的癌症相关死亡的第二主要原因(欧洲肝脏研究协会；欧洲癌症研究与治疗组织,2012)。尽管有许多可用的治疗策略，但HCC患者的存活率很低。考虑到其患病率的上升，对HCC迫切需要更具针对性和有效的治疗策略。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患肝细胞癌(HCC)的风险或抑制肝细胞癌(HCC)的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患肝细胞癌(HCC)的风险或抑制肝细胞癌(HCC)的条件下向罹患肝细胞癌(HCC)的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，肝细胞癌(HCC)为早期肝细胞癌(HCC)。在一些实施例中，肝细胞癌(HCC)为晚期肝细胞癌(HCC)。在一些实施例中，肝细胞癌(HCC)为浸润性肝细胞癌(HCC)。在一些实施例中，肝细胞癌(HCC)为转移性肝细胞癌(HCC)。在一些实施例中，肝细胞癌(HCC)为耐药性肝细胞癌(HCC)。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
ACSS2介导的乙酸盐代谢有助于胶质母细胞瘤和乳癌的脂质合成和侵袭性生长。
核ACSS2通过乙酰化显示活化HIF-2α并且因此加速HIF2α驱动的癌症的生长和转移，例如某些肾细胞癌和胶质母细胞瘤(Chen，R.等人癌细胞中Acss2和HIF-2对应激信号传导和表观遗传事件的协同调节，《科学公共图书馆综合卷(Plos One)》，12(12)1-31，2017)。
因此，并且在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患胶质母细胞瘤的风险或抑制胶质母细胞瘤的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患胶质母细胞瘤的风险或抑制所述胶质母细胞瘤的条件下向罹患胶质母细胞瘤的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，胶质母细胞瘤为早期胶质母细胞瘤。在一些实施例中，胶质母细胞瘤为晚期胶质母细胞瘤。在一些实施例中，胶质母细胞瘤为浸润性胶质母细胞瘤。在一些实施例中，胶质母细胞瘤为转移性胶质母细胞瘤。在一些实施例中，胶质母细胞瘤为耐药性胶质母细胞瘤。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
因此，并且在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患肾细胞癌的风险或抑制肾细胞癌的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患肾细胞癌的风险或抑制肾细胞癌的条件下向罹患肾细胞癌的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，肾细胞癌为早期肾细胞癌。在一些实施例中，肾细胞癌为晚期肾细胞癌。在一些实施例中，肾细胞癌为浸润性肾细胞癌。在一些实施例中，肾细胞癌为转移性肾细胞癌。在一些实施例中，肾细胞癌为耐药性肾细胞癌。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患乳癌的风险或抑制乳癌的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患乳癌的风险或抑制所述乳癌的条件下向罹患乳癌的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，乳癌为早期乳癌。在一些实施例中，乳癌为晚期乳癌。在一些实施例中，乳癌为浸润性乳癌。在一些实施例中，乳癌为转移性乳癌。在一些实施例中，乳癌为耐药性乳癌。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患前列腺癌的风险或抑制前列腺癌的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患前列腺癌的风险或抑制所述前列腺癌的条件下向罹患前列腺癌的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，前列腺癌为早期前列腺癌。在一些实施例中，前列腺癌为晚期前列腺癌。在一些实施例中，前列腺癌为浸润性前列腺癌。在一些实施例中，前列腺癌为转移性前列腺癌。在一些实施例中，前列腺癌为耐药性前列腺癌。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患肝癌的风险或抑制肝癌的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患肝癌的风险或抑制所述肝癌的条件下向罹患肝癌的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，肝癌为早期肝癌。在一些实施例中，肝癌为晚期肝癌。在一些实施例中，肝癌为浸润性肝癌。在一些实施例中，肝癌为转移性肝癌。在一些实施例中，肝癌为耐药性肝癌。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
核ACSS2也显示出通过影响组蛋白H3乙酰化而促进溶酶体生物发生、自噬并促进脑肿瘤发生(Li,X等人：核易位的ACSS2促进了溶酶体生物发生和自噬的基因转录,《分子细胞(Molecular Cell)》66,1-14,2017)。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患脑癌的风险或抑制脑癌的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患脑癌的风险或抑制所述脑癌的条件下向罹患脑癌的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，脑癌为早期脑癌。在一些实施例中，脑癌为晚期脑癌。在一些实施例中，脑癌为浸润性脑癌。在一些实施例中，脑癌为转移性脑癌。在一些实施例中，脑癌为耐药性脑癌。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患胰腺癌的风险或抑制胰腺癌的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患胰腺癌的风险或抑制所述胰腺癌的条件下向罹患胰腺癌的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，胰腺癌为早期胰腺癌。在一些实施例中，胰腺癌为晚期胰腺癌。在一些实施例中，胰腺癌为浸润性胰腺癌。在一些实施例中，胰腺癌为转移性胰腺癌。在一些实施例中，胰腺癌为耐药性胰腺癌。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患路易斯肺癌(LLC)的风险或抑制路易斯肺癌(LLC)的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患路易斯肺癌(LLC)的风险或抑制路易斯肺癌(LLC)的条件下向罹患路易斯肺癌(LLC)的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，路易斯肺癌(LLC)为早期路易斯肺癌(LLC)。在一些实施例中，路易斯肺癌(LLC)为晚期路易斯肺癌(LLC)。在一些实施例中，路易斯肺癌(LLC)为浸润性路易斯肺癌(LLC)。在一些实施例中，路易斯肺癌(LLC)为转移性路易斯肺癌(LLC)。在一些实施例中，路易斯肺癌(LLC)为耐药性路易斯肺癌(LLC)。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患结肠癌的风险或抑制结肠癌的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患结肠癌的风险或抑制结肠癌的条件下向罹患结肠癌的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，结肠癌为早期结肠癌。在一些实施例中，结肠癌为晚期结肠癌。在一些实施例中，结肠癌为浸润性结肠癌。在一些实施例中，结肠癌为转移性结肠癌。在一些实施例中，结肠癌为耐药性结肠癌。在一些实施例中，化合物为“程序性细胞死亡受体1”(PD-1)调制器。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患乳腺癌的风险或抑制乳腺癌的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患乳腺癌的风险或抑制乳腺癌的条件下向罹患乳腺癌的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，乳腺癌为早期乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为晚期乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为浸润性乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为转移性乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为耐药性乳腺癌。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中遏制、减少或抑制肿瘤生长的方法，其包括在于患有增生性病症(例如癌症)的受试者中有效遏制、减少或抑制所述肿瘤生长的条件下向所述受试者给予根据本发明的化合物。在一些实施例中，肿瘤生长通过增加癌细胞的乙酸盐吸收来增强。在一些实施例中，乙酸盐代谢的增加由ACSS2介导。在一些实施例中，癌细胞处于低氧应激下。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，由于遏制由ACSS2介导的乙酸盐代谢为乙酰辅酶A的代谢诱导的脂质合成(例如脂肪酸)，而遏制了肿瘤生长。在一些实施例中，由于遏制由ACSS2介导的乙酸盐代谢为乙酰辅酶A的代谢诱导的组蛋白乙酰化和功能的调节，而遏制了肿瘤生长。在一些实施例中，在低氧(低氧应激)下遏制合成。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种遏制、减少或抑制细胞中脂质合成和/或调节组蛋白乙酰化和功能的方法，其包括在有效遏制、减少或抑制脂质合成和/或调节所述细胞中的组蛋白乙酰化和功能的条件下使本发明化合物与细胞接触。在各个实施例中，所述方法在活体外进行。在各个实施例中，所述方法在活体内进行。在各个实施例中，脂质合成由ACSS2介导的乙酸盐代谢为乙酰辅酶A的代谢诱导。在各个实施例中，通过ACSS2介导的乙酸代谢为乙酰辅酶A的代谢来诱导调节组蛋白乙酰化和功能。在各个实施例中，细胞为癌细胞。在各个实施例中，脂质为脂肪酸。在各个实施例中，乙酸盐代谢为乙酰辅酶A的代谢在低氧(即，低氧应激)下进行。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种遏制、减少或抑制肝脏中的脂肪酸堆积的方法，其包括在有效遏制、减少或抑制所述受试者的肝脏中的脂肪酸堆积的条件下，向有需要的受试者给予本发明化合物。在各个实施例中，脂肪酸堆积由ACSS2介导的乙酸盐代谢为乙酰辅酶A的代谢诱导。在各个实施例中，受试者罹患脂肪肝病状。在各个实施例中，肝脏中乙酸盐代谢为乙酰辅酶A的代谢在低氧(即，低氧应激)下进行。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种将ACSS2抑制剂化合物结合到ACSS2酶的方法，其包括以下步骤：以有效地将ACSS2抑制剂化合物结合到ACSS2酶的量使ACSS2酶与本发明的ACSS2抑制剂化合物接触。在一些实施例中，所述方法在活体外进行。在另一个实施例中，所述方法在活体内进行。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种遏制、减少或抑制细胞的由乙酸盐产生乙酰辅酶A的合成的方法，其包括在有效遏制、减少或抑制所述细胞的由乙酸盐产生乙酰辅酶A的合成的条件下使根据本发明的化合物与细胞接触。在一些实施例中，所述细胞为癌细胞。在一些实施例中，所述方法在活体外进行。在另一个实施例中，所述方法在活体内进行。在一些实施例中，合成由ACSS2介导。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，细胞处于低氧应激下。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种在癌细胞中遏制、减少或抑制乙酸盐代谢的方法，其包括在有效遏制、减少或抑制所述细胞中乙酸盐代谢的条件下使根据本发明的化合物与癌细胞接触。在一些实施例中，乙酸盐代谢由ACSS2介导。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，癌细胞处于低氧应激下。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明提供了用于治疗转移性癌症、遏制转移性癌症、降低转移性癌症的严重程度、降低罹患转移性癌症的风险或抑制转移性癌症的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者施用本发明的化合物和/或异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、多晶型物或所述化合物的晶体或其任何组合。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，癌症是黑色素瘤。在一些实施例中，癌症为肝细胞癌。在一些实施例中，癌症为胶质母细胞瘤。在一些实施例中，癌症为乳癌。在一些实施例中，癌症为前列腺癌。在一些实施例中，癌症为肝癌。在一些实施例中，癌症为脑癌。在一些实施例中，癌症为路易斯肺癌。在一些实施例中，癌症为结肠癌。在一些实施例中，癌症为乳腺癌。在一些实施例中，癌症为胰腺癌。
在各个实施例中，本发明提供了用于增加患有转移性癌症的受试者的存活率的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者施用本发明的化合物和/或异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、多晶型物或所述化合物的晶体或其任何组合。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，癌症是黑色素瘤。在一些实施例中，癌症为肝细胞癌。在一些实施例中，癌症为胶质母细胞瘤。在一些实施例中，癌症为乳癌。在一些实施例中，癌症为前列腺癌。在一些实施例中，癌症为肝癌。在一些实施例中，癌症为脑癌。在一些实施例中，癌症为路易斯肺癌。在一些实施例中，癌症为结肠癌。在一些实施例中，癌症为乳腺癌。在一些实施例中，癌症为胰腺癌。
在各个实施例中，本发明提供了用于治疗晚期癌症、遏制晚期癌症、降低晚期癌症的严重程度、降低罹患晚期癌症的风险或抑制晚期癌症的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者施用本发明的化合物和/或异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、多晶型物或所述化合物的晶体或其任何组合。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，癌症是黑色素瘤。在一些实施例中，癌症为肝细胞癌。在一些实施例中，癌症为胶质母细胞瘤。在一些实施例中，癌症为乳癌。在一些实施例中，癌症为前列腺癌。在一些实施例中，癌症为肝癌。在一些实施例中，癌症为脑癌。在一些实施例中，癌症为路易斯肺癌。在一些实施例中，癌症为结肠癌。在一些实施例中，癌症为乳腺癌。在一些实施例中，癌症为胰腺癌。
在各个实施例中，本发明提供了用于增加患有晚期癌症的受试者的存活率的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者施用本发明的化合物和/或异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、多晶型物或所述化合物的晶体或其任何组合。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，癌症是黑色素瘤。在一些实施例中，癌症为肝细胞癌。在一些实施例中，癌症为胶质母细胞瘤。在一些实施例中，癌症为乳癌。在一些实施例中，癌症为前列腺癌。在一些实施例中，癌症为肝癌。在一些实施例中，癌症为脑癌。在一些实施例中，癌症为路易斯肺癌。在一些实施例中，癌症为结肠癌。在一些实施例中，癌症为乳腺癌。在一些实施例中，癌症为胰腺癌。
本发明的化合物适用于治疗癌症、转移癌、晚期癌症、耐药性癌症和各种形式的癌症，降低癌症、转移癌、晚期癌症、耐药性癌症和各种形式的癌症严重程度，降低癌症、转移癌、晚期癌症、耐药性癌症和各种形式的癌症风险或抑制癌症、转移癌、晚期癌症、耐药性癌症和各种形式的癌症。在优选实施例中，癌症为肝细胞癌、黑色素瘤(例如，BRAF突变型黑色素瘤)、胶质母细胞瘤、乳癌、前列腺癌、肝癌、脑癌、胰腺癌、路易斯肺癌(LLC)、结肠癌、肾细胞癌和/或乳腺癌，各自表示根据本发明的单独实施例。基于其认为的作用模式，认为在向患者给予本发明的化合物或组合物时，其它形式的癌症将同样可治疗或可预防。本发明的优选化合物对癌细胞具有选择性破坏性，引起癌细胞的消融，但优选地不引起正常细胞的消融。显著地，将对正常细胞的伤害减到最少，这是因为癌细胞在低得多的本发明的化合物浓度下易受破坏。
在各个实施例中，可用根据本发明的ACSS2抑制剂治疗的其它类型的癌症包含：肾上腺皮质癌、肛门癌、膀胱癌、脑肿瘤、脑干肿瘤、乳癌、胶质瘤、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚层瘤、松果体肿瘤、下丘脑胶质瘤、类癌瘤、癌瘤、宫颈癌、结肠癌、中枢神经系统(CNS)癌、子宫内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、尤因氏肿瘤家族(Ewing's family of tumors(Pnet))、颅外生殖细胞肿瘤、眼癌、眼内黑色素瘤、胆囊癌、胃癌、生殖细胞瘤、性腺外妊娠滋养细胞肿瘤、头颈癌、下咽癌、胰岛细胞癌、喉癌、白血病、急性淋巴细胞白血病、口腔癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、中枢神经系统(原发性)淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏病、恶性间皮瘤、黑色素瘤、梅克尔细胞癌、转移性鳞状癌、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低度恶性潜能肿瘤、胰腺癌、外分泌胰腺癌、胰岛细胞癌、副鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤癌、垂体癌、浆细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾癌、肾细胞癌、唾液腺癌、塞扎里综合征(Sezary syndrome)、皮肤癌、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤癌、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、皮肤癌、黑色素瘤、小肠癌、软组织肉瘤、软组织肉瘤、睾丸癌、胸腺瘤、恶性甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、肉瘤、儿童期罕见癌、阴道癌、外阴癌、维尔姆斯瘤(Wilms'tumor)、肝细胞癌、血液癌或其任何组合。在一些实施例中，癌症是浸润性的。在一些实施例中，癌症是转移癌。在一些实施例中，癌症是晚期癌症。在一些实施例中，癌症是耐药性癌症。
在各个实施例中，“转移癌”是指从其原始部位扩散(转移)到身体的另一区域的癌症。几乎所有癌症都有扩散的可能。转移是否出现取决于许多肿瘤细胞因素的复杂相互作用，包含癌症类型、肿瘤细胞的成熟(分化)程度、癌症已存在的位置和存在时间，以及其它未完全理解的因素。转移以三种方式扩散-通过从肿瘤到周围组织的局部延伸、通过血流到远处部位或通过淋巴系统到邻近或远处的淋巴结。每种癌症可以具有典型扩散途径。肿瘤被称为原发性部位(例如，扩散到大脑的乳癌被称为到大脑的转移性乳癌)。
在各个实施例中，“耐药性癌症”是指对化学疗法具有抗性的癌细胞。癌细胞可以通过多种机制获得对化学疗法的抗性，包含药物目标的突变或过表达、药物失活或从细胞中消除药物。在最初对化学疗法有反应后复发的肿瘤可能对多种药物具有耐药性(其为多重耐药性的)。在常规耐药性观点中，肿瘤群体中的一个或几个细胞获得赋予耐药性的遗传变化。因此，耐药性的原因尤其为：a)未被化学疗法杀死的一些细胞发生突变(改变)并对药物产生耐药性。一旦它们繁殖，耐药性细胞可能会比对化学疗法敏感的细胞更多；b)基因扩增。癌细胞可以产生数百个特定基因的拷贝。这种基因触发使抗癌药物无效的蛋白质的过度产生；c)癌细胞可使用称为P-糖蛋白的分子将药物泵出细胞，与其进入时一样快；d)因为在细胞壁之间传递药物的蛋白质停止工作，因此癌细胞可能停止吸收药物；e)癌细胞可学习如何修复由一些抗癌药物引起的DNA断裂；f)癌细胞可形成使药物失效的机制。多耐药性的一个主要促成因素为P-糖蛋白(P-gp)的过表达。这种蛋白是临床上重要的转运蛋白，其属于细胞膜转运体的ATP结合盒家族。其可以通过ATP依赖性机制将包含抗癌药物的底物泵出肿瘤细胞；g)具有活化RAS突变的细胞和肿瘤对大多数抗癌剂具有相对耐药性。因此，对化学疗法中所使用的抗癌剂的耐药性是恶性肿瘤症治疗失败的主要原因，其使得肿瘤变得具有耐药性。耐药性为癌症化学疗法失败的主要原因。
在各个实施例中，“耐药性癌症”是指如上所述的耐药性癌症。在一些实施例中，“耐药性癌症”是指对任何治疗，如化学疗法、放射疗法或生物疗法具有耐药性的癌细胞。
在各个实施例中，本发明涉及在受试者体内治疗癌症、遏制癌症、降低癌症严重程度、降低癌症风险或抑制癌症，其中所述受试者先前已用化学疗法、放射疗法或生物疗法进行治疗。
在各个实施例中，“化学疗法”是指对癌症的化学治疗，如直接杀死癌细胞的药物。这类药物被称作“抗癌”药物或“抗肿瘤剂”。当今的疗法使用超过100种药物治疗癌症。为治愈特定的癌症。当无法治愈时，化学疗法可用于控制肿瘤的生长；在手术或放射疗法之前缩小肿瘤；缓解症状(如疼痛)；且破坏在通过手术(称为辅助疗法)去除已知肿瘤后可能存在的微小癌细胞。给予辅助疗法以预防可能的癌症复发。
在各个实施例中，“放射疗法(Radiotherapy)”(在本文中也称为“放射疗法(Radiation therapy)”)是指用于治疗疾病的高能x射线和类似射线(如电子)。许多癌症患者将放射疗法作为其治疗的一部分。这可以作为外部放射疗法在体外使用x射线或作为内部放射疗法在体内给予。放射疗法通过破坏治疗区域中的癌细胞来起作用。尽管正常细胞也可能受到放射疗法的破坏，但它们通常可以自我修复。放疗治疗可以治愈一些癌症，且还可以降低手术后癌症复发的机率。其可以用于减少癌症症状。
在各个实施例中，“生物疗法”是指在体内自然存在以破坏癌细胞的物质。存在几种类型的治疗，包含：单克隆抗体、癌症生长抑制剂、疫苗和基因疗法。生物疗法也称为免疫疗法。
当给予本发明的化合物或药物组合物以治疗、遏制、降低严重程度、降低风险或抑制癌性病状时，药物组合物还可含有或可与目前已知或下文开发的用于治疗各种类型的癌症的其它治疗剂或治疗方案结合给予。其它治疗剂或治疗方案的实例包含但不限于放射疗法、免疫疗法、化学疗法、外科手术干预和其组合。
正是这种代谢可塑性-在各种营养来源上开发和生存的能力-赋予了对目前许多作为单一疗法的癌症代谢药物的耐药性。有趣的是，ACSS2在许多癌症组织中高度表达，并且其由于低氧和低养分利用率上调表明它是应对肿瘤微环境中典型应激的重要酶，并且因此是潜在的致命弱点。此外，已经显示出肿瘤的高应激区域以选择凋亡耐药性并促进侵袭性行为、治疗耐药性和复发。通过这种方式，将ACSS2抑制剂与专门针对肿瘤的充氧区域的疗法(例如放射疗法)组合使用可能是一种有效的疗法。
因此，并且在各个实施例中，根据本发明的化合物与抗癌疗法组合给予。这类疗法的实例包含(但不限于)：化学疗法、免疫疗法、放射疗法、生物疗法、外科手术干预和其组合。在一些实施例中，根据本发明的化合物与专门针对肿瘤的充氧区域的疗法组合给予。在一些实施例中，根据本发明的化合物与放射疗法组合给予。
在各个实施例中，通过单独或与其它药剂组合给予本文所述的化合物，将化合物与抗癌剂组合给予。
在各个实施例中，本发明的用于癌症治疗的组合物可以与现有化学疗法药物一起使用或与其制备为混合物。这类化学疗法药物包含例如烷基化剂、亚硝基脲剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、来源于植物的生物碱、拓扑异构酶抑制剂、激素疗法药品、激素拮抗剂、芳香酶抑制剂、P-糖蛋白抑制剂、铂复合物衍生物、其它免疫疗法药物和其它抗癌剂。此外，其可与作为癌症治疗佐剂的白细胞减少症(嗜中性白细胞)药品、血小板減少症药品、止吐剂药物和用于患者QOL恢复的癌症疼痛药品一起使用或与其制备为混合物。
在各个实施例中，本发明涉及一种破坏癌细胞的方法，其包括：提供本发明化合物并且在有效破坏所接触的癌细胞的条件下使癌细胞与化合物接触。根据破坏癌细胞的各个实施例，待破坏的细胞可以位于体内或体外(即，在培养物中)。
在一些实施例中，癌症选自由以下组成的组：黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、胶质母细胞瘤、肾细胞癌、梅克尔细胞皮肤癌(梅克尔细胞癌)和其组合。在一些实施例中，癌症选自由以下组成的组：黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌、霍奇金氏淋巴瘤、胶质母细胞瘤、梅克尔细胞皮肤癌(梅克尔细胞癌)、食道癌、胃食管交界处癌、肝癌(肝细胞癌)、肺癌(小细胞)(SCLC)、胃癌、上尿路癌(尿路上皮癌)、多形性胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤；肛门癌(鳞状细胞)、宫颈癌、子宫内膜癌、鼻咽癌、卵巢癌、转移性胰腺癌、实体瘤癌、肾上腺皮质癌、HTLV-1相关的成人T细胞白血病淋巴瘤、子宫平滑肌肉瘤、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、葡萄膜黑色素瘤、脑膜瘤、胸膜间皮瘤、脊髓发育不良、软组织肉瘤、乳癌；结肠癌；胰腺癌、皮肤T细胞淋巴瘤、周围T细胞淋巴瘤或其任何组合。
本发明的另一方面涉及治疗或预防癌病状的方法，所述方法包含：提供本发明的化合物，并且随后以有效治疗或预防癌病状的方式向患给予有效量的化合物。
根据一个实施例，待治疗的患者的特征在于癌前病状的存在，并且化合物的给予有效预防癌前病状发展为癌病状。这可以通过在癌前细胞进一步发展成癌性状态之前或同时破坏所述癌前细胞来进行。
根据其它实施例，待治疗的患者的特征在于存在癌性病状，并且化合物的给药有效地引起癌性病状消退或抑制癌性病状生长，即完全停止其生长或降低其生长速率。这优选地通过破坏癌细胞而发生，而不管其在患者体内的位置如何。也就是说，癌细胞是否位于原发性肿瘤部位或癌细胞是否已经转移和产生患者体内的继发性肿瘤。
最近已经表明ACSS2基因与人类酒精中毒和乙醇摄取相关。因此，在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患人类酒精中毒的风险或抑制人类酒精中毒的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患酒精中毒的风险或抑制酒精中毒的条件下向罹患酒精中毒的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和酒精性脂肪性肝炎(ASH)的发病机理和组织病理学相似，但病源学和流行病学却不同。NASH和ASH是晚期非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和酒精性脂肪性肝病(AFLD)。NAFLD的特征是肝脏中脂肪过多积聚(脂肪变性)，没有任何其它明显的原因引起慢性肝病(病毒、自身免疫、遗传等)，并且酒精消耗≤20-30g/天。相反，AFLD被定义为存在脂肪变性和酒精消耗>20-30g/天。
已经证明从乙酸盐合成代谢可用的乙酰辅酶A对于增加的促炎性基因组蛋白乙酰化和随之而来的暴露于乙醇的巨噬细胞中的发炎性反应的增强至关重要。这个机制为急性酒精性肝炎中的潜在治疗目标。
因此，在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患酒精性脂肪性肝炎(ASH)的风险或抑制酒精性脂肪性肝炎(ASH)的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患酒精性脂肪性肝炎(ASH)的风险或抑制酒精性脂肪性肝炎(ASH)的条件下向罹患酒精性脂肪性肝炎(ASH)的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
因此，在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的风险或抑制非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的风险或抑制非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的条件下向罹患非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的风险或抑制非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的风险或抑制非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的条件下向罹患非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
ACSS2介导的由乙酸盐产生乙酰辅酶A的合成也已经显示对于人类巨细胞病毒感染是必需的。已展示，葡萄糖碳可转化成乙酸盐，并且用于通过乙酰辅酶A合成酶短链家族成员2(ACSS2)制备细胞溶质乙酰辅酶A用于脂质合成，其对于HCMV诱导的脂肪生成和病毒生长是重要的。因此，预期ACSS2抑制剂适用作抗病毒疗法，并且适用于治疗HCMV感染。
因此，在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患病毒感染的风险或抑制病毒感染的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患病毒感染的风险或抑制病毒感染的条件下向罹患病毒感染的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，病毒感染为HCMV。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
发现在饮食诱发的肥胖模型中，缺乏ACSS2的小鼠表现出体重减轻和肝性脂肪变性(Z.Huang等人,“ACSS2通过选择性调节参与脂质代谢的基因来促进系统性脂肪的储存和利用”PNAS 115,(40),E9499-E9506,2018)。
因此，在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患代谢病症的风险或抑制代谢病症的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患代谢病症的风险或抑制代谢病症的条件下向罹患代谢病症的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，代谢病症为肥胖症。在其它实施例中，代谢病症为体重增加。在其它实施例中，代谢病症为肝性脂肪变性。在其它实施例中，代谢病症为脂肪肝疾病。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患肥胖症的风险或抑制肥胖症的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患肥胖症的风险或抑制肥胖症的条件下向罹患肥胖症的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患体重增加的风险或抑制体重增加的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患体重增加的风险或抑制体重增加的条件下向罹患体重增加的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患肝性脂肪变性的风险或抑制肝性脂肪变性的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患肝性脂肪变性的风险或抑制肝性脂肪变性的条件下向罹患肝性脂肪变性的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患脂肪肝疾病的风险或抑制脂肪肝疾病的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患脂肪肝疾病的风险或抑制脂肪肝疾病的条件下向罹患脂肪肝疾病的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
还显示了ACSS2在一定条件下(低氧、高脂肪等)进入细胞核，并通过提供乙酰辅酶A和巴豆酰辅酶A来影响组蛋白的乙酰化和巴豆酰化，并且从而调节基因表达。例如，ACSS2减少显示神经元中核乙酰辅酶A和组蛋白乙酰化水平降低，影响许多神经元基因的表达。在海马中发现，ACSS2的这种redIt对记忆力和神经元可塑性产生影响(Mews P等人,《自然(Nature)》,第546卷,381,2017)。这种表观遗传修饰涉及神经精神疾病，例如焦虑症、PTSD、抑郁症等。(Graff,J等人。组蛋白乙酰化：染色质的分子助记.《自然综述神经科学(NatRev.Neurosci.)》14,97-111(2013))。因此，ACSS2的抑制剂可以在这些条件下找到有用的应用。
因此，在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患神经精神疾病或病症的风险或抑制神经精神疾病或病症的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患神经精神疾病或病症的风险或抑制神经精神疾病或病症的条件下向罹患神经精神疾病或病症的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，所述神经精神疾病或病症选自：焦虑症、抑郁症、精神分裂症、自闭症和/或或创伤后应激障碍；各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患焦虑症的风险或抑制焦虑症的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患焦虑症的风险或抑制焦虑症的条件下向罹患焦虑症的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患抑郁症的风险或抑制抑郁症的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患抑郁症的风险或抑制抑郁症的条件下向罹患抑郁症的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患创伤后应激障碍病症的风险或抑制创伤后应激障碍病症的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患创伤后应激障碍的风险或抑制创伤后应激障碍的条件下向罹患创伤后应激障碍的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患发炎性病状的风险或抑制发炎性病状的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患发炎性病状的风险或抑制发炎性病状的条件下向罹患发炎性病状的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患自身免疫疾病或病症的风险或抑制自身免疫疾病或病症的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患自身免疫疾病或病症的风险或抑制自身免疫疾病或病症的条件下向罹患自身免疫疾病或病症的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，所述化合物为ACSS2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
如本文所使用，“受试者”或“患者”是指任何哺乳动物患者，包含但不限于人类和其它灵长类动物、犬、猫、马、牛、绵羊、猪、大鼠、小鼠和其它啮齿动物。在各个实施例中，受试者为雄性。在一些实施例中，受试者为雌性。在一些实施例中，然而如本文所描述的方法可适用于治疗雄性或雌性。
当给药本发明的化合物时，其可全身性给药，或可替代地，其可直接给药到癌细胞或癌前细胞存在的特定位点。因此，可以以任何有效地将化合物或医药组合物传递到癌细胞或癌前细胞的方式实现给药。示范性给药模式包含(但不限于)口服、局部、经皮、肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、通过鼻内滴入法、通过腔内或膀胱内滴入法、眼内、动脉内、病灶内或通过施用于黏膜，如鼻、喉和支气管的黏膜来给药化合物或组合物。
给出以下实例是为了更全面地说明本发明的优选实施例。然而，所述实例决不应该被解释为限制本发明的广泛范围。
实例
实例1
本发明化合物的合成细节(图1-3)
实验程序：
一般程序I：肼2的合成
Figure BDA0003424506120001751
向配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中添加胺1(1.0当量)、水和盐酸(12M，10当量)。然后在0℃下将亚硝酸钠于(1.2当量)于水中的饱和溶液添加到先前的溶液中。将混合物在0～5℃下搅拌0.5小时。然后在0～5℃下逐滴添加氯化锡(II)二水合物溶液(2.2当量)于盐酸(12M，15.0当量)中的溶液。将混合物在5℃下搅拌0.5小时。将所得沉淀通过过滤收集，以得到作为盐酸盐的2。有时，肼溶解于水中，并且需要中和反应溶液后从水层中提取。
一般程序II：吡唑4的一般合成
Figure BDA0003424506120001752
向配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中添加化合物3(1.0当量)，然后添加乙酸。然后将化合物2(1.0当量)添加到混合物中。将混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌3～10小时。将溶液浓缩，并且将残余物与乙酸乙酯或乙醇一起研磨，以得到化合物4。
一般程序III：活性酯6的一般合成
Figure BDA0003424506120001761
向配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中添加化合物4(1.0当量)和二氯甲烷。然后将三乙胺(2.0当量)添加到溶液中，并且将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。添加化合物5(1.0当量)，并且将溶液在氮气气氛下在25℃下搅拌2.5小时。将反应溶液在真空中浓缩，以得到化合物6，其直接用于下一步骤。
一般程序IV：最终化合物100-592的一般合成——(方法1)
Figure BDA0003424506120001762
向配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中添加含化合物6(1.80当量)的乙腈。然后添加苯并三唑-1-醇(2.0当量)、胺7(1.0当量)和二异丙基乙胺(3.0当量)。在浓缩前将混合物在70℃下搅拌2小时。将残余物通过制备型HPLC进行纯化，以得到目标化合物。
一般程序V：最终化合物100-592的一般合成——(方法2)
Figure BDA0003424506120001763
通过搅拌向化合物4(1.0当量)于二氯甲烷(1～10mL)中的溶液中添加三乙胺(2.0当量)。添加化合物8(1.00当量)，并且将混合物在20℃下搅拌10小时。将反应混合物在真空下浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC进行纯化，以得到目标化合物。
除非另外公开，否则根据上文概述的一般方案合成化合物。
本发明的化合物的合成细节和分析数据
N-(3-羟基苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0003424506120001771
在0℃下向N-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4H-吡唑-4-甲酰胺(45mg，139.17umol，1.00当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加BBr3(348mg，1.39mmol，10.00当量)。将混合物在20℃下搅拌30小时。将混合物用MeOH(50mL)淬灭，并且在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Luna C18 150*25 5u；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：22％-49％，10分钟)进行纯化。获得呈白色固体的N-(3-羟基苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4H-吡唑-4-甲酰胺(15mg，48.13umol，34.59％产率，99.26％纯度)。
N-(3-异丙基苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：100
Figure BDA0003424506120001772
LCMS:m/z 336.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,2H),7.56-7.41(m,4H),7.37-7.29(m,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),2.95-2.80(m,1H),2.55(s,3H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)。
3-甲基-5-氧代-1-苯基-N-(3-(噻吩-2-基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：101
Figure BDA0003424506120001773
LCMS:m/z 376.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.03(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,2H),7.58-7.45(m,5H),7.37-7.29(m,3H),7.14(dd,J＝4.0,5.2Hz,1H),2.56(s,3H)。
N-([1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：102
Figure BDA0003424506120001781
LCMS:m/z 370.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),7.99(s,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,2H),7.65(d,J＝7.4Hz,2H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.54-7.45(m,4H),7.43-7.35(m,2H),7.34-7.28(m,2H),2.55(s,3H)
N-(3-(甲氧基甲基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：103
Figure BDA0003424506120001782
LCMS:m/z 338.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.13(s,1H),8.06(s,2H),7.60(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(s,2H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.00(s,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),4.37(s,2H),3.29(s,3H),2.28(s,3H)。
3-甲基-5-氧代-1-苯基-N-(3-(吡啶-4-基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：104
Figure BDA0003424506120001783
LCMS:m/z 371.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.71(d,J＝5.2Hz,2H),8.16(d,J＝13.8Hz,1H),7.88-7.78(m,4H),7.77-7.65(m,1H),7.53-7.45(m,4H),7.27(t,J＝7.2Hz,1H),2.49(s,3H)。
N-(3-(氨基甲基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：223
Figure BDA0003424506120001791
LCMS:m/z 323.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.35(br s,2H),7.80-7.75(m,2H),7.75-7.69(m,2H),7.52(t,J＝8.0Hz,2H),7.41-7.29(m,2H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),4.00(d,J＝5.6Hz,2H),2.57(s,3H)。
N-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：105
Figure BDA0003424506120001792
LCMS:m/z 401.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.16(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(d,J＝7.8Hz,2H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.43(t,J＝8.0Hz,2H),7.27-7.18(m,1H),2.68(s,6H),2.47(s,3H)。
3-甲基-5-氧代-1-苯基-N-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：106
Figure BDA0003424506120001793
LCMS:m/z 288.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(br s,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),4.43(s,1H),3.85-3.77(m,2H),3.76-3.69(m,1H),3.49(dd,J＝3.6,8.8Hz,1H),2.47(s,3H),2.23-2.13(m,1H),1.78-1.68(m,1H)
N-(3-(1H-咪唑-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：107
Figure BDA0003424506120001801
LCMS:m/z 360.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.19(s,1H),7.83-7.74(d,J＝8.4Hz,3H),7.57-7.49(m,4H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),2.47(s,3H)
N-(3-(呋喃-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：108
Figure BDA0003424506120001802
LCMS:m/z 360.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.10-7.96(m,1H),7.86-7.67(m,3H),7.61-7.43(m,3H),7.41-7.34(m,2H),7.33-7.27(m,1H),6.94(d,J＝3.2Hz,1H),6.60(dd,J＝1.6,3.2Hz,1H),2.54(s,3H)
3-甲基-5-氧代-1-苯基-N-(3-(吡嗪-2-基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：109
Figure BDA0003424506120001803
LCMS:m/z 372.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),9.24(d,J＝1.6Hz,1H),8.74-8.73(m,1H),8.63(d,J＝2.4Hz,1H),8.44(t,J＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.77-7.73(m,3H),7.56-7.47(m,3H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),2.58(s,3H)。
1-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-3-甲基-5-氧代-N-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：110
Figure BDA0003424506120001811
LCMS:m/z 401.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),8.39(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(d,J＝7.6Hz,2H),7.23(t,J＝7.6Hz,2H),6.89(t,J＝7.2Hz,1H),2.58(s,6H),2.27(s,3H)。
N-(3-(羟基甲基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：111
Figure BDA0003424506120001812
LCMS:m/z 324.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,2H),7.57-7.54(m,1H),7.52-7.50(m,3H),7.34-7.25(m,1H),7.25-7.23(m,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),4.48(s,2H),2.55(s,3H)。
3-甲基-5-氧代-1-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0003424506120001813
化合物ID：112
LCMS:m/z 302.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.23(t,J＝7.2Hz,1H),3.96–3.92(m,1H),3.83-3.80(m,2H),3.41(t,J＝10.4Hz,2H),2.43(s,3H),1.80(d,J＝10.8Hz,2H),1.45–1.37(m,2H)。
3-(3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰氨基)苯甲酸乙酯
化合物ID：113
Figure BDA0003424506120001821
LCMS:m/z 366.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.31(t,J＝2.0Hz,1H),7.81-7.76(m,3H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.43(m,3H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),2.52(s,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。
N-(3-丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：114
Figure BDA0003424506120001822
LCMS:m/z 364.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.25(t,J＝1.6Hz,1H),7.82(dd,J＝1.2,8.0Hz,3H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.44(m,3H),7.32-7.26(m,1H),2.99(t,J＝7.2Hz,2H),2.52(s,3H),1.64(q,J＝7.2Hz,2H),0.94(t,J＝8.0Hz,3H)。
N-(3-(叔丁基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：115
Figure BDA0003424506120001823
LCMS:m/z 350.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,2H),7.58(s,1H),7.50-7.45(m,3H),7.27-7.21(m,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),2.49(s,3H),1.27(s,9H)。
3-(3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰氨基)苯甲酸
化合物ID：116
Figure BDA0003424506120001831
LCMS:m/z 338.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),10.84(s,1H),8.31(s,1H),7.79-7.70(m,3H),7.64-7.59(m,1H),7.57-7.49(m,2H),7.44(s,1H),7.33(s,1H),2.56(s,3H)。
3-甲基-5-氧代-1-苯基-N-(3-丙酰基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：117
Figure BDA0003424506120001832
LCMS:m/z 350.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),8.21(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,2H),7.44-7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),3.05(q,J＝7.2Hz,2H),2.54(s,3H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。
3-甲基-5-氧代-N-(3-戊基苯基)-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：118
Figure BDA0003424506120001833
LCMS:m/z 364.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.66(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.52-7.51(m,2H),7.51-7.49(m,2H),7.45-7.43(m,1H),7.24-7.15(t,J＝6.8Hz,1H),6.88-6.81(J＝7.2Hz,1H),2.57-2.52(m,5H),1.62-1.51(m,2H),1.35-1.23(m,4H),0.86(s,3H)。
N-(3-环丙基苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：119
Figure BDA0003424506120001834
LCMS:m/z 334.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,2H),7.54-7.49(m,2H),7.36-7.32(m,3H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),2.54(s,3H),1.90-1.89(m,1H),0.95-0.92(m,2H),0.66-0.64(m,2H)。
4-(4-((3-乙酰基苯基)氨基甲酰基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
化合物ID：120
Figure BDA0003424506120001841
LCMS:m/z 380.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.35(s,1H),8.09-8.01(m,4H),7.83-7.81(m,1H),7.67(d,J＝4.4Hz,1H),7.47-7.44(m,1H),2.62(s,3H),2.53(s,3H)。
3-甲基-5-氧代-1-苯基-N-(4-哌啶基)-4H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：121
Figure BDA0003424506120001842
LCMS:m/z 301.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.36(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.28-7.05(m,1H),4.24-3.98(m,1H),3.40-3.34(m,2H),3.18-3.07(m,2H),2.40(s,3H),2.25-2.06(m,2H),1.87-1.64(m,2H)
3-甲基-5-氧代-N-(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：122
Figure BDA0003424506120001843
LCMS:m/z 350.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),8.37(s,1H),7.80-7.77(m,3H),7.75-7.69(m,1H),7.54-7.49(m,2H),7.38-7.31(m,1H),5.36(s,2H),2.54(s,3H)。
3-(4-((3-乙酰基苯基)氨基甲酰基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
化合物ID：123
Figure BDA0003424506120001851
LCMS:m/z 380.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.38(s,1H),8.26(t,J＝2.0Hz,1H),8.10-8.04(m,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.64-7.62(m,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),2.59(s,3H),2.56(s,3H)
3-甲基-N-(3-(噁唑-2-基)苯基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：124
Figure BDA0003424506120001852
LCMS:m/z 361.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.47(s,1H),8.23(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(dd,J＝7.6,18.4Hz,2H),7.53-7.44(m,3H),7.39(s,1H),7.32-7.26(m,1H),2.53(s,3H)
N-(3-乙基苯基)-3-甲基-5-氧代-1-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：125
Figure BDA0003424506120001853
LCMS:m/z 323.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.46-8.60(m,4H),7.47(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),2.64(q,J＝7.6Hz,2H),2.44(s,3H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H)
N-(3-乙基苯基)-5-氧代-1,3-联苯-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：126
Figure BDA0003424506120001861
LCMS:m/z 384.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00-10.73(s,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,4H),7.59-7.46(m,6H),7.44-7.39(m,1H),7.38-7.33(m,1H),7.25-7.15(m,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),2.57(d,J＝7.6Hz,2H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H)。
N-(3-乙基苯基)-3-甲基-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：127
Figure BDA0003424506120001862
LCMS:m/z 390.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.83(s,2H),7.65(s,2H),7.39-7.29(m,2H),7.22(s,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),2.62(d,J＝7.2Hz,2H),2.54(s,3H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)。
N-(3-乙基苯基)-3-异丙基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：128
Figure BDA0003424506120001863
LCMS:m/z 350.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(t,J＝8.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),3.95–3.91(m,1H),2.59–2.51(m,2H),1.32(d,J＝7.2Hz,6H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)。
3-苯甲基-N-(3-乙基苯基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：129
Figure BDA0003424506120001871
LCMS:m/z 398.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(t,J＝8.0Hz,2H),7.45-7.43(m,4H),7.43-7.41(m,3H),7.34-7.32(m,2H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),4.36(s,2H),2.59(q,J＝7.8Hz,2H),1.17(t,J＝7.5Hz,3H)。
N-(3-乙基苯基)-5-氧代-1-苯基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：130
Figure BDA0003424506120001872
LCMS:m/z 376.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(s,1H),7.42-7.40(m,3H),7.24-7.13(m,2H),6.81-6.79(d,J＝8.0Hz,1H),2.53-2.61(m,2H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)。
N-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：131
Figure BDA0003424506120001873
LCMS:m/z 351.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.80-7.77(m,3H),7.65-7.58(m,1H),7.44-7.36(m,3H),7.23-7.20(m,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),4.21(s,2H),2.80(s,6H),2.45(s,3H)
3-甲基-5-氧代-1-苯基-N-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：132
Figure BDA0003424506120001881
LCMS:m/z 372.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.20(s,1H),9.12(s,2H),8.01(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.72(m,2H),7.55-7.51(t,J＝8.0Hz,2H),7.49-7.47(m,2H),7.47-7.34(m,1H),2.58(s,3H)。
N-(3-乙基苯基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：133
Figure BDA0003424506120001882
在0℃下向2-苯基-4H-吡唑-3-酮(200mg，1.24mmol，1.00当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(501.77mg，4.96mmol，690.19uL，4.00当量)，然后添加1-乙基-3-异氰酸基-苯(0.4M，10mL，3.23当量)。使溶液温热到20℃，持续1.5小时。将溶液浓缩。将残余物悬浮在MeOH(5mL)中，并且将沉淀过滤出。将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC进行纯化，以得到呈黄色固体的期望化合物。
LCMS:m/z 308.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.28(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.53-7.47(m,4H),7.32-7.29(m,1H),7.28-7.23(m,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),2.57(q,J＝7.6Hz,2H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)
1-(4-乙氧基苯基)-N-(3-乙基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：134
Figure BDA0003424506120001891
LCMS:m/z 285.1[M-80]；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.43(s,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(s,1H),7.24-7.19(m,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),6.84(d,J＝7.2Hz,2H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),3.97(q,J＝6.8Hz,2H),2.56(q,J＝7.6Hz,2H),2.52(s,3H),1.30(t,J＝6.8Hz,3H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H)。
4-(3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)吡啶甲酸乙酯
化合物ID：135
Figure BDA0003424506120001892
LCMS:m/z 367.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.51(d,J＝6.0Hz,1H),8.44(s,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,3H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),4.39(q,J＝6.8Hz,2H),2.43(s,3H),1.36(t,J＝6.8Hz,3H)
3-乙基-N-(3-乙基苯基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：136
Figure BDA0003424506120001893
LCMS:m/z 336.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(t,J＝7.6Hz,2H),7.48(s,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.30(m,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),2.97(q,J＝7.6Hz,2H),2.59(q,J＝7.6Hz,2H),1.28(t,J＝7.6Hz,3H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)。
N-(3-乙基苯基)-5-氧代-1-苯基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：137
Figure BDA0003424506120001901
LCMS:m/z 385.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),8.81(q,J＝6.4Hz,4H),8.21(d,J＝7.6Hz,2H),7.49-7.40(m,4H),7.18(t,J＝7.6Hz,2H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),2.58(q,J＝7.6Hz,2H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)。
N-(3-乙基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：138
Figure BDA0003424506120001902
LCMS:m/z 352.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.39(s,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,3H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝7.2Hz,1H),6.81(d,J＝7.2Hz,2H),3.74(s,3H),2.62(q,J＝7.2Hz,2H),2.41(s,3H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)。
