JP2023525126A - イミダゾール3-オキシド誘導体系acss2阻害剤及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、抗癌治療、アルコール依存症の治療、及び、ウイルス感染症(例えば、CMV感染症)の治療のための活性を有する新規のACSS2阻害剤、それを含む組成物、それらの作製方法、並びに、ウイルス感染症、アルコール依存症、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、代謝障害(肥満、体重増加、脂肪肝)、神経精神疾患(不安神経症、うつ病、統合失調症、自閉症、心的外傷後ストレス障害)、炎症性/自己免疫疾患、及び、癌(転移性癌、進行性癌、様々な種類の薬剤耐性癌)を治療するためのそれらの使用に関する。【選択図】なし
Description
本発明は、新規のACSS2阻害剤、それを含む組成物、それらの作製方法、並びに、ウイルス感染症(例えば、CMV感染症)、アルコール依存症、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、代謝障害(肥満、体重増加、脂肪肝)、神経精神疾患(不安神経症、うつ病、統合失調症、自閉症、心的外傷後ストレス障害)、炎症性/自己免疫疾患、及び、癌(転移性癌、進行性癌、様々な種類の薬剤耐性癌)を治療するためのそれらの使用に関する。
癌は、心臓病に次いで、米国で2番目に多い死因である。米国では、死因の4人に1人が癌である。1996~2003年に診断されたすべての癌患者の5年相対生存率は66%であり、1975~1977年の50%から上昇している(「Cancer Facts & Figures American Cancer Society: Atlanta, GA (2008)」)。2000~2009年の間に、男性の新規癌症例率は、年平均0.6%減少したが、女性では変わらなかった。2000~2009年にかけて、すべての癌による死亡率は、男性では年平均1.8%減少し、女性では年平均1.4%減少した。この生存率の向上は、早期診断の進歩と、治療法の改善を反映している。毒性の低い非常に効果的な抗癌剤を発見することが、癌研究の主要な目標である。
細胞の成長及び増殖は、代謝と密接に関係している。正常細胞と癌細胞との代謝の潜在的な差異は、新しい抗癌治療法の発見へのアプローチとして代謝酵素を標的とすることへの新たな関心を引き起こしている。
本明細書では低酸素及び低栄養状態(すなわち、低酸素状態)として定義される代謝的なストレスを受けた微小環境内の癌細胞は、ゲノム不安定性、細胞生物エネルギーの変化、及び侵襲的挙動などの様々な腫瘍促進特性を示すことが最近分かってきた。加えて、これらの癌細胞は、多くの場合、細胞死に対して本質的に耐性を有し、また、腫瘍部位の血管系から物理的に離間しているため、免疫反応、薬物送達、及び治療効率の成功を妨げ、それにより、再発及び転移が促進され、最終的には患者の生存率が大幅に低下する。したがって、代謝的なストレスを受けた癌細胞における治療標的を明確にし、治療効果を高めるための新しい送達技術を開発することが絶対的に求められている。例えば、エネルギーやバイオマスの生産を支える代替栄養素(酢酸など)に対する癌細胞の特定の代謝依存性は、新規の標的療法の開発の機会を提供し得る。
癌治療の標的としてのアセチルcoa合成酵素、ACSS2
アセチルcoaは、生体エネルギー、細胞増殖、及び遺伝子発現の調節において重要な役割を果たす炭素代謝の中心的なノードである。高解糖性または低酸素性の腫瘍は、この代謝産物を、栄養素制限条件下で細胞成長及び生存を支えるのに十分な量で産生する必要がある。酢酸は、低酸素状態におけるアセチルcoaの重要な供給源である。酢酸代謝を阻害すると、腫瘍成長は阻害される。核細胞質アセチルcoa合成酵素であるACSS2は、炭素源として酢酸塩を取り込むことによって、腫瘍に対するアセチルcoaの主要な供給源となる。ACSS2欠損成体マウスは、成長または発達に著しい障害を示さないにもかかわらず、2つの種類の肝細胞癌モデルにおいて、腫瘍量の大幅な減少を示す。ACSS2は、ヒトの腫瘍の大部分で発現し、その活性は、脂質及びヒストンの両方への細胞酢酸取り込みの大部分を担っている。さらに、ACSS2は、低酸素及び低血清下で培養した乳癌細胞及び前立腺癌細胞の増殖及び生存に不可欠な酵素であることが、不偏機能ゲノムスクリーンにより確認された。ACSS2の高発現は、浸潤性乳管癌、トリプルネガティブ乳癌、膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、及び肺癌で頻繁に認められ、多くの場合、ACSS2の発現が低い腫瘍と比較して、悪性度の増加や生存率の低下に直接相関する。これらの所見により、ACSS2は、幅広い種類の腫瘍の標的可能な代謝脆弱性と見なすることができる。
腫瘍形成の性質により、癌細胞は、栄養素及び酸素の利用可能性が著しく低下した環境に常に直面する。このような過酷な条件を生き抜くために、癌細胞の形質転換はしばしば、継続的な細胞増殖によって課されるエネルギー及びバイオマスの需要を満たすために、代謝の大きい変化と組み合わされる。最近のいくつかの報告では、一部の種類の乳癌、前立腺癌、肝臓癌、及び脳腫瘍において、酢酸が、アセチルcoa合成酵素2(ACSS2)に依存した方法で重要な栄養源として使用されることが発見された。酢酸及びACSS2が、脂肪酸及びリン脂質プール内の炭素のかなりの割合を供給したことが示された(「Comerford et. Al. Cell 2014; Mashimo et. Al. Cell 2014; Schug et al Cancer Cell 2015*」)。コピー数増加または高発現に起因するACSS2の高レベルは、ヒトの乳癌、前立腺癌、及び脳腫瘍における疾患の進行と相関することが見出された。さらに、低酸素条件下での腫瘍成長に不可欠なACSS2は、細胞の正常な成長には不必要であり、ACSS2欠損マウスは、正常な表現型を示した(「Comerford et. Al. 2014」)。ACSS2への依存度の増加への切り替えは、遺伝子の変化に起因するものではなく、腫瘍微小環境における代謝ストレス状態に起因する。通常の酸化条件下では、アセチルcoaは、一般的に、クエン酸リアーゼ活性を介してクエン酸から生成される。しかしながら、低酸素下では、細胞が嫌気性代謝に適応するときに、酢酸がアセチルcoaの主要な供給源となるため、ACSS2が必須になり、事実上、低酸素条件下では合成致死性となる(「Schug et. Al., Cancer Cell, 2015, 27:1, pp. 57-71」)。いくつかの研究からの累積的な証拠は、ACSS2が広範囲の腫瘍の標的化可能な代謝脆弱性である可能性があることを示唆している。
ACSS2を発現する特定の腫瘍では、その増殖または生存が酢酸に強く依存しているため、この非必須酵素の選択的阻害剤は、新しい抗癌治療薬の開発のための絶好の機会を提供するであろう。正常なヒトの細胞及び組織がACSS2酵素の活性に大きく依存しないのであれば、このような薬剤は、好ましい治療濃度域でACSS2発現腫瘍の成長を阻害する可能性がある。
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及びアルコール性脂肪性肝炎(ASH)は、病原及び組織病理学は似ているが、病因及び疫学は異なる。NASH及びASHは、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及びアルコール性脂肪性肝疾患(AFLD)の進行期である。NAFLDは、肝臓への過剰な脂肪蓄積(脂肪症)、慢性肝疾患の他の明確な原因(ウイルス性、自己免疫、遺伝性など)がないこと、及び、アルコール摂取量が20~30g/日以下であることによって特徴付けられる。対照的に、AFLDは、脂肪症の存在と、アルコール摂取量が20~30g/日超であることと定義される。
肝細胞のエタノール代謝では、最終生成物として遊離酢酸が産生され、この遊離酢酸は、主に他の組織において、クレブス回路酸化、脂肪酸合成、またはタンパク質アセチル化の基質として使用するために、アセチル補酵素A(アセチルcoa)に組み込まれ得る。この変換は、アシル補酵素A合成酵素短鎖ファミリーメンバー1及び2(ACSS1及びACSS2)によって触媒される。炎症の制御におけるアセチルcoa合成の役割は、細胞のエネルギー供給と炎症性疾患との間の関係に対する新しい研究分野を切り開くものである。エタノールがヒストンのアセチル化の増加を介して遺伝子転写をその正常な調節機構からを切り離すことによって、マクロファージサイトカイン産生が促進されること、及び、エタノール代謝産物の酢酸からアセチルcoaへの変換がこのプロセスに重要であることが示されている。
急性アルコール性肝炎では、炎症が亢進し、アセチルcoa合成酵素が上方調節され、エタノール代謝産物の酢酸を過剰なアセチルcoaに変換し、これにより、基質濃度が増加し、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)が阻害され、炎症誘発性サイトカイン遺伝子ヒストンアセチル化が増加し、その結果、遺伝子発現の増強及び炎症反応の永続化がもたらされることが示唆された。これらの知見の臨床的意義は、HDACまたはACSS活性の調節が、ヒトにおけるアルコール性肝障害の臨床経過に影響を与える可能性があるということである。ACSS1及びACSS2の阻害剤が、正常な代謝経路を介してアセチルcoaの流れに影響を与えることなくエタノール関連のヒストン変化を調節することができるのであれば、それらは、急性アルコール性肝炎において大いに必要とされる有効な治療選択肢となる可能性がある。したがって、代謝的に利用可能なアセチルcoaを酢酸から合成することは、炎症誘発性遺伝子ヒストンのアセチル化の増加、及び、その結果として生じるエタノールに曝露されたマクロファージの炎症反応の増強に重要である。この機序は、急性アルコール性肝炎の潜在的な治療標的である。
細胞質アセチルcoaは、デノボ脂肪酸(FA)合成を含む多くの同化反応の前駆体である。FA合成の阻害は、脂肪肝代謝症候群に関連する罹患率や死亡率に好影響を与える可能性があること(「Wakil SJ, Abu-Elheiga LA. 2009. 'Fatty acid metabolism: Target for metabolic syndrome'. J. Lipid Res.」)、及び、アセチルcoaカルボキシラーゼ(ACC)が脂肪酸代謝の調節において極めて重要な役割を果たすことから、ACC阻害剤は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含むいくつかの代謝障害における臨床薬標的として研究されている。ACSS2阻害剤は、肝細胞エタノール代謝に起因して肝臓内に高レベルで存在する酢酸が、アセチルcoaフラックスに影響を与えることによって、肝臓への脂肪酸蓄積を直接的に減少させることが期待される。さらに、ACSS2阻害剤は、通常な状態ではアセチルcoaの主要な供給源ではない酢酸からのフラックスに対してのみ影響を与えると考えられるため、ACC阻害剤よりも優れたな安全性プロファイルを有することが期待される(「Harriman G et. Al., 2016. "Acetyl-coa carboxylase inhibition by ND-630 reduces hepatic steatosis, improves insulin sensitivity, and modulates dyslipidemia in rats" PNAS)」)。加えて、ACSS2欠損マウスは、食事誘発性肥満モデルにおける体重及び脂肪肝の低減を示した(「Z. Huang et al., ACSS2 promotes systemic fat storage and utilization through selective regulation of genes involved in lipid metabolismpnas 115, (40), E9499-E9506, 2018」)。
また、ACSS2は、特定の条件下(低酸素、高脂肪など)で核内に入り、アセチルcoa及びクロトニルcoaを利用できるようにすることでヒストンのアセチル化及びクロトン化に影響を与え、それによって、遺伝子発現を調節することも示されている。例えば、ACSS2の減少は、多くのニューロン遺伝子の発現に影響を与えるニューロンにおける核内のアセチルcoa及びヒストンのアセチル化のレベルを低下させることが示されている。海馬では、このようなACSS2の低減は、記憶や神経可塑性に影響を与える(「Mews P, et al., Nature, Vol 546, 381, 2017」)。このようなエピジェネティック修飾は、不安神経症、PTSD、うつ病などの神経精神疾患に関係している(「Graff, J et al. Histone acetylation: molecular mnemonics on chromatin. Nat Rev. Neurosci. 14, 97-111 (2013)」)。したがって、ACSS2阻害剤は、このような疾患(状態)において有用であり得る。
また、核ACSS2は、リソソーム生合成やオートファジーを促進し、ヒストンH3のアセチル化に影響を与えることによって、脳腫瘍形成を促進することも示されている(「Li, X et al.: Nucleus-Translocated ACSS2 Promotes Gene Transcription for Lysosomal Biogenesis and Autophagy, Molecular Cell 66, 1-14, 2017」)。加えて、核ACSS2は、アセチル化によってHIF-2αを活性化し、それによって、特定の腎細胞癌や膠芽腫などのHIF-2α駆動型癌の増殖及び転移を促進することが示されている(「Chen, R. Et al. Coordinate regulation of stress signaling and epigenetic events by ACSS2 and HIF-2 in cancer cells, Plos One,12 (12) 1-31, 2017」)。
本発明は、本明細書で以下に定義する式I~IXの構造及び表1に列挙する構造によって表される化合物、あるいは、その薬学的に許容される塩、光学異性体、互変異性体、水和物、N-オキシド、逆アミド類似体、プロドラッグ、同位体変異体(例えば、重水素化類似体)、PROTAC、医薬品、またはそれらの任意の組み合わせを提供する。様々な実施形態では、本発明の化合物は、アシルcoa合成酵素短鎖ファミリーメンバー2(ACSS2)阻害剤である。
本発明はさらに、本明細書で以下に定義する式I~IXの構造及び表1に列挙する構造によって表される化合物、あるいは、その薬学的に許容される塩、光学異性体、互変異性体、水和物、N-オキシド、逆アミド類似体、プロドラッグ、同位体変異体(例えば、重水素化類似体)、PROTAC、医薬品、またはそれらの任意の組み合わせと、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、癌に罹患している対象に、本明細書で以下に定義する式I~IXの構造及び表1に列挙する構造によって表される化合物を、癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法を提供する。様々な実施形態では、癌は、肝細胞癌、黒色腫(例えば、BRAF変異黒色腫)、膠芽腫、乳癌(例えば、浸潤性乳管癌、トリプルネガティブ乳癌)、前立腺癌、肝臓癌、脳腫瘍、卵巣癌、肺癌、ルイス肺癌(LLC)、結腸癌、膵臓癌、腎細胞癌、及び乳房癌腫から選択される。様々な実施形態では、癌は、早期癌、進行性癌、浸潤性癌、転移性癌、薬剤耐性癌、またはそれらの任意の組み合わせである。様々な実施形態では、対象は、化学療法、免疫療法、放射線療法、生物学的療法、外科的介入、またはそれらの任意の組み合わせによって以前に治療されている。様々な実施形態では、本発明の化合物は、抗癌療法と組み合わせて投与される。様々な実施形態では、抗癌療法は、化学療法、免疫療法、放射線療法、生物学的療法、外科的介入、またはそれらの任意の組み合わせである。
本発明はさらに、腫瘍成長を抑制、低減、または阻害する方法であって、癌に罹患している対象に、本明細書で以下に定義する式I~IXの構造及び表1に列挙する構造によって表される化合物を、腫瘍成長を抑制、低減、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法を提供する。様々な実施形態では、腫瘍成長は、癌の癌細胞による酢酸取り込みの増加によって促進される。様々な実施形態では、酢酸取り込みの増加は、ACSS2によって媒介される。様々な実施形態では、癌細胞は、低酸素ストレス下にある。様々な実施形態では、腫瘍成長は、アセチルcoaへのACSS2媒介性酢酸代謝によって誘導される脂質(例えば、脂肪酸)合成及び/またはヒストン合成を抑制することによって抑制される。様々な実施形態では、腫瘍成長は、アセチルcoaへのACSS2媒介性酢酸代謝によって誘導されるヒストンのアセチル化及び機能の調節を抑制することによって抑制される。
本発明はさらに、細胞内の脂質合成を抑制、低減、または阻害するか、あるいは、ヒストンのアセチル化及び機能を調節する方法であって、細胞に、本明細書で以下に定義する式I~IXの構造及び表1に列挙する構造によって表される化合物を、細胞内の脂質合成を抑制、低減、または阻害するか、あるいは、ヒストンのアセチル化及び機能を調節するのに有効な条件下で接触させるステップを含む方法を提供する。様々な実施形態では、細胞は、癌細胞である。
本発明はさらに、ACSS2酵素にACSS2阻害剤化合物を結合させる方法であって、ACSS2酵素に、本明細書で以下に定義する式I~IXの構造及び表1に列挙する構造によって表される化合物を、ACSS2酵素にACSS2阻害剤化合物を結合させるのに有効な量で接触させるステップを含む方法を提供する。
本発明はさらに、細胞内の酢酸からのアセチルcoa合成を抑制、低減、または阻害する方法であって、細胞に、本明細書で以下に定義する式I~IXの構造及び表1に列挙する構造によって表される化合物を、細胞内の酢酸からのアセチルcoa合成を抑制、低減、または阻害するのに有効な条件下で接触させるステップを含む方法を提供する。様々な実施形態では、細胞は、癌細胞である。様々な実施形態では、アセチルcoa合成は、ACSS2によって媒介される。
本発明はさらに、癌細胞内の酢酸代謝を抑制、低減、または阻害する方法であって、癌細胞に、本明細書で以下に定義する式I~IXの構造及び表1に列挙する構造によって表される化合物を、癌細胞内の酢酸代謝を抑制、低減、または阻害するのに有効な条件下で接触させるステップを含む方法を提供する。様々な実施形態では、酢酸代謝は、ACSS2によって媒介される。様々な実施形態では、癌細胞は、低酸素ストレス下にある。
本発明はさらに、ヒトアルコール依存症を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、アルコール依存症に罹患している対象に、本明細書で以下に定義する式I~IXの構造及び表1に列挙する構造によって表される化合物を、アルコール依存症を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法を提供する。
本発明はさらに、ウイルス感染症を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、ウイルス感染症に罹患している対象に、本明細書で以下に定義する式I~IXの構造及び表1に列挙する構造によって表される化合物を、ウイルス感染症を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法を提供する。様々な実施形態では、ウイルス感染症は、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)感染である。
本発明はさらに、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に罹患している対象に、本明細書で以下に定義する式I~IXの構造及び表1に列挙する構造によって表される化合物を、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法を提供する。
本発明はさらに、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)に罹患している対象に、本明細書で以下に定義する式I~IXの構造及び表1に列挙する構造によって表される化合物を、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法を提供する。
本発明はさらに、代謝障害を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、代謝障害に罹患している対象に、本明細書で以下に定義する式I~IXの構造及び表1に列挙する構造によって表される化合物を、代謝障害を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法を提供する。
本発明はさらに、神経精神疾患または障害を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、神経精神疾患に罹患している対象に、本明細書で以下に定義する式I~IXの構造及び表1に列挙する構造によって表される化合物を、神経精神疾患を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、神経精神疾患は、不安神経症、うつ病、統合失調症、自閉症、及び心的外傷後ストレス障害から選択される。
本発明はさらに、炎症性疾患を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、炎症性疾患に罹患している対象に、本明細書で以下に定義する式I~IXの構造及び表1に列挙する構造によって表される化合物を、炎症性疾患を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法を提供する。
本発明はさらに、自己免疫疾患または障害を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、自己免疫疾患に罹患している対象に、本明細書で以下に定義する式I~IXの構造及び表1に列挙する構造によって表される化合物を、自己免疫疾患を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法を提供する。
様々な実施形態では、本発明は、下記の化学式Iで表される化合物、または、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、N-オキシド、逆アミドアナログ、プロドラッグ、同位体変異体(例えば、重水素化類似体)、PROTAC、医薬品、またはそれらの任意の組み合わせを提供する。
式中、
A環及びB環は、互いに独立して、単一のまたは縮合した芳香族環系または複素芳香族環系(例えば、フェニル、インドール、ベンゾフラン、2-、3-または4-ピリジン、ナフタレン、チアゾール、チオフェン、イミダゾール、1-メチルイミダゾール、ベンズイミダゾール)、単一のまたは縮合したC3-C10シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、または、単一のまたは縮合したC3-C10複素環(例えば、ベンゾフラン-2(3H)-オン、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、テトラヒドロチオフェン1、1-ジオキシド、ピペリジン、1-メチルピペリジン、イソキノリン、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン)である;
R1、R2、R20は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8シクロアルキル)(例えば、シクロヘキシル)、R8-(C3-C8複素環)(例えば、CH2-モルホリン、CH2-イミダゾール、CH2-インダゾール)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例えば、NH-CH3)、N(R)2(例えば、N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例えば、C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、-CH2-O-CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N-CH3)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、C(H)(OH)-CH3、メチル、2、3、または4-CH2-C6H4-Cl、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-Bu、イソブチル、ペンチル、ベンジル)、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル(例えば、C≡C-CH2-NH2)、C1-C5直鎖、分岐または環状のハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐のまたはC3-C8の環状アルコキシ(例えば、メトキシ、O-(CH2)2-ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル、O-シクロブチル、O-シクロペンチル、O-シクロヘキシル、1-ブトキシ、2-ブトキシ、O-tBu)(任意選択でアルコキシ中の少なくとも1つのメチレン基(CH2)を酸素原子(例えば、O-1-オキサシクロブチル、O-2-オキサシクロブチル)で置換したもの)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ(例えば、OCF3、OCHF2)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、3-メチル-2-ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル、キシリル、2,6-ジフルオロフェニル、4-フルオロキシリル)、置換または非置換ベンジル(例えば、ベンジル、4-Cl-ベンジル、4-OH-ベンジル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R2及びR1が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、ピロール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、ピリジン)を形成する;
R3、R4、R40は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、CH2-O-CH3)CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR(例えば、C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N(CH3)2)、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、C(S)N(R10)(R11)(例えば、C(S)NH(CH3))、C(O)-ピロリジン、C(O)-アゼチジン、C(O)-メチルピペラジン、C(O)-ピペリジン、C(O)-モルホリン、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、C1-C5直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、メチル、C(OH)(CH3)(Ph)、エチル、プロピル、イソプロピル、t-Bu、イソブチル、ペンチル)、または、置換または非置換のC1-C5直鎖または分岐のまたはC3-C8環状ハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CF2-シクロブチル、CF2-シクロプロピル、CF2-メチルシクロプロピル、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、シクロプロピル-CF3)、C1-C5の直鎖、分岐または環状アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、CF3-シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、オキサジアゾール、ピロール、N-メチルオキセタン-3-アミン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、メチルトリアゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、ピリミジン、ピラジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R3及びR4が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、イミダゾール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、シクロペンタン、イミダゾール)を形成する;
R5は、H、C1-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、メチル、CH2SH、エチル、イソプロピル)、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキニル(例えば、CCH)、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2)、CF(CH3)-CH((CH3)2)、R8-アリール(例えば、CH2-Ph)、C(=CH2)-R10(例えば、C(=CH2)-C(O)-OCH3、C(=CH2)-CN)置換または非置換のアリール(例えば、フェニル)、または、置換または非置換のヘテロアリール(2、3、4-ピリジン)である;
R6は、H、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えばメチル)、C(O)R、または、S(O)2Rである;
R60は、H、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、CH2-OC(O)CH3、CH2-PO4H2、CH2-PO4H-tBu、CH2-OP(O)(OCH3)2)、C(O)R、または、S(O)2Rである;
R8は、[CH2]pであり、pは、1~10である;
R9は、[CH]q、または、[C]qであり、qは、2~10である;
R10及びR11は、互いに独立して、H、CN、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、R8-O-R10(例えば、CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例えば、C(O)(OCH3))、または、S(O)2Rである;
または、R10及びR11が互いに結合して、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン)を形成する;
Rは、H、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシ(例えば、メトキシ)、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである;
または、2つのgemR置換基が互いに結合して、5員または6員の複素環を形成する;
m、n、l、及びkは、互いに独立して、0~4の整数である(例えば、0、1、2);
置換基には、F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直鎖または分岐アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5直鎖または分岐アルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、または、NO2が含まれる。
A環及びB環は、互いに独立して、単一のまたは縮合した芳香族環系または複素芳香族環系(例えば、フェニル、インドール、ベンゾフラン、2-、3-または4-ピリジン、ナフタレン、チアゾール、チオフェン、イミダゾール、1-メチルイミダゾール、ベンズイミダゾール)、単一のまたは縮合したC3-C10シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、または、単一のまたは縮合したC3-C10複素環(例えば、ベンゾフラン-2(3H)-オン、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、テトラヒドロチオフェン1、1-ジオキシド、ピペリジン、1-メチルピペリジン、イソキノリン、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン)である;
R1、R2、R20は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8シクロアルキル)(例えば、シクロヘキシル)、R8-(C3-C8複素環)(例えば、CH2-モルホリン、CH2-イミダゾール、CH2-インダゾール)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例えば、NH-CH3)、N(R)2(例えば、N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例えば、C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、-CH2-O-CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N-CH3)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、C(H)(OH)-CH3、メチル、2、3、または4-CH2-C6H4-Cl、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-Bu、イソブチル、ペンチル、ベンジル)、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル(例えば、C≡C-CH2-NH2)、C1-C5直鎖、分岐または環状のハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐のまたはC3-C8の環状アルコキシ(例えば、メトキシ、O-(CH2)2-ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル、O-シクロブチル、O-シクロペンチル、O-シクロヘキシル、1-ブトキシ、2-ブトキシ、O-tBu)(任意選択でアルコキシ中の少なくとも1つのメチレン基(CH2)を酸素原子(例えば、O-1-オキサシクロブチル、O-2-オキサシクロブチル)で置換したもの)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ(例えば、OCF3、OCHF2)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、3-メチル-2-ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル、キシリル、2,6-ジフルオロフェニル、4-フルオロキシリル)、置換または非置換ベンジル(例えば、ベンジル、4-Cl-ベンジル、4-OH-ベンジル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R2及びR1が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、ピロール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、ピリジン)を形成する;
R3、R4、R40は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、CH2-O-CH3)CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR(例えば、C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N(CH3)2)、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、C(S)N(R10)(R11)(例えば、C(S)NH(CH3))、C(O)-ピロリジン、C(O)-アゼチジン、C(O)-メチルピペラジン、C(O)-ピペリジン、C(O)-モルホリン、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、C1-C5直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、メチル、C(OH)(CH3)(Ph)、エチル、プロピル、イソプロピル、t-Bu、イソブチル、ペンチル)、または、置換または非置換のC1-C5直鎖または分岐のまたはC3-C8環状ハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CF2-シクロブチル、CF2-シクロプロピル、CF2-メチルシクロプロピル、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、シクロプロピル-CF3)、C1-C5の直鎖、分岐または環状アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、CF3-シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、オキサジアゾール、ピロール、N-メチルオキセタン-3-アミン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、メチルトリアゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、ピリミジン、ピラジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R3及びR4が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、イミダゾール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、シクロペンタン、イミダゾール)を形成する;
R5は、H、C1-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、メチル、CH2SH、エチル、イソプロピル)、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキニル(例えば、CCH)、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2)、CF(CH3)-CH((CH3)2)、R8-アリール(例えば、CH2-Ph)、C(=CH2)-R10(例えば、C(=CH2)-C(O)-OCH3、C(=CH2)-CN)置換または非置換のアリール(例えば、フェニル)、または、置換または非置換のヘテロアリール(2、3、4-ピリジン)である;
R6は、H、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えばメチル)、C(O)R、または、S(O)2Rである;
R60は、H、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、CH2-OC(O)CH3、CH2-PO4H2、CH2-PO4H-tBu、CH2-OP(O)(OCH3)2)、C(O)R、または、S(O)2Rである;
R8は、[CH2]pであり、pは、1~10である;
R9は、[CH]q、または、[C]qであり、qは、2~10である;
R10及びR11は、互いに独立して、H、CN、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、R8-O-R10(例えば、CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例えば、C(O)(OCH3))、または、S(O)2Rである;
または、R10及びR11が互いに結合して、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン)を形成する;
Rは、H、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシ(例えば、メトキシ)、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである;
または、2つのgemR置換基が互いに結合して、5員または6員の複素環を形成する;
m、n、l、及びkは、互いに独立して、0~4の整数である(例えば、0、1、2);
置換基には、F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直鎖または分岐アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5直鎖または分岐アルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、または、NO2が含まれる。
様々な実施形態では、本発明は、下記の化学式IIで表される化合物、または、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、N-オキシド、逆アミドアナログ、プロドラッグ、同位体変異体(例えば、重水素化類似体)、PROTAC、医薬品、またはそれらの任意の組み合わせを提供する。
式中、
A環及びB環は、互いに独立して、単一のまたは縮合した芳香族環系または複素芳香族環系(例えば、フェニル、インドール、ベンゾフラン、2-、3-または4-ピリジン、ナフタレン、チアゾール、チオフェン、イミダゾール、1-メチルイミダゾール、ベンズイミダゾール)、単一のまたは縮合したC3-C10シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、または、単一のまたは縮合したC3-C10複素環(例えば、ベンゾフラン-2(3H)-オン、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、テトラヒドロチオフェン1、1-ジオキシド、ピペリジン、1-メチルピペリジン、イソキノリン、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン)である;
R1、R2、R20は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8シクロアルキル)(例えば、シクロヘキシル)、R8-(C3-C8複素環)(例えば、CH2-モルホリン、CH2-イミダゾール、CH2-インダゾール)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例えば、NH-CH3)、N(R)2(例えば、N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例えば、C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、-CH2-O-CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N-CH3)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、C(H)(OH)-CH3、メチル、2、3、または4-CH2-C6H4-Cl、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-Bu、イソブチル、ペンチル、ベンジル)、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル(例えば、C≡C-CH2-NH2)、C1-C5直鎖、分岐または環状のハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐のまたはC3-C8の環状アルコキシ(例えば、メトキシ、O-(CH2)2-ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル、O-シクロブチル、O-シクロペンチル、O-シクロヘキシル、1-ブトキシ、2-ブトキシ、O-tBu)(任意選択でアルコキシ中の少なくとも1つのメチレン基(CH2)を酸素原子(例えば、O-1-オキサシクロブチル、O-2-オキサシクロブチル)で置換したもの)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ(例えば、OCF3、OCHF2)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、3-メチル-2-ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル、キシリル、2,6-ジフルオロフェニル、4-フルオロキシリル)、置換または非置換ベンジル(例えば、ベンジル、4-Cl-ベンジル、4-OH-ベンジル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R2及びR1が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、ピロール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、ピリジン)を形成する;
R3、R4、R40は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、CH2-O-CH3)CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR(例えば、C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N(CH3)2)、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、C(S)N(R10)(R11)(例えば、C(S)NH(CH3))、C(O)-ピロリジン、C(O)-アゼチジン、C(O)-メチルピペラジン、C(O)-ピペリジン、C(O)-モルホリン、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、C1-C5直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、メチル、C(OH)(CH3)(Ph)、エチル、プロピル、イソプロピル、t-Bu、イソブチル、ペンチル)、または、置換または非置換のC1-C5直鎖または分岐のまたはC3-C8環状ハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CF2-シクロブチル、CF2-シクロプロピル、CF2-メチルシクロプロピル、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、シクロプロピル-CF3)、C1-C5の直鎖、分岐または環状アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、CF3-シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、オキサジアゾール、ピロール、N-メチルオキセタン-3-アミン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、メチルトリアゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、ピリミジン、ピラジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R3及びR4が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、イミダゾール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、シクロペンタン、イミダゾール)を形成する;
R5は、H、C1-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、メチル、CH2SH、エチル、イソプロピル)、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキニル(例えば、CCH)、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2)、CF(CH3)-CH((CH3)2)、R8-アリール(例えば、CH2-Ph)、C(=CH2)-R10(例えば、C(=CH2)-C(O)-OCH3、C(=CH2)-CN)置換または非置換のアリール(例えば、フェニル)、または、置換または非置換のヘテロアリール(2、3、4-ピリジン)である;
R6は、H、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えばメチル)、C(O)R、または、S(O)2Rである;
R60は、H、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、CH2-OC(O)CH3、CH2-PO4H2、CH2-PO4H-tBu、CH2-OP(O)(OCH3)2)、C(O)R、または、S(O)2Rである;
R8は、[CH2]pであり、pは、1~10である;
R9は、[CH]q、または、[C]qであり、qは、2~10である;
R10及びR11は、互いに独立して、H、CN、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、R8-O-R10(例えば、CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例えば、C(O)(OCH3))、または、S(O)2Rである;
または、R10及びR11が互いに結合して、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン)を形成する;
Rは、H、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシ(例えば、メトキシ)、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである;
または、2つのgemR置換基が互いに結合して、5員または6員の複素環を形成する;
X1、X2、X3、X4、及びX5は、互いに独立して、CまたはNである;
m、n、l、及びkは、互いに独立して、0~4の整数である(例えば、0、1、2);
置換基には、F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直鎖または分岐アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5直鎖または分岐アルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、または、NO2が含まれる。
A環及びB環は、互いに独立して、単一のまたは縮合した芳香族環系または複素芳香族環系(例えば、フェニル、インドール、ベンゾフラン、2-、3-または4-ピリジン、ナフタレン、チアゾール、チオフェン、イミダゾール、1-メチルイミダゾール、ベンズイミダゾール)、単一のまたは縮合したC3-C10シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、または、単一のまたは縮合したC3-C10複素環(例えば、ベンゾフラン-2(3H)-オン、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、テトラヒドロチオフェン1、1-ジオキシド、ピペリジン、1-メチルピペリジン、イソキノリン、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン)である;
R1、R2、R20は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8シクロアルキル)(例えば、シクロヘキシル)、R8-(C3-C8複素環)(例えば、CH2-モルホリン、CH2-イミダゾール、CH2-インダゾール)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例えば、NH-CH3)、N(R)2(例えば、N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例えば、C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、-CH2-O-CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N-CH3)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、C(H)(OH)-CH3、メチル、2、3、または4-CH2-C6H4-Cl、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-Bu、イソブチル、ペンチル、ベンジル)、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル(例えば、C≡C-CH2-NH2)、C1-C5直鎖、分岐または環状のハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐のまたはC3-C8の環状アルコキシ(例えば、メトキシ、O-(CH2)2-ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル、O-シクロブチル、O-シクロペンチル、O-シクロヘキシル、1-ブトキシ、2-ブトキシ、O-tBu)(任意選択でアルコキシ中の少なくとも1つのメチレン基(CH2)を酸素原子(例えば、O-1-オキサシクロブチル、O-2-オキサシクロブチル)で置換したもの)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ(例えば、OCF3、OCHF2)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、3-メチル-2-ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル、キシリル、2,6-ジフルオロフェニル、4-フルオロキシリル)、置換または非置換ベンジル(例えば、ベンジル、4-Cl-ベンジル、4-OH-ベンジル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R2及びR1が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、ピロール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、ピリジン)を形成する;
R3、R4、R40は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、CH2-O-CH3)CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR(例えば、C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N(CH3)2)、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、C(S)N(R10)(R11)(例えば、C(S)NH(CH3))、C(O)-ピロリジン、C(O)-アゼチジン、C(O)-メチルピペラジン、C(O)-ピペリジン、C(O)-モルホリン、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、C1-C5直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、メチル、C(OH)(CH3)(Ph)、エチル、プロピル、イソプロピル、t-Bu、イソブチル、ペンチル)、または、置換または非置換のC1-C5直鎖または分岐のまたはC3-C8環状ハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CF2-シクロブチル、CF2-シクロプロピル、CF2-メチルシクロプロピル、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、シクロプロピル-CF3)、C1-C5の直鎖、分岐または環状アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、CF3-シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、オキサジアゾール、ピロール、N-メチルオキセタン-3-アミン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、メチルトリアゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、ピリミジン、ピラジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R3及びR4が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、イミダゾール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、シクロペンタン、イミダゾール)を形成する;
R5は、H、C1-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、メチル、CH2SH、エチル、イソプロピル)、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキニル(例えば、CCH)、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2)、CF(CH3)-CH((CH3)2)、R8-アリール(例えば、CH2-Ph)、C(=CH2)-R10(例えば、C(=CH2)-C(O)-OCH3、C(=CH2)-CN)置換または非置換のアリール(例えば、フェニル)、または、置換または非置換のヘテロアリール(2、3、4-ピリジン)である;
R6は、H、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えばメチル)、C(O)R、または、S(O)2Rである;
R60は、H、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、CH2-OC(O)CH3、CH2-PO4H2、CH2-PO4H-tBu、CH2-OP(O)(OCH3)2)、C(O)R、または、S(O)2Rである;
R8は、[CH2]pであり、pは、1~10である;
R9は、[CH]q、または、[C]qであり、qは、2~10である;
R10及びR11は、互いに独立して、H、CN、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、R8-O-R10(例えば、CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例えば、C(O)(OCH3))、または、S(O)2Rである;
または、R10及びR11が互いに結合して、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン)を形成する;
Rは、H、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシ(例えば、メトキシ)、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである;
または、2つのgemR置換基が互いに結合して、5員または6員の複素環を形成する;
X1、X2、X3、X4、及びX5は、互いに独立して、CまたはNである;
m、n、l、及びkは、互いに独立して、0~4の整数である(例えば、0、1、2);
置換基には、F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直鎖または分岐アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5直鎖または分岐アルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、または、NO2が含まれる。
様々な実施形態では、本発明は、下記の化学式IIIで表される化合物、または、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、N-オキシド、逆アミドアナログ、プロドラッグ、同位体変異体(例えば、重水素化類似体)、PROTAC、医薬品、またはそれらの任意の組み合わせを提供する。
式中、
R1、R2、R20は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8シクロアルキル)(例えば、シクロヘキシル)、R8-(C3-C8複素環)(例えば、CH2-モルホリン、CH2-イミダゾール、CH2-インダゾール)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例えば、NH-CH3)、N(R)2(例えば、N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例えば、C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、-CH2-O-CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N-CH3)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、C(H)(OH)-CH3、メチル、2、3、または4-CH2-C6H4-Cl、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-Bu、イソブチル、ペンチル、ベンジル)、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル(例えば、C≡C-CH2-NH2)、C1-C5直鎖、分岐または環状のハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐のまたはC3-C8の環状アルコキシ(例えば、メトキシ、O-(CH2)2-ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル、O-シクロブチル、O-シクロペンチル、O-シクロヘキシル、1-ブトキシ、2-ブトキシ、O-tBu)(任意選択でアルコキシ中の少なくとも1つのメチレン基(CH2)を酸素原子(例えば、O-1-オキサシクロブチル、O-2-オキサシクロブチル)で置換したもの)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ(例えば、OCF3、OCHF2)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、3-メチル-2-ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル、キシリル、2,6-ジフルオロフェニル、4-フルオロキシリル)、置換または非置換ベンジル(例えば、ベンジル、4-Cl-ベンジル、4-OH-ベンジル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R2及びR1が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、ピロール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、ピリジン)を形成する;
R3、R4、R40は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、CH2-O-CH3)CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR(例えば、C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N(CH3)2)、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、C(S)N(R10)(R11)(例えば、C(S)NH(CH3))、C(O)-ピロリジン、C(O)-アゼチジン、C(O)-メチルピペラジン、C(O)-ピペリジン、C(O)-モルホリン、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、C1-C5直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、メチル、C(OH)(CH3)(Ph)、エチル、プロピル、イソプロピル、t-Bu、イソブチル、ペンチル)、または、置換または非置換のC1-C5直鎖または分岐のまたはC3-C8環状ハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CF2-シクロブチル、CF2-シクロプロピル、CF2-メチルシクロプロピル、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、シクロプロピル-CF3)、C1-C5の直鎖、分岐または環状アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、CF3-シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、オキサジアゾール、ピロール、N-メチルオキセタン-3-アミン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、メチルトリアゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、ピリミジン、ピラジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R3及びR4が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、イミダゾール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、シクロペンタン、イミダゾール)を形成する;
R5は、H、C1-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、メチル、CH2SH、エチル、イソプロピル)、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキニル(例えば、CCH)、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2)、CF(CH3)-CH((CH3)2)、R8-アリール(例えば、CH2-Ph)、C(=CH2)-R10(例えば、C(=CH2)-C(O)-OCH3、C(=CH2)-CN)置換または非置換のアリール(例えば、フェニル)、または、置換または非置換のヘテロアリール(2、3、4-ピリジン)である;
R6は、H、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えばメチル)、C(O)R、または、S(O)2Rである;
R60は、H、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、CH2-OC(O)CH3、CH2-PO4H2、CH2-PO4H-tBu、CH2-OP(O)(OCH3)2)、C(O)R、または、S(O)2Rである;
R8は、[CH2]pであり、pは、1~10である;
R9は、[CH]q、または、[C]qであり、qは、2~10である;
R10及びR11は、互いに独立して、H、CN、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、R8-O-R10(例えば、CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例えば、C(O)(OCH3))、または、S(O)2Rである;
または、R10及びR11が互いに結合して、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン)を形成する;
Rは、H、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシ(例えば、メトキシ)、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである;
または、2つのgemR置換基が互いに結合して、5員または6員の複素環を形成する;
m、n、l、及びkは、互いに独立して、0~4の整数である(例えば、0、1、2);
置換基には、F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直鎖または分岐アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5直鎖または分岐アルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、または、NO2含まれる。
R1、R2、R20は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8シクロアルキル)(例えば、シクロヘキシル)、R8-(C3-C8複素環)(例えば、CH2-モルホリン、CH2-イミダゾール、CH2-インダゾール)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例えば、NH-CH3)、N(R)2(例えば、N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例えば、C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、-CH2-O-CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N-CH3)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、C(H)(OH)-CH3、メチル、2、3、または4-CH2-C6H4-Cl、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-Bu、イソブチル、ペンチル、ベンジル)、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル(例えば、C≡C-CH2-NH2)、C1-C5直鎖、分岐または環状のハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐のまたはC3-C8の環状アルコキシ(例えば、メトキシ、O-(CH2)2-ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル、O-シクロブチル、O-シクロペンチル、O-シクロヘキシル、1-ブトキシ、2-ブトキシ、O-tBu)(任意選択でアルコキシ中の少なくとも1つのメチレン基(CH2)を酸素原子(例えば、O-1-オキサシクロブチル、O-2-オキサシクロブチル)で置換したもの)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ(例えば、OCF3、OCHF2)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、3-メチル-2-ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル、キシリル、2,6-ジフルオロフェニル、4-フルオロキシリル)、置換または非置換ベンジル(例えば、ベンジル、4-Cl-ベンジル、4-OH-ベンジル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R2及びR1が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、ピロール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、ピリジン)を形成する;
R3、R4、R40は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、CH2-O-CH3)CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR(例えば、C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N(CH3)2)、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、C(S)N(R10)(R11)(例えば、C(S)NH(CH3))、C(O)-ピロリジン、C(O)-アゼチジン、C(O)-メチルピペラジン、C(O)-ピペリジン、C(O)-モルホリン、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、C1-C5直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、メチル、C(OH)(CH3)(Ph)、エチル、プロピル、イソプロピル、t-Bu、イソブチル、ペンチル)、または、置換または非置換のC1-C5直鎖または分岐のまたはC3-C8環状ハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CF2-シクロブチル、CF2-シクロプロピル、CF2-メチルシクロプロピル、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、シクロプロピル-CF3)、C1-C5の直鎖、分岐または環状アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、CF3-シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、オキサジアゾール、ピロール、N-メチルオキセタン-3-アミン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、メチルトリアゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、ピリミジン、ピラジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R3及びR4が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、イミダゾール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、シクロペンタン、イミダゾール)を形成する;
R5は、H、C1-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、メチル、CH2SH、エチル、イソプロピル)、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキニル(例えば、CCH)、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2)、CF(CH3)-CH((CH3)2)、R8-アリール(例えば、CH2-Ph)、C(=CH2)-R10(例えば、C(=CH2)-C(O)-OCH3、C(=CH2)-CN)置換または非置換のアリール(例えば、フェニル)、または、置換または非置換のヘテロアリール(2、3、4-ピリジン)である;
R6は、H、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えばメチル)、C(O)R、または、S(O)2Rである;
R60は、H、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、CH2-OC(O)CH3、CH2-PO4H2、CH2-PO4H-tBu、CH2-OP(O)(OCH3)2)、C(O)R、または、S(O)2Rである;
R8は、[CH2]pであり、pは、1~10である;
R9は、[CH]q、または、[C]qであり、qは、2~10である;
R10及びR11は、互いに独立して、H、CN、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、R8-O-R10(例えば、CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例えば、C(O)(OCH3))、または、S(O)2Rである;
または、R10及びR11が互いに結合して、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン)を形成する;
Rは、H、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシ(例えば、メトキシ)、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである;
または、2つのgemR置換基が互いに結合して、5員または6員の複素環を形成する;
m、n、l、及びkは、互いに独立して、0~4の整数である(例えば、0、1、2);
置換基には、F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直鎖または分岐アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5直鎖または分岐アルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、または、NO2含まれる。
様々な実施形態では、本発明は、下記の化学式IVで表される化合物、または、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、N-オキシド、逆アミドアナログ、プロドラッグ、同位体変異体(例えば、重水素化類似体)、PROTAC、医薬品、またはそれらの任意の組み合わせを提供する。
式中、
R1、R2、R20は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8シクロアルキル)(例えば、シクロヘキシル)、R8-(C3-C8複素環)(例えば、CH2-モルホリン、CH2-イミダゾール、CH2-インダゾール)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例えば、NH-CH3)、N(R)2(例えば、N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例えば、C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、-CH2-O-CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N-CH3)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、C(H)(OH)-CH3、メチル、2、3、または4-CH2-C6H4-Cl、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-Bu、イソブチル、ペンチル、ベンジル)、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル(例えば、C≡C-CH2-NH2)、C1-C5直鎖、分岐または環状のハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐のまたはC3-C8の環状アルコキシ(例えば、メトキシ、O-(CH2)2-ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル、O-シクロブチル、O-シクロペンチル、O-シクロヘキシル、1-ブトキシ、2-ブトキシ、O-tBu)(任意選択でアルコキシ中の少なくとも1つのメチレン基(CH2)を酸素原子(例えば、O-1-オキサシクロブチル、O-2-オキサシクロブチル)で置換したもの)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ(例えば、OCF3、OCHF2)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、3-メチル-2-ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル、キシリル、2,6-ジフルオロフェニル、4-フルオロキシリル)、置換または非置換ベンジル(例えば、ベンジル、4-Cl-ベンジル、4-OH-ベンジル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R2及びR1が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、ピロール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、ピリジン)を形成する;
R3、R4、R40は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、CH2-O-CH3)CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR(例えば、C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N(CH3)2)、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、C(S)N(R10)(R11)(例えば、C(S)NH(CH3))、C(O)-ピロリジン、C(O)-アゼチジン、C(O)-メチルピペラジン、C(O)-ピペリジン、C(O)-モルホリン、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、C1-C5直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、メチル、C(OH)(CH3)(Ph)、エチル、プロピル、イソプロピル、t-Bu、イソブチル、ペンチル)、または、置換または非置換のC1-C5直鎖または分岐のまたはC3-C8環状ハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CF2-シクロブチル、CF2-シクロプロピル、CF2-メチルシクロプロピル、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、シクロプロピル-CF3)、C1-C5の直鎖、分岐または環状アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、CF3-シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、オキサジアゾール、ピロール、N-メチルオキセタン-3-アミン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、メチルトリアゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、ピリミジン、ピラジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R3及びR4が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、イミダゾール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、シクロペンタン、イミダゾール)を形成する;
R8は、[CH2]pであり、pは、1~10である;
R9は、[CH]q、または、[C]qであり、qは、2~10である;
R10及びR11は、互いに独立して、H、CN、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、R8-O-R10(例えば、CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例えば、C(O)(OCH3))、または、S(O)2Rである;
または、R10及びR11が互いに結合して、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン)を形成する;
Rは、H、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシ(例えば、メトキシ)、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである;
または、2つのgemR置換基が互いに結合して、5員または6員の複素環を形成する;
m、n、l、及びkは、互いに独立して、0~4の整数である(例えば、0、1、2);
置換基には、F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直鎖または分岐アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5直鎖または分岐アルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、または、NO2が含まれる。
R1、R2、R20は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8シクロアルキル)(例えば、シクロヘキシル)、R8-(C3-C8複素環)(例えば、CH2-モルホリン、CH2-イミダゾール、CH2-インダゾール)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例えば、NH-CH3)、N(R)2(例えば、N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例えば、C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、-CH2-O-CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N-CH3)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、C(H)(OH)-CH3、メチル、2、3、または4-CH2-C6H4-Cl、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-Bu、イソブチル、ペンチル、ベンジル)、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル(例えば、C≡C-CH2-NH2)、C1-C5直鎖、分岐または環状のハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐のまたはC3-C8の環状アルコキシ(例えば、メトキシ、O-(CH2)2-ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル、O-シクロブチル、O-シクロペンチル、O-シクロヘキシル、1-ブトキシ、2-ブトキシ、O-tBu)(任意選択でアルコキシ中の少なくとも1つのメチレン基(CH2)を酸素原子(例えば、O-1-オキサシクロブチル、O-2-オキサシクロブチル)で置換したもの)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ(例えば、OCF3、OCHF2)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、3-メチル-2-ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル、キシリル、2,6-ジフルオロフェニル、4-フルオロキシリル)、置換または非置換ベンジル(例えば、ベンジル、4-Cl-ベンジル、4-OH-ベンジル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R2及びR1が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、ピロール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、ピリジン)を形成する;
R3、R4、R40は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、CH2-O-CH3)CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR(例えば、C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N(CH3)2)、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、C(S)N(R10)(R11)(例えば、C(S)NH(CH3))、C(O)-ピロリジン、C(O)-アゼチジン、C(O)-メチルピペラジン、C(O)-ピペリジン、C(O)-モルホリン、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、C1-C5直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、メチル、C(OH)(CH3)(Ph)、エチル、プロピル、イソプロピル、t-Bu、イソブチル、ペンチル)、または、置換または非置換のC1-C5直鎖または分岐のまたはC3-C8環状ハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CF2-シクロブチル、CF2-シクロプロピル、CF2-メチルシクロプロピル、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、シクロプロピル-CF3)、C1-C5の直鎖、分岐または環状アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、CF3-シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、オキサジアゾール、ピロール、N-メチルオキセタン-3-アミン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、メチルトリアゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、ピリミジン、ピラジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R3及びR4が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、イミダゾール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、シクロペンタン、イミダゾール)を形成する;
R8は、[CH2]pであり、pは、1~10である;
R9は、[CH]q、または、[C]qであり、qは、2~10である;
R10及びR11は、互いに独立して、H、CN、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、R8-O-R10(例えば、CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例えば、C(O)(OCH3))、または、S(O)2Rである;
または、R10及びR11が互いに結合して、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン)を形成する;
Rは、H、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシ(例えば、メトキシ)、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである;
または、2つのgemR置換基が互いに結合して、5員または6員の複素環を形成する;
m、n、l、及びkは、互いに独立して、0~4の整数である(例えば、0、1、2);
置換基には、F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直鎖または分岐アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5直鎖または分岐アルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、または、NO2が含まれる。
様々な実施形態では、本発明は、下記の化学式Vで表される化合物、または、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、N-オキシド、逆アミドアナログ、プロドラッグ、同位体変異体(例えば、重水素化類似体)、PROTAC、医薬品、またはそれらの任意の組み合わせを提供する。
式中、
R1及びR2は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8シクロアルキル)(例えば、シクロヘキシル)、R8-(C3-C8複素環)(例えば、CH2-モルホリン、CH2-イミダゾール、CH2-インダゾール)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例えば、NH-CH3)、N(R)2(例えば、N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例えば、C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、-CH2-O-CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N-CH3)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、C(H)(OH)-CH3、メチル、2、3、または4-CH2-C6H4-Cl、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-Bu、イソブチル、ペンチル、ベンジル)、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル(例えば、C≡C-CH2-NH2)、C1-C5直鎖、分岐または環状のハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐のまたはC3-C8の環状アルコキシ(例えば、メトキシ、O-(CH2)2-ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル、O-シクロブチル、O-シクロペンチル、O-シクロヘキシル、1-ブトキシ、2-ブトキシ、O-tBu)(任意選択でアルコキシ中の少なくとも1つのメチレン基(CH2)を酸素原子(例えば、O-1-オキサシクロブチル、O-2-オキサシクロブチル)で置換したもの)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ(例えば、OCF3、OCHF2)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、3-メチル-2-ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル、キシリル、2,6-ジフルオロフェニル、4-フルオロキシリル)、置換または非置換ベンジル(例えば、ベンジル、4-Cl-ベンジル、4-OH-ベンジル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R2及びR1が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、ピロール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、ピリジン)を形成する;
R3及びR4は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、CH2-O-CH3)CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR(例えば、C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N(CH3)2)、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、C(S)N(R10)(R11)(例えば、C(S)NH(CH3))、C(O)-ピロリジン、C(O)-アゼチジン、C(O)-メチルピペラジン、C(O)-ピペリジン、C(O)-モルホリン、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、C1-C5直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、メチル、C(OH)(CH3)(Ph)、エチル、プロピル、イソプロピル、t-Bu、イソブチル、ペンチル)、または、置換または非置換のC1-C5直鎖または分岐のまたはC3-C8環状ハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CF2-シクロブチル、CF2-シクロプロピル、CF2-メチルシクロプロピル、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、シクロプロピル-CF3)、C1-C5の直鎖、分岐または環状アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、CF3-シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、オキサジアゾール、ピロール、N-メチルオキセタン-3-アミン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、メチルトリアゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、ピリミジン、ピラジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R3及びR4が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、イミダゾール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、シクロペンタン、イミダゾール)を形成する;
