TW201103902A - Inhibitors of PI3 kinase and/or mTOR - Google Patents

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Victor J Cee
Angelo Noel D
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Claire L M Jackson
Brian A Lanman
Hong-Yu Liao
Longbin Liu
Nobuko Nishimura
Mark H Norman
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Description

201103902 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於會抑制磷酸肌醇3-激酶（PI3K)及/或雷帕黴 素之哺乳動物標的（mTOR)之化合物；使用該化合物治療疾 病或症狀（譬如癌症）之方法；及含有該化合物之醫藥組合物。 本申請案係主張2009年4月28日提出申請之美國臨時申 請案號61/173,520與2009年11月5曰提出申請之61/258,532之權 益’其係據此併於本文供參考。 【先前技術】 PI3激酶為脂質激酶之族群，已發現其係在調節許多細胞 過程上扮演一項關鍵角色，包括增生、存活、碳水化合物 新陳代謝作用及能動性。PI3K係被認為是在胞内訊息轉導 上具有一項重要角色。特定言之，pi3K會產生及輸送在癌 症上具有重要角色之訊息。ΡΙ3Κ係遍佈地被表現，被高比 例之細胞表面受體所活化，尤其是經連結至酪胺酸激酶者， 及影響多種細胞功能與事件。雖然一些pi3K活性可能為細 胞健康所必須，但ΡΙ3Κ為一種多樣之酵素組群，對其有功 能性專門化之漸增証據。此係開啟發展可用以治療癌症之 異構重組物選擇性抑制劑之可能性。 PBK之主要酵素活性為在肌醇頭部基團3位置上之肌醇 脂質（磷酸肌醇）之磷醯化作用β ΡΙ3激酶會催化磷酸鹽之加 成至肌醇脂質之肌醇環3，·0Η位置，產生磷脂醯肌醇單磷酸 鹽、磷脂醯肌醇二磷酸鹽及磷脂醢肌醇三磷酸鹽。 有總共八種哺乳動物ΡΙ3Κ，其已被區分成三個主要種類， 147769 201103902 以順序類同性、活體外受質優先性及活化與調節之方法為 基礎。第一種類（種類I)之酵素具有寬廣受質專一性，且會 使磷脂醯肌醇（PtdIns)、ptdlns(4)p及PtdIns(4,5)P2磷醯基化。種 類IPI3激酶包括哺乳動物pll〇a、pU〇乃、ρη〇δ及口丨川^ % 激酶族群之不同成員會產生不同脂質產物。迄今，四種3_ 石4醯基化之肌醇脂質已於活體内被確認。此等脂質係藉由 含有適當脂質辨識模組且充作效應子或向前方傳輸pi3K訊 φ 心之蛋白質結合。朽张之最熟悉形式為異種二聚體複合物， 由目前稱為Ρΐ1〇α之110kDa催化亞單位與85kDa調節/接合 子亞單位ρ85α所組成。 磷脂醯肌醇3-激酶-〇： (ΡΙ3Κα〇，一種雙重專一性脂質與蛋 白貝激酶，係由85 kDa調節亞單位與110 koa催化亞單位所構 成。此蛋白質包含催化亞單位，其係使用ATp，以使⑽心、 PtdIns(4)P及PtdIns(4,5)P2磷醯基化。pTEN，一種腫瘤抑制劑， 可使碟知酿肌醇（3,4,5)-三磷酸酯（PIP3) (PI3激酶種類I之主要 • 產物）脫磷醯基化。PIP3依次係為蛋白質激酶B (AKT1，PKB) 之移位至細胞膜所需要，其中其係藉由上游激酶所磷醯基 化與活化。PTEN對於細胞死亡之作用係經過ρΐ3Κα/ΑΚΤ1途 徑所媒介。 ΡΙ3Κ α已牽連細胞骨絡結構重組、細胞凋零、泡囊運輸 及增生與分化過程之控制。ρ11〇 α基因（piK3CA)之增加複本 數目與表現係與許多癌症有關聯，譬如卵巢癌、子宮頸癌、 乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、肝癌、肺癌、 曱狀腺癌、急性骨髓性白血病（AML)、慢性骨髓性白血病 147769 201103902 (CML)及神經膠質母細胞瘤。鑒於ΡΙ3Κα在生物學過程與疾 病狀態上之重要角色，此蛋白質激酶之抑制劑係為所期望 的。本發明係提供ΡΙ3Κ抑制劑，特別是ΡΙ3ΚΟ：抑制劑，其可 用於治療ΡΙ3Κα所媒介之疾病與症狀。 雷帕黴素之哺乳動物標的（mTOR)係為於大小上大約289 kDa之絲胺酸/蘇胺酸激酶，且為釋出保守真核細胞TOR激 酶之一個成員。mTOR蛋白質為PI3激酶之一個成員，例如 蛋白質之激酶（PIKK)族群，此係由於其與PI3激酶及其他族 群成員之C-末端類同性（催化功能部位）所致，例如DNA依 賴性蛋白質激酶（DNA-PKcs)、失調毛細管擴張突變（ATM)。 已証實mTOR激酶為細胞生長與存活之中樞調節劑，其方 式是媒介多種重要細胞功能，包括轉譯、細胞循環調節、 細胞骨架結構重組、細胞凋零及自體消耗。mTOR係留置於 兩種生物化學上及功能性上不同之複合物中，其係從酵母 至人類而被保存著。雷帕黴素敏感性mTOR-雷帕劑（Raptor) 複合物（mTORCl)會調節轉譯，其方式是p70S6激酶之活化作 用，及eIF4E結合蛋白質4EBP1經過磷醯化作用之抑制，其 係為mTOR發出訊息之最良好經描述之生理學功能。mTORCl 活性係經過PI3K/AKT途徑，藉由胞外訊息（生長因子與激素）， 及藉由營養物可取用性、胞内能量狀態及氧經過調節劑（例 如LKB1與AMPK)而被調節。雷帕徽素及其類似物會經由瓦 解mTOR與雷帕劑（raptor)間之交互作用，抑制mTORCl活性。 雷帕黴素-不敏感複合物mTORC2僅於最近才被發現。與含 有雷帕劑之mTORCl不同，mTORC2複合物含有其他蛋白質， 201103902 包括利克劑（Rictor)與mSinl。mTORC2會使AKT在疏水性 Ser473位置上磷醯基化，且顯現係為ΑΚΤ活性所必須。 mTORC2之其他受質包括PKC α與SGK1。mTORC2活性如何被 調節並未極為明瞭。 mTORCl途徑可藉由經提高之PI3K/AKT發出tfl息或在腫 瘤抑制基因PTEN或TSC2中之突變型而被活化，藉由促進蛋 白質合成而提供具有生長利益之細胞。以mTORCl抑制劑雷 帕黴素治療之癌細胞係顯示生長抑制，而在一些情況中為 細胞凋零。三種雷帕黴素類似物CCI-779 (Wyeth)、RAD001 (Novartis)及AP23573 (Ariad)係在關於治療癌症之臨床試驗中。 但是，回應速率係在癌症類型中改變，從患有神經膠質母 細胞瘤與乳癌之病人中低於10%之低，至患有外膜細胞淋 巴瘤之病人中約40%之高。最近之研究証實雷帕黴素可實 際上在腫瘤中誘發強AKT磷醯化作用，其方式是減弱在藉 由p70S6K (mTORCl之下游效應子之一）所媒介之受體酪胺酸 激酶上之反饋抑制。例如，在RAD001之階段I臨床試驗中， 於ρΑΚΤ上之增加（最初數值之+22.2至63.1%)係於服藥之後 發現。若mTORCl抑制所誘發之磷醯基-ΑΚΤ會導致經增加之 癌細胞存活與其他損害之獲取，則其可妨礙藉由雷帕黴素 類似物之生長抑制作用，且解釋可變回應速率。因此，確 認及發展以mTOR之催化活性為標的（抑制mTORCl與mTORC2 兩者）之小分子將會導致更有效療法，以治療癌症病患，其 方式是預防AKT之活化作用，其係因mTORCl專一抑制劑 (例如雷帕黴素及其類似物）所造成。調節不良之mTOR活性 147769 201103902 已被D正實與多種人類癌症有關 腦部、卵巢、处腸、车一s ^ ^、肺臟'腎臟’ 9丨果、，，°腸、子宮頸、子宮内腺、么ώ 甲妝賒rT，苦△ m别列腺、肝臟、 甲狀腺、GI道、血液及淋巴瘤， 竹枝外 π 及其他疾病，譬如缺陷瘤 被候族、風濕性關節炎、多發性 签於mTOR在生物聲 、程與疾病狀態上之重要角色，此 艾曰為/敫酶之催介拍3告丨丨 劑係為所期望的。本發明#催化抑制 ，㈣徒仏激酶抑制劑，特別是ρικ激 酶抑制劑，更特別是mT〇R抑制 I则；Μ具可用於治療藉由激酶， 特別是孤激酶’更特別是mTOR所媒介之疾病。 【發明内容】 在方面1中，本發明係提供式Γ化合物或其藥學上可接受 之鹽，
其中Ar1為5至10員單環狀或雙環狀環’其可含有零至四 個獨立選自〇、N或S之雜原子，且該環可為未經取代，或 被基團取代，取代基獨立選自烷基、_基、酮基、 -〇CHF2 ' -CN、硝基、_C(=〇)NRaRa、_c(=〇)Rb、c(=〇)〇Rb -C(=NRa)NRaRa ' -ORa、_OC(=〇)Rb、_〇c(=〇)NRaRa、〇 c丨 6 烷 基 N(Ra)C(=0)0Rb、_OC(=〇)N(Ra)s(=〇)2Rb、％ 6 烷基 NRaRa、 -〇C2.6 烷基 〇Ra、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=〇)2NRaRa ' -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb ' -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb ^ -S(=〇)2 N(R« )C(=〇) 147769 201103902 NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)ORb、-N(Ra)C(=0)-NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa 、-NRaC2.6 烷基 NRaRa、-NRaC2.6 烷基 ORa、-Cu 烷基、-C2-6 細基或-C〗-6快基’其中-C 按*基、_C2 - 6稀基或_匚2 - 6快基係 被0, 1, 2或3個取代基取代，取代基獨立選自q _4 _烷基、鹵 基、氰基、硝 S、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)_ NRaRa、-ORa、-0C(=0)Rb、-〇C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb、 -OC2 — 6 烷基 NRa Ra、-〇C2 · 6 烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2 Rb、 -S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb 、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、 -N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa、-NRaC2.6烷基 ORa、 -N(Ra)(CRaRa)n-Y、-(CRaRa)nY 或-(CRaRa)nORa ; Y為飽和、部份飽和或不飽和5-, 6-或7-員單環狀環或6-，7-， 8-，9-或10-員雙環狀環，含有〇, 1，2, 3或4個獨立選自N、Ο及 S之雜原子’其係被0，1或2個取代基取代，取代基獨立選 自C卜8烧基、C2-6浠基、C2-6炔基、Q-4鹵院基、_基、-CN、 硝基、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、 -0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb、_〇C2.6烷基 NRaRa、-OC2-6^*0Ra、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2-NRaRa' -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb > -S(=0)2N(Ra)C(=〇)〇Rb -S(=0)2N(Ra)-C(=0)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、 -N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、 -N(Ra )S(=0)2 NRa Ra、-NRa C2 · 6 烷基 NRa Ra 或-NRa C2 - 6 烷基 ORa ; 147769 201103902 各1^係獨立為氫或Rb ; 各尺係獨立為笨基、亨基、Ci6燒基、c[8雜環览基或^ I =院基，其中笨基、爷基、Ci 6烧基' C“雜環烧基或h S…土係被0，1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自鹵 基、-OH、-S(=〇)2Rb、_〇c2 6跋基 QRa、c卜4烧基、u 烧 基、-OC|_4垸基、_nh2 ' -CN 或-NRaRa ; 各Rc係獨立為氫、柳、_NRaRa、Ci 6烧基，或基團crcrc 可形成c3,8環烷基環； 各η係獨立為〇,込2或3 ; 各Ζ1，ζ2, Ζ3或ζ4係獨立選自Ν、NR或CR ;或ζ1與ζ2，ζ2 與Ζ3 ’或Ζ3與Ζ4，當為服或⑶時，在此兩触係與彼等所 連接之碳或氮原子一起採用時，可形成5或6員環，且該環 可含有零至三個獨立選自0、N*S之雜原子，及該環可為 未經取代，或被基團取代，取代基獨立選自Ci_4鹵烷基、 鹵基、-CN、硝基、·C(=〇)NRaRa、<(=〇)妒、_c(=〇)〇Rb、 -C(=NRa)NRaRa、-〇Ra、_〇c(=〇)Rb、〇c(=〇)NRaRa、〇 c $ 燒 基 N(Ra)C(=0)0Rb、_〇c(=〇)N(Ra)s(=〇)2Rb、％ 6 烧基 NRaRa、 -〇C2.6 烷基 ORa、-SRa、-S(=〇)Rb、-S(=0)2Rb、_s(=〇)2NRaRa、 -S(=0)2 N(Ra)C(=0)Rb > -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb . -S(=0)2N(Ra)C(=0)- NRaRa、-(CRcRc)nNRaRa、_N(Ra)C(=0)Rb、_N(Ra)C(=0)0Rb、 -N(Ra)C(=0)NRaRa、_N(Ra)C(=NRa)NRaRa、_N(Ra)S(=0)2Rb、 -N(Ra)S(=〇)2NRaRa、-NRaC2_6烷基 NRaRa、-NRaC2.6烷基 〇Ra、 -(CRcRc)nC4_8.雜環烷基、_(CRCRC)nC6_8芳基、_(CRCRC)nC5 8雜 芳基、-(CRC Rc )n 0(CRc Rc )n C6 · 8 芳基、-(CRC Rc )n N(Ra )(CRC Rc )n C6.8 147769 •10· 201103902 (：5_8雜芳基、-Ch烷基、-C2_6烯基或-C2-6炔基，其中（：.卜6 烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、C4_8雜環烷基、C6_8芳基或C5_8 雜芳基係被0, 1, 2或3個取代基取代，取代基獨立選自q _4 鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-ORa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)-S(=0)2Rb、-OC2-6烷基 NRaRa、-OC2-6烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Rb、 -S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)-0Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)-C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2-Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基 NRaRa、-NRaC2.6 烷基 ORa、-N(Ra)(CRaRa)n-Y、-(CRaRa)nY4-(CRaRa)n0Ra ; 各R係獨立選自氫 '酮基、（：卜4鹵烷基、鹵基、-OCHF2、 -CN、硝基、-C(=0)NRaRa、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=NRa)NRaRa、 -ORa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-O-qi烷基 N(Ra)C(=0)0Rb、 -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb、-OC2-6 烷基 NRaRa、-OC2_6 烷基 ORa、 -SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-(CRcRc)nNRaRa 、-N(Ra)C(=0)Rb ' -N(Ra)C(=0)ORb、-N(Ra )C(=0)NRa Ra、 _N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、 -NRaC2-6烷基 NRaRa、-NRaC2_6烷基 ORa、-(CRcRe)nC4-8雜環烷 基、-(CRcRc)nC6-8 芳基、-(CRcRc)nC5-8雜芳基、-(CRcRc)n-0(CRcRc)nC6-8芳基、-(CRcRc)nC3-8環烷基、-(CRcRc)nC4-8雜環 烷基、-(CRcCRc)nO(CRcCRc)nCF3、-(CRcCRc)nN(CRcRc)nORa、 147769 -11 - 201103902 -(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)nC6.8#*、-(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)nC5.8 雜芳基、-(CRcRc)n〇(CRcRc)nC5-8雜芳基、-Cl_6烷基、_C2_6烯 基或-C2 · 6炔基’其中Ci - 6烧基、c2 - 6烯基、c2 - 6炔基、C6 - 8 芳基、C4-8雜環烷基、（：3_8環烷基或C5_8雜芳基係被〇，1，2或 3個取代基取代，取代基獨立選自c^ii烷基、鹵基、酮基、 c卜6烷基、氰基、硝基、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-〇Ra、-〇C(=0)Rb、-〇C(=0)NRaRa、-0C(=0)-N(Ra)S(=0)2Rb、-〇C2.6 烷基 NRaRa、-〇C2.6 烷基 〇Ra、-SRa、 -S(=0)Rb、-S(=〇)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb、-S(=0)2 N(Ra )C(=0)NRa Ra、-NRaRa、 -N(Ra )C(=0)Rb、-N(Ra )C(=0)0Rb、-N(Ra )C(=0)NRa Ra、-N(Ra )C(=NRa)-NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6 烷基 NRaRa、^1^(：2.6烷基0113、-N(Ra)(CRaRa)n-Y、-(CRaRa)nY、 -(CRa Ra )nC3 - 8 環烷基或-(CRa Ra )n 〇Ra ; Q為
Z5 為 N 或 CRc ; Z9 為 N、NR 或 CR ; Z1 Q為N、NR或CR ’或當該兩個R係與彼等所連接之碳或 氮原子一起採用時，Z9與Z1G可形成5或6員環，且該環可含 147769 -12- 201103902
有零至三個獨立選自Ο、N或S之雜原子，及該環可為未經 取代，或被基團取代，取代基獨立選自C^4鹵烷基、鹵基、 -CN、硝基、-C(=0)NRaRa、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=NRa)NRaRa、 -ORa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-O-Ci.6烷基 N(Ra)C(=0)0Rb、 -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb、-OC2.6 烷基 NRaRa、-OC2.6 烷基 ORa、 -SRa、-S(=0)Rb ' -S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、 -S(=0)2 N(Ra)C(=0)0Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-(CRcRc)n-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、 N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、 -NRaC2-6 烷基 NRaRa、-NRaC2-6 烷基 ORa、-(CRcRe)nC4_8 雜環烷 基、-(CRcRc)nC6-8 芳基、-(CRcRc)nC5.8雜芳基、-(CRcRc)n-0(CRcRc)nC6-8 芳基、-(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)nC6-8 芳基、 -(CRC Rc )n N(Ra )(CRC Rc )n C5 _ 8 雜芳基、-(CRC Rc )n 0(CRc Rc )n C5 _ 8 雜 芳基、-Cu烷基、-C2_6烯基或-C2_6炔基，其中CV6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、C4-8雜環烷基、C6_8芳基或C5_8雜芳 基係被0, 1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自q _4鹵烷 基、鹵基、氰基、硝基、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-ORa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)-N(Ra)S(=0)2Rb、-OC2-6 烷基 NRaRa、-OC2-6 烷基 ORa、-SRa、 -S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb、-S(=0)2 N(Ra )C(=0)NRa Ra、-NRaRa、 -N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)-C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2-6 烷基 NRaRa、-NRaC2 — 6烷基 ORa、-N(Ra)(CRaRa)n-Y、-(CRaRa)nY 147769 -13- 201103902 ’（R R )n〇R ’且基團NRaRa，單獨或為較大基團之一部份， 可為4至6員雜搭 +X., λ ” 其中兩個Ra與彼等所連接之氮原子一起 才木用^成％，其可具有零至-個選自N、0或s之其他雜 原子且該J衣可為未經取代或被i至3個取代基取代，取代 土獨立選自酮基、_ 基、-CN、硝基、_c(=0)Re、-C(=0)0RC、 -ORC、-〇c(=o)RC、身' _s(=〇)Re、s(=〇)2Re、s(=〇)2NReRc、 NR R、-Cb6烧基、_c2 6稀基或_c2 6块基。 在方面la中，本發明係提供式I化合物或其藥學上可接受 之鹽，
Z3 I Z4 其中Ar〗為5至10員單環狀或雙環狀環，其可含有零至四 個獨立選自〇、N或S之雜原子，且該環可為未經取代，或 被基團取代’取代基獨立選自C】_4 _烷基、_基、酮基、 -OCHF2、-CN、硝基、-C(=〇)NRaRa、-C(=〇)Rb、（(=〇)〇Rb、 -C(=NRa)NRaRa、-〇Ra、-〇C(=〇)Rb、-〇C(=〇)NRaRa、-0-C丨-6燒 基 N(Ra)C(=〇)〇Rb、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb、-〇C2.6烷基 NRaRa、 -〇C2.6 烷基 〇Ra、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、_s(=0)2NRaRa、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)〇Rb、-S(=0)2 N(Ra C(=〇)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、 -N(Ra)C(=0)NRaRa ' -N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra )S(=0)2 Rb、 147769 -14· 201103902 -N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa、-NRaC2.6烷基 ORa、 _Cl - 6炫•基、-C2 - 6烯基或-C2 - 6炔基，其中- 6烧基、-C2 - 6烯 基或-C2-6炔基係被〇, 1，2或3個取代基取代，取代基獨立選 自C卜4鹵烷基、函基、氰基、硝基、-C(=〇)Rb、-C(=0)0Rb、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、 -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb、-〇C2.6 烷基 NRaRa、-〇C2.6 烷基 ORa、 -SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、 鲁 -N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)- C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6 烷基 NRaRa、-NRaC2-6烷基 ORa、-N(Ra)(CRaRa)n-Y、-(CRaRa)nY 或-(CRaRa)nORa ; Y為飽和、部份飽和或不飽和5-, 6-或7-員單環狀環或6-, 7、 8-，9-或10-員雙環狀環，含有〇, 1，2, 3或4個獨立選自N、Ο及 S之雜原子，其係被〇, 1或2個取代基取代，取代基獨立選 φ 自C[-8烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、Ch鹵烷基、鹵基、-CN、 硝基、-C(=0)Rb ' -C(=0)ORb、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、 -0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb、-0C2_#* NRaRa、-〇C2-6烷基01^、41^、-5(=0)妒、-5(=0)2妒、-8(=0)2-NRa Ra、-S(=0)2 N(Ra )C(=0)Rb、-S(=0)2 N(Ra )C(=0)0Rb、-S(=0)2 N(Ra)-C(=0)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、 -N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、 -N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6烷基 NRaRa 或-NRaC2_6烷基 ORa ; 各1^係獨立為氫或Rb ; 147769 -15- 201103902 各Rb係獨立為苯基、芊基、Ci 6烷基、Q 8雜環烷基或q 8 %烷基，其中苯基、芊基、cv6烷基' c4-8雜環烷基或c3_8 玉哀炫*基係被0,丨，·2或3個取代基取代，取代基獨立選自_ 基、-OH ' -S(=〇)2Rb、_〇C2 6 烧基 〇Ra、Ci 4 院基、Ci 烷 基、-〇Ci-4烷基、-nh2、-CN 或-NRaRa ; 各1^係獨立為氫、-0Ra、_NRaRa、_Cf3、Ci 6烷基，或基 ®CRCRC可形成c3-8環烷基環； 各Π係獨立為0，^或3 ; 各Z1，Z2, Z3或Z4係獨立選自N、NR或CR ;或Zi與Z2，Z2 與Z3 ’或Z3與Z4，當為NR或CR時，在此兩個R係與彼等所 連接之碳或氮原子一起採用時，可形成5或6員環，且該環 可含有零至三個獨立選自〇、N或S之雜原子，及該環可為 未經取代’或被基團取代，取代基獨立選自Ci _4 _烷基、 鹵基、-CN、硝基、_c(=〇)NRaRa、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、 -C(=NRa)NRaRa、-ORa …0C(=0)Rb、_〇c(=〇)NRaRa、-o-c^ 烷 基 N(Ra)C(=0)0Rb、-〇c(=〇)N(Ra)S(=0)2Rb、-OC2.6烷基 NRaRa ' -OC2_6 烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa ' -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb、-S(=0)2 N(Ra )-C(=0)NRaRa、-(CRcRc)nNRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)〇Rb、 -N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、 -N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa、-NRaC2-6烷基 ORa、 -(CRcRc)nC4.8雜環烷基、-(CRcRc)nC6_8芳基、 芳基、-(CRe Rc )n 0(CRc Rc )n C6.8 芳基、-(CRC Rc )n N(Ra )(CRC Rc )n C6 · 8 芳基、-(〇12)1^(1^)(〇^1^)„(：5.8雜芳基、-(〇1(：11£：)110(〇^£:)11- 147769 -16- 201103902 C5-8雜芳基、-Cu烷基、-c2_6烯基或-c2.6炔基，其中q_6 烧基、C2-6細基、C2-6快基、C4-8雜環烧基、C6-8芳基或C5-8 雜芳基係被0, 1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自（^_4 鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0Ra、—0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)-N(Ra)S(=〇)2Rb、-〇C2 6 烷基 NRaRa、_〇C2-6 烷基 0Ra、_SRa、 -S(=0)Rb、-S(=〇)2Rb、_s(=〇)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa > -NRaRa、 N(Ra)C(=〇)Rb、_N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)-NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基 NRaRa、-NRaC2.6 烷基 ORa、-N(Ra)(CRaRa)n-Y、-(CRaRa)nY 或 -(CRaRa)n〇Ra ； 各R係獨立選自氫、酮基、C卜4鹵烷基、鹵基、-OCHF2、 -CN、硝基、-C(=0)NRaRa、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=NRa)NRaRa、 -ORa、-0C(=0)Rb、-(CRaRa)nORa、-0C(=0)NRaRa、-0-(：卜6烷基 N(Ra)C(=0)0Rb、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb、-〇C2.6 烷基 NRaRa、 -0(：2-6烷基0113、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)-NRaRa、-(CRcRc)nNRaRa ' -N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、 -N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、 -N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa、-NRaC2.6烷基 ORa、 -(CRcRc)nC4-8雜環烷基、-(CRcRc)nC6-8芳基、-(CRcRc)nC5-8雜 芳基、-(CRcRc)nO(CRcRc)nC6-8芳基、-(CRcRc)nC3.8 環烷基、 -(CRC Rc )n C4 _ 8 雜環烷基、-(CRC CRC )n 0(CRc CRC )n CF3、-(CRC CRC )n - 147769 •17· 201103902 N(CRC Rc )n 0Ra、_(CRC Rc )n N(Ra )(CRc Rc )n C6 - 8 芳基、_(CRc Rc )n N(Ra )-(CRcRc)nC5.8雜芳基、-(CRcRc)n〇(CRcRc)nC5-8雜芳基、-Ch 烧基、-C2 - 6稀基或_匸2 - 6炔基，其中C! - 6炫•基、C2 - 6稀基、C2 - 6 炔基、C6 - 8芳基、C4 · 8雜環炫基、C3 - 8環院基或C5 - 8雜芳基 係被0, 1, 2或3個取代基取代，取代基獨立選自Cn _烷基、 鹵基、酮基、（：卜6烷基 '氰基、硝基、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-〇Ra、-〇C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、 -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb、-OC2.6 烷基 NRaRa、-OC2.6 烷基 ORa、 -SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、籲 -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb ' -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、 -N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=〇)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)-NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、_NRaC2-6 烷基 NRaRa、-NRaC2-6 烧基 〇Ra、-N(Ra)(CRaRa)n-Y、_(CRaRa)nY、 -(CRa Ra )nC3 - 8 環烷基或-(CRa Ra )n 〇Ra ; Q為
R為曱基或乙基； Z5 為 N 或 CRc ; Z9 為 N、NR 或 CR ; Z為N、NR或CR ,或當該兩個R係與彼等所連接之碳或 氮原子-起採用時’Z9與π可形成5或6|環，且該環可含 147769 •18- 201103902 有零至三個獨立選自Ο、N或S之雜原子，及該環可為未經 取代，或被基團取代，取代基獨立選自烷基、鹵基、 -CN、硝基、-C(=0)NRaRa、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=NRa)NRaRa、 -ORa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-O-Cij烷基 N(Ra)C(=0)0Rb、 -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb、-OC2.6 烷基 NRaRa、-OC2.6 烷基 ORa、 -SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-(CRcRc)nNRaRa 、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)-C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2-6 烷基 NRaRa、-NRaC2-6 烷基 ORa、-(CRcRc)nC4-8 雜環烷基、 -(CRcRc)nC6_8芳基、-(CRcRc)nC5-8雜芳基、-(CRcRc)nO(CRcRc)n-C6.8 芳基、-(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)nC6-8 芳基、-(CRcRc)nN(Ra)-(CRcRc)nC5_8雜芳基、-(CRcRc)nO(CRcRc)nC5.8雜芳基、-CV6 烷基、-C2_6烯基或-C2-6炔基，其中（V6烷基、C2-6烯基、C2_6 炔基、C4_8雜環烷基、C6-8芳基或C5_8雜芳基係被0，1，2或3 個取代基取代，取代基獨立選自烷基、鹵基、氰基、 硝基、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、 -0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-OC(二0)N(Ra)- S(=0)2Rb、-0(：2-6烷 基 NRaRa、-OC2_6 烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、 -S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb、 -S(=0)2 N(Ra )C(=0)NRa Ra、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra). C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2-Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基 NRaRa ' -NRaC2_6 烷基 ORa、-N(Ra)(CRaRa)n-Y、-(CRaRa)nY 或-(CRaRa)nORa ;且基團 147769 -19- 201103902 NRaRa，單猶式发p丄w m 早獨次為&大基gj之—部份， 其中兩㈣與彼等所連接之氮原子—起採用，形^環里 :具有零至-個選自N、〇W之其他雜原子，且該二 =取代或被1至3個取代基取代，取代基獨立選自綱基： «、-、硝基、-W、- -SR ^ -S(=〇)Rc . -S(=〇)2Rc , .S(=〇)2NRcRc λ _nrcrc _c -C2-6烯基或-C2-6炔基。 6’元土 於方面2中’本發明係提供式】化合物或其藥學上可 > 又 m Ar1
23—z4
Q 其中Ar1為5至10員單環狀或雙環狀環，其可含有零至四 個獨立選自Ο、N或S之雜原子，且該環可為未經取代，或 被基團取代，取代基獨立選自Cl_4鹵烷基、鹵基、_CN、頌 基、-C(=0)NRaRa、-C(=〇)Rb、-C(=〇)〇Rb、_C(=NRa)NRaRa、_〇Ra、 -0C(=0)Rb、-〇C(=0)NRaRa、〇-C丨·6 烷基 N(Ra)C(=0)0Rb、 -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb、-〇C2_6 烷基 NRaRa、-〇C2.6 烷基 ORa、 -SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRdRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、 -N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=〇)〇Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)-NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基 l47769 -20· 201103902 NRaRa、-NRaC2_6 烷基 〇Ra、-Ch 烷基、-C2-6 烯基或-C2_6 炔基， 其中C]_6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基係被0，1,2或3個取代基 取代，取代基獨立選自Ci 炫*基、_基、氰基、端基、 -C(=0)Rb、-C(=0)〇Rb、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、 -0C(=0)Rb、-〇C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb、-OC2_6烷基 NRa Ra、-OC2.6 烷基 〇Ra、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2 Rb、-S(=0)2 NRa Ra ' -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0) NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0) NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa 、-NRaC2.6烷基 NRaRa、-NRaC2.6烷基 ORa、-N(Ra)(CRaRa)n-Y、 -(CRa Ra )n Y 或-(CRa Ra )n 〇Ra ; Y為飽和、部份飽和或不飽和5-，6-或7-員單環狀環或6-，7-， 8-, 9-或10-員雙環狀環，含有〇, 1，2, 3或4個獨立選自N、Ο及 S之雜原子，其係被0, 1或2個取代基取代，取代基獨立選 自CV8烷基、C2_6烯基、C2.6炔基、Ch鹵烷基、鹵基、-CN、 硝基、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa' -0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb、-OC2_6烷基 NRa Ra、-OC2 _ 6 烷基 ORa' -SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2 Rb、-S(=0)2 NRa Ra 、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)_ NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)-NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa ' -NRaC2_6 烷基 NRaRa 或-NRaC2.6 烷基 ORa ; 各Ra係獨立為氫或Rb ; 各Rb係獨立為苯基、苄基、Cu烷基或C3_8環烷基，其中 147769 -21. 201103902 苯基丁基、C1-6烷基或c：3_8環烷基係被〇, 1,2或3個取代基 取代取代基獨立選自齒基、Ch炫基、u烧基、·0(：η 烷基、-ΝΗ2、或-NRaRa ; 4 各1^係獨立為氫或Ci 6烧基； 各η係獨立為〇，12或3 ; 各Ζ1，Ζ2, Ζ3或Ζ4係獨立選自Ν、NR或CR ;或ζ丨與ζ2 , ζ2 與ζ3，或ζ3與ζ4，當為^^或（^時，在此兩個R係與彼等所 連接之碳或氮原子一起採用時，可形成5或6員環，且該環 可含有零至三個獨立選自〇、N*s之雜原子，及該環可為 未經取代，或被基團取代，取代基獨立選自Ci4i]烷基、 鹵基、-CN、硝基、_C(=〇)NRaRa、_C(=〇)Rb、_c(=〇)〇Rb、 -C(=NRa)NRaRa、_0Ra、_〇c(=〇)Rb、·〇(：(=〇)ΝΙ^、_〇 c丨 6 烷 基 N(Ra)C(=〇)〇Rb、_〇c(=〇)N(Ra)s(=〇)2Rb、·〇(：2 6 烷基 NRaRa、 -〇C2.6 坑基 〇Ra、_SRa、_S(=〇)Rb、_S(=〇)2Rb ' _s(=〇)2NRaRa、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb . -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb > -S(=〇)2N(Ra)C(=〇)_ NRaRa、-(CRcRc)nNRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、_N(Ra)c(=〇)〇Rb、 -N(Ra)C(=0)NRaRa . -N(Ra)C(=NRa)NRaRa ^ -N(Ra)S(=0)2Rb -N(Ra)S(=0)2NRaRa、·ΝΚ3(：2_6烷基 NRaRa、_NRac2 6烷基 〇Ra、 -(CRcRc)nC3_8雜環烷基、-(CRcRc)nC6_8芳基、·(〇^π)η(：：5-8雜 芳基、-(CRC Rc )n 0(CRc Rc )n C6 · 8 芳基、-(CRC Rc )n N(Ra )(CRC Rc )n C6 8 芳基、-((^2)111^(尺3)(^£：尺(：)11(1!5-8雜芳基、-(匸11(:1^:)11〇(匸尺£：1^)11_ C5-8雜芳基、-C| ·6烧基、-C2-6烯基或-C2-6炔基，其中q 6 烧基、C2 - 6稀基、C2 · 6快基、C3 - 8雜環烧基' C6 _ 8芳基或C5 8 雜芳基係被〇，1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自c! 147769 -22- 201103902 鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-ORa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)-S(=0)2Rb、-OC2_6 烷基 NRaRa、-OC2-6 烷基 〇Ra、-SRa、-S(=0)Rb、 -S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)-ORb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)-C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)-S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2-6烷基 NRaRa、-NRaC2 —6 烷基 ORa、-N(Ra)(CRaRa)n-Y、-(CRaRa)nY4-(CRaRa)n0Ra ; 各R係獨立選自氮、C〗-4鹵烧基、1¾基、-CN、硝基、 -C(=0)NRaRa、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、 -0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-O-C卜6 烷基 N(Ra)C(=0)0Rb、 -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb、-OC2.6 烷基 NRaRa、-OC2.6 烷基 ORa、 -SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、 -S〇=0)2N(Ra)C(=0)ORb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-(CRcRc)nNRaRa 、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)_ C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基 NRaRa、-NRaC2.6 烷基 ORa、-(CRcRc)nC3_8 雜環烷基、 C6-8芳基、-(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)nC6.8 芳基、-(CRcRc)nN(Ra)-(CRcRc)nC5-8雜芳基、-芳基、-Ch 燒基、-C2 - 6稀基或-C2 - 6炔基’其中Ci - 6烧基、〇2 - 6稀基、C2 - 6 炔基、C3_8雜環烷基、C6-8芳基或C5-8雜芳基係被0, 1，2或3 個取代基取代，取代基獨立選自（^_4_烷基、鹵基、氰基、 硝基、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、 147769 -23- 201103902 -0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb、-OC2.6烷基 NRaRa ' -OC2.6^,&ORa ' -SRa > -S(=0)Rb ' -S(=0)2Rb ' -S(=0)2-NRa Ra、-S(=0)2 N(Ra )C(=0)Rb、-S(=0)2 N(Ra )C(=0)0Rb、-S(=0)2 N(Ra)-C(=0)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、 -N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、 -N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2-6烷基 NRaRa、-NRaC2.6 烷基 ORa、 -N(Ra)(CRaRa)n-Y、-(CRaRa)nY 或-(CRaRa)nORa ; Q為
R2為曱基或乙基； Z5 為 N 或 CRe ; Z9 為 N、NR 或 CR ; Z1 G為N、NR或CR，或當該兩個R係與彼等所連接之碳或 氮原子一起採用時，Z9與Z1Q可形成5或6員環，且該環可含 有零至三個獨立選自Ο、N或S之雜原子，及該環可為未經 取代，或被基團取代，取代基獨立選自C, _4鹵烷基、ii基、 -CN、硝基、-C(=0)NRaRa、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=NRa)NRaRa、 -ORa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-O-CVs烷基 N(Ra)C(=0)0Rb、 -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb、-OC2.6 烷基 NRaRa、-OC2.6 烷基 0Ra、 -SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-(CRcRc)nNRaRa 147769 •24- 201103902 、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb ' -N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)-C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基 NRaRa ' -NRaC2-6 烷基 ORa、-(CRcRc)nC3-8 環烷基、 -(CRcRe)nC3_8雜環烷基、-(CRcRc)nC6-8芳基、-(CRCRC)nC5-8雜 芳基、-(CRC Rc )n 〇(CRc Rc )n C6 · 8 芳基、-(CRC Rc )n N(Ra )(CRC Rc )n Q _ 8 芳基、-(〇^1风1^)(匚^)11(：5_8雜芳基、-(匸把；^)110(匚^)11-C5 - 8雜^基、-C! - 6炫基、-C2 - 6烯基或-C2 _ 6块基，其中q - 6 烧基、C2_6烯基、c2-6炔基、C3_8環烷基c3_8雜環烷基、c6.8 芳基或C：5 _8雜芳基係被0, 1，2或3個取代基取代，取代基獨立 選自CV4鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-c(=〇)Rb、_c(=〇)〇Rb、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-〇Ra、_〇C(=0)Rb、_〇c(=〇)NRaRa、 -〇C(=〇)N(Ra)S(=〇)2Rb、_〇c2-6 烷基 、_〇c2 6 烷基 〇Ra、 -SR、-S(=〇)Rb、_s(=〇)2Rb、_s(=〇)2NRaRa、_s(=〇)2N(Ra)c(=〇)Rb、 -S〇0)2N(Ra)C(=〇)〇Rb、_s(=〇)2N(Ra)c(=〇)NRaRa、-NRaRa、 N(R )C(-〇)R > -N(Ra )C(=0)〇Rb > -N(Ra )C(=0)NRa Ra ' -N(Ra )C(=NRa)- NR R、_N(Ra)S(=〇)2Rb、_N(Ra)S(=〇)2NRaRa、-NRaC2 6 烧基 NRaRa、-NRaC2-6 烷基 0Ra、_N(Ra)(CRaRa)n_Y、_(CRaRa)nY 或 -(CRaRa)n〇Ra ;且 基團NRaRa，單獨或為較大基團之一部份，可為4至6員 雜環，其中兩個Ra與彼等所連接之氮原子一起採用，形成 J衣’其可具有零至一個選自N、〇*s之其他雜原子，且該 環可為未經取代或被1至3個取代基取代，取代基獨立選自 嗣基、ii 基、-cn、硝基、锋0)RC、_c(=〇)〇RC' 〇RC、_〇c(=〇)rc、 -SR。、-S(=〇)RC、-S(=〇)2RC、_s(=〇)2NRCRC、_nrcrc、匸卜6炫基、 147769 -25- 201103902 -c2_6烯基或-(：2-6炔基。 在方面3中，本發明係提供根據方面1或2之化合物或其 藥學上可接受之鹽，其中Q為
或 R2
N N
在方面4中，本發明係提供根據方面1或2之化合物或其 藥學上可接受之鹽，其中Q為
在方面5中，本發明係提供根據方面1至4中任一項之化 合物或其藥學上可接受之鹽，其中Z1為N;且Z2,Z3及Z4為 CR。 147769 -26- 201103902 本發明係提供根據方面i至4中任一項之化 可接受之鹽，其中Z1為N;且z2，z3及z4為 在方面7中，本發明係提供根據方面中任一項之化 合物或其藥學上可接受蜂 较又之1其中Z，Z2及z4為CR;且Z3為 N。 在方面8中，本發明係提供根據方面1至4中任一項之化
合物或其藥學上可接受之鹽’其中z^n;邮為⑶;且 Z4 為 N。 在方面9中，本發明係提供根據方面1至4中任一項之化 合物或其藥學上可接受之鹽，其中zUn; z^zn且 Z3 為 CR。
在方面6中， 合物或其藥學上 CH 〇 在方面10中，本發明係提供根據方面1至4中任一項之化 合物或其藥學上可接受之鹽，其中^為^^; 2：2與24為ch; z3 為CR，且R係選自氫、Ci6烧基、q-6經取代之烧基、齒基、 C卜4 鹵烧基、-(CRcRc)nC4-8 雜環院基、·(CRCRChofRCRc乂c6 8 芳基-(CR R )n N(Ra )(CRC Rc )n c6 _ 8 ♦S'-CCRCR^nJs^RaxCRCRc；^- C5 - 8 雜务基、-(CR Rc )n 取代之 C4 _ 8 雜環烧基、_(CRC RC 〇(crc RC )n 取代之C6-8芳基…(CRCRC)nN(Ra)(CRCRC)n取代之c6 8芳基、 -(CReRe)nN(Ra)(CRcRc)n 取代之 C5 8 雜芳基、C2 6 烯基或 -(CRcRe)nNRaRa。在方面10之特定實例中，Z3為CR，且R為 被-0Ra取代之C] · 6院基。 在方面11中，本發明係提供根據方面1至10中任一項之化 合物或其藥學上可接受之鹽，其中Ar1係選自吡唑基、巧哚 147769 •27- 201103902 基、苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并呤唑基或啕唑基，其可 為未經取代或經取代。 在方面12中’本發明係提供根據方面1至10中任一項之 化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Arl係選自吡唑基、啕 木基、苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并呤唑基或啕唑基，其 可為未經取代，或被基團取代，取代基選自_0Ra、_基、 NR Ra、C卜4 鹵烷基、_N(Ra)c(=〇)Ri^_N(Ra似=〇)NRaRa。 在方面13中’本發明係提供根據方面1或2之化合物或其 藥學上可接受之鹽，其中Q為
n^N
zl為N;且z2，Z3及Z4為CR;及 、，Ar]係選自吹唾基叫丨嗓基 '笨基、吡啶基、嘧啶基、苯 、'可坐基或吲唑基’其可為未經取代或經取代。 在方面14中，本發明係提供根據方面丨或2之式I化合物 或其藥學上可接受之鹽’其中Q為 147769 -28- 201103902
Z1為N ;且Z2, Z3及Z4為CH ;及
At1係選自㈣基、㈣基、苯基、峨。定基、㈣基、苯 并％唑基或吲唑基，其可為未經取代或經取代。 在方面15中，本發明係提供根據方面i、2或5至12中任 ~項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R2為甲基。
在方面16中，本發明係提供根據方面i、2或5至12中任 —項之化勿或其藥學上可接受之鹽，其中Q為
在方面17中，本發明係提供根據方面1或2之化合物或其 藥學上可接受之鹽，其中q為 ^7769 -29· 201103902
Z1為N;且Z2,Z3及Z4為CR;及
Ar1係選自吡唑基、p?丨嗓基、苯基、被咬基、嘧。定基、苯 并°号唑基或4唑基，其可為未經取代或經取代。
在方面18中，本發明係提供根據方面1或2之化合物或其 藥學上可接受之鹽，其中Q為
在方面19中’本發明係提供根據 化合物或其藥學上可接受之鹽，其 p朵基、苯基、P比咬基、鳴咬基、 并》塞。坐基' <4 »林基、異0奎p林基、 基’其可為未經取代或經取代。 Z1 為 N ; Z2 與 Z4 為 CH ;
Ar1為經取代之吡啶基；且 Z3 為 CR。 方面1至10中任一項之 中Ar1係選自吡唑基、口弓丨 苯并气唑基、吲唑基、苯 苯并咪唑基或笨并喳二唑
在方面20中’本發明係提供根據方面⑴ 化合物或其藥學上可接受之鹽，复 項戈 “甲Ar1係遠自吹唆基、弓 147769 -30- 201103902 哚基、苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并嘮唑基、p?丨唑基、笨 并嘧唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基或苯并嘧二唑 基，其可為未經取代，或被基團取代，取代基選自_〇Ra、 鹵基、-NRaRa、Ci-4 鹵烷基、-N(Ra)C(=〇)Rb、_N(Ra)s(=〇)2Rb、 -N(Ra)S(=〇)2NRaRa 或-N(Ra)C(=0)NRaRa。 在方面21中，本發明係提供根據方面i或2之化合物或其 藥學上可接受之鹽，其中Q為
z1為N;且z2，z3及Z4為CR;及
Ar1係選自吡唑基、啕哚基、苯基、吡啶基、嘧啶基 '苯 并号4基、吲唑基、苯并邊β坐基、峻ρ林基、異峻♦基、笨 并咪唑基或苯并噻二唑基。 在方面22中，本發明係提供根據方面1或2之式I化合物 或其藥學上可接受之鹽，其中Q為 147769 •31 - 201103902
Z1為N ;且Z2，Z3及z4為CH ;及
Ar1係選自吡唑基、吲哚基、苯基、吡啶基、嘧啶基、笨 并°亏。坐基、吲唑基、苯并喳唑基、喹啉基、異喹啉基、笨 并咪唑基或苯并P塞二唑基。 在方面23中’本發明係提供根據方面1或2之化合物或其 藥學上可接受之鹽，其中Q為 wvwi
Z1為N ;且Z2，Z3及Z4為CR ;及 係選自吡唑基、啕哚基、苯基、吡啶基、嘧啶基、苯 并噚唑基、吲唑基、笨并喳唑基、喳啉基、異喹啉基、笨 并咪唑基或苯并噻二唑基，其可為未經取代或經取代。 在方面24中，本發明係提供化合物或其藥學上可接受之 鹽，選自： 147769 •32* 201103902 N-(3-(4-胺基各甲基-1，3,5-三畊冬基）吡啶冬基）_m•吲哚斗 胺； 3- (3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基 >比啶冬基胺基）酚； N-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三啩基）吡啶_2_基）_1H吲唑斗 胺； 4- (2-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）吡啶_3_基）_6_曱基-丨，^-三畊·2_ 胺； 3-(3-(6-胺基-2-曱基嘧啶-4-基）吡啶_2_基胺基）酚； 鲁 N-(3-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基）吡啶-2-基）-ΐΗ-α唑-4-胺； Ν-(3-(6-胺基-5-氟基-2-甲基嘧啶冰基）吡啶·2_基）_1η_β?丨唾_4_ 胺； 3- (3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-5-((4-(曱磺醯基）六氫吡 11井-1-基）甲基）p比°定-2-基胺基）紛； 4- (2-(6-曱氧基峨咬-3-基胺基）_5_曱基p比咬_3_基）各甲基4，3 5 三畊-2-胺； φ 曱基-6_(5·甲基_2-(峨啶-3-基胺基Μ啶-3-基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-(5-甲氧基-2-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）吡啶_3_基）_6-甲基 -1，3,5-三》井-2-胺； N-(6-曱氧基吡啶各基）各(4·甲基_u，5_三畊_2基）5 ((4 (甲磺 醯基）六氫吡畊-1-基）甲基风啶_2_胺； 4-(2-(6- f氧基吡啶冬基胺基）_5_((4_(甲磺醯基）六氫吡咔-L 基）甲基）峨°定-3-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺； N-(3-(4-胺基-6-甲基-i，3,5-三畊-2-基）-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡 p井-1-基）甲基风啶-2-基）-1Η-十坐-4-胺； 147769 -33- 201103902 4-甲基-6-(5-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊_ ι_基）曱基）-2-(6-(三氟甲 基 >比啶-3-基胺基）峨啶-3-基）-1，3,5-三_ -2-胺； 4-甲基-6-(5-((4-(曱磺醯基）六氫吡畊小基）甲基）_2-(嘧啶-5-基 胺基>比啶-3-基）-1，3,5-三畊-2-胺； N-(3-(4-胺基-6-甲基-i，3,5-三畊-2-基）-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡 畊-1-基）曱基）吡啶-2-基）苯并[d]咩唑-6-胺； 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-((4-(甲磺醯基）六氫 p比畊-1-基）甲基风啶_3_基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-(6-曱氧基咐。定_3_基胺基）_5_(六氫?比P井小基甲基）?比咬_3· 基）-6-甲基-1,3,5-三》井-2-胺； 4-(2-(6-甲氧基吡啶_3_基胺基）_5_(嗎福啉基曱基）吡啶各基）_ 6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺； N-(3-(4-胺基-6-甲基_U，5_三畊_2_基）_5•曱基吡啶么基）_ih_吲 哚-4-胺； N (3 (4月女基-6-曱基4,3,5-二畊-2-基）_5_甲基吡啶_2_基）_出_吲 唑-4-胺； 4-(5-溴基-2-(4-甲氧苯基胺基 >比啶各基）6甲基_u，5三畊-2_ 胺； 4-(2♦乙氧基胺基）_ _3_基）_6_曱基^5•三呼2 胺； 基）p比啶-2-基）吡啶·2,5-. N5-(3-(4-胺基-6_甲基三畊_2· 胺； 畊-2- 4-(2-(6-氣基吡啶-3-基胺基）吡啶_3_基）6曱基-以^三 胺； 147769 -34- 201103902 N-(3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4_d],啶斗基）吡啶_2_基HH吲唑 -4-月安， N-(3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基）吡啶-2-基）_ih-峭哚-4-胺； N-(3-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基 >比咬-2-基）-ih-吲嗤-4-胺； N-(6-曱氧基p比咬-3-基）-3-(2-曱基-9H-哮吟-6-基）p比〇定-2-胺； Ν-(5-氯基-3-(2-曱基-9Η-嘌呤-6-基）吡啶-2-基）-1Η-吲唑-4-胺； Ν-(5-溴基-3-(2-曱基-9Η-嘌呤-6-基）吡啶-2-基）·1Η-吲唑-4-胺； Ν-(3-(2-曱基-9Η-嘌呤-6-基）-5-(三氟曱基）峨σ定_2_基）_ιη_Θ卜坐 ❿-4-胺； 2-曱氧基-Ν-(3-(2-曱基-9Η-嘌呤-6-基）吡啶-2-基）嘧。定_5_胺； Ν-(5-((4-甲氧基+氧基）曱基）-3-(2-甲基-9Η-°票呤-6-基）p比咬_2_ 基）-1Η·ρ?|ρ朵-4-胺， (6-(1Η-吲唑-4-基胺基）-5-(2-曱基-9Η-嘌呤-6-基）吡咬_3_基）曱 醇； N-(6-曱氧基峨。定-3-基）-3-(2-曱基-9H-°票呤-6-基）-5-乙稀基p比 啶-2-胺； 5-乙基-N-(6-曱氧基p比咬-3-基）-3-(2-曱基-9H-»1 票呤-6-基）p比咬 -2-胺； 2-(6-(6-曱氧基ρ比咬-3-基胺基）-5-(2-曱基-9H-"票吟_6_基）?比。定 -3-基）乙醇； (6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-(2-曱基-9Η-嘌呤各基 >比咬各 基）甲醇； 5-((4-曱氧苯基胺基）甲基）-N-(6-曱氧基吡啶各基）各(2_甲基 -9Η-嘌呤-6-基）吡啶-2-胺； 147769 -35- 201103902 5-((3-曱氧笨基胺基）曱基）_N-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-(2-甲基 -9H-嗓呤-6-基）p比。定-2-胺； N-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基）-5-((吡啶-3-基 胺基）甲基咬-2-胺； N-((6-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基）吡啶 -3-基）曱基）嗒畊-3-胺； N-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基-9H-嘌呤各基）-5-((吡啶-4-基 胺基）甲基）p比。定-2-胺； N-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基）-5-((吡啶-2-基 胺基）甲基风定-2-胺； N-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基）-5-((苯基胺 基）甲基风啶-2-胺； N-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基）-5_(六氩吡畊 -1-基曱基）ρ比。定-2-胺； N-(6-曱氧基峨咬-3-基）-3_(2_曱基_9H_嘌呤冬基）·5_((4 (甲確醯 基）六氫说°井-1-基）甲基）ρ比咬_2-胺； 4-((6-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(2·曱基_9Η_嘌呤_6基）吡啶 -3-基）曱基）六氫ρ比喷-1-叛酸曱酯； 4-((6-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(2-曱基-9Η-嘌呤_6_基）ρ比咬 基）甲基）-Ν，Ν-·一曱基六風ρ比ρ井-1-叛酿胺； 4-((6-(6-曱氧基I»比°疋-3-基胺基）-5-(2-曱基-9Η-。票呤_6_基）ρ比〇r定 -3-基）曱基）-N，N-二甲基六氫p比井-1-石黃醯胺； 1-(4-((6-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(2-甲基-9H-嘌吟·6_基）ρ比 °定-3-基）曱基）六氫ρ比喷-1-基）乙酮； 147769 -36 - 201103902 N5-(4-甲氧苯基）-N2-(6-曱氧基吡啶_3•基）各(2曱基_9H嘌呤 -6-基）峨啶-2,5-二胺； N5-宇基-N2-(6-甲氧基吡啶各基）_3_(2_甲基_阳_嘌呤·卜基）吡 啶-2,5-二胺； N2-(6-甲氧基吡啶冬基）·3·(2_甲基_9H-嘌呤冬基）_N5苯基吡 啶-2,5-二胺； N5-(2-甲氧基乙基）_N2_(6_曱氧基吡啶各基）各(2甲基别嘌 呤-6-基;)吨啶-2,5-二胺； NS-乙基-N2-(6-甲氧基吡啶各基）_3♦甲基.嘌呤_6•基）吡 啶-2,5-二胺； N5-(4-曱氧基卞基）_N2-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基-9H-嘌 呤-6-基）口比啶-2,5-二胺； N5-(3-曱氧苯基）_N2_(6_曱氧基吡啶_3_基）·3_(2_甲基-9h_嘌呤 -6-基）p比 °定-2,5-二胺； N-(3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基）-5-嗎福啉基吡啶_2_基）仙^坐冰 胺； 1-(6-(6-曱氧基吡啶各基胺基）_5_(2_曱基_9H嘌呤_6基）吡啶 -3-基）四氫p比0各_3_醇； N-(6-甲氧基吡啶·3·基）_3_(2·甲基_9H_嘌呤_6基）5 (4 (甲磺醯 基）六氫峨_ -1-基）p比咬_2_胺； ((2S)-1K6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(2-曱基-9H-。票吟冬基） 巧匕σ定-3-基）四氫p比洛_2_基）甲醇； ((2R)-l-(6-(6-曱氧基吡啶各基胺基）_5_(2_曱基_9Η_嘌吟&基） 叶匕。定-3-基）四氫ρ比略_2-基）曱醇； 147769
C •37- 201103902 N-(4-(3-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基）吡啶_2_基胺基）苯基）乙醯胺； N-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基）-5-(4-(曱磺醯 基）爷基）峨啶-2-胺； N-(3-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基）·5_(4-(曱磺醯基）爷基）吡啶_2_ 基ύ坐-4-胺； Ν-(5-(3-(2-甲基-9Η-嗓吟-6-基）-5-(4-(甲磺醯基）芊基）吡啶·2_基 胺基Μ啶-2-基）乙醯胺； Ν5-(3-(2-曱基-9Η-嘌呤-6-基）-5-(4-(甲磺醯基）苄基）吡啶_2·基） p比啶-2,5-二胺； N-(3-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基）吡啶斗基”沁吲唑斗胺； Ν-(6-(4-(1Η-吲哚-4-基胺基）吡啶_3·基）冬曱基嘧啶_4_基）乙醯 胺； N-(3-(6-胺基-2-甲基嘧啶斗基）吡啶斗基）·1Η_吲哚_4胺； Ν-(3-(2-曱基-9Η-嘌呤-6-基）吡啶_4_基丨唑-4-胺； 6-曱氧基-Ν-(3-(2-甲基-9Η-嘌呤-6-基）吡啶-4-基）吡啶_3·胺； Ν-(3-(6-胺基-2-甲基嘧啶_4_基）吡畊_2_基）_1Η•啕唑斗胺；或 Ν-(6-曱氧基吡啶各基）_3_(2·甲基_9Η-嘌呤_6•基）喳啉_2_胺。 在方面25中，本發明係提供化合物或其藥學上可接受之 鹽，選自： 4-(3-((6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）_2_吡畊基）_6_曱基'3 5_三畊 -2-胺； 4-(3-((6-曱氧基-3-吡啶基;)胺基）_4-吡啶基）_6_甲基·三呼 -2-胺， 6-(3-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）_2_被畊基）·2呷基斗嘧啶胺； 147769 -38- 201103902 4- (4-((6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）_5-嘧啶基）_6—甲基孓三畊 -2-胺； 5- (4-胺基-6-甲基-i，3,5-三畊-2-基）-N4-(6-甲氧基_3_吡„定基）2,4_ 嘧。定二胺； 4-(2-甲氧基-4-((6-曱氡基-3-吡啶基）胺基）_5·嘧啶基）_卜曱基 -1，3,5-三畊-2-胺； 4- (4-((6-曱氧基-3-说。定基）胺基）_2_(4_嗎福P林基）·5_^ η定基外 甲基-1，3,5-三ρ井-2-胺； 5- (4-胺基-6-曱基-1，3,5_三畊_2_基）_Ν4_(6_曱氧基·3-吡咬 基）-Ν2，Ν2-二甲基-2,4-°密咬二胺； 4-(4-((6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）_2_(1_四氫吡咯基）冬嘧啶 基）-6-曱基-1，3,5-三畊冬胺； 4-(4-((6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）_2_(1_六氫吡啶基）5嘧啶 基）-6-甲基-1,3,5-三p井-2-胺； 4-(4-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）-2-(4-吡啶基）_5_。密啶基）_6_甲 基-1,3,5-三p井-2-胺； 4- (2-(4-氟苯基）-4-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）·5-嘧啶基）_6_甲 基-1，3,5-三畊-2-胺； 5- (4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-Ν2-環戊基-Ν4-(6-曱氧基_3· ρ比啶基）-2,4-嘧啶二胺； 5-氣-Ν-(6-甲氧基-3-吡啶基）-3_(2·曱基-9Η-嘌呤-6-基）-2_吡啶 胺； Ν-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-5-((4-(曱磺醯基）+六氫 吡畊基）甲基）-2-吡啶基）-i，3-苯并咩唑_5_胺； 147769 •39· 201103902 N-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-5-(4-嗎福啉基甲基）_2_吡 D定基）-1，3-苯并p塞唑-5-胺； 4- (2-((5-氟基-6-曱氧基各吡啶基）胺基）_5_(4·嗎福啉基曱 基）-3-ρ比咬基）-6-曱基-1，3,5-三p井-2-胺； 1-(6-((6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）_5-(2_曱基_9H嘌呤各基）各吡 啶基）-2,2-二曱基-1-丙醇； (lS)-l-(6-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）_5·(2_曱基_9H-嘌呤·& 基）-3-口比σ定基）-2,2-二曱基-1-丙醇； (lR)-l-(6-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）_5_(2_甲基_9Η嘌呤_6 基）-3-吡啶基）-2,2-二曱基-ΐ_丙醇； 5- ((第二-丁基胺基）甲基）_N_(6_曱氧基冬吡啶基）冬(2_甲基 -9H-°票吟-6-基）-2-峨。定胺； N-(6-甲氧基-3-吡啶基）_5_(((1_甲基乙基）胺基）甲基）3 (2曱基 -9H-嘌呤-6-基）-2-吡啶胺； N-(6-曱氧基-3-吡啶基）_3_(2_甲基-9H>票呤办基）5也2吡啶基 甲基）胺基）甲基）-2-峨。定胺； N-(6-甲氧基-3-口比。定基）_3_(2_甲基抓嗓呤各基）_5 (((4_p比。定基 甲基）胺基）甲基）-2-p比α定胺； Ν-(6-甲氧基-3-吡啶基)_3_(2_甲基视嘌呤-6基)5 (((3吡啶基 甲基）胺基）甲基）-2-ρ比咬胺； (6-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）_5_(2_甲基_9Η嘌呤_6基）3吡 啶基）(4-(甲磺醯基）苯基）甲醇； N-(6- f氧基-3-吡啶基）_3_(2_甲基_9H•嘌呤·6基）5 (1_(4_(甲磺 醯基）-1-六氫吡畊基）乙基）_2_峨啶胺； 147769 •40- 201103902 4_(2_((6_甲氧基-3-吡啶基）胺基）-5-(4-(甲磺醯基）苄基）-3-吡啶 基）-6-曱基-1,3,5-三p井_2_胺； 4-(2_((5-氟基·6~甲氧基-3-吡啶基）胺基）-5-(4-(曱磺醯基）芊 基)_3_P比咬基）_6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺； 4-(2_((5_說基_6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）-5-(1-(4-(甲磺醯基）-1-/、氣"比P井基）乙基）-3_吡啶基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((6-曱氧基_3_吡啶基）胺基）·5_(1_(4_(甲磺醯基）小六氫吡 _ Ρ井基）乙基）_3-咐啶基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((6-甲氧基_3_吡啶基）胺基）_5_((ls)_1(4 (曱磺醯基）小六 氫峨p井基）乙基）_3-吡啶基）_6_甲基_丨,3,5_三畊_2_胺； 4-(2-((6-曱氧基冬吡啶基）胺基）5 ((1R)_1(4_(甲磺醯基）小六 氮峨11井基）乙基）-3-峨啶基）·6_甲基三畊_2•胺； 4_(2-((5_氟基·6'曱氧基-3-吡啶基）胺基）-5-((lS)-l-(4-(曱磺醯 基H-六氮吨呼基）乙基»比啶基）_6_甲基三畊_2胺； 4-(2-((5-氟基甲氧基_3-吡啶基）胺基”·(⑽+㈣曱磺醯 φ 基）小六氮"比"井基）乙基）-3-吡啶基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺； 4-(2_((6-曱氧基_3-吡啶基）胺基）_5_(1_(4 (曱磺醯基）苯基）乙 基»比。定基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((5-氟基各甲氧基_3-吡啶基）胺基）_5_(1_(4 (甲磺醯基）笨 基）乙基）-3-峨啶基）各甲基]，3,5_三畊_2胺； 4-(2-((6-甲氧基_3_吡啶基）胺基）_5_(4_嗎福啉基羰基）_3_吡啶 基)-6-甲基-1,3,5-三畊_2_胺； 4-(2-((5-氟基曱氧基各吡啶基）胺基）5 ((4 (曱磺醯基）小六 虱吡畊基）羰基）-3-吡啶基）各曱基三畊_2_胺； 147769 -41 - 201103902 5-(4-胺基-6-曱基_u，5_三畊_2•基）·Ν·(2曱氧基乙基）6_《6·曱 氧基-3-Ρ比η定基）胺基）_3_?比σ定叛醯胺； 4-((5-(4-胺基-6-曱基·U 5_三畊_2_基）各((6•曱氧基冬吡啶基） 胺基）-3-吡啶基）甲基）冬嗎福啉酮； 4 (2 ((6-曱氧基-3-p比。定基）胺基）_5_((ι_(曱續醯基）_4_六氫峨咬 基）甲基）-3-吡啶基）-6-甲基4,3,5-三畊-2-胺； 4-(5-苄基-2-((6-甲氧基各吡啶基）胺基）各吡啶基）6曱基 -1，3,5-二 口井-2-胺； 4-(2-((6-甲氧基-3·吡啶基）胺基）_5-((4_曱基小六氫吡畊基）曱 基）-3-峨啶基）-6-甲基_ι，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）·5_(((2Κ)_2_曱基_4_(曱磺醯 基Η-六氫吡畊基）曱基）_3_ρ比啶基）_6_曱基4,3,5_三畊_2_胺； 4-((5-(4-胺基-6-曱基_;ι，3,5-三畊_2·基）-6-((5-氟基-6-曱氧基-3-吡 。定基）胺基）-3-p比啶基）曱基）_N，N_二曱基4-六氫吡畊羧醯胺； 4- ((5-(4-胺基-6-甲基-i，3,5·三畊_2_基）-6-((5-氟基-6-羥基-3-吡啶 基）胺基）-3-批啶基）曱基）_N，N_二曱基小六氫吡畊羧醯胺； 5- ((3-(4-胺基-6-曱基4,3,5-三畊-2-基）-5-((4-(曱磺醯基）-1-六氫 吡畊基）曱基）-2-吡啶基）胺基）-3-氟基-2-吡啶醇； 4-(2-((5-甲氧基-3-吡啶基）胺基）-5-((4-(甲磺醯基>1-六氫吡畊 基）曱基）-3-p比啶基）-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）-5-((4-(甲磺醯基）-1-六氫吡畊 基）甲基比啶基）-N，6-二曱基-1，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((3-(二氟曱氧基）苯基）胺基）_3_吡啶基）-6-曱基-1，3,5-三 畊-2-胺； 147769 -42· 201103902 N-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5_三畊_2_基）_2_吡啶基）_2·曱基-^苯 并号唑-5-胺； 4-(2-((3-氟基-4-甲氧苯基）胺基）·3_吡啶基）_6_甲基·丨，3,5•三畊 -2-胺； 4-(2-((4-氟基-3-甲氧苯基）胺基）各吡啶基）6甲基_13,5•三畊 -2-胺； 4- (2-((2,2-二氟-1，3-苯并二氧伍圜烯_5_基）胺基）各吡啶基）_6_ 甲基-1，3,5-三畊-2-胺； 5- (4-胺基-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基）-6|-甲氧基_队(6_甲氧基_3_吡 啶基）-3义聯吡啶-6-胺； 4-(2-((3,4-一曱氧基笨基）胺基）-3-ρ比。定基）-6-甲基_ι，3,5-三p井 -2-胺； N-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-2-吡啶基）_2_曱基如套啉 胺； 5·-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-N-(6-甲氧基-3-吡啶基）_2,3，- 聯吡啶-6'-胺； 4-(2-((5-乳基-6-甲氧基-3-p比咬基）胺基）-3-p比咬基）_6_曱基 -1,3,5-三 口井-2-胺； 4- 曱基-6-(2-((5-甲基-3-吡啶基）胺基）-3-p比啶基）-1,3,5-三。井-2- 胺； 5- (4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-N-(5-氟基-6-曱氧基各吡啶 基）-2,4'-聯吡啶-6-胺； 1-((5-(4-胺基-6-曱基-1,3,5-三畊-2-基）-6-((5-氟基-6-甲氧基各峨 啶基）胺基）-3-吡啶基）羰基）-4-六氫吡啶醇； 1477(59 •43- 201103902 6-(2-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）_5_((4_(甲磺醢基）小六氫吡畊 基）甲基）-3-吡啶基）-2-甲基-4-嘧啶胺； (5-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺. 基）-3-ρ比°定基）甲醇； 3- (6-胺基-2-甲基-4-嘧啶基）-N-lH-啕唑-4-基-2-4喏啉胺； Ν-(2-氣基-4-((3-(2-曱基-9Η-嘌呤-6-基）-2-吡啶基）胺基）苯基） 乙醯胺； N-(4-((3-(2-甲基-9H-。票呤-6-基）-2-吡啶基）胺基）苯基）環丙烷 羧醯胺； | N-(5-曱氧基-3-吡啶基）_3_(2_甲基_9H-嘌呤-6-基）-2-吡啶胺； 4- (5-氣基-2-((6-曱氧基_3_吡啶基）胺基）各吡啶基）各曱基 -1，3,5-三 _ -2-胺； 4-(5-氟基-2-((5-氟基-6-甲氧基-3-吡啶基）胺基»比啶基）6_ 甲基-1，3,5-三p井-2·胺； 4- (5-氟基-2-((5-氟基-3-吡啶基）胺基）冬吡啶基）_6_曱基 三畊-2-胺； 5- (4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-((5_氟基_6_曱氧基各吡啶鲁 基）胺基）-3-p比咬缓甲酸； 4-(5-氣基-2-(四氫-2Η-哌喃-4-基胺基）_3_吡啶基）_6_甲基_u，5· 三畊-2-胺； 4-(5-氣基-2-((5-氟基_6·甲氧基_3_吡啶基）胺基）·3吡啶基）_N_ (2-甲氧基乙基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺； 1-(5-((3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三_ 基峰咐π定基）胺基）2吡 啶基）-3-苯基脲； 147769 -44 - 201103902 1-(5-((3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三p井-2-基）-2-ρ比。定基）胺基）-2-p比 啶基)-3-(3-氟苯基)脲； 1-(5-((3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-2-p比啶基）胺基）_2-口比 啶基）-3-(1-曱基乙基)脲； N-(5-((3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-5-氯基-2-吡啶基）胺 基）-2-p比咬基）乙醯胺； (5-((3-(4-胺基各甲基-1，3,5-三畊-2-基）-5-氯基-2-吡啶基）胺 基）-2-吡啶基）胺基曱酸曱酯； 1-(5-((3-(4-胺基各曱基-1，3,5-三畊-2-基）-5-氯基-2-吡啶基）胺 基)-2-峨啶基）-3-(4-(2-曱氧基乙氧基）苯基)脲； N-(5-((3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-5-((4-(甲磺醯基）_1_ 六 氫p比畊基）曱基）-2-p比。