N-(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：139
Figure BDA0003424506120001903
LCMS:m/z 401.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.26(t,J＝1.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,3H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.29(m,1H),2.63(s,6H),2.55(s,3H)。
3-甲基-5-氧代-1-苯基-N-(3-丙基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：140
Figure BDA0003424506120001911
LCMS:m/z 336.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,2H),7.51(t,J＝8.0Hz,2H),7.46(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),2.55(s,2H),2.53(s,3H),1.64-1.54(m,2H),0.90(t,J＝7.6Hz,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：141
Figure BDA0003424506120001912
LCMS:m/z 358.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),7.95(s,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,2H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),2.53(s,3H),1.96(t,J＝18.8Hz,3H)
N-(3-乙基苯基)-1-(4-异丙氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：142
Figure BDA0003424506120001913
LCMS:m/z 380.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),7.69(s,2H),7.45(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.01-6.94(m,2H),6.82(d,J＝7.2Hz,1H),4.61(td,J＝5.6,11.2Hz,1H),2.62-2.53(q,J＝7.6Hz,2H),2.42(s,3H),1.27(d,J＝6.0Hz,6H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)
1-(4-(环丙基甲氧基)苯基)-N-(3-乙基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：143
Figure BDA0003424506120001921
LCMS:m/z 392.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),7.61(d,J＝9.2Hz,2H),7.46(s,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝9.2Hz,2H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),3.85(d,J＝6.8Hz,2H),2.58(q,J＝7.6Hz,2H),2.48(s,3H),1.28-1.21(m,1H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H),0.63-0.54(m,2H),0.38-0.30(m,2H)。
1-(4-乙酰氨基苯基)-N-(3-乙基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：144
Figure BDA0003424506120001922
LCMS:m/z 379.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),10.07(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.46(s,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝7.2Hz,1H),2.58(q,J＝8.0Hz,2H),2.51(s,3H),2.06(s,3H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H)
3-甲基-5-氧代-N-(3-(2-氧代丙基)苯基)-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：145
Figure BDA0003424506120001923
LCMS:m/z 350.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.54-7.49(t,J＝7.2Hz,3H),7.47(s,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),3.74(s,2H),2.54(s,3H),2.13(s,3H)。
N-(3-环戊基苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0003424506120001924
化合物ID：146
LCMS:m/z 362.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),7.79-7.68(d,J＝7.8Hz,2H),7.55-7.51(m,3H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),2.99-2.90(m,1H),2.55(s,3H),2.04-1.97(m,2H),1.82-1.71(m,2H),1.691.59(m,2H),1.58-1.48(m,2H)。
N-(3-异丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：147
Figure BDA0003424506120001931
LCMS:m/z 350.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝7.6Hz,2H),7.49-7.42(m,2H),7.30-7.25(m,1H),7.22-7.20(m,1H),6.83-6.80(m,1H),2.67(s,3H),2.42(d,J＝7.2Hz,2H),1.85-1.81(m,1H),0.87(d,J＝6.8Hz,6H)
N-(3-(1H-咪唑-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：148
Figure BDA0003424506120001932
LCMS:m/z 428.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.26(s,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,2H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(s,3H),7.80(s,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),2.48(s,3H)。
N-(3-(1H-咪唑-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0003424506120001941
化合物ID：149
LCMS:m/z 428.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.37(s,1H),8.23(s,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(s,2H),7.74-7.71(m,2H),7.60-7.56(m,2H),2.54(s,3H)。
3-甲基-5-氧代-N-(3-(吡嗪-2-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：150
Figure BDA0003424506120001942
LCMS:m/z 440.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),9.24(d,J＝1.6Hz,1H),8.74(dd,J＝1.6,2.4Hz,1H),8.63(d,J＝2.4Hz,1H),8.44(s,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.83-7.71(m,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),2.55(s,3H)。
3-甲基-5-氧代-1-苯基-N-(3-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：152
Figure BDA0003424506120001943
LCMS:m/z 408.3[M+H+H2O]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),7.82(s,1H),7.74-7.71(m,2H),7.55-7.51(m,3H),7.36-7.32(m,3H),2.56(s,3H)
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:-82.71(s,3F)。
N-(3-乙基苯基)-3-甲基-1-(4-硝基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：153
Figure BDA0003424506120001951
LCMS:m/z 367.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.37(d,J＝9.2Hz,2H),8.12(d,J＝9.6Hz,2H),7.47(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),2.58(q,J＝7.6Hz,2H),2.54(s,3H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)。
1-(4-氨基苯基)-N-(3-乙基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：154
Figure BDA0003424506120001952
LCMS:m/z 337.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),7.45(s,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝6.8Hz,2H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),2.57(q,J＝7.6Hz,2H),2.47(s,3H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H)
1-(4-(3,3-二甲基脲基)苯基)-N-(3-乙基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：155
Figure BDA0003424506120001953
LCMS:m/z 408.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.32(s,1H),7.67(s,2H),7.50(d,J＝9.2Hz,2H),7.45(s,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),2.93(s,6H),2.56(q,J＝7.6Hz,2H),2.41(s,3H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H)。
N-(3-乙基苯基)-5-氧代-1-苯基-3-(吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：156
Figure BDA0003424506120001961
LCMS:m/z 385.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),9.00(s,1H),8.65(d,J＝7.6Hz,1H),8.49(t,J＝7.6Hz,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.90(t,J＝2.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.46(m,3H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),2.66-2.60(q,J＝7.6Hz,2H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H)。
N-(3-乙基苯基)-5-氧代-1-苯基-3-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：157
Figure BDA0003424506120001962
LCMS:m/z 385.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),9.68(s,1H),9.11(d,J＝8.0Hz,1H),8.81(d,J＝5.2Hz,1H),8.20(d,J＝7.6Hz,2H),8.04(dd,J＝5.6,8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.47-7.37(m,3H),7.16(td,J＝7.6,10.0Hz,2H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),2.58(q,J＝7.6Hz,2H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)。
N-(3-乙基苯基)-3-甲基-5-氧代-1-(4-丙氧基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：158
Figure BDA0003424506120001963
LCMS:m/z 380.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H),10.71(s,1H),7.56(d,J＝9.2Hz,2H),7.47-7.45(m,1H),7.43-7.41(m,1H),7.22-7.20(m,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),3.97(t,J＝6.4Hz,2H),2.61-2.58(m,2H),2.57(s,3H),1.76(t,J＝6.8Hz,2H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。
3-(4-((3-(呋喃-2-基)苯基)氨基甲酰基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
化合物ID：159
Figure BDA0003424506120001971
LCMS:m/z 404.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.33(s,1H),7.89-8.10(m,3H),7.66-7.63(m,1H),7.55(d,J＝1.2Hz,1H),7.48-7.40(m,2H),7.36-7.34(m,1H),6.78(d,J＝3.2Hz,1H),6.52-6.50(m,1H),2.63(s,3H)。
1-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-N-(3-(呋喃-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：160
Figure BDA0003424506120001972
LCMS:m/z 467.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.19-8.05(m,3H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(d,J＝1.2Hz,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.38-7.31(m,1H),6.80(d,J＝3.2Hz,1H),6.54(dd,J＝1.6,3.2Hz,1H),2.73(s,6H),2.58(s,3H)。
3-甲基-5-氧代-1-苯基-N-(3-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：161
Figure BDA0003424506120001973
LCMS:m/z 376.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,2H),7.67(s,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,2H),7.34-7.25(m,2H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),3.63(q,J＝11.6Hz,2H),2.52(s,3H)。
N-(3-(呋喃-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0003424506120001981
化合物ID：162
LCMS:m/z 428.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,2H),8.06(s,1H),7.86(s,2H),7.75(s,1H),7.48(s,1H),7.35(s,2H),6.97-6.89(m,1H),6.60(s,1H),2.53(s,3H)。
3-甲基-5-氧代-N-(3-(吡嗪-2-基)苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：166
Figure BDA0003424506120001982
LCMS:m/z 440.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),9.25(d,J＝1.6Hz,1H),8.77-8.71(m,1H),8.63(d,J＝2.4Hz,1H),8.44(t,J＝1.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.12(d,J＝9.6Hz,1H),7.80(dd,J＝2.0,7.6Hz,2H),7.74(t,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),2.55(s,3H)。
3-甲基-5-氧代-N,1-联苯-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：182
Figure BDA0003424506120001983
LCMS:m/z 294.2[M+H]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H),10.68(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(dd,J＝7.6,1.2Hz,2H),7.52(t,J＝8.0Hz,2H),7.34-7.29(m,3H),7.03(t,J＝8.0Hz,1H),2.57(s,3H)。
N-(3-乙酰基苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：183批次2
Figure BDA0003424506120001991
LCMS:m/z 336.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.24(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,2H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.31(m,1H),2.60(s,3H),2.58(s,3H)
N-(3-乙基苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：184
Figure BDA0003424506120001992
LCMS:m/z 322.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),7.71(dd,J＝1.0,8.4Hz,2H),7.57-7.50(m,2H),7.47(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.29(m,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),2.62-2.57(m,2H),2.56(s,3H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.02(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(br s,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),2.61(s,3H),2.22(s,3H)。
3-甲基-N-(萘-1-基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：185
Figure BDA0003424506120001993
LCMS:m/z 344.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,MeOH)δ8.28-8.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.86-7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.72-7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.63-7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.57(m,5H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),3.31(s,1H)。
N-苯甲基-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：186
Figure BDA0003424506120002001
LCMS:m/z 308.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.8(s,1H),7.68-7.71(m,2H),7.49(t,J＝8.8,2H),7.23-7.32(m,6H),4.54(s,2H),2.54-2.56(m,3H)。
1-异丙基-3-甲基-5-氧代-N-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：187
Figure BDA0003424506120002002
LCMS:m/z 260.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),7.56(d,J＝7.6,2H),7.29(t,J＝8.0,2H),7.00(t,J＝7.2,1H),4.50-4.57(m,1H),2.45(s,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)。
N-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：188
Figure BDA0003424506120002003
LCMS:m/z 324.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H),10.52(s,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,2H),7.55-7.50(m,4H),7.35-7.32(m,1H),6.90(d,J＝7.2Hz,2H),3.73(s,3H),2.55(s,3H)
N-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：189
Figure BDA0003424506120002004
LCMS:m/z 312.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.18(s,1H),10.68(s,1H),7.73-7.72(m,2H),7.71-7.64(m,2H),7.64-7.52(m,2H),7.40-7.30(m,1H),7.18-7.15(m,2H),2.55(s,3H)
1,5-二甲基-3-氧代-N,2-联苯-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：190
Figure BDA0003424506120002011
LCMS:m/z 308.3[M+H]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.60(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,2H),7.23(t,J＝7.6Hz,2H),6.98(t,J＝7.2Hz,1H),3.27(s,3H),2.72(s,3H)。
3-甲基-5-氧代-1-苯基-N-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：191
Figure BDA0003424506120002012
LCMS:m/z 295.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.32(s,1H),8.83(s,1H),8.13-8.09(m,2H),8.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(t,J＝8.0Hz,3H),7.07(t,J＝7.6Hz,1H),2.34(s,3H)。
5-羟基-3-甲基-N-苯基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：192
Figure BDA0003424506120002013
LCMS:m/z 295.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.53(s,1H),8.49(d,J＝8.0Hz,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.29-7.35(m,3H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),2.52(s,3H)。
3-甲基-5-氧代-N-苯基-1-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：193
Figure BDA0003424506120002021
LCMS:m/z 295.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.51(s,1H),8.65-8.41(m,4H),7.57(d,J＝7.6Hz,2H),7.25(t,J＝7.2Hz,2H),6.93(t,J＝7.2Hz,1H),2.32(s,3H)。
1-苯甲基-5-羟基-3-甲基-N-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：194
Figure BDA0003424506120002022
LCMS:m/z 308.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,2H),7.37(t,J＝7.6Hz,2H),7.30(t,J＝8.0Hz,3H),7.23(d,J＝7.2Hz,2H),7.01(t,J＝8.0Hz,1H),4.98(s,2H),2.41(s,3H)。
3-甲基-5-氧代-N-苯基-1-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：195
Figure BDA0003424506120002023
LCMS:m/z 295.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),9.38(s,1H),8.71(d,J＝8.0Hz,1H),8.52(dd,J＝1.2,5.2Hz,1H),7.86(dd,J＝5.2,8.4Hz,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,2H),7.28(t,J＝8.0Hz,2H),7.06-6.88(m,1H),2.42(s,3H)。
1,3-二甲基-5-氧代-N-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：196
Figure BDA0003424506120002024
LCMS:m/z 232.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,2H),7.28-7.32(m,2H),6.99-7.03(m,1H),3.35(s,3H),2.43(s,3H)。
1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-N-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：197
Figure BDA0003424506120002031
LCMS:m/z 324.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),7.59-7.61(m,4H),7.29(t,J＝8.0Hz,2H),7.06-7.07(m,2H),7.00-7.05(m,1H),3.79(s,3H),2.48(s,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),8.72(d,J＝7.2Hz,1H),7.90(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.46-7.34(m,1H),7.18(t,J＝7.2Hz,2H),6.93-6.85(m,2H),6.79(s,3H),4.29(m,1H),3.88-3.69(m,1H),2.45-2.36(m,1H),2.04-1.90(m,2H),1.84-1.69(m,1H),1.68-1.60(m,1H),1.59-1.47(m,1H)。
5-羟基-3-甲基-1-(萘-2-基)-N-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：198
Figure BDA0003424506120002032
LCMS:m/z 366.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.24(s,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),8.05-7.94(m,3H),7.64(d,J＝7.6Hz,2H),7.63-7.49(m,2H),7.32(t,J＝8.0Hz,2H),7.03(t,J＝7.2Hz,1H),2.58(s,3H)
N,3-二甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：199
Figure BDA0003424506120002033
LCMS:m/z 232.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ11.10(s,1H),7.96(s,1H),7.45(m,2H),7.37(m,2H),7.29(m,1H),2.78(s,3H),2.40(s,3H)。
N-异丙基-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：200
Figure BDA0003424506120002041
LCMS:m/z 260.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.30(s,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,2H),7.47(t,J＝8.0Hz,2H),7.27(t,J＝7.2Hz,1H),4.00(dt,J＝12.8,6.4Hz,1H),2.46(s,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H)
3-甲基-5-氧代-N-苯基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：201
Figure BDA0003424506120002042
LCMS:m/z 362.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(dd,J＝8.8，1.2Hz,2H),7.32(t,J＝8.0Hz,2H),7.04(t,J＝7.2Hz,1H),2.57(s,3H)
1-(1,1-二氧四氢噻吩-3-基)-3-甲基-5-氧-N-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：202
Figure BDA0003424506120002043
LCMS:m/z 336.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(t,J＝7.6Hz,2H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),5.15-5.04(m,1H),3.58-3.52(m,1H),3.50-3.42(m,1H),3.36-3.20(m,2H),2.49-2.46(m,2H),2.44(s,3H)
N-(4-乙酰基苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：203
Figure BDA0003424506120002051
LCMS:m/z 336.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),7.95-7.85(m,4H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(t,J＝8.0Hz,2H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),2.40(s,3H)
N,3-二甲基-5-氧代-N,1-联苯-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：204
Figure BDA0003424506120002052
在0℃下向N-甲基苯胺(6.26g，58.45mmol，6.35mL，1.10当量)和TEA(10.75g，106.27mmol，14.79mL，2.00当量)于DCM(100mL)中的溶液中逐滴添加3-氯-3-氧代-丙酸乙酯(8.00g，53.13mmol，6.67mL，1.00当量)，然后使温热到15℃并且搅拌1.5小时。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝15:1到10:1)进行纯化，以得到呈黄色油的期望产物3-(N-甲基苯胺基)-3-氧代-丙酸乙酯(4.90g，20.30mmol，38.20％产率，91.65％纯度)。
LCMS:m/z 222.2[M+H]+；
Figure BDA0003424506120002053
在0℃下向MgCl2(372.97mg，3.92mmol，160.76uL，0.95当量)于MeCN(30mL)中的溶液中添加3-(N-甲基苯胺基)-3-氧代-丙酸乙酯(1.00g，4.14mmol，1.00当量)，然后添加TEA(792.77mg，7.83mmol，1.09mL，1.89当量)，将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后添加乙酰氯(307.49mg，3.92mmol，279.54uL，0.95当量)。将混合物在0℃下搅拌1小时，并且然后加热到20℃并搅拌12小时。将反应混合物用HCl溶液(6M，20mL)淬灭，然后用EA(50mL×3)萃取，将有机层合并，并且用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，以得到呈黄色油的粗制期望产物(E)-3-羟基-2-[甲基(苯基)氨基甲酰基]丁-2-烯酸乙酯(1.1g，粗产物)。
LCMS:m/z 264.1[M+H]+；
Figure BDA0003424506120002061
在25℃下向(E)-3-羟基-2-[甲基(苯基)氨基甲酰基]丁-2-烯酸乙酯(150.10mg，570.10umol，1.00当量)于AcOH(5mL)中的溶液中添加苯基肼(184.95mg，1.71mmol，168.14uL，3.00当量)，将混合物加热到25℃，并且搅拌12小时。将反应混合物在真空下浓缩。将MeOH(5mL)添加到残余物中，然后过滤。将滤液通过制备型HPLC进行纯化，以得到呈白色固体的期望产物N,3-二甲基-5-氧代-N,1-联苯-4H-吡唑-4-甲酰胺(32mg，102.76umol，18.03％产率，98.70％纯度)。
LCMS:m/z 308.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.48(d,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.2Hz,2H),7.28(t,J＝8.0Hz,2H),7.23-7.10(m,4H),3.31(s,3H),1.98(s,3H)
N-(4-羟苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：205
Figure BDA0003424506120002062
LCMS:m/z 310.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),10.42(s,1H),9.17(s,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,2H),7.52(d,J＝7.6Hz,2H),7.41-7.38(m,2H),7.38-7.31(m,1H),6.72-6.69(m,2H),2.53(s,3H)
3-(3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸酯
化合物ID：206
Figure BDA0003424506120002063
LCMS:m/z 352.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.36(s,1H),7.83(d,J＝6.8Hz,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.48-7.42(m,3H),7.25-7.23(m,1H),3.86(s,3H),2.47(s,3H)。
N-苯甲酰基-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：207
Figure BDA0003424506120002071
LCMS:m/z 322.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,2H),7.74(d,J＝7.6Hz,2H),7.68-7.62(m,1H),7.61-7.55(m,2H),7.52(t,J＝8.0Hz,2H),7.37-7.28(m,1H),2.52(s,3H)
3-甲基-5-氧代-1-苯基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：208
Figure BDA0003424506120002072
LCMS:m/z 362.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.28(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.57-7.50(m,3H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.36-7.29(m,1H),2.55(s,3H)
N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：209
Figure BDA0003424506120002073
LCMS:m/z 334.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,2H),7.58(s,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,2H),7.34-7.26(m,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),2.87-2.79(m,4H),2.54(s,3H),2.06-1.97(m,2H)
N-(3-氯苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：210
Figure BDA0003424506120002081
LCMS:m/z 350.2[M+Na]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.05-7.91(m,1H),7.79-7.65(m,2H),7.56-7.47(m,2H),7.36-7.26(m,3H),7.14-7.00(m,1H),2.54(s,3H)。
N-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：211
Figure BDA0003424506120002082
LCMS:m/z 324.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),7.75-7.66(m,2H),7.52(t,J＝7.6Hz,2H),7.39(t,J＝2.4Hz,1H),7.36-7.29(m,1H),7.24-7.16(m,1H),7.08-7.04(m,1H),6.61(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),3.75(s,3H),2.54(s,3H)
3-甲基-5-氧代-1-苯基-N-(间甲苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：212
Figure BDA0003424506120002083
LCMS:m/z 308.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.53-7.44(m,3H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),2.53(s,3H),2.28(s,3H)
3-甲基-5-氧代-1-苯基-N-(3-(吡嗪-2-基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：213
Figure BDA0003424506120002091
LCMS:m/z 336.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,2H),7.56-7.45(m,3H),7.27(t,J＝7.2Hz,1H),7.19-7.10(m,1H),2.57(s,3H),2.51–2.55(m,3H)
3-甲基-5-氧代-1-苯基-N-(吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：214
Figure BDA0003424506120002092
LCMS:m/z 295.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.27(d,J＝4.4Hz,1H),8.11-8.00(m,1H),7.95-7.76(m,3H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.12(t,J＝6.8Hz,1H),2.46(s,3H)。
N-(3-溴苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：215
Figure BDA0003424506120002093
LCMS:m/z 371.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.84(s,1H),8.14(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(t,J＝7.6Hz,2H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.35-7.19(m,3H),2.54(s,3H)。
3-甲基-5-氧代-1-苯基-N-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：216
Figure BDA0003424506120002094
LCMS:m/z 295.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),8.49(d,J＝6.8Hz,2H),8.14-7.97(m,4H),7.32(t,J＝7.6Hz,2H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),2.27(s,3H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.63,163.57,154.18,149.06,142.29,141.04,128.79,122.97,118.23,113.47,93.82,15.84
3-甲基-5-氧代-1-苯基-N-(噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-
甲酰胺
化合物ID：217
Figure BDA0003424506120002101
LCMS:m/z 301.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.65(d,J＝7.6Hz,2H),7.54(t,J＝8.0Hz,2H),7.47(d,J＝3.6Hz,1H),7.43-7.34(m,1H),7.16(d,J＝3.6Hz,1H),2.63(s,3H)。
(2S)-2-(3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺基)丙酸
化合物ID：218
Figure BDA0003424506120002102
LCMS:m/z 290.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),8.77(d,J＝6.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(t,J＝8.0Hz,2H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),4.41(m,1H),2.47(s,3H),1.34(d,J＝7.2Hz,3H)。
N-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：219
Figure BDA0003424506120002103
LCMS:m/z 334.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.05(d,J＝9.2Hz,1H),9.49(d,J＝14.8Hz,1H),8.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.86-7.70(m,3H),7.59-7.44(m,3H),7.33(t,J＝7.2Hz,1H),2.59(d,J＝4.0Hz,3H)。
N-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：220
Figure BDA0003424506120002111
LCMS:m/z 365.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),7.79(t,J＝1.6Hz,1H),7.76-7.69(m,2H),7.56-7.47(m,3H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),3.08-2.84(m,6H),2.54(s,3H)。
3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-氧代-N-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：221
Figure BDA0003424506120002112
LCMS:m/z 315.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),8.16(s,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,2H),7.19(t,J＝7.6Hz,2H),6.84(t,J＝7.6Hz,1H),4.25-4.15(m,1H),3.34-3.33(m,2H),2.93(t,J＝12.0Hz,2H),2.68(s,3H),2.15(s,3H),2.14-2.03(m,2H),1.78(d,J＝11.7Hz,2H)
N-(3-羟苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：222
Figure BDA0003424506120002113
在0℃下向N-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4H-吡唑-4-甲酰胺(45mg，139.17umol，1.00当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加BBr3(348mg，1.39mmol，10.00当量)。将混合物在20℃下搅拌30小时。将混合物用MeOH(50mL)淬灭，并且在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Luna C18 150*25 5u；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：22％-49％，10分钟)进行纯化。获得呈白色固体的N-(3-羟基苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4H-吡唑-4-甲酰胺(15mg，48.13umol，34.59％产率，99.26％纯度)。
LCMS:m/z 310.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.28(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.25(t,J＝2.0Hz,1H),7.23-7.17(m,1H),7.08-7.02(m,1H),6.92-6.87(m,1H),6.39(dd,J＝1.6,7.2Hz,1H),2.45(s,3H)。
3-(3-甲基-5-氧代-4-((3-(吡嗪-2-基)苯基)氨基甲酰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲酸酯
化合物ID：164
Figure BDA0003424506120002121
LCMS:(ESI)m/z 430.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:9.11(d,J＝0.8Hz,1H),8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.52(d,J＝2.4Hz,1H),8.41(s,1H),8.32(s,1H),7.99-7.97(m,2H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.75-7.70(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.51-7.48(m,1H),3.95(s,3H),2.63(s,3H)。
N-(3-(呋喃-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：165
Figure BDA0003424506120002122
通过一般程序IV由3-甲基-5-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(呋喃-2-基)苯胺获得化合物165。
LCMS:(ESI)m/z 428.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.64(s,1H),8.21(s,1H),8.09-8.06(m,2H),7.79-7.75(m,2H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(dt,J＝2.0Hz,7.6Hz,1H),7.40-7.34(m,2H),6.95(d,J＝2.8Hz,1H),6.60(dd,J＝1.6Hz,3.2Hz,1H),2.58(s,3H)。
3-(4-((3-(1H-咪唑-2-基)苯基)氨基甲酰基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯
化合物ID：167
Figure BDA0003424506120002131
通过一般程序IV由1-(3-(甲氧基羰基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(1H-咪唑-2-基)苯胺获得化合物167。
LCMS:(ESI)m/z 418.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(d,J＝2.0Hz,1H),8.12-8.09(m,1H),7.83-7.80(m,2H),7.58(s,2H),7.55-7.51(m,3H),3.93(s,3H),2.46(s,3H)。
1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-乙基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：168
Figure BDA0003424506120002132
通过一般程序V获得化合物168。
LCMS:m/z:366.0[M+H]+,
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.46(s,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝1.6Hz,1H),7.07(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),6.97-6.89(m,2H),6.04(s,2H),2.64(q,J＝7.6Hz,2H),2.56(s,3H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H)。
3-(3-甲基-4-((3-(噁唑-2-基)苯基)氨基甲酰基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
化合物ID：170
Figure BDA0003424506120002133
向3-[3-甲基-4-[(3-噁唑-2-基苯基)氨基甲酰基]-5-氧代-4H-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(20.0mg，47.8umol，1.0当量)于甲醇(1mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加氢氧化锂单水合物(5.01mg，119umol，2.5当量)。将溶液在25℃下搅拌3小时。通过添加盐酸(6N)将溶液调节到pH＝3，并且将混合物浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS150*305u；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：37％-61％，10分钟)进行纯化，以得到呈白色固体的10.0mg(40％产率)的化合物170。
LCMS:(ESI)m/z 405.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.43(s,1H),8.35(s,1H),8.08-7.99(m,3H),7.76-7.73(m,2H),7.71-7.70(m,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(s,1H),2.63(s,3H)。
N-(3-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：171
Figure BDA0003424506120002141
通过一般程序IV由1-(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和3-(1H-咪唑-2-基)苯胺获得化合物171。
LCMS:(ESI)m/z 467.0[M+H]+；
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:11.32(s,1H),8.66(s,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(s,2H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.45(m,2H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),2.63(s,6H),2.30(s,3H)。
3-(4-((3-(1H-咪唑-2-基)苯基)氨基甲酰基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
化合物ID：172
Figure BDA0003424506120002142
通过由化合物167到化合物170的类似合成方法获得化合物172。
LCMS:(ESI)m/z 404.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.51(s,1H),8.24(s,1H),8.05-7.91(m,1H),7.91-7.84(m,2H),7.63(s,2H),7.58-7.54(m,3H),2.51(s,3H)。
N-(3-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：173
Figure BDA0003424506120002151
LCMS:m/z 467.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.35(s,1H),7.99(q,J＝8.8Hz,4H),7.90-7.86(m,1H),7.69(s,2H),7.66-7.61(m,2H),2.75(s,6H),2.72(s,3H)
N-(3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：174
Figure BDA0003424506120002152
通过一般程序IV获得化合物174。
LCMS:(ESI)m/z 361.0[M+H]+；
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.84(s,1H),8.44(br s,1H),8.33(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,2H),7.69(d,J＝7.6Hz,2H),7.53(t,J＝8.0Hz,2H),7.46-7.40(m,1H),7.36-7.30(m,1H),2.57(s,3H)。
N-(3-(1-(乙基氨基)-2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：176
Figure BDA0003424506120002153
通过一般程序IV获得化合物176。
LCMS:(ESI)m/z 419.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.94(s,1H),7.94(s,1H),7.81-7.79(m,1H),7.76-7.74(m,3H),7.54-7.46(m,3H),7.34-7.19(m,2H),5.44-5.37(m,1H),2.83-2.85(m,2H),2.67(s,3H),1.19-1.10(m,3H)。
3-(3-甲基-5-氧代-4-((3-(吡嗪-2-基)苯基)氨基甲酰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
化合物ID：169
Figure BDA0003424506120002161
向3-[3-甲基-5-氧代-4-[(3-吡嗪-2-基苯基)氨基甲酰基]-4H-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(145mg，320umol，1.0当量)于甲醇(6mL)和水(2mL)中的溶液中添加氢氧化锂单水合物(33.6mg，801umol，2.5当量)。将溶液在25℃下搅拌16小时。通过盐酸水溶液(6N)将溶液调节到pH＝2，并且形成沉淀。将悬浮液过滤，并且将滤饼在真空中干燥，以得到125mg(87％产率)呈黄色固体的化合物169。
LCMS:(ESI)m/z 416.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d6)δ:9.14(s,1H),8.70(s,1H),8.55(s,1H),8.45(s,1H),8.33(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝6.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.70-7.60(m,1H),7.55-7.51(m,1H),2.67(s,3H)。
4-((3-乙基苯基)氨基甲酰基)-3-甲基-1-(4-(甲基氨基)苯基)-1H-吡唑-5-基二甲基氨基甲酸酯
化合物ID：224
Figure BDA0003424506120002162
LCMS:m/z 422.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),7.51(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.16(m,3H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(d,J＝8.8Hz,2H),6.04-5.97(m,1H),3.02(s,3H),2.79(s,3H),2.71(d,J＝4.8Hz,3H),2.59(q,J＝7.6Hz,2H),2.37(s,3H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：226
Figure BDA0003424506120002171
通过一般程序IV由3-甲基-5-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物226。
LCMS:(ESI)m/z 442.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.77(s,1H),7.94(s,1H),7.91-7.84(m,2H),7.65-7.58(m,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),2.54(s,3H),1.96(t,J＝18.8Hz,3H)。
3-甲基-1-(3-(噁唑-2-基)苯基)-5-氧代-N-(3-(吡嗪-2-基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：227
Figure BDA0003424506120002172
通过一般程序IV由3-甲基-1-(3-(噁唑-2-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(吡嗪-2-基)苯胺获得化合物227。
LCMS:(ESI)m/z 439.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.92(s,1H),9.24(s,1H),8.74(s,1H),8.63(d,J＝2.4Hz,1H),8.55(s,1H),8.44(s,1H),8.28(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.82-7.75(m,2H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(s,1H),2.54(s,3H)。
N-(3-(呋喃-2-基)苯基)-3-甲基-1-(3-(噁唑-2-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：228
Figure BDA0003424506120002181
通过一般程序IV由3-甲基-1-(3-(噁唑-2-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(呋喃-2-基)苯胺获得化合物228。
LCMS:(ESI)m/z 427.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.7(s,1H),8.45(t,J＝1.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.09-8.04(m,1H),7.91(dd,J＝1.6,8.0Hz,2H),7.75(d,J＝1.2Hz,1H),7.71-7.65(m,1H),7.51(td,J＝2.0,7.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.40-7.33(m,2H),6.94(d,J＝3.2Hz,1H),6.59(dd,J＝1.6,3.2Hz,1H),2.58(s,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-1-(3-(5-甲基噁唑-2-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：229
Figure BDA0003424506120002182
通过一般程序IV由3-甲基-1-(3-(5-甲基噁唑-2-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物229。
LCMS:(ESI)m/z 439.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.40(s,1H),7.93(s,1H),7.88(d,J＝6.8Hz,2H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(s,1H),2.56(s,3H),2.44(s,3H),1.86-1.99(m,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-1-(3-(噁唑-2-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：230
Figure BDA0003424506120002191
通过一般程序IV由3-甲基-1-(3-(噁唑-2-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物230。
LCMS:(ESI)m/z 425.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.42(s,1H),8.03(s,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.70-7.60(m,2H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),2.61(s,3H),1.93(t,J＝18.4Hz,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：231
Figure BDA0003424506120002192
通过一般程序IV由3-甲基-5-氧代-1-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物231。
LCMS:(ESI)m/z 358.9[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:14.35(br s,1H),10.65(s,1H),8.63(d,J＝7.2Hz,4H),7.94(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),2.34(s,3H),1.96(t,J＝18.8Hz,3H)。
3-甲基-5-氧代-N-(3-(吡嗪-2-基)苯基)-1-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：232
Figure BDA0003424506120002193
通过一般程序IV由3-甲基-5-氧代-1-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(吡嗪-2-基)苯胺获得化合物232。
LCMS:(ESI)m/z 372.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.31(br s,1H),10.69(s,1H),9.22(s,1H),8.74(d,J＝2.4Hz,1H),8.69-8.45(m,5H),8.41(t,J＝2.0Hz,1H),7.72(t,J＝6.8Hz,2H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),2.34(s,3H)。
N-(3-(1H-咪唑-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：233
Figure BDA0003424506120002201
通过一般程序IV由3-甲基-5-氧代-1-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(1H-咪唑-2-基)苯胺获得化合物233。