R8は、[CH2]pであり、pは、1~10である;
R9は、[CH]q、または、[C]qであり、qは、2~10である;
R10及びR11は、互いに独立して、H、CN、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、R8-O-R10(例えば、CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例えば、C(O)(OCH3))、または、S(O)2Rである;
または、R10及びR11が互いに結合して、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン)を形成する;
Rは、H、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシ(例えば、メトキシ)、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである;
または、2つのgemR置換基が互いに結合して、5員または6員の複素環を形成する;
m、n、l、及びkは、互いに独立して、0~4の整数である(例えば、0、1、2);
置換基には、F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直鎖または分岐アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5直鎖または分岐アルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、または、NO2が含まれる。
R1及びR2は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8シクロアルキル)(例えば、シクロヘキシル)、R8-(C3-C8複素環)(例えば、CH2-モルホリン、CH2-イミダゾール、CH2-インダゾール)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例えば、NH-CH3)、N(R)2(例えば、N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例えば、C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、-CH2-O-CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N-CH3)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、C(H)(OH)-CH3、メチル、2、3、または4-CH2-C6H4-Cl、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-Bu、イソブチル、ペンチル、ベンジル)、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル(例えば、C≡C-CH2-NH2)、C1-C5直鎖、分岐または環状のハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐のまたはC3-C8の環状アルコキシ(例えば、メトキシ、O-(CH2)2-ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル、O-シクロブチル、O-シクロペンチル、O-シクロヘキシル、1-ブトキシ、2-ブトキシ、O-tBu)(任意選択でアルコキシ中の少なくとも1つのメチレン基(CH2)を酸素原子(例えば、O-1-オキサシクロブチル、O-2-オキサシクロブチル)で置換したもの)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ(例えば、OCF3、OCHF2)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、3-メチル-2-ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル、キシリル、2,6-ジフルオロフェニル、4-フルオロキシリル)、置換または非置換ベンジル(例えば、ベンジル、4-Cl-ベンジル、4-OH-ベンジル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R2及びR1が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、ピロール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、ピリジン)を形成する;
R3及びR4は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、CH2-O-CH3)CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR(例えば、C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N(CH3)2)、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、C(S)N(R10)(R11)(例えば、C(S)NH(CH3))、C(O)-ピロリジン、C(O)-アゼチジン、C(O)-メチルピペラジン、C(O)-ピペリジン、C(O)-モルホリン、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、C1-C5直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、メチル、C(OH)(CH3)(Ph)、エチル、プロピル、イソプロピル、t-Bu、イソブチル、ペンチル)、または、置換または非置換のC1-C5直鎖または分岐のまたはC3-C8環状ハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CF2-シクロブチル、CF2-シクロプロピル、CF2-メチルシクロプロピル、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、シクロプロピル-CF3)、C1-C5の直鎖、分岐または環状アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、CF3-シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、オキサジアゾール、ピロール、N-メチルオキセタン-3-アミン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、メチルトリアゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、ピリミジン、ピラジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R3及びR4が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、イミダゾール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、シクロペンタン、イミダゾール)を形成する;
R8は、[CH2]pであり、pは、1~10である;
R9は、[CH]q、または、[C]qであり、qは、2~10である;
R10及びR11は、互いに独立して、H、CN、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、R8-O-R10(例えば、CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例えば、C(O)(OCH3))、または、S(O)2Rである;
または、R10及びR11が互いに結合して、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン)を形成する;
Rは、H、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシ(例えば、メトキシ)、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである;
または、2つのgemR置換基が互いに結合して、5員または6員の複素環を形成する;
m、n、l、及びkは、互いに独立して、0~4の整数である(例えば、0、1、2);
置換基には、F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直鎖または分岐アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5直鎖または分岐アルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、または、NO2が含まれる。
様々な実施形態では、本発明は、下記の化学式VIで表される化合物、または、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、N-オキシド、逆アミドアナログ、プロドラッグ、同位体変異体(例えば、重水素化類似体)、PROTAC、医薬品、またはそれらの任意の組み合わせを提供する。
式中、
R1及びR2は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8シクロアルキル)(例えば、シクロヘキシル)、R8-(C3-C8複素環)(例えば、CH2-モルホリン、CH2-イミダゾール、CH2-インダゾール)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例えば、NH-CH3)、N(R)2(例えば、N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例えば、C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、-CH2-O-CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N-CH3)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、C(H)(OH)-CH3、メチル、2、3、または4-CH2-C6H4-Cl、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-Bu、イソブチル、ペンチル、ベンジル)、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル(例えば、C≡C-CH2-NH2)、C1-C5直鎖、分岐または環状のハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐のまたはC3-C8の環状アルコキシ(例えば、メトキシ、O-(CH2)2-ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル、O-シクロブチル、O-シクロペンチル、O-シクロヘキシル、1-ブトキシ、2-ブトキシ、O-tBu)(任意選択でアルコキシ中の少なくとも1つのメチレン基(CH2)を酸素原子(例えば、O-1-オキサシクロブチル、O-2-オキサシクロブチル)で置換したもの)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ(例えば、OCF3、OCHF2)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、3-メチル-2-ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル、キシリル、2,6-ジフルオロフェニル、4-フルオロキシリル)、置換または非置換ベンジル(例えば、ベンジル、4-Cl-ベンジル、4-OH-ベンジル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R2及びR1が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、ピロール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、ピリジン)を形成する;
R3は、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、CH2-O-CH3)CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR(例えば、C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N(CH3)2)、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、C(S)N(R10)(R11)(例えば、C(S)NH(CH3))、C(O)-ピロリジン、C(O)-アゼチジン、C(O)-メチルピペラジン、C(O)-ピペリジン、C(O)-モルホリン、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、C1-C5直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、メチル、C(OH)(CH3)(Ph)、エチル、プロピル、イソプロピル、t-Bu、イソブチル、ペンチル)、または、置換または非置換のC1-C5直鎖または分岐のまたはC3-C8環状ハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CF2-シクロブチル、CF2-シクロプロピル、CF2-メチルシクロプロピル、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、シクロプロピル-CF3)、C1-C5の直鎖、分岐または環状アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、CF3-シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、オキサジアゾール、ピロール、N-メチルオキセタン-3-アミン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、メチルトリアゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、ピリミジン、ピラジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
R8は、[CH2]pであり、pは、1~10である;
R9は、[CH]q、または、[C]qであり、qは、2~10である;
R10及びR11は、互いに独立して、H、CN、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、R8-O-R10(例えば、CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例えば、C(O)(OCH3))、または、S(O)2Rである;
または、R10及びR11が互いに結合して、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン)を形成する;
Rは、H、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシ(例えば、メトキシ)、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである;
または、2つのgemR置換基が互いに結合して、5員または6員の複素環を形成する;
m、n、l、及びkは、互いに独立して、0~4の整数である(例えば、0、1、2);
置換基には、F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直鎖または分岐アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5直鎖または分岐アルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、または、NO2が含まれる。
R1及びR2は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8シクロアルキル)(例えば、シクロヘキシル)、R8-(C3-C8複素環)(例えば、CH2-モルホリン、CH2-イミダゾール、CH2-インダゾール)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例えば、NH-CH3)、N(R)2(例えば、N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例えば、C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、-CH2-O-CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N-CH3)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、C(H)(OH)-CH3、メチル、2、3、または4-CH2-C6H4-Cl、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-Bu、イソブチル、ペンチル、ベンジル)、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル(例えば、C≡C-CH2-NH2)、C1-C5直鎖、分岐または環状のハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐のまたはC3-C8の環状アルコキシ(例えば、メトキシ、O-(CH2)2-ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル、O-シクロブチル、O-シクロペンチル、O-シクロヘキシル、1-ブトキシ、2-ブトキシ、O-tBu)(任意選択でアルコキシ中の少なくとも1つのメチレン基(CH2)を酸素原子(例えば、O-1-オキサシクロブチル、O-2-オキサシクロブチル)で置換したもの)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ(例えば、OCF3、OCHF2)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、3-メチル-2-ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル、キシリル、2,6-ジフルオロフェニル、4-フルオロキシリル)、置換または非置換ベンジル(例えば、ベンジル、4-Cl-ベンジル、4-OH-ベンジル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R2及びR1が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、ピロール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、ピリジン)を形成する;
R3は、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、CH2-O-CH3)CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR(例えば、C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N(CH3)2)、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、C(S)N(R10)(R11)(例えば、C(S)NH(CH3))、C(O)-ピロリジン、C(O)-アゼチジン、C(O)-メチルピペラジン、C(O)-ピペリジン、C(O)-モルホリン、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、C1-C5直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、メチル、C(OH)(CH3)(Ph)、エチル、プロピル、イソプロピル、t-Bu、イソブチル、ペンチル)、または、置換または非置換のC1-C5直鎖または分岐のまたはC3-C8環状ハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CF2-シクロブチル、CF2-シクロプロピル、CF2-メチルシクロプロピル、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、シクロプロピル-CF3)、C1-C5の直鎖、分岐または環状アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、CF3-シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、オキサジアゾール、ピロール、N-メチルオキセタン-3-アミン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、メチルトリアゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、ピリミジン、ピラジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
R8は、[CH2]pであり、pは、1~10である;
R9は、[CH]q、または、[C]qであり、qは、2~10である;
R10及びR11は、互いに独立して、H、CN、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、R8-O-R10(例えば、CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例えば、C(O)(OCH3))、または、S(O)2Rである;
または、R10及びR11が互いに結合して、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン)を形成する;
Rは、H、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシ(例えば、メトキシ)、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである;
または、2つのgemR置換基が互いに結合して、5員または6員の複素環を形成する;
m、n、l、及びkは、互いに独立して、0~4の整数である(例えば、0、1、2);
置換基には、F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直鎖または分岐アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5直鎖または分岐アルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、または、NO2が含まれる。
様々な実施形態では、本発明は、下記の化学式VIIで表される化合物、または、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、N-オキシド、逆アミドアナログ、プロドラッグ、同位体変異体(例えば、重水素化類似体)、PROTAC、医薬品、またはそれらの任意の組み合わせを提供する。
式中、
R1及びR2は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8シクロアルキル)(例えば、シクロヘキシル)、R8-(C3-C8複素環)(例えば、CH2-モルホリン、CH2-イミダゾール、CH2-インダゾール)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例えば、NH-CH3)、N(R)2(例えば、N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例えば、C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、-CH2-O-CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N-CH3)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、C(H)(OH)-CH3、メチル、2、3、または4-CH2-C6H4-Cl、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-Bu、イソブチル、ペンチル、ベンジル)、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル(例えば、C≡C-CH2-NH2)、C1-C5直鎖、分岐または環状のハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐のまたはC3-C8の環状アルコキシ(例えば、メトキシ、O-(CH2)2-ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル、O-シクロブチル、O-シクロペンチル、O-シクロヘキシル、1-ブトキシ、2-ブトキシ、O-tBu)(任意選択でアルコキシ中の少なくとも1つのメチレン基(CH2)を酸素原子(例えば、O-1-オキサシクロブチル、O-2-オキサシクロブチル)で置換したもの)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ(例えば、OCF3、OCHF2)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、3-メチル-2-ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル、キシリル、2,6-ジフルオロフェニル、4-フルオロキシリル)、置換または非置換ベンジル(例えば、ベンジル、4-Cl-ベンジル、4-OH-ベンジル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R2及びR1が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、ピロール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、ピリジン)を形成する;
R3は、-C(O)NH2、C(O)NHR(例えば、C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3))、C(S)N(R10)(R11)(例えば、C(S)NH(CH3))、C(O)-ピロリジン、C(O)-アゼチジン、C(O)-メチルピペラジン、C(O)-ピペリジン、C(O)-モルホリン、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、または、置換または非置換のC1-C5直鎖または分岐のまたはC3-C8環状ハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CF2-シクロブチル、CF2-シクロプロピル、CF2-メチルシクロプロピル、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、シクロプロピル-CF3)である;
R8は、[CH2]pであり、pは、1~10である;
R9は、[CH]q、または、[C]qであり、qは、2~10である;
R10及びR11は、互いに独立して、H、CN、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、R8-O-R10(例えば、CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例えば、C(O)(OCH3))、または、S(O)2Rである;
または、R10及びR11が互いに結合して、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン)を形成する;
Rは、H、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシ(例えば、メトキシ)、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである;
または、2つのgemR置換基が互いに結合して、5員または6員の複素環を形成する;
置換基には、F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直鎖または分岐アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5直鎖または分岐アルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、または、NO2が含まれる。
R1及びR2は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8シクロアルキル)(例えば、シクロヘキシル)、R8-(C3-C8複素環)(例えば、CH2-モルホリン、CH2-イミダゾール、CH2-インダゾール)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例えば、NH-CH3)、N(R)2(例えば、N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例えば、C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、-CH2-O-CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N-CH3)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、C(H)(OH)-CH3、メチル、2、3、または4-CH2-C6H4-Cl、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-Bu、イソブチル、ペンチル、ベンジル)、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル(例えば、C≡C-CH2-NH2)、C1-C5直鎖、分岐または環状のハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐のまたはC3-C8の環状アルコキシ(例えば、メトキシ、O-(CH2)2-ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル、O-シクロブチル、O-シクロペンチル、O-シクロヘキシル、1-ブトキシ、2-ブトキシ、O-tBu)(任意選択でアルコキシ中の少なくとも1つのメチレン基(CH2)を酸素原子(例えば、O-1-オキサシクロブチル、O-2-オキサシクロブチル)で置換したもの)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ(例えば、OCF3、OCHF2)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、3-メチル-2-ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル、キシリル、2,6-ジフルオロフェニル、4-フルオロキシリル)、置換または非置換ベンジル(例えば、ベンジル、4-Cl-ベンジル、4-OH-ベンジル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R2及びR1が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、ピロール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、ピリジン)を形成する;
R3は、-C(O)NH2、C(O)NHR(例えば、C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3))、C(S)N(R10)(R11)(例えば、C(S)NH(CH3))、C(O)-ピロリジン、C(O)-アゼチジン、C(O)-メチルピペラジン、C(O)-ピペリジン、C(O)-モルホリン、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、または、置換または非置換のC1-C5直鎖または分岐のまたはC3-C8環状ハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CF2-シクロブチル、CF2-シクロプロピル、CF2-メチルシクロプロピル、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、シクロプロピル-CF3)である;
R8は、[CH2]pであり、pは、1~10である;
R9は、[CH]q、または、[C]qであり、qは、2~10である;
R10及びR11は、互いに独立して、H、CN、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、R8-O-R10(例えば、CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例えば、C(O)(OCH3))、または、S(O)2Rである;
または、R10及びR11が互いに結合して、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン)を形成する;
Rは、H、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシ(例えば、メトキシ)、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである;
または、2つのgemR置換基が互いに結合して、5員または6員の複素環を形成する;
置換基には、F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直鎖または分岐アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5直鎖または分岐アルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、または、NO2が含まれる。
様々な実施形態では、本発明は、下記の化学式VIIIで表される化合物、または、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、N-オキシド、逆アミドアナログ、プロドラッグ、同位体変異体(例えば、重水素化類似体)、PROTAC、医薬品、またはそれらの任意の組み合わせを提供する。
式中、
R1、R2、R21、及びR22は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8シクロアルキル)(例えば、シクロヘキシル)、R8-(C3-C8複素環)(例えば、CH2-モルホリン、CH2-イミダゾール、CH2-インダゾール)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例えば、NH-CH3)、N(R)2(例えば、N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例えば、C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、-CH2-O-CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N-CH3)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、C(H)(OH)-CH3、メチル、2、3、または4-CH2-C6H4-Cl、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-Bu、イソブチル、ペンチル、ベンジル)、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル(例えば、C≡C-CH2-NH2)、C1-C5直鎖、分岐または環状のハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐のまたはC3-C8の環状アルコキシ(例えば、メトキシ、O-(CH2)2-ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル、O-シクロブチル、O-シクロペンチル、O-シクロヘキシル、1-ブトキシ、2-ブトキシ、O-tBu)(任意選択でアルコキシ中の少なくとも1つのメチレン基(CH2)を酸素原子(例えば、O-1-オキサシクロブチル、O-2-オキサシクロブチル)で置換したもの)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ(例えば、OCF3、OCHF2)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、3-メチル-2-ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル、キシリル、2,6-ジフルオロフェニル、4-フルオロキシリル)、置換または非置換ベンジル(例えば、ベンジル、4-Cl-ベンジル、4-OH-ベンジル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R2及びR1が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、ピロール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、ピリジン)を形成する;
または、R21及びR1が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、ピロール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、ピリジン)を形成する;
または、R21及びR22が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、ピロール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、ピリジン)を形成する;
R3は、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、CH2-O-CH3)CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR(例えば、C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N(CH3)2)、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、C(S)N(R10)(R11)(例えば、C(S)NH(CH3))、C(O)-ピロリジン、C(O)-アゼチジン、C(O)-メチルピペラジン、C(O)-ピペリジン、C(O)-モルホリン、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、C1-C5直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、メチル、C(OH)(CH3)(Ph)、エチル、プロピル、イソプロピル、t-Bu、イソブチル、ペンチル)、または、置換または非置換のC1-C5直鎖または分岐のまたはC3-C8環状ハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CF2-シクロブチル、CF2-シクロプロピル、CF2-メチルシクロプロピル、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、シクロプロピル-CF3)、C1-C5の直鎖、分岐または環状アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、CF3-シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、オキサジアゾール、ピロール、N-メチルオキセタン-3-アミン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、メチルトリアゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、ピリミジン、ピラジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル)(置換基には、F、Cl、Br、I、C1-C5直鎖または分岐アルキル、OH、アルコキシ、N(R)2、CF3、フェニル、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、CN、NO2、または、それらの任意の組み合わせが含まれる)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
R8は、[CH2]pであり、pは、1~10である;
R9は、[CH]q、または、[C]qであり、qは、2~10である;
R10及びR11は、互いに独立して、H、CN、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、R8-O-R10(例えば、CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例えば、C(O)(OCH3))、または、S(O)2Rである;
または、R10及びR11が互いに結合して、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン)を形成する;
Rは、H、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシ(例えば、メトキシ)、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである;
または、2つのgemR置換基が互いに結合して、5員または6員の複素環を形成する;
置換基には、F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直鎖または分岐アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5直鎖または分岐アルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、または、NO2が含まれる。
R1、R2、R21、及びR22は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8シクロアルキル)(例えば、シクロヘキシル)、R8-(C3-C8複素環)(例えば、CH2-モルホリン、CH2-イミダゾール、CH2-インダゾール)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例えば、NH-CH3)、N(R)2(例えば、N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例えば、C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、-CH2-O-CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N-CH3)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、C(H)(OH)-CH3、メチル、2、3、または4-CH2-C6H4-Cl、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-Bu、イソブチル、ペンチル、ベンジル)、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル(例えば、C≡C-CH2-NH2)、C1-C5直鎖、分岐または環状のハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐のまたはC3-C8の環状アルコキシ(例えば、メトキシ、O-(CH2)2-ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル、O-シクロブチル、O-シクロペンチル、O-シクロヘキシル、1-ブトキシ、2-ブトキシ、O-tBu)(任意選択でアルコキシ中の少なくとも1つのメチレン基(CH2)を酸素原子(例えば、O-1-オキサシクロブチル、O-2-オキサシクロブチル)で置換したもの)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ(例えば、OCF3、OCHF2)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、3-メチル-2-ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル、キシリル、2,6-ジフルオロフェニル、4-フルオロキシリル)、置換または非置換ベンジル(例えば、ベンジル、4-Cl-ベンジル、4-OH-ベンジル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R2及びR1が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、ピロール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、ピリジン)を形成する;
または、R21及びR1が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、ピロール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、ピリジン)を形成する;
または、R21及びR22が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、ピロール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、ピリジン)を形成する;
R3は、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、CH2-O-CH3)CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR(例えば、C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N(CH3)2)、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、C(S)N(R10)(R11)(例えば、C(S)NH(CH3))、C(O)-ピロリジン、C(O)-アゼチジン、C(O)-メチルピペラジン、C(O)-ピペリジン、C(O)-モルホリン、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、C1-C5直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、メチル、C(OH)(CH3)(Ph)、エチル、プロピル、イソプロピル、t-Bu、イソブチル、ペンチル)、または、置換または非置換のC1-C5直鎖または分岐のまたはC3-C8環状ハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CF2-シクロブチル、CF2-シクロプロピル、CF2-メチルシクロプロピル、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、シクロプロピル-CF3)、C1-C5の直鎖、分岐または環状アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、CF3-シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、オキサジアゾール、ピロール、N-メチルオキセタン-3-アミン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、メチルトリアゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、ピリミジン、ピラジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル)(置換基には、F、Cl、Br、I、C1-C5直鎖または分岐アルキル、OH、アルコキシ、N(R)2、CF3、フェニル、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、CN、NO2、または、それらの任意の組み合わせが含まれる)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
R8は、[CH2]pであり、pは、1~10である;
R9は、[CH]q、または、[C]qであり、qは、2~10である;
R10及びR11は、互いに独立して、H、CN、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、R8-O-R10(例えば、CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例えば、C(O)(OCH3))、または、S(O)2Rである;
または、R10及びR11が互いに結合して、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン)を形成する;
Rは、H、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシ(例えば、メトキシ)、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである;
または、2つのgemR置換基が互いに結合して、5員または6員の複素環を形成する;
置換基には、F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直鎖または分岐アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5直鎖または分岐アルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、または、NO2が含まれる。
いくつかの実施形態では、R1は、メトキシである。いくつかの実施形態では、R2は、キシリルである。いくつかの実施形態では、R3は、ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、R3は、CF3、CF2CH3、CF2-シクロプロピル、CH2CF3、CF2CH2CH3、C(OH)2CF3、または、シクロプロピル-CF3である;それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、R1はメトキシであり、R2はキシリルであり、R3はハロアルキルである。
様々な実施形態では、本発明は、下記の化学式IXで表される化合物、または、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、N-オキシド、逆アミドアナログ、プロドラッグ、同位体変異体(例えば、重水素化類似体)、PROTAC、医薬品、またはそれらの任意の組み合わせを提供する。
R1、R20、R21、及びR22は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8シクロアルキル)(例えば、シクロヘキシル)、R8-(C3-C8複素環)(例えば、CH2-モルホリン、CH2-イミダゾール、CH2-インダゾール)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例えば、NH-CH3)、N(R)2(例えば、N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例えば、C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、-CH2-O-CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N-CH3)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、C(H)(OH)-CH3、メチル、2、3、または4-CH2-C6H4-Cl、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-Bu、イソブチル、ペンチル、ベンジル)、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル(例えば、C≡C-CH2-NH2)、C1-C5直鎖、分岐または環状のハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐のまたはC3-C8の環状アルコキシ(例えば、メトキシ、O-(CH2)2-ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル、O-シクロブチル、O-シクロペンチル、O-シクロヘキシル、1-ブトキシ、2-ブトキシ、O-tBu)(任意選択でアルコキシ中の少なくとも1つのメチレン基(CH2)を酸素原子(例えば、O-1-オキサシクロブチル、O-2-オキサシクロブチル)で置換したもの)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ(例えば、OCF3、OCHF2)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、3-メチル-2-ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル、キシリル、2,6-ジフルオロフェニル、4-フルオロキシリル)、置換または非置換ベンジル(例えば、ベンジル、4-Cl-ベンジル、4-OH-ベンジル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R21及びR1が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、ピロール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、ピリジン)を形成する;
または、R21及びR22が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、ピロール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、ピリジン)を形成する;
R201及びR202は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、CF3、または、C1~C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、メチル)である;
R3は、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、CH2-O-CH3)CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR(例えば、C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N(CH3)2)、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、C(S)N(R10)(R11)(例えば、C(S)NH(CH3))、C(O)-ピロリジン、C(O)-アゼチジン、C(O)-メチルピペラジン、C(O)-ピペリジン、C(O)-モルホリン、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、C1-C5直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、メチル、C(OH)(CH3)(Ph)、エチル、プロピル、イソプロピル、t-Bu、イソブチル、ペンチル)、または、置換または非置換のC1-C5直鎖または分岐のまたはC3-C8環状ハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CF2-シクロブチル、CF2-シクロプロピル、CF2-メチルシクロプロピル、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、シクロプロピル-CF3)、C1-C5の直鎖、分岐または環状アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、CF3-シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、オキサジアゾール、ピロール、N-メチルオキセタン-3-アミン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、メチルトリアゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、ピリミジン、ピラジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル)(置換基には、F、Cl、Br、I、C1-C5直鎖または分岐アルキル、OH、アルコキシ、N(R)2、CF3、フェニル、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、CN、NO2、または、それらの任意の組み合わせが含まれる)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
R8は、[CH2]pであり、pは、1~10である;
R9は、[CH]q、または、[C]qであり、qは、2~10である;
R10及びR11は、互いに独立して、H、CN、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、R8-O-R10(例えば、CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例えば、C(O)(OCH3))、または、S(O)2Rである;
または、R10及びR11が互いに結合して、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン)を形成する;
Rは、H、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシ(例えば、メトキシ)、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである;
または、2つのgemR置換基が互いに結合して、5員または6員の複素環を形成する;
置換基には、F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直鎖または分岐アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5直鎖または分岐アルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、または、NO2が含まれる。
または、R21及びR1が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、ピロール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、ピリジン)を形成する;
または、R21及びR22が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、ピロール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、ピリジン)を形成する;
R201及びR202は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、CF3、または、C1~C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、メチル)である;
R3は、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、CH2-O-CH3)CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR(例えば、C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N(CH3)2)、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、C(S)N(R10)(R11)(例えば、C(S)NH(CH3))、C(O)-ピロリジン、C(O)-アゼチジン、C(O)-メチルピペラジン、C(O)-ピペリジン、C(O)-モルホリン、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、C1-C5直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、メチル、C(OH)(CH3)(Ph)、エチル、プロピル、イソプロピル、t-Bu、イソブチル、ペンチル)、または、置換または非置換のC1-C5直鎖または分岐のまたはC3-C8環状ハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CF2-シクロブチル、CF2-シクロプロピル、CF2-メチルシクロプロピル、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、シクロプロピル-CF3)、C1-C5の直鎖、分岐または環状アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、CF3-シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、オキサジアゾール、ピロール、N-メチルオキセタン-3-アミン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、メチルトリアゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、ピリミジン、ピラジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル)(置換基には、F、Cl、Br、I、C1-C5直鎖または分岐アルキル、OH、アルコキシ、N(R)2、CF3、フェニル、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、CN、NO2、または、それらの任意の組み合わせが含まれる)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
R8は、[CH2]pであり、pは、1~10である;
R9は、[CH]q、または、[C]qであり、qは、2~10である;
R10及びR11は、互いに独立して、H、CN、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、R8-O-R10(例えば、CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例えば、C(O)(OCH3))、または、S(O)2Rである;
または、R10及びR11が互いに結合して、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン)を形成する;
Rは、H、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシ(例えば、メトキシ)、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである;
または、2つのgemR置換基が互いに結合して、5員または6員の複素環を形成する;
置換基には、F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直鎖または分岐アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5直鎖または分岐アルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、または、NO2が含まれる。
様々な実施形態では、式Iの化合物のA環は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、1-メチルイミダゾール、イソキノリン、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェン-イル、イソキノリニル、インドリル、1H-インドール、イソインドリル、ナフチル、アントラセニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、2H-インダゾール、トリアゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール、3H-インドール-3-オン、プリニル、ベンゾオキサゾリル、1,3-ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1,3-ベンゾチアゾール、4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、フタラジニル、キノリニル、イソキノリニル、2,3-ジヒドロインデニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、アクリジニル、ベンゾフラニル、1-ベンゾフラン、イソベンゾフラニル、ベンゾフラン-2(3H)-オン、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c]チオフェニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、チアジアゾリル、[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジン、オキサジアジオリル、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール、4H,5H,6H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール、5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン、7-オキソ-6H、7H-[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン、[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン、2H,3H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール、チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン、4-オキソ-4H-チエノ[3,2-d][1,3]チアジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、ピラゾール[1,5-a]ピリジン、イミダゾ[1,2-a]ピラジン、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、ピリド[2,3-b]ピラジン、ピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン、4H-チエノ[3,2-b]ピロール、キノキサリン-2(1H)-オン、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン、チエノ[3,2-c]ピリジン、各定義は、本発明の別個の実施形態を表す;または、A環は、C3-C8シクロアルキル(例えば、クロヘキシル)である。または、C3-C8複素環としては、これに限定しないが、テトラヒドロピラン、ピペリジン、1-メチルピペリジン、テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド、1-(ピペリジン-1-イル)エタノン、またはモルホリンが挙げられる。
様々な実施形態では、式Iの化合物のB環は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、1-メチルイミダゾール、イソキノリン、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェン-イル、イソキノリニル、インドリル、1H-インドール、イソインドリル、ナフチル、アントラセニル、ベンズイミダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、テトラヒドロナフチル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、ベンゾフラン-2(3H)-オン、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、インダゾリル、2H-インダゾール、トリアゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール、3H-インドール-3-オン、プリニル、ベンゾオキサゾリル、1,3-ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1,3-ベンゾチアゾール、4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、フタラジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ベンゾフラニル、1-ベンゾフラン、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c]チオフェニル、ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジン、オキサジアジオリル、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール、4H,5H,6H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール、5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン、7-オキソ-6H、7H-[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン、[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン、2H,3H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール、チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン、4-オキソ-4H-チエノ[3,2-d][1,3]チアジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、ピラゾール[1,5-a]ピリジン、イミダゾ[1,2-a]ピラジン、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン、ピリド[2,3-b]ピラジン、ピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン、4H-チエノ[3,2-b]ピロール、キノキサリン-2(1H)-オン、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン、1-(ピリジン-1(2H)-イル)エタノン、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン、チエノ[3,2-c]ピリジン、C3-C8シクロアルキルである。または、C3-C8複素環としては、これに限定しないが、テトラヒドロピラン、ピペリジン、1-メチルピペリジン、テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド、1-(ピペリジン-1-イル)エタノン、またはモルホリンが挙げられる。各定義は、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物のA環は、フェニルである。他の実施形態では、Aは、ピリジニルである。他の実施形態では、Aは、2-ピリジニルである。他の実施形態では、Aは、3-ピリジニルである。他の実施形態では、Aは、4-ピリジニルである。他の実施形態では、Aは、ナフチルである。他の実施形態では、Aは、ベンゾチアゾリルである。他の実施形態では、Aは、ベンズイミダゾリルである。他の実施形態では、Aは、キノリニルである。他の実施形態では、Aは、イソキノリニルである。他の実施形態では、Aは、インドリルである。他の実施形態では、Aは、テトラヒドロナフチルである。他の実施形態では、Aは、インデニルである。他の実施形態では、Aは、ベンゾフラン-2(3H)-オンである。他の実施形態では、Aは、ベンゾ[d][1,3]ジオキソールである。他の実施形態では、Aは、ナフタレンである。他の実施形態では、Aは、テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシドである。他の実施形態では、Aは、チアゾールである。他の実施形態では、Aは、ベンズイミダゾールである。他の実施形態では、Aは、ピペリジンである。他の実施形態では、Aは、1-メチルピペリジンである。他の実施形態では、Aは、イミダゾールである。他の実施形態では、Aは、1-メチルイミダゾールである。他の実施形態では、Aは、チオフェンである。他の実施形態では、Aは、イソキノリンである。他の実施形態では、Aは、インドールである。他の実施形態では、Aは、1,3-ジヒドロイソベンゾフランである。他の実施形態では、Aは、ベンゾフランである。他の実施形態では、Aは、単一のまたは融合したC3-C10シクロアルキル環である。他の実施形態では、Aは、シクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物のB環は、フェニル環である。他の実施形態では、Bは、ピリジニルである。他の実施形態では、Bは、2-ピリジニルである。他の実施形態では、Bは、3-ピリジニルである。他の実施形態では、Bは、4-ピリジニルである。他の実施形態では、Bは、ナフチルである。他の実施形態では、Bは、インドリルである。他の実施形態では、Bは、ベンズイミダゾリルである。他の実施形態では、Bは、ベンゾチアゾリルである。他の実施形態では、Bは、キノキサリニルである。他の実施形態では、Bは、テトラヒドロナフチルである。他の実施形態では、Bは、キノリニルである。他の実施形態では、Bは、イソキノリニルである。他の実施形態では、Bは、インデニルである。他の実施形態では、Bは、ナフタレンである。他の実施形態では、Bは、テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシドである。他の実施形態では、Bは、チアゾールである。他の実施形態では、Bは、ベンズイミダゾールである。他の実施形態では、Bは、ピペリジンである。他の実施形態では、Bは、1-メチルピペリジンである。他の実施形態では、Bは、イミダゾールである。他の実施形態では、Bは、1-メチルイミダゾールである。他の実施形態では、Bは、チオフェンである。他の実施形態では、Bは、イソキノリンである。他の実施形態では、Bは、インドールである。他の実施形態では、Bは、1,3-ジヒドロイソベンゾフランである。他の実施形態では、Bは、ベンゾフランである。他の実施形態では、Bは、単一のまたは融合したC3-C10シクロアルキル環である。他の実施形態では、Bは、シクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、式IIの化合物のX1は、Cである。他の実施形態では、X1は、Nである。
いくつかの実施形態では、式IIの化合物のX2は、Cである。他の実施形態では、X2は、Nである。
いくつかの実施形態では、式IIの化合物のX3は、Cである。他の実施形態では、X3は、Nである。
いくつかの実施形態では、式IIの化合物のX4は、Cである。他の実施形態では、X4は、Nである。
いくつかの実施形態では、式IIの化合物のX5は、Cである。他の実施形態では、X5は、Nである。
様々な実施形態では、式I~IVの化合物は、R1、R2、またはR20で置換され、式Vの化合物は、R1またはR2で置換される。単一の置換基は、オルト位、メタ位、またはパラ位に存在することができる。
様々な実施形態では、式I~Vの化合物は、R3またはR4で置換される。単一の置換基は、オルト位、メタ位、またはパラ位に存在することができる。様々な実施形態では、式I~IVの化合物は、R40で置換される。単一の置換基は、オルト位、メタ位、またはパラ位に存在することができる。
いくつかの実施形態では、式I~IXの化合物のR1は、Hである。いくつかの実施形態では、R1は、Hではない。
他の実施形態では、式I~IXの化合物のR1は、Fである。他の実施形態では、R1は、Clである。他の実施形態では、R1は、Brである。他の実施形態では、R1は、Iである。他の実施形態では、R1は、OHである。他の実施形態では、R1は、R8-(C3-C8シクロアルキル)である。他の実施形態では、R1は、CH2-シクロヘキシルである。他の実施形態では、R1は、R8-(C3-C8複素環)である。他の実施形態では、R1は、CH2-モルホリンである。他の実施形態では、R1は、CH2-イミダゾールである。他の実施形態では、R1は、CH2-インダゾールである。他の実施形態では、R1は、CF3である。他の実施形態では、R1は、CNである。他の実施形態では、R1は、CF2CH2CH3である。他の実施形態では、R1は、CH2CH2CH3である。他の実施形態では、R1は、CF2CH(CH3)2である。他の実施形態では、R1は、CF(CH3)-CH(CH3)2である。他の実施形態では、R1は、OCD3である。他の実施形態では、R1は、NO2である。他の実施形態では、R1は、NH2である。他の実施形態では、R1は、NHRである。他の実施形態では、R1は、NH-CH3である。他の実施形態では、R1は、N(R)2である。他の実施形態では、R1は、N(CH3)2である。他の実施形態では、R1は、R8-N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R1は、CH2-CH2-N(CH3)2である。他の実施形態では、R1は、CH2-NH2である。他の実施形態では、R1は、CH2-N(CH3)2である。他の実施形態では、R1は、R9-R8-N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R1は、C≡C-CH2-CH2である。他の実施形態では、R1は、B(OH)2である。他の実施形態では、R1は、NHC(O)-R10である。他の実施形態では、R1は、NHC(O)CH3である。他の実施形態では、R1は、NHCO-N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R1は、NHC(O)N(CH3)2である。他の実施形態では、R1は、COOHである。他の実施形態では、R1は、C(O)-R10である。他の実施形態では、R1は、C(O)-CH3である。他の実施形態では、R1は、C(O)O-R10である。他の実施形態では、R1は、C(O)O-CH(CH3)2である。他の実施形態では、R1は、C(O)O-CH3である。他の実施形態では、R1は、SO2N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R1は、SO2N(CH3)2である。他の実施形態では、R1は、SO2NHC(O)CH3である。他の実施形態では、R1は、C1~C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキルである。他の実施形態では、R1は、メチルである。他の実施形態では、R1は、エチルである。他の実施形態では、R1は、イソプロピルである。他の実施形態では、R1は、Buである。他の実施形態では、R1は、t-Buである。他の実施形態では、R1は、イソブチルである。他の実施形態では、R1は、ペンチルである。他の実施形態では、R1は、プロピルである。他の実施形態では、R1は、ベンジルである。他の実形態では、R1は、C(H)(OH)-CH3である。他の実施形態では、R1は、C2~C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニルである。他の実施形態では、R1は、CH=C(Ph)2である。他の実施形態では、R1は、2-CH2-C6H4-Clである。他の実施形態では、R1は、3-CH2-C6H4-Clである。他の実施形態では、R1は、4-CH2-C6H4-Clである。他の実施形態では、R1は、エチルである。他の実施形態では、R1は、イソプロピルである。他の実施形態では、R1は、t-Buである。他の実施形態では、R1は、イソブチルである。他の実施形態では、R1は、ペンチルである。他の実施形態では、R1は、置換または非置換のC3-C8のシクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル)である。他の実施形態では、R1は、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐、またはC3-C8の環状アルコキシである。他の実施形態では、R1は、置換されたC1-C5の直鎖または分岐、またはC3-C8の環状アルコキシである。他の実施形態では、R1は、O-(CH2)2-ピロリジンである。他の実施形態では、R1は、非置換のC1-C5の直鎖または分岐、またはC3-C8の環状アルコキシである。他の実施形態では、R1は、メトキシである。他の実施形態では、R1は、エトキシである。他の実施形態では、R1は、プロポキシである。他の実施形態では、R1は、イソプロポキシである。他の実施形態では、R1は、O-CH2-シクロプロピルである。他の実施形態では、R1は、O-シクロブチルである。他の実施形態では、R1は、O-シクロペンチルである。他の実施形態では、R1は、O-シクロヘキシルである。他の実施形態では、R1は、O-1-オキサシクロブチルである。他の実施形態では、R1は、O-2-オキサシクロブチルである。他の実施形態では、R1は、1-ブトキシである。他の実施形態では、R1は、2-ブトキシである。他の実施形態では、R1は、O-tBuである。他の実施形態では、R1は、C1-C5の直鎖または分岐、またはC3-C8の環状アルコキシであり、アルコキシの少なくとも1つのメチレン基(CH2)が酸素原子(O)で置換されている。他の実施形態では、R1は、O-1-オキサシクロブチルである。他の実施形態では、R1は、O-2-オキサシクロブチルである。他の実施形態では、R1は、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシである。他の実施形態では、R1は、OCF3である。他の実施形態では、R1は、OCHF2である。他の実施形態では、R1は、置換または非置換のC3-C8シクロアルキルである。他の実施形態では、R1は、シクロプロピルである。他の実施形態では、R1は、シクロペンチルである。他の実施形態では、R1は、シクロヘキシルである。他の実施形態では、R1は、置換または非置換のC3-C8複素環である。他の実施形態では、R1は、モルホリンである。他の実施形態では、R1は、ピペリジンである。他の実施形態では、R1は、ピペラジンである。他の実施形態では、R1は、オキサゾールである。他の実施形態では、R1は、メチル置換オキサゾールである。他の実施形態では、R1は、オキサジアゾールである。他の実施形態では、R1は、メチル置換オキサジアゾールである。他の実施形態では、R1は、イミダゾールである。他の実施形態では、R1は、メチル置換イミダゾールである。他の実施形態では、R1は、ピリジンである。他の実施形態では、R1は、2-ピリジンである。他の実施形態では、R1は、3-ピリジンである。他の実施形態では、R1は、3-メチル-2-ピリジンである。他の実施形態では、R1は、4-ピリジンである。他の実施形態では、R1は、テトラゾールである。他の実施形態では、R1は、ピリミジンである。他の実施形態では、R1は、ピラジンである。他の実施形態では、R1は、ピリダジンである。他の実施形態では、R1は、オキサシクロブタンである。他の実施形態では、R1は、1-オキサシクロブタンである。他の実施形態では、R1は、2-オキサシクロブタンである。他の実施形態では、R1は、インドールである。他の実施形態では、R1は、酸化ピリジンである。他の実施形態では、R1は、プロトン化されたピリジンオキシドである。他の実施形態では、R1は、脱プロトン化されたピリジンオキシドである。他の実施形態では、R1は、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾールである。他の実施形態では、R1は、5-メチル-1,2,4オキサジアゾールである。他の実施形態では、R1は、置換または非置換のアリールである。他の実施形態では、R1は、フェニルである。他の実施形態では、R1は、キシリルである。他の実施形態では、R1は、2,6-ジフルオロフェニルである。他の実施形態では、R1は、4-フルオロキシリルである。他の実施形態では、R1は、ブロモフェニルである。他の実施形態では、R1は、2-ブロモフェニルである。他の実施形態では、R1は、3-ブロモフェニルである。他の実施形態では、R1は、4-ブロモフェニルである。他の実施形態では、R1は、置換または非置換のベンジルである。他の実施形態では、R1は、4-Cl-ベンジルである。他の実施形態では、R1は、4-OH-ベンジルである。他の実施形態では、R1は、ベンジルである。他の実施形態では、R1は、R8-N(R10)(R1
1)である。他の実施形態では、R1は、CH2-NH2である。いくつかの実施形態では、R1は、以下から選択される少なくとも1つによってさらに置換され得る。F、Cl、Br、I、OH、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、OC(O)-CH3)、OH、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、及びNO2;それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
1)である。他の実施形態では、R1は、CH2-NH2である。いくつかの実施形態では、R1は、以下から選択される少なくとも1つによってさらに置換され得る。F、Cl、Br、I、OH、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、OC(O)-CH3)、OH、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、及びNO2;それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、式I~IXの化合物のR2は、Hである。いくつかの実施形態では、R2は、Hではない。
他の実施形態では、式I~IXの化合物のR2は、Fである。他の実施形態では、R2は、Clである。他の実施形態では、R2は、Brである。他の実施形態では、R2は、Iである。他の実施形態では、R2は、OHである。他の実施形態では、R2は、R8-(C3-C8シクロアルキル)である。他の実施形態では、R2は、CH2-シクロヘキシルである。他の実施形態では、R2は、R8-(C3-C8複素環)である。他の実施形態では、R2は、CH2-モルホリンである。他の実施形態では、R2は、CH2-イミダゾールである。他の実施形態では、R2は、CH2-インダゾールである。他の実施形態では、R2は、CF3である。他の実施形態では、R2は、CNである。他の実施形態では、R2は、CF2CH2CH3である。他の実施形態では、R2は、CH2CH2CH3である。他の実施形態では、R2は、CF2CH(CH3)2である。他の実施形態では、R2は、CF(CH3)-CH(CH3)2である。他の実施形態では、R2は、OCD3である。他の実施形態では、R2は、NO2である。他の実施形態では、R2は、NH2である。他の実施形態では、R2は、NHRである。他の実施形態では、R2は、NH-CH3である。他の実施形態では、R2は、N(R)2である。他の実施形態では、R2は、N(CH3)2である。他の実施形態では、R2は、R8-N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R2は、CH2-CH2-N(CH3)2である。他の実施形態では、R2は、CH2-NH2である。他の実施形態では、R2は、CH2-N(CH3)2である。他の実施形態では、R2は、R9-R8-N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R2は、C≡C-CH2-CH2である。他の実施形態では、R2は、B(OH)2である。他の実施形態では、R2は、NHC(O)-R10である。他の実施形態では、R2は、NHC(O)CH3である。他の実施形態では、R2は、NHCO-N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R2は、NHC(O)N(CH3)2である。他の実施形態では、R2は、COOHである。他の実施形態では、R2は、C(O)-R10である。他の実施形態では、R2は、C(O)-CH3である。他の実施形態では、R2は、C(O)O-R10である。他の実施形態では、R2は、C(O)O-CH(CH3)2である。他の実施形態では、R2は、C(O)O-CH3である。他の実施形態では、R2は、SO2N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R2は、SO2N(CH3)2である。他の実施形態では、R2は、SO2NHC(O)CH3である。他の実施形態では、R2は、C1~C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキルである。他の実施形態では、R2は、メチルである。他の実施形態では、R2は、エチルである。他の実施形態では、R2は、イソプロピルである。他の実施形態では、R2は、Buである。他の実施形態では、R2は、t-Buである。他の実施形態では、R2は、イソブチルである。他の実施形態では、R2は、ペンチルである。他の実施形態では、R2は、プロピルである。他の実施形態では、R2は、ベンジルである。他の実施形態では、R2は、C(H)(OH)-CH3である。他の実施形態では、R2は、C2~C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニルである。他の実施形態では、R2は、CH=C(Ph)2である。他の実施形態では、R2は、2-CH2-C6H4-Clである。他の実施形態では、R2は、3-CH2-C6H4-Clである。他の実施形態では、R2は、4-CH2-C6H4-Clである。他の実施形態では、R2は、エチルである。他の実施形態では、R2は、イソプロピルである。他の実施形態では、R2は、t-Buである。他の実施形態では、R2は、イソブチルである。他の実施形態では、R2は、ペンチルである。他の実施形態では、R2は、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル)である。他の実施形態では、R2は、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐、またはC3-C8の環状アルコキシである。他の実施形態では、R2は、置換されたC1-C5の直鎖または分岐、またはC3-C8の環状アルコキシである。他の実施形態では、R2は、O-(CH2)2-ピロリジンである。他の実施形態では、R2は、非置換のC1-C5の直鎖または分岐、またはC3-C8の環状アルコキシである。他の実施形態では、R2は、メトキシである。他の実施形態では、R2は、エトキシである。他の実施形態では、R2は、プロポキシである。他の実施形態では、R2は、イソプロポキシである。他の実施形態では、R2は、O-CH2-シクロプロピルである。他の実施形態では、R2は、O-シクロブチルである。他の実施形態では、R2は、O-シクロペンチルである。他の実施形態では、R2は、O-シクロヘキシルである。他の実施形態では、R2は、O-1-オキサシクロブチルである。他の実施形態では、R2は、O-2-オキサシクロブチルである。他の実施形態では、R2は、1-ブトキシである。他の実施形態では、R2は、2-ブトキシである。他の実施形態では、R2は、O-tBuである。他の実施形態では、R2は、C1-C5の直鎖または分岐、またはC3-C8の環状アルコキシであり、アルコキシの少なくとも1つのメチレン基(CH2)が酸素原子(O)で置換されている。他の実施形態では、R2は、O-1-オキサシクロブチルである。他の実施形態では、R2は、O-2-オキサシクロブチルである。他の実施形態では、R2は、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシである。他の実施形態では、R2は、OCF3である。他の実施形態では、R2は、OCHF2である。他の実施形態では、R2は、置換または非置換のC3-C8シクロアルキルである。他の実施形態では、R2は、シクロプロピルである。他の実施形態では、R2は、シクロペンチルである。他の実施形態では、R2は、シクロヘキシルである。他の実施形態では、R2は、置換または非置換のC3-C8複素環である。他の実施形態では、R2は、モルホリンである。他の実施形態では、R2は、ピペリジンである。他の実施形態では、R2は、ピペラジンである。他の実施形態では、R2は、オキサゾールである。他の実施形態では、R2は、メチル置換オキサゾールである。他の実施形態では、R2は、オキサジアゾールである。他の実施形態では、R2は、メチル置換オキサジアゾールである。他の実施形態では、R2は、イミダゾールである。他の実施形態では、R2は、メチル置換イミダゾールである。他の実施形態では、R2は、ピリジンである。他の実施形態では、R2は、2-ピリジンである。他の実施形態では、R2は、3-ピリジンである。他の実施形態では、R2は、3-メチル-2-ピリジンである。他の実施形態では、R2は、4-ピリジンである。他の実施形態では、R2は、テトラゾールである。他の実施形態では、R2は、ピリミジンである。他の実施形態では、R2は、ピラジンである。他の実施形態では、R2は、ピリダジンである。他の実施形態では、R2は、オキサシクロブタンである。他の実施形態では、R2は、1-オキサシクロブタンである。他の実施形態では、R2は、2-オキサシクロブタンである。他の実施形態では、R2は、インドールである。他の実施形態では、R2は、酸化ピリジンである。他の実施形態では、R2は、プロトン化されたピリジンオキシドである。他の実施形態では、R2は、脱プロトン化されたピリジンオキシドである。他の実施形態では、R2は、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾールである。他の実施形態では、R2は、5-メチル-1,2,4オキサジアゾールである。他の実施形態では、R2は、置換または非置換のアリールである。他の実施形態では、R2は、フェニルである。他の実施形態では、R2は、キシリルである。他の実施形態では、R2は、2,6-ジフルオロフェニルである。他の実施形態では、R2は、4-フルオロキシリルである。他の実施形態では、R2は、ブロモフェニルである。他の実施形態では、R2は、2-ブロモフェニルである。他の実施形態では、R2は、3-ブロモフェニルである。他の実施形態では、R2は、4-ブロモフェニルである。他の実施形態では、R2は、置換または非置換のベンジルである。他の実施形態では、R2は、4-Cl-ベンジルである。他の実施形態では、R2は、4-OH-ベンジルである。他の実施形態では、R2は、ベンジルである。他の実施形態では、R2は、R8-N(R10)(R1
1)である。他の実施形態では、R2は、CH2-NH2である。いくつかの実施形態では、R2は、以下から選択される少なくとも1つによってさらに置換され得る。F、Cl、Br、I、OH、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、OC(O)-CH3)、OH、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、及びNO2;それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