定基）胺基）-2-p比咬基）乙醢胺； 4-(2-((5-氟基-6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）-6-曱基-3-吡啶基）_6- 甲基-1，3,5-三口井-2-胺； 4-(2-((5-氟基-6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）-6-(4-嗎福啉基曱 基）-3-峨啶基）-6-甲基-l，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((5-氟基-6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）-6-((2,2,2-三氟乙氧基） 曱基）-3-吡啶基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((5-氟基-3-p比。定基）胺基）_6-曱基-3-p比咬基）-6-曱基-i，3 5_ 三畊-2-胺； 4-(2-((6-甲氧基-3-P比咬基）胺基）_5_(4_硫代嗎福淋基曱基）_3_ 吡啶基）-6-曱基_1，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）-5-((1-氧化-4-硫代嗎福啉基） 甲基）-3-p比啶基）-6-曱基-i，3,5-三畊-2-胺； 147769 -45- 201103902 N-(3-(4-胺基各甲基·!，3,5-三畊-2-基）-5-((4-(曱磺醯基）小六氫 峨4基）曱基）-2-吡啶基）-3-曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡咬各胺； ((3S)-1|((6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）-5-(2-曱基_9Η_β票吟各基）_ 3-吡啶基）-3-四氫吡咯基）曱醇； (3S)-l-(6-((6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）-5-(2-甲基-9H-。票吟-6-基）- 3-口比。定基）-3-四氫？比洛醇； (3R)-l-(6-((6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）-5-(2-曱基-9H-n票吟-6-基）- 3-吡咬基）-3-四氩吡咯醇； 4-(2-((2-甲氧基-5-嘧啶基）胺基）-5-((4-(甲磺醯基）_丨_六氫吡喷 基）甲基）-3-p比啶基）-6-曱基-l，3,5-三畊-2-胺； 4-((5-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-((6-曱氧基-3-吡啶基） 胺基）-3-p比。定基）甲基）-N，N-二曱基-1-六氫p比畊續醯胺； 1-((5-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2·基）-6-((6-甲氧基-3-吡啶基） 胺基）-3-11比α定基）甲基）-4-六氫P比咬醇； ((3R)-l-((5-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-((6-曱氧基-3-p比 。定基）胺基）-3-p比。定基）甲基）-3-四氫p比η各基）甲醇； 4-(2-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）-5-(((3S)-3-甲基-4-嗎福啉基） 曱基）-3-p比啶基）-6-甲基-1，3,5-三嗜-2-胺； 4-(5-(1-—氮四圜基甲基）-2-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）_3-咐 啶基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）_5-(1_四氫吡咯基甲基»比 啶基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）_5_(1_六氫吡啶基甲基»比 啶基）-6-甲基-1，3,5-三啩-2-胺； 147769 •46- 201103902 4-(2-((6-甲氧基_3-吡啶基）胺基）_5_((3 (曱磺醯基η•一氮四園 基）甲基）-3-吡啶基）_6_甲基_u，5_三畊么胺； 4-(2-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）_5_((4 (甲磺醯基六氫吡啶 基）曱基）-3-吡啶基）_6_甲基H5—三畊_2_胺； 2-(((5-(4-胺基各甲基4,3,5_三啡_2•基）_6_((6曱氧基各吡啶基） 胺基)-3-峨啶基）甲基）胺基）乙醇； (2R)-2-(((5-(4-胺基-6_甲基义仏三畊_2·基）6 ((6_曱氧基各吡 啶基）胺基>3-吡啶基）甲基）胺基H_丙醇； 4-(5-(((2-曱氧基乙基）胺基）甲基）_2((6_甲氧基！吡啶基）胺 基）-3-峨啶基）-6-甲基_U，5_三畊_2_胺； 4_(2·((6-曱氧基〜比°定基）胺基）-5-(((3R，S)-3-(甲石黃醯基）-1-四 氫p比π各基）曱基）-3-p比啶基)_6_甲基三畊_2•胺； H(5-(4-胺基冬甲基三畊_2_基）_6 ((6甲氧基_3吡啶基） 胺基）-3-吡啶基）甲基）_3一氮四園醇； 2-((5-(4-胺基-6-曱基三畊冬基）_6_((6_曱氧基各吡啶基） 胺基）-3-峨咬基）甲基）_2 5,7·三氮螺[3 4]辛烷_6,8二酮； 4-(5-((3-胺基-μ—氮四圜基）曱基）_2_((6_甲氧基_3_吡啶基）胺 基）-3-p比啶基）-6-曱基4,3,5-三畊-2-胺； N-(l-((5-(4-胺基各甲基-^^王畊冬基）_6_((6-甲氧基冬吡。定 基）胺基）-3-p比啶基）曱基）各一氮四圜基）曱烷磺醯胺； 4-(5-(5,6-二氫[1，2,4]三唑并[i，5-a]吡畊-7(8H)-基曱基）-2-((6-曱 氧基-3-u比啶基）胺基»比啶基）_6_甲基三畊_2_胺； 2-((5-(4-胺基-6-甲基^3,5-三畊_2_基）-6-((6-曱氧基-3-吡咬基） 胺基）·3—峨啶基X羥基）曱基）-4-漠-N，N-二甲苯磺醯胺； 147769 -47· 201103902 4-((5-(4-胺基-6_ f基_U 5_三畊_2•基）各((6_甲氧基各吡啶基） 胺基）-3-咕咬基）(羥基）曱基）_忱队二曱苯磺醯胺； 4-(胺基（5-(4-胺基_6·曱基三畊_2_基）_6_((6_甲氧基各吡 咬基）胺基）-3-p比。定基）曱基）_队队二曱苯確醯胺； 3- (4-胺基-6-甲基_1，3,5-三畊-2-基）-N-(6-曱氧基-3-吡啶基）-2-喹 啉胺； 4- (2-((6-甲氧基冬吡啶基）胺基）苯基）6•曱基丨，^三畊_2胺； N-(3-(4-胺基-6-甲基_;ι，3,5-三畊_2-基）-5-((4-(甲磺醯基）-1-六氫 口比p井基；)曱基比咬基〉_1，3_苯并p塞唑_5_胺； 癱 Ν-(3·(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-5_((4_(曱磺醯基）_!·六氫 p比畊基）甲基）-2-吡啶基）_1，3_苯并噻唑各胺； 4-(2-((5-1基-3-吡啶基）胺基）_5_((4_(曱磺醯基）小六氫吡畊 基）曱基)-3-p比啶基）_6-曱基-i，3,5-三畊-2-胺； 4-曱基-6-(5-((4-(曱磺醯基）-1-六氫吡畊基）甲基）_2_(1H_吡唑 -4-基胺基）-3-ρ比。定基）-i,3,5-三畊-2-胺； 4-曱基-6-(5-((4-(曱績醯基）-1-六氩吡畊基）曱基）_2_(1Η_ρ比唑 -3-基胺基)-3-峨啶基)-ΐ，3,5-三畊-2-胺； 籲 N-(3-(4-胺基-6-曱基-l，3,5-三畊-2-基）-5-((4-(曱磺醯基）-1-六氫 17比0井基）曱基）-2-p比β定基）_6_敗基-ΙΗ-Μ卜坐-4-胺； 4-(2-((5-氟基-6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）·3-吡啶基）-6-曱基 -1，3,5-三 _ -2-胺； 4-(2-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）-5-(1-甲基_1H-吡唑-4-基）-3-吡 啶基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((3,4-二氟苯基）胺基）-3-说啶基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺； 147769 -48 · 201103902 5-(4_胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-N-(6-甲氧基_3-吡唆基 Γ，2’,3’，6’-四氫-3,4'-聯吡。定-6-胺； 4- (2-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）_5-(1Η-吡唑-4-基）各峨咬基）_6_ 甲基-1，3,5-三畊-2-胺； 5- (4-胺基-6-甲基-1，3,5-三啩-2-基）-N-(6-曱氧基·3_吡啶基）·6,_ 曱基-3J-聯吡啶-6-胺； 4- (2-((6-曱氧基-3-吡啶基）胺基嗒畊基»比啶基）各曱 基-1，3,5-三哨· -2-胺； 5- (4-胺基-6-曱基-1，3,5-三啩-2-基）-5·-氟-N-(6-曱氧基_3_吡啶 基）-3,3聯ρ比咬-6-胺； 5-(4-胺基-6-曱基-U，5-三畊-2-基）-N-(6-曱氧基各吡啶基）_2,3,_ 聯吡啶-6-胺； 5-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-N-(5-氟基-6-曱氧基_3-吡啶 基）-2,3'-聯吡啶-6-胺； 4-(5-(3,6-二氫-2H-哌喃斗基）-2-((6-甲氧基冬吡啶基）胺基）_3· 吡啶基）-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺； 4-(5-氣基-2-((5-氟基-3-吡啶基）胺基）_3_吡啶基）·6甲基丨，^ 三0井-2-胺； 4-(2-((5-氟基-3-吡啶基）胺基>5_(1_甲基_出_吡唑斗基）_3-吡啶 基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((5-氟基-6-甲氧基-3-峨啶基）胺基）各(2_甲氧基乙氧基）_ 3-口比0定基）-6-甲基-1,3,5-三啡-2-胺； N-(3-(4-胺基_6_甲基心％-三呼_2·基）_5_((4_(甲續酿基）小六氫 峨畊基）曱基）-2-吡啶基）-1Η-苯并咪唑_5_胺； 147769 •49- 201103902 N-(3-(4-胺基-6-甲基-i，3,5_三畊_2·基）_5_(1_六氫吡畊基甲基）_2_ 峨α定基）-1H-苯并咪嗤_5_胺； 4-(5-(二氟甲氧基）-2-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）_3_吡啶基）_6_ 甲基-1,3,5-三畊-2-胺； 4-((3-(4-胺基-6-甲基_1，3,5_三畊_2_基）_2-吡啶基）胺基）2(m)吡 啶酮； N-(5-((3-(4-胺基-6-甲基-l，3,5-三畊-2-基）-2-吡啶基）胺基）_2_氣 基-3-吡啶基）-4-氟基苯磺醯胺； N5-(3-(4-胺基-6-甲基-i，3,5-三畊-2-基）-2-吡啶基）-2-氣基-3,5-吡 啶二胺； N-(4-((3-(4-胺基-6-曱基-l，3,5-三啡-2-基）·5-氣基-2-吡啶基）胺 基）-2- It苯基）乙醯胺； N-(4-((3-(4-胺基-6·曱基三畊_2_基）_5_((4 (曱磺醯基六 氫吡畊基）甲基）-2-吡啶基）胺基）_2-氟苯基）乙醯胺； N-(4-((3-(4-胺基-6-甲基-i，3,5-三畊-2-基）-5-((4-(曱磺醯基）-1-六 氫峨11井基）甲基）-2-峨咬基）胺基）苯基）乙醯胺； (lR，S)-l-(5-(4-胺基-6-曱基 _1，3,5-三畊 _2_基）-6-((6-甲氧基-3-吡 。定基）胺基）-3-吡啶基）-2,2,2-三氟乙醇； 4-(2-((5-氟基-6-甲氧基_3·吡啶基）胺基）_5_(((2S) 2曱基_4 (曱 石買醯基）-1-六氫吡畊基）甲基）各吡啶基)各甲基-丨二孓三畊_2_胺； 4-(2-((5-氟基-6-甲氧基·3_吡啶基）胺基）曱基 -4-(曱績酿基）-1·六氫晚畊基）乙基》比啶基）_6•曱基-三 畊-2-胺； 4-(2-((5-氟基-6-曱氧基_3_吡啶基）胺基）_5_((1S)1((2S) 2_曱基 147769 •50· 201103902 -4-(甲磺醯基）-1-六氫吡畊基）乙基）_3_吡啶基）各曱基_1义5_三 畊-2-胺； ’ ’ 2-(5-(4-胺基-6-甲基汔3,5_三畊_2_基）_6_((5·氟基各甲氧基各吡 0定基）胺基）-3-ρ比咬基）_2-丙醇； 6-(2-((5-氟基-6-曱氧基冬吡啶基）胺基）5_((1SH (4嗎福啉基） 乙基）-34 π定基）-2-甲基_4-嘴〇定胺； 6-(2-((5-氟基-6-甲氧基冬吡啶基）胺基）5_((1RH (4嗎福啉基） 乙基）-3-p比咬基）-2-曱基_4_。密。定胺； _ 4-(5-(1-胺基小甲基乙基）_2_((6甲氧基_3_㈣基}胺基）κ °定基）-6-曱基-1，3,5-三p井_2-胺； 4-(5-(1-胺基-1—曱基乙基）_2_((5_氟基_6曱氧基_3吡啶基）胺 基)-3-峨啶基）-6-曱基4,3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）_5_(1_甲基小(4_(甲磺醯基）;1_ 六氫峨啡基）乙基）_3-吡啶基）各曱基4,3,5•三畊_2_胺； 4-(2-((5-氟基-6-曱氧基_3_吡啶基）胺基）_5_(1曱基_1(4 (甲磺 φ 酿基）_1_六氫P比畊基）乙基）-3-峨啶基)-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((5-氟基-6-曱氧基_3-吡啶基）胺基）_5_(1_曱基小(4_嗎福啉 基）乙基）-3-咕啶基）_6_甲基H5-三畊_2•胺； 4-(2-((6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）_5_(1普(甲磺醯基）]_六氫吡 p井基）環丙基）-3-峨啶基）_6_曱基_u，5_三畊冬胺； 4-(2_(6_f氧基吡啶-3-基胺基）-5-(1-(4-(甲磺醯基）六氫吡畊小 基）乙基 >比咬-3-基）-6-甲基_1，3,5-三畊-2-胺； ⑸_4·(2_(6_曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(1-(4-(曱磺醯基）六氫吡 11井-1-基）乙基）p比啶_3-基）_6_曱基-l，3,5-三畊-2-胺； 147769 51 · 201103902 (R)_4_(2_(6_曱氡基吡啶-3-基胺基）-5-(1-(4-(甲磺醯基）六氫吡 畊-1-基）乙基）峨啶-3-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶·3_基胺基）·5_(1_(4_(甲磺酿基）六氩 H1-基）乙基风啶-3-基）-6-甲基_1，3,5_三畊冬胺；⑻斗(2_(5_ 氟基-6-曱氧基吡啶各基胺基(甲磺醯基）六氫吡畊小 基）乙基 >比。定-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺； (R) -4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶_3-基胺基）-5-(^-(4-(曱磺醯基） 六氫被畊-1-基）乙基风啶_3_基）_6-曱基4,3,5_三畊_2-胺； (S) -4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶_3_基胺基）_5_((2_甲基_4_(甲磺 隨基）六氫p比畊-1-基）甲基）p比啶_3_基）各曱基三畊_2_胺； 或 4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶·3·基胺基>5_(⑻小(⑸_2_曱基_4_ (甲績醯基）六氫吡畊_1_基）乙基风啶各基）各甲基三畊 -2-胺。 在方面26中’本發明係提供化合物或其藥學上可接受之 鹽，選自： 6-(3-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基）_6_(1_(4_(曱磺醯基）六氫吡 **井_1_基）乙基）>>比p井-2-基）-2-曱基。密。定-4-胺； 2-(6-(6-胺基-2-曱基嘧啶-4-基）-5-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺 基）吡畊-2-基）丙-2-醇； 1-(6-(6-胺基-2-〒基嘧啶-4-基）-5-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）吡畊 -2-基）乙g同； 6-(3-(6-甲氧基p比咬-3-基胺基）-6-(1-(4-(甲罐醢基）六氫p比p井小 基）乙基）P比p井-2-基）-2-甲基嘴σ定-4-胺； 147769 -52· 201103902 (R)-N—(3-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基）-5-(1-(4-(曱磺醯基）六氩 p比畊小基）乙基 >比啶-2-基）-5-氟基喹啉-7-胺； N-(3-(4-胺基-6-甲基_1，3,5_三畊_2_基）_5_(1_嗎福啉基乙基）吡啶_2_ 基）苯并[d]〇塞β坐_5·胺； 4-(1-(5-(4-胺基-6-甲基义3,5-三畊-2-基）-6-(苯并[d>i唑·5-基胺基） 峨°定-3-基）乙基）_n，N-二甲基六氫吡畊-1-羧醯胺； N-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5_三畊_2_基）_5_(1_(4_(曱磺醯基）六氫吡 p井-1-基）乙基）吡啶-2-基）苯并[d]嘧唑-5-胺； (R) -4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶_3_基胺基）-5-(1-嗎福啉基乙基） 峨啶-3-基）-6-曱基_1，3,5-三畊-2-胺； (S) -4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶_3_基胺基）_5_(ι_嗎福啉基乙基）吡 啶-3-基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺； N-(3-(4-胺基-6-甲基-l，3,5-三啡-2-基）-5-((R)-l-((S)-2-甲基-4-(甲磺 酿基）六氫峨畊小基）乙基）吡啶_2_基）苯并[d]p塞唑_5胺； 4-(1-(5-(4-胺基-6_曱基_u，5_三畊_2•基）6 (5氟基冬甲氧基吡啶 -3-基胺基 >比啶-3-基）乙基）火队二曱基六氫吡畊羧醯胺； Ν-(5-氟基-6-曱氧基吡啶_3·基）_5_((R)小(⑸_2曱基_4 (甲磺醯基） 六氫吡畊-1·基）乙基）_3_(2_甲基_9H_嘌呤_6基）吡啶_2_胺； N-(5-氟基-6-甲氧基吡啶冬基）_5_(⑸小(⑸_2甲基斗(甲磺醢基） 六氫吡畊小基）乙基）-3-(2-甲基_9H_嘌呤各基）p比啶_2·胺； (R)-N-(5-氟基-6-曱氧基吡啶各基）_3_(2_曱基_9H嘌呤_6基）5 (μ (4-(甲磺醯基）六氫吡畊+基）乙基 >比啶_2_胺； Η5_(4_胺基各甲基·u，5_三啩·2_基）6_(5_氟基各甲氧基吡啶各 基月女基）峨°定-3-基）環丙醇； 147769 -53- 201103902 4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基）_5_(1•(異丙基胺基）乙基） 口比咬-3-基）-6-曱基-1，3,5-三p井-2-胺； 4-(5-(1-胺基環丙基）-2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶各基胺基）吡啶各 基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺； 4-(5-(3-胺基戊烷-3-基）-2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶各基胺基）吡啶 -3-基）-6-曱基-1，3,5-三 p井-2-胺； (R)-4-(2-(5-異丙基-6-甲氧基吡啶！基胺基(甲磺醯基） 六氫吡畊-1-基）乙基 >比啶_3-基）-6-甲基-i，3,5-三畊-2-胺； 4-(5-(乙基磺醢基）-2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶_3_基胺基）吡啶·3_ 基）-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺； N-(5-((3-(6-胺基-2-曱基-4-嘧啶基）_2_吡啶基）胺基）_2_氯基_3_吡 啶基）甲烷磺醯胺； 6-(2-((5-氟基-6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）_5_((1R)_H4_(甲磺醯 基）-1-六氫吡畊基）乙基）-3-P比啶基）_2_甲基-4-嘧啶胺； 6-(2-((5-氟基-6-甲氧基-3-吡啶基）胺基基心 (甲磺醯基)-1-六氫吡畊基）乙基）_3_吡啶基）_2_甲基_4_嘧啶胺. N-(5-((3-(6-胺基-2-甲基-4-嘧啶基）_2_吡畊基）胺基）_2•氣基吡 啶基）甲烷磺醯胺； 4-(2-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5_(1_(3_(甲磺醯基）一氮四園+ 基）乙基）p比咬-3-基）-6-甲基-1,3,5-三_ -2-胺； (R)-4-(2-(6-氣基吡啶-3-基胺基）-5-(1-(4-(曱磺醯基）六氫吡啩q 基）乙基Μ啶-3-基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺； (R)-N-(3-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基）-5-(1-(4-(甲石黃酿基）六氣 p比畊-1-基）乙基）p比啶-2-基>»奎啉-7-胺2,2,2-三氟醋酸鹽； 147769 -54- 201103902 2-(5-(4-胺基各曱基_U，5_三畊_2_基）_6_(5_氟基各甲氧基吡啶各 基胺基 >比啶-3-基）-2-曱基丙-i_醇； 2-(5-(4-胺基-6-甲基-H5-三畊_2_基）_6_(5_氟基·6_甲氧基吡啶冬 基胺基Μ啶-3-基）丙-1·醇； 4_(2_(5-氟基各曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-((4-(曱磺醯基）-2-(三氟 甲基）六氫咐畊-1-基）甲基风啶_3_基）_6_甲基呼1胺； 1- (5-(4-胺基-6-曱基_U，5_三畊_2_基）_6·(5_氟基_6•甲氧基吡啶各 基胺基）峨啶-3-基）·2,2,2-三敗乙醇； (S)-4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶冬基胺基）_5_((3_甲基嗎福啉基） 曱基:KI：啶-3-基）-6-甲基-l，3,5-三畊-2-胺； (R) -4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶基胺基）-5-((2-甲基-4-(甲磺醯 基）六氫吨畊-1-基）甲基）吡啶_3_基）_6_曱基_u，5_三畊_2胺； ⑸-4-(2-(6-氣基-5-曱氧基吡啶各基胺基）_5·((2_甲基斗(甲磺醯 基）六氫峨畊-1-基）甲基 >比啶_3_基）各甲基_13 5_三畊_2_胺； (S) -4-(2-(6-氯基吡啶各基胺基）_5_((2·曱基冬(甲磺醯基）六氫吡 口井-1-基）曱基）p比啶_3_基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺； ⑸斗(2-(2-曱氧基嘧啶-5-基胺基）-5-((2-甲基-4-(甲磺醯基）六氫 外卜井-1-基）曱基风啶_3_基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺； 2- (5-(4-胺基-6-甲基^3,5-三畊_2·基）-6-(6-甲氧基吡啶_3·基胺基） 吡啶-3-基）-ΐ,ι,μ三氟丙-2_醇； 4-(2-(6-曱氧基吡啶_3_基胺基）-5·(2,2,2•三氟小(4 (甲磺醯基）六 氫吡畊-1-基）乙基风啶_3_基）-6-甲基-1，3,5-三喷-2-胺； (R)-l-(5-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(6-曱氧基P比咬_3_基胺 基 >比啶-3-基）-2,2,2-三氟乙醇； 147769 -55· 201103902 (S)-l-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三_ -2-基）-6-(6-甲氧基p比咬-3-基胺 基）吡啶-3-基）-2,2,2-三氟乙醇； 4-(5-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基）-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）吡啶_3_ 基）各曱基-1，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(2,2,2-三氟-1-(4-(甲石黃酿 基）六氫吡畊-1-基）乙基Η啶-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺； N-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡呼 -1-基）曱基）p比。定-2-基）異p奎琳-7-胺； 4-(5-(1-胺基乙基）-2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶各基胺基）吡啶！ 基）-6-曱基-1,3,5-三，井-2-胺； N-(5-(3-(4-胺基-6-曱基-1,3,5-三畊-2-基）-5-(四氫·2Η-咬喃-4-基 >比 。定-2-基胺基）-2-氣基ρ比咬-3-基）甲烧績醯胺； N-(5-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-5-氣基吡啶_2-基胺基）冬 甲氧基吡啶-3-基）甲烧績醯胺； N-(5-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-5-甲氧基吡啶_2·基胺 基）-2-氣基吡啶-3-基）甲院續醯胺； N’-(5-((3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-5-曱氧基-2-吡啶基）胺 基）-2-氣基-3-吡啶基）-N，N-二曱基磺胺醯胺； N-(5-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-5-(嗎福啉基曱基）吡啶 -2-基胺基）-2-氯基p比咬-3-基）甲院續醯胺； Ν·-(5-((3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-5-(4-嗎福啉基曱基）_2_ 吡啶基）胺基）-2-氣基-3-吡啶基）-N，N-二曱基磺胺醯胺； N-(5-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊、2-基）-5-曱氧基吡啶_2_基胺 基）-2-氣基吡啶-3-基）嗎福琳-4-確醢胺； 147769 •56- 201103902 N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-5-(2-曱氧基乙氧基）P比啶 -2-基胺基）-2-氯基吡啶-3-基）曱烧績醯胺； N-(5-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-5-(2-曱氧基乙氧基）吡啶 -2-基胺基）-2-甲氧基吡啶_3_基）甲烷磺醯胺； N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-5-(嗎福啉基甲基）吡啶 -2-基胺基）-2-甲氧基吡啶_3_基）甲烷磺醯胺； N-(2-氯基-5-(3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基）吡啶-2-基胺基）吡啶各基） 甲烷磺醯胺； N-(2-氣基-5-(3-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基）-5-(1-嗎福啉基乙基）吡啶 -2-基胺基 >比啶-3-基）甲烷磺醯胺； N'-(2-氯基-5-((3-(2-甲基-9H-。票呤-6-基）-5-(1-(4-嗎福啉基）乙基）_2_ 峨。定基）胺基）-3-p比啶基）_N，N-二曱基磺胺醯胺； (R)-4-(2-(6-氯基-5-甲氧基吡啶各基胺基）_5_(1_(4 (甲磺醯基）六 氫m-基）乙基风啶冬基）_6_甲基_u，5三畊_2胺； 2-(5-(4-胺基-6-曱基_1，3,5·三畊_2_基>6_(6_氯基_5_曱氧基吡啶各 基胺基)说咬·3-基）丙-2-醇； 冬(5-(3,6-二氫孤哌喃斗基基冬甲氧基吡咬_3基胺基） 外匕咬-3-基）-6-曱基-ΐ，3,5-三啡-2-胺； 4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶各基胺基）_5_(四氫_2Η_哌喃-心基）吡 啶-3-基）-6-曱基-ΐ，3,5-三畊_2~胺； 2-(5-(6-胺基-2-曱基嘧啶斗基）各(5_氟基各甲氧基吡啶各基胺 基）p比。定-3-基）丙-2*醇； 2_(5_(4_胺基各甲基―1，3,5-三呼-2-基）邻-1基-6-甲氧基，比。定_3_ 基胺基风啶-3-基）·2-曱基丙酸； 147769 -57- 201103902 1- (5-(4-胺基-6-甲基 _ι 3 5-二 口# 9 A、a / τ 土 ι，π 一开_2-基）·6_(5·軋基_6_甲氧基吡啶-3_ 基胺基Μ啶-3-基）-2-甲基丙烷·U_二醇； 2- (5-(4-胺基-6-甲基 3 5- : 口# 9 < a m e « τ丞—开-2-基）_6_(6_ f氧基_5_(三氟甲基） 吡啶_3_基胺基风啶-3-基）丙-2-醇； 1- (5-(4-胺基-6-甲基 _1 3 5- r »4 9 A、a # 甘，， ，，一开'2_基）-6-(5-鼠基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基 >比。定-3-基）乙醇； 2- (5-(4-胺基-6-甲基 _i 3 5- = 口共 9 其、a /ή m /·* ，，一开基）-6-(5,6'二甲氧基吡啶-3-基 月女基）?比。定-3-基）丙-2-醇； 3- 氣基苯甲酸Η5_(4·胺基_6_甲基_13 5三_ _2基）6 (5敗基各 甲氧基吡啶-3-基胺基）吡啶！基）_2_羥基_2_曱基丙酯； 2-(5-(4-胺基-6-甲基 _ι，3 5-二 口共 7 其、a α # 好 土 一开-2-基）-6-(5-齓基吡啶_3_基胺基）吡 α定-3-基）丙-2-醇； 2 (5 (4月女基6-甲基-ΐ，3,5-二味.2-基）_6-(5-甲氧基峨σ定各基胺基） 外匕°定-3-基）丙-2-醇； 2 (5 (4胺基·6·甲基_ι，3,5_三ρ井_2_基）_6·(6•甲氧基_5甲基咐咬_3· 基胺基 >比。定-3-基）丙_2·醇； 2 (5 (4胺| 6-曱基-ΐ，3,5-二_ _2_基）_6·(5_(曱石黃醢基）峨咬基 月女基）说σ定-3-基）丙-2-醇； 2-(5-(4·胺基各甲基·135_三啡絲）邻·(苯❹基㈣咬I基 月女基）p比。定-3-基）丙-2·醇； 4_((5_(4_胺基_6•甲基-135·?井_2_基)邻氣基_6甲氧基吨^ 基胺基）H3-基）甲基)|異丙基善甲基六氮说喷+ 胺； 4((5(4胺基6-曱基-1,3,5-二啡_2_基）_6_(5_亂基_6_甲氧基11比。定《 147769 •58· 201103902 基胺基）吡啶-3-基）甲基）_N_甲基-队(2,2,2_三氟乙基）六氫吡 畊-1-羧醯胺； 4-((5-(4-胺基-6-曱基_U，5_三畊务基）_6_(6_曱氧基吡啶各基胺 基）p比。疋-3-基）曱基）-N-環丙基_n_曱基六氫峨畊小竣醯胺； 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶各基胺基）_5_((RH_(⑻_2_甲基_4_(甲 石P、酿基）六氫P比畊·1_基）乙基）?比α定各基）_6_甲基三畊·2_ 胺； 4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶_3_基胺基）_5_(⑸小((R)_2_曱基冬（甲 石黃醯基）六氫吡畊-1-基）乙基 >比啶冬基）各曱基三畊_2· 胺； 4-(2-(2-曱氧基嘧啶基胺基^⑻小(⑸_2_曱基斗(曱磺醯基） 六氫峨畊-1-基）乙基）P比啶_3_基）各曱基-U，5_x _ _2_胺； 4-(2-(6-氯基吡啶-3-基胺基）_5_((r)小(⑸_2_甲基_4-(甲磺醯基）六 氫p比畊-1-基）乙基）峨啶各基)-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺； (R)-4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-((3-甲基-4-(曱磺醯 基）六氫吡畊-1-基）曱基）p比啶-3-基)-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺； N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基:啶-2-基胺基）-2-氯基毗 啶-3-基）環丙烷磺醯胺； N-(5-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）吡啶-2-基胺基）-2-氣基吡 啶-3-基）嗎福淋-4-項醯胺； N-(5-(3-(f-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）吡啶-2-基胺基）-2-氯基吡 咬-3-基）-N-異丙基-N-曱胺基續胺醯胺； 队(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-5-甲氧基吡啶-2-基）-2-氯 ?比ϋ定-3,5-二胺； 147769 -59- 201103902 1^-(5-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-5-(1-嗎福淋基乙基）17比咬 -2-基胺基）-2-氯基ρ比。定-3-基）曱烧續酿胺； Ν-(5-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三ρ井-2-基）-5-(1-嗎福，林基乙基）说。定 -2-基胺基）-2-氣基吡。定-3-基）-N，N-二甲胺基續胺醯胺； (R) -N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-5-(1-嗎福P林基乙基） p比。定-2-基胺基）-2-氣基p比咬-3-基）曱烧績醯胺； (S) -N-(5-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三啡-2-基）-5-(1-嗎福啉基乙基） p比。定-2-基胺基）-2-氣基p比咬-3-基）甲烧續gg胺； (R)-N-(5-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-5-(1-嗎福啉基乙基） 外匕啶-2-基胺基）-2-氣基吡啶-3-基）-N，N-二甲胺基磺胺醯胺； (5)咎(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基）-5-(1-嗎福啉基乙基） 吡啶-2-基胺基）-2-氯基吡啶-3-基）·ν，Ν-二甲胺基磺胺醯胺； Ν-(5-(3-(6-胺基-2-曱基嘧啶-4-基）吡啶_2-基胺基）-2-氣基吡啶_3~ 基）-N，N-二曱胺基磺胺醯胺； N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-5-(2-甲氧基乙氧基）吡啶 -2-基胺基)-2-甲基吡咬-3-基）甲烧確醯胺； N-(5-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）吡啶-2-基胺基）-2-甲基吡 啶-3-基）甲烷磺醯胺； N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-l，3,5-三畊-2-基）-5-氣基吡啶-2-基胺基）_2_ 甲基吡啶-3-基）甲烷磺醯胺； N-(2-氯基-5-(3-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基）-5-(1-嗎福啉基乙基）吡 啶-2-基胺基 >比啶_3_基）_N，N-二甲胺基磺胺醯胺； N-(5-(3-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基）_5_乙烯基吡啶_2_基胺基）_2氣 基p比咬-3-基）甲院績醯胺； 147769 *60- 201103902 (R) -N-(2-氯基-5-(3-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基）-5-(1-嗎福啉基乙 基）峨。定-2-基胺基）峨啶_3_基）_N，N_二曱胺基磺胺醯胺； (S) -N-(2-氣基-5-(3-(6-胺基-2-曱基嘧啶-4-基）-5-(1-嗎福啉基乙基） p比。定-2-基胺基）说啶_3_基）_N，N_二曱胺基磺胺醯胺； 4-(5-((1,1-二氧化六氫_5}1_異，塞σ坐并[2,3_小比_ _5_基）甲基）2_《5_ 敗基-6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）_3_吡啶基）_6-曱基-ΐ,3,5-三ρ井 -2-月安;或
Ν'-(5-((3-(4-胺基_6_甲基-u，5_三畊_2_基）·5_氯基_2_吡啶基）胺 基）-2-氣基-3-ρ比。定基）_Ν，Ν-二曱基確胺醯胺。 在方面27中，本發明係提供式^化合物或其藥學上可接 受之鹽 X1 Μ Υ1 Ζ1 h3c- Ο
II 、s〆
II 〇 Ν h3c n nh2
II 其中x1為氟或氫； γ1為氫或曱基；且 ζ1為氫或曱基。 在方面28中，本發明係提供根據方面27之化合物或其藥 學上可接受之鹽，其中χι為氟；γι為氫或甲基；且21為氫 147769 •61 - 201103902 或曱基。 在方面29中，本發明係提供式IIa化合物或其藥學上可接 受之鹽，
IIa
其中X1為氟或氫； Y1為氫或甲基；且 Z1為氮或曱基。 在方面30中，本發明係提供根據方面29之化合物或其藥 學上可接受之鹽’其中X1為氟；γΐ為氫或曱基；且汐為氫 或曱基。 在方面31中’本發明係提供醫藥組合物，其包含：根據 方面1至30中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽；及藥 學上可接受之賦形劑。 在方面32中’本發明係提供治療黑色素瘤、卵巢癌、子 宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胰癌、肺 癌、胃癌、神經膠質母細胞瘤、肝癌、前列腺癌、急性骨 趙性白血病、慢性骨髓性白血病或曱狀腺癌之方法，此方 147769 -62- 201103902 法包括對有需要之病患投予治療上有效量之方面1至3〇中 任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽。 發明詳述 本發明係提供如上文所定義之式I化合物或其藥學上可 接受之鹽。本發明亦提供包含式I化合物或其藥學上可接受 鹽之醫藥組合物，及使用式I化合物或其藥學上可接受之鹽 以治療疾病或症狀譬如癌症之方法。 "院基"一詞係意謂直鏈或分枝鏈烴。烷基之代表性實例 包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三_ 丁基、第二-丁基、戊基及己基。典型烷基為具有1至8個碳 原子之烷基，該基團通常係被表示成C1 _8烷基。 "烧氧基” 一詞係意謂經結合至氧原子之烷基。烷氧基之 代表性實例包括曱氧基、乙氧基、第三_丁氧基、丙氧基及 異丁氧基。一般烷氧基為(^-8烷氧基。 鹵素或鹵基術s吾係意謂氣、I、溴或石典。 稀基一 δ§]係思5胃具有一或多個碳-碳雙鍵之分枝狀或 直鏈烴。代表性實例烯基包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、 丁烯基及4-曱基丁烯基。一般烯基為C2_8烯基。 "炔基’’ 一詞係意謂具有一或多個碳-碳參鍵之分枝狀或 直鏈烴。炔基之代表性實例包括乙炔基、丙炔基（炔丙基） 及丁炔基。一般炔基為C2-8炔基。 壞烷基’’ 一詞係意謂環狀非芳族烴。環烷基之實例包括 ϊ衣丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。環烷基可含 有一或多個雙鍵。含有雙鍵之環烷基之實例，包括環戊烯 147769 -63- 201103902 基、環己稀基、環P -掄其这m 衣己一烯基及環丁二烯基。一般環烷基為 C3 _8環烧基。 "全氟烧基”一詞儀音禮里由& '、〜…月〃中所有氫原子已被氟原子置換 之烧基。-般全敦炫基為^全氟燒基。一般全氟炫基之 實例為-CF3。 ”醯基”-詞係意謂藉由移除經基(侧而衍生自有機酸 土團例如，醯基CHS c(=〇)·係藉由自叫卿移除羥 基而形成。 /芳基’’一詞係意謂環狀芳族烴。芳基之實例包括苯基與 莕基。一般芳基為六至十三員環。 於本文中使用之..雜原子”―詞係意謂氧、氮或硫原子。 雜芳基”―詞係意謂環狀芳族烴，其中芳基之-或多個 碳原子已被雜原子置換。若雜芳基含有超過一個雜原子， 貝“亥雜原子可為相同或不同。雜芳基之實例包括咐。定基、 :唆基、，。坐基、4吩基 '吱。南基”"基”比洛基、，丨 嗓基、三嗤基、塔喷基叫卜坐基、。票吟基”查呼基、異喳 琳基、如林基十定基、㈣坐基及苯并_ 吩基。一般雜芳基為含有〗至4個雜原子之五 » 丁 —貝玉衣。 3至3個雜原子之五與六員環之雜芳基係特別常見。 雜％院基-詞係意謂其中一或多個碳原子已被雜原子 置換之環院基。若雜環烧基含有超過一個雜原子，則該雜 原子可為相同或不同。雜環烷基之實例包括四氫呋喃基”、 嗎福嘛基、六氫口比喷基、六氫,比。定基及四氣吨〇各基。⑽章 烧基亦可具有—或多個雙鍵，但不為芳族。含有雙鍵之2 147769 • 64 · 201103902 辕院基之實例包括二氫呋喃。一般 雖％、院基為含有1至4個 雜原子之三至十員環。含有丨至3個 w雊原子之五與六員環之 雜環院基係特別常見。 亦指出的是，環狀環基團，意即 1方基、雜芳基、環烷基 及雜環烷基，彳包含超過—個環。例如，萘基為經稍合之 雙㈣m亦意欲的是’本發明係包括具有橋接原子 之環基團或具有螺取向之環基團。
一視情況具有一或兩個雜原子之五至六員芳族環之代表性 貫例’係為苯基"失喃基”塞吩基”比洛基、σ号唾基、遠 唑基、咪唑基”比唑基、異噚唑基、異嘧唑基、吡啶基、 口比啶畊基、嘧啶基及吡畊基。 視情況具有一至三個雜原子之部份飽和、完全飽和或完 全不飽和五至八員環之代表性實例，係為環戊基、環己基、 %庚基、環辛基及苯基。進一步舉例之五員環為呋喃基、 喳吩基、吡咯基、2_二氩吡咯基、3_二氫吡咯基、四氫吡咯 基、U-二氧伍圜基、噚唑基、噻唑基、咪唑基、2Η咪唑基、 2-二氫咪唑基、四氫咪唑基、吡唑基、2_二氫吡唑基、四氫 "比唾基、異17号唑基、異嘧唑基、1,2-二硫伍圜基、二硫伍 園基、3H-1，2-氧硫伍園基、ι，2,3-噚二唑基、ι，2,扣号二唑基、 1，2,5-呤二唑基、i，3,4哼二唑基、三唑基、12 4•三唑基' U，4-喳二唑基、3Η·12,3_二哼唑基、二噚唑基、二 4。坐基、1，3,4-二哼唑基、5H-1，2,5-嘮嘧唑基及1，3-氧硫伍園基。 進一步舉例之六員環為2H-哌喃基、4H-哌喃基、吡咬基、 六氫13比啶基、1，2-二氧陸圜烯基、ι，3-二氧陸園烯基、1，4_二 147769 •65· 201103902 氧陸圜基、嗎福啉基、i，4-二硫陸園基、硫代嗎福啉基、嗒 畊基、嘧啶基、吡畊基、六氫吡，井基、丨，3,5_三井基、i，2，冬 三畊基、1，2,3-三啩基、U5-三硫陸園基、4114,2』号畊基、 呤畊基、6H-1，3-十井基、6H-1，2-噚啩基、⑷号P井基、2H_U_ 噚畊基、4H-1，44畊基、ι，2,5-哼噻畊基、Μ·呤畊基、鄰_異 °可15井基、對-異呤畊基、噚嘍畊基、i，2,6_噚嘍畊基及丨,4' 呤二畊基》 進一步舉例之七員環為一氮七園烯基'氧七圜稀基、勒 七園烯基及1，2,4-三氮七圜烯基。 進一步舉例之八員環為環辛基、環辛烯基及環辛二烯基, 由兩個經稠合之部份飽和、完全飽和或完全不飽和五及 或六員環所組成’視情況具有—至四個雜原子之舉例雙釋 狀環，係為，基、♦朵基、異十朵基 ':氫+朵基Γ環 戊（b风咬基、“并(3,4洛基、料吱D南基、異苯并咬 喃基 '苯并（b>塞吩基、苯并（c>塞吩基、1H_+坐基”㈣气 苯甲酿亞胺基、苯并味°坐基、笨并喧 "基、喹啉基、異喹啉基、唓啉基、呔畊Λ4 唾啦基、4。若録、錢基、#絲、_基、異 萘基'四氫萘基、十氫萘基、2H小苯并哌 '/土、 咁晗其, +汴取南基、吡啶开（3,4-b) 笨(3,2_b)切基”比咬并(4,3勢吨咬基、2H-i，3_ 开可基、2H-1，4-苯并十井基、1Η·2,3·苯并口号口井基、 求开十井基、2职，2-笨并十井基及4H_认笨并十井基，- =袁基團可以超過—種方式結合至另一個基二 …疋鍵結排列’則所有可能之排列係為所意欲。例如， 147769 • 66 - 201103902 吡。疋基一闲包括2-，3-或4-吡啶基，且，，嘧吩基,，_詞包括 2-或3-嘧吩基。 、匕取代一巧係意謂在一個分子或基團上之氫原子係被 -個基團或原子置換。典型取代基包括：鹵素、烷基、 羥基、C"燒氧基、NRXRX、硝基、氛基、齒基或全叫8 杬基、C2_8烯基、q 8块基、_SRx、$㈣#、（(=〇)〇rx、 •C(=〇)RX ’其中各RX係獨立為氫或C】烧基。應注意的是， t取代基1NRT時，團可與氮原子接合在—起以形 琴 成環。 酮基°司，s作為取代基使用時，係意謂=〇基團，其 丼型上係被連接至碳原子。 '、 置換氣原子之基團或原子亦被稱為取代基。 任何特定分子或基團可具有_或多個取代基，依可被置 換之氫原子數目而定。 符號”表示共價鍵，且亦可被使用於基團中以表示對另 鲁-個基團之連接點。在化學結構中，該符號係常用以表示 一個分子中之曱基。 ’’治療上有效量詞，係意謂會改善、減弱或消除特定 疾病或症狀之一或多種病徵，或預防或延遲特定疾病或症 狀之一或多種病徵展開之化合物量。 "病患” 一詞係意謂動物，譬如狗、貓、乳牛、馬、綿羊 及人類。特定病患為哺乳動物。病患一詞包括雄性與雌性。 藥學上可接受"一詞係意謂所指稱之物質，譬如式I化合 物，或式I化合物之鹽，或含有式合物或特定賦形劑之 147769 -67- 201103902 配方’係適合投予病患。 進行療 冶療或”治療作業"及其類似術語，係包 括防止（例如預防）與姑息治療。 賦形剑一词係意謂任何藥學上可接受之添加劑、載 劑、稀釋劑、佐劑，或活性醫藥成份(Αρι)以外之其他成份， 其典型上係被加入以供調配及，或投予病患。 本發明化合物係以治療上有效量投予病患。該化合物可 早獨投藥或作為藥學上可接受組合物或配方之一部份。此 夕夕f'，該化合物或組合物可同時投予，例如藉由大丸劑注射 多次’譬如藉由一系列片劑’或實質上均勾地傳 一段時間，例如使用錄*禮认 ’、 便用a皮傳輸。亦應指出的是，化合物之 劑量可隨著時間改變。 此外，本發明化合物可垔想外越 57 J早獨技樂’與其他本發明之化人 物或與其他醫藥活性 ° 立 化σ物併用。其他醫藥活性化合物可 忍欲治療與本發明化人 σ物相同之疾病或症狀，或不同疾病 或症狀。若病患係接受姐 — j展扃 ^ 在接又夕種醫藥活性化合物， 則此專化合物可jg] 0主+ ; 勿了门時或相繼地投藥。例如，於片劑之情況 中’活性化合物可在m^ ^ 個片劑中或在個別片劑中發現，其 可同時或相繼地以任何順床 ' 組合物可為不同形式。 及 # r_ 1 σ，一或多種化合物可經由片劑 傳輸而另一種係經由注射或 邮士，人# 町4以經口方式作成糖漿投予0 斤有..且S '傳輸方法及投 又本順序係意欲被涵蓋在内。 由於本發明之一方面係专 + 诉蒽奴涵盍以可個別地投予 活性劑之組合治療痂症d 仅丁气邊樂 ^ 注狀’故本發明係進一步關於合併 147769 -68- 201103902 :::醫藥組合物於套件形式，。套件包括兩種 5物：本發明化合物與第二種醫藥化合物。套件包括：、·且 :於容納個別組合物之容器，譬如分隔瓶或分隔箱袋 态之其他實例包括注射器、箱 ^合 耵為相子及袋子。典型上，套杜6 括關於個別成份用；含+ ^ μ絲“之指不。當個別成份較佳係以 _如口服與非經腸）投予，在不同劑量間隔下投予時
:當組合之個別成份之調整係為指定醫師或獸醫所需要 時’套件形式係特別有利。 此種套件之一種實例係為所謂之氣泡包裝。氣泡包裝係 ‘、、’包裝工業上所習知，且正被廣泛地使用於包裝醫藥單位 劑型㈣、勝囊等)。氣泡包裝—般包含一片相對： 材料，以較佳為透明之塑膠材料_。於包裝過程期間， 凹陷係於塑膠ϋ中形成。此凹陷具有欲被包裝之片劑或膠 囊之大小與形狀。接著’將片劑或膠囊放置在凹陷中，並 將相對專又硬挺材料之薄片對著塑膠箱，在與其中形成凹陷 之方向相反m表面處密封。因此，片劑或膠囊係被密封 於«箱與薄片間之凹陷中。薄片之強度較佳係致使片劑 或膠囊可自氣泡包裝移除，其方式是以手動方式施加壓力 於凹陷上❿其中開口係於薄片中，在凹陷之位置處形成。 然後，片劑或膠囊可經由該開口移除。 -舨可能期望於套件上提供記憶輔助，例如，呈數目形 式緊接於片劑或膠囊之後，而其中數目係與如此指定之片 劑或膠囊應被攝食之服用法之天數相應。此種記憶輔助之 另κ例為被印刷於卡片上之日曆，例如按下述，，第一週， 147769 •69- 201103902 週週-...等...第二週，週一、週二·.等，.。記憶輔助之 :、他夂型將可谷易地明瞭。”日服劑量，，可為在一既定日欲 '用之單片劑或膠囊或數個九劑或膠囊。本發明化合 物之曰服劑量亦可包含一個片劑或膠囊，'然而第二種化合 日服诏量可包含數個片劑或膠囊，而反之亦然。記憶 輔助應反映出此項，並幫助活性劑之正確投藥。 <本^月之另-項特殊具體實施例中，係、提供分配器， 其係經設計以分配日服劑量，一次一份，依其所意欲用途 之順序”配器較佳係農有記憶輔助，以致能夠進一步幫 助順應服用法。此種記憶輔助之—項實例為機械計數器， 其會顯不已被分配之g服添丨曰 之日服劑1之數目。此種記憶輔助之另 -項實例為以電池組為動力之微晶片記憶，與液晶示值讀 數或可聽見提醒信號結合，其例如會讀出已被服用之上一 日服劑量之日期及/或提醒吾人何時要服用下一劑量。 本發明化合物及其他醫藥活性劑，若需要，則可以經口 方式、直腸方式、非經腸方式（例如靜脈时式、肌内方式 或皮下方式）、腦池内方式、陰道内方式、腹膜腔内方式、 膀胱内方式、局部方式(例如粉末、軟膏或液滴)或以面頰 或鼻實霧劑投予病患。由孰培士益& 田見、°日此藝者所使用以投予醫藥活 性劑之所有方法，係意欲被涵蓋在内。 適用於非經腸注射之組合物可包含生理學上可接受之無 菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳化液，及供重 配成無ϋ可注射溶液或分散液之無I粉末。適當水性盘非 水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多 J47769 -70· 201103902 凡醇（丙-醇、聚乙：醇、甘油等），其適當混合物，植物 油(譬如撖欖油）’及可注射之有機醋類，譬如油酸乙醋。 f當流動性可例如利用塗層(譬如卵磷脂)而被保持，在分 政液之it况中’藉由維持所需要之粒子大小，及利用界面 活性劑。 此等組合物亦可含有佐劑，譬如防腐、潤濕、乳化及分 散劑。微生物污染可藉由添加不同抗細菌與抗真菌劑而被 • 預防，例如對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、酚、花楸酸等。 亦可能期望加入等滲劑，例如糖類'氣化鈉等。可注射醫 樂組合物之長期吸收可利用延遲吸收劑產生，例如單硬脂 酸鋁與明膠、 供口服投藥之固體劑型，包括膠囊、片劑、粉末及顆粒。 在此種固體劑型中，係將活性化合物互混至少一種惰性習 用賦形劑（或載劑），譬如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或⑻填料 或增$劑，如例如澱粉、乳糖、蔗糖、甘露醇及矽酸；⑹ φ 黏合劑，如例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯 基四氫吡咯酮、蔗糖及阿拉伯膠；⑹保濕劑，如例如甘油； (d)崩解劑，如例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海 藻酸、某些複合矽酸鹽及碳酸鈉；⑻溶解阻滯劑，如例如 石蠟；（f)吸收加速劑，如例如四級銨化合物；（g)潤濕劑， 如例如錄墙醇與單硬脂酸甘油酯；（h)吸收劑，如例如高嶺 土與膨土；及（i)潤滑劑，如例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸 鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉或其混合物。在膠囊與 片劑之情況中，此劑型亦可包含緩衝劑。 147769 201103902 類似型式之固體組合物亦 為填料使用’使用賦形劑， 子量聚乙二醇等。 可在軟與硬充填明膠膠囊中作 4如乳糖或牛奶糖，以及高分 固肢劑型譬如片劑、糖衣 、 、 ， 石知膠囊、丸劑及顆粒可被製 成具有塗層與殼層，嬖如 =戈腸冷性塗層及此項技藝中所習知 之其他者。其亦可含有遮光劑，且亦可為以延遲方式在腸 道之某—部份中釋出—或多種活性化合物之此種組合物。 可使用之包埋組合物之實例為聚合體物質與蠟類。活性化 合物亦可呈微包覆形式，若 .石週田，則使用一或多種上文所 提及之賦形劑。 供口服投藥之液體劑型，包括藥學上可接受之乳化液、 溶液、懸浮液、«及_卜除了活性化合物以外，液體 劑型可含有常用於此項技藝中之惰性稀釋劑，譬如水或其 他溶劑、促溶劑及乳化劑，如例如乙醇、異丙醇'碳酸乙 醋、醋酸乙醋、爷醇、苯甲酸爷醋、丙二醇、u-丁二醇、 二甲基甲醯胺’油m，特別是棉籽油、花生油、玉米胚芽 油、橄欖油、f麻油及芝麻種子油，甘油、四氫呋喃甲醇、 聚乙二醇及花楸聚糖之脂肪酸酯類，或此等物質之混合物 、除了此種惰性稀釋劑之外，組合物亦可包含佐劑，譬如 潤濕劑、乳化與懸浮劑，增甜、嬌味及芳香劑◊懸浮液， 除了活性化合物以外，可含有懸浮劑，如例如乙氧基化異 硬脂基醇類、聚氧化乙烯花楸醇與花楸聚糖酯類、微晶性 纖維素、偏氫氧化銘、膨土'瓊脂及西黃蓍樹膠，或此等 147769 -72· 201103902 物質之混合物等。 供直腸投藥之組合物較佳為栓劑，其可經由將本發明化 合=與適當無刺激性賦形劑或載劑混合而製成，譬如可可 丑脂、聚乙二醇或栓劑虫鼠，其在一般室溫下為固體，於 體溫下為液體，因此會在直腸或陰道腔穴中炫解 活性成份。 供本發明化合物之局部投藥之劑型包括軟膏、粉末、喷 霧劑及吸藥。活性化合物或適合化合物係於無菌條件下： 與生理學上可接受之载劑，及任何可能需要之防腐劑、緩 衝劑或推進劑混合。眼用配方、眼用軟膏、粉末及溶液亦 思'欲被涵蓋在本發明之範圍内。 本發明化合物可於每天約αι至約3，_毫克範圍内之劑 量程度下投予病患。對於具有體重約7〇公斤之正常成年人 類而言，在每千克體重約_至約1〇〇毫克範圍内之劑量， 典型上係為足夠。可使用之特定劑量與劑量範圍係依多種 因素而定’包括病患之需要量、被治療症狀或疾病之嚴重 性及所投予化合物之藥理學活性。對特定病患之劑量範圍 與最適宜劑量之測定’係在此項技藝之—般技術範圍内。 本發明化合物可以藥學上可接受之鹽、略、酿胺或前體 藥物投藥。"鹽’’-詞係指本發明化合物之無機與有機鹽。 該鹽可在化合物之最後單離與純化期間，或藉由個別地使 呈其自由態驗或酸形式之經純化化合物，與適當有機或無 機鹼或酸反應’且單離如此形成之鹽而當場製成。代表性 鹽類包括氫演酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、酸性硫酸鹽、硝酸 147769 -73· 201103902 爲n #馱鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、 硼酸鹽、苯甲酸鹽、1 礼酸鹽、磷酸鹽、曱苯磺酸鹽、檸檬 酸鹽、順丁稀二酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥拍酸鹽'酒石酸 鹽、茶酸鹽、甲烧項酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳酸生物酸鹽及
月桂基石黃酸鹽等。it卜笼TA A 荨I可包3以鹼金屬與驗土金屬為基 礎之陽離子，譬如鋼、m錤等，以及無毒性銨、 四級鍵及胺陽離子，包括但不限於錢'四甲基錄、四乙基 鉍曱fee 一曱胺、二甲胺、三乙胺、乙胺等。參閱，例 如 s. M. Berge 等人，"醫藥鹽"，J pharm Sd，66 : 119 ⑽乃。 本發明化合物之藥塾μ 。, 去千上可接文酯類之實例包括C丨_c8烷 基酿類。可接受之s旨類亦包括C5_C7環燒基s旨類，以及芳烧 基酿類’譬如字基。Ci-c4烧基醋類係為常用。本發明化合 物之醋類可根據此項技藝中所習知之方法製成。 —本發明化合物之藥學上可接受醯胺類之實例包括衍生自 乳、一次C「c8烧基胺類及二級Ci_Cp烧基胺類之醯胺類。 在二級胺類之情況中，該胺亦可呈含有至少—個氮原子之5 或6員雜環烧基之形式。衍生自氨、以-級烧基胺類及
Ci-C2一烷基二級胺類之醯胺類係為常用。本發明化合物之 醯胺類可根才虞熟諳此藝者所習知之方法製成。 一 i體藥物调係意謂會於活體内轉變而產生本發明化 口物之化合物。&轉變可藉由各種機制發i，譬如經過血 液中之水解作用。前體藥物用途之討論係由T. Higuchi與W. Stella，月I』藥物作為新賴傳輸系統"，a c.su系列之第μ 卷，及在藥物設計中之生物可逆載劑，Edward B. Roche編著， 147769 -74- 201103902 美國醫藥協會與pergam〇n出版社，1987中提供。 茲說明之，若本發明化合物含有羧酸官能基，則前體藥 物可包含經由以一種基團置換該酸基之氫原子所形成之 酯，該基團譬如（q-Cs烷基、（c^c】2)烷醯氧基甲基 '具有4 至9個碳原子之(烷醯氡基）乙基、具有5至1〇個碳原子之^ 甲基小(烷酿氧基）乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧 基曱基、具有4至7個碳原子之;烧氧羰基氧基）乙基、具有 5至8個碳原子之μ甲基小(烷氧羰基氧基）乙基、具有3至9 個碳原子之N-(烷氧羰基）胺基甲基、具有4至1〇個碳原子之 HN-(烧氧羰基）胺基甲基、3_g太基、4•巴豆内酯基、广丁内酯 斗基、二-N，N_(Ci -A)烷胺基（Q-C：3)烷基（譬如炔二曱胺基乙 基）' 胺甲醯基-(q-C2)烷基、N，N-二（CVC2)烷基胺曱醯基 (c] -C2 )坑基及六氫峨。定基_、四氫？比ρ各并-或嗎福p林基（c^ ) 烷基。 同樣地，若本發明化合物包含醇官能基，則前體藥物可 Φ 經由以一種基團置換該醇基之氫原子而形成，該基團譬如 (Cl -Q)烧醯氧基曱基、七6)烧醯氧基）乙基、L甲基 -i-((Q-c：6)烧醯氧基）乙基、（Cl -q)烧氧羰基氧基曱基、N_(c] _C6) 烷氧羰基胺基曱基、琥珀醯基、（Cl_C6)烷醯基、仏胺基（Ci_c4) 烧醯基、芳基醯基及α_胺醯基或α_胺醯基_ α_胺醯基，其中 各<2-胺酿基係獨立選自天然生成之L_胺基酸、_ρ(〇)(〇η)2、 •PCOXOCC! -C：6)烷基）2或糖基（由於移除碳水化合物半縮醛形 式之羥基所形成之基團）。 本發明化合物可含有不對稱或對掌中心，因此以不同立 147769 -75- 201103902 體異構形式存在。意欲涵蓋的是，該化合物之所有立體異 構=以及其混合物，包括外消旋混合物，係構成本發明 之。「份。此外，本發明意欲涵蓋所有幾何與位置異構物。 化合物含有雙鍵’則順式與反式形式（個別稱為 /、兩者，以及混合物’係意欲被涵蓋在内。 立體異構物之混合物，譬如非對映異構混合物，可以並 ?理：學差異為基礎，藉已知方法，譬如層析及/或分級結 曰日分離成其個別立體化學成份。對掌異構物可亦經由 使對旱異構混合物轉化成非對映異構混合物 :::與適當光學活性化合物(例如醇)反應，分離非對： :=1!:個別非對映異構物轉化(例如水解)成其相應 取代之二：1物。一些化合物亦可為非向性異構物(例如經 取代之聯芳基類）。 且月化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形式存在， 二樂學上可接受之溶劑，譬如水(水合物)、乙醇等。本 發明係意欲並涵蓋溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。 2發明化合物亦可以不同互變異構形式存在。本發明化 嶋物係意欲被涵蓋在内。例如，咪唾部 =之所有互變異構形式係被包含在本發明中。例如， 明;。之所有酮基-稀醇或亞胺_烯胺形式，亦被包含在本發 熟諳此藝者將明瞭的是，被包含於本文中之化合 =二合物之特定構物為基礎。雖然可使用 ’疋互變異構物之名稱或結構，但所意欲的是，所 147769 -76* 201103902 有二異構物均被本發明所涵蓋，除非另有述及。 勺疋本發明係涵蓋一些化合物，其係於活體外 使用㈣室技術’譬如合成化學師所習知者合成；或使用 活體内技術合成，譬如經過新陳代謝作用、發酵、消化等。 亦意欲涵蓋的是，本發明化合物可使用活體外與活體内技 術之組合合成。 本發明亦包括以同位专 素方式輮識之化合物，其係與本文 所迷者相同，惟以下事會
卜m 事Λ除外，一或多個原子係被一個且 有原子質量或督吾制八 μ 數不同於通常在天然上所發現之原子質 量或質量數之原子所署a 突兄〈原千貝
介音”科所置換。可被併人本發明化合物中之同 位素之實例，包括β τ々IJ 链如2H、3H 13 火、氮、氧、磷、氟及氯之同位素， 二二 C C、15n、16〇、17〇、3imms、
18 F 及 3 6 ci。 r S 化：：在:或其他原子之其他同位素之本心 明“物:明之範圍内。某些以同位素標識之本, ::，例如於其中併入放射性同位素譬心 係可用於藥物及/或受fM織分 二者 3H，與碳七，意即吣同位素，係為特#、城，意即 與可偵測性。再者，以較重質同位辛链如^音其易2於製備 代，可提供由於較大代謝安定性所造成之即H)之取 :如增加之活體内半生期或降低之劑量需要：’°療利益’ -些情況令可能較佳。 里’且因此在 通常可以下述方式製成，以容易取明化合物 之試劑取代未以同位素方式標識之_。位素方式標識 147769 -77. 201103902 本發明化合物可以各種固體狀態存在，包括結晶狀態， 及以非晶質狀態。本發明化合物之不同結晶狀態，亦稱為 多晶型物，及非晶質狀態，係意欲被涵蓋作為本發明之— 部份。 在合成本發明化合物時，一般可能期望使用某些脫離基。 ·.脫離基"（"LGHij，一般係指可被親核基團置換之基團。 此種脫離基係為此項技藝中已知。脫離基之實例包括但不 限於鹵化物（例如；！、Br、F、α)、績酸鹽（例如曱烷磺酸鹽、 甲本磺酸鹽）、硫化物（例如SC%)、队羥基琥珀醯亞胺、队 羥基苯并三唑等。親核基團之實例包括但不限於胺類、硫 醇類、醇類、Grignard試劑、陰離子性物種（例如烷氧化物、 胺化物、碳陰離子）等。 本發明化合物可用於治療PI3K及/或mT〇R所媒介之疾病 與病症，包括黑色素瘤、癌瘤及其他癌症。於本發明之一 項具體實施例中，係提供一種在病患中調制pi3K及/或 mTOR酵素之方法，此方法包括對有需要之病患投予治療上 有效量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽。本發明亦關於 式I化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該 藥劑係用於治療PI3K及/或mT〇R所媒介之疾病，譬如癌症。 於另一項具體實施例中，超過一種本發明化合物可被投予 病患。例如，可投予I>I3K抑制劑與mT〇R抑制劑，或其任何 組合’包括會抑制PI3K與mTOR兩者之化合物。 有需要之病患"一詞係意謂具有或係處於具有pI3K及/ 或mTOR所媒介疾病或症狀危險下之病患。 147769 -78- 201103902 ’’癌症”-詞係意謂在哺乳動物中，其特徵為未經調節之 、，.田胞生長之生理學症狀。—般種類之癌症包括癌瘤、淋巴 瘤、肉瘤及胚細胞瘤。 本發明化合物可用以治療癌症。治療癌症之方法包括對 有需要之病患投予治療上有效量之式〗化合物或其藥學上 可接受之鹽。 可以本發明化合4勿治療之癌症包括而不限於癌瘤，譬如 以下之癌症，膀胱、乳房、結腸、直腸、腎臟、肝臟、肺 臟（小細胞肺癌與非小細胞肺癌）、食道、膽囊、卵巢、胰 臟、胃、子宮頸、甲狀腺、前列腺及皮膚（包括鱗狀細胞癌）； 淋巴樣血統之造血腫瘤（包括白血病、急性淋巴球白血病、 慢性骨趙性白血病、急性淋巴胚細胞白血病、β•細胞淋巴 瘤、τ-細胞-淋巴瘤、霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤、非霍奇金 (non-Hodgkin)氏淋巴瘤、有毛細胞淋巴瘤及氏淋巴瘤） 髓樣血統之造血腫瘤（包括急性與慢性骨髓性白血病、脊髓 發育不良徵候簇及前骨髓細胞白血病）；間葉來源之腫瘤 (包括纖維肉瘤與橫紋肌肉瘤，及其他肉瘤，例如柔軟組織 與骨頭）；中樞與末梢神經系統之腫瘤（包括星細胞瘤、神 經胚細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤）；及其他腫瘤（包括 黑色素瘤、精細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、異皮著色、角質 棘皮瘤、曱狀腺濾胞癌及卡波西氏肉瘤）。可以本發明化合 物治療之其他癌症包括子宮内膜癌、頭部與頸部癌、神經 膠質母細胞瘤、惡性水腹及造血癌症。 本發明化合物亦可用以治療過高增生病症，譬如甲狀腺 147769 •79· 201103902 增生（尤其是格雷武司氏疾病）盥 管過多狀能，夕《 & $ ，、囊腫（言如卵巢基質之血 徵）。 、、伽ln_Lev_al徵候薦）之特
本發明化合物亦可用以治療下列疾病或症狀：氣 性阻塞肺病（c〇PD)、氣腫、 ” X 炎、過敏性魯炎、系續旧觸性皮膚炎、結膜 、歸(SLE)、潰隸結腸炎、 夕發性硬化、風濕性關節炎'炎性腸疾病、阿 耳滋海.·、犬氏病、動脈粥瘤硬化及亨丁頓氏病。 式I化合物或其藥學上 .u 了接又之鹽亦可與一或多種其他 =活性化合物/藥劑合併一起投藥。於一項特定具體實施 例中，該其他醫藥活性劑係為可用以治療癌症之藥劑。'例 如’其他醫藥活性劑可選自抗贅瘤劑、抗血管生成劑'化 學治療劑及月太癌症療法劑。於又另一項具體實施例中，抗 贊瘤劑係選自抗生素型藥劑、烧基化劑、抗代謝劑、激素 Λ丨免疫M f擾素型藥劑、激酶抑制劑、雜項藥劑及其 組合。應注意的是，其他醫藥活性化合物/藥劑可為傳統小 的有機化學分子’或可為巨分子，譬如蛋白質、抗體、肽 體、DNA、RNA或此種巨分子之片段。 可用灰冶療癌症，且可與一或多種本發明化合物合併使 之特疋邊黑活性劑之實例包括：胺曱嗓呤；他摩西吩 (tam〇Xifen);氣尿嘴啶；5-氟尿嘧啶；羥基脲；巯基嘌呤；順 氣胺始’奴氣胺紐；道諾紅菌素；多克索紅菌素；衣托糖 甘（et〇p0slde);長春花鹼；長春新鹼；培克里他索；硫基鳥嘌 7依達、’工菌素，達克丁黴素；愛馬灯尼伯（imatinib);真西 147769 201103902
塔賓（gemcitabine);阿催塔胺（aitretamine);天冬醯胺酶；博來黴 素，卡配西塔賓（capecitabine);亞确’基脲氮芥；可拉地卜林 (cladibrine) ·’ 環填胺（cyclophosphamine);阿糖胞芬；地卡拉 11 井 (decarazine);多謝他索（d〇cetaxel);依達紅菌素；依發斯醯胺 (ifosfamide) ·，伊利諾提肯（irinotecan);弗達拉賓（fludarabine);絲 裂黴素；絲裂散(mitoxane);絲裂黃酮（mitoxantrone);拓波提肯 (topotecan);威諾賓（vinoreibine);亞德里亞黴素；米斯蘭 (mithram);依米奎莫得（imiquimod);阿連圖馬伯（alemtuzmab); 約克美斯烧（exemestane);貝發西馬伯（bevacizumab);些圖西馬 伯（cetuximab);氮西替定（azacitidine);可洛法拉賓（clofarabine); 得西塔賓（decitabine);迪沙提尼伯（desatinib);得拉。坐山 (dexrazoxane);多謝他索（docetaxel);表紅菌素；草酸鉑；婀羅 提尼伯（erlotinib);瑞洛西吩（raloxifene);弗爾威斯傳（fulvestrant); 列特羅唑（letrozole);吉非汀尼伯（gefitinib);堅圖住馬伯 (gemtuzumab);搓史圖諸馬伯（trastuzumab);吉非汀尼伯（gefitinib); 衣沙貝比隆（ixabepilone);拉巴提尼伯（lapatinib);連那利多麥 (lenalidomide);胺基乙醯丙酸；天莫洛醯胺（temozolomide);臬 拉瑞賓（nelarabine);索拉非尼伯（sorafenib);尼洛提尼伯 (nilotinib);佩加斯巴酶（pegaspargase);佩美催西得（pemetrexed); 利圖西馬伯（rituximab);達沙汀尼伯（dasatinib);酜胺旅咬酮； 貝克沙羅丁（bexarotene);天喜羅利莫斯（temsirolimus);博替左 米（bortezomib);發林制菌素（vorinostat)·，卡配西塔賓（capecitabine); 卓歹|J宗（zoledronic)酸；安那史嗤（anastrozole);山尼汀尼伯 (sunitinib);阿瑞皮坦特（aprepitant)及臬拉瑞賓（nelarabine)，或其 147769 201103902 藥學上可接受之鹽。 可用於治療癌症，且可與一或多種本發明化合物合併使 用之其他醫藥活性劑包括：艾波亭（epoetin) α ;達貝艾波亭 (darbepoetin) a \片尼圖努馬伯（panitumumab);佩非葛拉亭 (pegfilgrastim);巴利弗明（palifermin);非葛拉亭（filgrastim);丹諾 蘇馬伯（denosumab);安些斯亭（ancestim) ; AMG 102 ; AMG 386 ; AMG 479 ; AMG 655 ; AMG 745 ; AMG 951 ;及 AMG 706，或其藥 學上可接受之鹽。 本發明化合物亦可與治療噁心之醫藥活性劑合併使用。 可用以治療噁心之藥劑之實例包括：卓那賓諾（dronabinol); 葛來尼西從（granisetron);胃復安（metoclopramide);翁丹西從 (ondansetron);及普氯伯p井（prochlorperazine);或其藥學上可接受 之鹽。 此外，本發明化合物可與可用以治療癌症之其他藥劑合 併使用，譬如阿西曼南（acemannan);阿可拉紅菌素（aclarubicin); 阿迪斯白血球素（aldesleukin);阿利崔替諾因（alitretinoin);亞米 弗斯亭（amifostine);阿姆紅菌素（amrubicin);阿姆薩素（amsacrine); 安那瑞利得（anagrelide);阿葛拉賓（arglabin);三氧化二珅；BAM 002 (Novelos);二卡如醢胺（bicalutamide);溴嘗；謝莫白血球素 (celmoleukin);西左釋放素（cetrorelix);克拉利賓（cladribine);克 羅三馬。坐（clotrimazole) ; DA 3030 (Dong-A);達可利諸伯 (daclizumab);丹尼白血球素待弗提托斯（denileukin diftitox);迪 斯若瑞林（deslorelin);克冠二氮萆（dilazep);廿二烧醇；多捨i弓 非羅（doxercalciferol);多西弗利叮（doxifluridine);漠·麥角環肽； 147769 -82- 201103902 阿糖胞菩；HIT二可吩拿克（diclofenac);干擾素ο；;崔替諾因 (tretinoin);艾迪弗辛（edelfosine);艾卓可羅伯（edrecolomab);艾 弗洛尼辛（eflornithine);艾米提弗（emitefur);表紅菌素；艾波亭 (epoetin) /3;衣托糖苷（etoposide)磷酸鹽；艾克西蘇林（exisuiind); 發德羅唑（fadrozole);菲那史替來（finasteride);弗達拉賓 (fludarabine)磷酸鹽；弗美斯烷（formestane);弗提氮芥（fotemustine)
;硝酸鎵；堅圖住馬伯（gemtuzumab)坐加黴素（zogamicin);吉 美拉西（gimeracil)/歐提拉西（oteracil)/提佳弗（tegafur)組合；甘胺 平（glycopine);郭捨瑞林（goserelin);庚鉑胺（heptaplatin);人類絨 毛膜促性腺激素；人類胎兒胎蛋白；愛邦宗（ibandronic) 酸；干擾素<2 ;天然干擾素α ;干擾素α-2 ;干擾素a-2a ;干 擾素a-2b ;干擾素（2-N1 ;干擾素α-η3 ;干擾素alfacon-1 ;天然 干擾素α ;干擾素/3;干擾素尽la ;干擾素分lb ;天然干擾素 T ;干擾素Τ-la ;干擾素7-lb ;間白血球活素-1厶；愛歐苯胍 (iobenguane);俄索葛拉定（irsogladine);蘭瑞歐太得（lanreotide); LC 9018 (Yakult);列弗諾醯胺（leflunomide);列諾拉斯亭 (lenograstim);香菇糖硫酸鹽；列特羅唑（letrozole);白血球α-干擾素；留普瑞林（leuprorelin);左旋四咪。坐+氟尿痛咬；利 洛。坐（liarozole);羅巴鉑胺（lobaplatin);洛尼達胺（lonidamine);洛 伐制菌素（lovastatin);馬索普洛可（masoprocol);美拉索普 (melarsoprol);胃復安（metoclopramide);米非普利史東（mifepristone) •，米提弗辛（miltefosine);米利莫斯亭（mirimostim);不匹配雙股 RNA ;絲裂脈腙（mitoguazone);絲裂乳酸萘盼（mitolactol);絲裂 黃酮（mitoxantrone);莫葛拉莫亭（molgramostim);那發瑞林 147769 -83- 201103902 (nafarelin);那諾松（naloxone) + 戊嗤星（pentazocine);那托拉斯亭 (nartograstim);臬達始胺（nedaplatin);尼如醢胺（nilutamide);諾斯 卡品（noscapine);新穎紅血球生成刺激蛋白質；NSC 631570八 瑞歐肽（octreotide);歐普瑞維金（oprelvekin);歐沙特酮（osaterone); 培克里他索（paclitaxel);帕米宗（pamidronic)酸；PEG干擾素a-2b; 五醣多硫酸納；戊托制菌素（pentostatin);皮西班尼（picibanil); 皮拉紅菌素（pirarubicin);兔子抗胸腺細胞多株抗體；聚乙二 醇干擾素;波非莫（porfimer)鈉；瑞提崔斯得（raltitrexed); 來斯布利酶（rasburicase);乙底宗酸（etidronate)铼 Re 186 ; RII 視 黃醯胺；羅莫太得（romurtide);彭（153 Sm)列西坐南（lexidronam); 沙葛拉莫斯亭（sargramostim);西坐非蘭（sizofiran);索布。坐山 (sobuzoxane);索能明（sonermin); |思-89 氣化物；蘇拉明（suramin); 塔索能明（tasonermin);塔雜若汀（tazarotene);提佳弗（tegafur); 提莫波吩（temoporfin);天尼：y： (teniposide);四氣癸氧化物；席 嗎發辛（thymalfasin);促曱狀腺激素〇：;托里米吩（toremifene); 托西圖莫伯（tositumomab)-埃131 ;瑞歐蘇凡（treosulfan);崔替諾 因（tretinoin);三洛斯坦（trilostane);胺三甲嗓吟（trimetrexate);三 普托瑞林（triptorelin);天然腫瘤壞死因子由芊尼梅斯 (ubenimex);膀胱癌疫苗；Maruyama疫苗；黑色素瘤溶胞產物 菌苗；瓦爾紅菌素；維替波吩(verteporfin);維路利井（virulizin); 吉諾制菌素史替馬拉莫（stimalamer);阿巴瑞利斯（abarelix) ; AE 941 (Aeterna);恩巴氮芥（ambamustine);反有意義寡核嘗酸；bcl-2 (Genta); APC 8015 (Dendreon);脫胺基導眠能（dexaminoglutethimide); 迪阿濟酉昆（diaziquone) ; EL 532 (Elan) ; EM 800 (Endorecherche);恩 147769 -84- 201103902
尼魯拉西（eniluracil);安他尼達。坐（etanidazole);吩瑞亭奈德 (fenretinide);非葛拉亭（filgrastim) SD01 (Amgen);力σ 洛西塔賓 (galocitabine);胃泌素17免疫原；HLA-B7基因療法（Vical);粒 性細胞巨嗟細胞菌落刺激因子；組織胺二鹽酸鹽；衣利圖 莫伯提克西坦（ibritumomab tiuxetan);衣洛馬制菌素（ilomastat); IM 862 (Cytran);間白血球活素-2 ;衣普西吩（iproxifene) ; LDI 200 (Milkhaus);列利迪斯亭（leridistim);林圖主馬伯（lintuzumab); CA 125單株抗體（MAb) (Biomira);癌症MAb (曰本醫藥發展）；HER-2 與 Fc MAb (Medarex);遺傳型 105AD7 MAb (CRC 技術）；遺傳型 CEA MAb (Trilex) ; LYM-1-蛾 131 MAb (Techniclone);多晶型上皮黏液 素-紀90 MAb (Antisoma);馬利制菌素（marimastat);門諾加利 (menogaril);米圖莫馬伯（mitumomab);莫提沙吩（motexafin) I ; MX 6 (Galderma);諾拉催西得（nolatrexed); P 30蛋白質；佩威索 曼特（pegvisomant);曱基絲裂黴素；普利諾制菌素(prinomastat); RL 0903 (Shire);魯比提肯（mbitecan);沙催鉑胺（satraplatin);苯基 醋酸納；史巴發席克酸（sparfosicacid) ; SRL 172 (SR Pharma) ; SU 5416 (Pfizer); ΤΑ 077 (Tanabe);四硫基銦酸鹽；唐松草胞生素； 血栓造血素；錫乙基本經基茜草素；提拉巴胺（tirapazamine); 癌症疫苗（Biomira);黑色素瘤疫苗（紐約大學）；黑色素瘤疫 苗（Sloan Kettering學會）；黑色素瘤腫瘤溶胞產物疫苗（紐約醫 學院）；病毒黑色素瘤細胞溶胞產物疫苗（Royal Newcastle醫 院）；或伐史波達（valspodar)。應注意的是，當適當時，上文 所列舉之藥劑亦可以藥學上可接受之鹽投藥。 本發明化合物亦可與放射療法、激素療法、手術及免疫 147769 -85- 201103902 療法合併使用，該療法係為熟諳此藝者所習知。 本:所述之所有專利及其他刊物均據 【實施方式】 參考 等實例#音明本發明之特殊具體實施例。此 專=係意欲為代表性，並不意欲以任何方式限制請求項 之圍。下文特殊實例之起始物質通常可得自商業來源， 除非另有指明。當有幫助時，可明破地指示商業來源。 分析方法： 除非另有指出，否則HPLC分析與液相層析法質量光譜法 (LC-MS)程序均在Agilem 11〇〇型系统上，利用下列兩種管柱與 方法之一操作： (A)使用 Agilent 技術 Zorbax SB-Cs(5 //)逆相管柱（4 6 χ 15〇 毫 米），在30°C與約1.50毫升/分鐘之流率下操作。流動相係使 用溶劑 A (H2〇/〇.l% TFA)與溶劑 B (ACN/0.1% TFA)，使用從 5% 至 100% ACN之11分鐘梯度液。此梯度液接著為2分鐘回復至5% ACN ’與約2.5分鐘再平衡（沖洗）。 (Β)使用Synergy MAX-RP，5 μ，50 X 2.0毫米管柱，使用相同溶 劑系統’ 0.8毫升/分鐘之流率，及10%至1〇〇% Β之梯度液， 歷經最初兩分鐘，然後100% Β，歷經1.8分鐘，接著回復至 10% Β ’歷經0.2分鐘。 LC-MS方法： 試樣係於30°C下，在Agilent 1100型LC-MSD系統上操作，使 用Agilent技術XDB-C8 (3·5 μ)逆相管柱（4.6 X 75毫米）。流率係為 147769 -86· 201103902 固定，且涵蓋從約0.75毫升/分鐘至約i.o毫升/分鐘之範圍。 流動相係使用溶劑A (H2O/0_l% HOAc)與溶劑B (ACN/0.1% HOAc)之混合物’其中9分鐘時期，提供ι〇%至90%溶劑B之 梯度液。此梯度液係接著為0.5分鐘期間回復至1〇%溶劑b， 及管柱之2.5分鐘10%溶劑B再平衡（沖洗）。 製備型HPLC方法： 於指出之情況下’吾人感興趣之化合物係經由逆相HPLC ’使用Gilson (Gilson, Middleton, WI)工作站’利用下列三種管柱 與方法之一進行純化： (A) 使用 50 X 100 毫米管柱（Waters，Exterra，C18，5 "，Waters， Milford, ΜΑ) ’在50毫升/分鐘下。所使用之流動相為溶劑a (¾ 0/10 mM碳酸銨，在pH值約10下，以濃NH4 OH調整）與溶 劑B (85:15 ACN/水，10 mM碳酸銨，在pH值約1〇下，以濃 NH4 OH調整）之混合物。各純化操作係利用1〇分鐘梯度液， 從40%至100%溶劑B ’接著為100%溶劑B之5分鐘流動。此 梯度液係接著為2分鐘回復至40%溶劑B。 (B) 使用20 X 50毫米管柱’在20毫升/分鐘下。所使用之流 動相為溶劑A (H2O/0.1% TFA)與溶劑B (ACN/0.1% TFA)之混合 物，其中10分鐘梯度液，從5%至100%溶劑Β。此梯度液係 接著為2分鐘回復至5% ACN。 (C) 使用 100 X 50 宅米管柱（Gemini，10 //，C18, Phenomenex，
Torrance，CA) ’在100毫升/分鐘下。所使用之流動相與溶劑 系統均與方法B中相同。此時間梯度液為1〇%至loo%溶劑 B，歷經28分鐘，接著為2分鐘回復至1〇%溶劑β。 147769 -87- 201103902 質子NMR光譜： 除非另有指出，否則所有1 H NMR光譜均在Varian系列 Mercury 300 MHz 儀器（Varian，Palo Alto, CA)或 Bruker 系列 400MHz 儀器（Bruker, Bilerica，MA)上操作。在經如此特徵鑒定之情況 下，所有發現之質子係以在所指示適當溶劑中距四曱基矽 烷（TMS)或其他内參考物低磁場之每百萬份之份數（ppm)作 報告。 質譜(MS): 除非另有指出，否則關於起始物質、中間物及/或舉例化 合物之所有質譜數據，均以質量/電荷（m/z)作報告，具有 (M+H+)或（M-tr)分子離子。所報告之分子離子係藉由電噴霧 偵測方法獲得。具有同位素原子（譬如溴等）之化合物，係 根據經偵測之同位素型式作報告，如熟諳此藝者所明瞭。 下列縮寫可於本文中使用： 約 +ve 或 pos.ion Δ Ac Ac20 ACN A-phos, Am-Phos
aq ATP 正離子 加熱 乙醯基 醋酸酐 乙腈 (雙[4-二-第三-丁基膦基）-N,N-二曱苯 胺]二氣化鈀） 水溶液 腺苷5'-三磷酸鹽 147769 -88- 201103902
BOC 第三-丁氧羰基 Bu 丁基 Bz 卞基 Calcd 或 Calc'd 計算值 Cone. 濃 DCM 二氣曱烷 DEA 二乙胺 DIEA 二異丙基乙胺 DMAP 4-二曱胺基吡啶 DME 二曱氧基乙醚 DMF N，N-二曱基曱醯胺 DMSO 二甲亞石風 DTT 二硫基蘇糖醇 ESI 或 ES 電喷霧離子化作用 Et 乙基 Et2 0 乙醚 Et3N 三乙胺 EtOAc 醋酸乙酯 EtOH 乙醇 FBS 牛胎兒血清 g 克 h 小時 hco2h 曱酸 Hex 己烷 147769 -89- 201103902 HOAc
HPLC IPA 或 iPrOH iPr2 NEt KOAc
LCMS，LC-MS 或 LC/MS LDA
LHMDS 或 LiHMDS
LiTMP m/z
mCPBA
Me
MeCN
Mel
MeOH mg min
mL
MS
MsCl
NaHMDS
NaOtBu
NBS NM〇 醋酸 高壓液相層析法 異丙醇 N-乙基二異丙基胺 醋酸鉀 液相層析法質量光譜法 鋰二異丙基胺 六曱基二矽氮化鋰 四曱基六氫p比0定化链 質量除以電荷 間-氣基過氧苯曱酸 曱基 乙腈 碘曱烷 曱醇 毫克 分鐘 毫升 質譜 氣化曱烷磺醯 六曱基二矽氮化鈉 第三-丁醇鈉 N-溴基琥珀醯亞胺 N-甲基嗎福啉-N-氧化物
147769 -90- 201103902 NMP 1-曱基-2-四氫p比σ各酮 NMR 核磁共振 Pd2 dba3 參（二苯亞曱基丙酮）二鈀（〇) PMB 對曱氧基苄基 RT 或 rt 室溫 Sat.或 sat’d 或 satd 飽和 SFC 超臨界流體層析 TFA 三氟醋酸 TPAP 過釕酸四丙基銨 Tris 參（經甲基）胺基曱烷 xantphos (9,9-二曱基-9Η-二苯并哌喃-4,5-二基） 雙（二苯膦） X-Phos 2-二環己基膦基-2'，4_,6'-三異丙基-1，Γ-聯苯 所指定固體試劑之百分比係為關於總重量之重量百分 比，而溶劑之百分比係藉由關於總體積之體積百分比指定， 除非另有指明。 合成圖式 147769 -91 - 201103902 圖式1
Ar1-NH2 驗（ii基=F) 或 酸（齒基= CI)
圖式2
NBS, (PhC〇2)2 CCI4
N-Boc.六氩卩比1*并 K2C〇3, DMF
Fxr〇.