LCMS:(ESI)m/z 361.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.65(d,J＝6.4Hz,2H),8.59-8.55(m,2H),8.35(t,J＝1.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(s,2H),7.62-7.52(m,2H),2.46(s,3H)。
3-(3-甲基-5-氧代-4-((3-(吡嗪-2-基)苯基)氨基甲酰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲酸异丙酯
化合物ID：234
Figure BDA0003424506120002202
通过一般程序IV由1-(3-(异丙氧基羰基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(吡嗪-2-基)苯胺获得234。
LCMS:(ESI)m/z 458.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ:10.61(s,1H),8.99(s,1H),8.59(s,1H),8.51(s,1H),8.31(s,1H),8.06(s,1H),7.83(d,J＝7.2Hz,2H),7.57(d,J＝6.8Hz,2H),7.42-7.37(m,2H),5.20-5.14(m,1H),2.60(s,3H),1.33(d,J＝6.4Hz,6H)。
3-(4-((3-(1H-咪唑-2-基)苯基)氨基甲酰基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲酸异丙酯
化合物ID：235
Figure BDA0003424506120002211
通过一般程序IV由1-(3-(异丙氧基羰基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(1H-咪唑-2-基)苯胺获得化合物235。
LCMS:(ESI)m/z 446.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.52(s,1H),8.20(s,1H),8.10-8.08(m,1H),7.83(t,J＝6.4Hz,2H),7.58-7.52(m,5H),5.28-5.21(m,1H),2.47(s,3H),1.40(d,J＝6.4Hz,6H)。
3-(4-((3-(1,1-二氟乙基)苯基)氨基甲酰基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲酸异丙酯
化合物ID：236
Figure BDA0003424506120002212
通过一般程序IV由1-(3-(异丙氧基羰基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物236。
LCMS:(ESI)m/z 444.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.28(s,1H),8.01-7.92(m,3H),7.65(t,J＝8.0Hz,2H),7.42-7.39(m,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),5.30-5.23(m,1H),2.64(s,3H),1.93(t,J＝18.4Hz,3H),1.40(d,J＝6.4Hz,6H)。
3-(4-((3-(呋喃-2-基)苯基)氨基甲酰基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲酸异丙酯
化合物ID：237
Figure BDA0003424506120002221
通过一般程序IV由1-(3-(异丙氧基羰基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(呋喃-2-基)苯胺获得化合物237。
LCMS:(ESI)m/z 446.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.34(s,1H),8.08(s,1H),8.06-7.94(m,2H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.34(m,2H),6.78(d,J＝3.2Hz,1H),6.53-6.51(m,1H),5.28-5.24(m,1H),2.61(s,3H),1.40(d,J＝6.0Hz,6H)。
3-(3-甲基-4-((3-(噁唑-2-基)苯基)氨基甲酰基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲酸异丙酯
化合物ID：238
Figure BDA0003424506120002222
向3-[3-甲基-4-[(3-噁唑-2-基苯基)氨基甲酰基]-5-氧代-4H-吡唑-1-基]苯甲酸(36.0mg，86.5umol，1.0当量)于异丙醇(2mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(1.64g，13.8mmol，159当量)。将溶液在70℃下搅拌12小时。将溶液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：45％-75％，10分钟)进行纯化，以得到呈白色固体的25.0mg(64％产率)的化合物238。
LCMS:(ESI)m/z 447.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.34(s,1H),8.24(s,1H),8.08(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,3H),7.68(t,J＝7.6Hz,2H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H),5.25-5.21(m,1H),2.58(s,3H),1.38(d,J＝6.0Hz,6H)。
N-(3-(异噁唑-3-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：239
Figure BDA0003424506120002231
通过一般程序IV由3-(异噁唑-3-基)苯胺和3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯获得化合物239。
LCMS:(ESI)m/z:360.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.92(s,1H),8.21(d,J＝1.6Hz,1H),7.95-7.93(m,1H),7.75-7.73(m,3H),7.60-7.58(m,1H),7.53-7.50(m,4H),7.33-7.30(m,1H),2.54(s,3H)。
N-(3-(呋喃-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：240
Figure BDA0003424506120002232
通过一般程序IV由3-甲基-5-氧代-1-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(呋喃-2-基)苯胺获得化合物240。
LCMS:(ESI)m/z 361.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.53(q,J＝6.4Hz,4H),8.05(s,1H),7.55(d,J＝1.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),6.78(d,J＝2.8Hz,1H),6.52(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),2.45(s,3H)。
1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-N-(3-(吡嗪-2-基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：241
Figure BDA0003424506120002233
通过一般程序IV由1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(吡嗪-2-基)苯胺获得化合物241。
LCMS:(ESI)m/z 402.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:11.04(s,1H),9.23(d,J＝1.2Hz,1H),8.77-8.70(m,1H),8.62(d,J＝2.4Hz,1H),8.42(s,1H),7.80-7.72(m,2H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),3.79(s,3H),2.48(s,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：242
Figure BDA0003424506120002241
通过一般程序IV由1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物242。
LCMS:(ESI)m/z 388.9[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.79(s,1H),8.47(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),3.90(s,3H),2.53(s,3H),1.96(t,J＝18.8Hz,3H)。
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-氧代-N-(3-(吡嗪-2-基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：243
Figure BDA0003424506120002242
通过一般程序IV由1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(吡嗪-2-基)苯胺获得化合物243。
LCMS:(ESI)m/z 403.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.85(s,1H),9.23(s,1H),8.76-8.70(m,1H),8.62(d,J＝2.4Hz,1H),8.50(d,J＝2.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.06(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),3.89(s,3H),2.52(s,3H)。
N-(3-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：244
Figure BDA0003424506120002243
通过一般程序IV由1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(1H-咪唑-2-基)苯胺获得化合物244。
LCMS:(ESI)m/z 391.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:11.38(s,1H),8.80(d,J＝2.4Hz,1H),8.34(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(s,2H),7.53-7.41(m,2H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),3.84(s,3H),2.29(s,3H)。
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-N-(3-(噁唑-2-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：245
Figure BDA0003424506120002251
通过一般程序IV由1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(噁唑-2-基)苯胺获得化合物245。
LCMS:(ESI)m/z 414.0[M+Na]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.94(s,1H),8.56(s,1H),8.44(s,1H),8.22(s,1H),8.11(d,J＝6.0Hz,1H),7.66-7.55(m,2H),7.47-7.41(m,1H),7.38(s,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),3.88(s,3H),2.47(s,3H)。
N-(3-(呋喃-2-基)苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：246
Figure BDA0003424506120002252
通过一般程序IV由1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(呋喃-2-基)苯胺获得化合物246。
LCMS:(ESI)m/z 391.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.73(s,1H),8.47(d,J＝2.4Hz,1H),8.07-8.00(m,2H),7.75(s,1H),7.49-7.43(m,1H),7.40-7.30(m,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(d,J＝3.2Hz,1H),6.60(dd,J＝1.6,3.2Hz,1H),3.90(s,3H),2.54(s,3H)。
N-(3-(呋喃-2-基)苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：247
Figure BDA0003424506120002261
通过一般程序IV由1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(呋喃-2-基)苯胺获得化合物247。
LCMS:(ESI)m/z 390.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.86(s,1H),8.05(s,1H),7.75(d,J＝0.8Hz,1H),7.48-7.47(m,2H),7.40-7.33(m,4H),6.93(d,J＝3.6Hz,1H),6.83-6.75(m,1H),6.59(d,J＝3.2Hz,1H),3.81(s,3H),2.50(s,3H)。
N-(3-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：248
Figure BDA0003424506120002262
通过一般程序IV由1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(1H-咪唑-2-基)苯胺获得化合物248。
LCMS:(ESI)m/z 390.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:11.43(s,1H),8.20(s,1H),7.98-7.90(m,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(s,2H),7.50-7.47(m,1H),7.46-7.25(m,1H),7.23-7.20(m,1H),6.60-6.57(m,1H),3.76(s,3H),2.32(s,3H)。
1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-N-(3-(吡嗪-2-基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：249
Figure BDA0003424506120002263
通过一般程序IV由1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(吡嗪-2-基)苯胺获得化合物249。
LCMS:(ESI)m/z 402.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.88(s,1H),9.24(d,J＝1.6Hz,1H),8.74(d,J＝0.4Hz,1H),8.62(d,J＝2.4Hz,1H),8.43(t,J＝1.6Hz,1H),7.90-7.78(m,2H),7.50-7.36(m,4H),6.90-6.86(m,1H),3.82(s,3H),2.55(s,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：250
Figure BDA0003424506120002271
通过一般程序IV由1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物250。
LCMS:(ESI)m/z 388.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.92(s,1H),7.70-7.63(m,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(t,J＝8.4Hz,2H),6.92(d,J＝2.0Hz,1H),3.86(s,3H),2.59(s,3H),1.92(t,J＝22.4Hz,3H)。
1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-N-(3-(噁唑-2-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：251
Figure BDA0003424506120002272
通过一般程序IV由1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(噁唑-2-基)苯胺获得化合物251。
LCMS:(ESI)m/z 391.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.87(s,1H),8.46(s,1H),8.23(s,1H),7.67-7.64(m,2H),7.50-7.35(m,5H),6.90(d,J＝2.0Hz,1H),3.82(s,3H),2.56(s,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：252
Figure BDA0003424506120002281
通过一般程序IV由3-(1,1-二氟乙基)苯胺和1-(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯获得化合物252。
LCMS:(ESI)m/z 464.9[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.19(s,1H),8.00(d,J＝7.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.82-7.73(m,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),2.77(s,6H),2.66(s,3H),1.93(t,J＝18.0Hz,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：253
Figure BDA0003424506120002282
通过一般程序IV由3-(1,1-二氟乙基)苯胺和1-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯获得化合物253。
LCMS:(ESI)m/z:465.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.91(s,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),2.70(s,6H),2.53(s,3H),1.92(t,J＝18.0Hz,3H)。
1-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-3-甲基-N-(3-(噁唑-2-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：254
Figure BDA0003424506120002291
通过一般程序IV由3-(噁唑-2-基)苯胺和1-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯获得化合物254。
LCMS:(ESI)m/z 468.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.86(s,1H),8.47(s,1H),8.23(s,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.50-7.43(m,1H),7.39(s,1H),2.64-2.61(s,6H),2.53(s,3H)。
N-[3-(1H-咪唑-2-基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：255
Figure BDA0003424506120002292
通过一般程序IV由1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(1H-咪唑-2-基)苯胺获得化合物255。
LCMS:(ESI)m/z 390.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.27(s,1H),7.85-7.82(m,1H),7.66(s,2H),7.62-7.60(m,2H),7.51(dd,J＝9.2,2.0Hz,2H),7.10(dd,J＝9.2,2.0Hz,2H),3.86(s,3H),2.63(s,3H)。
1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-N-(3-(噁唑-2-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：256
Figure BDA0003424506120002293
通过一般程序IV由1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(噁唑-2-基)苯胺获得化合物256。
LCMS:(ESI)m/z 391.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.41(s,1H),8.00(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.07(d,J＝9.2Hz,2H),3.85(s,3H),2.59(s,3H)。
3-甲基-N-(3-(噁唑-2-基)苯基)-5-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：257
Figure BDA0003424506120002301
通过一般程序IV由3-甲基-5-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(噁唑-2-基)苯胺获得化合物257。
LCMS:(ESI)m/z 429.3[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.74(s,1H),8.48(t,J＝1.6Hz,1H),8.22-8.21(m,2H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(t,J＝8.0Hz,1H),7.66-7.60(m,3H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝0.8Hz,1H),2.57(s,3H)。
3-(4-((3-(1,1-二氟乙基)苯基)氨基甲酰基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
化合物ID：258
Figure BDA0003424506120002302
通过由化合物261到化合物170的类似合成方法获得化合物258。
LCMS:(ESI)m/z 402.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.31(s,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.97-7.92(m,2H),7.68-7.62(m,2H),7.45-7.40(m,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),2.65(s,3H),1.93(t,J＝18.4Hz,3H)。
3-(3-甲基-4-((3-(噁唑-2-基)苯基)氨基甲酰基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯
化合物ID：259
Figure BDA0003424506120002303
通过一般程序IV由1-(3-(甲氧基羰基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(噁唑-2-基)苯胺获得化合物259。
LCMS:(ESI)m/z 419.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.83(s,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.48-8.40(m,1H),8.23(s,1H),8.15-8.05(m,1H),7.90-7.80(m,1H),7.69-7.64(m,3H),7.49-7.46(m,1H),7.40-7.39(m,1H),3.91(s,3H),2.56(s,3H)。
N-(5-乙基噻吩-2-基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：260
Figure BDA0003424506120002311
通过一般程序IV由5-乙基噻吩-2-胺和3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯获得化合物260。
LCMS:(ESI)m/z 328.0[M+H]+。
1H NMR:(400Hz,DMSO-d6)δ:11.22(s,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,2H),7.53-7.48(m,2H),7.33-7.28(m,1H),6.54(d,J＝4.0Hz,1H),6.50(d,J＝3.6Hz,1H),2.68(q,J＝7.2Hz,2H),2.52(s,3H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)。
3-(4-((3-(1,1-二氟乙基)苯基)氨基甲酰基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(261)
化合物ID：261
Figure BDA0003424506120002312
通过一般程序IV由1-(3-(甲氧基羰基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物261。
LCMS:(ESI)m/z 416.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.32(s,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.95(d,J＝1.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.69-7.62(m,2H),7.42-7.40(m,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),3.95(s,3H),2.65(s,3H),1.93(t,J＝18.0Hz,3H)。
1-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-3-甲基-5-氧代-N-(3-(吡嗪-2-基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(262)
化合物ID：262
Figure BDA0003424506120002321
通过一般程序IV由1-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(吡嗪-2-基)苯胺获得化合物262。
LCMS:(ESI)m/z:479.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.89(s,1H),9.24(s,1H),8.78-8.69(m,1H),8.63(d,J＝2.4Hz,1H),8.44(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.80-7.73(m,2H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),2.62(s,6H),2.52(s,3H)。
1-(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-N-(3-(呋喃-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(263)
化合物ID：263
Figure BDA0003424506120002322
通过一般程序IV由1-(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和3-(呋喃-2-基)苯胺获得化合物263。
LCMS:(ESI)m/z 467.0[M+H]+,
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.80(s,1H),8.34(s,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.75(d,J＝1.2Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.46(m,2H),7.38-7.31(m,2H),6.93(d,J＝3.2Hz,1H),6.59(m,1H),2.66(s,6H),2.48(s,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(264)
化合物ID：264
Figure BDA0003424506120002331
通过一般程序IV由3-甲基-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物264。
LCMS:(ESI)m/z 426.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.92(d,J＝8.4Hz,3H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),2.66(s,3H),1.93(t,J＝18.0Hz,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(265)
化合物ID：265
Figure BDA0003424506120002332
步骤1：1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(241-A)的合成
Figure BDA0003424506120002333
通过一般程序II由(4-甲氧基苯基)肼获得241-A。
LCMS:(ESI)m/z 205.1[M+H]+。
步骤2：1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(241-B)的合成
Figure BDA0003424506120002334
通过一般程序III由241-A获得241-B。
LCMS:(ESI)m/z 370.1[M+H]+。
通过一般程序IV由1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯(241-B)和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物265。
LCMS:(ESI)m/z 388.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.90(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.10-7.06(m,2H),3.85(s,3H),2.60(s,3H),1.92(t,J＝18.4Hz,3H)。
N-(3-(呋喃-2-基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(266)
化合物ID：266
Figure BDA0003424506120002341
通过一般程序IV由1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(呋喃-2-基)苯胺获得化合物266。
LCMS:(ESI)m/z 390.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.83(s,1H),8.05(s,1H),7.76(d,J＝0.8Hz,1H),7.59(d,J＝9.2Hz,2H),7.46(dt,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝3.2Hz,1H),6.60(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),3.81(s,3H),2.54(s,3H)。
N-(3-乙基苯基)-3-甲基-5-氧代-1-(喹啉-7-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(267)
化合物ID：267
Figure BDA0003424506120002342
通过一般程序II由3-甲基-1-(喹啉-7-基)-1H-吡唑-5(4H)-酮和1-乙基-3-异氰酸基苯获得化合物267。
LCMS:(ESI)m/z 373.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ:10.83(s,1H),9.02(d,J＝3.6Hz,1H),8.85(br s,1H),8.73(br s,1H),8.60(br s,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(dd,J＝5.2,8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),2.58(q,J＝7.6Hz,2H),2.40(s,3H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)。
3-甲基-N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(268)
化合物ID：268
Figure BDA0003424506120002351
通过一般程序IV由1-甲基-1H-咪唑-2-胺和3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯获得化合物268。
LCMS:(ESI)m/z 298.1.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:13.38(d,J＝2.4Hz,1H),12.99(s,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,2H),7.40-7.29(m,3H),7.07(d,J＝7.6Hz,2H),3.82(s,3H),2.32(s,3H)。
3-(4-((3-(呋喃-2-基)苯基)氨基甲酰基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(269)
化合物ID：269
Figure BDA0003424506120002352
通过一般程序IV由1-(3-(甲氧基羰基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(呋喃-2-基)苯胺获得化合物269。
LCMS:(ESI)m/z 418.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.41(s,1H),8.06(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.70-7.60(m,1H),7.56(s,1H),7.55-7.47(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝3.2Hz,1H),6.53-6.51(m,1H),3.95(s,3H),2.61(s,3H)。
N-(3-(呋喃-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(270)
化合物ID：270
Figure BDA0003424506120002353
通过一般程序IV由3-甲基-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(噁唑-2-基)苯胺获得化合物270。
LCMS:(ESI)m/z 428.9[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.40(s,1H),7.99(s,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,2H),7.80(d,J＝7.6Hz,2H),7.73(t,J＝8.0Hz,2H),7.47(t,J＝7.2Hz,1H),7.30(s,1H),2.63(s,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(271)
化合物ID：271
Figure BDA0003424506120002361
通过一般程序IV由3-甲基-5-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物271。
LCMS:(ESI)m/z 426.3[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.86(br s,1H),8.33(s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.37-7.61(m,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),2.44(s,3H),1.94(t,J＝18.8Hz,3H)。
1-(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-3-甲基-5-氧代-N-(3-(吡嗪-2-基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(272)
化合物ID：272
Figure BDA0003424506120002362
通过一般程序IV由1-(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和3-(吡嗪-2-基)苯胺获得化合物272。
LCMS:(ESI)m/z 479.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ:10.75(s,1H),9.25(s,1H),8.78-8.72(d,J＝2.4Hz,1H),8.63(d,J＝2.4Hz,1H),8.45(s,1H),8.24(s,1H),8.20-8.10(m,1H),7.85-7.75(m,3H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),2.67(s,6H),2.57(s,3H)。
N-(3-(1H-咪唑-2-基)苯基)-3-甲基-1-(3-(噁唑-2-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(279)
化合物ID：279
Figure BDA0003424506120002371
通过一般程序IV由3-甲基-1-(3-(噁唑-2-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(1H-咪唑-2-基)苯胺获得化合物279。
LCMS:(ESI)m/z 427.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:11.05(s,1H),8.60(s,1H),8.30(s,1H),8.25(s,1H),8.12-8.06(m,1H),7.99-7.93(m,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(s,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.69-7.64(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.45(s,1H),2.57(s,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-1-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(280)
化合物ID：280
Figure BDA0003424506120002372
通过一般程序IV由3-甲基-1-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物280。
LCMS:(ESI)m/z 440.3[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.99(br s,1H),8.61(br s,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.57-7.69(m,2H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),2.61(s,3H),2.44(s,3H),1.96(t,J＝18.4Hz,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(281)
化合物ID：281
Figure BDA0003424506120002381
在氮气下向1-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(5.0mg，7.43umol，1.0当量)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中添加钯(5.00mg，硫酸钡上纯度为10％)。将混合物在氢(15Psi)下在25℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并且将滤液浓缩以得到黄色固体。将固体通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS 150*30 5u；流动相：[水(0.225％甲酸)-ACN]；B％：35％-65％，10分钟)进行纯化，以得到呈白色固体的3.00mg(92％产率)的化合物281。
LCMS:(ESI)m/z 404.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.33(br s,1H),7.93(s,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.14-7.22(m,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),3.89(s,3H),2.46(s,3H),1.94(t,J＝18.0Hz,3H)。
N-苯甲基-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(282)
化合物ID：282
Figure BDA0003424506120002382
通过一般程序IV由3-甲基-1-[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酸(4-硝基苯酯)和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物282。
LCMS:(ESI)m/z:440.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.87(s,1H),8.53(s,1H),8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.89-7.86(m,1H),7.68(t,J＝8.8Hz,2H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),2.71(s,3H),1.97(t,J＝18.8Hz,3H)。
3-甲基-N-(4-甲基噻吩-3-基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(283)
化合物ID：283
Figure BDA0003424506120002391
通过一般程序IV由4-甲基噻吩-3-胺和3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯获得化合物283。
LCMS:(ESI)m/z 314.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(t,J＝8.0Hz,2H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),6.52(s,1H),6.43(s,1H),2.50(s,3H),2.18(s,3H)。
N-(5-乙基噻吩-3-基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(284)
化合物ID：284
Figure BDA0003424506120002392
通过一般程序IV由3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和4-乙基噻吩-2-胺获得化合物284。
LCMS:(ESI)m/z 328.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.70(d,J＝7.6Hz,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.36-7.21(m,2H),6.84(s,1H),2.81(q,J＝7.6Hz,2H),2.54(s,3H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)。
N-(4-乙基噻吩-2-基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(285)
化合物ID：285
Figure BDA0003424506120002393
通过一般程序IV由4-乙基噻吩-2-胺和3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯获得化合物285。
LCMS:(ESI)m/z:328.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(t,J＝8.0Hz,2H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),6.61(s,1H),6.50(s,1H),2.54-2.59(m,5H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H)。
3-(二甲基氨基)-1-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮(286)
化合物ID：286
Figure BDA0003424506120002401
通过一般程序IV由3-(二甲基氨基)-1-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物286。
LCMS:(ESI)m/z:391.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.02(s,1H),7.93(s,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝9.2Hz,2H),2.46(s,3H),1.95(t,J＝18.8Hz,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(287)
化合物ID：287
Figure BDA0003424506120002402
通过一般程序IV由1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物287。
LCMS:(ESI)m/z 418.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.90(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.22-7.17(m,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),2.55(s,3H),1.92(t,J＝18.0Hz,3H)。
N-(3-乙基噻吩-2-基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(288)
化合物ID：288
Figure BDA0003424506120002403
通过一般程序IV由3-乙基噻吩-2-胺和3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯获得化合物288。
LCMS:(ESI)m/z:328.1[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.36(s,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,2H),7.52(t,J＝7.6Hz,2H),7.32(t,J＝7.2Hz,1H),6.88(d,J＝5.6Hz,1H),6.80(d,J＝5.6Hz,1H),2.56-2.50(m,5H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
N-(3-(呋喃-2-基)苯基)-3-甲基-1-(3-(噁唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(292)
化合物ID：292
Figure BDA0003424506120002411
通过一般程序IV由3-甲基-1-(3-(噁唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(呋喃-2-基)苯胺获得化合物292。
LCMS:(ESI)m/z 511.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.79(s,1H),8.71(s,1H),8.40(s,1H),8.17-8.14(m,1H),8.07(s,1H),7.76(s,1H),7.70-7.60(m,1H),7.54-7.50(m,2H),7.36-7.34(m,2H),6.95(d,J＝3.2Hz,1H),6.61(t,J＝1.6Hz,1H),2.54(s,3H)。
3-甲基-5-氧代-1-苯基-N-(噻唑-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(293)
化合物ID：293
Figure BDA0003424506120002412
通过一般程序IV由N-[3-(3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-1-基)苯基]磺酰乙酰胺和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物293。
LCMS:(ESI)m/z:479.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.08(s,1H),11.09(s,1H),8.64(s,1H),8.37(s,1H),7.95(s,1H),7.61-7.59(m,3H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),2.36(s,3H),1.96(t,J＝18.8Hz,3H),1.95(s,3H)。
1-(3-(N-乙酰基氨磺酰基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(294)
化合物ID：294
Figure BDA0003424506120002421
通过一般程序IV由N-((5-(3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)乙酰胺和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物294。
LCMS:(ESI)m/z:563.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.44(d,J＝2.8Hz,1H),8.21(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.71-7.63(m,2H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),2.66(s,3H),2.03(s,3H),1.93(t,J＝18.0Hz,3H)。
N-(5-(1,1-二氟乙基)噻吩-3-基)-3-甲基-5-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(295)
化合物ID：295
Figure BDA0003424506120002422
通过一般程序IV由3-甲基-5-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和5-(1,1-二氟乙基)噻吩-3-胺获得化合物295。
LCMS:(ESI)m/z:448.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.99(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(s,1H),7.54(s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),2.42(s,3H),2.08(t,J＝18.4Hz,3H)。
N-(4-(1,1-二氟乙基)噻吩-2-基)-3-甲基-5-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(296)
化合物ID：296
Figure BDA0003424506120002431
通过一般程序IV由3-甲基-5-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和5-(1,1-二氟乙基)噻吩-3-胺获得化合物296。
LCMS:(ESI)m/z:448.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:11.41(s,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.21(s,1H),6.88(d,J＝1.6Hz,1H),2.52(s,3H),1.94(t,J＝18.4Hz,3H)。
1-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(297)
化合物ID：297
Figure BDA0003424506120002432
向N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-[4-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]四唑-5-基]苯基]-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(15.0mg，25.9umol，1.0当量)于甲醇(10mL)中的混合物中添加氢氧化钯(15.0mg，碳上10％)。将混合物在氢气气氛(15psi)下在20℃下搅拌12小时。将溶液通过硅藻土垫过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Kromasil150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：40％-70％，8分钟)进行纯化，以得到呈白色固体的2.30mg(19％产率)的化合物297。
LCMS:(ESI)m/z 426.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d6)δ:8.18(s,2H),8.12-8.05(m,2H),7.92(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝3.2Hz,1H),2.48(s,3H),1.93(t,J＝18.4Hz,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(298)
化合物ID：298
Figure BDA0003424506120002433
通过一般程序IV由1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物298。
LCMS:(ESI)m/z:424.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.90(s,1H),7.69-7.66(m,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.30(m,2H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(t,J＝72.0Hz,1H),2.61(d,J＝3.6Hz,3H),1.92(t,J＝18.0Hz,3H)。
1-(3-(N-乙酰基氨磺酰基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3-(呋喃-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(299)
化合物ID：299
Figure BDA0003424506120002441
通过一般程序IV由1-(3-(N-乙酰基氨磺酰基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(呋喃-2-基)苯胺获得化合物299。
LCMS:(ESI)m/z:565.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:12.41(br s,1H),11.05(s,1H),8.83(s,1H),8.53(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.49-7.45(m,2H),7.28-7.25(m,2H),6.89(d,J＝3.6Hz,1H),6.59-6.56(m,1H),2.29(s,3H),1.95(s,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(300)
化合物ID：300
Figure BDA0003424506120002442
通过一般程序IV由1-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物300。
LCMS:(ESI)m/z 468.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:11.39(s,1H),8.13-8.15(m,2H),7.92(s,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.30-7.32(m,1H),7.26(s,1H),7.10(d,J＝9.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),3.78(s,3H),3.48(s,3H),2.24(s,3H),1.94(t,J＝18.8Hz,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-甲氧基-3-(噁唑-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(301)
化合物ID：301
Figure BDA0003424506120002451
通过一般程序IV由1-(4-甲氧基-3-(噁唑-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物301。
LCMS:(ESI)m/z 455.1[M+H]+。
1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.83(s,1H),8.23(d,J＝17.6Hz,2H),7.95(s,1H),7.83(d,J＝7.2Hz,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.39(m,3H),7.21(d,J＝6.8Hz,1H),3.93(s,3H),2.54(s,3H),1.96(t,J＝18.4Hz,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-甲氧基-2-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(302)
化合物ID：302
Figure BDA0003424506120002452
通过一般程序IV由1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物302。
LCMS:(ESI)m/z 402.3[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.90(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝2.8Hz,1H),6.92(d,J＝2.8Hz,1H),3.84(s,3H),2.58(s,3H),2.21(s,3H),1.92(t,J＝18.4Hz,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-甲氧基-3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(303)
化合物ID：303
Figure BDA0003424506120002461
通过一般程序IV由1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物303。
LCMS:(ESI)m/z 402.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.90(s,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.33-7.48(m,3H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),3.86(s,3H),2.53(s,3H),2.24(s,3H),1.92(t,J＝18.0Hz,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(304)
化合物ID：304
Figure BDA0003424506120002462
通过一般程序IV由1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物304。
LCMS:(ESI)m/z:389.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.12(s,1H),8.06-8.04(m,1H),7.88(s,1H),7.60(d,J＝5.6Hz,1H),7.53-7.50(m,1H),7.37-7.35(m,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),3.58(s,3H),2.52(s,3H),1.90(t,J＝18.0Hz,3H)。
N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-吡啶基)苯基]-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(327)
化合物ID：327
Figure BDA0003424506120002471
通过一般程序IV由1-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-吡啶基)苯基]-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酸酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物320。
LCMS:(ESI)m/z 500.9[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ10.78(s,1H),8.76(s,1H),8.17(d,J＝2.4Hz,1H),8.05-7.95(m,3H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.68-7.60(m,1H),7.51-7.27(m,3H),7.23-7.08(m,2H),2.56(s,3H),1.96(t,J＝18.8Hz,3H)。
N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-[4-(二氟甲氧基)-3-吡嗪-2-基-苯基]-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(328)
化合物ID：328
Figure BDA0003424506120002472
通过一般程序IV由1-[4-(二氟甲氧基)-3-吡嗪-2-基-苯基]-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酸(4-硝基苯酯)和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物328。
LCMS:(ESI)m/z:502.0[M+H]+；
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:9.08(s,1H),8.76(d,J＝1.6Hz,1H),8.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.23(d,J＝2.8Hz,1H),7.92-7.89(m,2H),7.70-7.62(m,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.41-7.39(m,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),6.96(t,J＝73.6Hz,1H),2.61(s,3H),1.92(t,J＝18.4Hz,3H)。
1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-N-[3-(氧杂环丁-3-基)苯基]-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(329)
化合物ID：329
Figure BDA0003424506120002481
通过一般程序IV由3-(氧杂环丁-3-基)苯胺和1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯获得化合物329。
LCMS:(ESI)m/z:416.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.73(s,1H),7.81(d,J＝9.Hz,2H),7.71(s,1H),7.52-7.46(m,1H),7.36-7.25(m,4H),7.11-7.03(m,1H),4.95(dd,J＝6.0,8.4Hz,2H),4.66-4.59(m,2H),4.30-4.18(m,1H),2.54(s,3H)。
N-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(330)
化合物ID：330
Figure BDA0003424506120002482
通过一般程序IV由3-(1,1-二氟丙基)苯胺和1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯获得化合物330。
LCMS:(ESI)m/z:401.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.94(s,1H),7.90(s,1H),7.66-7.56(m,3H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),3.80(s,3H),2.27-2.11(m,2H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-甲氧基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(331)
化合物ID：331
Figure BDA0003424506120002483
通过一般程序IV由1-(4-甲氧基-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物331。
LCMS:(ESI)m/z:465.0[M+H]+。
1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.63(d,J＝4.8Hz,1H),7.96-7.90(m,4H),7.76(dd,J＝2.4,8.8Hz),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.46-7.43(m,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝9.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),3.91(s,3H),2.53(s,3H),1.92(t,J＝18.4Hz,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-甲氧基-3-(吡嗪-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(332)
化合物ID：332
Figure BDA0003424506120002491
通过一般程序IV由1-(4-甲氧基-3-(吡嗪-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物332。
LCMS:(ESI)m/z:466.0[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.86(s,1H),9.19(d,J＝1.6Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.62(d,J＝2.4Hz,1H),8.14(d,J＝2.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.81(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),3.94(s,3H),2.55(s,3H),1.96(t,J＝18.8Hz,3H)。