1)である。他の実施形態では、R2は、CH2-NH2である。いくつかの実施形態では、R2は、以下から選択される少なくとも1つによってさらに置換され得る。F、Cl、Br、I、OH、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、OC(O)-CH3)、OH、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、及びNO2;それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、式I~VIIIの化合物のR1及びR2は、互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環のピロール環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、互いに結合して、5員または6員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、互いに結合して、6員の置換脂肪族複素環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、互いに結合して、5員の置換脂肪族複素環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、互いに結合して、5員または6員の非置換の脂肪族複素環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、互いに結合して、[1,3]ジオキソール環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、互いに結合して、ピペラジン環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、互いに結合して、モルホリン環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、互いに結合して、5員または6員の非置換の芳香族複素環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、互いに結合して、ピロール環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、互いに結合して、フラノン環(例えば、フラン-2(3H)-オン)を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、互いに結合して、ピリジン環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、互いに結合して、ピラジン環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、互いに結合して、イミダゾール環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の芳香族炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、互いに結合して、ベンゼン環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR2は、互いに結合して、シクロヘキセン環を形成する。
いくつかの実施形態では、式I~IV、VIII、及び/またはIXの化合物のR20は、Hである。いくつかの実施形態では、R20は、Hではない。
他の実施形態では、式I~IV、VIII、及び/またはIXの化合物のR20は、Fである。他の実施形態では、R20は、Clである。他の実施形態では、R20は、Brである。他の実施形態では、R20は、Iである。他の実施形態では、R20は、OHである。他の実施形態では、R20は、R8-(C3-C8シクロアルキル)である。他の実施形態では、R20は、CH2-シクロヘキシルである。他の実施形態では、R20は、R8-(C3-C8複素環)である。他の実施形態では、R20は、CH2-モルホリンである。他の実施形態では、R20は、CH2-イミダゾールである。他の実施形態では、R20は、CH2-インダゾールである。他の実施形態では、R20は、CF3である。他の実施形態では、R20は、CNである。他の実施形態では、R20は、CF2CH2CH3である。他の実施形態では、R20は、CH2CH2CH3である。他の実施形態では、R20は、CF2CH(CH3)2である。他の実施形態では、R20は、CF(CH3)-CH(CH3)2である。他の実施形態では、R20は、OCD3である。他の実施形態では、R20は、NO2である。他の実施形態では、R20は、NH2である。他の実施形態では、R20は、NHRである。他の実施形態では、R20は、NH-CH3である。他の実施形態では、R20は、N(R)2である。他の実施形態では、R20は、N(CH3)2である。他の実施形態では、R20は、R8-N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R20は、CH2-CH2-N(CH3)2である。他の実施形態では、R20は、CH2-NH2である。他の実施形態では、R20は、CH2-N(CH3)2である。他の実施形態では、R20は、R9-R8-N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R20は、C≡C-CH2-CH2である。他の実施形態では、R20は、B(OH)2である。他の実施形態では、R20は、NHC(O)-R10である。他の実施形態では、R20は、NHC(O)CH3である。他の実施形態では、R20は、NHCO-N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R20は、NHC(O)N(CH3)2である。他の実施形態では、R20は、COOHである。他の実施形態では、R20は、C(O)-R10である。他の実施形態では、R20は、C(O)-CH3である。他の実施形態では、R20は、C(O)O-R10である。他の実施形態では、R20は、C(O)O-CH(CH3)2である。他の実施形態では、R20は、C(O)O-CH3である。他の実施形態では、R20は、SO2N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R20は、SO2N(CH3)2である。他の実施形態では、R20は、SO2NHC(O)CH3である。他の実施形態では、R20は、C1~C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキルである。他の実施形態では、R20は、メチルである。他の実施形態では、R20は、エチルである。他の実施形態では、R20は、イソプロピルである。他の実施形態では、R20は、Buである。他の実施形態では、R20は、t-Buである。他の実施形態では、R20は、イソブチルである。他の実施形態では、R20は、ペンチルである。他の実施形態では、R20は、プロピルである。他の実施形態では、R20は、ベンジルである。他の実施形態では、R20は、C(H)(OH)-CH3である。他の実施形態では、R20は、C2~C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニルである。他の実施形態では、R20は、CH=C(Ph)2である。他の実施形態では、R20は、2-CH2-C6H4-Clである。他の実施形態では、R20は、3-CH2-C6H4-Clである。他の実施形態では、R20は、4-CH2-C6H4-Clである。他の実施形態では、R20は、エチルである。他の実施形態では、R20は、イソプロピルである。他の実施形態では、R20は、t-Buである。他の実施形態では、R20は、イソブチルである。他の実施形態では、R20は、ペンチルである。他の実施形態では、R20は、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル)である。他の実施形態では、R20は、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐、またはC3-C8の環状アルコキシである。他の実施形態では、R20は、置換されたC1-C5の直鎖または分岐、またはC3-C8環状アルコキシである。他の実施形態では、R20は、O-(CH2)2-ピロリジンである。他の実施形態では、R20は、非置換のC1-C5の直鎖または分岐、またはC3-C8の環状アルコキシである。他の実施形態では、R20は、メトキシである。他の実施形態では、R20は、エトキシである。他の実施形態では、R20は、プロポキシである。他の実施形態では、R20は、イソプロポキシである。他の実施形態では、R20は、O-CH2-シクロプロピルである。他の実施形態では、R20は、O-シクロブチルである。他の実施形態では、R20は、O-シクロペンチルである。他の実施形態では、R20は、O-シクロヘキシルである。他の実施形態では、R20は、O-1-オキサシクロブチルである。他の実施形態では、R20は、O-2-オキサシクロブチルである。他の実施形態では、R20は、1-ブトキシである。他の実施形態では、R20は、2-ブトキシである。他の実施形態では、R20は、O-tBuである。他の実施形態では、R20は、C1-C5の直鎖または分岐、またはC3-C8の環状アルコキシであり、アルコキシの少なくとも1つのメチレン基(CH2)が酸素原子(O)で置換されている。他の実施形態では、R20は、O-1-オキサシクロブチルである。他の実施形態では、R20は、O-2-オキサシクロブチルである。他の実施形態では、R20は、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシである。他の実施形態では、R20は、OCF3である。他の実施形態では、R20は、OCHF2である。他の実施形態では、R20は、置換または非置換のC3-C8シクロアルキルである。他の実施形態では、R20は、シクロプロピルである。他の実施形態では、R20は、シクロペンチルである。他の実施形態では、R20は、シクロヘキシルである。他の実施形態では、R20は、置換または非置換のC3-C8複素環である。他の実施形態では、R20は、モルホリンである。他の実施形態では、R20は、ピペリジンである。他の実施形態では、R20は、ピペラジンである。他の実施形態では、R20は、オキサゾールである。他の実施形態では、R20は、メチル置換オキサゾールである。他の実施形態では、R20は、オキサジアゾールである。他の実施形態では、R20は、メチル置換オキサジアゾールである。他の実施形態では、R20は、イミダゾールである。他の実施形態では、R20は、メチル置換イミダゾールである。他の実施形態では、R20は、ピリジンである。他の実施形態では、R20は、2-ピリジンである。他の実施形態では、R20は、3-ピリジンである。他の実施形態では、R20は、3-メチル-2-ピリジンである。他の実施形態では、R20は、4-ピリジンである。他の実施形態では、R20は、テトラゾールである。他の実施形態では、R20は、ピリミジンである。他の実施形態では、R20は、ピラジンである。他の実施形態では、R20は、ピリダジンである。他の実施形態では、R20は、オキサシクロブタンで
ある。他の実施形態では、R20は、1-オキサシクロブタンである。他の実施形態では、R20は、2-オキサシクロブタンである。他の実施形態では、R20は、インドールである。他の実施形態では、R20は、酸化ピリジンである。他の実施形態では、R20は、プロトン化されたピリジンオキシドである。他の実施形態では、R20は、脱プロトン化されたピリジンオキシドである。他の実施形態では、R20は、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾールである。他の実施形態では、R20は、5-メチル-1,2,4オキサジアゾールである。他の実施形態では、R20は、置換または非置換のアリールである。他の実施形態では、R20は、フェニルである。他の実施形態では、R20は、キシリルである。他の実施形態では、R20は、2,6-ジフルオロフェニルである。他の実施形態では、R20は、4-フルオロキシリルである。他の実施形態では、R20は、ブロモフェニルである。他の実施形態では、R20は、2-ブロモフェニルである。他の実施形態では、R20は、3-ブロモフェニルである。他の実施形態では、R20は、4-ブロモフェニルである。他の実施形態では、R20は、置換または非置換のベンジルである。他の実施形態では、R20は、4-Cl-ベンジルである。他の実施形態では、R20は、4-OH-ベンジルである。他の実施形態では、R20は、ベンジルである。他の実施形態では、R20は、R8-N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R20は、CH2-NH2である。いくつかの実施形態では、R20は、以下から選択される少なくとも1つによってさらに置換され得る。F、Cl、Br、I、OH、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、OC(O)-CH3)、OH、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、及びNO2;それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
ある。他の実施形態では、R20は、1-オキサシクロブタンである。他の実施形態では、R20は、2-オキサシクロブタンである。他の実施形態では、R20は、インドールである。他の実施形態では、R20は、酸化ピリジンである。他の実施形態では、R20は、プロトン化されたピリジンオキシドである。他の実施形態では、R20は、脱プロトン化されたピリジンオキシドである。他の実施形態では、R20は、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾールである。他の実施形態では、R20は、5-メチル-1,2,4オキサジアゾールである。他の実施形態では、R20は、置換または非置換のアリールである。他の実施形態では、R20は、フェニルである。他の実施形態では、R20は、キシリルである。他の実施形態では、R20は、2,6-ジフルオロフェニルである。他の実施形態では、R20は、4-フルオロキシリルである。他の実施形態では、R20は、ブロモフェニルである。他の実施形態では、R20は、2-ブロモフェニルである。他の実施形態では、R20は、3-ブロモフェニルである。他の実施形態では、R20は、4-ブロモフェニルである。他の実施形態では、R20は、置換または非置換のベンジルである。他の実施形態では、R20は、4-Cl-ベンジルである。他の実施形態では、R20は、4-OH-ベンジルである。他の実施形態では、R20は、ベンジルである。他の実施形態では、R20は、R8-N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R20は、CH2-NH2である。いくつかの実施形態では、R20は、以下から選択される少なくとも1つによってさらに置換され得る。F、Cl、Br、I、OH、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、OC(O)-CH3)、OH、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、及びNO2;それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、式I~IXの化合物のR21は、Hである。いくつかの実施形態では、R21は、Hではない。
他の実施形態では、式I~IXの化合物のR21は、Fである。他の実施形態では、R21は、Clである。他の実施形態では、R21は、Brである。他の実施形態では、R21は、Iである。他の実施形態では、R21は、OHである。他の実施形態では、R21は、R8-(C3-C8シクロアルキル)である。他の実施形態では、R21は、CH2-シクロヘキシルである。他の実施形態では、R21は、R8-(C3-C8複素環)である。他の実施形態では、R21は、CH2-モルホリンである。他の実施形態では、R21は、CH2-イミダゾールである。他の実施形態では、R21は、CH2-インダゾールである。他の実施形態では、R21は、CF3である。他の実施形態では、R21は、CNである。他の実施形態では、R21は、CF2CH2CH3である。他の実施形態では、R21は、CH2CH2CH3である。他の実施形態では、R21は、CF2CH(CH3)2である。他の実施形態では、R21は、CF(CH3)-CH(CH3)2である。他の実施形態では、R21は、OCD3である。他の実施形態では、R21は、NO2である。他の実施形態では、R21は、NH2である。他の実施形態では、R21は、NHRである。他の実施形態では、R21は、NH-CH3である。他の実施形態では、R21は、N(R)2である。他の実施形態では、R21は、N(CH3)2である。他の実施形態では、R21は、R8-N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R21は、CH2-CH2-N(CH3)2である。他の実施形態では、R21は、CH2-NH2である。他の実施形態では、R21は、CH2-N(CH3)2である。他の実施形態では、R21は、R9-R8-N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R21は、C≡C-CH2-CH2である。他の実施形態では、R21は、B(OH)2である。他の実施形態では、R21は、NHC(O)-R10である。他の実施形態では、R21は、NHC(O)CH3である。他の実施形態では、R21は、NHCO-N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R21は、NHC(O)N(CH3)2である。他の実施形態では、R21は、COOHである。他の実施形態では、R21は、C(O)-R10である。他の実施形態では、R21は、C(O)-CH3である。他の実施形態では、R21は、C(O)O-R10である。他の実施形態では、R21は、C(O)O-CH(CH3)2である。他の実施形態では、R21は、C(O)O-CH3である。他の実施形態では、R21は、SO2N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R21は、SO2N(CH3)2である。他の実施形態では、R21は、SO2NHC(O)CH3である。他の実施形態では、R21は、C1~C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキルである。他の実施形態では、R21は、メチルである。他の実施形態では、R21は、エチルである。他の実施形態では、R21は、イソプロピルである。他の実施形態では、R21は、Buである。他の実施形態では、R21は、t-Buである。他の実施形態では、R21は、イソブチルである。他の実施形態では、R21は、ペンチルである。他の実施形態では、R21は、プロピルである。他の実施形態では、R21は、ベンジルである。他の実施形態では、R21は、C(H)(OH)-CH3である。他の実施形態では、R21は、C2~C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニルである。他の実施形態では、R21は、CH=C(Ph)2である。他の実施形態では、R21は、2-CH2-C6H4-Clである。他の実施形態では、R21は、3-CH2-C6H4-Clである。他の実施形態では、R21は、4-CH2-C6H4-Clである。他の実施形態では、R21は、エチルである。他の実施形態では、R21は、イソプロピルである。他の実施形態では、R21は、t-Buである。他の実施形態では、R21は、イソブチルである。他の実施形態では、R21は、ペンチルである。他の実施形態では、R21は、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル)である。他の実施形態では、R21は、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐、またはC3-C8の環状アルコキシである。他の実施形態では、R21は、置換されたC1-C5の直鎖または分岐、またはC3-C8の環状アルコキシである。他の実施形態では、R21は、O-(CH2)2-ピロリジンである。他の実施形態では、R21は、非置換のC1-C5の直鎖または分岐、またはC3-C8の環状アルコキシである。他の実施形態では、R21は、メトキシである。他の実施形態では、R21は、エトキシである。他の実施形態では、R21は、プロポキシである。他の実施形態では、R21は、イソプロポキシである。他の実施形態では、R21は、O-CH2-シクロプロピルである。他の実施形態では、R21は、O-シクロブチルである。他の実施形態では、R21は、O-シクロペンチルである。他の実施形態では、R21は、O-シクロヘキシルである。他の実施形態では、R21は、O-1-オキサシクロブチルである。他の実施形態では、R21は、O-2-オキサシクロブチルである。他の実施形態では、R21は、1-ブトキシである。他の実施形態では、R21は、2-ブトキシである。他の実施形態では、R21は、O-tBuである。他の実施形態では、R21は、C1-C5の直鎖または分岐、またはC3-C8の環状アルコキシであり、アルコキシの少なくとも1つのメチレン基(CH2)が酸素原子(O)で置換されている。他の実施形態では、R21は、O-1-オキサシクロブチルである。他の実施形態では、R21は、O-2-オキサシクロブチルである。他の実施形態では、R21は、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシである。他の実施形態では、R21は、OCF3である。他の実施形態では、R21は、OCHF2である。他の実施形態では、R21は、置換または非置換のC3-C8シクロアルキルである。他の実施形態では、R21は、シクロプロピルである。他の実施形態では、R21は、シクロペンチルである。他の実施形態では、R21は、シクロヘキシルである。他の実施形態では、R21は、置換または非置換のC3-C8複素環である。他の実施形態では、R21は、モルホリンである。他の実施形態では、R21は、ピペリジンである。他の実施形態では、R21は、ピペラジンである。他の実施形態では、R21は、オキサゾールである。他の実施形態では、R21は、メチル置換オキサゾールである。他の実施形態では、R21は、オキサジアゾールである。他の実施形態では、R21は、メチル置換オキサジアゾールである。他の実施形態では、R21は、イミダゾールである。他の実施形態では、R21は、メチル置換イミダゾールである。他の実施形態では、R21は、ピリジンである。他の実施形態では、R21は、2-ピリジンである。他の実施形態では、R21は、3-ピリジンである。他の実施形態では、R21は、3-メチル-2-ピリジンである。他の実施形態では、R21は、4-ピリジンである。他の実施形態では、R21は、テトラゾールである。他の実施形態では、R21は、ピリミジンである。他の実施形態では、R21は、ピラジンである。他の実施形態では、R21は、ピリダジンである。他の実施形態では、R21は、オキサシクロブタンである。他の実施形態では、R
21は、1-オキサシクロブタンである。他の実施形態では、R21は、2-オキサシクロブタンである。他の実施形態では、R21は、インドールである。他の実施形態では、R21は、酸化ピリジンである。他の実施形態では、R21は、プロトン化されたピリジンオキシドである。他の実施形態では、R21は、脱プロトン化されたピリジンオキシドである。他の実施形態では、R21は、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾールである。他の実施形態では、R21は、5-メチル-1,2,4オキサジアゾールである。他の実施形態では、R21は、置換または非置換のアリールである。他の実施形態では、R21は、フェニルである。他の実施形態では、R21は、キシリルである。他の実施形態では、R21は、2,6-ジフルオロフェニルである。他の実施形態では、R21は、4-フルオロキシリルである。他の実施形態では、R21は、ブロモフェニルである。他の実施形態では、R21は、2-ブロモフェニルである。他の実施形態では、R21は、3-ブロモフェニルである。他の実施形態では、R21は、4-ブロモフェニルである。他の実施形態では、R21は、置換または非置換のベンジルである。他の実施形態では、R21は、4-Cl-ベンジルである。他の実施形態では、R21は、4-OH-ベンジルである。他の実施形態では、R21は、ベンジルである。他の実施形態では、R21は、R8-N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R21は、CH2-NH2である。いくつかの実施形態では、R21は、以下から選択される少なくとも1つによってさらに置換され得る。F、Cl、Br、I、OH、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、OC(O)-CH3)、OH、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、及びNO2;それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
21は、1-オキサシクロブタンである。他の実施形態では、R21は、2-オキサシクロブタンである。他の実施形態では、R21は、インドールである。他の実施形態では、R21は、酸化ピリジンである。他の実施形態では、R21は、プロトン化されたピリジンオキシドである。他の実施形態では、R21は、脱プロトン化されたピリジンオキシドである。他の実施形態では、R21は、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾールである。他の実施形態では、R21は、5-メチル-1,2,4オキサジアゾールである。他の実施形態では、R21は、置換または非置換のアリールである。他の実施形態では、R21は、フェニルである。他の実施形態では、R21は、キシリルである。他の実施形態では、R21は、2,6-ジフルオロフェニルである。他の実施形態では、R21は、4-フルオロキシリルである。他の実施形態では、R21は、ブロモフェニルである。他の実施形態では、R21は、2-ブロモフェニルである。他の実施形態では、R21は、3-ブロモフェニルである。他の実施形態では、R21は、4-ブロモフェニルである。他の実施形態では、R21は、置換または非置換のベンジルである。他の実施形態では、R21は、4-Cl-ベンジルである。他の実施形態では、R21は、4-OH-ベンジルである。他の実施形態では、R21は、ベンジルである。他の実施形態では、R21は、R8-N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R21は、CH2-NH2である。いくつかの実施形態では、R21は、以下から選択される少なくとも1つによってさらに置換され得る。F、Cl、Br、I、OH、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、OC(O)-CH3)、OH、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、及びNO2;それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、式VIII及び/またはIXの化合物のR22は、Hである。いくつかの実施形態では、R22は、Hではない。
他の実施形態では、式VIII及び/またはIXの化合物のR22は、Fである。他の実施形態では、R22は、Clである。他の実施形態では、R22は、Brである。他の実施形態では、R22は、Iである。他の実施形態では、R22は、OHである。他の実施形態では、R22は、R8-(C3-C8シクロアルキル)である。他の実施形態では、R22は、CH2-シクロヘキシルである。他の実施形態では、R22は、R8-(C3-C8複素環)である。他の実施形態では、R22は、CH2-モルホリンである。他の実施形態では、R22は、CH2-イミダゾールである。他の実施形態では、R22は、CH2-インダゾールである。他の実施形態では、R22は、CF3である。他の実施形態では、R22は、CNである。他の実施形態では、R22は、CF2CH2CH3である。他の実施形態では、R22は、CH2CH2CH3である。他の実施形態では、R22は、CF2CH(CH3)2である。他の実施形態では、R22は、CF(CH3)-CH(CH3)2である。他の実施形態では、R22は、OCD3である。他の実施形態では、R22は、NO2である。他の実施形態では、R22は、NH2である。他の実施形態では、R22は、NHRである。他の実施形態では、R22は、NH-CH3である。他の実施形態では、R22は、N(R)2である。他の実施形態では、R22は、N(CH3)2である。他の実施形態では、R22は、R8-N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R22は、CH2-CH2-N(CH3)2である。他の実施形態では、R22は、CH2-NH2である。他の実施形態では、R22は、CH2-N(CH3)2である。他の実施形態では、R22は、R9-R8-N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R22は、C≡C-CH2-CH2である。他の実施形態では、R22は、B(OH)2である。他の実施形態では、R22は、NHC(O)-R10である。他の実施形態では、R22は、NHC(O)CH3である。他の実施形態では、R22は、NHCO-N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R22は、NHC(O)N(CH3)2である。他の実施形態では、R22は、COOHである。他の実施形態では、R22は、C(O)-R10である。他の実施形態では、R22は、C(O)-CH3である。他の実施形態では、R22は、C(O)O-R10である。他の実施形態では、R22は、C(O)O-CH(CH3)2である。他の実施形態では、R22は、C(O)O-CH3である。他の実施形態では、R22は、SO2N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R22は、SO2N(CH3)2である。他の実施形態では、R22は、SO2NHC(O)CH3である。他の実施形態では、R22は、C1~C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキルである。他の実施形態では、R22は、メチルである。他の実施形態では、R22は、エチルである。他の実施形態では、R22は、イソプロピルである。他の実施形態では、R22は、Buである。他の実施形態では、R22は、t-Buである。他の実施形態では、R22は、イソブチルである。他の実施形態では、R22は、ペンチルである。他の実施形態では、R22は、プロピルである。他の実施形態では、R22は、ベンジルである。の実施形態では、R22は、C(H)(OH)-CH3である。他の実施形態では、R22は、C2~C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニルである。他の実施形態では、R22は、CH=C(Ph)2である。他の実施形態では、R22は、2-CH2-C6H4-Clである。他の実施形態では、R22は、3-CH2-C6H4-Clである。他の実施形態では、R22は、4-CH2-C6H4-Clである。他の実施形態では、R22は、エチルである。他の実施形態では、R22は、イソプロピルである。他の実施形態では、R22は、t-Buである。他の実施形態では、R22は、イソブチルである。他の実施形態では、R22は、ペンチルである。他の実施形態では、R22は、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル)である。他の実施形態では、R22は、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐、またはC3-C8の環状アルコキシである。他の実施形態では、R22は、置換されたC1-C5の直鎖または分岐、またはC3-C8の環状アルコキシである。他の実施形態では、R22は、O-(CH2)2-ピロリジンである。他の実施形態では、R22は、非置換のC1-C5の直鎖または分岐、またはC3-C8の環状アルコキシである。他の実施形態では、R22は、メトキシである。他の実施形態では、R22は、エトキシである。他の実施形態では、R22は、プロポキシである。他の実施形態では、R22は、イソプロポキシである。他の実施形態では、R22は、O-CH2-シクロプロピルである。他の実施形態では、R22は、O-シクロブチルである。他の実施形態では、R22は、O-シクロペンチルである。他の実施形態では、R22は、O-シクロヘキシルである。他の実施形態では、R22は、O-1-オキサシクロブチルである。他の実施形態では、R22は、O-2-オキサシクロブチルである。他の実施形態では、R22は、1-ブトキシである。他の実施形態では、R22は、2-ブトキシである。他の実施形態では、R22は、O-tBuである。他の実施形態では、R22は、C1-C5の直鎖または分岐、またはC3-C8の環状アルコキシであり、アルコキシの少なくとも1つのメチレン基(CH2)が酸素原子(O)で置換されている。他の実施形態では、R22は、O-1-オキサシクロブチルである。他の実施形態では、R22は、O-2-オキサシクロブチルである。他の実施形態では、R22は、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシである。他の実施形態では、R22は、OCF3である。他の実施形態では、R22は、OCHF2である。他の実施形態では、R22は、置換または非置換のC3-C8シクロアルキルである。他の実施形態では、R22は、シクロプロピルである。他の実施形態では、R22は、シクロペンチルである。他の実施形態では、R22は、シクロヘキシルである。他の実施形態では、R22は、置換または非置換のC3-C8複素環である。他の実施形態では、R22は、モルホリンである。他の実施形態では、R22は、ピペリジンである。他の実施形態では、R22は、ピペラジンである。他の実施形態では、R22は、オキサゾールである。他の実施形態では、R22は、メチル置換オキサゾールである。他の実施形態では、R22は、オキサジアゾールである。他の実施形態では、R22は、メチル置換オキサジアゾールである。他の実施形態では、R22は、イミダゾールである。他の実施形態では、R22は、メチル置換イミダゾールである。他の実施形態では、R22は、ピリジンである。他の実施形態では、R22は、2-ピリジンである。他の実施形態では、R22は、3-ピリジンである。他の実施形態では、R22は、3-メチル-2-ピリジンである。他の実施形態では、R22は、4-ピリジンである。他の実施形態では、R22は、テトラゾールである。他の実施形態では、R22は、ピリミジンである。他の実施形態では、R22は、ピラジンである。他の実施形態では、R22は、ピリダジンである。他の実施形態では、R22は、オキサシクロブタンである。他の実
施形態では、R22は、1-オキサシクロブタンである。他の実施形態では、R22は、2-オキサシクロブタンである。他の実施形態では、R22は、インドールである。他の実施形態では、R22は、酸化ピリジンである。他の実施形態では、R22は、プロトン化されたピリジンオキシドである。他の実施形態では、R22は、脱プロトン化されたピリジンオキシドである。他の実施形態では、R22は、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾールである。他の実施形態では、R22は、5-メチル-1,2,4オキサジアゾールである。他の実施形態では、R22は、置換または非置換のアリールである。他の実施形態では、R22は、フェニルである。他の実施形態では、R22は、キシリルである。他の実施形態では、R22は、2,6-ジフルオロフェニルである。
他の実施形態では、R22は、4-フルオロキシリルである。他の実施形態では、R22は、ブロモフェニルである。他の実施形態では、R22は、2-ブロモフェニルである。他の実施形態では、R22は、3-ブロモフェニルである。他の実施形態では、R22は、4-ブロモフェニルである。他の実施形態では、R22は、置換または非置換のベンジルである。他の実施形態では、R22は、4-Cl-ベンジルである。他の実施形態では、R22は、4-OH-ベンジルである。他の実施形態では、R22は、ベンジルである。他の実施形態では、R22は、R8-N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R22は、CH2-NH2である。いくつかの実施形態では、R22は、以下から選択される少なくとも1つによってさらに置換され得る。F、Cl、Br、I、OH、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、OC(O)-CH3)、OH、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、及びNO2;それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
施形態では、R22は、1-オキサシクロブタンである。他の実施形態では、R22は、2-オキサシクロブタンである。他の実施形態では、R22は、インドールである。他の実施形態では、R22は、酸化ピリジンである。他の実施形態では、R22は、プロトン化されたピリジンオキシドである。他の実施形態では、R22は、脱プロトン化されたピリジンオキシドである。他の実施形態では、R22は、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾールである。他の実施形態では、R22は、5-メチル-1,2,4オキサジアゾールである。他の実施形態では、R22は、置換または非置換のアリールである。他の実施形態では、R22は、フェニルである。他の実施形態では、R22は、キシリルである。他の実施形態では、R22は、2,6-ジフルオロフェニルである。
他の実施形態では、R22は、4-フルオロキシリルである。他の実施形態では、R22は、ブロモフェニルである。他の実施形態では、R22は、2-ブロモフェニルである。他の実施形態では、R22は、3-ブロモフェニルである。他の実施形態では、R22は、4-ブロモフェニルである。他の実施形態では、R22は、置換または非置換のベンジルである。他の実施形態では、R22は、4-Cl-ベンジルである。他の実施形態では、R22は、4-OH-ベンジルである。他の実施形態では、R22は、ベンジルである。他の実施形態では、R22は、R8-N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R22は、CH2-NH2である。いくつかの実施形態では、R22は、以下から選択される少なくとも1つによってさらに置換され得る。F、Cl、Br、I、OH、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、OC(O)-CH3)、OH、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、及びNO2;それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、式I~VIIIの化合物のR1及びR21は、互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環のピロール環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR21は、互いに結合して、5員または6員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR21は、互いに結合して、6員の置換脂肪族複素環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR21は、互いに結合して、5員の置換脂肪族複素環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR21は、互いに結合して、5員または6員の非置換の脂肪族複素環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR21は、互いに結合して、[1,3]ジオキソール環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR21は、互いに結合して、ピペラジン環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR21は、互いに結合して、モルホリン環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR21は、互いに結合して、5員または6員の非置換の芳香族複素環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR21は、互いに結合して、ピロール環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR21は、互いに結合して、フラノン環(例えば、フラン-2(3H)-オン)を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR21は、互いに結合して、ピリジン環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR21は、互いに結合して、ピラジン環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR21は、互いに結合して、イミダゾール環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR21は、互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の芳香族炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR21は、互いに結合して、ベンゼン環を形成する。いくつかの実施形態では、R1及びR21は、互いに結合して、シクロヘキセン環を形成する。
いくつかの実施形態では、式VIII及び/またはIXのR21及びR22は、互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環のピロール環を形成する。いくつかの実施形態では、R21及びR22は、互いに結合して、5員または6員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、R21及びR22は、互いに結合して、6員の置換脂肪族複素環を形成する。いくつかの実施形態では、R21及びR22は、互いに結合して、5員の置換脂肪族複素環を形成する。いくつかの実施形態では、R21及びR22、互いに結合して、5員または6員の非置換の脂肪族複素環を形成する。いくつかの実施形態では、R21及びR22は、互いに結合して、[1,3]ジオキソール環を形成する。いくつかの実施形態では、R21及びR22は、互いに結合して、ピペラジン環を形成する。いくつかの実施形態では、R21及びR22は、互いに結合して、モルホリン環を形成する。いくつかの実施形態では、R21及びR22は、互いに結合して、5員または6員の非置換の芳香族複素環を形成する。いくつかの実施形態では、R21及びR22は、互いに結合して、ピロール環を形成する。いくつかの実施形態では、R21及びR22は、互いに結合して、フラノン環(例えば、フラン-2(3H)-オン)を形成する。いくつかの実施形態では、R21及びR22は、互いに結合して、ピリジン環を形成する。いくつかの実施形態では、R21及びR22は、互いに結合して、ピラジン環を形成する。いくつかの実施形態では、R21及びR22は、互いに結合して、イミダゾール環を形成する。いくつかの実施形態では、R21及びR22は、互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の芳香族炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、R21及びR22は、互いに結合して、ベンゼン環を形成する。いくつかの実施形態では、R21及びR22は、互いに結合して、シクロヘキセン環を形成する。
いくつかの実施形態では、式IXの化合物のR201は、Hである。いくつかの実施形態では、R201は、Hではない。他の実施形態では、R201は、Fである。他の実施形態では、R201は、Clである。他の実施形態では、R201は、Brである。他の実施形態では、R201は、Iである。他の実施形態では、R201は、CF3である。他の実施形態では、R201は、C1~C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキルである。他の実施形態では、R201は、C1~C5の直鎖の、置換または非置換アルキルである。他の実施形態では、R201は、C1~C5の直鎖の非置換アルキルである。他の実施形態では、R201は、C1~C5の分岐の、非置換のアルキルである。他の実施形態では、R201は、C1~C5の分岐の、置換アルキルである。他の実施形態では、R201は、メチルである。他の実施形態では、R201は、エチルである。他の実施形態では、R201は、プロピルである。他の実施形態では、R201は、イソプロピルである。他の実施形態では、R201は、t-Buである。他の実施形態では、R201は、イソブチルである。他の実施形態では、R201は、ペンチルである。
いくつかの実施形態では、式IXの化合物のR202は、Hである。いくつかの実施形態では、R202は、Hではない。他の実施形態では、R202は、Fである。他の実施形態では、R202は、Clである。他の実施形態では、R202は、Brである。他の実施形態では、R202は、Iである。他の実施形態では、R202は、CF3である。他の実施形態では、R202は、C1~C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキルである。他の実施形態では、R202は、C1~C5の直鎖の、置換または非置換アルキルである。他の実施形態では、R202は、C1~C5の直鎖の非置換アルキルである。他の実施形態では、R202は、C1~C5の分岐の、非置換のアルキルである。他の実施形態では、R202は、C1~C5の分岐の、置換アルキルである。他の実施形態では、R202は、メチルである。他の実施形態では、R202は、エチルである。他の実施形態では、R202は、プロピルである。他の実施形態では、R202は、イソプロピルである。他の実施形態では、R202は、t-Buである。他の実施形態では、R202は、イソブチルである。他の実施形態では、R202は、ペンチルである。
いくつかの実施形態では、式I~IXの化合物のR3は、Hである。いくつかの実施形態では、R3は、Hではない。他の実施形態では、R3は、Clである。他の実施形態では、R3は、Iである。他の実施形態では、R3は、Fである。他の実施形態では、R3は、Brである。他の実施形態では、R3は、OHである。他の実施形態では、R3は、CD3である。他の実施形態では、R3は、OCD3である。他の実施形態では、R3は、R8-OHである。他の実施形態では、R3は、CH2-OHである。他の実施形態では、R3は、-R8-O-R10である。他の実施形態では、R3は、CH2-O-CH3である。他の実施形態では、R3は、R8-N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R3は、CH2-NH2である。他の実施形態では、R3は、CH2-N(CH3)2である。他の実施形態では、R3は、COOHである。他の実施形態では、R3は、C(O)O-R10である。他の実施形態では、R3は、C(O)O-CH2CH3である。他の実施形態では、R3は、R8-C(O)-R10である。他の実施形態では、R3は、CH2C(O)CH3である。他の実施形態では、R3は、C(O)-R10である。他の実施形態では、R3は、C(O)-CH3である。他の実施形態では、R3は、C(O)-CH2CH3である。他の実施形態では、R3は、C(O)-CH2CH2CH3である。他の実施形態では、R3は、C1~C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキルである。他の実施形態では、R3は、C(O)-CF3である。他の実施形態では、R3は、C(O)NH2である。他の実施形態では、R3は、C(O)NHRである。他の実施形態では、R3は、C(O)NH(CH3)である。他の実施形態では、R3は、C(O)N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R3は、C(O)N(CH3)2である。他の実施形態では、R3は、C(O)N(CH3)(CH2CH3)である。他の実施形態では、R3は、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)である。他の実施形態では、R3は、C(S)N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R3は、C(S)NH(CH3)である。他の実施形態では、R3は、C(O)-ピロリジンである。他の実施形態では、R3は、C(O)-アゼチジンである。他の実施形態では、R3は、C(O)-メチルピペラジンである。他の実施形態では、R3は、C(O)-ピペリジンである。他の実施形態では、R3は、C(O)-モルホリンである。他の実施形態では、R3は、SO2Rである。他の実施形態では、R3は、SO2N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R3は、SO2NH(CH3)である。他の実施形態では、R3は、SO2N(CH3)2である。他の実施形態では、R3は、C1~C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキルである。他の実施形態では、R3は、メチルである。他の実施形態では、R3は、C(OH)(CH3)(Ph)である。他の実施形態では、R3は、エチルである。他の実施形態では、R3は、プロピルである。他の実施形態では、R3は、イソプロピルである。他の実施形態では、R3は、t-Buである。他の実施形態では、R3は、イソブチルである。他の実施形態では、R3は、ペンチルである。他の実施形態では、R3は、置換または非置換のC1~C5の直鎖または分岐、またはC3-C8の環状ハロアルキルである。他の実施形態では、R3は、CF3である。他の実施形態では、R3は、CF2CH3である。他の実施形態では、R3は、CF2-シクロブチルである。他の実施形態では、R3は、CF2-シクロプロピルである。他の実施形態では、R3は、CF2-メチルシクロプロピルである。他の実施形態では、R3は、CF2CH2CH3である。他の実施形態では、R3は、CH2CF3である。他の実施形態では、R3は、CF3である。他の実施形態では、R3は、CF2CH2CH3である。他の実施形態では、R3は、CH2CH2CF3である。他の実施形態では、R3は、CF2CH(CH3)2である。他の実施形態では、R3は、CF(CH3)-CH(CH3)2である。他の実施形態では、R3は、C(OH)2CF3である。他の実施形態では、R3は、シクロプロピル-CF3である。他の実施形態では、R3は、C1-C5の直鎖または分岐、または環状アルコキシである。他の実施形態では、R3は、メトキシである。他の実施形態では、R3は、イソプロポキシである。他の実施形態では、R3は、置換または非置換のC3-C8シクロアルキルである。他の実施形態では、R3は、CF3-シクロプロピルである。他の実施形態では、R3は、シクロプロピルである。他の実施形態では、R3は、シクロペンチルである。他の実施形態では、R3は、置換または非置換のC3-C8複素環である。他の実施形態では、R3は、オキサジアゾールである。他の実施形態では、R3は、ピロールである。他の実施形態では、R3は、N-メチルオキセタン-3-アミンである。他の実施形態では、R3は、チオフェンである。他の実施形態では、R3は、オキサゾールである。他の実施形態では、R3は、イソオキサゾールである。他の実施形態では、R3は、イミダゾールである。他の実施形態では、R3は、フランである。他の実施形態では、R3は、トリアゾールである。他の実施形態では、R3は、メチルトリアゾールである。他の実施形態では、R3は、ピリジンである。他の実施形態では、R3は、2-ピリジンである。他の実施形態では、R3は、3-ピリジンである。他の実施形態では、R3は、4-ピリジンである。他の実施形態では、R3は、ピリミジンである。他の実施形態では、R3は、ピラジンである。他の実施形態では、R3は、オキサシクロブタンである。他の実施形態では、R3は、1-オキサシクロブタンである。他の実施形態では、R3は、2-オキサシクロブタンである。他の実施形態では、R3は、インドールである。他の実施形態では、R3は、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾールである。他の実施形態では、R3は、5-メチル-1,2,4オキサジアゾールである。他の実施形態では、R3は、置換または非置換アリールである。他の実施形態では、R3は、フェニルである。他の実施形態では、R3は、CH(CF3)(NH-R10)である。いくつかの実施形態では、R3は、以下から選択される少なくとも1つによってさらに置換され得る。F、Cl、Br、I、OH、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、OC(O)-CH3)、OH、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、及びNO2;それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、式I~Vの化合物のR4は、Hである。いくつかの実施形態では、R4は、Hではない。他の実施形態では、R4は、Clである。他の実施形態では、R4は、Iである。他の実施形態では、R4は、Fである。他の実施形態では、R4は、Brである。他の実施形態では、R4は、OHである。他の実施形態では、R4は、CD3である。他の実施形態では、R4は、OCD3である。他の実施形態では、R4は、R8-OHである。他の実施形態では、R4は、CH2-OHである。他の実施形態では、R4は、-R8-O-R10である。他の実施形態では、R4は、CH2-O-CH3である。他の実施形態では、R4は、R8-N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R4は、CH2-NH2である。他の実施形態では、R4は、CH2-N(CH3)2である。他の実施形態では、R4は、COOHである。他の実施形態では、R4は、C(O)O-R10である。他の実施形態では、R4は、C(O)O-CH2CH3である。他の実施形態では、R4は、R8-C(O)-R10である。他の実施形態では、R4は、CH2C(O)CH3である。他の実施形態では、R4は、C(O)-R10である。他の実施形態では、R4は、C(O)-CH3である。他の実施形態では、R4は、C(O)-CH2CH3である。他の実施形態では、R4は、C(O)-CH2CH2CH3である。他の実施形態では、R4は、C1~C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキルである。他の実施形態では、R4は、C(O)-CF3である。他の実施形態では、R4は、C(O)NH2である。他の実施形態では、R4は、C(O)NHRである。他の実施形態では、R4は、C(O)NH(CH3)である。他の実施形態では、R4は、C(O)N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R4は、C(O)N(CH3)2である。他の実施形態では、R4は、C(O)N(CH3)(CH2CH3)である。他の実施形態では、R4は、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)である。他の実施形態では、R4は、C(S)N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R4は、C(S)NH(CH3)である。の実施形態では、R4は、C(O)-ピロリジンである。他の実施形態では、R4は、C(O)-アゼチジンである。他の実施形態では、R4は、C(O)-メチルピペラジンである。他の実施形態では、R4は、C(O)-ピペリジンである。他の実施形態では、R4は、C(O)-モルホリンである。他の実施形態では、R4は、SO2Rである。他の実施形態では、R4は、SO2N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R4は、SO2NH(CH3)である。他の実施形態では、R4は、SO2N(CH3)2である。他の実施形態では、R4は、C1~C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキルである。他の実施形態では、R4は、メチルである。他の実施形態では、R4は、C(OH)(CH3)(Ph)である。他の実施形態では、R4は、エチルである。他の実施形態では、R4は、プロピルである。他の実施形態では、R4は、イソプロピルである。他の実施形態では、R4は、t-Buである。他の実施形態では、R4は、イソブチルである。他の実施形態では、R4は、ペンチルである。他の実施形態では、R4は、置換または非置換のC1~C5の直鎖または分岐、またはC3-C8の環状ハロアルキルである。他の実施形態では、R4は、CF3である。他の実施形態では、R4は、CF2CH3である。他の実施形態では、R4は、CF2-シクロブチルである。他の実施形態では、R4は、CF2-シクロプロピルである。他の実施形態では、R4は、CF2-メチルシクロプロピルである。他の実施形態では、R4は、CF2CH2CH3である。他の実施形態では、R4は、CH2CF3である。他の実施形態では、R4は、CF3である。他の実施形態では、R4は、CF2CH2CH3である。他の実施形態では、R4は、CH2CH2CF3である。他の実施形態では、R4は、CF2CH(CH3)2である。他の実施形態では、R4は、CF(CH3)-CH(CH3)2である。他の実施形態では、R4は、C(OH)2CF3である。他の実施形態では、R4は、シクロプロピル-CF3である。他の実施形態では、R4は、C1-C5の直鎖または分岐、または環状アルコキシである。他の実施形態では、R4は、メトキシである。他の実施形態では、R4は、イソプロポキシである。他の実施形態では、R4は、置換または非置換のC3-C8シクロアルキルである。他の実施形態では、R4は、CF3-シクロプロピルである。他の実施形態では、R4は、シクロプロピルである。他の実施形態では、R4は、シクロペンチルである。他の実施形態では、R4は、置換または非置換のC3-C8複素環である。他の実施形態では、R4は、オキサジアゾールである。他の実施形態では、R4は、ピロールである。他の実施形態では、R4は、チオフェンである。他の実施形態では、R4は、オキサゾールである。他の実施形態では、R4は、イソオキサゾールである。他の実施形態では、R4は、イミダゾールである。他の実施形態では、R4は、フランである。他の実施形態では、R4は、トリアゾールである。他の実施形態では、R4は、メチルトリアゾールである。他の実施形態では、R4は、ピリジンである。他の実施形態では、R4は、2-ピリジンである。他の実施形態では、R4は、3-ピリジンである。他の実施形態では、R4は、4-ピリジンである。他の実施形態では、R4は、ピリミジンである。他の実施形態では、R4は、ピラジンである。他の実施形態では、R4は、オキサシクロブタンである。他の実施形態では、R4は、1-オキサシクロブタンである。他の実施形態では、R4は、2-オキサシクロブタンである。他の実施形態では、R4は、インドールである。他の実施形態では、R4は、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾールである。他の実施形態では、R4は、5-メチル-1,2,4オキサジアゾールである。他の実施形態では、R4は、置換または非置換アリールである。他の実施形態では、R4は、フェニルである。他の実施形態では、R4は、CH(CF3)(NH-R10)である。いくつかの実施形態では、R4は、以下から選択される少なくとも1つによってさらに置換され得る。F、Cl、Br、I、OH、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、OC(O)-CH3)、OH、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、及びNO2;それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、式I~Vの化合物のR3及びR4は、互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環を形成する。いくつかの実施形態では、R3及びR4は、互いに結合して、5員または6員の炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、R3及びR4は、互いに結合して、5員または6員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、R3及びR4は、互いに結合して、ジオキソール環を形成する。[1,3]ジオキソール環。いくつかの実施形態では、R3及びR4は、互いに結合して、ジヒドロフラン-2(3H)-オン環を形成する。いくつかの実施形態では、R3及びR4は、互いに結合して、フラン-2(3H)-1環を形成する。いくつかの実施形態では、R3及びR4は、互いに結合して、ベンゼン環を形成する。いくつかの実施形態では、R3及びR4は、互いに結合して、イミダゾール環を形成する。いくつかの実施形態では、R3及びR4は、互いに結合して、ピリジン環を形成する。いくつかの実施形態では、R3及びR4は、互いに結合して、ピロール環を形成する。いくつかの実施形態では、R3及びR4は、互いに結合して、シクロヘキセン環を形成する。いくつかの実施形態では、R3及びR4は、互いに結合して、シクロペンテン環を形成する。いくつかの実施形態では、R3及びR4は、互いに結合して、ジオキセピン環を形成する。
いくつかの実施形態では、式I~Vの化合物のR40は、Hである。いくつかの実施形態では、R40は、Hではない。他の実施形態では、R40は、Clである。他の実施形態では、R40は、Iである。他の実施形態では、R40は、Fである。他の実施形態では、R40は、Brである。他の実施形態では、R40は、OHである。他の実施形態では、R40は、CD3である。他の実施形態では、R40は、OCD3である。他の実施形態では、R40は、R8-OHである。他の実施形態では、R40は、CH2-OHである。他の実施形態では、R40は、-R8-O-R10である。他の実施形態では、R40は、CH2-O-CH3である。他の実施形態では、R40は、R8-N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R40は、CH2-NH2である。他の実施形態では、R40は、CH2-N(CH3)2である。他の実施形態では、R40は、COOHである。他の実施形態では、R40は、C(O)O-R10である。他の実施形態では、R40は、C(O)O-CH2CH3である。他の実施形態では、R40は、R8-C(O)-R10である。他の実施形態では、R40は、CH2C(O)CH3である。他の実施形態では、R40は、C(O)-R10である。他の実施形態では、R40は、C(O)-CH3である。他の実施形態では、R40は、C(O)-CH2CH3である。他の実施形態では、R40は、C(O)-CH2CH2CH3である。他の実施形態では、R40は、C1~C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキルである。他の実施形態では、R40は、C(O)-CF3である。他の実施形態では、R40は、C(O)NH2である。他の実施形態では、R40は、C(O)NHRである。他の実施形態では、R40は、C(O)NH(CH3)である。他の実施形態では、R40は、C(O)N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R40は、C(O)N(CH3)2である。他の実施形態では、R40は、C(O)N(CH3)(CH2CH3)である。他の実施形態では、R40は、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)である。他の実施形態では、R40は、C(S)N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R40は、C(S)NH(CH3)である。他の実施形態では、R40は、C(O)-ピロリジンである。他の実施形態では、R40は、C(O)-アゼチジンである。他の実施形態では、R40は、C(O)-メチルピペラジンである。他の実施形態では、R40は、C(O)-ピペリジンである。他の実施形態では、R40は、C(O)-モルホリンである。他の実施形態では、R40は、SO2Rである。他の実施形態では、R40は、SO2N(R10)(R11)である。他の実施形態では、R40は、SO2NH(CH3)である。他の実施形態では、R40は、SO2N(CH3)2である。他の実施形態では、R40は、C1~C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキルである。他の実施形態では、R40は、メチルである。他の実施形態では、R40は、C(OH)(CH3)(Ph)である。他の実施形態では、R40は、エチルである。他の実施形態では、R40は、プロピルである。他の実施形態では、R40は、イソプロピルである。他の実施形態では、R40は、t-Buである。他の実施形態では、R40は、イソブチルである。他の実施形態では、R40は、ペンチルである。他の実施形態では、R40は、置換または非置換のC1~C5の直鎖または分岐、またはC3-C8の環状ハロアルキルである。他の実施形態では、R40は、CF3である。他の実施形態では、R40は、CF2CH3である。他の実施形態では、R40は、CF2-シクロブチルである。他の実施形態では、R40は、CF2-シクロプロピルである。他の実施形態では、R40は、CF2-メチルシクロプロピルである。他の実施形態では、R40は、CF2CH2CH3である。他の実施形態では、R40は、CH2CF3である。他の実施形態では、R40は、CF3である。他の実施形態では、R40は、CF2CH2CH3である。他の実施形態では、R40は、CH2CH2CF3である。他の実施形態では、R40は、CF2CH(CH3)2である。他の実施形態では、R40は、CF(CH3)-CH(CH3)2である。他の実施形態では、R40は、C(OH)2CF3である。他の実施形態では、R40は、シクロプロピル-CF3である。他の実施形態では、R40は、C1-C5の直鎖または分岐、または環状アルコキシである。他の実施形態では、R40は、メトキシである。他の実施形態では、R40は、イソプロポキシである。他の実施形態では、R40は、置換または非置換のC3-C8シクロアルキルである。他の実施形態では、R40は、CF3-シクロプロピルである。他の実施形態では、R40は、シクロプロピルである。他の実施形態では、R40は、シクロペンチルである。他の実施形態では、R40は、置換または非置換のC3-C8複素環である。他の実施形態では、R40は、オキサジアゾールである。他の実施形態では、R40は、ピロールである。他の実施形態では、R40は、チオフェンである。他の実施形態では、R40は、オキサゾールである。他の実施形態では、R40は、イソオキサゾールである。他の実施形態では、R40は、イミダゾールである。他の実施形態では、R40は、フランである。他の実施形態では、R40は、トリアゾールである。他の実施形態では、R40は、メチルトリアゾールである。他の実施形態では、R40は、ピリジンである。他の実施形態では、R40は、2-ピリジンである。他の実施形態では、R40は、3-ピリジンである。他の実施形態では、R40は、4-ピリジンである。他の実施形態では、R40は、ピリミジンである。他の実施形態では、R40、ピラジンである。他の実施形態では、R40は、オキサシクロブタンである。他の実施形態では、R40は、1-オキサシクロブタンである。他の実施形態では、R40は、2-オキサシクロブタンである。他の実施形態では、R40は、インドールである。他の実施形態では、R40は、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾールである。他の実施形態では、R40は、5-メチル-1,2,4オキサジアゾールである。他の実施形態では、R40は、置換または非置換アリールである。他の実施形態では、R40は、フェニルである。他の実施形態では、R40は、CH(CF3)(NH-R10)である。いくつかの実施形態では、R40は、以下から選択される少なくとも1つによってさらに置換され得る。F、Cl、Br、I、OH、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、OC(O)-CH3)、OH、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH
)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、及びNO2;それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、及びNO2;それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、式I~IIIの化合物のR5は、Hである。いくつかの実施形態では、R5は、Hではない。他の実施形態では、R5は、C1~C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキルである。他の実施形態では、R5は、メチルである。他の実施形態では、R5は、CH2SHである。他の実施形態では、R5は、エチルである。他の実施形態では、R5は、イソプロピルである。他の実施形態では、R5は、CH2SHである。他の実施形態では、R5は、C2~C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニルである。他の実施形態では、R5は、C2~C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキニルである。他の実施形態では、R5は、C(CH)である。他の実施形態では、R5は、C1~C5の直鎖または分岐したハロアルキルである。他の実施形態では、R5は、CF2CH3である。他の実施形態では、R5は、CH2CF3である。他の実施形態では、R5は、CF2CH2CH3である。他の実施形態では、R5は、CF3である。他の実施形態では、R5は、CF2CH2CH3である。他の実施形態では、R5は、CH2CH2CF3である。他の実施形態では、R5は、CF2CH(CH3)2である。他の実施形態では、R5は、CF(CH3)-CH(CH3)2である。他の実施形態では、R5は、R8-アリールである。他の実施形態では、R5は、CH2-Ph(すなわち、ベンジル)である。他の実施形態では、R5は、置換または非置換のアリールである。他の実施形態では、R5は、フェニルである。他の実施形態では、R5は、置換または非置換のヘテロアリールである。他の実施形態では、R5は、ピリジンである。他の実施形態では、R5は、2-ピリジンである。他の実施形態では、R5は、3-ピリジンである。他の実施形態では、R5は、4-ピリジンである。いくつかの実施形態では、R5は、以下から選択される少なくとも1つによってさらに置換され得る。F、Cl、Br、I、OH、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、OC(O)-CH3)、OH、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、及びNO2;それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、式I~IIIの化合物のR6は、Hである。いくつかの実施形態では、R6は、Hではない。他の実施形態では、R6は、C1~C5の直鎖または分岐のアルキルである。他の実施形態では、R6は、メチルである。いくつかの実施形態では、R6は、エチルである。いくつかの実施形態では、R6は、C(O)Rであり、Rは、C1~C5の直鎖または分岐のアルキル、C1~C5の直鎖または分岐のアルコキシ、フェニル、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R6は、S(O)2Rであり、Rは、C1~C5の直鎖または分岐のアルキル、C1~C5の直鎖または分岐のアルコキシ、フェニル、アリールまたはヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、式I~IIIの化合物のR60は、Hである。いくつかの実施形態では、R60は、Hではない。他の実施形態では、R60は、置換または非置換のC1~C5の直鎖または分岐のアルキルである。他の実施形態では、R60は、メチルである。いくつかの実施形態では、R60は、エチルである。他の実施形態では、R60は、置換されたC1~C5の直鎖または分岐のアルキルである。他の実施形態では、R60は、CH2-OC(O)CH3である。他の実施形態では、R60は、CH2-PO4H2である。他の実施形態では、R60は、CH2-PO4H-tBuである。他の実施形態では、R60は、CH2-OP(O)(OCH3)2である。いくつかの実施形態では、R60は、C(O)Rであり、Rは、C1~C5の直鎖または分岐のアルキル、C1~C5の直鎖または分岐のアルコキシ、フェニル、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R60は、S(O)2Rであり、Rは、C1~C5の直鎖または分岐のアルキル、C1~C5の直鎖または分岐のアルコキシ、フェニル、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R60は、以下から選択される少なくとも1つによってさらに置換され得る。F、Cl、Br、I、OH、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、OC(O)-CH3)、OH、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、及びNO2;それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、式I~IXの化合物のR8は、CH2である。他の実施形態では、R8は、CH2CH2である。他の実施形態では、R8は、CH2CH2CH2である。いくつかの実施形態では、R8は、CH2CH2CH2CH2である。
いくつかの実施形態では、式I~IXの化合物のpは、1である。いくつかの実施形態では、pは、2である。いくつかの実施形態では、pは、3である。いくつかの実施形態では、pは、4である。いくつかの実施形態では、pは、5である。いくつかの実施形態では、pは、1~3である。いくつかの実施形態では、pは、1~5である。いくつかの実施形態では、pは、1~10である。
いくつかの実施形態では、式I~IXの化合物のR9は、C≡Cである。いくつかの実施形態では、R9は、C≡C-C≡Cである。いくつかの実施形態では、R9は、CH=CHである。いくつかの実施形態では、R9は、CH=CH-CH=CHである。
いくつかの実施形態では、式I~IXの化合物のqは、2である。いくつかの実施形態では、qは、4である。いくつかの実施形態では、qは、6である。いくつかの実施形態では、qは、8である。いくつかの実施形態では、qは、2~6である。
いくつかの実施形態では、式I~IXの化合物のR10は、C1-C5の直鎖または分岐のアルキルである。他の実施形態では、R10は、Hである。他の実施形態では、R10は、CH3である。他の実施形態では、R10は、CH2CH3である。他の実施形態では、R10は、CH2CH2CH3である。いくつかの実施形態では、R10は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、R10は、ブチルである。いくつかの実施形態では、R10は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、R10は、t-ブチルである。いくつかの実施形態では、R10は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、R10は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、R10は、イソペンチルである。いくつかの実施形態では、R10は、ネオペンチルである。いくつかの実施形態では、R10は、ベンジルである。他の実施形態では、R10は、R8-O-R10である。他の実施形態では、R10は、CH2CH2-O-CH3である。他の実施形態では、R10は、CNである。他の実施形態では、R10は、C(O)Rである。他の実施形態では、R10は、C(O)(OCH3)である。他の実施形態では、R10は、S(O)2Rである。
いくつかの実施形態では、式I~IXの化合物のR11は、C1-C5の直鎖または分岐のアルキルである。他の実施形態では、R11は、Hである。他の実施形態では、R11は、CH3である。他の実施形態では、R11は、CH2CH3である。他の実施形態では、R11は、CH2CH2CH3である。いくつかの実施形態では、R11は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、R11は、ブチルである。いくつかの実施形態では、R11は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、R11は、t-ブチルである。いくつかの実施形態では、R11は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、R11は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、R11は、イソペンチルである。いくつかの実施形態では、R11は、ネオペンチルである。いくつかの実施形態では、R11は、ベンジルである。他の実施形態では、R11は、R8-O-R10である。他の実施形態では、R11は、CH2CH2-O-CH3である。他の実施形態では、R11は、CNである。他の実施形態では、R11は、C(O)Rである。他の実施形態では、R11は、C(O)(OCH3)である。他の実施形態では、R11は、S(O)2Rである。
いくつかの実施形態では、式I~IXの化合物のR10及びR11は、互いに結合して、置換または非置換のC3-C8複素環を形成する。他の実施形態では、R10及びR11は、互いに結合して、ピペラジン環を形成する。他の実施形態では、R10及びR11は、互いに結合して、ピペリジン環を形成する。他の実施形態では、R10及びR11は、互いに結合して、モルホリン環を形成する。他の実施形態では、R10及びR11は、互いに結合して、ピロリジン環を形成する。他の実施形態では、R10及びR11は、互いに結合して、メチルピペラジン環を形成する。他の実施形態では、R10及びR11は、互いに結合して、アゼチジン環を形成する。いくつかの実施形態では、R10及び/またはR11は、以下から選択される少なくとも1つによってさらに置換され得る。F、Cl、Br、I、OH、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、C2-C5の直鎖または分岐のアルケニル(例えば、OC(O)-CH3)、OH、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、及びNO2;それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、式I~IXの化合物のRは、Hである。いくつかの実施形態では、Rは、Hではない。他の実施形態では、Rは、C1~C5の直鎖または分岐のアルキルである。他の実施形態では、Rは、メチルである。他の実施形態では、Rは、エチルである。他の実施形態では、Rは、C1~C5の直鎖または分岐のアルコキシである。他の実施形態では、Rは、メトキシである。他の実施形態では、Rは、フェニルである。他の実施形態では、Rは、アリールである。他の実施形態では、Rは、ヘテロアリールである。他の実施形態では、2つのgemR置換基が互いに結合して、5員または6員の複素環を形成する。
様々な実施形態では、式I~Vの化合物のnは、0である。いくつかの実施形態では、nは、0または1である。いくつかの実施形態では、nは、1~3である。いくつかの実施形態では、nは、1~4である。いくつかの実施形態では、nは、0~2である。いくつかの実施形態では、nは、0~3である。いくつかの実施形態では、nは、0~4である。いくつかの実施形態では、nは、1である。いくつかの実施形態では、nは、2である。いくつかの実施形態では、nは、3である。いくつかの実施形態では、nは、4である。
様々な実施形態では、式I~Vの化合物のmは、0である。いくつかの実施形態では、mは、0または1である。いくつかの実施形態では、mは、1~3である。いくつかの実施形態では、mは、1~4である。いくつかの実施形態では、mは、0~2である。いくつかの実施形態では、mは、0~3である。いくつかの実施形態では、mは、0~4である。いくつかの実施形態では、mは、1である。いくつかの実施形態では、mは、2である。いくつかの実施形態では、mは、3である。いくつかの実施形態では、mは、4である。
様々な実施形態では、式I~Vの化合物のlは、0である。いくつかの実施形態では、lは、0または1である。いくつかの実施形態では、lは、1~3である。いくつかの実施形態では、lは、1~4である。いくつかの実施形態では、lは、0~2である。いくつかの実施形態では、lは、0~3である。いくつかの実施形態では、lは、0~4である。いくつかの実施形態では、lは、1である。いくつかの実施形態では、lは、2である。いくつかの実施形態では、lは、3である。いくつかの実施形態では、lは、4である。
様々な実施形態では、式I~Vの化合物のkは、0である。いくつかの実施形態では、kは、0または1である。いくつかの実施形態では、kは、1~3である。いくつかの実施形態では、kは、1~4である。いくつかの実施形態では、kは、0~2である。いくつかの実施形態では、kは、0~3である。いくつかの実施形態では、kは、0~4である。いくつかの実施形態では、kは、1である。いくつかの実施形態では、kは、2である。いくつかの実施形態では、kは、3である。いくつかの実施形態では、kは、4である。
複素環の場合、n、m、l、及び/またはkは、置換可能な位置の数、すなわち、CHまたはNH基の数から1を引いた数に制限されることを理解されたい。したがって、A環及び/またはB環が、例えば、フラニル、チオフェニル、またはピロリルである場合、n、m、l、及びkは、0~2ある。また、A環及び/またはB環が、例えば、オキサゾリル、イミダゾリル、またはチアゾリルである場合、n、m、l、kは、0または1である。また、A環及び/またはB環が、例えば、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルである場合、n、m、l、及びkは、0である。
様々な実施形態では、本発明は、表1に示す化合物、それを含む医薬組成物、及び/またはそれらの使用方法に関する。
本発明で提示される構造において、炭素原子の結合数が4つ未満の場合、炭素の原子価を完全にするためにH原子が存在することはよく理解されている。本発明で提示される構造において、窒素原子の結合数が3つ未満の場合、窒素の原子価を完全にするためにH原子が存在することはよく理解されている。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書で上記に列挙した化合物、医薬組成物、及び/またはその使用方法に関する。本発明の化合物は、その薬学的に許容される塩、光学異性体、互変異性体、水和物、N-オキシド、逆アミド類似体、プロドラッグ、同位体変異体(例えば、重水素化類似体)、PROTAC、医薬品、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、アシルcoa合成酵素短鎖ファミリーメンバー2(ACSS2)阻害剤である。
本明細書で使用するとき、「単環式または縮合環式の芳香族環系または複素芳香族環系」としては、これに限定しないが、フェニル、ナフチル、ピリジニル、(2-、3-、及び4-ピリジニル)、キノリニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、1-メチルイミダゾール、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェン-イル、キノリニル、イソキノリニル、2,3-ジヒドロインデニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、テトラヒドロナフチル、インドリル、1H-インドール、イソインドリル、アントラセニル、ベンズイミダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、インダゾリル、2H-インダゾール、トリアゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール、3H-インドール-3-オン、プリニル、ベンゾオキサゾリル、1,3-ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1,3-ベンゾチアゾール、4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール、キナゾリニル、キノキサリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン、1-(ピリジン-1(2H)-イル)エタノン、シンノリニル、フタラジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ベンゾフラニル、1-ベンゾフラン、イソベンゾフラニル、ベンゾフラン-2(3H)-オン、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c]チオフェニル、ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジン、オキサジアジオリル、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール、4H,5H,6H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール、5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン、7-オキソ-6H、7H-[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン、[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン、2H,3H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール、チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン、4-オキソ-4H-チエノ[3,2-d][1,3]チアジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、イミダゾ[1,2-a]ピラジン、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、ピリド[2,3-b]ピラジン、ピリド[2,3-b]ピラジン-3(4H)-オン、4H-チエノ[3,2-b]ピロール、キノキサリン-2(1H)-オン、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン、チアゾロ[5,4-b]ピリジン、チエノ[3,2-c]ピリジン、3-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、5-メチル-1,2,4-オキサジアゾールなどが挙げられる。
本明細書で使用するとき、「アルキル」という用語は、特に明記しない限り、最大約30個の炭素を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり得る。様々な実施形態では、アルキルは、C1-C5炭素を含む。いくつかの実施形態では、アルキルは、C1-C6炭素を含む。いくつかの実施形態では、アルキルは、C1-C8炭素を含む。いくつかの実施形態では、アルキルは、C1-C10炭素を含む。いくつかの実施形態では、アルキルは、C1-C12炭素を含む。いくつかの実施形態では、アルキルは、C1-C20炭素を含む。いくつかの実施形態では、分枝鎖アルキルは、1~5個の炭素のアルキル側鎖で置換されたアルキルである。様々な実施形態では、アルキル基は、非置換であり得る。いくつかの実施形態では、アルキル基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、シアノ、ニトロ、CO2H、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ、チオアルキル、C1-C5直鎖または分枝鎖ハロアルコキシ、CF3、フェニル、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、-CH2CN、NH2、NH-アルキル、N(アルキル)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-アルキル、-C(O)Ph、C(O)O-アルキル、C(O)H、-C(O)NH2、またはそれらの任意の組み合わせによって置換され得る。
アルキル基は、単独の置換基であってもよいし、または、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アルキル尿素などの大きな置換基の一部分であってもよい。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、及びプロピルであり、したがって、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、ハロエチル、ジハロエチル、トリハロエチル、ハロプロピル、ジハロプロピル、トリハロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アリールメチル、アリールエチル、アリールプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミド、アセトアミド、プロピルアミド、ハロメチルアミド、ハロエチルアミド、ハロプロピルアミド、メチル-尿素、エチル-尿素、プロピル-尿素、2、3、または4-CH2-C6H4-Cl、C(OH)(CH3)(Ph)などである。
本明細書で使用するとき、「アルケニル」という用語は、「アルキル」という用語について本明細書で上記に定義した最大約30個の炭素及び少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖アルケニル基であり得る。したがって、本明細書で定義されるアルケニルという用語は、アルカジエン、アルカトリエン、アルカテトラエンなども含む。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、1つの炭素-炭素二重結合を含有する。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、または8つの炭素-炭素二重結合を含有し、それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル(すなわち、1-ブテニル、トランス-2-ブテニル、シス-2-ブテニル、及びイソブチレニル)、ペンテン(すなわち、1-ペンテニル、シス-2-ペンテニル、及びトランス-2-ペンテニル)、ヘキセン(例えば、1-ヘキセニル、(E)-2-ヘキセニル、(Z)-2-ヘキセニル、(E)-3-ヘキセニル、(Z)-3-ヘキセニル、2-メチル-1-ペンテンなど)が挙げられ、これらはすべて、「アルキル」という用語について本明細書で上記に定義したように置換してもよい。
本明細書で使用するとき、「アルキニル」という用語は、「アルキル」という用語について本明細書で上記に定義した最大約30個の炭素及び少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖アルキニル基であり得る。したがって、本明細書で定義されるアルキニルという用語は、アルカジイン、アルカトリイン、アルカテトラインなども含む。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、1つの炭素-炭素三重結合を含有する。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、または8つの炭素-炭素三重結合を含有し、それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。アルキニル基の非限定的な例としては、アセチレニル、プロピニル、ブチニル(すなわち、1-ブチニル、2-ブチニル、及びイソブチリニル)、ペンチン(すなわち、1-ペンチニル、2-ペンテニル)、ヘキシン(例えば、1-ヘキシニル、2-ヘキセイニル、3-ヘキシニルなど)が挙げられ、これらはすべて、「アルキル」という用語について本明細書で上記に定義したように置換してもよい。
本明細書で使用するとき、「アリール」という用語は、別の基に直接結合し、置換または非置換のいずれかであり得る、任意の芳香族環を指す。アリール基は、唯一の置換基であってもよいし、または、アリールアルキル、アリールアミノ、アリールアミド中などの大きな置換基の構成要素の一部分であってもよい。例示的なアリール基としては、これに限定しないが、フェニル、トリル、キシリル、フラニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェン-イル、ピロリル、インドリル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルアミノ、フェニルアミド、3-メチル-4H-1,2,4-トリアゾリル、5-メチル-1,2,4-オキサジアゾリルが挙げられる。置換基としては、これに限定しないが、F、Cl、Br、I、C1-C5直鎖または分枝鎖アルキル、C1-C5直鎖または分枝鎖ハロアルキル、C1-C5直鎖または分枝鎖アルコキシ、C1-C5直鎖または分枝鎖ハロアルコキシ、CF3、フェニル、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、CN、NO2、-CH2CN、NH2、NH-アルキル、N(アルキル)2、ヒドロキシル、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-アルキル、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-アルキル、C(O)H、-C(O)NH2、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
本明細書で使用するとき、「アルコキシ」という用語は、上記で定義したアルキル基によって置換されたエーテル基を指す。アルコキシは、直鎖及び分枝鎖アルコキシ基の両方を指す。アルコキシ基の非限定的な例としては、これに限定しないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、tert-ブトキシが挙げられる。
本明細書で使用するとき、「アミノアルキル」という用語は、上記で定義したアルキル基によって置換されたアミン基を指す。アミノアルキルは、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、またはトリアルキルアミンを指す。アミノアルキル基の非限定的な例としては、-N(Me)2、-nhme、-NH3が挙げられる。
「ハロアルキル」基は、いくつかの実施形態では、1つ以上のハロゲン原子によって、例えば、ハロアルキルは、F、Cl、Br、またはIによって置換された上記で定義したアルキル基を指す。「ハロアルキル」という用語には、これに限定しないが、フルオロアルキル、すなわち、少なくとも1つのフッ素原子を有するアルキル基が含まれる。ハロアルキル基の非限定的な例は、CF3、CF2CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、及びCF(CH3)-CH(CH3)2である。
「ハロアルケニル」基は、いくつかの実施形態では、1つ以上のハロゲン原子によって、例えば、F、Cl、Br、またはIによって置換された上記で定義したアルケニル基を指す。「ハロアルケニル」という用語には、これに限定しないが、フルオロアルケニル、すなわち、少なくとも1つのフッ素原子を有するアルケニル基、及び、該当する場合には、それらの各異性体(すなわち、E、Z、シス、トランス)が含まれる。ハロアルケニル基の非限定的な例は、CFCF2、CF=CH-CH3、CFCH2、CHCF2、CFCHCH3、CHCHCF3、及びCF=C-(CH3)2(該当する場合、E及びZ異性体)である。
「ハロフェニル」基は、いくつかの実施形態では、1つ以上のハロゲン原子、例えば、F、Cl、BrまたはIによって置換されるフェニル置換基を指す。一実施形態では、ハロフェニルは、4-クロロフェニルである。
「アルコキシアルキル」基は、いくつかの実施形態では、上記で定義したアルコキシ基によって、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、i-プロポキシ、t-ブトキシなどによって置換された上記で定義したアルキル基を指す。アルコキシアルキル基の非限定的な例は、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH(CH3)2、-CH2-O-C(CH3)3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH(CH3)2、-CH2-CH2-O-C(CH3)3である。