Boc 1. LDA; B(OfPr)3 2. NaOH(水減）
F
圖式3 NBS. (BzO)2, CCI‘, 90 0C 步《 1
W。、 Ag20( T5A(, MeCN 步《 2
n-BuLi. PhMe, · 7Θ C; B(cyPr>3, - 78 0C 至 rt 步W 3 b(oh)2
Cl
N、> N 0 K2C〇3, Pd(dpp〇CI2'DCM. DME. H20, 100 °C 步
步《5 147769 •92·
201103902 圖式4 ν"^υ，Βγ乙烯基三札蝴酸釺，
Pd(PPh3)2Cl2l Cs2C〇3, THF, H20, 85 °C 步栊1 ___ό
Am-Phos, KOAc,
EtOH, H2〇, 80 °C 步驟3 圖式5
〇
147769 ·93· c 201103902 圖式7
147769 • 94- 201103902 圖式8
-78 eC/30 分鈸
BrMg
SMe
OH
EtaSiH/TFA 10分銪 89% (2個步驟)
1) LiTMP B(OiPr)3 2) AcOH 新戊二醇
實例1· 6-氣基-9-(四氩-2H-旅喃_2_基）-9H-嘌呤
CI
將 6-氣基-9H-嘌呤（25.36 克 ’ 164 毫莫耳）（Alfa Aesar，Ward，Hm, MA)與4-曱笨績酸(0.565克，3.28毫莫耳）在Et〇Ac (250毫升）中 之懸浮液’以3,4-二氫-2H-«痕喃（44.9毫升，492毫莫耳）處理。 將混合物在9(TC下加熱，且固體係慢慢地溶解，歷經丨小時。 自油浴移除燒瓶，並過濾混濁黃色溶液，及在真空中濃縮。 使淡黃色殘留物溶於DCM中，且藉急驟式層^化_ Et㈤己院）（1升砍膠/4升溶劑）’獲得6氯基·9(四氨册哌 喃_2_基)_心票呤(薦克，產率），為無色油，其係慢慢 147769 •95· 201103902 地結晶 β 1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.91 (s，1H)，8.82 (s，1H)， 5.80 (d, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.62 (m, 2H)。 實例2.6-(2-免基卩比咬-3-基)-9-(四氮-2H·»1 瓜喃-2-基）-9H-嗓吟
將6-氣基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤（1) (6.00克，25.1毫 莫耳）在二氧陸圜（54毫升）中之溶液相繼地以水（7.2毫升）、 2-氟基p比。定-3-基二經基棚烧（Asymchem實驗室公司，Morrisville， NC.) (5.31克，37.7毫莫耳）、碳酸鈉單水合物（9.35克，75.4毫 莫耳）及 PdCl2(dppf) (Strem 化學品公司，Newburyport，MA) (0.616 克，0.754毫莫耳）處理。使此經攪拌之混合物脫氣（交替之 真空/氮），並於氮氣及l〇〇°C下加熱10小時。使混合物冷卻， 且於EtOAc (500毫升）中自水(400毫升）萃取。以EtOAc (200毫 升）萃取水層，並使合併之有機萃液脫水乾燥（MgS04)，經 過Celite® (矽藻土）過濾，及濃縮。使粗產物溶於小體積之 DCM中，且藉急驟式層析純化（50%至75%至100% EtOAc/己 烷），獲得6-(2-氟基吡啶-3-基）-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤 (3·%克’ 53%產率），為灰白色固體〇 1H NMR (400 MHz， d6-DMSO) <5 9.11 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 5.85 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.79 (m，1H), 1.61 (m，2H)。 147769 -96· 201103902 實例3· 6-氣基-2-甲基-9-(四氫-2H-哌喃-2·基)-9H-嘌呤
步驟1. 6-氣基·2·甲基嘧咬-4,5-二胺 將2-甲基-4,6-二氯-5-胺基嘧啶（Aldrich，1.05克）與氫氧化銨 (3.0 毫升 ’ J.T. Baker，Phillipsburg，NJ，28.0%-30.0%)置於微波小玻 g 瓶中。將小玻瓶密封，並在CEM微波反應器（CEM公司， Matthews，NC)中’於12〇°C及40瓦特下加熱25分鐘。使反應物 冷卻至室溫。於相同反應條件下，重複此程序總計九次， 使用下列量之2-曱基-4,6-二氣-5-胺基嘧啶： 操作2 . 1.027克’ 2_5宅升氫氧化敍。 操作3 . 1.034克’ 2.5宅升氫氧化銨。 操作4 : 1.118克’ 2.6毫升氫氧化敍。 操作5: 1.117克’ 2.5毫升氫氧化銨。 • 操作6: i.149克，2.7毫升氫氧化銨。 操作7 . 1.264克’ 2,6毫升氫氧化銨。 操作8: 1.106克，2.6毫升氫氧化銨。 操作9·· L075克，2·7毫升氫氧化銨。 合併所有操作’濃縮’及取至步驟2。MS (ESI正離子）m/z : 159.對c5 H7 C1N4之經計算正確質量：ι58。 步驟2. 6-氣基-2-甲基_9H.劈呤 於裝有回流冷凝管之燒瓶中，使6-氣基-2-曱基嘧啶-4,5·二 147769 >97. 201103902 胺（8.89克，56.1毫莫耳’得自步驟！之物質）懸浮於原曱酸三 乙Sa (100毫升，601宅莫耳）中，並置於預熱之油浴（1〇〇〇c ) 中，且攪拌75分鐘。然後，使反應物冷卻至室溫，濃縮， 以己烷處理，及過濾。將固體以己烷洗滌，收集，並取至 步驟3。MS (ESI正離子）m/z : K9.對c6H5C1N4之經計算正確 質量：168 。 步驟3.6-氣基-2-甲基-9-(四氫-2H-喊喃-2-基）-9H-嗓吟 使6-氣基-2-曱基-9H-嘌呤（9.45克’ 56毫莫耳，得自步驟2 之物質）懸浮於DCM(l〇〇毫升）中，並添加對_甲苯磺酸（Acr〇s Organics’ Geel，Belgium，12%，在醋酸中 ’ 〇 9〇 毫升，5 6 毫莫 耳）與2,3-二氫哌喃（6.6毫升，73毫莫耳）。於反應燒瓶上安 裝回流冷凝管，且置於預熱之油浴（5〇。〇中，及在氮氣下攪 拌30分鐘。然後，使反應物冷卻至室溫，並攪拌過夜。於 擾掉過夜後’將反應物以DCM稀釋，且以飽和碳酸氫鈉（75 毫升）處理。分離液層，並以DCM萃取水相。合併有機萃液， 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，及在高真空下於45。〇(在 水洛中）下乾燥，接著在室溫下，然後於6〇。〇下，及最後在 室溫下再一次乾燥，而得6_氯基冬甲基_9 (四氫_2H哌喃-2_ 基；)-阳-嘌呤（I3.73克，町％，歷經3個妒驟）。MS (ESI正離子）
m/z . 253.對C〖丨Η丨3C1N40之經計算正確質量：252. 1 H NMR (CDC13,400 MHz) δ 8.26 (s, 1Η), 5.78 (d, J = 10.55 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 11.93 Hz, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.20-1.96 (m, 3H), 1.89-1.64 (m，3H)。 實例4. 6-(2-氟基吡啶-3-基).2-甲基-9-(四氫_2H-旅喃-2-基)·9Η-嗓呤 147769 -98- 201103902
使6-氣基-2-曱基-9-(四氫-2H-旅〇南-2-基）-9Η-σ票吟（3) (531 6毫 克’ 21〇4微莫耳）、2-氟基？比。定-3-基二經基删院（ASymchem實 驗室公司，Morrisville，NC) (596毫克，4230微莫耳）、醋酸鉀（629 毫克，6409微莫耳）及雙(二-第三-丁基（4-二曱胺基苯基）膦） 二氣鈀（II) (Aldrich，St. Louis，MO) (37.2 毫克，52.6 微莫耳）之混合 物，於&大氣下，懸浮於EtOH(5.0毫升）與h20(1.〇毫升）中， 脫氣’並在溫和回流下加熱2小時。LCMS顯示反應已完成。 將混合物倒入飽和NaHC〇3水溶液中，且於EtOAc中萃取。使 EtOAc萃液脫水乾燥（MgS04)，濃縮，及藉急驟式層析純化 (EtOAc) ’獲得6-(2-氟基吡啶-3-基）-2-曱基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤（519毫克，78.7%產率）’為淡黃色油，其係在以 Et2 Ο研製時結晶’獲得白色固體。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.79 (s, 1Η) ； 8.46-8.53 (m, 1H) ； 8.43-8.46 (m, 1H) ； 7.55-7.62 (m, 1H)； 5.78-5.85 (m, 1H) ； 4.00-4.08 (m, 1H) ； 3.70-3.80 (m, 1H) ； 2.78 (s, 3H)； 2.26-2.40 (m, 1H)； 1.95-2.06 (m, 2H)； 1.72-1.87 (m, 1H)； 1.56-1.67 (m, 2H). m/z (ESI, +ve) 314.0 (M+H)+。 實例5.4-氣基-6-曱基-1-(四氫-211-哌喃-2-基)_111-吡唑并[3,4_0]嘧啶
147769 •99- 201103902 LDA係藉由正_ 丁基鐘在己烷中之溶液（Aldrich，丸 Louis，MO) (14.7毫升，36.8毫莫耳）之逐滴添加至在冰浴中冷 卻之THF (40毫升）中之N，N-二異丙基胺（5.42毫升，38.4毫莫 耳）内而製成。使LDA溶液冷卻至_78。(：，並逐滴添加4,6_二 氣-2-曱基嘧啶（Aldrich, St. Louis, MO) (5.448 克，33.4 毫莫耳）在 THF (50毫升）中之溶液，歷經i小時。獲得暗色溶液。於％ °C下，將N-甲基_N_(2-吡啶基）曱醯胺（TCI T〇ky〇 Kasd K〇gy〇公 司）（4.80毫升，4αΐ毫莫耳）在THF(2〇毫升）中之溶液逐滴添 加至溶液中’歷經20分鐘。將所形成之溶液攪拌3〇分鐘， 然後，藉由於-78°C下，逐滴添加醋酸(2.1〇毫升，36.8毫莫耳） 在THF (20毫升）中之溶液，歷經1〇分鐘而使反應淬滅。將溶 液於-78°C下攪拌30分鐘。 於-78°C下，將4,6-二氣-2-曱基嘧啶-5-羧曱醛之所形成溶液 以無水肼之溶液（1101微升，35〇71微莫耳）逐滴處理。將混 合物搜拌15分鐘’然後移除冷卻浴，並將混合物於金溫下 攪拌1小時《使混合物濃縮，且於水（110毫升）與Et〇Ac (11〇 毫升）之間作分液處理。將有機層以飽和NaHC〇3水溶液（1〇〇 毫升）洗滌’分離，脫水乾燥（MgS〇4)，以活性炭處理，及 經過矽膠填充柱過濾，以Et〇Ac洗滌。使濾液濃縮，並於矽 膠上藉急驟式層析純化，以5%丙酮/DCM至25% EtOAc/己烷 溶離。使殘留物懸浮於OCM (3毫升）中，在冷凍庫中冷卻， 及過濾，獲得4-氣基-6-曱基-1H-P比唑并[3,4-d>密啶（330毫克， 5.86% 產率）’為黃褐色固體。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) (5 14.25 (bs，1H) ; 8·35 (s，1H) ; 2.68 (s, 3H)。 147769 -100- 201103902 將上文4-氣基-6-曱基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（325毫克，1928 微莫耳）在EtOAc (3毫升）中之懸浮液，以3,4-二氫-2H-哌喃 (528 微升，5783 微莫耳）與 MP-TsOH 樹脂（Biotage) (72 毫克，4.3 毫莫耳/克，0.15當量）處理，並將所形成之懸浮液在90°C下 加熱3小時，於此段時間後，LCMS顯示基本上完全轉化。 過濾溶液，以EtOAc洗滌，及濃縮，而得淡黃色油。藉急驟 式層析純化（EtOAc/己烷；5%至20%)，獲得4-氣基-6-曱基小(四 氫-2H-哌喃-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（482毫克，98.9%產率）， 為無色油。1HNMR(400MHz，d6-DMSO) (5 8.44 (s，1H); 5.91-6.02 (m， 1H) ； 3.91-3.99 (m, 1H) ； 3.67-3.77 (m, 1H) ； 2.72 (s, 3H) ； 2.36-2.48 (m, 1H) ; 1.96-2.08 (m，1H) ; 1.87-1.95 (m，1H) ; 1.32-1.84 (m，3H)。 實例6. 4-(2-氣基p比咬-3-基)-6-甲基-1-(四氮-2H·*1 泉味-2-基)-1H-p比 唑并丨3,4-D]嘧啶
將4-氯基-6-曱基小(四氫-2H-略喃-2-基）-1Η-吡。坐并[3,4-d]嘧 啶（5) (107.8毫克，427微莫耳）、2-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷 (120 毫克，853 微莫耳）（Asymchem 實驗室公司，Morrisville，NC) 及醋酸鉀（105毫克，1066微莫耳）在EtOH (1.25毫升）與水（0.25 毫升）中之混合物’於真空下放置5分鐘，然後以氮沖洗5 分鐘’並以雙（二-第三-丁基（4_二f胺基笨基）膦）二氣鈀⑻ (8.0宅克’ 11微莫耳）（Aldrich，St. Louis，MO)處理。接著，將溶 147769 -101 - 201103902 液加熱至80°C。60分鐘後，藉LCMS分析，反應已完成。 將反應混合物倒入EtOAc/飽和NaHC〇3水溶液中，並萃取。 使有機萃液脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮。使殘留物藉 急驟式層析純化（25%至50% EtOAc/己烷），獲得4-(2-敗基峨cr定 -3-基）-6-曱基-1-(四氫-2H-旅喃-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧。定（1〇5 毫克，79%產率）’為淡黃色油，其係在靜置時慢慢地結晶。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.46-8.57 (m, 2Η) ； 8.41 (d, J = 3.51 Hz, 1H) ； 7.64 (s, 1H) ； 6.04 (d, J = 8.03 Hz, 1H) ； 3.92-4.02 (m, 1H) ； 3.68-3.79 (m, 1H)； 2.82(s,3H)； 2.41-2.48 (m, 1H) ； 2.00-2.10 (m, 1H) ； 1.88-1.99 (m, 1H) ; 1.72-1.87 (m，1H) ; 1,59 (d，J = 3.51 Hz，2H)。 實例7. 2,4-二氣-6-甲基-1，3,5-三命
於〇°C下’將醚中之溴化曱基鎂3M (Aldrich, St. Louis，MO) (10.0毫升’ 30毫莫耳）慢慢添加至2,4,6-三氣-1，3,5-三畊（Aldrich, St. Louis，MO) (3.68 克，20 毫莫耳）在 DCM (25.0 毫升，389 毫莫 耳）中之白色懸浮液内，並使所形成之黃色懸浮液溫熱至室 溫，且持續攪拌’直到起始物質消失（TLC，ΚΜη04染色，3 小時）為止。在o°c下’以NH4 C1 (水溶液）小心地使反應淬滅， 接著以水與DCM (25.0毫升）稀釋。使已分離之有機層脫水乾 燥’過濾，及濃縮，而得2,4-二氣-6-甲基-1，3,5-三畊，為黃色 固體（2.94克，90%)，將其使用於進一步反應’無需純化。 1H-NMR (CDC13，400 MHz) 5 2.74 (s，3H)。 147769 •102- 201103902 實例8. 2-氣基-4-甲基_6-(甲硫基)-1,3,5-三畊
CI
N^N ^^N^SMe 將曱烧硫醇化鈉（0.49克，7.0毫莫耳）在〇°c下分次添加至 2,4-二氯-6-甲基H5-三畊⑺（1.〇4克，6.3毫莫耳）在甲苯（1〇毫 升’ 94毫莫耳）中之經攪拌混濁溶液内，歷經15分鐘。於添 加後’將淡黃色混合物於相同溫度下再攪拌丨小時，並添加 Φ 水（10毫升）。以EtOAc (2x20毫升）萃取已分離之水層，且將 合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮， 而得粗製殘留物，使其以急驟式管柱層析純化（己烷至己烧 中之70% DCM) ’狻得2-氣基-4-甲基-6-(甲硫基）-i,3,5-三》井（0.87 克，78%產率），為白色固體。MS(API-ES)m/zl76(M+H)+ ; iH NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 2.55 (s，3H) 2.51 (寬廣 s·，3H)。 實例9· 4-氣基-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺
將氨2.0M在甲醇中之溶液（Aldrich，St. Louis，M0) (36.0毫升， 72毫莫耳）於室溫下逐滴添加（稍微地放熱）至2,4_二氯各曱 基-1，3,5-三畊（得自實例7) (2.94克，18毫莫耳）在曱苯（20.0毫 升’ 188毫莫耳）中之經攪拌黃色懸浮液内，歷經15小時。 將所形成之混合物再攪拌2.5小時，濃縮，及純化（ISCO，DCM 至DCM中之1〇〇/0 MeOH) ’而得所要之產物4-氣基-6-甲基-1,3,5-三喷-2-胺（1.88 克，73%)，為黃色固體。MS (API-ES) m/z 145 147769 •103- 201103902 (M+H)+ ; 1 H NMR (CD3 OD, 300 MHz) 5 2.32 (s，3H)。 實例10.氣基-2-甲基嘧啶胺
Cl
NH2 於至溫下，將曱醇中之氨2.0M (6.0毫升，12毫莫耳）添加 至4,6-一氣-2-曱基〇密α定（Aldrich) (0.487克，3毫莫耳）在1,4-二氧 陸園（10.0毫升）中之經攪拌黃色懸浮液内。將所形成之混合 物密封’並於7(TC下攪拌過夜。於冷卻後，使反應混合物 濃縮，且使粗製殘留物溶於DCM/Me〇H中，及與Si〇2混合。 蒸發溶劑’並使殘留物藉急驟式管柱層析純化（純DCm至 DCM中之1〇% MeOH)，獲得6-氣基-2-曱基嘧啶-4-胺（0.25克， 58%)，為白色固體。MS(API-ES)m/zl44(M+H)+。 實例11. 6-氣基-5-氟基_2_曱基嘧咬-4-胺
CI
將4,6-二氣-5-氟基_2_甲基嘧啶（1 55克，8 6毫莫耳）在氫氧 化銨水溶液（10.00毫升，9〇毫莫耳）與Me〇H (1 〇〇毫升’ 25毫 莫耳）中之混合物，於7(rc下加熱2小時（密封管）。於冷卻 後添加10毫升水，並搜拌％分鐘。單離固體，以水洗條， 及乾燥，而彳于所要之產物6-氯基-5-氟基-2-甲基嘧啶-4-胺 (〇.9244 克，67%)，為白色固體。MS(API-ES)m/zl63(M+H)+。 實例12. 2-甲基_4-(甲硫基)_6_(三丁基踢烧基）喊啶 147769 -104· 201103902
SnBu〇 众/ 步驟1. 4-氣基甲基_6_(三丁基錫烷基）嘴啶 於〇°c下，將正-丁基鋰丨石厘在己烷中之溶液（〇184毫升， 2.200毫莫耳，AWrich，St L〇uis，M〇)添加至二異丙基胺（〇 314毫 升，2.200毫莫耳）在丁^1]?(5毫升）中之溶液内。將反應混合物 在0 C下授拌15分鐘。逐滴添加氫化三丁基錫（〇 527毫升， φ 2.000宅莫耳，Aldrich，St. Louis, M0)。將溶液在〇。〇下攪拌15分 鐘。使混合物冷卻至_78〇c ’然後添加THF (2毫升）中之4,6_ 二氣-2-甲基嘧啶（326毫克，2 〇〇〇毫莫耳，Aldrich，汾丄〇此,M〇)， 並將混合物於-78°C下攪拌8小時。藉由飽和kf水溶液（4毫 升）使混合物淬滅，且以Et0Ac (3〇毫升）萃取。將有機萃液 以飽和NaCl(5毫升）洗滌，並以N^so4脫水乾燥。過濾溶液， 及在真空中濃縮，而得4-氣基-2-甲基-6-(三丁基錫烷基）„密啶， 為淡黃色油。將粗製物質直接使用於下一步驟，無需純化。 # 步驟2.2-曱基·4_(甲硫基)冬(三丁基錫烧基）嘧啶 將硫代甲醇鈉（140毫克’ 2毫莫耳）添加至四氫呋喃（1〇毫 升）中之4-氯基-2-甲基-6-(三丁基錫烷基）嘧啶（835毫克，2毫 莫耳）内。將反應混合物在室溫下搜拌48小時。以水（2〇毫 升）稀釋反應混合物，並以EtOAc (2 X 30毫升）萃取。將有機 萃液以飽和NaCl (5毫升）洗滌，且以Na2S〇4脫水乾燥。過濾 溶液，及在真空中濃縮，而得粗製物質，為橘色油。使粗 產物藉矽膠層析純化，以5% EtOAc/己院溶離，獲得2_甲基 147769 * 105- 201103902 -4-(曱硫基）-6-(三丁基錫烷基）嘧啶（256毫克，30%產率）。iH NMR (300 MHz, CDC13) (5 7.07 (s, 1H) ； 2.62 (s, 3H) ； 2.51 (s, 3H)； 1.44-1.70 (m, 6H) ; 1.21-1.42 (m，6H) ; 0.98-1.21 (m，6H) ; 0.91 (t，9H)。 實例13. 4-硝基-1-(四氫-2H-喊喃-2-基）-1Η-，5丨唑（13A)與4-硝基 -2-(四氫-2H^底喃-2-基)-2H-，5 丨唑(13B)
將 4-確基-1H-"?卜坐（Bionet 研究，Cornwall, UK) (4·07 克，24.9 毫 莫耳）在EtOAc (50毫升）中之懸浮液，以3,4-二氫-2Η-哌喃（6.83 宅升 ’ 74.8 宅莫耳）與 MP-TsOH 樹脂（Biotage，Uppsala，Sweden) (380 毫克’ 4.3毫莫耳/克’ 0.06當量）處理，並在溫和回流下加 熱2小時。過濾混合物’濃縮，及在矽膠上藉急驟式層析純 化（5% EtOAc/ 己烧至 10°/。EtOAc/10% DCM/ 己院），獲得 4-硝基 -1-(四氫-2H-口瓜喃-2-基）-1Η-ρ?1。坐（3.040克，49.3%產率），為淡黃 色結晶性固體（自EtOAc/己烷再結晶），接著為4-硝基-2-(四氫 -2H-嗓喃-2-基）-2H-吲唑（2.336克，37.9%產率），為淡黃色油。 藉NOESY (N-CH-0對芳族質子）確認結構指定。 4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基）-1Η-吲唑（13a): 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.57 (s, 1H) ； 8.32 (d, J = 8.53 Hz, 1H) ； 8.21 (d, J = 7.53 Hz, 1H) ； 7.69 (t, J = 8.03 Hz, 1H) ； 6.04 (dd, J = 9.54, 2.01 Hz, 1H) ； 3.84-3.93 (m, 1H)； 3.74-3.83 (m, 1H)； 2.36-2.46 (m, 1H)； 1.98-2.12 (m, 2H)； 1.70-1.84 (m, 1H) ; 1.56-1.67 (m, 2H). m/z (ESI, +ve)實測值 270.0 (M+Na)+。 4-硝基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基）-2H-W 唑（13b): 1 H NMR (400 MHz， 147769 •106· 201103902 d6-DMSO) <5 8.92 (s, 1H) ； 8.22-8.26 (m, 2H) ； 7.54 (t, J = 8.03 Hz, 1H)； 5.93 (dd, J = 9.54, 2.51 Hz, 1H)； 4.01 (m., 1H)； 3.71-3.83 (m, 1H)； 2.18-2.30 (τη, 1H) ; 2.15-1.34 (m，5H). m/z (ESI, +ve)實測值 270.0 (M+Na)+。 實例14. H四氫-2IL·痕喃-2-基)-1Η-，ί丨唑-4-胺
將4-硝基-1-(四氫-2H-'痕喃-2-基）-1Η-Μΐ唾（1.05克，4247微莫 耳）在EtOAc (100毫升）中之溶液，以1〇% Pd/C (60毫克）處理， 並於H2大氣下攪拌《藉LCMS監測反應，且於22小時後，發 現已完成。過濾、反應物’及濃縮（注意：易於起泡/突沸）。 將殘留物以Et2〇研製’而得1-(四氮-2H-p展喃-2-基）-1Η-ρί|。坐-4_ 胺（892毫克，96.7%產率），為灰白色固體。iHNMR(400MHz, d6-DMSO) (5 8.11 (s, 1H) ； 7.03 (t, J = 7.82 Hz, 1H) ； 6.74 (d, J = 8.22 Hz, 1H)； 6.18 (d,J = 7.43 Hz, 1H)； 5.78 (s, 2H) ； 5.59-5.67 (m, 1H) ； 3.82-3.92 (m, 1H)； 3.63-3.74 (m, 1H)； 2.30-2.45 (m, 1H)； 1.96-2.08 (m, 1H)； 1.84-1.94 (m，1H) ; 1.65-1.80 (m，1H) ; 1.55 (寬廣 s., 2H). m/z (ESI，+ve)實測值 218 (M+H)+ 〇 實例15. 2-(四氫-2H·»»瓜鳴-2-基丨峻-4-胺
將4-硝基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基）-2H-吲唑（2.336克，9448微莫 耳）之溶液溶於EtOAc (100毫升）中，並以丨〇〇/0 pd/c (1〇〇毫克） 147769 -107· 201103902 處理。將所形成之懸浮液於H2大氣下攪拌16小時，於此段 時間後，完成還原作用。過濾反應混合物，濃縮，及在石夕 膠上藉急驟式層析純化（50% EtOAc/己烷），獲得2-(四氫-2H-咏喃-2-基）-2H-吲嗤-4-胺（584毫克，28.5%產率），為乾燥橘色 泡沫物。1 H NMR (400 MHz，d6-DMSO) (5 8.47 (s, 1H); 6.92 (t, J = 7.82
Hz, 1H) ； 6.72 (d, J = 8.61 Hz, 1H) ； 5.99 (d, J = 7.04 Hz, 1H) ； 5.54-5.69 (m, 3H)； 3.98(d,J=11.74Hz, 1H)； 3.63-3.78 (m, 1H) ； 2.02-2.13 (m, 2H)； 1.87-2.00 (m，1H) ; 1.65-1.80 (m，lH); 1.59(寬廣 s.，2H).m/z (ESI，+ve) 實測值 218.1 (M+Hf。 實例16. N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基>•比咬-2-基胺基)v比咬-2-基）乙醯胺
步驟1. N-(5-(3-(9-(四氫·2Κμ來喃-2-基）-9H-嘌呤冬基 >比啶-2-基胺 基)?比咬-2-基）乙酿胺 使6-(2-氟基吡啶-3-基）冬(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤（300毫 克彳政莫耳）與2-乙S&胺基-5-胺基p比定（Aldrich, St. Louis， MO) (152毫克’ 1002微莫耳）之混合物懸浮於THF (2毫升）中， 並以 LiHMDS (1.01V[，在 THF 中，Aldrich，St. Louis，MO) (4009 微升， 4009微莫耳）處理。將混合物攪拌16小時，然後倒入飽和 NaHC〇3水溶液中，以Et〇Ac萃取。發現若干暗橘色不溶性物 質。使EtOAc萃液脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮，而得 147769 •108· 201103902 N-(5-(3-(9-(四氫-2H-喊喃-2-基）-9H-。票吟-6-基）咐。定_2·基胺基 >比 。定-2-基）乙醯胺（324毫克’ 75%產率），為橘色固體。lpi NMR (CDC13, 300 MHz) 5 12.35 (s, 1H), 9.73 (dd, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.69 (bs, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.21 (bs, 2H), 8.00 (bs, 1H), 6.96 (dd, 1H) 5.89 (dd, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.3-17 (m, 8H) ； m/z (API-ES)431,(M+H)+。 步称2. N-(5-(3-(9H_嗓吟-6-基)p比咬-2-基胺基)p比咬_2_基）乙酿胺
將N-(5-(3-(9-(四氫-2H-旅喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）p比啶_2_基胺 基）峨啶-2-基）乙醯胺（19.6毫克，46微莫耳）在MeOH (約0.2毫 升）中之懸浮液’以2M HC1水溶液（約6滴，過量）處理，並 溫和地加熱。首先獲得幾乎透明溶液’伴隨著自溶液結晶 之紅色固體。使其靜置過夜，且藉過濾收集固體，以少量 MeOH洗蘇。獲得N-(5-(3-(9H-嘌呤-6-基）p比咬_2_基胺基）?比。定_2_ 基）乙臨胺鹽酸鹽（12¾克’ 69%產率）’為暗色固體。1r NMR ((16-DMSO, 400 MHz) δ 12.61 (bs, 1H), 10.81 (bs, 1H), 9.76 (d, 1H), 9.14 (s，1H)，8.86 (s，1H)，8.73 (s，1H), 8.36 (dd，1H), 8.31 (dd, 1H)，7.97 (d，1H)， 7.10 (dd，1H)，5.76 (s, 1H)，4.3 (bs，水 + 可交換者）；油（Apl_Es) 347, (M+H)+。
N 實例17. N3-(3-(9H-嘌呤-6‘基)p比啶-2-基>»比啶_3,6_二胺 將N-(5-(3-(9-(四氫-2H-旅喃-2-基）-9H-嘌呤冬基）p比啶_2_基·胺 147769 •109· 201103902 基）p比啶-2-基）乙醯胺（18.8毫克，44微莫耳）在5N HC1水溶液（1 毫升）中之溶液’於95°C下加熱1小時，於此段時間後，LCMS 顯不轉化成所要之產物。以5N NaOH水溶液（約pH 8)使溶液 呈摘微驗性’並藉過濾收集所形成之沉澱物，以水洗滌， 及乾燥，而得N3-(3-(9H-嗓呤-6-基）吡啶基）吡啶-3,6-二胺（6.0 毫克 ’ 45% 產率）’為暗色固體 eiH NMR (d6-DMSO, 400 MHz) <5 12.17 (bs, 1H), 9.74 (d, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.77 (dd，1H)，6.89 (dd，1H)，6.49 (d，1H)，5.65 (bs, 3H) ; m/z (API-ES) 305, (M 十 H)+。 實例18. Ν-(3-(9Η·嘌呤-6-基风啶-2-基)-1Η-θ丨唑-4-胺
步驟1. 2-(四氫-2Η碌喃-2-基)-Ν-(3-(9-(四氫-2Il·«痕喃-2-基)-9Η-嘌 呤-6-基>«比啶_2_基）-2Η-弓丨唑-4-胺 使2-(四氫-2Η-哌喃-2-基）-2Η-啕唑-4-胺（37.4毫克，172微莫 耳）與6-(2-氟基吡啶-3-基）-9-(四氫-2Η-哌喃-2-基）-9Η-嘌呤（51.5 毫克’ 172微莫耳）在THF(1.0毫升）中之溶液，於冰浴中冷卻， 並以LHMDS (0.55毫升在THF中之1.0M溶液，3當量）逐滴處 理°獲得深紅色溶液^將混合物攪拌60分鐘，然後，以水 (0.050毫升）使反應淬滅。將混合物以EtOAc自飽和NaHC03水 溶液萃取，脫水乾燥（MgS04)，及濃縮，而得暗色殘留物。 於矽膠上藉急驟式層析（50% EtOAc/己烷）（在管柱上之黃色 147769 110 201103902 譜帶）’獲得2-(四氫-2H-喊喃-2-基）善(3-(9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嗓呤-6-基Η啶_2_基）_2H-吲唑-4-胺（36.6毫克，42.8%、產 率），為黃色油，其係在靜置時結晶β 1H NMR (400 MHz, CDC13)
占 12.75 (寬廣 s” 1H); 9.77 (d，J = 7.82 Hz，1H); 9.12 (s，1H); 8.44 (d, J -3.52 Hz, 1H) ； 8.38 (s, 2H) ； 8.06 (d, J = 7.04 Hz, 1H) ； 7.41 (d, 1H) ； 7.35 (d, J - 7.63 Hz, 1H)； 6.92-7.03 (m, 1H)； 5.88 (d, 1H)； 5.73 (d, 1H)； 4.13-4.30 (m，2H)’ 3.84(寬廣 S.,2H); 2.17-2.35 (m，3H); 2.00-2.16 (m，3H); 1.79 (寬廣 s., 6H). m/z (API-ES) 497.1 (M+H)+。 步称2. N-(3-(9H-嗓吟-6-基)u比淀-2-基丨嗤-4-胺 將2_(四氫-；2H-喊喃_2_基）_N-(3-(9-(四氫_2H-嗓喃_2_基）-9H-嘌 呤-6-基 >比啶-2-基）-2H-峭唑-4-胺（34.8毫克，70微莫耳）在DCM/
MeOH (4毫升；1:1)中之溶液，以（+/_)_1〇_樟腦磺酸（8毫克，〇 j 當量）處理，並將混合物攪拌16小時。在完全反應中發現約 50%單去除保護。添加另外2〇毫克CSA (總計1.7當量）。！小 時後，發現實質上完全單去除保護，及約1〇%二去除保護。 3小時後’藉LCMS，在完全反應中，發現約27%轉化成完 全去除保護化合物。添加另外8毫克CSA (總計2 2當量），且 使反應混合物之溫度增加至40X：。再3小時後，藉LCMS， 基本上元成去除保護。於N2氣流下，使反應混合物之體積 減少達約50%，以移除DCM，並將溶液以段2〇研製，造成 沉澱物之形成，將其藉過濾收集，以恥〇洗滌，及在真空 下乾烯’而得N-(3-(9H-嘌呤-6-基 >比。定-2-基）-1Η-吲唾冰胺 (+/-)-10·樟腦磺酸鹽（33.7毫克，86%產率），為褐色固體。]Η NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 13.17 (寬廣 s.，1Η); 9.89 (d，lH); 9.33 (s 147769 -Ill - 201103902 1H)； 8.76 (s,lH)； 8.41-8.46 (m,lH)； 8.31 (s, 1H) ； 8.24 (d,lH)； 7.35 (t, 1H)； 7.21 (d,lH)； 7.14 (t, 1H)； 2.88 (d, 1H)； 2.63-2.73 (m, 1H) ； 2.34-2.42 (d, 1H) ； 2.18-2.29 (m, 1H) ； 1.90-1.97 (m, 1H) ； 1.74-1.90 (m, 2H) ； 1.27 (m，2H) ; 1.05 (s，3H) ; 0.75 (s，3H). m/z (ESI, +ve) 329.0 (M+H)+。 實例19. N-(3-(9H-嘌呤-6-基 >比啶-2-基)-1Η-β哚胺
使6-(2-氟基吡啶-3-基）-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤（115.0 毫克，0.3842 毫莫耳）與 1H-4 哚-4-胺（Aldrich，St. Louis, MO，70.7 毫克，0.535毫莫耳）懸浮於EtOH (1·8毫升）中，並添加鹽酸水 溶液（5.0Μ，0.090毫升，0.45毫莫耳）。於燒瓶上安裝回流冷 凝管，且置於預熱之油浴（10(TC )中，及將反應物攪拌3小時。 然後，•使反應物冷卻至室溫，並以DCM、MeOH中之2N氨、 EtOH及MeOH稀釋，且濃縮。將殘留物以MeOH處理，並·過 濾。濾液或固體·皆不含有純物質，故將其合併，濃縮’以 DMF處理，及過濾。使濾液濃縮，並在HPLC上純化（1〇%至 100% MeCN/水，具有0.1% TFA，歷經30分鐘，使用1〇〇毫升7 分鐘之總流率）。收集具有產物之溶離份，濃縮，及經過# 膠填充柱過濾（約1英吋，50:1 DCM/MeOH中之2N氨矣2():1 DCM/MeOH 中之 2N 氨至 5:1 DCM/MeOH 中之 2N 氨），而得 N-(3-(9H-嘌呤-6-基）吡啶-2-基）-1Η-吲哚-4-胺（6.9毫克，5%產率）° MS (ESI 正離子）m/z : 328 (M+H)+。1 H NMR (d6-DMSO, 4〇〇 ΜΗΖ) 147769 -112- 201103902 (5 12.90 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 9.87 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 4.69 Hz, 1.96 Hz, 1H), 8.28 (dd5 J = 4.6 Hz, 3.81 Hz, IH), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 7.82 Hz，4.69 Hz, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H)。 實例20· N-(6-甲氧基吡啶-3_基)-3-(9H-嗓呤-6-基H啶-2-胺
步驟1，6-甲氧基-N-(3-(9-(四氫-2H-喊喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)p比啶 -2-基)ρ比咬-3-胺 使6-(2-氟基吡啶-3-基）-9-(四氫-2Η-哌喃-2-基）-9Η-嘌呤（196.6 毫克，657微莫耳）與3-胺基-6-曱氧基吡啶（Aldrich，St. Louis，ΜΟ) (101.9毫克，821微莫耳）在THF (2.0毫升）中之溶液，於冰浴 中冷卻，並以LiHMDS (3.0毫升，3.0毫莫耳）處理。獲得血紅 色溶液。將混合物攪拌1小時，然後，以水（〇_丨毫升）使反應 淬滅。將混合物於EtOAc中自飽和NaHC03水溶液萃取，濃縮， 及在矽膠上藉急驟式層析純化（5〇% EtOAc/己烷；得自管柱之 黃色譜帶）’獲得6-曱氧基-N-(3-(9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌吟 -6-基）p比啶-2-基;K1：啶-3-胺（190毫克，71.7%產率），為黃色結 晶性固體。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 12.06 (s，1H) ; 9.68 (dd, J = 7.82, 1.76 Hz, 1H) ； 8.99 (s, 1H) ； 8.44 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ； 8.28 (dd, J = 4.69, 1.76 Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) ； 8.05 (dd, J = 8.90, 2.64 Hz, 1H) ； 6.88 (dd, J =7.82,4.69 Hz, 1H)； 6.77 (d, J = 8.80 Hz, 1H)； 5.86 (dd, J = 10.37, 2.35 Hz, 147769 113 201103902 1H)； 4.16-4.25 (m, 1H) ； 3.95 (s5 3H) ； 3.82 (s,lH)； 1.98-2.24 (m, 3H)； 1.61-1.89 (m，3H). m/z (ESI, +ve) 404.0 (M+H)+。 步驟2· N-(6-甲氧基吡啶·3_基嗓呤_6_基)p比啶_2_胺 將6-曱氧基-N-(3-(9-(四氫-2H-喊喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）p比啶 -2-基Η啶-3-胺（190毫克，471微莫耳）在2N HC1水溶液（2.0毫 升，4毫莫耳）中之溶液，於10(rc下在油浴中短暫地加熱， 然後，關閉加熱器’並使混合物慢慢地冷卻，且靜置過夜。 發現基本上完全轉化。以氨水使溶液中和，並藉過濾收集 已沉殿之產物，以小體積之水洗滌，及在真空下乾燥。獲 得N-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-(9H-嘌呤-6·基）吡啶·2_胺（12〇·4毫 克，80.1%產率），為橘色固體。〗η NMR (铜MHz, DMs〇 d6) 5 13.80 (寬廣 s.，1H); 12.33 (寬廣 s.，1H); 9.73 (寬廣 s，1H); 9 ι〇 & 1H)； 8.70 (s,lH)； 8.50-8.58 (m5 1H) ； 8.25-8.34 (m, 1H) ； 8.08-8.20 (m! 1H)； 6.95-7.07 6.79-6.90 3.85 (s, 3H). m/z (ESI,+vej 320.0 (M+H).。 ’ 實例21. N-(3-(6-胺基-2-(三氟甲基）嘧啶斗基）吨啶_2基wh·㈤ 唑-4-胺
F 步驟1. 6-(2-氟基峨咬-3-基)-2-(三氟甲基）,咬胺 標題化合物係以類似上文在實例4 φ &、丄 氟基吡啶-3-基二羥基硼烷與6-氣基-2-( 分..為从一〜“ 一.. ' 斤述之方式，使用2 良甲基）嘧崚冰肢 147769 114 201103902 (SynChem 公司，Elk Grove Village, IL)製成，且所要之產物 6_(2_ι 基ρ比σ定-3-基）-2-(三敦曱基）。密。定-4-胺係被單離成白色固體 (34%)。LCMS (API-ES) m/z 259 (M+H)+ ; 4 NMR (400 MHz, d6-DMSO) (5 8·57 (t，J = 8.80 Hz，1H) 8.38 (d，J = 3·91 Hz，1Η) 7.83 (寬 廣 s·，2H) 7.46-7.63 (m，1H) 7.15 (s，1H)。 步驟2. N-(3-(6-胺基-2-(三氟甲基）嘧啶-4-基)峨啶-2-基唑 -4-胺 以類似實例22步驟2中所述之方式，將6-(2-氟基吡啶-3-基）-2-(三氟甲基密啶-4-胺與1H，哚-4-胺（1.2當量）在1，4-二氧 陸圜與2N HC1 (水溶液）（10:1)中之混合物，於l〇〇°c下加熱過 夜。在冷卻後，濃縮反應混合物，並使粗製殘留物溶於DCM/ MeOH中’且與Si02混合。蒸發溶劑，並使殘留物藉急驟式 管柱層析純化（純DCM至DCM中之5% MeOH)，獲得N-(3-(6-胺 基-2-(三氟甲基）嘧啶-4-基）吡啶-2-基唑-4-胺，為黃色固 體（13%)。LCMS (API-ES) m/z 372 (Μ+Η)+ ; β NMR (400 MHz, d6-DMSO) (5 ppm 13.06 (寬廣 s·，1H) 10.82 (s，1H) 8·36 (d，J = 4.52 Hz， 1H)8.11 (d,J = 7.53 Hz，1H) 7.99 (s，1H) 7.89 (d，J = 7.53 Hz，1H) 7.81 (寬 廣 s.，2H) 7.29 (t，J = 7.53 Hz，1H) 7.14 (d, J = 8.03 Hz，1H) 7.07 (s, 1H) 6.95-7.05 (m，1H)。 實例22.1\-(3-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基>»比啶_2-基)-111-巧哚 -4-胺
»47769 -Π5 - 201103902 步轉1. 4-(2-敗基吡啶_3·基)_6甲基q，％三畊_2胺 將1，4-二氧陸園（6.00毫升’ 2927微莫耳）添加至屯氣基各曱 基]，3,5-三喷-2-胺（423.1毫克，2927微莫耳）、2_氟基吡啶各基 二羥基硼烷（619毫克，4390微莫耳）' 雙（二-第三_丁基（4_二 甲胺基苯基）膦）二氣鈀⑼（91.0毫克，146微莫耳）及醋酸鉀 (862毫克，8780微莫耳）之混合物中，並將混合物於1〇〇。〇下 加熱過夜。於冷卻後，使混合物通過短Cdite® (矽藻土）填充 柱。將濾餅以EtOAc (3 X 15毫升）洗務。使合併之有機相濃縮， 而得粗製殘留物。急驟式管柱層析純化（短管柱，Si〇2，純 DCM至DCM中之3% MeOH) ’提供標題化合物，將其以 洗滌’而得4-(2-氟基吡啶_3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（454毫 克，76 /〇) ’ 為淡褐色粉末。LCMS (API-ES) m/z 206 (M+H)+ ; 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d 8.48 (ddd, J = 9.91, 7.65, 2.01 Hz, 1H) 8.39 (d, J = 5·02 Hz，1H) 7.65 (寬廣 s., 2H) 7.51 (ddd，J = 7.15, 5.14, 1.76 Hz，1H) 2.37 (s，3H)。 步称2. N-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊 將2N HC1 (水溶液）（〇·42毫升，833微莫耳）添加至4-(2-氟基 口比咬-3-基）-6-甲基-1，3,5-三11井-2-胺（171毫克，833微莫耳）與1H-4哚-4-胺（132毫克，1〇〇〇微莫耳）在ι，4-二氧陸園（4.00毫升， 46762微莫耳）中之經攪拌混合物内，並將褐色混合物於1〇〇 °C下加熱過夜。於冷卻後，使反應混合物濃縮，且使粗製 殘留物溶於DCM/MeOH中，及與Si02混合。蒸發溶劑，並使 殘留物藉急驟式管柱層析純化（純DCM至DCM中之5% MeOH)， 接者以EtOAc洗;條溶離濃縮液’而得N-(3-(4-胺基-6-甲基-1,3,5- 147769 -116- 201103902 三畊-2-基）峨啶-2-基）-1Η-β哚-4-胺（58毫克，22%)，為黃色固 體。LCMS(API-ES)m/z318(M+H)+ ; eNMRWOOMHzJG-DMSO) δ ppm 12.00 (s, 1H) 11.15 (寬廣 s.，1H) 8.77 (dd，J = 7.78, 1.76 Hz，1H) 8.38 (dd, J = 4.52, 1.51 Hz, 1H) 8.09 (d, J = 6.02 Hz, 1H) 7.53-7.81 (m, 2H) 7.35 (t, J = 2.76 Hz, 1H) 6.99-7.19 (m, 2H) 6.90 (dd, J = 7.78, 4.77 Hz, 1H) 6.66 (寬廣 s·，1H) 2.55 (s, 3H)。 實例23. 3-(3-(4-胺基-6-曱基-1,3,5-三畊-2-基>»比啶-2-基胺基）酚
標題化合物係以類似實例22中所述之方式，使用4-(2-氟 基峨咬-3-基）-6-曱基-1,3,5-三p井-2-胺與3-胺基盼製成，且被單 離成黃色固體（34%) 〇 LCMS (API-ES) m/z 295 (M+H)+ ; 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.97 (s, 1H) 9.27 (s, 1H) 8.76 (dd, J = 7.78, 1.76 Hz, 1H) 8.35 (dd, J = 4.77, 1.76 Hz, 1H) 7.64-7.92 (ms 2H) 7.51 (s, 1H) 6.99-7.28 (m, 2H) 6.89 (dd, J = 7.53, 4.52 Hz, 1H) 6.40 (d, J = 7.03 Hz, 1H) 2.45 (s, 3H)。 實例24. N-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5·三哨 -2-基)p比咬_2-基丨嗤 -4-胺
標題化合物係以類似實例22中所述之方式，使用4·(2_氟 147769 -117- 201103902 基吡啶-3-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺與1H-啕唑-4-胺製成，且被 單離成黃色固體（13%)。LCMS (API-ES) m/z 319 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) <5 13.10 (s, 1H) 12.26 (s, 1H) 8.80 (d, J = 7.82 Hz, 1H) 8.42 (d，J = 4.50 Hz，1H) 8.19 (s，1H) 8.13 (d, J = 7.43 Hz，1H) 7.75 (寬 廣 s·，2H) 7.31 (t, J = 8.02 Hz，1H) 7·16 (d，J = 8.41 Hz，1H) 6.89-7.07 (m， lH)2.56(s，3H)。 實例25. 4-(2-(6-曱氧基吡啶-3_基胺基)叶b啶-3-基)-6-曱基-1，3,5-三 畊-2_胺
標題化合物係以類似實例22中所述之方式，使用4-(2-氟 基吡啶-3-基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺與5-胺基-2-曱氧基吡啶 (Aldrich)製成，且被單離成黃色固體（80%)。LCms (API-ES) m/z 310 (M+H)+ ; 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) <5 11.74 (寬廣 s., 1H) 8.77 (dd, J = 5.02, 2.51 Hz，1H) 8.53 (寬廣 s·，1H) 8.29 (寬廣 s·，1H) 8.08-8.23 (m，1H) 7.84 (寬廣 s.，1H) 7.71 (寬廣 s_，1H) 6.88 (ddd, J = 7.78, 4.27, 4.02 Hz, 1H) 6.82 (dd, J = 8.78, 4.27 Hz, 1H) 3.84 (d, J = 5.02 Hz, 3H) 2.42 (d，J = 4.02Hz，3H)。 實例26· 3-(3-(6-胺基-2·甲基嘧啶斗基 >比啶_2-基胺基）紛
201103902 標題化合物係以類似實例22中所述之方式，使用6-氣基 .-2-曱基嘧啶-4-胺與3-胺基酚製成，且係被單離成黃色固體 (3%)。LCMS (API-ES) m/z 294 (M+H)+ ; 1 H NMR (400 MHz，d6-DMSO) (5 12.23 (s, 1H) 9.25 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 8.18-8.35 (m, 1H) S.02 (d, J = 7.63 Hz，1H) 7.36 (寬廣 s., 1H) 6.95-7.16 (m，4H) 6.84-6.93 (m，1H) 6.74 (d, J = 1.76 Hz，1H) 6.35 (dd，J = 6.65,1.96 Hz, 1H) 2.51-2.62 (s，3H)。 實例27. N-(3-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基 >比啶-2-基)-1Η-吲唑-4-胺
標題化合物係以類似實例22中所述之方式，使用6-氣基 -2-曱基嘧啶斗胺與1H-M丨唑-4-胺製成，且係被單離成黃色固 體（17%) 〇 LCMS (API-ES) m/z 318 (M+H)+ ; 4 NMR (400 MHz， d6-DMSO) (5 13.09 (寬廣 s.，1H) 12.29 (s，1H) 8.35 (d，J = 4.52 Hz，1H) 7.89-8.22 (m, 3H) 7.29 (t, J = 7.78 Hz, 1H) 6.86-7.20 (m, 4H) 6.79 (s, 1H) 2.62 (s，3H)。 實例28. 5-氟基-6-(2-氟基吡啶-3-基)-2-甲基嘧啶-4-胺
n/Vf
於氮氣下，將DME (6.00毫升，57722微莫耳）與水(0.6毫升， 3152微莫耳）添加至2-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷（666毫克， 147769 119 201103902 4728微莫耳）、6-氣基-5-氟基-2-曱基嘧啶-4-胺（0.5093克，3152 微莫耳）及Pd(Ph3P)4(364毫克，315微莫耳）之混合物中。將異 合物密封，並於微波照射下在1〇〇。〇下加熱60分鐘。於冷卻 後’將混合物以水稀釋，且收集沉澱物，以DCM洗滌，及 5-氟基-6-(2-氟基吡啶-3-基）-2-曱基嘧啶-4-胺（418毫克，60%)係 被單離成灰白色粉末。LCMS (API-ES) m/z 223 (M+H)+ ; 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) <5 8.39 (d, J = 4.02 Hz, 1H) 8.18 (t, J = 8.03 Hz, 1H) 7.53 (t, J = 5.27 Hz，1H) 7.38 (寬廣 s.，2H) 2.37 (s，3H)。 實例29. N-(3-(6-胺基-5-氟基-2·甲基嘧啶-4-基 >比啶-2-基ΗΗ-Θ丨 唑-4-胺
將2N HC1水溶液（0.45毫升，900微莫耳）添加至5-氟基-4-(2-氟基p比。定-3-基）-6-曱基嘧啶_2_胺（400毫克，1800微莫耳）與1H-叫丨。坐-4-胺（360毫克’ 2700微莫耳）在1，4-二氧陸園（3.00毫升， 1800微莫耳）中之經攪拌混合物内，並將混合物密封，且於 微波照射下在150°C下加熱40分鐘。於冷卻後，使混合物濃 縮。急驟式管柱層析純化（短管柱，Si〇2，純DCM至DCM中 之10% MeOH)，提供標題化合物，將其以Me〇H洗滌而得 N-(3-(6-胺基-5-氟基-2-曱基嘧啶_4_基）吡啶·2·基）_ih-吲唑-4-胺 (134 毫克，22% 產率），為黃色粉末 ^ LCMS (Api ES) m/z 336 (M+H)+ ’ 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.07 (寬廣 s·, 1H) 10.87 (s， 147769 -120- 201103902 1H) 8.34 (d，J = 3.72 Hz，1H) 7.82-8.18 (m，3H) 7.47 (寬廣 s·，2H) 7.19-7.36 (m，1H) 7.11 (d，J = 8.22 Hz, 1H) 6.75-7.05 (m，1H) 2.56 (s，3H)。 實例30. 3-(3-(4-胺基-6-曱基_l,3,5_三畊_2_基)-5-((4-(甲磺醢基）六 氩p比畊-1-基）甲基 >比咬-2·基胺基）紛
步驟1.5,6-二氣菸鹼醛 於室溫下，將5,6-二氣-3-吡啶曱醇（2.9967克，16.8毫莫耳） 在DCM (3.00毫升’ 46.6毫莫耳）中之混合物，以Dess-Martin過 石與烧（7.Μ克，16.8毫莫耳）處理，並將混合物於室溫下搜拌 過夜。將所形成之反應混合物以NaHC03(水溶液）與水（各5 毫升）稀釋’且以DCM (5毫升）稀釋。以DCM (2 X 10毫升）萃 取已分離之水層’並將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2S〇4 脫水乾燥’及痕知§ ’而得淡黃色固體，將其直接使用於下 一步驟。 步驟2.1-((5,6-二氣吡啶-3-基）曱基)-4-(甲磺醯基）六氫吡呼 將1-甲烷磺醯基六氫吡畊（U克，6.8毫莫耳），接著為催 化量之AcOH (0.020毫升，0.34毫莫耳）添加至5,6-二氣菸鹼搭 (1.20克，6.8毫莫耳）在EtOH (100毫升，1713毫莫耳）中之經搜 拌溶液内，將混合物於室溫下攪拌1小時（白色沉澱物形成） ’並將所形成之懸浮液以氰基硼氫化鈉（0.43克，6.8毫莫耳） (稍微地放熱）分次處理，且再攪拌2小時。使混合物濃縮， 147769 -121 - 201103902 並以IN HCl (水溶液）、水（各10毫升）及EtOAc (50毫升）使反 應淬滅。以醋酸乙酯（2 X 50毫升）萃取已分離之水層，且將 合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，及濃縮， 而得粗製殘留物’使其以急驟式管柱層析純化（ISC0 Combiflash 系統，純 DCM 至 DCM 中之 3% 2M NH3/MeOH)，獲得 卜((5,6-二氯吡啶-3-基）甲基）-4-(曱磺醯基）六氫吡畊（1.丨6克， 52%) ’ 為白色固體。LCMS (AFI-ES) m/z 325 (M+H)+ ; 1 H NMR (400 MHz，CDC13) ά 8.23 (s，1Η) 7·78 (s，1Η) 3.54 (s，2Η) 3.26 (寬廣 s.，4Η) 2.80 (s，3H) 2.57 (寬廣 s.，4H)。 步驟3. 3_(3-氮基-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊基）甲基)p比啶_2_ 基胺基）酚 標題化合物係以類似上文在實例22步驟2十所述之方 式，使用1-((5,6-二氣吡啶_3_基）曱基）冬(甲磺醯基）六氫吡畊與 3-胺基盼，於微波照射條件（i5〇°c，30分鐘）下製成，且被單 離成淡黃色固體（70%)。LCMS (API-EQ m/z 398 (M+Hf。 步驟4. 3-(3-(4-胺基-6-甲基-既-三畊_2_基)_5·((4_(甲磺醯基）六 氫吡畊-1-基）甲基 >比啶-2-基胺基）紛 將1，4-二氧陸園（4.00毫升，46762微莫耳）添加至3_(3_氣基 -5-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊_丨·基）曱基）吡啶_2_基胺基）酚（39〇毫 克，983微莫耳）、雙（品吶可基）二硼（299毫克，ιΐ79微莫耳卜 —8毫克’ 98.3微莫耳）、參(二笨亞甲基丙二鈀⑼ (45_0毫克，49.1微莫耳）及醋酸鉀（〇154毫升，2457微莫耳） 之混合物中，並將混合物在1〇(rc下攪拌3小時。於冷卻至 室溫後，添加4-氣基各甲基_丨，3,5_三畊_2_胺（213毫克，丨^斗微 147769 •122· 201103902 莫耳）與雙（二-第三-丁基（4-二曱胺基苯基）膦）二氯鈀（Π) (Aldrich，St. Louis, MO) (61.1毫克’ 98.3微莫耳），且將混合物再 封合’及在100°C下持續加熱過夜。使混合物冷卻至室溫， 經過短路徑之Celite® (矽藻土）過濾，並將濾餅以EtOAc (2 X 20 毫升）洗滌。使合併之有機相以Si02濃縮，且藉急驟式管柱 層析純化（ISCO CombiFlash® 系統，Teledyne ISCO, Lincoln, NE)，純 DCM 至 DCM 中之 10% 2M NH3/MeOH)，獲得 3-(3-(4-胺基-6-甲基 -1,3,5-二0井-2-基）-5-((4-(曱石黃酿基）六虱ρ比p井-1-基）曱基）p比。定_2_ 基胺基）酚（7毫克，1.5%)，為黃色固體。LCMS (API-ES) m/z 471 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) <5 11.98 (寬廣 s.，1H) 9.27 (d，J =4.89 Hz, 1H) 8.59-8.78 (m, 1H) 8.26 (d, J = 2.93 Hz, 1H) 7.61-7.92 (m, 1H) 7.50 (d，J = 1.76 Hz，1H) 6.81-7.26 (m，2H) 6.24-6.50 (m，1H) 3.49 (寬廣 s·， 2H) 3_ 11 (寬廣 s.，4H) 2.87 (d，J = 5.87 Hz，3H) 2.37-2.48 (m，7H)。 實例31. 4-(2-(6-甲氧基吡啶_3-基胺基)_5·甲基吡啶_3_基）_6-甲基 -1,3,5-三畊-2-胺
步驟1. 2-氟基-5-甲基p比咬-3-基二羥基硼烧 於〇°C下，將正-丁基鋰（在己烷中之2.5M溶液，9.6毫升， 24毫莫耳）添加至二異丙基胺（3 4毫升，24毫莫耳）在THF (5.00毫升’ 61毫莫耳）中之混合物内，並將所形成之淡黃色 溶液在相同溫度下攪拌3〇分鐘，然後冷卻至_78°C。慢慢添 147769 -123- 201103902 加 2-氟基-5-曱基吡啶（Aldrich，St. Louis，MO) (2.22 克，20 毫莫耳） 在THF (5.00宅升’並未完全溶解）中之懸浮液。將所形成之 鮮明黃色溶液於-78°C下攪拌1小時，以硼酸三-異-丙酯（6.9 毫升’ 30毫莫耳）在THF (10.00毫升）中之溶液處理，接著， 使其溫熱至室溫。以lNNa0H使黃色懸浮液淬滅，直到鹼性 (pH約10)為止，且分離有機層。收集水層，並以6N HC1水溶 液小心地酸化，直到稍微酸性為止，然後以Et〇Ac萃取（χ3)。 使合併之有機層脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及濃縮。將所形 成之白色固體以醚洗滌’而得2-氟基_5-曱基吡啶-3-基二羥基 石朋燒（2.9196克，94%產率），為白色固體。LCms (API-ES) m/z 156 (M+H)+。 步驟2. 4-(2-氟基·5-甲基吡啶_3·基)冬甲基_ι,3,5-三畊-2-胺 將1，4-二氧陸園（3.00毫升，8·5毫莫耳）添加至雙（二-第三_ 丁基（4-一曱胺基苯基）膦）二氣鈀⑼（Α丨此也，&上心，Μ〇) (〇.27 克’ 0.43毫莫耳）、2-氟基-5-甲基吡啶_3_基二羥基硼烷（16克， 10毫莫耳）、4_氣基_6_甲基-1，3,5-三畊-2-胺（1.24克，8.5毫莫耳） 及醋酸鉀（2.5克，26毫莫耳）之混合物中，並將混合物密封， '且於微波照射下在120t下加熱30分鐘。於冷卻後，使混合 物通過短Celite®(矽藻土）填充柱。WDCM(3x2〇毫升）洗滌濾 餅。使合併之有機相濃縮。急驟式管柱層析純化（短管柱， Si〇2，純DCM至DCM中之5% MeOH)，提供4-(2-氟基曱基吡 疋3基）-6-曱基·1，3,5-二喷-2-胺（0.76克，41%),為白色固體， 將其使用於下一步驟。LCMS (API_ES) _ 22〇 (μ+η)+。 步称3. 4-(2-氣基-5-甲基叶匕咬_3-基)-6-甲基-l，3,5-三哨· -2-基-二胺 147769 -124· 201103902 基甲酸二-第三-丁酯 將NaH (0.41克，1〇毫莫耳）添加至4-(2-氟基_5_曱基吡啶_3_ 基）-6-曱基-1，3,5-二 p井-2-胺（0.9046.克 ’ 4·1 毫莫耳）在 DMF (3.00 毫 升’ 39毫莫耳）中之溶液内’並將混合物於室溫下攪拌過夜。 以冰使所形成之紅黃色溶液淬滅，且將所形成之黃色固體 以水洗滌，而得所要之產物，為黃色固體。LCMS (Api_ES) 420(M+H)+ 〇 步驟4. 4-(2-(6-甲氧基吡啶各基胺基)_5_甲基吡啶各基）_6甲基 • -1，3,5-三畊-2-胺 將THF中之LiHMDS 1.0Μ(0.80毫升，801微莫耳）於室溫下添 加至4-(2-氟基-5-曱基吡啶各基）各曱基4,3,5_三畊冬基-二-胺 基曱g欠一-第二-丁酯（112毫克，267微莫耳）與胺基各甲氧 基吡啶（Aldrich，St. Louis，MO) (50 毫克，微莫耳）在 THF (3 〇〇 毫升，36613微莫耳）中之經授拌混合物内，㈣混合物在 室溫下攪拌丨小時。以NI^Cl (水溶液）與水（各5毫升）稀釋 φ 反應混合物，且以醋酸乙酯（10毫升）稀釋。以醋酸乙酯（2x 10毫升）萃取已分離之水層，並將合併之有機層以鹽水洗 滌，以NkSO4脫水乾燥，及濃縮，而得粗製殘留物，使其 溶於DCM(2.00毫升)中’且添加TFA⑽毫升）。冑混合物攪 掉1小時。使反應混合物濃縮，並以DCM、NaHC〇3 (水溶液） 及水（各10毫升）再稀釋。以DCM(2xl〇毫升）萃取已分離之 水層’且將合併之有機層以鹽水洗滌，以脫水乾燥， 及濃縮’而得粗製殘留物’使其藉急驟式管柱層析純化（純 顧至觀中之5%Me0H)，接著為另一次管柱層析純化（己 147769 •125- 201103902 烷至己烷中之80%醋酸乙酯），而得所要之產物4-(2-(6-曱氛 基吡啶-3-基胺基）-5-曱基吡啶-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（11 毫克 ’ 13% 產率）’為黃色固體。LCMS (API-ES) m/z 324 (M+H)+ ; 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) (5 11.53 (寬廣 s.，1H) 8.66 (寬廣 s.，1H) 8.35 (寬廣 s” 1H) 8.16 (寬廣 s·，1H) 8.09 (d，J = 10.37 Hz, 1H) 6·79 (d，J = 9.19 Hz, 1H) 5·38 (寬廣 s., 2H) 3.95 (s，3H) 2.56 (s, 3H) 2.29 (s，3H)。 實例32.甲基-6-(5-曱基-2-(p比咬-3-基胺基)p比咬-3-基)-1,3,5-三井 -2-胺
N
N 標題化合物係以類似實例31步驟4中所述之方式，使用 4-(2-氟基-5-曱基比咬-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基-二-胺基甲 酸二-第三-丁酯與吡啶_3·胺（Aldrich，St L〇uis, MO)製成，且係 被單離成黃色固體（19%)。LCMS (API-ES) m/z 294 (M+H)+ ; 1 Η NMR (400 MHz, d6-DMSO) <5 12.29 (s，1H) 9.36 (寬廣 s” 1H) 8.69 (d, J = 2.15 Hz, 1H) 8.65 (d, J = 8.41 Hz, 1H) 8.36 (d, J = 4.69 Hz, 1H) 8.30 (d, J = 1.76 Hz, 1H) 7.95 (寬廣 s·, 1H) 7_84 (寬廣 s.，1H) 7.71 (dd，J = 7.34, 6.16 Hz，1H) 2.46 (s，3H) 2.32 (s，3H)。 實例33. 4-(5-甲氧基-2-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基)吡啶-3-基)-6-甲 基_1,3,5_三畊-2-胺 147769 -126· 201103902
/°vs N〜〇、 步驟1.3-溴基-2-氣基-5-甲氧基吡啶 將K：2C〇3(0.50克’ 3.6毫莫耳）’接著為碘化曱烷（〇2〇毫升， 2.9毫莫耳）添加至5-溴基-6-氣基吡啶_3_醇（Asymchem實驗室 公司，Morrisville，NC) (0.50 克，2.4 毫莫耳）在 dmF (3,00 毫升）中 ® 之經攪拌混合物内，並將混合物密封，且在45t下加熱4小 時，然後，使其在室溫下靜置過夜。將所形成之混合物以 水稀釋，並收集沉澱物，及乾燥，而得產物，為黃褐色固 月a。LCMS (API-ES) m/z 223 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz, CDC13) <5 8_〇4 (s，1H) 7.49 (d，J = 1.37 Hz, 1H) 3.86 (s，3H)。 步驟2. 2-氣基-5-曱氧基u比咬-3_基二經基硕烧 於-78。(：下’將己烷中之2.5M n-BuLi (3.7毫升，9.3毫莫耳） 春 吹慢添加至3-漠基-2-氣基-5-甲氧基p比咬（1.73克’ 7.8毫莫耳） 與硼酸三異丙酯（2.1毫升，9.3毫莫耳）在THF (10.0毫升，122 毫莫耳）中之經攪拌預混合溶液内，並將所形成之深色混合 物在相同溫度下攪拌1小時，接著，使其溫熱至室溫，歷經 1小時。以IN NaOH (水溶液），然後以若干Et〇Ac使反應淬滅。 以5N HC1使已分離之水層酸化，直到pH約5為止，接著以 EtOAc萃取（χ2) ’且將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 s〇4 脫水乾燥’及濃縮’而得2_氣基_5_甲氧基吡啶_3_基二羥基硼 烷（1.0276 克 ’ 71%) ’ 為褐色固體。LCMS (API_ES) μ 188 (M+H)+。 147769 -127- 201103902 步驟3. 4-(2-氣基-5-甲氧基吡啶-3-基)-6-甲基-1,3,5-三啩-2-胺 將1，4-二氧陸圜（lo.oo毫升）與水（2.5毫升）添加至2_氯基_5_ 曱氡基吡啶-3-基二羥基硼烷（1.03克，5.48毫莫耳）、4-氣基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（0.72 克，4.98 毫莫耳）、Na2C03(1.32 克， 12.5毫莫耳）及pd(pph3 )4(〇.576克’ 0.1當量）之經授拌混合物 中’並將混合物密封，且在90°C下加熱過夜。於冷卻後， 使混合物濃縮。急驟式管柱層析純化（短管枉，Si〇2，純DCM 至DCM中之5% MeOH)，提供4-(2-氣基-5-甲氧基吡啶_3·基）_6_ 曱基-1，3,5-三_ -2-胺（0.644克，51%)，為白色固體。LCMS (API-ES) m/z 252 (M+H)+ ； 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5 8.24 (d, J = 1.17 Hz，1H) 7.68 (寬廣 S·，2H) 7.65 (d，J = 1.17 Hz，1H) 3.87 (s，3H) 2.36 (s，3H)。 步驟4. 4-(5-甲氧基-2-(6-甲氧基p比咬-3_基胺基）p比咬_3_基）_6·甲 基-1,3,5-三畊-2-胺 於微波反應容器中，將1,4-二氧陸圜（0.1毫升，丨·ι69毫莫 耳）與2N HC1 (0.219毫升，0.437毫莫耳）添加至4-(2-氣基-5-曱氧 基吡啶-3-基）-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺（110毫克，0.437毫莫耳）與 5-胺基-2-甲氧基 p比。定（Aldrich, St. Louis，MO) (81 毫克，0.656 毫莫 耳）之混合物中，並將混合物密封，且於微波照射下，在
Personal Chemistry微波單元中，於140°C下加熱60分鐘。在冷 卻後，使所形成之暗色混合物濃縮。急驟式管柱層析純化 (短管柱，Si02，純DCM至DCM中之5% MeOH)，提供與起始 物質混合之標題化合物。將其以甲醇洗滌數次，及最後使 固體自MeOH再結晶，而得4-(5-曱氧基-2-(6-甲氧基吡咬_3_基 147769 -128- 201103902 胺基 >比啶-3-基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺（21毫克，0.062毫莫耳， 14.16% 產率），為黃綠色粉末。LCMS (API-ES) m/z 340 (M+H)+ ; 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.47 (s, 1H) 8.52 (d5 J = 2.74 Hz, 1H) 8.39 (d, J = 3.33 Hz, 1H) 8.13-8.18 (m, 1H) 8.12 (d, J = 3.13 Hz, 1H) 7.86 (寬廣 s” 1H) 7.73 (寬廣 s_，1H) 6.79 (d, J = 8.80 Hz, 1H) 3.83 (s, 3H) 3.82 (s，3H)2.44(s，3H)。 實例34. N-(6-甲氣基p比咬-3-基）-3-(4-甲基-1，3,5-三口井-2-基）-5-((4-(甲確酿基）六氫p比畊-1-基）甲基 >比咬-2-胺
步驟1. 5-(溴基曱基)-2-氟基吡啶 將過氧化二苯甲醯（1.570克，6.48毫莫耳）與NBS (23.19克， 130毫莫耳）添加至2-氟基-5-曱基ρ比。定（SynQuest實驗室公司， Alachua，FL，14.4045 克，130 毫莫耳）在 CC14 (125 毫升）中之經 攪拌溶液内，並將此懸浮液於回流下加熱2小時。於冷卻後， 將溶液過濾，以移除固體，及濃縮，並使殘留物藉急驟式 管柱層析純化（ISCO Combiflash 系統，Teledyne ISCO, Lincoln, NE，己烧至己烧中之10%醋酸乙酯），而得5-(漠基曱基）-2-氟基'^比°定（15.11克，80毫莫耳，61.3%產率），為黃色固體。 LCMS (API-ES) m/z 191 (M+H)+。 步棘2.4-((6-篆基ρ比咬-3_基）曱基）六氫v比-1-叛酸第三_丁酯 於0°C下’將六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（Aldrich, St. Louis， 147769 •129· 201103902 MO ’ 17.77克，95毫莫耳）添加至5_(漠基曱基）_2_氣基？比咬 (㈣克，80毫莫耳）在N，N_二甲基甲酿胺⑽毫升）中之經搜 拌溶液内，並將此懸浮液於室溫下攪拌過夜。以冷水⑼毫 升）使所形成之濃稍反應混合物淬滅，將所形成之懸浮液攪 拌30分鐘，且收集所形成之固體，及以另外之冷水（5〇毫升） 洗滌。使灰白色沉澱物在真空下乾燥，而得標題化合物4_((6_ 氟基吡啶-3-基）甲基）六氫吡畊小鲮酸第三·丁酯（19 7494克， 66.9毫莫耳’ 84%產率）’為自色固體。LCMS (Api_Es)—现 (Μ+Η)+ ； 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d 8.13 (s, 1H) 7.90 (td, J = 8.02, 1.37 Hz, 1H) 7.15 (dd，J = 8.31，2.05 Hz，1H) 3.51 (s，2H) 3.30 (寬廣 s” 4H) 2.10-2.40 (m，4H) 1.39 (s，9H)。 步驟3. 5-((4-(第三·丁氧羰基）六氫吡畊小基）甲基）2氟基吡啶 -3-基二經基爛烧 於-40°C下，將正-丁基鋰（2.5M，在己烷中，36丨毫升，9〇 毫莫耳）添加至二異丙基胺（12.8毫升，90毫莫耳）在四氫呋 喃（150毫升’ 75毫莫耳）中之經攪拌溶液内，並將微黃色溶 液在相同溫度下攪拌1小時’然後冷卻至_78〇c。將4_((6版基 峨啶-3-基）甲基）六氫吡畊-μ羧酸第三_丁酯（22 22克，乃毫莫 耳）在THF (100毫升）中之溶液慢慢地以套管加入LDA溶液 中’歷經30分鐘。將褐色混合物在相同溫度下搜拌1 5小時， 接著，慢慢添加硼酸三異丙酯（25.9毫升，113毫莫耳）在THF (50毫升）中之溶液。將所形成之混合物在相同溫度下擾掉 30分鐘’然後移除冷卻浴。在反應混合物已溫熱至室溫後， 以1.0M NaOH (水溶液）（50毫升）使黃色不均勻混合物淬滅， 147769 -130- 201103902 並再搜拌30分鐘。以5N HC1水溶液使已分離之水層小心地 酸化’直到酸性（pH 4至約5)為止，且將所形成之混濁混合 物以EtOAc (150毫升）稀釋。以Et〇Ac (2 χ 15〇毫升）萃取已分離 之水層’並使合併之有機相脫水乾燥（Na2 S04)，過濾，及濃 乡伯’而得5-((4-(第三-丁氧羰基）六氫吡畊小基）甲基）_2_氟基吡 °定基二羥基硼烷（21.93克，64.7毫莫耳，86%產率），為淡 頁色固體。LCMS (API-ES) m/z 340 (M+H)+。 步稱4. 4-((6-氟基-5-(4_甲基-6-(甲硫基)-1,3,5-三畊-2-基）峨啶-3-基）甲基）六氫吡畊小羧酸第三-丁酯 將1，4-二氧陸園（15毫升）與h2〇 (3 〇〇毫升）添加至2_氯基_4_ 曱基-6-(曱硫基）-1，3,5-三畊（0.560克，3.19毫莫耳）、5-((4-(第三-丁氧幾基）六氫吡畊-1-基）甲基）_2_氟基吡啶_3_基二羥基硼烷 (1.03 克 ’ 3.04 毫莫耳）' Na2C03(0.805 克，7.59 毫莫耳）及 Pd(Ph3P)4 (0.175克’ 0.152毫莫耳）之混合物中，並將經搜拌之 懸浮液在80°C下加熱過夜。於冷卻後，使混合物通過短 NasSO4填充柱’以EtOAc洗滌（x2)，及濃縮。使殘留物吸附 至石夕膠充填柱上，且經過RediSep®，Teledyne ISCO, Lincoln, NE，預 填充矽膠管柱層析（己烧至己烷中之30%醋酸乙酯），獲得 4-((6-氟基-5-(4-曱基-6-(曱硫基）-1，3,5-三0井-2-基）p比咬-3-基）曱基） 六氬吡畊-1-羧酸第三-丁酯（0.9676克，74%)，為白色固體。 LCMS (API-ES) m/z 435 (M+H)+ ； 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.57 (d, J = 9.00 Hz, 1H) 8.30 (s，1H) 3_58 (s，2H) 3.44 (寬廣 s.，4H) 2.66 (s, 3H) 2.64 (s，3H) 2.43 (d, J = 4.50 Hz, 4H) 1.46 (s，9H)。 步驟5. 2-(2-氟基-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊-1-基）甲基）吡啶-3_ 147769 -131 - 201103902 基）冬甲基-6-(甲硫基)-1,3,5-三畊 將TFA (4.00毫升，51_9毫莫耳）慢慢添加至4_((6_氟基_5_(4_ 甲基-6-(甲硫基三畊_2_基）ρ比啶！基）甲基）六氫吡畊小 羧酸第三-丁酯（0.853克，丨963毫莫耳）在冰浴中已冷卻之 DCM (5.00毫升，78毫莫耳）中之經攪拌溶液内，然後，將混 合物於至溫下攪拌1小時。使混合物濃縮並使黏性殘留物 溶於DCM (10毫升）中，且在冰浴中冷卻，及添加三乙胺（1 毫升，9.82耄莫耳）。將氣化曱烧項醯（〇.459毫升，5.89毫莫 耳）k慢添加至混合物中，接著，將其在相同溫度下攪拌丄 小時，濃縮，及使殘留物吸附至矽膠充填柱上，並經過 RediSep®，Teledyne ISCO，Lincoln, NE,預填充石夕膠管柱層析（純 DCM至DCM中之10% MeOH)，獲得固體，將其以IPA洗滌， 而得2-(2-氟基-5-((4-(曱石黃醯基）六氫吡畊小基）曱基）咐。定_3_ 基）-4-曱基-6-(曱硫基）-1，3,5-三_ (0.64克，79%)，為白色固體。 LCMS(API-ES)m/z413(M+H)+ ； 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5 8.58 (dd, J = 9.29, 2.25 Hz, 1H) 8.37 (s, 1H) 3.67 (s, 2H) 3.01-3.19 (m, 4H) 2.87 (s，3H) 2.61 (s，3H) 2.60 (s，3H) 2.47-2.49 (m，4H)。 步驟6. 2-(2-氟基-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊小基）甲基)吡啶各 基)-4-甲基-1,3,5-5^ 將阮尼鎳（76毫克，1.297毫莫耳）水懸浮液添加至2_(2_氟基 -5-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊-1-基）曱基）P比啶-3-基）-4-曱基-6-(甲 硫基）-1，3,5-三畊（107毫克，0.259毫莫耳）在ROH (5.00毫升，86 毫莫耳）中之混合物内’並將混合物於氮氣及70。(：下加熱1.5 小時。使所形成之混合物通過短Celite® (矽藻土）填充柱。將 \47769 -132- 201103902 濾餅以MeOH(3XK)毫升）洗滌。使合併之有機相濃縮，而得 粗產物’將其直接使用於下一步驟，無需純化。 步驟7. N-(6-甲氧基吡啶_3_基）_3_(4_甲基hi三畊2基⑹_ (甲磺醯基）六氫吡畊-1-基）甲基)峨啶_2_胺 於 〇°C 下，將LiHMDS(1.0M，在THF 中，557 微升，〇.557 毫 莫耳）添加至2-(2-氟基-5-((4-(曱續醢基）六氫p比喷_1_基）甲基） p比。定-3-基）-4-曱基-1，3,5-三畊（68.0毫克，0.186毫莫耳）與3_胺基 -6-曱氧基吡啶（Aldrich) (34.6毫克，0.278毫莫耳）在THF (928微 籲 升，0.186毫莫耳）中之經攪拌溶液内，並將混合物在相同溫 度下授拌1小時。以水（10毫升）使反應混合物淬滅，且以醋 酸乙酯（10毫升）稀釋。以醋酸乙酯（2 X 10毫升）萃取已分離 之水層’並將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾 燥，及濃縮。使粗產物吸附至矽膠充填柱上，且經過RediSep®，
Teledyne ISCO, Lincoln, NE,預填充矽膠管柱層析(；DCM 至 DCM 中之5% MeOH)，接著以丨Pr〇H洗滌，而得N-(6-甲氧基吡啶-3-^ 基）-3-(4-曱基-1,3,5-三畊-2-基）-5-((4-(曱磺醯基）六氫吡畊-1-基） 曱基）外匕啶-2-胺（15毫克，17%)，為黃色固體。LCMS (API-ES) m/z 471 (M+H)+ ； 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.44 (s, 1H) 9.29 (s, 1H) 8.81 (s，1H) 8.51 (寬廣 s.，1H) 8.29 (寬廣 s.，1H) 8.11 (d, J = 9.19 Hz, 1H) 6.85 (d, J = 9.19 Hz, 1H) 3.85 (s，3H) 3_53 (s, 2H) 3.11 (寬廣 s·，4H) 2.87 (s， 3H) 2.75 (s，3H) 2.34-2.49 (m，4H)。 實例35. 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡 畊-1-基）甲基)峨啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 147769 -133- 201103902
步驟L N-(6•甲氧基吡啶各基)-3-(4-甲基-6-(甲硫基)-l，3,5-三畊-2-基)-5-((4-(甲項醯基）六氫吡畊小基）甲基)峨啶_2胺 於-10 C 下’將 THF 中之 LiHMDS 1.0M (0.754 毫升 ’ 0.754 毫莫 耳）逐滴添加至2-(2-氟基-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊-i_基）曱 基）P比。定_3_基）-4_甲基·6·(曱硫基）-1,3,5-三畊（0.311克，0.754毫莫 耳）（實例34步驟5)與3-胺基-6-甲氧基吡啶（0.094克，0.754毫 莫耳）在四氫吱喃（10毫升，〇 754毫莫耳）中之經攪拌溶液 内’並將混合物在相同溫度下攪拌1小時。以NH4 C1 (水溶 液）與水（各10毫升）稀釋反應混合物，且以醋酸乙酯（20毫 升）稀釋。以醋酸乙酯（2 x 2〇毫升）萃取已分離之水層，並將 合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，濃縮，及 藉急驟式管柱層析純化（ISCO Combiflash系統，Teledyne ISCO,
Lincoln，NE ’ DCM 至 DCM 中之 5% MeOH)，獲得 N-(6-曱氧基吡 。定-3-基）-3-(4·甲基-6-(甲硫基）_1，3,5-三畊_2_基）_5-((4_(曱磺醯基） 六氫咐0井-1-基）甲基）p比啶_2_胺（237毫克，0.459毫莫耳，60.8% 產率）’為黃色固體。 步驟2. 4-(2-(6-甲氧基吡啶_3_基胺基)-5-((4_(甲磺醯基）六氫吡畊 -1-基）甲基比啶-3-基)-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺 將2-丙醇中之2Μ ΝΗ3(2·〇〇毫升，92毫莫耳）添加至N (6曱 氧基峨。定-3-基）-3-(4-曱基-6-(曱硫基）-1，3,5-三_ -2-基）-5-((4-(甲 147769 •134- 201103902 磺醯基）六氫吡畊-1-基）曱基）p比啶-2-胺（221毫克，0.428毫莫 耳）中，並將混合物密封’且在90°C下加熱過夜。於冷卻後， 使反應混合物濃縮，吸附至石夕膠充填柱上，且經過Redisep® Teledyne ISCO, Lincoln, NE，預填充矽膠管柱層析（DCM 至 DCM 中之10% MeOH)，接著經單離之固體以Me〇H之洗滌，獲得 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊_丨_基） 曱基 >比啶-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（117毫克，〇_241毫莫耳， 56.3 /ό 產率）’為百色固體。LCMS (API-ES) m/z 486 (M+H)+ ; ] Η NMR (400 MHz，d6-DMSO) (5 11.76 (寬廣 s·，1Η) 8.71 (寬廣 s.，1Η) 8.55 (寬廣 s” 1H) 8.03-8.28 (m，2H) 7.87 (寬廣 s.，1H) 7.73 (寬廣 s.，1H) 6.82 (d，J = 7·63 Hz，1H) 3.84 (寬廣 s·，3H) 3.48 (寬廣 s.，2H) 3.11 (寬廣 s.，4H) 2.87 (寬廣 s.，3H) 2.52-2.58 (m，3H) 2.44 (寬廣 s·, 4H)。 實例36. Ν-(3-(4·胺基-6-甲基-1，3,5-三，井-2-基)-5-((4-(甲項酿基）六 氫吡畊-1-基）甲基)p比啶_2_基)-iH-β丨唑-4-胺
步称1· N-(3‘(4-甲基_6-(甲硫基)-1，3,5-三喷-2-基)_5-((4-(甲磺醯基) 六氫峨畊-1-基）甲基)p比啶·2_基）-1-(四氫-2H-喊喃-2-基）-1Η-吲唑 -4-胺 標題化合物係以類似上文在實例35步驟1中所述之方 式 使用1_(四氣。南-2-基丨。圭-4-胺製成，且被單離 147760 •135- 201103902 成黃色固體（69%)。 步称2. N_(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三唯_2·基)-5-((4-(甲磺醯基）六 氫吡畊-1-基）甲基)峨啶-2-基)-1Η-啕唑_4·胺 將2-丙醇中之2M NH3 (2.00毫升，92毫莫耳）添加至n_(3_(4_ 曱基-6-(曱硫基）-U，5-三畊-2-基）-5-((4-(曱磺醯基）六氫吡畊 基）曱基）吡啶-2-基）-1-(四氫-2H-哌喃-2-基唑-4-胺（97毫 克，0.159毫莫耳）中，並將混合物密封，且在9〇。匚下加熱過 夜。於冷卻後，收集沉澱物，及乾燥，而得黃色固體，使 其溶於DCM (3.00毫升，46.6毫莫耳）中，接著慢慢添加TFA籲 (1.50毫升，19.47毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌i小時’ 然後濃縮，吸附至矽膠充填柱上，且經過RediSep®，Tdedyne ISCO，Lincoln, NE，預填充石夕膠管柱層析（dcm至DCM中之10% MeOH) ’狻得N-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-5-((4-(甲磺醯 基）六氫p比畊-1-基）甲基）p比啶-2-基）-1Η-Μ丨嗤-4-胺（18毫克， 0.036 毫莫耳 ’ 22.88% 產率），為黃色固體。[CMS (API-ES) m/z 495 (M+H)+ ; 1 H NMR (400 MHz，d6-DMSO) (5 13.10 (寬廣 s·，1H) 12.27 (s， 1H) 8.75 (s，1H) 8.32 (寬廣 s·，1H) 8.19 (s，1H) 8.13 (d，J = 7.04 Hz, 1H)籲 7.78 (寬廣 s.，2H) 7.31 (t，J = 8.31 Hz，1H) 7.15 (d，J = 8.22 Hz, 1H) 3.53 (s， 2H) 3.12 (寬廣 s.，4H) 2.87 (s，3H) 2.57 (s，3H) 2.37-2.49 (m，4H)。 實例37. 4-甲基-6-(5-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊小基）甲基)_2-(6-(三 故曱基>*比咬-3-基胺基)p比咬_3·基）-l，3,5-三哨 -2-胺 147769 -136- 201103902
標題化合物係以類似上文在實例35中所述之方式，於步 驟1中，使用6-(三氟甲基）P比啶各胺製成，且係被單離成黃
色固體（27%，兩個步驟）。LCMS (API-ES) m/ζ 524 (Μ+Η)+，· 1 H NMR φ (400 MHz, d6-DMSO) (5 12.49 (s, 1H) 9.12 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 8.79 (d, J = 2.15 Hz, 1H) 8.74 (dd, J = 8.70, 2.05 Hz, 1H) 8.36 (d, J = 2.15 Hz, 1H) 7.97 (寬廣 s” 1H) 7.84 (d，J = 8.61 Hz，2H) 3.55 (s，2H) 3.12 (寬廣 s·，4H) 2.87 (s，3H) 2.48-2.50 (m, 4H) 2.47 (s，3H)。 實例38· 4-甲基-6-(5-((4-(甲項醯基）六氫p比呼小基）曱基)_2 (喊咬 -5-基胺基 >比啶-3-基)·1,3,5-三畊-2·胺
標題化合物係以類似上文在實例35中所述之方式，於步 驟1中，使用嘧啶-5-胺製成，且係被單離成黃色固體（37%， 兩個步驟）。LCMS (API-ES) m/z 457 (Μ+Η)+ ; 1 H NMR (400 ΜΗζ， d6-DMSO) (5 12.12 (s5 1H) 9.35 (s, 2H) 8.81 (s, 1H) 8.77 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 8.33 (d，J = 2.15 Hz，1H) 7.97 (寬廣 s·，1H) 7.81 (寬廣 s,，1H) 3.54 (s， 2H) 3.11 (寬廣 s·，4H) 2.87 (s，3H) 2.50 (m，4H) 2.46 (s，3H)。 實例39. N-(3-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三坪-2-基)-5-((4_(甲確醯基）六 147769 -137- 201103902 氫吡畊-1-基）甲基)峨啶-2-基）苯并丨D1哼唑-6-胺
標題化合物係以類似上文在實例35中所述之方式’於步 驟1中，使用苯并[处号唑-6-胺（Bionet研究中間物，UK)製成’ 且被單離成黃色固體（35%，兩個步驟）。LCMS (API-ES) m/z 496 (M+H)+ ； 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.30 (s, 1H) 8.75 (d, J = 2.35 Hz，1H) 8.65 (s，1H) 8.61 (s，1H) 8.33 (d，J = 2.15 Hz, 1H) 7.89 (寬廣 s.， 1H) 7.78 (寬廣 s.，1H) 7.67-7.75 (m，1H) 7.59-7.67 (m，1H) 3.52 (s，2H) 3.30 (s，3H) 3·12 (寬廣 s·，4H) 2.87 (s，3H) 2.47 (s，4H)。 實例40· 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-((4-(甲磺醯基） 六氫吡畊小基）曱基)峨啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺
步驟1 : 4-((5-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-基)-6-氟基p比咬-3-基）甲基）六氫p比畊-1-叛酸第三-丁酯 將1升3頸圓底燒瓶中所包含之4-氣-N，N-雙（4-曱氧基节 基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（實例51) (20克，52.0毫莫耳）、 5-((4-(第三-丁氧羰基）六氫吡畊小基）甲基）_2_氟基吡啶_3_基二 羥基硼烷（實例34步驟3) (21.15克，62.4毫莫耳）、醋酸鉀（812 147769 • 138- 201103902 t升，130毫莫耳）及Amphos (雙（二-第三-丁基（4_二曱胺基笨 基）¾ )一 虱！巴（II) (Aldrich, St. Louis, MO) (1.913 克，2.70 毫莫耳）在 對-二氧陸圜（3〇〇毫升’ 3528毫莫耳）與水（6〇毫升，52.0毫莫 耳）中之混合物’於KKTC下攪拌過夜。使溶液在水與段〇八(； 之間作分液處理’並分離有機層’以水洗滌，以Na2 s〇4脫 水乾燥，過慮，及在真空中濃縮，而得粗產物，使其吸附 至矽膠上，並經過Redi-Sq)®預填充矽膠管柱層析（Tdedyne ISC0, Lincoln，NE) (330 克）’以 10% 至 50% EtOAc 在己烷中之梯度 液溶離，獲得4-((5-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）_6_甲基_ -2-基）-6-氟基峨η定-3-基）曱基）六氫p比畊_丨_緩酸第三-丁酯（25 2 克 ’ 39.1 毫莫耳 ’ 75% 產率）。nVz (ESI,正離子）m/z 644 (Μ+Η)+。 步驟2 : 4-((5-(4-(雙（4_甲氧基芊基）胺基）·6-甲基-1,3,5-三畊-2-基)-6-(5-氟基_6-曱氧基吡啶_3_基胺基)峨啶各基）甲基）六氫吡 畊-1-羧酸第三-丁酯 將裝有A入口管之經烘箱乾燥1升3頸圓底燒瓶中所包 φ 含之雙（4·曱氧基苄基）胺基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-氟基p比咬-3-基）曱基）六氫吡畊•羧酸第三_丁酯（25克，38 8 毫莫耳）與5-氟基-6-曱氧基吡啶_3_胺（Anichem LLC, Monm〇uth NJ) (8.28克’ 58.3毫莫耳）在四氫呋喃（400毫升，38 8毫莫耳） 中之溶液，在-5°C與-KTC間之溫度下攪拌，並以鋰雙（三曱 基矽烷基）胺在四氫呋喃中之1〇M溶液⑴7毫升，117毫莫 耳）逐滴處理。將暗粉紅色溶液在_5°C與_1(rc之間攪拌1小 時。以水（100毫升）與NH4C1 (1〇〇毫升）使反應淬滅，且以Et0Ac (350毫升）稀釋。將已分離之水層以Et〇Ac (2 χ 3〇〇毫升）萃取， 147769 •139- 201103902 並使合併之有機萃液以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮’而得粗產物，使其吸附至矽膠上，並經過Redi-Sep® 預填充矽膠管柱層析（Teledyne ISCO, Lincoln，NE) (330克），以 10%至50% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，獲得4-((5-(4-(雙（4-曱氧基芊基）胺基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧基 吡啶-3-基胺基）P比啶-3-基）曱基）六氫吡畊-1-緩酸第三-丁酯 (26.8 克，35.0 毫莫耳，90% 產率）。m/z (ESI，正離子）m/z 766 (M+H)+ ° 步驟3 : 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(六氫吡畊-1-基 甲基)峨啶-3-基)-N，N-雙(4-甲氧基苄基)_6_曱基_1，3,5_三畊-2_胺 將4-((5-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）_6_曱基-丨，3,5_三畊_2_基）各 (5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基）P比啶-3·基）曱基）六氫吡啩_卜 羧酸第三-丁酯（25克，32.6毫莫耳）在二氣甲烷（15〇毫升，32 6 毫莫耳）與三氟醋酸（150毫升，2019毫莫耳）中之溶液，於室 溫下攪拌1小時。使溶液濃縮，並使殘留物溶於DCM中， 且以飽和NaHC〇3水溶液小心地中和。將水層以DCM萃取， 並使有機萃液以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮， 而得4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶_3_基胺基）·5_(六氫吡。井小基曱 基）吡啶I基）-Ν，Ν-雙（4-曱氧基节基>6_曱基]，3,5_三畊_2_^(2〇 克，30.0毫莫耳，92%產率）。將粗產物取至下一步驟，無 需純化。 步稱4 : 4仰氟基-6·甲氧基峨咬·3·基胺基）5 ((4_(甲續醯基） 六氫吡畊+基）甲基）,比啶-3-基）_Ν,Ν•雙（4_甲氧基芊基)6甲基 -1，3,5-三啩：胺 147769 -140- 201103902 於叙有溫度計之1升3頸圓底燒瓶中，裝填二氣甲院（5〇〇 晃升’ 37.7毫莫耳）中之4-(2-(5-氟基-6-甲氧基p比。定-3-基胺基）_ 5-(六氫吡畊-1-基甲基）P比啶_3_基）-N，N-雙（4-曱氧基芊基；)_6_曱 基-1，3,5-三畊-2-胺（25.1克，37.7毫莫耳）。將此懸浮液在_15t： 下攪拌，並以三乙胺（52.4毫升，377毫莫耳）逐滴處理。將 所升y成之’谷液以氣化甲烧續酿（8.92毫升，113毫莫耳）處理， 且於0 C下攪拌1小時。使所形成之混合物音振，並將固體 過濾，以水洗滌，及在真空中乾燥，而得4·(2_(5-氟基_6曱氧 基峨。疋-3-基胺基）-5-((4-(曱項醯基）六氫ρ比_小基）曱基）说。定 -3-基）-N，N-雙（4-曱氧基芊基）_6_甲基_丨，3,5_三畊·2_胺（26·5克， 35.6 毫莫耳，94% 產率）。m/z (批1，正離子）m/z 744 (Μ+Η)+。 步称5 . 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基峨啶_3_基胺基)-5-((4-(甲續醯基） 六氫峨啩-1-基）甲基 >比啶·3_基)·6_曱基4,3，^三畊_2_胺 於裝有架空攪拌器、熱電偶及氮氣入口管之3頸5〇〇毫升 燒瓶中，裝填4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-((4-(曱磺 醯基）六氫吡畊-1-基）甲基）P比啶_3_基）_凡队雙（4_甲氧基芊基）_6_ 曱基-1，3,5-二畊-2-胺（26.9克，36.2毫莫耳）與丁{?八（175毫升）。 固體之溶解係為放熱的。在完全溶解時，使溶液溫熱至β C ’並逐滴添加三氟曱炫> 續酸（16.06毫升，Mi毫莫耳）。將 反應混合物攪拌1小時，然後冷卻至2〇°c。 於裝有架空攪拌器與熱電偶之另一個2升燒瓶中，裝填 500毫升10重量％三鈉檸檬酸（水溶液），並冷卻至〇芯。將反 應混合物逐滴添加至已冷卻之水溶液中，產物係自溶液沉 澱析出，添加DCM ’且將漿液於2(TC下攪拌16小時，藉過 147769 -141 - 201103902
濾收集固體’並以水’接著以乙醇洗滌，及在減壓下乾燥， 而得4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-((4-(曱磺醯基）六 氫吡畊-1-基）曱基）说啶-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（15.06克， 83%)，為黃色固體。m/z (ESI，正離子）m/z 504 (M+H)+。1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.96 (s, 1H) ； 8.73 (d, J = 2.15 Hz, 1H) ； 8.42 (d, J - 2.15 Hz, 1H) , 8.37 (dd, J = 12.72, 2.15 Hz, 1H) ； 8.26 (d, J = 2.15 Hz, 1H); 7.93 (寬廣 s” 1H); 7.78 (寬廣 s.，1H); 3.93 (s，3H); 3.50 (s，2H); 3.11 (寬廣 s” 4H) ; 2.87 (s，3H) ; 2.45-2.49 (m，4H) ; 2_44 (s, 3H)。
實例41· 4-(2-(6-曱氧基吡啶·3-基胺基)-5-(六氩吡畊小基曱基)p比 咬基)-6-甲基-1,3,5-三味-2-胺
、ΝΓ 步驟1· 4-((6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-(4-甲基·6_(甲硫基 1,3,5-三畊-2-基>»比啶-3-基）甲基）六氫吡畊_1_羧睃第三_丁醋 於 〇°C 下，將 LiHMDS(1.519 毫升，1.0Μ，在 THF 中，1.519 毫 莫耳）添加至4-((6-氟基-5-(4-曱基-6-(曱硫基）-i，3,5-三畊-2-基）?比 。定-3-基）甲基）六氫吡畊_丨_羧酸第三_丁酯（〇 22〇克，〇 5〇6毫莫 耳）與5-胺基-2-曱氧基吡啶（0.094克，0.759毫莫耳）在丁HF (3 〇〇 毫升，36.6毫莫耳）中之經攪拌溶液内’並將混合物在相同 溫度下攪拌1小時。以NHqCl(水溶液）與水（各1〇毫升）稀釋 反應混合物，且以醋酸乙酯（1〇毫升）稀釋。以醋酸乙酯（2 X 1〇毫升）萃取已分離之水層，且將合併之有機層以鹽水洗 147769 -142- 201103902 滌’以Na2S〇4脫水乾燥’濃縮，及藉急驟式管柱層析純化 (ISCO Combiflash 系統，Teledyne ISCO, Lincoln, NE，己烧至己烧 中之50%醋酸乙酯）’而得4-((6-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）_5-(4-曱基-6-(曱硫基）-1，3,5-三11井-2-基）p比咬_3_基）曱基）六氫p比σ井·ι_ 羧酸第三-丁酯（0.133克’ 49%)，為黃色固體。LCMS (API-ES) m/z 538 (M+H)+ ; 1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 11.42 (s，1Η) 8,81 (寬廣 s·， 1H) 8_36 (d，J = 2.74 Hz，1H) 8.27 (寬廣 s·，1H) 8.10 (dd，J = 8.71，2.64 Hz， 1H) 6.79 (d，J = 8.80 Hz, 1H) 3.95 (s，3H) 3.50 (s，2H) 3.43 (寬廣 s，，4H) 2.67 (s，3H) 2.66 (寬廣 s.，3H) 2.42 (寬廣 s·，4H) 1.45 (s, 9H)。 步驟2. 4-(2-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基)_5_(六氫吡畊小基甲基风 咬-3-基）-6-甲基-1,3,5-三呼-2-胺 將TFA (2毫升’ 26.0毫莫耳）添加至4-((6-(6-甲氧基吡啶_3_ 基胺基）-5-(4-曱基-6-(曱硫基）·ι，3,5-三畊-2-基）吡啶-3-基）甲基） 六氫吡11井-1-羧酸第三-丁酯（66毫克，0」23毫莫耳）在DCM (2 〇 毫升’ 31.1毫莫耳）中之經攪拌混合物内，並將混合物於室 溫下攪拌1小時。使反應混合物濃縮，且以DCM、NaHC〇3(水 溶液）及水（各10毫升）再稀釋。以DCM (3 X 10毫升）萃取已分 離之水層，且將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na〗s〇4脫水 乾燥，及濃縮。將粗產物以氨（在2_丙醇中之2 〇M溶液，2 〇〇 毫升，92毫莫耳）處理，並將混合物密封，且在9〇。匚下加熱 過仗。於冷卻後，使反應混合物濃縮，吸附至矽膠充填柱 上’且經過 RediSep®，Teledyne ISCO, Lincoln, NE，預填充矽膠管柱 層析（DCM至DCM中之10% Me〇H)，接著，以醚與醋酸乙酯 洗滌經單離之固體，而得4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）_5_(六 147769 -143· 201103902 氫吡畊-1-基曱基）吡啶-3-基）-6-甲基-i,3,5-三畊-2-胺（2.5毫克， 6.14微莫耳’ 13.45%產率），為黃色固體。LCMS (Api_ES)心概 (M+H)+ ; 1 H NMR (400 MHz，d6-DMSO) (5 11.74 (寬廣 s.，1H) 8.69 (寬 廣 s.，1H) 8.55 (寬廣 s.，1Η) 8·19 (寬廣 s·，iH) 8.16 (寬廣 s.，1H) 7.87 (寬廣 s·，1H) 7.72 (寬廣 s·，1H) 6.82 (d，J = 8·41 Hz，1H) 3.94-4.21 (m， 2H) 3.84 (寬廣 s·，3H) 3.42 (d，J = 13.50 Hz，4H) 2·84 (寬廣 s.，4H) 2.40-2.45 (m，3H)2.32(寬廣 S.,1H)。 實例42. 5-(1,3-二氧伍園-2-基)-2-氟基p比咬-3-基二經基棚烧