1-(3-(氨基甲基)苯基)-N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(335)
化合物ID：335
Figure BDA0003424506120002492
向配备有磁力搅拌棒的50mL烧瓶中添加N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(3-((1,3-二氧异吲哚啉-2-基)甲基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(60.0mg，72.3umol，1.0当量)，然后添加乙腈(1mL)。将溶液冷却到0℃。接着，逐滴添加水合肼(11.6mg，232umol，3.2当量)。使混合物温热到25℃，并且搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩，以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC：柱：Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：15％-30％，10分钟进行纯化，以得到呈白色固体的20.0mg(72％产率)的化合物335。
LCMS:(ESI)m/z:387.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.4(s,1H),8.17-8.15(m,2H),7.92(s,1H),7.67-7.60(m,1H),7.43-7.28(m,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(s,1H),3.93(s,1H),2.26(s,3H),1.96(t,J＝18.4Hz,3H)。
1-(4-(二氟甲氧基)-3-(5-甲基噁唑-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(336)
化合物ID：336
Figure BDA0003424506120002501
通过一般程序IV由1-(4-(二氟甲氧基)-3-(5-甲基噁唑-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯获得化合物336。
LCMS:(ESI)m/z 505.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.85(d,J＝6.8Hz,1H),7.63(d,J＝6.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(t,J＝6.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.13-6.75(m,2H),2.64(s,3H),2.44(s,3H),1.93(t,J＝18.4Hz,3H)。
1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(1-羟基-1-苯基乙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(337)
化合物ID：337
Figure BDA0003424506120002502
通过一般程序IV由1-(3-氨基苯基)-1-苯乙醇和1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯获得化合物337。
LCMS:(ESI)m/z 502.0[M+Na]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.69-7.63(m,2H),7.60(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝1.6Hz,2H),7.30-7.27(m,5H),7.27-7.25(m,2H),6.87(t,J＝74.0Hz,1H),2.57(s,3H),1.91(s,3H)。
3-(1,1-二氟乙基)-N-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(341)的合成
化合物ID：341
Figure BDA0003424506120002511
向配备有磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中添加3-(1,1-二氟乙基)苯甲酸(38.9mg，192umol，1.1当量)，然后添加吡啶(4.0mL)。然后在25℃下添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(39.4mg，206umol，1.2当量)。将混合物在25℃下搅拌5分钟。然后在25℃下添加4-氨基-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(50.0mg，171umol，1.0当量)。将反应混合物在25℃下搅拌30分钟。将混合物浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC：(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：35％-65％，10分钟)进行纯化，以得到呈白色固体的25.0mg(34％产率)的化合物341。
LCMS:(ESI)m/z 424.0[M+H]+
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.18(s,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(d,J＝9.2Hz,2H),7.67-7.58(m,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.08-6.66(m,1H),2.24(s,3H),1.98(t,J＝18.0Hz,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(342)的合成
化合物ID：342
Figure BDA0003424506120002512
向N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(50.0mg，90.8umol，1.0当量)于甲醇(5.0mL)中的溶液中添加氢氧化钾(20.4mg，363umol，4.0当量)。将溶液在60℃下搅拌1小时。将溶液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Shim-pack C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：35％-65％，10分钟)进行纯化，以得到呈黄色固体的19.0mg(44％产率)的化合物342。
LCMS:(ESI)m/z 397.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.92(s,1H),7.75(d,J＝1.8Hz,1H),7.63(dd,J＝1.2,8.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝3.1Hz,1H),7.29(dd,J＝1.8,8.6Hz,1H),7.23(dd,J＝0.6,7.8Hz,1H),6.57(d,J＝2.6Hz,1H),2.61(s,3H),1.92(t,J＝18.2Hz,3H)。
1-(4-溴苯基)-N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(344)的合成
化合物ID：344
Figure BDA0003424506120002521
通过一般程序IV由1-(4-溴苯基)-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酸(4-硝基苯酯)和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物344。
LCMS:(ESI)m/z:436.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.27(s,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,2H),7.92(s,1H),7.56(br d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.05(br d,J＝7.6Hz,1H),2.25(s,3H),1.94(t,J＝18.8Hz,3H)。
N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-[4-甲氧基-3-(1-氧化吡啶-1-鎓-4-基)苯基]-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(345)
化合物ID：345
Figure BDA0003424506120002522
向化合物353(20.0mg，41.9umol，1.0当量)于乙酸(0.50mL)中的溶液中添加过氧化氢(1.18g，10.4mmol，249当量)。将反应通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：17％-47％，10分钟)进行纯化，以得到呈白色固体的5.00mg(24％产率)的化合物345。
LCMS:(ESI)m/z 481.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.56(d,J＝5.8Hz,2H),7.94-7.86(m,3H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.58(m,2H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),2.17(s,3H),1.91(t,J＝18.4Hz,3H)。
1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1H-吲哚-7-基)-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(346)
化合物ID：346
Figure BDA0003424506120002531
通过一般程序IV由1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和1H-吲哚-7-胺获得化合物346。
LCMS:(ESI)m/z 399.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.92(br s,2H),7.94(br d,J＝8.8Hz,2H),7.33(t,J＝2.8Hz,1H),7.32-7.26(m,3H),7.24(t,J＝72.8Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.97-6.91(m,1H),6.44(dd,J＝2.0,2.8Hz,1H),2.53(s,3H)。
1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1H-吲哚-5-基)-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(347)
化合物ID：347
Figure BDA0003424506120002532
通过一般程序IV由1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和1H-吲哚-5-胺获得化合物347。
LCMS:(ESI)m/z 399.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.97(br s,1H),10.51(s,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.85-7.75(m,2H),7.35-7.29(m,4H),7.27(t,J＝73.0Hz,1H),7.16(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.36(t,J＝2.0Hz,1H),2.55(s,3H)。
N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-甲基-1-[4-(氧杂环丁-3-基)苯基]-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(348)
化合物ID：348
Figure BDA0003424506120002541
通过一般程序IV由3-甲基-1-(4-(氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物348。
LCMS:(ESI)m/z:414.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.91(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(br d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),5.12(dd,J＝6.0,8.4Hz,2H),4.78(s,2H),4.40-4.30(m,1H),2.59(s,3H),1.92(t,J＝18.0Hz,3H)。
1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1H-吲哚-6-基)-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(349)
化合物ID：349
Figure BDA0003424506120002542
通过一般程序IV由1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和1H-吲哚-6-胺获得化合物349。
LCMS:(ESI)m/z 399.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.97(br s,1H),10.60(s,1H),8.06(s,1H),7.81-7.76(m,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,2H),7.28(t,J＝73.6Hz,1H),7.27-7.24(m,1H),6.93(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),6.38-6.33(m,1H),2.57(s,3H)。
1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(1H-吲哚-4-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(350)的合成
化合物ID：350
Figure BDA0003424506120002543
通过一般程序IV由1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和1H-吲哚-4-胺获得化合物350。
LCMS:(ESI)m/z 399.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:11.15(br s,1H),11.05(s,1H),7.95(dd,J＝0.6,7.6Hz,1H),7.87-7.78(m,2H),7.47(s,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.33-7.30(m,1H),7.28(s,1H),7.13-7.07(m,1H),7.06-6.95(m,1H),6.56(s,1H),3.33(s,43H),2.57(s,5H)
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(351)
化合物ID：351
Figure BDA0003424506120002551
通过一般程序IV由1-(4-(二氟甲氧基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物351。
LCMS:(ESI)m/z 506.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.40(d,J＝2.4Hz,1H),8.00(dd,J＝2.6,8.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.64(br d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(br d,J＝7.6Hz,1H),7.00(s,1H),2.65(d,J＝8.4Hz,6H),1.93(t,J＝18.2Hz,3H)
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-甲氧基-3-(5-甲基噁唑-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(352)
化合物ID：352
Figure BDA0003424506120002552
通过一般程序IV由1-(4-甲氧基-3-(5-甲基噁唑-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物352。
LCMS:(ESI)m/z:469.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.09(s,1H),7.91(s,1H),7.72(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),3.99(s,3H),2.62(s,3H),2.42(s,3H),1.92(t,J＝18.4Hz,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-甲氧基-3-(吡啶-4-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺
化合物ID：353
Figure BDA0003424506120002561
通过一般程序IV由1-(4-甲氧基-3-(吡啶-4-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯获得化合物353。
LCMS:(ESI)m/z 465.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.83(d,J＝6.8Hz,2H),8.29(d,J＝5.6Hz,2H),7.94(s,1H),7.90(s,1H),7.81(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(d,J＝2.8Hz,1H),7.45-7.42(m,2H),7.29-7.27(m,1H),4.00(s,3H),2.65(s,3H),1.94(t,J＝18.0Hz,3H)。
1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-N-[3-(氧杂环丁-3-基)苯基]-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(354)
化合物ID：354
Figure BDA0003424506120002562
通过一般程序IV由3-(氧杂环丁-3-基)苯胺和1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸酯获得化合物354。
LCMS:(ESI)m/z:380.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.75(s,1H),7.54-7.46(m,3H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝9.2Hz,2H),5.09(dd,J＝6.0,8.4Hz,2H),4.79-4.70(m,2H),4.34-4.23(m,1H),3.86(s,3H),2.61(s,3H)。
1-(3-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(413)
化合物ID：413
Figure BDA0003424506120002571
向配备有磁力搅拌棒的4mL圆柱体烧瓶中添加(3-(3-(4-((3-(1,1-二氟乙基)苯基)氨基甲酰基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，粗产物)，然后添加二氯甲烷(3mL)。将溶液冷却到0℃。然后逐滴添加三氟乙酸(0.5mL)。将混合物在0℃下搅拌15分钟。将混合物用4mL水淬灭，并且通过饱和碳酸氢钠水溶液将pH值调节到7。所得混合物用二氯甲烷(10mL×3)洗涤，并且将水相通过冻干干燥。将获得的黄色固体通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：19％-39％，9分钟)进行纯化，以得到呈黄色固体的2.3mg(3％产率)的413。
LCMS:(ESI)m/z 411.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.91(br d,J＝9.2Hz,2H),7.65(br t,J＝8.4Hz,2H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),4.08(s,2H),2.65(s,3H),1.93(t,J＝18.0Hz,3H)。
N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-[4-甲氧基-3-(1-氧化吡啶-1-鎓-3-基)苯基]-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(340)
化合物ID：340
Figure BDA0003424506120002572
向配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的10mL圆底烧瓶中添加化合物320(30.0mg，63.4umol，1.0当量)，然后添加乙酸(500uL)。然后在25℃下将氢氧化钛(590mg，5.20mmol，30％纯度，209当量)逐滴添加到到混合物中。将混合物加热到80℃并搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC：(柱：Phenomenex Synergi C18150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：24％-54％，10分钟)进行纯化，以得到呈白色固体的2.50mg(8％产率)的化合物340。
LCMS:(ESI)m/z:481.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.69(s,1H),8.49(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.90-7.86(m,2H),7.84(d,J＝2.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.53-7.42(m,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),3.87(s,3H),2.17(s,3H),1.91(t,J＝18.4Hz,3H)。
(4-(4-((3-(1,1-二氟乙基)苯基)氨基甲酰基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯基)硼酸(421)的合成
化合物ID：421
Figure BDA0003424506120002581
向N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(270mg，559umol，1.0当量)于乙腈(3.0mL)中的溶液中添加盐酸(6M，3.0mL)。将溶液在50℃下搅拌0.5小时。将溶液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：28％-58％，10分钟)进行纯化，以得到呈粉色固体的15.0mg(7％产率)的化合物421。
LCMS:(ESI)m/z 401.9[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.97-7.75(m,3H),7.73-7.53(m,3H),7.47-7.35(m,1H),7.24(br d,J＝7.6Hz,1H),2.65-2.58(m,3H),1.93(t,J＝18.2Hz,3H)
1-(4-(叔丁氧基)苯基)-N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(324)
化合物ID：324
Figure BDA0003424506120002582
通过一般程序IV由1-(4-(叔丁氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物324。
LCMS:(ESI)m/z:430.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.91(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.53(m,2H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.21(m,1H),7.16-7.13(m,2H),2.58(s,3H),1.92(t,J＝18.4Hz,3H),1.38(s,9H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-甲氧基-3-(嘧啶-5-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(323)
化合物ID：323
Figure BDA0003424506120002591
通过一般程序IV由1-(4-甲氧基-3-(嘧啶-5-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物323。
LCMS:(ESI)m/z:466.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:9.11(s,1H),9.03(s,2H),7.91(s,1H),7.74-7.71(m,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),3.93(s,3H),2.59(s,3H),1.92(t,J＝18.4Hz,3H)。
1-[4-(环己氧基)苯基]-N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(322)
化合物ID：322
Figure BDA0003424506120002592
通过一般程序IV由1-[4-(环己氧基)苯基]-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酸(4-硝基苯酯)和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物322。
LCMS:(ESI)m/z 456.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.98(s,1H),7.93(s,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,3H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(br d,J＝8.0Hz,1H),7.09-6.99(m,2H),4.43-4.31(m,1H),4.43-4.31(m,1H),2.48(s,3H),2.03-1.83(m,5H),1.78-1.65(m,2H),1.60-1.50(m,1H),1.49-1.33(m,4H),1.33-1.20(m,1H)。
N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-甲基-5-氧代-1-(4-仲丁氧基苯基)-4H-吡唑-4-甲酰胺(321)
化合物ID：321
Figure BDA0003424506120002593
通过一般程序IV由3-甲基-5-氧代-1-(4-仲丁氧基苯基)-4H-吡唑-4-甲酸(4-硝基苯酯)和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物321。
LCMS:(ESI)m/z 430.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:7.90(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝73.6Hz,1H),7.02(d,J＝9.2Hz,1H),4.45-4.34(m,1H),2.55(s,3H),1.92(t,J＝18.4Hz,3H),1.75-1.64(m,2H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-甲氧基-3-(吡啶-3-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(320)
化合物ID：320
Figure BDA0003424506120002601
通过一般程序IV由1-(4-甲氧基-3-(吡啶-3-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物320。
LCMS:(ESI)m/z:465.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H),8.14(td,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.72-7.69(m,2H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(dd,J＝5.2,8.0Hz),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.27(m,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),3.90(s,3H),2.57(s,3H),1.93(t,J＝18.0Hz,3H)。
1-[4-(环戊氧基)苯基]-N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(319)
化合物ID：319
Figure BDA0003424506120002602
通过一般程序IV由1-[4-(环戊氧基)苯基]-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酸(4-硝基苯酯)和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物319。
LCMS:(ESI)m/z 442.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.90(s,1H),7.93(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.07-7.01(m,2H),4.90-4.83(m,1H),2.52(s,3H),2.03-1.88(m,5H),1.78-1.68(m,4H),1.65-1.55(m,2H)。
N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-(4-异丙氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(318)
化合物ID：318
Figure BDA0003424506120002611
通过一般程序IV由1-(4-异丙氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酸(4-硝基苯酯)和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物318。
LCMS:(ESI)m/z 416.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:11.32(s,1H),8.66(s,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(s,2H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.45(m,2H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),2.63(s,6H),2.30(s,3H)。
N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-甲基-5-氧代-1-(4-丙氧基苯基)-4H-吡唑-4-甲酰胺(317)
化合物ID：317
Figure BDA0003424506120002612
通过一般程序IV由3-甲基-5-氧代-1-(4-丙氧基苯基)-4H-吡唑-4-甲酸(4-硝基苯酯)和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物317。
LCMS:(ESI)m/z 416.3[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.90(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.08-7.05(m,2H),4.01-3.97(m,2H),2.59(s,3H),1.92(t,J＝18.4Hz,3H),1.85-1.79(m,2H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-(嘧啶-5-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(316)
化合物ID：316
Figure BDA0003424506120002621
通过一般程序IV由1-(4-(二氟甲氧基)-3-(嘧啶-5-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物316。
LCMS:(ESI)m/z:502.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:9.18(s,1H),9.03(s,2H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(t,J＝5.6Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(t,J＝73.2Hz,1H),2.56(s,3H),1.92(t,J＝18.0Hz,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-4-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(315)
化合物ID：315
Figure BDA0003424506120002622
通过一般程序IV由1-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-4-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物315。
LCMS:(ESI)m/z:501.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.67(d,J＝5.6Hz,2H),8.01(d,J＝2.4Hz,1H),7.93-7.90(m,2H),7.78(d,J＝5.6Hz,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝9.2Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),6.85(t,J＝73.2Hz,1H),2.53(s,3H),1.92(t,J＝18.0Hz,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(314)
化合物ID：314
Figure BDA0003424506120002631
通过一般程序IV由1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物314。
LCMS:(ESI)m/z:406.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.90(s,1H),7.62-7.60(m,1H),7.45(t,J＝8.8Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.97-6.91(m,2H),3.87(s,3H),2.57(s,3H),1.92(t,J＝18.4Hz,3H)。
N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-(4-甲氧基-3-苯基-苯基)-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(313)
化合物ID：313
Figure BDA0003424506120002632
通过一般程序IV由1-(4-甲氧基-3-苯基-苯基)-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酸(4-硝基苯酯)和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物313。
LCMS:(ESI)m/z 464.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.91(s,1H),7.62-7.53(m,5H),7.43-7.40(m,3H),7.38-7.33(m,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,2H),3.86(s,3H),2.61(s,3H),1.92(t,J＝18.4Hz,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(6-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(312)
化合物ID：312
Figure BDA0003424506120002633
通过一般程序IV由1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物312。
LCMS:(ESI)m/z:500.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.92(s,1H),7.80(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(t,J＝7.2Hz,2H),7.42-7.38(m,3H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(t,J＝74.0Hz,1H),2.59(s,3H),1.92(t,J＝18.4Hz,3H)。
1-二氟乙基)苯基]-1-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(311)
化合物ID：311
Figure BDA0003424506120002641
通过一般程序IV由1-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酸(4-硝基苯酯)和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物311。
LCMS:(ESI)m/z 454.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.92(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.43-7.31(m,1H),7.30-7.22(m,3H),6.79(t,J＝75.2Hz,1H),3.98(s,3H),2.64(s,3H),1.94(t,J＝18.4Hz,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-3-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(310)
化合物ID：310
Figure BDA0003424506120002642
通过一般程序IV由1-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-3-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物310。
LCMS:(ESI)m/z 501.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.80(s,1H),8.63-8.61(m,1H),8.19-8.15(m,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,2H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),7.25-7.20(m,1H),6.87(t,J＝73.2Hz,1H),2.60(s,3H),1.92(t,J＝13.2Hz,3H)。
N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(309)
化合物ID：309
Figure BDA0003424506120002651
通过一般程序IV由1-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物309。
LCMS:(ESI)m/z:442.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.90(s,1H),7.67-7.60(m,2H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.23(m,2H),7.19-6.82(m,2H),2.61(s,3H),1.92(t,J＝18.4Hz,3H)。
1-(4-环丙基苯基)-N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(308)
化合物ID：308
Figure BDA0003424506120002652
通过一般程序IV由1-(4-环丙基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物308。
LCMS:(ESI)m/z:398.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.91(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,3H),2.61(s,3H),2.00-1.98(m,1H),1.92(t,J＝18.4Hz,2H),1.04-1.00(m,2H),0.74-0.72(m,2H)。
1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((1S,3S,4R)-3,4-二羟基环己基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(307)
化合物ID：307
Figure BDA0003424506120002661
在0℃下向N-(3,4-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(40.0mg，59.6umol，1.0当量)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中逐滴添加氯化氢/甲醇(4M，59uL，4.0当量)，然后将混合物在15℃下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩以得到棕色固体。将固体通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.1％三氟乙酸)-ACN]；B％：10％-40％，9分钟)进行纯化，以得到呈白色固体的19.0mg(80％产率)的化合物307。
LCMS:(ESI)m/z 398.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(t,J＝73.2Hz,1H),3.95(dt,J＝4.4Hz,8.8Hz,1H),3.78-3.86(m,1H),3.71(dt,J＝3.2Hz,9.6Hz,1H),2.56(s,3H),1.84-1.94(m,2H),1.70-1.79(m,1H),1.61-1.70(m,2H),1.52-1.61(m,1H)。
N-(5-(1,1-二氟乙基)-2-(羟基甲基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(306)
化合物ID：306
Figure BDA0003424506120002662
将N-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(80.0mg，141umol，1.0当量)于盐酸/甲醇(4M，5mL)中的溶液在15℃下搅拌5分钟。将溶液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Luna C18 150*25 5u；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：46％-66％，7.8分钟)进行纯化，以得到呈白色固体的30mg(45％产率)的化合物306。
LCMS:(ESI)m/z 454.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.36(s,1H),7.70-7.67(m,2H),7.50(s,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.27(m,3H),6.89(t,J＝73.6Hz,1H),4.73(s,2H),2.61(s,3H),1.93(t,J＝18.4Hz,3H)。
1-(2-(叔丁基)-4-甲氧基苯基)-N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(305)
化合物ID：305
Figure BDA0003424506120002671
通过一般程序IV由1-(2-(叔丁基)-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物305。
LCMS:(ESI)m/z 444.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.91(s,1H),7.65-7.61(m,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝2.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.95-6.92(m,1H),3.85(s,3H),2.58(s,3H),1.92(t,J＝18.0Hz,3H),1.34(s,9H)。
298的合成
步骤1：(4-(二氟甲氧基)苯基)肼(298-A)的合成
Figure BDA0003424506120002672
通过一般程序I由4-(二氟甲氧基)苯胺获得298-A。
LCMS:(ESI)m/z:175.1[M+H]+。
步骤2：1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(298-B)的合成
Figure BDA0003424506120002673
通过一般程序II由298-A获得298-B。
LCMS:(ESI)m/z:241.2[M+H]+。
步骤3：1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(298-C)的合成
Figure BDA0003424506120002674
通过一般程序III由298-B获得298-C。
LCMS:(ESI)m/z:406.0[M+H]+。
步骤4：N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(298)的合成
化合物ID：298
Figure BDA0003424506120002681
通过一般程序IV由298-C和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得298。
LCMS:(ESI)m/z:424.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.90(s,1H),7.69-7.66(m,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.30(m,2H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(t,J＝72.0Hz,1H),2.61(d,J＝3.6Hz,3H),1.92(t,J＝18.0Hz,3H)。
409的合成
步骤1：1-(3-(二苄氨基)苯基)乙酮(409-A)的合成
Figure BDA0003424506120002682
将1-(3-氨基苯基)乙酮(10.0g，74.0mmol，1.0当量)、溴甲苯(31.6g，185mmol，2.5当量)和碳酸钾(30.7g，222mmol，3.0当量)于乙腈(150mL)中的混合物加热到70℃，并且搅拌5小时。将混合物用水(250mL)稀释并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化，以得到呈黄色固体的16.0g(69％产率)409-A。
LCMS:(ESI)m/z:316.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.25-7.15(m,13H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),4.62(s,4H),2.41(s,3H)。
步骤2：2-(3-(二苄氨基)苯基)-3-甲基丁-2-醇(409-B)的合成
Figure BDA0003424506120002691
在氮气气氛下在0℃下向409-A(7.00g，22.2mmol，1.0当量)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中逐滴添加异丙基溴化镁(3M，22.2mL，3.0当量)。将混合物缓慢温热到25℃，并且搅拌12小时。通过添加饱和氯化铵水溶液(200mL)将反应混合物淬灭，并且用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝80/1)进行纯化，以得到呈黄色油的3.70g(38％产率)409-B。
LCMS:(ESI)m/z:360.3[M+H]+。
步骤3：2-(3-氨基苯基)-3-甲基丁-2-醇(409-C)的合成
Figure BDA0003424506120002692
向409-B(3.70g，8.44mmol，1.0当量)于甲醇(50mL)中的溶液中添加钯(200mg，碳中10％纯度)。将混合物在氢气(50psi)下在25℃下搅拌12小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)进行纯化，以得到呈淡黄色固体的650mg(42％产率)409-C。
LCMS:(ESI)m/z:180.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.15-7.09(m,1H),6.82-6.76(m,2H),6.60-6.54(m,1H),3.68(br s,2H),2.04-1.98(m,1H),1.49(s,3H),0.91(d,J＝6.8Hz,3H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤4：1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-羟基-3-甲基丁-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(409-D)的合成
Figure BDA0003424506120002693
通过一般程序IV由409-C和298-C获得409-D。
LCMS:(ESI)m/z:446.1[M+H]+。
步骤5：1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(2-氟-3-甲基丁-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(409)的合成
化合物ID：409
Figure BDA0003424506120002701
向409-D(0.160g，320umol，1.0当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加二乙氨基三氟化硫(103mg，639umol，2.0当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将混合物浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：55％-85％，10分钟)进行纯化，以得到呈黄色固体的21.0mg(14％产率)409。
LCMS:(ESI)m/z:448.0[M+H]+。
1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(s,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.36-7.28(m,3H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(t,J＝73.6Hz,1H),2.62(s,3H),2.15-2.09(m,1H),1.62(d,J＝22.8Hz,3H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H)。
408的合成
步骤1：4-溴-2-碘-6-硝基-苯胺(408-A)的合成
Figure BDA0003424506120002702
将4-溴-2-硝基-苯胺(8.00g，36.9mmol，1.0当量)于乙酸(48mL)中的溶液加热到80℃。然后将N-碘代琥珀酰亚胺(12.4g，55.3mmol，1.5当量)添加到混合物中。将其在80℃下搅拌2小时。将反应混合物用冰冷的水(100mL)淬灭，并且用饱和碳酸钠(60mL)溶液中和。将混合物用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，并且将有机层用饱和碳酸钠(100mL)溶液、水(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈棕色固体的14.0g(粗产物)408-A。
1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ:8.32(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),6.68(br s,2H)。
步骤2：4-溴-2-硝基-6-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯胺(408-B)的合成
Figure BDA0003424506120002711
将[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(819mg，1.17mmol，0.050当量)、碘化铜(I)(222mg，1.17mmol，0.05当量)和三乙胺(11.80g，117mmol，5.0当量)添加到408-A(8.00g，23.3mmol，1.0当量)于四氢呋喃(80mL)中的溶液中。然后将乙炔基(三甲基)硅烷(2.75g，28.0mmol，1.2当量)逐滴添加到混合物中。将其在氮气下在25℃下搅拌3小时。将两批合并，并且将反应混合物浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0)进行纯化，以得到呈黄色固体的8.76g(粗产物)408-B。
1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ:8.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.65(d,J＝2.4Hz,1H),6.73(br s,2H),0.30(s,9H)。
步骤3：5-溴-7-硝基-1H-吲哚(408-C)
Figure BDA0003424506120002712
将叔丁醇钾(3.12g，27.8mmol，2.0当量)添加到408-B(4.35g，13.9mmol，1.0当量)于1-甲基-2-吡咯烷酮(40mL)中的溶液中。将其在25℃下搅拌12小时。将反应用水(100mL)稀释，并且用盐酸(1M)将pH调节到7。然后将混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，并且将有机层用水(300mL×3)和盐水(300mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以获得呈棕色固体的4.36g(粗产物)408-C。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:12.09(br s,1H),8.29(d,J＝1.2Hz,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(t,J＝2.8Hz,1H),6.73(dd,J＝2.0,1.2Hz,1H)。
步骤4：1-(7-硝基-1H-吲哚-5-基)乙酮(408-D)的合成
Figure BDA0003424506120002713
将408-C(2.00g，8.30mmol，1.0当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(8.99g，24.9mmol，3.0当量)、四(三苯基膦)钯(0)(959mg，830umol，0.10当量)、无水氯化锂(1.06g，24.9mmol，3.0当量)于二噁烷(60mL)中的混合物脱气，并且用氮气吹扫3次，然后将混合物在氮气下在100℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温。将盐酸(60mL，1M)添加到混合物中，并且在25℃下搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，并且将有机层用水(200mL×3)和盐水(200mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，以获得残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，1/0到3/1)进行纯化，以得到呈棕色固体的1.70g(85％产率)408-D。
1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ:10.15(br s,1H),8.79(d,J＝1.6Hz,1H),8.64(s,1H),7.67-7.65(m,1H),6.86(dd,J＝2.0,1.2Hz,1H),2.74(s,3H)。
步骤5：1-(7-氨基-1H-吲哚-5-基)乙酮(408-E)的合成
Figure BDA0003424506120002721
将钯(20.0mg，碳上10％纯度)添加到408-D(200mg，980umol，1.0当量)于甲醇(3mL)中的溶液中。将其在氢气(15psi)下在25℃下搅拌10分钟。将浆料过滤，并且将滤液在减压下浓缩，以得到呈棕色油的130mg(65％产率)408-E。
LCMS:(ESI)m/z:175.1[M+H]+。
步骤6：N-(5-乙酰基-1H-吲哚-7-基)-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(408)的合成
化合物ID：408
Figure BDA0003424506120002722
通过一般程序IV由408-E和298-C获得408。
LCMS:(ESI)m/z:441.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.17(d,J＝1.2Hz,1H),7.92(d,J＝1.2Hz,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,2H),7.37(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(m,2H),2.66(s,3H),2.57(s,3H)。
407的合成
步骤1：(E)-2-羟基-5-硝基苯甲醛肟(407-A)的合成
Figure BDA0003424506120002731
向配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的500mL圆底烧瓶中添加2-羟基-5-硝基-苯甲醛(25.0g，150mmol，1.0当量)，然后添加乙醇(300mL)。然后在25℃下将盐酸羟胺(52.0g，748mmol，5.0当量)、吡啶(23.7g，299mmol，2.0当量)逐滴添加到混合物中。将混合物加热到60℃，并且搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物在乙酸乙酯(1L)与盐酸(800mL，1M)之间分配。将乙酸乙酯层再次用盐酸(400mL，1M)、水(2×300mL)和盐水(400mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的54.9g(94％产率)188-A。
LCMS:(ESI)m/z:183.1[M+H]+。
步骤2：2-羟基-5-硝基苯甲腈(407-B)的合成
Figure BDA0003424506120002732
向配备有磁力搅拌棒的1L圆底烧瓶中添加407-A、三苯基膦(83.8g，319mmol，2.5当量)，然后添加二氯甲烷(600mL)。将溶液冷却到0℃。接下来，逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(64.6g，319mmol，2.5当量)。使混合物温热到25℃，并且搅拌12小时。向混合物中添加氢氧化钠溶液(1M，2L)。将所得混合物转移至到分液漏斗，将有机层再次用氢氧化钠(1M，500mL)洗涤。用盐酸(6M)将合并的水层的pH调节到3。将所得混合物用乙酸乙酯(700mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(600mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的22.0g(94％产率)407-B。
LCMS:(ESI)m/z:164.9[M+H]+。
步骤3：N',2-二羟基-5-硝基苯甲酰胺(407-C)的合成
Figure BDA0003424506120002733
向配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的50mL圆底烧瓶中添加407-B(15.0g，81.9mmol，1.0当量)、盐酸羟胺(28.5g，410mmol，5.0当量)，然后添加乙醇(150mL)。然后在25℃下将碳酸钠(43.4g，409.55mmol，5.0当量)在水(150mL)中的溶液逐滴添加到混合物中。将混合物加热到75℃，并且搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物溶解于水(1L)中，并且通过盐酸溶液(6M)将混合物的pH调节到2。将混合物转移到分离漏斗，并且将水层混合物用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机层用盐酸溶液(2M，200mL)洗涤，将合并的水层在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物添加到甲醇(100mL)中，将混合物过滤，将滤液在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的28.0g(粗产物)407-C。
LCMS:(ESI)m/z:198.0[M+H]+。
步骤4：2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-硝基苯酚(407-D)的合成
Figure BDA0003424506120002741
向配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的250mL圆底烧瓶中添加407-C(14.0g，71.01mmol，1.0当量)，然后添加乙酸酐(100mL)。将混合物加热到80℃，并且搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物溶解于水(150mL)和乙酸乙酯(50mL)。将混合物转移到分离漏斗，并且将水层混合物用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，2/1到1/2)进行纯化，以得到呈黄色固体的4.70g(22％产率)407-D。
LCMS:(ESI)m/z:222.0[M+H]+。
步骤5：3-(2-(二氟甲氧基)-5-硝基苯基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑(407-E)的合成
Figure BDA0003424506120002742
向配备有磁力搅拌棒的250mL圆底烧瓶中添加407-D(4.50g，14.7mmol，1.0当量)、碳酸钠(3.11g，29.3mmol，2.0当量)，然后添加二甲基甲酰胺(100mL)。接下来，在25℃下将(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)氧钠(4.47g，29.3mmol，2.0当量)逐滴添加到混合物中。将混合物加热到100℃，并且搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物溶解于水(100mL)中。将混合物用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1)进行纯化，以得到黄色固体。将固体溶解于乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)中，并且用氢氧化钠溶液(2M)将混合物的pH调节到9。将混合物转移到分离漏斗，并且将水层混合物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的1.00g(24％产率)407-E。
LCMS:(ESI)m/z:272.0[M+H]+。
步骤6：4-(二氟甲氧基)-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(407-F)的合成
Figure BDA0003424506120002751
向配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的100ml圆底烧瓶中添加407-E(700mg，2.49mmol，1.0当量)、铁(696mg，12.5mmol，5.0当量)、氯化铵(666mg，12.5mmol，5.0当量)，然后添加乙醇(20mL)、水(20mL)。将混合物加热到50℃，并且搅拌1小时。将混合物过滤，将滤饼用乙醇洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到残余物。将残余物在水(30mL)与乙酸乙酯(20mL)之间分配。将所得混合物转移到分离漏斗，并且将水层混合物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到呈棕色固体的540mg(87.36％产率)407-F。
LCMS:(ESI)m/z:222.3[M-F]+。
步骤7：3-(2-(二氟甲氧基)-5-肼基苯基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑(407-G)的合成
Figure BDA0003424506120002752
通过一般程序I由407-F获得407-G。
LCMS:(ESI)m/z:257.1[M+H]+。
步骤8：1-(4-(二氟甲氧基)-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(407-H)的合成
Figure BDA0003424506120002753
通过一般程序II由407-G获得407-H。
LCMS:(ESI)m/z:323.0[M+H]+。
步骤9：1-(4-(二氟甲氧基)-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(407-I)的合成
Figure BDA0003424506120002761
通过一般程序III由407-H获得407-I。
LCMS:(ESI)m/z:488.0[M+H]+。
步骤10：N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(407)的合成
化合物ID：407
Figure BDA0003424506120002762
通过一般程序Ⅳ由407和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得407。
LCMS:(ESI)m/z:506.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.92-7.94(m,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.26(m,1H),6.93(t,J＝74.0Hz,1H),2.67(d,J＝17.6Hz,6H),1.93(t,J＝18.4Hz,3H)。
405的合成
步骤1：1H-苯并[d]咪唑-5-胺(405-A)的合成
Figure BDA0003424506120002763
向配备有磁力搅拌棒的100mL圆底烧瓶中添加5-硝基-1H-苯并咪唑(10.0g，61.3mmol，1.0当量)，然后添加乙醇(100mL)和水(20mL)。然后在25℃下将氯化铵(16.4g，307mmol，5.0当量)和铁粉(17.1g，307mmol，5.0当量)添加到混合物中。将混合物在70℃下搅拌12小时。将混合物过滤并在减压下浓缩以得到黄色固体。将黄色固体通过C-18反相柱(氢氧化铵)进行纯化，以得到呈红色固体的6.20g(74％产率)405-A。
LCMS:(ESI)m/z:134.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.13(s,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(d,J＝1.6Hz,1H),6.58(dd,J1,J2＝2.0,8.4Hz,1H)。
步骤2：5-肼基-1H-苯并[d]咪唑(405-B)的合成
Figure BDA0003424506120002771
通过一般程序I由405-A获得405-B。
LCMS:(ESI)m/z:149.1[M+H]+。
步骤3：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(405-C)的合成
Figure BDA0003424506120002772
通过一般程序II由405-B获得405-C。
LCMS:(ESI)m/z:215.1[M+H]+。
步骤4：1-(1,1-二氟乙基)-3-异氰酸基苯(405-D)的合成
Figure BDA0003424506120002773