「シクロアルキル」または「炭素環式」基は、様々な実施形態では、炭素原子を環原子として含む環構造を指し、飽和または不飽和、置換または非置換、単環または縮合のいずれかであってもよい、いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、3~10員環である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、3~12員環である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、6員環である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、5~7員環である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、3~8員環である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、非置換であってもよし、または、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、シアノ、ニトロ、CO2H、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ、チオアルキル、C1-C5直鎖または分枝鎖ハロアルコキシ、CF3、フェニル、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、-CH2CN、NH2、NH-アルキル、N(アルキル)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-アルキル、-C(O)Ph、C(O)O-アルキル、C(O)H、-C(O)NH2、またはそれらの任意の組み合わせによって置換されてもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキル環は、別の飽和または不飽和のシクロアルキルまたは複素環式3~8員環に縮合されてもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキル環は、飽和環である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル環は、不飽和環である。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロオクチル、シクロオクタジエニル(COD)、シクロオクタエン(COE)などが挙げられる。
「複素環」または「複素環式」基は、様々な実施形態では、炭素原子に加えて、硫黄、酸素、窒素、またはそれらの任意の組み合わせを環の一部として含む環構造を指す。「複素芳香族環」は、様々な実施形態では、炭素原子に加えて、硫黄、酸素、窒素、またはそれらの任意の組み合わせを環の一部として含む芳香族環構造を指す。いくつかの実施形態では、複素環または複素芳香族環は、3~10員環である。いくつかの実施形態では、複素環または複素芳香族環は、3~12員環である。いくつかの実施形態では、複素環または複素芳香族環は、6員環である。いくつかの実施形態では、複素環または複素芳香族環は、5~7員環である。いくつかの実施形態では、複素環または複素芳香族環は、3~8員環である。いくつかの実施形態では、複素環基または複素芳香族環は、非置換であってもよし、または、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、シアノ、ニトロ、CO2H、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ、チオアルキル、C1-C5直鎖または分枝鎖ハロアルコキシ、CF3、フェニル、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、-CH2CN、NH2、NH-アルキル、N(アルキル)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-アルキル、-C(O)Ph、C(O)O-アルキル、C(O)H、-C(O)NH2、またはそれらの任意の組み合わせによって置換されてもよい。いくつかの実施形態では、複素環または複素芳香族環は、別の飽和または不飽和シクロアルキルまたは複素環式3~8員環に縮合されてもよい。いくつかの実施形態では、複素環は、飽和環である。いくつかの実施形態では、複素環は、不飽和環である。複素環または複素芳香族環系の非限定的な例としては、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、チオフェン、ピロール、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン-2(3H)-オン、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、インドール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール及び1-メチルイミダゾール、フラン、トリアゾール、ピリミジン、ピラジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、ナフタレン、テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド、チアゾール、ベンズイミダゾール、ピペリジン、1-メチルピペリジン、イソキノリン、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾフラン、3-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、またはインドールなどが挙げられる。
様々な実施形態では、本発明は、本発明の化合物、またはその異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、N-オキシド、プロドラッグ、同位体変異体(例えば、重水素化類似体)、PROTAC、多形体、結晶、またはそれらの任意の組み合わせを提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の異性体を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の医薬品を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の互変異性体を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の水和物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物のN-オキシドを提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の逆アミド類似体を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の同位体変異体(これに限定しないが、例えば、重水素化類似体)を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物のPROTAC(タンパク質分解誘導キメラ)を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の多形体を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の結晶を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載される本発明の化合物、または、本発明の化合物の異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、N-オキシド、プロドラッグ、同位体変異体(例えば、重水素化類似体)、PROTAC、多形体、結晶、またはそれらの任意の組み合わせを含む組成物を提供する。
様々な実施形態では、「異性体」という用語には、これに限定しないが、立体異性体、光学異性体、構造異性体、立体配座異性体、及び類似体などが含まれる。いくつかの実施形態では、異性体は、光学異性体である。いくつかの実施形態では、異性体は、立体異性体である。
本発明の特定の化合物は、特定の幾何学的または立体異性体の形態で存在し得る。シス異性体、トランス異性体、Rエナンチオマ、Sエナンチオマ、ジアステレオマー、それらのラセミ混合物、及び他の混合物を含むすべてのこのような化合物が、本発明の範囲に含まれるものとする。アルキル基などの置換基には、不斉炭素原子がさらに存在してもよい。このような異性体及びそれらの組み合わせも本発明に含まれる。
様々な実施形態では、本発明は、本発明の化合物の様々な光学異性体の使用を包含する。本発明の化合物が少なくとも1つのキラル中心を含有し得ることは、当業者には理解されるであろう。したがって、本発明の方法で使用される化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で存在し、単離され得る。したがって、本発明の化合物は、立体異性体または光学活性異性体(例えば、(R)や(S)などのエナンチオマ)として存在してもよく、エナンチオマに富む混合物、ラセミ混合物、単一のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、または他の任意の立体異性体として存在してもよく、そのようなものとして、これに限定しないが、(R)(R)、(R)(S)、(S)(S)、(S)(R)、(R)(R)(R)、(R)(R)(S)、(R)(R)(R)、(R)(S)、(S)(R)、(S)(R)、(R)(S)、(S)(S)、(S)(R)、または、(S)(S)(S)立体異性体が挙げられる。いくつかの化合物は、多形も示し得る。本発明が、任意のラセミ、光学活性、多形、または立体異性体の形態、あるいは、それらの組み合わせを包含し、それらの形態が、本明細書に記載される様々な疾患(状態)の治療に有用な特性を有することを理解されたい。
光学活性形態を作製する方法(例えば、再結晶化技術によるラセミ形態の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、または、キラル固定相を用いたクロマトグラフィ分離)は、当該技術分野ではよく知られている。
また、本発明の化合物は、実質的に当量の立体異性体を含むラセミ混合物の形態で存在することもできる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、それに対応する立体異性体を実質的に含まない(すなわち、実質的に純粋な)立体異性体を得るために、既知の手順を用いて作製するか、または他の方法で単離することもできる。実質的に純粋とは、立体異性体が少なくとも約95%純粋、より好ましくは少なくとも約98%純粋、最も好ましくは少なくとも約99%純粋であることを意図する。
また、本発明の化合物は、水和物の形態をとることもでき、これは、化合物が、非共有結合分子間力によって結合された化学量論的または非化学量論的量の水をさらに含むことを意味する。
本明細書で使用するとき、ある化学官能基(例えば、アルキルまたはアリール)が「置換されている」と言われる場合、1つ以上の置換が可能であると定義される。
本発明の化合物は、可能な互変異性体のうちの1つ以上の形態で存在してもよく、条件に応じて、互変異性体の一部または全部を別個の実体に分離することが可能である。すべての追加のエノール及びケト互変異性体及び/または異性体を含む、すべての可能な互変異性体が本発明に包含されることを理解されたい。例えば、これに限定しないが、下記の互変異性体が含まれる。
本発明は、本発明の化合物と酸または塩基との反応によって作製される、本発明の化合物の「薬学的に許容される塩」を含む。特定の化合物、特に酸性基または塩基性基を有する化合物は、塩、好ましくは薬学的に許容される塩の形態であってもよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的または他の点で望ましいものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、N-アセチルシステインなどの有機酸から作製される。他の塩は、当業者に既知であり、本発明にしたがって使用するために容易に適合させることができる。
本発明の化合物のアミンの適切な薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸から作製することができる。様々な実施形態では、アミンの無機塩の例としては、硫酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、塩化物、ヘミ硫酸塩、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩(ヒドロキシエタンスルホン酸塩)、ヨウ素酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、硝酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、スルホン酸(アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、ハロゲン置換アルキルスルホン酸塩、ハロゲン置換アリールスルホン酸塩)、スルホン酸塩、及びチオシアン酸塩が挙げられる。
様々な実施形態では、アミンの有機塩の例は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボキシル、及びスルホンクラスの有機酸から選択することができ、そのような例としては、酢酸塩、アルギニン、アスパラギン酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アントラニル酸塩、アルゲン酸塩、アルカンカルボン酸塩、置換アルカンカルボン酸塩、アルギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、ケイ皮酸塩、ジカルボン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、二塩酸塩、デカン酸塩、エナント酸塩、エタンスルホン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、フッ化物、ガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グルコレート、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルセプト酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシカルボン酸、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、フッ化水素酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メチレンビス(ベータ-オキシナフトエート)、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、メタンスルホン酸塩、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、モノカルボン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、ナプシル酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、ピクリン酸塩、フェニル安息香酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、ペクチン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、ピルビン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、スルファニル酸塩、塩基性酢酸塩、酒石酸塩、テオフィリン酢酸塩、p-トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、トリフルオロ酢酸塩、テレフタル酸塩、タンニン酸塩、テオクル酸塩、トリハロ酢酸塩、トリエチオジド、トリカルボン酸塩、ウンデカン酸塩、及び吉草酸塩が挙げられる。
様々な実施形態では、カルボン酸またはヒドロキシルの無機塩の例は、アンモニウム、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムを含むアルカリ金属;カルシウム、マグネシウム、アルミニウムを含むアルカリ土類金属;亜鉛、バリウム、コリン、四級アンモニウムから選択することができる。
いくつかの実施形態では、カルボン酸またはヒドロキシルの有機塩の例は、アルギニン、有機アミン(脂肪族有機アミン、脂環式有機アミン、芳香族有機アミン、ベンザチン、t-ブチルアミン、ベタミン(N-ベンジルフェネチルアミン)、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ヒドラバミン、イミダゾール、リジン、メチルアミン、メグラミン、N-メチル-D-グルカミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ニコチンアミド、有機アミン、オルニチン、ピリジン、ピコリン、ピペラジン、プロカイン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トロメタミンを含む)、及び尿素から選択することができる。
様々な実施形態では、塩は、従来の手段、例えば、塩が不溶性である溶媒または媒体中または水などの溶媒中で、遊離塩基または遊離酸の形態の生成物を1当量以上の適切な酸または塩基と反応させ、これを真空下でまたは凍結乾燥によって除去することによって、または、既存の塩のイオンを別のイオンまたは好適なイオン交換樹脂と交換することによって、作製することができる。
医薬組成物
本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体と、本発明の態様による化合物とを含む、医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、上記の本発明の化合物を1つ以上含有し得る。一般的に、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含み得る。「薬学的に許容される担体」という用語は、任意の好適なアジュバント、担体、賦形剤、または安定剤を指し、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエマルションなどの固体または液体の形態をとることができる。
一般的に、本発明の組成物は、アジュバント、担体、及び/または賦形剤とともに、約0.01~99パーセント、好ましくは約20~75パーセントの活性化合物を含み得る。個々のニーズは異なるかもしれないが、各成分の有効量の最適範囲の決定は、当業者の技術の範囲内である。一般的な投与量は、約0.01~100mg/kg体重である。好ましい投与量は、約0.1~100mg/kg体重である。最も好ましい投与量は、約1~100mg/kg体重である。また、本発明の化合物の投与のための治療レジメンは、当業者によって容易に決定することができる。すなわち、投与頻度及び用量は、好ましくは副作用を最小限に抑えながら、ルーチンの最適化によって確立することができる。
固体形態剤形は、例えば、本発明の化合物と、潤滑剤や不活性充填剤(例えば、ラクトース、スクロース、またはコーンスターチ)などの担体とを含有する通常のゼラチンタイプなどのカプセルなどであり得る。いくつかの実施形態では、これらの化合物は、ラクトース、スクロース、またはコーンスターチなどの従来の錠剤基剤、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、またはアルギン酸などの崩壊剤、及び、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤と組み合わせて錠剤化される。
また、錠剤やカプセル剤などは、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び、スクロース、ラクトース、またはサッカリンなどの甘味剤を含有することができる。投与単位形態がカプセル剤である場合、カプセル剤は、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有することができる。
コーティングとして、または投与単位の物理的形態を変更するために、様々な他の材料を用いることができる。例えば、錠剤は、シェラック、糖、または両方でコーティングすることができる。シロップは、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルパラベンやプロピルパラベン、色素、及び、チェリーフレーバーやオレンジフレーバーなどの香味剤を含有することができる。
経口治療投与のために、これらの活性化合物は、賦形剤とともに組み込み、錠剤、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップなどの形態で使用することができる。このような組成物及び調製物は、少なくとも0.1%の活性化合物を含有するべきである。これらの組成物中の化合物の割合は、当然のことながら変更することができ、便宜上、単位重量の約2~60%であり得る。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、好適な用量が得られるような量である。本発明による好ましい組成物は、経口投与単位が約1~800mgの活性化合物を含有するように調製される。
本発明の活性化合物は、例えば、不活性希釈剤または同化性食用担体とともに経口投与してもよいし、硬質または軟質のカプセルに封入してもよいし、錠剤に圧縮してもよいし、あるいは、食べ物に直接組み込んでもよい。
注射に好適な医薬形態には、無菌水溶液または分散液、及び、無菌注射溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末が挙げられる。いずれの場合も、医薬形態は、無菌であり、注射器で容易に注入できる程度の流動性を有することが必要である。また、製造及び保管の条件下で安定的であり、細菌や真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されることが必要である。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール)、それらの好適な混合物、または、植物油を含む溶媒または分散媒であり得る。
また、本発明の化合物または医薬組成物は、それを、生理学的に許容される希釈剤に薬学的アジュバント、担体、または賦形剤とともに溶解させた溶液または懸濁液として、注射可能な投与量で投与してもよい。このようなアジュバント、担体、及び/または賦形剤としては、これに限定しないが、界面活性剤や他の薬学的及び生理学的に許容される成分を添加したまたは添加しない、水や油などの滅菌液体が挙げられる。例示的な油は、石油、動物、植物、または合成由来の油、例えば、落花生油、大豆油、または鉱油である。一般的に、水、生理食塩水、デキストロース水溶液またはそれに関連する糖溶液、及び、プロピレングリコールやポリエチレングリコールなどのグリコールが、特に注射溶液に好ましい液体担体である。
また、これらの活性化合物は、非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合した水中で調製することができる。また、分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの油中混合物中で調製することができる。例示的な油は、石油、動物、植物、または合成由来の油、例えば、落花生油、大豆油、または鉱油である。一般的に、水、生理食塩水、デキストロース水溶液またはそれに関連する糖溶液、及び、プロピレングリコールやポリエチレングリコールなどのグリコールが、特に注射溶液に好ましい液体担体である。通常の保管及び使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐための防腐剤を含有する。
エアロゾルとして使用する場合、溶液または懸濁液中の本発明の化合物は、適切な噴射剤、例えば、従来のアジュバントと、プロパン、ブタン、またはイソブタンなどの炭化水素噴射剤とともに、加圧エアロゾル容器に包装することができる。また、本発明の材料は、ネブライザーやアトマイザーなどの非加圧形態で投与することができる。
様々な実施形態では、本発明の化合物は、抗癌剤と組み合わせて投与される。様々な実施形態では、抗癌剤は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体は、癌の診断、モニタリング、または治療に使用される。様々な実施形態では、モノクローナル抗体は、癌細胞上の特定の抗原に対して反応する。様々な実施形態では、モノクローナル抗体は、癌細胞受容体アンタゴニストとして作用する。様々な実施形態では、モノクローナル抗体は、患者の免疫反応を増強する。様々な実施形態では、モノクローナル抗体は、細胞成長因子に対して作用し、それによって癌細胞の増殖を阻止する。様々な実施形態では、抗癌モノクローナル抗体は、抗癌剤、放射性同位体、他の生物学的反応調節剤、他の毒素、またはそれらの任意の組み合わせにコンジュゲートまたは結合される。様々な実施形態では、抗癌モノクローナル抗体は、上記した本発明の化合物とコンジュゲートまたは結合される。
様々な実施形態では、本発明の化合物は、自己免疫疾患を治療する薬剤と組み合わせて投与される。
様々な実施形態では、本発明の化合物は、炎症性疾患を治療する薬剤と組み合わせて投与される。
様々な実施形態では、本発明の化合物は、神経精神疾患を治療する薬剤と組み合わせて投与される。
様々な実施形態では、本発明の化合物は、代謝障害を治療する薬剤と組み合わせて投与される。
様々な実施形態では、本発明の化合物は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を治療する薬剤と組み合わせて投与される。
様々な実施形態では、本発明の化合物は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を治療する薬剤と組み合わせて投与される。
様々な実施形態では、本発明の化合物は、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)を治療する薬剤と組み合わせて投与される。
様々な実施形態では、本発明の化合物は、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)感染症を治療する薬剤と組み合わせて投与される。
様々な実施形態では、本発明の化合物は、抗ウイルス剤と組み合わせて投与される。
様々な実施形態では、本発明の化合物は、化学療法、分子標的療法、DNA損傷剤、低酸素誘導剤、または免疫療法のうちの少なくとも1つと組み合わせて投与され、それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。
本発明のさらに別の態様は、癌を治療する方法であって、癌の治療を必要としている対象を選択するステップと、選択された対象に、本発明の第1の態様による化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、癌を治療するのに有効な条件下で投与するステップとを含む方法に関する。
本発明の化合物を投与する場合、本発明の化合物は、全身投与してもよいし、または、癌細胞または前癌細胞が存在する特定の部位に直接投与してもよい。したがって、投与は、本発明の化合物または医薬組成物を癌細胞または前癌細胞に送達するのに有効な任意の方法で達成することができる。本発明の化合物または組成物の例示的な投与様式としては、これに限定しないが、経口、局所、経皮、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、腔内、膀胱内、眼内、動脈内、病巣内、または、鼻、喉、及び気管支などの粘膜への投与または適用が挙げられる。
生物活性
様々な実施形態では、本発明は、本発明の方法のいずれかで使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかを含む、化合物及び組成物を提供する。様々な実施形態では、本発明の化合物またはそれを含む組成物の使用は、当業者によって理解されるように、対象における所望の反応を阻害、抑制、増強、または刺激することにおいて有用性を有するであろう。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物が投与される特定の用途において有用な活性を有する、追加の活性成分をさらに含んでもよい。
酢酸は、低酸素状態におけるアセチルcoaの重要な供給源である。酢酸代謝を阻害すると、腫瘍成長は阻害される。核細胞質アセチルcoa合成酵素であるACSS2は、炭素源として酢酸塩を取り込むことによって、腫瘍に対するアセチルcoaの主要な供給源となる。ACSS2欠損成体マウスは、成長または発達に著しい障害を示さないにもかかわらず、2つの種類の肝細胞癌モデルにおいて、腫瘍量の大幅な減少を示す。ACSS2は、ヒトの腫瘍の大部分で発現し、その活性は、脂質及びヒストンの両方への細胞酢酸取り込みの大部分を担っている。さらに、ACSS2は、低酸素及び低血清下で培養した乳癌細胞及び前立腺癌細胞の増殖及び生存に不可欠な酵素であることが、不偏機能ゲノムスクリーンにより確認された。実際、ACSS2の高発現は、浸潤性乳管癌、トリプルネガティブ乳癌、膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、及び肺癌で頻繁に認められ、多くの場合、ACSS2の発現が低い腫瘍と比較して、悪性度の増加や生存率の低下に直接相関する。これらの所見により、ACSS2は、幅広い種類の腫瘍の標的可能な代謝脆弱性と見なすることができる。
したがって、様々な実施形態では、本発明は、癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、癌に罹患している対象に、本発明の化合物を、癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、癌は、早期癌である。いくつかの実施形態では、癌は、進行性癌である。いくつかの実施形態では、癌は、浸潤性癌である。いくつかの実施形態では、癌は、転移性癌である。いくつかの実施形態では、癌は、薬剤耐性癌である。いくつかの実施形態では、癌は、下記の表1Aに提示したリストから選択される。
いくつかの実施形態では、癌は、肝細胞癌、黒色腫(例えば、BRAF変異黒色腫)、膠芽腫、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、脳腫瘍、ルイス肺癌(LLC)、結腸癌、膵臓癌、腎細胞癌、及び乳房癌腫から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫、非小細胞肺癌、腎臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、メルケル細胞皮膚癌(メルケル細胞癌腫)、食道癌、胃食道接合部癌、肝臓癌(肝細胞癌)、肺癌(小細胞肺癌:SCLC)、胃癌、上部尿路癌(尿路上皮癌)、多形性膠芽腫、多発性骨髄腫、肛門癌(扁平上皮細胞癌)、子宮頸癌、子宮内膜癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、転移性膵臓癌、固形腫瘍癌、副腎皮質癌、HTLV-1関連成人T細胞白血病リンパ腫、子宮平滑筋肉腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ブドウ膜黒色腫、髄膜腫、胸膜中皮腫、骨髄異形成、軟部組織肉腫、乳癌、結腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、及び末梢性T細胞リンパ腫から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、膠芽腫、黒色腫、リンパ腫、乳癌、卵巣癌、神経膠腫、消化器系癌、中枢神経系癌、肝細胞癌、血液癌、結腸癌、またはそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
グルコース非依存性の酢酸代謝は、黒色腫細胞の生存及び腫瘍成長を促進することが分かっている。グルコース飢餓状態の黒色腫細胞は、ATPレベル、細胞生存性、及び増殖を維持するために酢酸に大きく依存している。逆に、ACSS1またはACSS2の枯渇は、マウスにおける黒色腫腫瘍の成長を抑制する。まとめると、このデータは、酢酸代謝が黒色腫に寄与することを示す。
したがって、様々な実施形態では、本発明は、黒色腫を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、黒色腫に罹患している対象に、本発明の化合物を、黒色腫を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、黒色腫は、早期黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、進行性黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、浸潤性黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、転移性黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、薬剤耐性黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、BRAF変異黒色腫である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
酢酸からアセチルcoaへの変換を触媒するアセチルcoa合成酵素は、現在、肝細胞癌、膠芽腫、乳癌、及び前立腺癌の成長に関与するとされている。
肝細胞癌(HCC)は、肝臓癌の致命的な形態であり、現在、世界中の癌関連死の第2位の原因である(「European Association For The Study Of The Liver; European Organisation For Research And Treatment Of Cancer, 2012」)。多くの利用可能な治療戦略が存在するにもかかわらず、HCC患者の生存率は低い。肝細胞癌(HCC)の有病率の上昇を考慮すると、より目標を絞った効果的な治療戦略が強く求められている。
様々な実施形態では、本発明は、肝細胞癌(HCC)を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、肝細胞癌(HCC)に罹患している対象に、本発明の化合物を、肝細胞癌(HCC)を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、肝細胞癌(HCC)は、早期肝細胞癌(HCC)である。いくつかの実施形態では、肝細胞癌(HCC)は、進行性肝細胞癌(HCC)である。いくつかの実施形態では、肝細胞癌(HCC)は、浸潤性肝細胞癌(HCC)である。いくつかの実施形態では、肝細胞癌(HCC)は、転移性肝細胞癌(HCC)である。いくつかの実施形態では、肝細胞癌(HCC)は、薬剤耐性肝細胞癌(HCC)である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
ACSS2媒介性酢酸代謝は、膠芽腫及び乳癌における脂質合成及び攻撃的な増殖に寄与する。
核ACSS2は、アセチル化によってHIF-2αを活性化し、それによって、特定の腎細胞癌や膠芽腫などのHIF-2α駆動型癌の増殖及び転移を促進することが示されている(「Chen, R. Et al. Coordinate regulation of stress signaling and epigenetic events by Acss2 and HIF-2 in cancer cells, Plos One,12 (12) 1-31, 2017」)。
したがって、様々な実施形態では、本発明は、膠芽腫を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、膠芽腫に罹患している対象に、本発明の化合物を、膠芽腫を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、膠芽腫は、早期膠芽腫である。いくつかの実施形態では、膠芽腫は、進行性膠芽腫である。いくつかの実施形態では、膠芽腫は、浸潤性膠芽腫である。いくつかの実施形態では、膠芽腫は、転移性膠芽腫である。いくつかの実施形態では、膠芽腫は、薬剤耐性膠芽腫である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
したがって、様々な実施形態では、本発明は、腎細胞癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、腎細胞癌に罹患している対象に、本発明の化合物を、腎細胞癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、腎細胞癌は、早期腎細胞癌である。いくつかの実施形態では、腎細胞癌は、進行性腎細胞癌である。いくつかの実施形態では、腎細胞癌は、浸潤性腎細胞癌である。いくつかの実施形態では、腎細胞癌は、転移性腎細胞癌である。いくつかの実施形態では、腎細胞癌は、薬剤耐性腎細胞癌である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、乳癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、乳癌に罹患している対象に、本発明の化合物を、乳癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、乳癌は、早期乳癌である。いくつかの実施形態では、乳癌は、進行性乳癌である。いくつかの実施形態では、乳癌は、浸潤性乳癌である。いくつかの実施形態では、乳癌は、転移性乳癌である。いくつかの実施形態では、乳癌は、薬剤耐性乳癌である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、前立腺癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、前立腺癌に罹患している対象に、本発明の化合物を、前立腺癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、早期前立腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、進行性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、浸潤性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、転移性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、薬剤耐性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、肝臓癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、肝臓癌に罹患している対象に、本発明の化合物を、肝臓癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、肝臓癌は、早期肝臓癌である。いくつかの実施形態では、肝臓癌は、進行性肝臓癌である。いくつかの実施形態では、肝臓癌は、浸潤性肝癌である。いくつかの実施形態では、肝臓癌は、転移性肝癌である。いくつかの実施形態では、肝臓癌は、薬剤耐性肝癌である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
核ACSS2は、リソソーム生合成やオートファジーを促進し、ヒストンH3のアセチル化に影響を与えることによって、脳腫瘍形成を促進することも示されている(「Li, X et al.: Nucleus-Translocated ACSS2 Promotes Gene Transcription for Lysosomal Biogenesis and Autophagy, Molecular Cell 66, 1-14, 2017」)。
様々な実施形態では、本発明は、脳腫瘍を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、脳腫瘍に罹患している対象に、本発明の化合物を、脳腫瘍を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、早期脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、進行性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、浸潤性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、転移性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、薬剤耐性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、膵臓癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、膵臓癌に罹患している対象に、本発明の化合物を、膵臓癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、膵臓癌は、早期膵臓癌である。いくつかの実施形態では、膵臓癌は、進行性膵臓癌である。いくつかの実施形態では、膵臓癌は、浸潤性膵臓癌である。いくつかの実施形態では、膵臓癌は、転移性膵臓癌である。いくつかの実施形態では、膵臓癌は、薬剤耐性膵臓癌である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、ルイス肺癌(LLC)を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、ルイス肺癌(LLC)に罹患している対象に、本発明の化合物を、ルイス肺癌(LLC)を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、ルイス肺癌(LLC)は、早期ルイス肺癌(LLC)である。いくつかの実施形態では、ルイス肺癌(LLC)は、進行性ルイス肺癌(LLC)である。いくつかの実施形態では、ルイス肺癌(LLC)は、浸潤性ルイス肺癌(LLC)である。いくつかの実施形態では、ルイス肺癌(LLC)は、転移性ルイス肺癌(LLC)である。いくつかの実施形態では、ルイス肺癌(LLC)は、薬剤耐性ルイス肺癌(LLC)である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、結腸癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、結腸癌に罹患している対象に、本発明の化合物を、結腸癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、結腸癌は、早期結腸癌である。いくつかの実施形態では、結腸癌は、進行性結腸癌である。いくつかの実施形態では、結腸癌は、浸潤性結腸癌である。いくつかの実施形態では、結腸癌は、転移性結腸癌である。いくつかの実施形態では、結腸癌は、薬剤耐性結腸癌である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、「プログラム細胞死受容体1」(PD-1)モジュレータである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、乳房癌腫を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、乳房癌腫に罹患している対象に、本発明の化合物を、乳房癌腫を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、乳房癌腫は、早期乳房癌腫である。いくつかの実施形態では、乳房癌腫は、進行性乳房癌腫である。いくつかの実施形態では、乳房癌腫は、浸潤性乳房癌腫である。いくつかの実施形態では、乳房癌腫は、転移性乳房癌腫である。いくつかの実施形態では、乳房癌腫は、薬剤耐性乳房癌腫である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、腫瘍成長を抑制、低減、または阻害する方法であって、増殖性疾患(例えば、癌)に罹患している対象に、本発明の化合物を、腫瘍成長を抑制、低減、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、腫瘍成長は、癌細胞による酢酸取り込みの増加によって促進される。いくつかの実施形態では、酢酸取り込みの増加は、ACSS2によって媒介される。いくつかの実施形態では、癌細胞は、低酸素ストレス下にある。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、腫瘍成長は、アセチルcoaへのACSS2媒介性酢酸代謝によって誘導される脂質合成(例えば、脂肪酸)を抑制することによって抑制される。いくつかの実施形態では、腫瘍成長は、アセチルcoaへのACSS2媒介性酢酸代謝によって誘導されるヒストンのアセチル化及び機能の調節を抑制することによって抑制される。いくつかの実施形態では、脂質合成は、低酸素(低酸素ストレス)下で抑制される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、細胞内の脂質合成を抑制、低減、または阻害するか、あるいは、ヒストンのアセチル化及び機能を調節する方法であって、細胞に、本発明の化合物を、細胞内の脂質合成を抑制、低減、または阻害するか、あるいは、ヒストンのアセチル化及び機能を調節するのに有効な条件下で接触させるステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、インビトロで行われる。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、インビボで行われる。いくつかの実施形態では、脂質合成は、アセチルcoaへのACSS2媒介性酢酸代謝によって誘導される。いくつかの実施形態では、ヒストンのアセチル化及び機能の調節は、アセチルcoaへのACSS2媒介性酢酸代謝によって誘導される。いくつかの実施形態では、細胞は、癌細胞である。いくつかの実施形態では、脂質は、脂肪酸である。いくつかの実施形態では、アセチルcoaへの酢酸代謝は、低酸素(すなわち、低酸素ストレス)下で行われる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、肝臓における脂肪酸蓄積を抑制、低減、または阻害する方法であって、それを必要としている対象に、本発明の化合物を、肝臓における脂肪酸蓄積を抑制、低減、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。様々な実施形態では、脂肪酸蓄積は、アセチルcoaへのACSS2媒介性酢酸代謝によって誘導される。様々な実施形態では、対象は、脂肪肝に罹患している。様々な実施形態では、肝臓におけるアセチルcoaへの酢酸代謝は、低酸素(すなわち、低酸素ストレス)下で行われる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、ACSS2阻害剤化合物をACSS2酵素に結合させる方法であって、ACSS2酵素に、本発明のACSS2阻害剤化合物を、ACSS2阻害剤化合物をACSS2酵素に結合させるのに有効な量で接触させるステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、インビトロで行われる。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、インビボで行われる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、細胞内の酢酸からのアセチルcoa合成を抑制、低減、または阻害する方法であって、細胞に、本発明の化合物を、細胞内の酢酸からのアセチルcoa合成を抑制、低減、または阻害するのに有効な条件下で接触させるステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、細胞は、癌細胞である。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、インビトロで行われる。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、インビボで行われる。いくつかの実施形態では、アセチルcoa合成は、ACSS2によって媒介される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、細胞は、低酸素ストレス下にある。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、癌細胞内の酢酸代謝を抑制、低減、または阻害する方法であって、癌細胞に、本発明の化合物を、癌細胞内の酢酸代謝を抑制、低減、または阻害するのに有効な条件下で接触させるステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、酢酸代謝は、ACSS2によって媒介される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、癌細胞は、低酸素ストレス下にある。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、転移性癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、転移性癌に罹患している対象に、本発明の化合物、あるいは、その異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、N-オキシド、逆アミド類似体、プロドラッグ、同位体変異体(例えば、重水素化類似体)、PROTAC、多形体、結晶、またはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫である。いくつかの実施形態では、癌は、肝細胞癌である。いくつかの実施形態では、癌は、膠芽腫である。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は、前立腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、肝臓癌である。いくつかの実施形態では、癌は、脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は、ルイス肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、結腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は、乳房癌腫である。いくつかの実施形態では、癌は、膵臓癌である。
様々な実施形態では、本発明は、転移性癌に罹患している対象の生存率を高めるための方法であって、転移性癌に罹患している対象に、本発明の化合物、及び/または、本発明の化合物の異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、N-オキシド、逆アミド類似体、プロドラッグ、同位体変異体(例えば、重水素化類似体)、PROTAC、多形体、結晶、またはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫である。いくつかの実施形態では、癌は、肝細胞癌である。いくつかの実施形態では、癌は、膠芽腫である。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は、前立腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、肝臓癌である。いくつかの実施形態では、癌は、脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は、ルイス肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、結腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は、乳房癌腫である。いくつかの実施形態では、癌は、膵臓癌である。
様々な実施形態では、本発明は、進行性癌を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、進行性癌に罹患している対象に、本発明の化合物、及び/または、本発明の化合物の異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、N-オキシド、逆アミド類似体、プロドラッグ、同位体変異体(例えば、重水素化類似体)、PROTAC、多形体、結晶、またはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫である。いくつかの実施形態では、癌は、肝細胞癌である。いくつかの実施形態では、癌は、膠芽腫である。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は、前立腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、肝臓癌である。いくつかの実施形態では、癌は、脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は、ルイス肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、結腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は、乳房癌腫である。いくつかの実施形態では、癌は、膵臓癌である。
様々な実施形態では、本発明は、進行性癌に罹患している対象の生存率を高めるための方法であって、進行性癌に罹患している対象に、本発明の化合物、及び/または、本発明の化合物の異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、医薬品、互変異性体、水和物、N-オキシド、逆アミド類似体、プロドラッグ、同位体変異体(例えば、重水素化類似体)、PROTAC、多形体、結晶、またはそれらの任意の組み合わせを投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫である。いくつかの実施形態では、癌は、肝細胞癌である。いくつかの実施形態では、癌は、膠芽腫である。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は、前立腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、肝臓癌である。いくつかの実施形態では、癌は、脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は、ルイス肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、結腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は、乳房癌腫である。いくつかの実施形態では、癌は、膵臓癌である。
本発明の化合物は、癌、転移性癌、進行性癌、薬剤耐性癌、及び様々な形態の癌の治療、重症度の軽減、発症リスクの低減、または阻害に有用である。好ましい実施形態では、癌は、肝細胞癌、黒色腫(例えば、BRAF変異黒色腫)、膠芽腫、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、脳腫瘍、膵臓癌、ルイス肺癌(LLC)、結腸癌、腎細胞癌、及び/または乳房癌腫であり、それぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。その作用機序に基づいて、本発明の化合物または組成物を患者に投与することにより、他の形態の癌も同様に治療または予防可能であると考えられる。本発明の好ましい化合物は、好ましいことに正常細胞に対してではなく、癌細胞に対して選択的に破壊的であり、癌細胞の除去を引き起こす。重要なことに、癌細胞は、はるかに低い濃度の本発明の化合物で破壊されやすいので、正常細胞に対する害は、最小限に抑えられる。
様々な実施形態では、本発明のACSS2阻害剤で治療可能な他の種類の癌としては、副腎皮質癌、肛門癌、膀胱癌、脳腫瘍、脳幹腫瘍、乳癌、神経膠腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性、松果体腫瘍、視床下部神経膠腫、カルチノイド腫瘍、上皮性悪性腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、中枢神経系(CNS)癌、子宮内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、ユーイング腫瘍(Pnet)、頭蓋外胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、胆嚢癌、胃癌、胚細胞腫瘍、性腺外腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、頭頸部癌、下咽頭癌、膵島細胞癌、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性、白血病、口腔癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞、リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、中枢神経系(原発性)、リンパ腫、皮膚T細胞、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、悪性中皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、転移性扁平上皮癌、多発性骨髄腫、形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、鼻咽頭癌、神経芽腫、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、外分泌癌、膵臓癌、膵島細胞癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫癌、下垂体癌、形質細胞腫瘍、前立腺癌、横紋筋肉腫、直腸癌、腎癌、腎細胞癌、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚癌、カポジ肉腫、黒色腫、小腸癌、軟部組織肉腫、精巣腫瘍、胸腺腫、悪性腫瘍、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、肉腫、小児期の稀な癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍、肝細胞癌、血液癌、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、癌は、浸潤性癌である。いくつかの実施形態では、癌は、転移性癌である。いくつかの実施形態では、癌は、進行性癌である。いくつかの実施形態では、癌は、薬剤耐性癌である。
様々な実施形態では、「転移性癌」は、その元の部位から身体の別の領域に広がった(転移した)癌を指す。事実上、すべての癌は、転移する可能性がある。転移が発生するかどうかは、癌の種類、腫瘍細胞の成熟度(分化度)、癌が存在している位置及び期間、並びに、完全には解明されていない他の因子を含む、様々な腫瘍細胞因子の複雑な相互作用に依存する。転移は、腫瘍から周囲組織への局所伸展、血流を介した遠位部位への転移、またはリンパ系を介した隣接リンパ節または遠位リンパ節への転移、の3つの方法で広がる。癌の種類毎に、典型的な転移経路が存在する。腫瘍は、原発部位によって称される(例えば、脳に広がった乳癌は、脳転移性乳癌と称される)。
様々な実施形態では、「薬剤耐性癌」は、化学療法に対する耐性を獲得した癌細胞を指す。癌細胞は、薬物標的の変異や過剰発現、薬物の不活性化、または、細胞からの薬物の排除などを含む、様々な機序によって化学療法に対する耐性を獲得することができる。化学療法に対する初期反応後に再発した腫瘍は、複数の薬物に対する耐性(多剤耐性)を示す場合がある。薬剤耐性の従来の見解では、腫瘍集団内の1つまたは複数の細胞が、薬剤耐性を付与する遺伝的変化を獲得する。したがって、薬剤耐性の理由は、とりわけ、以下のとおりである。(a)化学療法によって死滅しなかった細胞の一部が変異(変化)して薬剤耐性を獲得する。それらが増殖すると、化学療法に対する感受性を有する細胞よりも、化学療法に対する耐性細胞の方が多くなる。(b)遺伝子増幅。癌細胞は、特定の遺伝子のコピーを何百個も作り出す。この遺伝子は、抗癌剤を無効にするタンパク質の過剰産生を引き起こす。(c)癌細胞は、p-糖タンパク質と呼ばれる分子を用いて、薬物が細胞内に入ってくる速さと同じ速さで、薬物を細胞から排出する。(d)細胞壁を横切って薬物を輸送するタンパク質が機能を停止するため、癌細胞は、薬物の取り込みを停止する。(e)癌細胞は、或る種の抗癌剤によって引き起こされたdna切断を修復する方法を学習する。(f)癌細胞は、薬物を不活性化する機序を発達させる。多剤耐性の主な要因の1つは、P-糖タンパク質(P-gp)の過剰発現である。このタンパク質は、細胞膜輸送体のATP結合カセットファミリーに属する臨床的に重要な輸送タンパク質である。抗癌剤を含む基質を、ATP依存性機構を介して腫瘍細胞から排出することができる。(g)RAS変異を活性化する細胞及び腫瘍は、ほとんどの抗癌剤に対して比較的耐性を示す。したがって、化学療法で使用される抗癌剤に対する耐性は、悪性疾患における治療失敗の主な原因であり、腫瘍の耐性化を引き起こす。薬剤耐性は、癌の化学療法の失敗の主な原因である。
様々な実施形態では、「耐性癌」は、上記したような薬剤耐性癌を指す。いくつかの実施形態では、「耐性癌」は、化学療法、放射線療法、または生物学的療法などの治療に対する耐性を獲得した癌細胞を指す。
様々な実施形態では、本発明は、化学療法、放射線療法、または生物学的療法を以前に受けた対象における、癌の治療、抑制、重症度の軽減、発症リスクの低減、または阻害に関する。
様々な実施形態では、「化学療法」は、癌細胞を直接死滅させる薬剤などを用いた、癌の治療を指す。このような薬剤は、「抗癌」剤または「抗腫瘍剤」と称される。今日の化学療法は、癌の治療に100種類以上の薬剤が使用される。化学療法は、特定の癌の治癒するために、治癒が不可能な場合に腫瘍の成長を制御するために、手術または放射線療法の前に腫瘍を縮小するために、症状(痛みなど)を和らげるために、あるいは、既知の腫瘍を手術で除去した後に存在する可能性がある微小な癌細胞を破壊するために(補助療法と呼ばれる)使用される。また、補助療法は、癌の再発を予防するために行われる。
様々な実施形態では、「放射線療法」(本明細書では「放射線治療」とも称される)は、高エネルギーX線または類似の放射線(電子など)を用いた癌の治療を指す。癌患者の多くは、治療の一環として放射線療法を受ける。放射線療法には、X線を体外から照射する外部放射線療法と、X線を体内から照射する内部放射線療法とがある。放射線療法は、治療部位の癌細胞を破壊することで効果を発揮する。正常細胞も放射線療法によって損傷を受けることがあるが、正常細胞は、通常、自己修復することができる。放射線治療は、一部の癌を治癒することができ、手術後に癌が再発する可能性を低減させることもできる。また、放射線治療は、癌の症状を軽減させるために使用することもできる。
様々な実施形態では、「生物学的療法」は、体内で自然に発生して癌細胞を破壊する物質を用いた癌の治療を指す。生物学的療法には、モノクローナル抗体、癌増殖阻害剤、またはワクチンを用いた治療、あるいは、遺伝子療法などのいくつかの種類が存在する。生物学的療法は、免疫療法とも呼ばれている。
本発明の化合物または医薬組成物が、癌性状態の治療、抑制、重症度低減、リスク低減、または阻害のために投与される場合、医薬組成物は、様々な種類の癌の治療のために現在知られているか、または今後開発される他の治療薬または治療レジメンも含むか、またはそれらと併用して投与することができる。他の治療薬または治療レジメンの例としては、これに限定しないが、放射線療法、免疫療法、化学療法、外科的介入、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
このような代謝可塑性、つまり、様々な栄養源を利用して生き残る能力が、単剤療法としての現在の癌代謝薬の多くに対して耐性を与えている。興味深いことに、ACSS2は、多くの癌組織で高度に発現し、低酸素及び低栄養素利用性によるその上方調節は、それが腫瘍微小環境内の典型的なストレスに対処するための重要な酵素であること、したがって、潜在的なアキレス腱であることを示す。さらに、腫瘍の高ストレス領域は、アポトーシス抵抗性を選択し、攻撃的行動、治療抵抗性、及び再発を促進することが示されている。このように、ACSS2阻害剤と、腫瘍の酸素が豊富な領域を特異的に標的とする療法(例えば、放射線療法)との組み合わせは、有効なレジメンであると考えられる。
したがって、様々な実施形態では、本発明の化合物は、抗癌療法と組み合わせて投与される。抗癌療法の例としては、これに限定しないが、化学療法、免疫療法、放射線療法、生物学的療法、外科的介入、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、腫瘍の酸素が豊富な領域を特異的に標的とする療法と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、放射線療法と組み合わせて投与される。
様々な実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物を単独で、または他の薬剤と組み合わせて、かつ、抗癌剤と組み合わせて投与される。
様々な実施形態では、本発明の癌治療用の組成物は、既存の化学療法薬と併用してもよいし、または、それらとの混合物として作製してもよい。このような化学療法薬としては、例えば、アルキル化剤、ニトロソウレア剤、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、植物由来のアルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン療法薬、ホルモンアンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤、P糖タンパク質阻害剤、白金錯体誘導体、他の免疫療法薬、及び他の抗癌剤が挙げられる。さらに、本発明の癌治療用の組成物は、患者のQOL回復のために、癌治療補助剤である白血球減少症(好中球)薬、血小板減少症薬、抗嘔吐薬、及び癌性疼痛薬と併用してもよいし、または、それらとの混合物として作製してもよい。
様々な実施形態では、本発明は、癌細胞を破壊する方法であって、本発明の化合物を提供するステップと、本発明の化合物を、癌細胞に、癌細胞を破壊するのに有効な条件下で接触させるステップとを含む方法に関する。癌細胞を破壊する様々な実施形態によれば、細胞は、インビボまたはエクスビボ(すなわち、培養中)で破壊することができる。
いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫、非小細胞肺癌、腎臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、膠芽腫、腎細胞癌、メルケル細胞皮膚癌(メルケル細胞癌腫)、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫、非小細胞肺癌、腎臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、膠芽腫、メルケル細胞皮膚癌(メルケル細胞癌腫)、食道癌、胃食道接合部癌、肝臓癌(肝細胞癌)、肺癌(小細胞肺癌:SCLC)、胃癌、上部尿路癌(尿路上皮癌)、多形性膠芽腫、多発性骨髄腫、肛門癌(扁平上皮細胞癌)、子宮頸癌、子宮内膜癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、転移性膵臓癌、固形腫瘍癌、副腎皮質癌、HTLV-1関連成人T細胞白血病リンパ腫、子宮平滑筋肉腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ブドウ膜黒色腫、髄膜腫、胸膜中皮腫、骨髄異形成、軟部組織肉腫、乳癌、結腸癌、膵臓癌、皮膚T細胞リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
本発明のさらなる態様は、癌性状態を治療または予防する方法であって、本発明の化合物を提供するステップと、有効量の本発明の化合物を、患者に、癌性状態を治療または予防するのに有効な条件下で投与するステップとを含む方法に関する。
一実施形態では、治療される患者は、前癌状態の存在によって特徴付けられ、本発明の化合物の投与は、前癌状態から癌性状態への進行を予防するのに有効である。このことは、癌性状態へのさらなる進行の前またはそれと同時に前癌細胞を破壊することによって実現することができる。
他の実施形態では、治療される患者は、癌性状態の存在によって特徴付けられ本発明の化合物の投与は、癌性状態の退行を引き起こすか、または癌性状態の成長を阻害するのに、すなわち、その成長を完全に停止させるか、またはその成長速度を低下させるのに有効である。このことは、好ましいことに、患者の体内での位置に関係なく、癌細胞を破壊することによって実現することができる。すなわち、癌細胞が原発腫瘍部位に位置しているかどうか、または癌細胞が転移して患者の体内に二次腫瘍を形成しているかどうかには左右されない。
最近、ACSS2遺伝子が、ヒトのアルコール依存症及びエタノール摂取に関連していることが示唆されている。したがって、様々な実施形態では、本発明は、ヒトアルコール依存症を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、アルコール依存症に罹患している対象に、本発明の化合物を、アルコール依存症を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与ステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及びアルコール性脂肪性肝炎(ASH)は、病原及び組織病理学は似ているが、病因及び疫学は異なる。NASH及びASHは、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及びアルコール性脂肪性肝疾患(AFLD)の進行期である。NAFLDは、肝臓への過剰な脂肪蓄積(脂肪症)、慢性肝疾患の他の明確な原因(ウイルス性、自己免疫、遺伝性など)がないこと、及び、アルコール摂取量が20~30g/日以下であることによって特徴付けられる。対照的に、AFLDは、脂肪症の存在と、アルコール摂取量が20~30g/日超であることと定義される。
代謝的に利用可能なアセチルcoaを酢酸から合成することは、炎症誘発性遺伝子ヒストンのアセチル化の増加、及び、その結果として生じるエタノールに曝露されたマクロファージの炎症反応の増強に重要である。この機序は、急性アルコール性肝炎の潜在的な治療標的である。
したがって、様々な実施形態では、本発明は、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)に罹患している対象に、本発明の化合物を、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
したがって、様々な実施形態では、本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)に罹患している対象に、本発明の化合物を、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に罹患している対象に、本発明の化合物を、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
酢酸からのACSS2媒介性アセチルcoa合成は、ヒトサイトメガロウイルス感染にも必要であることが示されている。グルコース炭素は、酢酸に変換され、アセチルcoa合成酵素短鎖ファミリーメンバー2(ACSS2)によって、HCMV誘導性の脂質生成及びウイルス成長に重要な細胞質アセチルcoaを作製するために、使用されることが分かっている。したがって、ACSS2阻害剤は、抗ウイルス療法として、また、HCMV感染の治療において有用であると期待される。
したがって、様々な実施形態では、本発明は、ウイルス感染症を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、ウイルス感染症に罹患している対象に、本発明の化合物を、ウイルス感染症を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、HCMV感染症である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
ACSS2欠損マウスは、食事誘発性肥満モデルにおいて、体重及び脂肪肝の低減を示すことが分かっている(「Z. Huang et al., "ACSS2 promotes systemic fat storage and utilization through selective regulation of genes involved in lipid metabolism" PNAS 115, (40), E9499-E9506, 2018」)。
したがって、様々な実施形態では、本発明は、代謝障害を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、代謝障害に罹患している対象に、本発明の化合物を、代謝障害を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、代謝障害は、肥満である。いくつかの実施形態では、代謝障害は、体重増加である。いくつかの実施形態では、代謝障害は、脂肪肝である。いくつかの実施形態では、代謝障害は、脂肪性肝疾患である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、肥満を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、肥満に悩んでいる対象に、本発明の化合物を、肥満を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、体重増加を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、体重増加に悩んでいる対象に、本発明の化合物を、体重増加を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、肝脂肪を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、肝脂肪に罹患している対象に、本発明の化合物を、肝脂肪を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、脂肪性肝疾患を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、脂肪性肝疾患に罹患している対象に、本発明の化合物を、脂肪性肝疾患を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
また、ACSS2は、特定の条件下(低酸素、高脂肪など)で核内に入り、アセチルcoa及びクロトニルcoaを利用できるようにすることでヒストンのアセチル化及びクロトン化に影響を与え、それによって、遺伝子発現を調節することも示されている。例えば、ACSS2の減少は、多くのニューロン遺伝子の発現に影響を与えるニューロンにおける核内のアセチルcoa及びヒストンのアセチル化のレベルを低下させることが示されている。海馬では、このようなACSS2の低減は、記憶や神経可塑性に影響を与える(「Mews P, et al., Nature, Vol 546, 381, 2017」)。このようなエピジェネティック修飾は、不安神経症、PTSD、うつ病などの神経精神疾患に関係している(「Graff, J et al. Histone acetylation: molecular mnemonics on chromatin. Nat Rev. Neurosci. 14, 97-111 (2013)」)。したがって、ACSS2阻害剤は、このような疾患(状態)において有用であり得る。
したがって、様々な実施形態では、本発明は、神経精神疾患を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、神経精神疾患に罹患している対象に、本発明の化合物を、神経精神疾患を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、神経精神疾患は、不安神経症、うつ病、統合失調症、自閉症、及び/または心的外傷後ストレス障害から選択され、各々は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、不安神経症を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、不安神経症に罹患している対象に、本発明の化合物を、不安神経症を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、うつ病性障害を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、うつ病に罹患している対象に、本発明の化合物を、うつ病を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
様々な実施形態では、本発明は、心的外傷後ストレス障害を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、心的外傷後ストレス障害に罹患している対象に、本発明の化合物を、心的外傷後ストレス障害を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、本発明は、炎症性疾患を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、炎症性疾患に罹患している対象に、本発明の化合物を、炎症性疾患を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、本発明は、自己免疫疾患を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害する方法であって、自己免疫疾患に罹患している対象に、本発明の化合物を、自己免疫疾患を治療する、抑制する、重症度を低減する、発症リスクを低減する、または阻害するのに有効な条件下で投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS1に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2及びACSS1の両方に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ACSS2、ACSS1、AACS、ACSF2、及びACSL5に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1に列挙した化合物のうちのいずれか1つである。各化合物は、本発明の別個の実施形態を表す。
本明細書で使用するとき、対象または患者は、これに限定しないが、ヒト及び他の霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ラット、マウス、及び他のげっ歯類を含む任意の哺乳類動物の患者または対象を指す。いくつかの実施形態では、対象は、男性である。いくつかの実施形態では、対象は、女性である。いくつかの実施形態では、さらに、本明細書に記載した本発明の方法は、男性または女性のいずれかを治療するのに有用であり得る。
本発明の化合物を投与する場合、本発明の化合物は、全身投与してもよいし、または、癌細胞または前癌細胞が存在する特定の部位に直接投与してもよい。したがって、投与は、本発明の化合物または医薬組成物を癌細胞または前癌細胞に送達するのに有効な任意の方法で達成することができる。本発明の化合物または組成物の例示的な投与様式としては、これに限定しないが、経口、局所、経皮、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、腔内、膀胱内、眼内、動脈内、病巣内、または、鼻、喉、及び気管支などの粘膜への投与または適用が挙げられる。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態をより完全に説明するために提示される。しかしながら、これらは、決して本発明の広範な範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例
実施例1
本発明の化合物の合成の詳細
本発明の化合物の合成の詳細
一般的スキーム
3-オキソ-N-フェニルブタンアミド(2)の一般的手順
ジクロロメタン中のアニリン1(1.0当量)及びトリエチルアミン(1.0当量)の溶液に、4-メチレンオキセタン-2-オン(1.1当量)を加えた。この溶液を室温で1~14時間撹拌した。簡単な水性ワークアップによって、純度及び収率が良好な製品が得られた。反応がうまくいかない場合は、逆相クロマトグラフィによる精製が必要であった。
(E)-2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソ-N-フェニルブタンアミド(3)の一般的手順
酢酸中の3-オキソ-N-フェニルブタンアミドの溶液に、0°Cで、亜硝酸ナトリウム(1.1当量)を加えた。反応物を室温で0.5時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。この反応は通常うまくいった。粗生成物を、ワークアップや精製を行わずに直接次のステップに使用した。
5-メチル-2-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-1H-イミダゾール-3-オキシド(5)の一般的手順
エタノール中の(E)-2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソ-N-フェニルブタンアミド(1.0当量)、芳香族アルデヒド(1.0当量)、及び酢酸アンモニウム(4当量)の混合物を、50℃で1時間加熱した。その後、溶液を濃縮し、粗生成物を分取HPLCによって精製し、目的物を得た。
化合物101の合成
ステップ1:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-イミダゾール-3-オキシド(101)の合成
化合物101は、103-G及び4-メトキシベンズアルデヒドから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:402.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.77(s,1H),13.21(s,1H),8.39(d,J=8.4Hz,2H),7.93(s,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.47(t,J=7.6Hz,1H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.13(d,J=8.8Hz,2H),3.84(s,3H),2.60(s,3H),2.27-2.17(m,2H),0.93(t,J=7.2Hz,3H).
N、N-ジメチルホルムアミド(18mL)中の溶液(5.95mmol、1.0当量)を25°Cで滴下した。その後、反応混合物を100°Cに加温し、窒素雰囲気下で1時間撹拌した。反応混合物を25°Cに冷却した後、氷水(20mL)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウムで約pH10に塩基性化し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を、塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(カラムクロマトグラフィ石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製し、0.35g(収率32%)の101-Bを黄色の固体として得た。
LCMS:(ESI)m/z:186.8[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.52(s,1H),4.02(s,3H),2.86(s,3H).
化合物100の合成
ステップ1:4-メトキシ-3-(3-メチルピリジン-2-イル)ベンズアルデヒド(100-A)の合成
N、N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の2-ブロモ-3-メチル-ピリジン(500mg、2.91mmol、1.0当量)、(5-ホルミル-2-メトキシ-フェニル)ボロン酸(628mg、3.49mmol、1.2当量)及び炭酸カリウム(803mg、5.81mmol、2.0当量)の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(168mg、145μmol、0.050当量)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、100°Cで12時間撹拌した。その後、反応混合物をろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=2/3)で精製し、560mg(収率85%)の100-Aを無色のオイルとして得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.94(s,1H),8.53(dd,J=1.2,4.8Hz,1H),7.97(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.83(d,J=2.4Hz,1H),7.59(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),7.24(dd,J=4.8,7.6Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),3.88(s,3H),2.16(s,3H).
ステップ2:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(4-メトキシ-3-(3-メチルピリジン-2-イル)フェニル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(100)の合成
化合物100は、100-A及び103-Gから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:493.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.47(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),8.42(d,J=4.0Hz,1H),8.12(d,J=2.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.82-7.75(m,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),7.38(dd,J=5.2,7.6Hz,1H),7.35(d,J=9.2Hz,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),3.89(s,3H),2.67(s,3H),2.24-2.16(m,5H),0.99(t,J=7.6Hz,3H).
化合物103の合成
ステップ1:3-ブロモ-4-(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(103-A)の合成
N、N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の3-ブロモ-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(500mg、2.49mmol、1.0当量)の溶液に、炭酸ナトリウム(527mg、4.97mmol、2.0当量)及びナトリウム;2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセテート(758mg、4.97mmol、2.0当量)を加えた。反応物を100°Cで2時間撹拌した。その後、混合物を水(30mL)で希釈し、塩酸(1M)でpHを7に調整した。その後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)及び塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、450mg(粗)の103-Aを無色のオイルとして得た。
1HNMR(400Hz,DMSO-d6):9.52(s,1H),8.25(s,1H),7.98(t,J=1.6Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.52(t,J=32.4Hz,1H).
ステップ2:6-(ジフルオロメトキシ)-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(103-B)の合成
1,2-ジメトキシエタン(2.5mL)及び水(0.5mL)中の103-A(110mg、438μmol、1.0当量)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(98.6mg、657μmol、1.5当量)、テトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(50.6mg、43.8μmol、0.10当量)及びリン酸カリウム(279mg、1.31mmol、3.0当量)を脱気し、窒素で3回パージした。混合物を、窒素雰囲気下、100℃で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)と水(10mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製し、90.0mg(収率74%)の103-Bを淡黄色のオイルとして得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.02(s,1H),7.94(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.72(d,J=2.0Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.21-7.25(m,1H),7.14(d,J=8.0Hz,2H),6.44(t,J=72.8Hz,1H),2.02(s,6H).
ステップ3:1-ブロモ-3-(1,1-ジフルオロプロピル)ベンゼン(103-C)の合成
クロロホルム(400mL)中の1-(3-ブロモフェニル)プロパン-1-オン(25.0g、117mmol、1.0当量)及び三フッ化ジエチルアミノ硫黄(94.6g、587mmol、78mL、5.0当量)の溶液を、窒素雰囲気下、70°Cで12時間撹拌した。反応混合物を氷水(1L)でクエンチし、水層をジクロロメタン(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(1.0L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=8/1)で精製し、21.0g(収率76%)の103-Cを淡黄色のオイルとして得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.63(s,1H),7.57(dd,J=8.0,0.4Hz,1H),7.41(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.31(t,J=7.6Hz,1H),2.19-2.09(m,2H),1.00(t,J=7.6Hz,3H).
ステップ4:tert-ブチル(3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバメート(103-D)の合成
ジオキサン(400mL)中の103-C(21.0g、89.3mmol、1.0当量)、tert-ブチルカルバメート(15.7g、134mmol、1.5当量)、酢酸パラジウム(1.00g、4.47mmol、0.050当量)、ジシクロヘキシル-[2-[2,4,6-トリ(プロパン-2-イル)フェニル]フェニル]ホスファン(8.52g、17.9mmol、0.20当量)、炭酸セシウム(58.2g、179mmol、2.0当量)の懸濁液を脱気し、窒素で数回パージした後、反応混合物を、窒素雰囲気下、90℃で12時間攪拌した。反応物をろ過し、ろ液を水(300mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)で精製し、24.0g(収率75%)の103-Dを黄色のオイルとして得た。
LCMS:(ESI)m/z:172.1[M-Boc+H]+.
ステップ5:3-(1,1-ジフルオロプロピル)アニリン(103-E)の合成
酢酸エチル中の塩化水素(4M、200mL)中の103-D(24.0g、75.2mmol、1.0当量)の溶液を25℃で30分間攪拌した。飽和水酸化ナトリウム(2.0M)によって混合物のpHを8-9に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、14.0g(粗)の103-Eを黄色のオイルとして得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.20(t,J=8.0Hz,1H),6.86(d,J=7.6Hz,1H),6.80(s,1H),6.74(d,J=8.0Hz,1H),3.49(s,2H),2.17-2.07(m,2H),0.99(t,J=7.6Hz,3H).19FNMR(376MHz,CDCl3-d)δ:-97.66.
ステップ6:N-(3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)-3-オキソブタンアミド(103-F)の合成
化合物103-Fは、103-Eから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:256.4[M+H]+.
ステップ7:(E)-N-(3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)-2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソブタンアミド(103-G)の合成
化合物103-Gは、103-Fから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:285.2[M+H]+.
ステップ8:2-(6-(ジフルオロメトキシ)-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(103)の合成
化合物103は、103-G及び103-Bから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:542.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.40(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.10(d,J=2.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.69(d,J=9.2Hz,1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),7.44(t,J=7.6Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.19-7.22(m,1H),7.13-7.14(m,2H),6.83(t,J=73.2Hz,1H),2.67(s,3H),2.12-2.25(m,2H),2.05(s,6H),0.98(t,J=7.2Hz,3H).
化合物102の合成
ステップ1:6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(102-A)の合成
1,2-ジメトキシエタン(10mL)及び水(2mL)中の3-ブロモ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド(500mg、2.33mmol、1.0当量)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(523mg、3.49mmol、1.5当量)、テトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(672mg、581μmol、0.25当量)、リン酸カリウム(987mg、4.65mmol、2.0当量)の混合物を脱気し、窒素で3回パージした。混合物を、窒素雰囲気下、100℃で12時間攪拌した。反応混合物を、反応混合物を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=30/1)で精製し、160mg(収率29%)の102-Aを無色のオイルとして得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.93(s,1H),7.92(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),7.61(d,J=1.6Hz,1H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),7.15-7.10(m,3H),3.85(s,3H),2.00(s,6H).
ステップ2:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(102)の合成
化合物102は、103-G及び102-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:506.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.38(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.94-7.89(m,2H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),7.17-7.12(m,1H),7.12-7.08(m,2H),3.84(s,3H),2.66(s,3H),2.24-2.14(m,2H),2.02(s,6H),0.98(t,J=7.6Hz,3H).