HO B
、OH 步驟1. 5-(1,3-二氧伍園-2-基)-2-氟基吡啶 使 6-|t 基於驗酸（Asymchem 實驗室公司，Morrisville, NC，3.035 克’ 24.26毫莫耳）懸浮於甲笨（8〇毫升）與乙二醇（14〇毫升， 25.1毫莫耳）中’並添加對_曱苯磺酸（Acr〇s 〇rganics，Ged，Beigium， 12% ’在醋酸中’ 015毫升）。於燒瓶上安裝回流冷凝管， 且置於預熱之油浴（120°C )中，及在氮氣下攪拌2〇分鐘。此 時，以Dean-Stark集氣瓶置換回流冷凝管，並在i2(rc下持續 攪拌25分鐘。然後，使反應物冷卻’且以飽和碳酸氫鈉溶 液（20宅升）（在其已冷卻至室溫之前）稀釋。接著，將反應 物以水（20毫升）與a〇Ac (3〇毫升）稀釋。分離液層，並以 EtOAc萃取水相。合併有機萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 濃縮’及在矽膠濾器上純化（約3英吋，4〇:1 DCM/Me〇H至3〇:1 147769 144 201103902 DCM/MeOH) ’而得5-(1,3-二氧伍圜-2-基）-2-氣基吡啶（3.858克）， 將其取至下一步驟。MS (ESI正離子）m/z 17〇 (m+H)+。 步称2. 5-(1,3-二氧伍園-2-基)-2-氟基p比.咬-3-基二經基蝴烧 使二異丙基胺（4.60毫升，32·5毫莫耳）溶於THF (80毫升） 中’並在冰水浴中冷卻。然後，經由注射器添加正_丁基鋰 >谷液（1.6Μ 在己烧中’ 21.0宅升，33.6毫莫耳）。30分鐘後， 使反應物冷卻至-78 C ’並經由注射器逐滴添加在THF (12毫 升）中作成溶液之5-(1,3-二氧伍圜-2-基）-2-氟基吡啶（3,73克， 22.1毫莫耳），歷經5分鐘，接著為THF (4毫升）沖洗液。將 反應物於-78 C及亂氣下擾摔1小時’然後，經由注射器添 加硼酸三異丙酯（Fluka 98+%，8.0毫升，34.9毫莫耳），並使 反應物溫熱至室溫。4.5小時後，以lNNaOH (75毫升）使反應 淬滅。分離液層’且將水相以5N HC1處理，以降低pH在6 與7之間。以10:1 DCM/MeOH萃取水相。將5N HC1添加至水相 中，以降低pH至約5 ’並以l〇:i DCM/MeOH持續萃取。合併 有機萃液’濃縮’及在高真空下乾燥，而得5_(1，3_二氧伍園 -2-基）-2-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷（3·165克，91%純度，61〇/。 產率，歷經2個步驟）。MS (ESI正離子）m/z 214 (Μ+Η)+。 實例43· 4-(2_(6-曱氧基吡啶：基胺基)_5_(嗎福啉基甲基)ρ比啶_3_ 基)-6-曱基-1，3,5·三味-2-胺
147769 201103902 將1，4-二氧陸圜（16毫升）與水（3.3毫升）添加至5-(1,3-二氧 伍圜-2-基）-2-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷(0.715克，3.53毫莫耳） ' 2·氣基-4-甲基-6-(甲硫基）-1，3,5-三畊（0.682克，3.88毫莫耳）、 Pd(PPh3 )4(0.408 克，0.353 毫莫耳）及 Na2C03 (0.935 克，8.82 毫莫 耳）之混合物中，並將此懸浮液在90°C下加熱2小時。於冷 卻後，將混合物過濾，以EtOAc (2 X 20毫升）洗滌，且使合併 之有機相濃縮。使粗產物吸附至矽膠充填柱上，並經過 Redi-Sep預填充矽膠管柱層析（己烷至己烷中之3〇%醋酸乙 酷）’獲得2-(5-(1，3-二氧伍圜-2-基）-2-氟基吡啶-3-基）-4-曱基 -6-(甲硫基）-1,3,5-三畊（0.5259克，1.706毫莫耳，48.3%產率）， 為白色固體。LCMS (API-ES) m/z 309 (M+H)+。 實例44. 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(嗎福啉基甲基比啶-3- 基)-6•曱基-1，3,5·三畊-2-胺
步称1. 5_(1，3-二氧伍園-2-基）-Ν-(6-甲氧基ρ比咬-3-基）-3-(4-甲基 •6-(甲硫基)-1,3,5-三畊-2-基>比啶-2-胺 於 〇t 下’將 LiHMDS (1.0M，在 THF 中，4.14 毫升，4.14 毫 莫耳）添加至2-(5-( 1，3-二氧伍圜-2-基）-2-氟基p比咬_3_基）_4-曱基 •6-(曱硫基）-1，3,5-三畊（0.425克，1.379毫莫耳）與5_胺基_2_曱氧 基吡啶（0.257克，2.068毫莫耳）在THF (3.00毫升，366毫莫耳） 中之經攪拌溶液内’並將混合物在相同溫度下搜掉丨小時。 147769 •146· 201103902 以ΝΑ Cl (水溶液）與水（各ι〇毫升）稀釋反應混合物，且以醋 酸乙酯（10毫升）稀釋。以醋酸乙酯（2 χ 1〇毫升）萃取已分離 之水層’並將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾 燥’濃縮’及使殘留物藉急驟式管柱層析純化(ISC〇 c〇mbiFlash® ，Teledyne ISCO, Lincoln, NE，己院至己烧中之50%醋酸乙酯）， 而知· 5-(1,3-一氧伍圜-2-基）-N-(6-曱氧基p比咬-3-基）-3-(4-曱基 -6-(甲硫基）-1，3,5-三畊-2-基）吡啶-2-胺（35毫克，0.085毫莫耳， 6.15% 產率），為黃色固體。LCms (API-ES) m/z 413 (M+H)+。 ® 步驟2. 6_(6-甲氧基吡啶各基胺基)-5-(4-甲基-6-(甲琉基）-1,3,5-三 畊-2-基)菸鹼醛 將2M HC1水溶液（ι·50毫升，3 〇〇毫莫耳）添加至5 (1，3二氧 伍圜-2-基）-Ν·(6-甲氧基吡啶_3_基）各(4_曱基_6_(甲硫基h,3,5_s 畊-2-基 >比啶-2-胺（35毫克，0.085毫莫耳）在THF (3 〇〇毫升，36 6 毫莫耳）中之經攪拌溶液内，並將混合物於25。〇下擾拌2小 日守。：¾色’儿氣物逐漸形成。使揮發性溶劑降至最低，且收 φ 集》儿澱物，及乾燥，而得6_(6·甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-(4-甲 基-6-(甲石瓜基）-l，3,5-二〇井-2-基）於驗搭（27毫克，0.073毫莫耳， 86%產率），為黃色固體。LCMS (Api_ES) _ 3矽(μ+η疒。 步驟3. Ν-(6-甲氧基㈣各基)各(4_甲基_6_(甲硫基η，3,5三畊： 基)-5-(嗎福啉基甲基)ρ比啶_2_胺 將嗎福啉(0.018毫升，0.204毫莫耳）與數滴Ac〇H (3 88微升， 0.068毫莫耳）添加至6_(6_甲氧基m基胺基⑷甲基 -6-(甲&基）-1，3,5-三畊-2-基）於鹼醛（25毫克，〇 〇68毫莫耳）在 EtOH(3.GG毫升’ 51.4毫莫耳）中之經攪拌懸浮液内，將混合 147769 • 147- 201103902 物於室溫下攪拌1小時，接著以氰基硼氫化鈉（4.26毫克， 0.068毫莫耳）處理，並於室溫下攪拌過夜。將混合物以水與 EtOAc (各1〇毫升）稀釋。以醋酸乙酯（2χ1〇毫升）萃取已分離 之水層’且將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 s〇4脫水乾 燥’及濃縮’而得粗產物’使其藉急驟式管柱層析純化（ISC〇
CombiFlash® ’ Teledyne ISCO, Lincoln，NE，DCM 至 MeOH 中之 10% DCM) ’而得N-(6-曱氧基吡啶基）-3_(4_曱基_6_(曱硫基）]，3,5_ 二n井基）_5'(嗎福淋基甲基）吡啶-2-胺（19毫克，0.043毫莫 耳 ’ 63·7% 產率）’為黃色固體。LCMS (API-ES) m/z 440 (M+H)+。籲 步驟4. 4-(2-(6-甲氧基吡啶_3-基胺基)-5-(嗎福啉基甲基比啶_3_ 基)-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺 將N-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-(4-曱基-6-(曱硫基）_丨，3,5·三畊_2_ 基）·5·(嗎福啉基甲基Η啶-2-胺（19毫克，0.043毫莫耳）在2.0M NH3 /iPrOH (3.0毫升）中之經攪拌混合物密封，並在9〇。〇下加 熱24小時。使反應混合物濃縮，且使粗產物吸附至矽膠充 填柱上，及經過RediSep®，Teledyne ISCO, Lincoln, NE,預填充石夕膠 管柱層析（DCM至DCM中之5% MeOH)，獲得4-(2-(6-曱氧基吡_ 啶-3-基胺基）-5-(嗎福味基甲基）P比啶·3_基）_6·曱基-i，3,5-三喷-2-月女（6.00愛:克’ 0.015宅莫耳，34.0%產率），為黃色固體。[CMS (API-ES) m/z 409 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz，CDC13，伴隨著一滴 d6-DMSO) (M1.69 (寬廣 s.，1H) 8.76 (寬廣 s.，1H) 8.39 (寬廣 s.，1H) 8.23 (寬廣 s.，1H) 8.12 (寬廣 s.，1H) 6.77 (d，J = 9.00 Hz，1H) 5.92 (寬 廣 s·，2H) 3.93 (寬廣 s·，3H) 3.49 (寬廣 s·，2H) 2.55 (寬廣 s·, 3H) 2.50 (寬廣 s·，4H) 2.23 (寬廣 s·，4H)。 147769 •148· 201103902 實例45. 4-(2-氣基-5-甲基p比咬-3-基)-6-甲基-1，3,5-三p井-2-胺
月女（0.350克，2¾莫耳）、2-氣基-5-甲基？比d定-3-基二經基石朋烧
(combi-blocks目錄編號BB-3511) (0.6克，3毫莫耳）、碳酸鈉單 水合物結晶（J.T. Baker目錄編號3600-01) (0.450克，7毫莫耳）、 肆（三笨膦）鈀⑼（Strem化學品目錄編號46-Z150) (0.3克，0.2毫 莫耳）。將經脫氣之1，2-二甲氧基乙烷（Aidrich目錄#255527) (11 毫升’ 109毫莫耳）與水（1毫升，2毫莫耳）添加至混合物中。 將反應混合物攪拌，並在Smith Synthesizer®微波反應器（personai
Chemistry 公司，Upssala, Sweden)中，於 9〇。(：下加熱 30 分鐘。使 混合物經過Celite® (矽藻土）過濾，且以醋酸乙酯洗滌。使粗 產物吸附至矽膠充填柱上，及經過RediSep®, Tdedyne ISC〇, Lincoln，NE，預填充矽膠管柱(4〇克）層析，以5%至1〇% 2MNH3/
MeOH在一氣曱烷中之梯度液溶離，以提供4_(2氣基_5甲基 吡啶-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊_2_胺（〇 21〇克，36%產率）。 實例抓N-(3-(4-胺基-6-甲基·1>3,5_三畊_2_基）_5_甲基吡啶_2基）_ 1H-吲嗓冰胺
147769
C -149- 201103902 關於此化合物之實驗程序係與實例22步驟2相同，使用 4-(2-氣基-5-曱基吡啶-3-基）-6-曱基-1,3,5-三呼-2-胺與1H-M丨哚-4-胺（Bionet 研究，Cornwall, UK)。LCMS (API-ES) m/z 332 (M+H)+。1 Η NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.84 (s, 1H) ； 11.34 (s, 1H) ； 8.62 (d, J = 1.17 Hz, 1H) ； 8.24 (d, J = 0.59 Hz, 1H) ； 8.14 (d, J = 0.59 Hz, 1H) ； 7.84 (d, J = 0.59 Hz, 1H) ; 7.33 (寬廣 s.，ih) ; 7.05 (s，1H) ; 7.04 (d, J = 3.33 Hz, 1H); 6.65 (d，J= 1.17 Hz，lH); 3.17 (d，J = 2.74 Hz，3H); 3.16(寬廣 s·， 3H)。 實例47. N-(3-(4-胺基-6-曱基-l，3,5-三畊-2-基）-5-甲基吡啶-2-基）- 1H-»»?丨嗤-4-胺
關於此化合物之實驗程序係與實例22步驟2相同，使用 4-(2-氣基-5-曱基ρ比。定-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺與1H-M丨吐-4-胺。LCMS (API-ES) m/z 333 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) <5 13.08 (d，J = 2.35 Hz，1H) ; 12.12 (寬廣 s” 1H) ; 8.64 (寬廣 s·, 1H); 8.28 (dd，J = 3.81，2.05 Hz，1H) ; 8.14 (d，J = 5.28 Hz，2H) ; 7.74 (寬廣 s.， 2H) ; 7_31 (d，J = 7.63 Hz，1H) ; 7.32 (寬廣 s.，ih) ; 7.13 (d，J = 12.91 Hz， 1H) ; 3.32 (d,J= 1.37 Hz，6H)。 實例48. 4-(5-溴基-2-(4-甲氧苯基胺基)p比咬_3_基)-6-甲基4,3,5-三p 井-2-胺 147769 -150- 201103902
此化合物係按照實例45與實例31步驟4中之程序，在第 一個步驟中，利用5-溴基-2-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷 (Combi-Blocks公司）與4-氯基-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺，以2個步 驟合成。LCMS (API-ES) m/z 387/389 (M+H)+。1H NMR (400 MHz， d6-DMSO)(5 11.70(d，J=1.17HZ，lH); 8_84(寬廣 S.，1H); 8.49(d，J = 4.30 Hz，1H); 8.37(寬廣 s.，lH); 8.07(dd，J = 4.21，1.86Hz，1H); 7.81 (寬廣 s.，1H) ; 6·84 (d，J = 2.35 Hz，1H); 3.84 (寬廣 s·，3H); 2.50 (d，J = 0.98 Hz, 3H)。 實例49. 4-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基胺基 >比啶_3_基)_6_甲基_i，3,5_三 畊-2-胺
將4-(2-氟基吡啶-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（0.100克，0.49 毫莫耳）、5-胺基-2-乙氧基吡啶（c〇mbi_Bi0Cks公司，San Diego, CA)、1，4-二氧陸圜（0.75毫升，8.8毫莫耳）⑷仳汍St. Louis，MO) 及2N HC1水溶液（0·24毫升，0.49毫莫耳）添加至5〇毫升圓底 燒瓶中。將此懸浮液於100°C下攪拌過夜。使粗產物吸附至 矽膠充填柱上，並經過RediSep®，Teledyne ISCO, Lincoln，NE預填 充石夕膠管柱（40克）藉層析純化，以抓至2〇%曱醇在二氣曱 147769 -151 - 201103902 烧中之梯度液浴離’而得4-(2-(6-乙氧基p比咬-3-基胺基）p比π定 -3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺。LCMS (API-ES) m/z 324 (M+H)+。1Η NMR (400 MHz，d6-DMSO) (5 11_80 (寬廣 s.，1Η); 8.83 (寬廣 s·，1Η); 8_27(d，J = 4.11Hz，lH); 8.26(d，J = 4.11Hz，lH); 8.11(寬廣8.，111); 7·82 (dd，J = 2.93, 1.56 Hz，1H) ; 8.81 (d，J = 4.11 Hz, 1H) ; 6.92 (寬廣 s” 1H) ; 6.86 (d，J = 9.39 Hz，1H) ; 4.28-4.37 (m，2H) ; 2.44 (寬廣 s·, 3H); 1.33(t，J = 7.04Hz，3H)。 實例50.!^-(3-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三畊_2-基)峨啶-2-基>»比啶-2,5- 二胺
標題化合物係按照實例49之程序，利用4-(2-氟基吡啶-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺與2,5-二胺基吡啶（Aldrich)製成。 LCMS (API-ES) m/z 295 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) (5 11.52 (s,lH)； 8.75 (d, J = 7.83 Hz, 1H) ； 8.74 (dt, J = 7.83,1.08 Hz, 1H)； 8.34 (d, J = 2.74 Hz, 1H) ； 8.27 (d, J = 1.76 Hz, 1H) ； 8.26 (d, J = 2.15 Hz, 1H) ; 7.87 (d, J = 8.80 Hz，1H); 7_88 (dt，J = 9.00,1.08 Hz，1H); 7.68 (寬 廣 s·，1H); 6.83 (dd，J = 7.82, 4.70 Hz，1H); 6.62 (d, J = 8.80 Hz，1H); 2.42 (s,3H)。 實例51.4-氣-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺
147769 -152· 201103902 於室溫下，將碳酸铯（0·860毫升，10.74毫莫耳）添加至4_ 氣基-6-甲基-1，3,5-三啩-2-胺（1.10克，7.61毫莫耳）與ι_(氣基甲 基）-4-曱氧基苯（1.1〇毫升，8.11毫莫耳）在DMF (8.0毫升）中之 混合物内。40分鐘後，添加更多1_(氣基曱基）斗甲氧基苯（u〇 毫升’ 8.11毫莫耳）。再1小時後，添加更多碳酸鉋（〇 86〇毫 升，10.74毫莫耳p再30分鐘後，將混合物以Et0Ac (3〇毫升） 稀釋’並經過Celite® (矽藻土）墊過濾。將濾液轉移至分液漏 斗，以更多EtOAc稀釋，且以水（3 X 20毫升）洗滌。使有機層 以Naz SO4脫水乾燥，及濃縮。過渡所形成之漿液，並以1:1 己烷-EtOAc洗滌。使濾液於矽膠上藉層析，使用己烷中之5 至100% DCM純化，獲得產物’為柔軟白色固體（丨8克）。lcms (ES，正）：對之計算值：384.1 ;實測值：385.1 (M+H)+。4 NMR (400 MHz，CDC13) <5 7.16 (t，J = 8.12 Hz, 4H); 6.81-6.95(m，4H); 4.74 (s，2H); 4.69 (s，2H); 3_8i(s，6H); 2.45 (s，3H)。 實例51替代程序
步驟1· 2,4-二氯-6-甲基-1,3,5-三畊 於5升反應器中，添加2,4,6-三氣-1，3,5-三畊（180克，976毫 莫耳）與DCM (180毫升）。於乾冰浴中在〇°c下冷卻之溶液内， 添加溴化曱基鎂（390毫升，ini毫莫耳），歷經30分鐘，同 時保持反應溫度低於室溫。於添加後’將反應混合物置於 冰水浴中’以使内部溫度保持安定於2〇。匸下。將混合物在 室溫下攪拌過夜後’使其冷卻至-2〇°C，並以冰水（500毫升） 147769 -153- 201103902 (控制内部溫度低於o°c)慢慢地使反應淬滅。使混合物溫熱 至室溫，且轉移至分離漏斗。將有機層以水（500毫升）洗滌， 及濃縮，而得2,4-二氣-6-甲基-1，3,5-三啡（127克，774毫莫耳， 79%產率），為固體，將其帶至下一步驟。 步驟2. 4-氣-N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 在15分鐘内，於2,4-二氣-6-曱基-1，3,5-三p井（190克，1159毫 莫耳）在DMF (1500毫升）中之溶液内，慢慢添加（4-曱氧苯基） 曱胺（159克’ 1159毫莫耳），同時控制溫度低於20°C。接著 慢慢添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（222毫升，1274毫莫耳），_ 歷經15分鐘。在反應完成後，添加EtOAc (2000毫升），並將 混合物以稀鹽水（200毫升飽和NaCl加上500毫升水）、水（500 毫升）、飽和NH4C1 (250毫升）及最後水(250毫升）洗滌。使有 機層濃縮，而得4-氣-Ν-(4-曱氧基芊基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺，為固體（290.5 克，1097 毫莫耳，95% 產率）。m/z 265.2 (Μ+Η)。 步驟3. 4-氣-Ν,Ν-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 於4-氣-N-(4-曱氧基苄基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺（160克，604 毫莫耳）在DMF (800毫升）中之溶液内，在〇。〇下，慢慢添加镰 氫化鈉（18.86克，786毫莫耳）’歷經5分鐘。慢慢添加1_(氣 基曱基）-4-曱氧基苯（91毫升’ 665毫莫耳），歷經15分鐘。將 反應混合物在0-5°C下攪拌30分鐘，並使其溫熱至室溫25°C。 1小時後’添加冷水（2.5升）’且將混合物攪拌過夜。過濾所 形成之漿液’以水（150毫升χ2)洗滌，及乾燥，而得4-氣-N，N-雙（4-甲氧基芊基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺，為固體(215.3克，559 毫莫耳，93%產率）。LCMS(ES，正）：對C20H21ClN4O2之計算 147769 •154· 201103902 值：384.1 ;實測值：385·1(Μ+Η)+。WNMRMOOMHz’CDC^) δ 7.16 (t, J = 8.12 Hz, 4H) ； 6.81-6.95 (m, 4H) ； 4.74 (s, 2H) ； 4.69 (s, 2H)； 3.81 (s，6H) ; 2.45 (s，3H)。 實例52. 4-(2-氟基吡啶-3-基)-N，N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1，3,5- 三畊-2-胺
使醋酸钟（0.38克’ 3.87毫莫耳）、2-1基-3-p比咬二經基棚烧 (0.28克，1.987毫莫耳）及4-氣-N，N-雙（4-甲氧基苄基）-6-曱基 -1，3,5-三畊-2-胺（0·60克，1.559毫莫耳）在DCM (8.0毫升）中之混 合物，於氮氣下蒸發至乾涸。添加THF (5.0毫升），接著添 加雙[4-(二-第三-丁基膦基）-Ν,Ν-二曱苯胺]二氯化鈀（Am-phos) (0.060克，0.085毫莫耳）。將混合物於8(rc下之油浴中加熱。 1小時後’添加EtOH (5毫升），並持續加熱過夜。使混合物 冷卻至室溫。添加水（10毫升）與DCM (10毫升）。分離有機層。 以ci^CL2萃取水層’且使有機層以MgS〇4脫水乾燥。過濾溶 液’及在真空中濃縮。使橘色油吸附至矽膠充填柱上，及 藉層析純化，以2:1己烷-丙酮溶離，以提供4-(2-氟基吡啶_3_ 基）-Ν,Ν-雙（4-曱氧基苄基）-6·曱基·ns三畊_2-胺（80毫克， 0.180毫莫耳，11.52%產率），為白色泡沫物。LCMS (ES，正）： 對 Q5 Η:4 FNS 〇2 之計算值：445.2;實測值：446.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.49-8.62 (m, 1H) ； 7.86-7.99 (m, 1H) ； 7.27-7.36 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 8.31,4.99 Hz, 4H)； 6.87 (t, J = 8.51 Hz, 4H)； 3.81 (s, 3H) 147769 -155· 201103902 4.81 (s，4H) ; 3.80 (s，3H) ; 2·55 (s，3H)。 實例53. 4-(2-(6-氯基吡啶-3·基胺基)峨啶_3_基)_n,N-雙(4-甲氧基 苄基)-6-甲基-ΐ，3,5-三畊·2_胺
CI 於氮氣及室溫下，將THF中之1.0Μ LHMDS (600微升，0.600 毫莫耳）添加至5-胺基-2-氯吡啶(49毫克，0.381毫莫耳）與4-(2-氟基吡啶-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基苄基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺 (80毫克，0.180毫莫耳）在THF (4毫升）中之溶液内。暗橘色 混合物形成。1.5小時後，將混合物加熱至約5〇。(3。於過夜 後，添加更多5-胺基-2-氯吡啶（49毫克，0.381毫莫耳）與 LHMDS (600微升，0.600毫莫耳）^將反應混合物再加熱2小 時’並冷卻至室溫。以HC1 (5N，0.3毫升）使混合物中和， 且以EtOAc (10毫升）與水（1〇毫升）稀釋。將水層以DCM萃取 兩次，並使合併之有機物質以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。 使殘留物於矽膠上純化（10-80% EtOAc在己烷中），獲得黃色 油（70 毫克）。LCMS (ES，正）：對 C3〇H28FN702之計算值：553.2 ; 實測值：554.1 (M+H)+。iHNMRGOOMHiCDCD 5 12.19(s，1H); 8.84 (dd, J = 7.83,1.76 Hz, 1H)； 8.47 (d, J = 2.74 Hz, 1H)； 8.33 (dd, J = 4.70, 1.76 Hz, 1H)； 8.26 (dd,J = 8.71, 2.84 Hz, 1H)； 7.16-7.24 (m, 5H)； 6.80-6.91 (m，5H) ; 4.84 (s, 4H) ; 3.80 (d, J = 5.87 Hz, 6H) ; 2.59 (s，3H)。 實例54. 4-(2-(6-氣基吡啶-3-基胺基 >比啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三畊 -2·胺 147769 •156· 201103902
將4-(2-(6-氣基ρ比。定-3-基胺基）?比咬-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基节 基）-6-甲基-1,3,5-三哨 -2-胺（70毫克，0.126毫莫耳）在TFA (10毫 升）中之溶液加熱至80°C。24小時後，使混合物濃縮成漿液。 添加水（5毫升）’接著以批次添加Na2 C03，直到pH值為鹼性 止.。過濾混合物，並將固體以水，然後以MeOH洗滌，而得 產物，為褐色固體（39毫克）。LCMS (ES,正）··對C14H12C1N7 之計算值：313.1 ;實測值：314·0 (M+H)+。β NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.16 (s, 1Η) ； 8.87 (d, J = 2.74 Hz, 1H) ； 8.82 (dd, J = 7.83, 1.76Hz, 1H)； 8.48 (dd, J = 8.80, 2.74 Hz, 1H) ； 8.39(dd,J = 4.50, 1.76 Hz, 1H); 7.92 (寬廣 s” 1H); 7.78 (寬廣 s.，1H); 7.46 (d，J = 8.61 Hz, 1H); 7.01 (dd，J = 7.83,4.70 Hz, 1H) ; 2.44 (s，3H)。 實例55· N-(3-(6-甲基-1Η-〃比唑并[3,4-D】嘧啶-4-基）吡啶-2-基HH-吲唑-4-胺
步驟1. Ν-(3-(6-甲基小(四氫-：2Η-«痕喃-2-基）-1Η·吡唑并【3,4-D]嘧 啶_4_基)峨啶-2-基)-2-(四氫-2H·*痕喃-2-基)-2H-i丨唑>4-胺 將2-(四氫-2H-哌喃-2-基）-2H-吲唑-4-胺（80.2毫克，369微莫 耳）與4-(2-氟基吡啶-3-基）-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基）-1Η-吡 147769 •157· 201103902 唑并[3,4-d]嘧啶（112.0毫克，357微莫耳）在THF (1.0毫升）中之 溶液’於冰浴中攪拌’並以LHMDS (1.0M，在THF中，1.1毫 升，3當量）逐滴處理。將混合物攪拌45分鐘，然後，以水 (〇.1毫升）使反應淬滅。將混合物於Et〇Ac中自飽和NaHC〇3 水溶液萃取’脫水乾燥（MgS04)，及濃縮，而得暗色殘留物。 使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化（25_3〇% Et〇Ac/己烷）， 獲得N-(3-(6-曱基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -4-基）吡啶-2-基）-2-(四氫-2H-哌喃-2-基）-2H，唑-4-胺（56.9毫 克，31.2%產率），為黃色油。iHNMR(4〇〇MHz, CDCl3)占 1197 (寬廣 s，1H); 8.43-8.53 (m，1H); 8.30-8.42 (m，3H); 7.96 (寬廣 s.，1H); 7.38-7.48 (m, 1H) ； 7.34 (d, J = 7.43 Hz, 1H) ； 6.94-7.03 (m, 1H) ； 6.16 (d, J =10.17 Hz, 1H) ； 5.71 (d} J = 9.00 Hz, 1H) ； 4.14 (d, J = 9.98 Hz, 2H)； 3.73-3.95 (m, 2H) ； 3.04 (s, 3H) ； 2.58-2.76 (m, 1H) ； 2.26-2.39 (m, 1H)； 1.94-2.25 (m，4H) ; 1.59-1.93 (m，6H). m/z (ESI，+ve) 511.1 (M+H)+。 步驟2. N-(3-(6-甲基-1H-峨唑并[3,4-D】嘧啶_4-基）p比啶-2-基）-1Η- 啕唑冰胺 將 Ν-(3-(6-甲基-1-(四氫-2Η-»底喃-2-基）-lH-pJt °坐并[3,4-d]"密。定 -4-基）p比咬-2-基）-2-(四氫-2H-味喃-2-基）-2H-Μ卜坐-4-胺（56.9毫 克’ 111微莫耳）在DCM (1毫升）與MeOH (2毫升）中之溶液， 以（+/-)-10-樟腦磺酸(57毫克，2.2當量）處理，並攪拌16小時。 LCMS顯示完全單去除保護，伴隨著僅少量完全去除保護化 合物。添加另外之（+/-)-10-樟腦磺酸（57毫克，2_2當量），並 將溶液在60°C下攪拌1小時，於此段時間後，反應已完成。 使混合物濃縮，且藉由SCX離子交換層析純化，以Me0H洗 147769 -158- 201103902 滌，及以2N NHs/MeOH溶離出，而得N_(3_(6_曱基411_吡唑并 [3,4-d]鳴。定-4-基）p比咬-2-基）-1Η-吲。坐-4-胺（35毫克，87。/。產率）， 為褐色固體。如此獲得之自由態鹼之1H NMR係給予寬廣信 號’故使少量轉化成HC1鹽，以供較佳1H NMR分析，其方 式疋浴於含有2滴2M HC1水溶液之MeOH中，接著濃縮至乾 酒。HC1 鹽：1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) 6 14.18 (宽廣 s., 1H); 11.38 (s, 1H) ； 10.43 (s, 1H) ； 9.76 (s, 1H) ； 9.42 (d, 1H) ； 9.04 (s, 1H)； 8.64 (d, 1H) ； 8.46 (s, 1H) ； 7.85-7.98 (m, 2H) ； 7.69 (d, J = 9.54 Hz, 1H); 2.14 (s, 3H). m/z (ESI, +ve) 343.0 (M+H)+ ° 實例56. N-(3-(2-甲基-9H-嘌呤冬基)吡啶-2-基)-lH-，5卜朵斗胺
使6-(2-氟基吡啶-3-基）-2-曱基_9_(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嗓 吟（270毫克’ 0.862毫莫耳）與4-胺基啕哚（159.3毫克，1.205毫 莫耳）懸浮於EtOH (5.0毫升）中，然後添加鹽酸水溶液（5N， 0.21毫升’ 1.1毫莫耳）。於反應燒瓶上安裝回流冷凝管，置 於預熱之油浴（loot：)中，並授拌3小時。然後，使反應物冷 卻至室溫，以MeOH中之2N氨（4.0毫升）稀釋，且使其靜置過 夜。接著’使此物質濃縮，以DMF處理，及過濾。將固體 以DCM洗滌’並使濾液濃縮，且在製備型HpLC上純化（1〇〇/0 至100% MeCN/水’具有ο·〗％ tFA，歷經3〇分鐘，使用100毫升 /分鐘之總流率）。收集具有產物之溶離份，濃縮，及經過 石夕膠填充柱（約1英吋），以1〇:1 DCM/MeOH中之2N氨過濾’ 147769 -159- 201103902 而得N-(3-(2-曱基-9H-嗓呤-6-基）吡啶-2-基）-1Η-峭哚-4-胺（13.7毫 克，5%)。MS (ESI 正離子）m/z 342 (M+H)+。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 13.60 (s, 1H), 12.44 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 9.77 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 4.69 Hz, 1.76 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 6.85 Hz, 1.56 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 2.64 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m5 2H), 7.01 (dd, J = 7.82 Hz，4.69 Hz，1H), 6.72 (s，1H)，2.92 (s，3H)。 實例57. N-(3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)峨啶-2-基)-1ΕΜ丨唑-4-胺
使6-(2-氟基p比咬-3-基）-2-曱基-9-(四氫-2H-〃底喃-2-基）-9H-。票 呤（24.9毫克，0.079毫莫耳）與1H-啕唑-4-胺（Bionet研究， Cornwall，UK，13.8 毫克，0.104 毫莫耳）懸浮於 EtOH (0.9 毫升） 中，並添加鹽酸水溶液（5M，0.020毫升，〇.1〇毫莫耳）。於 反應燒瓶上安裝回流冷凝管，且置於預熱之油浴（100它）中， 及將反應物擾拌90分鐘。然後，使反應物冷卻至室溫，並 以MeOH中之2N氨處理。在另一個燒瓶中，使6_(2-氟基吡啶 -3-基）-2-甲基-9-(四氫-2H-p瓜鳴-2-基）-9H-嗓吟（295毫克，0.943毫 莫耳）與 1Η-Θ丨唑-4-胺（Bionet 研究，Cornwall，UK，173.3 毫克， 1.302毫莫耳）懸浮於EtOH (9.5毫升）中，且添加鹽酸（5N，0.23 毫升’ 1.2毫莫耳）。於反應燒瓶上安裝回流冷凝管，並置 於預熱之油浴（100°C )中，且攪拌75分鐘。然後，使反應物 冷卻至室溫，並以MeOH中之2N氨（4.8毫升）處理。 合併兩種反應物，濃縮，以DMF與DCM稀釋，及過遽。 147769 •160- 201103902 使濾液濃縮，並藉製備型HPLC純化（10%至100% MeCN/水， 具有0.1% TFA，歷經30分鐘，使用100毫升/分鐘之總流率）。 收集具有產物之溶離份，濃縮，及經過矽膠濾器過濾（約1 英吋，10:1 DCM/MeOH中之2N氨），獲得N-(3-(2-曱基-9H-嘌呤 -6-基）ι»比咬-2-基）-1Η-θ卜坐-4-胺（33.9 毫克，10% 產率）。MS (ESI 正離子）m/z 343 (M+H)+。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) (5 13.12 (s，
1H), 12.72 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 4.50 Hz, 1.76 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.02 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 7_09 (dd，J = 7.83 Hz，4.69 Hz, 1H)，2.94 (s，3H)。 實例58·Ν-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基·9Η-嗓呤-6-基>比咬-2-胺
步驟1. 6-甲氧基-Ν·(3-(2-甲基冬(四氫-2Η·*痕喃-2-基)-9Η-嗓吟_6_ 基)峨咬-2-基)》»比咬-3-胺
使6-(2-氟基ρ比。定-3-基）-2-曱基-9-(四氫-2Η->»展喃-2-基）-9Η-°票 呤（190毫克’ 606微莫耳）與6-曱氧基吡啶-3-胺（94.1毫克，758 微莫耳）（Aldrich, St. Louis, ΜΟ)在THF (2.0毫升）中之溶液，於冰 浴中冷卻，並以LiHMDS (3.0毫升，3.0毫莫耳）（1.0M，在THF 溶液中）處理。獲得血紅色溶液。將混合物攪拌1小時，然 後’以水（〇_1毫升）使反應淬滅。將混合物於EtOAc中自飽和 NaHC〇3水溶液萃取，濃縮’及在矽膠上藉急驟式層析純化 (25至50% EtOAc/己烷；得自管柱之黃色譜帶），獲得卜甲氧 基-N-(3-(2-甲基-9-(四灸-2H-派喃-2-基）-9H-°票吟-6-基）p比n定_2_基） 147769 •161 · 201103902 吡啶-3-胺（96.3毫克，38.0%產率），為黃色結晶性固體。iHNMR (400 MHz, d6-DMSO) 5 12.50 (s, 1H) ； 9.72 (dd, J = 7.82,1.71 Hz, 1H)； 8.87 (s, 1H) ； 8.53 (d, J = 2.69 Hz, 1H) ； 8.32 (dd, J = 4.65, 1.96 Hz, 1H)； 8.18 (dd, J = 8.93, 2.81 Hz, 1H) ； 7.01 (dd, J = 7.82, 4.65 Hz, 1H) ； 6.85 (d, J =9.05 Hz, 1H) ； 5.80-5.89 (m, 1H) ； 3.97-4.12 (m, 1H) ； 3.85 (s, 3H)； 3.67-3.82 (m, 1H) ； 2.89 (s, 3H) ； 2.27-2.38 (m, 1H) ； 1.93-2.12 (m, 2H)； 1.72-1.88 (m，1H) ; 1.55-1.70 (m，2H). m/z (ESI, +ve) 418.1 (M+H)+。 步驟2· Ν·(6·甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)峨啶-2-胺 將6-甲氧基-N-(3-(2-甲基-9-(四氮-211-0底喃-2-基）-9Η_ο票吟-6-基）吡啶-2-基风啶-3-胺（95.3毫克，228微莫耳）在2N HC1水溶 液（2.0毫升’ 4毫莫耳）中之溶液，於l〇〇°c下，在油浴中短 暫地加熱，然後，關閉加熱器，並使混合物慢慢地冷卻。 使溶液濃縮’且藉由SCX離子交換層析純化，以MeOH洗滌， 及以2N NH3/MeOH溶離出，而得N-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基）P比啶-2-胺（72毫克，95%產率），為橘色固 體。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) 5 13.60 (寬廣 s.，1H) ; 12.68 (s， 1H) ； 9.80 (dd, J = 7.82, 1.96 Hz, 1H) ； 8.60 (s, 1H) ； 8.54 (d, J = 2.69 Hz, 1H)； 8.31 (dd, J = 4.65, 1.96 Hz, 1H)； 8.20 (dd, J = 8.92, 2.81 Hz, 1H)； 7.00 (dd, J = 7.95, 4.77 Hz, 1H) ； 6.85 (d, J = 8.80 Hz, 1H) ； 3.85 (s, 3H) ； 2.86 (s, 3H). m/z (ESI，+ve) 334.0 (M+H)+。 實例59. 6-(5-氣基-2·氣基ι»比咬-3-基)-2-甲基-9-(四氮-2Η-ρ瓜喊-2-基)-9Η-嘌呤 147769 • 162· 201103902
將THF (25毫升）中之6_氣基_2·曱基斗(四氫·2Η，哌味_2_ 基>9H-嗓呤（0.500克，娜毫莫耳）與5_氣基_域基吡啶士基 二超基刪烧（1.388 克，7.91 毫莫耳）（c〇mbi_B1〇cks 公司， _ CA)添加至100毫升圓底燒瓶中。將醋酸鉀（0.583克，5.94毫 莫耳）添加至混合物中，接著為水（1毫升）。將混合物抽氣， 然後以氮氣回填。接著，將雙（二-第三_丁基（4_二甲胺基苯 基）膦）二氣鈀（II) (0.050 克）（Aldrich，St. Louis，MO)添加至混合物 中。將混合物抽氣，然後以氮氣回填。於燒瓶上安裝回流 冷凝管，接著置於預熱（90。〇之油浴中，並將其在惰性大氣 下攪拌2小時。藉LCMS監測反應之進展，其顯示主要為所 要之產物。使反應混合物冷卻至室溫，以水（1〇毫升）稀釋， • 且以CH2Cl2(3 x 25毫升）萃取。將有機萃液以飽和Na2C03水溶 液（1 X 20毫升）洗滌，並以n^sO4脫水乾燥。過濾溶液，及 在真空中濃縮，而得粗製物質，為黃褐色油。使粗製物質 吸附至矽膠充填柱上，且經過Redi_Sep RediSep®，Tdedyne ISC〇,
Lincoln，NE預填充矽膠管柱（120克）藉層析純化，以1%至4〇% EtOAc在CI^C〗2中之梯度液溶離，而得6_(5_氯基-2_氟基吡啶 •3-基）-2-甲基-9-(四氫-2H-味喃-2-基）-9H-嘌呤（0.502克，1,443毫 莫耳，73.0% 產率），為黃色固體。NMR (4〇〇 MHz，CDC13) δ 8.37-8.45 (m, 1Η) ； 8.27-8.33 (m, 2H) ； 5.79-5.92 (m, 1H) ； 4.14-4.26 (m, 147769 •163· 201103902 1H)； 3.74-3.91 (m, 1H)； 2.89 (s,3H)； 1.96-2.25 (m, 3H)； 1.63-1.91 (m, 3H). m/z (ESI, +ve) 348 (M+H)+。 實例60. N-(5-氯基-3-(2-甲基-9-(四氫-2H-«痕喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基 >比啶-2-基）-1-(四氫-2H·»»底喃-2-基)-1Η-<·5丨唑-4-胺
使6-(5-氯基-2-氟基吡啶-3-基）-2-甲基-9-(四氩-2Η-哌喃-2-基）-9H-嗓呤（75.3毫克，217微莫耳）與1-(四氫-2H-<派喃-2-基）-1Η-口弓丨 唑-4-胺（49.4毫克，227微莫耳）在THF (1.0毫升）中之溶液，於 冰浴中冷卻’並以THF中之LiHMDS (0.68毫升1.0M溶液，3當 量）逐滴處理，獲得深紅色溶液。將混合物攪拌45分鐘，然 後，以水（0.1毫升）使反應淬滅。於EtOAc中自飽和NaHC03 水溶液萃取，脫水乾燥（MgS〇4)，及濃縮，獲得深黃色油。 於矽膠上藉急驟式層析純化，以40% EtOAc/己烷溶離，獲得 N-(5-氣基-3-(2-曱基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）叶匕啶 -2-基）-1-(四氫-2H-哌喃-2-基）-1Η-吲唑-4-胺（96.8毫克，82.0%產 率）（在管柱上之黃色譜帶），為鮮明黃色固體。iHNMR(400 MHz，CDC13) 5 12.70(寬廣 S.，1H); 9.82 (d，J = 2.74 Hz，1H); 8.21-8.40 (m, 3H) ； 8.06 (dd, J = 7.53, 1.66 Hz, 1H) ； 7.42 (t, J = 8.02 Hz, 1H)； 7.20-7.30 (m, 1H)； 5.87 (dd, J = 10.47, 2.25 Hz, 1H)； 5.72 (dd, J = 9.59, 2.54 Hz, 1H) ； 4.15-4.28 (m, 1H) ； 4.02-4.12 (m, 1H) ； 3.70-3.88 (m, 2H) ； 3.00 (s, 3H)； 2.52-2.71 (m, 1H)； 1.98-2.27 (m, 5H)； 1.58-1.92 (m, 6H). m/z (ESI, 147769 •164- 201103902 +ve) 545.1 (M+H)+。
實例61. N_(5_氣+-3-(2-甲基-9H-嘌呤_6_基)p比啶：基卜瓜啕唑·4胺 將Ν-(5-氣基_3-(2-曱基-9-(四氫-2Η-喊喃-2-基）-9Η-嘌呤-6-基） Ρ比α定-2-基）-1-(四氫-2Η-'派喃-2-基）-1Η-<唑-4-胺（96.8毫克，178 鲁 微莫耳）在DCM/Me0H (4.〇毫升’ 1:1)中之溶液’以（+/-)_1〇_樟 腦磺酸（91毫克’ 391微莫耳）處理’並將此經攪拌之混合物 置於40 C下之油浴中。關閉加熱器，且將混合物攪拌16小 時。LCMS顯示主要為單去除保護，故另外添加9〇毫克CSA (總計4.4當量）。將混合物在4〇。(：下加熱，直到LCMS顯示完 全去除保護為止。使混合物冷卻，及藉由離子交換層析純 化（以MeOH洗滌，以2N NH3/MeOH溶離出）。使產物濃縮， 溶於MeOH (3毫升）中，音振’並使其靜置。結晶析出N_(5_ 9 氣基-Η2·曱基_9H-嘌呤各基 >比啶-2-基）-1Η-啕唑-4-胺（55毫克， 82%產率），且藉過濾收集，為橘色固體。如此獲得之自由 態驗之1H NMR係給予寬廣信號，故使少量轉化成HC1鹽， 以供較佳1 H NMR分析，其方式是溶於含有2滴2Μ Ηα水溶 液之MeOH中，接著濃縮至乾涸β Ηα鹽：1 η NMR (400 ΜΗζ， d6-DMSO) <5 11.29 (寬廣 s.，iH) ; 10.17 (寬廣 s.，1Η) ; 10.04 (s，1Η); 9.27 (d,J = 2.69 Hz, 1H)； 8.93 (s, 1H) ； 8.40 (s, 1H) ； 8.30 (d, J = 2.69 Hz, 1H) ； 7.89 (d, J = 9.54 Hz, 1H) ； 7.52 (d, J = 9.54 Hz, 1H) ； 2.15 (s, 3H). m/z 147769 -165- 201103902 (ESI, +ve) 377.0 (M+H)+ 實例62. 5-氣-N-(6-甲氧基吡啶·3·基)-3-(2-甲基冬(四氫-2H4味 -2-基）-9H-嗓吟-6-基)p比咬_2_胺
將6-曱氧基吡啶_3_胺（0·357克，2.88毫莫耳）（來源：Aldrich) 在THF (10毫升）中之溶液’以鋰雙（三曱基矽烷基）胺（5 〇3毫 升，5.03毫莫耳）（來源：Aldrich)處理，並將混合物在惰性大 氣下攪拌20分鐘。接著，將6_(5_氣基_2_氟基吡啶_3_基）2曱 基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤（0.500克，1.438毫莫耳）添加 至混合物中’且將混合物攪拌過夜。以DCM與鹽水溶液稀 釋反應混合物。藉由以DCM (3 X 20毫升）萃取水層，收集有 機層。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮。使粗製物藉由ISCO矽膠層析，Teledyne ISCO, Lincoln， NE (120克管柱）’使用ι〇·6〇% EtOAc/DCM之梯度液純化，歷經 37分鐘。合併具有所要物質之溶離份，及濃縮，而得5_氯 -N-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-(2-甲基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嗓 呤-6-基）吡啶-2-胺（0.590克，1.306毫莫耳，91%產率），為黃色 固體。m/z(ESI，+ve)452(M+H)+。iHNMRGOOMHz’CDCld 5 9.76 (s51H) ； 8.40 (s, 1H) ； 8.23 (s, 1H) ； 8.16 (s, 2H) ； 7.19 (s, 1H) ； 6.75 (d, J =8.80 Hz, 1H) ； 5.80 (d, 1H) ； 4.14 (d, 1H) ； 3.91 (s, 4H) ； 3.76 (t, 1H)； 2.83 (s，3H) ; 1.46-2.25 (m，5H)。 147769 166- 201103902 實例63· 6-(5-溴基-2-氟基吡啶-3-基)-2-甲基-9-(四氫_2]Η·味喃： 基)-9Η-嘌呤
於玻璃微波反應容器中，裝填6-氣基-2-甲基-9-(四氫-2Η-哌喃-2-基）-9H-嘌呤（0.525克，2毫莫耳）、5-溴基-2-氟基吡啶-3-二羥基硼烷（0.5 克 ’ 2 毫莫耳）(Alfa Aesar, Ward, Hill, MA)、碳酸 鉀（0.5 克，9 毫莫耳）（Aldrich, St. Louis，MO)、二氯[1，Γ-雙（二苯 基膦基）二環戊二烯鐵]二氯化鈀(ΙΙ)二氯甲烷加成物（〇 2克， 0.2毫莫耳）（Strem化學品公司，Newburyport，ΜΑ)。添加1，2-二甲 氧基乙烧（10毫升，96毫莫耳）（Aldrich, St. Louis，MO)與水（1毫 升）之經脫氧混合物。使小玻瓶脫氧5分鐘，加蓋，並將反 應混合物在100°C下授拌2小時。使粗產物吸附至石夕膠充填 柱上，且經過 RediSep®，Teledyne ISCO, Lincoln，NE,預填充矽膠管 柱（120克）層析，以20%至80%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶 離，以提供6-(5-溴基-2-氟基吡啶-3-基）-2-甲基-9-(四氫底 0南-2-基-9Η-σ票吟。m/z (E% +ve) 392/394 (M+H)+。
147769 -167· 201103902 將6-(5-溴基-2-氟基吡啶_3_基）_2_甲基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嗓呤（0.250克’ 0.637毫莫耳）與.1-(四氫-2H-«痕喃-2-基）-1Η-啕 。坐-4-胺（0.138克，0.637毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶液，於 〇°C下攪拌，並以鋰雙（三曱基矽烷基）胺在THF中之丨〇M溶液 (1.912毫升，1.912毫莫耳）(Aidrich目錄編號225770)逐滴處理， 並於0 C下授拌30分鐘。以水（1〇毫升）使混合物淬滅，以水 (50毫升）稀釋’且以二氣甲烷萃取。使粗製物質吸附至矽 膝充填柱上，及經過RediSep®，Teledyne ISCO, Lincoln, NE預填充 石夕膠管柱（40克）藉層析純化，以5%至10% 2M NH3 /MeOH在二 氣甲烷中之梯度液溶離’而得Ν·(5-溴基-3-(2-曱基-9-(四氫-2H-喊鳴-2-基）-9H-嘌呤-6-基）P比啶-2-基）小(四氫-2H-喊喃-2-基）-1Η-P弓丨唑胺，為黃色結晶。將其以二氣曱烷（5毫升）與三氟醋 酸（5 毫升）（Aldrich，St. Louis，MO)處理，獲得 N-(5-溴基-3-(2-曱基 -阳-'1票呤-6-基）吡啶-2·基）-1Η-啕唑-4-胺。m/z (ESI，+ve) 421/423 (M+H)+。1H NMR (400 MHZ，d6-DMSO) 5 13.75 (寬廣 s.，1H) ; 13.25 (寬廣 s” 1H) ; 12.85 (寬廣 s·, 1H) ; 8.69 (寬廣 s.，1H) ; 8.48 (寬廣 s.， 1H) ; 7.99 (寬廣 s.，1H) ; 7.32 (寬廣 s.，1H) ; 7.23 (寬廣 s·，1H) ; 2.93 (s，3H)。 實例65. N-(3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)-5-(三氟甲基)峨啶-2-基)-lH- 啕唾冰胺
147769 •168· 201103902 此化合物係按照類似實例63與實例64中所述之程序，在 第個步驟中，以2-氟基-5-(三氟曱基）峨咬_3_基二羥基硼烧 (Amchem，LLC_，North Brunswick，NJ)取代 5-溴基-2-氟基吡啶-3-二 經基棚院而合成。m/z (ESI, +ve) 411 。1H NMR (400 MHz， d6-DMSO)占 13.24 (寬廣 s.，1H) ; 10.26 (寬廣 s., 1H) ; 8.72 (寬廣 s.， 1H); 8.28 (寬廣 s.，ih) ; 7.96-8.〇5 (m，1H); 7.37 (寬廣 s.，1H); 7.30 (d， J = 2.35 Hz，1H) ; 7·31 (寬廣 s” 1H) ; 2 93 (寬廣 s，3H)。 f例砧·2-甲氧基_N-(3_(2_甲基_9H_嘌呤冬基)峨啶·2基)嘧啶_5胺
標題化合物係按照實例58中所述之程序，在第一個步驟 中，以5-胺基-2-甲氧基嘧啶（Ryan科學公司，Mt pieasant，sc)取 代而製成。m/z (ESI，+ve) 335 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 占 13.62 (寬廣 s·，ih) ; 12.63 (寬廣8.，111);9.00(8,211);8.60(8，11·!); 8.32 (dd, J = 4.50, 1.76 Hz, 1H) ； 7.04 (dd, J = 7.82, 4.69 Hz, 1H) ； 3.92 (s, 3H) ; 2.85 (s, 3H)。 實例67.3-溴基-5-(溪基甲基)_2·氟基吡啶
BrXTBr
F N 將N-溴基琥珀醯亞胺（4.732克，2659毫莫耳）與過氧化二苯 甲醯(0.1356克，0.5598毫莫耳）添加至3_演基冬氟基_5_甲基吡 啶（Matrix Innovation，Montreal，Quebec, Canada，5.318 克，27.99 毫莫 耳）在CC14(50毫升）中之溶液内，並將混合物在溫和回流及 147769 -169- 201103902 n2大氣下加熱16小.過濾混合物，以吻錢，且使殘 留物濃縮’及在矽膠上藉急驟式層析純化（l%M5%Et〇Ac/ 己烷）’獲侍3-溴基·5·(漠基甲基）_2_氟基吡啶（1 593克，21 17% 產率），為白色固體。1HNMR(400MHZ，CDC13)(5 8.15(S，1H); 8‘03 (dd，J = 8.02, 2.15 Hz，1H); 4_43 (s，2H); 19 F NMR (376 MHz，CDCl3) 占-65.17(寬廣8.，11?)。在矽1+模式中，試樣並未充分離子化。 實例68.3-溴基_2_氟基_5_((4_甲氧基芊氧基）甲基)峨啶 使3-廣基-5-(漠基曱基）_2_氟基ρ比咬（5.63克，20.9毫莫耳）溶 於MeCN (135毫升）中，並添加4-曱氧基苯曱醇（5 2〇毫升，41 9 宅莫耳）、氧化銀（I) (7.169克，30·9毫莫耳）及破化四丁基铵 (2.208克’ 5.98毫莫耳）。將反應燒瓶以鋁箔覆蓋，且將反應 物於氮氣及室溫下揽拌過夜。使反應物經過Ceiite® (石夕藻土） 墊過濾，以DCM、MeOH及MeCN洗滌。使濾液濃縮，及在 矽膠管柱上純化（3:1至2:1至3:2己烷/DCM至3:2 DCM/己烷至 2:1 DCM/己烷至3:1 DCM/己烷至DCM)，獲得3-溴基-2-1基 -5-((4-曱氧基芊氧基）曱基）吡啶（1.62克，24%)。MS (ESI正離子） m/z 326/328 (M+H)+ ° 實例69.2-氟基-5-((4-甲氧基芊氧基）甲基 >比啶-3-基二羥基硼烷
OH 使3-溴基-2-氟基-5-((4-甲氧基芊氧基）曱基 >比啶（1.615克， 4_952毫莫耳）溶於PhMe (25.0毫升）中，並使反應燒瓶於氮氣 147769 • 170· 201103902 下在乾冰/丙酮浴中冷卻。接著，經由注射器添加正_丁基 鋰溶液（Fluka，Buchs，Switzerland，1.6M，在己烷中，3.7毫升， 5.9毫莫耳），使溶液轉變成黃色。將反應物於下檀拌 45分鐘，然後，經由注射器添加硼酸三異丙酯（Aifa Aesar，
Hill，MA98+%，1.7毫升，7.2毫莫耳）。使反應物慢慢地溫熱 至室溫，且90分鐘後，移除乾冰/丙酮浴。再25分鐘後，以 水使反應淬滅，並以10:1 DCM/Me〇H稀釋。將兩相溶液以5N HC1處理，以使水相之pH值從9降低至約4，且將水相以1〇:1 DCM/MeOH萃取。使有機萃液濃縮，及在高真空下於水浴（約 45°C -60°C )十乾燥，接著將固體以Et2〇洗滌，並於高真空及 室溫下再一次乾燥度過週末，而得2_氟基甲氧基苄氧 基）甲基）吡啶-3-基二羥基硼烷（1.389克，68%純度，66%產率）。 MS (ESI 正離子）m/z 292 (M+H)+。 實例70. 6-(2-氣基_5·((4-甲氧基罕氧基）甲基)峨咬_3_基)_2_甲基 -9-(四氫-2H^痕喃-2-基)-9H-嘌呤
使6-氣基-2-曱基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤（38.7毫克， 0.153毫莫耳）、2-氟基-5-((4-曱氧基苄氧基）曱基），比啶_3_基二 羥基硼烷(51.2毫克，0.176毫莫耳）、碳酸鉀（87.8毫克，0.635 毫莫耳）及與二氯曱烷之[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二稀 鐵]-二氣鈀（Π)複合物（21.0毫克，0.0257毫莫耳）懸浮於dme 147769 • 17卜 201103902 (1.0毫升）與水（0.30毫升）中。於燒瓶上安裝回流冷凝管，並 置於預熱之油浴（100°c)中，在氮氣下攪拌2小時，且冷卻至 室溫。在另一個燒瓶中，使6-氣基-2-曱基_9_(四氫_2H_喊喃_2_ 基)-9H-°示吟（933毫克，3.69毫莫耳）、2-氟基_5-((4-甲氧基芊氧 基）曱基>»比°定-3-基一經基硼烧（1.338克，4.597毫莫耳）、碳酸 鉀（2.096克，1.517微莫耳）及與二氣曱烧之[丨，丨，雙（二苯基膦 基）一環戊二烯鐵]-一氣把（Π)複合物（360.9毫克，0.4419毫莫 耳）懸浮於DME (15毫升）與水（4.〇毫升）中。使氮起泡經過此 懸浮液，歷經約30秒，接著於燒瓶上安裝回流冷凝管，且 置於預熱之油浴（l〇〇°C )中，及在氮氣下攪拌，於1小時又45 分鐘後’使反應物冷卻至室溫。此時，合併兩種反應物， 並經由吸量管移除水相。然後，使合併之反應物經過Celite® (矽藻土）墊過濾’將其以DCM與MeOH洗滌。使濾液濃縮， 並以EtsO處理。未發現沉澱物，故使其濃縮，及使殘留物 在矽膠濾器上純化（約3英吋，50:1 DCM/MeOH中之2N氨至 25:1 DCM/MeOH 中之 2N 氨至 1〇:1 DCM/MeOH 中之 2N 氨）。註： 產物係以50:1 DCM/2N氨溶離。收集具有產物之溶離份，濃 縮，及在高真空下乾燥過夜，而得6-(2-氟基-5-((4-甲氧基苄 氧基）甲基）吡啶-3·基）-2-甲基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤 (1_688 克，69% 純度，68% 產率）。MS (ESI 正離子）m/z 464 (M+H)+。 實例71. N-(5-((4-甲氧基苄氧基）曱基）-3-(2-甲基-9H_嘌呤·6·基） 吡啶-2-基)-1Ηβ丨哚胺 147769 -172- 201103902
使6_(2-氟基-5_((4-曱氧基苄氧基）甲基风啶-3-基）-2-甲基 -9-(四氫-2H-嗓喃-2-基）-9H-嘌呤（171.2毫克，0.3694毫莫耳）與4-胺基峭嗓(Aldrich，St. Louis, MO，69.2毫克，0_524毫莫耳）懸浮 於 EtOH (2.0 毫升）中，並添加鹽酸(j.t. Baker，Phillipsburg，NJ，5N， 0.090毫升’ 〇_45毫莫耳）。於燒瓶上安裝回流冷凝管，且置 於預熱之油浴（KKTC )中，及攪拌約105分鐘。然後，使反應 物冷卻至室溫，並以MeOH與MeOH中之2N氨稀釋。使反應 物濃縮’且以DMF與00^處理，及過濾。將濾液再一次過 濾’並以DCM再一次洗滌固體。使此濾液濃縮，且藉HPLC 純化（10%至100%MeCN/水’具有0.1%TFA，歷經30分鐘，使 用100毫升/分鐘之總流率）。收集具有產物之溶離份，濃 縮，及經過矽膠濾器過濾（約1英吋，10:1 DCM/MeOH中之2N 氨），獲得N-(5-((4-甲氧基芊氧基）甲基）-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基）吡啶-2-基）-1Η-啕哚-4-胺（13.1毫克，7%產率）。MS (ESI正離 子）m/z 492 (M+H)+。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz)占 12.49 (s，1H)， 11.17 (s，1H)，9.84 (s，1H)，8.64 (s，1H)，8.33 (s，1H)，8.04 (d，J = 6.85 Hz， 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H)，4.53 (s，2H), 4.51 (s，2H)，3.75 (s，3H)，2.92 (s，3H)。 實例72. (6-(lH-吲唑-4-基胺基）-5-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)吡啶-3-基）甲醇 •173· 147769 201103902
步驟L N-(5-((4-甲氧基苄氧基）甲基)-3-(2-甲基_9-(四氫·2Η碌味 -2-基）-9Η-嗓呤-6-基 >比啶_2_基Η-(四氫-2Η-喊喃-2-基）-1Η-，5丨唑 -4-胺 使6-(2-氟基-5-((4-甲氧基爷氧基）甲基）?比η定·3_基）_2_曱基 -9-(四氫-2Η-'派喃-2-基）-9Η-β票呤（1.223克，2.634毫莫耳）與1-(四 _ 虱-2Η-5痕喃-2-基）-111-4丨。坐-4-胺（0.596克，2.74毫莫耳）溶於THF (23.5毫升）中，並使燒瓶於氮氣下在冰水浴中冷卻。然後經 由注射器添加LiHMDS (1.0M，在THF中，7.8毫升，7.8毫莫 耳）’並將反應物於氮氣及0°C下攪拌35分鐘。接著以水（40 毫升）使反應淬滅，且以水（40毫升）稀釋，然後以DCM，及 以10:1 DCM/MeOH萃取。添加鹽水，以使乳化液破碎。合併 有機萃液，濃縮’及在石夕膠濾器上純化（約3英叶，5〇:1 DCM/ MeOH中之別氨至4〇:1 DCM/MeOH中之汹氨），而得N-(5_((4-籲 甲氧基芊氧基）曱基）-3-(2-曱基-9-(四氫-2H-旅喃-2-基）·9Η-嘌呤 -6-基）ρ比啶·2-基）-1-(四氫-2Η-哌喃-2-基）-1Η-啕唑-4-胺（1.343克， 54% 純度，43% 產率）。MS (ESI 正離子）m/z 661 (Μ+Η)+。 步驟2. (6-(1Η-嘀唑-4-基胺基）-5-(2-甲基-9Η-嘌呤-6-基）ρ比啶-3-基）甲醇 使Ν-(5-((4-曱氧基苄氧基）甲基）_3_(2_甲基_9-(四氫-2Η-旅喃-2-基）-9Η-嘌呤-6-基）ρ比啶-2-基）-1-(四氫-2Η-哌喃-2-基）-1Η-Μ丨唑-4- 147769 -174- 201103902 胺（19.8毫克，0.0300毫莫耳）溶於〇〇4 (1〇毫升）中並添加 TFA (0.10毫升），且將反應物在室溫下攪拌。2小時後，添加 更多TFA(G.15毫升），並持續撥拌。再―小時後，以飽和碳 酸氫鈉（3·8毫升）使反應淬滅，並將反應物攪拌約1〇分鐘。 在另一個燒瓶中，使Ν-(5-((4-甲氧基芊氧基）甲基）_3_(2_甲基 -9-(四氫-2Η-哌喃-2-基）-9Η-噪呤_6-基 >比啶_2_基）小(四氫_2Η哌 喃-2-基HH-峭唑斗胺（178·5毫克，〇 27〇1毫莫耳）溶於dcm (5 〇 毫升）中，並添加TFA(0.50毫升）。將反應物在室溫下攪拌“ 小時，然後，添加更多TFA(〇_75毫升），且持續攪拌。再一 小時後，添加更多TFA (0.80毫升），並持續攪拌。45分鐘後， 將反應物以霞（5毫升）稀釋，且以飽和碳酸氮納（3〇毫升） 使反應淬滅。此時，合併兩種反應物，及使其靜置過夜。 分離液層，並添加鹽水，以幫助乳化液破碎。將水相以价i DCM/MeOH萃取。但是’藉LCMS，發現有機萃液與水相兩 者，包含產物。故將其合併，濃縮，且以1〇:1 DCM/Me〇H處 理，及過濾。將固體以1)(：：%與]^6〇11洗滌。使濾液濃縮，並 以DCM與MeOH處理，且再一次過濾。使濾液再一次濃縮， 及在高真空下短暫地乾燥，接著，再溶於DCM與MeOH中， 並/辰縮且在而真空下乾燥度過週末。使此物質溶於MeQH 與DMSO中，濃縮，及以與0重複洗开条，並抛棄此等洗液。 然後，使此物質溶於EtOAc與MeOH中，濃縮，以水處理， 及過濾。將固體以水洗滌，收集，並放在一旁。將濾液再 一次過濾（固體已沉澱析出），且以水洗滌此固體。·抛棄得 自此第一-人過濾之濾液，並將兩組固體收集，以處 147769 -175- 201103902 理，及過濾。藉LCMS，固體並非純，故將濾液與固體合併， 濃縮’並藉HPLC純化（10%至HK^MeCN/水，具有0.1%TFA， 歷經30分鐘，使用1〇〇毫升/分鐘之總流率）。收集具有產物 之溶離份’濃縮，及在高真空下於水浴（約50°C )中乾燥。 接著，將固體以DCM洗滌，且於HPLC上再純化（10%至1〇〇〇/0 MeCN/水，具有0.1% TFA，歷經30分鐘，使用100毫升/分鐘 之總流率）’獲得（6-(1Η-啕唑-4-基胺基）-5-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基Η啶-3-基）曱醇（16.8毫克，17%產率）。MS (ESI正離子）m/z 373 (M+H)+。1 H NMR (d6-DMSO) δ 12.71 (s，1H)，9.80 (s，1H)，8.66 (s， 1H), 8.34 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.4 Hz，1H)，7.18 (d，J = 8.41 Hz, 1H)，4.56 (s，2H)，2.94 (s，3H)。 實例73. N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)-5-乙稀 基〃比咬-2-胺
步驟1.2-氟基-5-乙烯基吡啶 使5-漠基-2-氟基p比咬（Aldrich 99%，5.14克，29.2毫莫耳）與 乙稀基三氟石朋酸钟（Aldrich，St. Louis，MO，4.23克，31.6毫莫耳） 懸浮於THF (80毫升）與水（9.0毫升）中，並添加二氣雙（三苯 基-膦）紅（II) (0.627克，0_893毫莫耳）與碳酸铯（28.5克，87.6毫 莫耳）。於反應燒瓶上安裝回流冷凝管，且置於預熱之油浴 (85°C )中’及在氮氣下攪拌過夜。然後，使反應物冷卻至室 147769 -176- 201103902 :並以水（125毫升）稀釋。分離液層，且以dcm萃取水相。 二併有機萃液，以硫酸納脫水乾燥，過濾，及濃縮㈠吏用未 丄加熱之水冷，且迴轉式蒸發器壓力為43·7〇托卜使粗製物 質在石夕膠渡器（約3英忖）上，以DCM純化，並收集具有產物 之/合離伤，〉辰縮，及在高真空下短暫地乾燥。將此物質以 Et2〇研製’並過遽’且以與〇洗滌固體。使渡液濃縮，並 在兩個各別時機下，於高真空下乾燥各約10秒，而得2-1 鲁 基乙烯基吡啶，將其取至下一步驟。 步驟2· 2-氟基-5-乙烯基吡啶_3_基二羥基硼烷 使2氟基-5-乙稀基p比咬（64.8毫克，〇 526毫莫耳）溶於THF (2.〇毫升）中’並使反應燒瓶在乾冰/丙酮浴中冷卻。然後， 經由注射器逐滴添加正-丁基鋰（在己烷令之16M溶液，〇 4〇 毫升，0.64毫莫耳），使溶液轉變成紅色。將反應物於_78t 下攪拌45分鐘，接著，添加硼酸三異丙酯（Aldrich,沿L〇uis, M〇 98+%，0.190毫升，0.826毫莫耳）’且使反應物慢慢地溫熱至 鲁 至/服（8〇分鐘後，移除乾冰/丙酮浴）。將反應物在室溫下授 拌45分鐘，然後，以水使反應淬滅。分離液層，並拋棄有 機相。將水相以5NHC1處理，以使PH從9降低至4。接著以 10:1 DCM/MeOH萃取水相’且合併有機萃液，及放在一旁。 在另一個燒瓶中’將2-氟基-5-乙烯基吡啶（4.15克，33.7毫莫 耳）自固體沉澱物傾析，將其以THF洗滌。使2-氟基-5-乙稀 基吡啶溶於THF (120毫升）中，並使反應燒瓶於氮氣下在乾 冰/丙酮浴中冷卻。然後，經由注射器添加正_丁基鋰溶液 (1.6M，在己烷中，25.5毫升，40.8毫莫耳），使黃色溶液轉 147769 -177- 201103902 變成深紅色。將反應物於-78°C下攪拌50分鐘，接著，經由 注射器添加棚酸三異丙酯（Aldrich, St. Louis，MO 98+%，11 5毫 升’ 50.0毫莫耳）’並使反應物溫熱至室溫（9〇分鐘後，移除 乾冰/丙酮浴）。於添加硼酸三異丙酯後接近5小時首先， 以水（125毫升）慢慢地使反應淬滅。將兩相溶液攪拌15分 鐘’然後分離液層。以飽和碳酸氫鈉萃取有機相一次。抛 棄此碳酸氫鈉洗液。將有機相以IN NaOH (60毫升，接著為 50毫升）萃取兩次。合併此等含水萃液，以濃HCi處理以 降低pH至4，且以10:1 DCM/MeOH萃取。此等有機萃液並未 含有產物，故將其拋棄，伴隨著此等第二種含水萃液。最 初水相（在使反應淬滅以水後，得自最初相分離），w5nhci 處理，以降低pH至約3-4。將此水相以i〇:1 DCM/Me〇H萃取。 將此等有機萃液與得自第一次反應之有機萃液合併，濃 縮，及在高真空下於室溫下乾燥，以獲得2_氟基-5_乙烯基吡 。疋-3-基二羥基硼烷（882毫克，61%純度，11%產率，歷經2 個步驟）。MS (ESI 正離子）m/z 168 (M+H)+。 步驟3· 6-(2-氟基-5-乙烯基吡啶_3_基)_2_甲基冬(四氫_2Hj痕喃_2_ 基)-911_嘌吟 使6-氣基-2-甲基-9·(四氫-2Η-喊喃-2-基）-9Η-嘌呤（984毫克， 3.89毫莫耳）、2-氟基_5_乙烯基吡啶_3-基二羥基硼烷（882毫 克，5.28毫莫耳）、雙（二-第三-丁基（4-二甲胺基苯基）膦基） —氣鈀（138毫克，0.195毫莫耳）及醋酸鉀（1212克，12 35毫莫 耳）懸浮於乙醇（12.0毫升）與水（2 4毫升）中，並於燒瓶上安 裝回流冷凝管，且使氮起泡經過此懸浮液，歷經約15秒。 147769 -178- 201103902 然後’將燒瓶置於預熱之油浴（8〇°C )中，及在氮氣下授拌1 小時。使反應物冷卻至室溫，以水（20毫升）稀釋，並以dcm 萃取。合併有機萃液’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮， 及在矽膠管柱上純化（25:1至20:1 DCM/MeOH中之2N氨），而 得6-(2-氟基-5-乙烯基吡啶_3_基）_2_曱基冬(四氫-2H_哌喃_2_ 基）-9H-嘌呤，將其取至下一步驟^ MS (ESI .正離子）m/z 340 (M+H)+ 〇 步驟4· Ν-(6-甲氧基吡啶·3-基)-3-(2-甲基-9-(四氫_2Η·«痕喃_2-基)-9H-嘌呤-6-基）-5-乙烯基吡啶-2-胺 使6-(2-氟基-5-乙烯基p比啶-3-基）-2-曱基-9-(四氫-2H-味喃-2-基）-9H-嘌呤（1.007克，2.967毫莫耳）與5-胺基-2-曱氧基吡啶 (0.369克，2.97毫莫耳）溶於THF (25毫升）中，並使反應燒瓶 在冰水浴中冷卻。接著，經由注射器添加LiHMDS (Aldrich, St Louis, MO，1·0Μ，在THF中，9.0毫升，9.0毫莫耳），且將反 應物於氮氣下攪拌35分鐘。然後，將其倒入水（50毫升）中， 並分離液層。以DC1V[萃取水相’且合併有機萃液，以硫酸 納脫水乾燥’過渡’濃縮，及在碎膠管柱上純化（4〇: 1 DCM/
MeOH中之2N氨至30:1 DCM/MeOH中之2N氨），獲得N-(6-曱氧 基I1比咬-3-基）-3-(2-曱基-9-(四氫-2H-喊喃-2-基）-9H-嗓吟-6-基）-5_ 乙烯基p比咬-2-胺（410.3毫克，85%純度，20%產率，歷經2個 步驟）。MS (ESI 正離子）m/z 444 (M+H)+。 步称5· N-(6-甲氧基p比咬-3-基)-3-(2-甲基·9Η-嗓吟-6-基)-5-乙稀 基吡啶-2-胺 使N-(6-甲氧基p比。定-3-基）-3-(2-甲基_9-(四氫·2Η-喊喃-2- 147769 -179- 201103902 基）-9H-n票呤-6-基）-5-乙烯基吡啶-2-胺（76.3毫克，0.172毫莫耳） 溶於DCM (2.9毫升）中，並經由注射器添加三氟醋酸（Aldrich, St. Louis，MO , hplc級，〇·60毫升，7.8毫莫耳）。將反應物在 室溫下授拌35分鐘’濃縮，以MeOH處理，且過濾。將固體 以Ε^Ο洗滌，但並非足夠（>95% HPLC)純。故將固體與濾液 合併’濃縮’以MeOH中之2N氨處理，及再一次濃縮。將此 物質以Et2〇處理，但此並未使產物沉澱。故使其濃縮，以 水處理，及過濾。將固體以水洗滌，但仍然並非95%純。 故將固體收集，並在HPLC上純化（10%至1〇〇% MeCN/水，歷 經30分鐘’使用100毫升/分鐘之總流率），而得N_(6_曱氧基 吡啶-3-基）-3-(2-甲基-9H-"票呤-6-基）-5-乙烯基吡啶-2-胺（68.6毫 克）。MS (ESI 正離子）m/z 360 (M+H)+。1H NMR (d6-DMSO) 5 12.70 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.8 Hz, 2.74 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 17.5 Hz, 10.9 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.26 (d5 J = 11.0 Hz, 1H)，3.85 (s，3H)，2.86 (s，3H)。 實例74· 5-乙基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-9H·嘌呤-6-基） p比咬-2-胺
將N-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）-5-乙烯基吡啶-2-胺（62.0毫克，0.140毫莫耳） 147769 •180· 201103902 與鈀/活性碳（Aldrich，St. Louis，MO 10% Pd ,仪丨毫克）添加至 Me〇H(2.0毫升）與TFA(〇_3〇毫升）中。將反應燒瓶抽氣，並以 氫逆充填’且將反應物在室溫下攪拌一小時。接著，移除 氫氣瓶，並在室溫下持續攪拌9〇分鐘，未使用氫氣瓶。然 後於反應燒瓶上安裝回流冷凝管，且置於預熱之油浴 -5 〇°C )中，及在氮氣下持續攪拌過夜。使反應物冷卻至室溫， 並經過Cehte® (矽藻土）墊過濾’將其以dcm與MeOH及數滴 TFA洗務。使濾液濃縮，且在HPLC上純化（1〇%至1〇〇% MeCN/ 水’具有0.1% TFA，歷經30分鐘，使用1〇〇毫升/分鐘之總流 率）。收集具有產物之溶離份，濃縮，及在高真空下於水浴 (5〇 C )中乾燥。然後，將此物質以段2 〇、MeOH及Et2 Ο洗滌， 收集’並在高真空下乾燥過夜’而得5-乙基-N-(6-甲氧基叶匕 咬-3-基）-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基）峨啶-2-胺（17.8毫克，35%產 率）。MS (ESI 正離子）m/z 362 (M+H)+。1H NMR (400 MHz， d6-DMSO) δ 12.53 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 8.22-8.13 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.65 (q，J = 7.37 Hz，2H)，1.26 (t, J = 7.53 Hz, 3H)。 實例75. 2-(6-(6-曱氧基p比咬各基胺基)-5-(2-甲基-9H-嗓岭-6-基） 吡啶-3-基）乙醇
步驟1. 2-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(2-甲基-9-(四氫-2H·«來喃 147769 -181 - 201103902 -2-基)-9H-嗓吟-6-基>»比咬-3-基）乙醇 使四氫呋喃（2.0毫升）與環己烯（〇42毫升，415毫莫耳）於 氮氣下在冰水財冷卻，並經由注射器添加㈣_硫化二甲 烷複合物（(U9毫升，2.0毫莫耳）。使反應物溫熱至室溫，同 時於氮氣下㈣9G分鐘’造錢浮液n個燒瓶中， 使N-(6-甲氧基吡啶_3_基）_3·(2_甲基氺(四氫_2h_哌喃胃2_基）_姐_ 嘌呤-6-基）-5-乙烯基吡啶_2_胺（185 4毫克，〇 418毫莫耳）溶於 THF (6.0毫升)中，並於此溶液中，添加第一個燒瓶中所產 生之1.6毫升懸浮液。添加係經由注射器逐滴發生，造成氣 體釋出。將反應物在室溫及氮氣下攪拌⑽分鐘，然後在冰/ 水浴中冷卻，並以Me〇H (4 〇毫升）、2N Na〇H水溶液（4 8毫升） 及30%咏〇2水溶液（6.5毫升）使反應淬滅，全部經由注射器 添加。將反應物攪拌，同時使其溫熱至室溫。75分鐘後， 添加更多2NNa〇H水溶液（1,2毫升）與3〇%過氧化氫水溶液 郎毫升），並持續授拌。接著，在3小時後，添加5νν· 2溶液（1·60毫升）與30%過氧化氫水溶液（8〇毫升），且再持 β攪拌一小時。接著，將反應物以水（20毫升）、DCM (20毫 升）及MeOH (約1毫升）稀釋，並使其在室溫下靜置過夜。然 後分離液層，且將水相以1〇:1DCM/Me〇H萃取。合併有機萃 液’濃縮，及取至步驟2。 步驟2. 2-(6-(6-甲氧基吡啶_3·基胺基)5 (2甲基_9H嘌呤_6基)吡 啶-3-基）乙酵 使粗製2-(6-(6•甲氧基吡啶_3·基胺基）_5_(2甲基_9·(四氫_2H_ 辰南-2-基）-9H-嘌呤-6-基）吡啶-3-基）乙醇（193毫克，0.418毫莫 147769 •182- 201103902
耳）溶於MeOH (5.0毫升）中，並經由注射器添加TFA (〇 5〇毫 升，6.49毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌2 5小時，接著添 加更多TFA(0.9毫升），且持續攪拌過夜。然後，於燒瓶上安 裝回流冷凝管’並置於預熱之油浴（6〇»c )中，持續攪拌75 分鐘。（此75分鐘期間係被中斷達大約15分鐘期間，其中燒 瓶並非在油浴中）。使反應物冷卻至室溫，及經過Celite® (矽 藻土）墊過濾’將其以DCM與MeOH洗滌。使濾液濃縮，並 藉製備型HPLC純化（10%至100% MeCN/水，具有0.1% TFA，歷 經30分鐘’使用1〇〇毫升/分鐘之總流率），獲得2-(6-(6-曱氧 基p比咬-3-基胺基）-5-(2-曱基-9H-d票吟-6-基）ρ比。定-3-基）乙醇（56.0 毫克’ 35%產率，歷經2個步驟）。MS (ESI正離子）m/z 378 (M+H)+ ° LH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.50 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20-8.14 (m5 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H)，3.66 (t，J = 6.86 Hz，2H)，2.85 (s，3H)，2.76 (t，J = 6·86 Hz，2H)。 實例76· (6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)_5-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)欢
啶-3-基）甲醇 N、
N
N
O
OH 步驟1· 6-(5-(1,3-二氧伍圜-2-基)-2-氟基吡啶-3-基)-2_甲基冬(四 氫-2Εμ痕喃-2-基)-9H-嘌呤 147769 -183- 201103902 使6-氯基-2-曱基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤（3.200克， 12_66耄莫耳）、5-(1,3-二氧伍圜-2-基）-2-氟基p比咬-3-基二經基 硼烷（3.165克，14_86毫莫耳）、雙（二-第三-丁基（4_二曱胺基苯 基）膦基）二氣鈀（514.9毫克，0.7272毫莫耳）及醋酸鉀（418〇 克’ 42.59毫莫耳）懸浮於EtOH (50毫升）與水（1〇毫升）中，並 使氮起泡經過此懸浮液’歷經約15秒。然後，於燒瓶上安 裝回流冷凝管，且置於預熱之油浴（8〇°c )中，及在氮氣下攪 拌1小時。使反應物冷卻至室溫，倒入水（125毫升）中，並 以DCM萃取。合併有機萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 濃縮’及在矽膠濾器上純化（具有約3英吋矽膠之6〇〇毫升燒 結濾器，40:1 DCM/MeOH中之2N氨）。收集具有產物之溶離 伤辰縮’及以己烧重複洗務，並乾燥，而得6-(5-(1,3-二氧 伍圜-2-基）-2-氟基吡啶-3-基）-2-甲基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤（4.557克）’將其使用於下一步驟。ms (ESI正離子）m/z 386 (M+H)+ 〇 步称2· 5-(1，3-二氧伍困-2-基)-Ν-(6-甲氧基ι»比咬_3-基)-3-(2-甲基 -9-(四氫-2H-*痕味-2-基)-9H-嗓吟-6-基)ρ比咬-2-胺 使6-(5-(1,3-二氧伍園-2-基）-2-氣基吡啶-3-基）-2-曱基_9_(四氮 -2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤（4.557克’ 11.82毫莫耳）與5_胺基_2_甲氧 基吡啶（1.507克’ 12.14毫莫耳）溶於四氫呋喃（8〇毫升）中，並 在冰水浴中冷卻。接著，經由注射器添加LiHMDS (Aldrieh， 1.0M ’在THF中，36.0毫升，36.0毫莫耳），歷經約1〇分鐘。 將反應物於氮氣及0°C下攪拌40分鐘，然後，將反應物以水 (100毫升）處理’且溫熱至室溫。分離液層，並以Dcm萃取 147769 -184- 201103902 水相。將水相以鹽水稀釋，且以DCM持續萃取。將合併之 有機萃液合併’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，及在矽 膠渡器上純化（600毫升燒結濾器，約3英吋矽膠，80:1 DCM/ MeOH中之2N氨至50:1 DCM/MeOH中之2N氨），獲得5-(1,3-二氧 伍園-2-基）-N-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基风啶_2-胺（4.500克，71%純度，52%產率，歷 經兩個步驟）。MSMS(ESI正離子）m/z446.對(：231123%03之經 計算正確質量·· 445 (M+_C2H40)。WNMRiCDCl^OOMHz) δ 12.69 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.74 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.80 Hz, 2.74 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.87 (dd, J = 10.56 Hz, 2.15 Hz, 1H), 4.24-4.17 (m, 3H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.88-3.79 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.19-2.00 (m，3H)，1.93-1.77 (m，3H)。 步驟3. 6-(6_甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(2-甲基-9-(四氫-2H·«痕喃-2-基)-9H-嗓吟-6-基)终驗搭 使5-(1，3-二氧伍圜-2-基）-N-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-(2-甲基 -9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）吡啶-2-胺（3.042克，6.21 毫莫耳）溶於四氫呋喃（50毫升）中，然後經由注射器添加 2.0M鹽酸（15.5毫升’ 31,0毫莫耳），接著為THF沖洗液（1.5毫 升）。將反應物在室温下攪拌20分鐘，以水（20毫升）稀釋， 並過濾。將固體以水洗滌，收集，及在高真空下乾燥度過 週末’而得6_(6_甲氧基p比σ定-3-基胺基）-5-(2-曱基-9-(四氫-2H· 峰喃-2-基）-9Η-α票吟-6-基）於驗略（1.7克，61%產率）。MS (ESI 正離子）m/z 446 (M+H)+。1H NMR (CDC13，400 MHz) (5 13.33 (s, 1H)， 147769 •185· 201103902
10.29 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.48 (d, J =2.74 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 8.8 Hz, 2.74 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 10.47 Hz, 2.05 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.74 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.88-3.82 (m5 1H), 2.93 (s, 3H), 2.23-2.03 (m, 3H), 1.90-1.65 (m, 3H)。 步秘4. (6-(6-甲氧基吡啶_3_基胺基甲基_9H_嘌呤_6_基 >比 啶-3-基）甲醇 使6-(6-曱氧基吡啶·3·基胺基甲基_9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）於鹼醛（157毫克，0.352毫莫耳）溶於曱醇（5.0 毫升）中，並添加硼氫化鈉（21_6毫克，0.571毫莫耳）。將反 應物在至溫下授拌75分鐘，接著添加更多NaBH4 (26毫克， 0.69毫莫耳），伴隨著DCM (3毫升）。再4〇分鐘後’添加5Ν Ηα 水溶液(0·50毫升，2.5毫莫耳），伴隨著Me〇H沖洗液（約丄毫 升），且在室溫下持續攪拌過夜。然後，將反應物以水（2〇 毫升）稀釋，並過濾此懸浮液。過濾係為緩慢的，故拋棄濾 液，且收集固體，及將未經過濾之物質以1〇:1 DCM/Me〇H萃 取。將此等有機萃液與已收集之固體合併，同時，再一次 過濾含水懸浮液。將得自此過濾之固體與固體合併，且較 早收集有機萃液。使所形成之溶液濃縮，以Et〇Ac處理，及 過濾。將固體以EtOA(^Me〇H洗滌，但藉HpLC，固體並非 95%純，故收集濾液與固體，濃縮，以dcm處理，且再一 次過濾。以DCM洗條固體。藉HPLC，產物仍,然並非％ %純， 故再人收集濾液與固體，濃縮，及此段時間，於HpLC上 純灿跑跳MecN/水，具有al%TFA，歷經3G分鐘，使 147769 201103902 用100毫升/分鐘之總流率），獲得（6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺 基）-5-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基 >比啶-3-基）曱醇（91.1毫克，71%產 率）。MS (ESI 正離子）m/z 364 (M+H)+。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 12.62 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2,86 (s, 3H)。 實例77. 5-((4-甲氧苯基胺基）甲基)_N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)桃啶-2-胺
使6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-(2-甲基-9-(四氫-2H-哌。南-2-基）-9H-嘌呤-6-基）终驗搭（187.1毫克，0.4200毫莫耳）懸浮於 EtOH (3_8毫升）中’並添加四異丙氧基鈦（Fluka，Buchs， Switzerland ’ 0.25 毫升，0.84 毫莫耳）與 4-曱氧基苯胺（Aldrich，St Lcmis，MO，81.9毫克，0.665毫莫耳）。約15分鐘後，添加DCM (2毫升）’並將反應物於氮氣及室溫下攪拌過夜。接著添加 硼氫化鈉（36毫克，0.95毫莫耳），伴隨著DCM (3毫升），且 在室溫下持續攪拌，造成沉殿作用。在攪拌1小時後，將此 懸浮液以MeOH (1_5毫升）與5N HC1 (0_60毫升）處理。在室溫下 持續攪拌過夜。然後’將反應物以水（2〇毫升）處理，並過 濾’且將固體以水洗滌。合併固體與未經過濾之物質，濃 縮，並以MeOH處理，及過濾。過濾係為緩慢的，故替代地 147769 -187- 201103902 使此懸浮液濃縮，以TFA與DMSO處理，且以DCM與MeOH 過渡。此過渡亦為緩慢的，故過濾、此懸浮液，替代地經過 Celite® (矽藻土）墊。使濾液濃縮，但儘管以DMS0、TFA、 MeOH及DCM處理，不能過濾，以供HPLC純化。故使此溶 液濃縮，及使微細懸浮液經過Celite® (矽藻土）墊過濾。使此 濾液藉製備型HPLC純化（10%至100% MeCN/水，具有0.1% TFA ’歷經30分鐘，使用1〇〇毫升/分鐘之總流率），獲得5_((4_ 甲氧苯基胺基）曱基）-N-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-(2-甲基-9H-嘌 呤-6-基）峨啶-2-胺（149_4毫克，76%產率）。MS (ESI正離子）m/z 469 (M+H)+。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) (5 12.60 (s，1H)，9.72 (s，1H)， 8.62 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 9.10 Hz, 2.45 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.90-6.80 (m, 3H), 4.38 (s，2H)，3.85 (s，3H), 3.67 (s，3H), 2.85 (s，3H)。 實例78· 5-((3-甲氧苯基胺基）曱基)_N_(6_甲氧基吡啶_3_基)_3_(2_ 甲基-9H-嗓呤_6_基>»比啶-2-胺
使6-(6-曱氧基吡啶_3_基胺基）-5-(2-甲基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）於鹼醛（191.7毫克，0.4303毫莫耳）懸浮於乙 醇（4.0毫升）中’並添加四異丙氧基鈦（〇26毫升，〇 878毫莫 耳）與3-甲氧基苯胺（0080毫升，〇 716毫莫耳）。將反應物於 氮氣及室溫下攪拌過夜，接著添加更多DCM (約3毫升），伴 147769 •188· 201103902
隨著更多TXChPr·4) (0.13毫升，0 44毫莫耳）與3_曱氧基苯胺 (0.050毫升，0.45毫莫耳）。持續攪拌過夜，然後，添加硼氫 化鈉（32.3毫克，0.854毫莫耳），伴隨著Me〇H (丨毫升）。將反 應物在室溫下攪拌35分鐘，接著，以5N HC1 (〇 6〇毫升）使反 應淬滅，其係逐滴添加。在室溫下持續攪拌度過週末。然 後，將此懸浮液以DCM與MeOH稀釋，且經過Celite® (矽藻土） 墊過濾。將Cehte® (矽藻土）墊以DCM與Me〇H洗滌，並使濾 液濃縮，以水處理，及經過燒結濾器（無Celite® (石夕藻土》再 一次過濾。將固體以水洗滌，收集，及在高真空下，於水 浴t ’在50°C下乾燥，接著在室溫下過夜，而得5_((3·曱氧 苯基胺基）甲基）-N-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基风咬-2-胺（162.8毫克，81%產率）。MS (ESI正離子）m/z 469 (M+H)+。β NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 5 12.53 (s, 1H)，9.74 (s，1H)， 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.80 Hz, 2.74 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.12 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.38-6.17 (m，3H)，4.29 (s，2H)，3.85 (s，3H)，3.66 (s，3H)，2_84 (s，3H)。 實例79. N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)-5-((峨啶 •3-基胺基）甲基)《»比咬-2-胺
使6-(6-曱氧基p比。定-3-基胺基）-5-(2-曱基-9-(四氮-211-17展喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）菸鹼醛（153.3毫克，0.3441毫莫耳）懸浮於乙 147769 -189- 201103902 券H升-)與—氣甲院(3G毫升）中，添加3_胺基峨咬(65.9毫 毫莫耳）與四異丙氧基欽(0.15毫升，0.51毫莫耳）。 於U _L t裝㈣冷凝f ’並置於預熱之油浴（赃桃） 中’且在氮氣下授拌6小時。然後，使反應物冷卻至室溫， 並將其授拌過夜°於搜拌過夜後，添加简化鈉（26.7毫克， 0.706毫莫耳），且在室溫下持續㈣。％分鐘後，當發生氣 體釋出時’將反應物以5NHC1_毫升）逐滴添加處理。將 &應物以MeOH (約1毫彳’於之前及之後皆添加⑽)稀釋， 並於室溫下攪拌5小時。接著’於反應燒瓶上安裝回流冷凝
s，且置於加熱至5〇。(：之油浴中。在此溫度下持續攪拌】小 時然後’使反應物冷卻至室溫。將此懸浮液以DCm與Me〇H 稀釋，並經過Celite®(矽藻土）墊過濾，將其以]3(^與]^〇11 洗;條。使濾液濃縮’且以水處理’及過濾。收集固體，並 在HPLC上純化（10%至1〇〇% MeCN/水，具有0.1% TFA，歷經30 分鐘’使用100毫升/分鐘之總流率），獲得N_(6_曱氧基吡啶 -3-基）-3-(2-曱基-9H-嗓呤-6-基）-5-((吡啶-3-基胺基）甲基）P比啶-2-胺（27.3 毫克，18%)。MS (ESI 正離子）m/z 440 (M+H)+。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 13.63 (br s, 1H), 12.59 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.74 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.19-8.10 (m5 2H), 8.04 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.57 (br s, 1H), 6.85 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H)，3.85 (s，3H)，2.85 (s，3H)。 實例80. N-((6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基） 吡啶-3_基）甲基)嗒畊-3-胺 147769 •190- 201103902
使6-(6-曱氧基吡啶_3_基胺基）_5_(2_甲基斗(四氫_2H哌喃-2_ 基）-9H-嘌呤-6-基)菸鹼醛（106」毫克，〇 2382毫莫耳）懸浮於乙 醇（1.5毫升）與二氣曱烷（1 5毫升）中，並添加嗒畊·3胺（39 2 φ 毫克，0.412毫莫耳）與四異丙氧基鈦(0_11毫升，0.37毫莫耳）。 將反應物在室溫下揽拌過夜，接著，添加更多Dcm (1毫 升）、3-胺基嗒畊（40.4毫克，0.425毫莫耳）及Ti(〇iPr)4 (0.12毫升， 0.41毫莫耳）。於燒瓶上安裝回流冷凝管，並置於預熱之油 浴（50 C )中，且授拌5小時。然後，使溫度升高至7〇〇c，並 持續攪拌過夜。添加更多DCM，伴隨著更多3-胺基嗒畊（35.2 毫克，0.370毫莫耳）與Ti(OiPr)4(0_10毫升，0.34毫莫耳），且於 65 C下持續攪拌6小時。接著，使油浴溫度升高至7〇°c，並 • 持續攪拌。45分鐘後，添加更多DCM，且於7(TC下持續授 拌過夜。然後，使反應物冷卻至室溫，並添加Me〇H (1毫 升），接著為硼氫化鈉（25.8毫克，0.682毫莫耳）。將反應物 在至溫下攪拌75分鐘’然後’經由注射器逐滴添加5N HC1 (0.50毫升），且將以回流冷凝管連接之燒瓶置於預熱之油浴 (5〇°C )中，及將反應物攪拌4.5小時。接著，使反應物冷卻 至室溫，以DCM與MeOH稀釋，並經過Celite® (矽藻土）塾過 濾。將 Celite® (矽藻土）墊以 DCM、MeOH 及 DCM 與 MeOH 之 1:1 混合物洗滌，使濾液濃縮，且再一次過濾（此段時間，無 147769 -191 - 201103902
Celite® (矽藻土）墊）。使此濾液濃縮，並再一次經過Celite® (矽 藻土）過濾。使濾液藉製備型HPLC純化（10%至1〇〇% MeCN/ 水，具有0.1%TFA，歷經30分鐘，使用100毫升/分鐘之總流 率），獲得N-((6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基Η啶-3-基）曱基）。荅畊-3-胺（17_4毫克，17%產率）。MS (ESI 正離子）m/z 441 (M+H)+。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 13.65 (br s， 1H), 12.63 (br s, 1H), 9.60 (br s, 1H), 9.16 (br s, 1H), 8.61 (d, J = 3.33 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.74 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.90 Hz, 2.84 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.39 Hz, 4.30 Hz, 1H), 7.51 (d, J =9.19 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.09 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H),2.85(s，3H) 〇 實例81. N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)-5-((峨咬 -4-基胺基）甲基）吡啶-2-胺
使6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-(2-曱基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）菸鹼醛（88.7毫克，0.199毫莫耳）懸浮於二氣 甲烧（1.5毫升）與EtOH (1.5毫升）中，並添加4-胺基p比。定（47.9 毫克’ 0.509毫莫耳）與四異丙氧基鈦（〇_12毫升，0.41毫莫耳） 。於燒瓶上安裝回流冷凝管，且置於預熱之油浴（5〇〇c )中， 及在氮氣下攪拌過夜。接著，添加更多4-胺基吡啶（45.9毫克， 〇·488毫莫耳）與Ti(OiPr)4(0_12毫升，0·41毫莫耳），伴隨著更多 147769 •192- 201103902 DCM，並於70°C下持續攪拌度過週末。 使反應物冷卻至室溫，以DCM (1毫升）與MeOH (1毫升）稀 釋，並添加硼氫化鈉（25.3毫克，0.669毫莫耳）。將反應物在 室溫下攪拌45分鐘，以DCM與MeOH稀釋，且以5N HC1 (0.55 毫升）處理。將反應燒瓶置於預熱之油浴（5〇°C )中，並攪拌1 小時’然後，使反應物冷卻至室溫。將此懸浮液以DCM與 MeOH稀釋，且經過Celite® (石夕藻土）墊過濾，將其以DCM與 MeOH、及此等兩種溶劑之ι··ι混合物洗滌。使濾液濃縮， 以DMF (約0.5毫升）稀釋，並經過另外之Celite® (矽藻土）墊過 濾’將其以DCM與MeOH洗滌。使此濾液濃縮，以DMSO稀 釋’且經過Celite® (矽藻土）再一次過濾，並使濾液於HPLC 上純化（10%至100% MeCN/水，具有0.1% TFA，歷經30分鐘， 使用100毫升/分鐘之總流率）。將具有產物之溶離份合併， 濃縮，及藉製備型HPLC純化第二次（10%至100% MeCN/水， 具有0.1%TFA，歷經30分鐘，使用100毫升/分鐘之總流率）， 而得Ν-(6·曱氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基-9H·嘌呤-6-基）-5-((吡啶-4-基胺基）甲基）吡啶-2-胺（33·3毫克，38%產率）。MS (ESI正離子） m/z 440 (M+H)+。iH NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 5 13.16 (br s，1H)， 12.64 (br s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 9.06 (t, J = 4.89 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.74 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.27 (t, J = 5.97 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 9.00 Hz, 2.74 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 6.26 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.59 (d5 J = 5.48 Hz, 2H)，3.85 (s, 3H)，2.86 (s, 3H)。 實例82· N-(6_甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)-5-((破啶 147769 -193- 201103902 _2_基胺基）甲基)吡啶-2-胺