在0℃下向三光气(755mg，2.55mmol，0.40当量)于二氯甲烷(15mL)中的悬浮液中逐滴添加3-(1,1-二氟乙基)苯胺(1.00g，6.36mmol，1.0当量)和三乙胺(400mg，3.95mmol，6.2e-1当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时，以得到呈棕色液体的1.17g(92％产率)含405-D的二氯甲烷(20mL)。
步骤5：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(405)的合成
化合物ID：405
Figure BDA0003424506120002781
向配备有磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中添加405-C(50.0mg，214umol，1.0当量)，然后添加二氯甲烷(2mL)。接下来，逐滴添加405-D(92.9mg，467umol，2.2当量)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(121mg，934umol，4.4当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，以得到黄色油。将黄色油通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25 5u；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-乙腈]；B％：2％-32％，10分钟)进行纯化，以得到呈黄色油的1.50mg(2％产率)的405。
LCMS:(ESI)m/z:398.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.23(br s,1H),11.52(s,1H),8.34(d,J＝1.6Hz,1H),8.09(s,1H),8.00-7.91(m,2H),7.58(br d,J＝8.0Hz,1H),7.48(br d,J＝8.8Hz,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),2.27(s,3H),1.95(t,J＝18.8Hz,3H)。
404的合成
步骤1：1-(3-溴苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(404-A)的合成
Figure BDA0003424506120002782
通过一般程序II由(3-溴苯基)肼获得404-A。
LCMS:(ESI)m/z:254.0[M+H]+。
步骤2：1-(3-溴苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(404-B)的合成
Figure BDA0003424506120002783
通过一般程序III由404-A获得404-B。
LCMS:(ESI)m/z:254.0[M+H]+。
步骤3：1-(3-溴苯基)-N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(404)的合成
化合物ID：404
Figure BDA0003424506120002791
通过一般程序Ⅳ由404-B获得404。
LCMS:(ESI)m/z:438.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.97(s,1H),7.91(s,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.49(m,1H),7.37-7.43(m,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),2.58(s,3H),1.92(t,J＝18.0Hz,3H)。
403的合成
步骤1：5-溴-2-羟基-3-硝基-苯甲醛(403-A)的合成
Figure BDA0003424506120002792
在10℃下向5-溴-2-羟基-苯甲醛(10.0g，49.8mmol，1.0当量)于乙酸(50mL)中的溶液中逐滴添加硝酸(4.10g，65.1mmol，1.3当量)。将混合物缓慢温热到25℃，并且搅拌1小时。将混合物倒入冰水(300mL)中并且用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物与甲基叔丁基醚(30mL)一起研磨，将固体收集并且在真空中干燥，以得到呈黄色固体的7.20g(粗产物)403-A。
1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ:11.25(s,1H),10.38(s,1H),8.47(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H)。
步骤2：5-溴-7-硝基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(403-B)的合成
Figure BDA0003424506120002793
向403-A(6.80g，27.6mmol，1.0当量)于甲苯(100mL)中的溶液中添加溴丙二酸二乙酯(7.27g，30.4mmol，5mL，1.1当量)、碳酸钾(5.73g，41.5mmol，1.5当量)和四丁基溴化铵(891mg，2.76mmol，0.10当量)。将混合物加热到110℃，并且搅拌20小时。将混合物用水(100mL)稀释，并且将混合物的pH通过使用盐酸(1M)调节到6，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，100/1到5/1)进行纯化，以得到呈黄色固体的2.00g(22％产率)403-B。
LCMS:(ESI)m/z:313.9[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ:8.42(d,J＝1.6Hz,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(s,1H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：5-溴-7-硝基-苯并呋喃-2-羧酸(403-C)的合成
Figure BDA0003424506120002801
向403-B(2.00g，5.99mmol，1.0当量)于甲醇(20mL)中的溶液中添加氢氧化锂水合物(802mg，19.1mmol，3.2当量)、水(20mL)和四氢呋喃(20mL)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，干燥，然后用水(50mL)稀释，并且通过使用盐酸(1M)将混合物的pH调节到2，接下来，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的1.60g(粗产物)403-C。
LCMS:(ESI)m/z:286.0[M+H]+。
步骤4：5-溴-7-硝基-苯并呋喃(403-D)的合成
Figure BDA0003424506120002802
向403-C(1.60g，5.59mmol，1.0当量)添加喹啉(10mL)和铜粉(389mg，6.13mmol，1.1当量)。将混合物在200℃下搅拌0.5小时。将混合物用盐酸水溶液(1M)调节成pH＝2，并且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，50/1到20/1)进行纯化，以得到呈棕色固体的1.00g(74％产率)403-D。
1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ:8.30(d,J＝1.6Hz,1H),8.07(d,J＝1.6Hz,1H),7.87(d,J＝2.4Hz,1H),6.91(d,J＝2.0Hz,1H)。
步骤5：1-(7-硝基苯并呋喃-5-基)乙酮(403-E)的合成
Figure BDA0003424506120002811
将403-D(0.900g，3.72mmol，1.0当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(4.03g，11.2mmol，3.0当量)、四(三苯基膦)铂(430mg，372umol，0.10当量)、氯化锂(473mg，11.2mmol，3.0当量)于二噁烷(15mL)中的混合物脱气，并且用氮气吹扫3次，然后将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温。将盐酸(15ml，1M)添加到混合物中，并且在20℃下搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯(15×3mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以获得残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，30/1到10/1)进行纯化，以得到呈黑棕色固体的300mg(39％产率)403-E。
LCMS:(ESI)m/z:205.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ:8.73(d,J＝1.2Hz,1H),8.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),2.70(s,3H)。
步骤6：5-(2-甲基-1,3-二硫烷-2-基)-7-硝基-苯并呋喃(403-F)的合成
Figure BDA0003424506120002812
向403-E(200mg，975umol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加乙烷-1,2-二硫醇(275mg，2.92mmol，3.0当量)和三氟化硼乙醚化物(415mg，2.92mmol，3.0当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，30/1到10/1)进行纯化，以得到呈黄色油的0.100g(36％产率)403-F。
1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ:8.64(d,J＝1.6Hz,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),6.92(d,J＝2.0Hz,1H),3.57-3.51(m,2H),3.45-3.38(m,2H),2.24(s,3H)。
步骤7：5-(1,1-二氟乙基)-7-硝基-苯并呋喃(403-G)的合成
Figure BDA0003424506120002821
在氮气气氛下-78℃下向1-碘吡咯烷-2,5-二酮(320mg，1.42mmol，4.0当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中逐滴添加吡啶氟化氢(151mg，1.07mmol，3.0当量)。添加后，在-78℃下逐滴添加403-F(100mg，355umol，1.0当量)于二氯甲烷(2mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌0.5小时。将混合物倒入冷的饱和碳酸氢钠中直到pH＝7为止，然后用二氯甲烷(30mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和亚硫酸钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的50.0mg(粗产物)403-G。
1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ:8.33(s,1H),8.11(s,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.00(d,J＝2.4Hz,1H),2.03(t,J＝18.0Hz,3H)。
步骤8：5-(1,1-二氟乙基)苯并呋喃-7-胺(403-H)的合成
Figure BDA0003424506120002822
向403-G(40.0mg，176umol，1.0当量)于乙醇(2.5mL)中的溶液中添加氯化铵(47.1mg，880umol，5.0当量)于水(0.5mL)中的溶液，然后添加铁粉(49.2mg，880umol，5.0当量)。将混合物在80℃下搅拌1小时。将混合物用水(20mL)稀释，并且然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到呈黄色油的35.0mg(粗产物)403-H。
LCMS:(ESI)m/z:198.1[M+H]+。
步骤9：N-[5-(1,1-二氟乙基)苯并呋喃-7-基]-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(403)的合成
化合物ID：403
Figure BDA0003424506120002823
将403-H(35mg，178umol，1.0当量)、298-C(144mg，355umol，2.0当量)、羟基苯并三唑(28.8mg，213umol，1.2当量)、三乙胺(53.9mg，533umol，3.0当量)于乙腈(5mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将残余物通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)进行纯化，以得到50.0mg粗产物，然后通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C 18150*30mm*4um；移动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：45％-75％，10分钟)进行纯化，然后冷冻干燥，以得到呈粉色固体的13.1mg(14％产率)的403。
LCMS:(ESI)m/z:464.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.49(s,1H),7.86(J＝2.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(s,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.07-6.69(m,2H),2.60(s,3H),1.99(t,J＝18.0Hz,3H)。
402的合成
步骤1：1,3-二溴-2-甲氧基-5-硝基苯(402-A)的合成
Figure BDA0003424506120002831
向配备有磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中添加2,6-二溴-4-硝基-苯酚(4.00g，13.5mmol，1.0当量)，然后添加碳酸钾(5.59g，40.4mmol，3.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)。然后在25℃下将碘甲烷(9.56g，67.7mmol，5.0当量)添加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌10小时。将混合物用100mL水淬灭，并且搅拌10分钟。将所得固体通过过滤收集，并且用氢氧化钠(20mL，1M)洗涤。将固体在真空中干燥，以得到呈黄色固体的2.90g(69％产率)402-A。
步骤2：3,5-二溴-4-甲氧基苯胺(402-B)的合成
Figure BDA0003424506120002832
向402-A(1.20g，3.86mmol，1.0当量)于乙醇(20mL)和水(1mL)中的溶液中添加铁粉(2.16g，38.6mmol，10当量)和氯化铵(2.06g，38.6mmol，10当量)。将反应混合物在80℃下搅拌5小时。将反应混合物过滤，并且将滤饼用乙酸乙酯(20mL×2)洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩。将滤液通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚，0/1到1/1)进行纯化，以得到呈灰白色固体的0.900g(82％产率)402-B。
LCMS:(ESI)m/z:281.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:6.82(s,2H),3.87(s,3H),3.60(s,2H)。
步骤3：(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)肼(402-C)的合成
Figure BDA0003424506120002841
通过一般程序I由402-B获得402-C。
LCMS:(ESI)m/z:296.8[M+H]+。
步骤4：1-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(402-D)的合成
Figure BDA0003424506120002842
通过一般程序II由402-C获得402-D。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.00(s,2H),5.37(s,1H),3.80(s,3H),2.11(s,3H)。
步骤5：1-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(402-E)的合成
Figure BDA0003424506120002843
通过一般程序III由402-D获得402-E。
LCMS:(ESI)m/z:527.8[M+H]+。
步骤6：1-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(402-F)的合成
Figure BDA0003424506120002844
通过一般程序IV由402-E和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得402-F。
LCMS:(ESI)m/z:546.1[M+H]+。
步骤7：N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(2'-甲氧基-[1,1':3',1"-三联苯]-5'-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(402)的合成
化合物ID：402
Figure BDA0003424506120002851
在氮气下向苯硼酸(19.1mg，156umol，2.5当量)、402-F(0.0350g，62.6umol，1.0当量)和碳酸氢钠(26.3mg，313umol，5.0当量)于水(1mL)和二噁烷(4mL)中的溶液中添加环戊基(联苯)膦；二氯钯；铁(4.58mg，6.26umol，0.10当量)。将反应混合物在80℃下搅拌10小时。将反应用5mL水稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(乙酸乙酯)进行纯化，以得到不纯产物，并且通过制备型HPLC柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈]；B％：70％-90％，10分钟进行进一步纯化，以得到呈粉色固体的8.10mg(11％产率)的402。
LCMS:(ESI)m/z:540.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.94(s,1H),7.73-7.65(m,7H),7.52-7.47(m,4H),7.45-7.40(m,3H),7.27(br d,J＝7.6Hz,1H),3.18(s,3H),2.65(s,3H),1.97(t,J＝7.6Hz,3H)。
398的合成
步骤1：N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N,3-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(398)的合成
化合物ID：398
Figure BDA0003424506120002852
向298(200mg，472umol，1.0当量)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵(四氢呋喃中1M，567uL，1.2当量)和碘甲烷(100mg，708umol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯，3/1)进行纯化，以得到呈白色固体的14.3mg(7％产率)398。
LCMS:(ESI)m/z:438.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.88(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.42-7.36(m,3H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(t,J＝73.6Hz,1H),3.41(s,3H),2.76(s,3H),1.91(t,J＝18.4Hz,3H)。
397的合成
步骤1：5-乙酰基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(397-A)的合成
Figure BDA0003424506120002861
将5-溴-2-甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯甲酯(5.74g，20.9mmol，1.0当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(15.1g，41.89mmol，2.0当量)、四(三苯基膦)铂(1.21g，1.05mmol，0.050当量)和氯化锂(2.66g，62.8mmol，3.0当量)于二噁烷(70mL)中的混合物脱气，并且用氮气吹扫3次，然后将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温。将盐酸(70ml，1M)添加到混合物中，并且在25℃下搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯(60ml×2)萃取。将有机层用饱和氟化钾(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈棕色固体的7.70g(粗产物)397-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.55(d,J＝1.6Hz,1H),8.39(d,J＝1.6Hz,1H),3.99(s,3H),2.70(s,3H),2.67(s,3H)。
步骤2：2-甲基-5-(2-甲基-1,3-二硫烷-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(397-B)的合成
Figure BDA0003424506120002862
将397-A(7.70g，32.5mmol，1.0当量)和乙烷-1,2-二硫醇(9.17g，97.4mmol，3.0当量)溶解于二氯甲烷(70mL)中。将三氟化硼醚合物(13.8g，97.4mmol，3.0当量)添加到混合物中。将其在25℃下搅拌5小时。将反应用水(70mL)淬灭，并且用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将有机层用水(100mL×3)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以获得粗产物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，1/0到10/1)进行纯化，以得到呈白色固体的9.00g(粗产物)397-B。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),3.96(s,3H),3.54～3.48(m,2H),3.38～3.34(m,2H),2.60(s,3H),2.15(s,3H)。
步骤3：5-(1,1-二氟乙基)-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(397-C)的合成
Figure BDA0003424506120002871
在-78℃下将1-碘吡咯烷-2,5-二酮(20.1g，89.4mmol，4.0当量)溶解于二氯甲烷(50mL)中。将氟化氢-吡啶(9.49g，67.01mmol，8.62mL，3.0当量)添加到397-B(7.00g，22.3mmol，1.0当量)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中，添加到混合物中。将其在-78℃下搅拌1小时。将反应用饱和亚硫酸钠(100mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，并且将有机层用水(100mL×3)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，以获得残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，1/0到10/1)进行纯化，以得到呈无色油的2.30g(粗产物)397-C。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.13(s,1H),7.99(d,J＝1.2Hz,1H),3.98(s,3H),2.67(s,3H),1.97(t,J＝18.4Hz,3H)。
步骤4：2-(溴甲基)-5-(1,1-二氟乙基)-3-硝基苯甲酸甲酯(397-D)的合成
Figure BDA0003424506120002872
1-溴吡咯烷-2,5-二酮(1.81g，10.2mmol，1.2当量)添加到397-C(2.20g，8.49mmol，1.0当量)于四氯化碳(20mL)中的溶液中。将过氧化苯甲酰(206mg，849umol，0.10当量)添加到混合物中。将其在氮气气氛下在80℃下搅拌12小时。1-溴吡咯烷-2,5-二酮(906mg，5.09mmol，0.60当量)和过氧化苯甲酰(103mg，424umol，0.050当量)添加到混合物中。将其在氮气气氛下在80℃下搅拌5小时。将反应混合物过滤以得到滤液。然后将滤液浓缩以得到呈黄色油的3.40g(粗产物)397-D。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.22(d,J＝1.2Hz,1H),8.10(s,1H),5.17(s,2H),4.03(s,3H),1.98(t,J＝18.4Hz,3H)。
步骤5：6-(1,1-二氟乙基)-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮(397-E)的合成
Figure BDA0003424506120002881
将397-D(3.40g，10.1mmol，1.0当量)溶解于二噁烷(150mL)和水(150mL)中。将其在100℃下搅拌5小时。将反应混合物浓缩以取去除二噁烷。然后将残余物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，并且将有机层用水(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，以获得残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0到5/1)进行纯化，以得到呈白色固体的1.50g(粗产物)397-E。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.67(s,1H),8.41(s,1H),5.80(s,2H),2.05(t,J＝18.0Hz,3H)。
步骤6：6-(1,1-二氟乙基)-4-硝基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-醇(397-F)的合成
Figure BDA0003424506120002882
在氮气下在-78℃下将二异丁基氢化铝(1M，8.22mL，2.0当量)添加到397-E(1.00g，4.11mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将其在-78℃下搅拌2小时。将反应混合物添加到冰饱和氯化铵(10mL)中。将其用二氯甲烷(10mL)萃取，并且将有机层用水(20mL×3)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的750mg(粗产物)397-F。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.41(s,1H),7.93(s,1H),6.63(br s,1H),5.68(d,J＝16.0Hz,1H),5.51(d,J＝16.0Hz,1H),3.25(br s,1H),2.01(t,J＝18.0Hz,3H)。
步骤7：2,2,2-三氟乙酸6-(1,1-二氟乙基)-4-硝基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基酯(397-G)的合成
Figure BDA0003424506120002891
在0℃下向397-F(750mg，3.06mmol，1.0当量)于二氯甲烷(7mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(925mg，7.95mmol，2.6当量)和三氟乙酸(384mg，3.36mmol，1.1当量)。将反应在25℃下搅拌2小时。将反应用饱和碳酸氢钠(30mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷(30mL×2)萃取，并且将有机层用水(100mL×3)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以获得粗产物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0到10/1)进行纯化，以得到呈黄色固体的170mg(粗产物)397-G。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.39(s,1H),7.88(s,1H),6.79(d,J＝1.6Hz,1H),5.73～5.58(m,2H),1.97(t,J＝18.4Hz,3H)。
步骤8：6-(1,1-二氟乙基)-4-硝基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-醇(397-H)的合成
Figure BDA0003424506120002892
在0℃下向397-G(140mg，410umol，1.0当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(124mg，1.07mmol，2.6当量)和三氟乙酸(51.5mg，451umol，1.1当量)。将反应在25℃下搅拌12小时。将反应用饱和碳酸氢钠(20mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷(20mL×2)萃取，并且将有机层用水(50mL×3)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的110mg(粗产物)397-H。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.29(s,1H),7.71(s,1H),5.56(s,2H),5.23(s,2H),1.99(t,J＝18.0Hz,3H)。
步骤9：6-(1,1-二氟乙基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-胺(397-I)的合成
Figure BDA0003424506120002893
将Pd/C(8mg，10％纯度)添加到397-H(80.0mg，349umol，1.0当量)于甲醇(8mL)中的溶液中。将其在氢气(15psi)下在25℃下搅拌1小时。将浆料过滤，并且将滤液在减压下浓缩，以得到呈白色固体的70.0mg(粗产物)397-I。
LCMS:(ESI)m/z:200.0[M+H]+。
步骤10：N-(6-(1,1-二氟乙基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(397)的合成
化合物ID：397
Figure BDA0003424506120002901
通过一般程序IV由298-C和397-G获得397。
LCMS:(ESI)m/z:466.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.28(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(s,1H),6.88(t,J＝76Hz,1H),5.16(s,2H),5.13(s,2H),2.59(s,3H),1.94(t,J＝18.4Hz,3H)。
396的合成
步骤1：3-溴-4-甲氧基苯胺(396-A)的合成
Figure BDA0003424506120002902
向2-溴-1-甲氧基-4-硝基-苯(1.00g，4.31mmol，1.0当量)于乙醇(10mL)/水(2mL)中的溶液中添加铁粉(2.41g，43.1mmol，10当量)和氯化铵(2.31g，43.1mmol，10当量)，将混合物在80℃下搅拌2小时。将悬浮液过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，5/1到2/1)进行纯化，以得到呈棕色固体的700mg(78％产率)396-A。
LCMS:(ESI)m/z:204.2[M+H]+。
步骤2：(3-溴-4-甲氧基苯基)肼(396-B)的合成
Figure BDA0003424506120002911
通过一般程序I由396-A获得396-B。
LCMS:(ESI)m/z:201.9[M-NH]+。
1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.20(brs,2H),7.31(s,1H),7.07-7.02(m,2H),3.77(s,3H)。
步骤3：1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(396-C)的合成
Figure BDA0003424506120002912
通过一般程序II由396-B获得396-C。
LCMS:(ESI)m/z:282.9[M+H]+。
步骤4：1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(396-D)的合成
Figure BDA0003424506120002913
通过一般程序III由396-C获得396-D。
LCMS:(ESI)m/z:448.0[M+H]+。
步骤5：1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(396-E)的合成
Figure BDA0003424506120002914
通过一般程序IV由396-D和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得396-E。
LCMS:(ESI)m/z:466.2[M+H]+。
步骤6：N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-(4-甲氧基-3-甲基-5-苯基-苯基)-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(396)的合成
化合物ID：396
Figure BDA0003424506120002921
向396-E(100mg，214umol，1.0当量)和(4-苯基苯基)硼酸(84.9mg，429umol，2.0当量)于二噁烷(5mL)/水(2mL)中的溶液中添加1,1-双(二苯基膦)二茂铁-二氯钯(II)二氯甲烷络合物(17.5mg，21.5umol，0.10当量)和碳酸氢钠(36.0mg，429umol，2.0当量)。将悬浮液在真空下脱气，并且用氮气吹扫几次。将混合物在氮气下在80℃下搅拌2小时。将溶液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯，2/1到1/1)进行纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：60％-90％，12分钟)进行纯化，以得到呈白色固体的44.7mg(38％产率)的396。
LCMS:(ESI)m/z:540.3[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.91(s,1H),7.94(s,1H),7.77-7.71(m,6H),7.66-7.63(m,3H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.44-7.39(m,2H),7.28(d,J＝9.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),3.85(s,3H),2.54(s,3H),1.96(t,J＝18.8Hz,3H)。
393的合成
步骤1：N-(3-氯-5-甲基-苯基)-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(393-A)的合成
Figure BDA0003424506120002922
通过一般程序IV由298-C和3-氯-5-甲基-苯胺获得393-A。
LCMS:(ESI)m/z:408.1[M+H]+。
步骤2：N-(3-氯-5-甲基-苯基)-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N,3-二甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(393)的合成
化合物ID：393
Figure BDA0003424506120002931
通过395的类似程序由393-A和碘甲烷获得393。
LCMS:(ESI)m/z:422.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.65(s,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,2H),7.19(s,1H),6.97(t,J＝73.2Hz,1H),6.92(s,1H),3.41(s,3H),2.74(s,3H),2.31(s,3H)
392的合成
步骤1：N-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(392-A)的合成
Figure BDA0003424506120002932
通过一般程序IV由298-C和3-氯-5-甲氧基-苯胺获得392-A。
LCMS:(ESI)m/z:424.1[M+H]+。
步骤2：N-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N,3-二甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(392)的合成
化合物ID：392
Figure BDA0003424506120002933
通过395的类似程序由392-A和碘甲烷获得392。
LCMS:(ESI)m/z:438.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,2H),7.28(t,J＝2.0Hz,1H),7.16(s,1H),6.97(t,J＝73.2Hz,1H),6.67(t,J＝2.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.41(s,3H),2.74(s,3H)。
391的合成
步骤1：N-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N,3-二甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(391)的合成
化合物ID：391
Figure BDA0003424506120002941
通过395的类似程序由MTB-0009842-A和碘甲烷获得391。
LCMS:(ESI)m/z:460.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.77(s,1H),7.76(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(d,J＝9.2Hz,2H),6.97(t,J＝73.6Hz,1H),3.41(s,3H),2.74(s,3H)。
385的合成
步骤1：2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(385-A)的合成
Figure BDA0003424506120002942
向2-羟基-5-硝基-苯甲酸(25.5g，139mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液中添加碳酸钾(48.1g，348mmol，2.5当量)，然后添加碘甲烷(79.1g，557mmol，4.0当量)。将溶液在60℃下搅拌2小时。将溶液过滤，并且将滤液浓缩。将残余物在乙酸乙酯(500mL)与水(300mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩以得到呈黄色固体的30.0g(粗产物)385-A。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.70(d,J＝2.8Hz,1H),8.37(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.07(d,J＝9.2Hz,1H),4.03(s,3H),3.94(s,3H)。
步骤2：2-甲氧基-5-硝基苯甲酰肼(385-B)的合成
Figure BDA0003424506120002951
向385-A(15.0g，71.0mmol，1.0当量)于甲醇(100mL)中的溶液中添加肼(5.81g，177mmol，2.5当量)。将溶液在70℃下搅拌1小时。将溶液浓缩。将残余物与甲醇(20mL)一起研磨，以得到呈棕色固体的11.5g(72％产率)385-B。
LCMS:(ESI)m/z:212.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:9.47(br s,1H),8.43(d,J＝2.8Hz,1H),8.34(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.35(d,J＝9.2Hz,1H),4.62(br s,2H),3.99(s,3H)。
步骤3：3-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑(385-C)的合成
Figure BDA0003424506120002952
向乙脒、盐酸盐(5.37g，56.8mmol，1.5当量)于甲醇(70mL)中的溶液中添加甲醇钠(5M，12mL，1.6当量)。将溶液在20℃下搅拌30分钟，然后添加385-B(8.5g，37.9mmol，1.0当量)于甲醇(70mL)中溶液。将所得溶液在20℃下搅拌12小时。然后将溶液加热到75℃，持续12小时。将溶液倒入水(200mL)中，并且通过添加浓氯化氢水溶液(12M)将混合物调节到pH＝5。然后将混合物在饱和碳酸氢钠(300mL)与乙酸乙酯(200mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩以得到黄色固体。将黄色固体与乙酸乙酯(20mL)一起研磨，以得到呈黄色固体的7.40g(82％产率)385-C。
LCMS:(ESI)m/z:235.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:13.76-13.67(m,1H),8.85-8.55(m,1H),8.40-8.31(m,1H),7.47-7.34(m,1H),4.10-3.84(m,3H),2.42-2.34(m,3H)。
步骤4：3-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑(385-D)的合成
Figure BDA0003424506120002953
向385-C(3.00g，12.6mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中添加碳酸铯(6.15g，18.9mmol，1.5当量)，然后添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(2.37g，15.1mmol，1.2当量)。将溶液在60℃下搅拌2小时。将溶液过滤，并且将滤液在乙酸乙酯(200mL)与水(300mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩以得到呈黄色油的7.00g(粗产物)385-D。
LCMS:(ESI)m/z:355.3[M+H]+。
步骤5：4-甲氧基-3-(4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(385-E)的合成
Figure BDA0003424506120002961
向385-D(7.00g，19.8mmol，1.0当量)于乙醇(40mL)和水(8mL)中的溶液中添加铁粉(11.0g，197mmol，10当量)，然后添加氯化铵(10.5g，197mmol，10当量)。将溶液在80℃下搅拌1小时。将溶液通过硅藻土垫过滤，并且将滤液浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中，并且将混合物用饱和碳酸氢钠(200mL)、盐水(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈棕色油的4.70g(粗产物)385-E。
LCMS:(ESI)m/z:325.4[M+H]+。
步骤6：3-(5-肼基-2-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑(385-F)的合成
Figure BDA0003424506120002962
通过一般程序I由385-E获得385-F。
LCMS:(ESI)m/z:340.3[M+H]+。
步骤7：1-(4-甲氧基-3-(4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(385-G)的合成
Figure BDA0003424506120002963
通过一般程序II由385-F获得385-G。
LCMS:(ESI)m/z:406.1[M+H]+。
步骤8：1-(4-甲氧基-3-(4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(385-H)的合成
Figure BDA0003424506120002971
通过一般程序III由385-G获得385-H。
LCMS:(ESI)m/z:571.2[M+H]+。
步骤9：N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-甲氧基-3-(4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(385-I)的合成
Figure BDA0003424506120002972
通过一般程序IV由385-H获得385-I。
LCMS:(ESI)m/z:589.2[M+H]+。
步骤10：N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-甲氧基-3-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(385)的合成
化合物ID：385
Figure BDA0003424506120002973
向385-I(50.0mg，84.9umol，1.0当量)于甲醇(8mL)中的溶液中添加钯(20.0mg，碳上10％纯度)。将溶液在氢气(15psi)下在15℃下搅拌12小时。将溶液通过硅藻土垫过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-乙腈]；B％：1％-31％，10分钟)进行纯化，以得到呈白色固体的9.10mg(22％产率)的385。
LCMS:(ESI)m/z:469.4[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.39(d,J＝2.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.85(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.63(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝9.2Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),4.02(s,3H),2.45(s,3H),2.42(s,3H),1.92(t,J＝18.4Hz,3H)。
383的合成
步骤1：2-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶(383-A)的合成
Figure BDA0003424506120002981
向6-氯吡啶-3-醇(5.80g，44.8mmol，1.0当量)和(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)氧钠(10.2g，67.2mmol，1.5当量)于N,N-二甲基-甲酰胺(60mL)中的溶液中添加碳酸钠(7.12g，67.2mmol，1.5当量)，将溶液在100℃下搅拌12小时。将溶液倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯，1/0到20/1)进行纯化，以得到呈无色油的6.20g(77％产率)383-A。
LCMS:(ESI)m/z:180.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHZ,CDCl3-d)δ:8.26(d,J＝2.8Hz,1H),7.49-7.46(m,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(t,J＝72.0Hz,1H)。
步骤2：[5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]肼(383-B)的合成
Figure BDA0003424506120002982
将383-A(2.00g，11.1mmol，1.0当量)于水合肼(10.3g，174mmol，16当量)中的溶液在微波下(2巴)在160℃下搅拌1小时。将悬浮液过滤。将滤饼在真空下干燥，以得到呈白色固体的1.90g(97％产率)383-B。
LCMS:(ESI)m/z:176.1[M+H]+。
步骤3：2-[5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-4H-吡唑-3-酮(383-C)的合成
Figure BDA0003424506120002983
通过一般程序II由383-B获得383-C。
LCMS:(ESI)m/z:242.1[M+H]+。
步骤4：1-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(383-D)的合成
Figure BDA0003424506120002991
通过一般程序III由383-C获得383-D。
LCMS:(ESI)m/z:429.2[M+Na]+。
步骤5：1-[5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]-N-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(383)的合成
化合物ID：383
Figure BDA0003424506120002992
通过一般程序IV由383-D获得383。
LCMS:(ESI)m/z:439.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHZ,MeOD-d4)δ:8.46(d,J＝8.8Hz,1H),8.35(s,1H),7.87(s,1H),7.81(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H,7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(t,J＝72.8Hz,1H),2.64(s,3H),2.24-2.12(m,2H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。
377的合成
步骤1：2-[2-(二氟甲氧基)-5-硝基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(377-A)的合成
Figure BDA0003424506120002993
向312-A(7.00g，21.2mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(10.7g，42.3mmol，2.0当量)、乙酸钾(6.23g，63.5mmol，3.0当量)于二噁烷(80mL)中的混合物中添加1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(774mg，1.06mmol，0.050当量)。将溶液在真空下脱气，并且用氮气吹扫几次。将混合物在氮气下在85℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，并且将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到残余物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，1/0到10/1)进行纯化，以得到呈灰白色固体的9.00g(粗产物)377-A。
1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ:8.60(d,J＝2.8Hz,1H),8.32-8.25(m,1H),7.24(d,J＝2.2Hz,1H),6.79-6.39(m,1H),1.50-1.50(m,1H),1.35(s,12H)。
步骤2：2-[2-(二氟甲氧基)-5-硝基-苯基]吡啶(377-B)的合成
Figure BDA0003424506120003001
向377-A(6.00g，19.0mmol，1.0当量)和2-溴吡啶(3.26g，20.6mmol，1.1当量)于二噁烷(60mL)中的溶液中添加碳酸铯(13.4g，41.2mmol，2.2当量)于水(15mL)和1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(503mg，687umol，3.6e-2当量)中的溶液。将悬浮液在真空下脱气，并且用氮气吹扫几次。将混合物在氮气下在80℃下搅拌2小时。向反应混合物中添加水(100mL)，并且将反应混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，以得到残余物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，1/0到5/1)进行纯化，以得到呈淡黄色固体的1.90g(37％产率)377-B。
LCMS:(ESI)m/z:267.1[M+H]+。
步骤3：4-(二氟甲氧基)-3-(2-吡啶基)苯胺(377-C)的合成
Figure BDA0003424506120003002
在氮气下向377-B(1.90g，6.96mmol，1.0当量)于乙醇(3mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg，10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气，并且用氢气吹扫几次。将混合物在氢(15psi)下在25℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤，在减压下浓缩，以得到呈灰白色胶状物的1.65g(99％产率)377-C。
LCMS:(ESI)m/z:237.0[M+H]+。
步骤4：[4-(二氟甲氧基)-3-(2-吡啶基)苯基]肼(377-D)的合成
Figure BDA0003424506120003011
通过一般程序I由377-C获得377-D。
LCMS:(ESI)m/z:252.1[M+H]+。
步骤5：2-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-吡啶基)苯基]-5-甲基-4H-吡唑-3-酮(377-E)的合成
Figure BDA0003424506120003012
通过一般程序II由377-D获得377-E。
LCMS:(ESI)m/z:318.1[M+H]+。
步骤6：1-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-吡啶基)苯基]-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酸(4-硝基苯酯)(377-F)的合成
Figure BDA0003424506120003013
通过一般程序III由377-E获得377-F。
LCMS:(ESI)m/z:483.1[M+H]+。
步骤7：1-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-吡啶基)苯基]-N-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(377)的合成
化合物ID：377
Figure BDA0003424506120003014
通过一般程序IV由377-F和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得377。
LCMS:(ESI)m/z:515.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.79(s,1H),8.89-8.64(m,1H),8.18(d,J＝2.8Hz,1H),7.97(dt,J＝1.8,7.8Hz,1H),7.94-7.88(m,2H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.67-7.60(m,1H),7.51-7.45(m,2H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.16(d,J＝7.8Hz,1H),7.09(s,1H),2.55(s,3H),2.29-2.10(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。
371的合成
步骤1：2-(4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-硝基苯酚(371-A)的合成
Figure BDA0003424506120003021
向385-D(3.30g，8.95mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中添加氯化锂(7.90g，186mmol，20.8当量)，然后添加4-甲基苯磺酸水合物(35.4g，186mmol，20.8当量)。将溶液加热到130℃，并且搅拌36小时。将溶液在乙酸乙酯(150mL)与水(200mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物与甲醇(10mL)一起研磨，以得到呈白色固体的1.30g(42％产率)371-A。
LCMS:(ESI)m/z:341.1[M+H]+。
步骤2：3-(2-(二氟甲氧基)-5-硝基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑(371-B)的合成
Figure BDA0003424506120003022
向371-A(1.30g，3.82mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加碳酸钠(809mg，7.64mmol，2.0当量)，然后添加(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)氧钠(874mg，5.73mmol，1.5当量)。将溶液在100℃下搅拌1小时。将溶液在乙酸乙酯(100mL)与水(200mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，3/1)进行纯化，以得到呈黄色固体的1.40g(94％产率)371-B。
LCMS:(ESI)m/z:390.8[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.73(d,J＝3.2Hz,1H),8.34(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),7.55(d,J＝9.2Hz,1H),7.39(t,J＝73.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),5.37(s,2H),3.73(s,3H),2.49(s,3H)。
步骤3：4-(二氟甲氧基)-3-(4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(371-C)的合成
Figure BDA0003424506120003031
通过385-D的类似合成方法由371-B和铁粉获得371-C。
LCMS:(ESI)m/z:361.0[M+H]+。
步骤4：3-(2-(二氟甲氧基)-5-肼基苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑(371-D)的合成
Figure BDA0003424506120003032
通过一般程序I由371-C获得371-D。
LCMS:(ESI)m/z:376.1[M+H]+。
步骤5：1-(4-(二氟甲氧基)-3-(4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(371-E)的合成
Figure BDA0003424506120003033
通过一般程序II由371-D获得371-E。
LCMS:(ESI)m/z:442.0[M+H]+。
步骤6：1-(4-(二氟甲氧基)-3-(4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(371-F)的合成
Figure BDA0003424506120003041
通过一般程序III由371-E获得371-F。
LCMS:(ESI)m/z:606.8[M+H]+。
步骤7：N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-(4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(371-G)的合成
Figure BDA0003424506120003042
通过一般程序IV由371-F获得371-G。
LCMS:(ESI)m/z:624.9[M+H]+。
步骤8：N-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(371)的合成
化合物ID：371
Figure BDA0003424506120003043
通过385的类似合成方法由371-G和氢气获得371。
LCMS:(ESI)m/z:505.3[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.00-7.85(m,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(t,J＝73.6Hz,1H),2.56(s,3H),2.51(s,3H),1.94(t,J＝18.4Hz,3H)。
370的合成
步骤1：1-(4-(二氟甲氧基)-3-(4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(370-A)的合成
Figure BDA0003424506120003051
通过一般程序IV由371-F和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得370-A。
LCMS:(ESI)m/z:639.1[M+H]+。
步骤2：1-(4-(二氟甲氧基)-3-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(370)的合成
化合物ID：370
Figure BDA0003424506120003052
通过371的类似合成方法由370-A和氢气获得370。
LCMS:(ESI)m/z:519.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.32(d,J＝2.8Hz,1H),7.93(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.88(t,J＝74.0,1H),2.53(s,3H),2.49(s,3H),2.28-2.08(m,2H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)。
369的合成
步骤1：N-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-3-甲基-5-氧代-1-[1-(对甲苯基磺酰基)吲哚-6-基]-4H-吡唑-4-甲酰胺(369-A)的合成
Figure BDA0003424506120003053
通过一般程序IV由410-E和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得369-A。
LCMS:(ESI)m/z:565.1[M+H]+。
步骤2：N-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-1-(1H-吲哚-6-基)-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(369)的合成
化合物ID：369
Figure BDA0003424506120003061
通过410的类似程序由369-A和氢氧化钾获得369。
LCMS:(ESI)m/z:411.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.87(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(s,2H),7.44-7.36(m,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),6.54(d,J＝2.8Hz,1H),2.62(s,3H),2.18(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)。
368的合成
步骤1：N-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-1-(4-甲氧基-3-苯基-苯基)-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(368)的合成
化合物ID：368
Figure BDA0003424506120003062
通过一般程序IV由313-E和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得368。
LCMS:(ESI)m/z:478.3[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.87(s,1H),7.66～7.62(m,1H),7.59～7.54(m,4H),7.44～7.38(m,3H),7.36～7.33(m,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),3.87(s,3H),2.61(s,3H),2.26～2.11(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
367的合成
步骤1：1-(1-苄基吲哚-6-基)-N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(367)的合成
化合物ID：367
Figure BDA0003424506120003071
在氮气下在0℃下缓慢向410(100mg，227umol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加氢化钠(12.9mg，322umol，60％纯度，1.4当量)，将混合物搅拌0.5小时，然后进样(溴甲基)苯(36.7mg，214umol，9.5e-1.0当量)，并且将混合物在20℃下搅拌0.5小时。将混合物用水(30mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(30mL×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)进行纯化，以得到粗产物，然后将粗产物通过柱：(Boston Green ODS 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：55％-85％，10分钟)进行纯化，以得到呈白色固体的23.1mg(21％产率)的367。
LCMS:(ESI)m/z:487.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.95(s,1H),7.95(s,1H),7.81(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.58(d,J＝3.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.36-7.29(m,3H),7.28-7.23(m,1H),7.22-7.16(m,3H),6.58(d,J＝3.2Hz,1H),5.46(s,2H),2.53(s,3H),1.96(t,J＝18.8Hz,3H)。
366的合成
步骤1：N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-甲基-1-(1-甲基吲哚-6-基)-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(366)的合成
化合物ID：366
Figure BDA0003424506120003072
通过367的类似程序由410和碘甲烷获得366。
LCMS:(ESI)m/z:411.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.99(s,1H),7.95(s,1H),7.81-7.76(m,1H),7.68-7.62(m,2H),7.44-7.40(m,2H),7.34(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),6.49(dd,J＝2.8,0.8Hz,1H),3.83(s,3H),2.56(s,3H),1.96(t,J＝18.8Hz,3H)。
364的合成
步骤1：N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-(1-异丙基吲哚-6-基)-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(364)的合成
化合物ID：364
Figure BDA0003424506120003081
通过367的类似程序由410和2-碘丙烷获得364。
LCMS:(ESI)m/z:439.3[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.99(s,1H),7.95(s,1H),7.84(s,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝3.2Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),6.53(d,J＝3.2Hz,1H),4.82-4.70(m,1H),2.56(s,3H),1.96(t,J＝18.8Hz,3H),1.49(d,J＝6.8Hz,6H)。