化合物110の合成
ステップ1:3-(3-メチルピラジン-2-イル)ベンズアルデヒド(110-A)の合成
1,2-ジメトキシエタン(10mL)及び水(2mL)中の2-クロロ-3-メチル-ピラジン(200mg、1.56mmol、1.0当量)、(3-ホルミルフェニル)ボロン酸(233mg、1.56mmol、1.0当量)、テトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム (179mg、155μmol、0.10当量)、リン酸カリウム(660mg、3.02mmol、2.0当量)の混合物を脱気し、窒素で3回パージした。混合物を、窒素雰囲気下、100℃で12時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(30mL)と水(30mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製し、230mg(収率72%)の110-Aを無色のオイルとして得た。
LCMS:(ESI)m/z:199.1[M+H]+.
ステップ2:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-5-メチル-2-(3-(3-メチルピラジン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール3-オキシド(110)の合成
化合物110は、103-G及び110-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:464.2[M+H]+.1HNMR(400Hz,MeOD-d4)δ:8.60-8.53(m,3H),8.35-8.33(m,1H),7.92(s,1H),7.80-7.70(m,3H),7.47-7.43(m,1H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),2.68(s,6H),2.24-2.14(m,2H),0.98(t,J=7.2Hz,3H).
化合物111の合成
ステップ1:3-ブロモ-4-(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(111-A)の合成
化合物111-Aは、6-ブロモピコリンアルデヒド及び(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸から102-Aと同様の手順により得られた。
ステップ2:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-(2,6-ジメチルフェニル)ピリジン-2-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(111)の合成
化合物111は、111-A及び103-Gから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:477.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:9.01(d,J=8.0Hz,1H),8.10(t,J=8.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.41(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),7.20-7.23(m,1H),7.13(d,J=7.6Hz,2H),2.64(s,3H),2.16-2.25(m,2H),2.06(s,6H),1.00(t,J=7.2Hz,3H).
化合物106の合成
ステップ1:3-(2,6-ジメチルフェニル)-5-メチル-ベンズアルデヒド(106-A)の合成
1-2-ジメトキシエタン(5mL)及び水(1mL)中の3-ブロモ-5-メチル-ベンズアルデヒド(200mg、1.00mmol、1.0当量)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(227mg、1.51mmol、1.5当量)、テトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(581mg、503μmol、0.5当量)、リン酸カリウム(640mg、3.02mmol、3.0当量)の混合物を脱気し、窒素で3回パージした。混合物を、窒素雰囲気下、100℃で12時間攪拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)で精製し、190mg(粗)の106-Aを黄色のオイルとして得た。
LCMS:(ESI)m/z:225.2[M+H]+.
ステップ2:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-5-メチル-2-(2´,5,6´-トリメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-1H-イミダゾール3-オキシド(106)の合成
化合物106は、103-G及び106-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:490.4[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)deruta:8.13(s,1H),7.92(s,1H),7.83(s,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.17-7.10(m,4H),2.67(s,3H),2.51(s,3H),2.23-2.16(m,2H),2.05(s,6H),0.98(t,J=7.6Hz,3H).
化合物109の合成
ステップ1:3-(5-メチルピリミジン-4-イル)ベンズアルデヒド(109-A)の合成
化合物109-Aは、4-クロロ-5-メチル-ピリミジン及び(3-ホルミルフェニル)ボロン酸から106-Aと同様の手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:199.2[M+H]+.
ステップ2:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-5-メチル-2-(3-(5-メチルピリミジン-4-イル)フェニル)-1H-イミダゾール3-オキシド(109)の合成
化合物109は、103-G及び109-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:464.2[M+H]+.1HNMR(400Hz,DMSO-d6):δ:1.58(s,2H),9.14(s,1H),8.80(s,1H),8.76(s,1H),8.54(d,J=7.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.78(s,1H),7.72(t,J=8.0Hz,2H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.23(d,J=7.6Hz,1H),2.62(s,3H),2.41(s,3H),2.15-2.07(m,2H),0.93(t,J=7.6Hz,3H).
化合物108の合成
ステップ1:6-クロロ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(108-A)の合成
化合物108-Aは、3-ブロモ-4-クロロベンズアルデヒド及び(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸から102-Aと同様の手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:245.0[M+H]+.
ステップ2:2-(6-クロロ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(108)の合成
化合物108は、103-G及び108-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:510.2[M+H]+.1HNMR(400Hz,DMSO-d6):δ:13.49(brs,1H),13.39(brs,1H),8.53(d,J=8.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.94(s,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.28-7.18(m,4H),2.59(s,3H),2.28-2.13(m,2H),1.98(s,6H),0.92(t,J=7.6Hz,3H).
化合物112の合成
ステップ1:3-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)ベンズアルデヒド(112-A)の合成
化合物112-Aは、5-ブロモ-4,6-ジメチルピリミジン及び(3-ホルミルフェニル)ボロン酸から102-Aと同様の手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:213.0[M+H]+.
ステップ2:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(3-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)フェニル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(112)の合成
化合物112は、103-G及び112-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:478.2[M+H]+.1HNMR(400Hz,MeOD-d4)δ:8.90(s,1H),8.32(s,J=8.0Hz,1H),8.26(d,J=1.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.78-7.69(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),2.70(s,3H),2.34(s,6H),2.24-2.14(m,2H),0.98(t,J=7.2Hz,3H).
化合物107の合成
ステップ1:2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(107-A)の合成
化合物107-Aは、3-ブロモベンズアルデヒド及び(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸から102-Aと同様の手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:211.0[M+H]+.
ステップ2:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(107)の合成
化合物107は、103-G及び107-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:510.2[M+H]+.1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ:13.63(brs,1H),13.31(brs,1H),8.48(d,J=8.0Hz,1H),8.26(s,1H),7.95(s,1H),7.72-7.65(m,2H),7.46-7.44(m,1H),7.29(d,J=7.6Hz,1H),7.24-7.16(m,4H),2.61(s,3H),2.29-2.15(m,2H),2.02(s,6H),0.93(t,J=7.6Hz,3H).
化合物104の合成
ステップ1:4-((3-(シクロプロピルジフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(104)の合成
化合物107は、161-E及び102-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:518.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.38(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.91(d,J=2.4Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.33-7.29(m,2H),7.17-7.13(m,1H),7.11-7.07(m,2H),3.84(s,3H),2.66(s,3H),2.02(s,6H),1.66-1.55(m,1H),0.74-0.68(m,4H).
化合物105の合成
ステップ1:4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(105-A)の合成
ジオキサン(5mL)中の3-ブロモ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド(200mg、930μmol、1.0当量)の溶液に、酢酸カリウム(274mg、2.79mmol、3.0当量)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(69.0mg、94.3μmol、0.1当量)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(354mg、1.40mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、90℃で6時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を得た。その後、水10mLで希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製し、250mg(粗)の105-Aを茶色のオイルとして得た。
LCMS:(ESI)m/z:263.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.91(s,1H),8.21(d,J=2.4Hz,1H),7.97(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),3.93(s,3H),1.38(s,12H).
ステップ2:3-(3,5-ジメチル-4-ピリジル)-4-メトキシ-ベンズアルデヒド(105-B)の合成
ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の105-A(100mg、381μmol、1.0当量)及び4-ブロモ-3,5-ジメチル-ピリジン(71.0mg、381μmol、1.0当量)の溶液に、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(28.0mg、38.3μmol、0.10当量)及び炭酸ナトリウム(81.0mg、764μmol、2.0当量)を加えた。反応混合物を90℃で4時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)で精製し、40.0mg(収率43%)の105-Bを黄色の固体として得た。
LCMS:(ESI)m/z:242.2[M+H]+.
ステップ3:4-((3-(シクロプロピルジフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-2-(3-(3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(106)の合成
化合物105は、161-E及び105-Bから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:519.4[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.39(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),8.29(s,2H),8.02(d,J=2.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.69(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),7.29(d,J=7.6Hz,1H),3.86(s,3H),2.64(s,3H),2.08(s,6H),1.69-1.53(m,1H),0.73-0.68(m,4H).
化合物117の合成
ステップ1:3-ブロモ-4-イソプロピルベンズアルデヒド(117-A)の合成
硫酸(50mL)中の4-イソプロピルベンズアルデヒド(5.00g、33.7mmol、1.0当量)の溶液に、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(7.72g、27.0mmol、0.80当量)を0℃で6回に分けて加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。その後、氷水(100mL)を徐々に加えることにより、混合物をクエンチした。混合物を水酸化ナトリウム水溶液(2M)でpH>7に塩基化した。得られた混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製し、1.30g(収率17%)の117-Aを黄色のオイルとして得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.92(s,1H),8.04(d,J=1.6Hz,1H),7.79(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),3.47-3.40(m,1H),1.29(s,3H),1.27(s,3H).
ステップ2:6-イソプロピル-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(117-B)の合成
トルエン(5mL)中の117-A(200mg、881μmol、1.0当量)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(198mg、1.32mmol,1.5当量)、リン酸カリウム(374mg、1.76mmol、2.0当量)及びジシクロヘキシル(2´,6´-ジメトキシ-[1,1´-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(72.3mg、176μmol、0.20当量)の溶液に、トリ(ジベンジルアセトン)ジパラジウム(0)(80.7mg、88.1μmol、0.10当量)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、100℃で12時間攪拌した。その後、混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製し、180mg(収率72%)の117-Bを黄色のオイルとして得た。
LCMS:(ESI)m/z:253.4[M+H]+.
ステップ3:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-イソプロピル-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(117)の合成
化合物117は、117-B及び103-Gから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:518.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.30(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.94-7.86(m,2H),7.72-7.66(m,2H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.27-7.13(m,4H),2.66(s,3H),2.65-2.61(m,1H),2.25-2.11(m,2H),2.01(s,6H),1.17(d,J=6.8Hz,6H),0.98(t,J=7.2Hz,3H).
化合物116の合成
ステップ1:3-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)ベンズアルデヒド(116-A)の合成
化合物116-Aは、4-クロロ-3,5-ジメチルピリダジン及び(3-ホルミルフェニル)ボロン酸から102-Aと同様の手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:213.1[M+H]+.
ステップ2:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(3-(3,5-ジメチルピリダジン-4-イル)フェニル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(116)の合成
化合物116は、103-G及び116-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:478.2[M+H]+.1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ:13.43(s,1H),9.22(s,1H),8.48(d,J=12.8Hz,1H),8.42(s,1H),7.91(s,1H),7.76(t,J=7.6Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.48-7.46(m,2H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),2.62(s,3H),2.43(s,3H),2.26-2.17(m,2H),2.16(s,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H).
化合物114の合成
ステップ1:5-ホルミル-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-2-カルボニトリル(114-A)の合成
化合物114-Aは、2-ブロモ-4-ホルミルベンゾニトリル及び(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸から102-Aと同様の手順により得られた。
1HNMR(400Hz,CDCl3-d)δ:10.13(s,1H),8.01-7.95(m,2H),7.82(s,1H),7.30-7.27(m,1H),7.18(d,J=7.6Hz,2H),2.03(s,6H).
ステップ2:2-(6-シアノ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(114)の合成
化合物114は、103-G及び114-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:501.2[M+H]+.1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ:13.57(s,1H),13.30(s,1H),8.69(d,J=7.6Hz,1H),8.45(s,1H),8.19(d,J=8.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),7.23(s,3H),2.62(s,3H),2.28-2.20(m,2H),2.01(s,6H),0.92(t,J=7.6Hz,3H).
化合物115の合成
ステップ1:3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(115-A)の合成
ジオキサン(5mL)中の4-ブロモ-3,5-ジメチル-ピリジン(200mg、1.07mmol、1.0当量)の溶液に、酢酸カリウム(211mg、2.15mmol、2.0当量)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(409mg、1.61mmol、1.5当量)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(354mg、1.40mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、90℃で6時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を水10mLで希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水30mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製し、200mg(79%)の115-Aを茶色のオイルとして得た。
LCMS:(ESI)m/z:234.2[M+H]+.
ステップ2:4-(ジフルオロメトキシ)-3-(3,5-ジメチル-4-ピリジル)ベンズアルデヒド(115-B)の合成
ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の115-A(100mg、381μmol、1.0当量)及び103-A(80.0mg、381μmol、1.0当量)の溶液に、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(28.0mg、38.3μmol、0.10当量)及び炭酸ナトリウム(81.0mg、764μmol、2.0当量)を加えた。反応混合物を90℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、溶媒を除去した。残渣を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)で精製し、40.0mg(収率43%)の115-Bを黄色の固体として得た。
LCMS:(ESI)m/z:278.9[M+H]+.
ステップ3:4-((3-(シクロプロピルジフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-2-(4-(ジフルオロメトキシ)-3-(3,5-ジメチルピリジン-4-イル)フェニル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(115)の合成
化合物115は、161-E及び115-Bから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:555.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.70(s,2H),8.43(d,J=2.0Hz,1H),8.37(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.06(t,J=73.2Hz,1H),2.71(s,3H),2.29(s,6H),1.66-1.53(m,1H),0.73-0.68(m,4H).
化合物113の合成
ステップ1:4-(ジフルオロメトキシ)-3-(2,6-ジメチルフェニル)ベンズアルデヒド(113-A)の合成
1,2-ジメトキシエタン(5mL)及び水(1mL)中の103-A(200mg、796μmol、1.0当量)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(179mg、1.20mmol、1.5当量)、テトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(92.0mg、79.6μmol、0.10当量)、リン酸カリウム(338mg、1.59mmol、2.0当量)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で12時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)で精製し、150mg(収率68%)の113-Aを無色のオイルとして得た。
LCMS:(ESI)m/z:277.1[M+H]+.
ステップ2:N-[3-[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]フェニル]-2-[4-(ジフルオロメトキシ)-3-(2,6-ジメチルフェニル)フェニル]-5-メチル-3-オキシド-1H-イミダゾール-3-イウム-4-カルボキサミド(113)の合成
化合物113は、161-E及び113-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:554.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.41(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),8.10(d,J=2.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),7.16-7.11(m,2H),6.84(t,J=73.2Hz,1H),2.68(s,3H),2.05(s,6H),1.65-1.55(m,1H),0.74-0.67(m,4H).
化合物118の合成
ステップ1:2-(2-メトキシ-6-メチル-フェニル)ピリミジン(118-A)の合成
1,2-ジメトキシエタン(2.5mL)中の144-A(200mg、1.20mmol、1.1当量)、2-ブロモピリミジン(165mg、1.10mmol、1.0当量)、テトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(127mg,110μmol、0.10当量)、炭酸ナトリウム(232mg、2.19mmol、2.0当量)及び水(0.5mL)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で12時間攪拌した。その後、混合物を真空濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)で精製し、140mg(収率59%)の118-Aを黄色の固体として得た。
LCMS:(ESI)m/z:201.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.89(d,J=5.0Hz,2H,),7.25-7.32(m,2H),6.87(dd,J=20.0,8.0Hz,2H),2.09(s,3H),3.74(s,3H).
ステップ2:2-(3-ブロモ-6-メトキシ-2-メチル-フェニル)ピリミジン(118-B)の合成
アセトニトリル(2mL)中の118-A(140mg、650μmol、1.0当量)の溶液に、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(127mg、715μmol、1.1当量)を加えた。混合物を25℃で2時間攪拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して180mg(収率94%)の118-Bを黄色の固体として得た。
LCMS:(ESI)m/z:280.2[M+H]+.
ステップ3:エチル4-メトキシ-2-メチル-3-ピリミジン-2-イル-ベンゾエート(118-C)の合成
エタノール(5mL)中の118-B(180mg、613μmol、1.0当量)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(672mg、918μmol、1.5当量)及びトリエチルアミン(186mg、1.84mmol、3.0当量)の混合物を、一酸化炭素雰囲気下(50Psi)、70℃で36時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製し、90mg(収率54%)の118-Cを黄色の液体として得た。
LCMS:(ESI)m/z:273.1[M+H]+.
ステップ4:(4-メトキシ-2-メチル-3-ピリミジン-2-イル-フェニル)メタノール(118-D)の合成
テトラヒドロフラン(2mL)中の118-C(90.0mg、310μmol、1.0当量)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(1M、1.2mL、4.0当量)を0°で加えた。反応物を25℃で12時間攪拌した。その後、飽和塩化アンモニウム(10mL)を加えて反応をクエンチした。水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、70.0mg(収率91%)の118-Dを黄色の固体として得た。
LCMS:(ESI)m/z:231.2[M+H]+.
ステップ5:4-メトキシ-2-メチル-3-ピリミジン-2-イル-ベンズアルデヒド(118-E)の合成
ジクロロエタン(1mL)中の118-D(30.0mg、130μmol、1.0当量)の溶液に、二酸化マンガン(113mg、1.30mmol、10当量)を加えた。混合物を、20℃で12時間撹拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮して、30mg(粗)の118-Eを黄色の固体として得た。
LCMS:(ESI)m/z:229.1[M+H]+.
ステップ6:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(4-メトキシ-2-メチル-3-(ピリミジン-2-イル)フェニル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(118)の合成
化合物118は、103-G及び118-Eから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:494.1[M+H]+.1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ:13.80(s,1H),13.30(s,1H),8.94(d,J=4.8Hz,2H),7.89(s,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.59(d,J=8.6Hz,1H),7.51(t,J=5.2Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),7.18-7.14(m,1H),3.73(s,3H),2.58(s,3H),2.25-2.14(m,2H),1.91(s,3H),0.91(t,J=7.6Hz,3H).
化合物121の合成
ステップ1:3-(2,6-ジメチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(121-A)の合成
1,2-ジメトキシエタン(5mL)及び水(1mL)中の3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(200mg、796μmol、1.0当量)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(179mg、1.20mmol、1.5当量)、テトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(92.0mg、79.6μmol、0.10当量)、リン酸カリウム(338mg、1.59mmol、2.0当量)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で12時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(30mL)と水(30mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)で精製し、150mg(収率68%)の121-Aを無色のオイルとして得た。
1HNMR(400Hz,CDCl3-d)δ:10.12(s,1H),8.01-7.97(m,2H),7.72(s,1H),7.27-7.22(m,1H),7.12(d,J=8.0Hz,2H),1.95(s,6H).
ステップ2:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(2´,6´-ジメチル-6-(トリフルオロメトキシ)-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(121)の合成
化合物121は、103-G及び121-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:544.1[M+H]+.1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ:13.36(brs,1H),8.73(d,J=8.4Hz,1H),8.34(s,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),7.27-7.16(m,4H),2.59(s,3H),2.26-2.16(m,2H),1.93(s,6H),0.91(t,J=7.2Hz,3H).
化合物120の合成
ステップ1:N-(3-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)-3-オキソブタンアミド(120-A)の合成
ジクロロメタン(50mL)中の3-(1,1-ジフルオロエチル)アニリン(6.23g、39.7mmol、1.0当量)の混合物に、4-メチレンオキセタン-2-オン(5.00g、59.5mmol、1.5当量)を追加した。混合物を25℃で3時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル、5/1から4/1)で精製し、9.60g(収率96%)の120-Aを茶色の固体として得た。
LCMS:(ESI)m/z:242.5[M+H]+.
ステップ2:(Z)-N-(3-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)-2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソブタンアミド(120-B)の合成
磁気攪拌棒を備えた50mLの丸底フラスコに、120-A(1.00g、3.98mmol、1.0当量)を加えた後、酢酸(10mL)を加えた。溶液を0℃に冷却した。次に、水(2mL)中の亜硝酸ナトリウム(412mg、5.97mmol、1.5当量)の溶液を滴下した。混合物を25℃まで温め、12時間攪拌した。混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、0.960g(収率75%)の120-Bを黄色のオイルとして得た。
LCMS:(ESI)m/z:271.1[M+H]+.
ステップ3:4-((3-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(120)の合成
化合物120は、102-A及び120-Bから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:492.2[M+H]+.1HNMR(400Hz,MeOD-d4)δ:8.34(d,J=8.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.90(d,J=2.4Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.32-7.30(m,2H),7.17-7.08(m,3H),3.84(s,3H),2.64(s,3H),2.01(s,6H),1.93(t,J=18.4Hz,3H).
化合物119の合成
ステップ1:3-アミノ-N,N-ジメチルベンズアミド(119-A)の合成
ジクロロメタン(5mL)中のN-メチルメタンアミン(1.01g、12.4mmol、2.0当量、塩酸)の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.40g、18.5mmol、3.2mL、3.0当量)を加えた。次に、3-アミノ安息香酸(850mg、6.20mmol、1.0当量)及び2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウム(3.54g、9.30mmol、1.5当量)を溶液中に加え、25℃で1時間攪拌した。溶液を水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)で精製し、1.00g(収率98%)の119-Aを灰色のオイルとして得た。
ステップ2:N,N-ジメチル-3-(3-オキソブタンアミド)ベンズアミド(119-B)の合成
化合物119-Bは、119-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:249.2[M+H]+.
ステップ3:3-[[(2E)-2-ヒドロキシイミノ-3-オキソ-ブタノイル]アミノ]-N,N-ジメチル-ベンズアミド(119-C)の合成
化合物119-Cは、119-Bから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:278.2[M+H]+.
ステップ4:4-((3-(ジメチルカルバモイル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(119)の合成
化合物119は、102-A及び119-Cから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:499.2[M+H]+.1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ:13.59(brs,1H),13.16(brs,1H),8.52(d,J=2.4Hz,1H),8.12(d,J=2.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.61(d,J=9.2Hz,1H),7.39(t,J=7.6Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),7.20-7.08(m,4H),3.79(s,3H),2.98-2.92(m,6H),2.58(s,3H),1.96(s,6H).
化合物123の合成
ステップ1:5-(2,6-ジメチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド(123-A)の合成
1,2-ジメトキシエタン(5mL)及び水(1mL)中の5-ブロモ-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド(182mg、796μmol、1.0当量)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(179mg、1.20mmol、1.5当量)、テトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(92.0mg、79.6μmol、0.10当量)、リン酸カリウム(338mg、1.59mmol、2.0当量)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で12時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)で精製し、140mg(収率65%)の123-Aを無色のオイルとして得た。
LCMS:(ESI)m/z:257.1[M+H]+.
ステップ2:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(4-ヒドロキシ-6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(123)の合成
化合物123は、123-A及び103-Gから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:522.2[M+H]+.
1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ:13.46(brs,1H),13.15(brs,1H),12.10(s,1H),7.96(s,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.49(t,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),7.23(s,1H),7.16-7.08(m,3H),6.69(s,1H),3.74(s,3H),2.57(s,3H),2.29-2.15(m,2H),1.99(s,6H),0.93(t,J=7.2Hz,3H).
化合物122の合成
ステップ1:3-(2-メトキシ-6-メチルフェニル)ピリダジン(122-A)の合成
1.2-ジメトキシエタン(2.5mL)中の144-A(200mg、1.20mmol、1.1当量)、3-ブロモピリダジン(172mg、1.10mmol、1.0当量)、テトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(127mg、110μmol、0.10当量)、炭酸ナトリウム(232mg、2.19mmol、2.0当量)及び水(0.5mL)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で12時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)で精製し、140mg(収率59%)の122-Aを黄色の固体として得た。
LCMS:(ESI)m/z:201.2[M+H]+.
ステップ2:3-(3-ブロモ-6-メトキシ-2-メチルフェニル)ピリダジン(122-B)の合成
アセトニトリル(2mL)中の122-A(140mg、650μmol、1.0当量)の溶液に、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(127mg、715μmol、1.1当量)を加えた。混合物を25℃で2時間攪拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、180mg(収率94%)の122-Bを黄色の固体として得た。
LCMS:(ESI)m/z:280.2[M+H]+.
ステップ3:エチル4-メトキシ-2-メチル-3-(ピリミジン-3-イル)ベンゾエート(122-C)の合成
エタノール(5mL)中の122-B(180mg、613μmol、1.0当量)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(672mg、918μmol、1.5当量)及びトリエチルアミン(186mg、1.84mmol、0.3mL、3.0当量)の混合物を、一酸化炭素雰囲気下(50Psi)、70℃で36時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製し、80mg(収率48%)の122-Cを黄色の液体として得た。
LCMS:(ESI)m/z:273.1[M+H]+.
ステップ4:(4-メトキシ-2-メチル-3-ピリダジン-3-イル-フェニル)メタノール(122-D)の合成
テトラヒドロフラン(2mL)中の122-C(80.0mg、275μmol、1.0当量)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(1M、1.2mL、4.0当量)を0℃で加えた。反応物を25℃で12時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム(10mL)を加えて反応をクエンチした。水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、60.0mg(収率90%)の122-Dを黄色の固体として得た。
LCMS:(ESI)m/z:231.2[M+H]+.
ステップ5:4-メトキシ-2-メチル-3-ピリダジン-3-イル-ベンズアルデヒド(122-E)の合成
ジクロロエタン(1mL)中の122-D(30.0mg、130μmol、1.0当量)の溶液に、二酸化マンガン(113mg、1.30mmol、10当量)を加えた。混合物を20℃で12時間撹拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮して、30mg(粗)の122-Eを黄色の固体として得た。
LCMS:(ESI)m/z:229.1[M+H]+.
ステップ6:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(4-メトキシ-2-メチル-3-(ピリダジン-3-イル)フェニル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(122)の合成
化合物122は、122-E及び103-Gから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:494.1[M+H]+.1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ:13.68(s,1H),9.25(d,J=6.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.80(d,J=13.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.67-7.63(m,2H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=8.8Hz,2H),3.76(s,3H),2.59(s,3H),2.26(s,1H),1.97(s,3H),0.91(t,J=7.4Hz,3H).
化合物125の合成
ステップ1:5-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド(125-A)
水(100mL)中の臭化カリウム(77.2g、649mmol、5.0当量)及び臭素(41.5g、260mmol、13mL、2.0当量)の溶液に、2-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド(20.0g、130mmol、1.0当量)を、0℃未満で徐々に追加した。混合物を20℃で3時間攪拌した。次に、懸濁液をろ過し、ろ過ケークを真空乾燥させ、30.0g(収率99%)の125-Aを黄色の固体として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.16(s,1H),8.05(d,J=7.6Hz,1H),6.68(d,J=11.6Hz,1H),3.98(s,3H).
ステップ2:4-フルオロ-6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(125-B)
トルエン(150mL)及び水(15mL)中の125-A(15.0g、64.3mmol、1.0当量)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(11.6g、77.2mmol、1.2当量)、トリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5.89g、6.44mmol、0.10当量)、ジシクロヘキシル-[2-(2,6-ジメトキシフェニル)フェニル]フォスファン(5.29g、12.9mmol、0.20当量)及びリン酸カリウム(20.5g、96.6mmol、1.5当量)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で12時間撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(250mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル 1/0から30/1)で精製し、10.5g(収率63%)の125-Bを黄色の固体として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.28(s,1H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),7.14-7.10(m,2H),6.77(d,J=12.4Hz,1H),3.83(s,3H),1.99(s,6H).
ステップ3:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(4-フルオロ-6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-イルメチル-1H-イミダゾール3-オキシド(125)の合成
化合物125は、103-G及び125-Bから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:524.3[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.55(s,1H),13.09(s,1H),8.22(d,J=8.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.68(d,J=7.6Hz,1H),7.43(t,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=13.2Hz,1H),7.22-7.16(m,2H),7.13-7.10(m,2H),3.81(s,3H),2.61(s,3H),2.25-2.14(m,2H),1.97(s,6H),0.90(t,J=7.6Hz,3H).
化合物124の合成
ステップ1:2-アミノ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド(124-A)の合成
エタノール(5mL)及び水(1mL)中の4-メトキシ-2-ニトロ-ベンズアルデヒド(500mg、2.76mmol、1.0当量)の溶液に、鉄粉(771mg、13.8mmol、5.0当量)及び塩化アンモニウム(738mg、13.8mmol、5.0当量)を加えた。懸濁液を60℃で1時間攪拌した。懸濁液をろ過し、減圧濃縮して、190mg(粗)の124-Aを淡灰色のオイルとして得た。
LCMS:(ESI)m/z:152.1[M+H]+.
ステップ2:2-アミノ-5-ブロモ-4-メトキシベンズアルデヒド(124-B)の合成
ジクロロメタン(5mL)中の124-A(300mg、1.98mmol、1.0当量)の溶液に1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(318mg、1.79mmol、0.90当量)を加えた。溶液を25℃で12時間攪拌した。次に、懸濁液を水(10mL)に注ぎ、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)、塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、残留圧力を与え、200mg(収率38%)の124-Bを淡灰色のオイルとして得た。
LCMS:(ESI)m/z:232.0[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.66(s,1H),7.59(s,1H),6.30(s,2H),6.10(s,1H),3.90(s,3H).
ステップ3:4-アミノ-6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(124-C)の合成
化合物124は、124-B及び(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸から102-Aと同様の手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:256.1[M+H]+.
ステップ4:2-[2-アミノ-5-(2,6-ジメチルフェニル)-4-メトキシ-フェニル]-N-[3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル]-5-メチル-3-オキシド-1H-イミダゾール-3-イウム-4-カルボキサミド(124)の合成
化合物124は、124-C及び103-Gから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:521.3[M+H]+.1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ:13.1(s,1H),7.94(s,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.14-7.06(m,3H),6.97(s,1H),6.71(s,1H),3.71(s,3H),2.56(s,3H),2.15-2.07(m,2H).1.99(s,6H),0.92(t,J=7.6Hz,3H).
化合物126の合成
ステップ1:2´,6´-ジクロロ-6-メトキシ-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(126-A)の合成
1,2-ジメトキシエタン(5mL)及び水(1mL)中の3-ブロモ-4-メトキシベンズアルデヒド(169mg、796μmol、1.0当量)、(2,6-ジクロロフェニル)ボロン酸(228mg、1.20mmol、1.5当量)、テトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(92.0mg、79.6μmol、0.10当量)、リン酸カリウム(338mg、1.59mmol、2.0当量)の混合物を、窒素雰囲気下で100℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)で精製し、130mg(収率58%)の126-Aを無色のオイルとして得た。
LCMS:(ESI)m/z:281.0[M+H]+.
ステップ2:2-(2´,6´-ジクロロ-6-メトキシ-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(126)の合成
化合物126は、126-A及び103-Gから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:546.3[M+H]+.1HNMR(400Hz,MeOD-d4)δ:8.44(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),8.03(d,J=2.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,2H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),3.87(s,3H),2.66(s,3H),2.25-2.03(m,2H),0.98(t,J=7.2Hz,3H).
化合物127の合成
ステップ1:2-(2-メトキシ-6-メチル-フェニル)ピラジン(127-A)の合成
1.2-ジメトキシエタン(2.5mL)中の144-A(200mg、1.20mmol、1.1当量)、2-ブロモピラジン(212mg、1.10mmol、1.0当量、塩酸塩)、テトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(127mg、110μmol、0.10当量)、炭酸ナトリウム(232mg、2.19mmol、2.0当量)及び水(0.5mL)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で12時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)で精製し、120mg(収率50%)の127-Aを黄色の固体として得た。
LCMS:(ESI)m/z:201.2[M+H]+.
ステップ2:2-(3-ブロモ-6-メトキシ-2-メチル-フェニル)ピラジン(127-B)の合成
アセトニトリル(2mL)中の127-A(140mg、650μmol、1.0当量)の溶液に、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(127mg、715μmol、1.1当量)を加えた。混合物を25℃で2時間攪拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、180mg(収率94%)の127-Bを黄色の固体として得た。
LCMS:(ESI)m/z:281.0[M+H]+.
ステップ3:4-メトキシ-2-メチル-3-ピラジン-2-イル-ベンズアルデヒド(127-C)の合成
THF(5mL)中の127-B(250mg、797μmol、1当量)の溶液に、n-ブチルリチウム(2.5M,478μL、1.5当量)を、窒素下、-78℃で滴下した。30分間撹拌した後、N,N-ジメチルホルムアミド(87.4mg、1.20mmol、1.5当量)を滴下した。-78℃で30分間攪拌した後、反応物を25℃に温め、1時間攪拌した。反応物に塩酸(1M,1mL)を加えてクエンチした。水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)で精製し、100mg(収率55%)の127-Cを黄色の固体として得た。
LCMS:(ESI)m/z:229.2[M+H]+.
ステップ4:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(4-メトキシ-2-メチル-3-(ピラジン-2-イル)フェニル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(127)の合成
化合物122は、127-C及び103-Gから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:494.1[M+H]+.1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ:13.70(s,1H),8.78(d,J=4.2Hz,1H),8.64(d,J=4.0Hz,2H),7.89(s,1H),7.67-7.61(m,2H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.24-7.18(m,2H),3.77(s,3H),2.58(s,3H),2.26-2.13(m,2H),1.99(s,3H),0.91(t,J=7.6Hz,3H).
化合物128の合成
ステップ1:6-メトキシ-2´,6´-ビス(トリフルオロメチル)-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(128-A)の合成
1,2-ジメトキシエタン(5mL)及び水(1mL)中の(5-ホルミル-2-メトキシフェニル)ボロン酸(150mg、796μmol、1.0当量)、2-ブロモ-1,3-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(350mg、1.20mmol、1.5当量)、テトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(92.0mg、79.6μmol、0.10当量)、リン酸カリウム(338mg、1.59mmol、2.0当量)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)で精製し、160mg(収率58%)の128-Aを無色のオイルとして得た。
LCMS:(ESI)m/z:349.0[M+H]+.
ステップ2:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ビス(トリフルオロメチル)-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(128)の合成
化合物128は、128-A及び103-Gから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:614.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.6(s,1H),13.34(s,1H),8.54(d,J=8.4Hz,1H),8.48(s,1H),8.19(d,J=8.0Hz,2H),7.91-7.89(m,2H),7.69(s,1H),7.44(s,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),3.76(s,3H),2.60(s,3H),2.27-2.13(m,2H),0.91(t,J=7.2Hz,3H).
化合物129の合成
ステップ1:5-フルオロ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(129-A)の合成
1,2-ジメトキシエタン(5mL)及び水(1mL)中の3-ブロモ-5-フルオロベンズアルデヒド(160mg、796μmol、1.0当量)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(180mg、1.20mmol、1.5当量)、テトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(92.0mg、79.6μmol、0.10当量)、リン酸カリウム(338mg、1.59mmol、2.0当量)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)で精製し、170mg(収率90%)の129-Aを無色のオイルとして得た。
ステップ2:4-((3-(シクロプロピルジフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-2-(5-フルオロ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(129)の合成
化合物129は、129-A及び161-Eから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:506.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.26-8.22(m,1H),7.99(s,1H),7.83(s,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),7.15-7.10(m,3H),2.68(s,3H),2.08(s,6H),1.65-1.56(m,1H),0.75-0.68(m,4H).
化合物132の合成
ステップ1:3,5-ビス(2,6-ジメチルフェニル)ベンズアルデヒド(132-A)の合成
化合物132-Aは、124-C、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸及び3,5-ジブロモベンズアルデヒドから102-Aと同様の手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:315.1[M+H]+.
ステップ2:4-((3-(シクロプロピルジフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-5-メチル-2-(2,2´´,6,6´´-テトラメチル-[1,1´:3,1´´-テルフェニル]-5´-イル)-1H-イミダゾール3-オキシド(132)の合成
化合物132は、132-A及び161-Eから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:592.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.11(d,J=1.6Hz,2H),7.99(s,1H),7.67(d,J=8.2Hz,1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.30(d,J=7.6Hz,1H),7.20-7.12(m,6H),7.06(s,1H),2.67(s,3H),2.12(s,12H),1.65-1.62(m,1H),0.73-0.66(m,4H).
化合物133の合成
ステップ1:5-ブロモ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(133-A)の合成
1,2-ジメトキシエタン(5mL)及び水(1mL)中の3,5-ジブロモベンズアルデヒド(200mg、796μmol、1.0当量)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(180mg、1.20mmol、1.5当量)、テトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(92.0mg、79.6μmol、0.10当量)、リン酸カリウム(338mg、1.59mmol、2.0当量)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)で精製し、160mg(収率70%)の133-Aを無色のオイルとして得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.00(s,1H),8.02(t,J=1.6Hz,1H),7.63(t,J=1.2Hz,1H),7.60(t,J=1.6Hz,1H),7.20(t,J=6.8Hz,1H),7.15-7.13(m,2H),2.04(s,6H).
ステップ2:2,6-ジメチル-[1,1´:3´,1´´-テルフェニル]-5´-カルバルデヒド(133-B)の合成
化合物133-Bは、133-A及びフェニルボロン酸から133-Aと同様の手順により得られた。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.14(s,1H),8.13(t,J=1.6Hz,1H),7.71(t,J=1.6Hz,1H),7.69-7.67(m,3H),7.51-7.47(m,2H),7.44-7.39(m,1H),7.25-7.21(m,1H),7.17-7.15(m,2H),2.09(s,6H).
ステップ3:4-((3-(シクロプロピルジフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-2-(2,6-ジメチル-[1,1´:3,1´´-テルフェニル]-5´-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(133)の合成
化合物133は、133-B及び161-Eから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:564.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.66(t,J=1.6Hz,1H),8.05(t,J=1.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.78-7.75(m,2H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.57(t,J=1.6Hz,1H),7.50(t,J=7.6Hz,2H),7.46-7.39(m,2H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),7.16-7.14(m,2H),2.70(s,3H),2.12(s,6H),1.64-1.58(m,1H),0.73-0.69(m,4H).
化合物131の合成
ステップ1:3-(2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシ-ベンズアルデヒド(131-A)の合成
化合物131-Aは、3-ブロモ-5-メトキシ-ベンズアルデヒド及び(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸から133-Aと同様の手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:241.1[M+H]+.
ステップ2:4-((3-(シクロプロピルジフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-2-(5-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(131)の合成
化合物131は、131-A及び161-Eから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:518.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.03(d,J=3.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.71(d,J=8.2Hz,1H),7.57(t,J=1.4Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.20-7.09(m,3H),6.88(d,J=3.8Hz,1H),3.93(s,3H),2.67(s,3H),2.07(s,6H),1.66-1.56(m,1H),0.75-0.66(m,4H).
化合物130の合成
ステップ1:3-(2,6-ジメチルフェニル)-5-メチル-ベンズアルデヒド(130-A)の合成
1.2-ジメトキシエタン(10mL)及び水(5mL)中の3-ブロモ-5-メチル-ベンズアルデヒド(500mg、2.51mmol、1.0当量)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(452mg、3.01mmol、1.2当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)プラチナ(871mg、754μmol、0.30当量)、リン酸カリウム(1.07g,5.02mmol、2.0当量)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)で精製し、400mg(収率68%)の130-Aを無色のオイルとして得た。
LCMS:(ESI)m/z:225.2[M+H]+.
ステップ2:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-5-メチル-2-(2´,5,6´-トリメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-1H-イミダゾール3-オキシド(130)の合成
化合物130は、130-A及び103-Gから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:502.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.6(s,1H),8.33(s,1H),8.01(d,J=6.8Hz,2H),7.70(d,J=9.2Hz,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),7.23-7.11(m,4H),2.60(s,3H),2.45(s,3H),2.01(s,6H),1.78-1.66(m,1H),0.75-0.56(m,4H).
化合物135の合成
ステップ1:シクロプロピル(フェニル)メタノン(135-A)の合成
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の161-F(500mg、1.73mmol、1.0当量)及びシアン化亜鉛(450mg、3.83mmol、2.2当量)の溶液にテトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(300mg、259μmol、0.15当量)を追加した。反応物を脱気し、窒素でパージした。その後、窒素雰囲気下、120℃で2時間攪拌した。混合物に水(50mL)を加え、水溶液を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製し、170mg(収率42%)の135-Aを黄色の固体として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.1(s,1H),8.17(t,J=1.6Hz,1H),7.93(t,J=1.6Hz,1H),7.73(t,J=1.6Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.18-7.14(m,2H),2.02(s,6H).
ステップ2:2-(5-シアノ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-4-((3-(シクロプロピルジフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(135)の合成
化合物135は、135-A及び161-Eから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:513.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.79(t,J=1.6Hz,1H),8.35(t,J=1.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.71-7.67(m,2H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),7.18-7.14(m,2H),2.68(s,3H),2.07(s,6H),1.65-1.55(m,1H),0.74-0.68(m,4H).
化合物134の合成
ステップ1:5-イソプロピル-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(134-A)の合成
1,2-ジメトキシエタン(10mL)及び水(5mL)中の3-ブロモ-5-イソプロピルベンズアルデヒド(200mg、828μmol、1.0当量)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(148mg、991μmol、1.2当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(260mg、754μmol、0.30当量)、リン酸カリウム(349g、1.65mmol、2.0当量)の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)で精製し、170mg(収率85%)の134-Aを無色のオイルとして得た。
ステップ2:4-((3-(シクロプロピルジフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-2-(5-イソプロピル-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(134)の合成
化合物134は、134-A及び161-Eから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:530.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.23(t,J=1.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.87(t,J=1.6Hz,1H),7.74-7.68(m,1H),7.44(t,J=7.6Hz,1H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),7.22-7.19(m,1H),7.18-7.10(m,3H),3.14-3.02(m,1H),2.68(s,3H),2.05(s,6H),1.65-1.56(m,1H),1.37(d,J=6.8Hz,6H),0.74-0.67(m,4H).
化合物161の合成
ステップ1:シクロプロピル(フェニル)メタノン(161-A)の合成
シクロプロピル(フェニル)メタン(20.0g、137mmol、1.0eq)を加えた硫酸(100mL)の溶液に、発煙硝酸(21.0g、333mmol、2.4eq)の硫酸溶液(27.6g、281mmol、2.1eq)を-10℃で加えた後、0℃で1時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に、氷水(200mL)を滴加した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500mL)を加えることにより、反応を終了させた。得られた懸濁液を酢酸エチル(300mL×3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(500mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製することにより、161-A(シクロプロピル(フェニル)メタノン)を白色の固体として20.0g(収率:38%)得た。
1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.83(s,1H),8.41(d,J=8.0Hz,1H),8.32(d,J=7.2Hz,1H),7.69(t,J=8.0Hz,1H),2.73-2.67(m,1H),1.31(d,J=3.2Hz,2H),1.18-1.13(m,2H).
ステップ2:1-[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]-3-ニトロ-ベンゼン(161-B)の合成
161-B(6.00g、31.4mmol、1.0eq)及び、ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄三フッ化物(121g、548mmol、120mL、17eq)の混合物を70℃で48時間撹拌した。撹拌後、混合物に氷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)を加えることにより、反応を終了させた。得られた水層を酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(100mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。その後、有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製することにより、161-B(1-[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]-3-ニトロ-ベンゼン)を黄色のゴムとして13g(収率:61%)得た。
1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.33(s,1H),8.23-8.20(m,1H),7.81-7.79(m,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),1.49-1.40(m,1H),0.76-0.72(m,2H),0.69-0.64(m,2H).
ステップ3:3-[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]アニリン(161-C)の合成
161-B(6.50g、30.5mmol、1.0eq)を加えたエタノール(60mL)及び水(30mL)の混合溶液に、鉄粉(6.81g、122mmol、4.0eq)及び塩化アンモニウム(6.52g、122mmol、4.0eq)を加えた後、50℃で30分間撹拌した。得られた懸濁液をセライトろ過した後、セライトパッドをメタノール(80ml)で洗浄した。洗浄した溶液及び、セライトろ過したろ液を合わせた後、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)で精製することにより、161-C(3-[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]アニリン)を黄色のゴムとして10.0g(収率:90%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:184.3[M+H]+.
ステップ4:N-[3-[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]フェニル]-3-オキソ-ブタンアミド(161-D)の合成
化合物161-Dは、161-Cから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:268.1[M+H]+.
ステップ5:(2Z)-N-[3-[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]フェニル]-2-ヒドロキシイミノ-3-オキソ-ブタンアミド(161-E)の合成
化合物161-Eは、161-Dから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:297.2[M+H]+.
ステップ6:3-ブロモ-5-(2,6-ジメチルフェニル)ベンズアルデヒド(161-F)の合成
3,5-ジブロモベンズアルデヒド(200mg、796μmol、1.0eq)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(180mg、1.20mmol、1.5eq)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(338mg、1.59mmol、2.0eq)及び、リン酸カリウム(92.0mg、79.6μmol、0.10eq)を加えた1,2-ジメトキシエタン(5mL)及び水(1mL)の混合溶液を、窒素雰囲気下にて100℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)とに分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。分離した有機層及び、抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(30mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。その後、乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)で精製することにより、161-F(3-ブロモ-5-(2,6-ジメチルフェニル)ベンズアルデヒド)を無色の油状として160mg(収率:70%)得た。
1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:9.97(s,1H),8.06-8.04(m,1H),7.63-7.59(m,2H),7.22-7.13(m,3H),2.00(s,6H).
ステップ7:3-ブチル-5-(2,6-ジメチルフェニル)ベンズアルデヒド(161-G)の合成
161-F(50.0mg、173μmol、1.0eq)、ブチルボロン酸(21.2mg、207μmol、1.2eq)、炭酸ナトリウム(36.6mg、345μmol、2.0eq)を加えたジオキサン(2mL)及び、水(0.5mL)の混合溶液に、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(25.3mg、34.5μmol、0.20eq)を加えた。反応溶液を脱気した後、窒素置換を行い、窒素雰囲気下にて100℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水(5mL)を加えた。得られた懸濁液を酢酸エチル(5mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(6mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。その後、乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製することにより、161-G(3-ブチル-5-(2,6-ジメチルフェニル)ベンズアルデヒド)を黄色のゴムとして5.00mg(収率:11%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.1(s,1H),7.70(t,J=1.6Hz,1H),7.50(t,J=1.6Hz,1H),7.34-7.22(m,2H),7.21-7.12(m,2H),2.74(t,J=7.6Hz,2H),2.03(s,6H),1.69-1.65(m,2H),1.40-1.35(m,2H),0.95(t,J=7.6Hz,3H).
ステップ8:2-(5-ブチル-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-4-((3-(シクロプロピルジフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(161)の合成
化合物161は、161-G及び161-Eから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:544.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:11.8(s,1H),8.02-7.78(m,3H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.19-7.13(m,2H),7.11-7.06(m,2H),2.66(t,J=8.0Hz,2H),2.41(s,3H),1.98(s,6H),1.59(t,J=7.6Hz,2H),1.52(s,1H),1.35-1.27(m,2H),0.87(t,J=7.2Hz,3H),0.79-0.74(m,2H),0.67-0.65(m,2H).
化合物136の合成
ステップ1:2-[3-ブロモ-5-(2,6-ジメチルフェニル)フェニル]-N-[3-[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]フェニル]-5-メチル-3-オキシド-1H-イミダゾール-3-イウム-4-カルボキサミド(136)の合成
化合物136は、161-F及び161-Eから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:568.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.63(t,J=1.6Hz,1H),8.04-7.99(m,2H),7.71-7.68(m,1H),7.50(t,J=1.6Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),7.31(d,J=7.8Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),7.15-7.13(m,2H),2.68(s,3H),2.07(s,6H),1.64(s,1H),0.73-0.68(m,4H).
化合物143の合成
ステップ1:5-ブロモベンゼン-1,3-ジカルバルデヒド(143-A)の合成
5-ブロモベンゼン-1,3-ジカルボアルデヒド(2.00g、9.39mmol、1.0eq)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(1.69g、11.3mmol、1.2eq)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.63g、1.41mmol、0.15eq)及び、リン酸カリウム(3.99g、18.8mmol、2.0eq)を加えた1,2-ジメトキシエタン(5mL)及び、水(1mL)の混合溶液を窒素雰囲気下にて100℃で12時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。分離させた有機層及び、抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(30mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。その後、有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=4/1)で精製することにより、143-A(5-ブロモベンゼン-1,3-ジカルバルデヒド)を白色の固体として1.20g(収率:54%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:239.1[M+H]+.
ステップ2:5-(2,6-ジメチルフェニル)ベンゼン-1,3-ジカルバルデヒド(143-B)の合成
143-A(500mg、2.10mmol、1.0eq)を加えたテトラヒドロフラン(20mL)の溶液に、ブロモ(メチル)マグネシウム(3M、700uL、1.0eq)を0℃で滴加した後、窒素雰囲気下にて0℃で1時間撹拌した。反応溶液に塩酸(1M、20mL)を加えた後、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(20mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。その後、有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製することにより、無色のゴムとして143-B(5-(2,6-ジメチルフェニル)ベンゼン-1,3-ジカルバルデヒド)を70.0mg(収率:13%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:253.4[M-H]+.
ステップ3:4-((3-(シクロプロピルジフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-2-(5-(1-ヒドロキシエチル)-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(143)の合成
化合物143は、143-B及び161-Eから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:532.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.32(s,1H),8.01-7.90(m,2H),7.70(d,J=7.2Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),7.18-7.11(m,3H),4.99(d,J=6.4Hz,1H),2.69(s,3H),2.06(s,6H),1.62-1.61(m1H),1.54(d,J=6.4Hz,3H),0.74-0.68(m,4H).
化合物139の合成
ステップ1:2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(139)の合成
146-D(100mg、212μmol、1.0eq)、トリエチルアミン(107mg、1.06mmol、5.0eq)、2-(3H-[1、2、3]トリアゾロ[4、5-b]ピリジン-3-イル)-1、1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(161mg、0.423mmol、2.0eq)及び、ピペリジン(27.0mg、318μmol、1.5eq)を加えたN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)の溶液を20℃で12時間撹拌した後、50℃で4時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を分取HPLC(中性条件、カラム:Waters Xbridge 150×25mm×5μm、移動相:[水(10mM炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル];B%:30%-60%、10分)で精製することにより、139(2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド)を白色の固体として20.3mg(収率:17%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:539.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.37(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.92-7.89(m,2H),7.65(td,J=1.2,7.2Hz,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.17-7.13(m,2H),7.10-7.08(m,2H),3.83(s,3H),3.72(s,2H),3.46-3.36(m,2H),2.65(s,3H),2.01(s,6H),1.77-1.64(m,4H),1.57(s,2H).
化合物138の合成
ステップ1:2-[3-(2,6-ジメチルフェニル)-4-メトキシ-フェニル]-5-メチル-3-オキシド-N-[3-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル]-1H-イミダゾール-3-イウム-4-カルボキサミド(138)の合成
化合物138は、146-D及びピロリジンから139と同様の手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:525.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.37(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),8.00(t,J=1.6Hz,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.68(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.17-7.08(m,3H),3.84(s,3H),3.60(t,J=6.8Hz,2H),3.50(t,J=6.4Hz,2H),2.65(s,3H),2.03-1.90(m,10H).
化合物141の合成
ステップ1:2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-4-((3-((2-メトキシエチル)(メチル)カルバモイル)フェニル)カルバモイル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(141)の合成
146-D(100mg、212μmol、1.0eq)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(54.8mg、424μmol、2.0eq)、2-(3H-[1、2、3]トリアゾロ[4、5-b]ピリジン-3-イル)-1、1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(161mg、0.423mmol、2.0eq)及び、2-メトキシ-N-メチル-エタンアミン(18.9mg、212μmol、1.0eq)を加えたN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)の溶液を20℃で16時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ過したろ液を分取HPLC(ギ酸添加、カラム:Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm、移動相:[水(0.225%FA)-アセトニトリル]:B%:41%-71%)にて精製することにより、141(2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-4-((3-((2-メトキシエチル)(メチル)カルバモイル)フェニル)カルバモイル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド)を赤色の固体として13.4mg(収率:10%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:543.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.36(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.36-7.29(m,1H),7.18-7.13(m,2H),7.10-7.08(m,2H),3.83(s,3H),3.71(dd,J=4.8,17.6Hz,2H),3.51-3.41(m,3H),3.28(s,2H),3.11-3.06(m,3H),2.65(s,3H),2.01(s,6H).
化合物140の合成
ステップ1:4-((3-(エチル(メチル)カルバモイル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(140)の合成
146-D(100mg、212μmol、1.0eq)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(54.8mg、424μmol、2.0eq)及び、ヘキサフルオロリン酸[ジメチルアミノ(トリアゾロ[4、5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチリデン]ジメチルアザニウム(161mg、424μmol、2.0eq)を加えたN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)の溶液に、N-メチルエタンアミン(18.8mg、318μmol、1.5eq)を加えた後、25℃で16時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過し、ろ液を分取HPLC(ギ酸添加、カラム:Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm、移動相:[水(0.225%ギ酸)-アセトニトリル];B%:43%-73%、10分)にて精製することにより、140(4-((3-(エチル(メチル)カルバモイル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド)をピンク色の固体として10.7mg(収率:9%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:513.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.36(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.91-7.88(m,2H),7.65(t,J=7.6Hz,1H),7.44(t,J=7.6Hz,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),7.16-7.13(m,2H),7.10-7.08(m,2H),3.83(s,3H),3.61-3.56(m,1H),3.37-3.34(m,1H),3.08-3.00(m,3H),2.64(s,3H),2.01(s,6H),1.27-1.15(m,3H).
化合物162の合成
ステップ1:tert-ブチル4-(5-ホルミル-2-メトキシ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート(162-A)の合成
3-ブロモ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド(1.17g、5.43mmol、1.2eq)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3、6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸(1.40g、4.53mmol、1.0eq)及び、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(497mg、679μmol、0.15eq)のジオキサン(20mL)及び水(2mL)の混合溶液に、リン酸カリウム(1.92g、9.06mmol、2.0eq)を加えた。反応溶液を脱気した後、窒素置換を行い、窒素雰囲気下にて80℃で12時間撹拌した。攪拌後、反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム溶液(30mL)をゆっくりと添加することにより反応を終了させた。得られた懸濁液を酢酸エチル(40mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(80mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製することにより、162-A(tert-ブチル4-(5-ホルミル-2-メトキシ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシラート)を黄色のゴムとして1.30g(収率:90%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:317.9.2[M+H]+.
ステップ2:tert-ブチル4-[5-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-フェニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(162-B)の合成
162-A(500mg、1.56mmol、1.0eq)を加えたメタノール(3mL)の溶液に、パラジウム炭素(200mg、純度10%)を加えた。反応溶液を脱気した後、水素置換を行い、水素雰囲気下(15psi)にて25℃で2時間撹拌した。得られた懸濁液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)で精製することにより、162-B(tert-ブチル4-[5-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-フェニル]ピペリジン-1-カルボキシレート)を黄色のゴムとして450mg(収率:90%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:304.2[M-17]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.20-7.12(m,2H),6.90(d,J=9.2Hz,1H),4.51(s,2H),4.19(d,J=13.2Hz,2H),3.84-3.79(m,3H),3.17-3.09(m,1H),2.86(s,2H),1.77(d,J=12.4Hz,2H),1.59-1.57(m,2H),1.48(s,9H).
ステップ3:tert-ブチル4-(5-ホルミル-2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(162-C)の合成
162-B(100mg、311μmol、1.0eq)を加えたジクロロメタン(2mL)の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(198mg、467μmol、1.5eq)を加えた後、25℃で30分間撹拌した。撹拌後、反応溶液に、飽和亜硫酸ナトリウム(15mL)をゆっくり添加することにより、反応を終了させた。得られた懸濁液を酢酸エチル(10mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(30mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)で精製することにより、162-C(tert-ブチル4-(5-ホルミル-2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート)を白色の固体として90.0mg(収率:91%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:264[M-56]+.
ステップ4:2-(3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシフェニル)-4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(162-D)の合成
化合物162-Dは、103-G及び162-Cから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:585.2[M+H]+.
ステップ5:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(4-メトキシ-3-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(162)の合成
162-D(150mg、256μmol、1.0eq)を加えた酢酸エチル(1.5mL)の溶液に、塩化水素の酢酸エチル(4M、1.5mL)溶液を加えた後、25℃で2時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm、移動相:[水(0.1%トリフルオロ酢酸)-アセトニトリル];B%:28%-58%、10分)で精製することにより、162(4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(4-メトキシ-3-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド)を黄色の固体として39.7mg(収率:26%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:485.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.39(d,J=2.0Hz,1H),7.96(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=7.6Hz,1H),7.20(d,J=8.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.54(d,J=12.4Hz,2H),3.41-3.33(m,1H),3.19-3.17(m,2H),2.68(s,3H),2.33-2.16(m,2H),2.15(s,2H),2.06-1.96(m,2H),0.99(t,J=7.6Hz,3H).
化合物142の合成
ステップ1:2-(5-アセチル-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-4-((3-(シクロプロピルジフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(142)の合成
143(25.0mg、47.0μmol、1.0eq)を加えたジクロロメタン(3mL)の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(29.9mg、70.5μmol、1.5eq)を加えた後、25℃で1時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム(15mL)をゆっくり添加することにより、反応を終了させた。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した(10mLx3)。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(10mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。その後、有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm、移動相:[水(0.1%トリフルオロ酢酸)-アセトニトリル];B%:63%-93%、10分)で精製することにより、142(2-(5-アセチル-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-4-((3-(シクロプロピルジフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド)を黄色の固体として1.80mg(収率:7%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:530.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.97(s,1H),8.36(s,1H),8.00(s,1H),7.91(s,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.20-7.15(m,3H),2.72(s,3H),2.71(s,3H),2.07(s,6H),1.64-1.59(m,1H),0.73-0.68(m,4H).
化合物144の合成
ステップ1:(2-メトキシ-6-メチルフェニル)ボロン酸(144-A)
2-ブロモ-1-メトキシ-3-メチル-ベンゼン(2.00g、9.95mmol、1.0eq)を加えたテトラヒドロフラン(40mL)の溶液を、-78℃に冷却した後、窒素雰囲気下にてn-ブチルリチウム(2.5M、4.2mL、1.1eq)を、シリンジを介してゆっくりと添加した後、-78℃で45分間撹拌した。撹拌後、反応溶液にホウ酸トリメチル(1.24g、12.0mmol、1.2eq)を滴加した後、-78℃で15分間撹拌した後にさらに、25℃で1時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に塩酸(1M、15mL)を加えて反応を終了させた後、25℃で1時間撹拌した。得られた懸濁液を酢酸エチル(20mLx2)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(20mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、144(2-メトキシ-6-メチルフェニル)ボロン酸を白色の固体として1.60g(収率:96%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:167.2[M+H]+.
ステップ2:4-(2-メトキシ-6-メチルフェニル)ピリミジン(144-B)
144-A(200mg、1.20mmol、1.1eq)、4-クロロピリミジン(165mg、1.10mmol、1.0eq、塩酸塩)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(127mg、110μmol、0.10eq)及び、炭酸ナトリウム(232mg、2.19mmol、2.0eq)を加えた水(0.5mL)及び1,2-ジメトキシエタン(2.5mL)の混合溶液を、窒素雰囲気下にて100℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)で精製することにより、144-B(4-(2-メトキシ-6-メチルフェニル)ピリミジン)を黄色の固体として140mg(収率:59%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:201.1[M+H]+.
ステップ3:4-(3-ブロモ-6-メトキシ-2-メチルフェニル)ピリミジン(144-C)の合成
144-B(140mg、650μmol、1.0eq)を加えたアセトニトリル(2mL)の溶液に、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(127mg、715μmol、1.1eq)を加えた後、25℃で2時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム(20mL)を加えた後、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水にて洗浄した後にさらに、(20mL)無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、144-C(4-(3-ブロモ-6-メトキシ-2-メチルフェニル)ピリミジン)を黄色の固体として180mg(収率:94%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:279.0[M+H]+.