使6-(6-曱氧基吡啶各基胺基>5-(2_甲基_9 (四氫_2H_哌喃_2_ 基）-9H-°票呤-6-基）於鹼醛（121.8毫克，0.2734毫莫耳）與2_胺基 吡啶（72.0毫克，〇.765毫莫耳）懸浮於二氯曱烷（15毫升）與乙 醇（1.5毫升）中，並添加四異丙氧基鈦(〇16毫升，〇54毫莫耳）泰 。於燒瓶上安裝回流冷凝管，且置於預熱之油浴（7(rc)中， 及在氮氣下攪拌。5小時後，將反應物以DCM稀釋，並持 續攪拌過夜。接著，添加更多2_胺基吡啶（63·6毫克，〇 676 毫莫耳）與Ti(〇iPr)4(〇.18毫升’ 0.61毫莫耳）及DCM，並於7〇 C下持續搜拌約6小時。然後，使反應物冷卻至室溫，且添 加硼虱化納（38·9毫克’ 1.028毫莫耳）。將反應物在室溫下攪 拌25分鐘，接著添加5Ν HC1水溶液（0.55毫升）。將燒瓶置於 預熱之油浴（50。(：）中，並持續攪拌過夜。然後，使反應物冷春 卻至室溫，以DCM與MeOH稀釋，且經過Celite®(矽藻土）墊 過遽’將其以DCM與MeOH之1:1混合物洗滌。使濾液濃縮， 以水處理’及過濾。將固體以水洗滌，收集，以DMS〇 (約1 毫升）處理，以DCM稀釋，及過濾。將固體以DCM洗滌，收 集’並藉製備型HPLC純化（10%至100% MeCN/水，具有0.1% TFA，歷經3〇分鐘，使用1〇〇毫升/分鐘之總流率），獲得N_(6_ 甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基）-5-((吡啶-2-基胺基） 147769 -194- 201103902 甲基）吡啶-2-胺（62.7毫克，52%產率）。MS (ESI正離子）ra/z 440 (M+H)+。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) (5 13.60 (br s，1H)，12.63 (s，1H)， 9.80 (s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 8.36 (d, J =2.35 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.80 Hz, 2.74 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.26 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.43 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 6.46 Hz, 1H)，6.86 (d, J = 9.0 Hz，1H)，4.61 (s，2H)，3.85 (s，3H)，2_85 (s，3H)。 實例83. N_(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)-5-((苯 基胺基）甲基比啶-2-胺
使6-(6-曱氡基吡啶-3-基胺基）-5-(2-曱基冬(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）终鹼醛（122毫克，0.274毫莫耳）懸浮於二氯 甲烷（1.5毫升）與乙醇（1.5毫升）中，並添加笨胺（0.080毫升， 〇_88毫莫耳）與四異丙氧基鈦（0.25毫升，0.84毫莫耳）。於燒 瓶上安裝回流冷凝管，且置於預熱之油浴（7〇°C -74t )中，及 在氮氣下攪拌45分鐘。然後，使反應物冷卻至室溫，並以 硼氫化鈉（39.8毫克，1.05毫莫耳），伴隨著MeOH (約1毫升） 處理。將反應物在室溫下授摔45分鐘，接著添加MeOH (約1 毫升）與5N HC1水溶液(0.55毫升）。將反應燒瓶置於預熱之油 浴（50°C -61°C )中，攪拌3,5小時，然後冷卻至室溫。將所形 成之懸浮液以DCM與MeOH稀釋，並經過Celite® (石夕藻土）塾 過濾，將其以DCM、MeOH及此等2種溶劑之1:1混合物洗 147769 •195- 201103902 滌。使濾液濃縮，以水處理，且過濾，並將固體以水洗滌’ 收集，及以DCM洗滌。接著，使固體藉製備型HPLC純化（10% 至100%MeCN/水，具有0.1%TFA，歷經30分鐘，使用100毫升 /分鐘之總流率），獲得N-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基）-5-((苯基胺基）曱基）吡啶-2-胺（92.0毫克，77%產率） 。MS (ESI 正離子）m/z 439 (M+H)+。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 5 12.56 (br s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.90 Hz, 2.64 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.82 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.60 (t, J = 6.85 Hz, 1H)，4.29 (s，2H), 3.85 (s，3H), 2.85 (s, 3H)。 實例84· N-(6_甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)-5_(六氫 吡畊-1-基甲基)峨啶-2-胺
步称1· 4-((6-氟基-5-(2-甲基-9-(四氫-2Η-»痕味-2-基）-9H-嘌吟-6-基㈣啶-3-基）甲基）六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯 將5-((4-(第三丁氧羰基）六氫吡畊_1_基）曱基）_2·氟基吡啶_3_ 基二經基蝴烧(655毫克’ 1.931毫莫耳）、6-氣基-2-曱基-9-(四 氫-211->痕喃-2-基）-911-嘌吟（586毫克，2.317毫莫耳）、雙（二-第 三-丁基(4-二曱胺基苯基）膦）二氣鈀（II) (Aldrich) (25 6毫克， 0.097毫莫耳）及醋酸鉀（285毫克，4·83毫莫耳）在乙醇（6〇〇毫 升’ 103毫莫耳）與η2〇 (1.00毫升，55.5毫莫耳）中之混合物， 147769 •196- 201103902 於80°C下加熱2小時。在冷卻後，使反應混合物濃縮，並使 粗產物吸附至矽膠充填柱上，且經過RediSep®，Teledyne ISCO, Lincoln，NE，預填充矽膠管柱層析（純己烷至己烷中之50%醋 酸乙酯），獲得4-((6-氟基-5-(2-曱基-9-(四氫-2H-成喃-2-基）-9H-嘌吟-6-基）p比咬-3-基）曱基）六氫P比畊_ι-缓酸第三-丁酯，為淡 黃色泡沫物（0.877 克，89%)。LCMS (API-ES) m/z 512 (M+H)+。 步驟2. 4-((6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(2-甲基-9-(四氫-2Η-»痕 喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基)峨啶-3-基）甲基）六氫吡畊-1-羧酸第三_ 丁酯 於 〇°C 下，將LiHMDS (1.0M，在 THF 中，3.75毫升，3.75毫 莫耳）慢慢添加至4-((6-氟基-5-(2-曱基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嗓呤-6-基）p比啶-3-基）曱基）六氫吡畊小羧酸第三-丁酯 (0.6397克’ 1.250毫莫耳）與3-胺基-6-曱氧基吡啶（Aldrich，St. Louis，MO ; 186毫克，1.50毫莫耳）在四氫呋喃（丨〇毫升，1.250 毫莫耳）中之經攪拌混合物内，並將混合物在相同溫度下授 拌1小時，然後，以NlijCl (水溶液）（1〇毫升）與水（1〇毫升） 使反應淬滅。以EtOAc (3x15毫升）萃取已分離之水層，且將 合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，濃縮，及 藉驟式管柱層析純化（己烧至50%醋酸乙酯/己烧），獲得 4-((6-(6-曱氧基ρ比咬-3-基胺基）·5-(2-曱基-9-(四氫-2H-喊喃-2- 基）-9H-w吟-6-基 >比咬-3-基）曱基）六氫p比p井_ι_竣酸第三-丁醋 (0.577克，0.937毫莫耳，74.9%產率），為黃色泡沫物。LCMS (API-ES)m/z616(M+H)+ 〇 步称3. N-(6-甲氧基p比咬-3-基)-3-(2-甲基-9H-嗓呤-6-基)-5-(六氫 147769 •197· 201103902 p比喷小基曱基)p比咬-2-胺 將TFA (2.00毫升）添加至4-((6-(6-曱氧基p比咬-3-基胺基）-5-(2-曱基-9-(四氫-2H-喊喃-2-基）-9H-嗓呤-6-基Η啶-3-基）曱基）六氫 吡畊-1-羧酸第三-丁酯（112毫克，0.182毫莫耳）在DCM (2.00毫 升）中之經攪拌混合物内，並將混合物於室溫下攒拌1小時。 使混合物濃縮，且以DCM、NaHC〇3 (水溶液）及水（各10毫升） 再稀釋。以DCM (4 X 20毫升）萃取已分離之水層，並將合併 之有機層以鹽水洗務’以Naz S〇4脫水乾燥，濃縮，及藉急 驟式管柱層析純化（DCM至DCM中之10% MeOH),獲得N-(6 甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基）-5-(六氫吡啼小基曱 基 >比啶-2-胺（15毫克，0.035毫莫耳，19.11%產率），為黃色固 體。LCMS (API-ES) m/z 432 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) (5 12.63 (寬廣 s.，1H) 9.69 (寬廣 s.，1H) 8.60 (寬廣 s·，ih) 8·54 (寬廣 s·’ 1H) 7.86-8.30 (m，3H) 6·85 (d，J = 9.19 Hz，1H) 3.85 (s，3H) 3·52 (寬廣 s” 2H) 2·90 (寬廣 s.，4H) 2.85 (寬廣 s” 3H) 2.37-2.49 (m, 4H)。 實例85. N-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基）·5_((4_ (甲磺醯基）六氫吡畊-1-基）甲基)ρ比啶-2-胺
步驟1. Ν-(6-甲氧基吡啶_3_基)-3-(2-甲基-9Η-嘌呤-6-基)-5-(六氫 吡畊-1-基甲基)p比啶-2-胺 將TFA (3.00毫升，38.9毫莫耳）添加至4-((6-(6-甲氧基吡啶_3_ 147769 -198· 201103902 基胺基>5-(2-甲基_9_(四氫抓喊„南絲）孤票吟·6基㈣。定-3_ 基）f基）六氫^频第三-丁醋〇55毫克，〇252毫莫耳） 在DCM (3毫升，偏毫莫耳）中之經授摔混合物内，並將混 合物於室溫下攪拌1小時。使反應混合物濃縮’接著，以 DCM NaHC03 (水/谷液）及水（各1〇毫升）稀釋。以〇⑽（3 X川 毫升）萃取已分離之水層，且將合併之有機層以鹽水洗膝， 以N^SO4脫水乾燥，及濃縮，而得粗製N_(6_曱氧基吡啶-3_ 基）_3·(2_甲基-9H_°票吟_6_基）-5-(六氫峨-井-1-基甲基风啶_2_胺。 步称2· N-(6-甲氧基峨咬_3_基)_3_(2_甲基·9Η_嘌吟各基)_5_((4·(甲 磺酿基）六氫吡畊小基）甲基)ρ比啶_2_胺 使得自步驟1之粗製殘留物溶於1)(：%(3毫升，466毫莫耳） 中，冷卻至0°c，接著，添加DIEA(0.132毫升，〇755毫莫耳） 與氣化曱烧磺醯（0.029毫升，0.378毫莫耳）。將混合物在相 同溫度下攪拌1小時，然後，以NH4C1 (水溶液）與水（各1〇 毫升）稀釋’並以DCM(10毫升）稀釋。以DCM(2xl5毫升）萃 _ 取已分離之水層，且將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2S04 脫水乾燥，濃縮，並經過Redi-Sep預填充矽膠管柱層析（DCM 至DCM中之10% MeOH)，獲得N-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基 -9H-嘌呤-6-基）-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡啼-1·基）曱基）P比啶_2_胺 (21 毫克，16%)，為黃色固體。LCMS(API-ES)m/z510(M+H)+ ; 4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) 5 13.58 (寬廣 s.，1H) 12.62 (寬廣 s·， 1H) 9.73 (寬廣 s.，1H) 8.62 (s，1H) 8.54 (d，J = 2.54 Hz，1H) 8.22 (d，J = 1.56 Hz, 1H) 8.18 (dd5 J = 8.90, 2.45 Hz, 1H) 6.85 (d, J = 8.80 Hz, 1H) 3.85 (s, 3H) 3.56 (s，2H) 3.01-3.18 (m, 4H) 2.86 (s, 3H) 2.86 (s，3H) 2.53 (寬廣 147769 • 199· 201103902 s.，4H)。 實例86. 4_((6-(6-甲氧基吡啶_3_基胺基)_5_(2_甲基_9H嗓呤各基） 吡咬-3-基）甲基）六氫吡畊小羧酸曱酯
標題化合物係按照類似實例85步驟2之程序，使用N_(6_ 甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基）-5-(六氫吡畊-1-基甲 基 >比咬-2-胺與氣甲酸曱酯（Aldrich，St· L〇uis，M〇)，以55〇/〇產 率’被單離成黃色固體。LCMS (API-ES) m/z 490 (M+H)+ ; 1H NMR (400 ΜΗζ，d6-DMSO) (5 13.60 (寬廣 s.，1Η) 12.62 (s，1Η) 9.74 (s, 1Η) 8.62 (s，1H) 8.54 (d，J = 2·54 Hz，1H) 8.21 (寬廣 s.，1H) 8.19 (dd，J = 9.19, 2.35 Hz, 1H) 6.85 (d, J = 8.80 Hz, 1H) 3.85 (s, 3H) 3.58 (s, 3H) 3.52 (s, 2H) 3.34-3.45 (m，4H) 2.86 (s，3H) 2.40 (寬廣 s.，4H)。 實例87· 4-((6_(6-甲氧基吡啶-3_基胺基)-5-(2-甲基-9H_嘌呤-6-基) 峨，-3-基）甲基)_ν，Ν·二甲基六氫吡畊4_羧醯胺
標題化合物係按照類似實例85步驟2之程序，使用N_(6_ 曱氧基吨啶-3-基）-3-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基）-5-(六氫吡畊-1-基甲 基㈣。定_2_胺與氣化二甲基胺甲醯（Aldrich, St. Louis，MO)，以 86%產率，被單離成黃色固體。LCMS (API-ES) m/z 503 (M+H)+ ; 147769 -200- 201103902 ^ NMR (400 MHz，d6-DMSO) (5 13.62 (寬廣 s.，1H) 12 65 (寬廣 s， 1H) 9.75 (寬廣 s.，1H) 8.63 (s，1H) 8.54 (寬廣 s·，1H) 7.93-8 32 (m，2H) 6.86 (s，1H) 3.85 (s，3H) 3_52 (寬廣 s.，2H) 3.11 (寬廣 s.，4H) 2.86 (s，3H) 2.72 (s，6H) 2.42 (寬廣 s., 4H)。 實例88· 4-((6-(6-甲氧基p比咬-3-基胺基)-5-(2-曱基-9H-嗓吟-6-基） 吡啶-3-基）曱基)-N,N-二甲基六氫吡畊-1-項醯胺
標題化合物係按照類似實例85步驟2之程序，使用N_(6_ 甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基）-5-(六氫吡畊小基甲 基）p比。定-2-胺與氣化二甲基胺績醯（Aldrich，St. Louis, MO)，以 8%產率，被單離成黃色固體。LCMS (API-ES) m/z 539 (M+H)+ ; 4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) ά 13.62 (寬廣 s.，1H) 12.64 (寬廣 s.， 1H) 9.74 (寬廣 s.，1H) 8.63 (寬廣 s.，1H) 8.54 (寬廣 s.，ih) 8.22 (寬廣 s·，1H) 8.19 (d，J = 9.39 Hz，1H) 6.85 (d，J = 8.41 Hz, 1H) 3.85 (寬廣 s·，3H) 3.54 (寬廣 s.，2H) 3.17 (寬廣 s·，4H) 2.86 (寬廣 s.，3H) 2.75 (寬廣 s., 6H) 2.37-2.48 (m，4H)。 實例89. 1-(4-((6-(6-甲氧基p比咬-3-基胺基）_5_(2·甲基_9H-嗓吟-6- 基 >比啶-3-基）甲基）六氫吡畊小基）乙輞 147769 -201 - 201103902 ο
Ο
於至恤下，將二乙胺（42.2毫克，〇 417毫莫耳）與Ac2 〇 (0.013 毫升，0.139毫莫耳）添加至Ν_(6_曱氧基吡啶_3_基）_3_(2_曱基 9Η不呤-6-基）-5-(六氫吡畊_ι_基甲基 >比啶_2_胺（6〇毫克，〇 笔莫耳）在DCM (3毫升，46.6毫莫耳）與dmp (0 5毫升，以改 善溶解度）中之經攪拌溶液内。將混合物攪拌1小時，然後， 以Ni^ci(水溶液）' 水（10毫升）及Et0Ac(各1〇毫升）稀釋。以 EtOAc (3 X 15毫升）萃取已分離之水層，並將合併之有機層以 鹽水洗務，以Naz SO4脫水乾燥，及漢縮。將殘留物與過量
Na2 C03 (50毫克）在CH3 CN (5毫升）與水（1毫升）中，於6〇。〇下 一起加熱2小時。使所形成之懸浮液濃縮，及以最少量之冷 MeOH洗滌，而得1-(4-((6-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(2-曱基 -9H-嘌呤-6-基;Hb。定-3-基）甲基）六氫p比畊-1-基）乙酮（37毫克， 56%)，為黃色固體。LCMS (API-ES) m/z 474 (Μ+Η)+ ; 1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) (5 13.63 (寬廣 s.，1Η) 12.64 (寬廣 s., 1Η) 9.73 (寬廣 s·，1H) 8.60 (s，1H) 8.54 (寬廣 s.，1H) 8.03-8.30 (m，2H) 6·85 (d，J = 8.61 Hz，1H) 3.85 (s，3H) 3.53 (寬廣 s.，2H) 3.39-3.49 (m，4H) 2.85 (s，3H) 2.25-2.46 (m，4H) 1.97 (s，3H)。 實例90. N5-(4-甲氧苯基)-N2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基比啶-2,5-二胺 147769 •202· 201103902
將5-氣-N-(6-曱氧基叶匕0定-3-基）-3-(2-甲基-9-(四氫-2H-*»展喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）峨啶-2-胺（0.115克，0.254毫莫耳）與4-甲氧基 苯胺（0.117 毫升，1.018 毫莫耳）（Aldrich，St. Louis，MO)在 THF (10 $ 毫升）中之混合物，以第三-丁醇鈉（0.073克，0.763毫莫耳） (Aldrich，St. Louis，MO)與 2-二-第三_丁基膦基 _2’，4，，6'-三-異丙基 -1，Γ-聯苯（0.025 克）（Strem 化學品公司，Newburyport, MA)處理。使 混合物脫氧，並於Nz下添加Pd2(dba)3(0.023克，0.025毫莫耳） (Strem化學品公司，Newburyport, MA)。於燒瓶上安裝回流冷凝 管，接著置於9(TC下之預熱浴液中，並攪拌過夜。使反應 混合物冷卻至室溫，以水（10毫升）稀釋，且以4:1 CH2Cl2/ MeOH (5 X 25毫升）與鹽水萃取。將合併之有機萃液以飽和 φ NaHC〇3水溶液(20毫升）洗滌，並以Na〗S04脫水乾燥》過濾溶 液’及在真空中濃縮’而得粗製物質’為黃褐色油。使其 吸附至矽膠充填柱上，且經過RediSep®，Tdedyne Isc〇, Unc〇in， NE預填充矽膠管柱（8〇克），藉層析純化，以1%至5%Me〇H 在CH2Cl2中之梯度液溶離，歷經30分鐘，而得Ν5-(4-曱氧苯 基>Ν2-(6_甲氧基吡啶基）-3-(2-甲基-9-(四氫-2Η-哌喃-2-基）· 9H-嘌呤各基）吡啶_2,5_二胺，為黃褐色油。將其以甲醇（3毫 升）與TFA(1.5毫升）稀釋，並置於預熱轉）之浴液中。將混 合物在惰性λ氣下搜拌2小時。使反應③合物冷卻至室溫， 147769 •203- 201103902 在真空中濃縮，接著以DCM稀釋。以ION NaOH水溶液使混 合物呈鹼性，以水（15毫升）稀釋，及以CH2C12(3 X 15毫升） 萃取。將有機萃液以水（1 X 10毫升）洗滌，並以Na2S04脫水 乾燥。過濾溶液，及在真空中濃縮，而得黃褐色油。使其 吸附至矽膠充填柱上，且經過Redi-Sep預填充矽膠管柱（40 克），藉層析純化，以1%至8% MeOH在CH2C12中之梯度液溶 離’歷經25分鐘，而得N5-(4-甲氧苯基）-N2-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基Η啶-2,5-二胺（0.009克，0.020毫莫 耳，7.78%產率），為黃褐色固體。MS (ESI正離子）m/z 455 籲 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5 9.62 (s，1H) ; 8.59 (s，1H); 8.51 (s51H)； 8.14 (m,2H)； 7.00 (d,J = 8.80 Hz, 2H) ； 6.84 (d, J = 8.80 Hz, 3H); 3.84 (s，3H); 3.70 (s，3H); 2.86 (s，3H)。 實例91. N5-宇基-N2-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6- 基比咬-2,5-二胺
將5-氣-N-(6-曱氧基吡啶_3_基）_3_(2-甲基；(四氫-2H-喊喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基风啶_2_胺（〇_16〇克，0.354毫莫耳）與苄胺 (0.155毫升，1.416毫莫耳）（來源：Aldrich)在THF (10毫升）中之 溶液’以第三-丁醇鈉（〇丨〇2克，1.062毫莫耳）與2-二-第三-丁 基膦基-2，，4，，6，-三-異丙基-U，_聯苯（0.030克）處理。使混合物脫 147769 •204· 201103902 氧’並於&下以Pd2(dba)3(〇.〇32克，0.035毫莫耳）處理。於燒 瓶上安裝回流冷凝管’接著，置於90°C下之預熱浴液中， 且攪拌過夜。將反應混合物以飽和NaHC〇3水溶液（10毫升） 稀釋，並以0^〇2(2 X 25毫升）萃取。將合併之有機萃液以 NaHC〇3(20毫升）洗滌，且以Na2S〇4脫水乾燥。過濾溶液，及 在真空中濃縮，而得黃褐色油。使其吸附至矽膠充填柱上， 並經過Redi-Sep預填充矽膠管柱(4〇克），藉層析純化，以1% 至5% MeOH在(¾¾中之梯度液溶離，歷經25分鐘，而得N5_ 字基-N2-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-甲基-9_(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）吡啶-2,5-二胺，為黃褐色固體。將此物質添 加至玻璃微波反應器小玻瓶中，伴隨著1N HC1水溶液（丨毫 升）與THF (3耄升）。將混合物授拌，並在Discover型微波反應 器（CEM，Matthews，NC)中，於1〇〇。〇下加熱1〇分鐘（100瓦特， Powermax特徵性功能開啟）。使混合物在真空中濃縮，且以 DCM與IN NaOH水溶液稀釋。萃取混合物，並使有機層以硫 酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物以乙醚稀釋，且 藉過濾收集沉澱物’及以乙醚（5 X 25毫升）洗滌。這獲得N5-芊基-N2-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基Η啶-2,5-二胺（0.065克，0.148毫莫耳，41.9%產率），為黃褐色固體。 MS (ESI 正離子）m/z 439 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 6 8.56 (s, 1H)； 8.21 (s, 1H)； 8.11 (s, 1H)； 7.80 (d, 1H)； 7.59 (s, 1H)； 7.35 (d,2H)； 7.22 (t,2H)； 7.12 (m,lH)； 6.64 (d, 1H) ； 4.31 (s,2H)； 3.76 (s, 3H) ； 2.69 (s，3H)。 實例92. N2-(6-甲氧基吡啶各基)-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)-N5-苯 147769 •205- 201103902 基吡啶-2,5-二胺
基）-9H-嘌呤-6-基）峨啶-2-胺（0.200克，0.443毫莫耳）與苯胺 (0.161 毫升 ’ 1.770 毫莫耳）（Fiuka，Buchs，Switzerland)在 THF (1〇 毫 升）中之溶液，以第三-丁醇鈉（0.128克，1.328毫莫耳）與2-二 φ -第三-丁基膦基-2，，4，，6，-三-異丙基-1，Γ-聯苯（0.030克）處理。使 混合物脫氧，並於Ν2下以Pd2(dba)3(0.041克，0.044毫莫耳）處 理。於燒瓶上安裝回流冷凝管，接著置於80。(：下之預熱浴 液中，且攪拌過夜。將反應混合物以飽和NaHC〇3水溶液（15 毫升）稀釋’並以CH2C12(2x25毫升）萃取。將合併之有機萃 液以NaHC〇3(2〇毫升）洗滌，且以Na2S04脫水乾燥。過濾溶液， 及在真空中濃縮’而得黃褐色油。於玻璃微波反應容器中， 裝填粗製油與THF (2.5毫升）中之IN HC1水溶液（1.5毫升）。將鲁 反應混合物攪拌，並在Disc〇ver型微波反應器（CEM，Matthews， NC)中’於loo c下加熱8分鐘（loo瓦特，powermax特徵性功 能開啟）。將混合物以曱醇稀釋，然後濃縮。將混合物以乙 腈研製’且將其攪拌5分鐘。藉過濾收集沉澱物，並以乙醚 (3 x 25毫升）洗滌。這獲得N2-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基 -9H_嘌呤-6-基）-N5-苯基吡啶-2,5-二胺（0.180克，0.424毫莫耳， 96%產率），為黃褐色固體。ms (ESI正離子）m/z425 (M+H)+。 147769 -206· 201103902 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.85 (s, 1H) ； 8.52 (s, 1H) ； 8.41 (s, 1H)； 7.87 (s, 1H) ； 7.52 (d, J = 7.43 Hz, 2H) ； 7.39 (d, J = 7.43 Hz, 1H) ； 7.21-7.29 (m,2H)； 7.10 (s,2H)； 7.00 (d, 1H) ； 6.88 (S> 1H) ； 3.98 (s, 3H) ； 2.83 (s, 3H)。 實例93. Ν5·(2·甲氧基乙基)-N2-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-甲基 -911-嘌呤-6-基>»比啶-2,5-二胺
將5-氣-N-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）吡啶-2-胺（0.150克，0_332毫莫耳）與2-曱氧基 乙胺（0.114 毫升，1,328 毫莫耳）（Aldrich, St. Louis，MO)在 THF (10 毫升）中之溶液，以第三-丁醇鈉（〇·〇96克，0.996毫莫耳）與2-二-第三-丁基膦基三-異丙基-1，Γ-聯苯（0.030克）處理。 使混合物脫氧，並於&下以Pd2(dba)3(0.030克，0.033毫莫耳） 處理。於燒瓶上安裝回流冷凝管，接著置於8(rc下之預熱 浴液中，且攪拌過夜。將反應混合物以水（1〇毫升）稀釋， 並以4:1 CHCI3/異丙醇（2 x2〇毫升）萃取。將合併之有機萃液 以NaHC〇3(20毫升）洗滌，且以Na2S04脫水乾燥。過濾溶液， 及在真空中濃縮’而得黃褐色油。於玻璃微波反應容器中， 裝填粗製油與THF (3毫升）中之1N HC1水溶液（1.5毫升）^將 反應混合物攪拌，並在Discover型微波反應器（CEM，Matthews， NC)中’於l〇〇t：下加熱8分鐘（1〇〇瓦特，powermax特徵性功 147769 -207· 201103902
醚（毫升），且最後以己烧洗務。這獲得n5_(2_曱氧基 乙基）·Ν2-(6-曱氧基P比咬_3.基）_3_(2_甲基_9H_。票吟_6基舛啶·2,5_ 二胺（0.035克，0,086毫莫耳，259%產率），為黃褐色固體。 MS (ESI正離子）牆4〇7 (Μ+Η)+。t Η Ν· (4〇〇廳，财廳⑺占 12.06 (s, 1H) ； 9.20 (s, 1H) ； 8.60 (s, 1H) ； 8.47 (s, 1H) ； 8.12 (d, 1H) ； 7.90 (d,J = 2.35Hz,lH)； 6.82 (d, 1H) ； 5.42 (s, 1H) ； 3.82 (s, 6H) ； 3.58 (t,J = 5·58 Hz，2H) ; 3.26 (s，3H) ; 2.85 (s，3H)。 實例94. N5-乙基-N2-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-甲基-9H-嘌呤_6- 基)峨啶-2,5-二胺
將5-氣-N-(6-甲氧基p比咬-3-基）-3-(2-曱基-9-(四氫-2H-喊。南-2-基）-9Η-嘌呤-6-基）吡啶-2-胺（〇_200克，0.443毫莫耳）與乙胺 (0.553 毫升 ’ 11〇6 毫莫耳）(Aldrich, St. Louis，ΜΟ)在 THF (1〇 毫升） 中之溶液，以第三-丁醇鈉（〇 128克，1.328毫莫耳）與2-二-第 三-丁基膦基-2，，4，，6，-三-異丙基-1，1，_聯笨（0.030克）處理。使混合 物脫氧，並於N2下以Pd2(dba)3(0.041克，0.〇44毫莫耳）處理。 147769 -208· 201103902 於燒瓶上安裝回流冷凝管，接著置於8(rc下之預熱浴液中， 且攪拌過夜。將反應混合物以飽和NaHC〇3水溶液（ι〇毫升） 稀釋，並以CH2C12(2 X 25毫升）萃取。將合併之有機萃液以 NaHC〇3(20毫升）洗滌，且以他23〇4脫水乾燥。過濾溶液，及 在真空中濃縮，而得黃褐色油。於玻璃微波反應容器中， 裝填粗製油與THF(3毫升）中之1NHC1水溶液（1.5毫升）。將 反應混合物攪拌，並在Disc〇ver型微波反應器（CEM, Matthews， NC)中，於100 c下加熱8分鐘（loo瓦特，powemiax特徵性功 忐開啟）。使混合物濃縮，且以siliCycle Si_碳酸酯矽膠（SiliCyde 么司，Quebec City，Canda) (0.800克）中和。將混合物以THF (5毫 升）稀釋，並將其在惰性大氣下攪拌過夜。使混合物濃縮， 以DCM (10毫升）稀釋，及過濾。藉由以甲醇（2〇毫升）沖洗， 自石夕膠釋出所要之產物。使濾液濃縮，且以乙鱗研製，而 得N5-乙基·Ν2-(6-曱氧基P比咬-3-基）-3-(2-甲基-9H-嗓吟-6-基 >比 。定-2,5_二胺（0.065克，0.173毫莫耳，39.0%產率），為黃褐色固 體。MS (ESI 正離子）m/z 377 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ 8.65 (d, 1H) ； 8.35 (d, 1H) ； 8.20 (s, 1H) ； 7.92 (d, 1H) ； 7.76 (s, 1H)； 6.75 (d，1H) ; 3.87 (s，3H) ; 3.20 (m，2H) ; 2.80 (s，3H) ; 1.29 (s，3H)。 實例95. N5-(4-甲氧基苄基)-N2-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-甲基 -9H-嘌呤-6-基 >比啶-2,5-二胺 147769 -209- 201103902
將5-氣-N-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）吡啶-2-胺（0.150克，0.332毫莫耳）與4-曱氧基 苄胺（0.108毫升，0.830毫莫耳）（來源：Aldrich)在THF (10毫升） 中之溶液，以第三-丁醇鈉（0.096克，0.996毫莫耳）與2-二-第 φ 三-丁基膦基-2'，4',6’-三-異丙基-Ι,Γ-聯苯（0.030克）處理。使混合 物脫氧，並於Ν2下以Pd2(dba)3(0.030克，0.033毫莫耳）處理。 於燒瓶上安裝回流冷凝管，接著置於80°C下之預熱浴液中， 且攪拌過夜。將反應混合物以飽和NaHC03水溶液（15毫升） 稀釋，並以CH2C12(2 X 25毫升）萃取。將合併之有機萃液以 NaHC03 (20毫升）洗蘇，且以Na2 S04脫水乾燥。過遽溶液，及 在真空中濃縮，而得黃褐色油。於玻璃微波反應容器中， 裝填粗製油與THF (2·5毫升）中之IN HC1水溶液（1.5毫升）。將 ® 反應混合物攪拌，並在Discover型微波反應器（CEM，Matthews, NC)中，於100°C下加熱8分鐘（100瓦特，Powermax特徵性功 能開啟）。將混合物以MeOH稀釋，濃縮，及以SiliCycle Si-碳 酸酉旨石夕膠（SiliCycle公司，Quebec City, Canda) (0.800克）中和。以 THF/DCM (1:1)稀釋混合物，並將其在惰性大氣下攪拌過夜。 過濾混合物，及濃縮。使粗製物質吸附至矽膠充填柱上， 並經過 RediSep®，Teledyne ISCO, Lincoln, NE 預填充矽膠管柱（40 147769 -210- 201103902 克），藉層析純化，以1%至15%異丙醇在二氣甲炫中之梯度 液溶離’而得N5-(4-曱氧基芊基）-N2-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基）吡啶-2,5-二胺（0.020克，0.043毫莫耳， 12.86%產率），為黃褐色固體。MS(ESI正離子）m/z469(M+H)+。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) <5 13.58 (s, 1H) ； 12.06 (s, 1H) ； 9.26 (s, 1H)； 8.59-8.65 (m, 1H) ； 8.44 (d, J = 2.15 Hz, 1H) ； 8.09 (dd,J = 8.80, 2.35 Hz, 1H)； 7.81 (d,J = 2.54 Hz, 1H)； 7.38 (d, J = 8.41 Hz, 2H) ； 6.88 (d,J = 8.61 Hz, 2H)； 6.78 (d, J = 8.80 Hz, 1H)； 5.75 (s, 1H)； 4.26 (s, 2H)； 3.76-3.88 (m，3H); 3.71 (s,3H); 2.80-2.90 (m，3H)。 實例96. N5-(3-甲氧苯基)-N2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)p比啶_2,5-二胺
將5-氯-N-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）_9H_嘌呤-6-基）吡啶_2_胺（0.230克，0.509毫莫耳）與3-曱氧基 苯胺（0.142 毫升，1.272 毫莫耳）（Aldrich，St· Louis, MO)在 THF (10 毫升）中之溶液，以第三-丁醇鈉（0.147克，1.527毫莫耳）與2_ 二-第三-丁基膦基_2，，4，，6，-三-異丙基-l，l，-聯苯（0.040克）處理。 使混合物脫氧，並於N2下以Pd2(dba)3(0.030克’ 0.033毫莫耳） 處理。於燒瓶上安裝回流冷凝管，接著置於8〇t下之預熱 浴液中，且攪拌過夜。將反應混合物以飽和NaHC03水溶液 (15毫升）稀釋，並以ci^C!2(2x25毫升）萃取。將合併之有機 147769 -211 - 201103902 萃液以NaHC〇3(20毫升）洗滌，且以Na2S〇4脫水乾燥。過濾溶 液’及在真空中濃縮’而得黃褐色油。於玻璃微波反應容 器中’裝填粗製油與THF (2.5毫升）中之in HC1水溶液（1.5毫 升）。將反應混合物攪拌，並在Disc〇ver型微波反應器（CEM，
Matthews，NC)中’於 l〇〇°c 下加熱 8 分鐘（100 瓦特，P〇wermax 特 徵性功能開啟）。將混合物以Me〇H稀釋，濃縮，及以THF 研製。藉過濾收集沉澱物，並以乙醚χ 25毫升）洗滌。以 THF/DCM (1:1 ; 1〇毫升）之混合物中之SiuCyde碳酸酯矽膠 (SiliCycle 公司，Quebec City，Canda) (1.8 克）使固體(0.178 克）中和，籲 並將其在惰性大氣下攪拌過夜❶使用精密燒結漏斗過濾混 合物。仍然貼附至矽膠-聚合體之所要物質係藉由以甲醇（2 X 10毫升）洗滌矽膠而釋出，及濃縮。將殘留物以乙醚研製， 並藉過濾收集沉澱物，而得N5-(3-甲氧苯基）-N2-(6-甲氧基吡 啶-3-基）-3-(2-甲基-9H-嗓呤-6-基）吡啶 _2,5_二胺（0.040 克，0.088 毫莫耳，17.29%產率）’為黃褐色固體。MS (ESI正離子）wz 456 (M+H)+。1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) <5 12.50 (s, 1H); 9.75 (s，1H); 8.54 (s, 2H) ； 8.17 (s, 2H) ； 8.08 (s, 1H) ； 7.08 (s, 1H) ； 6.83 (d, J = 8.80 Hz, ^ 1H)； 6.51-6.59 (m,2H)； 6.32 (s,lH)； 3.84 (s,3H)； 3.71 (s,3H)； 2.86 (s, 3H)。 實例97. N-(3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)-5-嗎福啉基吡啶-2-基)-1Η-< 唑-4-胺 147769 -212- 201103902
基）-9H-嘌呤-6-基）p比啶-2-胺（0.310克，0.625毫莫耳）（實例64中 間物）、嗎福啉(0.054 克 ’ 0.625 毫莫耳）(Aldrich, St. Louis, MO)、 第二·丁醇鈉（0.090 克，0.937 毫莫耳）(Aldrich, St. Louis, MO)、參 (二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼（0.011克，0.012毫莫耳）（Aldrich, St. Louis, MO)及9,9-二甲基-4,5-雙（二苯基膦基）二苯并哌喃（0,022 克’ 0.037毫莫耳）（Strem化學品公司，Newburyport，MA)在二氧 陸園（100毫升，941毫莫耳）中之混合物脫氧，並於95-10(TC 及叫下攪拌三小時。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，且以 水洗滌（3X)。使有機層濃縮，吸附至矽膠充填柱上，並經 過 RediSep®, Teledyne ISCO, Lincoln，NE，預填充矽膠管柱（120 克） 層析’以10%至50%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離，獲得 N-(6-曱氣基p比咬-3-基）-3-(2-曱基-9-(四氮-2H-»1 瓜喃-2-基）-9H-嗓 呤-6-基）-5-嗎福淋基p比咬-2-胺（0.105克，33%產率）。將殘留物 以三氟醋酸（Aldrich，St. Louis，MO)與二氣曱燒處理，而得 N-(3-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基）-5-嗎福”林基p比。定-2-基）-1Η-Μ丨唑-4-胺。MS (ESI 正離子）m/z 419 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 12.46 ((寬廣 s” 1H); 9.56 ((寬廣 s” 1H); 8.56 (d，J = 〇·39 Hz，1Η); 8.51-8.53 (m, 1H) ； 8.12 (d, J = 1.37 Hz, 2H) ； 6.82 (d} J = 9.00 Hz, 1H)； 147769 •213- 201103902 3.78-3.86 (m, 7H)； 3H)。 3.11 (寬廣 s”2H); 3.12 (t，J = 4.89 Hz，2H); 2.84 (s， 實例98. 1-(6-(6-甲氧基吡咬各基胺基) 5 (2甲基_9H嘌呤·6基） p比咬-3-基）四氫p比嘻_3-醇
標題化合物係按照類似實例97之程序，以四氫吡咯_3·醇 (Aldrich)取代嗎福啉而合成。MS (ESI正離子）wz 419 (Μ+Η)+。 1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) 5 13-57 (d，J = 4.11 Ηζ，1Η) ; 12.13 (寬 廣 s” 1H); 8.65 (寬廣 s.，1H); 8.49 (寬廣 s·，1H); 8.35 (寬廣 s.，1H); 7.80 (寬廣 s.，1H); 6J9 (d，J = 9.39 Hz，1H); 5.12 (寬廣 s·，ih) ; 4_45 (d， J = 4.50 Hz, 1H) ； 3.83 (d, J = 1.96 Hz, 3H) ； 3.51t (dd, J = 4.60, 2.84 Hz, 1H); 3.50 (寬廣 s” 1H); 3.41 (d，j = 7.82 Hz，2H); 3.15 (寬廣 s.，1H); 2.85 (寬廣 s·，3H)。 實例99. N-(6-曱氧基吡啶-3-基)-3-(2_甲基-9H-嗓呤-6-基)-5-(4-(甲 磺醢基）六氫吡畊-1-基)峨啶-2-胺
147769 • 214· 201103902 標題化合物係按照類似實例97之程序，以μ甲磺醯基六 氫ρ比畊（Apollo化學公司，LLC” Burlington, NC)取代嗎福4而合 成。MS (ESI 正離子）m/z 496 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.66 (寬廣 s·，1H) ; 12.35 (d, J = 2.15 Hz，1H) ; 9.63 (寬廣 s,，1H); 8.63 (d，J = 2.35 Hz，1H) ; 8.52 (寬廣 s.，1H) ; 8.15 (d，J = 0.78 Hz，2H); 6.83 (d, J = 0.98 Hz, 1H) ； 3.84 (d, J = 0.78 Hz, 3H) ； 3.33 (d, J = 0.59 Hz, 3H) ; 3.23 (d，J = 5,48 Hz，3H) ; 2.97 (寬廣 s.，ih) ; 2·96 (d, J = 0.78 Hz， 3H) ; 2.85 (s，3H) ; 1.04 (dd，J = 6.46, 1_17 Hz，1H)。 實例100. ((2S)-l-(6-(6- f氧基吡啶-3-基胺基)_5_(2_甲基-9H-嘌呤 -6-基)峨啶-3_基）四氫吡咯_2_基）甲醇
標題化合物係按照類似實例97之程序，以⑸-四氫吡哈_2_ 曱醇（Aldrich, St. Louis，MO)取代嗎福淋而合成。MS (ESI正離子） m/z 433 (M+H)+。 實例101. ((2R)-l-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(2-甲基-9H-臂吟 -6-基)比咬-3-基）四氮I*比洛-2-基）甲醇
0 Ν 147769 -215- 201103902 標題化合物係、按照類似實例97之程序，以（r)四氫峨洛2 甲醇㈧drich，St· Louis，M〇)取代嗎福啉而合成。Ms _正離 m/z 433 (M+H)+ 〇 實例亂N-(4仰·甲基抓嗓吟冬基）峨咬_2基胺基）苯基）乙 醯胺
步称1. Ν-(4-(3-(2·甲基冬(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)，比咬 -2-基胺基）苯基）乙醢胺 於玻璃微波反應容器中，裝‘填THF (5毫升）中之4，_胺基乙 酿笨胺（69.0 毫克 ’ 〇·460 毫莫耳，Aldrich，St. Louis，MO)與 6-(2_ 氟基吡啶-3-基）-2-曱基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤（120毫 克’ 0.383宅莫耳）’使Ar起泡於其中，歷經2分鐘，並將反 應物密封。使反應混合物冷卻至〇〇c，逐滴添加鋰雙（三曱 基矽烷基）胺（1Ν ’在THF中，1.2毫升，1.2毫莫耳），且將溶 液在〇°C下攪拌1小時。於溫熱至室溫後，將反應混合物以 飽和NlifCl (10毫升）稀釋，並以EtOAc萃取（3x) ^將有機萃液 以鹽水洗滌’且以Na2S04脫水乾燥。過濾溶液，及在真空 中濃縮。使粗製物質經過Redi Sep®，Teledyne IS CO, Lincoln, NE預 填充矽膠管柱（25克），藉層析純化，以2%至10% 2M NH3 /MeOH在CH2 Cl2中之梯度液溶離，以提供N-(4-(3-(2-曱基 -9-(四氫-2H-味喃-2-基）-9H-嗓呤-6-基）吡啶-2-基胺基）苯基）乙醯 147769 *216- 201103902 胺（115毫克，0.259毫莫耳，67.7%產率），為黃色固體。MS (ESI 正離子）m/z 444 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) <5 12.68 (s， 1H); 9.86 (s，lH); 9.72 (d，J = 8.02 Hz，1H); 8.86 (s，lH); 8.34 (d，J = 2.15 Hz, 1H) ； 7.75 (d, J = 7.82 Hz, 2H) ； 7.56 (d, J = 7.63 Hz, 2H) ； 6.98 (s, 1H)； 5.84 (d,J= 10.95 Hz, 1H)； 3.92-4.22 (m, 1H) ； 3.64-3.87 (m, 1H) ； 2.90 (s, 3H) ； 2.30-2.33 (m, 1H) ； 2.03 (s, 3H) ； 1.99-2.01 (m, 2H) ； 1.79-1.82 (m, 1H) ; 1.48-1.71 (m，2H)。 步驟2. N-(4-(3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)峨啶-2-基胺基)苯基）乙醢胺 將得自步驟1之N-(4-(3-(2-甲基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌 呤-6-基）吡啶-2-基胺基）苯基）乙醯胺（90毫克，0.203毫莫耳） 在DCM (5毫升）中之溶液，以三氟醋酸（5毫升，67.3毫莫耳） 處理。將溶液在室溫下攪拌30分鐘。使混合物冷卻至(TC， 並以NaOH水溶液（10N)中和。將此懸浮液以水稀釋，且以 DCM (50毫升）萃取。使水層在高真空下濃縮，以獲得懸浮 液，及過濾，提供300毫克黃色固體。使粗製物質經過
RediSep®, Teledyne ISCO, Lincoln, NE 預填充矽膠管柱(40 克），藉 層析純化，以2%至10% 2M NH3/MeOH在DCM中之梯度液溶 離，以提供N-(4-(3-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基）p比啶-2-基胺基）苯基） 乙醯胺（20毫克，0.056毫莫耳，27.4%產率），為黃色固體。 MS (ESI 正離子）m/z 360 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) <5 13.75 (s,lH)； 10.03 (d,J = 7.43 Hz, 1H)； 9.81 (s, 1H) ； 8.18 (s,lH)； 7.77 (d, J = 7.82 Hz, 2H) ； 7.52 (d, J = 8.22 Hz, 2H) ； 6.85-6.92 (m, 1H) ；' 2.74 (s, 3H) ; 2.02 (s，3H)。 實例103. N-(6-甲氧基吡啶-3-基）_3-(2-甲基·9Η-嘌呤-6-基）-5-(4- •217- 147769 201103902
(甲績醜基)节基)P比咬-2-坡
步驟1·(6-氟基吡啶-3-基）(4-(甲硫基）苯基）甲醇 將最少量THF中之鎂镟屑（0.214克，8.79毫莫耳）以ι，2-二溴 乙烷（50微升，觸媒）處理，並使混合物靜置，直到發現起 泡為止（1分鐘）。逐滴添加4·溴基硫代甲苯醚（Aldrich) (1 7〇5 克’ 8.39毫莫耳）在THF (2〇毫升）中之溶液，且將混合物攪拌 2小時，偶爾以加熱搶加熱至溫和回流，而得混濁淡黃色溶 液。將所形成之Grignard溶液逐滴添加至6·氟基菸鹼醛（Fr〇ntier Scientific)(l.〇〇〇克，7·99毫莫耳）在11117(1()毫升）中，已於乾冰 /丙嗣浴中冷卻之溶液内，歷經1〇分鐘。將混合物於_78。〇下 攪拌30分鐘，然後，藉由逐滴添加2Ν HC1水溶液（9.0毫升， 2當量）使反應淬滅。移除冷卻浴，並使混合物溫熱至環境 溫度。將混合物於EtOAc中自水萃取，脫水乾燥（MgS04)， 及濃縮’而得（6-氟基吡啶·3_基）(4-(曱硫基）苯基）曱醇（1856 克，7.44毫莫耳，93%產率），為無色油。1 η NMR (400 MHz， d6-DMS0) δ 8.23 (s, 1Η) ； 7.87 (t, J = 8.22 Hz, 1H) ； 7.32 (d, J = 8.02 Hz, 2H); 7.22 (d，J = 7.82 Hz，2H); 7.11 (d，J = 8.41Hz，1H); 6.11(寬廣 s.， 1H) ； 5.78 (s, 1H) ； 2.44 (s, 3H). m/z (ESI, +ve) 250.0 (M+H)+ ° 步驟2. 2-氟基-5-(4-(甲硫基)苹基)吡啶 將（6-氟基吡啶-3-基）(4-(曱硫基）苯基）曱醇（1.716克，6.88毫 莫耳）在DCM (3.0毫升）中之溶液，以三氟醋酸（2.56毫升，34.4 147769 -218· 201103902 毫莫耳）處理，造成綠色溶液。將混合物攪拌5分鐘，然後 逐滴添加三乙基矽烷（3.30毫升，20.65毫莫耳）。綠色迅速地 消散，而得淡黃色溶液，且發現短暫放熱（DCM開始回流）。 將混合物攪拌30分鐘，接著於DCM中自飽和NaHC03水溶液 萃取。使DCM萃液脫水乾燥（MgS04)，及藉急驟式層析純化 (5%至7.5% EtOAc/己烷），獲得2-氟基-5-(4-(曱硫基)辛基）p比啶 (89%，歷經 2 個步驟），為無色油。1 η NMR (400 MHz, d6-DMS0) <5 8.15 (s, 1H) ； 7.81 (t, J = 8.22 Hz, 1H) ； 7.20 (s, 4H) ； 7.10 (d, J = 8.41 Hz, 1H)； 3.94 (s,2H)； 2.44 (s, 3H).19 F NMR (376 MHz, d6-DMS0) (5 -72.37 (s，IF), m/z (ESI, +ve 離子）234.0 (M+H)+。
步驟3· 3-(5,5-二甲基_1，3,2-二氧硼陸園·2·基)-2-氟基-5-(4_(曱硫 基件基>比咬與2-氟基-5-(4-(甲硫基)竿基)p比咬-3-基二經基领烧 LiTMP溶液係藉由n-BuLi (1.6M，在己烷中）（1.653毫升，2.65 毫莫耳）之逐滴添加至2,2,6,6-四甲基六氫吡啶（〇_467毫升， 2.77毫莫耳）在THF (5.0毫升）中，已於冰浴中冷卻之溶液内 而產生。將所形成之黃色溶液攪拌15分鐘。使2_氟基_5·(4_(曱 硫基）羊基Η啶（561.1毫克，2.405毫莫耳）與硼酸三異丙酯 (1.110毫升，4.81毫莫耳）在THF(5.0毫升）中之溶液，於乾冰/ 丙酮冷卻浴中冷卻，並以上述LiTMP溶液逐滴處理，歷經15 分鐘’而得黃色/褐色溶液。將溶液於_78。〇下攪拌1小時， 接著’使其慢慢溫熱至2〇艽’歷經1.5小時。將溶液於2〇°C 下再揽拌1小時’然後以醋酸（159毫克，2.65毫莫耳）使反應 淬滅。將所形成之淡黃色溶液以2,2_二曱基丙烷_ι，3_二醇（376 毫克，3.61毫莫耳）處理，且於2〇。〇下攪拌β 1小時後，LCMS 147769 219- 201103902 顯示12%未反應之起始物質與88%之吸收峰，其係相應 於2-氟基-5-(4-(曱硫基）苄基）吡啶_3_基二羥基硼烷。於2〇t：下 再攪拌16小時後，藉LCMS，未發現變化。將混合物於Et〇Ac 中自水萃取（2x)。LCMS顯示產物係仍然在水層中，故使水 層駄化（2M HC1)，並以EtOAc再萃取（2χ)(成功地，藉LCMS)。 使合併之有機萃液脫水乾燥（MgS〇4)，及濃縮，而得橘色油， 其係部份結晶（約1 · 1克）。將混合物於Et〇Ac中自2M HC1水溶 液再萃取，脫水乾燥（MgSCX})，及濃縮，而得粗產物（775毫 克）’為橘色/褐色油’其係結晶，而得躐狀固體。1H nmr _ 與F NMR顯示12%未反應之SM、63%之3-(5,5-二甲基-1，3,2· 二氧棚陸圜-2-基）-2-氟基-5-(4-(曱硫基）亨基）峨。定（63.5%產率） 及24%之2-氟基-5-(4-(曱硫基）字基）p比咬_3·基二經基蝴烧 (24.5%產率）。將此粗產物使用於下一步驟中，伴隨著進一 步純化。 3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼陸圜-2-基）-2-氟基-5-(4-(甲硫基）芊 基 Η 啶：1H NMR (400 MHz，d6-DMS0) 5 8.20 (d，J = 2.15 Hz, 1H); 7.91-7.96 (m，1H); 7.18-7.22 (m，4H); 3.93 (s，2H) ; 3.74 (s，4H); 2.44 (s，籲 3H) ; 0.94 (s，6H). 1 9 F NMR (377 MHz，d6-DMS0) 5 -63.56 (s，IF)。 2-氟基-5-(4-(甲硫基）芊基）吡啶-3-基二羥基硼烷：1 H NMR (400 MHz，d6-DMSO) (5 8.40 (寬廣 s.，2H); 8.11-8.14 (m, 1H); 7.85-7.90 (m} 1H) ； 7.20 (s, 4H) ； 3.91 (s, 2H) ； 2.44 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, d6-DMS0) d -64.21 (s，IF)。 步驟4. 6-(2-氟基-5-(4-(甲硫基）爷基)峨啶-3-基)-2-甲基-9-(四氫 -2IK喃-2-基)-9H-嘌呤 147769 -220- 201103902 將得自步驟3之二羥基硼烷酯產物混合物（549.5毫克；約 1.74毫莫耳）、6-氣基-2-曱基-9-(四氫-2H-喊喃-2-基）-9H-嘌呤 (463毫克，1.831毫莫耳）、醋酸鉀（513毫克，5.23毫莫耳）及 雙（二-第三-丁基（4-二甲胺基苯基）膦）二氯鈀⑻（Aldrich，st. Louis，MO) (30_9毫克，0·044毫莫耳）之混合物，置於n2大氣下， 並懸浮於EtOH (15毫升）與水（3.0毫升）中。使混合物脫氣， 且置於N2下’及在80。(：下加熱2.5小時。使混合物冷卻，於 EtOAc中自飽和NaHC〇3水溶液萃取，脫水乾燥（MgS04)，及 濃縮。使產物藉急驟式層析純化（50% EtOAc/己烷），獲得6-(2-氟基-5-(4-(曱硫基）；基）p比。定-3-基）-2-甲基-9-(四氫底喃-2-基）-9H-嘌呤（532.9毫克，1.185毫莫耳，68.0%產率），為白色 泡沫物。1 H NMR (400 MHz, CDC13) (5 8.28 (s，1H); 8.18 (s, 1H); 8.14 (d, J = 8.61 Hz, 1H) ； 7.16-7.23 (m, 2H) ； 7.09-7.16 (m, 2H) ； 5.84 (d, J = 10.37 Hz, 1H) ; 4_18 (寬廣 s·，1H) ; 4.04 (s, 2H) ; 3.82 (t，J = 11.15 Hz， 1H) ； 2.88 (s, 3H) ； 2.45 (s, 3H) ； 2.05-2.22 (m, 3H) ； 1.63-1.89 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz，CDC13) 6 -70.26 (s，IF), m/z (ESI, +ve 離子）450.0 (M+H)+ 〇 步驟5. 6-(2-氟基-5-(4-(甲磺醯基）苄基)p比啶各基)-2-甲基冬(四 氫-2H>底喃-2-基)-9H_嘌呤 使6-(2-基-5-(4-(曱硫基）辛基）>»比°定-3-基）-2-甲基-9-(四氫 -211-喊喃-2-基）-911-嘌呤（532.9毫克，1.185毫莫耳）在〇〇\4(10毫 升）中之溶液，於冰浴中冷卻，並以分次添加mCPBA (Aldrich, St. Louis, MO;無水）（532毫克，3.08毫莫耳）處理，歷經5分鐘。 將混合物攪拌2.5小時，於此段時間後’ LCMS顯示完成。添 147769 -221 - 201103902 加含有過量硫代硫酸鈉之飽和NaHC03水溶液（2毫升），且將 混合物攪拌10分鐘。接著，將產物於EtOAc中自飽和NaHC03 水溶液萃取，脫水乾燥（MgS04)，及濃縮，而得6-(2-氟基-5-(4-(曱磺醯基）芊基）吡啶-3-基）-2-甲基-9-(四氫-2H-旅喃-2-基）-9H-嘌呤（559.7毫克’ 1.162毫莫耳，98%產率），為淡黃色泡沫物： 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.28 (s, 1Η) ； 8.22 (s, 1H) ； 8.16 (d, J = 8.61 Hz, 1H) ； 7.88 (d,J = 7.63 Hz, 2H) ； 7.43 (d, J = 7.83 Hz, 2H) ； 5.84 (d,J = 10.17 Hz, 1H)； 4.12-4.24 (m,3H)； 3.82 (t, J = 11.35 Hz, 1H)； 3.03 (s, 3H)； 2.88 (s, 3H) ； 1.98-2.23 (m, 3H) ； 1.63-1.90 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDC13) <5 -69.21 (s, IF)· m/z (ESI, +ve 離子）481.9 (M+H)+。 步驟6. N-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-甲基冬(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)-5-(4-(甲磺醢基）爷基 >比啶_2-胺 使6-曱氧基-3-胺基吡啶（Aldrich) (214微升，2.00毫莫耳）溶於 THF (1.80毫升）中’並在冰浴中冷卻。逐滴添加LiHMDS 〇〇 毫升’ 1.0M ’在THF中，2.0毫莫耳），歷經5分鐘。在使用 之則，將所形成之深褐色溶液攪拌3〇分鐘。使6-(2-氟基-5-(4-(甲續醯基）苄基）吡啶·3_基）-2_甲基_9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤（92.6毫克，0.192毫莫耳）在THF (1.0毫升）中之溶液，於 冰浴中冷卻’且以0.85毫升上述醯基苯胺溶液（0.425毫莫耳） 逐滴處理’歷經15分鐘，造成深紅色溶液。於添加完成後， 在完全反應中’發現85%轉化成所要之產物，藉LCMS (215 毫微米）5分鐘。再3〇分鐘後，確認反應，且呈現已陷入， 故逐滴添加另外〇.2〇毫升醯基苯胺溶液。將混合物攪拌1〇 分鐘’然後藉由添加水（0.2毫升）使反應淬滅。將產物於 147769 -222· 201103902
EtOAc中自飽和NaHC03水溶液萃取，脫水乾燥(MgS04)，濃 縮’及藉急驟式層析純化（50%至60%至70% EtOAc/己烷），獲 得N-(6-曱氧基吡啶_3·基）-3-(2-曱基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）-5-(4-(曱磺醯基）罕基）p比啶-2-胺（94.5毫克，0.161毫 莫耳，84%產率），為暗黃色泡沫物。iHNMR(400MHz，CDCl3) <5 12.44 (S,1H)； 9.61 (d,J = 2.15 Hz, 1H)； 8.41 (d, J = 2.74 Hz, 1H) ； 8.25 (s, 1H) ； 8.19 (dd, J = 8.80, 2.74 Hz, 1H) ； 8.14 (d, J = 2.15 Hz, 1H) ； 7.86 (d, J = 8.22 Hz, 2H) ； 7.47 (d, J = 8.02 Hz, 2H) ； 6.77 (d, J = 8.80 Hz, 1H) ； 5.86 (d, J = 10.37 Hz, 1H) ； 4.20 (d, J = 11.35 Hz, 1H) ； 4.10 (s5 2H) ； 3.95 (s, 3H)； 3.77-3.85 (m, 1H) ； 3.01 (s, 3H) ； 2.89 (s, 3H) ； 1.97-2.23 (m, 3H)； 1.62_1.91 (m，犯)_ m/z (ESI，+ve 離子）586.1 (M+H)+。 步驟7. N_(6-曱氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)-5-(4-(甲 磺醯基)节基)峨啶-2_胺 使Ν·(6-曱氧基p比σ定-3-基）-3-(2-曱基-9-(四氮-2H-p底喃-2_ 基）-9H-嘌呤-6-基）-5-(4-(曱磺醯基）节基）p比啶-2-胺（94.5毫克， 0.161毫莫耳）懸浮於2M HC1水溶液（2.0毫升）與水（6毫升）之 混合物中。將混合物於回流下加熱1小時，接著使其冷卻， 並在室溫下靜置度過週末。藉過渡收集所形成之固體，以 水洗滌’及乾燥，而得N-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基）-5-(4-(曱磺醯基）辛基）吡啶-2-胺鹽酸鹽（75.7毫克， 0.141毫莫耳，87%產率），為黃色固體。1h NMR (400 MHz， d6_DMSO) (5 12.50 (寬廣 s.，1H); 9.66 (寬廣 s.，1H); 8.60 (s，1H); 8.52 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ； 8.26 (d, J = 1.96 Hz, 1H) ； 8.16 (dd, J = 8.80, 2.74 Hz, 1H)； 7.87 (d,J = 8.22 Hz, 2H) ； 7.57 (d, J = 8.22 Hz, 2H) ； 6.85 (d, J = 8.80 147769 -223· 201103902
Hz, 1H) ； 4.13 (s, 2H) ； 3.85 (s, 3H) ； 3.17 (s, 3H) ； 2.84 (s, 3H). m/z (ESI, +ve 離子）5〇2.〇 (m+H)+。 實例104. N-(3-(2·甲基-9H-嘌呤-6-基)-5-(4-(甲項酿基)竿基)p比咬 -2-基丨嗅-4-胺
步驟1· Ν_(3-(2-甲基-9-(四氫-2H_«痕喃-2-基）-9Η·嘌呤-6-基）-5-(4-馨 (甲續酿基)窄基)ι»比咬_2_基)小(四氫_2Η·ι痕味·2·基)_ΐΗ-ι»5丨嗅-4-胺 使6-(2-氟基-5-(4-(曱磺醯基）节基）p比啶_3_基）·2_甲基_9_(四氫 -2Η4喃-2-基）-9H-。票呤（78.5毫克，0.163毫莫耳）與1_(四氫_2Η_ 哌喃-2-基）-1Η-<唑-4-胺（45.5毫克，0.209毫莫耳）在THF (1·〇毫 升）中之混合物，於冰/鹽浴中冷卻，並以LiHMDS (〇 627毫升 在THF中之1 ·〇Μ溶液）逐滴處理。將混合物搜拌2〇分鐘，然 後，以水（0.1毫升）使反應淬滅。將混合物攪拌3分鐘，接著 於EtOAc中自飽和NaHC〇3水溶液萃取。使Et〇Ac萃液脫水乾鲁 燥（MgS〇4) ’及濃縮，而得暗黃色固體（128毫克）。將其取至 下一步驟，無需進一步純化。 步称2. N-(3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)-5-(4-(甲磺醢基）宇基)峨啶_2· 基)-1Ηβ丨唑-4-胺 將Ν-(3-(2-曱基-9-(四氫-2Η-哌喃·2-基）-9Η-嘌呤-6-基）-5-(4-(甲
磺醯基）苄基）吡啶-2-基）-1_(四氫_2H_哌喃_2_基）_m_啕唑斗胺 (111毫克’ 0.164毫莫耳）在DCM (3 〇毫升）中之溶液，以TFA 147769 -224- 201103902 (1.0毫升）處理’並使其靜置2小時。使混合物濃縮，與曱苯 共沸’藉製備型HPLC純化，且使純溶離份濃縮，及以Me0H 研製，而得純N-(3-(2-曱基-9H-嗓呤_6_基）-5-(4-(曱磺醯基）爷基） 吡啶-2-基唑-4-胺三氟醋酸鹽（8 4毫克，0 013毫莫耳， 8.22%產率），為橘色結晶性固體。1H画& (働MHz，d6_DMS〇)
(5 13.12 (寬廣 s.，1H); 12.61 (寬廣 s.，iH); 9.68 (寬廣 s., 1H); 8.63 (s， 1H)； 8.36 (d,J = 2.15 Hz, 1H) ； 8.26 (s51H) ； 8.08 (d, J = 7.63 Hz, 1H)； 7.87 (d, J = 8.22 Hz, 2H) ； 7.59 (d, J = 8.22 Hz, 2H) ； 7.31 (t, J = 8.02 Hz, 1H)； 7.16 (d,J = 8.41 Hz, 1H)； 4.17 (s,2H)； 3.16 (s,3H)； 2.93 (s, 3H). m/z (ESI，+ve 離子）511.0 (M+H)+。
實例105與106. N-(5-(3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)-5-(4-(甲磺醢基序 基Η啶-2-基胺基)p比啶-2-基）乙醢胺（1〇5)與Ν5·(3-(2甲基-9H-嘌
步驟1. Ν·(5-(3_(2-甲基冬（四氩-2Η-味喃-2-基）-9Η-嗓吟-6- 基)-5-(4-(甲確醯基)节基)Ρ比啶_2-基胺基 >比咬_2•基）乙酿坡 於25毫升燒瓶中，使6-(2-氟基-5-(4-(曱磺醯基）芊基）吡啶_3_ 基)-2-曱基-9-(四氫-2H-喊喃-2-基）-9H-嘌呤（59.9毫克，0.124毫莫 耳）與 N-(5-胺基吨咬-2-基）乙醯胺（Aldrich，St_ Louis, MO) (18.80 毫 克’ 0.124毫莫耳）之混合物溶解/懸浮於苯（1 〇毫升）中，冷 康’並凍乾。使固體溶於THF(1_0毫升）中，在冰浴中冷卻， 147769 •225- 201103902 並以LiHMDS (0.50毫升在THF中之1.0M溶液，0.50毫莫耳）逐 滴處理’而得深紅色溶液。將溶液攪拌3小時。將混合物倒 入飽和NaHC〇3水溶液中，且在DCM中，接著在EtOAc中萃取。 使合併之有機萃液脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮，而得 黃色固體（50毫克），其可溶於DCM中，但難溶於EtOAc中。 使產物藉由急驟處理，經過矽膠填充柱純化，以5% Me〇H/ DCM溶離’而得N-(5-(3-(2-甲基-9-(四氫-2H-喊喃-2-基）-9H-°票吟
-6-基）-5-(4-(甲磺醯基）字基）吡啶_2_基胺基风啶_2_基）乙醯胺 (24.5毫克’ 0.040毫莫耳，32.1%產率），為黃色固體。iHNMR (400 MHz, CDC13) <5 12.71 (寬廣 s·，1H) ; 9.64 (s，1H) ; 8.69 (寬廣 s.， 1H) ； 8.13-8.31 (m, 5H) ； 7.87 (d, J = 7.63 Hz, 2H) ； 7.48 (d, J = 7.63 Hz, 2H)； 5.86 (d, J = 10.37 Hz, 1H)； 4.20 (d, J = 11.35 Hz, 1H)； 3.83 (t, J = 11.35 Hz, 1H) 4.12 (s, 2H) ； 3.02 (s, 3H) ； 2.92 (s, 3H) ； 2.22 (s, 3H) ； 1.94-2.18 (m，3H) ; 1.60-1.91 (m，3H). m/z (ESI，+ve 離子）613.1 (M+H)+。 步驟2· Ν-(5-(3-(2·甲基-9H-嘌呤-6-基)-5-(4-(甲磺醯基序基)峨咬 -2-基坡基）峨咬-2-基）乙醜胺與N5-(3-(2-甲基_9H_嘌吟-6-基）- 5_(4_(甲磺醯基)苹基 >比啶基)峨啶-2,5-二胺 將 N-(5-(3-(2-甲基-9-(四氫-2Η-<»瓜》南-2-基）-9H-嗓呤-6-基）_5_(4· (甲確醯基）爷基 >比啶-2-基胺基）p比啶-2-基）乙醯胺（24·5毫克， 0.040毫莫耳）在DCM (3毫升）中之溶液，以TFA (0.5毫升）處 理。藉LCMS監測反應，且於完成時，亦發現若干經水解之 乙酿胺。使混合物濃縮，並藉製備型HPLC純化，而得Ν5·(3-(2_ 曱基-9Η-β票吟-6-基）-5-(4-(曱續酿基）辛基）ρ比咬_2·基）?比。定j & 二胺雙（三氟醋酸鹽）（3.2毫克，4.48微莫耳，11.20%產率）， 147769 -226- 201103902 接著為N-(5-(3-(2-曱基-9H-嗓呤-6-基）-5-(4-(曱磺醯基）字基 >比啶 -2-基胺基Η啶-2-基）乙醯胺三氟醋酸鹽（8 4毫克，〇.〇13毫莫 耳，32.7%產率）。 Ν5-(3-(2-曱基-9Η-嘌呤-6-基）-5-(4-(曱磺醯基）芊基）吡啶-2-基） 吡啶-2,5-二胺雙（三氟醋酸鹽）：1H (4〇〇 MHz，ce>3 〇D)占9 63 (寬廣 s.，1H) ; 8_92 (寬廣 s.，1H) ; 8.43 (s，1H) ; 8.25 (寬廣 s.，1H); 8.00 (d, J = 9.78 Hz, 1H) ； 7.92 (d, J = 7.82 Hz, 2H) ； 7.60 (d, J = 7.83 Hz, 2H); 7.07 (d，J = 9.39 Hz，1H); 4.19 (寬廣 s·，M); 3.11 (s，3H); 2.90 (s， 3H). m/z (ESI，+ve 離子）487,0 (M+H)+。 N-(5-(3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基）-5-(4-(甲磺醯基）芊基）吡啶-2-基 胺基）卩比啶-2-基）乙醯胺三氟醋酸鹽：1 η NMR (400 MHz，d8-THF) <5 12.99 (寬廣 s.，1H) ; 12.46 (寬廣 s.，1H) ; 10.00 (寬廣 s·, 1H) ; 9.61 (寬廣 s_，1H) ; 8.82 (寬廣 s.，1H) ; 8.34 (s，1H) ; 8.27 (寬廣 s.，3H); 7.88 (d, J = 8.02 Hz, 2H) ； 7.58 (d,J = 7.82 Hz, 2H) ； 4.17 (s,2H)； 2.99 (s, 3H) ; 2.92 (s，3H) ; 2.11 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）529.0 (M+H)+。 實例107. N-(3-(6-胺基-2-甲基喷咬-4-基)p比咬-4-基)-1Η-»5丨也-4-按
步驟1. 6-(4-氣基吡啶-3-基)-2-甲基嘧啶-4-胺 將4-氣基-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）吡啶（239 毫克，998 微莫耳，Combi-Blocks 公司，San Diego, CA)、6-氯基-2-曱基嘧啶-4-胺（143毫克，998微莫耳）、二氣1，1’-雙（二苯基膦 147769 -227· 201103902 基）二環戊二烯鐵鈀（II) (81毫克，100微莫耳）、碳酸鉋（160微 升’ 1996微莫耳）在二氧陸園（2毫升）與水（0·5毫升）中之混合 物’於100°C下攪拌10分鐘。使混合物冷卻至室溫。將反應 混合物以飽和NH4C1 (5毫升）稀釋，並以EtOAc (2 X 30毫升）萃 取。將有機萃液以飽和NaCl (5毫升）洗滌，以Na2 S04脫水乾 燥，過濾’在真空中濃縮’及使殘留物藉矽膠層析純化， 以THF溶離，而得6-(4-氣基吡啶-3-基）-2-曱基嘧啶-4-胺（32毫 克 ’ 15% 產率）。1H NMR (300 MHz, MeOH) <5 8.66 (s，1H); 8.57 (d, J =5.41 Hz, 1H) ； 7.66 (d, J = 5.26 Hz, 1H) ； 6.64 (s, 1H) ； 2.04 (s, 3H). m/z (ESI, +ve 離子）221 (M+H)+。 步称2. Ν·(3-(6-胺基-2-曱基嘧啶-4-基)P比啶-4-基)-iH-吲唑-4·胺 於玻璃微波反應容器中’裝填6-(4-氯基吡啶-3-基）-2-甲基 嘧啶-4-胺（22毫克，1〇〇微莫耳）、iH，唑-4-胺（27毫克，199 微莫耳’ Bionet)及EtOH (1毫升）。將反應混合物攪拌，並在
Smith Synthesizer® 微波反應器（personai chemistry 公司，Upssala, Sweden)中，於160°C下加熱30分鐘。將反應混合物以飽和 NaHC〇3 (2毫升）稀釋，且以Et〇Ac (3 χ 2〇毫升）萃取。將有機 萃液以飽和NaCl(2毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾， 濃縮，及使殘留物藉矽膠層析純化，以1〇% MeOH/CH2Cl2/l% 4 OH溶離，而得N-(3-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基风啶-4-基）-1Η-啕唑-4-胺（14 毫克，44% 產率）。1 η NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 8.71 (s, 1H) ； 8.19 (d, J = 6.14 Hz, 1H) ； 7.34-7.53 (m, 2H) ； 7.29 (d, J = 7.02 Hz, 1H) ; 7.18 (d，J = 6.28 Hz，1H) ; 6.90 (s，1H) ; 2.59 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）318(M+H)+。 147769 -228- 201103902 實例108與109. Ν-(6-(4-(1Κ嗓_4-基胺基)峨啶_3_基)_2·甲基嘧 啶-4-基）乙醯胺（108)與N-(3-(6-胺基-2-甲基嘧啶_4_基）峨啶_4· 基）-1Η-崎哚 >4-胺（109)
步称1. Ν-(6·氣基-2-甲基鳴咬_4_基）乙酿胺 • 將6-氣基-2-甲基嘧啶斗胺（5〇〇毫克，3483微莫耳）、吡啶 (568微升，6965微莫耳）及醋酸肝（493微升，5224微莫耳）之 混合物於40 C下攢;拌24小時。使混合物冷卻至室溫。將反 應混合物以飽和NaHC〇3 (30毫升）稀釋，並以EtOAc (2 X 40毫 升）萃取。將有機萃液以飽和NaCl (約2毫升）洗滌，以Na2S04 脫水乾燥’過濾’在真空中濃縮，及使殘留物藉矽膠層析 純化，以40% EtOAc/己烷溶離，獲得Ν·(6_氣基：曱基嘧啶·4_ 基）乙醯胺（458 毫克，71% 產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 # 8·03 (s，1H); 7·90 (s，1H); 2.58 (s，3H); 2.23 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子） 186(M+H)+。 步称2· N-(6-(4-氯基p比咬-3-基)_2-甲基嚷咬_4_基）乙酿胺 將N-(6-氯基-2-甲基嘧啶-4-基）乙醯胺（228毫克，1228微莫 耳）、3-氣基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧删伍圜-2-基 >比咬（294 毫克 ’ 1228 微莫耳 ’ Combi-Blocks 公司，San Diego, CA)、二氣 1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵鈀(II) (100毫克，123微莫耳）、 碳酸铯（197微升，2457微莫耳）、二氧陸圜（4毫升）及水（〇.5 毫升）之混合物在100°C下攪拌30分鐘。使混合物冷卻至室 147769 -229- 201103902 溫。將反應混合物以飽和NH4 Cl (5毫升）稀釋，並以EtOAc (2 χ 30毫升）萃取。將有機萃液以飽和NaC1 (5毫升）洗滌，以 Nas SO4脫水乾燥’過濾’在真空中濃縮，及使殘留物藉矽 膠層析純化，以EtOAc溶離’而得N-(6-(3-氯基吡啶-4-基）-2-曱基嘧。定-4-基）乙醯胺（1〇2毫克，31.6%產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.80 (s, 1H) ； 8.56 (d, J = 5.41 Hz, 1H) ； 8.34 (s, 1H) ； 7.94 (s, 1H) ； 7.44 (d, J = 5.26 Hz, 1H) ； 2.69 (s, 3H) ； 2.25 (s, 3H). m/z (ESI, +ve 離子）263 (M+H)+。 步驟3. N-(6-(4-(lH-，?丨嗓-4-基胺基)《»比啶_3_基）_2_甲基嘧啶_4_基） 乙酿胺與N-(3-(6-胺基-2-甲基嘧咬-4-基比啶-4-基)-lH-令朱-4-胺 將N-(6-(4-氯基p比。定-3-基）-2-甲基嘴咬_4_基）乙醯胺（5〇毫 克’ 190微莫耳）與4-胺基吲哚（5〇毫克，381微莫耳，Alfa Aesar) 在EtOH (2毫升）中之/昆合物搜摔，並在Synthesizer®微波 反應器（Personal Chemistry 公司，Upssala, Sweden)中，於 l6〇°C 下加 熱30分鐘。將反應混合物以飽和NaHC〇3(3毫升）稀釋，且以 EtOAc (3x20毫升）萃取。將有機萃液以飽和NaQ (2毫升）洗 滌，以NaaSO4脫水乾燥，過濾，在真空中濃縮，及使殘留 物藉石夕膠層析純化，以10% Me0H/Et0Ac溶離，而得n_(6_(4_(ih_ 吲p木-4-基胺基）Ρ比。定-3-基）-2-甲基嘧咬-4-基）乙醯胺（24毫克， 35%產率）與N-(3-(6-胺基-2-曱基嘧啶-4-基）吡啶-4-基）_ih-p引哚 -4-胺（22毫克，37%產率）。 Ν-(6-(4-(1Η·+朵-4-基胺基）峨啶-3-基）-2_甲基嘧啶_4_基）乙醯 胺· HNMR(300MHz，CDC13)<5 ll_60(s, 1H); 8.94(s，1H); 8 56(s 1H)； 8.33 (s,lH)； 8.21 (d,J = 5.85 Hz, 1H)； 7.14 (s,2H)； 6.60 (s, 1H)； 147769 •230- 201103902 3.49 (s，2H); 2.69 (s，3H); 2.27 (s，3H). m/z (E% +ve 離子）359 (M+H)+。 N-(3-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基）吡啶-4-基）-1Η-峭哚-4-胺：1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.69 (s, 1Η) ； 11.27 (s, 1H) ； 8.65 (s, 1H)； 8.16 (d, J = 5.85 Hz, 1H) ； 7.38 (s, 1H) ； 7.14-7.26 (m, 2H) ； 7.10 (t, J = 7.75 Hz, 1H)； 6.93-7.05 (m, 3H)； 6.45 (s, 1H) 6.78 (s, 1H)； 2.47 (s, 3H). m/z (ESI, +ve 離子）317(M+H)+。 實例110. N-(3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)p比啶-4-基HH-吲唑-4-胺
步称1· 6-(4-氣基峨咬-3-基)-2-甲基冬(四氩-2H··痕喊-2-基)·9Η-嗓吟 將6-氣基-2-曱基-9-(四氫-2Η-喊喃-2-基）-9Η-嘌吟（506毫克， 2.004毫莫耳）、4-氣基-3·(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍園_2_基） 叶匕。定（480 毫克 ’ 2_004 毫莫耳 ’ Combi-Blocks 公司，San Diego, CA)、 一氣-雙（二苯基膦基）二環戊二稀鐵飽（II) (164毫克，0.200 書 毫莫耳）及碳酸铯（0.321毫升，4.01毫莫耳）在二氧陸圜（4毫 升）與水（0.5毫升）中之混合物，於1〇〇°c下攪拌3〇分鐘。使混 &物冷卻至室溫。以水（5毫升）稀釋反應混合物，並以Et〇& (2 x 30毫升）萃取。將有機萃液以飽和Naa (2毫升）洗滌，且 以NhSO4脫水乾燥。過濾溶液，及在真空中濃縮而得黃 色固體。使粗製物質吸附至矽膠充填柱上，並藉急驟式層 析純化，以CH：2 (¾中之1〇% MeOH溶離，以提供6_(4•氯基吡啶 -3-基）-2-曱基_9-(四氫_2Η·哌喃_2_基）-9H-嗓呤（98毫克，15%產 147769 231 · 201103902 率）’為淡黃色玻璃物質。β NMR (300 MHz, CDC13)占8.83 (s， 1H) ； 8.61 (d,J = 5.41 Hz, 1H) ； 8.27 (s, 1H) ； 7.50 (d,J = 5.41 Hz, 1H)； 5.87 (d，J = 10.08 Hz，1H); 4.20 (d，J= 11.25 Hz, 1H); 3_84(t,J= 11.33 Hz, 1H) ； 3.48 (d, J = 5.41 Hz, 1H) ； 2.90 (s, 3H) ； 1.99-2.29 (m, 3H) ； 1.64-1.95 (m，3H). m/z (ESI, +ve 離子）330 (M+H)+。 步称2. N-(3-(2-甲基-9H-嗓吟-6-基)p比咬-4·基)-1Η-，5丨峻-4-胺 於玻璃微波反應容器中，裝填乙醇（1毫升）中之6_(4-氣基 吡啶-3-基）-2-曱基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基呤（33毫克， 0.100毫莫耳）與1H-吲唑-4-胺（26.6毫克，0.200毫莫耳，Bionet 籲 研究，Cornwall, UK)及一滴5N HC1。將反應混合物授拌，並在
Emrys Optmizer 微波反應器（personai Chemistry, Biotage AB 公司， Upssala，Sweden)中’於160°C.下30分鐘加熱。將反應混合物以 飽和NaHC〇3 (5毫升）稀釋’且以EtOAc (2 X 30毫升）萃取。將 合併之有機萃液以飽和NaCl (3毫升）洗滌，並以Na2 S04脫水 乾燥。過濾溶液’及在真空中濃縮，而得黃色固體。使粗 製物質吸附至矽膠充填柱上’並經過矽膠管柱藉層析純化， 以10% MeOH/CH2Cl2溶離，以提供Ν-(3·(2-曱基·9Η_嘌呤各基）籲 吡啶-4-基）-1Η-吲唑斗胺（23毫克，67°/。產率），為黃色固體。 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 13.27 (s, 1H) ； 12.54 (s, 1H) ； 10.22 (s, 1H) ； 8.64 (s, 1H) ； 8.30 (d, J = 5.85 Hz, 1H) ； 8.16 (s, 1H) ； 7.30-7.43 (m, 3H) ; 7.18 (d，J = 6.87 Hz, 1H) ; 2_82 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）343 (M+H)+ 〇 實例111. 6-甲氧基_N-(3-(2-甲基-9H-嘌呤_6-基)吡啶_4_基)吡啶_3_胺 147769 - 232- 201103902
於玻璃微波反應容器中，裝填乙醇（1毫升）中之6·(4·氣基
峨°定-3-基）-2-甲基-9-(四氫-2Η-喊喃-2-基）-9Η-嘌吟（36毫克， 0.109毫莫耳）與5-胺基-2-甲氧基吡啶（27.1毫克，〇 218毫莫 耳，Aldrich)及一滴5Ν HC1。將反應混合物攪拌，並在Emrys
Optmizer 微波反應器（Personal Chemistry，Biotage AB 公司，Upssala
Sweden)中，於160 °C下加熱30分鐘。將反應混合物以 NaHCO；} (5毫升）稀釋，並以EtOAc (2 X 30毫升）萃取。將有機 萃液以飽和NaCl (3毫升）洗滌’且以Naz S04脫水乾燥。過淚 溶液，及在真空中濃縮’而得黃色固體。使粗製物質吸附 至矽膠充填柱上，並經過矽膠管柱藉層析純化，以1〇0/〇 MeOH/CI^Cl2溶離，以提供6-曱氧基-N-(3-(2-甲基-9H-°票吟-6-基）p比咬-4-基）?比°定-3-胺（21毫克’ 58%產率），為黃色固體。 1H NMR (300 MHz, CD3 OD) 5 9.98 (s, 1H) ； 8.42 (s, 1H) ； 8.07-8.24 (m, 2H) ； 7.72 (d, J = 8.92 Hz, 1H) ； 6.85-7.00 (m, 2H) ； 3.96 (s, 3H) ； 2.83 (s} 3H). m/z (ESI，+ve 離子）334 (M+H)+。 實例112. N-(3-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基 >比畊_2_基丨唑-4-胺
147769 •233. 201103902 步驟1. 4-(3-氣基吡畊-2-基)-2-甲基-6-(甲硫基）嘧啶 將 2,3-二氣吡啼（0.034 毫升，0.228 毫莫耳，Aldrich，St. Louis, MO)、2-曱基冬(曱硫基）-6-(三丁基錫烷基）嘲啶（98毫克，0.228 毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（26.4毫克，0.023毫莫耳，Strem化學 品公司，Newburyport，MA)在甲苯（2毫升）中之混合物，於110 °C下攪拌48小時。於真空中移除溶劑，及使殘留物藉矽膠 層析純化，以20% EtOAc/CH2Cl2溶離，而得4-(3-氣基吡畊-2-基）-2-甲基-6-(曱硫基）喂啶（12毫克，21%產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.63 (d, J = 2.05 Hz, 1H) ； 8.47 (d, J = 2.19 Hz, 1H) ； 7.44 (s，1H) ; 2.77 (s，3H) ; 2.56 (s, 3H). m/z (ESI, +ve 離子）253 (M+H)+。 步驟2. N-(3-(2-甲基-6-(甲硫基)痛咬-4—基)p比味_2-基)·1Η_>»5丨嗤-4-胺 於玻璃微波反應容器中，裝填乙醇（2毫升）中之4-(3-氣基 说畊-2-基）·2-曱基-6-(甲硫基）嘴啶（60毫克，0.237毫莫耳）與1H-4嗤_4_胺（63.2毫克’ 0.475毫莫耳，Bionet)。將反應混合物攪 拌，並在 Emrys Optmizer 微波反應器（Personal Chemistry, Biotage AB 公司，Upssala，Sweden)中，於160°C下加熱30分鐘。將反應混合 物以飽和NaHC〇3 (5毫升）稀釋，且以EtOAc (2 X 30毫升）萃 取。將合併之有機萃液以飽和NaCl (5毫升）洗滌，且以Na2S04 脫水乾燥。過濾溶液’及在真空中濃縮，而得黃色固體。 使粗製物質吸附至矽膠充填柱上，並經過矽膠管柱藉層析 純化，以40% EtOAc/己烷溶離，以提供N-(3-(2-曱基-6-(甲硫基） 嘧啶-4-基 >比畊-2-基）-1Η-啕唑-4-胺（38毫克，46%產率），為黃 色固體。1 HNMR(300 MHz，d8-二氧陸園）6 12.49 (s，1H); 11.68 (s 1H); 10.69 (s，lH); 8.24(s，2H); 8.10 (d，J = 7.60 Hz, 1H); 8.02 (S，1H); 147769 •234 - 201103902 7.23 (t, J = 7.97 Hz, 1H) ； 7.07 (d, J = 8.18 Hz, 1H) ； 2.83 (s, 3H) ； 2.53 (s, 3H). m/z (ESI, +ve 離子）350 (M+H)+。 步称3. N-(3-(2-甲基-6-(甲基亞項酿基）嘴咬_4_基）峨_ _2基)-1Η-吲唑_4-胺 將N-(3-(2-曱基-6-(曱硫基）癌咬-4-基）p比n井-2-基）-1Η-^1。坐-4-胺 (20毫克，0.057毫莫耳）與3-氣基過氧笨曱酸（14.82毫克，0.086 毫莫耳’ Aldrich, St. Louis，ΜΟ-77%)在二氧陸圜（1毫升）中之混 合物’於室溫下擾拌2小時。LCMS未顯示起始物質留下。 ® 將反應混合物使用於反應之下一步驟，無需純化。 步称4· N-(3-(6-胺基-2-甲基嘴咬_4_基)p比畊-2-基HH-吲峻>4-胺 於密封管中’將得自步驟3之混合物以氨（30%，在水中） 處理。將混合物於l〇〇°C下攪拌過夜。在真空中移除溶劑， 並使殘留物藉矽膠層析純化’以5〇%THF/CH2Cl2溶離，而得 N-(3-(6-胺基-2-甲基喊咬-4-基）p比畊-2-基）-1Η-Μ丨。坐-4-胺（7毫 克 ’ 39% 產率），為黃色固體。NMR (300 MHz, d6-DMSO) <5 φ 13-17(s, 1H)； 12.95 (s, 1H) ； 8.37 (d, J = 2.05 Hz, 1H) ； 8.25 (s, 1H) ； 8.18 (d,J = 2.05Hz, 1H)； 8.10 (d,J = 7.75 Hz, 1H)； 7.45 (s, 1H)； 7.33 (t,J = 8.11
Hz，1H); 7.19 (d，J = 7.31 Hz，lH); 2.65 (s，3H).m/z(ESI,+ve離子）319 (M+H)+ ° 實例113.N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基 >奎啉-2-胺 147769 •235- 201103902
步驟1 : 2-氣基-3-(2-甲基冬(四氫_2Η_»底喃-2-基)_9H-嘌呤-6-基） 峻淋 將6-氯基-2-甲基-9-(四氫-2H-略喃-2-基）-9H-嘌呤（0.55克，2.18 毫莫耳）、2-氣基喹啉-3-基二羥基硼烷（0_90克，4 35毫莫耳， Aldnch，St. Louis，MO)及肆（三苯膦）纪⑼13克，〇丨丨毫莫耳， Strem化學品公司，Newburyport, MA)在二氧陸園（3毫升）與水 (1毫升）中之混合物密封，並以氬滌氣數分鐘。將反應混合 物在90°C下攪拌6小時，接著使其冷卻至室溫。取得有機 相，及在真空下移除溶劑。粗製反應混合物藉矽膠層析之 純化（0至3 /〇 MeOH/CH2 〇2) ’提供標題化合物’為橘色固體。 m/z (ESI, +ve 離子）380 (M+H)+。 步称2 : N-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-甲基-9-(四氫-2H-喊喃： 基)-9H-嘌呤-6-基 >奎琳-2-胺 將5-胺基-2-甲氧基吡啶（50毫克’ 〇 41毫莫耳，Aldrich，別
Louis, MO)與 2-氣基-3-(2-曱基-9-(四氫-2Η4 °南-2-基）-9H-°票吟 基）喳啉（77毫克，0.20毫莫耳）在二氧陸圜（4毫升）中之溶液， 於〇°C下，以LiHMDS (1M，在THF中，0.51毫升，0.51毫莫耳） 處理。將反應混合物在〇°c下攪拌丨小時，並於室溫下18小 時。接著’添加另外量之LiHMDS (1M，在THF中，0.51毫升， 147769 •236· 201103902 0_51毫莫耳），且將反應混合物於室溫下攪拌2小時。藉由 添加MeOH (2毫升）使反應淬滅，及在真空下移除溶劑。粗 製反應混合物藉矽膠層析之純化（2至3% Me〇H/ CH2C12)，提 供標題化合物’為暗橘色固體^ hj/z (ESI，+ve離子）468 (M+H)+。 步称3 : N-(6-甲氧基吡啶_3_基)-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基 >套啉-2-胺 將N-(6-甲氧基吡啶_3_基）-3-(2-甲基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9Η·嘌呤-6-基 >奎啉-2-胺（21毫克，0.045毫莫耳）在DCM (1 毫升）與TFA (1毫升）中之溶液，於室溫下攪拌3〇分鐘。在真 空下移除溶劑’並使殘留物溶於DCM中，以飽和碳酸氫鈉 水溶液（2χ)、水及鹽水洗滌。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥。 使粗製物質吸附至矽膠充填柱上，並藉矽膠層析純化（1至 4 /ό MeOH/CH2 (¾ )。獲得標題化合物，為黃色固體。(esi，+ve 離子）384 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) (5 13.71 (s，1H); 12.73 (s, 1H) ； 10.24 (s, 1H) ； 8.86 (s, 1H) ； 8.71 (s, 1H) ； 8.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H) ; 7.92 (d，J = 7.8 Hz，1H) ; 7.71 (寬廣 s., 2H) ; 7.37 (寬廣 s.，1H); 6.92 (d，J = 8·6 Hz，1H) ; 3.88 (s，3H); 2.91 (s，3H)。 實例ll4. 4-(3-(6-甲氧基吡啶_3_基胺基比畊_2_基)_6_甲基ns· 三哨 -2-胺
步驟1 : 2-蛾基-4-曱基甲硫基)4,3,5-三呼 將2-氯基-4-曱基-6-(曱硫基三啼（211〇毫克，12.01毫莫 147769 -237- 201103902 耳）與67%氫碘酸溶液（2.260毫升，30.0毫莫耳）在ch2 Cl2 (4毫 升）中之混合物，於室溫下攪拌3小時。濾出固體，並以 CH2%洗滌。將固體以飽和NaHC〇3水溶液（1〇毫升）處理，且 以EtOAc (2 X 30毫升）萃取。將有機萃液以飽和Naa (1〇毫升） 洗滌，並以NasSO4脫水乾燥。過濾溶液，及在真空中濃縮， 而得粗產物，為黃色固體。使其藉矽膠層析純化，以5〇% 己烷溶離，獲得2·碘基斗曱基_6 (甲硫基三畊 (2.1 克，7.86 毫莫耳 ’ 65.4%產率）。NMR (300 MHz，CDC13) <5 2.53 (s，3H) ; 2.51 (s，3H). m/z (ESI, +ve 離子）267.8 (M+H)+。 步驟2: 2-氟基-3-(三丁基錫烷基)吡畊 於-50 C下，將正-丁基鋰（1 6M，在己烷中，〇 92〇毫升，1〇 99 笔莫耳）添加至THF (50毫升）中之2,2,6,6-四甲基六氫吡啶 (2.024毫升，11.99毫莫耳）内。在添加之後，將混合物在 下攪拌20分鐘，然後冷卻至_1〇(rc。接著逐滴添加thf (5毫 升）中之2-氟基吡畊（98〇毫克，999毫莫耳）。5分鐘後，逐滴 添加THF (5毫升）中之氯化三丁基錫（3.25毫升，11.99毫莫 耳），並持續攪拌1小時。以35%HC1水溶液、乙醇、THF(1:4:5) 之溶液使反應淬滅，且使其溫熱至20°C。將反應混合物以 飽和NaHC〇3水溶液（3〇毫升）稀釋，並以EtOAc (2 X 50毫升）萃 取將有機萃液以飽和NaCl水溶液（30毫升）洗滌，且以 Na2S〇4脫水乾燥。過濾溶液，及在真空中濃縮，而得粗製 物質’為橘色油。使粗製物質吸附至矽膠充填柱上，並經 過矽膠管柱藉層析純化，以50% CH2C12/己烷溶離，獲得2_ 氣基·3_(三丁基錫烷基）吡畊（2980毫克，7.70毫莫耳，77%產 147769 -238 - 201103902 率），為無色油。1 H NMR (300 MHz，CDC13) (5 8.63 (s，1H); 8.02 (s, 1H) ; 1.46-1.68 (m，6H) ; 1.12-1.42 (m, 12H) ; 0.88 (t，J = 7.23 Hz, 9H)。 步驟3 : 2-(3-氟基吡畊-2-基)-4-甲基-6-(甲硫基)-1,3,5-三畊
將2-碘基-4-曱基-6-(甲硫基）-1,3,5-三畊（100毫克，0.374毫莫 耳）、基_3-(三丁基錫烧基）?比口井（145毫克，0.374毫莫耳） 及肆（三苯膦）鈀⑼(43.3毫克，0.037毫莫耳）在曱苯(2毫升）中 之混合物’於ll〇°C下攪拌18小時。使混合物冷卻至室溫。 於真空中移除溶劑，並使殘留物藉矽膠層析純化，以4〇〇/。 EtOAc/己烧溶離’獲得2-(3-氟基1»比**井-2-基）-4-曱基-6-(曱硫 基）-1，3,5-三畊（42 毫克 ’ 0.177 毫莫耳，47.3% 產率）。iHNMRpOO MHz, CDC13) <5 8.73 (s, 1H) ； 8.42 (s, 1H) ； 2.73 (s, 3H) ； 2.65 (s, 3H). mJz (ESI，+ve 離子）238.0 (M+H)+。 步驟4: N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-曱基-6-(甲硫基)-1,3,5-三啼-2-基)峨畊-2-胺 於玻璃微波反應容器中，裝填二氧陸圜（1毫升）中之2_(3_ 氟基吡畊-2-基）-4-曱基-6-(甲硫基）-1,3,5-三畊（61毫克，0.257毫 莫耳）、5-胺基-2-曱氧基吡啶（0.038毫升，0.309毫莫耳）、碘 化銅（I) (5毫克，0.026毫莫耳）及n，N-二異丙基乙胺（0.089毫 升’ 0.514毫莫耳）。將反應混合物攪拌，並在1〇〇〇c下加熱24 小時。於真空中移除溶劑，及使殘留物藉矽膠層析純化， 以20% EtOAc/CH2 (¾溶離，而得N-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(4-曱 基-6-(曱硫基）-1，3,5-三畊-2-基）吡畊-2-胺（67毫克，0.196毫莫 耳，76%產率），為黃色固體。iHNMR(300MHz，CDCl3) 5 11.34 (s, 1H) ； 8.36 (d, J = 1.90 Hz, 1H) ； 8.26 (s, 2H) ； 8.00 (dd, J = 8.99, 2.56 Hz, 147769 •239· 201103902 1H) ； 6.80 (d, J = 8.77 Hz, 1H) ； 3.96 (s, 3H) ； 2.77 (s, 3H) ； 2.68 (s, 3H). m/z (ESI，+ve 離子）342.0 (M+H)+。 步称5 . 4-(3-(6-甲氧基p比咬_3-基胺基)p比命-2-基)-6-甲基-1，3,5-三 畊-2-胺 於玻璃微波反應容器中，裝填二氧陸圜（1毫升）中之N_(6_ 甲氧基吡啶-3-基）-3-(4-甲基-6-(甲硫基）-l，3,5-三畊-2-基）吡畊-2-胺（44毫克，0.129毫莫耳）與氨（1毫升，37%，在水中）。將 反應混合物搜摔’並在lOOt下加熱16小時》於真空中移除 溶劑，及使殘留物藉矽膠層析純化，以10% MeOH/EtOAc溶離， 而得4-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基 >比畊-2-基）-6-曱基-i，3,5-三啡 -2-胺（34毫克，0.110毫莫耳，85%產率），為黃色固體。1HNMR (300 MHz, CDC13) (5 11.83 (s, 1H) ； 8.37 (d, J = 2.05 Hz, 1H) ； 8.24 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) ； 8.04 (dd, J = 8.92, 2.48 Hz, 1H) ； 6.80 (d, J = 8.77 Hz, 1H); 5.71 (s，ffi); 3.95 (s，3H); 2.62 (s，3H). m/z(ESI，+ve離子）311.0 (M+H)+。 實例115· 4-(3-(6-甲氧基吡啶_3_基胺基)p比啶冬基）_6_甲基_13 5_ 三畊-2-胺
步麻1 : 4-蛾-N，N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1，3,5-三啼-2-胺 將4-氣-N，N-雙（4·曱氧基芊基）-6·曱基·1，3,5-三畊_2_胺（1020毫 克’ 2.65毫莫耳）與67%氫碘酸溶液(0.499毫升，6.63毫莫耳） 在CH2% (10毫升）中之混合物’於室溫下授拌19小時。以 147769 -240- 201103902