363的合成
步骤1：N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-甲基-5-氧代-1-(1-丙基吲哚-6-基)-4H-吡唑-4-甲酰胺(363)的合成
化合物ID：363
Figure BDA0003424506120003082
通过367的类似程序由410和1-碘丙烷获得363。
LCMS:(ESI)m/z:439.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.97(s,1H),7.96(s,1H),7.78(s,1H),7.68-7.62(m,2H),7.48(d,J＝3.2Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.50(d,J＝2.8Hz,1H),4.16(t,J＝7.0Hz,2H),2.57(s,3H),1.96(t,J＝18.8Hz,3H),1.81(d,J＝7.2Hz,2H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)。
362的合成
步骤1：2-甲基-1-(3-硝基苯基)丙-1-酮(362-A)的合成
Figure BDA0003424506120003091
在-5℃下通过搅拌将硝酸(2.53g，38.1mmol，2.8当量)添加到硫酸(8.33g，84.9mmol，6.3当量)中，在-10℃下将所得溶液逐滴添加到另一种2-甲基-1-苯基-丙-1-酮(2.00g，13.5mmol，1.0当量)于硫酸(5mL)中的溶液中。将反应在-10℃下搅拌30分钟。将反应混合物倒入水(100mL)中，并且将所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)洗涤,并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，20/1)进行纯化，以得到呈黄色油的1.50g(58％产率)362-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.78(t,J＝2.0Hz,1H),8.47-8.38(m,1H),8.32-8.23(m,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),3.64-3.53(m,J＝6.8Hz,1H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤2：1-(1,1-二氟-2-甲基丙基)-3-硝基苯(362-B)的合成
Figure BDA0003424506120003092
向362-A(1.00g，5.18mmol，1.0当量)于氯仿(5mL)中的溶液中添加二乙氨基三氟化硫(2.70g，16.8mmol，3.2当量)。将反应在70℃下搅拌10小时。将其用50mL饱和碳酸氢钠淬灭，并且用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚，1/20)进行纯化，以得到呈黄色油的0.650g(58％产率)362-B。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.63-7.56(m,1H),7.52-7.46(m,0.5H),7.45-7.38(m,1H),7.36-7.29(m,0.5H),7.25(d,J＝1.6Hz,0.5H),7.17(dd,J＝2.4,3.2Hz,0.5H),3.66(q,J＝7.2Hz,1H),1.50(s,6H)。
步骤3：3-(1,1-二氟-2-甲基丙基)苯胺(362-C)的合成
Figure BDA0003424506120003093
将362-B(300mg，1.39mmol，1.0当量)，铁粉(779mg，13.9mmol，10当量)和氯化铵(746mg，13.9mmol，10当量)于乙醇(8mL)和水(2mL)中的悬浮液在70℃下搅拌1小时。将其浓缩以去除乙醇。将所得溶液用10mL水稀释，并且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩，以得到呈淡黄色油的0.150g(粗产物)362-C。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.19(t,J＝7.8Hz,1H),6.82(d,J＝7.8Hz,1H),6.75(s,1H),6.72(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),3.53(br s,2H),2.39-2.24(m,1H),1.00(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤4：N-(3-(1,1-二氟-2-甲基丙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(362)的合成
化合物ID：362
Figure BDA0003424506120003101
通过一般程序Ⅳ由298-C和362-C获得362。
LCMS:(ESI)m/z:452.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.83(s,1H),7.72-7.63(m,3H),7.43-7.28(m,3H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(t,J＝73.6Hz,1H),2.62(s,3H),2.37(qd,J＝6.8,14.0Hz,1H),1.00(d,J＝6.8Hz,6H)。
361的合成
步骤1：N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-甲基-5-氧代-1-(1-苯基吲哚-6-基)-4H-吡唑-4-甲酰胺(361)的合成
化合物ID：361
Figure BDA0003424506120003102
将410(100mg，242umol，1.0当量)、碘苯(69.5mg，341umol，1.4当量)、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(6.00mg，68.1umol，2.8e-1当量)、碳酸铯(222mg，681umol，2.81当量)和c碘化铜(8.65mg，45.4umol，1.8e-1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物脱气，并且用氮气吹扫3次，然后将混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌12小时。将混合物用水(30ml)淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Boston GreenODS 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：53％-83％，10分钟)进行纯化，以得到呈黄色固体的8.30mg(7％产率)361。
LCMS:(ESI)m/z:473.3[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.91(s,1H),7.82-7.76(m,2H),7.64-7.56(m,6H),7.45-7.34(m,3H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝3.2Hz,1H),2.60(s,3H),1.92(t,J＝18.2Hz,3H)。
360的合成
步骤1：N-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-1-(1-异丙基吲哚-6-基)-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(360)的合成
化合物ID：360
Figure BDA0003424506120003111
通过364的类似程序由369和2-碘丙烷获得360。
LCMS:(ESI)m/z:453.3[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.98(s,1H),7.92(s,1H),7.83(s,1H),7.67-7.60(m,3H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.53(d,J＝3.2Hz,1H),4.80-4.72(m,1H),2.56(s,3H),2.26-2.15(m,2H),1.48(d,J＝6.4Hz,6H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。
359的合成
步骤1：N-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-3-甲基-5-氧代-1-(1-丙基吲哚-6-基)-4H-吡唑-4-甲酰胺(359)的合成
化合物ID：359
Figure BDA0003424506120003112
通过363的类似程序由369和1-碘丙烷获得359。
LCMS:(ESI)m/z:453.3[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.98(s,1H),7.92(s,1H),7.79(s,1H),7.70-7.60(m,2H),7.48(d,J＝3.2Hz,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.50(d,J＝2.8Hz,1H),4.16(t,J＝7.2Hz,2H),2.56(s,3H),2.26-2.13(m,2H),1.86-1.76(m,2H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)。
462的合成
步骤1：N-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-3-甲基-1-(1-甲基吲哚-6-基)-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(462)的合成
化合物ID：462
Figure BDA0003424506120003121
通过366的类似程序由369和碘甲烷获得462。
LCMS:(ESI)m/z:425.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:11.02(s,1H),7.92(s,1H),7.80(s,1H),7.71-7.57(m,2H),7.50-7.32(m,3H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.56-6.43(m,1H),3.82(s,3H),2.54(s,3H),2.25-2.15(m,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)。
463的合成
步骤1：1-(1-苄基吲哚-6-基)-N-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(463)的合成
化合物ID：463
Figure BDA0003424506120003122
通过367的类似程序由369和(溴甲基)苯获得463。
LCMS:(ESI)m/z:501.3[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.95(s,1H),7.91(s,1H),7.81(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.63-7.56(m,2H),7.42(s,1H),7.35-7.30(m,3H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),7.20-7.14(m,3H),6.58(d,J＝3.2Hz,1H),5.46(s,2H),2.53(s,3H),2.20(br d,J＝7.5Hz,2H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。
464的合成
步骤1：环丙基(3-硝基苯基)甲酮(464-A)的合成
Figure BDA0003424506120003131
在-5℃下通过搅拌将硝酸(4.20g，63.3mmol，4.6当量)添加到硫酸(11.0g，113mmol，8.2当量)中，在-10℃下将所得溶液逐滴添加到另一种环丙基(苯基)甲酮(2.00g，13.7mmol，1.0当量)于硫酸(5mL)中的溶液中。将反应在-10℃下搅拌30分钟。将反应混合物倒入水(100mL)中，并且将所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)洗涤，并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，20/1)进行纯化，以得到呈淡黄色油的2.00g(76％产率)464-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.78(t,J＝1.9Hz,1H),8.36-8.34(m,1H),8.28-8.25(m,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),2.65-2.63(m,1H),1.28-1.22(m,2H),1.14-1.06(m,2H)。
步骤2：1-(环丙基二氟甲基)-3-硝基苯(464-B)的合成
Figure BDA0003424506120003132
在氮气下向464-A(2.00g，10.5mmol，1.0当量)于氯仿(8mL)中的溶液中添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(4.63g，20.9mmol，2.0当量)，将混合物在70℃下搅拌12小时。将混合物用水(100ml)淬灭，并且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水硫酸钠驱动，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，30/1到20/1)进行纯化，以得到呈黄色油的250mg(11％产率)464-B。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:0.69-0.91(m,5H)7.62-7.67(m,1H)7.88-7.91(m,1H)8.30-8.34(m,1H)8.41-8.44(m,1H)。
步骤3：3-(环丙基二氟甲基)苯胺(464-C)的合成
Figure BDA0003424506120003133
向464-B(250mg，1.17mmol，1.0当量于乙醇(10mL)和水(1mL)中的溶液中添加铁粉(655mg，11.7mmol，10当量)和氯化铵(627mg，11.7mmol，10当量)，将混合物在70℃下搅拌12小时。将反应用水(100mL)稀释，并且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色油的200mg(粗产物)464-C。
LCMS:(ESI)m/z:184.1[M+H]+。
步骤4：N-(3-(环丙基二氟甲基)苯基)-1-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(464)的合成
化合物ID：464
Figure BDA0003424506120003141
通过一般程序IV由383-D和464-C获得464。
LCMS:(ESI)m/z:451.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.69(s,1H),8.45(d,J＝9.2Hz,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.91(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(t,J＝73.2Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),2.55(s,3H),1.75-1.64(m,1H),0.72-0.62(m,4H)。
470的合成
步骤1：环戊基(3-硝基苯基)甲酮(470-A)的合成
Figure BDA0003424506120003142
在-5℃下通过搅拌将硝酸(2.12g，31.9mmol，4.6当量)添加到硫酸(5.56g，56.7mmol，8.2当量)中，在-10℃下将所得溶液逐滴添加到另一种环戊基(苯基)甲酮(1.20g，6.89mmol，1.0当量)于硫酸(5mL)中的溶液中。将反应在-10℃下搅拌30分钟。将反应混合物倒入水(100mL)中，并且将所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)洗涤，并且在真空中集中。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，20/1)进行纯化，以得到呈淡黄色油的0.600g(40％产率)470-A。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.65(t,J＝2.0Hz,1H),8.49-8.41(m,2H),7.84(t,J＝8.0Hz,1H),3.96-3.92(m,,1H),1.97-1.86(m,2H),1.83-1.70(m,2H),1.70-1.58(m,4H)。
步骤2：1-(环戊基二氟甲基)-3-硝基苯(470-B)的合成
Figure BDA0003424506120003143
将二乙氨基三氟化硫(582mg，3.61mmol，5.3当量)添加到470-A(0.150g，684umol，1.0当量)于氯仿(2mL)中的溶液中。将反应在70℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，并且将所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)洗涤，并且在真空中集中。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)进行纯化，以得到呈淡黄色油的0.150g(91％产率)470-B。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.27(s,1H),8.22(br d,J＝8.2Hz,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.60-7.48(m,1H),2.63-2.48(m,1H),1.69-1.52(m,6H),1.52-1.48(m,2H)。
步骤3：3-(环戊基二氟甲基)苯胺(470-C)的合成
Figure BDA0003424506120003151
将470-B(0.100g，415umol，1.0当量)，铁粉(232mg，4.15mmol，10当量)和氯化铵(222mg，4.15mmol，10当量)于乙醇(8mL)和水(2mL)中的悬浮液在70℃下搅拌1小时。将其浓缩以去除乙醇。将所得溶液用水(10mL)稀释，并且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩，以得到呈淡黄色油的0.100g(粗产物)470-C。
LCMS:(ESI)m/z:212.1[M+H]+。
步骤4：N-(3-(环戊基二氟甲基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(470)的合成
化合物ID：470
Figure BDA0003424506120003152
通过一般程序IV由298-C和470-C获得470。
LCMS:(ESI)m/z:478.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.86(s,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(br d,J＝8.2Hz,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.07-6.68(m,1H),2.76-2.66(m,1H),2.57(s,3H),1.71-1.55(m,8H)
471的合成
步骤1：2,2-二氟-2-(3-硝基苯基)乙酸乙酯(471-A)的合成
Figure BDA0003424506120003153
向1-碘-3-硝基-苯(10.0g，40.2mmol，1.0当量)和2-溴-2,2-二氟-乙酸乙酯(10.6g，52.2mmol，1.3当量)于二甲基亚砜(100mL)中的溶液中添加铜粉(7.66g，120mmol，3.0当量)。将溶液在氮气气氛下在70℃下搅拌16小时。将溶液用乙酸乙酯(200mL)稀释，并且将混合物搅拌15分钟。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液用盐酸水溶液(1M，350mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(250mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，30/1到20/1)进行纯化，以得到呈黄色油的4.50g(46％产率)471-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.51(s,1H),8.39(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：2-(3-氨基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(471-B)的合成
Figure BDA0003424506120003161
向471-A(4.50g，18.4mmol，1.0当量)于乙醇(50mL)和水(10mL)中的溶液中添加铁粉(5.12g，91.8mmol，5.0当量)和氯化铵(4.91g，91.8mmol，5.0当量)。将溶液在60℃下搅拌2小时。将溶液通过硅藻土垫过滤，并且将滤液浓缩。将残余物在乙酸乙酯(100mL)与水(300mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(70mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1到5/1)进行纯化，以得到呈黄色油的3.87g(74％产率)471-B。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.22(t,J＝8.0Hz,1H),6.98(dd,J＝0.4,7.6Hz,1H),6.90(s,1H),6。(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),3.81(br s,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(471-C)的合成
Figure BDA0003424506120003162
向471-B(3.87g，18.0mmol，1.0当量)于甲苯(25mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(5.89g，27.0mmol，1.5当量)。将溶液在80℃下搅拌12小时。将溶液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1)进行纯化，以得到呈黄色油的2.68g(47％产率)471-C。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.62-7.53(m,2H),7.37(t,J＝8.4Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),6.63(br s,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),1.53(s,9H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4：2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)-2,2-二氟乙酸(471-D)的合成
Figure BDA0003424506120003171
向471-C(2.68g，8.48mmol，1.0当量)于乙醇(20mL)和水(5mL)中的溶液中添加氢氧化钠(850mg，21.3mmol，2.5当量)。将溶液在15℃下搅拌12小时。将有机溶剂在减压下除去，并且将残余物用水(50mL)稀释。通过添加盐酸水溶液(1M)将混合物调节到pH＝2。将混合物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩以得到呈黄色胶状物的2.25g(90％产率)471-D。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.54(br s,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝0.8Hz,1H),5.72(br s,2H),1.50(s,9H)。
步骤5：(3-(1,1-二氟-2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧乙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(471-E)的合成
Figure BDA0003424506120003172
向471-D(2.25g，7.82mmol，1.0当量)于乙酸乙酯(30mL)中的溶液中添加丙基膦酸酐(9.95g，15.6mmol，50％纯度，2.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(4.04g，31.3mmol，4.0当量)。然后添加N-甲氧基甲胺(1.07g，10.9mmol，1.4当量，盐酸盐)。将溶液在15℃下搅拌12小时。将溶液用乙酸乙酯(50ml)稀释，并且用水(100mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(50×2mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，5/1)进行纯化，以得到呈淡黄色胶状物的1.98g(75％产率)471-E。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.49(s,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(br s,1H),4.13(q,J＝7.2Hz,1H),3.54(br s,3H),3.22(s,3H),1.55(s,9H)。
步骤6：2-(3-氨基苯基)-2,2-二氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(471-F)的合成
Figure BDA0003424506120003173
向471-E(600mg，1.77mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加盐酸/乙酸乙酯(4M，4mL，9.0当量)。将溶液在20℃下搅拌1小时。将溶液添加到饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中，并且用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯，2/1)进行纯化，以得到呈黄色胶状物的330mg(79％产率)471-F。
LCMS:(ESI)m/z:231.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.22(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),6.85(s,1H),6.78-6.75(m,1H),3.52(br s,3H),3.23(s,3H)。
步骤7：N-(3-(1,1-二氟-2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(471)的合成
化合物ID：471
Figure BDA0003424506120003181
通过一般程序IV由377-F和471-F获得471。
LCMS:(ESI)m/z:574.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.70(d,J＝4.4Hz,1H),8.07-7.98(m,3H),7.88-7.84(m,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.42(m,3H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(t,J＝73.6Hz,1H),3.51(s,3H),3.24(s,3H),2.60(s,3H)。
472的合成
步骤1：N-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-3-甲基-5-氧代-1-(1-苯基吲哚-6-基)-4H-吡唑-4-甲酰胺(472)的合成
化合物ID：472
Figure BDA0003424506120003182
通过361的类似程序由369和碘苯获得472。
LCMS:(ESI)m/z:487.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:11.05(br s,1H),8.04(br s,1H),7.90(s,1H),7.56-7.73(m,8H),7.41-7.47(m,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.72(d,J＝3.2Hz,1H),2.44(br s,3H),2.14-2.24(m,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)。
474的合成
步骤1：1-(喹啉-7-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(474-A)的合成
Figure BDA0003424506120003191
向配备有磁力搅拌棒的100mL圆底烧瓶中添加7-溴喹啉(2.00g，9.61mmol，1.0当量)、N-(叔丁氧基羰基氨基)氨基甲酸叔丁酯(3.35g，14.4mmol，1.5当量)、1,10-菲咯啉(866mg，4.81mmol，0.50当量)、碳酸铯(6.26g，19.2mmol，2.0当量)，然后添加N,N-二甲基甲酰胺(50mL)。然后将碘化铜(I)(1.83g，9.61mmol，1.0当量)添加到混合物中。然后将烧瓶抽真空，并且用氮气回填三次。将混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌12小时。将混合物直接在真空中浓缩，以得到残余物。然后将残余物用饱和氯化铵溶液(200mL)和乙酸乙酯80(mL)稀释并过滤，将滤液用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，5/1到3/1)进行纯化，以得到呈淡黄色油的1.43g(38％产率)474-A。
LCMS:(ESI)m/z:360.1[M+H]+。
步骤2：7-肼基喹啉(474-B)的合成
Figure BDA0003424506120003192
向配备有磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中添加474-A(0.700g，1.95mmol，1.0当量)，然后添加乙酸乙酯(5mL)。然后将氯化氢/乙酸乙酯(4M，5mL，10当量)添加到混合物中。将混合物在30℃下搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩，以得到呈淡黄色固体的540mg(粗产物，盐酸盐)474-B。
LCMS:(ESI)m/z:160.3[M+H]+。
步骤3：3-甲基-1-(喹啉-7-基)-1H-吡唑-5(4H)-酮(474-C)的合成
Figure BDA0003424506120003201
通过一般程序II由474-B获得474-C。
LCMS:(ESI)m/z:226.1[M+H]+。
步骤4：3-甲基-5-氧代-1-(喹啉-7-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(474-D)的合成
Figure BDA0003424506120003202
通过一般程序III由474-C获得474-D。
LCMS:(ESI)m/z:391.1[M+H]+。
步骤5：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-(喹啉-7-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(474)的合成
化合物ID：474
Figure BDA0003424506120003203
通过一般程序Ⅳ由474-D获得474。
LCMS:(ESI)m/z:423.1[M+H]+。
1H NMR(MeOD-d4,400MHz)δ:8.91(d,J＝4.4Hz,1H),8.65-8.68(m,2H),8.46(d,J＝7.6Hz,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),2.53(s,3H),2.12-2.26(m,2H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。
475的合成
步骤1：(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)(苯基)甲酮(475-A)的合成
Figure BDA0003424506120003204
通过478-A的类似程序由1H-苯并三唑和苯甲酰氯获得475-A。
步骤2：1-(1-苯甲酰基吲哚-6-基)-N-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(475)的合成
化合物ID：475
Figure BDA0003424506120003211
通过478的类似程序由369和475-A获得475。
LCMS:(ESI)m/z:515.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.90(s,1H),8.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.83-7.79(m,3H),7.74-7.69(m,2H),7.64(d,J＝7.6Hz,3H),7.46(d,J＝3.6Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝3.6Hz,1H),2.58(s,3H),2.25-2.15(m,2H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。
476的合成
步骤1：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(476)的合成
化合物ID：476
Figure BDA0003424506120003212
通过367的类似程序由369和苯磺酰氯获得476。
LCMS:(ESI)m/z:551.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.88(s,1H),8.46(s,1H),8.04～8.00(m,2H),7.96(s,1H),7.85(d,J＝3.6Hz,1H),7.70(t,J＝8.8Hz,2H),7.64～7.58(m,4H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝4.0Hz,1H),2.56(s,3H),2.25～2.16(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)。
477的合成
步骤1：N-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-3-甲基-5-氧代-1-[1-(2-苯基乙基)吲哚-6-基]-4H-吡唑-4-甲酰胺(477)的合成
化合物ID：477
Figure BDA0003424506120003221
通过367的类似程序由369和2-碘乙苯获得477。
LCMS:(ESI)m/z:515.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.99(s,1H),7.93(s,1H),7.84(s,1H),7.67-7.61(m,2H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.31(m,2H),7.29-7.25(m,2H),7.24-7.19(m,3H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.44(d,J＝3.2Hz,1H),4.44(t,J＝7.6Hz,2H),3.11(t,J＝7.2Hz,2H),2.58(s,3H),2.26-2.15(m,2H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。
478的合成
步骤1：1-(苯并三唑-1-基)丁-1-酮(478-A)的合成
Figure BDA0003424506120003222
在25℃下向1H-苯并三唑(0.500g，4.20mmol，1.0当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三乙胺(1.30g，12.6mmol，3.0当量)，将其搅拌15分钟。然后将丁酰氯(0.540g，5.04mmol，1.2当量)添加到溶液中。将混合物在25℃下搅拌15分钟。将混合物直接在真空中浓缩，以得到呈黄色固体的0.750g(粗产物)478-A。
步骤2：1-(1-丁酰基吲哚-6-基)-N-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(478)的合成
化合物ID：478
Figure BDA0003424506120003223
在0℃下向367(80.0mg，195umol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加氢化钠(16.0mg，404umol，60％纯度，2.1当量)，将其搅拌5分钟。然后将478-A(46.0mg，242umol，1.2当量)添加到溶液中。将混合物在0℃下搅拌10分钟。将混合物用盐酸(20mL，0.5M)淬灭，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(20mL×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：52％-82％，10分钟)进行纯化，以得到呈黄色固体的13.0mg(14％产率)的478。
LCMS:(ESI)m/z:481.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.89(s,1H),8.75(s,1H),8.00(d,J＝3.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.66-7.60(m,2H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.80(d,J＝3.6Hz,1H),3.06(t,J＝7.2Hz,2H),2.57(s,3H),2.26-2.15(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.01(t,J＝7.6Hz,3H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。
479的合成
步骤1：(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)(邻甲苯基)甲酮(479-A)的合成
Figure BDA0003424506120003231
通过478-A的类似程序由1H-苯并三唑和2-甲基苯甲酰氯获得479-A。
步骤2：N-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-3-甲基-1-[1-(2-甲基苯甲酰基)吲哚-6-基]-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(479)的合成
化合物ID：479
Figure BDA0003424506120003232
通过478的类似程序由369和479-A获得479。
LCMS:(ESI)m/z:529.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.88(s,1H),8.78(d,J＝1.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.67-7.63(m,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,2H),7.46-7.38(m,3H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝3.6Hz,1H),6.79(d,J＝3.6Hz,1H),2.59(s,3H),2.28(s,3H),2.25-2.15(m,2H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。
480的合成
步骤1：(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)(对甲苯基)甲酮(480-A)的合成
Figure BDA0003424506120003241
通过478-A的类似程序由1H-苯并三唑和4-甲基苯甲酰氯获得480-A。
步骤2：N-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-3-甲基-1-[1-(4-甲基苯甲酰基)吲哚-6-基]-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(480)的合成
化合物ID：480
Figure BDA0003424506120003242
通过478的类似程序由369和480-A获得480。
LCMS:(ESI)m/z:529.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.91(s,1H),8.72(d,J＝1.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,3H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝3.6Hz,1H),7.46-7.40(m,3H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.81(d,J＝3.6Hz,1H),2.57(s,3H),2.44(s,3H),2.26-2.15(m,2H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。
481的合成
步骤1：N-(3-(环丙基二氟甲基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(481)的合成
化合物ID：481
Figure BDA0003424506120003243
通过一般程序IV由298-C
和464-C获得481。
LCMS:(ESI)m/z:450.0[M+H]+。
1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.92(s,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(t,J＝73.6Hz,1H),2.63(s,3H),1.66-1.54(m,1H),0.72-0.69(m,4H)。
482的合成
步骤1：4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲酸(482-A)的合成
Figure BDA0003424506120003251
通过493-A的类似程序由4-羟基苯甲酸和叔丁基氯二甲基硅烷获得482-A。
LCMS:(ESI)m/z:253.1[M+H]+。
步骤2：4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲酰氯(482-B)的合成
Figure BDA0003424506120003252
通过493-B的类似程序由482-A和草酰氯获得482-B。
步骤3：(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)甲酮(482-C)的合成
Figure BDA0003424506120003253
通过493-C的类似程序由482-B和1H-苯并[d][1,2,3]三唑获得482-C。
步骤4：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-1-(1-(4-羟基苯甲酰基)-1H-吲哚-6-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(482)的合成
化合物ID：482
Figure BDA0003424506120003261
通过493的类似程序由482-C和369获得482。
LCMS:(ESI)m/z:531.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.92(s,1H),10.45(s,1H),8.66(s,1H),7.92(s,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.74-7.66(m,3H),7.63(br d,J＝8.6Hz,1H),7.60-7.55(m,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(br d,J＝7.6Hz,1H),7.06-6.92(m,2H),6.79(d,J＝3.6Hz,1H),2.56(s,3H),2.20(dt,J＝7.6,16.4Hz,2H),0.92(t,J＝7.2,3H)。
483的合成
步骤1：(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)(间甲苯基)甲酮(483-A)的合成
Figure BDA0003424506120003262
通过478-A的类似程序由1H-苯并三唑和3-甲基苯甲酰氯获得483-A。
步骤2：N-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-3-甲基-1-[1-(3-甲基苯甲酰基)吲哚-6-基]-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(483)的合成
化合物ID：483
Figure BDA0003424506120003263
通过478的类似程序由369和483-A获得483。
LCMS:(ESI)m/z:529.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.88(s,1H),8.72(d,J＝1.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.64(d,J＝9.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.59-7.56(m,1H),7.54-7.49(m,2H),7.47(d,J＝3.6Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝3.6Hz,1H),2.59(s,3H),2.43(s,3H),2.26-2.15(m,2H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。
484的合成
步骤1：N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(484-A)的合成
Figure BDA0003424506120003271
向异烟酸(3.00g，24.4mmol，1.0当量)于二氯甲烷(30mL)中的悬浮液中添加N,N-羰基二咪唑(4.74g，29.2mmol，1.2当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后添加N-甲氧基甲胺(2.85g，29.2mmol，1.2当量，盐酸盐)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液调节到pH＝8，并且用乙酸乙酯(30mL×5)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈淡黄色油的4.50g(粗产物)484-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.71(d,J＝6.0Hz,2H),7.53(d,J＝6.0Hz,2H),3.55(s,3H),3.38(s,3H)。
步骤2：1-(吡啶-4-基)丙-1-酮(484-B)的合成
Figure BDA0003424506120003272
在-78℃下向484-A(1.00g，6.02mmol，1.0当量)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中逐滴添加乙基溴化镁(3M，4.0mL，2.0当量)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。通过添加饱和氯化铵水溶液(30mL)将反应混合物淬灭，并且然后用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，5/1到3/1)进行纯化，以得到呈无色油的0.450g(55％产率)484-B。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.81(d,J＝6.0Hz,2H),7.74(d,J＝6.0Hz,2H),3.02(q,J＝7.2Hz,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：4-丙酰基吡啶1-氧化物(484-C)的合成
Figure BDA0003424506120003281
向484-B(0.450g，3.33mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加3-氯过氧化苯甲酸(676mg，3.33mmol，85％纯度，1.0当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物直接浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1到乙酸乙酯/甲醇＝10/1)进行纯化，以得到呈白色固体的0.480g(95％产率)484-C。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.26(d,J＝7.2Hz,2H),7.83(d,J＝7.2Hz,2H),2.97(q,J＝7.2Hz,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4：2-(4-丙酰基吡啶-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(484-D)的合成
Figure BDA0003424506120003282
向484-C(0.380g，2.51mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加异吲哚啉-1,3-二酮(370mg，2.51mmol，1.0当量)、4-甲基苯-1-磺酰氯(719mg，3.77mmol，1.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(650mg，5.03mmol，2.0当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，5/1到2/1)进行纯化，以得到呈淡黄色固体的0.740g(73％产率)484-D。
LCMS:(ESI)m/z:281.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.86(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(dd,J＝3.2,5.2Hz,2H),7.92-7.89(m,1H),7.87-7.79(m,3H),3.06(q,J＝7.2Hz,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤5：2-(4-(1,1-二氟丙基)吡啶-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(484-E)的合成
Figure BDA0003424506120003283
向484-D(0.640g，2.01mmol，1.0当量)于氯仿(10mL)中的溶液中添加二乙氨基三氟化硫(1.62g，10.1mmol，5.0当量)。将混合物在50℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，并且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯，10/1到5/1)进行纯化，以得到呈黄色胶状物的0.450g(73％产率)484-E。
LCMS:(ESI)m/z:303.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.70(d,J＝5.2Hz,1H),7.93(dd,J＝3.2,5.2Hz,2H),7.76(dd,J＝3.2,5.2Hz,2H),7.48(s,1H),7.37(d,J＝5.2Hz,1H),2.17-2.06(m,2H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤6：4-(1,1-二氟丙基)吡啶-2-胺(484-F)的合成
Figure BDA0003424506120003291
向484-E(0.450g，1.47mmol，1.0当量)于乙醇(5mL)中的溶液中添加水合肼(174mg，2.95mmol，85％纯度，2.0当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷(10ml)稀释并过滤。将有机层用水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈淡黄色固体的0.220g(87％产率)484-F。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.13(d,J＝5.2Hz,1H),6.69(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),6.57(s,1H),4.59(br s,2H),2.14-2.03(m,2H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤7：1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-(1,1-二氟丙基)吡啶-2-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(484)的合成
化合物ID：484
Figure BDA0003424506120003292
通过一般程序IV由402-C和484-E获得484。
LCMS:(ESI)m/z:439.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.38-8.33(m,2H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H),7.20(dd,J＝1.6,5.2Hz,1H),6.89(t,J＝73.2Hz,1H),2.61(s,3H),2.26-2.16(m,2H),1.02(t,J＝7.6Hz,3H)。
485的合成
步骤1：1-(苯并[b]噻吩-6-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(485-A)的合成
Figure BDA0003424506120003301
通过410-B的类似程序由6-溴苯并[b]噻吩和肼-1,2-二甲酸二叔丁酯获得485-A。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.29(br s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.79-7.78(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.46(d,J＝5.6Hz,1H)。
步骤2：苯并[b]噻吩-6-基肼(485-B)的合成
Figure BDA0003424506120003302
通过410-C的类似程序由485-A和乙酸乙酯/盐酸盐获得485-B。
LCMS:(ESI)m/z:149.2[M-NH2+H]+。
步骤3：1-(苯并[b]噻吩-6-基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(485-C)的合成
Figure BDA0003424506120003303
通过一般程序II由485-B获得485-C。
LCMS:(ESI)m/z:231.1[M+H]+
步骤4：1-(苯并[b]噻吩-6-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(485-D)的合成
Figure BDA0003424506120003304
通过一般程序III由485-C获得485-D。
LCMS:(ESI)m/z:396.0[M+H]+。
步骤5：1-(苯并[b]噻吩-6-基)-N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(485)的合成
化合物ID：485
Figure BDA0003424506120003311
通过一般程序IV由485-D获得485。
LCMS:(ESI)m/z:428.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.22(s,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.70(d,J＝5.6Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),7.46(d,J＝5.2Hz,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),2.65(s,3H),2.25-2.14(m,2H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)。
486的合成
步骤1：1-(吡啶-2-基)丙-1-酮(486-A)的合成
Figure BDA0003424506120003312
在-75℃下向吡啶-2-甲腈(10.0g，96.1mmol，1.0当量)于四氢呋喃(80mL)中的溶液中逐滴添加乙基溴化镁(3M，38.4mL，1.2当量)，将反应混合物在-75℃下搅拌1小时。然后将反应温热到25℃，在25℃下搅拌3小时。通过缓慢添加盐酸溶液(2M，50mL)将混合物淬灭。通过使用氢氧化钠(2M)将混合物的pH调节到8-9。将所得混合物转移到分离漏斗，并且将水层混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，1/0到10/1)进行纯化，以得到呈黄色油的9.50g(73％产率)486-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.66-8.65(m,1H),8.03-8.01(m,1H),7.81(td,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.46-7.44(m,1H),3.23(q,J＝7.2Hz,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：2-丙酰基吡啶1-氧化物(486-B)的合成
Figure BDA0003424506120003313
向486-A(2.00g，14.8mmol，1当量)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加3-氯苯并过氧酸(3.60g，17.8mmol，85％纯度，1.2当量)。将混合物在25℃下搅拌4小时。将混合物在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，5/1到二氯甲烷/甲醇，10/1)进行纯化，以得到呈棕色油的1.00g(45％产率)486-B。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.20(dd,J＝0.8,6.4Hz,1H),7.65(dd,J＝2.4,7.8Hz,1H),7.37-7.29(m,2H),3.23(q,J＝7.2Hz,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：2-(6-丙酰基吡啶-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(486-C)的合成
Figure BDA0003424506120003321
向486-B(1.00g，6.62mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加异吲哚啉-1,3-二酮(974mg，6.62mmol，1.0当量)、4-甲基苯-1-磺酰氯(1.89g，9.93mmol，1.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(1.71g，13.2mmol，2.0当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1到3/1)进行纯化，以得到呈淡棕色固体的1.60g(81％产率)486-C。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.25(t,J＝8.0Hz,1H),8.07-8.01(m,3H),7.99-7.95(m,2H),7.86-7.83(m,1H),3.13(q,J＝7.2Hz,2H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4：2-(6-(1,1-二氟丙基)吡啶-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(486-D)的合成
Figure BDA0003424506120003322
向486-C(1.00g，3.34mmol，1.0当量)于氯仿(20mL)中的溶液中添加二乙氨基三氟化硫(5.39g，33.4mmol，10当量)。将悬浮液在真空下脱气，并且用氮气吹扫几次。然后将溶液在70℃下搅拌4小时。通过缓慢添加水(50mL)将混合物淬灭。将所得混合物转移到分离漏斗，并且将水层混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，1/0到10/1)进行纯化，以得到呈淡黄色固体的800mg(63％产率)486-D。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.24(t,J＝8.0Hz,1H),8.03-7.94(m,4H),7.83-7.81(m,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),2.36-2.24(m,2H),0.95(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤5：6-(1,1-二氟丙基)吡啶-2-胺(486-E)的合成
Figure BDA0003424506120003323
向486-D(800mg，2.12mmol，1.00当量)于乙醇(30mL)中的溶液中添加水合肼(212mg，4.24mmol，100％纯度，2.0当量)，将反应混合物在25℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加二氯甲烷(50mL)。将悬浮液通过硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用二氯甲烷(50mL)洗脱。将滤液用水(50mL×2)洗涤，将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，1/0到10/1)进行纯化，以得到呈淡黄色油的350mg(87％产率)486-E。
LCMS:(ESI)m/z:173.1[M+H]+。
步骤6：1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(6-(1,1-二氟丙基)吡啶-2-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(486)的合成
化合物ID：486
Figure BDA0003424506120003331
通过一般程序IV由298-C和486-E获得486。
LCMS:(ESI)m/z:439.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(t,J＝8.0Hz,1H),7.68-7.66(m,2H),7.36-7.31(m,3H),6.91(t,J＝73.6Hz,1H),2.64(s,3H),2.37-2.25(m,2H),0.96(t,J＝7.6Hz,3H)
487的合成
步骤1：6-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑(487-A)的合成
Figure BDA0003424506120003332
通过410-A的类似程序由6-溴-1H-吲唑和4-甲基苯-1-磺酰氯获得487-A。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.55(d,J＝0.4Hz,1H),8.28(s,1H),7.84-7.86(m,2H),7.59(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,3H),2.33(s,3H)。
步骤2：1-(1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-6-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(487-B)的合成
Figure BDA0003424506120003341
通过410-B的类似程序由487-A和肼-1,2-二甲酸二叔丁酯获得487-B。
1H NMR(CDCl3-d,400MHz)δ:8.27(s,1H),8.11(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),6.90-7.15(m,1H),2.37(s,3H),1.55(s,18H)。
步骤3：6-肼基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑(487-C)的合成
Figure BDA0003424506120003342
通过410-C的类似程序由487-B和乙酸乙酯/盐酸盐获得487-C。
LCMS:(ESI)m/z:303.1[M+H]+。
步骤4：3-甲基-1-(1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-5(4H)-酮(487-D)的合成
Figure BDA0003424506120003343
通过一般程序II由487-C获得487-D。
LCMS:(ESI)m/z:369.1[M+H]+。
步骤5：3-甲基-5-氧代-1-(1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-6-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(487-E)的合成
Figure BDA0003424506120003351
通过一般程序III由487-D获得487-E。
LCMS:(ESI)m/z:534.0[M+H]+。
步骤6：N-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-3-甲基-5-氧代-1-[1-(对甲苯基磺酰基)吲唑-6-基]-4H-吡唑-4-甲酰胺(487)的合成
化合物ID：487
Figure BDA0003424506120003352
通过一般程序IV由487-E获得487。
LCMS:(ESI)m/z:566.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:8.70(s,1H),8.32(s,1H),7.94-7.90(m,3H),7.87(d,J＝12.8Hz,2H),7.69(d,J＝7.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),2.59(s,3H),2.36(s,3H),2.24-2.15(m,2H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。
488的合成
步骤1：1-(喹喔啉-6-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(488-A)的合成
Figure BDA0003424506120003353
通过474-A的类似程序由6-溴喹喔啉和N-(叔丁氧基羰基氨基)氨基甲酸叔丁酯获得488-A。
LCMS:(ESI)m/z:361.1[M+H]+。
步骤2：6-肼基喹喔啉(488-B)的合成
Figure BDA0003424506120003361
向配备有磁力搅拌棒的100mL圆底烧瓶中添加474-A(4.00g，10.8mmol，1.0当量)，然后添加乙酸乙酯(25mL)。然后将氯化氢/乙酸乙酯(4M，25mL，9.2当量)添加到混合物中。将混合物在35℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物溶解于水(4mL)中。通过氢氧化钠溶液(2M)将溶液的pH调节到11。将混合物过滤，以得到呈黄色固体的0.600g(32％产率)488-B。
LCMS:(ESI)m/z:161.1[M+H]+。
步骤3：3-甲基-1-(喹喔啉-6-基)-1H-吡唑-5(4H)-酮(488-C)的合成
Figure BDA0003424506120003362
通过一般程序II由488-B获得488-C。
LCMS:(ESI)m/z:227.1[M+H]+。
步骤4：3-甲基-5-氧代-1-(喹喔啉-6-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(488-D)的合成
Figure BDA0003424506120003363
通过一般程序Ⅲ由488-C获得488-D。
LCMS:(ESI)m/z:253.1[M-(p-NO2-PhO)]+。
步骤5：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-(喹喔啉-6-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(488)的合成
化合物ID：488
Figure BDA0003424506120003364
通过一般程序Ⅳ由488-D获得488。
LCMS:(ESI)m/z:424.1[M+H]+。