ステップ4:エチル4-メトキシ-2-メチル-3-(ピリミジン-4-イル)ベンゾエート(144-D)の合成
144-C(180mg、613μmol、1.0eq)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(672mg、918μmol、1.5eq)及び、トリエチルアミン(186mg、1.84mmol、0.3mL、3.0eq)を加えたエタノール(5mL)の溶液を、二酸化炭素雰囲気下(50Psi)にて70℃で36時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製することにより、144-D(エチル4-メトキシ-2-メチル-3-(ピリミジン-4-イル)ベンゾエート)を黄色の液体として120mg(収率:72%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:273.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.34(d,J=1.2Hz,1H),8.80(d,J=5.2Hz,1H),8.03(d,J=8.8Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),6.87(d,J=8.8Hz,1H),4.40-4.30(m,2H),3.76(s,3H),2.30(s,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H).
ステップ5:4-メトキシ-2-メチル-3-(ピリミジン-4-イル)ベンゾエート(144-E)の合成
144-D(40.0mg、147μmol、1.0eq)を加えたエタノール(0.5mL)の溶液に、水酸化ナトリウム(2M、0.5mL、6.8eq)を加えた後、25℃で1時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水(10mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(8mL×3)で抽出した。抽出に用いた各有機層は廃棄した。得られた水層に1M塩酸を加えることにより、pHを5に調整した後、酢酸エチル(10mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(20mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、144-E(4-メトキシ-2-メチル-3-(ピリミジン-4-イル)ベンゾエート)を白色の固体として35mg(収率:95%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:245.0[M+H]+.
ステップ6:4-メトキシ-2-メチル-3-(ピリミジン-4-イル)塩化ベンゾイル(144-F)の合成
144-E(35mg、139μmol、1.0eq)及び、N,N-ジメチルホルムアミド(1.02mg、13.9μmol、1.07uL、0.10eq)を加えたジクロロメタン(1mL)の溶液に、オキサリルジクロリド(26.5mg、208μmol、18uL、1.5eq)を0℃で加えた後、25℃で1時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、144-F(4-メトキシ-2-メチル-3-(ピリミジン-4-イル)塩化ベンゾイル)を黄色の固体として36mg(粗生成物)得た。
ステップ7:(4-メトキシ-2-メチル-3-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノール(144-G)の合成
144-F(36mg、137μmol、1.0eq)を加えたジクロロメタン(0.5mL)及びテトラヒドロフラン(0.5mL)の混合溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(51.8mg、1.37mmol、10eq)を0℃で加えた後、0℃で2時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水(10mL)を加えて希釈した後、1M塩酸を添加することにより、反応溶液のpHを5.0に調整した。得られた懸濁液をジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(5mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、144-G((4-メトキシ-2-メチル-3-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノール)を黄色の固体として30mg(粗生成物)得た。
LCMS:(ESI)m/z:230.9[M+H]+.
ステップ8:4-メトキシ-2-メチル-3-(ピリミジン-4-イル)ベンズアルデヒド(144-H)の合成
144-G(30.0mg、130μmol、1.0eq)を加えたジクロロエタン(1mL)の溶液に、二酸化マンガン(113mg、1.30mmol、10eq)を加えた後、20℃で12時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、ろ過したろ液を濃縮することにより、144-H(4-メトキシ-2-メチル-3-(ピリミジン-4-イル)ベンズアルデヒド)を黄色の固体として30mg(粗生成物)得た。
LCMS:(ESI)m/z:229.1[M+H]+.
ステップ9:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(4-メトキシ-2-メチル-3-(ピリミジン-4-イル)フェニル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(144)の合成
化合物144は、103-G及び144-Hから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:494.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.30(d,J=1.2Hz,1H),8.88(d,J=5.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.66-7.60(m,2H),7.54-7.51(m,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.19(d,J=7.6Hz,1H),7.15(d,J=8.8Hz,1H),3.75(s,3H),2.55(s,3H),2.26-2.15(m,2H),2.00(s,3H),0.91(t,J=7.2Hz,3H).
化合物149の合成
ステップ1:6-ブロモ-5-メトキシピコリン酸メチル(149-A)の合成
6-ブロモ-5-メトキシ-ピリジン-2-カルボン酸(1.00g、4.31mmol、1.0eq)を加えたメタノール(10mL)の溶液に、二塩化硫黄(2.56g、21.6mmol、5.0eq)を加えた後、70℃で2時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)を加えることにより、残留物のpHを10より大きく設定した。その後、酢酸エチル(30mLx2)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(50mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、149-A(6-ブロモ-5-メトキシピコリン酸メチル)を白色の固体として800mg(粗生成物)得た。
1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H).
ステップ2:メチル6-(2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピコリネート(149-B)の合成
149-A(500mg、2.03mmol、1.0eq)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(457.mg、3.05mmo、1.5eq.)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(587mg、508μmol、0.25eq)及び、リン酸カリウム(862mg、4.06mmol、2.0eq)を加えた1,2-ジメトキシエタン(15mL)及び、水(3mL)の混合溶液を、窒素雰囲気下にて100℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)とに分配した。有機層を分離した後、水層を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。分離させた有機層及び、抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(30mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=4/1)で精製することにより、149-B(メチル6-(2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピコリネート)を黄色の固体として300mg(収率:46%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:272.2[M+H]+.
ステップ3:(6-(2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(149-C)の合成
149-B(100mg、317μmol、1.0eq)を加えたテトラヒドロフラン(1mL)の溶液に、水素化ホウ素リチウム(27.6mg、1.27mmol、4.0eq)を加えた後、25℃で1時間撹拌した。撹拌後、窒素雰囲気下にて50℃を保つよう1時間加熱した。加熱後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)を加えることにより、反応を終了させた。得られた混合液を酢酸エチル(30mLx2)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(30mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、149-C((6-(2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール)を白色の固体として75mg(粗生成物)得た。
LCMS:(ESI)m/z:244.2[M+H]+.
ステップ4:6-(2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピコリンアルデヒド(149-D)の合成
149-C(75.0mg、308μmol、1.0eq)を加えたジクロロエタン(1mL)の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(196mg、462μmol、1.5eq)を加えた後、25℃で1時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製することにより、149-D(6-(2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピコリンアルデヒド)を黄色の固体として60.0mg(収率:80%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:242.2[M+H]+.
ステップ5:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-(2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピリジン-2-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(149)の合成
化合物149は、149-D及び103-Gから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:507.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.6(s,1H),13.3(s,1H),9.15(d,J=8.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.48(t,J=7.6Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),7.15-7.09(m,2H),3.84(s,3H),2.56(s,3H),2.31-2.15(m,2H),1.97(s,6H),0.93(t,J=7.2Hz,3H).
化合物163の合成
ステップ1:2-[3-(2,6-ジメチルフェニル)-4-メトキシ-フェニル]-5-メチル-N-[3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-3-オキシド-1H-イミダゾール-3-イウム-4-カルボキサミド(163)の合成
146-D(100mg、212μmol、1.0eq)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(54.8mg、424μmol、2.0eq)、2-(3H-[1、2、3]トリアゾロ[4、5-b]ピリジン-3-イル)-1、1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(161mg、0.423mmol、2.0eq)及び、1-メチルピペラジン(25.4mg、254μmol、1.2eq)を加えたN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)の溶液を20℃で16時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ過したろ液を分取HPLC(トリフルオロ酢酸添加、カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm、移動相:[水(0.1%トリフルオロ酢酸)-アセトニトリル]、B%:26%-56%、10分)で精製することにより、163(2-[3-(2,6-ジメチルフェニル)-4-メトキシ-フェニル]-5-メチル-N-[3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-3-オキシド-1H-イミダゾール-3-ウム-4-カルボキサミド)を黄色の固体として21.9mg(収率:18%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:554.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.32(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.95(d,J=2.4Hz,1H),7.91(t,J=1.6Hz,1H),7.75-7.72(m,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.26(d,J=7.6Hz,1H),7.18-7.14(m,1H),7.11-7.09(m,2H),3.84(s,3H),3.66-3.37(m,4H),3.26-3.13(m,4H),2.96(s,3H),2.66(s,3H),2.01(s,6H).
化合物148の合成
ステップ1:2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(148)の合成
146-D(100mg、212μmol、1.0eq)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(54.8mg、424μmol、2.0eq)、2-(3H-[1、2、3]トリアゾロ[4、5-b]ピリジン-3-イル)-1、1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(161mg、0.423mmol、2.0eq)及び、モルホリン(22.17mg、254.50μmol、1.2eq)を加えたN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)の溶液を20℃で16時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過し、ろ過したろ液を分取HPLC(ギ酸添加、カラム:Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm、移動相:[水(0.225%ギ酸)-ACN]、B%:39%-69%、10分)で精製することにより、148(2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド)を黄色の固体として33.0mg(収率:28%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:541.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.37(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.92(d,J=2.0Hz,2H),7.69-7.66(m,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=9.2Hz,1H),7.20-7.08(m,4H),3.84(s,3H),3.77-3.60(m,6H),3.58-3.42(m,2H),2.66(s,3H),2.01(s,6H).
化合物146の合成
ステップ1:メチル3-(3-オキソブタンアミド)ベンゾエート(146-A)の合成
化合物146-Aは、メチル3-アミノベンゾエート及び4-メチレンオキセタン-2-オンから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:236.1[M+H]+.
ステップ2:(E)-メチル3-(2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソブタンアミド)ベンゾエート(146-B)の合成
化合物146-Bは、146-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:265.1[M+H]+.
ステップ3:2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-4-((3-(メトキシカルボニル)フェニル)カルバモイル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(146-C)の合成
化合物146-Cは、146-B及び102-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:486.1[M+H]+.
ステップ4:4-((3-カルボキシフェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(146-D)の合成
144-D(1.00g、2.06mol、1.0eq)を加えたエタノール(10mL)の溶液に、水酸化ナトリウム(2M、10mL)を加えた後、25℃で1時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に塩酸(1M)を加えることにより、反応溶液のpHを5に調整した。調整後の反応溶液を酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(20mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、146-D(4-((3-カルボキシフェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド)を白色の固体として700mg(粗生成物)得た。
LCMS:(ESI)m/z:472.1[M+H]+.
ステップ5:2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(メチルカルバモイル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(146)の合成
146-D(300mg、636μmol、1.0eq)、トリエチルアミン(322mg、3.18mmol、0.5mL、5.0eq)、2-(3H-[1、2、3]トリアゾロ[4、5-b]ピリジン-3-イル)-1、1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(484mg、1.27mmol、2.0eq)及び、メタンアミン(64.4mg、954μmol、1.5eq、塩酸塩)を加えたN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)の溶液を20℃で16時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を分取HPLC(中性条件、カラム:Waters Xbridge 150×25mm×5μm、移動相:[水(10mM炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]、B%:30%-60%、10分)で精製することにより、146(2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(メチルカルバモイル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド)を白色の固体として13mg(収率:4.2%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:485.2[M+H]+.
1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.37(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),8.12(t,J=1.6Hz,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.86-7.83(m,1H),7.58-7.56(m,1H),7.47-7.43(m,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),7.10-7.09(m,2H),3.84(s,3H),2.93(s,3H),2.66(s,3H),2.02(s,6H).
化合物150の合成
ステップ1:4-メトキシ-3-モルホリノベンズアルデヒド(150-A)の合成
3-ブロモ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド(1.00g、4.65mmol、1.0eq)、モルホリン(607mg、6.98mmol、1.5eq)、炭酸セシウム(3.03g、9.30mmol、2.0eq)、酢酸パラジウム(104mg、465μmol、0.10eq)及び、ジシクロヘキシル-[2-(2,6-ジイソプロポキシフェニル)フェニル]ホスファン(433mg、930μmol、0.20eq)を加えたトルエン(20mL)の懸濁液を窒素雰囲気下にて100℃で20時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)で精製することにより、150(4-メトキシ-3-モルホリノベンズアルデヒド)を黄色の固体として200mg(収率:19%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.86(s,1H),7.55(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.91-3.90(m,4H),3.11-3.11(m,4H).
ステップ2:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(4-メトキシ-3-モルホリノフェニル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(150)の合成
化合物150は、150-A及び103-Gから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:487.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.18(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.98-7.92(m,2H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.13(d,J=8.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.80-3.70(m,4H),3.00-3.10(m,4H),2.60(s,3H),2.30-2.20(m,2H),0.93(t,J=7.6Hz,3H).
化合物164の合成
ステップ1:tert-ブチル4-(5-ホルミル-2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(164-A)の合成
3-ブロモ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド(1.00g、4.65mmol、1.0eq)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボン酸(1.30g、6.98mmol、1.5eq)、炭酸セシウム(3.03g、9.30mmol、2.0eq)、酢酸パラジウム(104mg、465μmol、0.10eq)及び、ジシクロヘキシル-[2-(2,6-ジイソプロポキシフェニル)フェニル]ホスファン(433mg、930μmol、0.20eq)を加えたトルエン(20mL)の懸濁液を、窒素雰囲気下にて100℃で20時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)で精製することにより、164-A(tert-ブチル4-(5-ホルミル-2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート)を黄色の固体として300mg(収率:19%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:321.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ9.86(s,1H),7.55(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),3.97(s,3H),3.61-3.60(m,4H),3.10-3.00(m,4H),1.49(s,9H).
ステップ2:2-(3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)-4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(164-B)の合成
化合物164-Bは、164-A及び103-Gから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:586.2[M+H]+.
ステップ3:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(4-メトキシ-3-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(164)の合成
164-B(120mg、204μmol、1.0eq)の塩化水素水を加えた酢酸エチル(4M、10mL)の溶液を、25℃で30分間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和水酸化ナトリウム水溶液(2.0M)を加えることにより、反応溶液のpHを8~9に調整した。得られた反応溶液を酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(300mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenex GeminiC18 150×25mm×10μm、移動相:[水(0.1%トリフルオロ酢酸)-アセトニトリル]、B:26%-56%、10分)で精製することにより、164(4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(4-メトキシ-3-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド)を白色の固体として14.2mg(収率:12%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:486.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.48(brs,1H),9.33(s,2H),8.02(d,J=7.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.77(d,J=7.6Hz,1H),7.49(t,J=7.6Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),6.78(d,J=8.8Hz,1H),3.97(s,3H),3.50(s,8H),2.34(s,3H),2.21(dd,J=8.0,15.6Hz,2H),1.06(t,J=7.6Hz,3H).
化合物165の合成
ステップ1:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(165)の合成
164(50.0mg、102μmol、1.0eq)を加えたメタノール(1mL)及び酢酸(0.1mL)の混合溶液に、ホルムアルデヒド(33%、1mL)及び、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(64.7mg、1.03mmol、10eq)を0℃で加えた後、25℃で1時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm、移動相:[水(0.225%ギ酸)-アセトニトリル]、B:13%-43%、10分)で精製することにより、165(4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド)を白色の固体として11.9mg(収率:21%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:500.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ12.9(brs,1H),8.56(s,1H),7.91(s,1H),7.89(s,2H),7.77(s,1H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),6.84(d,J=8.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.34(s,4H),3.11(s,4H),2.68(s,3H),2.59(s,3H),2.20-2.10(m,2H),1.01(t,J=7.6Hz,3H).
化合物166の合成
ステップ1:N-[3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル]-2-[4-メトキシ-3-(1-メチル-4-ピペリジル)フェニル]-5-メチル-3-オキシド-1H-イミダゾール-3-イウム-4-カルボキサミド(166)の合成
162(50.0mg、103μmol、1.0eq)を加えたメタノール(1mL)及び酢酸(0.1mL)の混合溶液に、ホルムアルデヒド(33%、1mL)及び、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(64.8mg、1.03mmol、10eq)を0℃で加えた後、25℃で1時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm、移動相:[水(0.1%トリフルオロ酢酸)-アセトニトリル]、B:28%-58%、10分)で精製することにより、166(N-[3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル]-2-[4-メトキシ-3-(1-メチル-4-ピペリジル)フェニル]-5-メチル-3-オキシド-1H-イミダゾール-3-ウム-4-カルボキサミド)を黄色の固体として3.50mg(収率:7%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:499.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.44(d,J=2.0Hz,1H),7.93(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=7.6Hz,1H),7.21(d,J=8.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.65(d,J=12.0Hz,2H),3.35(t,J=3.6Hz,1H),3.20(dt,J=2.4,12.4Hz,2H),2.94(s,3H),2.69(s,3H),2.28-2.18(m,2H),2.17-2.13(m,2H),2.10-2.00(m,2H),0.99(t,J=7.6Hz,3H).
化合物145の合成
ステップ1:6-メトキシ-2´,3´,4´,5´-テトラヒドロ-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(145-A)の合成
3-ブロモ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド(200mg、930μmol、1.0eq)、シクロヘキセン-1-イルボロン酸(117mg、930μmol、1.0eq)、リン酸カリウム(395mg、1.86mmol、2.0eq)及び、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(68.1mg、93.0μmol、0.10eq)を加えた水(1mL)及びジオキサン(5mL)の混合溶液を窒素雰囲気下にて80℃で16時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水(20mL)を加えた後、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(20mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製することにより、145(6-メトキシ-2´,3´,4´,5´-テトラヒドロ-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド)を無色の油状として90.0mg(収率:44%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:217.4[M+H]+.
ステップ2:(3-シクロヘキシル-4-メトキシフェニル)メタノール(145-B)の合成
145-A(90.0mg、412μmol、1.0eq)を加えたテトラヒドロフラン(3mL)の溶液に、パラジウム炭素(30mg、純度10%)を加えた。反応溶液を脱気した後、水素置換を行い、水素雰囲気下(15psi)にて25℃で2時間撹拌した。撹拌後、得られた懸濁液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮することにより、145-B((3-シクロヘキシル-4-メトキシフェニル)メタノール)を無色の油状として90.0mg(粗生成物)得た。
LCMS:(ESI)m/z:203[M-17]+.
ステップ3:3-シクロヘキシル-4-メトキシベンズアルデヒド(145-C)の合成
145-B(90.0mg、408μmol、1.0eq)を加えたジクロロメタン(2mL)の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(260mg、613μmol、1.5eq)を加えた後、25℃で1時間撹拌した。撹拌後、反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(10mL)をゆっくりと添加することにより、反応を終了させた。得られた溶液を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(20mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、145-C(3-シクロヘキシル-4-メトキシベンズアルデヒド)を無色の油状として100mg(粗生成物)得た。
LCMS:(ESI)m/z:219.4[M+H]+.
ステップ4:2-(3-シクロヘキシル-4-メトキシフェニル)-4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(145)の合成
化合物145は、145-C及び103-Gから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:484.5[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=13.8(s,1H),13.2(s,1H),8.40(d,J=8.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.94(s,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.13(d,J=8.8Hz,1H),3.86(s,3H),2.97-2.92(m,1H),2.61(s,3H),2.29-2.15(m,2H),1.84-1.73(m,5H),1.49-1.34(m,4H),1.31-1.22(m,1H),0.93(t,J=7.6Hz,3H).
化合物152の合成
ステップ1:6-メトキシ-2´,4´,6´-トリメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(152-A)の合成
3-ブロモ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド(200mg、930μmol、1.0eq)、(2,4,6トリメチルフェニル)ボロン酸(229mg、1.40mmol、1.5eq)、リン酸カリウム(395mg、1.86mmol、2.0eq)及び、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(269mg、233μmol、0.25eq)を加えた水(1mL)及び1,2-ジメトキシエタン(5mL)の混合溶液を窒素雰囲気下にて100℃で16時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水(20mL)を加えた。得られた溶液を酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(20mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)で精製することにより、152-A(6-メトキシ-2´,4´,6´-トリメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド)を黄色の固体として100mg(収率:42%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:255.4[M+H]+.
ステップ2:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,4´,6´-トリメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(152)の合成
化合物152は、152-A及び103-Gから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:520.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.7(s,1H),8.51(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),8.12(d,J=2.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.44(t,J=7.6Hz,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),6.93(s,2H),3.78(s,3H),2.57(s,3H),2.28(s,3H),2.24-2.12(m,2H),1.92(s,6H),0.92(t,J=7.6Hz,3H).
化合物147の合成
ステップ1:メチル3-ブロモ-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ベンゾエート(147-A)の合成
3-アミノ-5-ブロモ-安息香酸メチル(2.00g、8.69mmol、1.0eq)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(3.79g、17.4mmol、2.0eq)を加えたテトラヒドロフラン(30mL)の溶液に、トリエチルアミン(1.76g、17.4mmol、2.0eq)を加えた後、50℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)で精製することにより、147-A(メチル3-ブロモ-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ベンゾエート)を白色の固体として1.50g(収率:52%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.99(s,1H),7.83-781(m,2H),6.63(s,1H),3.92(s,3H),1.53(s,9H).
ステップ2:メチル5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルボキシレート(147-B)の合成
147-A(1.50g、4.54mmol、1.0eq)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(817mg、5.45mmol、1.2eq)及び、リン酸カリウム(1.93g、9.09mmol、2.0eq)を加えた水(5mL)及び1,2-ジメトキシエタン(25mL)の混合溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(787mg、681μmol、0.15eq)を加えた。反応溶液を脱気した後、窒素置換を行い、窒素雰囲気下にて100℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水(30mL)を加えた。得られた懸濁液を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(50mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)で精製することにより、147-B(メチル5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルボキシレート)を黄色の固体として1.50g(収率:93%)得た。
1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.14(t,J=1.6Hz,1H),7.40(d,J=1.6Hz,2H),7.13-7.02(m,3H),6.93-6.89(m,1H),3.90(s,3H),2.00(s,6H),1.52(s,9H).
ステップ3:(2´,6´-ジメチル-5-(メチルアミノ)-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)メタノール(147-C)の合成
147-B(900mg、2.53mmol1.0eq)を加えたテトラヒドロフラン(15mL)の溶液に、アルミニウム(III)水素化リチウム(480mg、12.6mmol、5.0eq)を加えた後、75℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)を加えることにより、反応を終了させた。得られた溶液を酢酸エチル(15mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(20mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)で精製することにより、147-C((2´,6´-ジメチル-5-(メチルアミノ)-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)メタノール)を黄色のゴムとして450mg(収率:74%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:242.2[M+H]+.
ステップ4:tert-ブチル(5-(ヒドロキシメチル)-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)(メチル)カルバメート(147-D)の合成
147-C(400mg、1.66mmol、1.0eq)及び、tert-ブチル(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルカーボネート(723mg、3.32mmol、2.0eq)を加えたテトラヒドロフラン(3mL)の溶液に、トリエチルアミン(335mg、3.32mmol、20eq.)を加えた後、50℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル:10/1から1/1に変更)で精製することにより、147-D(tert-ブチル(5-(ヒドロキシメチル)-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)(メチル)カルバメート)を黄色のゴムとして430mg(76%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.27(d,J=1.6Hz,1H),7.19-7.14(m,1H),7.12-7.07(m,2H),6.95(s,2H),4.73(s,2H),3.29(s,3H),2.05(s,6H),1.44(s,9H).
ステップ5:tert-ブチル(5-ホルミル-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)(メチル)カルバメート(147-E)の合成
147-D(370mg、1.08mmol、1.0eq)のジクロロメタン(2mL)の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(459mg、1.08mmol、1.0eq)を加えた後、25℃で30分間撹拌した。撹拌後、飽和亜硫酸ナトリウム(15mL)をゆっくりと添加することにより、反応を終了させた。得られた懸濁液を酢酸エチル(10mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(30mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)で精製することにより、147-E(tert-ブチル(5-ホルミル-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)(メチル)カルバメート)を黄色のゴムとして350mg(収率:95%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:283.9[M-51]+.
ステップ6:2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-4-((3-(シクロプロピルジフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド3-オキシド(147-F)の合成
化合物147-Fは、147-E及び161-Eから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:617.2[M+H]+.
ステップ7:4-((3-(シクロプロピルジフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-2-(2´,6´-ジメチル-5-(メチルアミノ)-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(147)の合成
147-F(70.0mg、113μmol、1.0eq)の塩化水素水を加えた酢酸エチル(4M、2mL)の混合溶液を25℃で30分間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm、移動相:[水(0.1%トリフルオロ酢酸)-アセトニトリル]、B:56%-86%、10分)で精製することにより、147(4-((3-(シクロプロピルジフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-2-(2´,6´-ジメチル-5-(メチルアミノ)-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド)を黄色の固体として13.6mg(収率:19%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:517.3[M+H]+.
1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.97(s,1H),7.90(t,J=1.6Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),7.34-7.30(m,2H),7.16-7.09(m,3H),6.76(dd,J=1.2,2.0Hz,1H),2.96(s,3H),2.67(s,3H),2.09(s,6H),1.66-1.56(m,1H),0.74-0.69(m,4H).
化合物151の合成
ステップ1:N-メトキシ-N,1-ジメチルシクロプロパンカルボキサミド(151-A)の合成
1-メチルシクロプロパンカルボン酸(10.0g、99.9mmol、1.0eq)及びN,N-カルボニルジイミダゾール(19.4g、120mmol、1.2eq)を加えたジクロロメタン(150mL)の溶液を25℃で1時間撹拌した。撹拌後、反応溶液にN-メトキシメタンアミン(9.74g、99.9mmol、1.0eq、塩酸塩)を加えた後、25℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水(500mL)を加えて希釈した。得られた溶液をジクロロメタン(100mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(300mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、151-A(N-メトキシ-N,1-ジメチルシクロプロパンカルボキサミド)を黄色の油状として12.5g(粗生成物)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:3.73(s,3H),3.24(s,3H),1.37(s,3H),1.06-1.00(m,2H),0.58-0.55(m,2H).
ステップ2:(3-ブロモフェニル)(1-メチルシクロプロピル)メタノン(151-B)の合成
1,3-ジブロモベンゼン(24.7g、105mmol、1.2eq)のテトラヒドロフラン溶液(200mL)を脱気した後、窒素置換を行った。その後、-78℃まで冷却し、-78℃の状態を保ちつつ、n-ブチルリチウム(2.5M、38mL、1.1eq)を添加した。添加後、-78℃で1時間撹拌した。撹拌後、この反応溶液に151-A(12.5g、87.3mmol、1.0eq)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を-78℃の状態を保ちつつ添加した。添加後、反応溶液を25℃まで加温した後、12時間撹拌した。撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)をゆっくりと加えることにより反応を終了させた。得られた懸濁液を酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(100mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)で精製することにより、151-B((3-ブロモフェニル)(1-メチルシクロプロピル)メタノン)を黄色の油状として9.60g(収率:46%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.20(t,J=8.0Hz,1H),6.86(d,J=7.6Hz,1H),6.80(s,1H),6.74(d,J=8.0Hz,1H),3.49(s,2H),2.17-2.07(m,2H),0.99(t,J=7.6Hz,3H).
ステップ3:1-ブロモ-3-(ジフルオロ(1-メチルシクロプロピル)メチル)ベンゼン(151-C)の合成
151-B(4.80g、20.1mmol、1.0eq)を加えた三フッ化ジエチルアミノ硫黄(64.7g、401mmol、20eq)の溶液を窒素雰囲気下にて70℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に氷水(300mL)を加えることにより、反応を終了させた。得られた懸濁液をジクロロメタン(100mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(100mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル)で精製することにより、151-C(1-ブロモ-3-(ジフルオロ(1-メチルシクロプロピル)メチル)ベンゼン)を淡黄色の油状として3.25g(収率:62%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.66(s,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.30(t,J=7.6Hz,1H),1.07(s,3H),1.04-1.01(m,2H),0.51-0.48(m,2H).19FNMR(376MHz,CDCl3-d)δ:-101.10.
ステップ4:tert-ブチル(3-(ジフルオロ(1-メチルシクロプロピル)メチル)フェニル)カルバメート(151-D)の合成
151-C(500mg、1.91mmol、1.0eq)、tert-ブチルカルバメート(448mg、3.83mmol、2.0eq)、酢酸パラジウム(42.9mg、191μmol、0.10eq)、ジシクロヘキシル-[2-[2,4,6トリ(プロパン-2-イル)フェニル]フェニル]ホスファン(182mg、382μmol、0.20eq)及び、炭酸セシウム(1.25g、3.83mmol、2.0eq)を加えたジオキサン(10mL)の懸濁液を窒素雰囲気下にて90℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過し、ろ過したろ液に水(20mL)をくわえることにより希釈した。得られた懸濁液を酢酸エチル(10mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(10mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)で精製することにより、151-D(tert-ブチル(3-(ジフルオロ(1-メチルシクロプロピル)メチル)フェニル)カルバメート)を黄色固体として520mg(収率:91%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.34(t,J=8.0Hz,1H),7.17(d,J=7.6Hz,1H),6.54(s,1H),1.53(s,9H),1.08(s,3H),1.02-1.00(m,2H),0.46(d,J=1.6Hz,2H).19FNMR(376MHz,CDCl3-d)δ:-100.83.
ステップ5:3-(ジフルオロ(1-メチルシクロプロピル)メチル)アニリン(151-E)の合成
151-D(270mg、908.05μmol、1eq)の塩化水素水を加えた酢酸エチル(4M、2mL)の混合溶液を25℃で30分間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、151-E(3-(ジフルオロ(1-メチルシクロプロピル)メチル)アニリン)を黄色の固体として270mg(粗生成物)得た。
LCMS:(ESI)m/z:198.1[M+H]+.
ステップ6:N-(3-(ジフルオロ(1-メチルシクロプロピル)メチル)フェニル)-3-オキソブタンアミド(151-F)の合成
化合物151-Fは、151-Eから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:282.1[M+H]+.
ステップ7:(E)-N-(3-(ジフルオロ(1-メチルシクロプロピル)メチル)フェニル)-2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソブタンアミド(151-G)の合成
化合物151-Gは、151-Fから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:311.1[M+H]+.
ステップ8:4-((3-(ジフルオロ(1-メチルシクロプロピル)メチル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(151)の合成
化合物151は、151-Gから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:532.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.38(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.91(d,J=3.0Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.28(d,J=7.6Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),7.10-7.09(m,2H),3.84(s,3H),2.66(s,3H),2.02(s,6H),1.08(s,3H),1.03-1.00(m,2H),0.50(s,2H).
化合物153の合成
ステップ1:4-((3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(153-A)の合成
146-D(200mg、424μmol、1.0eq)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボン酸エステル塩酸塩(94.4mg、424μmol、1.0eq)、2-(3H-[1、2、3]トリアゾロ[4、5-b]ピリジン-3-イル)-1、1,3,3-テトラメチルイソウロニウム(241mg、636μmol、1.5eq)及び、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(109mg、848μmol、2.0eq)を加えたN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の溶液を25℃で2時間撹拌した。反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をメタノール(2mL)に溶解させた後、水(5mL)に滴下した。滴下後の懸濁液をろ過し、ろ過したろ物を減圧下にて乾燥させることにより、153-A(4-((3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド)を黄色の固体として120mg(収率:44%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:640.2[M+H]+.
ステップ2:2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(153)の合成
153-A(150mg、234μmol、1.0eq)の塩化水素を加えた酢酸エチル(4M、3mL)の溶液を25℃で30分間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm、移動相:[水(0.225%ギ酸)-アセトニトリル]、B:13%-43%、10分)で精製することにより、153(2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド)を白色の固体として12mg(収率:9%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:540.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.3-13.8(m,1H),8.46(d,J=9.2Hz,1H),8.23(s,1H),8.17(s,1H),7.82(s,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.36(t,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=9.2Hz,1H),7.2-7.1(m,1H),7.11-7.10(m,2H),7.02(d,J=7.6Hz,1H),3.75(s,3H),3.71-3.70(m,4H),3.01-2.70(m,4H),2.47(s,3H),1.96(s,6H).
化合物154の合成
ステップ1:(E)-2-ブロモ-1,3-ジメチル-5-スチリルベンゼン(154-A)の合成
2,5-ジブロモ-1,3-ジメチル-ベンゼン(1.64g、6.20mmol、1.0eq)、(E)-スチリルボロン酸(1.10g、7.43mmol、1.2eq)、炭酸セシウム(4.04g、12.4mmol、2.0eq)及び、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(453mg、620μmol、0.10eq)を加えた水(1.5mL)及びジオキサン(15mL)の混合溶液を窒素雰囲気下にて80℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水(30mL)を加えることにより、希釈した。希釈後の溶液を酢酸エチル(30mLx2)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(30mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=50/1)で精製することにより、154-A((E)-2-ブロモ-1,3-ジメチル-5-スチリルベンゼン)を黄色の固体として900mg(収率:50%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.43-7.41(m,2H),7.30-7.26(m,2H),7.21-7.17(m,1H),7.14(s,2H),7.04-6.98(m,1H),6.93-6.88(m,1H),2.36(s,6H).
ステップ2:2-[2,6-ジメチル-4-[(E)-スチリル]フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(154-B)の合成
154-A(500mg、1.74mmol、1.0eq)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(1.11g、4.35mmol、2.5eq)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(127mg、174μmol、0.10eq)及び、酢酸カリウム(513mg、5.22mmol、3.0eq)を加えたN,N-ジメチルホルムアミド(7mL)の溶液を窒素雰囲気下にて105℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過し、ろ過したろ液に水(10mL)を加えることにより、希釈した。得られた懸濁液を、酢酸エチル(10mLx2)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(10mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製することにより、154-B(2-[2,6-ジメチル-4-[(E)-スチリル]フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)を黄色の油状として530mg(収率:91%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:335.4[M+H]+.
ステップ3:(E)-6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-4´-スチリル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(154-C)の合成
154-B(100mg、299μmol、1.0eq)を加えた水(0.1mL)及びテトラヒドロフラン(2mL)の混合溶液に、3-ブロモ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド(77.2mg、359μmol、1.2eq)、水酸化カリウム(100mg、1.80mmol、6.0eq)、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート(17.4mg、59.8μmol、0.20eq)及び、トリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(27.4mg、30.0μmol、0.10eq)を加えた。その後、反応溶液を脱気した後、窒素で3回置換した後、窒素雰囲気下にて20℃で2時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水(8mL)を加えることにより、希釈した。得られた懸濁液を、酢酸エチル(10mLx2)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(10mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製することにより、黄色の油状として154-C((E)-6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-4´-スチリル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド)を25.0mg(収率:24%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.94(s,1H),7.94(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.54(d,J=7.2Hz,2H),7.38(t,J=7.6Hz,3H),7.27(s,2H),7.15-7.11(m,3H),3.86(s,3H),2.04(s,6H).
ステップ4:6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-4´-フェネチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(154-D)の合成
154-C(20.0mg、58.4μmol、1.0eq)及び、パラジウム炭素(20.0mg、純度10%)を加えた酢酸エチル(1mL)の溶液を脱気し、水素で3回置換した後、水素(15Psi)雰囲気下にて20℃で1時間撹拌した。攪拌後、反応溶液をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、154-D(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-4´-フェネチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド)を黄色の油状として20.0mg(粗生成物)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.93(s,1H),7.92(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.36-7.31(m,3H),7.26-7.22(m,2H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),7.00(s,2H),3.86(s,3H),3.00-2.96(m,2H),2.93-2.89(m,2H),2.00(s,6H).
ステップ5:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-4´-フェネチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(154)の合成
化合物154は、154-D及び103-Gから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:610.6[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.7(s,1H),13.3-12.9(m,1H),8.54(d,J=9.2Hz,1H),8.10(d,J=2.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=4.4Hz,5H),7.23-7.19(m,2H),7.04(s,2H),3.79(s,3H),2.93-2.89(m,2H),2.87-2.82(m,2H),2.58(s,3H),2.22-2.20(m,2H),1.94(s,6H),0.92(t,J=7.2Hz,3H).
化合物156の合成
ステップ1:2-ブロモ-1,3-ジメチル-5-プロパ-1-イニル-ベンゼン(156-A)の合成
2,5-ジブロモ-1,3-ジメチルベンゼン(1.00g、3.79mmol、1.0eq)、1-プロピン(1M、4.6mL、1.2eq)、ヨウ化銅(144mg、758μmol、0.20eq)、トリエチルアミン(3.83g、37.9mmol、10.0eq)及び、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(438mg、379μmol、0.10eq)を加えたテトラヒドロフラン(5mL)の懸濁液を窒素雰囲気下25℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過することにより、不溶性の成分を取り除いた。ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=1/0)で精製することにより156-A(2-ブロモ-1,3-ジメチル-5-プロプ-1-イニル-ベンゼン)を無色の油状として490mg(収率:57%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.11(s,2H),2.37(s,6H),2.03(s,3H).
ステップ2:6-メトキシ-2´,6´ジメチル-4´-(プロパ-1-イン-1-イル)-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(156-B)の合成
156-A(50.0mg、224μmol1.0eq)、(5-ホルミル-2-メトキシ-フェニル)ボロン酸(36.3mg、202μmol、0.90eq)及び、リン酸カリウム(95.1mg、448μmol、2.0eq)を加えた1,2-ジメトキシエタン(2mL)及び水(0.4mL)の混合溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(64.7mg、56.0μmol、0.25eq)を加えた。反応溶液を脱気した後、窒素置換を行った。反応溶液を窒素雰囲気下にて100℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水(5mL)を加えた。得られた懸濁液を酢酸エチル(5mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(5mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物を分取薄層クロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=7/1)で精製することにより、156-B(6-メトキシ-2´,6´ジメチル-4´-(プロプ-1-イン-1-イル)-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド)を無色の油状として30.0mg(収率:48%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:279.2[M+H]+.
ステップ3:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-4´-(プロパ-1-イン-1-イル)-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(156)の合成
化合物156は、103-G及び156-Bから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:544.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.38(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.94-7.89(m,2H),7.72-7.67(m,1H),7.44(t,J=7.6Hz,1H),7.31(d,J=9.2Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.11(s,2H),3.84(s,3H),2.66(s,3H),2.26-2.19(m,1H),2.18(s,1H),2.03(s,3H),1.98(s,6H),0.98(t,J=7.6Hz,3H).
化合物157の合成
ステップ1:2-ブロモ-4-ヨード-5-メトキシピリジンの合成
2-ブロモ-5-フルオロ-4-ヨードピリジン(1.80g、5.96mmol、1.0eq)を加えたナトリウムメトキシド(10mL)の溶液を窒素雰囲気下にて60℃で2時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水(20mL)を加えることにより希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(10mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、2-ブロモ-4-ヨード-5-メトキシピリジンを黄色の固体として1.20g(粗生成物)を得た。
LCMS:(ESI)m/z:313.9[M+H]+.
ステップ2:2-ブロモ-4-(2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピリジンの合成
157-A(1.00g、3.19mmol、1.0eq)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(238mg、1.59mmol、0.5eq)及び、リン酸カリウム(1.35g、6.37mmol、2.0eq)を加えた1,2-ジメトキシエタン(25mL)及び水(5mL)の混合溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(920mg、796μmol、0.25eq)を加えた。反応溶液を脱気し、窒素置換を行った後、窒素雰囲気下にて100℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水(30mL)を加えることにより希釈した後、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(50mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製することにより、2-ブロモ-4-(2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピリジンを黄色の固体として50.0mg(収率:5%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:294.1[M+H]+.
ステップ3:メチル4-(2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピコリネートの合成
(2-ブロモ-4-(2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピリジン)(50.0mg、171μmol、1.0eq)を加えたメタノール(1mL)の溶液に、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(25.0mg、34.2μmol、0.20eq)及び、トリエチルアミン(52.0mg、513μmol、3.0eq)を加えた。反応溶液を真空下にて脱気し、炭酸ガスで3回置換した後、炭酸ガス雰囲気下(50Psi)にて80℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)で精製することにより、メチル4-(2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピコリネートを白色の固体として40.0mg(収率:75%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:272.4[M+H]+.
ステップ4:(4-(2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピリジン-2-イル)メタノールの合成
C(40mg、128μmol、1.0eq)のテトラヒドロフラン(1mL)の溶液に、水素化ホウ素リチウム(11.0mg、500μmol、4.0eq)を加えた後、25℃で1時間撹拌した。撹拌後、窒素雰囲気下にて50℃で1時間加熱した。加熱後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)を加えることにより、反応を終了させた。得られた混合液を、酢酸エチル(10mLx2)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(10mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、白色の固体として(4-(2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピリジン-2-イル)メタノールを30mg(粗生成物)得た。
LCMS:(ESI)m/z:244.2[M+H]+.
ステップ5:4-(2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピコリンアルデヒドの合成
157-D(75.0mg、308μmol、1.0eq)を加えたジクロロエタン(1mL)の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(196mg、462μmol、1.5eq)を加えた後、25℃で1時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製することにより、E(4-(2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピコリンアルデヒド)を黄色の固体として60.0mg(収率:80%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:242.0[M+H]+.
ステップ6:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(4-(2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピリジン-2-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシドの合成
化合物157は、E及び103-Gから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:507.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.68(s,1H),8.61(s,1H),7.93(s,1H),7.66(d,J=7.2Hz,1H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.26-7.19(m,2H),7.17-7.10(m,2H),3.96(s,3H),2.70(s,3H),2.24-2.12(m,2H),2.04(s,6H),0.97(t,J=7.6Hz,3H).
化合物155の合成
ステップ1:2,6-ジメチルシクロヘキサン-1-エン-1-イル トリフルオロメタンスルホナート(155-A)の合成
2,6-ジメチルシクロヘキサノン(2.00g、15.9mmol、1.0eq)を加えたテトラヒドロフラン(25mL)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M、14mL、0.90eq)を-78℃で滴加した。反応溶液を-78℃で45分間撹拌した後、1,1,1-トリフルオロ-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(0.56M、25mL、0.90eq)を加えたテトラヒドロフラン(10mL)の溶液を-78℃で滴加し、反応溶液を20℃に加温して12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(60mL)のゆっくりと滴加することにより、反応を終了させた。得られた懸濁液を酢酸エチル(60mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(60mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=30/1)で精製することにより、155-A(2,6-ジメチルシクロヘキサン-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホナート)を黄色の油状として2.50g(収率:61%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:2.60-2.55(m,1H),2.20-2.06(m,2H),1.97-1.89(m,1H),1.76(s,3H),1.72-1.62(m,1H),1.61-1.52(m,1H),1.48-1.30(m,1H),1.12(d,J=6.8Hz,3H).
ステップ2:6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-2´,3´,4´,5´-テトラヒドロ-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(155-B)の合成
(5-ホルミル-2-メトキシ-フェニル)ボロン酸(200mg、1.11mmol、1.0eq)、155-A(344mg、1.33mmol、1.2eq)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(321mg、278μmol、0.25eq)及び、リン酸カリウム(472mg、2.22mmol、2.0eq)を加えた1,2-ジメトキシエタン(5mL)及び、水(0.5mL)の混合溶液を窒素雰囲気下にて100℃で16時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=50/1)で精製することにより、155-B(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-2´,3´,4´,5´-テトラヒドロ-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド)を無色の油状として250mg(92%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:245.4[M+H]+.
ステップ3:(3-(2,6-ジメチルシクロヘキシル)-4-メトキシフェニル)メタノール(155-C)の合成
155-B(100mg、409μmol、1.0eq)を加えたメタノール(3mL)の溶液に、パラジウム炭素(100mg、純度10%)を加えた後、水素雰囲気下(50psi)で、70℃で16時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=50/1)で精製することにより、155-C((3-(2,6-ジメチルシクロヘキシル)-4-メトキシフェニル)メタノール)を黄色の油状として20.0mg(20%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.15-7.13(m,2H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),4.62(s,2H),3.80(s,3H),2.50(t,J=10.8Hz,1H),1.81-1.75(m,2H),1.58-1.40(m,4H),1.17-1.07(m,2H),0.61(d,J=6.4Hz,6H).
ステップ4:3-(2,6-ジメチルシクロヘキシル)-4-メトキシベンズアルデヒド(155-D)の合成
155-C(20.0mg、80.5μmol、1.0eq)を加えたジクロロメタン(1mL)の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(51.2mg、121μmol、1.5eq)を加えた後、25℃で1時間撹拌した。撹拌後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(10mL)をゆっくり滴加することにより、反応を終了させた。得られた反応溶液を酢酸エチル(10mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(20mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、155-D(3-(2,6-ジメチルシクロヘキシル)-4-メトキシベンズアルデヒド)を黄色の固体として40.0mg(粗生成物)得た。
LCMS:(ESI)m/z:247.4[M+H]+.
ステップ5:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(3-(2,6-ジメチルシクロヘキシル)-4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(155)の合成
化合物155は、155-D及び103-Gから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:512.4[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.26-8.23(m,1H),8.09(d,J=2.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.12(d,J=8.8Hz,1H),3.80(s,3H),2.57(s,3H),2.46-2.43(m,1H),2.23-2.13(m,2H),1.77-1.70(m,2H),1.58-1.38(m,4H),1.09-1.00(m,2H),0.89(t,J=7.2Hz,3H),0.53(d,J=6.4Hz,6H).
化合物158、159及び160の合成
ステップ1:3-[2,6-ジメチル-4-[(E)-プロパ-1-エニル]フェニル]-4-メトキシ-ベンズアルデヒド(159-A)、3-[2,6-ジメチル-4-[(Z)-プロパ-1-エニル]フェニル]-4-メトキシ-ベンズアルデヒド(160-A)及び6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-4´-プロピル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(158-A)の合成
156-B(30.0mg、1.0eq)を加えたエタノール(2mL)の溶液に、リンドラー触媒(10.0mg、純度10%)を加えた後、水素雰囲気下(15psi)で、25℃で2時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ物をエタノールにてすすいだ。洗浄後、ろ液を減圧濃縮することにより、159-A、160-A及び、158-A(3-[2,6-ジメチル-4-[(E)-プロプ-1-エニル]フェニル]-4-メトキシ-ベンズアルデヒド(159-A)、3-[2,6-ジメチル-4-[(Z)-プロプ-1-エニル]フェニル]-4-メトキシ-ベンズアルデヒド(160-A)及び6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-4´-プロピル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド)の混合物を無色の油状として23.0mg(粗生成物)得た。
LCMS:(ESI)m/z:281.2,283.2[M+H]+.
ステップ2:(E)-4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-ジメトキシ-2´,6´-ジメチル-4´ジメチル-4´-(プロパ-1-エン-1-イル)-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(159)の合成
化合物159は、103-G及び159-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:546.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.37(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.93-7.88(m,2H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.08(s,2H),6.42-6.34(m,1H),6.33-6.22(m,1H),3.83(s,3H),2.65(s,3H),2.21-2.15(m,2H),1.99(s,6H),1.89(d,J=1.2Hz,3H),0.98(t,J=7.6Hz,3H).
(Z)-4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-4´-(プロパ-1-エン-1-イル)-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(160)
化合物160は、103-G及び160-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:546.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.37(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.95-7.89(m,2H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.04(s,2H),6.40(dd,J=2.0,12.0Hz,1H),5.77(qd,J=6.8,11.6Hz,1H),3.84(s,3H),2.64(s,3H),2.22-2.15(m,2H),2.02(s,6H),1.93(dd,J=1.6,7.2Hz,3H),0.98(t,J=7.2Hz,3H).
4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-4´-プロピル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(158)
化合物158は、103-G及び158-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:548.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.39-8.34(m,1H),7.91(d,J=8.4Hz,2H),7.71-7.67(m,1H),7.44(t,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),6.92(s,2H),3.83(s,3H),2.65(s,3H),2.58-2.53(m,2H),2.21-2.14(m,2H),1.99(s,6H),1.68-1.64(m,2H),1.00-0.96(m,6H).
化合物169の合成
ステップ1:3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(169-A)の合成
4-ヒドロキシベンズアルデヒド(10.0g、81.89mmol、1eq)を加えたメタノール(100mL)の溶液に、臭素(26.2g、164mmol、2.0eq)を0℃で滴下した後、15℃で1時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、169-A(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド)を淡黄色の油状として22.9g(100%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:279.0[M-H]-.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.78(s,1H),8.04(s,2H),3.42(q,J=7.2Hz,1H),1.04(t,J=7.2Hz,2H).
ステップ2:3,5-ジブロモ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド(169-B)の合成
169-A(4.00g、14.3mmol、1.0eq)、ヨウ化メチル(2.03g、14.3mmol、1.0eq)及び、炭酸カリウム(1.97g、14.3mmol、1.0eq)を加えたジメチルホルムアミド(30mL)の溶液を20℃で16時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水(200mL)を加えることにより希釈し、酢酸エチル(40mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(30mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を、逆相カラム(ギ酸)を用いて精製することにより、169-Bを白色の固体として3.10g(収率:74%)得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.90(s,1H),8.18(s,2H),3.89(s,3H).
ステップ3:3-ブロモ-5-(2,6-ジメチルフェニル)-4-メトキシ-ベンズアルデヒド(169-C)の合成
169-B(2.50g、8.51mmol、1.0eq)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(1.53g、10.2mmol、1.2eq)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(295mg、255μmol、0.03eq)及び、リン酸カリウム(2.35g、11.1mmol、1.3eq)を加えたジオキサン(80mL)及び、水(20mL)の混合懸濁液を、窒素雰囲気下にて100℃で16時間撹拌した。撹拌後、懸濁液を濃縮した後、懸濁液に飽和食塩水(30mL)を加えることにより希釈し、酢酸エチル(50mLx2)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)で精製することにより、169-C(3-ブロモ-5-(2,6-ジメチルフェニル)-4-メトキシ-ベンズアルデヒド)を白色の固体として2.60g(粗生成物)得た。
LCMS:(ESI)m/z:319.0[M+H]+.
ステップ4:2-[3-ブロモ-5-(2,6-ジメチルフェニル)-4-メトキシ-フェニル]-1,3-ジオキソラン(169-D)の合成
169-C(2.60g、440μmol、1.0eq)、エチレングリコール(2.73g、4.40mmol、10.0eq)、p-トルエンスルホン酸一水和物(418mg、2.20mmol、0.5eq)及び、4Aモレキュラーシーブ(1.00g)を加えたトルエン(30mL)の溶液を110℃で14時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)の後、逆相カラム(60%~80%のアセトニトリル水溶液、0.05%のギ酸)を用いて精製することにより、169-D(2-[3-ブロモ-5-(2,6-ジメチルフェニル)-4-メトキシ-フェニル]-1,3-ジオキソラン)を無色のゴムとして1.5g(94%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:363.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.71(d,J=2.0Hz,1H),7.25-7.09(m,4H),5.77(s,1H),4.17-4.08(m,2H),4.08-4.00(m,2H),3.43(s,3H),2.07(s,6H).
ステップ5:3-(2,6-ジメチルフェニル)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メトキシ-ベンズアルデヒド(169-E)の合成
169-D(1.50g、4.12mmol、1.0eq)を加えたテトラヒドロフラン(10mL)の溶液に、窒素雰囲気下にて、-70℃でn-ブチルリチウム(2.5M、2.47mL、1.5eq)を滴下した。10分後、ジメチルホルムアミド(602mg、8.23mmol、2.0eq)を加え、-70℃で1時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム(20mL)を0℃で加えることにより、反応を終了させた。得られた懸濁液を酢酸エチル(10mLx2)で抽出した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、169-E(3-(2,6-ジメチルフェニル)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メトキシ-ベンズアルデヒド)を黄色の油状として1.29g(粗生成物)得た。
LCMS:(ESI)m/z:313.1[M+H]+.
ステップ6:(5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)メタノール(169-F)の合成
169-E(1.00g、3.20mmol、1.0eq)を加えたテトラヒドロフラン(20mL)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(122mg、3.20mmol、1.0eq)を段階的に加えた後、15℃で1時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液(50mL)を加えることにより、反応を終了させた。得られた反応溶液を酢酸エチル(30mLx2)で抽出した。抽出に用いた有機層を合わせた後、減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製することにより、169-F((5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)メタノール)を無色のゴムとして0.34g(収率:30%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:315.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.51(d,J=2.0Hz,1H),7.23-7.11(m,4H),5.81(s,1H),4.79(s,2H),4.19-4.11(m,3H),4.10-4.03(m,2H),3.38(s,3H),2.10(s,6H).
ステップ7:(5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)4-メチルベンゼンスルホン酸メチル(169-G)の合成
169-F(0.30g、840μmol、1.0eq)を加えたテトラヒドロフラン(10mL)の溶液に、水素化ナトリウム(33.6mg、840μmol、純度60%、1.0eq)を加えた。5分後、塩化パラトルエンスルホニル(160mg、840μmol、1.0eq)を加えた後、反応溶液を10℃で12時間撹拌することにより、白色の懸濁液を得た。得られた懸濁液に酢酸エチル(10mL)を加えることにより、希釈した後、減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=80/20)で精製することにより、169-G((5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)4-メチルベンゼンスルホン酸メチル)を無色のゴムとして80mg(粗生成物)得た。
LCMS:(ESI)m/z:469.2[M+H]+.
ステップ8:2-(5-ホルミル-2-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)アセトニトリル(169-H)の合成
169-G(80mg、粗生成物)を加えたジメチルスルホキシド(2mL)の溶液に、シアン化ナトリウム(20mg、408μmol)を加えた後、10℃で14時間撹拌した。撹拌後、シアン化ナトリウム(40mg、816μmol)をさらに加え、2時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に酢酸エチル(30mL)を加えることにより希釈し、次亜塩素酸ナトリウム(30mL)で処理した。有機層と水層とに分離した後、水層を酢酸エチル(30mL)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(10mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm、移動相:[水(0.225%ギ酸)-アセトニトリル]、B:48%-78%、10分)で精製した後、凍結乾燥を行うことにより、169-H(2-(5-ホルミル-2-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)アセトニトリル)を無色のゴムとして20mg得た。
LCMS:(ESI)m/z:280.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.96(s,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.19-7.10(m,2H),3.81(s,2H),3.42(s,3H),2.08(s,6H).
ステップ9:(5-(2-アミノエチル)-6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)メタノール(169-I)の合成
169-H(20mg、70.7μmol、1.0eq)を加えたイソプロパノール(6mL)及び、塩酸(1M、100uL、1.42eq)の混合溶液に、パラジウム炭素(10mg、純度10%)を加えた後、水素雰囲気下にて10℃で48時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、169-I((5-(2-アミノエチル)-6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)メタノール)(塩酸塩)を白色の固体として22.7mg得た。
LCMS:(ESI)m/z:286.2[M+H]+.
ステップ10:(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)メタノール(169-J)の合成
169-Iの塩酸塩(22.7mg、70.7μmol)、パラホルムアルデヒド(80mg)及び、パラジウム炭素(10mg、純度10%)を加えたメタノール(6mL)の溶液を、水素雰囲気下(15psi)で、10℃で2時間撹拌した。反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィ(テトラヒドロフラン/メタノール/アンモニア水=80/5/2)で精製することにより、169-J((5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)メタノール)を無色の油状として18mg得た。
LCMS:(ESI)m/z:314.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.23(s,1H),7.21-7.15(m,1H),7.14-7.07(m,2H),6.99(s,1H),5.01(d,J=1.2Hz,1H),4.66(s,2H),3.32(d,J=1.2Hz,3H),2.99-2.84(m,2H),2.74-2.58(m,2H),2.40(brs,6H),2.28(s,3H),2.08(s,6H).
ステップ11:5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(169-K)の合成
169-J(18mg、53.8μmol、1.0eq)及び、二酸化マンガン(46.7mg、537μmol、10eq)を加えたクロロホルム(6mL)の溶液を10℃で4時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ物をテトラヒドロフラン(10mL)にてすすいだ。ろ過したろ液を合わせた後、減圧濃縮することにより、169-K(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド)を黄色の油状として15mg(収率:79%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:312.2[M+H]+.
ステップ12:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(169)の合成
化合物169は、169-K及び103-Gから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:577.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.33(d,J=2.0Hz,1H),7.93-7.82(m,2H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.43(t,J=8.0Hz,1H),7.27-7.17(m,2H),7.16-7.09(m,2H),3.40(s,3H),3.38-3.34(m,2H),3.23-3.13(m,2H),2.93(s,6H),2.59(s,3H),2.27-2.15(m,2H),2.13(s,6H),0.98(t,J=7.2Hz,3H).
化合物170の合成
ステップ1:4-((3-(アゼチジン-1-カルボニル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(170)の合成
146-D(100mg、212μmol、1.0eq)を加えたN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)の溶液にアゼチジン塩酸塩(29.8mg、318μmol、1.5eq)、2-(3H-[1、2、3]トリアゾロ[4、5-b]ピリジン-3-イル)-1、1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(161mg、424μmol、2.0eq)及び、トリエチルアミン(42.9mg、424μmol、59.0uL、2.0eq)を加えた後、50℃で3時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を分取HPLC(トリフルオロ酢酸添加、カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm、移動相:[水(0.1%トリフルオロ酢酸)-アセトニトリル]、B:47%-77%、9分)で精製することにより、170(4-((3-(アゼチジン-1-カルボニル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド)を白色の固体として17.7mg(16%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:511.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.32(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),8.11-8.10(m,1H),7.90(d,J=2.0Hz,1H),7.72-7.70(m,1H),7.48-7.44(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.17-7.14(m,1H),7.11-7.09(m,2H),4.42(t,J=8.0Hz,2H),4.21(t,J=7.6Hz,2H),3.84(s,3H),2.65(s,3H),2.42-2.34(m,2H),2.01(s,6H).
化合物171の合成
ステップ1:3-オキソ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタンアミド(171-A)の合成
化合物171-Aは、3-(トリフルオロメチル)アニリン及び4-メチレンオキセタン-2-オンから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:246.0[M+H]+.
ステップ2:(2E)-2-ヒドロキシイミノ-3-オキソ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタンアミド(171-B)の合成
化合物171-Bは、171-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:274.8[M]+.
ステップ3:2-[3-(2,6-ジメチルフェニル)-4-メトキシ-フェニル]-5-メチル-3-オキシド-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-3-イウム-4-カルボキサミド(171)の合成
化合物171は、171-B及び102-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:496.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.36(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.91(d,J=2.4Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.54(t,J=8.0Hz,1H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),7.11-7.08(m,2H),3.84(s,3H),2.66(s,3H),2.01(s,6H).
化合物172の合成
ステップ1:4-((3-カルバモイルフェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(172)の合成
146-D(50.0mg、106μmol、1.0eq)及びN,N-カルボニルジイミダゾール(52.0mg、318μmol、3.0eq)を加えたジクロロメタン(2mL)の溶液を20℃で10分間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水酸化アンモニウム(17.0mg、159μmol、1.5eq)を加え、20℃で2時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm、移動相:[水(10mM炭酸アンモニウム)-アセトニトリル]、B:15%-45%、8分)で精製することにより、172(4-((3-カルバモイルフェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド)を白色の固体として8.7mg(収率:17%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:471.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.37(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),8.17(t,J=1.6Hz,1H),7.93(d,J=2.4Hz,1H),7.87-7.85(m,1H),7.63-7.61(m,1H),7.47-7.44(m,1H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),7.16-7.12(m,1H),7.10-7.08(m,2H),3.83(s,3H),2.64(s,3H),2.02(s,6H).