NaHC〇3(30毫升）稀釋反應混合物，並以EtOAc(2x4〇毫升）萃 取°將有機萃液以飽和NaCl (20毫升）洗滌，且以Na2S04脫水 乾燥。過濾溶液，及在真空中濃縮，而得粗製物質，為淡 黃色固體。於真空中移除溶劑，並使殘留物藉矽膠層析純 化，以50% CH2C12/己烷溶離，獲得4-碘-N，N-雙(4-甲氧基芊基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（826毫克，1.734毫莫耳，65.4%產率）， 為產物與起始物質（3:1)之混合物。 步称2 : 4-(3·氣基吡啶氺基⑽斤雙(4_甲氧基苄基)_6_曱基_13 5_ 三啩-2-胺 將4-硬-N，N-雙（4-曱氧基芊基）-6-曱基-1,3,5-三哨 -2-胺（306毫 克’ 0.642毫莫耳）、3-氯吡啶-4-二羥基硼烷（101毫克，0.642 毫莫耳）、二氯1，1L雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵鈀⑼（52 4 毫克’ 0.064毫莫耳）及碳酸鉋(251毫克，0.770毫莫耳）在二氧 陸圜（6毫升）與水（1毫升）中之混合物，於9〇。〇下攪拌1小 時。使混合物冷卻至室溫。以水(20毫升）稀釋反應混合物， 並以EtOAc (2 X 30毫升）萃取。將有機萃液以飽和NaCl (10毫 升）洗滌，且以Na2S04脫水乾燥◦過濾溶液，及在真空中濃 縮’而得粗製物質’為淡黃色玻璃物質。使粗產物藉矽膠 層析純化，以50% EtOAc/己烷溶離，獲得產物，為玻璃物質。 1HNMR (300 MHz, CDC13) δ 8.69 (s, 1H)； 8.58 (d, J = 4.97 Hz, 1H)； 7.71 (d,J = 4.82Hz, 1H)； 7.10-7.26 (m, 4H) ； 6.86 (t, J = 8.77 Hz, 4H) ； 4.80 (s, 4H) ’ 3.81 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H) ; 2.56 (s, 3H). m/z (E% +ve 離子）462.0 (M+H)+。 步驟3 : Ν，Ν·雙(4-甲氧基芊基)-4-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)峨 147769 -241 - 201103902 啶-4-基)_6_甲基-1，3,5-三畊-2-胺 ’於玻璃微波反應容器中’裝填4-(3-氣基吡啶-4-基）-Ν,Ν-雙 (4-曱氧基苄基)-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（32毫克，0.069毫莫耳）、 5-胺基-2-曱氧基吡啶(0.017毫升，0139毫莫耳）、Brett預觸媒 ((SP-4-4)-[2-[2-(胺基-/c N)乙基]苯基^ q氯基[二環己基[3,6-二 甲氧基_2'，4’，6’-參（1-甲基乙基）[1，1，_聯苯基;|_2_基]膦_冗p]鈀）（2 毫克）與2-曱基丙-2-醇化鈉（16.64毫克，0.173毫莫耳）及二氡 陸圜（1毫升）。將反應混合物攪拌，並於1〇〇〇c下之油浴中加 熱16小時。將反應混合物以飽和NH4C1 (1〇毫升）稀釋，且以 _ EtOAc (2 X 20毫升）萃取。將有機萃液以飽和Naa (5毫升）洗 滌，並以Nas S04脫水乾燥。過濾溶液，及在真空中濃縮， 而得粗製物質，為橘色油。使粗產物藉矽膠層析純化，以 20% THF/CH2 Clz溶離’而得N，N-雙（4-曱氧基芊基）-4-(3-(6-曱氧 基吡啶-3-基胺基）p比啶-4-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（9毫克， 0_016 毫莫耳，24% 產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13) <5 10.32 (s， 1H) ； 8.49-8.68 (m, 1H) ； 8.33 (s, 1H) ； 8.24 (d, J = 5.12 Hz, 2H) ； 8.03 (d, J = 5.12 Hz, 2H) ； 7.95 (d, J = 1.61 Hz, 1H) ； 7.38 (dd, J = 8.70, 2.41 Hz, ^ 2H) ； 7.21 (d,J = 8.33 Hz, 2H) ； 7.14 (d, J = 8.33 Hz, 2H) ； 6.98 (s, 1H)； 6.87 (d, J = 8.33 Hz, 2H) ； 6.79 (d, J = 8.33 Hz, 2H) ； 6.72 (d, J = 8.77 Hz, 1H) ； 4.86 (s, 2H) ； 4.79 (s, 2H) ； 3.81 (s, 3H) ； 3.76 (s, 3H) ； 2.56 (s, 3H). m/z (ESI，+ve 離子）550.0 (M+H)+。 步驟4 : 4-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基 >比啶-4-基)-6-甲基-1，3,5-三 呼-2_胺 於玻璃微波反應容器中，裝填TFA (0,1毫升）中之n，N-雙（4- 147769 -242- 201103902 曱氧基芊基）-4-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）吡啶·4_基）_6-曱基 -1，3,5-二畊-2-胺（7毫克’ 0.013毫莫耳）與三氟曱烷磺酸（3.38微 升’ 0.038毫莫耳）。將反應混合物搜拌，並於室溫下之油浴 中加熱2小時。將反應混合物以飽和NaHC03 (5毫升）稀釋， 且以EtOAc (2 X 20毫升）萃取。將有機萃液以飽和NaC〗（5毫升） 洗蘇’並以Na〗S〇4脫水乾餘。過渡溶液，及在真空中濃缩， 而知粗製物質，為淡黃色固體。使粗產物藉石夕膠層析純化， 以EtOAc溶離’而得4-(3-(6-曱氧基p比咬-3-基胺基）?比咬_4_基）_6_
曱基-1，3,5-三畊-2-胺（3.2毫克，10.35微莫耳，81%產率）。iH NMR (300 MHz, CDC13) 5 10.38 (s, 1H)； 8.38 (s, 1H)； 8.24 (d, 1 = 5.12 Hz, IH) ； 8.13 (s,lH)； 8.07 (d, J = 4.97 Hz, 1H) ； 7.58 (dd, J = 8.77, 2.05 Hz, 1H) ； 6.81 (d, J = 8.77 Hz, IH) ； 5.41 (s, 2H) ； 3.96 (s, 3H) ； 2.54 (s, 3H). m/z (ESI, +ve 離子）310.0 (M+H)+。
實例116.6-(3-(6-甲氣基》»比咬-3-基胺基 >比哨 -2-基)-2- f基嘴咬_4_胺 步麻1 : 4-(3-故基峨_ -2-基)-2-甲基-6-(甲硫基)鳴咬 於玻璃微波反應容器中，裝填曱苯（3毫升）中之4_破基_2_ 甲基-6-(曱硫基）嘴。定(266毫克’ 1.000毫莫耳）、氟基_3_(= 丁 基錫烷基）》比畊（387毫克，1Ό00毫莫耳）及肆（三苯膦）纪（〇) (116毫克’ 0.100毫莫耳）。將反應混合物攪拌，並在Emrys
Optimizer 微波反應器（Personal Chemistry，Biotage AB 公司 Upssala 147769 -243- 201103902
Sweden)中’於140°C下加熱40分鐘。在真空中移除溶劑，及 使殘留物藉矽膠層析純化，以40% EtOAc/己烷溶離，獲得4-(3-氟基吡畊-2-基）-2-曱基-6-(曱硫基）嘧啶(28毫克，0.119毫莫耳， 12% 產率）。1 H NMR (300 MHz, CDC13)占 8.68 (s，1H); 8.32 (s，1H); 7_67 (s，1H) ; 2.79 (s，3H) ; 2.63 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）237.1 (M+H)+ 〇 步驟2 : N-(6-甲氧基吡啶_3_基)_3_(2·甲基·6•(甲硫基)嘧啶_4_基） 峨啡-2_胺 於玻璃微波反應容器中，裝填二氧陸圜（丨毫升）中之4<3_ 氟基吡畊-2-基）-2-曱基-6-(曱硫基）喷啶(21毫克，0.089毫莫耳） 、5-胺基-2-甲氧基吡啶（0.022毫升，0.178毫莫耳）、碘化銅（I) (2毫克，8.89微莫耳）及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（22.97毫克， 0.178毫莫耳）。將反應混合物攪拌，並於下之油浴中 加熱24小時。以水（5毫升）稀釋反應混合物，且以Et〇Ac (2 χ 20毫升）萃取。將有機萃液以飽和NaC1 (5毫升）洗滌，並以 Nas S〇4脫水乾燥。過濾溶液，及在真空中濃縮，而得粗製 物質，為淡黃色固體。使粗產物藉矽膠層析純化，以3〇%
EtOAc/己烷溶離’獲得N-(6-曱氧基吡啶-3-基)-3-(2-曱基-6-(曱 硫基）°密°定-4-基）p比井-2-胺（14毫克，0.041毫莫耳，46.3%產 率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 12.20 (s，1H) ; 8.42 (d,J = 2.05 Hz， 1H)； 8.22(s, 1H)； 8.18 (s,lH)； 8.09 (dd, J = 8.92, 2.63 Hz, 1H) ； 8.02 (d, J = 1.90 Hz, 1H) ； 6.79 (d, J = 8.77 Hz, 1H) ； 3.95 (s} 3H) ； 2.78 (s, 3H)； 2.63 (s，3H). m/z (E% +ve 離子）341.0 (M+H)+。 步驟3 : N-(6-甲氧基吡啶_3_基)-3-(2-甲基-6-(甲基亞磺酿基）嘴 147769 •244· 201103902 啶-4-基>比畊-2-胺 於玻璃微波反應容器中，裝填二氧陸園（丨毫升）中之N_(6 甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-甲基-6-(甲硫基）嘧啶_4_基）吡畊_2_胺（1丄 宅克，0.032宅莫耳）與3-氯基過氧笨曱酸（η.〗，毫克，0.065毫 莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌丨小時。將反應混合物 使用於下一步驟反應，無需純化。 步称4: 6-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)峨啼_2_基)_2_甲基嘧啶_4-胺
於玻璃微波反應容器中，裝填二氧陸圜（1毫升）中之N_(6_ 甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基-6-(甲基亞磺醢基）D密啶_4_基）?比畊 -2-胺（11.40毫克，0.032毫莫耳）（得自最後步驟之粗產物）與氫 氧化銨28,0-30.0% (0.5毫升，12.84毫莫耳）。將反應混合物攪 拌，並於100°C下之油浴中加熱2小時。在真空中移除溶劑， 及使殘留物藉矽膠層析純化，以80% Et0Ac/己烷溶離，獲得 6-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）吡畊_2_基）_2_甲基嘧啶-4-胺（8.2 毫克，0.027 毫莫耳，83% 產率）。iH NMR (300 MHz，CDC13) ά 12.46 (s, 1Η) ； 8.42 (s, 1H) ； 8.15 (s, 1H) ； 8.10 (dd, J = 8.77, 2.48 Hz, 1H)； 7.98 (d,J = 1.32 Hz, 1H)； 7.47 (s, 1H) ； 6.78 (d, J = 8.62 Hz, 1H) ； 4.95 (s, 2H) ; 3.95 (s，3H) ·’ 2.64 (s, 3H). m/z (ESI, +ve 離子）310.1 (M+H)+。 實例117. 4-(4-(6·甲氧基吡啶_3_基胺基）嘲啶_5_基)_6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺
147769 -245 - 201103902 步驟1 : 5-溴-Ν-(6·甲氧基吡啶_3_基)嘧啶_4胺 將5-溴基嘧啶-4-胺（344毫克，丨977毫莫耳）、6_曱氧基吡啶 -3-基二羥基硼烷（907毫克，5 93毫莫耳）、N，N二異丙基乙胺 (1.376毫升，7.91耄莫耳）及無水醋酸銅贝）（539毫克，毫 莫耳）在一氯曱燒（2毫升）中之混合物，於室溫下授拌過夜。 濾出固體，並以CH2 CL洗滌。於真空中移除溶劑，及使殘 留物藉矽膠層析純化，以50% Et〇Ac/己烷溶離，獲得5_溴_N_(6_ 甲氧基吡啶-3-基）嘧啶_4_胺（36毫克，〇128毫莫耳，6 48%產 率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.55 (s，1H) ; 8.46 (s，1H); 8.28 (s, 1H) ； 7.85 (dd, J = 8.77, 2.48 Hz, 1H) ； 6.98 (s5 1H) ； 6.80 (d, J = 8.92 Hz, 1H) ; 3.95 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）281.0 (M+H)+。 步驟2: N-(6-甲氧基吡啶冬基)_5_(4_甲基各(甲硫基)·13,5三畊_2_ 基)嘧啶-4-胺 於玻璃微波反應容器中’裝填5-溴-N-(6-甲氧基吡啶-3-基） 嘧啶-4-胺（23毫克，0.082毫莫耳）、2-曱基-4-(曱硫基）-6-(三丁 基錫烧基）-1，3,5-三ρ井（35.2毫克，0.082毫莫耳）、蛾化銅⑴（15 毫克，0.082毫莫耳）、氟化铯（2〇6毫克，0.82毫莫耳）與肆（三 笨膦）纪（0)(9.45毫克’ 8·18微莫耳）及THF(1毫升）。將反應混 合物擴:摔’並在 Emrys Optimizer 微波反應器（Personal Chemistry， Biotage AB 公司，Upssala，Sweden)中，於 140°C 下加熱 30 分鐘。將 反應混合物以水（10毫升）稀釋，且以EtOAc (2 X 30毫升）萃 取。將有機萃液以飽和NaCl (5毫升）洗滌，並以Na2S04脫水 乾燥。過濾溶液’及在真空中濃縮，而得粗產物，為淡黃 色固體。使粗產物藉矽膠層析純化，以60% EtOAc/己烷溶 147769 -246- 201103902 離’獲得N-(6-曱氧基吡啶-3·基）-5-(4-甲基-6-(甲硫基）4,3,5-三畊
2-基）°密咬-4-胺（15毫克，0.044毫莫耳，53.7%產率）。1 η NMR (300 MHz, CDC13) (5 11.58 (s, 1H) ； 9.65 (s, 1H) ； 8.74 (s, 1H) ； 8.35 (d, J -2.19 Hz, 1H) ； 8.07 (dd, J = 8.84, 2.56 Hz, 1H) ； 6.82 (d, J = 8.92 Hz, 1H)； 3.96 (s，3H)，2.67 (s，3H) ; 2.65 (s, 3H). m/z (ESI，+ve 離子）342.0 (M+H)+ 〇 步驟3 : 4-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）嘧啶·5_基甲基_i，3,5_
三畊-2-胺 於玻璃微波反應容器中，裝填N-(6-曱氧基吡啶-3-基）-5-(4-曱基-6-(甲硫基）-1，3,5-三井-2-基）°密。定-4-胺（14毫克，0.041毫莫 耳）、氫氧化銨28.0-30.0% (0.5毫升，12.84毫莫耳）及二氧陸圜 (1毫升）。將反應混合物攪拌，並於回流下在油浴中加熱1 小時。濾出所形成之固體’且以EtOAc洗滌，而得4-(4-(6-甲 氧基峨咬-3-基胺基）嘴》定·5_基）_6_甲基_ι,3,5-三p井-2-胺（10毫 克，0.032 毫莫耳，79%產率）。iHNMR(300MHz，d6-DMSO)5 11.78 (s, 1H)； 9.37(s,lH)； 8.65 (s, 1H)； 8.48(s,lH)； 8.10 (d, J = 8.33 Hz, 1H) ； 7.94 (s, 1H) ； 7.79 (s, 1H) ； 6.88 (d, J = 8.77 Hz, 1H) ； 3.87 (s, 3H)； 2.43 (s, 3H). m/z (ESI, +ve 離子）311.1 (M+H)+。 實例118. 5_(4_胺基-6-甲基-i，3,5_三畊_2_基)-N4-(6-曱氧基吡啶-3-
N 147769 -247- 201103902 步称1 : 2-氣基-5-蛾-N_(6-甲氧基吡啶-3-基）嘴啶·4-胺 將2,4-二氣-5-碘基嘧啶（274毫克，0.997毫莫耳）、5-胺基_2_ 曱氧基吡啶（0.247毫升，1.994毫莫耳）、Ν，Ν-二異丙基乙胺 (0.347毫升’ 1.994宅莫耳）及換化銅（I) (38毫克，〇_ 199毫莫耳） 在二氧陸圜（2毫升）中之混合物，於100°c下攪拌3小時。使 混合物冷卻至室溫。將反應混合物以水（1〇毫升）稀釋，且 以EtOAc (2 X 30毫升）萃取。將有機萃液以飽和NaC1 (1〇毫升） 洗滌，並以Nas SO*脫水乾燥。過濾溶液，及在真空中濃縮’ 而得粗製物質，為橘色油。使粗產物藉矽膠層析純化，以籲 4〇/〇 EtOAc/己烧溶離，獲得2-氣基_5-峨-N-(6-甲氧基p比咬_3_基） 嘧啶-4-胺（242毫克，0.667毫莫耳，67.0%產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.44 (s, 1H) ； 8.28 (d, J = 1.90 Hz, 1H) ； 7.83 (dd, J = 8.84, 2.56 Hz, 1H)； 7.01 (s, 1H)； 6.81 (d, J = 8.77 Hz, 1H)； 3.96 (s, 3H). m/z (ESI, +ve 離子）362.9 (M+H)+。 步驟2 : 2-氯_N-(6-甲氧基吡啶_3_基)冬(4_甲基_6_(甲硫基) ;l，3,5_ 三畊-2-基）嘧啶-4-胺 於玻璃微波反應容器中，裝填2-氣基-5-碘-N-(6-甲氧基吡鲁 啶-3-基）喷啶-4-胺（181毫克，0.499毫莫耳）、2-甲基-4-(曱硫 基）-6-(三丁基錫烷基）-1，3,5-三畊（215毫克，0.499毫莫耳）、碘 化銅⑴（19毫克，0_100毫莫耳）、氟化鉋（25〇毫克，〇 998毫莫 耳）、肆（三苯膦）把（0) (57.7毫克，0.050毫莫耳）及二氧陸圜（3 毫升）。將反應混合物授拌，並在Emrys Optimizer微波反應器 (Personal Chemistry，BiotageAB 公司，Upssala，Sweden)中，於 M(rc 下 加熱30分鐘。以水（20毫升）稀釋反應混合物，且以Et〇Ac (2 χ 147769 -248- 201103902 30毫升）萃取。將有機萃液以飽和NaC1 (1〇毫升）洗滌，並以 NazSO4脫水乾燥。過濾溶液，及在真空中濃縮，而得粗製 物質’為黃色固體。使粗產物藉矽膠層析純化，以4〇% Et〇Ac/ 己烧溶離’獲得2-氯-N-(6-曱氧基吡啶-3-基）-5-(4-曱基-6-(曱硫 基）-1，3,5-三井-2-基）嘴啶冬胺（87毫克，0.231毫莫耳，46.4%產 率）。1H NMR (300 MHZ，CDC13) 611.82 (s, 1H); 9.48 (s，1H); 8.37 (s， 1H) ； 8.08 (dd, J = 9.28, 1.97 Hz, 1H) ； 6.83 (d, J = 9.06 Hz, 1H) ； 3.96 (s, 3H) ; 2.67 (s，3H) ; 2.64 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）376.0 (M+H)+。 步驟3 : 5-(4-胺基-6-甲基_i，3,5_三畊_2·基)·Ν4_(6-甲氧基吡啶·3_ 基)峨咬-2,4-二胺 於玻璃微波反應容器中，裝填2-氣-N-(6-甲氧基吡啶-3-基）-5-(4-曱基-6-(甲硫基）]，3,5-三畊-2-基密啶-4-胺（32毫克， 0.085毫莫耳）、氨（〇.5毫升’ 23.11毫莫耳）（30%，在水中）及 二氧陸圜（1毫升）。將反應混合物攪拌，並於1〇〇〇c下之油浴 中加熱16小時。在真空中移除溶劑，及使殘留物藉矽膠層 析純化，以5% MeOH/EtOAc溶離，而得5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-二叫1 -2-基）-N4-(6-曱氧基(7比咬-3-基）鳴》定_2,4-二胺（21毫克， 0.065 毫莫耳 ’ 76%產率）。iHNMRQOOMHz^-DMSO) 6 11.87(s， 1H), 9.09 (s, 1H) ； 8.74 (s, 1H) ； 8.20 (d, J = 9.35 Hz, 1H) ； 7.61 (s, 1H)； 7.46 (s, 1H) ； 7.01 (s, 2H) ； 6.81 (d, J = 8.04 Hz, 1H) ； 3.85 (s, 3H) ； 2.35 (s, 3H). m/z (E% +ve 離子）326.1 (M+H)+。 實例119. 4-(2-甲氧基-4-(6-甲氧基咐咬_3_基胺基）吨咬_5_基)_6_ 甲基-1,3,5-三畊-2-胺 147769 -249· 201103902
步驟1 : 5-蛾基-2-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶_3_基）峨啶斗胺 於玻璃微波反應容器中’裝填2-氣基-5-碘-N-(6-甲氧基吡 。定-3-基）°密。定-4-胺（181毫克，0.499毫莫耳）、甲醇納（在甲醇 中之0.5M溶液，0.043毫升，0.749毫莫耳）及曱醇（1毫升）。籲 將反應混合物授拌’並在Emrys Optimizer微波反應器（Personal
Chemistry，BiotageAB 公司，Upssala，Sweden)中，於 140°C 下加熱 15 分鐘。將反應混合物以水（10毫升）稀釋，且以Et〇Ac (2 χ 20 毫升）萃取。將有機萃液以飽和NaCl (5毫升）洗〉條，並以 Naz SO4脫水乾燥。過濾溶液，及在真空中濃縮，而得粗製 物質’為白色固體。使粗產物藉矽膠層析純化，以5〇% Et〇Ac/ 己烧溶離，而得5-蛾基-2-甲氧基-N-(6-甲氧基p比咬-3-基）癌咬 -4-胺（162 毫克 ’ 0.452 毫莫耳 ’ 91% 產率）。iH NMR (300 MHz，籲 CDC13) δ 8.35 (s, 1H) ； 8.26 (d, J = 2.05 Hz, 1H) ； 7.83 (dd5 J = 8.84, 2.56 Hz, 1H) ； 6.87 (s, 1H) ； 6.78 (d, J = 8.77 Hz, 1H) ； 3.94 (s, 3H) ； 3.89 (s, 3H). m/z (ESI, +ve 離子）359.0 (M+H)+。 步驟2 : 2-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶_3-基）-5-(4-甲基-6-(甲硫 基)-1,3,5-三畊-2-基）嘧啶-4-胺 於玻璃微波反應容器中，裝填5-碘基-2-甲氧基-N-(6-曱氧 基p比咬-3-基）响。定-4-胺（120毫克’ 0.335毫莫耳）、2-甲基-4-(曱 147769 •250- 201103902 硫基）-6-(三丁基錫烷基）-l，3,5-三畊（144毫克，0.335毫莫耳）、 碘化銅（I) (13毫克，0.067毫莫耳）、氟化鉋（1〇2毫克，〇 67〇毫 莫耳）、肆（三苯膦）纪⑼(38.7毫克，0.034毫莫耳）及二氧陸圜 (2毫升）°將反應混合物攙拌，並在〇ptimizer微波反應 器（Personal Chemistry，Biotage AB 公司，Upssala，Sweden)中，於 140 C下加熱30釦知。將反應混合物以水（i〇毫升）稀釋，且以 EtOAc (2 X 30毫升）萃取。將有機萃液以飽和NaC1 (5毫升）洗 滌’且以Nas SO4脫水乾燥。過濾溶液，及在真空中濃縮， ® 而得粗製物質，為橘色固體。使粗產物藉矽膠層析純化， 以60% EtOAc/己烷溶離，而得2-曱氧基_N-(6-甲氧基吡啶-3-基）-5-(4-甲基-6-(甲硫基）-1,3,5-三畊-2-基）嘧啶-4-胺（86毫克，0.232 毫莫耳，69.1% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) <5 11.78 (s, 1H); 9.53 (s, 1H)； 8.39 (s,lH)； 8.06 (dd, J = 8.77,1.90 Hz, 1H)； 6.80 (d, J = 8.92 Hz, 1H); 4.01 (s，3H); 3.96 (s，3H); 2.63 (s, 6H). m/z (ESI, +ve 離子）372.0 (M+H)+ 〇 φ 步驟3 ·· 4-(2-曱氧基-4-(6-甲氧基吡啶-3·基胺基)嘧啶-5-基)-6-甲 基-1，3,5-二味-2-胺 於玻璃微波反應容器中，裝填2-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶 -3-基）-5-(4-甲基-6-(曱硫基）-1，3,5-三畊-2-基）嘲啶_4_胺（41毫克， 0.110毫莫耳）、氨（〇.5毫升，23.11毫莫耳）（3〇〇/0，在水中）及 二氧陸園（2毫升）。將反應混合物攪拌，並於丨〇〇°c下之油浴 中加熱16小時。濾出所形成之固體，且以Et〇Ac洗滌，而得 4-(2-曱氧基-4-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）嘧啶·5_基)_6_曱基-1,3,5-三畔-2-胺（28毫克，0.082毫莫耳，74.5%產率）。1H NMR (300 147769 -251 - 201103902 MHz, d6-DMSO) δ 11.98 (s, 1H) ； 9.25 (s, 1H) ； 8.53 (s, 1H) ； 8.16 (dd, J = 8.84, 2.56 Hz, 1H) ； 7.84 (s, 1H) ； 7.68 (s, 1H) ； 6.88 (d, J = 8.77 Hz, 1H)； 5.76 (s, 1H); 3.89 (s, 3H); 3.86 (s，3H) ; 2.40 (s，3H). m/z (ESI, +ve 離子） 341.0 (M+H)+。 實例120· 4-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）_2_嗎福啉基嘧啶_5_ 基)-6-甲基-1,3,5-三呼-2-胺
步驟1 : 5-蛾-Ν-(6·甲氧基吡啶-3-基)-2-嗎福啉基嘧啶_4_胺 於玻璃微波反應容器中，裝填2-氣基_5-碘-N-(6-甲氧基吡 。定-3-基）嘴啶-4-胺（160毫克，0.441毫莫耳）、嗎福啉（〇.〇77毫 升，0.883毫莫耳）及乙醇（3毫升）。將反應混合物攪拌，並 在 Emrys Optimizer 微波反應器（Pers〇nal Chemistry，历他明 AB 公司， Upssala，Sweden)中，於140°C下加熱20分鐘。將反應混合物以 水（10毫升）稀釋，且以EtOAc (2 X 30毫升）萃取。將有機萃液 以飽和NaCl (10毫升）洗滌，並以Na2S〇4脫水乾燥。過濾溶 液，及在真空中濃縮，而得粗製物質，為灰白色固體。使 粗產物藉矽膠層析純化，以5〇% Et〇Ac/己烷溶離，而得5_碘 -N-(6-曱氧基吡啶_3_基）_2-嗎福啉基嘧啶_4_胺（162毫克，〇 392 毫莫耳，89% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 8.26 (d, J = 1.90 147769 -252 - 201103902
Hz, 1H) ； 8.20 (s, 1H) ； 7.72 (dd, J = 8.77, 2.34 Hz, 1H) ； 6.75 (d, J = 8.92 Hz, 1H) ； 6.67 (s, 1H) ； 3.95 (s, 3H) ； 3.68 (d, J = 5.26 Hz, 8H). m/z (ESI, +ve 離子）414.0 (M+H)+。 步驟2: N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(4-甲基-6-(甲硫基)-1,3,5-三嗜： 基)-2-嗎福啉基嘧啶-4-胺 於玻璃微波反應容器中，裝填5-碘-N-(6-曱氧基吡啶-3-基）-2-嗎福啉基嘧啶-4-胺（118毫克，0.286毫莫耳）、2-甲基-4-(甲 硫基）-6-(三丁基錫烷基）-1，3,5-三畊（123毫克，0_286毫莫耳）、 ® 碘化銅⑴（11毫克，0.057毫莫耳）、氟化铯（87毫克，0.571毫 莫耳）、肆（三苯膦）纪⑼(33.0毫克，0.029毫莫耳）及二氧陸園 (2毫升）。將反應混合物授拌，並在Emrys Optimizer微波反應 器（Personal Chemistry，Biotage AB 公司，Upssala，Sweden)中，於 140 °C下加熱30分鐘。將反應混合物以水（i〇毫升）稀釋，且以
EtOAc (2 x 30毫升）萃取。將有機萃液以飽和NaCl (5毫升）洗 滌，並以Na2S04脫水乾燥。過濾溶液，及在真空中濃縮， φ 而得粗製物質’為橘色固體。使粗產物藉矽膠層析純化， 以60% EtOAc/己烷溶離，而得N-(6-甲氧基吡啶-3-基）-5-(4-曱基 -6-(甲硫基）-i，3,5-三畊-2-基）-2-嗎福林基《•密咬-4-胺（43毫克， 0.101 毫莫耳，35,3% 產率）。iHNMR(300MHz，CDCl3) δ 11.63(s， 1H) ； 9.41 (s, 1H) ； 8.38 (d, J = 1.90 Hz, 1H) ； 7.90 (dd, J = 8.77, 2.34 Hz, 1H)； 6.78 (d,J = 8.77 Hz, 1H) ； 3.96 (s,3H)； 3.88 (s,4H)； 3.65-3.81 (m, 4H) ; 2.60 (s，3H) ; 2.58 (s，3H). m/z (ES1I, +ve 離子）427.1 (M+H)+。 步称3 : 4-(4-(6-甲氧基吡啶_3-基胺基)_2-嗎福啉基嘧啶_5_基)_6_ 甲基-1,3,5-三畊-2-胺 147769 •253· 201103902 於玻璃微波反應容器中，裝填N-(6-曱氧基吡啶-3-基）-5-(4-甲基-6-(曱硫基）-1，3,5-三11井-2-基）-2-嗎福p沐基喷。定_4_胺（34毫 克’ 0.080毫莫耳）、氨（0.5毫升’ 23.11毫莫耳）(30%，在水中） 及二氧陸圜（1毫升）。將反應混合物攪拌，並於1〇〇。(3下之油 浴中加熱16小時。在真空中移除溶劑，且使殘留物藉矽膠 層析純化，以EtOAc溶離，而付4-(4-(6-甲氧基p比u定-3-基胺基）-2~ 嗎福p林基°密咬-5-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（22毫克，0.056毫莫 耳，69.8% 產率）。1h NMR (300 MHz, d6-DMS0) 5 11.91 (s, 1H); 9.16 (s, 1H) ； 8.50 (s, 1H) ； 8.08 (d, J = 4.97 Hz, 1H) ； 7.67 (s, 1H) ； 7.51 (s, 1H) ； 6.85 (d, J = 8.77 Hz, 1H) ； 3.85 (s, 3H) ； 3.74 (s, 4H) ； 3.66 (s, 4H)； 2.36 (s，3H). m/z (ESI, +ve 離子）396.0 (M+H)+。 實例121. 5-(4-胺基-6-曱基-1,3,5-三畊-2_基）损-(6-甲氧基吡咬-3-基)-犯以2-二甲基嘧啶-2,4-二胺
步驟1: 5-蛾-N4-(6-甲氧基吡啶·3_基)_Ν2，Ν2·二甲基嘧啶-2,4-二胺 於玻璃微波反應容器中’裝填2-氣基_5_碘_Ν-(6-甲氧基吡 啶-3-基）喊啶-4-胺（150毫克，〇·414毫莫耳）、二曱胺（在四氫 吱喃中之2.0Μ溶液）（0.044毫升，0.827毫莫耳）及乙醇（2毫升） 。將反應混合物搜拌，並在Emrys Optimizer微波反應器（Personal
Chemistry，BiotageAB 公司，Upssala，Sweden)中，於 140°C 下加熱 20 分鐘。在真空中移除溶劑，且使殘留物藉矽膠層析純化， 147769 -254- 201103902 以50% EtOAc/己烷溶離，獲得5-碘-N4-(6-曱氧基吡啶_3-基）-Ν2，Ν2-·Τ·甲基嘧啶-2,4-二胺（123毫克，0.331毫莫耳，80%產 率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.30 (s，1H); 8_18 (s，1H); 7.84 (dd， J = 8.92, 2.48 Hz, 1H) ； 6.75 (d, J = 8.92 Hz, 1H) ； 6.65 (s, 1H) ； 3.94 (s, 3H) ; 3.09 (s, 6H). m/z (ESI，+ve 離子）371.9 (M+H)+。 步驟2: N4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N2，N2-二甲基-5-(4-甲基-6-(甲硫 基)-1，3,5-三畊基)嘧啶-2,4-二胺 於玻璃微波反應容器中，裝填5-碘-N4-(6-甲氧基吡啶-3-基）-N2，N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺（98毫克，0.264毫莫耳）、2-曱 基-4-(曱硫基）-6-(三丁基錫烷基）-1，3,5-三畊（114毫克，0.264毫 莫耳）、氟化絶（80毫克，0.528毫莫耳）、破化銅（I) (1〇毫克， 0.053毫莫耳）、肆（三苯膦）纪⑼(30.5毫克，0.026毫莫耳）及二 氧陸圜（2毫升）。將反應混合物攪拌，並在Emrys 〇ptimizer微 波反應器（Personal Chemistry，Biotage AB 公司，Upssala, Sweden) 中’於140°C下加熱30分鐘。以水（5毫升）稀釋反應混合物， 且以EtOAc (2 X 30毫升）萃取。將有機萃液以飽和NaCl (10毫 升）洗滌，並以Na2 S04脫水乾燥。過濾溶液，及在真空中濃 縮’而得粗製物質，為橘色固體。使粗產物藉矽膠層析純 化’以60% EtOAc/己烷溶離’而得N4-(6-甲氧基吡啶-3-基）-N2，N2-二曱基-5-(4-曱基-6-(曱硫基）-1，3,5-三畊-2-基）嘲啶-2,4-二 胺（32 毫克，0.083 毫莫耳，31.5% 產率）。W NMR (300 MHz， CDC13) (5 11.66 (s, 1H) ； 9.43 (s, 1H) ； 8.42 (s, 1H) ； 8.05 (dd, J = 8.70, 2.27 Hz，1H); 6,77 (d，J = 8.92 Hz，1H); 3.95 (s，3H); 3,25 (s，6H); 2.59 (s，3H); 2.57 (s，3H). m/z (E% +ve 離子）385.1 (M+H)+。 147769 -255 - 201103902 步驟3 : 5-(4-胺基-6-甲基-i，3,5_三畊_2_基）·Ν4_(6_甲氧基吡啶-3_ 基)-Ν2，Ν2-二甲基喊咬-2,4-二胺 於玻璃微波反應容器中，裝填Ν4_(6_甲氧基吡啶_3_基 Ν2，Ν2-:甲基-5-(4-甲基-6-(甲硫基^，^三_ _2_基）嘴啶_2,4_二 胺（16毫克，0.042毫莫耳）、氨（〇 5毫升，23 u毫莫耳）（3〇%， 在水中）及二氧陸圜（1毫升）。將反應混合物攪拌，並於ι〇〇 C下之油浴中加熱16小時。在真空中移除溶劑，且使殘留 物藉矽膠層析純化，以5% MeOH/EtOAc溶離，而得5-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊_2·基）·Ν4-(6-甲氧基吡啶冰基）_N2，N2_二曱基嘧鲁 啶-2,4-二胺（11 毫克，0.031 毫莫耳，74 8% 產率）。1hnmr(3〇〇 MHz, CDC13) δ 11.94 (s, 1H)； 9.29 (s, 1H)； 8.42 (s, 1H)； 8.07 (dd, J = 8.92, 2.34 Hz, 1H)； 6.76 (d,J = 8.77 Hz, 1H) ； 5.29 (s, 2H) ； 3.95 (s, 3H) ； 3.23 (s，6H) ; 2.48 (s, 3H). m/z (ESI, +ve 離子）354.0 (m+H)+。 實例m. 4-(4_(6_甲氧基吡啶_3·基胺基)_2_(四氫吡咯小基）喊啶 -5-基)-6-甲基-1，3,5-三啡-2-胺
步賜1 : 5-碘-N-(6-甲氧基p比咬-3-基)-2-(四氫p比洛·ι·基)喷咬_4_胺 於玻璃微波反應容器中，裝填2-氣基-5-碘-Ν-(6-甲氧基？比 啶-3-基）。密啶-4-胺（181毫克，0.499毫莫耳）、四氫吡洛（〇 〇84 毫升，0.998毫莫耳）及乙醇（2毫升）。將反應混合物攪拌， 147769 • 256· 201103902 並在 Emrys Optimizer 微波反應器（Personal Chemistry, Biotage AB 公 司，Upssala, Sweden)中，於140°C下加熱20分鐘。以水（5毫升） 稀釋反應混合物’且以EtOAc (2 X 40毫升）萃取《將有機萃液 以飽和NaCl (20毫升）洗蘇，並以Na2 S04脫水乾燥。過濾、溶 液’及在真空中濃縮，而得粗製物質，為白色固體。使粗 產物藉矽膠層析純化，以50%EtOAc/己烷溶離，而得5-蛾-N-(6-曱氧基p比咬-3-基）-2-(四氫ρ比洛-1-基）哺咬-4-胺（172毫克，0.433 毫莫耳 ’ 87% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.19 (s，1H); 7.89 籲(dd, J = 8.33,2.34 Hz, 1H) ； 6.74 (d, J = 8.92 Hz, 1H) ； 6.67 (s, 1H) ； 3.94 (s, 3H) ; 3.50 (s，4H) ; 1.95 (s, 4H). m/z 阳I，+ve 離子）398.0 (M+H)+。 步驟2:1\-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(4-甲基-6-(甲硫基)-1,3,5_三畊_2_ 基)-2-(四氫吡咯-1-基）嘧啶-4-胺 於玻璃微波反應容器中，裝填5-碘-N-(6-甲氧基吡啶-3-基）-2-(四氫吡咯-1-基密啶_4_胺（141毫克，0.355毫莫耳）、2-甲基-4-(甲硫基）-6-(三丁基錫烷基）_1，3,5_三畊（153毫克，〇 355 φ 毫莫耳）、埃化銅（I) (14毫克，0.071毫莫耳）、氟化鉋（1〇8毫 克’ 0.710毫莫耳）、肆（三苯膦）纪⑼(41 〇毫克，〇 〇35毫莫耳） 及二氧陸圜（3毫升）。將反應混合物攪拌，並在Emjys 〇ptimizer 微波反應器（Personal Chemistry，Biotage AB 公司，Upssala，Sweden) 中，於140 C下加熱30分鐘。將反應混合物以水（1〇毫升）稀 釋，且以EtOAc(2x30毫升）萃取。將有機萃液以飽和NaC1(1〇 毫升）洗滌，並以Na2 SO*脫水乾燥。過濾溶液，及在真空中 濃縮，而得粗製物質，為褐色油。使粗產物藉矽膠層析純 化，以60% EtOAc/己烷溶離，而得Ν_(6·曱氧基吡啶_3•基）_5·(4_ 147769 -257· 201103902 曱基-6-(曱硫基）-l，3,5-三畊-2-基）-2-(四氫吡咯-1-基）鳴啶-4-胺 (28 毫克，0.068 毫莫耳 ’ 19.22% 產率）。iHNMR(300MHz，CDC13) 5 11.74 (s, 1H) ； 9.45 (s, 1H) ； 8.49 (s, 1H) ； 8.13 (dd, J = 8.92, 2.34 Hz, 1H) ； 6.77 (d, J = 8.77 Hz, 1H) ； 3.95 (s, 3H) ； 3.58-3.76 (m, 4H) ； 2.59 (s, 3H); 2.57(s，3H); 1.93-2.09 (m，4H)_m/z (ESI，+ve 離子）411.0 (M+H)+。 步驟3 : 4-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-2-(四氫吡咯-1-基)嘧啶-5-基)-6-甲基·1，3,5-三哨-2-胺 於玻璃微波反應容器中，裝填Ν-(6-曱氧基吡啶-3-基）-5-(4-曱基-6-(甲硫基）-1，3,5-三0井-2-基）-2-(四氩p比洛-1-基）嘲。定-4-胺 (18毫克，0.044毫莫耳）、氨（〇.5毫升，23.11毫莫耳）(30%，在 水中）及二氧陸圜（1毫升）^將反應混合物攪拌，並於1〇〇。〇 下之油浴中加熱18小時。在真空中移除溶劑，且使殘留物 藉矽膠層析純化’以EtOAc溶離，而得4-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-2-(四氫吡咯-1-基）嘴啶-5-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 (12 毫克，0.032 毫莫耳，72.1% 產率）。iHNMR(300MHz，CDC13) δ 12.03 (s, 1H) ； 9.30 (s, 1H) ； 8.48 (s, 1H) ； 8.15 (dd, J = 8.92, 2.48 Hz, 1H)； 6.76 (d,J = 9.06 Hz, 1H)； 5.24 (s,2H)； 3.95 (s,3H)； 3.66 (dd, J = 5.85, 4·09 Hz，4H) ; 2.49 (s，3H) ; 2.00 (t，J = 6.43 Hz，4H). m/z (ESI, +ve 離子） 380.1 (M+H)+。 實例123. 4-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-2-(六氫吡啶小基）鳴啶 -5-基）-6-甲基-1，3,5-三 _-2-胺 147769 •258· 201103902
步麻1 : 5-蛾-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(六氫吡咬-1-基）嘴啶_4_胺 於玻璃微波反應容器中，裝填2-氣基-5-碘-N-(6-曱氧基吡 φ 咬_3_基）°密啶-4·胺（⑻毫克，0,499毫莫耳）、六氫p比咬（0.099 毫升，0.998毫莫耳）及乙醇（2毫升）。將反應混合物攪拌， 並在 Emrys Optimizer 微波反應器（Personai chemistry, Biotage AB 公 司，Upssala，Sweden)中，於140°C下加熱20分鐘。以水（20毫升） 稀釋反應混合物，且以EtOAc (2 X 30毫升）萃取。將有機萃液 以飽和NaCl (10毫升）洗滌’並以施2304脫水乾燥。過濾溶液， 及在真空中濃縮，而得粗製物質，為橘色油。使粗產物藉 矽膠層析純化’以40% EtOAc/己烷溶離，而得5-碘-N-(6-曱氧 0 基吡啶基）-2-(六氩吡啶-l-基 >密啶-4-胺（189毫克，0.460毫莫 耳 ’ 92% 產率）。iHNMRpOOMHz’CDCL) 5 8.24(s，1H) ; 8.17(s， 1H) ； 7.79 (dd, J = 8.84, 2.56 Hz, 1H) ； 6.75 (d, J = 8.77 Hz, 1H) ； 6.63 (s, 1H) ； 3.94 (s,3H)； 3.57-3.73 (m, 4H) ； 1.47-1.69 (m, J = 4.68 Hz, 6H). m/z (ESI, +ve 離子）412.0 (M+H)+。 步騨2: N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(4•甲基-6-(甲硫基)-ΐ，3,5·三呼-2-基)-2-(六氫Ρ比咬-1-基)碟咬-4·胺 於玻璃微波反應容器中，裝填5·碘-N-(6-甲氧基吡咳_3_ 147769 -259· 201103902 基）-2-(六氫吡啶-1-基）嘧啶_4•胺（161毫克，〇·391毫莫耳）、2-甲基-4-(曱硫基）-6-(三丁基錫烷基）·ι，3,5_三畊（168毫克，〇 391 毫莫耳）、氟化鉋（119毫克，0.783毫莫耳）、碘化銅⑴（15毫 克，0.078毫莫耳）、肆（三苯膦你⑼(45.2毫克，0.039毫莫耳） 及二氧陸園（2毫升）。將反應混合物攪拌，並在Emrys 〇ptimizer 微波反應器（Personal Chemistry，Biotage AB 公司，Upssala，Sweden) 中’於140 C下加熱30分鐘。將反應混合物以水（i〇毫升）稀 釋’且以EtOAc (2 X 30毫升）萃取。將有機萃液以飽和NaC1 (1〇 毫升）洗滌，並以Na2S04脫水乾燥。過濾溶液，及在真空中 濃縮’而得粗製物質，為橘色固體。使粗產物藉矽膠層析 純化’以40% EtOAc/己烷溶離，而得N-(6-甲氧基吡啶-3-基）-5-(4-曱基-6-(曱硫基）-1，3,5-三畊-2-基）-2-(六氫p比啶-1-基密咬-4-胺 (36毫克，0.085 毫莫耳’21.66%產率）。111丽11(3001^取€〇(：13) δ 11.61 (s,lH)； 9.41 (s,lH)； 7.99 (d, J = 8.48 Hz, 1H) ； 6.77 (d, J = 8.77 Hz, 1H) ； 3.95 (s, 3H) ； 3.78-3.91 (m, 4H) ； 2.59 (s, 3H) ； 2.56 (s, 3H)； 1.56-1.78 (m, J = 2.63 Hz，6H). m/z (ESI，+ve 離子）425.0 (M+H)+。 步称3 : 4-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-2-(六氫吡啶-1·基)喊啶-5_ 基)-6-甲基·1，3,5-三呼-2-胺 於玻璃微波反應容器中，裝填Ν_(6_曱氧基吡啶_3_基）_5_(4· 曱基6 (甲硫基）-1，3,5-二ρ井-2-基）·2_(六氫ρ比咬_ι_基）嘴咬_4_胺 (22毫克’ 0.052毫莫耳）、氨(〇.5毫升，3〇0/〇，在水中）及二氧 陸園（2毫升）。將反應混合物攪拌，並於1〇〇。〇下之油浴中加 熱23小時。在真空中移除溶劑，且使殘留物藉矽膠層析純 化’以EtOAc溶離’而得4-(4-(6-甲氧基吡啶_3_基胺基）-2-(六氫 147769 -260- 201103902 吡啶-1-基）嘧啶-5-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（18毫克，0.046毫 莫耳，88%產率）。iHNMR(300MHz，CDCl3) 5 11.88(s，lH); 9.27 (s, 1H)； 8.35 (s,lH)； 7.97-8.06 (m, J = 8.18, 1.46 Hz, 1H)； 6.76 (d, J = 8.92 Hz, 1H)； 5.21 (s,2H)； 3.95 (s, 3H) ； 3.83 (s,4H)； 2.48 (s, 3H) ； 1.57-1.76 (m，6H). m/z (ESI, +ve 離子）394.1 (M+H)+。 實例124. 4-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-2十比啶-4-基）嘧啶-5-基)-6-甲基-1，3,5-三_ -2-胺
N 步驟1: N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(4-甲基-6-(甲硫基H，3,5-三畊-2-基)-2-㈣啶_4_基)嘧啶-4-胺 將2-氯-N-(6-曱氧基吡啶-3-基）-5-(4-甲基-6-(曱硫基）·1，3,5-三 畊-2-基）°密啶-4-胺（38毫克’ 0.101毫莫耳）、吡啶_4·二羥基硼 烷（14.91毫克’ 0_121毫莫耳）、二氣丨，雙（二苯基膦基）二環 戊二烯鐵鈀（II) (8.26毫克’ 1〇.1丨微莫耳）及碳酸鉋（39毫克， 0.121宅莫耳）在二氧陸圜（1毫升）中之混合物，於1〇〇。匸下授 拌1小時。使混合物冷卻至室溫。將反應混合物以飽和NHqd (10毫升）稀釋’並以EtOAc(2x20毫升）萃取。將有機萃液以 飽和NaCl(5毫升）洗滌，且以Na2S〇4脫水乾燥。過濾溶液， 及在真空中濃縮，而得粗產物，為橘色固體。使粗產物藉 147769 -261. 201103902 石夕膠層析純化，以10% MeOH/EtOAc溶離，而得N-(6-曱氧基p比 。定-3-基）-5-(4-曱基-6-(曱硫基）-1，3,5-三p井-2-基）·2七比啶-4-基）喊 啶-4-胺（11 毫克 ’ 0.026 毫莫耳，26.0%產率）。iHNMR(3〇〇MHz， CDC13) δ 11.69 (s, 1H) ； 9.78 (s, 1H) ； 8.62-9.02 (m, 2H) ； 8.46 (s, 1H)； 8.29-8.43 (ra, 1H) ； 8.24 (d, J = 4.53 Hz, 1H) ； 8.04-8.14 (m, 1H) ； 6.79-6.93 (m, 1H) ； 5.30 (s, 2H) ； 4.00 (s, 3H) ； 2.69 (s, 3H) ； 2.67 (S> 3H). m/z (ESI, +ve 離子）419.1 (M+H)+。 步称2: 4-(4-(6-甲氧基《»比咬-3-基胺基)-2-㈣咬-4·基)喊咬_5_基)_6_ 甲基-1，3,5-三畊-2-胺 於玻璃微波反應容器中，裝填N-(6-曱氧基吡啶-3-基）-5-(4-曱基-6-(曱硫基）-1，3,5-三11 井-2-基）-2-(ρ比咬_4_基）嘴。定_4_胺（8毫 克，0.019毫莫耳）、氨（0.5毫升’ 23.11毫莫耳）(30%，在水中） 及'一氧陸圜（1毫升）。將反應混合物擾摔，並在Emrys Optimizer 波反應益（Personal Chemistry，Biotage AB 公司，Upssala，Sweden) 中，於100°C下加熱18小時。在真空中移除溶劑，且使殘留 物藉石夕膠層析純化，以10% MeOH/EtOAc溶離，而得4-(4-(6-甲 氧基p比唆-3-基胺基）-2-(p比咬-4-基）》密定-5-基）-6-曱基-1，3,5-三_ -2-胺（4 毫克，10.33 微莫耳，54.0% 產率）。iH NMR (300 MHz, d6-DMSO)(5 11.96(8, 1H)； 8.77 (d, J = 5.12 Hz, 1H) ； 8.59 (s, 1H) ； 8.21 (dd, J = 9.06, 2.34 Hz, 1H) ； 8.15 (d, J = 5.12 Hz, 1H) ； 7.99 (s, 1H) ； 7.82 (s, 1H) ； 6.96 (d, J = 8.77 Hz, 1H) ； 3.90 (s, 2H) ； 2.45 (s, 3H). m/z (ESI, +ve 離子）388.1 (Μ+Η)+。 實例125· 4-(2-(4-氟苯基）-4-(6-甲氧基吡啶_3_基胺基）痛啶_5_ 基)-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺 147769 -262- 201103902
F
步驟1 ’ 2-(4-氟苯基)_N-(6-甲氧基吡啶_3_基)_5_(4_甲基_6_(甲硫 基)-1，3,5_三命-2-基)峨咬-4-胺 鲁將2-氣-N-(6-甲氧基吡啶_3_基）_5_(4_甲基_6_(甲硫基^义^三 畊-2-基）嘧啶-4-胺（38毫克，o.ioi毫莫耳）、4_氟基苯二羥基硼 烷（16.98毫克，0.121毫莫耳）、二氣丨^雙（二苯基膦基）二環 戊二烯鐵鈀（II) (8.26毫克，10.11微莫耳）及碳酸鉋（66毫克， 0.202毫莫耳）在二氧陸圜（3毫升）與水（〇 5毫升）中之混合 物’於100°C下攪拌1小時。使混合物冷卻至室溫。將反應 混合物以飽和NH4C1(5毫升）稀釋，並以EtOAc(2x30毫升）萃 取。將有機萃液以飽和NaCl (5毫升）洗滌，且以Na2S04脫水 鲁 乾燥。過濾溶液，及在真空中濃縮，而得粗製物質，為橘 色固體。使粗產物藉矽膠層析純化，以30% EtOAc/己烷溶離， 而得2-(4-氟苯基）-N-(6-甲氧基吡啶-3-基）-5-(4-甲基-6-(曱硫基）-1，3,5-三畊-2-基）嘧啶-4-胺（23毫克，0.053毫莫耳，52.2%產率）。 WNMR(300MHz，CDC13) <5 11.64(s，1H) ; 9.73 (s，1H) ; 8.39-8.50 (m， 3H) ； 8.11 (dd, J = 8.77, 2.48 Hz, 1H) ； 7.16 (t, J = 8.62 Hz, 2H) ； 6.87 (d, J =8.92 Hz，1H) ; 4.00 (s，3H) ; 2.67 (d，J = 4.38 Hz，6H)· m/z (ESI, +ve 離 子）436.1 (M+H)+。 147769 -263. 201103902 步称2 : 4-(2-(4-氟苯基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)嘧啶-5-基)·6- 甲基-1,3,5-三畊-2-胺 於玻璃微波反應容器中，裝填2-(4-氟苯基）-Ν-(6-曱氧基吡 啶-3-基）-5-(4-曱基-6-(曱硫基）4,3,5-三畊_2_基）。密啶-4-胺（12毫 克’ 0.028毫莫耳）、氨（〇,5毫升，30%，在水中）及二氧陸圜 (1毫升）。將反應混合物攪拌，並在1〇〇。(3下之油浴中加熱17 小時。在真空中移除溶劑，且使殘留物藉矽膠層析純化， 以80% EtOAc/己烷溶離，獲得4-(2-(4-氟苯基）-4-(6-曱氧基吡啶 -3-基胺基）喊啶-5-基)-6-曱基-l，3,5-三畊-2-胺。1 H NMR (300 MHz，籲 CDC13) δ 9.60 (s, 1H)； 8.35-8.54 (m, 3H)； 8.12 (dd, J = 8.84, 2.41 Hz, 1H)； 7.15 (t,J = 8.62 Hz, 2H) ； 6.86 (d, J = 8.92 Hz, 1H) ； 5.44 (s, 2H) ； 3.99 (s, 3H) ; 2.56 (s，3H). m/z (ESI, +ve 離子）405.0 (M+H)+。 實例126. 5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5_三畊-2-基)-N2-環戊基-N4-(6-甲 氧基峨咬-3-基)峨咬-2,4-二胺
步称1 : N2-環戊基-5-填-Ν4-(6·甲氧基P比咬-3·基)嘴咬_2,4_二胺 於玻璃微波反應容器中，裝填2-氣基-5-碘-Ν-(6·甲氧基吡 啶-3-基）嘴啶-4-胺（181毫克’ 0.499毫莫耳）、環戊胺（85毫克， 0.998毫莫耳）及乙醇（3毫升）。將反應混合物攪拌，並在Emrys
Optimizer 微波反應器（Personal Chemistry, Biotage AB 公司，Upssala， 147769 •264· 201103902
Sweden)中’於140°C下加熱30分鐘。在真空中移除溶劑，且 使殘留物藉矽膠層析純化，以50% EtOAc/己烷溶離，獲得N2-環戊基-5-碘-N4-(6-甲氧基吡啶-3-基）°密啶-2,4-二胺（188毫克， 0.457 毫莫耳 ’ 92% 產率）。iH NMR (300 MHz，CDC13) <5 8.30 (s， 1H) ； 8.14 (s, 1H) ； 7.82 (d, J = 10.38 Hz, 1H) ； 6.75 (d, J = 8.92 Hz, 1H)； 6.66 (s, 1H) ； 4.79-4.96 (m, 1H) ； 4.10 (dd, J = 13.15, 4.53 Hz, 1H) ； 3.94 (s, 3H) ； 1.97 (dd,J = 11.62, 5.19 Hz, 2H)； 1.56-1.78 (m, 4H) ； 1.35-1.50 (m, 2H). m/z (ESI，+ve 離子）412.0 (M+H)+。 ® 步驟2 : N2-環戊基-Ν4-(6·甲氧基吡啶-3-基)_5-(4-甲基-6-(甲硫 基)-1,3,5-三味-2-基）嘴咬-2,4-二胺 於玻璃微波反應容器中，裝填N2-環戊基-5-碘-N4-(6-曱氧 基吡啶-3-基）。密啶-2,4-二胺（145毫克，0.353毫莫耳）、2-曱基 -4-(甲硫基）-6-(三丁基錫烷基）_ι，3,5-三畊（152毫克，0.353毫莫 耳）、峨化銅（I) (14毫克，0.071毫莫耳）、氟化鉋（1〇7毫克， 0.705毫莫耳）、肆（三苯膦）|巴⑼(4〇·7毫克，〇 〇35毫莫耳）及二 _ 氧陸圜（3毫升）。將反應混合物搜掉，並在Emrys Optimizer微 波反應器（Personal Chemistry，Biotage AB 公司，Upssala，Sweden)中， 於140°C下加熱20分鐘。將反應混合物以水（1()毫升）稀釋， 且以EtOAc (2 X 30毫升）萃取。將有機萃液以飽和NaC1 (5毫升） 洗條’並以Naz SO*脫水乾燥。過濾溶液’及在真空中濃縮， 而得粗製物質，為黑色固體。使粗產物藉矽膠層析純化， 以50% EtOAc/己烧溶離’而得N2_環戊基_N4_(6甲氧基吡啶 基）-5-(4-曱基-6-(甲硫基）-l，3,5-三畊_2-基）嘧咬-2,4-二胺（52毫 克，0.122毫莫耳，34.7%產率），為白色固體。iHNMR(3〇〇MHz， 147769 -265· 201103902 CDC13) <5 11.46-11.87 (m, 1H) ； 9.15-9.62 (m, 1H) ； 8.26-8.63 (m, 1H)； 7.84-8.26 (m, 1H)； 6.77 (d, J = 8.77 Hz, 1H) ； 5.11-5.52 (m, 1H) ； 4.12-4.56 (m, 1H) ； 3.95 (s, 3H) ； 2.59 (d, J = 6.87 Hz, 6H) ； 1.87-2.21 (m, 2H)； 1.56-1.87 (m, 4H). m/z (ESI, +ve 離子）425.1 (M+H)+。 步驟3 : 5-(4-胺基-6-甲基·1，3,5-三畊-2-基)-N2-環戊基-N4-(6-甲氧 基吡啶-3-基）嘧啶-2,4-二胺 於玻璃微波反應容器中，裝填N2-環戊基-N4-(6-甲氧基吡 啶-3-基）-5-(4-曱基-6-(曱硫基）-1,3,5-三畊-2-基）嘴啶-2,4-二胺（36 毫克，0.085毫莫耳）、氨（〇·5毫升，23,11毫莫耳）及二氧陸圜 (2毫升）。將反應混合物攪拌，並於1〇〇°c下之油浴中加熱24 小時。在真空中移除溶劑，且使殘留物藉矽膠層析純化， 以EtOAc溶離’而得5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-N2-環戊 基-N4-(6-甲氧基吡啶基）响啶-2,4-二胺（28毫克，0.071毫莫 耳，84% 產率）。iHNMR(3〇〇MHz，CDCl3) 5 11.99(s，lH); 9.21(s， 1H) ； 8.29-8.56 (m, 1H) ； 8.19 (s, 1H) ； 6.76 (d, J = 8.92 Hz, 1H) ； 5.26 (s, 3H) ； 4.25 (s, 1H) ； 3.95 (s, 3H) ； 2.49 (s, 3H) ； 2.04 (s, 2H) ； 1.34-1.87 (m, 6H). m/z (ESI，+ve 離子）394.1 (m+H)+。 實例127. 5-氣-N-(6-曱氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6_基)p比 啶-2-胺
標題化合物係按照實例62中所述之程序製成，其中嘌呤 147769 201103902 之去除保護係按下述進行。於玻璃微波反應容器中，裝填 THF (2毫升）中之5-氣-Ν-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-甲基-9-(四氫 -2H-«痕喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）p比啶-2·胺（0.100克，0.221毫莫耳） 與1.0M鹽酸（1.106毫升’ 1.106毫莫耳）。將反應混合物攪拌， 並在Discover型微波反應器（CEM, Matthews, NC)卡，於1〇〇。〇下 加熱10分鐘（100瓦特，powermax特徵性功能開啟）。將混合 物以DCM稀釋，以INNaOH使呈鹼性（pH約12)，且將混合物 攪拌10分鐘。藉過濾收集沉澱物，及以乙醚洗滌，而得5_ 氣-N-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基 >比啶-2-胺 (0.060克’ 0.163毫莫耳’ 73.7%產率），為黃色固體。1hnMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 13.83 (s, 1Η) ； 10.24 (s, 1H) ； 8.54 (s, 1H) ； 8.18 (s, 2H)； 8.06 (s,lH)； 3.85 (s,3H)； 2.73 (s, 3H) ； 1.62 (s, 2H). m/z (ESI,+ve 離子）367.9 (M+H)+。 實例128· N-(3-(4-胺基-6-甲基-1,3,5_三啡_2_基）_5_((4_(曱磺醯基） 六氫吡畊-1-基）甲基)峨啶-2-基）苯并[D]噚唑-5-胺
步驟1 : 4-((5-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）冬甲基_13 5三畊_2_ 基)-6-氟基ρ比咬-3-基）曱基）六氫p比唯小叛酸第三_丁輯 於微波小玻瓶（80毫升）中’裝填4-氯_ν，Ν-雙(4-甲氧基罕 基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（2.496克，6,49毫莫耳）、5-((4·(第三_ 丁氧羰基）六氫p比畊-1-基）曱基）-2-氟基p比咬_3-基二經基棚烧 147769 267- 201103902 (2.000 克 ’ 5.90 毫莫耳）、醋酸鉀（ι·777 克，18.1〇 毫莫耳）、Am_ph〇s (0.403克’ 〇·649毫莫耳）、二氧陸園（20毫升）及水（3〇〇毫升， 167毫莫耳）。將小玻瓶在CEM Voyager微波（大規模單元）中， 於120°C下25分鐘加熱，同時1〇〇瓦特之能量係經由p〇wermax 供應（當冷卻時同時加熱之技術）。將反應混合物以水（15毫 升）稀釋，並以氣仿（3 X 50毫升）萃取。合併有機萃液，且以 Naz SO#脫水乾燥。過濾溶液’及在真空中濃縮，而得粗產 物’為黃色油。使粗產物吸附至矽膠充填柱上，並經過 SiliCyde SiliaSep預填充矽膠管柱（220克）藉層析，以1〇%至 100%醋酸乙酯/己烷之梯度液純化，歷經45分鐘，而得 4-((5-(4-(雙（4-曱氧基芊基）胺基）_6_甲基汔^三p井_2_基）_6_氟基 比啶-3-基）曱基）六氫吡畊_ι_羧酸第三·丁酯（3 〇〇〇克，4 66毫莫 耳，79% 產率），為黃色油。iHNMR(400MHz, d6-DMSO) <5 8.50 (dd, J = 9.39, 2.35 Hz, 1H) ； 8.28 (d, J = 1.37 Hz, 1H) ； 7.25 (d, J = 8.61 Hz, 4H) ； 6.89 (dd, J = 11.15, 8.61 Hz, 4H) ； 6.70-6.81 (m, 1H) ； 4.77 (d, J = 4.69 Hz, 4H) ； 3.65-3.82 (m5 6H) ； 3.58 (s, 2H) ； 3.24-3.37 (m, 4H) ； 2.47 (s, 3H)； 2.28-2.38 (m, 4H); 1.33-1.50 (m, 9H). m/z (ESI, +ve 離子）644.2 (M+H)+。 步驟2 : 4-(2-氟基-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊_i-基）甲基)p比啶_3_ 基)-Ν，Ν·雙(4-甲氧基苄基)_6-甲基4,3,5-三啡-2-胺 於玻璃微波反應容器（80毫升）中，裝填ι，2-二氣乙烷（20毫 升）中之4-((5-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）_6_甲基4,3,5-5 _ -2-基）-6-氟基吡啶-3-基）甲基）六氫吡畊-i_羧酸第三-丁酯（3.000 克’ 4.66毫莫耳）與三氟醋酸（5.39毫升，69.9毫莫耳）。將反 應混合物攪拌’並在CEM Voyager型（大規模單元）微波中， 147769 •268- 201103902 於80 C下加熱5分鐘（loo瓦特’ powermax特徵性功能開啟）。 使混合物在真空中濃縮’以儘可能移除殘留TFA。使粗製 混合物（3.4克）溶於THF (30毫升）中，冷卻至_2〇°c，然後，將 碳酸鈉（4.94克，46.6毫莫耳）添加至混合物中。1〇分鐘後， 逐滴添加氯化甲烷磺醯（3,63毫升，46.6毫莫耳）。在添加之 後，使混合物慢慢地溫熱至環境溫度過夜。將混合物以DCM 與水（30毫升）稀釋。以Ch2C12(3x20毫升）萃取反應混合物。 使合併之有機萃液以Na2S04脫水乾燥。過濾溶液，及在真 空中濃縮，而得粗產物，為黃褐色油。使其經過SUiCycle SiliaSep預填充矽膠管柱（12〇克）藉層析純化，以10%至1〇〇% EtOAc在己烧中之梯度液溶離，歷經3〇分鐘，接著為ι〇/〇至 15% MeOH在DCM中之梯度液，歷經20分鐘，而得4-(2-氟基 -5-((4-(曱磺醯基）六氫吡畊_!_基）曱基）p比啶_3_基）-N,N-雙（4-曱 氧基芊基)-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（1.702克，2.74毫莫耳，58.7% 產率）’為淡黃色固體。1«^^111(400]^也，匚〇(：13)(5 8.46付(1,】= φ 9-00, 2.15 Hz, 1H) ； 8.24 (d, J = 1.37 Hz, 1H) ； 7.23 (dd, J = 8.51, 6.94 Hz, 4H)； 6.86 (t,J = 8.71 Hz, 4H)； 4.81 (d, J = 1.96 Hz, 4H) ； 3.81 (ds J = 6.26 Hz, 6H)； 3.60 (s, 2H)； 3.23 (s, 4H)； 2.74-2.80 (m, 3H)； 2.56-2.61 (m, 4H)； 2.55 (s, 3H). m/z (ESI, +ve 離子）622.1 (M+H)+。 步驟3 : N-(3-(4-胺基·6_甲基-1,3,5-三畊-2-基)-5-((4-(甲磺醯基）六 氫吡呼小基）甲基)祉啶-2-基）苯并[D】崎唑-5-胺
使4-(2-氟基-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊-1-基）曱基）吡啶-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基芊基）_6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（0.900克， 1.448毫莫耳）與苯并[d]呤唑_5_胺（0.388克，2.90毫莫耳）在THF 147769 -269- 201103902 (20毫升）中之混合物冷卻至_2〇 c ’並以逐滴添加丁hf中之 1.0M鋰雙（三甲基矽烷基）胺（5_〇7毫升，5.07毫莫耳）處理。使 混合物慢慢地溫熱至環境溫度。將反應混合物以水（5〇毫 升）稀釋，且以CH2C12(3 X 50毫升）萃取。使合併之有機萃液 以NaaSO4脫水乾燥。過濾溶液，及濃縮，而得粗產物，為 黃褐色固體。使其經過SiliCycle SiliaSep預填充石夕膠管柱（12〇 克）藉層析純化’以0%至10% MeOH在O^Cl2中之梯度液溶 離，歷經30分鐘，而得N-(3-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）_6_甲基 -1，3,5-二"井-2-基）-5-((4-(曱續酿基）六氫p比4 -1-基）曱基）晚π定_2_ 基）苯并[d]噚唑-5-胺，為黃褐色油。將其以三氟曱烷續酸 (0.916毫升，10.32毫莫耳）在三氟醋酸(7.75毫升，1〇1毫莫耳） 中處理，並於70 C下加熱20分鐘。使混合物冷卻至環境溫 度’及在真空中濃縮。將粗製殘留物以DCM (20毫升）稀釋， 且以碳酸氫鈉（10克）中和。將混合物激烈攪拌1〇分鐘。然 後逐滴添加水（10毫升），並將其攪拌5分鐘。使混合物經過 精密燒結漏斗過濾。將所收集固體以水沖洗，以洗離碳酸 氫鈉。將黃色固體以乙醚洗滌，且自熱DMF再結晶，而得 Ν-(3·(4-胺基-6-甲基-ΐ，3,5-三畊_2_基）_5_((4_(曱磺醯基）六氫吡畊 -1-基）曱基）峨啶-2-基）苯并[d]噚唑-5-胺（0.300克，0.605毫莫 耳，46.9%產率），為淡黃色固體。iHNMR(4〇〇MHz，d6DMS〇) 5 12.11 (S, 1H) ； 8.68 (s, 2H) ； 8.50 (s, 1H) ； 8.29 (s, 1H) ； 7.90 (s, 1H)； 7.72 (d,J= 11.35 Hz, 3H) ； 3.51 (s,2H)； 3.12(s,4H)； 2.87 (s, 3H) ； 2.50 (m，7H). m/z (ESI, +ve 離子）496.1 (M+H)+ » 實例Π9. N-(3-(4-胺基_6·甲基-1，3,5-三畊-2-基)-5-(嗎福啉基甲基） 147769 -270 · 201103902 吡啶-2-基）苯并丨DHI唑·5_胺
步驟1: 5-(溴基甲基)_2_氟基吡啶 將2-氣基-5-曱基-Ρ比啶（15·00毫升，135毫莫耳）、ν_漠基琥 拍酿亞胺（24.03克，135毫莫耳）及過氧化二苯甲酿（⑽克， • 6.75毫莫耳）在四氣化碳（100毫升）中之混合物，於回流下加 熱2.5小日夺。使混合物冷卻，並經過中等燒結漏斗過遽。以 DCM(3x50毫升）沖洗固體。使濾液濃縮，而得5 (溴基曱基)_2_ 氣基^定(25·7克，⑶毫莫耳，励％產率），為橘色油。油⑽】， +ve離子）191.9 (M+H)+ ^使混合物直接進行至合成之下一步 驟，無需進一步純化。 步驟2: 4-((6-氣基吡啶-3-基）甲基)嗎福啉 使5-(溴基甲基）-2-氟基吡啶（26.000克，137毫莫耳）在THF 鲁 （3〇毫升）中之溶液冷卻至-30 C，並慢慢添加嗎福啦（17 88毫 升，205毫莫耳）。5分鐘後，慢慢添加三乙胺（57.2毫升，410 .毫莫耳）。在添加之後，移除冷卻浴，且使混合物溫熱至環 境溫度。30分鐘後，使混合物經過精密燒結漏斗過濾，並 使濾液濃縮，而得橘色油。使粗製物質經過Thompson儀器 預填充矽膠（330克）管柱，藉層析純化，以〇%至1〇〇% EtOAc 在己烷中之梯度液溶離，歷經50分鐘，而得4-((6-氟基吡啶 -3-基）曱基）嗎福啉（15.767克，80毫莫耳，58.7%產率），為橘 色油。iHNMR (400 MHz，CDC13) <5 8.13 (s，lH); 7.79 (td，J = 8.07,2.45 147769 -271 - 201103902
Hz, 1H) ； 6.90 (dd, J = 8.31, 2.84 Hz, 1H) ； 3.67-3.72 (m, 4H) ； 3.49 (s, 2H)； 2·39·2·48 (m，4H)_ m/z (ESI, +ve 離子）197.1 (M+H)+ 〇 步称3 : 2-氟基-5-(嗎福啉基甲基)吡啶_3_基二羥基硼烷 於-40°C下’將二異丙基胺（13.51毫升，96毫莫耳）在四氫 吱嚼（66毫升）中之溶液，以己烷中之2 〇M正-丁基鋰（48 2毫 升’ 96毫莫耳）處理，並攪拌1小時。使所形成之LDA溶液 冷卻至-78°C ’且經由套管添加4-((6-氟基吡啶-3-基）甲基）嗎福 淋（15.767克，80毫莫耳）在THF (50毫升）中之溶液，歷經20 分鐘。將深紅色混合物於_78。(：下攪拌1.5小時。慢慢添加硼 酸三異丙酯（27.7毫升’ 121毫莫耳）在THF (22毫升）中之溶液 。將所形成之混合物於-78T：下攪拌30分鐘，接著移除冷卻 浴’並使反應混合物溫熱至室溫。以lNNa0H(水溶液）(5〇毫升） 使混合物淬滅’且揽拌。分離水層，並將有機層以IN Na〇H (2 X 20毫升）萃取。以5N HC1使合併之水層小心地酸化，直 到酸性（pH 5至約6)為止，且將所形成之混濁混合物以Et〇Ac (3 X 100毫升）萃取。使水層凍乾。將所形成之殘留物以1:1 MeOH/DCM稀釋，且在音振器中放置5分鐘。使混合物經過 精密燒結漏斗過濾。使濾液濃縮，而得2-氟基-5-(嗎福啉基 曱基）吡啶-3-基二羥基硼烷（19.000克，79毫莫耳，99%產率）， 為黃褐色油。1H NMR (400 MHz，d4-MeOH) 5 8.46 (s，1H); 8.32 (d, J = 6.06 Hz, 1H)； 4.42 (s,2H)； 3.82-4.00 (m, 4H) ； 3.23-3.36 (m, 4H) ； 2.01 (s, 1H). m/z (ESI，+ve 離子）241.1 (M+H)+。 步驟4 : 4-(2-氟基-5-(嗎福啉基甲基>»比啶-3·基)-N，N-雙(4-甲氧基 芊基)-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺 147769 •272· 201103902 將4-氯-N，N-雙（4-曱氧基苄基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（8.82 克，22.91毫莫耳）、2-氟基-5-(嗎福啉基曱基 >比啶-3-基二羥基 硼烷（5.000克’ 20.83毫莫耳）、醋酸鉀（6.28克，63.9毫莫耳） 及Am-Phos (1.036克，1.666毫莫耳）在二氧陸園（40毫升）與水 (3.00毫升’ 167毫莫耳）中之混合物，於CEM Voyager微波（大 規模單元）中’在120°C下加熱25分鐘，同時100瓦特之能量 係經由Powermax供應（當冷卻時同時加熱之技術）。將反應混 $ 合物以飽和碳酸氫鈉水溶液（50毫升）稀釋，並以CHC13 (3 X 100亳升）萃取。合併有機萃液，且以Na2S04脫水乾燥。過 濾溶液，及濃縮，而得粗產物，為黃色油。使其經過SiliCycle SiliaSep預填充矽膠管柱（330克）藉層析純化，使用0-100%醋 酸乙酯/己烷之梯度液，歷經40分鐘，接著為1-20%曱醇/二 虱曱烧之梯度液，歷經30分鐘，而得黃褐色油。將其以DCM 與乙醚研製，並過濾混合物。使濾液濃縮，而得4-(2-氟基 -5-(嗎福基曱基 >比σ定-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基节基）-6_甲基 φ -1，3,5-三畊-2-胺（2.615克，4.80毫莫耳，23%產率），為淡黃色 油。1 H NMR (400 MHz, CDC13) <5 8.13 (d，J = 1_56 Hz, 1H); 7.79 (td，J = 7.97, 2.05 Hz, 1H) ； 7.22 (dd, J = 8.61, 7.04 Hz, 4H) ； 6.81-6.92 (m, 4H)； 4.82 ((U = 3.33 Hz, 2H)； 3.76-3.86 (m, 4H) ； 3.70 (ddd, J = 9.54,4.99,4.84 Hz, 4H) ； 3.45-3.57 (m, 6H) ； 2.55 (s, 3H) ； 2.46 (dq, J = 12.79, 4.41 Hz, 4H). m/z (ESI，+ve 離子）545.2 (M+H)+。 步驟5 : Ν·(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-5-(嗎福啉基甲基） 吡啶-2-基）苯并[D]嘧唑-5-胺 使4-(2-It基-5-(嗎福淋基甲基）p比β定-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基 -273- 147769
S 201103902 苄基）-6-甲基-1，3,5-三畊_2·胺(〇·500克，ο··毫莫耳）與苯并间 嘧唑-5-胺（0.276克，1_836毫莫耳）在THF (1〇毫升）中之混合物 冷卻至-20°C，並以THF中之：L〇M鋰雙（三甲基矽烷基）胺（321 毫升，3.21毫莫耳）逐滴處理。使混合物慢慢地溫熱至環境 溫度，同時在惰性大氣下攪拌丨小時。將反應混合物以水 毫升）稀釋，且以CHC13(3 X 50毫升）萃取。使合併之有機萃 液以NasSO4脫水乾燥。過濾溶液，及濃縮，而得粗產物， 為黃褐色固體《使其經過SiliCycleSiliaSep預填充矽膠管柱（8〇 克）藉層析純化，以10%至100% EtOAc在己烷中之梯度液溶 離’歷經30分鐘，接著為1_2〇% MeOH/DCM之梯度液，歷經 25分鐘，而得雙-PMB保護之物質（0.437克），為黃褐色油。 將其以三氟醋酸（1.8毫升，23.36毫莫耳）與三氟甲烷磺酸（〇2 毫升’ 2.252毫莫耳）之混合物處理，並將所形成之溶液在7〇 °C下加熱20分鐘。使混合物冷卻至環境溫度，及濃縮而 得黃褐色油。使混合物溶於DCM (10毫升）中，且將其授摔5 分鐘，然後，將碳酸鈉（2.5克）慢慢添加至混合物中，並將 其激烈攪拌20分鐘。藉過濾收集固體，且以二氣曱院（2 χ 3〇 毫升）’接著以水（3 X 20毫升）沖洗。使固體乾燥，而得ν_(3_(4· 胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-5-(嗎福琳基曱基）Ρ比啶基）笨并 [d]嘧唑-5-胺（0.155克’ 0.357毫莫耳，38.9%產率），為黃褐色 固體。1H NMR (400 MHz, d6_DMSO) <5 12.25 (s，1H) ; 9.36 (s，1H); 8.91 (s, 1H) ’ 8.76 (s，1H) ’ 8.33 (s，1H); 8.06 (d，J = 8.80 Hz，1H); 7.94 (s 1H)，7.80 (s，2H); 3.58 (s，4H); 3.46 (s，2H); 2.44-2.54 (m，3H); 2.39 (s, 4H). m/z (ESI，+ve 離子）435 (M+H)+。 147769 -274· 201103902 實例130. 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基《»比咬-3-基胺基)-5-(嗎福淋基甲 基 >比啶-3-基)-6-甲基-1，3，S-三畊-2-胺
使4-(2-氟基-5-(嗎福啉基曱基 >比啶-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基 芊基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（0.500克，0.918毫莫耳）與5-敗基-6-Φ 曱氧基吡啶-3-胺（0.261克’ 1.836毫莫耳）在THF (20毫升）中之 混合物冷卻至-20°C，並以逐滴添加鋰雙（三甲基矽烷基）胺之 1.0M溶液（3.21毫升’ 3.21毫莫耳）處理。使混合物慢慢地溫 熱至環境溫度’歷經1小時。將反應混合物以水（5〇毫升）稀 釋’並以CH2 CL (3 X 50毫升）萃取。使合併之有機萃液以硫 酸納脫水乾燥’及濃縮，而得粗產物，為黃褐色固體。使 其經過SiliCycle SiliaS印預填充矽膠管柱（8〇克）藉層析純化， 以0%至100% EtOAc在己炫中之梯度液溶離，歷經3〇分鐘， 籲 而得4-(2-(5-氟基-6-甲氧基p比咬-3-基胺基）-5-(嗎福琳基曱基） p比。定-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基爷基）-6-曱基-1，3,5-三〃井_2-胺（0.095 克）’為黃褐色油。將其以三氟醋酸（1.8毫升，23.36毫莫耳） 與三氟曱烷磺酸（0.2毫升，2.252毫莫耳）處理，並於7〇〇c下 加熱20分鐘。使混合物冷卻至環境溫度，及濃縮，而得黃 褐色油。使其溶於DCM (10毫升）中，並將其搜拌5分鐘，然 後’將碳酸納（1.6克）慢添加至混合物中，且激烈搜掉2〇 分知。過濾、混合物’及濃縮。將混合物以醋酸乙g旨稀釋， 147769 - 275 - 201103902 並過濾。使濾液濃縮，且將殘留物以乙醚（2〇毫升）稀釋， 及在音振器中放置2分鐘。藉過濾收集沉澱物。使固體自熱 醋酸乙酯再結晶’而得4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(嗎福啉基甲基）吡啶_3_基）-6-曱基-i，3,5-三畊-2-胺（0.025克， 0.059毫莫耳，6.39%產率），為黃褐色固體。iHNmr (4〇〇MHz， d6-DMSO) δ 11.94 (s, 1Η) ； 8.72 (s, 1H) ； 8.41 (s, 1H) ； 8.36 (d, J = 12.91 Hz, 1H) ； 8.24 (s, 1H) ； 7.90 (s, 1H) ； 7.75 (s, 1H) ； 3.93 (s, 3H) ； 3.57 (s, 4H) ; 3.43 (s，2H) ; 2_44 (s，7H). m/z (ESI，+ve 離子）427 (M+H)+。 實例m· ι-(6·(6_甲氧基吡啶_3_基胺基甲基冬(四氫_2H4 # 喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基比咬-3-基)-2,2-二曱基丙-1-醇
使6-(6-曱氧基p比咬-3-基胺基）-5-(2-甲基_9_(四氫-2H-喊喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）於鹼醛（95.〇毫克，ο·2〗3毫莫耳）溶於THF卩5 φ 宅升）中，並使燒瓶在冰水浴中冷卻。然後，經由注射器添 加第二-丁基氣化鎂（在四氫吱喃中之1〇M溶液，〇 6〇毫升， 0.60毫莫耳），使反應物轉變成紅色。將反應物於氮氣下授 拌，同時溫熱至室溫，且於70分鐘後，將反應物以Me〇H(1〇 毫升）與5N HC1 (0.50毫升）處理》於燒瓶上安裝回流冷凝管， 並置於預熱之油浴（約50。(：）中，且持續攪拌丨小時。接著， 使反應物冷卻至室溫，以Me0H稀釋，濃縮，及藉製備型 147769 •276- 201103902 HPLC 純化（10% 至 100% MeCN/ 水，具有 0.1% TFA，歷經 28 分 鐘，使用100毫升/分鐘之總流率），獲得1-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-(2-甲基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）吡啶-3-基）-2,2-二甲基丙-1-醇（45.9毫克，97.4%純度，52%產率）。 NMR (d6-DMSO, 400 MHz) d 12.62 (br s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.74 Hz, 1H), 8.21-8.14 (m, 2H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.86 (s，3H)，2.85 (s，3H)，0.91 (s，9H). m/z (ESI，正離子）420 (M+H)+。 實例132與133. (lS)-l-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-(2-甲基 -9-(四氫-2Η-»痕喊-2-基)-9H-嗓吟-6-基）《»比咬-3-基）-2,2-二甲基丙 -1·醇與（lR)-l-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(2-甲基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基 >比啶-3-基)-2,2-二甲基丙小醇
將1-(6-(6-曱氧基H3-基胺基）-5-(2-甲基冬㈣氫_2H_味喃 -2-基）-9H-嘌呤-6-基风啶-3-基）-2,2-二曱基丙小醇之異構物之 混合物（實例131)使用對掌性SFC製備型層析純化。係使用 下列條件： 管柱：IC(250x21毫米，5微米）x2 流動相：65:35(A: B) A:液體C02 B :曱醇（0.2% DEA) 147769 *277- 201103902 流率：50毫升/分鐘 烘箱/管柱溫度：40°C 約2毫克/注射 收集含有兩種對掌異構物之兩個各別吸收峰，濃縮，並 在高真空下乾燥，而得兩種對掌異構物。 第一個溶離峰（實例132): 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) (5 12.80 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.54 (d} J =2.74 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.90 Hz, 2.84 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 6.84 (8.80 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 3.72 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 3.52
Hz，1H)，3.84 (s，3H)，2.83 (s, 3H), 0.90 (s，9H). m/z 卿I,正離子）420 (M+H)+。 第二個溶離峰（實例133): 1 H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 12.65 (s, 1H)} 9.78 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 0.90 (s, 9H). m/z (E% +ve 離子）420 (M+H)+。 對掌性HPLC分析顯示兩種經解析之對掌異構物具有ee > 99.9%。 實例134. 5-((第三-丁基胺基）甲基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基>»比啶-2-胺
147769 -278 - 201103902 使6-(6-甲氧基吡啶_3·基胺基）_5_(2·甲基_9 (四氫·2Η哌喃-2_ 基）-9H-嘌呤-6-基）菸鹼醛（99.5毫克，〇 223毫莫耳）懸浮於 CH2C12(1.5毫升）與乙醇（丨5毫升）中，並添加第三丁基胺 (0.075毫升，0.71毫莫耳）與四異丙氧基鈦（〇2〇毫升，〇 毫 莫耳）。將反應物於氮氣及室溫下攪拌2〇分鐘，然後，裝上 回流冷凝管，且置於預熱之油浴（約5〇〇c )中，及攪拌9〇分 鐘。接著，使反應物冷卻至室溫，並添加硼氫化鈉（28.7毫 克’ 0.759毫莫耳）與MeOH (1.0毫升）。將反應物在室溫下授 拌45分鐘’然後添加更多Me0H與5N HC1 (0_50毫升），且在室 溫下持續攪拌過夜。接著，將反應物以DCM與MeOH稀釋， 並經過Celite® (矽藻土）墊過濾，將其以DCM、MeOH及此等2 種溶劑之1:1混合物洗滌。使濾液濃縮，且以DCM與MeOH 稀釋，及經過另一個Celite® (矽藻土）墊過濾，將其以DCM與 MeOH洗滌。使濾液濃縮，並藉製備型HPLC純化，而得5_((第 三-丁基胺基）甲基）·Ν-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基-9H-嘌呤 -6-基）p比啶-2-胺（5U毫克，98.3%純度，43%產率），為TFA鹽。 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 12.74 (br s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.65 (br s, 2H), 8.59 (d, J = 2.74 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.80 Hz, 2.74 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.18 (br s, 2H), 3.86 (s, 3H)，2.87 (s, 3H)，1.39 (s, 9H). m/z (ESI, +ve 離子）419 (M+H)+。 實例135. 5-((異丙基胺基）甲基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲 基-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-胺 147769 -279· 201103902
使6-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(2-曱基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）於鹼醛（90.6毫克，0.203毫莫耳）懸浮於乙醇 (1.2毫升）與DCM (1.2毫升）中，並添加異丙胺（0.060毫升，〇 7〇 毫莫耳）與四異丙氧基鈦(〇.2〇毫升，0.68毫莫耳）。將反應物 在室溫下擾拌75分鐘，接著，添加删氫化鈉（26.8毫克，0.708 毫莫耳），伴隨著MeOH (1毫升），且在室溫下持續搜拌。2 小時後，添加更多MeOH與5NHC1 (0.50毫升），及持續授拌過 夜。將此懸浮液以DCM與MeOH稀釋，並經過Celite® (矽藻土） 墊過濾’將其以DCM與MeOH洗滌。使濾液濃縮，且藉製備 型HPLC純化，而得5-((異丙基胺基）曱基）-N-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基-9H-°票呤-6-基）ρ比0定-2-胺（79.5毫克，97.1%純度， 76% 產率），為 TFA 鹽。1HNMR(d6-DMSO,400MHz) 6 12.71(brs， 1H), 9.80 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 (br s, 2H), 8.58 (d5 J = 2.74 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 9.00 Hz, 2.74 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 4.24-4.18 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 1H), 2.87 (s, 3H)，1.31 (d，J = 6.46 Hz, 6H). m/z (ESI, +ve 離子）405 (M+H)+。 實例136. N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基比 啶-2-基甲胺基）甲基)p比啶-2-胺 147769 -280- 201103902
使6-(6-甲氧基吡啶_3_基胺基）_5_(2_甲基冬(四氫_2H_哌喃·2· 基）_9Η·嘌呤-6-基）菸鹼醛（73·8毫克，0.166毫莫耳）懸浮於 CH2C12(1.5毫升）與Et0H (1_5毫升）中，並經由注射器添加2_(胺 基曱基）峨啶（0.050毫升，0.49毫莫耳）與四異丙氧基鈦（0.15 ϋ 毫升’ 0.51毫莫耳）。將反應物於氮氣及室溫下攪拌9〇分鐘， 接著添加硼氫化鈉（26.3毫克，0.695毫莫耳）與MeOH (1.0毫 升），且持續攪拌。70分鐘後，添加更多MeOH與5NHC1水溶 液(0_50毫升），並持續攪拌過夜。將此懸浮液以DCM與Me〇H 稀釋，且經過Celite® (矽藻土）墊過濾，將其以DCM與MeOH 洗滌。使濾液濃縮，以DMSO與TFA處理，及藉製備型HPLC 純化（10。/❶至100%MeCN/水，具有0.1%TFA，歷經28分鐘，使 用100毫升/分鐘之總流率），而得N-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-• 曱基-9H-嘌呤-6·基）-5-((吡啶-2-基甲胺基）曱基风啶-2-胺（52.1 毫克 ’ 55% 產率），為 TFA 鹽。1 H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) (5 12.69 (br s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 9.46 (br s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.30 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.74 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 9.00 Hz, 2.74 Hz, 1H), 7.89 (dt, J = 7.73 Hz, 1.76 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m5 1H), 6.88 (d5 J = 8.80 Hz, 1H), 4.41 (s5 2H), 4.29 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.86 (s, 3H). m/z (E% 正離子）454 (M+H)+。 實例137· N-(6-甲氧基吡啶-3-基)各(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)-5-(〇»比 147769 •281 201103902 啶斗基甲胺基）甲基)峨啶-2-胺
使6-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(2-曱基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）於驗酿（102.5毫克，0.230毫莫耳）懸浮於二 氯曱烷（1.3毫升）與EtOH (1.3毫升）中，並添加4-(胺基曱基）吡 啶（0_070毫升，0.69毫莫耳）與四異丙氧基鈦（〇 2〇毫升，〇 68 毫莫耳）。將反應物於氮氣及室溫下攪拌。50分鐘後，添加 硼氫化鈉（30.8毫克，0.814毫莫耳）與MeOH (1毫升），且在室 溫下持續授拌。1小時後’添加更多MeOH與5N HC1水溶液 (0.60毫升）’並在室溫下持續攪拌度過週末。接著，將反應 物以DCM與MeOH處理，且經過Celite®(矽藻土）墊過濾，將 其以DCM與MeOH洗務。使遽液濃縮，並以dqv[與TFA及若 干DMSO (約1宅升）處理，及濃縮。使此物質溶於水中，且 部份濃縮，造成沉澱物之形成。將此懸浮液過濾，並以Me〇H 洗滌固體。將固體放在一旁。使濾液濃縮，及再一次過濾。 將此固體與自第一次過濾所收集之固體合併。使濾液濃 縮，且藉製備型HPLC純化（1〇%至1〇〇% MeCN/水，具有〇.1% TFA，歷經28分鐘’使用1〇〇毫升/分鐘之總流率）。將具有 產物之溶離份與已收集之固體合併，濃縮，及在高真空下， 首先於約50°C下，接著在室溫下乾燥過夜，而得Ν_(6·曱氧基 吡啶-3-基）-3-(2-甲基_9Η-η票呤_6_基）-5-((吡啶-4-基甲胺基）曱基） 147769 -282 - 201103902 吡啶-2-胺（126.6毫克，96.7%純度，97%產率），為TFA鹽。1 Η NMR (D20, 400 MHz) δ 8.83-8.77 (m, 4Η), 8.43 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.41
Hz, 2.35 Hz, 2H), 8.08-8.03 (m, 3H), 7.82 (dd, J = 9.00 Hz, 2.74 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 9.00 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)，2.69 (s，3H)· m/z (ESI，正離子）454 (M+H)+。 實例138. N-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-甲基-9H_嘌呤-6_基)-5-(〇»比 啶-3-基甲胺基）甲基比啶-2-胺
使6-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(2-曱基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）菸鹼醛（113.7毫克，0.255毫莫耳）懸浮於二 氣甲烷（1.3毫升）與乙醇（1.3毫升）中，並添加3-(胺基甲基）吡 啶（0.080毫升，0.79毫莫耳）與四異丙氧基鈦（0.23毫升，0.78 毫莫耳）。將反應物於氮氣及室溫下攪拌。85分鐘後，添加 硼氫化鈉（33.8毫克，0.893毫莫耳）與MeOH (1毫升），並在室 溫下持續攪拌。再70分鐘後，添加5N HC1 (0.50毫升），伴隨 著MeOH，且在室溫下持續攪拌3天。添加更多5N HC1 (0.20 毫升）與MeOH，並在室溫下持續攪拌過夜。將此懸浮液以 DCM與MeOH稀釋，且經過Celite® (矽藻土）墊過濾，將其以 DCM與MeOH洗滌。使濾液濃縮，以DCM、MeOH、TFA處理， 及再一次濃縮。使此物質以水與MeOH溶解，並藉製備型 HPLC 純化（10% 至 100% MeCN/ 水，具有 0.1% TFA，歷經 28 分 147769 -283 - 201103902 鐘，使用100毫升/分鐘之總流率）。將具有產物之HPLC溶離 份收集，濃縮，及在高真空下，首先於水浴中，在50°C下， 接著在室溫下乾燥過夜，而得N-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱 基-9H-嘌呤-6-基）·5-((吡啶-3-基曱胺基）甲基）吡啶-2-胺（117.1毫 克，81%產率），為 TFA 鹽。1HNMR(D20,400MHz) 5 8.94(s，1Η)， 8.92-8.87 (m, 1H), 8.83 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (d5 J = 2.15 Hz, 1H), 8.13-8.06 (m, 1H), 7.98 (dd, J =9.19 Hz, 2.54 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.19 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3_99 (s，3H), 2.73 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）454 (M+H)+。 實例139. (6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)外匕 啶-3-基)(4-(甲磺醯基）苯基）甲醇
步驟1 : (6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(2-甲基冬(四氫-2H··痕喃 -2-基)-9H-嘌呤-6-基)峨啶-3-基)(4-(甲硫基)苯基）甲醇 使6-(6-甲氧基叶匕°定-3-基胺基）-5-(2-曱基-9-(四氣-2H-*1 底σ南-2_ 基）-9Η-β票呤-6-基）於驗齡（209.2毫克，0.470毫莫耳）懸浮於THF (5.0毫升）中，並使反應燒瓶於氮氣下在冰水浴中冷卻。接 著，經由注射器添加4-溴化硫代甲苯醚鎂（在四氫呋喃中之 0.5Μ溶液，2.5毫升，1.3毫莫耳），且使反應物慢慢地溫熱 至室溫。1小時後，以飽和氣化敍使反應淬滅，並以水稀釋。 將反應物以10:1 DCM/MeOH萃取。合併此等有機萃液，濃縮， 147769 •284 - 201103902 及在矽膠濾器上純化（約1英吋，在30毫升燒結濾器中，使 用 50:1 DCM/MeOH 中之 2N 氨至 20:1 DCM/MeOH 中之 2N 氨至 5:1 DCM/MeOH中之2N氨）。收集具有產物之溶離份，濃縮，及 在高真空下乾燥’而得（6-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(2-甲基 -9-(四氫-2H-P底喃-2-基）-9H-°票吟-6-基）ρ比咬-3-基）(4-(甲硫基）苯 基）曱醇（241 毫克）。4 NMR (CDC13) δ 12.51 (s，1H)，9.80 (s，1H)， 8.39 (s, 1H), 8.26-8.18 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.77 ^ (d, J = 8.41 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.85 (d, J = 10.17 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 11.35 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (t, J = 11.25 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.47 (s，3H)，2·17-1_65 (m，6H). m/z ⑽I，+ve 離子）570 (M+H)+。 步驟2 : (6-(6-甲氧基吡啶_3_基胺基甲基冬(四氫_2Βμ痕喃 -2-基)-9Η-嘌呤冬基 >比啶-3-基)(4-(甲磺醯基）苯基）甲醇 使（6-(6-甲氧基吡啶_3_基胺基甲基_9_(四氫_2H_哌喃_2_ 基>9Η·°票吟基 >比啶-3-基）(4-(甲硫基）苯基）甲醇（241毫克， 0.423毫莫耳）溶於DCM (4 〇毫升）中’並使反應燒瓶於氮氣下 φ 在冰水浴中冷卻。然後’經由注射器添加在DCM (5毫升） 中作成溶液之mCPBA(180.5毫克，1.046毫莫耳），且使反應物 溫熱至室溫，及攪拌。45分鐘後，添加更多mCPBA (58毫克， 3 . :莫耳），並持續擾拌。25分鐘後，添加更多(27.3 毫克，0.158毫莫耳）’且持續攪拌。15分鐘後，將反應物以 由10毫升飽和碳酸氫鈉與2毫升飽和硫代硫酸鈉所製成之 溶液處理。將混合物於室溫下攪拌30分鐘。接著分離液層， 並將水相以DCM，然後以1〇:1 DCM/MeOH萃取。合併有機萃 液以鹽水洗滌，濃縮，及在高真空下於水浴（約4〇。〇)中 147769 •285· 201103902 乾燥，獲得（6-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(2-曱基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）吡啶-3-基）(4-(甲磺醯基）苯基）甲醇， 將其直接取至下一步驟。1H NMR (CDC13，400 MHz) <5 12.54 〇, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27-8.21 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.74-7.68 (m, 2H), 6.78 (d, J = 10.17 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.85 (d, J = 11.93 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 13.11 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.19-1.95 (m, 3H), 1.93-1.65 (m, 3H). m/z (ESI, +ve 離子）6〇2 (M+H)+。 步驟3 : (6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)峨 啶-3-基)(4-(甲磺醯基）苯基）甲醇