1H NMR(MeOD-d4,400MHz)δ:8.84(s,1H),8.78(s,1H),8.72(s,1H),8.60(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),8.10(d,J＝9.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(s,1H),2.51(s,3H),2.10-2.30(m,2H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)。
489的合成
步骤1：2-氯-5-肼基吡嗪(489-A)的合成
Figure BDA0003424506120003371
向2,5-二氯吡嗪(1.00g，6.71mmol，1.0当量)于2-丙醇(5mL)中的溶液中添加水合肼(791mg，13.4mmol，85％纯度，2.0当量)，将溶液在50℃下搅拌12小时。将悬浮液过滤并且将滤饼用水(1mL×3)洗涤。将滤饼在真空下干燥，以得到呈白色固体的450mg(46％产率)489-A。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.16(s,1H),8.03(d,J＝1.2Hz,1H),7.92(d,J＝1.6Hz,1H),4.33(s,2H)。
步骤2：1-(5-氯吡嗪-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(489-B)的合成
Figure BDA0003424506120003372
通过一般程序II由489-A获得489-B。
LCMS:(ESI)m/z:211.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:9.42(s,1H),8.49(s,1H),2.28(s,3H)。
步骤3：1-(5-氯吡嗪-2-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(489-C)的合成
Figure BDA0003424506120003373
通过一般程序III由489-B获得489-C。
LCMS:(ESI)m/z:376.0[M+H]+。
步骤4：1-(5-氯吡嗪-2-基)-N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(489)的合成
化合物ID：489
Figure BDA0003424506120003381
通过一般程序IV由489-C获得489。
LCMS:(ESI)m/z:407.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:9.50(s,1H),8.52(s,1H),7.87(s,1H),7.63(s,J＝8.0Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),2.65(s,3H),2.26-2.14(m,2H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。
490的合成
步骤1：3-氯-6-肼基哒嗪(490-A)的合成
Figure BDA0003424506120003382
通过489-A的类似程序由3,6-二氯哒嗪和水合肼获得490-A。
LCMS:(ESI)m/z:145.0[M+H]+。
步骤2：1-(6-氯哒嗪-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(490-B)的合成
Figure BDA0003424506120003383
通过一般程序II由490-A获得490-B。
LCMS:(ESI)m/z:211.0[M+H]+。
步骤3：1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(490-C)的合成
Figure BDA0003424506120003384
通过一般程序III由490-B获得490-C。
LCMS:(ESI)m/z:237.0[M-(p-NO2-PhO)]+。
步骤4：1-(6-氯哒嗪-3-基)-N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(490)的合成
化合物ID：490
Figure BDA0003424506120003391
通过一般程序IV由490-C获得490。
LCMS:(ESI)m/z:407.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.92(d,J＝9.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),2.65(s,3H),2.27-2.14(m,2H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)。
491的合成
步骤1：1-溴-3-(2,2-二乙氧基乙基)苯(491-A)的合成
Figure BDA0003424506120003392
在0℃下向氢化钠(1.27g，31.8mmol，60％纯度，1.1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的悬浮液中逐滴添加3-溴苯酚(5.00g，28.9mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液。将反应在真空下脱气，并且用氮气吹扫几次。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在氮气下在0℃下向反应混合物中添加2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(6.83g，34.7mmol，1.2当量)。将反应在氮气下在25℃下搅拌12小时。通过缓慢添加冰水(200mL)将混合物淬灭。将所得混合物转移到分离漏斗，并且将水层混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，1/0到10/1)进行纯化，以得到呈淡黄色油的15.5g(93％产率)491-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.14-7.09(m,3H),6.88-6.85(m,1H),4.82(t,J＝5.2Hz,1H),3.99(d,J＝5.2Hz,2H),3.81-3.71(m,2H),3.60-3.59(m,2H),1.27-1.24(m,6H)。
步骤2：6-溴苯并呋喃(491-B)的合成
Figure BDA0003424506120003393
向多聚磷酸(30.0g)于氯苯(30mL)中的溶液中逐滴添加491-A(14.0g，48.4mmol，1.0当量)于氯苯(30mL)中的溶液，将反应混合物在130℃下搅拌12小时。通过使用饱和氢氧化钠水溶液(2M)将混合物的pH调节到7-8。将所得混合物转移到分离漏斗，并且将水层混合物用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，1/0到10/1)进行纯化，以得到5.50g(粗产物)491-B和492-A的混合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.72(s,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.38(m,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.87-6.82(m,1H),6.80-6.74(m,1H)。
步骤3：1-(苯并呋喃-6-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(491-C)的合成
Figure BDA0003424506120003401
通过410-B的类似程序由491-B和肼-1,2-二甲酸二叔丁酯获得491-C。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.78-9.70(m,1H),8.62-8.59(m,2H),8.27-7.93(m,2H),7.62-7.42(m,2H),7.33-7.17(m,2H),6.94-6.90(m,1H),1.40(s,36H)。
步骤4：苯并呋喃-6-基肼(491-D)的合成
Figure BDA0003424506120003402
通过410-C的类似程序由491-C和乙酸乙酯/盐酸盐获得491-D。
LCMS:(ESI)m/z:149.1[M+H]+。
步骤5：1-(苯并呋喃-6-基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(491-E)的合成
Figure BDA0003424506120003403
通过一般程序II由491-D获得491-E。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.98(s,1H),7.71(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),6.69(dd,J＝0.8,2.0Hz,1H),3.44(s,2H),2.16(s,3H)。
步骤6：1-(苯并呋喃-6-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(491-F)的合成
Figure BDA0003424506120003411
通过一般程序III由491-E获得491-F。
LCMS:(ESI)m/z:380.1[M+H]+。
步骤7：1-(苯并呋喃-6-基)-N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(491)的合成
化合物ID：491
Figure BDA0003424506120003412
通过一般程序IV由491-F获得491。
LCMS:(ESI)m/z:412.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.88-7.86(m,3H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(d,J＝1.6Hz,1H),2.62(s,3H),2.25-2.12(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
492的合成
步骤1：4-溴苯并呋喃(492-A)的合成
Figure BDA0003424506120003413
通过491-B的类似程序由491-A和多聚磷酸获得492-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.72(s,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.38(m,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.87-6.82(m,1H),6.80-6.74(m,1H)。
步骤2：1-(苯并呋喃-4-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(492-B)的合成
Figure BDA0003424506120003421
通过491-C的类似程序由492-A和肼-1,2-二甲酸二叔丁酯获得492-B。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.78-9.70(m,1H),8.62-8.59(m,2H),8.27-7.93(m,2H),7.62-7.42(m,2H),7.33-7.17(m,2H),6.94-6.90(m,1H),1.40(s,36H)。
步骤3：苯并呋喃-4-基肼(492-C)的合成
Figure BDA0003424506120003422
通过491-D的类似程序由492-B和乙酸乙酯/盐酸盐获得492-C。
LCMS:(ESI)m/z:149.1[M+H]+。
步骤4：1-(苯并呋喃-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(492-D)的合成
Figure BDA0003424506120003423
通过一般程序II由492-C获得492-D。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.64-7.62(m,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.03(dd,J＝0.8,2.0Hz,1H),3.52(s,2H),2.26(s,3H)。
步骤5：1-(苯并呋喃-4-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(492-E)的合成
Figure BDA0003424506120003424
通过一般程序III由492-D获得492-E。
LCMS:(ESI)m/z:380.1[M+H]+。
步骤6：1-(苯并呋喃-4-基)-N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(492)的合成
化合物ID：492
Figure BDA0003424506120003431
通过一般程序IV由492-E获得492。
LCMS:(ESI)m/z:412.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.88-7.87(m,2H),7.66-7.63(m,2H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(t,J＝7.2Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(dd,J＝0.8,2.0Hz,1H),2.65(s,3H),2.23-2.13(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
493的合成
步骤1：3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲酸(493-A)的合成
Figure BDA0003424506120003432
向配备有磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中添加3-羟基苯甲酸(1.00g，7.24mmol，1.0当量)，然后添加二氯甲烷(10mL)和三乙胺(2.20g，21.7mmol，3.0当量)。然后将叔丁基氯二甲基硅烷(2.18g，14.5mmol，2.0当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液添加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物溶解于四氢呋喃(10mL)中。向混合物中添加氢氧化钠溶液(2M，4mL)。将所得溶液在25℃下搅拌0.5小时。将溶液用水(10mL)稀释，然后用盐酸溶液(1M)将混合物的pH调节到6。将混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，100/1到50/1)进行纯化，以得到呈淡黄色固体的1.80g(96％产率)493-A。
LCMS:(ESI)m/z:253.1[M+H]+。
步骤2：3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲酰氯(493-B)的合成
Figure BDA0003424506120003441
向配备有磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中添加493-A(1.00g，3.85mmol，1.0当量)，然后添加二氯甲烷(10mL)和N,N-二甲基甲酰胺(28.2mg，385umol，0.10当量)。将溶液冷却到0℃。接下来，逐滴添加草酰氯(733mg，5.78mmol，1.5当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液。使混合物温热到25℃，并且搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色油的1.00g(粗产物)493-B。
步骤3：(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)甲酮(493-C)的合成
Figure BDA0003424506120003442
向配备有磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中添加1H-苯并三唑(330mg，2.77mmol，1.5当量)、三乙胺(187mg，1.85mmol，1.0当量)，然后添加二氯甲烷(10mL)。然后将493-B(500mg，1.85mmol，1.0当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液添加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的700mg(粗产物)493-C。
步骤4：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-1-(1-(3-羟基苯甲酰基)-1H-吲哚-6-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(493)的合成
化合物ID：493
Figure BDA0003424506120003443
向配备有磁力搅拌棒的10mL圆底烧瓶中添加369(100mg，244umol，1.0当量)，然后添加N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。然后在0℃下将氢化钠(19.5mg，487umol，60％纯度，2.0当量)添加到混合物中。将混合物在0℃下搅拌10分钟。向混合物中逐滴添加493-C(129mg，365umol，1.5当量)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌10分钟。将混合物用盐酸溶液(2mL，1M)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(2mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：UniSil 3-100C18 UItra(150*25mm*3um)；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：50％-80％，10分钟)进行纯化，以得到呈黄色固体的24.5mg(19％产率)的493。
LCMS:(ESI)m/z:531.0[M+H]+。
1H NMR(MeOD-d4,400MHz)δ:8.80(s,1H),7.87(s,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.63-7.66(m,2H),7.37-7.41(m,3H),7.14-7.18(m,3H),7.07(J＝2.0,8.4Hz,1H),6.68(d,J＝3.6Hz,1H),2.51(s,3H),2.11-2.27(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
494的合成
步骤1：1-硝基-3-(丙-1-炔-1-基)苯(494-A)的合成
Figure BDA0003424506120003451
在氮气气氛下在-78℃下向1-乙炔基-3-硝基-苯(1.00g，6.80mmol，1.0当量)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(1M，20.4mL，3.0当量)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后添加碘甲烷(2.89g，20.4mmol，3.0当量)。将混合物缓慢温热到25℃，并且搅拌12小时。通过添加盐酸水溶液(1M，50mL)将反应混合物淬灭，并且然后用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(纯石油醚)进行纯化，以得到呈无色油获得的0.900g(82％产率)494-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.24(t,J＝2.0Hz,1H),8.15-8.09(m,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),2.09(s,3H)。
步骤2：3-(丙-1-炔-1-基)苯胺(494-B)的合成
Figure BDA0003424506120003452
向494-A(0.900g，5.58mmol，1.0当量)于乙醇(10mL)水(3mL)中的溶液中添加铁粉(1.56g，27.9mmol，5.0当量)和氯化铵(1.49g，27.9mmol，5.0当量)。将混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后通过硅藻土过滤。将滤液收集，并且用盐水(50mL)洗涤，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色油的0.750g(粗产物)494-B。
LCMS:(ESI)m/z:132.3[M+H]+。
步骤3：(3-(丙-1-炔-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(494-C)的合成
Figure BDA0003424506120003461
将494-B(0.750g，5.72mmol，1.0当量)和二碳酸二叔丁酯(1.50g，6.86mmol，1.2当量)于四氢呋喃(10mL)中的溶液在70℃下搅拌12小时。将混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，30/1到10/1)进行纯化，以得到呈黄色油的1.20g(88％产率)494-C。
LCMS:(ESI)m/z:254.1[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.41(s,1H),7.30-7.27(m,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.42(br s,1H),2.03(s,3H),1.52(s,9H)。
步骤4：N-叔丁氧基羰基-N-(3-丙-1-炔基苯基)氨基甲酸叔丁酯(494-D)的合成
Figure BDA0003424506120003462
向494-C(0.960g，4.03mmol，1.0当量)和二碳酸二叔丁酯(1.05g，4.83mmol，1.2当量)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加三乙胺(611mg，6.04mmol，1.5当量)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(98.4mg，805umol，0.20当量)。将混合物在50℃下搅拌12小时。将混合物浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1)进行纯化，以得到呈黄色固体的1.20g(90％产率)494-D。
LCMS:(ESI)m/z:685.3[2M+Na]+。
步骤5：N-叔丁氧基羰基-N-(3-丙-1-烯基苯基)氨基甲酸叔丁酯(494-E)的合成
Figure BDA0003424506120003471
向494-D(0.530g，1.60mmol，1.0当量)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(56.1mg，80.0umol，0.050当量)、锌粉(627mg，9.60mmol，6.0当量)和二碘锌(1M，1.60mL，1.0当量)。将悬浮液脱气并用氢气吹扫3次。将混合物在氢气(50psi)下在25℃下搅拌12小时。将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，并且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，20/1到10/1)进行纯化，以得到呈黄色油的0.500g(87％产率)494-E。
LCMS:(ESI)m/z:689.3[2M+Na]+。
步骤5：N-叔丁氧基羰基-N-[3-(1-氟-2-碘-丙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯的合成
(494-F)的合成
Figure BDA0003424506120003472
在0℃下向494-E(0.300g，837umol，1.0当量)于二氯甲烷(6mL)中的溶液中添加1-碘吡咯烷-2,5-二酮(297mg，1.32mmol，1.6当量)和二氢四丁基氟化铵(398mg，1.32mmol，1.6当量)。将混合物温热到25℃，并且搅拌4小时。将混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并且用盐酸水溶液(0.1M，20mL×2)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，50/1)进行纯化，以得到呈黄色油的0.350g(87％产率)494-F。
LCMS:(ESI)m/z:368.1[M+H-2tBu]+。
步骤6：N-叔丁氧基羰基-N-[3-(1-氟丙-1-烯基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(494-G)的合成
Figure BDA0003424506120003473
向494-F(0.300g，626umol，1.0当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(143mg，939umol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，50/1)进行纯化，以得到呈黄色油的140mg(51％产率)494-G。
LCMS:(ESI)m/z:725.1[2M+Na]+。
步骤7：(Z)-3-(1-氟丙-1-烯-1-基)苯胺(494-H)的合成
Figure BDA0003424506120003481
在0℃下向494-G(140mg，319umol，1.0当量)于二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中添加盐酸盐/二噁烷(4M，0.5mL，6.3当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液调节到pH＝8，并且用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；B％：36％-56％，10分钟)进行纯化，然后冷冻干燥，以得到呈黄色油的18.0mg(37％产率)的494-H。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.13(t,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(t,J＝2.0Hz,1H),6.63(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),5.43(dq,J＝37.2,7.2Hz,1H),3.88-3.51(m,2H),1.80(dd,J＝7.2,2.4Hz,3H)。
步骤8：(Z)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(1-氟丙-1-烯-1-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(494)的合成
化合物ID：494
Figure BDA0003424506120003482
通过一般程序IV由298-C和494-H获得494。
LCMS:(ESI)m/z:418.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.85(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(t,J＝74.0Hz,1H),5.58(dq,J＝37.2,7.2Hz,1H),2.55(s,3H),1.80(dd,J＝7.2,2.4Hz,3H)。
495的合成
步骤1：(E)-3-(1-氟丙-1-烯-1-基)苯胺(495-A)的合成
Figure BDA0003424506120003491
通过494-H的类似程序由494-G和盐酸盐/二噁烷获得495-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.19(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),6.80(t,J＝2.0Hz,1H),6.69(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),5.43(dq,J＝22.4,7.6Hz,1H),3.73(br s,2H),1.79(dd,J＝7.6,2.4Hz,3H)。
步骤2：(E)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-(1-氟丙-1-烯-1-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(495)的合成
化合物ID：495
Figure BDA0003424506120003492
通过一般程序IV由298-C和495-A获得495。
LCMS:(ESI)m/z:418.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.86(s,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(brt,J＝74.0Hz,1H),5.45(dq,J＝22.4,7.6Hz,1H),2.57(s,3H),1.82(dd,J＝7.6,2.4Hz,3H)。
496的合成
步骤1：二乙氧基磷酰基-(3-硝基苯基)甲醇(496-A)的合成。
Figure BDA0003424506120003493
在40℃下将3-硝基苯甲醛(5.00g，33.1mmol，1.0当量)溶解在1-乙氧基膦酰氧基乙烷(4.60g，33.1mmol，1.0当量)中。使溶液达到25℃，并且添加氟化钾(9.60g，165mmol，5.0当量)。将混合物剧烈搅拌15分钟。将反应混合物在乙酸乙酯(100mL)与水(100mL)之间分配。将有机相分离，用盐水(100mL×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物与甲基叔丁基醚(30mL)一起研磨，以得到呈淡黄色固体的8.50g(89％产率)496-A。
LCMS:(ESI)m/z:290.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),5.17(dd,J＝5.2,11.2Hz,1H),4.75(t,J＝6.0Hz,1H),4.19-4.08(m,4H),1.33-1.25(m,6H)。
步骤2：1-[二乙氧基磷酰基(氟)甲基]-3-硝基-苯(496-B)的合成。
Figure BDA0003424506120003501
在-78℃下向496-A(5.00g，17.3mmol，1.0当量)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中逐滴添加二乙基氨基三氟化硫(4.20g，26mmol，1.5当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。将混合物缓慢温热到25℃，并且搅拌12小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，并且用二氯甲烷(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1到3/1)进行纯化，以得到呈黄色油的3.50g(70％产率)496-B。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.34(d,J＝1.2Hz,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),5.79(dd,J＝44.4,8.8Hz,1H),4.23-4.08(m,4H),1.37-1.26(m,6H)。
步骤3：1-(1-氟-2-甲基-丙-1-烯基)-3-硝基-苯(496-C)的合成。
Figure BDA0003424506120003502
在-78℃下向496-B(200mg，687umol，1.0当量)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加二异丙基氨基锂(2M，687uL，2.0当量)，将其在-78℃下搅拌30分钟，然后将丙酮(120mg，2.06mmol，3.0当量)添加到溶液中。将混合物在25℃下搅拌30分钟。将混合物用饱和氯化铵(30mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到呈黑棕色油的130mg(粗产物)496-C。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.29(s,1H),8.20-8.16(m,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),1.90(d,J＝3.6Hz,3H),1.85(d,J＝2.8Hz,3H)。
步骤4：3-(1-氟-2-甲基-丙-1-烯基)苯胺(496-D)的合成。
Figure BDA0003424506120003511
向496-C(130mg，666umol，1.0当量)于乙醇(2.5mL)中的溶液中添加水(0.5mL)、氯化铵(178mg，3.33mmol，5.0当量)和铁粉(186mg，3.33mmol，5.0当量)。将混合物在70℃下搅拌12小时。将悬浮液过滤，并且将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，50/1到5/1)进行纯化，以得到呈黄色液体的80.0mg(61％产率)496-D。
LCMS:(ESI)m/z:166.1[M+H]+。
步骤5：1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N-[3-(1-氟-2-甲基-丙-1-烯基)苯基]-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(496)的合成。
化合物ID：496
Figure BDA0003424506120003512
向496-D(80.0mg，407umol，1.0当量)于乙腈(3mL)中的溶液中加入三乙胺(123mg，1.22mmol，3.0当量)和298-C(330mg，814umol，2.0当量)。将混合物在70℃下搅拌12小时。将混合物直接在真空中浓缩，然后用乙酸乙酯(20mL)稀释，将有机层用盐酸(15mL，0.5M)洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以获得残余物。将残余物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯，0/1)进行纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：UniSil 3-100C18 UItra(150*25mm*3um)；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：50％-80％，10分钟)进行纯化，以得到呈黄色固体的15.6mg(9％产率)的496。
LCMS:(ESI)m/z:432.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.76(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(t,J＝74.0Hz,1H),2.59(s,3H),1.83(dd,J＝10.8,3.2Hz,6H)。
497的合成
步骤1：6-溴-1H-吲哚-3-甲醛(497-A)的合成
Figure BDA0003424506120003513
在0℃下将三氯氧磷(4.89g，31.9mmol，1.3当量)逐滴添加到N,N-二甲基甲酰胺(14.3g，195mmol，7.6当量)中。将其在0℃下搅拌30分钟。将含6-溴-1H-吲哚(5.00g，25.5mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)添加到混合物中。将其在25℃下搅拌3小时。将反应用水(100mL)淬灭。将浆料过滤，以得到呈红色固体的4.80g(83％产率)497-A。
LCMS:(ESI)m/z:224.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.22(s,1H),9.93(s,1H),8.32(d,J＝3.2Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H)。
步骤2：6-溴-3-甲基-1H-吲哚(497-B)的合成
Figure BDA0003424506120003521
在0℃下向497-A(3.80g，16.8mmol，1.0当量)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中添加氢化铝锂(III)(1.27g，33.6mmol，2.0当量)。将其在氮气下在70℃下搅拌4小时。将反应用盐酸溶液(1M，100mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的3.60g(粗产物)497-B。
LCMS:(ESI)m/z:210.1[M+H]+。
步骤3：6-溴-3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚(497-C)的合成
Figure BDA0003424506120003522
通过410-A的类似程序由497-B和4-甲基苯-1-磺酰氯获得497-C。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.03(d,J＝1.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝0.8Hz,1H),7.53～7.50(m,1H),7.45～7.42(m,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),2.32(s,3H),2.19(d,J＝1.2Hz,3H)。
步骤4：1-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-6-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(497-D)的合成
Figure BDA0003424506120003531
通过410-B的类似程序由497-C和肼-1,2-二甲酸二叔丁酯获得497-D。
LCMS:(ESI)m/z:538.1[M+H]+。
步骤5：6-肼基-3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚(497-E)的合成
Figure BDA0003424506120003532
通过410-C的类似程序由497-D和乙酸乙酯/盐酸盐获得497-E。
LCMS:(ESI)m/z:316.1[M+H]+。
步骤6：3-甲基-1-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑-5(4H)-酮(497-F)的合成
Figure BDA0003424506120003533
通过一般程序II由497-E获得497-F。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.28(d,J＝1.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.63～7.58(m,3H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),5.67(s,1H),2.30(s,3H),2.25(s,3H),2.21(d,J＝0.8Hz,3H)。
步骤7：3-甲基-1-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(497-G)的合成
Figure BDA0003424506120003541
通过一般程序III由497-F获得497-G。
LCMS:(ESI)m/z:546.9[M+H]+。
步骤8：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(497-H)的合成
Figure BDA0003424506120003542
通过一般程序IV由502-G获得497-H。
LCMS:(ESI)m/z:579.0[M+H]+。
步骤9：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(497-I)的合成
Figure BDA0003424506120003543
通过410的类似程序由497-H和氢氧化钾获得497-I。
LCMS:(ESI)m/z:425.0[M+H]+。
步骤10：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-1-(1,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(497)的合成
化合物ID：497
Figure BDA0003424506120003551
通过366的类似程序由497-I和碘甲烷获得497。
LCMS:(ESI)m/z:439.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.04(br s,1H),7.91(s,1H),7.75(s,1H),7.63(d,J＝9.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.13～7.17(m,2H),3.75(s,3H),2.53(br s,3H),2.27(d,J＝0.4Hz,3H),2.17～2.24(m,2H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。
498的合成
步骤1：6-氯-2-碘-3-甲氧基吡啶(498-A)的合成
Figure BDA0003424506120003552
向223-A(3.00g，11.7mmol，1.0当量)于乙腈(30mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.25g，23.5mmol，2.0当量)。将碘甲烷(2.50g，17.6mmol，1.5当量)添加到混合物中。将其在50℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(100mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的2.80g(88％产率)498-A。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.50～7.47(m,1H),7.44～7.41(m,1H),3.88(s,3H)。
步骤2：6-氯-3-甲氧基-2-苯基吡啶(498-B)的合成
Figure BDA0003424506120003553
通过223-C的类似程序由498-A和苯基硼酸获得498-B。
LCMS:(ESI)m/z:220.1[M+H]+。
步骤3：1-(5-甲氧基-6-苯基吡啶-2-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(498-C)的合成
Figure BDA0003424506120003561
通过410-B的类似程序由498-B和肼-1,2-二甲酸二叔丁酯获得498-C。
LCMS:(ESI)m/z:416.2[M+H]+。
步骤4：6-肼基-3-甲氧基-2-苯基吡啶(498-D)的合成
Figure BDA0003424506120003562
通过410-C的类似程序由498-C和乙酸乙酯/盐酸盐获得498-D。
LCMS:(ESI)m/z:216.1[M+H]+。
步骤5：1-(5-甲氧基-6-苯基吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(498-E)的合成
Figure BDA0003424506120003563
通过一般程序II由498-D获得498-E。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.00～11.53(m,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.02(d,J＝6.8Hz,1H),7.84(br d,J＝8.4Hz,1H),7.76～7.65(m,1H),7.53～7.39(m,3H),5.45～5.11(m,1H),3.90～3.86(m,3H),2.20～2.14(m,3H)。
步骤6：1-(5-甲氧基-6-苯基吡啶-2-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(498-F)的合成
Figure BDA0003424506120003564
通过一般程序III由498-E获得498-F。
LCMS:(ESI)m/z:447.3[M+H]+。
步骤7：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-1-(5-甲氧基-6-苯基吡啶-2-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(498)的合成
化合物ID：498
Figure BDA0003424506120003571
通过一般程序IV由498-F获得498。
LCMS:(ESI)m/z:479.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.80(s,1H),8.27(d,J＝9.2Hz,1H),8.02～7.99(m,2H),7.92(s,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.51～7.42(m,4H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),3.90(s,3H),2.59(s,3H),2.27～2.17(m,2H),0.93(t,J＝7.6Hz,3H)。
499的合成
步骤1：6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑(499-A)的合成
Figure BDA0003424506120003572
向6-溴-1H-吲唑(1.60g，8.12mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.24g，16.2mmol，2.0当量)，将其在25℃下搅拌30分钟，然后将含1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(1.53g，9.74mmol，1.2当量)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)添加到溶液中。将混合物在50℃下搅拌2.5小时。将反应混合物通过添加水(150mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到呈棕色液体的2.50g(97％产率)499-A。
LCMS:(ESI)m/z:319.0[M+H]+。
步骤2：1-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-6-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(499-B)的合成
Figure BDA0003424506120003573
通过410-B的类似程序由499-A和肼-1,2-二甲酸二叔丁酯获得499-B。
LCMS:(ESI)m/z:469.2[M+H]+。
步骤3：6-肼基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑(499-C)的合成
Figure BDA0003424506120003581
通过410-C的类似程序由499-B和乙酸乙酯/盐酸盐获得499-C。
LCMS:(ESI)m/z:269.1[M+H]+。
步骤4：1-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-6-基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(499-D)的合成
Figure BDA0003424506120003582
通过一般程序II由499-C获得499-D。
LCMS:(ESI)m/z:335.1[M+H]+。
步骤5：1-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-6-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(499-E)的合成
Figure BDA0003424506120003583
通过一般程序III由499-D获得499-E。
LCMS:(ESI)m/z:500.1[M+H]+。
步骤6：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-1-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-6-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(499-F)的合成
Figure BDA0003424506120003584
通过一般程序IV由499-E获得499-F。
LCMS:(ESI)m/z:532.2[M+H]+。
步骤7：N-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-1-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(499)的合成
化合物ID：499
Figure BDA0003424506120003591
向499-F(800mg，1.51mmol，1.0当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg，10％纯度)。将其在氢气(15psi)下在25℃下搅拌12小时。将悬浮液过滤，并且将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1到0/1)纯化两次，以得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(乙酸乙酯/甲醇，10/1)进行纯化，以得到不纯的产物。将不纯的产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：35％-65％，7分钟)进行纯化，以得到呈黄色固体的7.40mg(1％产率)的499。
LCMS:(ESI)m/z:412.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.09(d,J＝5.2Hz,1H),7.94-7.84(m,3H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),2.58(s,3H),2.23-2.13(m,2H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)。
500的合成
步骤1：6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d]咪唑(500-A)的合成
Figure BDA0003424506120003592
通过499的类似程序由6-溴-1H-苯并咪唑和1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯获得500-A。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(dd,J＝5.6,1.6Hz,1H),7.56(dd,J＝30.8,8.4Hz,1H),7.37～7.32(m,1H),7.32～7.27(m,2H),6.92～6.87(m,2H),5.41(s,2H),3.71(d,J＝2.8Hz,3H)。
步骤2：1-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(500-B)的合成
Figure BDA0003424506120003601
通过499-B的类似程序由500-A和肼-1,2-二甲酸二叔丁酯获得500-B。
LCMS:(ESI)m/z:469.2[M+H]+。
步骤3：6-肼基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d]咪唑(500-C)的合成
Figure BDA0003424506120003602
通过499-C的类似程序由500-B和乙酸乙酯/盐酸盐获得500-C。
LCMS:(ESI)m/z:269.1[M+H]+。
步骤4：1-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(500-D)的合成
Figure BDA0003424506120003603
通过一般程序II由500-C获得500-D。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.42(br d,J＝12.8Hz,1H),7.86～7.72(m,1H),7.70～7.63(m,1H),7.57～7.51(m,1H),7.27(dd,J＝22.0,8.8Hz,2H),6.90(dd,J＝8.8,2.8Hz,2H),5.44(br d,J＝2.8Hz,2H),3.72～3.70(m,3H),2.14～2.08(m,3H)。
步骤5：1-(1,1-二氟丙基)-3-异氰酸基苯(500-E)的合成
Figure BDA0003424506120003604
通过405-D的类似程序由3-(1,1-二氟丙基)苯胺和三光气获得500-E。
步骤6：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-1-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(500-F)的合成
Figure BDA0003424506120003611
通过405的类似程序由500-D和500-E获得500-F。
LCMS:(ESI)m/z:532.3[M+H]+。
步骤6：1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(500)的合成
化合物ID：500
Figure BDA0003424506120003612
通过499的类似程序由500-F和氢气获得500。
LCMS:(ESI)m/z:412.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.38(s,1H),8.22(s,1H),8.02(s,1H),7.87(s,1H),7.77～7.69(m,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(br d,J＝7.2Hz,1H),2.50(s,3H),2.23～2.14(m,2H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)。
501的合成
步骤1：4-(3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苄腈(501-A)的合成
Figure BDA0003424506120003613
通过一般程序II由4-肼基苄腈获得501-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:2.24(s,3H)3.47-3.52(m,1H)3.49(s,1H)7.68(d,J＝8.88Hz,2H)8.08(d,J＝8.88Hz,2H)。
步骤2：1-(4-氰基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(501-B)的合成
Figure BDA0003424506120003621
通过一般程序III由501-A获得501-B。
LCMS:(ESI)m/z:365.2[M+H]+。
步骤3：1-(4-氰基苯基)-N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(501)的合成
化合物ID：501
Figure BDA0003424506120003622
通过一般程序IV由501-B和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得501。
LCMS:(ESI)m/z:397.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.92(t,J＝7.4Hz,3H)2.20(m,2H)2.54(s,3H)7.16(d,J＝8.0Hz,1H)7.42(t,J＝8.0Hz,1H)7.61(d,J＝8.0Hz,1H)7.91(s,1H)7.94-8.00(m,2H)8.00-8.04(m,2H)10.66(s,1H)。
502的合成
步骤1：(E)-2-(4-溴-2-硝基-苯基)-N,N-二甲基-乙胺(502-A)的合成
Figure BDA0003424506120003623
向4-溴-1-甲基-2-硝基-苯(10.0g，46.3mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(36.0g，301mmol，6.5当量)。将混合物在110℃下搅拌12小时。将混合物用水(500mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(400mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到呈红色液体的12.0g(96％产率)502-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),6.96(d,J＝13.2Hz,1H),5.82(d,J＝13.2Hz,1H),2.92(s,6H)。
步骤2：(Z)-3-(4-溴-2-硝基-苯基)-4-(二甲基氨基)丁-3-烯-2-酮(502-B)的合成
Figure BDA0003424506120003631
向502-A(12.0g，42.4mmol，1.0当量)于四氢呋喃(60mL)中的溶液中添加吡啶(5.40g，67.9mmol，1.6当量)和乙酰氯(4.70g，59.4mmol，1.4当量)。将混合物在50℃下搅拌12小时。将混合物在真空中浓缩，并且用水(150mL)稀释，然后用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到呈红色液体的12.4g(粗产物)502-B。
LCMS:(ESI)m/z:313.0,315.0[M+H]+。
步骤3：1-(4-溴-2-硝基-苯基)丙-2-酮(502-C)的合成
Figure BDA0003424506120003632
向502-B(12.4g，39.6mmol，1.0当量)于二噁烷(150mL)中的溶液中添加水(30mL)。将混合物在110℃下搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩以得到残余物，并且用水(150mL)稀释，然后用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，30/1到1/1)进行纯化，以得到呈黄色固体的7.00g(63％产率)502-C。
LCMS:(ESI)m/z:258.0,260.0[M+H]+。
步骤4：1-(4-溴-2-硝基-苯基)丙-2-酮(502-D)的合成
Figure BDA0003424506120003633
向502-C(3.00g，10.7mmol，1.0当量)于乙酸(30mL)中的溶液中缓慢添加铁粉(3.60g，64.2mmol，6.0当量)。将混合物在110℃下搅拌12小时。将混合物用水(200mL)稀释，然后过滤，并且将水相用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到呈棕红色固体的4.50g(粗产物)502-D。
LCMS:(ESI)m/z:209.9,212.0[M+H]+。
步骤5：6-溴-2-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚(502-E)的合成
Figure BDA0003424506120003641
通过410-A的类似程序由502-D和4-甲基苯-1-磺酰氯获得502-E。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.37(br s,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.25(t,J＝7.2Hz,3H),6.30(s,1H),2.57(d,J＝1.2Hz,3H),2.37(s,3H)。
步骤6：1-(2-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-6-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(502-F)的合成
Figure BDA0003424506120003642
通过410-B的类似程序由502-E和肼-1,2-二甲酸二叔丁酯获得502-F。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.22(br s,1H),7.67(d,J＝7.2Hz,2H),7.31(d,J＝7.6Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),6.29(s,1H),2.56(d,J＝0.8Hz,3H),2.35(s,3H),1.53-1.48(m,18H)。
步骤7：6-肼基-2-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚(502-G)的合成
Figure BDA0003424506120003643
通过410-C的类似程序由502-F和乙酸乙酯/盐酸盐获得502-G。
LCMS:(ESI)m/z:299.1[M-NH2]+。
步骤8：3-甲基-1-(2-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑-5(4H)-酮(502-H)的合成
Figure BDA0003424506120003644
通过一般程序II由502-G获得502-H。
LCMS:(ESI)m/z:382.0[M+H]+。
步骤9：3-甲基-1-(2-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(502-I)的合成
Figure BDA0003424506120003651
通过一般程序III由502-H获得502-I。
LCMS:(ESI)m/z:547.1[M+H]+。
步骤10：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基-1-(2-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-6-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(502-J)的合成
Figure BDA0003424506120003652
通过一般程序IV由502-I获得502-J。
LCMS:(ESI)m/z:579.1[M+H]+。
步骤11：N-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-3-甲基-1-(2-甲基-1H-吲哚-6-基)-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(502-K)的合成
Figure BDA0003424506120003653
通过410的类似程序由502-J和氢氧化钾获得502-K。
LCMS:(ESI)m/z:425.1[M+H]+。
步骤12：N-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-1-(1,2-二甲基吲哚-6-基)-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-甲酰胺(502)的合成
化合物ID：502
Figure BDA0003424506120003654
通过366的类似程序由502-K和碘甲烷获得502。
LCMS:(ESI)m/z:439.2[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:11.04(s,1H),7.91(s,1H),7.73(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.27(s,1H),3.69(s,3H),2.54(s,3H),2.43(s,3H),2.25-2.15(m,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)。
503的合成
步骤1：(5-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(503-A)的合成
Figure BDA0003424506120003661
向5-溴吡啶-3-甲腈(3.00g，16.4mmol，1.0当量)和氨基甲酸叔丁酯(3.84g，32.8mmol，2.0当量)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加碳酸铯(10.7g，32.8mmol，2.0当量)、乙酸钯(368mg，1.64mmol，0.10当量)和二环己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(3.13g，6.56mmol，0.40当量)。将反应混合物脱气，并且用氮气吹扫3次，并且然后将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。向反应混合物中添加水(100mL)，并且将水层混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1到5/1)进行纯化，以得到呈黄色固体的3.60g(100％产率)503-A。
LCMS:(ESI)m/z:220.1[M+H]+。
步骤2：5-氨基烟腈(503-B)的合成
Figure BDA0003424506120003662
将503-A(200mg，910umol，1.0当量)于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈淡黄色固体的200mg(粗产物，三氟乙酸盐)503-B。
LCMS:(ESI)m/z:120.1[M+H]+。
步骤3：N-(5-氰基吡啶-3-基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(503)的合成
化合物ID：503
Figure BDA0003424506120003663
通过一般程序IV由298-C和503-B获得503。
LCMS:(ESI)m/z:386.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.97(d,J＝2.4Hz,1H),8.66(t,J＝2.0Hz,1H),8.57(d,J＝1.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(d,J＝9.2Hz,2H),6.90(d,J＝74.0Hz,1H),2.62(s,3H)。
504的合成
步骤1：(2-氰基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(504-A)的合成
Figure BDA0003424506120003671
通过503-A的类似程序由4-氯吡啶-2-甲腈和氨基甲酸叔丁酯获得504-A。
LCMS:(ESI)m/z:220.1[M+H]+。
步骤2：4-氨基氰基吡啶(504-B)的合成
Figure BDA0003424506120003672
通过503-B的类似程序由504-A和三氟乙酸获得504-B。
LCMS:(ESI)m/z:120.1[M+H]+。
步骤3：N-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(504)的合成
化合物ID：504
Figure BDA0003424506120003673
通过一般程序IV由298-C和504-B获得504。
LCMS:(ESI)m/z:386.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.50(d,J＝5.6Hz,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),7.71(d,J＝9.2Hz,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(t,J＝73.6Hz,1H),2.59(s,3H)。
505的合成
步骤1：(2-氟-4-甲氧基苯基)肼(505-A)的合成
Figure BDA0003424506120003674
通过一般程序I由2-氟-4-甲氧基苯胺获得505-A。
LCMS:(ESI)m/z:157.1[M+H]+。
步骤2：1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(505-B)的合成
Figure BDA0003424506120003681
通过一般程序II由505-A获得505-B。
LCMS:(ESI)m/z:223.2[M+H]+。
步骤3：1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(505-C)的合成
Figure BDA0003424506120003682
通过一般程序III由505-B获得505-C。
LCMS:(ESI)m/z:388.0[M+H]+。
步骤4：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(505)的合成
化合物ID：505
Figure BDA0003424506120003683
通过一般程序IV由505-C和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得505。
LCMS:(ESI)m/z:420.1[M+H]+。
1H NMR(MeOD-d4,400MHz)δ:7.85(s,1H),7.1(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(t,J＝8.4Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),6.90-6.98(m,2H),3.86(s,3H),2.58(s,3H),2.12-2.22(m,2H,),0.97(t,J＝7.6Hz,3H)。
506的合成
步骤1：(2-丙酰基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(506-A)的合成
Figure BDA0003424506120003691
通过486-A的类似程序由504-A和乙基溴化镁获得506-A。
LCMS:(ESI)m/z:251.1[M+H]+。
步骤2：1-(4-氨基吡啶-2-基)丙-1-酮(506-B)的合成
Figure BDA0003424506120003692