化合物173の合成
ステップ1:3H-ベンズイミダゾール-5-アミン(173-A)の合成
6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール(1.00g、6.13mmol、1.0eq)、鉄粉(1.71g、30.6mmol、5.0eq)及び、塩化アンモニウム(1.64g、30.7mmol、5.0eq)を加えたエタノール(20mL)及び水(2mL)の混合懸濁液を80℃で2時間撹拌した。反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=5/1)で精製することにより、173-A(3H-ベンズイミダゾール-5-アミン)を黄色の固体として500mg(収率:61%)得た。
1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.93(s,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=1.6Hz,1H),6.76(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),3.35(s,2H)
ステップ2:N-(3H-ベンズイミダゾール-5-イル)-3-オキソ-ブタンアミド(173-B)の合成
化合物173-Bは、173-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:218.2[M+H]+.
ステップ3:(E)-N-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソブタンアミド(173-C)の合成
化合物173-Cは、173-Bから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:247.1[M+H]+.
ステップ4:4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(173)の合成
化合物173は、173-C及び102-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:468.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:9.31(s,1H),8.57(d,J=2.0Hz,1H),8.36(d,J=11.2Hz,1H),7.99-7.94(m,1H),7.84-7.79(m,1H),7.69-7.64(m,1H),7.35-7.30(m,1H),7.18-7.13(m,1H),7.11-7.08(m,2H),3.85(s,3H),2.70-2.68(m,3H),2.03-2.01(m,6H).
化合物174の合成
ステップ1:4-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)ベンズアルデヒド(174-A)の合成
4-ヒドロキシベンズアルデヒド(200mg、1.64mmol、1.0eq)を加えたアセトニトリル(3mL)の溶液に、炭酸カリウム(679mg、4.91mmol、3.0eq)を加えた後、80℃で1時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に、ヨウ化カリウム(54.4mg、328μmol、0.20eq)及び、1-(3-クロロプロピル)ピロリジン(266mg、1.80mmol、1.1eq)を加えた後、80℃で6時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/エタノール=1:1)で精製することにより、174-A(4-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)ベンズアルデヒド)を茶色の油状として250mg(収率:65%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.88(s,1H),7.84-7.80(m,2H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),4.15-4.11(m,2H),2.71(t,J=7.6Hz,2H),2.62(s,4H),2.12-2.06(m,2H),1.84(m,4H).
ステップ2:4-((3-(シクロプロピルジフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-5-メチル-2-(4-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)-1H-イミダゾール3-オキシド(174)の合成
化合物174は、171-A及び161-Eから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:511.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.7(s,1H),9.80(s,1H),8.40(d,J=8.8Hz,2H),7.98(s,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.28(d,J=7.6Hz,1H),7.14(d,J=8.8Hz,2H),4.15(t,J=6.0Hz,2H),3.67-3.55(m,2H),3.38-3.26(m,2H),3.12-3.00(m,2H),2.60(s,3H),2.19-2.10(m,2H),2.08-1.99(m,2H),1.94-1.82(m,2H),1.79-1.61(m,1H),0.76-0.62(m,4H).
化合物175の合成
ステップ1:2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3,5-ジカルボアルデヒド(175-A)の合成
5-ブロモベンゼン-1,3-ジカルボアルデヒド(500mg、2.35mmol、1.0eq)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(528mg、3.52mmol、1.5eq)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(542mg、469μmol、0.20eq)及び、リン酸カリウム(996mg、4.69mmol、2.0eq)を加えた1,2-ジメトキシエタン(10mL)及び水(2mL)の混合溶液を窒素雰囲気下にて100℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)に分配した後、有機層と水層とに分けた。水層を酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。分離させた有機層及び、抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(30mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)で精製することにより、175-A(2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3,5-ジカルボアルデヒド)を白色の固体として440mg(78%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.88(s,1H),7.84-7.80(m,2H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),4.15-4.11(m,2H),2.71(t,J=7.6Hz,2H),2.62(s,4H),2.12-2.06(m,2H),1.84(m,4H).
ステップ2:4-((3-(シクロプロピルジフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-2-(5-ホルミル-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(175-B)の合成
化合物175-Bは、175-A及び161-Eから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:516.2[M+H]+.
ステップ3:4-((3-(シクロプロピルジフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-2-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(175)の合成
175-B(20.0mg、38.8μmol、1.0eq)を加えたメタノール(2mL)の溶液に、N-メチルメタンアミン塩酸塩(3.80mg、46.6μmol、1.2eq)及び、シアノボロヒドリドナトリウム(24.4mg、388μmol、10eq)を加えた後、50℃で1時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取HPLC(カラム:3_PhenomenexLunaC1875×30mm×3μm、移動相:[水(0.1%トリフルオロ酢酸)-アセトニトリル]、B:35%-65%、7分)で精製することにより、175(4-((3-(シクロプロピルジフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-2-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド)を白色の固体として11.2mg(53%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:545.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.74(s,1H),7.95-7.91(m,2H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),7.18-7.14(m,2H),4.49(s,2H),2.96(s,6H),2.69(s,3H),2.08(s,6H),1.66-1.55(m,1H),0.75-0.68(m,4H).
化合物176の合成
ステップ1:2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(176-A)の合成
3-ブロモベンズアルデヒド(10.0g、54.0mmol、1.0eq)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(9.73g、64.8mmol、1.2eq)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(9.37g、8.11mmol、0.15eq)及び、リン酸カリウム(34.4g、162mmol、3.0eq)を加えた1,2-ジメトキシエタン(200mL)及び、水(40mL)の混合懸濁液を窒素雰囲気下にて、100℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物に水(100mL)を加えることにより希釈し、酢酸エチル(200mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=1/0)で精製することにより、176-A(2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド)を黄色の油状として2.00g(収率:17%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.09(s,1H),7.93-7.88(m,1H),7.73-7.70(m,1H),7.67-7.61(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.18-7.14(m,2H),2.07-2.03(m,6H).
ステップ2:2-(2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(メチルカルバモイル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(176)の合成
化合物176は、176-A及び177-Dから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:455.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.32-8.25(m,1H),8.18-8.04(m,2H),7.88-7.78(m,1H),7.69-7.63(m,1H),7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.14-7.10(m,2H),2.92(s,3H),2.66(d,J=0.8Hz,3H),2.06(s,6H).
化合物177の合成
ステップ1:N-メチル-3-ニトロベンズアミド(177-A)
3-ニトロ安息香酸(15.0g、89.8mmol、1.0eq)及び、N,N-ジメチルホルムアミド(65.6mg、897μmol、0.010eq)を加えたジクロロメタン(150mL)の溶液に、オキサリルジクロリド(17.1g、134mmol、12mL、1.5eq)を0℃で加えた後、窒素雰囲気下にて25℃40分間撹拌した。撹拌後、反応溶液を濃縮することにより、残留物を得た。残留物にジクロロメタン(150mL)を加えた後にさらに、メチルアミン塩酸塩(7.27g、107mmol、1.2eq)を窒素雰囲気下にて、0℃で加えた。反応溶液にトリエチルアミン(27.3g、269mmol、3.0eq)を0℃で滴加した後、2時間撹拌した。撹拌後、反応溶液にメタノール(20mL)を加えることにより、反応を終了させた後、塩酸(1M,200mL)を加えることにより、沈殿物を得た。反応溶液をろ過することにより、沈殿物を集めた後、減圧下にて乾燥させることより、177-A(N-メチル-3-ニトロベンズアミド)を白色の固体として4.50g(収率:28%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.59(t,J=2.0Hz,1H),8.39-8.34(m,1H),8.17(td,J=1.2,8.0Hz,1H),7.66(t,J=8.0Hz,1H),3.07(d,J=4.8Hz,3H).
ステップ2:3-アミノ-N-メチルベンズアミド(177-B)
177-A(4.50g、25.0mmol、1.0eq)を加えた水(10mL)及びメタノール(100mL)の混合溶液に、鉄粉(6.97g、124mmol、5.0eq)及び、塩化アンモニウム(6.68g、124mmol、5.0eq)を25℃で加えた後、窒素雰囲気下にて70℃で12時間加熱した。加熱後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をMPLC(0.1%ギ酸条件、0%アセトニトリル、20分)で精製することにより、177-B(3-アミノ-N-メチルベンズアミド)を白色の固体として3.0g(収率:80%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:151.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.16(d,J=4.0Hz,1H),7.11-6.98(m,2H),6.97-6.88(m,1H),6.80-6.66(m,1H),5.21(s,2H),2.73(d,J=4.4Hz,3H).
ステップ3:N-メチル-3-(3-オキソブタンアミド)ベンズアミド(177-C)
化合物177-Cは、177-Bから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:235.1[M+H]+.
ステップ4:(Z)-3-(2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソブタンアミド)-N-メチルベンズアミド(177-D)
化合物177-Dは、177-Cから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:264.1[M+H]+.
ステップ5:6-フルオロ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(177-E)
3-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド(200mg、1.00mmol、1.0eq)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(227mg、1.51mmol、1.5eq)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(581mg、503μmol、0.5eq)及び、リン酸カリウム(640mg、3.02mmol、3.0eq)を加えた1,2-ジメトキシエタン(5mL)及び、水(1mL)の混合溶液を窒素雰囲気下にて100℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)とに分配した後、有機層を水層から分離させた。得られた水層を酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。分離させた有機相及び、抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(30mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)で精製することにより、177-E(6-フルオロ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド)を黄色の油状として200mg(収率:86%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.0(s,1H),7.94(dd,J=4.8,8.4Hz,1H),7.74(dd,J=2.0,6.8Hz,1H),7.34(t,J=8.8Hz,1H),7.24(d,J=6.8Hz,1H),7.18-7.12(m,2H),2.06(s,6H).
ステップ6:2-(6-フルオロ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(メチルカルバモイル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(177)の合成
化合物177は、177-D及び177-Eから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:473.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.36(dd,J=4.8,8.8Hz,1H),8.16(dd,J=2.4,6.8Hz,1H),8.12(t,J=1.6Hz,1H),7.87-7.79(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.47-7.38(m,2H),7.24-7.19(m,1H),7.17-7.12(m,2H),2.92(s,3H),2.64(s,3H),2.09(s,6H).
化合物178の合成
ステップ1:2-(2,6-ジメチルフェニル)イソニコチンアルデヒド(178-A)の合成
3-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド(184mg、1.00mmol、1.0eq)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(227mg、1.51mmol、1.5eq)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(581mg、503μmol、0.5eq)及びリン酸カリウム(640mg、3.02mmol、3.0eq)を加えた1,2-ジメトキシエタン(5mL)及び、(1mL)の混合溶液を窒素雰囲気下にて100℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)とに分配した後、有機層を水層から分離させた。得られた水層を酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。分離させた有機相及び、抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(30mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)で精製することにより、178-A(2-(2,6-ジメチルフェニル)イソニコチンアルデヒド)を黄色の油状として170mg(収率:80%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.1(s,1H),8.99(d,J=4.8Hz,1H),7.71(dd,J=1.2,5.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.27-7.21(m,1H),7.16-7.12(m,2H),2.05(s,6H).
ステップ2:2-(2-(2,6-ジメチルフェニル)ピリジン-4-イル)-5-メチル-4-((3-(メチルカルバモイル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(178)の合成
化合物178は、177-D及び178-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:456.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.80(dd,J=1.2,5.2Hz,1H),8.39-8.34(m,2H),8.14(t,J=1.6Hz,1H),7.86(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.59-7.54(m,1H),7.48-7.44(m,1H),7.29-7.24(m,1H),7.19-7.16(m,2H),2.94-2.92(m,3H),2.69(s,3H),2.09(s,6H).
化合物179の合成
ステップ1:N,N-ジメチル-3-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド(179-A)の合成
3-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(3.00g、13.5mmol、1.0eq)及び、トリエチルアミン(4.80g、47.3mmol、3.5eq)を加えたジクロロメタン(30mL)の溶液に、N-メチルメタンアミン(1.66g、20.3mmol、1.5eq、塩酸塩)を0℃でゆっくりと加え、25℃で1時間撹拌した後、飽和炭酸ナトリウム溶液(30mL)を加えることにより希釈した。反応溶液を減圧濃縮することにより、水層を得た。得られた水層を酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)で精製することにより、179-A(N,N-ジメチル-3-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド)を白色の固体として1.12g(収率:33%)得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.59-8.51(m,1H),8.42-8.33(m,1H),8.23-8.17(m,1H),7.99-7.93(m,1H),2.68(s,6H).
ステップ2:3-アミノ-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド(179-B)の合成
N,N-ジメチル-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(500mg、2.17mmol、1.0eq)、鉄粉(606mg、10.8mmol、5.0eq)及び、塩化アンモニウム(580mg、10.8mmol、5.0eq)を加えたエタノール(20mL)及び水(2mL)の混合懸濁液を80℃で2時間撹拌した。得られた反応溶液をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=5/1)で精製することにより、179-B(3-アミノ-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド)を白色の固体として300mg(68%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:201.2[M+H]+.
ステップ3:N-(3-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-3-オキソブタンアミド(179-C)の合成
化合物179-Cは、179-Bから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:285.0[M+H]+.
ステップ4:(E)-N-(3-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソブタンアミド(179-D)の合成
化合物179-Dは、179-Cから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:314.1[M+H]+.
ステップ5:4-((3-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(179)の合成
化合物179は、179-D及び102-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:535.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.39-8.32(m,2H),7.95(d,J=2.4Hz,1H),7.84-7.78(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.52(s,1H),7.29-7.26(m,1H),7.16-7.11(m,1H),7.10-7.07(m,2H),3.82(s,3H),2.72(s,6H),2.62(s,3H),2.02(s,6H).
化合物180の合成
ステップ1:tert-ブチル(5-(ヒドロキシメチル)-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)カルバメート(180-A)の合成
147-B(1.00g、2.81mmol、1.0eq)を加えたテトラヒドロフラン(15mL)の溶液に、水素化ホウ素リチウム(245mg、11.2mmol、4.0eq)を0℃で3回に分けて加えた後、25℃で2時間撹拌した。撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)をゆっくりと加えることにより、反応を終了させた。反応溶液を減圧濃縮することにより、水層を得た。得られた水層を酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(20mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、180-A(tert-ブチル(5-(ヒドロキシメチル)-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)カルバメート)を無色の油状として470mg(収率:51%)得た。
1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.42(s,1H),7.10-7.03(m,4H),6.76(s,1H),4.60(s,2H),2.01(s,6H),1.50(s,9H).
ステップ2:tert-ブチル(5-ホルミル-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)カルバメート(180-B)の合成
180-A(200mg、611μmol、1.0eq)を加えたジクロロメタン(3mL)の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(310mg、733μmol、1.2eq)を加えた後、25℃で30分間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム溶液(15mL)をゆっくりと添加することにより、反応を終了させた。その後、反応懸濁液を有機層と水層とに分離し、得られた水層を酢酸エチル(10mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)及び飽和食塩水(10mL)にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、180-B(tert-ブチル(5-ホルミル-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)カルバメート)を白色のゴムとして180mg(収率:91%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:270.0[M-56]+.
ステップ3:2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-4-((3-(シクロプロピルジフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド3-オキシド(180-C)の合成
化合物180-Cは、161-E及び180-Bから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:570.3[M+H]+.
ステップ4:2-(5-アミノ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(メチルカルバモイル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(180)の合成
180-C(120mg、211μmol、1.0eq)の塩化水素を加えた酢酸エチル(4M、3mL)の溶液を25℃で30分間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm、移動相:[水(0.1%トリフルオロ酢酸)-アセトニトリル]、B:31%-61%、10分)で精製することにより、180(2-(5-アミノ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(メチルカルバモイル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド)を白色の固体として43.4mg(収率:34%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:470.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.34(t,J=1.6Hz,1H),8.12(t,J=1.6Hz,1H),7.86-7.83(m,1H),7.60-7.55(m,2H),7.47-7.43(m,1H),7.19-7.12(m,3H),7.07-7.04(m,1H),2.93(s,3H),2.67(s,3H),2.08(s,6H).
化合物181の合成
ステップ1:2-(5-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(メチルカルバモイル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(181-A)の合成
化合物181-Aは、177-D及び147-Eから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:584.4[M+H]+.
ステップ2:2-(2´,6´-ジメチル-5-(メチルアミノ)-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(メチルカルバモイル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(181)の合成
化合物181は、181-Aから180と同様の手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:484.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.13(t,J=1.6Hz,1H),7.91(t,J=1.6Hz,1H),7.86-7.84(m,1H),7.58-7.55(m,1H),7.48-7.44(m,1H),7.34(t,J=1.6Hz,1H),7.16-7.10(m,3H),6.77-6.76(m,1H),2.96(s,3H),2.93(s,3H),2.67(s,3H),2.09(s,6H).
化合物182の合成
ステップ1:(5-(ジメチルアミノ)-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)メタノール(182-A)の合成
147-C(200mg、829μmol、1.0eq)及び、ホルムアルデヒド(1mL、純度40%)を加えたメタノール(5mL)及び酢酸(0.5mL)の混合溶液に、シアノボロヒドリドナトリウム(312mg、4.97mmol、6.0eq)を加えた後、50℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、182-A((5-(ジメチルアミノ)-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)メタノール)を白色の固体として200mg(粗生成物)得た。
LCMS:(ESI)m/z:256.2[M+H]+.
ステップ2:5-(ジメチルアミノ)-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(182-B)の合成
182-A(100mg、391μmol、1.0eq)を加えたジクロロメタン(3mL)の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(166mg、392μmol、1.0eq)を加えた後、25℃で30分間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム溶液(5mL)をゆっくりと加えることにより、反応を終了させた。得られた懸濁液を酢酸エチル(5mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(10mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)で精製することにより、182-B(5-(ジメチルアミノ)-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド)を白色のゴムとして87.0mg(収率:88%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:254.2[M+H]+.
ステップ3:2-(5-(ジメチルアミノ)-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(メチルカルバモイル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(182)の合成
化合物182は、177-D及び182-Bから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:498.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.12(t,J=1.6Hz,1H),7.97-7.94(m,1H),7.88-7.84(m,1H),7.58-755(m,1H),7.47-7.43(m,1H),7.33-7.31(m,1H),7.16-7.09(m,3H),6.79-6.78(m,1H),3.10(s,6H),2.93(s,3H),2.67(s,3H),2.09(s,6H).
化合物183の合成
ステップ1:5-ヒドロキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(183-A)の合成
3-ブロモ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド(400mg、2.00mmol、1.0eq)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(450mg、3.00mmol、1.5eq)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(580mg、500μmol、0.25eq)及び、リン酸カリウム(850mg、4mmol、2.0eq)を加えた1,2-ジメトキシエタン(10mL)及び、水(2mL)の混合溶液を窒素雰囲気下にて100℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)とに分配した後、有機層を水層から分離させた。得られた水層を酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。分離させた有機層及び抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(30mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=30/1)で精製することにより、183-A(5-ヒドロキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド)を無色の油状として340mg(収率:75%)得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.94(s,1H),7.25(dd,J=1.2,2.4Hz,1H),7.20-7.15(m,1H),7.14-7.10(m,3H),6.85(dd,J=1.6,2.4Hz,1H),1.98(s,6H).
ステップ2: 2´,6´-ジメチル-5-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(183-B)の合成
183-A(200mg、883μmol、1.0eq)を加えたアセトニトリル(3mL)の溶液に、炭酸カリウム(366mg、2.65mmol、3.0eq)を加えた後、80℃で1時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に、ヨウ化カリウム(29.3mg、176μmol、0.20eq)及び、1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(165mg、972μmol、1.1eq)を加えた後、80℃でさらに6時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/エタノール=1:1)で精製することにより、183-B(2´,6´-ジメチル-5-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド)を茶色の油状として180mg(収率:63%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.99(s,1H),7.41(dd,J=1.6,2.4Hz,1H),7.25-7.10(m,4H),7.02(dd,J=1.6,2.4Hz,1H),4.23(t,J=5.6Hz,2H),3.00(t,J=5.6Hz,2H),2.72(s,4H),2.04(s,6H),1.88-1.84(m,4H).
ステップ3:4-((3-(シクロプロピルジフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-2-(2´,6´-ジメチル-5-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(183)の合成
化合物183は、183-B及び161-Eから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:601.4[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.12(dd,J=1.6,2.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.75-7.70(m,2H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),7.16-7.12(m,1H),7.11-7.08(m,2H),6.80(dd,J=1.6,2.4Hz,1H),4.44-4.38(m,2H),3.58-3.53(m,2H),3.35(t,J=6.8Hz,4H),2.56(s,3H),2.10-2.05(m,10H),1.65-1.55(m,1H),0.74-0.68(m,4H).
化合物186の合成
ステップ1:(6-(2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(186-A)の合成
149-Bを加えたテトラヒドロフラン(2mL)の溶液に、水素化ホウ素リチウム(55.2mg、2.54mmol、4.0eq)を加えた後、窒素雰囲気下にて25℃で2時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)を加えることにより、反応を終了させた。得られた混合液を酢酸エチル(15mLx2)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(20mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、186-A((6-(2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール)を黒色の油状として150mg(粗生成物)得た。
LCMS:(ESI)m/z:244.1[M+H]+.
ステップ2:6-(2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピコリンアルデヒド(186-B)の合成
186-A(0.15g、616μmol、1.0eq)を加えたジクロロエタン(2mL)の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(392mg、924μmol、1.5eq)を加えた後、25℃で2時間撹拌した。撹拌後、反応懸濁液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5/1から3/1に変更)で精製することにより、186-B(6-(2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピコリンアルデヒド)を黄色の固体として140mg(収率:94%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:242.1[M+H]+.
ステップ3:2-(6-(2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピリジン-2-イル)-5-メチル-4-((3-(メチルカルバモイル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(186)の合成
化合物186は、186-B及び177-Dから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:486.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.59(s,1H),13.30(s,1H),9.15(d,J=8.8Hz,1H),8.54-8.44(m,1H),8.06(s,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.80-7.73(m,1H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.47-7.40(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.15-7.09(m,2H),3.84(s,3H),2.80(d,J=4.4Hz,3H),2.55(s,3H),1.96(s,6H).
化合物185の合成
ステップ1:4´-フルオロ-6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(185-A)の合成
209-A(100mg、555μmol、1.0eq)、2-ブロモ-5-フルオロ-1、3-ジメチルベンゼン(124mg、611μmol、1.1eq)、リン酸カリウム(236mg、1.11mmol、2.0eq)及び、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(160mg、139μmol、0.25eq)を加えた1,2-ジメトキシエタン(3mL)及び、水(0.5mL)の混合溶液を脱気した後、窒素で3回置換した。置換後、混合液を窒素雰囲気下にて100℃で16時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水(10mL)を加えることにより希釈し、酢酸エチル(10mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(20mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)で精製することにより、185-A(4´-フルオロ-6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド)を黄色の固体として50mg(収率:35%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:259.1[M+H]+.
ステップ2:2-(4´-フルオロ-6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(メチルカルバモイル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(185)の合成
化合物185は、185-A及び177-Dから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:503.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.36(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),8.12(t,J=1.6Hz,1H),7.95(d,J=2.4Hz,1H),7.85-7.82(m,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),6.85(d,J=9.6Hz,2H),3.84(s,3H),2.93(s,3H),2.65(s,3H),2.02(s,6H).
化合物187の合成
ステップ1:N-メチル-3-ニトロベンゼンスルホンアミド(187-A)の合成
3-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(2.00g、9.02mmol、1.0eq)及び、トリエチルアミン(3.20g、31.5mmol、3.5eq)を加えたジクロロメタン(20mL)の溶液に、メタンアミン(913mg、13.5mmol、1.5eq、塩酸塩)を0℃でゆっくりと加えた後、25℃で1時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)を加えた後、減圧濃縮することにより水層を得た。得られた水層を酢酸エチル(30mLx3)で抽出した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5/1から3/1に変更)で精製することにより、187-A(N-メチル-3-ニトロベンゼンスルホンアミド)を白色の固体として640mg(収率:32%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.75-8.70(m,1H),8.49-8.42(m,1H),8.24-8.18(m,1H),7.81-7.74(m,1H),4.51(s,1H),2.78(s,3H).
ステップ2:3-アミノ-N-メチルベンゼンスルホンアミド(187-B)の合成
187-A(500mg、2.17mmol、1.0eq)、鉄粉(606mg、10.8mmol、5.0eq)及び、塩化アンモニウム(580mg、10.8mmol、5.0eq)を加えたエタノール(20mL)及び水(2mL)の混合懸濁液を80℃で2時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=5/1)で精製することにより、187-B(3-アミノ-N-メチルベンゼンスルホンアミド)を白色の固体として300mg(68%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.29-7.24(m,1H),7.22-7.13(m,2H),6.88-6.82(m,1H),4.52-4.51(m,1H),3.91(s,2H),2.65(s,3H).
ステップ3:N-(3-(N-メチルスルファモイル)フェニル)-3-オキソブタンアミド(187-C)の合成
化合物187は、187-Bから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:271.0[M+H]+.
ステップ4:(Z)-2-(ヒドロキシイミノ)-N-(3-(N-メチルスルファモイル)フェニル)-3-オキソブタンアミド(187-D)の合成
化合物187-Dは、187-Cから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:300.0[M+H]+.
ステップ5:2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(N-メチルスルファモイル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(193)
化合物187は、187-D及び102-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:521.0[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.37(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),8.34-8.32(m,1H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),7.85-7.81(m,1H),7.59-7.55(m,2H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.16-7.13(m,1H),7.11-7.08(m,2H),3.84(s,3H),2.66(s,3H),2.56(s,3H),2.02(s,6H).
化合物188の合成
ステップ1:N-(3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(188-A)の合成
101(300mg、593μmol、1.0eq)を加えたメタノール(50mL)の溶液に、パラジウム炭素(60.0mg、純度10%)を加えた後、水素雰囲気(15psi)下にて25℃で2時間撹拌した。撹拌後、反応懸濁液をろ過することにより、パラジウム炭素を取り除いた後、ろ液を減圧濃縮することにより、188-A(N-(3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド)を黄色の固体として250mg(収率:65%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:490.0[M+H]+.
ステップ2:ジ-tert-ブチル((4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ホスファート(188-B)の合成
188-A(100mg、175μmol、1.0eq)及び、リン酸ジテルト-ブチルクロロメチル(49.9mg、193μmol、1.1eq)を加えたN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)の溶液に、炭酸セシウム(62.9mg、193μmol、1.1eq)を加えた後、50℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenexluna C18 150×25mm×10μm、移動相:[水(0.2%ギ酸)-アセトニトリル]、B:70%-100%、10分)で精製することにより、188-B(ジ-tert-ブチル((4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ホスファート)を無色の油状として60.0mg(収率:44%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:711.9[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.28(s,1H),7.87-7.67(m,3H),7.50(d,J=2.0Hz,1H),7.38(t,J=7.6Hz,1H),7.23-7.15(m,2H),7.12(d,J=8.0Hz,3H),5.73(d,J=7.2Hz,2H),3.82(s,3H),2.83(s,3H),2.26-2.10(m,2H),2.07(s,6H),1.43(s,18H),1.00(t,J=7.6Hz,3H).
ステップ3:1-(((tert-ブトキシ(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(188)の合成
188-B(10.0mg、13.0μmol、1.0eq)を加えたジクロロメタン(2mL)の溶液に、3-クロロベンゾペルオキソ酸(2.92mg、14.3μmol、1.1eq)を加えた後、25℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取HPLC(カラム:PhenomenexGemini-NX C18 75×30mm×3μm、移動相:[水(0.225%ギ酸)-アセトニトリル]、B:65%-95%、10分)で精製することにより、188(1-(((tert-ブトキシ(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド)を白色の固体として5.5mg(収率:55%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:672.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:12.99(brs,1H),7.93(d,J=7.8Hz,1H),7.85-7.70(m,2H),7.62-7.51(m,1H),7.34(t,J=7.8Hz,1H),7.25-7.11(m,3H),7.10-7.02(m,2H),5.80-5.41(m,2H),3.79(s,3H),2.84(s,3H),2.31-2.07(m,2H),2.03(s,6H),1.24(brs,9H),0.97(t,J=7.2Hz,3H).
化合物184の合成
ステップ1:2´,6´-ジフルオロ-6-メトキシ-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(184-A)の合成
(5-ホルミル-2-メトキシ-フェニル)ボロン酸(50mg、278μmol、1.0eq)、2-ブロモ-1、3-ジフルオロベンゼン(54mg、278μmol、1.0eq)、リン酸カリウム(118mg、555μmol、2.0eq)及び、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(80mg、69.5μmol、0.25eq)を加えた1,2-ジメトキシエタン(1mL)及び、水(0.1mL)の混合溶液を窒素雰囲気下にて100℃で16時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)で精製することにより、184-A(2´,6´-ジフルオロ-6-メトキシ-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド)を黄色の固体として50mg(収率:72%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.94(s,1H),7.97(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.83(d,J=2.0,1H),7.37-7.33(m,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),7.01-6.97(m,2H),3.90(s,3H).
ステップ2:2-(2´,6´-ジフルオロ-6-メトキシ-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(メチルカルバモイル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(184)の合成
化合物184は、184-A及び177-Dから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:493.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.39(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.21(d,J=2.4Hz,1H),8.12(t,J=1.6Hz,1H),7.86-7.83(m,1H),7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),7.08-7.04(m,2H),3.89(s,3H),2.93(s,3H),2.67(s,3H).
化合物190の合成
ステップ1:(Z)-N´-ヒドロキシ-3-ニトロベンズイミダミド(190-A)の合成
3-ニトロベンゾニトリル(5.0g、33.7mmol、1.0eq)を加えたエタノール(50mL)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.4g、33.7mmol、1.0eq)の水溶液(5mL)を加え、続いて炭酸ナトリウム(1.8g、16.8mmol、0.5eq)の水溶液(5mL)を加えた後、20℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ物を水(50mL)にて洗浄した。得られたろ物を、石油エーテルを用いて20℃で5分間トリチュレーションした。トリチュレーション後、ろ過し、ろ過したろ物を減圧下にて乾燥させることにより、190-A((Z)-N´-ヒドロキシ-3-ニトロベンズイミダミド)を黄色の固体として5.1g(収率:83%)得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.97(s,1H),8.51(t,J=1.6Hz,1H),8.23-8.21(m,1H),8.12(d,J=8.0Hz,1H),7.68(t,J=8.0Hz,1H),6.09(s,2H).
ステップ2:3-(3-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(190-B)
190-A(2.00g、11.0mmol、1.0eq)を加えたオルトぎ酸トリエチル(20mL)溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(156mg、1.10mmol、0.1eq)を加えた後、20℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を、石油エーテルを用いて20℃で5分間トリチュレーションした。トリチュレーション後、ろ過し、ろ過したろ物を減圧下にて乾燥させることにより190-B(3-(3-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール)を、黄色の固体として1.2g(収率:56%)得た。
1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ=9.38(s,1H),8.88(s,1H),8.48(d,J=7.6Hz,1H),8.42(d,J=7.6Hz,1H),7.81(t,J=8.0Hz,1H).
ステップ3:3-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン(190-C)の合成
190-B(600mg、3.14mmol、1eq)を加えたエタノール(6mL)の溶液に、二塩化スズ(II)二水和物(3.54g、15.70mmol、5eq)を加えた後、20℃で16時間撹拌した。撹拌後、反応溶液にフッ化カリウム水溶液(20mL)を加えた後、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(40mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、190-C(3-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン)を黄色の固体として500mg(98%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:162.0[M+H]+.
ステップ4:N-(3-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-3-オキソブタンアミド(190-D)の合成
化合物190-Dは、190-Cから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:245.9[M+H]+.
ステップ5:(Z)-N-(3-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソブタンアミド(190-E)の合成
化合物190-Eは、190-Dから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:275.1[M+H]+.
ステップ6:4-((3-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(190)の合成
化合物190は、190-E及び102-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:496.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.82(s,1H),13.17(s,1H),9.73(d,J=1.2Hz,1H),8.57-8.56(m,2H),8.12(s,1H),7.75(t,J=6.4Hz,2H),7.54(t,J=7.6Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),7.14-7.12(m,2H),3.79(s,3H),2.59(s,3H),1.97(s,6H).
化合物191の合成
ステップ1:(2E)-N-(3-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシイミノ-3-オキソ-ブタンアミド(191-A)の合成
化合物191-Aは、3-ブロモアニリンから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:284.9[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:11.06(brs,1H),7.90(brs,1H),7.61-7.26(m,4H),2.61(s,3H).
ステップ2:4-((3-ブロモフェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(191-B)の合成
化合物191-Bは、191-A及び102-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:506.1[M+H]+.
ステップ3:4-((3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピロール-2-イル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(191-C)の合成
191-B(260mg、462μmol、1.0eq)、(1-tert-ブトキシカルボニルピロール-2-イル)ボロン酸(184mg、873μmol、1.9eq)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(25.2mg、21.8μmol、0.05eq)及び、炭酸カリウム(120mg、873μmol、1.9eq)を加えたジオキサン(6mL)及び、水(1mL)の混合溶液を80℃で14時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を濃縮した後、水(20mL)を加えた後にさらに、酢酸エチル(10mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm、移動相:[水(0.1%トリフルオロ酢酸)-アセトニトリル]、B:65%-95%、10分)で精製することにより191-C(4-((3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピロール-2-イル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド)を、緑色の固体として80mg(収率:28.6%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:593.3[M+H]+.
ステップ4:4-((3-(1H-ピロール-2-イル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(191)の合成
191-C(40mg、75.6μmol、1.0eq)を加えた水(4mL)の懸濁液に、トリフルオロ酢酸(4mL)を加えた後、15℃で1時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Synerg iC18 150×25mm×10μm、移動相:[水(0.1%トリフルオロ酢酸)-アセトニトリル]、B:50%-80%、10分)で精製することにより、191(4-((3-(1H-ピロール-2-イル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド)を茶色の固体として12.1mg(30%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:493.5[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:10.88(brs,1H),8.49(t,J=1.6Hz,1H),8.39-8.27(m,1H),8.18-8.09(m,1H),7.99(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.89-7.77(m,1H),7.75-7.65(m,1H),7.55(td,J=2.0,7.2Hz,1H),7.42-7.28(m,2H),7.17-7.05(m,3H),6.47(t,J=2.8Hz,1H),6.15(t,J=2.8Hz,1H),3.87-3.80(m,3H),2.67(d,J=3.2Hz,3H),2.01(d,J=2.8Hz,6H).
化合物192の合成
ステップ1:3,5-ジブロモ-4-メトキシベンズアルデヒド(192-A)の合成
3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(18.0g、64.3mmol、1.0eq)を加えたジメチルホルムアミド(200mL)の溶液に、炭酸カリウム(11.6g、83.6mmol、1.3eq)及びヨードメタン(13.7g、96.5mmol、1.5eq)を加えた後、20℃で16時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、ジメチルホルムアミドを除去した。減圧濃縮により得られた残留物に、塩化アンモニウム(100mL)及び水(150mL)を加えることにより希釈した。希釈後の溶液を酢酸エチル(200mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(200mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られたろ物を、溶媒(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)を用いて20℃で30分間トリチュレーションした。トリチュレーション後、ろ過し、ろ過したろ物を減圧下にて乾燥させることにより、192-A(3,5-ジブロモ-4-メトキシベンズアルデヒド)を白色の固体として11.2g(59%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.87(s,1H),8.04(s,2H),3.97(s,3H).
ステップ2:5-ブロモ-6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(192-B)の合成
192-A(5.00g、17.01mmol、1eq)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(5.10g、34.0mmol、2.0eq)、リン酸カリウム(7.22g、34.0mmol、2.0eq)及び、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.18g、1.02mmol、0.06eq)を加えた水(10mL)及び、ジオキサン(60mL)の混合溶液を脱気した後、窒素で3回置換した。置換後、反応溶液を窒素雰囲気下にて100℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水(100mL)を加えることにより希釈し、酢酸エチル(100mLx2)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(50mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=50/1)で精製することにより、192-B(5-ブロモ-6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド)を無色の油状として4.40g(81%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.92(s,1H),8.04(s,1H),7.57(d,J=2.0Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),7.16-7.13(d,J=7.6Hz,2H),3.49(s,3H),2.08(s,6H).
ステップ3:2-(5-ブロモ-6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジオキソラン(192-C)
192-B(4.40g、13.8mmol、1.0eq)及び、エチレングリコール(17.1g、276mmol、20.0eq)を加えたトルエン(60mL)の溶液に、p-トルエンスルホン酸(2.37g、13.8mmol、1.0eq)を加えた後、135℃で16時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(80mL)を加えることにより希釈し、酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(150mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより192-C(2-(5-ブロモ-6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジオキソラン)を、黄色の油状として2.40g(収率:60%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.72(d,J=2.0Hz,1H),7.21-7.10(m,4H),5.77(s,1H),4.14-4.11(m,2H),4.05-4.03(m,2H),3.43(s,3H),2.07(s,6H).
ステップ4:2-(5-アリル-6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジオキソラン(192-D)
192-C(1.60g、4.40mmol、1.0eq)、2-アリル-4、4、5、5-テトラメチル-1、3、2-ジオキサボロラン(1.48g、8.81mmol、2.0eq)及び、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.02g、881μmol、0.2eq)を加えた水(4mL)及び、ジメトキシエタン(20mL)の混合溶液に、リン酸カリウム(1.87g、8.81mmol、2.0eq)を加えた後、窒素雰囲気下にて100℃で6時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水(50mL)を加えることにより希釈し、酢酸エチル(300mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(20mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製することにより、192-D(2-(5-アリル-6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-1,3-ジオキソラン)を無色の油状として1.30g(収率:91%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:325.1[M+H]+.
ステップ5:4-(2-(5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)エチル)モルホリン(192-E)
192-D(700mg、2.16mmol、1.0eq)のジクロロメタン(20mL)溶液に、オゾン(15Psi)を-78℃で0.5時間送気した。過剰なオゾンを窒素で置換した後、トリフェニルホスフィン(566mg、2.16mmol、1.0eq)を加えた。次に、モルホリン(188mg、2.16mmol、1.0eq)及び、シアン水素化ホウ素ナトリウム(1.36g、21.6mmol、10.0eq)を20℃で反応溶液に加えた後、20℃で1.5時間撹拌した。撹拌後、水(30mL)を加えることにより、反応を終了させた。得られた溶液をジクロロメタン(30mLx2)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(30mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)で精製することにより、192-E(4-(2-(5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)エチル)モルホリン)を無色の油状として100mg(収率:12%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:398.2[M+H]+.
ステップ6:6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-5-(2-モルホリノエチル)-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(192-F)
192-E(100mg、252μmol、1.0eq)の塩化水素を加えた酢酸エチル(4M、3mL)の溶液を25℃で30分間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm、移動相:[水(0.1%トリフルオロ酢酸)-アセトニトリル]、B:26%-56%、10分)で精製することにより192-F(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-5-(2-モルホリノエチル)-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド)を無色の油状として30.0mg(収率:34%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:354.1[M+H]+.
ステップ7:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-5-(2-モルホリノエチル)-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(192)
化合物192は、103-G及び192-Fから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:619.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.26(d,J=2.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.88(d,J=2.4Hz,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.43(t,J=8.0Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.21-7.17(m,1H),7.16-7.12(m,2H),3.78-3.74(m,4H),3.38(s,3H),3.04-2.99(m,2H),2.80-2.75(m,2H),2.68(s,4H),2.62(s,3H),2.24-2.15(m,2H),2.13(s,6H),0.98(t,J=7.6Hz,3H).
化合物193の合成
ステップ1:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1-[(ホスホンオキシ)メチル]-1H-イミダゾール3-オキシド(193)の合成
188(40mg、42μmol、1.0eq)を加えたジクロロメタン(2mL)及びギ酸(0.5mL)の混合溶液を25℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150×25mm×5μm、移動相:[水(0.05vol%水酸化アンモニウム)-アセトニトリル]、B:3%-33%、9分)で精製することにより、193(4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1-[(ホスホンオキシ)メチル]-1H-イミダゾール3-オキシド)を白色の固体として20.4mg(収率:78%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:616.0[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.98(d,J=8.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.62(d,J=1.6Hz,1H),7.44(t,J=7.8Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),7.05-7.18(m,3H),5.70(d,J=6.4Hz,2H),3.86(s,3H),2.93(s,3H),2.25-2.15(m,2H),2.06(s,6H),0.99(t,J=7.6Hz,3H).
化合物194の合成
ステップ1:3-(2,2,2-トリフルオロエチル)アニリン(194-A)の合成
(3-アミノフェニル)ボロン酸(300mg、2.19mmol、1.0eq)、1,1,1-トリフルオロ-2-ヨード-エタン(1.38g、6.57mmol、3.0eq)、(5-ジフェニルホスファニル-9,9-ジメチル-キサンテン-4-イル)-ジフェニル-ホスファン(253mg、438μmol、0.2eq)及び、炭酸セシウム(1.43g、4.38mmol、2.0eq)を加えたジオキサン(6mL)及び、水(1mL)の混合懸濁液に、トリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(200mg、219μmol、0.1eq)を加えた。反応溶液を脱気した後、窒素置換を行った後、窒素雰囲気下にて80℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水(20mL)を加えた後、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(20mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製することにより、194-A(3-(2,2,2-トリフルオロエチル))アニリンを黄色の固体として140mg(収率:36%)得た。
ステップ2:3-オキソ-N-[3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]ブタンアミド(194-B)の合成
化合物194-Bは、194-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:260.1[M+H]+.
ステップ3:(E)-2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソ-N-(3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)ブタンアミド(194-C)の合成
化合物194-Cは、194-Bから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:289.0[M+H]+.
ステップ4:2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(194)の合成
化合物194は、194-C及び102-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:510.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.55(s,1H),13.15(s,1H),8.53(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),8.14(d,J=2.0Hz,1H),7.75-7.65(m,2H),7.37-7.31(m,2H),7.20-7.11(m,3H),7.07(d,J=7.6Hz,1H),3.79(s,3H),3.64(d,J=11.6Hz,2H),2.58(s,3H),1.96(s,6H).
化合物195の合成
ステップ1:N-メトキシ-N-メチル-3-ニトロベンズアミド(195-A)の合成
3-ニトロ安息香酸(5.00g、29.9mmol、1.0eq)を加えたN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)の溶液に、2-(3H-[1、2、3]トリアゾロ[4、5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウム(13.6g、35.9mmol、1.2eq)、トリエチルアミン(9.08g、89.8mmol、3.0eq)及び、N-メトキシメタンアミン(4.38g、44.9mmol、1.5eq、塩酸)を加えた後、25℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(150mL)を加えた後、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(50mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)で精製することにより、195-A(N-メトキシ-N-メチル-3-ニトロベンズアミド)を黄色の固体として4.50g(収率:72%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.58(t,J=1.6Hz,1H),8.35-8.29(m,1H),8.07-8.01(m,1H),7.61(t,J=8.0Hz,1H),3.56(s,3H),3.41(s,3H).
ステップ2:N,O-ジメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-(3-ニトロフェニル)-1-((トリメチルシリル)オキシ)エチル)ヒドロキシルアミン(195-B)の合成
195-A(1.00g、4.76mmol、1.0eq)及びフッ化セシウム(145mg、951μmol、0.2eq)を加えたトルエン(15mL)の溶液に、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(1.35g、9.52mmol、2.0eq)を加えた後、0℃で10分間撹拌した。撹拌後、20℃に加温した後、11時間50分間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加えた後、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(50mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、195-B(N,O-ジメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-(3-ニトロフェニル)-1-((トリメチルシリル)オキシ)エチル)ヒドロキシルアミン)を黄色の液体として1.50g(収率:89%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.51(s,1H),8.27-8.22(m,1H),7.98(d,J=7.6Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),3.61(s,3H),2.33(s,3H),0.33(s,9H).
ステップ3:2,2,2-トリフルオロ-1-(3-ニトロフェニル)エタノン(195-C)の合成
195-B(1.00g、2.84mmol、1.0eq)を加えた水(4mL)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1M、3mL、1.1eq)を加えた後、50℃で2時間撹拌した。撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(60mL)を加えることにより、反応を終了させた。溶液を有機層と水層とに分けた後、水層を酢酸エチル(25mLx2)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(50mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)で精製することにより、195-C(2,2,2-トリフルオロ-1-(3-ニトロフェニル)エタノン)を黄色の液体として420mg(67%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.92(s,1H),8.61-8.57(m,1H),8.41(d,J=8.0Hz,1H),7.82(t,J=8.0Hz,1H).
ステップ4:1-(3-アミノフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタノン(195-D)の合成
195-C(170mg、776μmol、1.0eq)を加えたエタノール(5mL)の溶液に、塩化第一スズ(874mg、3.87mmol、5.0eq)を加えた後、80℃で12時間撹拌した。撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加えることにより、反応を終了させた。溶液を有機層と水層とに分けた後、水層を酢酸エチル(10mLx2)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(20mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を逆相HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm、移動相:[水(0.1%トリフルオロ酢酸)-アセトニトリル]、B:30%-60%、10分)で精製することにより、195-D(1-(3-アミノフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタノン)を黄色のゴムとして80.0mg(収率:52%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:189.7[M]+.
ステップ5:3-オキソ-N-(3-(2,2,2-トリフルオロアセチル)フェニル)ブタンアミド(195-E)の合成
化合物195-Eは、195-Dから一般的手順により得られた。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.50(s,1H),8.21(s,1H),8.03-7.99(m,1H),7.82(d,J=7.6Hz,1H),7.55-7.50(m,1H),3.66(s,2H),2.37(s,3H).
ステップ6:(Z)-2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソ-N-(3-(2,2,2-トリフルオロアセチル)フェニル)ブタンアミド(195-F)の合成
化合物195-Fは、195-Eから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:303.0[M+H]+.
ステップ7:2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジヒドロキシエチル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(195)の合成
化合物195は、195-F及び102-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:m/z542.0[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.40-8.37(m,1H),7.97(s,1H),7.90-7.86(m,1H),7.81-7.76(m,1H),7.50-7.42(m,1H),7.39(d,J=7.6Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),7.11-7.07(m,2H),3.84(s,3H),2.65(s,3H),2.01(s,6H).
化合物197の合成
ステップ1:6-クロロ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(197-A)の合成
3-ブロモ-4-クロロ-ベンズアルデヒド(500mg、2.28mmol、1.0eq)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(512mg、3.42mmol、1.5eq)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(658mg、569μmol、0.25eq)及び、リン酸カリウム(967mg、4.56mmol、2.0eq)を加えた1,2-ジメトキシエタン(10mL)及び、水(2mL)の混合溶液を窒素雰囲気下にて100℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)とに分配した後、有機層を水層から分離させた。得られた水層を酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(30mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)で精製することにより、197-A(6-クロロ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド)を黄色の油状として160mg(収率:28%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:244.9[M+H]+.
ステップ2:2-(6-クロロ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-4-((3-(シクロプロピルジフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(197)の合成
化合物197は、197-A及び161-Eから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:522.0[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.34(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),8.13(d,J=2.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),7.17-7.13(m,2H),2.68(s,3H),2.03(s,6H),1.67-1.53(m,1H),0.73-0.68(m,4H).
化合物198の合成
ステップ1:5-ブロモ-2-クロロ-4-メトキシベンズアルデヒド(198-A)の合成
臭化カリウム(1.74g、14.6mmol、5.0eq)及び、臭素(936mg、5.86mmol、2.0eq)を加えた水(6mL)の溶液に、2-クロロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド(500mg、2.93mmol、1.0eq)を0℃で加えた後、20℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ物を水(30mL)にて洗浄した。洗浄後のろ物を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製することにより、198-A(5-ブロモ-2-クロロ-4-メトキシベンズアルデヒド)を白色の固体として160mg(収率:22%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.28(s,1H),8.12(s,1H),6.92(s,1H),3.99(s,3H).
ステップ2:4-クロロ-6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(198-B)の合成
198-A(50mg、196.40μmol、1.0eq)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(29.5mg、196μmol、1.0eq)、リン酸カリウム(62.5mg、294μmol、1.5eq)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2、6-ジメトキシビフェニル(40.3mg、98.2μmol、0.5eq)及び、トリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(36.0、39.3μmol、0.2eq)を加えたトルエン(1mL)及び水(1mL)の混合溶液を脱気し、窒素で3回置換した。置換後、反応溶液を窒素雰囲気下にて100℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製することにより、198-B(4-クロロ-6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド)を白色の固体として20.0mg(37%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.45(s,1H),7.73(s,1H),7.25-7.23(m,1H),7.17-7.16(m,2H),7.08(s,1H),3.90(s,3H),2.04(s,6H).
ステップ3:2-(4-クロロ-6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-4-((3-(シクロプロピルジフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(198)の合成
化合物198は、198-B及び161-Eから一般的手順により得られた。
LCMS:m/z:552.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.96(s,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.45-7.41(m,2H),7.38(s,1H),7.30(d,J=7.6Hz,1H),7.16-7.12(m,1H),7.09-7.07(m,2H),3.84(s,3H),2.67(s,3H),2.04(s,6H),1.66-1.53(m,1H),0.72-0.68(m,4H).
化合物196の合成
ステップ1:N-メチル-3-ニトロベンズアミド(196-A)の合成
3-ニトロベンゾイルクロリド(2.20g、11.8mmol、1.0eq)のジクロロメタン(30mL)溶液に、メタンアミン(960mg、14.2mmol、1.2eq、塩酸)を窒素雰囲気下にて0℃で加えた。次に、反応溶液にトリエチルアミン(3.60g、35.5mmol、3.0eq)を0℃で滴加した後、25℃で2時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)とに分配した後、有機層を水層から分離させた。得られた水層を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(30mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、196-A(N-メチル-3-ニトロベンズアミド)を黄色の油状として1.66g(粗生成物)得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.83(s,1H),8.67-8.64(m,1H),8.40-8.35(m,1H),8.29-8.25(m,1H),7.80-7.75(m,1H),2.82(s,3H)
ステップ2:N-メチル-3-ニトロベンゾチオアミド(196-B)の合成
196-A(830mg、4.61mmol、1.0eq)及び、ローソン試薬(2.24g、5.53mmol、1.2eq)を加えたトルエン(20mL)の混合懸濁液を110℃で4時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製することにより、196-B(N-メチル-3-ニトロベンゾチオアミド)を茶色の油状として900mg(粗生成物)得た。
ステップ3:3-アミノ-N-メチルベンゾチオアミド(196-C)の合成
196-B(300mg、1.53mmol、1.0eq)、鉄粉(426mg、7.64mmol、5.0eq)及び、塩化アンモニウム(408mg、7.64mmol、5.0eq)を加えたエタノール(20mL)及び、水(2mL)の混合懸濁液を80℃で2時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製することにより、196-C(3-アミノ-N-メチルベンゾチオアミド)を黄色の固体として160mg(収率:63%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:167.0[M+H]+.
ステップ4:2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(メチルカルバモチオイル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(196)の合成
196-C(20mg、120μmol、1.0eq)を加えたジクロロメタン(2mL)の溶液に、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム(1M、144uL、1.2eq)を窒素雰囲気下にて0℃で滴加した後、0℃で0.5時間撹拌した。次に、146-C(54.9mg、144μmol、1.2eq)のジクロロメタン(1mL)溶液を0℃で加えた後、40℃で2時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm、移動相:[水(0.1%トリフルオロ酢酸)-アセトニトリル]、B:51%-81%、10分)で精製することにより、196(2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(メチルカルバモチオイル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド)をわずかに灰色がかった白色の固体として5mg(収率:6%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:501.0[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.38(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),8.08(t,J=1.8Hz,1H),7.91(d,J=2.4Hz,1H),7.79-7.75(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),7.11-7.08(m,2H),3.84(s,3H),3.25(s,3H),2.66(s,3H),2.02(s,6H).
化合物200の合成
ステップ1:(4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチルアセテート(200-A)の合成
188-A(100mg、204μmol、1.0eq)を加えたN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)の溶液に、酢酸クロロメチル(24.4mg、225μmol、1.1eq)及び炭酸セシウム(133mg、409μmol、2.0eq)を加えた後、50℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm、移動相:[水(10mM炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]、B:56%-86%、8分)で精製することにより、200-A((4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチルアセテート)を白色の固体として70.0mg(収率:60%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:562.4[M+H]+.
ステップ2:1-(アセトキシメチル)-4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(200)の合成
200-A(40.0mg、69.8μmol、1.0eq)を加えたジクロロエタン(2mL)の溶液に、3-クロロベンゾペルオキソ酸(15.1mg、69.8μmol、純度80%、1.0eq)を加えた後、25℃で12時間撹拌した。撹拌後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(10mL)を加えることにより、反応を終了させた。次に混合液をジクロロメタン(10mLx2)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(15mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm、移動相:[水(10mM炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]、B:50%-80%、8分)で精製することにより、200(1-(アセトキシメチル)-4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド)を黄色の固体として4.3mg(収率:10%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:578.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.89(s,1H),7.80(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.69(d,J=8.8Hz,1H),7.44(t,J=7.6Hz,1H),7.40-7.34(m,2H),7.25(d,J=7.2Hz,1H),7.17-7.12(m,1H),7.10-7.07(m,2H),5.95(s,2H),3.86(s,3H),2.83(s,3H),2.22-2.14(m,2H),2.03(s,6H),2.02(s,3H),0.98(t,J=7.6Hz,3H).
化合物199の合成
ステップ1:4-(3-ブロモフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(199-A)の合成
1-ブロモ-3-エチニルベンゼン(500mg、2.76mmol、1.0eq)及びヨウ化銅(26.3mg、138μmol、0.05eq)を加えたN,N-ジメチルホルムアミド(4.5mL)及びメタノール(0.5mL)の混合溶液を脱気し、窒素で3回置換した。次にトリメチルシリルアジド(636mg、5.52mmol、2.0eq)を滴加した後、窒素雰囲気下にて100℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水を加えた後、酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(20mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製することにより、199-A(4-(3-ブロモフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール)を白色の固体として460mg(収率:74%)得た。
LCMS:m/z223.8[M+H]+.
ステップ2:4-(3-ブロモフェニル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール(199-B)の合成
199-A(200mg、892μmol、1.0eq)を加えたN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)の溶液に、炭酸セシウム(185mg、1.34mmol、1.5eq)及びヨードメタン(190mg、1.34mmol、1.5eq)を加えた後、20℃で2時間撹拌した。撹拌後、水(30mL)を加えることにより、反応を終了させた。この混合液を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(60mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、199-B(4-(3-ブロモフェニル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール)を含む混合物を黄色の油状として200mg(収率:94%)得た。
LCMS:m/z:238.1[M+H]+.
ステップ3:tert-ブチル(3-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)カルバメート(199-C)の合成
199-B(200mg、840μmol、1.0eq)、tert-ブチルカルバメート(196mg、1.68mmol、2.0eq)、炭酸セシウム(547mg、1.68mmol、2.0eq)、ジシクロヘキシル-[2-[2,4,6トリ(プロパン-2-イル)フェニル]フェニル]ホスファン(80.1mg、168μmol、0.2eq)及び、酢酸パラジウム(18.8mg、84.0μmol、0.1eq)を加えたジオキサン(3mL)の溶液を脱気し、窒素で3回置換した。その後、混合溶液を窒素雰囲気下にて90℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製することにより、199-C(tert-ブチル(3-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)カルバミン酸)を黄色の固体として80mg(収率:34%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:275.1[M+H]+.
ステップ4:3-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アニリン(199-D)の合成
tert-ブチル199-C(80mg、291μmol、1.0eq)を加えた酢酸エチル(1mL)の溶液に、塩酸/酢酸エチル(4M、1mL)を加えた後、25℃で2時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、199-D(3-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アニリン)を黄色の固体として55mg(収率:89%、塩酸塩)得た。
LCMS:(ESI)m/z:175.0[M+H]+.
ステップ5:N-(3-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)-3-オキソブタンアミド(190-E)の合成
化合物199-Eは、199-Dから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:259.0[M+H]+.
ステップ6:(Z)-2-(ヒドロキシイミノ)-N-(3-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)-3-オキソブタンアミド(199-F)の合成
化合物199-Fは、199-Eから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:288.0[M+H]+.
ステップ7:2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(199)の合成
化合物199は、199-F及び102-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:509.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ=8.37(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),8.29(s,1H),8.15(t,J=2.0Hz,1H),7.95(d,J=2.4Hz,1H),7.66-7.61(m,2H),7.43(t,J=8.0Hz,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),7.10-7.08(m,2H),4.16(s,3H),3.83(s,3H),2.65(s,3H),2.02(s,6H).
化合物203の合成
ステップ1:3-(2,6-ジメチルフェニル)-4-フルオロ-ベンズアルデヒド(203-A)の合成
3-ブロモ-4-フルオロ-ベンズアルデヒド(100mg、493μmol、1.0eq)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(111mg、739μmol、1.5eq)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(114mg、98.5μmol、0.20eq)及び、リン酸カリウム(209mg、985μmol、2.0eq)を加えた1,2-ジメトキシエタン(5mL)及び水(0.5mL)の混合溶液を窒素雰囲気下にて100℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を酢酸エチル(10mL)と水(10mL)とに分配した後、有機層を水層から分離させた。得られた水層を酢酸エチル(10mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(10mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製することにより、203-A(3-(2,6-ジメチルフェニル)-4-フルオロ-ベンズアルデヒド)をわずかに灰色がかった白色の油状として75mg(収率:67%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.0(s,1H),7.94(ddd,J=2.0,4.8,8.4Hz,1H),7.74(dd,J=2.0,6.8Hz,1H),7.34(t,J=8.8Hz,1H),7.24(d,J=6.8Hz,1H),7.18-7.12(m,2H),2.06(s,6H).
ステップ2:2-(6-フルオロ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(203)の合成
化合物203は、199-B及び203-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:484.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.40-8.33(m,1H),8.22(s,1H),8.14(dd,J=2.4,6.8Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.46(t,J=8.8Hz,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),7.18-7.14(m,2H),2.68(s,3H),2.09(s,6H).
化合物204の合成
ステップ1:メチル4-クロロ-6-フルオロ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルボキシレート(204-A)の合成
5-ブロモ-4-クロロ-2-フルオロ-安息香酸メチル(100mg、374μmol、1.0eq)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(112mg、748μmol、1.5eq)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(85mg、75μmol、0.20eq)及び、リン酸カリウム(159mg、748μmol、2.0eq)を加えた1,2-ジメトキシエタン(5mL)及び水(0.5mL)の混合溶液を窒素雰囲気下にて100℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を酢酸エチル(10mL)と水(10mL)とに分配した後、有機層を水層から分離させた。得られた水層を酢酸エチル(10mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(10mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=1/0)で精製することにより、204-A(メチル4-クロロ-6-フルオロ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルボキシレート)を黄色の固体として20mg(18%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.78(d,J=7.6Hz,1H),7.35(d,J=10.4Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.16-7.11(m,2H),3.94-3.92(m,3H),2.00(s,6H)
ステップ2:メチル(4-クロロ-6-フルオロ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)メタノール(204-B)の合成
204-A(20mg、68.3μmol、1.0eq)を加えたテトラヒドロフラン(1mL)の溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム(6.00mg、273μmol、4.0eq)を0℃で加えた後、25℃で1時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)をゆっくりと添加することにより、反応を終了させた。溶液を有機層と水層とに分けた後、水層を酢酸エチル(10mLx2)で抽出した。分離させた有機層及び、抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(5mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、204-B(メチル(4-クロロ-6-フルオロ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)メタノール)を黄色の固体として18mg(粗生成物)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:7.34(d,J=2.4Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),7.22-7.18(m,2H),4.86(s,2H),2.08(s,6H).