使（6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-(2-甲基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基风啶-3-基）(4-(甲磺醯基）苯基）曱醇（得自前 一步驟之粗製物質）懸浮於MeOH (5.0毫升）中，並添加鹽酸 水溶液（5N，0.50毫升，2.5毫莫耳）。將反應物在室溫下攪 拌約2小時，接著以DCM與MeOH稀釋。3.5小時後，將此懸 浮液過濾。藉HPLC，固體或濾液皆不為>95%純，故將其合 併，濃縮，以水處理，及過濾。收集固體，以DMSO與TFA 處理’並經過Celite® (矽藥土）墊過濾。使濾液藉製備型HPLC 純化（10%至100% MeCN/水’具有0.1% TFA，歷經28分鐘，使 用100毫升/分鐘之總流率），而得（6_(6_甲氧基吡啶_3_基胺 基）-5-(2-曱基-9H-嗓。令-6-基Η。定-3-基）(4-(曱續醯基）苯基）曱醇 (122.4毫克，56%產率，歷經兩個步驟匪尺(d6_DMS〇, 4〇〇 MHz)包括（5 12.62 (br s，1H)，9.84 (br s，1H), 8.62 (s，1H), 8.52 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.71 Hz, 2.64 Hz, 1H), 147769 -286· 201103902 7.90 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.84 (s, 3H). m/z (ESI，正離子）518 (M+H)+。 實例140. N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)-5-(1-(4-(甲磺醯基）六氫吡畊-1-基）乙基)吡啶-2-按
步驟1 : 1-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(2-曱基-9-(四氫-2H-喊 喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)p比啶-3-基）乙醇 使6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-(2-曱基-9-(四氫-2H-喊喃-2-基）-9H-°票呤-6-基）於驗酸（641.5毫克，1.440毫莫耳）懸浮於丁册 (14毫升）中，並使反應物於氮氣下在冰浴中冷卻。接著， 經由注射器添加溴化甲基鎂（在乙醚中之3·〇μ溶液，1.65毫 升，4.95毫莫耳），且使反應物溫熱至室溫β 1小時又45分 鐘後’使反應物於冰浴中冷卻，及當發現氣體釋出時，首 先，將反應物以飽和氯化銨逐滴處理。然後，使反應物溫 熱至室溫’並以水（15毫升）稀釋。分離液層，且將水相以 10:1 DCM/MeOH萃取。合併有機層與有機萃液，濃縮，及在 咼真空下乾燥’而得1-(6-(6-甲氧基p比<»定基胺基）_5_(2_甲基 -9-(四氫-211-0底喃-2-基）-9H-嘌吟-6-基）p比α定_3_基）乙醇（725毫 克）。1H NMR (CDC13，400 MHz) (5 12.52 (s，1Η)，9.81 〇, 1Η), 8.43 (s 1H)，8.36-8.19 (m，3H), 6.83-6,77 (m，1H), 5.88 (d，J = 9.00 Hz，1H) 5 01 (d 147769 -287· 201103902 J = 5.87 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 10.95 Hz, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.21-1.65 (m，6H)，1.63-1.61 (m, 3H). m/z (E% 正離子）462 (M+H)+。 步驟2 : N-(6-甲氧基吡啶_3_基)_3_(2-甲基_9H_嘌呤_6_基)·5-(1_(4_ (甲磺醯基）六氫吡畊-1·基）乙基)峨啶_2_胺 使1-(6-(6-曱氧基吡啶·3_基胺基）-5-(2-曱基冬(四氫-2Η-喊喃 -2-基）-9H-嘌呤-6-基Η啶-3·基）乙醇（14.2毫克，0.031毫莫耳） 溶於DCM (1毫升）中，並添加三乙胺（Aldrich 99 5%，〇 〇2〇毫 升’ 0.14毫莫耳）。使反應物於氮氣下在冰浴中冷卻，且添 加氣化甲烧磺醯（0.010毫升，0.13毫莫耳）。將反應物於氮氣 及〇°C下攪拌15分鐘’接著添加丨_曱烷磺醯基六氫吡畊（35毫 克’ 0.21毫莫耳）❶使反應物溫熱至室溫，並持續攪拌。9〇 分鐘後’將反應物以MeOH (1毫升）稀釋，且添加5N HC1水溶 液（0.20毫升）。在室溫下持續攪拌3 5小時。亦添加水。 個別地’使1-(6-(6-曱氧基吡啶_3_基胺基）_5_(2_曱基_9_(四氫 -2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）吡啶_3-基）乙醇（231毫克，0.501毫 莫耳）溶於DCM (10毫升）中’並添加三乙胺（Aldrich 99 5〇/〇，〇 28 毫升，2.0毫莫耳）。使反應物在冰水浴中冷卻，且添加氣 化甲烷磺醯（0.15毫升，1.9毫莫耳）。將反應物在〇艺下攪拌 15分鐘’然後’添加丨_甲烷磺醯基六氫吡畊（474 4毫克，2 89 毫莫耳）’造成沉澱作用。使反應物溫熱至室溫，並持續攪 拌。2小時後，將反應物以MeOH (10毫升）稀釋，且添加5N HC1 (2.0毫升）。於室溫下持續攪拌。再一小時後’將此反應物 與另一種反應物合併’以5N Na〇H與5N HC1處理，以調整pH 至約ό ’並使其在室溫下靜置度過週末。過濾所形成之懸浮 147769 -288 - 201103902
液，且將固體以DCM與MeOH洗滌。使濾液濃縮，並以水處 理，及過濾。將固體以水洗滌。拋棄濾液。收集固體，且 藉製備型HPLC純化（10%至100% MeCN/水，具有0.1% TFA，歷 經28分鐘，使用100毫升/分鐘之總流率），而得N-(6-甲氧基 叶匕°定-3-基）-3-(2-曱基-9H-嗓吟-6-基）-5-(1-(4-(甲項酿基）六氫ρ比 畊-1-基）乙基）吡啶-2-胺（81.0毫克，24%產率），為TFA鹽。1Η NMR (d6-DMSO, 400 MHz) <5 12.61 (br s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 9.0 Hz, 2.74 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.69 (br s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.45-3.00 (m, 6H), 2.98 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.76 (d, J = 7.04 Hz, 3H). m/z (ESI, SL m 子）524 (M+H)+。 實例141· 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(4-(甲磺醯基)节基)峨 咬-3-基)-6-甲基-1,3,5-三味·2·>胺
步驟1: 4-(2-氟基-5-(4-(甲硫基)字基)峨啶_3_基)-Ν，Ν-雙(4-甲氧基 苄基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 使4-氣_Ν，Ν-雙（4-甲氧基苄基）_6·曱基义仏三畊冬胺（2 37 克，6.15毫莫耳）、2-氟基-5-(4-(曱硫基）爷基）峨啶-3-基二羥基 硼烷（1.89克，6.83毫莫耳）、Am-Phos (224毫克，0.316毫莫耳） 及醋酸鉀（2.72克，27.7毫莫耳）懸浮於Et〇H (3〇毫升）與水（7 5 毫升）中。使氮起泡經過此懸浮液，歷經約2〇秒，接著於燒 147769 •289- 201103902 瓶上安裝回流冷凝管，並置於預熱之油浴（8〇°c -88°C )中，且 將反應物於氮氣下攪拌2小時又45分鐘。然後，使反應物冷 卻至室溫，以水（90毫升）處理，並以DCM萃取。合併有機 萃液’以硫酸鈉脫水乾燥’過濾，及濃縮。將殘留物以己 烧洗務’但己烧沖洗仍然含有產物。故將此等沖洗液與殘 留物合併，及濃縮。使此物質在矽膠濾器上純化（具有約3 英忖石夕膠之600毫升燒結渡器漏斗；5:1 DCM/己烧至DCM至 40:1 DCM/MeOH 至 30:1 DCM/MeOH)，獲得 4-(2-氟基-5-(4-(甲硫基） 芊基 >比啶-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基芊基)·6_曱基_ι，3,5-三畊-2-胺 (2.843 克）。1H NMR (CDC13，400 MHz) 5 8.32 (dd，J = 9.00 Ηζ，2.35 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 1.56 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 6H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.90-6.83 (m, 4H), 4.81 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2_53 (s, 3H), 2.46 (s，3H). m/z (ESI，正離子）582 (M+H)+。 步称2: 4-(2-氟基-5-(4-(甲項酿基）爷基)P比咬各基)_n，n_雙（4_甲氧 基苄基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 使4-(2-敗基-5-(4-(曱硫基）爷基）p比咬_3-基）-N，N-雙（4-曱氧基 芊基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（624.5毫克，1_〇74毫莫耳）溶於 DCM (11毫升）中，並使燒瓶在冰水浴中冷卻。接著，添加 在DCM (17·5毫升）中作成溶液之mCPBA (557毫克，3.23毫莫 耳），且使反應物溫熱至室溫’及在氮氣下攪拌。35分鐘後， 將反應物以飽和碳酸氫鈉（25毫升）與飽和硫代硫酸鈉（6毫 升）之混合物處理，並在室溫下持續攪拌。50分鐘後，分離 液層’且以DCM萃取水相。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥， 過遽’濃縮’及在石夕膠濾器上純化（具有約1英忖妙勝之3〇 147769 •290- 201103902 毫升燒結濾器；DCM至50:1 DCM/MeOH)，獲得4-(2-氟基 -5-(4-(曱石黃酿基）节基）P比咬-3-基）-N，：N-雙（4-甲氧基爷基)-6-曱基 -U，5-三畊_2-胺（539.6毫克，75%產率，以91%純度為基準）。 1H NMR (CDC13,400 MHz) δ 8.34 (dd, J = 8.90 Hz, 2.45 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.61 Hz, 4H), 6.90-6.82 (m, 4H), 4.82 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)，3.03 (s, 3H)，2.54 (s, 3H). m/z (ESI, +ve 離子） m/z614(M+H)+。 步驟3 : N，N-雙(4-甲氧基苄基)-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)_5_ (4·(甲磺醯基)爷基)p比啶-3-基)-6-甲基-1,3,5-三啡-2-胺 使4-(2-乱基-5-(4-(甲石黃酿基）爷基）p比咬-3-基）-N，N-雙（4-曱氧 基爷基）-6-曱基-1，3,5-三哨· -2-胺（503毫克，0.820毫莫耳）與5-胺 基-2-甲氧基吡啶（112毫克，0.905毫莫耳）溶於THF (8·0毫升） 中，並使燒瓶在冰水浴中冷卻，同時，將反應物於氮氣下 攪拌。接著’經由注射器添加經雙（三甲基石夕燒基）胺（在四 氫呋喃中之1·〇Μ溶液（2.5毫升，2.500毫莫耳），且將反應物 攪拌40分鐘。然後，將反應物以冰水（〇.6〇毫升）處理，並將 反應物以DCM稀釋，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，及 在矽膠濾器上純化（具有約2英吋矽膠之150毫升燒結遽器； DCM 至 100:1 DCM/MeOH 至 50:1 DCM/MeOH)。將純溶離份放在 一旁’同時收集不純者，濃縮，並於另一個石夕膠遽器上純 化（具有約1英吋矽膠之30毫升燒結濾器；DCM至1〇〇:1 DCM/MeOH) 〇將具有產物之溶離份與得自第一個管柱之純 溶離份合併，及濃縮，而得Ν,Ν-雙（4-曱氧基苄基）_4_(2_(6_甲 147769 •291 - 201103902 氧基吡啶-3-基胺基）-5-(4-(甲磺醯基）苄基）吡啶-3-基）-6-甲基 -1，3,5-三畊-2-胺(412 毫克）。1H NMR (CDC13，400 ΜΗζ) <5 11.58 (s， 1H), 8.61 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.90 Hz, 2.64 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.37 (d, J =8.22 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 6.87 (d, J =8.61 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.57 (s, 3H). m/z (ESI, +ve 離子）718 (M+H)+。 步驟4: 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(4-(甲磺醢基)苄基>»比啶· 各基）-6-甲基-1，3,5-三哨 -2·胺 使N，N-雙（4-曱氧基苄基）-4-(2-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(4-(曱磺醯基）节基）吡啶-3-基）-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺（412毫克， 0.574毫莫耳）懸浮於三氟醋酸（Aidrich，再蒸餾，99+%，6.0 毫升’ 78毫莫耳）中，並於燒瓶上安裝回流冷凝管，且置於 預熱之油浴（75°C )中，及將反應物攪拌過夜。然後，使反應 物冷卻至室溫，並濃縮’且以飽和碳酸氫鈉，接著以5NNa〇H 稀釋，以提升pH至約8-9。將此懸浮液過濾，並以水洗滌固籲 體。拋棄濾液’且以DCM與MeOH收集固體，濃縮，以MeOH 處理，及過濾。將固體以MeOH洗滌。藉HPLC，固體並非 >95°/。純，故將濾液與固體合併，濃縮，及在矽膠管柱上純 化（30:1至20:1 DCM/MeOH)。收集具有產物之溶離份，濃縮， 以MeOH處理，及過濾。將黃色固體以Me〇H洗滌，收集， 並在高真空下於室溫下乾燥過夜，而得4-(2-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(4-(甲磺醯基）辛基）吡啶_3_基）_6_甲基_丨，3,5_三畊_2· 147769 -292- 201103902 胺（126.1毫克，46%產率），為黃色粉末。NMR (CDC13，400 MHz) δ 11.64 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.90 Hz, 2.25 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.36 (br s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). m/z (ESI, +ve m 子）478 (M+H)+。 實例142. 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基p比咬-3-基胺基)-5-(4-(甲確酿基） +基)**比咬-3-基)-6-曱基-1,3,5-三味-2-胺
步驟1 : 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶_3_基胺基)-5-(4-(甲磺醢基） 苄基比啶-3-基)-N，N-雙(4_甲氧基苄基)-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺 使4-(2-氟基-5-(4-(甲磺醯基）爷基）p比啶·3_基）-Ν,Ν-雙（4-曱氧 基芊基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（602.4毫克，0.9816毫莫耳）與5· 氟基-6-甲氧基I»比。定-3-胺（159.0毫克’ 1.119毫莫耳）溶於THF (1〇 毫升）中，並使反應燒瓶在冰水浴中冷卻。接著，經由注射 器添加經雙（三曱基矽烷基）胺（在四氫呋喃中之1〇Μ溶液， 3.0毫升，3.0毫莫耳）’且將反應物於氮氣下攪拌35分鐘。 然後’將反應物以水（20毫升）稀釋，接著以DCM萃取。將 鹽水添加至兩相混合物中，並以DCM持續萃取。亦將水與 MeOH添加至水相中，以幫助使乳化液破碎。合併有機萃液 (總計約350毫升），且以鹽水（5〇毫升）洗滌。以dcm萃取鹽 147769 -293- 201103902 水層’並將全部有機萃液合併，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 濃縮，及在矽膠濾器上純化（具有約2英吋矽膠之150毫升燒 結漏斗；100:1 DCM/MeOH) ’而得4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(4-(甲磺醯基）节基风啶_3_基）·Ν，Ν，（4_甲氧基芊 基）-6-曱基-1，3,5-三口井-2-胺（384.7 毫克）。iH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 11.82 (br s, 1H), 8.63 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 12.32 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.02 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 6.90-6.81 (m, 4H), 4.86 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.01 (s, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s，3H)，2.96 (s, 3H)，2.58 (s，3H)· m/z 阳1,正離子）736 (M+H)+ ° 步驟2 : 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶_3_基胺基)_5_(4_(甲磺醯基） 卞基 >比咬-3-基)-6-甲基-1，3,5-三喷-2-胺 使4-(2-(5-敗基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基曱磺醯基）爷 基）峨咬-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基苄基）冬甲基义仏三_ _2_胺 (384.7毫克，0.5228毫莫耳）溶於三氟醋酸（Aldrich，再蒸餾， 99+%，5.0毫升，65毫莫耳）中，並於反應燒瓶上安裝回流 冷凝管’且置於預熱之油浴（75°C )中，及攪拌過夜。然後， 使反應物冷卻至室溫，濃縮，並以飽和碳酸氫鈉與5N NaOH，接著以5N HC1處理，以調整pH至6。然後添加DCM， 且分離液層。過濾水相，及將所收集之固體與有機相合併。 以DCM萃取水相，並將此等有機萃液與有機相合併，濃縮， 及在石夕膠管柱上純化（30:1 DCM/MeOH中之2N氨至l〇:i DCM/
MeOH中之2N氨）。在大部份產物已溶離後，增加溶劑極性。 147769 -294- 201103902
收集具有產物之溶離份，濃縮，以MeOH處理，及過濾。將 固體以MeOH洗滌，收集’並在高真空下乾燥。藉HPLC， 此物質為<95%純，故將固體以Et〇Ac洗滌，過濾，收集，及 在高真空下，於水浴（40°C )中，接著在室溫下乾燥過夜，而 得4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(4-(甲磺醯基）苄基） 吡啶-3-基）·6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（61.3毫克，24%產率），為黃 色粉末。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 5 11.89 (s，1Η)，8.65 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 8.38-8.30 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.53 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H)，3.93 (s，3H)，3.17 (s，3H)，2.41 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）496 (M+H)+。 實例143. 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(1-(4-(甲磺醯 基）六氫吡畊-1-基）乙基)峨啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺
步驟1: 4-(5-(1,3-二氧伍圓-2·基)-2-氟基吡啶-3-基)-Ν,Ν-雙(4-甲氧 基+基)-6-甲基-1，3,5_三味-2-胺 使4-氣-Ν,Ν-雙（4-曱氧基苄基）-6-曱基·1，3,5-三畊-2-胺（實例 51 ; (2.102 克，5.462 毫莫耳）、5-(1,3-二氧伍圜-2-基）-2-氟基 -3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基 >比啶（實例234 ; 1.901 克，6.442毫莫耳）、Am-Phos (200.6毫克，0.2833毫莫耳）及醋 酸鉀（1.51克，15.4毫莫耳）懸浮於水（4毫升）與1，4-二氧陸圜 147769 -295- 201103902 (20毫升）中，並使氮起泡經過此懸浮液，歷經30秒。然後， 於燒瓶上安裝回流冷凝管，且置於預熱之油浴（l〇〇°C )中， 及在氮氣下攪拌4小時。接著，使反應物冷卻至室溫，以水 (4〇毫升）處理，並以EtOAc萃取。合併有機萃液，以硫酸鈉 脫水乾燥，經過Celite® (矽藻土）墊過濾，及濃縮。使此粗製 物質在矽膠濾器上純化（具有約3英吋矽膠之600毫升燒結 漏斗；DCM 至 100:1 DCM/MeOH 至 50:1 DCM/MeOH)，而得 4-(5-(1，3-二氧伍園-2-基）-2-氟基吡啶-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基芊基）-6-曱 基-1，3,5-三畊-2-胺（3.175 克）。1H NMR (CDC13，400 MHz) <5 8.65 (dd， J = 8.90 Hz, 2.45 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.37 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.41 Hz, 5.87 Hz, 4H), 6.87 (dd, J = 10.27 Hz, 8.71 Hz, 4H), 5.93 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.17-4.04 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). m/z (ESI, +ve 離子）518 (M+H)+。 步称2 : 5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)冬甲基-1，3,5-三畊_2-基)_6_ (5-氟基-6-甲氧基ρ比咬-3-基胺基)於驗搭 使4-(5-(1,3-二氧伍圜-2-基）-2-氟基p比咬_3_基）·ν,ν_雙（4-甲氧 基苄基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（1_688克，3.262毫莫耳）與5-敗 基-6-甲氧基ρ比咬-3-胺（0.477克，3.36毫莫耳）溶於Thf (28毫 升）中’並使反應燒瓶於氮氣下在冰水浴中冷卻。接著，添 加經雙（三甲基石夕烧基）胺（在四氫吱喃中之丨溶液，9 5毫 升，9.5毫莫耳），且將反應物於氮氣下攪拌35分鐘。然後 添加HC1水浴液（5.0Μ ’ 4.5毫升’ 22.50毫莫耳）與Me〇jj (5 8毫 升）’並使反應物溫熱至室溫’且攪拌。1〇分鐘後，將反應 物以水（20毫升）處理’並以DCM萃取。合併有機萃液，以 147769 -296· 201103902 &酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，及在矽膠濾器上純化（具有 '•勺2英对石夕膠之15〇毫升燒結濾器；DCM至i〇〇:i DcM/Me〇H)。 收集具有產物之溶離份，濃縮，及在高真空下乾燥。lcms 顯示主要產物，但若干未經水解之丙酮化物亦存在。使此 物質溶於THF(20毫升）與MeOH(4.〇毫升）中，並添ΜΗα水溶 液（5.0Μ，2.0毫升，1〇毫莫耳），且將溶液於室溫下攪拌。 25分鐘後，將反應物以水(2〇毫升）與DCM稀釋。分離液層， 並以DCM萃取水相。合併有機萃液，以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾，濃縮，及在高真空下乾燥過夜，而得5_(4_(雙（4甲氧 基苄基）胺基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-曱氧基吡啶 -3-基胺基)於鹼醛（1.098 克）。1H NMR (CDC13，4〇0 MHz) <5 12.58 (s， 1H), 9.92 (s, 1H), 9.25 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.21 (dd5 J = 15.06 Hz, 8.41 Hz, 4H), 6.87 (dd, J = 11.15 Hz, 8.61 Hz, 4H), 4.89 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s，3H), 2.61 (s，3H). m/z (ESI，正離子）596 (M+H)+。 步驟3 ·· 1-(5-(4-(雙（4_甲氧基苄基）胺基）-6-甲基-1,3,5-三啡-2-基)-6-(5-氟基-6-甲氧基P比咬-3-基胺基)τ»比咬-3-基）乙醇 使5-(4-(雙（4-曱氧基芊基）胺基）_6_甲基-1,3,5-三啡-2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基)菸鹼醛（1.0538克，1.769毫莫耳） 懸浮於THF (16毫升）中，並使反應燒瓶在冰水浴中冷卻。接 著，經由注射器添加溴化曱基鎂（3.0M，在乙醚中，1.80毫 升，5.40毫莫耳），且將反應物在〇°C下攪拌25分鐘。然後， 將反應物以飽和氣化銨（3毫升，首先逐滴，當發現氣體釋 出時）與水(20毫升）處理。將反應物以EtOAc稀釋，並分離 147769 -297- 201103902 液層。將水相以EtOAc萃取。合併有機萃液’以硫酸鈉脫水 乾燥’過濾’濃縮’及在矽膠濾器上純化（具有約2英叶矽 膠之150毫升燒結濾器；i〇0:1 DCM/MeOH (以溶離非極性不純 物）至40:1 (以溶離產物）），而得(雙（4_曱氧基苄基）胺 基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基） 吡啶-3-基）乙醇（893.8 毫克）。1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 11.86 (s， 1H), 8.83 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 12.13 Hz, 2.15 Hz, 1H), 7.96 (d5 J = 2.35 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 10.76 Hz, 8.61 Hz, 4H), 6.87 (dd, J = 12.13 Hz, 8.80 Hz, 4H), 4.94-4.81 (m, 5H)} 4.02 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.73 (d, J = 3.72 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.46 Hz, 3H). m/z (ESI,正離子）612 (M+H)+。 步驟4 : 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(1-(4-(甲磺醯基） 六氫峨畊-1-基）乙基)峨啶_3_基)-Ν,Ν-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基 -1,3,5-三畊-2·胺 使H5-(4-(雙（4-曱氧基芊基）胺基）·6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基）P比啶_3_基）乙醇（867.1毫克， 1.418毫莫耳）溶於DCM (22毫升）中，並使燒瓶在冰水浴中冷 卻。接著添加三乙胺（0.90毫升，6.5毫莫耳）與氣化曱烷磺醯 (0.41毫升，5.3毫莫耳），且將反應物於氮氣下攪拌。2〇分鐘 後’將反應物以DCM (125毫升）稀釋，並以水（25毫升）處理。 分離液層’且以DCM萃取水相。合併有機萃液，以硫酸鈉 脫水乾燥，過濾’濃縮，及溶於DCM (15毫升）中。添加三 乙胺（0.90毫升，6.5毫莫耳）與1-甲烷磺醯基六氫吡呼（753.9 毫克’ 4.591毫莫耳），並將反應物於氮氣及室溫下攪拌過 147769 •298· 201103902 夜。然後，將反應物以水（20毫升）處理，且以DCM稀釋。 分離液層，並以DCM萃取水相。合併有機萃液，以硫酸鈉 脫水乾燥，過濾，濃縮，及在矽膠濾器上純化（具有約2英 吋矽膠之150毫升燒結濾器；DCM至50:1 DCM/MeOH至30:1 DCM/MeOH 中之 2N 氨至 15:1 DCM/MeOH 中之 2N 氣至 1〇:1 DCM/MeOH中之2N氨）。產物係以50:1 DCM/MeOH溶離。收集 具有產物之溶離份，濃縮，及在矽膠濾器上再純化（具有約 2英吋矽膠之150毫升燒結濾器；l〇〇:l DCM/MeOH，以溶離不 ® 純物，至40:1 DCM/MeOH，以溶離產物），而得4-(2-(5-氟基-6-曱氧基ρ比。定-3-基胺基）-5-(1-(4-(甲確醯基）六氫p比p井-1-基）乙基） 吡啶-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基苄基）-6-曱基-l，3,5-三畊-2-胺（456.7 毫克）。1H NMR (CDC13，400 MHz) (5 11.87 (s，1H)，8.72 (d，J = 2.35 Hz， 1H), 8.25 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 12.32 Hz, 2.15 Hz, 1H), 7.97 (d, J =2.35 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.51 Hz, 4H), 6.91-6.82 (m, 4H), 4.93-4.76 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.55 (q, J = 6.78 Hz, 1H), 3.16 (t, φ J = 4.60 Hz, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.58-2.49 (m, 4H), 1.38 (d, J = 6_65 Hz，3H). m/z (E% 正離子）758 (M+H)+。 步称5 : 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶_3_基胺基)_5_(i_(4_(甲磺醯基） 六氫吡畊-1-基）乙基)峨啶-3-基)-6-甲基-i，3,5-三啡-2-胺 使4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-(1-(4-(曱磺醯基）六 氫吡畊-1-基）乙基）吡啶-3-基）·Ν，Ν-雙（4-甲氧基芊基）-6-甲基 -1，3,5-三喷-2-胺（456.7毫克，0.6026毫莫耳）溶於三氟醋酸（9.5 毫升）中’並於反應燒瓶上安裝回流冷凝管，且置於預熱之 油浴（75_77。0 )中，及攪拌16小時。使反應物冷卻至室溫，並 147769
C -299- 201103902 濃縮。將反應物以DCM (40毫升）稀釋，且以飽和碳酸氫鈉 與5N NaOH處理’以提升水相之pH值至約8。接著分離液層， 並將水相以DCM與10:1 DCM/MeOH萃取。合併有機萃液，以 硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，以Me〇H處理，及過濾。將 固體以MeOH洗滌。藉HPLC ’固體並非>95%純，故將濾液 與固體合併’濃縮，及根據由Still等人（有機化學期刊，1978， 43, 2923-2925)所述之程序，在石夕膠管柱上純化，使用此溶離 劑系統：30:1 DCM/MeOH 中之 2N 氨至 20:1 DCM/MeOH 中之 2N 氨至15:1 DCM/MeOH中之抓氨至5:1 DCM/MeOH中之2N氨。收 ♦ 集具有產物之溶離份’濃縮，以MeOH處理，及過濾。將固 體以MeOH洗滌’收集，並在高真空下乾燥，而得4-(2-(5-氟 基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(1-(4-(甲磺醯基）六氫吡畊-1-基） 乙基 >比啶-3-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（194.7毫克，62%產率）， 為黃色粉末。1H NMR (CDC13，400 MHz) 5 11.93 (s，1H)，8.71 (d，J = 2.54 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 2.25 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.15 Hz，1H)，5.42 (br s，2H)，4.04 (s，3H)，3.56 (四重峰，J = 6.65 Hz，1H)， 3.24 (t, J = 4.69 Hz, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.68-2.54 (m, 7H), 1.44 (t5 J = 6.85 Hz, 3H). m/z (ESI,正離子）518 (M+H)+。 實例144. 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(1-(4-(甲磺醯基）六氩 吡畊-1-基）乙基)吡啶-3-基)-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺
147769 • 300· 201103902 步称1 : 5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-甲基_1，3,5_三呼_2·基)冬 (6-甲氧基吡啶-3-基胺基)菸鹼醛 使具有攪拌棒之250毫升圓底燒瓶中所包含之4·(5_(ι，3-二 氧伍園-2-基）-2-氟基吡啶-3-基）-Ν，Ν-雙（4-曱氧基苄基）_6_甲基 -1，3,5-三啡-2-胺（實例143步驟1) (5.85克，11.30毫莫耳）在苯（5〇 毫升）中之儲備溶液冷凍，並凍乾過夜（獲得淡黃色固體）。 將燒瓶開放至Ns，且添加THF (50毫升），接著為6-甲氧基叶匕 _ 。定_3_胺（1.332毫升，12.43毫莫耳）。使溶液在冰浴中冷卻， 並添加LiHMDS (44毫升在THF中之1.0Μ溶液，44毫莫耳）。將 混合物擾拌40分鐘’然後’以水(3毫升）使反應淬滅，及濃 縮至乾涸。使殘留物溶於DCM與2NHC1水溶液之混合物中， 且攪拌30分鐘。將產物於DCM中自2N HC1萃取，以飽和 NaHC〇3水溶液洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及濃縮，而得褐色 固體。使其溶於DCM中，並藉由急驟式層析純化（30% EtOAc， 10% DCM ’ 60%己烷），而得5-(4-(雙(4-曱氧基芊基）胺基）-6-甲 • 基三畊-2-基）-6-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）菸鹼醛（3.98 克，6.89毫莫耳，61.0%產率），為黃色固體。iHNMRGOOMHz， d6-DMSO) δ 12.09 (s, 1H) ； 9.90 (s, 1H) ； 9.14 (d, J = 2.35 Hz, 1H) ； 8.77 (d, J = 2.35Hz, 1H) ； 8.31 (d, J = 2.74 Hz, 1H) ； 7.87 (dd, J = 8.80, 2.74 Hz, 1H) ； 7.28 (d, J = 8.61 Hz, 2H) ； 7.21 (d, J = 8.80 Hz, 2H) ； 6.87-6.94 (m, 2H) ； 6.78-6.87 (m, 3H) ； 4.83 (d, J = 7.24 Hz, 4H) ； 3.85 (s, 3H) ； 3.74 (s, 3H) ; 3.69 (s，3H) ; 2.58 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）578 (M+H)+。 步驟2 : 1-(5-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）·6·甲基_1，3,5-三畊-2-基)-6-(6-甲氧基比咬-3-基胺基)p比咬-3-基）乙醇 147769 •301 - 201103902 使5-(4-(雙（4-曱氧基芊基）胺基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）菸鹼醛（877.5毫克，1.519毫莫耳）懸浮 於THF (15毫升）中，並添加溴化曱基鎂（3.0M，在乙醚中，1.5 毫升，4.5毫莫耳）。約1〇分鐘後，添加更多THF (2.5毫升）。 再40分鐘後’以飽和氣化銨使反應淬滅，且以水（2〇毫升） 稀釋。分離液層，並以EtOAc萃取水相。合併有機萃液，以 硫酸鈉脫水乾燥’過濾，濃縮，及在矽膠濾器上純化（具有 約2英吋矽膠之150毫升燒結濾器；i〇〇:i DCM/MeOH至40:1 DCM/MeOH)，而得1-(5-(4-(雙(4-曱氧基芊基）胺基）-6-曱基-IASS'^ -2-基 ）-6-(6- 甲氧 基吡啶 -3-基胺基 ）P 比啶 -3-基） 乙醇 （878.2 毫 克）。1H NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 11.62 (s，1H)，8.82 (d，J = 2.54 Hz， 1H), 8.30 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.74 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.80 Hz, 2.74 Hz, 1H)} 7.21 (dd, J = 12.91 Hz, 8.61 Hz, 4H), 6.90-6.82 (m, 4H), 6.71 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.93-4.86 (m, 3H), 4.82 (d, J = 6.26 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.72 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.46 Hz，；3H). m/z (E% +ve 離子）594 (M+H)+。 步驟3 : N，N-雙(4-甲氧基芊基)_4_(2_(6_甲氧基吡啶各基胺基)5_ (1-(4-(甲磺醢基）六氫吡畊-ΐ·基）乙基)峨啶各基)冬甲基_13 5三 畊-2-胺 使1-(5-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）·6_曱基畊_2_基）6· (6-甲氧基吡啶-3-基胺基）吡啶_3·基）乙醇（732.1毫克，丨.233毫莫 耳）溶於二氣甲烷(22毫升）中，並使反應燒瓶在冰水浴中冷 卻。將反應物於氮氣下攪拌，且經由注射器添加三乙胺（〇77 毫升，5.5毫莫耳）與氣化甲烷磺醯(〇 37毫升，4 8毫莫耳）。 147769 •302· 201103902 將反應物於(TC及氳氣下攪拌15分鐘，然後以二氣曱燒（l25 毫升）稀釋，並以水（20毫升）處理。分離液層，且將水相以 二氯甲烷萃取。合併有機萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，過減， 》辰縮’及〉谷於一氣曱炫（13毫升）中。於此溶液中，添加二 乙胺（0.77毫升’ 5.5毫莫耳）與1-甲烷磺醯基六氫吡畊（648毫 克，3.95毫莫耳）^將反應物於氮氣及室溫下攪拌過夜，接 者？辰縮’及在石夕膠渡器上純化（具有約2英忖碎膠之15〇毫升 燒結濃器；100:1 DCM/MeOH，以溶離不純物，至5〇:i DCM/ ® MeOH ’以溶離產物）。收集具有產物之溶離份，濃縮，並 以己烷洗滌。使此物質在高真空下於室溫下乾燥，以獲得 N，N-雙（4-甲氧基芊基）-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）_5_(1_(4_(甲 磺醯基）六氫吡畊-1-基）乙基）吡啶-3-基）-6-甲基-1,3,5-三啡-2-胺 (501.6 毫克）。1H NMR (CDC13,400 MHz) (5 11.63 (s，1H)，8.70 (d，J = 2.54 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 7.92 (dd, J =9.00 Hz, 2.74 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 9.29 Hz, 4H), 6.86 (dd, J = 18.58 Hz, φ 8.61 Hz, 4H), 6.72 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.93-4.76 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s，3H)，3·79 (s, 3H)，3.54 (四重峰，J = 6.78 Hz，1H), 3.16 (t, J = 4.40 Hz， 4H), 2.68 (s, 3H), 2.61-2.49 (m, 7H), 1.38 (d5 J = 6.65 Hz, 3H). m/z (ESI, +ve 離子）740 (M+H)+、 步驟4 : 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(1-(4-(甲磺醢基）六氫吡 畊小基）乙基)峨啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三啡-2-胺 使N，N-雙（4-曱氧基芊基）-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-(1-(4-(甲磺醯基）六氫吡畊-1-基）己基）峨啶-3-基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺（499.0毫克，0.6744毫莫耳）溶於三氟醋酸（10.4毫 147769 -303- 201103902 升，140毫莫耳）中，並於燒瓶上安裝回流冷凝管置於預 熱之油浴（75 C )中，及攪拌過夜。然後，使反應物冷卻至室 溫，濃縮’以DCM (40毫升）稀釋，且以飽和碳酸氫鈉、水 及5N NaOH處理’直到水相之pH值為約7止。接著分離液層， 並將水相以DCM與1〇:1 DCM/MeOH萃取。在此等萃取期間， 將5N NaOH添加至水相中，以提升阳從約5至約η。合併有 機萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾.，濃縮，及在矽膠濾器 上純化（具有約2英吋矽膠之150毫升燒結濾器；75:1 DCM/
MeOH 至 50:1 DCM/MeOH 至 35:1 DCM/MeOH 中之 2Ν 氨至 20:1 鲁 DCM/MeOH中之2N氨至10:1 DCM/MeOH中之2N氨），獲得 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-(1-(4-(甲磺醯基）六氫吡畊-1-基）乙基Η啶-3-基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺（241.9毫克，72%產 率），為黃色粉末。WNMRCCDCIs/OOMHz) 5 11.68(s，lH)，8.71 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.74 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.80 Hz, 2.74 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.42 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.70-2.53 (m, 7H), 1.45 _ (d, J = 6.06 Hz, 3H). m/z (ESI，+ve 離子）500 (M+H)+。 實例145與146. (S)-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(1-(4-(甲磺醯 基）六氫吡畊-1-基）己基 >比啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三畊_2·胺（實例 H5)與(R)-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-S-(l-(4-(甲磺醯基）六氫 吡畊-1-基）乙基)峨啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三啡-2-胺（實例146) 147769 •304- 201103902
將4-(2-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）_5_(1_(4_(曱磺醯基）六氫吡_ -1-基）乙基Η啶-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（實例144)之異構 物之混合物（235毫克）使用對掌性SFC製備型層析分離。係 使用下列條件：
管柱：Chiralcel OJ-H (250 X 21 毫米，5 微米） 流動相：76:24 (A : B) A :超臨界C02 B :曱醇（具有約0.2%二乙胺）
流率：70毫升/分鐘 烘箱/管柱溫度：40°C 將兩個所形成之吸收峰個別地收集，於真空中濃縮並 在高真空下乾燥，獲得兩種對掌異構物。對掌異構物之絕 對立體化學係藉由得自第二個溶離峰之化合物（實例146) 之X-射線結晶學分析，在與PI3Kr之複合物中，於29A解析 下測得。 (S)_4-(2-(6-曱氧基吡啶各基胺基）_5_(1_(4•(甲磺醯基）六氫吡 井-1-基）乙基风啶-3-基）_6_曱基_1，3,5_三啩-2-胺（得自第一個 洛離峰）係被單離成黃色粉末。1H麵尺（CDC13，4〇〇 占 Π.66 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.80 Hz, 2.74 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 147769 -305- 201103902 5.38 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.55 (q, J = 6.78 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 4.89 Hz, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.66-2.54 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.65 Hz, 3H). m/z (ESI, +ve 離子）500 (M+H)+。 (R)-4-(2-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(1-(4-(甲磺醯基）六氫吡 11 井-1-基）乙基）p比咬-3-基）-6-甲基-1，3,5-二p井-2-胺（得自第二個 溶離峰）係被單離成黃色粉末。1H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 11.66 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.80 Hz, 2.74 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.38 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.55 (q, J = 6.78 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 4.89 Hz, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.66-2.54 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.65 Hz, 3H). m/z (E% +ve 離子）500 (M+H)+。 實例146亦藉由下列反應條件之順序製成： 步称1.1-(6-氟基p比咬-3-基）乙醇 於-6 C 下，將 6-氟基於驗搭（Fr〇ntier Scient诅c, L〇gan，υτ ; 9 88 克，79毫莫耳）在THF (100毫升）中之透明溶液（藉由過濾稍 微混濁懸浮液而製成）經由添液漏斗逐滴添加至溴化甲基 鎂（3.0M，在乙醚中；31.6毫升，95毫莫耳）在THF (280毫升） 中之溶液内（完成添加，歷經約2〇分鐘；在添加期間，保持 反應溫度低於-5 C )。然後添加（逐滴）Me〇H (1〇毫升），接著 為飽和NH4C1水溶液_毫升）與足夠水，以使沉澱物溶解。 然後添加謝c (200毫升），並分離有㈣。將水層以觀 (2x150毫升）萃取且合併全部有機萃液，以硫酸鈉脫水乾 燥，過遽'’及在真空中濃縮，以提供K6.氣基说。定-3-基）乙 醇（10.55克95 /〇產率）’為〉炎黃色油。i η (伽臟& cdc13 ) 147769 •306· 201103902 (5 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.85 (td, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H) 6.92 (dd, J = 8 5 2 8
Hz, 1H) 4.98 (q，J - 6.5 Hz, 1H) 2.21 (寬廣 s” ih) 1.53 (d，J = 6 5 Hz 3H)。 步驟2.5-(1-溴基乙基)-2-氟基吡啶 於25 C下’將一 >臭化亞硫酿（11.60毫升，149毫莫耳）添加 (逐滴’歷經15分鐘；氣體釋出）至丨—⑹氟基吡啶各基）乙醇 (10.55克，74_7毫莫耳）在DCM (300毫升）中之溶液内，並將所 形成之橘色溶液於25°C下攪拌3小時。然後在0^下，以水 (150毫升）小心地使過量SOBi*2淬滅，且激烈攪拌，接著，在 0°C下小心地添加5.0N NaOH水溶液（100毫升）（歷經約1〇分 鐘），以使HBr與S〇2中和（造成黃色混合物；最後阳約9;按 需要，以飽和NaHC〇3水溶液調整至pH值為約9)。將所形成 之混合物在0 C下激烈授拌5分鐘，以確保酸性種類之完全 淬滅’然後’使所形成之混合物於DCM(200毫升）與半飽和 NaHC〇3水溶液之間作分液處理，至pH值為約9 (6〇〇毫升）。 分離有機層，並以DCM(300毫升）萃取水層。將合併之有機 萃液連續地以飽和NaHC〇3水溶液（500毫升）與鹽水（5〇〇毫 升）洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮，以 提供5-(1-溴基乙基）-2-氟基吡啶（14.58克，96%產率），為黃色 油（71% LCAP ; m/z (ESI，+ve) 204.0 (M+H)+)，將其直接使用於步 驟3。 步驟3. (R)-4-(l-(6-氟基吡啶-3-基）乙基)六氫吡畊小幾酸第三丁酯 於25°C下，將六氫吡畊小羧酸第三_丁醋（Aldrich,別L〇uis MO，13.31克，71.5毫莫耳）、峨化鉀（2 37克，14.29毫莫耳） 147769 •307· 201103902 及碳酸鉀（11.85克，86毫莫耳）連續添加至5-(1-溴基乙基）_2-氟基吡啶（14.58克，71.5毫莫耳）在乙腈（300毫升）中之溶液 内’並將所形成之混合物在8〇。(：下加熱1小時。接著，使反 應混合物在真空中部份濃縮（最後體積：約80毫升），以
EtOAc (600毫升）稀釋’且連續地以4:1水：鹽水（2 X 600毫升） 與鹽水（600毫升）洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過渡， 及在真空中濃縮。殘留物之層析純化（矽膠，〇至1〇〇% Et〇Ac/ 己烧）’提供4-(1-(6-氣基p比。定-3-基）乙基）六氫P比〇井小鼓酸第三 -丁酯（16.9克’ 73%產率，歷經（2個步驟）），為黃色油。1 η NMR籲 (300 MHz, CDC13) (5 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 3.47 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.39 (t5 J = 4.8 Hz, 4H), 2.37-2.49 (m, 2H), 2.25-2.36 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 1 9F NMR (377 MHz, CDC13) 5 -70.50 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, IF), m/z (ESI,+ve) 310.3 (M+H)+。 將4-(1-(6-氟基p比咬-3-基）乙基）六氫p比哨· _i_叛酸第三_丁醋 藉由超臨界流體層析（SFC)分離成其組成之對掌異構物，使 用下列條件： ® 管柱：Chiralpak®AD-H (250x30 毫米，5 微米） 流動相：75:25 (A : B) A :超臨界C02 B :甲醇（+0.2%二乙胺）
流率：120毫升/分鐘 烘箱/柱溫：40°C 試樣係於70毫克/毫升下，在甲醇中溶解；5〇毫克/注射 147769 •308· 201103902 (重複注射）。注射循環時間：1.2分鐘/注射 將自管柱溶離之第一個吸收峰在此等條件下收集，於真 空中濃縮，並在高真空下乾燥，以提供（r)_4-(1-(6-氟基吡啶 -3-基）乙基）六氫吡畊羧酸第三_丁酯（6 86克，22 2毫莫耳）， 為淡黃色固體(>99%ee卜 步称4· (R)-5-(l-(4-(第三-丁氧羰基）六氫吡畊小基）乙基)_2_氟基 吡啶-3-基二羥基硼烷 _ 於·78°〇下’將正-丁基鋰（2.5M，在己烷中，Aldrich ; 20.0 毫升’ 50.0毫莫耳）添加（逐滴，歷經2〇分鐘）至（R)-4-(l-(6-氟 基峨咬-3-基）乙基）六氫吡畊羧酸第三-丁醋（10 0克，32 3毫 莫耳）在THF (150毫升）中之溶液内，並將所形成之混合物於 -78°C下攪拌20分鐘。然後添加（逐滴，歷經10分鐘）硼酸三 異丙酯（15.0毫升’ 65.2毫莫耳），接著為另外之THF (20毫升）， 以自燒瓶側面沖洗經固化之硼酸三異丙酯。將所形成之混 合物於-78°C下攪拌15分鐘，然後移除冷卻浴。將反應混合 φ 物攪拌1小時，接著連續添加INNaOH水溶液（1〇〇毫升）與水 (40毫升）。將所形成之混合物攪拌1〇分鐘，且分離有機層。 將有機層以IN NaOH水溶液(40毫升）萃取，然後合併水層， 並以5N HC1水溶液經PH-調整至最後pH值為約5。將所形成 之混合物以EtOAc (3x200毫升）萃取，且使合併之有機萃液以 硫酸鈉脫水乾燥，過濾’及在真空中濃縮，以提供 (第三-丁氧羰基）六氫吡畊-1-基）乙基）-2-氟基吡啶_3_基二經 基棚烧（9.27克’ 81%產率），為白色固體。NMR (400 MHz d4-MeOH) (5 8.39 (寬廣 s·，1H)，8.26 (d，J = 6.5 Hz，1H)，4.54-4.63 (m， 147769 •309- 201103902 1H)，3.31 (寬廣 s.，4H ;被 MeOH 遮蔽），3.13 (寬廣 s.，4H)，1.80 (d，J = 6.8 Hz，3H)，1.45 (s，9H). 19F NMR (377 MHz，d4-MeOH) (5 -60,93 (寬 廣 s·，IF), m/z (ESI，+ve) 354.2 (M+H)+。 步驟5· (R)-4-(l-(5-(4-(雙(4-甲氧基苄基）胺基)各甲基义％·三畊 -2-基)-6-氟基1»比咬-3-基）乙基）六氫峨畊小羧睃第三_丁輯 使(R)-5-(l-(4-(第三-丁氧羰基）六氫吡畊_丨_基）乙基）_2_氟基吡 啶-3-基二羥基硼烷(9.27克，26.2毫莫耳）、4·氣-N，N-雙（4-曱氧 基芊基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（實例51) (11.47克，29.8毫莫 耳）、雙-(二-第三-丁基(4-二曱胺基苯基）膦）二氣鈀（II) (Aldrich， 从1^〇此，]^0)(1.82〇克，2.57毫莫耳）及醋酸鉀（8.17克，83.〇毫 莫耳）懸浮於1，4-二氧陸園（150毫升）與水（3〇毫升）之混合物 中。使所形成之混合物以氮噴射（歷經約3〇秒），接著在100 °C下攪拌3·5小時。然後，使反應混合物冷卻至25。(：，添加 水（150毫升），並將所形成之混合物以Et〇Ac (3x3〇〇毫升）萃 取。合併有機萃液’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮。殘留物之層析純化（矽膠，3% MeOH/DCM)，提供 (R)-4-(l-(5-(4-(雙（4-曱氧基苄基）胺基）_6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-氟基吡啶-3·基）乙基）六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（13.63克，79% 產率）’為無色油。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 8.44 (dd，J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 8.9 Hz, 4H), 4.83 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.54-3.61 (m, 1H), 3.40 (d, J = 3.7 Hz, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.44 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.27-2.39 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDC13) <5 -67.83 (d, J = 9.2 Hz, 0.7F), -70.47 (d, J = 5.7 147769 -310· 201103902
Hz, 0.3F),m/z (ESI，+ve) 658.4 (M+H)+。 步驟6. (R)-4-(2-氟基-5·(1-(4·(甲磺醯基）六氫吡畊+基）乙基㈣ 啶-3-基)-N，N-雙(4-甲氧基苄基)各甲基三喷胺 於(TC下，將2,2,2-三氟醋酸（45.9毫升，596毫莫耳）添加（歷 經約10分鐘）至（R)-4-(l_(5-(4-(雙（4-曱氧基爷基）胺基）各甲基 -1，3,5-二p井-2-基）-6-敗基ρ比。定-3-基）乙基）六氣p比ρ井小叛酸第= 丁酯（7.00克，10.64毫莫耳）在DCM (106毫升）中之溶液内，並 將所形成之混合物於25°C下攪拌2小時。然後，使反應混合 物在真二（5托’ 25 C )中？辰縮，以提供黏稍油，使其溶於dcm (100毫升）中，且冷卻至〇°C。添加冰(2〇毫升），接著為固態 碳酸氫鈉（分次添加至經迅速攪拌之混合物中，直到氣體釋 出停止）。然後添加水(3〇〇毫升）與DCM (50毫升）。分離有機 層，並將水層以DCM (2x150毫升）萃取。接著，合併全部有 機萃液’以硫酸鈉脫水乾燥，及經過〇 45微米ZApCAp濾器 (Sigma-Aldrich公司，St. Louis，MO)過濾。使透明濾液在真空中 Φ 部份濃縮（最後體積，100毫升），並冷卻至0°c »然後連續 添加三乙胺（5_93毫升’ 42.6毫莫耳）與氯化甲烷磺醯（1.647毫 升’ 21.28毫莫耳）（逐滴添加），且將所形成之混合物在〇(>c 下攪拌1小時。添加飽和NaHC〇3水溶液（5〇毫升），並使所形 成之混合物於DCM (150毫升）與水（200毫升）之間作分液處 理°分離有機層，且將水層以DCm (3x100毫升）萃取。接著 合併全部有機層’以硫酸.鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中 遭縮°殘留物之層析純化（矽膠，20至100% (10% MeOH/EtOAc)/ 己烧）’提供（R)-4-(2-氟基-5-(1-(4-(曱磺醯基）六氫吡畊-1-基）乙 147769 •311 - 201103902 基）吡啶-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基芊基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺 (6.28克，9.88毫莫耳，93%產率），為白色泡沫物。1HNMR(400 MHz, CDC13) 5 8.45 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.23 (t, J = 8.0
Hz, 4H), 6.87 (t, J = 8.6 Hz, 4H), 4.82 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s，3H)，3.63 (q，J = 6.8 Hz, 1H)，3.20 (寬廣 s·，4H)，2.73 (s，3H), 2.59-2.67 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.49-2.54 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDC13) (5 -67.44 (d，J = 9.2 Hz, 0.92F)，-70.10 (寬廣 s·，0.08F). m/z (E% +ve) 636.2 (M+H)+。 步驟7. (R)-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3_基胺基)_5_(1_(4·(甲磺醯基）六 氫》比呼-1-基）乙基>»比咬-3-基)-6-曱基-1,3,5-三啡-2-胺 於裝有攪拌棒與滴液漏斗之2頸圓底燒瓶中，使（R)-4-(2-氟基-5-(1-(4-(甲績醯基）六氫11比畊_1_基）乙基）11比咬_3_基）_^,1^_雙 (4-甲氧基芊基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（19.64克，30.9毫莫耳） 與5-胺基-2-曱氧基吡啶(4.13毫升，33.3毫莫耳）溶於THF (300 毫升）中。於滴液漏斗中，經由套管添加鋰雙（三甲基矽烷 基）胺在四氫吱喃/乙苯中之1·〇Μ溶液（Acros; 96.0毫升，96毫 莫耳），並使反應燒瓶於氮氣下在冰水浴中冷卻。然後，將 LiHMDS >谷液逐滴添加至反應混合物中，歷經分鐘。接 著，將反應混合物攪拌30分鐘，然後，經由滴液漏斗逐滴 添加飽和氯化銨(40毫升），接著為水(2〇〇毫升）。使反應物 溫熱至至溫，並以EtOAc (150毫升）稀釋。分離有機層，且將 水層以EtOAc萃取。然後，使合併之有機層以硫酸納脫水乾 燥，過濾，及在真空令濃縮。殘留物之層析純化（矽膠，75:1 DCM/MeOH 至 50:1 DCM/Me〇H 至 5〇:1 DCM/Me〇H 中之 2N 氨至 147769 -312· 201103902 40.1 DCM/MeOH争之2N氨），提供（R)-N，N-雙（4-曱氧基节基）-4- (2-(6-甲氧基p比啶-3-基胺基）-5-(1-(4-(甲績醯基）六氫峨畊小基） 乙基Η啶-3-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（18.47克）。 使（R)-N，N-雙（4-曱氧基芊基）-4-(2-(6-甲氧基吡啶_3_基胺基）_ 5-(1-(4-(曱磺醯基）六氫吡畊4·基）乙基）吡啶_3基）_6_甲基4,3,5_ 二井-2-胺（18.47克’ 24.96毫莫耳）溶於三氟醋酸（2⑻毫升， 2596毫莫耳）中，並於燒瓶上安裝回流冷凝器，且置於預熱 之油浴（75-85°C )中。將反應物於氮氣下攪拌過夜。然後，使 反應混合物冷卻至室溫，及在真空中濃縮。將濃縮液以DCM 稀釋，並添加飽和碳酸氫鈉水溶液，接著為5NNa〇H水溶液 (以提升水相之pH值至約14)，然後為5NHC1(以降低水溶液 pH至約5)。最後’添加飽和ί反酸氣納水溶液，以提升pH至 約6到7。分離有機層，且合併未溶於有機相中之殘留固體。 將水相以鹽水處理’並以10:1 DCM/MeOH萃取。接著，將全 部有機萃液與未溶解之固體合併，及在真空中濃縮。 使殘留物溶於DCM中，並過濾。將固體以〇〇4洗滌。使 濾液濃縮’以MeOH處理，及過濾。然後，將合併之固體以 MeOH與DCM洗滌，且放在一旁（固體A)。 使合併之遽液在真空中濃縮，並藉管柱層析純化（石夕膠， 50:1 DCM/MeOH 至 40:1 DCM/MeOH 至 30:1 DCM/MeOH 至20:1 DCM/MeOH 至 20:1 DCM/MeOH 中之 2N 氨至 i5:1 DCM/Me〇H 中之 2N氨至丨0:1 DCM/MeOH中之2N氨）。將含產物之溶離份合併， 且在真空中濃縮’及將所形成之固體與固體A合併。接著， 使合併之固體懸浮於恥0中，並過濾。將所收集之固體以 147769 •313- 201103902
Et2〇洗滌，且拋棄濾液。將固體以Me〇H與％〇，然後以 DCM、MeOH及恥0洗滌。將固體放在一旁（固體B)，並使 濾液在真空中濃縮，且藉管柱層析純化（矽膠，1〇〇:i dcm/
MeOH 至 50:1 DCM/MeOH 至 20:1 DCM/MeOH 至 20:1 DCM/ MeOH 中 之 2N 氨至 15:1 DCM/MeOH 中之 2N 氨至 1〇··ι 〇CM/MeOH 中之 2N 氨）。合併含產物之溶離份，並在真空中濃縮，且將所形成 之固體與固體B合併，及乾燥。 使所形成之固體溶於DMSO(約50毫升）中，並在真空中部 份濃縮，直到固體開始形成為止。添加足夠〇]^〇 ,使已沉 澱之固體溶解，且將溶液倒入水（約4〇〇毫升）中。添加水， 以使最後體積來到約600毫升（僅形成少量沉澱物）。添加鹽 水（100毫升），並使黃色固體沉澱。過濾所形成之懸浮液， 且將所收集之固體（固體C)以水洗滌。將固體氣化鈉添加至 濾液中，而得飽和溶液，使其在室溫下靜置過夜，造成另 外之所沉殿固體。將此沉澱物藉過濾收集，以水洗滌，與 固體C合併，及在真空中乾燥。將已乾燥之固體以水（2〇〇毫 升）與飽和碳酸氫鈉（50毫升）處理，並混合1〇分鐘。然後過 渡所形成之懸浮液，且連續地以水與Et〇H洗滌。接著，使 所收集之固體在真空中乾燥，而得（r)_4_(2_(6•甲氧基吡啶_3_ 基胺基）-5-(1-(4-(甲績醯基）六氫p比畊_丨·基）乙基）说咬_3基）_6_ 曱基-1，3,5-三叫 -2-胺（8.46克’ 55% ’歷經2個步驟），為黃色 固體。1H NMR (CDC13，400 MHz) 5 11.66 (s，1H)，8.70 (d，J = 2.35 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.80 Hz, 2.74 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.38 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.55 147769 -314- 201103902 (q, J = 6.78 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 4.89 Hz, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.66-2.54 (m, 4H), 2.58 (s, 3H)，1.44 (d，J = 6.65 Hz, 3H). m/z (ESI, +ve 离隹子）500 (M+H)+。 實例147與148. (S)-4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基)-5-(1-(4-(甲磺醢基）六氫吡畊-1·基）乙基）吡啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三呼-2-胺（實例147)與(R)-4-(2-(5氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(1-(4-(甲磺醯基）六氫吡畊-1·基）乙基）吡啶-3-基)-6-甲基-1,3,5-三味-2-
胺（實例148)
將4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-(1-(4-(甲磺醯基）六 氫p比p井-1-基）乙基）?比°定.-3-基）-6-曱基-1，3,5-三11 井-2-胺之異構物 之混合物（實例143) (187毫克）使用對掌性SFC製備型層析分 離。係使用下列條件： 管柱：Chiralcel OJ-H (250 X 20 毫米，5 微米） 流動相：78:22 (A : B) A :液體C02 B :曱醇（具有約1%二乙胺）
流率：70毫升/分鐘 烘箱/管柱溫度：40°C 將兩個所形成之吸收峰個別地收集，於真空中濃縮，並 在高真空下乾燥，獲得兩種對掌異構物。 147769 •315- 201103902 (S)-4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(1-(4-(曱磺醯基） 六氫吡畊-1-基）乙基）吡啶-3-基）-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺（得自 第一個溶離峰）係被單離成黃色粉末。1H NMR (CDC13，400 MHz) δ 11.93 (s, 1Η), 8.71 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.32-8.26 (m, 2H), 8.05 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 5.40 (br s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.56 (q, J = 7.04 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 4.89 Hz, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.68-2.53 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.65 Hz，3H). m/z (ESI，正離子）518 (M+H)+。 (R)-4-(2-(5·氟基-6-曱氧基吡啶·3-基胺基）-5-(1-(4-(甲磺醢基） 六氫吡畊小基）乙基）吡啶·3·基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（得自 第二個溶離峰）係被單離成黃色粉末。iH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 11.93 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.32-8.26 (m, 2H), 8.05 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 5.41 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.56 (q, J = 6.39 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 4.50 Hz, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.68-2.53 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.65 Hz，3H). m/z (ESI,正離子）518 (M+H)+。 實例148亦藉由下列反應條件之順序製成，因此確認關於 上文兩種對掌異構物所指定之絕對立體化學： 步称1. (R)-4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(1-(4-(甲磺醯 基）六氫峨呼-1-基）乙基㈣啶_3基）_N N^ (4_甲氧基芊基)_6_甲 基-1，3,5-三 _ ·2·胺 於〇C下’將經雙（三曱基矽烷基）胺（1〇Μ，在己烷中；319 毫升’ 31.9毫莫耳）添加（逐滴’歷經1〇分鐘）至（R)_4_(2_氟基 -5-(1-(4-(甲項醯基）六氫吡畊小基）乙基）吡啶各基）_N,N-雙（4_甲 氧基卞基）-6-甲基-ΐ，3,5·三畊_2-胺（實例146步驟6 ; 6.75克， 1〇’62宅莫耳）與5-1基曱氧基？比β定_3_胺（Anichem，North 147769 -316- 201103902
Brunswick，NJ ; 2.264 克 ’ 15.93 毫莫耳）在 THF (100 毫升）中之混 合物内’並將所形成之溶液在〇〇c下攪拌1小時。然後，以 飽和NI^Cl水溶液（14〇毫升）使過量LiHM〇s淬滅，且使反應 昆合物於EtOAc (500毫升）與半飽和水溶液（2〇〇毫升） 之間作分液處理。分離有機層，並以Et〇Ac (2χ2〇〇毫升）萃取 水層。將合併之有機萃液連續地以鹽水（3〇〇毫升）洗滌，以 硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘留物之層析 籲 純化（矽膠’ 0至1〇〇% EtOAc/己烷）’提供⑻-(ο氟基_6_曱 氧基晚。定-3-基胺基）-5_(1-(4·(曱磺醯基）六氫吡畊基）乙基）吡 。定-3_基)-Ν，Ν-雙(4·甲氧基芊基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（7.25克， 90%產率），為黃色固體。iHNMR(4〇〇MHz,CDCl3) <5 11.88(1Η， s), 8.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 12.3, 1.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.21 (4H, t, J = 8.2 Hz), 6.86 (4H, dd, J = 14.1, 8.4 Hz), 4.70-4.96 (4H, m), 4.01 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.55 (1H, q, J = 6.7 Hz), 3.15 (4H, br s), 2.68 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.48-2.57 (4H, φ m), 1-38 (3H, d, J = 6.7 Hz). 19 F NMR (376 MHz, CDC13) <5 -139.13 (IF, d, J = 13_0 Hz), m/z (ESI, +ve) 758.3 (M+H)+。 步稱2. (R)-4-(2-(5-氟基-6-甲氧基峨咬·3_基胺基)_5_(i_(4_(甲續醢 基）六氣p比味-1-基）乙基比咬-3-基)-6-甲基-1,3,5•三坪-2-胺 將（R)-4-(2-(5- IL基-6-甲氧基峨α定-3-基胺基）-5-(1-(4-(曱績醯 基）六氫11比p井-1-基）乙基）?比。定-3-基）-N，N-雙(4-曱氧基节基）-6-甲 基_1，3,5-三畊-2-胺（9.94克，13.12毫莫耳）與三氟曱烷磺酸(65 毫升，73.2毫莫耳）在TFA (65毫升）中之溶液，於7〇°c下攪拌 2小時。接著，使混合物冷卻至25°C，並在真空中濃縮。使 147769 -317- 201103902 殘留物在0°C浴液上冷卻，並連續添加冰（約250克）、NaOH (IN ’水溶液；220毫升）及飽和NaHCO；}水溶液（11〇毫升），以 使所形成混合物之pH值來到約9。將所形成之黃褐色漿液 以DCM (3x400毫升）萃取，且使合併之有機萃液以硫酸鈉脫 水乾燥’及濃縮至矽膠上。層析純化（石夕膠，〇至Me〇H/ EtOAc)，提供黃色固體。使此固體藉由製備型sfc層析純化 (管柱：Chiralcel OD-H (250 X 20 毫米，5 微米），流動相：77:23 (A: B)，A :液體C02，B :甲醇（+1%二乙胺），流率：70毫升/ 分鐘，烘箱/管柱溫度：4(TC )，以提供黃色固體，然後，籲 使其懸浮於MeOH加上0.2%二乙胺（175毫升）中。使所形成之 混合物音振2分鐘，離心（3000x克，5分鐘），及收集粒狀物 質。接著重複此洗滌方法，隨後，使所收集之物質懸浮於 異丙醇加上MeOH中之0.2% 2MNH3 (175毫升）内。使所形成之 混合物音振2分鐘’離心（3〇〇〇χ克，5分鐘），及收集粒狀物 質。重複此洗滌方法，然後，使所收集之物質在真空中乾 燥，以提供（R)-4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(1 -(4-(甲籲 磺醯基）六氫吡畊-1-基）乙基）吡啶-3-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 (3.50 克，52% 產率），為黃色固體。iH NMR (400 MHz, CDC13) 5 11.90 (s} 1H), 8.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.27 (dd, J =12.5, 2.0 Hz，1H)，8.04 (d，J = 2.3 Hz，1H)，5.41 (寬廣 s·，2H)，4.03 (s， 3H)，3.55 (q，J = 6.4 Hz，1H)，3.23 (寬廣 s” 4H)，2.77 (s，3H)，2.60-2.68 (m， 2H), 2.58 (s, 5H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 3H).19F NMR (377 MHz, CDC13) δ -138.85 (d，J = 12.6 Hz，IF), m/z (ESI, +ve) 518.2 (M+H)+。 實例149. 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3·基胺基)-5-(1-(4-(甲磺醯基）苯基） 147769 -318· 201103902 乙基>*比啶-3-基Η-甲基-1，3,5-三畊-2-胺
步驟1: (6-氟基吡啶-3-基)(4-(甲硫基）苯基）甲鲖 使（6-氟基吡啶-3-基）(4-(甲硫基）苯基）甲醇（實例103) (1.53〇4 克，6.1387毫莫耳）溶於DCM(60毫升）中，並添加氧化錳（IV) _ (AWrich，小於5微米，經活化，2.546克，29.28毫莫耳卜將 反應物在室溫下搜拌90分鐘’然後，添加更多經活化之氧 化猛(IV) (2.736克，31.47毫莫耳）。將反應物授拌過夜，接著 經過Celite® (矽藻土）墊過濾，將其以DCM洗滌。使濾液濃 縮，並在高真空下乾燥，而得（6_氟基吡啶_3_基）(4·(甲硫基） 苯基）曱酮（1.334 克）。1H NMR (CDC13，400 MHz) 5 8.64 (d，J = 2.35
Hz, 1H), 8.26 (td, J = 8.07 Hz, 2.45 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.41 Hz, 2.54 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H). m/z ^ (ESI，正離子）248 (M+H)+。 步驟2 : 1-(6-氟基吡啶·3_基)+(4-(甲硫基）苯基）乙醇 使（6-敦基吡啶-3-基）(4-(甲硫基）苯基）甲酮（1.256克，5 〇79毫 莫耳）溶於THF (19毫升）中，並使燒瓶在冰水浴中冷卻。然 後，經由注射器添加溴化曱基鎂（3 〇M，在乙醚中，3 4〇毫 升，10.2毫莫耳），歷經5分鐘。將反應物於〇。〇及氮氣下攪 拌20分鐘，接著以飽和氣化銨(2 5毫升，當發現氣體釋出時， 首先逐滴添加）處理。在〇它下使反應淬滅。然後，將反應 147769 -319- 201103902 物以水（15毫升）稀釋’並分離液層。將水相以DCM萃取， 且合併有機相’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，及在高 真空下於室溫下乾燥過夜，而得1-(6-氟基吡啶_3_基甲 硫基）苯基）乙醇（1.375 克）。1H NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 8.26 (d，J = 2.35 Ηζ，1Η)，7.82-7.76 (m，1Η)，7.35-7.30 (m，2Η)，7.25-7.20 (m，2Η)，6.86 (dd, J - 8.61 Hz, 2.93 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.30 (s, 1H), 1.96 (s, 3H). m/z (ESI，+ve 離子）264 (M+H)+。 步驟3 : 2-氟基-5-(1-(4-(甲硫基）苯基）乙烯基)p比啶 使H6-氟基吡啶-3-基）-1-(4-(甲硫基）苯基；）乙醇（1.261克， 4.789毫莫耳）溶於DCM (30毫升）中，並添加三氟醋酸（ί ο毫 升，13毫莫耳），使溶液轉變成深綠色。將反應物在室溫下 攪拌45分鐘，然後以飽和碳酸氫鈉（15毫升）處理。將反應 物攪拌約5分鐘，接著分離液層，且以DCM萃取水相。使 合併有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，及在高真空 下乾燥’而得2-氟基-5-(1-(4-(曱硫基）苯基）乙稀基）?比咬（1.183 克）。1H NMR (CDC13，400 MHz) (5 8.23 (d，J = 2.35 Ηζ，1Η), 7.71 (td，J = 8.12 Hz, 2.54 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 4H), 6.91 (dd, J = 8.51 Hz, 2.64 Hz, 1H)，5.55 (s，1H), 5.43 (s，1H)，2.51 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）246 (M+H)+。 步驟4: 2-氟基-5-(1-(4-(甲硫基)苯基）乙基>比啶 使2-氟基-5-(1-(4-(曱硫基）苯基）乙烯基）吡啶（992毫克，4.04 毫莫耳）溶於THF (12毫升）與水(4毫升）中，並使燒瓶於氮氣 下在冰水浴中冷卻。接著’添加三氯化釕水合物（212.4毫 克’ 0.9422毫莫耳），然後’分次添加硼氫化鈉（393毫克，10·4 147769 •320- 201103902 毫莫耳），歷經約5分鐘。添加更多THF (2毫升），且使反應 物溫熱至室溫，及禮拌。於2小時又15分鐘後，添加更多 RuC13*H20(214毫克，0.951毫莫耳），並使燒瓶於冰水浴中再 一次冷卻。接著，添加更多棚氫化鈉（384毫克，1〇 2毫莫 耳），且使反應物溫熱至室溫。持續授拌。發現氣體釋出。 50分鐘後，添加更多蝴氫化納（139毫克，3.67毫莫耳），並 持續攪拌1小時。將反應物以水(20毫升）與DCM (30毫升）稀 釋。使此懸浮液經過Celite® (矽藻土）墊過濾，將其以DCM重 ® 複洗務。將兩相混合物以飽和碳酸氫納（50毫升）處理，並 分離液層。以DCM萃取水相，且合併全部有機相，以硫酸 納脫水乾餘’過濾、’濃縮’及在石夕膠渡器上純化（具有約2 英吋矽膠之150毫升燒結漏斗；DCM)，而得2-氟基-5-(1-(4-(曱 硫基）苯基）乙基）吡啶（875毫克）。1H NMR (CDC13，400 MHz) (5 8.10 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.56 (td, J = 8.07 Hz, 2.64 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.41 Hz, 2.93 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.24 φ Hz，1H)，2.47 (s，3H}，l·64 (d，J = 7·24 Hz，扭}. m/z (ESI，正離子} 248 (M+H)+ 〇 步称5. 2-氟基-5-(i_(4_(甲硫基）苯基）乙基)p比咬_3基二經基棚炫 使2-氟基-5-(1-(4-(曱硫基）苯基）乙基）p比咬（1 〇78克，4 359毫 莫耳）與硼酸三異丙酯（2.50毫升，10.9毫莫耳）溶於THF (115 毫升）中。在另一個燒瓶中，使2,2,6,6-四甲基六氫吡啶（U1 毫升，6.54毫莫耳）溶於THF(12毫升）中，並使燒瓶在冰水浴 中冷郃。接著，經由注射器添加正_ 丁基鋰溶液（16M，在己 烷中，3.8毫升，毫莫耳），且將黃色溶液於氮氣下攪拌 147769 -321 · 201103902 15为釦。然後，將内容物經由注射器轉移至另一個燒瓶， 使八在乾冰/丙_浴中預冷卻。於完成轉移後，將反應物於 氮氣及-78 C下攪拌}小時。接著，使反應物慢慢地溫熱至 至咖"同時攪拌過夜。將反應物以水（30毫升）處理，並攪 拌 '力3〇为釭。分離液層，且以INNaOH水溶液（15毫升）萃取 有機相。拋棄有機相，並將水相以5N HC1水溶液處理，以 降低pH至約5-6。將水相以10:1DCM/Me〇H萃取。合併萃液， 濃縮，及在高真空下乾燥，而得2_氟基_5_(1_(4_(甲硫基）苯基） 乙基）吡啶-3-基二羥基硼烷（1 2342克）。lH NMR (4〇〇 MHz， CDC13) d 8.17-8.05 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.15-7.10 (m5 2H), 4.16 (q, J = 7.37 Hz，1H)，2.47 (s，3H)，1.66 (d，J = 7.24 Hz，3H). m/z (ESI, +ve 離 子）292 (M+H)+。 步称6 : 4·(2·氟基-5-(H4-(甲硫基）苯基）乙基 >比啶-3-基)-N，N-雙 (4-甲氧基芊基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 使4-氣-N，N-雙（4-曱氧基苄基）_6_甲基·ι，3,5-三畊_2_胺（1.4126 克，3.6704毫莫耳）、2-氟基-5-(1-(4-(甲硫基）苯基）乙基）ρ比。定_3_ 基二羥基硼烧（1.2342克，4.2390毫莫耳）、Am-Phos (140.4毫克， 0.1983毫莫耳）及醋酸鉀（1.531克，15.60毫莫耳）懸浮於ι，4-二 氧陸圜（20毫升）與水(4毫升）中，並使氮起泡經過此懸浮液， 歷經15秒。然後’於燒瓶上安裝回流冷凝管，且置於預熱 之油浴（100°C )中，及在氮氣下攪拌過夜。接著，使反應物 冷卻至室溫’以水（40毫升）稀釋，並以Et0Ac萃取。合併有 機萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，經過Celite® (矽澡土）塾過遽， 濃縮’及在石夕膠遽器上純化（具有約3英时石夕膠之6〇〇毫升燒 147769 -322· 201103902 結濾器；DCM 至 100:1 DCM/MeOH 至 75:1 DCM/MeOH)。收集具 有產物之溶離份’濃縮，及在高真空下，首先於室溫下， 然後於水浴（約50°C )中乾燥，而得4-(2-氟基-5-(1-(4-(曱硫基） 笨基）乙基）吡啶-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基芊基）-6-曱基-1，3,5-三畊 -2-胺（1.797 克）。1H NMR (CDC13，400 MHz) 5 8.34 (dd，J = 8.90 Hz, 2.45 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 6H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 10.17 Hz, 8.61 Hz, 4H), 4.82 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.30 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.67 (d, • J = 7.24 Hz，3H). m/z (ESI,正離子）596 (M+H)+。 步称7 : 4-(2-1基-5-(1-(4-(曱確酿基）苯基）乙基)p比咬_3_基)_n，n_ 雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1，3,5·三畊-2-胺 使4-(2-氟基-5-(1-(4-(甲硫基）苯基）乙基）ρ比咬_3_基）_ν，Ν-雙（4-曱氧基芊基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（1.797克，3.016毫莫耳）溶 於DCM (30毫升）中，並使反應燒瓶於氮氣下在冰水浴中冷 卻。接著，添加在DCM (52毫升）中作成溶液之3-氣基過氧苯 _ 甲酸（1.668克’ 9.666毫莫耳），且使反應物溫熱至室溫，及 攪拌。30分鐘後’使反應物在冰水浴中冷卻，並以飽和碳 酸氫鈉（50毫升）與飽和硫代硫酸鈉（15毫升）之混合物處 理。使兩相混合物溫熱至室溫，且攪拌。1小時後，分離液 層’並以DCM萃取水相。合併有機相’以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾，濃縮，及在矽膠濾器上純化（具有約2英吋矽膠之150 毫升燒結濾器；DCM 至 100:1 DCM/MeOH 至 50:1 DCM/MeOH)。 收集具有產物之溶離份’濃縮，及在高真空下乾燥，而得 M2-氟基-5-(1-(4-(曱磺醯基）笨基）乙基）吡啶_3_基）_Ν,Ν^ (4甲 147769 -323 - 201103902 氧基芊基）-6-曱基-1,3,5-三4-2-胺（1.517克）。111丽11(00(：13,400 MHz) d 8.34 (dd, J = 8.90 Hz, 2.45 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.02 Hz, 4H), 6.86 (t, J = 8.90 Hz, 4H), 4.82 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.34 (q, J = 7.69 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.74 (d, J = 7.24 Hz, 3H). m/z (ESI, 正離子）628 (M+H)+。 步驟8 : N，N-雙（4-甲氧基苄基)-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(1-(4-(甲項醯基）苯基）乙基)p比咬_3_基甲基-1，3,5-三呼-2-胺 使4-(2-氟基-5-(1-(4-(曱磺醯基）苯基）乙基）吡啶-3-基）·Ν,Ν-雙 (4-曱氧基苄基）-6-曱基-1，3,5-三呼-2-胺（764.7毫克，1.218毫莫 耳）與5-胺基-2-曱氧基吡啶（162.9毫克，1.312毫莫耳）溶於THF (12毫升）中，並使燒瓶在冰水浴中冷卻，同時於氮氣下授 拌。接著’經由注射器添加鋰雙（三甲基矽烷基）胺（在四氫 呋喃/乙苯中之1.0Μ溶液，3.6毫升，3.6毫莫耳），且將反應 物在0°C下攪拌。40分鐘後，將反應物以冰水（1.5毫升）處理， 以DCM稀釋’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，及在矽膠 濾器上純化（具有約2英吋矽膠之150毫升燒結漏斗；DCM至 100:1 DCM/MeOH 至 75:1 DCM/MeOH 至 40:1 DCM/MeOH)。收集具 有產物之溶離份，濃縮，及在高真空下於水浴（約4〇°C )中 乾燥，獲得N，N-雙（4-曱氧基芊基）-4-(2-(6-曱氧基吡啶-3-基胺 基）-5-(1-(4-(甲磺醯基）苯基）乙基风啶·3·基）-6-甲基·1，3,5-三喷 -2-胺（459.4 毫克）。iHNMRCCDCbJOOMHz) 5 11.57(s，lH)，8.65(d， J = 2.35 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.71 Hz, 2.45 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.02 147769 •324· 201103902
Hz, 2H), 7.24-7.14 (m, 4H), 6.90-6.81 (m, 4H), 6.70 (d, J = 8.80 Hz} 1H), 4.87 (d, J = 4.89 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 5.09 Hz, 2H), 4.23-4.16 (m5 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.24 Hz，3H). m/z (E：SI，正離子）732 (M+H)+。 步驟9 : 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(1-(4-(甲磺醢基）苯基） 乙基 >比咬-3-基)-6-甲基-1，3,5-三呼-2-胺 使N，N-雙（4-曱氧基苄基）-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-(1-(4-(曱確酿基）苯基）乙基）p比。定-3-基）-6-甲基-1，3,5-三啡-2-胺 (459.4毫克’ 0.6277毫莫耳）溶於三氟醋酸（Aldrich，再蒸餾， 99+%，7.5毫升）中’並於燒瓶上安裝回流冷凝管，且置於 預熱之油浴（75°C )中，及攪拌過夜。然後，使反應物冷卻至 室溫’濃縮’以DCM稀釋，並以飽和碳酸氫鈉與5N NaOH處 理’以提升水相之pH值至約6。分離液層，且以DCM萃取 水相。合併有機相’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，及 在矽膠管柱上純化（25:1 DCM/MeOH至20:1 DCM/MeOH)。收集 具有產物之溶離份，濃縮，以MeOH處理，及過濾。將固體 以MeOH洗滌，但藉HPLC ’仍然並非95%純。故將濾液與固 體合併，濃縮，以EtO Ac與丙酮（其組合係使該化合物溶解） 處理，濃縮’並藉HPLC純化（10%至1〇〇% MeCN/水，具有0.1% TFA ’歷經28分鐘；100毫升/分鐘之總流率），獲得4-(2-(6-曱氧基吹°定-3-基胺基）-5-(1-(4-(曱績酿基）苯基）乙基）p比。定-3-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（192.4 毫克）。NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.87 (s, 1Η), 8.48 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.57 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 147769 -325- 201103902 9.00 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.56 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)，1.74 (d，J = 7·04 Hz，3H). m/z (ESI,正離子）492 (M+H)+。 實例150. 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-(1-(4-(曱磺醯 基）苯基）乙基 >比啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺
步称1: 4-(2-(5-氟基-6_甲氧基p比咬-3-基胺基)-5-(1-(4-(甲續酿基） 苯基）乙基Η啶-3-基)-N，N-雙(4-甲氧基芊基)-6-甲基-1,3,5-三呼 -2-胺 使4-(2-氟基-5-(1-(4-(曱磺醯基）笨基）乙基）吡啶-3-基）-N，N-雙 (4-曱氧基苄基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺（752毫克，1.20毫莫耳） 與5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-胺（175.0毫克，1.231毫莫耳）溶於 THF (12.0毫升）中，並使燒瓶於氮氣下在冰水浴中冷卻。接 著’經由注射器添加鋰雙（三甲基矽烷基）胺（在四氫呋喃/ 乙苯中之1.0M溶液，3.6毫升，3.6毫莫耳），且將反應物於 氮氣下攪拌。15分鐘後’將反應物以冰水（ι·5毫升）處理， 並以DCM (150毫升）稀釋。使溶液以疏酸鈉脫水乾燥，過濾， 濃縮’及在矽膠濾器上純化（具有2英吋矽膠之150毫升燒結 濾器；DCM 至 100:1 DCM/MeOH 至 50:1 DCM/MeOH)。收集具有 產物之溶離份，濃縮，及在高真空下乾燥，而得4_(2_(5_氟基 -6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(1-(4-(甲磺醯基）苯基）乙基）吡啶_3_ 基）-N，N-雙(4-甲氧基苄基)·6-曱基-1，3,5-三'•井-2-胺（744.3毫克）。 147769 •326· 201103902 1H NMR (CDC13 5 400 MHz) δ 11.82 (s, 1Η), 8.66 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 12.13 Hz, 2.15 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.24-7.14 (m, 4H), 7.90-7.81 (m, 4H), 4.87 (d, J = 5.09 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 5.48 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.04 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.58 (s，3H)，1.67 (d，J = 7.24 Hz，3H). m/z (E% 正離子）750 (M+H)+。 步驟2 : 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(1-(4-(甲磺醯基） 苯基）乙基 >比啶-3-基）-6·甲基-1,3,5-三畊-2-胺 使4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(1-(4-(甲磺醯基）苯 基）乙基 >比啶-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基芊基)-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺（744毫克，0.992毫莫耳）溶於三氟醋酸(Aldrich，再蒸餾， 99+% ’ 10毫升）中’並於燒瓶上安裝回流冷凝管，且置於預 熱之油浴（75°C )中，及攪拌過夜。然後，使反應物冷卻至室 溫’濃縮，以DCM (30毫升）稀釋，並以飽和碳酸氫鈉（3〇毫 升）’且以5N NaOH處理’以提升水相之pH值至約7。分離 液層’並將水相以DCM，且以1〇:1 DCM/MeOH萃取。合併有 機萃液’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，及在矽膠濾器 上純化（具有約2英吋矽膠之150毫升燒結濾器；i〇〇:i DCM/ MeOH 至 75:1 DCM/MeOH 至 50:1 DCM/MeOH)。收集具有產物之 溶離份’濃縮，及在HPLC上純化（10%至100%MeCN/水，具 有0.1% TFA ’歷經28分鐘，使用1〇〇毫升/分鐘之總流率）， 而得4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(1-(4-(曱磺醯基）笨 基）乙基 >比啶-3-基）-6-曱基·1，3,5-三畊-2-胺（187.7毫克，36%產 率）。1H NMR (CDC13，400 ΜΗΖ) <5 11.60 (s，1Η)，8.73 (d，J = 2.35 Hz, 147769 •327· 201103902 1H), 8.24 (d, J = 2.74 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 11.93 Hz, 1.76 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.30-4.23 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.06 (s5 3H), 2.64 (s, 3H), 1.74 (d, J = 7.24 Hz，3H). m/z (ESI，正離子）5i〇 (m+H)+。 實例151· 4-(2-((6-甲氧基_3_峨啶基)胺基嗎福啉基羰基)_3_ 叶匕咬基)-6-甲基-1，3,5-三呼-2-胺