通过503-B的类似程序由506-A和三氟乙酸获得506-B。
LCMS:(ESI)m/z:151.3[M+H]+。
步骤3：2-(2-丙酰基吡啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮(506-C)的合成
Figure BDA0003424506120003693
向506-B(1.25g，4.73mmol，1.0当量，三氟乙酸盐)和异苯并呋喃-1,3-二酮(2.10g，14.2mmol，3.0当量)于甲苯(20mL)中的溶液中添加三乙胺(1.44g，14.2mmol，3.0当量)，将反应混合物脱气，并且用氮气吹扫3次，然后将混合物在氮气气氛下在110℃下搅拌4小时。向反应混合物中添加水(20mL)，将水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，并且将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1到5/1)进行纯化，以得到呈白色固体的650mg(49％产率)506-C。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.81(d,J＝5.2Hz,1H),8.33(d,J＝2.4Hz,1H),8.03-8.01(m,2H),7.87-7.85(m,2H),7.77(dd,J＝5.2,2.0Hz,1H),3.29(q,J＝7.2Hz,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4：2-(2-(1,1-二氟丙基)吡啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮(506-D)的合成
Figure BDA0003424506120003694
通过486-D的类似程序由506-C和二乙氨基三氟化硫获得506-D。
LCMS:(ESI)m/z:303.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.80(d,J＝5.2Hz,1H),8.00-8.01(m,2H),7.96(d,J＝1.6Hz,1H),7.82-7.85(m,2H),7.69(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),2.31-2.45(m,2H),1.05(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤5：2-(1,1-二氟丙基)吡啶-4-胺(506-E)的合成
Figure BDA0003424506120003701
通过486-E的类似程序由506-D和水合肼获得506-E。
LCMS:(ESI)m/z:173.1[M+H]+。
步骤6：1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-(1,1-二氟丙基)吡啶-4-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(506)的合成
化合物ID：506
Figure BDA0003424506120003702
通过一般程序IV由298-C和506-E获得506。
LCMS:(ESI)m/z:439.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.51(d,J＝6.0z,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),7.69(dd,J＝6.8,2.0Hz,2H),7.33(d,J＝9.2Hz,2H),6.91(t,J＝73.6,1H),2.62(s,3H),2.28-2.38(m,2H),1.03(t,J＝7.6Hz,3H)。
507的合成
步骤1：6-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(507-A)的合成
Figure BDA0003424506120003703
通过410-A的类似程序由6-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶和苯磺酰氯获得507-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.63(s,1H),7.91-7.94(m,3H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝3.6Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝3.6Hz,1H)。
步骤2：(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯(507-B)的合成
Figure BDA0003424506120003711
将507-A(3.00g，10.3mmol，1.0当量)、氨基甲酸叔丁酯(2.40g，20.5mmol，2.0当量)、乙酸钯(230mg，1.02mmol，0.10当量)、二环己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(489mg，1.02mmol，0.10当量)和碳酸铯(5.01g，15.4mmol，1.5当量)于二噁烷(50mL)中的混合物脱气，并且用氮气吹扫3次，然后将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌2小时。将反应混合物在乙酸乙酯(150mL)与水(150mL)之间分配。将有机相分离，用盐水(150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1到3/1)进行纯化，以得到呈淡黄色固体的4.00g(64％产率)507-B。
LCMS:(ESI)m/z:374.1[M+H]+。
步骤3：1-(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)肼基甲酸叔丁酯(507-C)的合成
Figure BDA0003424506120003712
在氮气气氛下在0℃下向氢化钠(49.0mg，1.23mmol，60％纯度，1.5当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液中添加507-B(0.500g，817umol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌15分钟。然后在0℃下添加4-硝基苯甲酸氨酯(223mg，1.23mmol，1.5当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。将混合物在25℃下另外搅拌15分钟。通过添加饱和氯化铵水溶液(50mL)将反应混合物淬灭，并且然后用乙酸乙酯(50mL×1)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，5/1到0/1)进行纯化，以得到呈黄色油的0.150g(40％产率)507-C。
LCMS:(ESI)m/z:389.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.66(s,1H),8.12(s,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,2H),7.63-7.58(m,1H),7.55(d,J＝3.6Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),6.70(d,J＝4.0Hz,1H),4.82(br s,2H),1.56(s,9H)。
步骤4：6-肼基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(507-D)的合成
Figure BDA0003424506120003721
通过410-C的类似程序由507-C和乙酸乙酯/盐酸盐获得507-D。
LCMS:(ESI)m/z:289.1[M+H]+。
步骤5：3-甲基-1-(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5(4H)-酮(507-E)的合成
Figure BDA0003424506120003722
通过一般程序II由507-D获得507-E。
LCMS:(ESI)m/z:355.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.50-8.47(m,2H),8.02(d,J＝7.6Hz,2H),7.60(d,J＝3.6Hz,2H),7.54(d,J＝7.6Hz,2H),6.73(d,J＝3.6Hz,1H),5.45(s,1H),2.31(s,3H)。
步骤6：3-甲基-5-氧代-1-(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(507-F)的合成
Figure BDA0003424506120003723
通过一般程序III由507-E获得507-F。
LCMS:(ESI)m/z:381.0[M-(p-NO2-PhO)]+。
步骤7：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(507-G)的合成
Figure BDA0003424506120003731
通过一般程序IV由507-F获得507-G。
LCMS:(ESI)m/z:552.1[M+H]+。
步骤8：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(507)的合成
化合物ID：507
Figure BDA0003424506120003732
通过410的类似程序由507-G和氢氧化钾获得507。
LCMS:(ESI)m/z:412.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.77(s,1H),8.35(s,1H),8.11(s,1H),7.86(s,1H),7.70-7.56(m,2H),7.43-7.35(m,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(s,1H),2.48(s,3H),2.21-2.15(m2H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)
508的合成
步骤1：3-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5(4H)-酮(508-A)的合成
Figure BDA0003424506120003733
通过一般程序II由(4-甲基磺酰基苯基)肼获得508-A。
LCMS:(ESI)m/z:253.0[M+H]+。
步骤2：3-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(508-B)的合成
Figure BDA0003424506120003741
通过一般程序III由508-A获得508-B。
LCMS:(ESI)m/z:418.1[M+H]+。
步骤3：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(508)的合成
化合物ID：508
Figure BDA0003424506120003742
通过一般程序IV由508-B和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得508。
LCMS:(ESI)m/z:450.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.93(t,J＝7.2Hz,3H)2.21(m,2H)2.53(s,3H)3.24(s,3H)7.14(d,J＝8.0Hz,1H)7.42(t,J＝8.0Hz,1H)7.62(d,J＝8.0Hz,1H)7.93(s,1H)8.01(d,J＝8.2Hz,2H)8.17(d,J＝8.2Hz,2H)10.83(s,1H)。
509的合成
步骤1：2-(苄氧基)苯甲酸甲酯(509-A)的合成
Figure BDA0003424506120003743
向配备有磁力搅拌棒的100mL圆底烧瓶中添加2-羟基苯甲酸甲酯(1.00g，6.57mmol，1.0当量)，然后添加丙-2-酮(20mL)。然后将碳酸钾(1.36g，9.86mmol，1.5当量)和(溴甲基)苯(1.24g，7.23mmol，1.1当量)添加到混合物中。将混合物在60℃下搅拌3小时。将混合物过滤，并且将滤饼用丙-2-酮(10mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，以得到呈无色油的残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，1/0到50/1)进行纯化，以得到呈无色油的1.60g(98％产率)(509-A)。
LCMS:(ESI)m/z:243.1[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.68(d,1H,J＝8.0,7.6Hz),7.48-7.54(m,3H),7.38-7.41(m,2H),7.29-7.33(m,1H),7.22(d,1H,J＝8.4Hz),7.00-7.04(m,1H),5.21(s,2H),3.80(s,3H)。
步骤2：2-(苄氧基)苯甲酸(509-B)的合成
Figure BDA0003424506120003751
向配备有磁力搅拌棒的100mL圆底烧瓶中添加509-A(800mg，3.30mmol，1.0当量)，然后添加甲醇(6mL)和水(2mL)。然后将氢氧化钠(396mg，9.91mmol，3.0当量)添加到混合物中。将混合物在50℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，以得到呈白色固体的残余物。将残余物溶解于水(10mL)中，用盐酸(2M)将混合物的pH调节到4。将所得混合物转移到分液漏斗中，并且将水层混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到呈黄色油的660mg(88％产率)509-B。
LCMS:(ESI)m/z:229.4[M+H]+。
步骤3：2-(苄氧基)苯甲酰氯(509-C)的合成
Figure BDA0003424506120003752
通过493-B的类似程序由509-B和草酰氯获得509-C。
步骤4：(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)(2-(苄氧基)苯基)甲酮(509-D)的合成
Figure BDA0003424506120003753
通过493-C的类似程序由509-C和1H-苯并三唑获得509-D。
步骤5：1-(1-(2-(苄氧基)苯甲酰基)-1H-吲哚-6-基)-N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(509-E)的合成
Figure BDA0003424506120003754
通过493的类似程序由509-D和369获得509-E。
LCMS:(ESI)m/z:621.1[M+H]+。
步骤6：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-1-(1-(2-羟基苯甲酰基)-1H-吲哚-6-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(509)的合成
化合物ID：509
Figure BDA0003424506120003761
向配备有磁力搅拌棒的10mL圆底烧瓶中添加509-E(30.0mg，48.3umol，1.0当量)，三乙基硅烷(11.2mg，96.7umol，2.0当量)，然后添加四氢呋喃(2mL)。然后将Pd/C(10.0mg，10％纯度)添加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将混合物过滤，将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：45％-75％，7分钟)进行纯化，以得到呈白色固体的3.30mg(13％产率)的509。
LCMS:(ESI)m/z:531.3[M+H]+。
1H NMR(MeOD-d4,400MHz)δ:8.76(s,1H),8.16(s,1H),7.88(s,1H),7.61-7.71(m,3H),7.36-7.48(m,3H),7.24(d,J＝3.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.95-7.04(m,2H),6.66(d,J＝3.6Hz,1H),2.57(s,3H),2.09-2.27(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
510的合成
步骤1：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-1-(6-羟基哒嗪-3-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(510-A)的合成
Figure BDA0003424506120003762
向490(100mg，201.08umol，1当量)于二甲基亚砜(5mL)中的溶液中添加氢氧化钠(1M，5mL，25当量)，将溶液在50℃下搅拌12小时，以得到含100mg(粗产物)510-A的反应溶液，其直接用于下一步骤。
LCMS:(ESI)m/z:390.1[M+H]+。
步骤2：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(510)的合成
化合物ID：510
Figure BDA0003424506120003771
向510-A(100mg，256umol，1.0当量)于二甲基亚砜(1mL)/水(1mL)中的溶液中添加碘甲烷(40.1mg，283umol，1.1当量)，将溶液在25℃下搅拌12小时。将溶液浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈]；B％：35％-45％，7分钟)和制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈]；B％：40％-50％，7分钟)进行纯化，以得到呈黄色固体的5.80mg(6％产率)的510。
LCMS:(ESI)m/z:404.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.54(d,J＝10.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝10.0Hz,1H),3.79(s,3H),2.63(s,3H),2.15-2.23(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
511的合成
步骤1：1-(5-溴吡啶-3-基)丙-1-酮(511-A)的合成
Figure BDA0003424506120003772
在氮气气氛下在0℃下向5-溴吡啶-3-羧酸(5.00g，24.8mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)/二氯甲烷(80mL)中的溶液中添加草酰二氯(4.71g，37.1mmol，1.5当量)。将反应在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物A。
在0℃下向2,2'-氧基双(N,N-二甲基乙胺)(4.76g，29.7mmol，1.2当量)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中添加乙基溴化镁(3M，9.90mL，1.2当量)。将混合物在0-5℃下搅拌15分钟，以得到溶液B。
在-75℃下向残余物A于四氢呋喃(40mL)中的溶液中添加溶液B，将反应脱气，并且用氮气吹扫3次，并且然后在氮气气氛下在-75℃下将混合物搅拌1小时。然后将反应温热到25℃，在25℃下搅拌3小时。通过缓慢添加盐酸溶液(1M，100mL)将混合物淬灭。通过使用氢氧化钠溶液(2M)将混合物的pH调节到9-10。将所得混合物转移到分离漏斗，并且将水层混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1到5/1)进行纯化，以得到呈白色固体的2.40g(42％产率)511-A。
LCMS:(ESI)m/z:213.9,215.9[M+H]+。
步骤2：(5-丙酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(511-B)的合成
Figure BDA0003424506120003781
通过503-A的类似程序由511-A和氨基甲酸叔丁酯获得511-B。
LCMS:(ESI)m/z:251.1[M+H]+。
步骤3：1-(5-氨基吡啶-3-基)丙-1-酮(511-C)的合成
Figure BDA0003424506120003782
通过503-B的类似程序由511-B和三氟乙酸获得511-C。
LCMS:(ESI)m/z:151.1[M+H]+。
步骤4：2-(5-丙酰基吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(511-D)的合成
Figure BDA0003424506120003783
通过506-C的类似程序由511-C和异苯并呋喃-1,3-二酮获得511-D。
LCMS:(ESI)m/z:281.1[M+H]+。
步骤5：2-(5-(1,1-二氟丙基)吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(511-E)的合成
Figure BDA0003424506120003784
通过486-D的类似程序由511-D和二乙氨基三氟化硫获得511-E。
LCMS:(ESI)m/z:303.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.89(d,J＝2.4Hz,1H),8.75(d,J＝1.2Hz,1H),8.00-8.03(m,2H),7.98(t,J＝2.4Hz,1H),7.85-7.87(m,2H),2.18-2.28(m,2H),1.08(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤6：5-(1,1-二氟丙基)吡啶-3-胺(511-F)的合成
Figure BDA0003424506120003791
通过486-E的类似程序由511-E和水合肼获得511-F。
LCMS:(ESI)m/z:173.1[M+H]+。
步骤7：1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(5-(1,1-二氟丙基)吡啶-3-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(511)的合成
化合物ID：511
Figure BDA0003424506120003792
通过一般程序IV由298-C和511-F获得511。
LCMS:(ESI)m/z:439.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.91(s,1H),8.39(s,2H),7.70(d,J＝2.0Hz,2H),7.32(d,J＝9.2Hz,2H),6.90(t,J＝73.6Hz,1H),2.61(s,3H),2.20-2.30(m,2H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H)。
512的合成
步骤1：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-1-(5-羟基吡嗪-2-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(512-A)的合成
Figure BDA0003424506120003793
向489(350mg，730umol，1.0当量)于二甲基亚砜(15mL)中的溶液中添加氢氧化钠(1M，15mL，21当量)，将溶液在50℃下搅拌12小时。用盐酸(1M)将混合物的pH调节到7，并且在减压下浓缩，以得到残余物。将粗产物通过C-18反相柱(0.1％三氟乙酸)进行纯化，以得到呈白色固体的105mg(23％产率)512-A。
LCMS:(ESI)m/z:390.1[M+H]+。
步骤2：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(512)的合成
化合物ID：512
Figure BDA0003424506120003801
在氮气下在0℃下向512-A(50mg，84.8umol，1.0当量)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加重氮甲基(三甲基)硅烷(2M，42.4uL，1.0当量)，将溶液在25℃下搅拌2小时。通过缓慢添加水将混合物淬灭。将溶液混合物转移到分离漏斗，并且将水层混合物用二氯甲烷(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将混合物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 150*40mm*10um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-乙腈]；B％：13％-43％，10分钟)进行进一步纯化，以得到呈白色固体的7.10mg(21％产率)的512。
LCMS:(ESI)m/z:404.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.03(s,1H),7.90(s,1H),7.83(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),3.51(s,3H),2.74(s,3H),2.17(m,2H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。
516的合成
步骤1：(2-溴-4-甲氧基苯基)肼(516-A)的合成
Figure BDA0003424506120003802
通过一般程序I由2-溴-4-甲氧基苯胺获得516-A。
LCMS:(ESI)m/z:202.2[M-NH2]+。
步骤2：1-(2-溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(516-B)的合成
Figure BDA0003424506120003803
通过一般程序II由516-A获得516-B。
LCMS:(ESI)m/z:282.9[M+H]+。
步骤3：1-(2-乙酰基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(516-C)的合成
Figure BDA0003424506120003811
将516-B(600mg，2.12mmol，1.0当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.53g，4.24mmol，2.0当量)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(149mg，213umol，0.10当量)和碘化铜(40.4mg，212umol，0.10当量)于二噁烷(10mL)中的混合物脱气，并且用氮气吹扫3次，然后将混合物在氮气下在90℃下搅拌12小时。将反应混合物添加到盐酸(1M，30mL)中。然后将其添加到饱和氟化钾(30mL)中。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将粗产物通过C-18反相柱(0.1％甲酸条件，35％～55％乙腈)进行纯化，以得到呈黄色固体的70.0mg(13％产率)516-C。
LCMS:(ESI)m/z:247.2[M+H]+。
步骤4：1-(2-乙酰基-4-甲氧基苯基)-N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(516)的合成
化合物ID：516
Figure BDA0003424506120003812
通过405的类似程序由516-C和500-E获得516。
LCMS:(ESI)m/z:444.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.86(s,1H),7.60-7.34(m,3H),7.28-7.16(m,2H),7.15-7.08(m,1H),3.84(s,3H),2.78(s,1H),2.43(s,2H),2.32(s,2H),2.24-2.14(m,2H),2.02(s,1H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。
524的合成
步骤1：(Z)-2,4-二溴-1-(2-溴乙烯基)苯(524-A)的合成
Figure BDA0003424506120003813
在-78℃下向溴甲基(三苯基)鏻、溴化物(5.45g，12.5mmol，1.1当量)于四氢呋喃(80mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(1M，12.5mL，1.1当量)，当溶液颜色变为淡黄色时，将2,4-二溴苯甲醛(3.00g，11.4mmol，1.0当量)添加到混合物中。将混合物在-78℃下搅拌2小时。在0℃下将反应混合物用饱和氯化铵溶液(150mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(70mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(纯石油醚)进行纯化，以得到呈白色固体的2.35g(61％产率)524-A。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.70-7.64(m,1H),7.48(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H)。
步骤2：7-溴噌啉-1,2-二甲酸二叔丁酯(524-B)的合成
Figure BDA0003424506120003821
向524-A(2.35g，6.89mmol，1.0当量)和N-(叔丁氧基羰基氨基)氨基甲酸叔丁酯(6.41g，27.6mmol，4.0当量)于二噁烷(80mL)中的溶液中添加碘化铜(657mg，3.45mmol，0.50当量)、碳酸钾(3.81g，27.6mmol，4.0当量)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(304mg，3.45mmol，0.50当量)。将混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(100mL)稀释，并且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，15/1到10/1)进行纯化，以得到呈黄色油的2.50g(87％产率)524-B。
LCMS:(ESI)m/z:433.0[M+Na]+。
步骤3：7-(1,2-双(叔丁氧基羰基)肼基)噌啉-1,2-二甲酸二叔丁酯(524-C)的合成
Figure BDA0003424506120003822
通过524-B的类似程序由524-B和N-(叔丁氧基羰基氨基)氨基甲酸叔丁酯获得524-C。
LCMS:(ESI)m/z:580.4[M+H2O]+。
步骤4：7-肼基噌啉(524-D)的合成
Figure BDA0003424506120003823
在0℃下向524-C(10.0g，17.8mmol，1.0当量)于乙酸乙酯(50mL)中的溶液中添加氯化氢/乙酸乙酯(4M，50.0mL，11当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的3.49g(粗产物，盐酸盐)524-D。
LCMS:(ESI)m/z:161.2[M+H]+。
步骤5：1-(噌啉-7-基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(524-E)的合成
Figure BDA0003424506120003831
通过一般程序II由524-D获得MTB-0014xxx-E。
LCMS:(ESI)m/z:227.2[M+H]+。
步骤6：1-(噌啉-7-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(524-F)的合成
Figure BDA0003424506120003832
通过一般程序Ⅲ由524-E获得524-F。
LCMS:(ESI)m/z:253.2[M-(p-NO2-PhO)]+。
步骤7：1-(噌啉-7-基)-N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(524)的合成
化合物ID：524
Figure BDA0003424506120003833
通过一般程序Ⅳ由524-F获得524。
LCMS:(ESI)m/z:424.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.15(s,1H),9.25(d,J＝7.6Hz,1H),9.07(s,1H),8.78(d,J＝8.8Hz,1H),8.14-8.04(m,2H),7.93(s,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.37(t,J＝8.4Hz,1H),7.10-7.02(m,1H),2.38(s,3H),2.25-2.15(m,2H),0.93(t,J＝7.6Hz,3H)。
529的合成
步骤1：1-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(529-A)的合成
Figure BDA0003424506120003841
在0℃下向(4-甲氧基苯基)肼(10.0g，57.3mmol，1.0当量，盐酸盐)于甲醇(100mL)中的溶液中添加丁-2-炔二酸二甲酯(10.0g，70.4mmol，1.2当量)。然后在1小时内缓慢添加三乙胺(11.6g，115mmol，2.0当量)。将溶液在25℃下搅拌16小时。将溶剂在减压下去除，并且将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用盐酸水溶液(1M，50mL)洗涤后，将溶剂在减压下去除。将沉淀物在乙酸乙酯中浆化，并且通过过滤收集，以得到呈黑棕色固体的7.00g(粗产物)529-A。
LCMS:(ESI)m/z:249.1[M+H]+。
步骤2：1-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸(529-B)的合成
Figure BDA0003424506120003842
向529-A(1.00g，4.03mmol，1.0当量)于甲醇(10mL)和水(10mL)中的溶液中添加氢氧化钠(1.61g，40.3mmol，10当量)，将混合物在25℃下搅拌1小时。用稀盐酸(1M)将混合物的pH调节到3。然后将混合物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤，并且在减压下蒸发，以得到呈黑棕色固体的1.00g(粗产物)529-B。
LCMS:(ESI)m/z:235.1[M+H]+。
步骤3：N-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺(529-C)的合成
Figure BDA0003424506120003843
向529-B(1.00g，4.27mmol，1.0当量)、N-甲氧基甲胺(1.25g，12.8mmol，3.0当量，盐酸盐)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(1.15g，8.54mmol，2.0当量)、三乙胺(864mg，8.54mmol，2.0当量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.64g，8.54mmol，2.0当量)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将溶液在减压下浓缩，并且溶解于乙酸乙酯(20mL)中。然后将混合物用水(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。将有机层过滤，并且在减压下浓缩，以提供残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油/乙酸乙酯＝2/1到1/2)进行纯化，以得到呈淡黄色固体的350mg(30％产率)529-C。
LCMS:(ESI)m/z:278.0[M+H]+。
步骤4：3-乙酰基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5(4H)-酮(529-D)的合成
Figure BDA0003424506120003851
在氮气气氛下在-75℃下经10分钟的时间段通过细绳将甲基溴化镁(3M，1.26mL，3.0当量)溶液添加到529-C(350mg，1.26mmol，1.0当量)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中。将反应混合物在氮气气氛下在-75℃下搅拌4小时。将反应通过添加甲醇(1mL)来淬灭。然后用稀盐酸(1M)将混合物的pH调节到3。添加乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，并且将有机层分离。将水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到呈绿色固体的320mg(粗产物)529-D。
LCMS:(ESI)m/z:233.1[M+H]+。
步骤5：3-乙酰基-1-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(529-E)的合成
Figure BDA0003424506120003852
通过一般程序Ⅲ由529-D获得529-E。
LCMS:(ESI)m/z:398.2[M+H]+。
步骤6：3-乙酰基-N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(529)的合成
化合物ID：529
Figure BDA0003424506120003861
通过一般程序Ⅳ由529-E获得529。
LCMS:(ESI)m/z:430.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.92(s,1H),7.85-7.71(m,3H),7.50-7.41(m,1H),7.29-7.23(m,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),3.86(s,3H),2.73(s,3H),2.26-2.11(m,2H),1.00(t,J＝7.6Hz,3H)。
530的合成
步骤1：3-溴-4-甲氧基苯胺(530-A)的合成
Figure BDA0003424506120003862
将2-溴-1-甲氧基-4-硝基-苯(25.0g，108mmol，1.0当量)，铁粉(30.1g，539mmol，5.0当量)、氯化铵(28.8g，539mmol，5.0当量)于乙醇(250mL)/水(80mL)中的悬浮液在80℃下搅拌8小时。将反应混合物过滤，并且将滤液用水(500mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，将合并的有机层用水(200mL×3)洗涤，用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以得到呈红色固体的22.5g(粗产物)530-A。
LCMS:(ESI)m/z:202.0[M+H]+。
步骤2：(3-溴-4-甲氧基苯基)肼(530-B)的合成
Figure BDA0003424506120003863
通过一般程序I由530-A获得530-B。
LCMS:(ESI)m/z:217.0[M+H]+。
步骤3：1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(530-C)的合成
Figure BDA0003424506120003871
通过一般程序II由530-B获得530-C。
LCMS:(ESI)m/z:284.9[M+H]+。
步骤4：1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(530-D)的合成
Figure BDA0003424506120003872
通过一般程序Ⅲ由530-C获得530-D。
LCMS:(ESI)m/z:447.9[M+H]+。
步骤5：1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(530-E)的合成
Figure BDA0003424506120003873
通过一般程序Ⅳ由530-D获得530-E。
LCMS:(ESI)m/z:480.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.86(s,2H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.57(d,J＝6.4Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),3.91(s,3H),2.56(s,3H),2.13-2.22(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤6：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-1-(4-甲氧基-3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(530)的合成
化合物ID：530
Figure BDA0003424506120003881
将530-E(200mg，371umol，1.0当量)、(2-甲基-4-吡啶基)硼酸(76.1mg，556umol，1.5当量)、1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(27.1mg，37.1umol，0.10当量)和碳酸铯(242mg，741umol，2.0当量)于二噁烷(5mL)和水(0.5mL)中的悬浮液在真空下脱气，并且用氮气吹扫几次，然后将反应在80℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC：(Phenomenex Gemini C18柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：20％-50％，10分钟)进行纯化，以得到呈淡黄色固体的54.0mg(30％产率)530。
LCMS:(ESI)m/z:493.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.53(d,J＝6.0Hz,1H),7.81-7.90(m,5H),7.65(d,J＝9.2Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),3.92(s,3H),2.71(s,3H),2.50(s,3H),2.13-2.23(m,2H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)。
531的合成
步骤1：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-1-(3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(531)的合成
化合物ID：531
Figure BDA0003424506120003882
通过530的类似程序由530-E和(2,6-二甲基-4-吡啶基)硼酸获得531。
LCMS:(ESI)m/z:507.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.83-7.91(m,5H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),3.92(s,3H),2.71(s,6H),2.46(s,3H),2.11-2.25(m,2H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)。
532的合成
步骤1：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-1-(4-甲氧基-3-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(532)的合成
化合物ID：532
Figure BDA0003424506120003891
通过530的类似程序由530-E和(3-甲基-4-吡啶基)硼酸获得532。
LCMS:(ESI)m/z:493.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.50(s,1H),8.46(d,J＝4.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.76(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),3.84(s,3H),2.53(s,3H),2.24(s,3H),2.13-2.21(m,2H),0.97(t,J＝7.6Hz,3H)。
534的合成
步骤1：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-1-(4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(534-A)的合成
Figure BDA0003424506120003892
将530-E(500mg，927umol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(471mg，1.85mmol，2.0当量)、乙酸钾(273mg，2.78mmol，3.0当量)和1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(67.8mg，92.7umol，0.10当量)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液在真空下脱气，并且用氮气吹扫几次，然后将反应分2批在氮气下在110℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，将水层用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到呈黑棕色油的1.60g(粗产物)534-A。
LCMS:(ESI)m/z:258.1[M+H]+。
步骤2：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-1-(4-甲氧基-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(534)的合成
化合物ID：534
Figure BDA0003424506120003901
通过530的类似程序由2-溴-5-甲基吡啶和534-A获得534。
LCMS:(ESI)m/z:493.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.58(s,1H),8.49(s,1H),7.78-7.66(m,3H),7.63-7.53(m,2H),7.40-7.30(m,2H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),3.62(s,3H),2.61(s,3H),2.43(s,3H),2.10-2.20(m,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)。
535的合成
步骤1：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-1-(4-甲氧基-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(535)的合成
化合物ID：535
Figure BDA0003424506120003902
通过530的类似程序由2-溴-3-甲基吡啶和534-A获得535。
LCMS:(ESI)m/z:493.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.75-8.65(m,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(dd,J＝5.6,8.0Hz,1H),7.87-7.81(m,2H),7.78(d,J＝2.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.47-7.38(m,2H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),3.92(s,3H),2.62(s,3H),2.42(s,3H),2.24-2.09(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
536的合成
步骤1：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-1-(4-甲氧基-3-(6-甲基吡啶-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(536)的合成
化合物ID：536
Figure BDA0003424506120003911
通过530的类似程序由2-溴-6-甲基吡啶和534-A获得536。
LCMS:(ESI)m/z:493.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.07(t,J＝7.6Hz,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.82-7.85(m,3H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),3.92(s,3H),2.70(s,3H),2.51(s,3H),2.13-2.23(m,2H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)。
537的合成
步骤1：N-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-1-(4-甲氧基-3-(4-甲基吡啶-2-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(537)的合成
化合物ID：537
Figure BDA0003424506120003912
通过530的类似程序由2-溴-4-甲基吡啶和534-A获得537。
LCMS:(ESI)m/z:493.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.54(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.85-7.87(m,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),3.94(s,3H),2.59(s,3H),2.50(s,3H),2.13-2.23(m,2H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)。
本发明的化合物的分析数据：
Figure BDA0003424506120003921
Figure BDA0003424506120003931
Figure BDA0003424506120003941
Figure BDA0003424506120003951
Figure BDA0003424506120003961
Figure BDA0003424506120003971
Figure BDA0003424506120003981
Figure BDA0003424506120003991
Figure BDA0003424506120004001
Figure BDA0003424506120004011
Figure BDA0003424506120004021
Figure BDA0003424506120004031
Figure BDA0003424506120004041
Figure BDA0003424506120004051
Figure BDA0003424506120004061
Figure BDA0003424506120004071
实例2
本发明的化合物的生物活性
ACSS2无细胞活性测定(无细胞IC50)
所述测定基于与焦磷酸酶的偶联反应：ACSS2正在转化ATP+辅酶A+乙酸盐＝>AMP+焦磷酸盐+乙酰辅酶A(Ac-辅酶A)。焦磷酸酶将焦磷酸盐，ACSS2反应的产物转化为磷酸盐，其可以通过与Biomol green试剂(恩佐生命科学(Enzo life Science)，BML-AK111)一起培育后在620nm处测量吸光度进行检测。
无细胞IC50测定：
将10nM人类ACSS2蛋白(傲锐基因科技有限公司(OriGene Technologies，Inc))在37℃下以各种化合物浓度在反应物中培育90分钟，所述反应物含有50mM Hepes pH 7.5、10mM DTT、90mM KCl、0.006％Tween-20、0.1mg/ml BSA、2mM MgCl2、10μM辅酶A、5mM NaAc、300μM ATP和0.5U/ml焦磷酸酶(Sigma)。在反应结束时，在室温下添加Biomol Green 30分钟，并且通过读取620nm下的吸光度测量活性。IC50值使用具有0％和100％约束(CDD Vault,Collaborative Drug Discovery,Inc.)的非线性回归曲线拟合计算。
结果：
结果呈现于下表2：
表2.ACSS2无细胞活性测定结果(无细胞IC50)。
Figure BDA0003424506120004081
Figure BDA0003424506120004091
Figure BDA0003424506120004101
Figure BDA0003424506120004111
Figure BDA0003424506120004121
ACSS2细胞活性测定(细胞IC50)
ACSS2的细胞活性是基于追踪将来自13C-乙酸盐的碳并入到脂肪酸中。
细胞处理：
将在DMEM+25mM D-葡萄糖+1mM丙酮酸钠+10％FBS+2mM谷氨酰胺中生长的BT474/MDA-MB-468细胞以0.4×106个细胞/孔接种于12孔板中。随后在用化合物处理之前，将细胞在低氧条件(1％O2)下在CO2恒温箱中培育24小时。在第2天，将培养基替换为含有15mM葡萄糖、1mM丙酮酸、0.65mM谷氨酰胺、1％透析血清、3.5ug/ml生物素、0.2mM 13C-乙酸盐和各种浓度的化合物的DMEM培养基。细胞在低氧条件(1％O2)中在CO2恒温箱中培育5小时。在5小时培育结束时，用冷PBS洗涤细胞两次，收集于1ml PBS中并且转移到V形HPLC玻璃瓶中，并且在4℃下以600g离心10分钟。去除上清液，并且将细胞的球粒储存在-80℃下直到采集用于皂化。
皂化测定
将细胞球粒用0.5ml 90％甲醇、10％H2O、0.3M NaOH混合物再悬浮，并且在80℃下培育60分钟。在培育之后，添加50μl甲酸和0.4ml己烷并且将混合物涡旋2分钟。将瓶静置几分钟以进行相分离，并且随后将200μl顶部己烷相萃取到新玻璃瓶中。将己烷在氮气下干燥并且在100μl甲醇:乙腈5:3混合物中复原。将溶液转移到埃彭道夫(Eppendorf)管中，以17000G旋转20分钟并且转移到LC-MS瓶中。
LCMS方法
用具有HESI探针和Dionex Ultimate 3000UHPLC系统的Thermo Q Exactive质谱仪进行分析。通过注射每一样品5μl，在Phenomenex Kintex 2.6u XB-C18 100A 150×2.10mm柱上进行分离。以85％到100％有机溶剂(甲醇:乙腈1:1)相对于10mM乙酸铵缓冲液(pH 4.7)的线性梯度开始色谱持续3.5分钟，随后为4.5分钟等度100％有机溶剂并且随后为3分钟等度初始条件，以0.3微升/分钟的流动速率。所使用的MS源条件：毛细管温度325℃、鞘流25、辅助流15、喷雾电压3.8kV、辅助温度300℃。在Full-MS模式下在75-1000m/z范围内在70000的分辨率下从负离子模式收集数据。
LCMS结果分析
在TraceFinder 3.2.512.0上进行13C乙酸盐并入脂肪酸(棕榈酸、肉豆蔻酸和硬脂酸)的分析。从样品区域中减去阴性对照区域和13C同位素理论自然丰度。计算并入每种脂肪酸(棕榈酸、肉豆蔻酸和硬脂酸)的总13C并表示为总量的百分比。细胞EC50值使用具有0％和100％约束(CDD Vault,Collaborative Drug Discovery,Inc.)的非线性回归曲线拟合计算。
结果：
结果呈现在下面的表3和表4中：
表3.将13C乙酸盐并入到脂肪酸(BT474细胞)中。
Figure BDA0003424506120004131
表4.将13C乙酸盐并入到脂肪酸(BT474细胞)中。
Figure BDA0003424506120004132
脂肪酸测定
通过追踪在1％O2的低氧条件下13C从13C-乙酸盐并入到MDA-MB-468细胞中的脂肪酸中来测试化合物对ACSS2细胞活性的抑制作用。在具有5.5mM葡萄糖、1mM丙酮酸钠、0.65mM谷氨酰胺、3.5μg/ml生物素、1％透析血清、0.5mM 13C-乙酸盐和具有不同浓度抑制剂的DMEM中进行测定5小时。在培育结束时，细胞用冷PBS洗涤，收集到玻璃管中并且进行皂化。通过LC-MS分析确定13C并入棕榈酸的水平，并使用PRISM软件计算抑制水平。
表5.脂肪酸测定：本发明化合物中并入13C-乙酸盐。
Figure BDA0003424506120004141
Figure BDA0003424506120004151
Figure BDA0003424506120004161
+++0.5nM到50nM
++50nM到100nm
+>100nM
实例3
化合物265在小鼠体内的药代动力学特征
化合物265在小鼠中通过口服(5mg/kg)和静脉注射(1mg/kg)途径给药，并且血浆中的化合物水平通过LC/MS在24小时内的不同时间点测定。化合物265的口服药代动力学特征如图4所示。口服药代动力学特征表现出良好的生物利用度(74％)、6.51小时(口服)的t1/2和低清除率(0.59毫升/分钟/千克)。
实例4
化合物265和298在MDA-MB-468乳癌细胞异种移植中的活体内功效研究
活体内功效研究由德国弗赖堡(Freiburg,Germany site)的查尔斯河实验室(Charles-River Laboratories)进行。
将作为皮下异种移植物传代的来自乳癌细胞系MDA-MB-468的肿瘤块皮下植入雌性NMRI裸鼠(Crl:NMRI-Foxn1nu)中。当肿瘤体积达到50至250mm3时，将动物随机分组。每天一次口服给药100mg/kg的媒剂对照或化合物265或化合物298。每周两次通过卡尺测量体重和肿瘤体积[mm3]。
结果示出，在用100mg/kg化合物265或298治疗的组中，肿瘤生长显著延迟(图5)。

Claims (33)

1.一种化合物，其由以下结构表示：
Figure FDA0003424506110000011
Figure FDA0003424506110000021
Figure FDA0003424506110000031
Figure FDA0003424506110000041
Figure FDA0003424506110000051
Figure FDA0003424506110000061
Figure FDA0003424506110000071
Figure FDA0003424506110000081
Figure FDA0003424506110000091
Figure FDA0003424506110000101
Figure FDA0003424506110000111
Figure FDA0003424506110000121
Figure FDA0003424506110000131
Figure FDA0003424506110000141
Figure FDA0003424506110000151
Figure FDA0003424506110000161
Figure FDA0003424506110000171
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Figure FDA0003424506110000201
Figure FDA0003424506110000211
Figure FDA0003424506110000221
Figure FDA0003424506110000231
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Figure FDA0003424506110000251
Figure FDA0003424506110000261
Figure FDA0003424506110000271
Figure FDA0003424506110000281
Figure FDA0003424506110000291
Figure FDA0003424506110000301
Figure FDA0003424506110000311
Figure FDA0003424506110000321
Figure FDA0003424506110000331
Figure FDA0003424506110000341
Figure FDA0003424506110000351
Figure FDA0003424506110000361
Figure FDA0003424506110000371
Figure FDA0003424506110000381
Figure FDA0003424506110000391
Figure FDA0003424506110000401
Figure FDA0003424506110000411
Figure FDA0003424506110000421
Figure FDA0003424506110000431
Figure FDA0003424506110000441
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是酰基辅酶A合成酶短链家族成员2(Acyl-CoA Synthetase Short-Chain Family Member 2，ACSS2)抑制剂。
3.一种治疗癌症、遏制癌症、降低癌症的严重程度、降低罹患癌症的风险或抑制癌症的方法，所述方法包括在有效治疗癌症、遏制癌症、降低癌症的严重程度、降低罹患癌症的风险或抑制癌症的条件下向患有所述癌症的受试者施用根据权利要求1或2所述的化合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述癌症选自由以下构成的列表：肝细胞癌、黑色素瘤(例如，BRAF突变型黑色素瘤(BRAF mutant melanoma))、胶质母细胞瘤、乳癌(例如，乳腺浸润性导管癌、三阴性乳癌)、前列腺癌、肝癌、脑癌、卵巢癌、肺癌、路易斯肺癌(Lewislung carcinoma，LLC)、结肠癌、胰腺癌、肾细胞癌和乳腺癌。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述癌症为早期癌症、晚期癌症、浸润性癌症、转移性癌症、耐药性癌症或其任何组合。
6.根据权利要求3到5中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已经用化学疗法、免疫疗法、放射疗法、生物疗法、外科手术干预或其任何组合进行过治疗。
7.根据权利要求3到6中任一项权利要求所述的方法，其中所述化合物与抗癌疗法组合施用。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗癌疗法为化学疗法、免疫疗法、放射疗法、生物疗法、外科手术干预或其任何组合。
9.一种遏制、减少或抑制受试者的肿瘤生长的方法，所述方法包括在有效遏制、减少或抑制患有癌症的受试者的所述肿瘤生长的条件下向所述受试者施用根据权利要求1或2所述的化合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述肿瘤生长由于所述癌症的癌细胞的乙酸盐摄入增加而增强；其中所述癌细胞处于低氧应激下；其中所述肿瘤生长由于对由ACSS2介导的乙酸盐代谢为乙酰辅酶A的代谢诱导的脂质(例如，脂肪酸)合成和/或调节组蛋白乙酰化和功能的遏制而受到遏制；或其任何组合。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述乙酸盐摄入增加由ACSS2介导。
12.一种遏制、减少或抑制细胞的脂质合成和/或调节组蛋白乙酰化和功能的方法，所述方法包括在有效遏制、减少或抑制细胞的脂质合成和/或调节组蛋白乙酰化和功能的条件下使根据权利要求1或2所述的化合物与所述细胞接触。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述细胞是癌细胞。
14.一种将ACSS2抑制剂化合物与ACSS2酶结合的方法，所述方法包括以下步骤：以有效地将根据权利要求1或2所述的ACSS2抑制剂化合物与ACSS2酶结合的量使所述ACSS2酶与所述ACSS2抑制剂化合物接触。
15.一种遏制、减少或抑制细胞的由乙酸盐产生乙酰辅酶A的合成的方法，所述方法包括在有效遏制、减少或抑制细胞的由乙酸盐产生乙酰辅酶A的合成的条件下使根据权利要求1或2所述的化合物与所述细胞接触。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述细胞是癌细胞。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述合成由ACSS2介导。
18.一种遏制、减少或抑制癌细胞的乙酸盐代谢的方法，所述方法包括在有效遏制、减少或抑制癌细胞的乙酸盐代谢的条件下使根据权利要求1或2所述的化合物与所述癌细胞接触。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述乙酸盐代谢由ACSS2介导。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述癌细胞处于低氧应激下。
21.一种治疗受试者的人酒精中毒、遏制受试者的人酒精中毒、降低受试者的人酒精中毒的严重程度、降低受试者罹患人酒精中毒的风险或抑制受试者的人酒精中毒的方法，所述方法包括在有效治疗患有酒精中毒的受试者的酒精中毒、遏制患有酒精中毒的受试者的酒精中毒、降低患有酒精中毒的受试者的酒精中毒的严重程度、降低患有酒精中毒的受试者罹患酒精中毒的风险或抑制患有酒精中毒的受试者的酒精中毒的条件下向所述受试者施用根据权利要求1或2所述的化合物。
22.一种治疗受试者的病毒感染、遏制受试者的病毒感染、降低受试者的病毒感染的严重程度、降低受试者罹患病毒感染的风险或抑制受试者的病毒感染的方法，所述方法包括在有效治疗患有病毒感染的受试者的病毒感染、遏制患有病毒感染的受试者的病毒感染、降低患有病毒感染的受试者的病毒感染的严重程度、降低患有病毒感染的受试者罹患病毒感染的风险或抑制患有病毒感染的受试者的病毒感染的条件下向所述受试者施用根据权利要求1或2所述的化合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述病毒感染是人巨细胞病毒(HCMV)感染。
24.一种治疗受试者的酒精性脂肪性肝炎(ASH)、遏制受试者的ASH、降低受试者的ASH的严重程度、降低受试者罹患ASH的风险或抑制受试者的ASH的方法，所述方法包括在有效治疗患有酒精性脂肪性肝炎(ASH)的受试者的ASH、遏制患有ASH的患者的ASH、降低患有ASH的患者的ASH的严重程度、降低患有ASH的患者罹患ASH的风险或抑制患有ASH的患者的ASH的条件下向所述受试者施用根据权利要求1或2所述的化合物。
25.一种治疗受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、遏制受试者的NAFLD、降低受试者的NAFLD的严重程度、降低受试者罹患NAFLD的风险或抑制受试者的NAFLD的方法，所述方法包括在有效治疗患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的受试者的NAFLD、遏制患有NAFLD的受试者的NAFLD、降低患有NAFLD的受试者的NAFLD的严重程度、降低患有NAFLD的受试者罹患NAFLD的风险或抑制患有NAFLD的受试者的NAFLD的条件下向所述受试者施用根据权利要求1或2所述的化合物。
26.一种治疗受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、遏制受试者的NASH、降低受试者的NASH的严重程度、降低受试者罹患NASH的风险或抑制受试者的NASH的方法，所述方法包括在有效治疗患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的受试者的NASH、遏制患有NASH的受试者的NASH、降低患有NASH的受试者的NASH的严重程度、降低患有NASH的受试者罹患NASH的风险或抑制患有NASH的受试者的NASH的条件下向所述患者施用根据权利要求1或2所述的化合物。
27.一种治疗受试者的代谢病症、遏制受试者的代谢病症、降低受试者的代谢病症的严重程度、降低受试者罹患代谢病症的风险或抑制受试者的代谢病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有代谢病症的受试者的代谢病症、遏制患有代谢病症的受试者的代谢病症、降低患有代谢病症的受试者的代谢病症的严重程度、降低患有代谢病症的受试者罹患代谢病症的风险或抑制患有代谢病症的受试者的代谢病症的条件下向所述受试者施用根据权利要求1或2所述的化合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述代谢病症选自：肥胖症、体重增加、肝脂肪变性和脂肪性肝病。
29.一种治疗受试者的神经精神疾病或病症、遏制受试者的神经精神疾病或病症、降低受试者的神经精神疾病或病症的严重程度、降低受试者罹患神经精神疾病或病症的风险或抑制受试者的神经精神疾病或病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有神经精神疾病或病症的受试者的神经精神疾病或病症、遏制患有神经精神疾病或病症的受试者的神经精神疾病或病症、降低患有神经精神疾病或病症的受试者的神经精神疾病或病症的严重程度、降低患有神经精神疾病或病症的受试者罹患神经精神疾病或病症的风险或抑制患有神经精神疾病或病症的受试者的神经精神疾病或病症的条件下向所述受试者施用根据权利要求1或2所述的化合物。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述神经精神疾病或病症选自：焦虑症、抑郁症、精神分裂症、自闭症和创伤后应激障碍。
31.一种治疗受试者的炎性病状、遏制受试者的炎性病状、降低受试者的炎性病状的严重程度、降低受试者罹患炎性病状的风险或抑制受试者的炎性病状的方法，所述方法包括在有效治疗患有炎性病状的受试者的炎性病状、遏制患有炎性病状的受试者的炎性病状、降低患有炎性病状的受试者的炎性病状的严重程度、降低患有炎性病状的受试者罹患炎性病状的风险或抑制患有炎性病状的受试者的炎性病状的条件下向所述受试者施用根据权利要求1或2所述的化合物。
32.一种治疗受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制受试者的自身免疫性疾病或病症、降低受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低受试者罹患自身免疫性疾病或病症的风险或抑制受试者的自身免疫性疾病或病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者罹患自身免疫性疾病或病症的风险或抑制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的条件下向所述受试者施用根据权利要求1或2所述的化合物。
33.一种药物组合物，其包括根据权利要求1或2所述的化合物和药学上可接受的载体。
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