ステップ3:メチル4-クロロ-6-フルオロ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(204-C)の合成
204-B(9mg、34.0μmol、1.0eq)を加えたジクロロメタン(1mL)の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(22mg、51.0μmol、1.5eq)を25℃で加えた後、25℃で0.5時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5mL)及び飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えることにより、反応を終了させた。得られた溶液を酢酸エチル(5mLx2)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、204-C(メチル4-クロロ-6-フルオロ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド)を黄色の固体として9mg(粗生成物)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:10.36(s,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.40(d,J=10.0Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),7.14(s,1H),7.13(s,1H),1.98(s,6H).
ステップ4:2-(4-クロロ-6-フルオロ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-4-((3-(シクロプロピルジフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシドの合成
化合物204は、161-E及び204-Cから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:540.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.28(d,J=8.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.67(d,J=10.4Hz,2H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),7.17-7.13(m,2H),2.70(s,3H),2.05(s,6H),1.64-1.54(m,1H),0.72-0.67(m,4H).
化合物201の合成
ステップ1:4-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール(201-A)の合成
199-A(200mg、892μmol、1.0eq)を加えたN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)の溶液に、炭酸セシウム(185mg、1.34mmol、1.5eq)及び、ヨードメタン(190mg、1.34mmol、1.5eq)を加えた後、20℃で2時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水(30mL)をゆっくり加えることにより希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(60mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、201-A(4-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール)を含む混合物を黄色の油状として200mg(94%)得た。
LCMS:m/z:238.1[M+H]+.
ステップ2:tert-ブチル(3-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)カルバメート(201-B)
201-A(200mg、840μmol、1.0eq)、tert-ブチルカルバメート(196mg、1.68mmol、2.0eq)、炭酸セシウム(547mg、1.68mmol、2.0eq)、ジシクロヘキシル-[2-[2,4,6トリ(プロパン-2-イル)フェニル]フェニル]ホスファン(80.1mg、168μmol、0.2eq)及び、酢酸パラジウム(18.8mg、84.0μmol、0.1eq)を加えたジオキサン(3mL)の溶液を脱気し、窒素で3回置換した。置換後、反応溶液を窒素雰囲気下にて90℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製することにより、201-B(tert-ブチル(3-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)カルバメート)を黄色の固体として170mg(粗生成物)得た。
LCMS:(ESI)m/z:275.1[M+H]+.
ステップ3:3-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アニリン(201-C)の合成
201-B(170mg、291.63μmol、1.0eq)を加えた酢酸エチル(1mL)の溶液に、塩酸/酢酸エチル(4M、1mL)を加えた後、25℃で2時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、201-C(3-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アニリン)を黄色の固体として130mg(粗生成物)得た。
LCMS:(ESI)m/z:175.0[M+H]+.
ステップ4:N-(3-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)-3-オキソブタンアミド(201-D)の合成
化合物201-Dは、201-Cから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:259.0[M+H]+.
ステップ5:(Z)-2-(ヒドロキシイミノ)-N-(3-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)-3-オキソブタンアミド(201-E)の合成
化合物201-Eは、201-Dから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:288.1[M+H]+.
ステップ6:2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(201)の合成
化合物201は、201-E及び102-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:509.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.64(s,1H),8.54(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.16-8.15(m,2H),7.70-7.68(m,1H),7.55-7.53(m,1H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),7.14-7.12(m,2H),4.21(s,3H),3.79(s,3H),2.59(s,3H),1.97(s,6H).
化合物210の合成
ステップ1:4-(3-ブロモフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール(210-A)の合成
199-A(1.0g、4.46mmol、1.0eq)及び、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.2g、8.93mmol、2eq)を加えたN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の溶液に、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(1.1g、6.69mmol、1.5eq)を0℃で加えた後、20℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)をゆっくりと加えることにより、反応を終了させた。得られた混合液を分離漏斗に移した後、溶液を有機層と水層とに分けた。水層を酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。分離させた有機層及び、抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(60mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、210-A(4-(3-ブロモフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール)を黄色の油状として1.5g(94%)得た。
LCMS:m/z:356.1[M+H]+.
ステップ2:tert-ブチル(3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)カルバメート(210-B)の合成
210-A(1.5g、4.23mmol、1.0eq)、tert-ブチルカルバメート(991mg、8.47mmol、2.0eq)、炭酸セシウム(2.0g、6.35mmol、2.0eq)、ジシクロヘキシル-[2-[2,4,6トリ(プロパン-2-イル)フェニル]フェニル]ホスファン(403mg、846μmol、0.2eq)及び、酢酸パラジウム(95mg、423μmol、0.1eq)を加えたジオキサン(20mL)の溶液を脱気し、窒素で3回置換した。置換後、溶液を窒素雰囲気下にて90℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製することにより、210-B(tert-ブチル(3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)カルバメート)を黄色の固体として1.0g(粗生成物)得た。
LCMS:(ESI)m/z:391.3[M+H]+.
ステップ3:3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アニリン(210-C)の合成
210-B(1.0g、2.56mmol、1.0eq)を加えたトリフルオロ酢酸(3mL)及び、ジクロロメタン(9mL)の混合溶液を20℃で16時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水(20mL)を加えた後、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより、水相のpHを略7に調整した後、得られた混合溶液を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(60mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を逆相HPLC(水(0.1%ギ酸)-アセトニトリル、アセトニトリル0%から15%のグラジエント溶離)で精製することにより、210-C(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アニリン)を黄色の油状として100mg(21%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:161.1[M+H]+.
ステップ4:N-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)-3-オキソブタンアミド(210-D)の合成
化合物210-Dは、210-Cから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:245.1[M+H]+.
ステップ5:(Z)-N-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)-2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソブタンアミド(210-E)の合成
化合物210-Eは、210-Dから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:274.1[M+H]+.
ステップ6:4-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(210)の合成
化合物210は、210-E及び102-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:495.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:15.16(s,1H),13.63(s,1H),8.55(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),8.37(s,1H),8.16-8.15(m,2H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.58(d,J=7.6Hz,1H),7.41(t,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),7.14-7.12(m,2H),3.79(s,3H),2.59(s,3H),1.97(s,6H).
化合物202の合成
ステップ1:6-クロロ-5-フルオロ-2-ヨードピリジン-3-オール(202-A)の合成
6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-オール(900mg、6.10mmol、1.0eq)を加えた水(20mL)の溶液に、炭酸ナトリウム(1.52g、18.3mmol、3.0eq)及び、ヨウ素(1.55g、6.10mmol、1.0eq)を段階的に加えた後、25℃で1時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に塩酸(1M)をゆっくり加えることにより、反応溶液のpHを5よりも小さく調整した。これにより、固体を沈殿させた。得られた混合液をろ過した後、ろ過したろ物を水(20mL)にて洗浄することにより、202-A(6-クロロ-5-フルオロ-2-ヨードピリジン-3-オール)を白色の固体として1.60g(粗生成物)得た。
LCMS:(ESI)m/z:274.2[M+H]+.
ステップ2:2-クロロ-3-フルオロ-6-ヨード-5-メトキシピリジン(202-B)の合成
202-A(1.60g、5.85mmol、1.0eq)及び、炭酸カリウム(1.21g、8.78mmol、1.5eq)を加えたアセトン(20mL)の溶液に、ヨードメタン(1.08g、7.61mmol、1.3eq)を加えた後、30℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水酸化アンモニウム(10mL)を加えることにより、反応を終了させた後にさらに、水(30mL)を加えることにより希釈した。得られた溶液を酢酸エチル(50mLx2)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(50mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、202-B(2-クロロ-3-フルオロ-6-ヨード-5-メトキシピリジン)を黄色の固体として1.60g(粗生成物)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:6.91(d,J=9.2Hz,1H),3.93(s,3H).
ステップ3:2-クロロ-6-(2,6-ジメチルフェニル)-3-フルオロ-5-メトキシピリジン(202-C)の合成
202-B(500mg、1.74mmol、1.0eq)、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(235mg、1.57mmol、0.9eq)、ジシクロヘキシル(2´,6´-ジメトキシ-[1,1´-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(143mg、348μmol、0.2eq)、リン酸カリウム(738mg、3.48mmol、2.0eq)及び、ジシクロヘキシル(2´,6´-ジメトキシ-[1,1´-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(159mg、174μmol、0.1eq)を加えたトルエン(5mL)及び、水(0.5mL)の混合溶液を真空下にて脱気し、窒素で3回置換した。次に混合溶液を窒素雰囲気下にて100℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水(20mL)を加えた後、得られた懸濁液を酢酸エチル(30mLx2)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(50mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)で精製することにより、202-C(2-クロロ-6-(2,6-ジメチルフェニル)-3-フルオロ-5-メトキシピリジン)を黄色の固体として400mg(収率:86%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:266.3[M+H]+.
ステップ4:メチル6-(2,6-ジメチルフェニル)-3-フルオロ-5-メトキシピコリネート(202-D)の合成
202-C(100mg、376μmol、1.0eq)を加えたメタノール(2mL)の溶液に、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(55.1mg、75.3μmol、0.2eq)及び、トリエチルアミン(114mg、1.13mmol、3.0eq)を加えた。その後、真空下にて脱気し、炭酸ガスで数回置換した後、炭酸ガス雰囲気下(50Psi)にて80℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製することにより、202-D(メチル6-(2,6-ジメチルフェニル)-3-フルオロ-5-メトキシピコリネート)を白色の固体として30.0mg(収率:27%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:290.3[M+H]+.
ステップ5:(6-(2,6-ジメチルフェニル)-3-フルオロ-5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(202-E)の合成
202-D(30.0mg、104μmol、1.0eq)を加えたテトラヒドロフラン(1mL)の溶液に水素化ホウ素リチウム(9.04mg、415μmol、4.0eq)を窒素雰囲気下にて0℃で加えた。その後、反応溶液を窒素雰囲気下にて25℃で2時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を加えることにより、反応を終了させた。得られた溶液を酢酸エチル(10mLx2)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(15mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、202-E((6-(2,6-ジメチルフェニル)-3-フルオロ-5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール)を黄色の油状として27.0mg(粗生成物)得た。
LCMS:(ESI)m/z:262.4[M+H]+.
ステップ6:6-(2,6-ジメチルフェニル)-3-フルオロ-5-メトキシピコリンアルデヒド(202-F)の合成
202-E(27.0mg、103μmol、1.0eq)を加えたジクロロエタン(1mL)の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(65.7mg、155μmol、1.5eq)を加えた後、25℃で1時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製することにより、202-F(6-(2,6-ジメチルフェニル)-3-フルオロ-5-メトキシピコリンアルデヒド)を白色の固体として25.0mg(93%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:260.4[M+H]+.
ステップ7:4-((3-(シクロプロピルジフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-(2,6-ジメチルフェニル)-3-フルオロ-5-メトキシピリジン-2-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(202)の合成
化合物202は、202-F及び161-Eから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:537.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.97(s,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.67(d,J=11.6Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),7.22-7.16(m,1H),7.14-7.06(m,2H),3.91(s,3H),2.65(s,3H),2.02(s,6H),1.67-1.54(m,1H),0.74-0.67(m,4H).
化合物205の合成
ステップ1:4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-1-(((ジメトキシホスホリル)オキシ)メチル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(205)の合成
193(4.0mg、6.50μmol、1.0eq)を加えたメタノール(0.5mL)の溶液に、ジアゾメチル(トリメチル)シラン(2M、32.5uL、10eq)を加えた後、25℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に酢酸(0.5mL)を25℃でゆっくり加えることにより、反応を終了させた。得られた溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150×25mm×5μm、移動相:[水(10mM炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]、B:53%-83%、10分)で精製することにより、205(4-((3-(1,1-ジフルオロプロピル)フェニル)カルバモイル)-1-(((ジメトキシホスホリル)オキシ)メチル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド)を黄色の固体として2.0mg(47%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:644.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.94-7.88(m,2H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.47-7.38(m,3H),7.26(d,J=7.6Hz,1H),7.16-7.08(m,3H),5.89(d,J=8.8Hz,2H),3.87(s,3H),3.67(d,J=11.6Hz,6H),2.86(s,3H),2.21-2.13(m,2H),2.05(s,6H),0.98(t,J=7.6Hz,3H).
化合物206の合成
ステップ1:1-ニトロ-3-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)ベンゼン(206-A)の合成
195-C(100mg、456μmol、1.0eq)を加えたテトラヒドロフラン(5mL)の溶液を窒素雰囲気下にて0℃まで冷却した。その後、カリウムtert-ブトキシド(102mg、913μmol、2.0eq)を3回に分けて加えた後、0℃で45分間撹拌した。撹拌後、反応溶液にメチル(トリフェニル)ホスホニウムブロミド(326mg、912μmol、2.0eq)を0℃で加えた後にさらに、窒素雰囲気下にて25℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)のゆっくりと加えることにより、反応を終了させた。得られた混合液を分液漏斗に移した後、有機層と水層とに分けた後、水層を酢酸エチル(10mLx3)で抽出した。分けられた有機層及び抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(20mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製することにより、206-A(1-ニトロ-3-(3,3,3-トリフルオロプロップ-1-エン-2-イル)ベンゼン)を含む混合物を淡黄色の油状として25mg(収率:25%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.34(s,1H),8.29-8.26(m,1H),7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.61(t,J=8.0Hz,1H),6.14(d,J=1.2Hz,1H),5.93(d,J=1.2Hz,1H).
ステップ2:1-ニトロ-3-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゼン(206-B)の合成
206-A(20mg、92.1μmol、1.0eq)及び、ジフェニル(メチル)スルホニウムテトラフルオロボラート(34mg、11μmol、1.3eq)を加えたテトラヒドロフラン(2mL)の溶液を0℃に冷却した。次に、反応溶液にビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム(1M、147uL、1.6eq)を0℃で10分間滴下した後、25℃で1時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)をゆっくりと加えることにより、反応を終了させた。得られた溶液を分液漏斗に移した後、酢酸エチル(2mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(5mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)で精製することにより、206-B(1-ニトロ-3-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゼン)を黄色の油状として5.0mg(収率:23%)得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:8.33(s,1H),8.23-8.20(m,1H),7.82(d,J=7.6Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),1.49-1.46(m,2H),1.11(s,2H).
ステップ3:3-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)アニリン(206-C)の合成
206-B(5.0mg、21.6μmol、1.0eq)を加えたメタノール(1mL)の溶液に、パラジウム炭素10%(1.0mg、純度10%)を加えた。得られた懸濁液を脱気した後、水素で数回置換した。反応溶液を水素雰囲気下(15psi)で、25℃で30分間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより206-C(3-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)アニリン)を、淡黄色の油状として4.0mg(粗生成物)得た。
LCMS:(ESI)m/z:202.1[M+H]+.
ステップ4:3-オキソ-N-(3-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)フェニル)ブタンアミド(206-D)の合成
化合物206-Dは、206-Cから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:286.1[M+H]+.
ステップ5:(Z)-2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソ-N-(3-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)フェニル)ブタンアミド(206-E)の合成
化合物206-Eは、206-Dから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:315.1[M+H]+.
ステップ6:2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(206)の合成
化合物206は、206-E及び102-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:536.4[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.37(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.62(d,J=9.2Hz,1H),7.35(t,J=7.6Hz,1H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),7.16-7.12(m,1H),7.10-7.08(m,2H),3.83(s,3H),2.64(s,3H),2.02(s,6H),1.38-1.35(m,2H),1.13-1.12(m,2H).
化合物207の合成
ステップ1:2´,4,6´-トリフルオロ-6-メトキシ-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(207-A)の合成
125-A(141mg、607μmmol、1.2eq)、(2,6-ジフルオロフェニル)ボロン酸(80.0mg、506μmol、1.0eq)、トリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(46.3mg、50.6μmol、0.1eq)、ジシクロヘキシル-[2-(2,6-ジメトキシフェニル)フェニル]ホスファン(41.6mg、101μmol、0.2eq)及び、リン酸カリウム(215mg、1.01mmol、2.0eq)を加えたトルエン(2mL)及び水(0.2mL)の混合溶液を、窒素雰囲気下にて100℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加えた。得られた溶液を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(10mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=1/0から30/1に組成変更)で精製することにより、207-A(2´,4,6´-トリフルオロ-6-メトキシ-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド)を黄色の固体として100mg(74%)得た。
ステップ2:5-メチル-2-(2´,4,6´-トリフルオロ-6-メトキシ-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(207)の合成
化合物207は、207-A及び171-Bから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:522.0[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.17(s,1H),8.05(s,1H),7.67-7.61(m,1H),7.53-7.43(m,2H),7.38-7.31(m,1H),7.17-7.09(m,3H),3.76(s,3H),2.42(s,3H).
化合物212の合成
ステップ1:2´,4,6´-トリフルオロ-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(212-A)の合成
5-ブロモ-2-フルオロ-ベンズアルデヒド(123mg、607μmol、1.2eq)、(2,6-ジフルオロフェニル)ボロン酸(80.0mg、506μmol、1.0eq)、トリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(46.3mg、50.6μmol、0.1eq)、ジシクロヘキシル-[2-(2,6-ジメトキシフェニル)フェニル]ホスファン(41.6mg、101μmol、0.2eq)及び、リン酸カリウム(215mg、1.01mmol、2.0eq)を加えたトルエン(2mL)及び、水(0.2mL)の混合溶液を、窒素雰囲気下にて100℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加えた。得られた溶液を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(10mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=1/0から30/1に組成比変更)で精製することにより、212-A(2´,4,6´-トリフルオロ-[1,1´-ビフェニル]-3-カルバルデヒド)を黄色の固体として100mg(収率:83%)得た。
ステップ2:5-メチル-2-(2´,4,6´-トリフルオロ-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(212)の合成
化合物212は、212-A及び171-Bから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:492.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.50(d,J=6.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.74-7.69(m,1H),7.56-7.50(m,2H),7.49-7.40(m,2H),7.17-7.09(m,2H),2.71(s,3H).
化合物171の合成
ステップ1:3-オキソ-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタンアミド(171-A)の合成
化合物171-Aは、3-(トリフルオロメチル)アニリンから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:246.1[M+H]+.
ステップ2:(Z)-2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソ-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタンアミド(171-B)の合成
化合物171-Bは、171-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:275.0[M+H]+.
ステップ3:2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(171)の合成
化合物171は、171-B及び102-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:496.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.38-8.34(m,1H),8.22(s,1H),7.91(d,J=2.4Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.16-7.08(m,3H),3.84(s,3H),2.66(s,3H),2.02(s,6H).
化合物208の合成
ステップ1:2-クロロ-6-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-5-メトキシピリジン(208-A)の合成
202-B(300mg、1.04mmol、1.0eq)、(2,6-ジフルオロフェニル)ボロン酸(148mg、939μmol、0.9eq)、1,10フェナントロリン(18.8mg、104μmol、0.1eq)、フッ化セシウム(317mg、2.09mmol、2.0eq)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)の溶液にヨウ化銅(19.9mg、104μmol、0.1eq)を加えた。混合物を真空下にて脱ガスし、窒素で数回パージした後、130℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水を加えた後、得られた懸濁液を酢酸エチル(20mLx2)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(30mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製することにより、208-A(2-クロロ-6-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-5-メトキシピリジン)を黄色の固体として70.0mg(24%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:274.2[M+H]+.
ステップ2:メチル6-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-5-メトキシピコリネート(208-B)の合成
208-A(70.0mg、256μmol、1.0eq)を加えたメタノール(2mL)の溶液に、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(37.4mg、51.2μmol、0.2eq)及び、トリエチルアミン(77.7mg、767μmol、3.0eq)を加えた。反応溶液を真空下にて脱気し、炭酸ガスで数回置換した後、炭酸ガス雰囲気下(50Psi)にて80℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製することにより、208-B(メチル6-(2,6-ジフルオロフェニル))-3-フルオロ-5-メトキシピコリネートを白色の固体として40.0mg(52%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:298.3[M+H]+.
ステップ3:(6-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(208-C)の合成
208-B(40.0mg、135μmol、1.0eq)を加えたテトラヒドロフラン(4mL)の溶液に、水素化ホウ素リチウム(11.7mg、538μmol、4.0eq)を窒素雰囲気下にて0℃で加えた。その後、反応溶液を25℃に温めた後にさらに、2時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加えることにより、反応を終了させた。得られた溶液を酢酸エチル(20mLx2)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(15mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、208-C((6-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール)を黄色の油状として35.0mg(粗生成物)得た。
LCMS:(ESI)m/z:270.3[M+H]+.
ステップ4:6-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-5-メトキシピコリンアルデヒド(208-D)の合成
208-C(35.0mg、130μmol、1.0eq)を加えたジクロロエタン(2mL)の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(82.7mg、195μmol、1.5eq)を加えた後、25℃で3時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(10mL)及び炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加えることにより、反応を終了させた。得られた溶液をジクロロメタン(20mLx2)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(20mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製することにより、208-D(6-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-5-メトキシピコリンアルデヒド)を黄色の固体として10.0mg(28%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:268.3[M+H]+.
ステップ5:2-(6-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-5-メトキシピリジン-2-イル)-5-メチル-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(208)の合成
化合物208は、208-D及び199-Bから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:523.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.20(s,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.75(d,J=11.2Hz,1H),7.57-7.46(m,2H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),7.07(t,J=7.6Hz,2H),3.97(s,3H),2.66(s,3H).
化合物209の合成
ステップ1:(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(209-A)の合成
2-ブロモ-5-フルオロ-1,3-ジメチルベンゼン(2.00g、9.85mmol、1.0eq)を加えたテトラヒドロフラン(20mL)の溶液に、ブチルリチウム(2.5M、4.33mL、1.1eq)を、シリンジを介して窒素雰囲気下にて-78℃でゆっくりと加えた後、-78℃で45分間撹拌した。撹拌後、反応溶液にホウ酸トリメチル(1.23g、11.8mmol、1.2eq)を-78℃で滴下した後、-78℃で15分間撹拌した後にさらに、25℃で1時間加温した。その後、反応溶液に塩化水素水(1M、30mL)を25℃で加えることにより、反応を終了させた後にさらに、2時間撹拌した。撹拌後の溶液を酢酸エチル(50mLx2)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(30mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を、石油エーテル(10mL)を用いてトリチュレーションすることにより、209-A((4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸)を白色の固体として400mg(収率:24%)得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.16(s,2H),6.75(d,J=10.4Hz,2H),2.27(s,6H).
ステップ2:2-クロロ-3-フルオロ-6-(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピリジン(209-B)の合成
209-A(158mg、939μmol、0.9eq)、202-B(300mg、1.04mmol、1.0eq)、ジシクロヘキシル(2´,6´-ジメトキシ-[1,1´-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(85.7mg、209μmol、0.2eq)及び、リン酸カリウム(443mg、2.09mmol、2.0eq)を加えたトルエン(3mL)及び、水(0.3mL)の溶液に、トリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(95.6mg、104μmol、0.1eq)を加えた。その後、反応溶液を真空下にて脱気し、窒素で数回置換した後、100℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を酢酸エチル(20mL)と水(30mL)とに分配した後、有機層を水層から分離させた。得られた水層を酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(50mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製することにより、209-B(2-クロロ-3-フルオロ-6-(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピリジン)を黄色の油状として180mg(粗生成物)得た。
LCMS:(ESI)m/z:284.3[M+H]+.
ステップ3:メチル3-フルオロ-6-(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピコリネート(209-C)の合成
209-B(180mg、634μmol、1.0eq)を加えたメタノール(2mL)の溶液に、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(92.9mg、127μmol、0.2eq)及び、トリエチルアミン(193mg、1.90mmol、3.0eq)を加えた。その後、反応溶液を真空下にて脱気し、炭酸ガスで数回置換した後、炭酸ガス雰囲気下(50Psi)にて80℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製することにより、209-C(メチル3-フルオロ-6-(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピコリネート)を白色の固体として100mg(収率:50%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:308.3[M+H]+.
ステップ4:(3-フルオロ-6-(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(209-D)の合成
209-C(100mg、322μmol、1.0eq)を加えたテトラヒドロフラン(2mL)の溶液に、水素化ホウ素リチウム(28.1mg、1.29mmol、4.0eq)を窒素雰囲気下にて0℃で加えた。その後、反応溶液を25℃に温めた後、1時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加えることにより、反応を終了させた。得られた溶液を酢酸エチル(20mLx2)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(15mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、209-D((3-フルオロ-6-(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール)を白色の固体として90.0mg(粗生成物)得た。
LCMS:(ESI)m/z:280.3[M+H]+.
ステップ5:3-フルオロ-6-(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピコリンアルデヒド(209-E)の合成
209-D(90.0mg、322μmol、1.0eq)を加えたジクロロエタン(2mL)の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(273mg、645μmol、2.0eq)を加えた後、25℃で2時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(5mL)及び、炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えることにより、反応を終了させた。得られた溶液をジクロロメタン(10mLx2)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(15mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製することにより、209-E(3-フルオロ-6-(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピコリンアルデヒド)を白色の固体として15.0mg(収率:16%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:278.3[M+H]+.
ステップ6:2-(3-フルオロ-6-(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピリジン-2-イル)-5-メチル-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(209)の合成
化合物209は、209-E及び199-Bから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:533.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.21(s,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=11.6Hz,1H),7.55(t,J=7.6Hz,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),6.86(d,J=9.6Hz,2H),3.93(s,3H),2.67(s,3H),2.02(s,6H).
化合物211の合成
ステップ1:N-(3-(3-ブロモフェニル)オキセタン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(211-A)の合成
1,3-ジブロモベンゼン(6.06g、25.6mmol、1.5eq)を加えたテトラヒドロフラン(60mL)の溶液を脱気し、窒素で置換した後、-78℃まで冷却し、-78℃でn-ブチルリチウム(2.5M、8.22mL、1.2eq)を滴加した後、-78℃で1時間撹拌した。次に、反応溶液に2-メチル-N-(オキセタン-3-イリデン)プロパン-2-スルフィンアミド(3.00g、17.1mmol、1.0eq)を加えたテトラヒドロフラン(6mL)の溶液を-78℃で滴加した後、窒素雰囲気下にて-78℃でさらに1時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)をゆっくりと加えることにより、反応を終了させた。得られた懸濁液を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(50mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、211-A(N-(3-(3-ブロモフェニル)オキセタン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド)を黄色の油状として5.69g(粗生成物)得た。
LCMS:(ESI)m/z:332.1[M+H]+.
ステップ2:N-(3-(3-ブロモフェニル)オキセタン-3-イル)-N,2-ジメチルプロパン-2-スルフィンアミド(211-B)の合成
211-A(5.69g、17.1mmol、1.0eq)を加えたテトラヒドロフラン(60mL)の溶液に、水素化ナトリウム(753mg、18.8mmol、純度60%、1.1eq)を、窒素雰囲気下にて0℃で30分間の時間をかけて加えた。その後、反応溶液にヨードメタン(3.65g、25.6mmol、1.5eq)を0℃で加えた後、窒素雰囲気下にて25℃で2時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)をゆっくりと添加することにより、反応を終了させた。得られた懸濁液を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(50mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=1/0から3/1に組成比変更)で精製することにより、211-B(N-(3-(3-ブロモフェニル)オキセタン-3-イル)-N,2-ジメチルプロパン-2-スルフィンアミド)を黄色の油状として4.00g(収率:64%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:348.1[M+H]+.
ステップ3:tert-ブチル(3-(3-(N,2-ジメチルプロパン-2-イルスルフィンアミド)オキセタン-3-イル)フェニル)カルバメート(211-C)の合成
211-B(1.00g、2.76mmol、1.0eq)、tert-ブチルカルバメート(635mg、4.14mmol、1.5eq)、酢酸パラジウム(61.9mg、275μmol、0.1eq)、ジシクロヘキシル-[2-[2,4,6トリ(プロパン-2-イル)フェニル]フェニル]ホスファン(262mg、551μmol、0.2eq)及び、炭酸セシウム(2.70g、8.27mmol、3.0eq)を加えたジオキサン(20mL)の懸濁液を窒素雰囲気下にて90℃で12時間撹拌した。撹拌後、反応溶液をろ過した後、ろ過したろ液に水(40mL)を加えることにより希釈した。得られた懸濁液を酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(30mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)で精製することにより、211-C(tert-ブチル(3-(3-(N,2-ジメチルプロパン-2-イルスルフィンアミド)オキセタン-3-イル)フェニル)カルバメート)を黄色の固体として1.6g(50%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:383.1[M+H]+.
ステップ4:N-(3-(3-アミノフェニル)オキセタン-3-イル)-N,2-ジメチルプロパン-2-スルフィンアミド(211-D)の合成
211-C(600mg、1.54mmol、1.0eq)を加えた乾燥ジクロロメタン(12mL)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(1.37g、6.17mmol、4.0eq)及び、2,6-ルチジン(826mg、7.71mmol、5.0eq)を-40℃で加えた後、-40℃で2時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に飽和炭酸ナトリウム水溶液(20mL)を0℃でゆっくり加えることにより、反応を終了させた。得られた混合溶液を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(30mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=1/3)で精製することにより、211-D(N-(3-(3-アミノフェニル)オキセタン-3-イル)-N,2-ジメチルプロパン-2-スルフィンアミド)を黄色の固体として100mg(収率:18%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:283.1[M+H]+.
ステップ5:N-(3-(3-(N,2-ジメチルプロパン-2-イルスルフィンアミド)オキセタン-3-イル)フェニル)-3-オキソブタンアミド(211-E)の合成
化合物211-Eは、211-Dから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:367.3[M+H]+.
ステップ6:(Z)-N-(3-(3-(N,2-ジメチルプロパン-2-イルスルフィンアミド)オキセタン-3-イル)フェニル)-2-(ヒドロキシイミノ)-3-オキソブタンアミド(211-F)の合成
化合物211-Fは、211-Eから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:396.1[M+H]+.
ステップ7:4-((3-(3-(N,2-ジメチルプロパン-2-イルスルフィンアミド)オキセタン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(211-G)の合成
化合物211-Gは、211-F及び102-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:617.2[M+H]+.
ステップ8:2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(3-(メチルアミノ)オキセタン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(211)の合成
211-G(30.0mg、72.1μmol、1.0eq)の塩化水素を加えた酢酸エチル(4M、3mL)溶液を25℃で30分間撹拌した。撹拌後、反応溶液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm、移動相:[水(0.2%ギ酸)-アセトニトリル]、B:20%-40%、10分)で精製することにより、211(2-(6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(3-(メチルアミノ)オキセタン-3-イル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド)を白色の固体として10mg(収率:79%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:513.4[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.98-13.90(m,1H),8.50-8.40(m,1H),8.29-8.26(m,2H),7.69-7.63(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.28(t,J=8.0Hz,1H),7.19(s,2H),7.12-7.08(m,2H),7.04-6.99(m,1H),4.74-4.69(m,2H),4.65-4.61(m,2H),3.74(s,3H),2.44(s,3H),2.03(s,3H),1.96(s,6H).
化合物213の合成
ステップ1:5-クロロ-6-(2,6-ジメチルフェニル)ピコリンアルデヒド(213-A)の合成
(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(51.0mg、340μmol、1.5eq)、6-ブロモ-5-クロロ-ピリジン-2-カルボアルデヒド(50.0mg、227μmol、1.0eq)、リン酸カリウム(96.3mg、454μmol、2.0eq)及び、(5-ジフェニルホスファニル-9,9-ジメチル-キサンテン-4-イル)-ジフェニル-ホスファン(9.31mg、22.7μmol、0.1eq)を加えた水(0.2mL)及び、トルエン(1mL)の混合溶液に、トリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(20.8mg、22.7μmol、0.1eq)を加えた。反応溶液を真空下にて脱気し、窒素で数回置換した後、100℃で4時間撹拌した。撹拌後、反応溶液に水(20mL)を加えることにより希釈した。得られた混合溶液を酢酸エチル(10mLx3)で抽出した。抽出に用いた各有機層を合わせた後、飽和食塩水(20mL)にて洗浄した後にさらに、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。乾燥させた有機層をろ過し、ろ過したろ液を減圧濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)で精製することにより、213-A(5-クロロ-6-(2,6-ジメチルフェニル)ピコリンアルデヒド)を黄色の油状として30mg(収率:54%)得た。
LCMS:(ESI)m/z:246.1[M+H]+.
ステップ2:2-(5-クロロ-6-(2,6-ジメチルフェニル)ピリジン-2-イル)-4-((3-(シクロプロピルジフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-5-メチル-1H-イミダゾール3-オキシド(213)
化合物213は、161-E及び213-Aから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:523.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:9.05(d,J=8.8Hz,1H),8.19(d,J=8.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),7.17-7.12(m,2H),2.62(s,3H),2.03(s,6H),1.67-1.57(m,1H),0.76-0.69(m,4H).
化合物214の合成
ステップ1:2-(6-(2,6-ジメチルフェニル)-5-メトキシピリジン-2-イル)-5-メチル-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(214)
化合物214は、186-B及び171-Bから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:497.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:9.01(d,J=8.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.21-7.17(m,1H),7.10(d,J=7.6Hz,2H),3.88(s,3H),2.60(s,3H),2.00(s,6H).
化合物215の合成
ステップ1:2-(4-フルオロ-6-メトキシ-2´,6´-ジメチル-[1,1´-ビフェニル]-3-イル)-5-メチル-4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-1H-イミダゾール3-オキシド(215)の合成
化合物215は、125-B及び171-Bから一般的手順により得られた。
LCMS:(ESI)m/z:514.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.21(s,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.53(t,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.19-7.13(m,2H),7.09(d,J=7.2Hz,2H),3.84(s,3H),2.69(s,3H),2.03(s,6H).
実施例2
本発明の化合物の生物活性
本発明の化合物の生物活性
ACSS2無細胞活性アッセイ(無細胞IC50)
このアッセイは、ピロホスファターゼとのカップリング反応に基づいており、ACSS2は、ATP+CoA+酢酸を、AMP+ピロリン酸+アセチル-CoA(Ac-CoA)に変換する。ピロホスファターゼは、ACSS2反応の生成物であるピロリン酸をリン酸に変換するが、これは、バイオモル・グリーン(Biomol Green)試薬(エンゾ・ライフ・サイエンス社(Enzo life Science)、BML-AK111)とのインキュベーション後に、620nmでの吸光度を測定することによって検出することができる。
無細胞IC50値の測定:
10nMのヒトACSS2タンパク質(オリジン・テクノロジーズ社(OriGene Technologies, Inc))を、50mMのHepes(pH7.5)、10mMのDTT、90mMのKCl、0.006%Tween-20、0.1mg/mLのBSA、2mMのMgCl2、10μMのCoA、5mMのNaAc、300μMのATP、及び、0.5U/mLのピロホスファターゼ(シグマ社(Sigma))を含有する反応物において、様々な化合物の濃度で、37℃で90分間インキュベートした。反応終了後、バイオモル・グリーン試薬を室温で30分間添加し、620nmでの吸光度を読み取ることによって活性を測定した。IC50値は、0%及び100%の制約での非線形回帰曲線フィットを用いて算出した(CDD Vault、コラボラティブ・ドラッグ・ディスカバリー社(Collaborative Drug Discovery, Inc.))。
ACSS1無細胞活性試験(無細胞IC50)
このアッセイは、ピロホスファターゼとのカップリング反応に基づいており、ACSS1は、ATP+CoA+酢酸塩を、AMP+ピロリン酸塩+アセチルCoA(Ac-CoA)に変換する。ピロホスファターゼは、ACSS1反応の生成物であるピロリン酸をリン酸に変換するが、これは、バイオモル・グリーン試薬(エンゾ・ライフ・サイエンス社、BML-AK111)とのインキュベート後に、620nmでの吸光度を測定することによって検出することができる。
無細胞IC50値の測定:
5nMのヒトACSS1蛋白質(マイバイオソース社(MyBioSource))を、50mMのHepes(pH7.5)、10mMのDTT、90mMのKCl、0.006%のTween-20、0.1mg/mlのBSA、2mMのMgCl2、15μMのCoA、5mMのNaAc、300μMのATP、及び、0.5U/mlのピロホスファターゼ(シグマ社)を含有する反応物において、様々な化合物濃度で、室温で30分間インキュベートした。反応終了後、バイオモル・グリーン試薬を室温で30分間添加し、620nmでの吸光度を読み取ることによって活性を測定した。IC50値は、0%及び100%の制約での非線形回帰曲線フィットを用いて算出した(CDD Vault、コラボラティブ・ドラッグ・ディスカバリー社)。
細胞脂肪酸のIC50値の測定:
低酸素条件下のMDA-MB-468細胞において、13C-酢酸から新たに合成された脂肪酸への標識炭素の取り込みを追跡することによって、ACSS2の細胞活性を測定した。75%のチャコール処理血清(高血清条件)を使用して測定を行った。
MDA-MB-468細胞を、12ウェルプレートに播種し(0.35×106個の細胞/ウェル)、そのプレート培地(25mMのD-グルコース、1mMのピルビン酸ナトリウム、10%v/vのウシ胎児血清、2mMのグルタミンを含有するダルベッコ改変イーグル培地)中で、低酸素条件下(1%O2)で24時間培養した。
翌日、75%のチャコール処理血清(バイオロジカル・インダストリーズ社(Biological industries)、04-201-1A)、3.5μg/mLのビオチン(シグマアルドリッチ社(Sigma-Aldrich)、B4639)、1mMのピルビン酸、5.5mMのグルコース、0.65mMのグルタミン、0.5mMの13C-酢酸(シグマアルドリッチ社、#282014)を含有するDMEM(01-057-1A)と、0.000512~1000nMの範囲で連続希釈した化合物とを含むトレーシング培地を調製した。プレート培地を、1mLのトレーシング培地+化合物に置き換え、細胞を低酸素条件下(1%O2)で5時間培養した。対照ウェル(細胞なしまたは化合物なし)のプレート培地を、0.01%v/vのDMSOを含有する1mLのトレーシング培地に置き換えた。
脂肪酸(パルミチン酸)への13C-酢酸の取り込みレベルは、LC-MS分析及びIC50によって、以下のように測定した。
LC-MS分析
LC-MSの試料調製
(a)細胞を冷温のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で2回洗浄し、0.5mのLEDTA(pH8.0)にスクレイプし、1.1mLのV字型HPLCガラス管に移した。
(b)細胞懸濁液を400×g、4°Cで5分間遠心分離し、上清を除去した。
(c)細胞ペレットを-80°Cで凍結した。
(a)細胞を冷温のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で2回洗浄し、0.5mのLEDTA(pH8.0)にスクレイプし、1.1mLのV字型HPLCガラス管に移した。
(b)細胞懸濁液を400×g、4°Cで5分間遠心分離し、上清を除去した。
(c)細胞ペレットを-80°Cで凍結した。
けん化方法
(d)細胞ペレットを、1.1mlのガラス(V底)HPLCバイアル中の、0.02MのNaOHを含む水中の0.2mLの80%v/vエタノールで、再懸濁した。
(e)バイアルを密栓し、66°Cで60分間インキュベートした。
(f)2%v/vのギ酸(150μL)を含有するアセトニトリルを各バイアルに加え、混合物をエッペンドルフ管に移して17000×gで20分間遠心分離した。
(g)上清をLC-MSバイアルに移した。
(d)細胞ペレットを、1.1mlのガラス(V底)HPLCバイアル中の、0.02MのNaOHを含む水中の0.2mLの80%v/vエタノールで、再懸濁した。
(e)バイアルを密栓し、66°Cで60分間インキュベートした。
(f)2%v/vのギ酸(150μL)を含有するアセトニトリルを各バイアルに加え、混合物をエッペンドルフ管に移して17000×gで20分間遠心分離した。
(g)上清をLC-MSバイアルに移した。
LC-MS脂肪酸アッセイ
再構成選択イオンモニタリング(RSIM)モード及び負イオンモードのLC-MSによって、パルミチン酸塩の相対濃度を測定した。試料を、Phenomenex Kinetex 2.6μm、XB-C18 150×2.1mmカラムを用いて、45°C(0.4mL/分の流量)で分析した。
(a)15%A/85%Cから100%Cまでの勾配で0~2分間(A:5%v/vアセトニトリル、10mM酢酸のアンモニウム、10mMの酢酸を含有する水;C:50%v/vアセトニトリル、及び50%v/vメタノールの混合物)。
(b)等圧流量(100%C)で2~5分間。
(c)アイソクラティック条件(15%A/85%C)で、5~8分間平衡化した。
(a)15%A/85%Cから100%Cまでの勾配で0~2分間(A:5%v/vアセトニトリル、10mM酢酸のアンモニウム、10mMの酢酸を含有する水;C:50%v/vアセトニトリル、及び50%v/vメタノールの混合物)。
(b)等圧流量(100%C)で2~5分間。
(c)アイソクラティック条件(15%A/85%C)で、5~8分間平衡化した。
パルミチン酸は、約3.4分で溶出した。
データ分析
阻害率は、化合物を含まない試料と比較し、バックグラウンド控除後に算出した。IC50値は、0%及び100%の制約での非線形回帰曲線フィット解析を用いて計算出した(CDD Vault、コラボラティブ・ドラッグ・ディスカバリー社、または、GraphPadPrism)。
MDA-MB-468細胞におけるACSS2に対する各化合物の阻害活性を、13C-酢酸エステルの脂肪酸(パルミチン酸エステル)への取り込みによって測定した結果を表2に示す。
結果;
結果を下記の表2に示す
上記の表2に記載されているように、本発明の化合物は、ACSS2生化学アッセイにおいてIC50がナノモノ以下に達する効力を有し、かつ、ACSS2の最も近い相同体であるACSS1生化学アッセイにおいては不活性である、非常に強力な、かつ選択性の高いACSS2阻害剤である。また、本発明の化合物は、MDA-MB-468細胞における脂肪酸への13C-酢酸の取り込みを測定する細胞アッセイにおいて、IC50値が低nM範囲であり、ACSS2を阻害する活性が非常に高かった。全体として、本発明の化合物は、生化学的アッセイ及び細胞アッセイの両方において非常に強力なかつ選択性の高いACSS2阻害剤である。
Claims (42)
- 下記の化学式Iで表される化合物、または、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、N-オキシド、逆アミドアナログ、プロドラッグ、同位体変異体(例えば、重水素化類似体)、PROTAC、医薬品、またはそれらの任意の組み合わせ。
A環及びB環は、互いに独立して、単一のまたは縮合した芳香族環系または複素芳香族環系(例えば、フェニル、インドール、ベンゾフラン、2-、3-または4-ピリジン、ナフタレン、チアゾール、チオフェン、イミダゾール、1-メチルイミダゾール、ベンズイミダゾール)、単一のまたは縮合したC3-C10シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、または、単一のまたは縮合したC3-C10複素環(例えば、ベンゾフラン-2(3H)-オン、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、テトラヒドロチオフェン1、1-ジオキシド、ピペリジン、1-メチルピペリジン、イソキノリン、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン)である;
R1、R2、R20は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8シクロアルキル)(例えば、シクロヘキシル)、R8-(C3-C8複素環)(例えば、CH2-モルホリン、CH2-イミダゾール、CH2-インダゾール)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例えば、NH-CH3)、N(R)2(例えば、N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例えば、C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、-CH2-O-CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N-CH3)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、C(H)(OH)-CH3、メチル、2、3、または4-CH2-C6H4-Cl、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-Bu、イソブチル、ペンチル、ベンジル)、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル(例えば、C≡C-CH2-NH2)、C1-C5直鎖、分岐または環状のハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐のまたはC3-C8の環状アルコキシ(例えば、メトキシ、O-(CH2)2-ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル、O-シクロブチル、O-シクロペンチル、O-シクロヘキシル、1-ブトキシ、2-ブトキシ、O-tBu)(任意選択でアルコキシ中の少なくとも1つのメチレン基(CH2)を酸素原子(例えば、O-1-オキサシクロブチル、O-2-オキサシクロブチル)で置換したもの)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ(例えば、OCF3、OCHF2)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、3-メチル-2-ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル、キシリル、2,6-ジフルオロフェニル、4-フルオロキシリル)、置換または非置換ベンジル(例えば、ベンジル、4-Cl-ベンジル、4-OH-ベンジル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R2及びR1が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、ピロール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、ピリジン)を形成する;
R3、R4、R40は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、CH2-O-CH3)CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR、N(R)2、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)R9-R8-N(R10)(R11)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、CH2C(O)CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR(例えば、C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N(CH3)2)、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3)、C(S)N(R10)(R11)(例えば、C(S)NH(CH3))、C(O)-ピロリジン、C(O)-アゼチジン、C(O)-メチルピペラジン、C(O)-ピペリジン、C(O)-モルホリン、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、C1-C5直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、メチル、C(OH)(CH3)(Ph)、エチル、プロピル、イソプロピル、t-Bu、イソブチル、ペンチル)、または、置換または非置換のC1-C5直鎖または分岐のまたはC3-C8環状ハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CF2-シクロブチル、CF2-シクロプロピル、CF2-メチルシクロプロピル、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、シクロプロピル-CF3)、C1-C5の直鎖、分岐または環状アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、CF3-シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、オキサジアゾール、ピロール、N-メチルオキセタン-3-アミン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、メチルトリアゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、ピリミジン、ピラジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R3及びR4が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、イミダゾール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、シクロペンタン、イミダゾール)を形成する;
R5は、H、C1-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、メチル、CH2SH、エチル、イソプロピル)、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキニル(例えば、CCH)、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2)、CF(CH3)-CH((CH3)2)、R8-アリール(例えば、CH2-Ph)、C(=CH2)-R10(例えば、C(=CH2)-C(O)-OCH3、C(=CH2)-CN)置換または非置換のアリール(例えば、フェニル)、または、置換または非置換のヘテロアリール(2、3、4-ピリジン)である;
R6は、H、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えばメチル)、C(O)R、または、S(O)2Rである;
R60は、H、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、CH2-OC(O)CH3、CH2-PO4H2、CH2-PO4H-tBu、CH2-OP(O)(OCH3)2)、C(O)R、または、S(O)2Rである;
R8は、[CH2]pであり、pは、1~10である;
R9は、[CH]q、または、[C]qであり、qは、2~10である;
R10及びR11は、互いに独立して、H、CN、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、R8-O-R10(例えば、CH2CH2-O-CH3)、C(O)R(例えば、C(O)(OCH3))、または、S(O)2Rである;
または、R10及びR11が互いに結合して、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、ピロリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン)を形成する;
置換基には、F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直鎖または分岐アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、C1-C5直鎖または分岐アルキル-OH(例えば、C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、E-またはZ-プロピレン)、C2-C5直鎖または分岐アルケニル(例えば、CH≡C-CH3)、アルコキシ、エステル(例えば、OC(O)-CH3)、N(R)2、CF3、アリール、フェニル、R8-アリール(例えば、CH2CH2-Ph)、ヘテロアリール(例えば、イミダゾール)、C3-C8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、C3-C8複素環(例えば、ピロリジン)、ハロフェニル、(ベンジルオキシ)フェニル、アルキル-リン酸水素(例えば、tBu-PO4H)、リン酸二水素(すなわち、OP(O)(OH)2)、ジアルキルリン酸(例えば、OP(O)(OCH3)2)、CN、または、NO2が含まれる;
Rは、H、C1-C5の直鎖または分岐のアルキル(例えば、メチル、エチル)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシ(例えば、メトキシ)、フェニル、アリール、または、ヘテロアリールである;
または、2つのgemR置換基が互いに結合して、5員または6員の複素環を形成する;
m、n、l、及びkは、互いに独立して、0~4の整数である(例えば、0、1、2)。 - 請求項1~5のいずれかに記載の化合物であって、
下記の化学式VIIで表される化合物。
R3は、-C(O)NH2、C(O)NHR(例えば、C(O)NH(CH3))、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH2-O-CH3))、C(S)N(R10)(R11)(例えば、C(S)NH(CH3))、C(O)-ピロリジン、C(O)-アゼチジン、C(O)-メチルピペラジン、C(O)-ピペリジン、C(O)-モルホリン、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2NH(CH3)、SO2N(CH3)2)、または、置換または非置換のC1-C5直鎖または分岐のまたはC3-C8環状ハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CF2-シクロブチル、CF2-シクロプロピル、CF2-メチルシクロプロピル、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2、C(OH)2CF3、シクロプロピル-CF3)である。 - 請求項1~4のいずれかに記載の化合物であって、
下記の化学式VIIIで表される化合物。
R21及びR22は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8シクロアルキル)(例えば、シクロヘキシル)、R8-(C3-C8複素環)(例えば、CH2-モルホリン、CH2-イミダゾール、CH2-インダゾール)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例えば、NH-CH3)、N(R)2(例えば、N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例えば、C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、-CH2-O-CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N-CH3)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、C(H)(OH)-CH3、メチル、2、3、または4-CH2-C6H4-Cl、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-Bu、イソブチル、ペンチル、ベンジル)、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル(例えば、C≡C-CH2-NH2)、C1-C5直鎖、分岐または環状のハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐のまたはC3-C8の環状アルコキシ(例えば、メトキシ、O-(CH2)2-ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル、O-シクロブチル、O-シクロペンチル、O-シクロヘキシル、1-ブトキシ、2-ブトキシ、O-tBu)(任意選択でアルコキシ中の少なくとも1つのメチレン基(CH2)を酸素原子(例えば、O-1-オキサシクロブチル、O-2-オキサシクロブチル)で置換したもの)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ(例えば、OCF3、OCHF2)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、3-メチル-2-ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル、キシリル、2,6-ジフルオロフェニル、4-フルオロキシリル)、置換または非置換ベンジル(例えば、ベンジル、4-Cl-ベンジル、4-OH-ベンジル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である。 - 請求項1~4及び7のいずれかに記載の化合物であって、
下記の化学式IXで表される化合物。
R1、R20、R21、及びR22は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、R8-OH(例えば、CH2-OH)、R8-SH、-R8-O-R10、(例えば、-CH2-O-CH3)、R8-(C3-C8シクロアルキル)(例えば、シクロヘキシル)、R8-(C3-C8複素環)(例えば、CH2-モルホリン、CH2-イミダゾール、CH2-インダゾール)、CF3、CD3、OCD3、CN、NO2、-CH2CN、-R8CN、NH2、NHR(例えば、NH-CH3)、N(R)2(例えば、N(CH3)2)、R8-N(R10)(R11)(例えば、CH2-CH2-N(CH3)2、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2)、R9-R8-N(R10)(R11)(例えば、C≡C-CH2-NH2)、B(OH)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、NHC(O)-R10(例えば、NHC(O)CH3)、NHCO-N(R10)(R11)(例えば、NHC(O)N(CH3)2)、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-R10(例えば、C(O)O-CH3、C(O)O-CH(CH3)2、C(O)O-CH2CH3)、R8-C(O)-R10(例えば、-CH2-O-CH3)、C(O)H、C(O)-R10(例えば、C(O)-CH3、C(O)-CH2CH3、C(O)-CH2CH2CH3)、C1-C5の直鎖または分岐のC(O)-ハロアルキル(例えば、C(O)-CF3)、-C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R10)(R11)(例えば、C(O)N-CH3)、SO2R、SO2N(R10)(R11)(例えば、SO2N(CH3)2、SO2NHC(O)CH3)、C1-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、C(H)(OH)-CH3、メチル、2、3、または4-CH2-C6H4-Cl、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-Bu、イソブチル、ペンチル、ベンジル)、C2-C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルケニル(例えば、C≡C-CH2-NH2)、C1-C5直鎖、分岐または環状のハロアルキル(例えば、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、置換または非置換のC1-C5の直鎖または分岐のまたはC3-C8の環状アルコキシ(例えば、メトキシ、O-(CH2)2-ピロリジン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、O-CH2-シクロプロピル、O-シクロブチル、O-シクロペンチル、O-シクロヘキシル、1-ブトキシ、2-ブトキシ、O-tBu)(任意選択でアルコキシ中の少なくとも1つのメチレン基(CH2)を酸素原子(例えば、O-1-オキサシクロブチル、O-2-オキサシクロブチル)で置換したもの)、C1-C5の直鎖または分岐のチオアルコキシ、C1-C5の直鎖または分岐のハロアルコキシ(例えば、OCF3、OCHF2)、C1-C5の直鎖または分岐のアルコキシアルキル、置換または非置換のC3-C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、置換または非置換のC3-C8複素環(例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、3-メチル-4H-1,2,4トリアゾール、5-メチル-1,2,4オキサジアゾール、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン(2、3または4-ピリジン)、3-メチル-2-ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサシクロブタン(1または2-オキサシクロブタン)、インドール、プロトン化または脱プロトン化ピリジンオキシド)、置換または非置換アリール(例えば、フェニル、キシリル、2,6-ジフルオロフェニル、4-フルオロキシリル)、置換または非置換ベンジル(例えば、ベンジル、4-Cl-ベンジル、4-OH-ベンジル)、または、CH(CF3)(NH-R10)である;
または、R21及びR1が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、ピロール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、ピリジン)を形成する;
または、R21及びR22が互いに結合して、5員または6員の、置換または非置換の、脂肪族または芳香族の、炭素環または複素環(例えば、ピロール、[1,3]ジオキソール、フラン-2(3H)-オン、ベンゼン、ピリジン)を形成する;
R201及びR202は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、I、CF3、または、C1~C5の直鎖または分岐の、置換または非置換のアルキル(例えば、メチル)である。 - 請求項1~9のいずれかに記載の化合物と、
薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。 - 対象における癌の治療、抑制、重症度の軽減、または発症リスクの低減に使用するための、請求項1~9のいずれかに記載の化合物。
- 請求項11に記載の化合物であって、
前記癌は、肝細胞癌、黒色腫(例えば、BRAF変異型黒色腫)、膠芽腫、乳癌(例えば、浸潤性乳管癌、トリプルネガティブ乳癌)、前立腺癌、肝臓癌、脳腫瘍、卵巣癌、肺癌、ルイス肺癌(LLC)、結腸癌、膵臓癌、腎細胞癌、及び乳房癌腫から選択される、化合物。 - 請求項11または12に記載の化合物であって、
前記癌は、早期癌、進行性癌、浸潤性癌、転移性癌、薬剤耐性癌、またはそれらの任意の組み合わせである、化合物。 - 請求項11~13のいずれかに記載の化合物であって、
前記対象は、化学療法、免疫療法、放射線療法、生物学的療法、外科的介入、またはそれらの任意の組み合わせによって以前に治療されている、化合物。 - 請求項11~14のいずれかに記載の化合物であって、
当該化合物は、抗癌療法と組み合わせて投与される、化合物。 - 請求項15に記載の化合物であって、
前記抗癌療法は、化学療法、免疫療法、放射線療法、生物学的療法、外科的介入、またはこれらの任意の組み合わせである、化合物。 - 癌に罹患した対象における腫瘍成長の抑制、低減、または阻害に使用するための、請求項1~9のいずれかに記載の化合物。
- 請求項17に記載の化合物であって、
前記腫瘍成長は、癌細胞による酢酸取り込みの増加によって促進される、化合物。 - 請求項18に記載の化合物であって、
前記酢酸取り込みの増加は、ACSS2によって媒介される、化合物。 - 請求項18または19に記載の化合物であって、
前記癌細胞は、低酸素ストレス下にある、化合物。 - 請求項17に記載の化合物であって、
前記腫瘍成長は、アセチルcoaへのACSS2媒介性酢酸代謝によって誘導される、脂質(例えば、脂肪酸)の合成及び/またはヒストンのアセチル化及び機能の調節を抑制することによって抑制される、化合物。 - 細胞内の脂質合成を抑制、低減、または阻害するか、あるいは、ヒストンのアセチル化及び機能を調節する方法であって、
前記細胞に、請求項1~9のいずれかに記載の化合物を、前記細胞内の脂質合成を抑制、低減、または阻害するか、あるいは、ヒストンのアセチル化及び機能を調節するのに有効な条件下で接触させるステップを含む、方法。 - 請求項22に記載の方法であって、
前記細胞は、癌細胞である、方法。 - ACSS2酵素にACSS2阻害剤化合物を結合させる方法であって、
前記ACSS2酵素に、請求項1~9のいずれかに記載の化合物を、前記ACSS2酵素に前記ACSS2阻害剤化合物を結合させるのに有効な量で接触させるステップを含む、方法。 - 細胞内の酢酸からのアセチルcoa合成を抑制、低減、または阻害する方法であって、
前記細胞に、請求項1~9のいずれかに記載の化合物を、前記細胞内の酢酸からのアセチルcoa合成を抑制、低減、または阻害するのに有効な条件下で接触させるステップを含む、方法。 - 請求項25に記載の方法であって、
前記細胞は、癌細胞である、方法。 - 請求項25または26に記載の方法であって、
前記合成は、ACSS2によって媒介される、方法。 - 癌細胞内の酢酸代謝を抑制、低減、または阻害する方法であって、
前記癌細胞に、請求項1~9のいずれかに記載の化合物を、前記癌細胞内の酢酸代謝を抑制、低減、または阻害するのに有効な条件下で接触させるステップを含む、方法。 - 請求項28に記載の方法であって、
前記酢酸代謝は、ACSS2によって媒介される、方法。 - 請求項28または29に記載の方法であって、
前記癌細胞は、低酸素ストレス下にある、方法。 - 対象のアルコール依存症の治療、抑制、重症度の軽減、または発症リスクの低減に使用するための、請求項1~9のいずれかに記載の化合物。
- 対象のウイルス感染症の治療、抑制、重症度の軽減、または発症リスクの低減に使用するための、請求項1~9のいずれかに記載の化合物。
- 請求項32に記載の化合物であって、
前記ウイルス感染症は、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)感染症である、化合物。 - アルコール性脂肪性肝炎(ASH)の治療、抑制、重症度の軽減、または発症リスクの低減に使用するための、請求項1~9のいずれかに記載の化合物。
- 対象の非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の治療、抑制、重症度の軽減、または発症リスクの低減に使用するための、請求項1~9のいずれかに記載の化合物。
- 対象の非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療、抑制、重症度の軽減、または発症リスクの低減に使用するための、請求項1~9のいずれかに記載の化合物。
- 対象の代謝性障害の治療、抑制、重症度の軽減、または発症リスクの低減に使用するための、請求項1~9のいずれかに記載の化合物。
- 請求項37に記載の化合物であって、
前記代謝障害は、肥満、体重増加、脂肪肝、及び脂肪肝疾患から選択される、化合物。 - 対象の神経精神疾患または障害の治療、抑制、重症度の軽減、または発症リスクの低減に使用するための、請求項1~9のいずれかに記載の化合物。
- 請求項39に記載の化合物であって、
前記神経精神疾患または障害は、不安神経症、うつ病、統合失調症、自閉症、及び心的外傷後ストレス障害から選択される、化合物。 - 対象の炎症性疾患の治療、抑制、重症度の軽減、または発症リスクの低減に使用するための、請求項1~9のいずれかに記載の化合物。
- 対象の自己免疫疾患または障害の治療、抑制、重症度の軽減、または発症リスクの低減に使用するための、請求項1~9のいずれかに記載の化合物。
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