步驟1 : N，N-雙（4-甲氧基苄基）-4-(2-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺 基)-5-(4-嗎福啉基叛基比啶基)_6_甲基_ι，3,5·三畊·2·胺 將5-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）_6_甲基屮仏三畊_2基 甲氧基-3-ρ比咬基）胺基）-3-ρ比咬竣甲搭(〇 127克，0.220毫莫耳） 在THF (2.00毫升）中之溶液’以氰化鈉（⑴77毫克，〇 22〇毫莫 耳）、嗎福啉（0.096毫升，1.099毫莫耳）及氧化錳（IV)(〇287克， 3‘30毫莫耳），於環境溫度下處理。3〇分鐘後，添加更多氧 化錳（IV) (0.287克，3.30毫莫耳），並將混合物於環境溫度下 攪拌過夜。使混合物經過Cdite®(矽藻土）過濾，且將有機層 以水，接著以飽和NaCl (水溶液）洗猶：，然後以無水Μ% s〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得>^，\_雙（4_曱氧基芊基）_4_(2_((6_ 甲氧基-3-吡啶基）胺基）-5-(4-嗎福啉基羰基）·3_吡啶基）_6_曱基 -1，3,5-三嗜-2-胺（0.128克，0.193毫莫耳’ 88%產率），為褐色泡 147769 -328· 201103902 沫物。iHNMRGOOMHz’CDClJ 5 11.95(s，lH); 8.90(d，J = 2.54Hz， 1H); 8.39 (d，J = 2.35 Hz，1H); 8.28 (d，J = 2.74 Hz，1H); 7.89 (dd，J = 8.80, 2.74 Hz, 1H) ； 7.13-7.24 (m, 4H) ； 6.81-6.90 (m, 4H) ； 6.73 (d, J = 8.80 Hz, 1H) ； 4.85 (s, 2H) ； 4.82 (s, 2H) ； 3.94 (s, 3H) ； 3.81 (s, 3H) ； 3.78 (s, 3H)； 3.57-3.69 (m，8H) ; 2.59 (s, 3H). m/z (ESI, +ve 離子）663.2 (M+H)+。 步称2 : 4-(2-((6-甲氧基-3-p比咬基）胺基）-5-(4-嗎福4基擬基)_3_ 吡啶基)-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺 將Ν,Ν-雙（4-曱氧基字基）-4-(2-((6-甲氧基-3-峨。定基）胺基）_5_ (4-嗎福淋基幾基）-3-p比。定基）-6-曱基-1，3,5-三ρ井-2-胺（0.128克， 0.193毫莫耳）在TFA(2.00毫升）中之溶液，於環境溫度下，以 三氟曱烷磺酸（0.051毫升，0.579毫莫耳）處理，並在8(rc下加 熱4小時。使反應混合物濃縮’但並未乾涸。添加少量冰塊， 且添加飽和NaHCO〗（水溶液）’直到pH為約7止。將固體藉 過渡收集’以水與CH2 0¾洗滌，及在真空下乾燥，而得4_(2_((6_ 甲氧基-3->»比°定基）胺基）-5-(4-嗎福琳基幾基）_3-峨。定基）各甲基 -1，3,5-三畊-2-胺（0.056克，0.133毫莫耳，68.6%產率），為褐色 固體。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 11.92 (s, 1Η) ; 8.87 (s，1Η); 8.52 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 8.11-8.22 (m，1H); 7.92 (寬廣 s” 1H); 7 78 (寬 廣 s.，1H) ; 6·85 (d，J = 8.80 Hz，1H) ; 3,84 (s，3H) ; 3.54-3.65 (m，8H); 2.44 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）423.1 (M+H)+。 實例152. 4-(2-((5-氟基-6-甲氧基-3-v比咬基）胺基)_5·((4_(甲項醢 基)-1-六氣p比吩基)幾基比咬基)-6-甲基·ι，3,5-三哨 _2_胺 147769 -329- 201103902
標題化合物係以類似實例151中所述之方式，使用5_(4_(雙 (4-曱氧基芊基）胺基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-基）-6-((5-氣基-6-甲氧 基-3-吡啶基）胺基）-3-,比啶羧曱醛與丨-甲烷磺醯基六氫吡，井 (Oakwood Products，West Columbia，SC)製成，且所要之產物 4_(2_((5_ 氟基-6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）-5-((4-(曱磺醯基）_ι_六氫吡喷 基）幾基）-3-ρ比咬基）-6-甲基-1，3,5-三_ -2-胺係被單離成黃色固 體（52%，歷經兩個步驟）。1 η NMR (400 MHz, d6-DMSO) (5 12.11 (s， 1H) 8.85-8.93 (m, 1H) 8.45 (dd, J = 2.15, 0.39 Hz, 1H) 8.42 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 8.30-8.39 (m，1H) 7.95 (寬廣 s.，1H) 7.83 (寬廣 s.，ih) 3.95 (s，3H) 3.61-3.73 (m，4H) 3.19 (t，4H) 2.91 (s，3H) 2.45 (s，3H). m/z (ESI, +ve 離 子）518.0 (M+H)+。 實例153. 5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2·基)-N-(2-曱氧基乙基)_6· ((6-甲氧基-3-峨啶基）胺基)-3-批啶羧醢胺
標λΕ化合物係以類似實例151中所述之方式，使用5_(冬(雙 (4-曱氧基芊基）胺基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-基）_6_((6_甲氧基_3-ρ比 咬基）胺基»比咬叛甲酸與2·曱氧基乙胺（Sigma_Aldrich，st 147769 •330- 201103902
Louis，MO)製成，且所要之產物5_(4_胺基_6_甲基4,3,5-三畊_2_ 基）-N-(2-曱氧基乙基）-6-((6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）_3·ρ比啶羧 醯胺係被單離成黃色固體（8%，歷經兩個步驟）。1 η NMR (400 MHz, CDC13) δ 12.08 (s, 1H) ； 9.19 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ； 8.78 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ； 8.35 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ； 8.12 (dd, J = 8.80, 2.74 Hz, 1H) ； 6.79 (d, J = 8.80 Hz, 1H) ； 6.72-6.76 (m, 1H) ； 3.95 (s, 3H) ； 3.66-3.72 (m, 2H)； 3.63 (q，J = 4.56 Hz，2H) ; 3.38 (s，3H) ; 2.55 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子） 411_0(M+H)+。 實例154· 4-((5-(4-胺基_6-甲基·1，3,5-三畊-2-基)-6-((6-甲氧基-3-峨 啶基)胺基)->比啶基）甲基)-3-嗎福啉酮 0
步驟1 : N-((5-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）_6_甲基4,3,5-三畊_2_ 基)-6-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基)-3-吡啶基）甲基)-2-氣-N-(2-羥 乙基）已醯胺 將2-(((5-(4-(雙（4-曱氧基苄基）胺基）各曱基-1,3,5-三畊-2-基）-6-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）-3-吡啶基）甲基）胺基）乙醇（實 例225步驟1; 0.118克，0.189毫莫耳）' 氣化氯乙醯(0,023毫升， 0.284毫莫耳）及三乙胺（0.040毫升，0.284毫莫耳）在THF (1毫 升）中之混合物，於環境溫度下攪拌2小時。添加2M K2C03 (0.2毫升水溶液）與MeOH (1毫升）。1小時後，將水添加至混 合物中，並將其以EtOAc萃取（3X)。使合併之有機層以無水 147769 •331 - 201103902 SO#脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得N_((5_(4_(雙（4曱氧基 芊基）胺基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-基）-6-((6-曱氧基-3-吡啶基）胺 基）-3-p比啶基）甲基）-2-氯-N-(2-羥乙基）乙醯胺（0.110克，〇 157毫 莫耳，83% 產率）。m/z (ESI，+ve 離子）699.2 (M+H)+。 步驟2 : 4-((5-(4-(雙（4_甲氧基苄基）胺基）_6_甲基三喷_2_ 基)-6-((6-甲氧基-3-p比啶基)胺基)-3-p比啶基）甲基)-3-嗎福林酮 於〇°C下，將氫化鈉（60% ’在礦油中）（0.014克，0.346毫莫 耳）添加至N-((5-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）_6_曱基_1，3,5-三畊 -2-基）-6-((6-曱氧基-3-p比啶基）胺基）-3-峨啶基）甲基）-2-氣-N-(2-羥乙基）乙醯胺（0.110克，0.157毫莫耳）在3毫升THF中之混合 物内。使反應混合物溫熱至環境溫度。1小時後，添加水， 並將混合物以EtOAc萃取（3x)。使合併之有機層以無水 NasSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得4-((5-(4-(雙（4-曱氧基 +基）胺基）-6-甲基-1，3,5-三p井-2-基）-6-((6-甲氧基-3-ρ比咬基）胺 基）-3^比咬基）曱基）-3-嗎福p林酮（0.101克，0.152毫莫耳，97% 產率），為黃色泡沫物。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 11.66 (s, 1H) ； 8.71 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ； 8.23-8.27 (m, 1H) ； 8.20 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ； 7.89 (dd, J = 8.80, 2.74 Hz, 1H) ； 7.15-7.24 (m, 4H) ； 6.80-6.90 (m, 4H) ； 6.70 (d, J = 8.80 Hz, 1H) ； 4.86 (s, 2H) ； 4.81 (s, 2H) ； 4.55 (s, 2H)； 4.10 (s, 2H) ； 3.92 (s, 3H) ； 3.81 (s, 3H) ； 3.78 (s, 3H) ； 3.74-3.77 (m, 2H)； 3.23-3.28 (m, 2H) ; 2.57 (s, 3H)· m/z (E!SI, +ve 離子）663.2 (M+H)+。 步驟3: 4-((5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-6-((6-甲氧基-3-峨啶 基）胺基)-3-峨啶基）甲基)-3-嗎福啉酮 於室溫下，將數滴三氟曱烷磺酸添加至4-((5-(4-(雙（4-曱氧 147769 -332- 201103902 基芊基）胺基>6-甲基-i，3,5_三畊_2-基）·6·((6_甲氧基_3_吡啶基） 胺基»比°定基）曱基）-3-嗎福啉酮（0.115克，0.174毫莫耳）在2 毫升TFA中之溶液内。將混合物加熱至8(rc，歷經1小時。 使反應物冷卻，且濃縮，但並未乾涸。添加少量冰塊，並 添加飽和NaHC〇3(水溶液），直到pH=7為止。將黃色固體過 濾，以水、C^Cl2、MeOH及既0洗滌，且收集，及在真空 下乾燥。將水層以3/1 CHCls/n-BuOH萃取（3X)。使合併之有機 層以無水Na〗SO#脫水乾燥，過濾’及濃縮。使粗製物質吸 附至石夕膠充填柱上，並經過Redi-Sep預填充石夕膠管柱（4克） 藉層析純化，以0%至10% MeOH在CH2C12中之梯度液溶離。 將此物質與上文所收集之黃色固體合併，以提供4_((5_(4_胺 基-6-曱基-1，3,5-三11 井-2-基）-6-((6-曱氧基-3-ρ比咬基）胺基）_3-p比咬 基）曱基）-3-嗎福啉酮（0.040克，0.095毫莫耳，54.6%產率），為 黃色固體。1HNMR (400 MHz，d6-DMSO) 5 11.76 (s，1H); 8.70 (dd,J =2.15, 0.39 Hz, 1H) ； 8.53 (dd,J = 2.54, 0.39 Hz, 1H) ； 8.24 (dd, J = 2.05, 0.49 Hz，1H); 8.13-8.19 (m, 1H); 7.88 (寬廣 s.，1H); 7.72 (寬廣 s” 1H); 6.82 (d,J = 8.80 Hz, 1H)； 4.52 (s, 2H)； 4.10 (s,2H)； 3.84 (s,3H)； 3.79-3.83 (m, 2H) ; 3.27-3.32 (m，2H) ; 2.43 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）423.2 (M+H)+ 〇 實例155. 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-((1-(甲磺醢基）六氫吡 啶斗基）甲基比啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺
147769 -333 - 201103902 步驟1 : 4-(5-氣基-2-氟基吡啶-3-基)-N，N-雙(4-甲氧基苄基)-6-曱 基-1,3,5-三畊-2-胺 將5-氣基-2-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷（Combi Block公司， 2.507克，14.30毫莫耳）、4-氣-N，N-雙（4-曱氧基苄基）-6-甲基 -1，3,5-三畊-2-胺（5.24 克，13.62 毫莫耳）、Amphos (雙-4-(二-第三-丁基磷烷基）-N,N-二曱苯胺-二氯鈀，0.482克，0.681毫莫耳） 及醋酸鉀（4.10克，41.8毫莫耳）在乙醇（100毫升）與水（10毫 升）中之混合物以氬滌氣，並在100°C下加熱過夜。使反應 混合物冷卻，濃縮，以移除EtOH，且於水（50毫升）與EtOAc (50 毫升）之間作分液處理。以EtOAc (2 X 20毫升）萃取水相。將 合併之有機相以飽和氣化鈉水溶液（1〇〇毫升）洗滌》使有機 相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉由ISCO 層析純化（己烷/：EtOAc，15至50%)，而得4-(5-氯基-2-氟基吡啶 -3-基）-N，N-雙（4-曱氧基苄基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（3.62克， 7.54毫莫耳’ 55.4%產率）’為無色黏性固體。m/z (e：SI, +ve離 子）481.0 (M+H)+。 步称2 ·· 4-(5-氣基-2-(6-甲氧基吡啶各基胺基 >比啶-3-基)-N，N-雙 (4-甲氧基苄基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 使6-曱氧基吡啶-3-胺（sigma-Aldrich公司，1.405克，11.31毫 莫耳）與4-(5-氯基-2-氟基吡啶基）-N，N-雙（4-曱氧基芊基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（3.62克，7.54毫莫耳）在THF (15.00毫升） 中之溶液，於冰浴中冷卻至0°c，並以THF中之丨〇M LiHMDS (22.63毫升’ 22.63毫莫耳）處理。在下以飽和Nh4C1溶液 使反應混合物淬滅，且以Et〇Ac (5〇毫升）萃取，以MgS〇4脫 147769 -334 - 201103902 水乾燥，過濾，及濃縮。將粗製殘留物以DCM再稀釋，並 以Si02濃縮，且於ISCO上經過Redi-Sep預填充矽膠管柱層析 (40克管柱，20— 100% EtOAc在己烷中），獲得4-(5-氣基_2_(6_ 甲氧基吡啶-3-基胺基）吡啶-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基苄基）_6•甲 基-1，3,5-三畊-2-胺（3_77克，6.45毫莫耳，86%產率），為鮮明 黃色結晶性固體。m/z (ESI，+ve離子）584.1 (M+H)+。 步驟3 : 4-((5-(4-(雙（4·甲氧基苄基）胺基）-6-甲基-1,3,5-三呼_2_ 基)-6-(6-甲氧基I»比咬-3-基胺基）ν»比变-3-基）甲基）六氫p比咬•叛 酸第三-丁酯 將4-亞曱基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（cun克，0.592毫莫 耳）以9-ΒΒΝ (0.5Μ ’在THF中’ 1.183毫升，0.592毫莫耳）處理， 並將混合物於回流下加熱4小時。於冷卻後，將所形成之溶 液轉移至4-(5-氯基-2-(6-曱氧基ρ比啶-3-基胺基）ρ比咬-3-基）-Ν，Ν-雙（4-甲氧基苄基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（0.288克，0.493毫莫 耳）、Pd2(dba)3(0.023 克，0.025 毫莫耳）、二環己基（2'，4’，6'-三異 丙基聯苯-2-基）膦（0.024克，0.049毫莫耳）及Na2 C03 (0.131克， 1.233毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（1.0毫升）與水(0.25毫升）中之經 攪拌混合物内。將混合物密封，並於微波下在14〇。(3下加熱 30分鐘。於冷卻後，使所形成之混合物通過短路徑之Celite® (石夕藻土）’以EtOAc (3 X 10毫升）洗滌。使合併之有機相濃 縮，及藉急驟式層析純化（短管柱，Si〇2，純己烷—30% EtOAc 在己烧中），而得4-((5-(4-(雙（4-曱氧基苄基）胺基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(6-甲氧基吡啶_3_基胺基）吡啶-3-基）甲基）六氫吡 啶-1-羧酸第三-丁酯（0.261克，0.349毫莫耳，70.9%產率），為 147769 - 335 - 201103902 黏性黃色漿液。m/z (ESI, +ve 離子）747.2 (M+H)+。 步麻4 : N，N-雙(4-甲氧基苄基)-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-((1-(曱磺醢基）六氫吡啶_4_基）甲基)p比啶·3_基）_6_甲基·“片三 畊-2-胺 將TFA (4.00毫升，51.9毫莫耳）慢慢添加至4-((5-(4-(雙（4-曱氧 基字基）胺基）-6- ^基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺 基）峨°定-3-基）曱基）六氫吡啶•羧酸第三_丁酯（〇 2611克，〇 35〇 毫莫耳）在DCM (5.00毫升’ 78毫莫耳）中之經稍微冷卻且授 拌之溶液内，並將混合物於室溫下攪拌1小時。使混合物濃 縮（在真空下’以儘可能移除TFA)。使黏性殘留物溶於dCM (10.00毫升）中’並在〇°C下慢慢添加TEA (0.487毫升，3.50毫 莫耳）’接著為氣化甲烷磺醯（0.082毫升，1.049毫莫耳）。將 混合物攪拌1小時’然後濃縮。使粗產物於1NNa〇H (水溶液） 與DCM (各20毫升）之間作分液處理。以DCM (2 X 20毫升）萃 取已分離之水層，且將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2S〇4 脫水乾燥’及濃縮，而得粗製殘留物，使其以急驟式管柱 層析純化（ISCO Combiflash系統，10%至50%醋酸乙酯在己烧 中）’而得所要之產物N，N-雙（4-曱氧基苄基）-4-(2-(6-甲氧基吡 。定-3-基胺基）-5-((1-(甲磺醯基）六氫吡啶-4-基）甲基）吡啶_3_ 基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（0.1923克，0.265毫莫耳，76%產率）， 為黃色薄膜。m/z (ESI，+ve 離子）725.2 (M+H)+。 步称5 : 4-(2-(6_甲氧基吡啶_3_基胺基)-5_((1-(甲磺醯基）六氫吡 啶-4-基）甲基)p比啶各基)_6_甲基_135_三畊_2-胺 將N，N•雙(4_甲氧基芊基）-4·(2-(6-甲氧基吡啶-3·基胺基）-5-((1- 147769 -336· 201103902 (甲磺醯基）六氫吡啶-4-基）曱基）吡啶·3_基）_6_曱基·丨,3,5三_ -2-胺（0.1923克，0.265毫莫耳）在TFA (1.022毫升，13.26毫莫耳） 中之懸浮液’以數滴曱烷磺酸（〇.017毫升，〇265毫莫耳）處 理’並將黃色溶液在80°C下加熱過夜。移除揮發性物質， 且將殘留物以MeOH/DCM中之5% 2M NH：3小心地稀釋。使溶 液以Si〇2濃縮’並經過Redi-Sep預填充矽膠管柱層析（純dcm —具有NH3之DCM中之10〇/〇MeOH)。在濃縮溶離劑之後，將 所形成之黃色固體以IPA洗滌，而得4-(2-(6-甲氧基吡啶_3_基 胺基）-5-((1-(甲續醯基）六氫p比。定-4-基）曱基）p比。定-3-基）-6-曱基 -1，3,5-三畊-2-胺(88毫克，0.182毫莫耳，68.5%產率），為黃色 固體。WNMRGOOMHac^-DMSO) 5 11.66(s，lH); 8.60(d,J = 2.54 Hz, 1H)； 8.54(d,J = 2.54Hz, 1H)； 8.17 (dd, J = 8.90,2.64 Hz, 1H) ； 8.14 (d，J = 2.15 Hz，1H); 7.84(寬廣 s.，lH); 7.71(寬廣 s.,lH); 6.81 (d，J = 8.80 Hz, 1H) ； 3.84 (s, 3H) ； 3.45-3.62 (m, 2H) ； 2.82 (s, 3H) ； 2.61-2.72 (m, 2H)； 2.43(s,3H)； 1.67-1.68 (m, 2H)； 1.46-1.64(m, 1H)； 1.15-1.32 (m, 2H). m/z (ESI, +ve 離子）485.2 (M+H)+。 實例156. 4-(5-爷基-2-(6-甲氧基p比变_3-基胺基）**比咬-3-基）-6-甲 基 _1，3,5-二崎 -2-胺
步驟1 : 4-(5-爷基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)峨啶-3-基)-Ν,Ν-雙 (4·甲氧基苄基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 147769 - 337 - 201103902 將 2-苄基-4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍園（Frontier Scientific 公 司’ 90毫克，0.411毫莫耳）、4-(5-氯基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基 胺基）峨啶-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基苄基）-6_甲基·丨％-三畊么胺 060 毫克，0.274 毫莫耳）、pd2 dba3 (12,54 毫克，0.014 毫莫耳）、 2-(二環己基膦基）-2’，4’，6，，-三-異-丙基-ΐ，ι’_聯苯（x_Phos，13.06 毫 克’ 0.027毫莫耳）（Strem公司）之混合物以氬滌氣，接著以二 氧陸園（2.50毫升）、水（〇·25毫升）及碳酸鈉（72.6毫克，0.685 毫莫耳）處理，並於微波照射下在14〇。(：下加熱30分鐘。使 混合物經過短Celite® (矽藻土）填充柱過濾，以Et〇Ac洗滌 (x3) ’及濃縮。使粗產物吸附至矽膠充填柱上，並經過 Redi-Sep預填充矽膠管柱層析（純己烷至己烷中之3〇% Et〇Ac) ’獲得4-(5-苄基-2-(6-曱氧基p比咬-3-基胺基）p比咬-3-基）-N，N-雙 (4-曱氧基芊基）-6-曱基-1，3,5-三啩-2-胺（110毫克，62.8%)，為黃 色漿液。m/z (E% +ve 離子）640.0 (M+H)+。 步称2 : 4-(5-爷基-2-(6-甲氧基ι»比咬-3-基胺基 >比咬-3-基)-6-甲基 -1，3,5-三畊-2-胺 將4-(5-芊基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）P比啶_3_基）-N，N-雙（4-曱氧基芊基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（11〇毫克，0.172毫莫耳） 在TFA (265微升’ 3.44毫莫耳）中之混合物，以數滴三氣曱烧 磺酸（15.27微升’ 0.172毫莫耳）處理，並將混合物在8〇t下加 熱過夜。於冷卻後，使混合物濃縮，且使殘留物溶於5〇/〇 MeOH/DCM中，及吸附至矽膠充填柱上，並經過Redi_Sep預 填充梦璆管柱層析（純DCM至具有NH3之DCM中之3% MeOH) ’獲得4-(5-节基-2-(6-曱氧基比咬-3-基胺基）?比咬_3·基）冬甲基 147769 •338· 201103902 -1，3,5-三畊-2-胺（15毫克，0·038毫莫耳’ 21.84%產率），為黃色 固體。iHNMRHOOMHz’dG-DMSO) (5 11.68(s，lH); 8.61(d，J = 2.15 Hz, 1H) ； 8.53 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ； 8.23 (d, J = 2.15 Hz, 1H) ； 8.16 (dd, J = 8.80, 2·74 Hz，1H); 7.83 (寬廣 s.，1H); 7.69 (寬廣 s” 1H); 7.11-7.45 (m， 5H) ； 6.81 (d, J = 8.80 Hz, 1H) ； 3.94 (s, 2H) ； 3.84 (s, 3H) ； 2.41 (s, 3H). m/z (ESI, +ve 離子）400.0 (M+H)+。 實例157· 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-((4-甲基六氫吡畊小 基）甲基)p比啶-3-基)-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺
步驟1 : N，N-雙(4-甲氧基苄基)-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-((4-甲基六氫吡畊4-基）甲基)峨啶-3-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 將4-(5-氣基-2-(6-甲氡基吡啶-3-基胺基）吡啶-3·基）-Ν,Ν-雙（4-' 甲氧基苄基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（160毫克，0.274毫莫耳）、 • 2_(二環己基膦基）·2'，4，，6，，-三·異-丙基-1，Γ-聯苯(X-Phos，13.06 毫 克’ 0.027毫莫耳）、碳酸铯(268毫克，0.822毫莫耳）、1-曱基 -4-三氟硼酸甲基六氫p比p井鉀（Frontier Scientific公司，66.3毫 克’ 0.301毫莫耳）及醋酸鈀（3.08毫克，0.014毫莫耳）之混合 物以氬滌氣。然後，將混合物以THF (1.0毫升）與水(〇·1毫升） 處理，並於微波照射下在14〇°C下加熱30分鐘。使混合物經 過短路徑之Celite® (矽藻土）過濾，以EtOAc洗滌（x3)，及濃 縮。使粗產物吸附至矽膠充填柱上，且經過Redi-Sep預填充 147769 •339· 201103902 矽膠管柱層析（純DCM至DCM中之5% MeOH)，而得N，N-雙（4-甲氧基芊基）-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-((4-曱基六氫吡 畊-1-基）曱基 >比啶-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（161毫克，0.243 毫莫耳，89%產率），為黃色漿液。m/z (ESI，+ve離子）662 〇 (M+H)+。 步驟2 : 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-((4-甲基六氫吡畊-1-基） 甲基 >比咬-3-基)-6-甲基-1，3,5-三_ -2-胺 標題化合物係以類似實例156步驟2中所述之方式，製自 N，N-雙（4-曱氧基辛基）-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-((4-甲基馨 六氫吡畊-1-基）曱基）峨啶-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺，且單 離（96%)成黃色固體。！h NMR (400 MHz，d6-DMSO) (5 11.74 (s， 1H) ； 8.69 (d, J = 2.15 Hz, 1H) ； 8.54 (d, J = 2.74 Hz, 1H) ； 8.00-8.33 (m, 2H); 7.86 (寬廣 s” 1H); 7.71 (寬廣 s.，1H); 6.82 (d，J = 8.80 Hz，1H); 3.84 (s, 3H) ； 3.49-3.81 (m, 4H) ； 3.40 (s, 2H) ； 2.44 (s, 3H) ； 2.35 (m, 4H)； 2_14 (s，3H)_ m/z (E% +ve 離子）422.1 (M+H)+。 實例158. (R)-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-((2-甲基-4-(甲磺醯 基)六氫吡畊-1-基）甲基 >比啶各基)冬甲基_1，3,5·三啼_2_胺 籲
氟硼酸鉀 將（演基甲基）三氟硼酸鉀（1.20克，5_38毫莫耳）與（R)-4-N- 147769 •340- 201103902
Boc-2-甲基-六氫峨畊（1.166克，5.65毫莫耳）在THF (7.〇〇毫升） 中之混合物’於80°C及II氣下加熱24小時。於冷卻後’使 混合物濃縮，再溶於丙酮（125毫升）中，並以k2c〇3(1當量） 處理。將此懸浮液授拌30分鐘，且經過短Celite® (妙藻土） 填充柱過濾，以另外之丙酮洗滌，並使合併之有機相濃縮， 而得（R)-((4-(第三-丁氧羰基）-2-曱基六氫吡畊_丨_基）甲基）三氟 侧酸鉀’為淡黃色泡洙物（1.627克，94%)。19 F-NMR (377 MHz, (16-丙酮）<5 -141.36。 步驟2 : (R)-4-((5-(4-(雙(4-甲氧基爷基)胺基)_6_甲基],3,5_三啩_2_ 基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）吡啶-3-基）甲基)-3-甲基六氫吡 畊-1-叛酸第三-丁酯 標題化合物係以類似上文在實例157步驟1中所述之方 式’使用（R)-((4-(第三-丁氧羰基）·2_甲基六氫吡畊小基）甲基） 二氟硼酸卸與4-(5-氯基-2-(6-曱氧基ρ比咬基胺基）Ρ比唆_3_ 基）-Ν，Ν-雙（4-甲氧基苄基）-6-曱基·U,5·三畊冬胺製成，而得 (R)-4-((5-(4-(雙(4-甲氧基；基)胺基)_6_曱基心^三p井·2_基)_6_(6_ 曱氧基p比咬-3-基胺基 >比咬-3-基）甲基）_3_曱基六氫？比Ρ井小幾 酉文第二-丁 g旨（188毫克’ 〇·247毫莫耳，74.3%產率），為黃色 漿液。m/z (E% +ve 離子）761.7 (M+H；)+。 步驟3 : (R)-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-((2-甲基-4-(甲續醯 基)六氫吡畊-1-基）甲基)峨啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 以類似實例155 (步驟4至步驟5)中所述之方式，使上文得 自步驟1之經單離物質接受一系列之轉變，涉及（1) B〇C基團 之去除保護’（2) N-六氫峨畊續醯胺形成；及⑶雙_pMB基團 147769 -341 - 201103902 在胺基三畊上之去除保護，獲得（R)-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基 胺基）-5-((2-曱基_4-(曱磺醯基）六氫吡畊小基）曱基）吡啶_3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（38毫克，0.076毫莫耳，85%產率）， 為黃色固體。m/z (ESI，+ve 離子）499·9 (M+H)+。
實例159與實例160. 4-((5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-6-(5-氟 基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基>»比啶-3-基）曱基）-N,N-二甲基六氫 吡畊-1-羧醢胺（實例159)與4-((5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-6-(5-氟基-6-羥基吡啶-3-基胺基)峨啶-3-基）甲基)-N，N-二甲 基六氫吡畊-1-羧醮胺（實例160)
步驟1 : 4-((5-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧基p比咬-3-基胺基)?比咬-3-基）甲基）六氫p比 畊-1-羧酸第三-丁酯 標題化合物係以類似實例155步驟2中所述之方式，使用 5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-胺與4-((5-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-基）-6-氟基吡啶-3-基）曱基）六氫吡呼-1-羧酸 第三-丁酯製成。4-((5-(4-(雙（4-曱氧基芊基）胺基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基）吡啶-3-基）曱基） 六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯係被單離（90%)成黃色固體。m/z (ESI, +ve 離子）765.8 (M+H)+。 步驟2 : 4-((5-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2- 147769 -342· 201103902 基氟基·6-甲氧基吡啶-3-基胺基)《»比啶-3-基）甲基)-N，N-二 甲基六氫吡畊-1-羧醯胺 將4_((5_(4·(雙（4_甲氧基芊基）胺基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧基吡啶·3_基胺基）吡啶斗基）甲基）六氫吡畊小 羧酸第二-丁酯（8.77克，11.45毫莫耳）在DCM (25.00毫升，389 毫莫耳）_之經稍微冷卻且攪拌之溶液，以TFA (15 〇〇毫升， 195毫莫耳）處理，並將混合物於室溫下攪拌1小時。使混合 _ 物濃縮’且使殘留黏性物質溶於DCM(1〇〇毫升）中，並以飽 和NaHC〇3 (水溶液）小心地使反應淬滅’直到稍微鹼性為止。 以DCM (2 X 1〇〇毫升）萃取水層，且將合併之有機層以鹽水洗 滌’以NazSCXj脫水乾燥’及濃縮，而得4-(2-(5-氟基-6-曱氧基 峨。定-3-基胺基）-5-(六氫吡畊-1-基曱基）p比啶_3·基）_风队雙（4_甲 氧基芊基）·6-曱基-1，3,5-三呼-2-胺，為黃色固體。於_15°c下， 使一部份此固體（0.349克，0.524毫莫耳）溶於DCM (5.00毫升， 78毫莫耳）與EtgN (0.365毫升，2.62毫莫耳）中。將混合物慢 φ 慢地以二甲基胺基甲酸氯(0.169克，1.573毫莫耳）處理，並 攪拌1小時’然後溫熱至室溫過夜。使反應混合物濃縮，使 粗產物吸附至矽膠充填柱上，且經過Redi-Sep預填充碎膠管 柱層析（10至100% EtOAc在己烷中），而得4-((5-(4-(雙（4-曱氧基 亨基）胺基）-6-甲基-1，3,5-三_ -2-基）-6-(5-氟基-6-曱氧基咐D定_3_ 基胺基）吡啶-3-基）曱基）-N，N-二曱基六氫吡畊小缓醯胺 (0.3555 克，92%)，為黃色固體（ESI，+ve 離子）736.7 。 步称3 : 4-((5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三"^ -2-基)-6-(5-故基-6-甲氧基 比咬-3-基胺基）p比咬-3-基）甲基)-N，N-二甲基六氫p比味小竣酿 147769 -343- 201103902 胺與4-((5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-6-(5-氟基-6-羥基吡啶 -3-基胺基>»比咬-3-基）甲基)-N，N-二甲基六氫峨叫:小叛酿胺 將4-((5-(4-(雙（4-曱氧基芊基）胺基）_6_曱基_ι，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基）P比啶_3-基）曱基）-n，N-二曱基 六虱说_ -1-叛Si胺（0.3555克，0.482毫莫耳）在TFA (1.859毫 升，24.12毫莫耳）中之經攪拌混合物，以甲烷磺酸（〇 〇3i毫 升’ 0.482毫莫耳）處理’並將溶液在下加熱過夜。於冷 卻後’使殘留物小心地濃縮’且以具有NH3之5% MeOH/ DCM 稀釋。使溶液以Si〇2濃縮，並經過Redi-Sep預填充矽膠管柱 層析（純DCM至DCM中之10% MeOH)，獲得4-((5-(4-胺基-6-曱基 -1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）吡啶_3_基） 曱基）-N，N-二甲基六氫峨畊小羧醯胺（88毫克，0177毫莫耳， 36.7% 產率）。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) <5 12.04 (s，1H); 8.92 (寬 廣 s·，1H); 8.45 (s，1H); 8.40 (寬廣 s.，1H); 8.33 (d，J = 11.35 Hz，1H); 7.96 (寬廣 s·，ih); 7.87 (寬廣 s·，1H); 4.40 (寬廣 s·，2H); 3.95 (s，3H); 3.64 (d，J= 14.87 Hz, 2H); 3.25-3.35 (m，2H); 2.88-3.15 (m，4H); 2.78 (s, 6H)，2.44 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）497.1 (M+H)+。 使官柱以具有NH3之DCM中之20% MeOH進一步溶離，而 得副產物4-((5-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-1基-6-羥基 峨°定-3-基胺基）吡啶_3_基）甲基）_n，N-二甲基六氫吡畊-1-羧醢 胺（5丨毫克’ 0.106毫莫耳，21.91%產率），為黃色固體。1H NMR (400 MHZ，d6_DMS〇)占 ^ 94 (寬廣 s” 1H) ; u 39 (s，1H) ; 8 69 (s， 1H); 8.20(s，ih); 7.92(寬廣 s” 1H); 7.85-7.91 (m，1H); 7.80 (d，J= 12.32 Hz，1H) ; 7.72 (寬廣 s·，1H) ; 3.44 (s，2H) ; 3.09 (寬廣 s·，4H) ; 2.72 (s， 147769 •344- 201103902 6H); 2.42 (s，3H); 2.30-2.40 (m，4H). m/z (ESI, +ve 離子）483.1 (M+H)+。 實例161. 5-(3-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基)-5-((4-(甲磺醢基）六 氫吡畊-1-基）甲基)p比啶-2-基胺基)-3-氟基吡啶-2-醇
標題化合物係在實例40之最後步驟期間，以副產物（黃色 固體）單離。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) 5 11.99 (寬廣 s.，1H); 11.39 (寬廣 s.，1H) ; 8.70 (寬廣 s.，1H) ; 8.20 (寬廣 s.，1H) ; 7.91 (寬 廣 s.，2H) ; 7.80 (d，J = 11.35 Hz，1H) ; 7.73 (寬廣 s” 1H) ; 3.48 (寬廣 s·，2H) ; 3.10 (寬廣 s” 4H); 2.86 (s，3H); 2.44-2.49 (m，4H); 2.42 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）489.8 (M+H)+。
實例162. 4-(2-(5-甲氧基吡啶-3·基胺基)-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡 畊-1-基）甲基 >比啶-3-基)-6·甲基-1,3,5-三畊-2-胺
將2-(2-敗基-5-((4-(曱績酿基）六氫(f比ρ井-1-基）曱基）p比0定_3_ 基）-4·甲基-6-(曱硫基）-1，3,5-三畊（200毫克，0.485毫莫耳）與5-甲氧基吡啶-3-胺(Astatech公司，90毫克，0.727毫莫耳）在DMF (5.00毫升’ 1 〇〇〇毫莫耳）中之經授拌溶液，於下，以thf 中之1.0M LiHMDS (1.939毫升，1.939毫莫耳）處理，並將混合 147769 -345· 201103902 物攪拌1小時。將反應混合物以水（各10毫升）與醋酸乙酯 (15毫升）稀釋。以醋酸乙酯（2 X 10毫升）萃取已分離之水 層，且將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥， 及濃縮，而得粗製殘留物，將其與IPA中之2.0M氨（3.00毫 升，6.00毫莫耳）在密封管中於90°C下一起加熱過夜。在冷 卻後，使混合物吸附至矽膠充填柱上，並經過Redi-Sep預填 充矽膠管柱層析（純DCM至DCM中之5% MeOH)，而得4-(2-(5-甲氧基吡啶-3-i胺基）-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊-1-基）甲基） 吡啶-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（44毫克，0.091毫莫耳， 18.69%產率），為黃色固體。iHNMR(400MHz，d6-DMSO) 5 12.13 (s, 1H) ; 8_74 (s，1H) ; 8.55 (s，1H) ; 8.31 (s，1H) ; 8.19 (寬廣 s.，1H); 7.93 (寬廣 s.，2H) ; 7.78 (寬廣 s.，1H) ; 3.86 (s，3H) ; 3.52 (s，2H); 3.11 (寬廣 s.，4H); 2.87 (s，3H); 2.46-2.50 (m，4H); 2.46 (s，3H). m/z (ESI, +ve 離子）486.1 (M+H)+。 實例163· 4-(2-(6-甲氧基吡啶_3_基胺基)-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡 畊二1-基）甲基)峨啶-3-基)·Ν，6_二甲基-1，3,5-三畊-2-胺
使曱胺起泡經過Ν-(6·甲氧基吡啶-3-基）-3-(4-曱基-6-(甲硫 基）-1，3,5-三畊-2-基）-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊-1-基）曱基风啶 -2-胺（33毫克，0.064毫莫耳）在IPA (1.50毫升’ 19.47毫莫耳） 中之混合物’歷經15分鐘，然後，使其靜置過夜。藉過濾 147769 -346- 201103902 收集所形成之沉澱物，並以最少量之IPA洗滌，而得4-(2-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊-1-基）甲基） 吡啶-3-基）-N，6-二曱基-1,3,5-三畊-2-胺（17.1毫克，1.761毫莫 耳，54.7% 產率），為黃色固體。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO) 旋轉異構物之混合物 δ 11.26-12.03 (m，1H) ; 8.73 (d，J = 13.69 Hz， 1H) ； 8.38-8.63 (m, 1H) ； 7.96-8.38 (m, 3H) ； 6.83 (d, J = 8.41 Hz, 1H)； 3.84 (寬廣 s” 3H) ; 3.50 (d，J = 12.72 Hz，2H) ; 3.11 (寬廣 s·，4H); 2.90-3.03 (m，3H) ; 2.86 (寬廣 s” 3H) ; 2.47-2.50 (m，4H) ; 2.44 (寬廣 s.，3H). m/z (ESI，+ve 離子）500.1 (M+H)+。 實例164. 4-(2-(3-(二氟甲氧基）苯基胺基）峨啶_3_基）各甲基 -1,3,5-三畊-2-胺
氧基爷基)-6-甲基-1,3,5-三呼-2-胺 將3-(—氣曱氧基）苯胺(0.038毫升，0.303毫莫耳）(Aldrich)與 4-(2-氟基峨咬-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基苄基）_6_甲基-1,3,5-三畊-2- 胺（0.090克，0.202毫莫耳）在THF (3·0毫升）中之溶液，於此 下，以 THF 中之 LiHMDS 1.0M (0.606 毫升，0.606 毫莫耳）（Aldrich) 逐滴處理。將溶液在下攪拌h5小時，然後，於〇t：下以 飽和m^ci溶液使反應淬滅。將混合物以Et〇Ac (15毫升）萃 取，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得4_(2_(3_(二氟曱 147769 -347- 201103902 氧基）苯基胺基）吡啶-3-基）-Ν,Ν-雙(4-曱氧基苄基）_6-甲基_ι,3,5-三畊-2-胺（0.121克’ 0.207毫莫耳，99%產率），為褐色油。ιΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 12.12 (寬廣 s.，1H) ; 8.84 (d，J = 8·2 Hz, 1H) ·’ 8.35 (寬廣 s·，1H) : 7.72 (寬廣 s” 1H) ; 7.31 (d，J = 8.4 Hz，1H); 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 5H) ； 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 4H) ； 6.84-6.90 (m, 4H) ； 6.80 (d，J = 7.8 Hz，1H) ·’ 6.71 (d，J = 8.4 Hz，1H); 6_65 (寬廣 s” 1H); 6.45-6.54 (m，10H); 6.42 (寬廣 s” 4H); 6.28 (寬廣 s·，1H); 4.84 (寬廣 s.，4H); 3.80 (d，J = 3.5 Hz，7H) ; 2_60 (寬廣 s” 3H). m/z (E1SI, +ve 離子）585.1 (M+H)+。 步驟2 : 4-(2-(3-(二氟甲氧基）苯基胺基)峨啶_3_基)冬甲基ns· 三畊-2-胺
將4-(2-(3-(二氟甲氧基）苯基胺基）?比咬_3_基）_n，N-雙（4-曱氧 基苄基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（0.121克，0.207毫莫耳）在TFA (8.0毫升）（Aldrich)中之溶液於8(TC下使用加熱板與金屬加熱 板塊加熱過夜。使粗產物溶於2.5毫升DMSO中，並藉逆相 層析純化（Gilson; 10-90% CH3 CN在水中，具有TFA添加劑：〇.1〇/0 v/v ’於各溶劑中）。合併溶離份，且移除CH3 CN。添加DCM， 並將整體以飽和NaHC03溶液（IX) '鹽水（IX)洗滌，以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得4-(2-(3-(二氟甲氧基）苯基胺 基风啶-3-基）-6-甲基-1，3,5-三15井-2-胺（24毫克，6.97微莫耳， 3·37%產率）’為黃色非晶質固體。4 NMR (400 MHz，CDC13) (5 12.17 (寬廣 s.，1H); 8.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 8.41 (寬廣 s., 1H); 7.97 (寬廣 s” 1H); 7.83-7.90 (m，1H); 7.78 (寬廣 s” 1H); 7.62 (d，J = 8.6 Hz， 1H) ； 7.31-7.40 (m, 1H) ； 6.93-7.01 (m, 1H) ； 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ； 2.45 147769 -348 · 201103902 (寬廣 s., 3H). m/z (ESI, +ve 離子）345.1 (M+H)+。 實例165. Ν·(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基 >比啶_2-基)-2-甲基 苯并丨D]噚唑-5-胺
步驟1 : N_(3_(4_(雙(4_甲氧基苄基)胺基)_6_甲基_13 5三畊_2基） 吡啶-2-基)-2-甲基苯并[D]号唑-5-胺 標題化合物係以類似實例164中所述之方式，使用2_甲基 苯并[d]嘮唑-5-胺（Bionet研究中間物）與4_(2-氟基吡啶_3_ 基)-N，N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺製成，且被單 離成褐色油（100%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) <5 11.94 (s, 1H); 8.31 (寬廣 s” 1H); 8.04 (寬廣 s” 1H); 7.31-7.42 (m, 1H); 7.27-7.30 (m，2H); 7.14-7.24 (m，3H); 6.79-6.96 (m，5H); 4.84 (寬廣 s.，4H); 3.80 (d，J = 9.6
Hz，6H) ’ 2.62 (寬廣 s·，3H) ; 2.59 (寬廣 s.，4H). m/z (ESI，+ve 離子） 574.0 (M+H)+。 步称2: N-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)p比啶_2-基)-2·甲基苯 并丨D]哼唑-5-胺 將N-(3-(4-(雙（4-曱氧基苄基）胺基）·6·甲基三畊_2_基）吡 咬-2-基)-2-曱基苯并[d]喝唑·5-胺（0.116克，〇.202毫莫耳）在TFA (8_〇毫升）（Aldrich)中之溶液於8(rc下加熱過夜。在真空中移 除TFA。使粗產物溶於4毫升DMS0令，並藉逆相層析純化 (Gilson; 10-90% CHgCN在水中，具有孤添加劑：〇1%v/v， 147769 •349- 201103902 於各溶劑中）。合併溶離份，且移除CH3 CN。添加DCM，並 將整體以飽和NaHC03溶液（IX)、鹽水（IX)洗滌，以MgS04脫 水乾燥’過濾’及濃縮。化.合物與不純物已共溶離。將此 物質藉急驟式管柱層析，使用ISCO Combiflash相關物件純化 (4克管柱；1-10% MeOH在DCM中，歷經40分鐘）。化合物與 不純物共溶離。使粗產物溶於4毫升DMSO中。藉逆相層析 純化（Gilson ; 10-90% CH3 CN 在水中，具有 NH4 〇H 添加劑：〇.1 〇/〇 v/v ’於各溶劑中），接著在Genevac系列II系統中乾燥，獲得 N-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）吡啶-2-基）-2-曱基苯并[d]哼 嗤-5-fe (1.079宅克’ 3·24微莫耳’ 1.6%產率），為黃色非晶質 固體。WNMR(400MHz，d6_DMSO) <5 12.04 (s，lH); 8.79 (dd，J = 7.7, 2.1 Hz, 1H) , B.37(dd, J = 4.7, 2.0 Hz, 1H) ； 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ； 7.86 (q, J - 3.2 Hz, 1H) , 7.70-7.77 (m, 1H) ； 7.62-7.68 (m, 1H) ； 7.54-7.60 (m, 1H)； 6.91 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H)； 2.60 (s, 3H)； 2.45 (s9 4H). m/z (ESI, +ve 離子）334.1 (M+H)+。 實例166. 4-(2-(3-氟基-4-甲氧苯基胺基),比啶各基)各甲基j 3 5_ 三畊-2-胺
步驟1 ·· 4-(2-(3-氟基-4- f氧苯基胺基风啶_3•基)N N雙(4甲氧 基芊基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 標題化合物係以類似實例164中所述之方式，使用3-氟基 147769 -350- 201103902 -4-甲氧基本胺（Aldnch)與4-(2-氣基ρ比°定-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基 字基）-6-甲基-1，3,5-三p井-2-胺製成，且被單離成褐色固體 (100%)。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) <5 11.82 (寬廣 s.，iH); 8 77 (d， J = 7.0Hz，1H) ; 8.34(寬廣 S.，1H); 7.75 (d，J = 14.1 HZ，1H); 7.18-7.31 (m，4H); 7.11-7.17 (m，lH); 7.05 (t,J = 9.8 Hz，lH); 6.89 (t，J = 7.4 Hz， 5H) ; 4.81 (d，J = 8.6 Hz，3H) ; 3.80 (寬廣 s_，3H) ; 3.72 (d，J = 10.4 Hz， 7H) ; 2.56 (寬廣 s.，3H). m/z (ESI，+ve 離子）567.1 (M+H)+。 步称2 : 4-(2-(3-氟基_4_甲氧苯基胺基)《»比咬-3-基)-6-甲基-l，3,5-三畊-2-胺 將4-(2-(3-氣基-4-甲氧苯基胺基）p比咬-3·基）-N，N-雙(4-曱氧基 芊基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（0.1253克，0.221毫莫耳）在TFA(8.〇 毫升）（Aldrich)中之溶液於80°C下加熱過夜。在真空中移除 TFA，並以飽和NaHC03溶液處理殘留物。將混合物以DCM C3 X 15毫升）萃取，及濃縮。使粗製褐色油溶於2.5毫升DMSO 中，並藉逆相層析純化（Gilson，10-90%CH3CN在水中，具有 NH4 OH添加劑：0.1% v/v ’於各溶劑中）。使溶離份在Genevac 系列II系統中濃縮，而得4-(2-(3-氟基-4-甲氧苯基胺基）吡啶_3_ 基）-6·甲基-1,3,5-三畊-2·胺（3.3毫克，10.11微莫耳，《57%產 率），為黃色非晶質固體。iHNMRGOOMHz’dG-DMSO)占 11.91 (s， 1H) ； 8.77 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H) ； 8.35 (dd, J = 4.7,2.0 Hz, 1H) ； 7.94 (dd, J = 14.2,2.6 Hz, 1H) ； 7.48-7.53 (m, 1H) ； 7.11 (t, J = 9.4 Hz, 1H) ； 6.90 (dd, J = 7.8,4.7 Hz，1H); 3.82 (s，3H); 2.43 (s，3H)· m/z (ESI, +ve 離子）327.1 (M+H)+ 〇 實例167· 4-(2-(4-氟基-3-甲氧苯基胺基 >比啶-3-基)-6-甲基-1，3,5- 147769 -351 - 201103902 三啼-2-胺
N 、N 步驟1 : 4-(2-(4-氟基-3-甲氧苯基胺基)P比啶_3_基)_N，N-雙(4-甲氧 基苄基)各甲基·1，3,5-三畊-2-胺 標題化合物係以類似實例164中所述之方式，使用4_氟基 -3-甲氧基苯胺（Combi-Blocks公司）與4-(2-氟基吡啶_3_基）_Ν，Ν_ 雙（4-曱氧基芊基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺製成，且被單離成褐 色固體（100%)。iH NMR (400 MHz, d6-DMSO) (5 11.91 (寬廣 s.， 1Η) ; 8.80 (寬廣 s.，1Η) ; 8.35 (寬廣 s.，1Η) ; 7.55 (寬廣 s,，1Η) ; 7.24 (寬廣 s·，4Η)，7· 11 (d，J = 1.2 Hz, 1Η) ; 6.77-6.94 (m，6Η) ; 4.79 (寬廣 s.，4H)，3.77 (寬廣 s·，3H); 3.72 (d，J = 10.6 Hz, 6H); 2.56 (寬廣 s.，3H). m/z (ESI，+ve 離子）567.0 (M+H)+。 步驟2 : 4-(2-(4-氟基-3-甲氧苯基胺基）峨啶各基）_6_甲基_13 5_ 三畊-2-胺 將4-(2-(4-氟基-3-曱氧笨基胺基）吡啶_3_基）-N，N-雙（4-甲氧基 下基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（0.1196克，0.211毫莫耳）在TFA (8.0 毫升）中之溶液於80。(：下加熱過夜。使溶液冷卻至室溫，及 在真空中移除TFA。以飽和NaHC03溶液處理粗產物，以DCM (3 X 15毫升）萃取水層，分離液層，使合併之有機層脫水乾 燥’及濃縮。使粗製褐色油溶於2.5毫升DMSO中，並藉逆 相層析純化（Gdson，10—90% ch3 CN在水中，具有NH4 OH添加 劑· 0.1% v/v ’於各溶劑中）。使溶離份在Genevac系列η系統 147769 -352· 201103902 中濃縮’而得4-(2-(4-氟基-3-曱氧苯基胺基）P比咬-3-基）-6-曱基 -1，3,5-三p井-2-胺（0.0025克，7.66微莫耳，3.63%產率），為黃色 非晶質固體。iHNMR(400 MHz，d6-DMSO) δ 11.94 (s，1H); 8.77 (dd， J = 7.7, 1.9 Hz, 1H) ； 8.35 (dd, J = 4.8,1.9 Hz, 1H) ； 7.70-7.77 (m, 1H) ； 7.34 (s，lH); 7.14 (dd，J= 11.4, 8.9 Hz，lH); 6.91 (dd，J = 7.7,4.8 Hz, 1H); 3.87 (s，3H) ’ 2.64-2.70 (m, 1H) ; 2.44 (s，3H). m/z (E% +ve 離子）327.1 (M+H)+ 〇 實例168.4-(2-(2,2-二氟苯并[1)][1，3]二氧伍困烯_5_基胺基)峨啶 -3-基）·6·甲基-1，3,5-三吨-2-胺
步驟1: 4-(2-(2,2-二氟苯并冏[1，3】二氧伍園烯-5-基胺基)峨啶-3-基)-N，N-雙(4-甲氧基芊基)-6-甲基·1,3,5-三畊-2-胺 標題化合物係以類似實例164中所述之方式，使用2,2-二 氟笨并[d][l，3]二氧伍圜烯-5-胺（0_055克，0.320毫莫耳）（Apollo 科學有限公司）與4-(2-氟基吡啶-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基苄基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（0.095克，0.213毫莫耳）製成，且被單離 成褐色油（100%)。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) ό 11.98 (寬廣 s·， 1Η) ; 8.79 (d，J = 7.6 Ηζ，1Η) ; 8·35 (寬廣 s., 1Η) ; 7,92 (寬廣 s.，1Η); 7.20-7.29 (m, 5H) ； 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ； 6.83-6.97 (m, 5H) ； 4.81 (d, J =7.4 Hz，4H); 3.72 (d，J = 12.7 Hz，6H); 2.57 (寬廣 s.，3H). m/z (ESI， 離子）599.0 (M+H)+。 147769 - 353 - 201103902 步驟2 : 4_(2-(2,2-二氟苯并[Dm，3】二氧伍圓烯_5基胺基砩啶_3_ 基)-6-甲基-1，3,5-三呼-2-胺 將4-(2-(2,2-二氟苯并[^][1，3]二氧伍園烯_5_基胺基）吡啶_3_ 基）-N，N-雙（4-甲氧基苄基）_6_曱基_1，3,5-三〇井_2-胺（0.1352克， 0.226毫莫耳）在TFA (8.0毫升）（Aldrich)中之溶液於下加熱 過夜。使溶液冷卻至室溫’及在真空中移除TFA ^以飽和 NaHC〇3溶液處理殘留物，以DCM (3 X 15毫升）萃取水層，分 離液層’使合併之有機層脫水乾燥，及濃縮。使粗製褐色 油〉谷於2.5宅升DMSO中，並藉逆相層析純化（Giis〇n，10-90% CH；} CN在水中，具有NH4 OH添加劑：0.1% v/v，於各溶劑中）。 使溶離份在Genevac系列II系統中濃縮，而得4-(2-(2,2-二氟苯 并[d][l,3]二氧伍園烯-5-基胺基Η啶-3-基）-6-甲基-l，3,5-三畊-2-胺（3.1毫克，8,65微莫耳，3.83%產率），為黃色非晶質固體。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.11 (s, 1Η) ； 8.80 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H); 8.37 (dd，J = 4.6, 2.1Hz，1H); 8.15 (d，J = 2.2 Hz，lH); 7.87(寬廣 s” 1H) ; 7.77 (寬廣 s·，1H); 7.55 (dd，J = 8.8, 2.2 Hz，1H); 7·35 (d，J = 8.8 Hz, 1H) ; 6.95 (dd，J = 7.9,4.6 Hz, 1H) ; 2.44 (s，3H). m/z (ESI, +ve 離子） 359.0 (M+H)+ 〇 實例169. 5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-6’-甲氧基_N-(6-曱氧 基吡啶-3-基)-3,3，-聯吡啶-6-胺
147769 • 354 - 201103902 步称1 : 5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)_6·甲基_13 5_三畊_2基)6，_ 甲氧基-Ν-(6-甲氧基吡啶-3_基)_3,3，_聯吡啶冬胺 將6-甲氧基吡啶-3-基二羥基硼烷(0.039克，0.256毫莫耳）、 4-(5-氣基-2-(6-甲氧基吡啶基胺基）吡啶_3_基）-Ν,Ν-雙（4-曱氧 基+基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（0.1244克，0.213毫莫耳）、 Pd2clba3(7.80毫克，8.52微莫耳）及二環己基(2，，4，，6，_三異丙基聯 苯-2-基）膦（8.12毫克，〇·017毫莫耳）之混合物以氬滌氣。將混 合物以二氧陸圜（2.〇毫升）與碳酸鈉（〇 27毫升，〇.53毫莫耳） 處理’並於Biotage Initiator微波中，在14〇。(：下加熱30分鐘。 將已冷卻之反應混合物以1N Na〇H處理，並以Et〇Ac (3〇毫 升）萃取，以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。 將此粗產物直接使用於下一反應。Wz (ESI，+ve離子）657 〇 (M+H)+ ο 步驟2: 5-(4-胺基冬曱基-l，3,5-三畊-2-基)-6，-曱氧基甲氧基 吡啶-3-基)-3,3，-聯吡啶-6-胺 將5-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）_6•曱基_ _2_基）_6，-甲 氧基·Ν-(6-曱氧基吡啶_3_基）_3,3，·聯吡啶_6_胺（〇163克，〇泌毫 莫耳）在TFA (8.0毫升）（Aldrich)中之溶液於80°C下加熱過夜。 使溶液冷卻至室溫’濃縮混合物，將粗製殘留物以Me〇H中 之2M NH3處理，並以矽膠乾裝填。使用ISC〇 combiflash相關
物件純化(40克管柱；1-20% MeOH在DCM中，歷經25分鐘； 產物係以10% MeOH溶離），獲得5_(4_胺基·6_曱基4,3,5_三畊_2_ 基）_6’-甲氧基-Ν-(6-曱氧基吡啶·3·基）_3,3^聯吡啶_6_胺（〇 〇572 克，0.137毫莫耳，55.2%產率），為橘色非晶質固體。1Ή nmR 147769 -355· 201103902 (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.81 (s, 1H) ； 8.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ； 8.62 (d, J =2.5 Hz, 1H) ； 8.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ； 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H) ； 8.20 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz，1H) ; 8.00 (dd，J = 8.6, 2.7 Hz，1H) ; 7.90 (寬廣 s.，1H); 7.76 (寬廣 s_, 1H); 6.94 (d，J = 8·6 Hz，1H); 6.85 (d，J = 8.8 Hz，1H); 3.90 (s，3H) ; 3.86 (s，3H) ; 2.46 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）417.0 (M+H)+ » 實例170· 4-(2-(3,4-二甲氧基苯基胺基)破啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2_胺
步驟1 : 4-(2-(3,4-二甲氧基苯基胺基 >比啶-3-基)-N，N-雙(4-甲氧 基苄基)-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺 標題化合物係以類似實例164中所述之方式，使用3,4-二 甲氧基苯胺（Aldrich)與4-(2-氟基吡啶-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基芊 基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺製成，且被單離成褐色油（100%)。 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 11.69 (s, 1Η) ； 8.82 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H) ； 8.30 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H) ； 7.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ； 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 4H) ； 6.98 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H) ； 6.78-6.91 (m, 5H) ； 6.72 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H)； 4.83 (s,4H)； 3.86 (s, 3H) ； 3.81 (s,6H)； 3.79 (s, 3H) ； 2.57 (s, 3H). m/z (ESI，+ve 離子）579.0 (M+H)+。 步驟2 : 4-(2-(3,4-二甲氧基苯基胺基)峨啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三 畊-2-胺 將4-(2-(3,4-二曱氧基苯基胺基）吡啶-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基 147769 •356- 201103902 字基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（0.255克，0.441毫莫耳）在TFA (8.0 毫升）（Aldrich)中之溶液於8〇。〇下加熱過夜。使溶液冷卻至室 溫’濃縮混合物，將粗製殘留物以MeOH中之2M NH3處理， 並以石夕膠乾裝填。使用ISCO Combiflash相關物件純化（12克管
柱’ 1-25% MeOH在DCM中，歷經30分鐘；產物係以11% MeOH 洛離）’獲得不足純度之物質’供測試。使殘留物懸浮於 MeOH中，並藉過濾移除固體，而得4_(2_(3,4_二曱氧基笨基胺 基Η啶-3-基）-6-甲基-1，3,5-三_ -2-胺（0.017克，0.049毫莫耳， 1U%產率），為褐色非晶質固體。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) 5 11.77 (s, 1H) ； 8.75 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H) ； 8.31 (dd, J = 4.5, 2.0 Hz, 1H) ’ 7.79 (寬廣 s.，1H) ; 7.70 (寬廣 s.，1H) ; 7.47 (d, J = 2.3 Hz，1H); 7.30 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H) ； 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ； 6.84 (dd, J = 7.8, 4.7
Hz, 1H)，3.79 (s，3H); 3.74 (s，3H); 2.44 (s, 3H). m/z ⑽I，+ve 離子）339 0 (M+H)+ 〇 實例171.]^-(3-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三呼-2-基)峨咬_2-基)-2-甲基 »»杳被~6-胺
步驟1 : (雙(4-甲氧基苄基)胺基)·6•甲基_135_三畊：基) ?比咬-2-基)-2-甲基p奎啦-6-胺 標題化合物係以類似實例164中所述之方式，使用2•甲基 喳啉-6-胺（Acros Organics)與 4-(2-氟基吡啶 _3_基）_N，Ni (4_ 甲氧 147769 -357· 201103902 基爷基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺製成。使用ISCO Combiflash相關 物件純化（12克管柱，20-60% EtOAc在己烷中，歷經30分鐘， 產物係以35-45% EtOAc》谷離），獲得標題化合物，為黃色非 晶質固體（49.1%)。NMR (400 MHz，d6-DMSO) d 12.19 (s, 1H); 8.84 (dd, J = 7.8,2.0 Hz, 1H) ； 8.45 (dd, J = 4.7,2.0 Hz, 1H) ； 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ； 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ； 7.78-7.83 (m, 1H) ； 7.71-7.77 (m, 1H)； 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ； 7.26 (dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 4H) ； 6.98 (dd, J = 7.8,4.7 Hz, 1H)； 6.90 (t, J = 8.3 Hz, 4H)； 4.84 (d, J = 17.6 Hz, 4H)； 3.72 (d, J = 14.5
Hz, 6H) ; 2.62 (d, J = 2.0 Hz, 6H). m/z (ESI, +ve 離子）584.0 (M+H)+。 步驟2 : N-(3-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基>»比啶-2-基)-2-甲基喳 淋-6_胺 將N-(3-(4-(雙(4-曱氧基芊基）胺基）_6_曱基三畊_2_基）峨 °定-2-基）-2-曱基峻p林-6-胺（0·116克，0.199毫莫耳）在TFA (5.0毫 升）（Aldrich)中之溶液於80°C下加熱過夜。使溶液冷卻至室 溫’並使混合物濃縮至約50%原先體積。將殘留混合物小 心地以吸量管吸取至已在冰浴中冷卻之飽和NaHC〇3溶液 内。藉過濾收集所形成之沉澱物，並以水洗滌，然後，使 固體懸浮於IPA中，及藉過濾收集沉澱物，而得N_(3_(4_胺基 -6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）吡啶-2-基）·2·甲基喳啉_6_胺（〇 〇581克， 0.169毫莫耳，85%產率），為黃色非晶質固體。1 η NMR (4〇〇 MHz, d6-DMSO) δ 12.30 (s, 1Η) ； 8.83 (d, J = 7.0 Hz, 1H) ； 8.62 (s, 1H)； 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ； 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ； 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H)； 7.82-7.93 (m，2H)，7.80 (寬廣 s” 1H); 7_36 (d，J = 8.6 Hz, 1H); 6.99 (dd, J = 7.3,4.8 Hz, 1H); 2.63 (s，3H); 2.48 (寬廣 s.，3H). m/z 阳I，+ve 離子） 147769 •358- 201103902 344.0 (M+H)+。 實例172. 5’-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3· 基)-2,3’-聯吡啶-6’-胺
步称1 : 5’-(4-(雙（4·甲氧基罕基）胺基）·6-曱基·ι，3,5_三畊·2· 基)-Ν-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3，-聯吡啶-6，·胺 將4-(5-氯基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）ρ比啶-3-基）-Ν,Ν-雙(4-甲氧基芊基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（0.100克，0.171毫莫耳）、 二環己基（2’,4’，6，-三異丙基聯苯-2-基）膦（4.08毫克，8.56微莫 耳）、參（二笨亞曱基丙酮）二鈀⑼（7.84毫克，8.56微莫耳）及 2-(三丁基錫烷基）吡啶（0.082克，0.223毫莫耳）（Alfa Aesar)之混 合物以氩滌氣，並添加曱苯（0.9毫升）。將管件密封，且將 混合物在110。(：下加熱。使反應混合物冷卻至室溫，以水處 理，以DCM(2xl5毫升）萃取，以MgSCX^水乾燥，過濾，及 濃縮。將粗製物質藉急驟式層析，使用ISCO Combiflash相關 物件純化（12克管柱，20-50% EtOAc在己烧中，歷經30分鐘； 產物係以約 30-35% EtOAc 溶離）。1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 Π.82 (s, 1H) ； 9.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ； 8.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H) ； 8.66 (d, J =4.9 Hz, 1H) ； 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ； 7.93 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H)； 7-67-7.75 (m, 1H)； 7.59-7.65 (m, 1H)； 7.15-7.24 (m, 5H)； 6.85 (dd,J = 20.0, 147769 -359· 201103902 8.6 Hz, 4H) ； 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ； 4.87 (d, J = 17.2 Hz, 4H) ； 3.94 (s, 3H); 3.81 (s，3H); 3.76(s，3H); 2.59(s，3H).m/z(ESI,+ve離子）627.0 (M+H)+。 步驟2 ·· 5’-(4-胺基-6-甲基·1，3,5-三畊-2-基)-N-(6-甲氧基吡啶_3· 基)-2,3’-聯ρ比咬-6*-胺 將5·-(4·(雙（4-甲氧基苄基）胺基)-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-Ν-(6-甲氧基吡啶-3-基）-2,3，-聯吡啶-6，-胺（0.0419克，0.067毫莫耳）在 TFA (3.0毫升）(Aldrich)中之溶液於80°C下加熱過夜。使溶液冷 卻至室溫，及濃縮。將粗製殘留物以MeOH中之2M NH3處 理’並以矽膠乾裝填。於ISCO Combiflash相關物件上純化（12 克管柱’ 1-15% MeOH在DCM中，歷經25分鐘，產物係以ι〇〇/〇 MeOH溶離），獲得5，-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-N-(6-甲氧 基吡啶-3-基）-2,3，-聯吡啶-6，-胺（0.0106克，0.027毫莫耳，41.0% 產率）’為黃色非晶質固體。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) 5 11.98 (s, 1H)； 9.53 (d,J = 2.5 Hz, 1H) ； 9.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ； 8.67 (d,J = 5.3 Hz, 1H) ； 8.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ； 8.21 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H) ； 7.96 (t, J =7.8 Hz, 2H) ； 7.88 (td, J = 7.6,1.8 Hz, 1H) ； 7.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ； 7.33 (s, 1H)； 6.86(cU = 9.0Hz,lH)； 3.86 (s, 3H) ； 2.47 (s, 3H). m/z (ESI,+ve 離子）387.(KM+H)+。 實例173. 4-(2-(5-氯基-6-甲氧基吡啶-3·基胺基）峨啶-3-基)-6-甲 基-1，3,5-三呼-2-坡 147769 •360 - 201103902
步称1 · 4-(2-(5-氯基-6-甲氧基p比咬-3-基胺基)吨咬基)_N,N-雙 (4-曱氧基芊基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 標題化合物係以類似實例164中所述之方式，使用5_氣基 鲁 -6-甲氧基ρ比。定-3-胺與4-(2-|t基？比。定-3-基）-Ν，Ν-雙（4-曱氧基节 基）-6-甲基·1，3,5-三畊-2-胺製成，且被單離成褐色油（1〇〇%)。 1 Η NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.71 (s, 1Η) ； 8.78 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H) ； 8.33 (dd, J = 4.7, 2.0 Hz, 1H) ； 8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ； 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H) ； 7.17-7.29 (m, 4H) ； 6.82-6.96 (m, 5H) ； 4.81 (d, J = 6.5 Hz, 4H)； 3.91 (s,3H)； 3.74 (s,3H)； 3.70 (s,3H)； 2.55-2.58 (m, 3H). m/z (ESI,+ve 離子）584.0 (M+H)+。 步驟2 : 4-(2-(5-氣基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基)峨啶_3_基)_6_甲基 • -I，3,5-三畊 _2_ 胺 將4-(2-(5-氯基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基风啶_3_基）_N，N•雙（4_ 曱氧基芊基）-6-曱基-l，3,5-三畊-2-胺（0.3068克，0.525毫莫耳） 在TFA (8.0毫升）（Aldrich)中之溶液於8(TC下加熱過夜。使溶液 冷卻至室溫，及濃縮至約50%原先體積。將殘留混合物小 心地以吸量管吸取至已在冰浴中冷卻之飽和NaHC〇3溶液 内。藉過滤、移除所形成之沉澱物，並以水洗滌。使固體溶 於DCM與MeOH中，且以矽膠乾裝填。使用ISC〇 c〇mbiflash相 147769 -361 - 201103902 關物件純化（12克管柱，1-6% MeOH在DCM中，歷經40分鐘， 產物係以4% MeOH溶離），獲得4-(2-(5-氯基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）吡啶-3-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（0.0434克，0.126毫莫 耳，24.03%產率），為黃褐色非晶質固體。iH NMR (400 MHz， d6-DMSO) δ 11.89 (s, 1H) ； 8.80 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H) ； 8.51-8.56 (m, 2H) ; 8.35 (dd，J = 4.7, 2.0 Hz，1H) ; 7.92 (寬廣 s” 1H) ; 7.76 (寬廣 s” 1H)； 6.94 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H)； 3.93 (s, 3H)； 2.43 (s, 3H). m/z (ESI, +ve 離子）344.0 (M+H)+。 實例174. 4-甲基-6-(2-(5-甲基吡啶-3-基胺基H啶-3-基）-l，3,5-三 畊-2-胺
步称1 : N，N-雙（4-甲氧基苄基)_4_甲基各(2_(5_甲基吡啶_3_基胺 基 >比咬-3-基)-1，3,5-三呼-2-胺 才示通化合物係以類似實例164中所述之方式，使用5-甲基 说咬-3-胺（0.075克，0.690毫莫耳）（Aidrich)與4_(2-氟基吡啶·3_ 基）-Ν，Ν-雙（4_甲氧基芊基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺製成。使用 ISCO Combiflash相關物件純化（12克管柱，3〇_7〇% Et〇Ac在己烷 中’歷經30分鐘，產物係以45% EtOAc溶離），獲得標題化合 物’為黃色非晶質固體（25.7〇/。卜1 η NMR⑼〇 MHZ d6_DMS(^ 5 11.93(s, 1H) ； 8.81 (dd,J = 7.8,1.8 Hz, 1H) ； 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H)； 8.39 (dd, J = 4.7,2.0 Hz, 1H) ； 8.02 (s, 1H) ； 7.93 (s, 1H) ； 7.25 (dd, J = 10.2, 147769 -362· 201103902 8.8 Hz, 4H) ； 6.85-7.00 (m, 5H) ； 4.82 (d, J = 14.7 Hz, 4H) ； 3.74 (s, 3H)； 3.71 (s，3H) ; 2.59 (s，3H) ; 2.26 (s，3H). m/z (ESI, +ve 離子）534.0 (M+H)+ 〇 步驟2 : 4-甲基-6-(2-(5-甲基吡啶-3-基胺基)峨啶-3-基)-l，3,5-三畊 -2-胺 將Ν,Ν-雙（4-曱氧基苄基）-4-曱基-6-(2-(5-曱基吡啶-3-基胺基） p比啶-3-基）-1，3,5-三畊-2-胺（0.063克，0.118毫莫耳）在TFA (3,0毫 _ 升）（Aldrich)中之溶液於80°C下加熱過夜。使溶液冷卻至室 溫’並濃縮至約50%原先體積。將殘留混合物小心地以吸 3:管吸取至已在冰浴中冷卻之飽和NaHC03溶液内。藉過滤 移除所形成之沉澱物’並以水洗務。使此物質懸浮於DMSO (5毫升）中’且添加水（10滴）。藉過濾收集固體，而得4_甲 基-6-(2-(5-曱基峨啶-3-基胺基）峨啶_3-基）-1,3,5_三畊_2_胺（〇〇137 克，0.047毫莫耳’ 39.6%產率），為黃色非晶質固體。i H NMR _ MHz，C16-DMSO) 5 U.9M2.04 (m，1H) ; 8·81 (寬廣 s，2H) ; 8 39 (寬廣 s” 1H)，8.23 (寬廣 s.，1H)，8.05 (s，1H) ; 7,89 (寬廣 s 1H); 7.77 (寬廣 s.，1H) ; 6.96 (寬廣 s.，1H); 2.45 (寬廣 s.，3H) ; 2 32 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）294.0 (M+H)+。 實例175. 5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊·2_基）_N_(5-氟基_6·甲氧基 吡啶-3-基)-2,4’-聯吡啶-6-胺
147769 -363· 201103902 步驟1 ·· 5-(4-(雙(4-甲氧基芊基)胺基)各甲基_13 5三畊_2基) n_ (5_氟基-6-甲氧基吡啶-3-基)·2,4，_聯吡咬-6-胺 標題化合物係以類似實例164中所述之方式，使用5_氟基 -6-曱氧基吡啶-3-胺（Anichem)與4-(6-氟基_2,4，-聯吡啶_5_基）_Ν，Ν_ 雙（4-曱氧基苄基）-6-甲基-1,3,5-三畊·2-胺製成。使用ISC〇 Combiflash相關物件純化（12克管柱與試樣充填器，3〇_ι〇〇% EtOAc在己烷中，歷經20分鐘；產物係以82%段〇心溶離）， 獲得標題化合物’為褐色油（39.6%)。lH NMR (4Q〇 MHz> d6-DMSO) 5 11.86 (s5 1H) ； 8.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ； 8.70-8.76 (m, 2H)； 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ； 8.09 (dd, J = 12.4, 2.2 Hz, 1H) ； 7.94-7.99 (m, 2H) ； 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ； 7.26 (dd, J = 18.4, 8.6 Hz, 4H) ； 6.89 (dd, J = 18.7, 8.7 Hz, 4H)； 4.83 (d, J = 9.2 Hz, 4H) ； 3.95 (s, 3H) ； 3.74 (s, 3H)； 3.70 (s，3H) ; 2.59 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）645,0 (M+H)+。 步称2 : 5-(4-胺基-6- f基-1，3,5-三畊1基氟基_6甲氧基吡 咬-3-基）-2,4’-聯p比咬-6-胺 將5-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）_6_甲基_丨，3,5三畊·2_基）_N_(5_ 氟基-6-曱氧基p比咬-3-基）-2,4'-聯峨。定胺（0.139克，0.216毫莫 耳）在TFA(8.0毫升）（A】drich)中之溶液於8〇〇c下加熱過夜。使 溶液冷卻至室溫’及在氬氣流下濃縮至約5〇%原先體積。 將殘留混合物小心地以吸量管吸取至已在冰浴中冷卻之飽 和NaHC〇3溶液内。藉過濾移除所形成之沉澱物，並以水洗 滌。使不純固體懸浮於IPA中，且使此懸浮液接受過濾。將 固體以DMSO，接著以水洗滌，而得5_(4_胺基·6曱基•三 呼-2-基）-Ν-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基）_2,4，_聯吡啶_6_胺（0.0565 •364· 147769 201103902 克，0.140 毫莫耳，64.8%產率）。iH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.03 (s, 1H) ； 8.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ； 8.75 (d, J = 5.9 Hz, 2H) ； 8.54 (d, J = 1.8 Hz，1H) ; 8.32-8.38 (m，1H) ; 8.00 (d，J = 5.7 Hz，2H); 7.95 (寬廣 s” 1H) ; 7.81 (寬廣 s·，1H) ; 7.67 (d，J = 8.0 Hz, 1H) ; 3.97 (s，3H) ; 2.46 (s，3H). m/z (E% +ve 離子）405.0 (M+H)+。 實例176. 5_(4_胺基-6-甲基-1，3,5-三呼-2-基)-N-(5-敗基_6-甲氧基 吡啶-3-基)-2,4f-聯吡啶-6-胺
步称1 : (5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)_6_甲基三畊_2_基)·6_ (5-氣基-6-曱氧基吡啶_3_基胺基)吡啶_3_基)(4_羥基六氫吡啶小 基）甲明 將5-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）_6•甲基•三畊_2_基）_6_(5_ 氟基-6-曱氧基p比咬_3_基胺基）於驗路（0 054克，0.091毫莫耳） 在THF(1.0毫升）中之溶液，於室溫下，以氰化鈉（444毫克， 0.091 毫莫耳）（Sigma_Aldrich)、六氫吡啶 _4 醇（〇 〇46 克，〇 453 毫 莫耳）（Aldrich)及氧化錳（IV) (0·118克，丨36〇毫莫耳）（Sigma_
Aldrich)處理。將混合物在室溫下攪拌。1小時後，反應不完 全，故添加數顆NaCN與另外15當量氧化錳（IV) (0.118克，丨36〇 毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌18小時，然後經過Celite<g) (矽藻土）過濾》將有機層以水，接著以鹽水洗滌，以 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物，為黃色薄膜 147769 -365 - 201103902 (85%)。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5 11.86 (s，1H) ; 8.77 (d，J = 2.3 Hz，lH); 8.38 (d，J = 2.3Hz，1H); 8.02-8.11 (m，2H); 7.23-7.32 (m，2H); 7.19 (m, J = 8.6 Hz, 2H) ； 6.91 (m, 2H) ； 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ； 4.72-4.87 (m, 5H) ； 3.90-3.95 (m, 3H) ； 3.66-3.76 (m, 8H) ； 3.17-3.28 (m, 2H) ； 2.58 (s，3H); 1.71 (寬廣 s_, 2H); 1.36 (寬廣 s·，2H). m/z (ESI, +ve 離子）695.0 (M+H)+。 步驟2 : 5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-N-(5-氟基-6-甲氧基吡 唆-3-基）-2,4’_聯p比咬-6-胺 將（5-(4-(雙（4-曱氧基苄基）胺基）-6-曱基_1，3,5··三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-曱氧基吨°定-3-基胺基 >比咬-3-基）(4-經基六氫p比β定_1_ 基）甲嗣（0.109克’ 0.157毫莫耳）在TFA (7.0毫升）（Aldrich)中之 溶液於80°C下加熱過夜。使溶液冷卻至室溫，及在氬氣流 下濃縮至約50%原先體積。添加數塊冰，然後慢慢添加飽 和NaHC〇3溶液’直到達成pH 7為止。藉過濾分離沉殿物， 並以水洗務濾、餅。使固體懸浮於3毫升MeOH與1毫升THF 中，然後添加0.5毫升IN NaOH。將此懸浮液在室溫下授拌 分鐘。藉過濾分離固體，並乾燥，而得（5_(4_胺基_6_甲基US 三啩-2-基）-6-(5-It基-6-曱氧基p比啶-3-基胺基）?比。定-3-基）(4-經 基六氫p比。定-1-基）曱酮（〇X)4〇6克，0.089毫莫耳，56.9%產率）， 為非晶質黃色固體。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.08 (s， 1H)； 8.85(d,J = 2.3Hz, 1H)； 8.41 (dd, J = 4.8, 2.2 Hz, 2H) ； 8.35(dd)J = 12.6, 2.2 Hz, 1H); 7.96 (寬廣 s” 1H); 7.81 (寬廣 s” 1H); 4.79 (d, J = 3.7
Hz, 1H) ； 3.95 (s, 3H) ； 3.74 (s, 3H) ； 3.20-3.27 (m, 2H) ； 2.44 (s, 3H)； 1.76 (寬廣 s” 2H) ; 1.40 (寬廣 s., 2H). m/z (ESI, +ve 離子）455.0 147769 •366· 201103902 (m+h)+。 實例177. 6-氣-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-胺
CI
步称1 : 6-氣-N-(4-曱氧基芊基)-2-曱基嘧啶·4-胺 將4,6-二氯-2-曱基嘧啶（Aldrich) (1.45克，8.90毫莫耳）、4-曱 鲁 氧基节胺（Alfa Aesar) (1.278毫升，9.78毫莫耳）及三乙胺（1.488 毫升，10.67毫莫耳）在DMF (10,0毫升）中之混合物於25〇c下授 拌18小時。使所形成之混合物於EtOAc (300毫升）與半飽和 NaHC〇3水溶液（80毫升）之間作分液處理。分離有機層，以 水（2 X 80毫升）與鹽水（80毫升）相繼洗膝，以硫酸納脫水乾 燥’過濾’及在真空中濃縮。殘留物之層析純化(ISc〇，120 克，0至100% EtOAc/己烧），提供6-氣-N-(4-曱氧基苄基）·2-曱 基嘧啶斗胺（2.30克，8.72毫莫耳，98%產率），為灰白色固體。 • 1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.23 (d, J = 8.41 Hz, 2H) ； 6.89 (d, J = 8.61
Hz, 2H); 6.18 (s，1H); 4.42 (寬廣 s·，2H); 3.81 (s，3H); 2.50 (s，3H)· m/z (ESI, +ve 離子）264.1 (M+H)+。 步稱2 : 6-氣-N，N-雙(4-甲氧基爷基)-2-甲基鳴咬冰胺 於0°C下，將氫化鈉（60重量％ ’在礦油中）（0J40克，8 51 毫莫耳）以一份添加至6-氣-N-(4-甲氧基芊基）_2_曱基嘧啶斗 胺（1.87克’ 7.09毫莫耳）與1-(氣基甲基）·4_甲氧基苯（1 059毫 升，7.80毫莫耳）在DMF (50毫升）中之混合物内。將所形成 147769 -367- 201103902 之混合物在0°C下攪拌5分鐘，然後溫熱至25°C，並搜拌2小 時。然後添加水（200毫升），並藉真空過濾收集已沉殿之固 體，以水（150毫升）洗滌’及在真空中乾燥，以提供6·氣_N，N_ 雙（4-甲氧基苄基）-2-曱基嘧啶-4-胺（2.69克，7.01毫莫耳，99〇/。 產率），為白色固體。iHNMRGOOMHACDCIs) <5 7,11 (d，J = 7.24 Hz，4H); 6_86 (d，J = 7.24 Hz, 4H); 6.26 (s，1H); 4.65 (寬廣 s” 4H); 3.80 (s，6H) ; 2.53 (s，3H)· m/z (E% +ve 離子）384.1 (M+H)+。 實例178· 6-(2_(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-((4-(甲磺醢基）六氫,比 畊-1-基）甲基)峨啶-3-基)-2-甲基嘧啶-4-胺 r\
步驟1 : 4-((5-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基嘧啶-4-基)各氟 基吡啶-3-基）甲基）六氫吡嘈-1-羧酸第三·丁酯 將乙醇（3.0毫升）與水（0.300毫升）之混合物中之6-氣_n，N-雙（4-甲氧基芊基)-2-甲基嘧啶-4-胺（214.0毫克，0.557毫莫 耳）、5-((4-(第三-丁氧羰基）六氫吡喷-1-基）曱基）_2_氟基吡咬_3· 基二羥基硼烷（實例34步驟3) (189毫克，0.557毫莫耳）、 PdCl2(AmPhos)2 (Aldrich，St. Louis, MO) (19.74 毫克，0.028 毫莫耳） 及醋酸鉀（164毫克’ 1_672毫莫耳）以氬喷射，接著於100°c 下，在20毫升微波小玻瓶中加熱（微波）20分鐘。然後，使 反應混合物濃縮至矽膠上，並以層析方式純化（ISCO，24 克，0至100% EtOAc/己烷），以提供4-((5-(6-(雙（4-曱氧基苄基） 胺基）-2-甲基。^。定-4-基）-6-敗基p比。定-3-基）曱基）六氩p比P井小緩 147769 -368· 201103902 酸第三-丁酯（152.0毫克，0.236毫莫耳，42.4%產率），為無色 油。1HNMR(400MHz，CDC13) <5 8.44 (dd,J = 9.39, 2.15 Hz, 1H); 8.14 (s，1H); 7.17 (d，J = 7.82 Hz，4H) ; 6.86 (d, J = 8.61 Hz，5H) ; 4.74 (寬廣 s., 4H) ； 3.79 (s, 6H) ； 3.55 (s, 2H) ； 3.42 (t, J = 4.69 Hz, 4H) ； 2.62 (s, 3H)； 2.37-2.43 (m, 4H) ； 1.45 (s, 9H).19F NMR (377 MHz, CDC13) 5 -71.01 (d, J = 9_16 Hz, IF), m/z (ESI，+ve 離子）643.2 (M+H)+。 步驟2 : 6-(2-氟基-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊_i_基）甲基)峨啶_3_ 基)-N，N-雙（4-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-胺 於25°C下’將2,2,2-三氟醋酸（0.7毫升，9_09毫莫耳）逐滴添 加至二氯曱烷（1.0毫升）中之4-((5-(6-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）· 2-甲基"密咬-4-基）-6-氟基p比咬-3-基）甲基）六氫峨畊_ι_缓酸第 三-丁酯（64.3毫克，0.100毫莫耳）内，並將所形成之溶液在25 °C下攪拌30分鐘。然後’在真空中濃縮反應混合物，且使 殘留物溶於DCM (3.0毫升）中，並冷卻至〇°c。將三乙胺（0.105 毫升，0.750毫莫耳）添加至所形成之溶液中，接著立即為氣 化甲烧磺醯（0.015毫升，0.200毫莫耳）。將所形成之混合物 在〇°C下攪拌20分鐘’然後濃縮至矽膠上，並以層析方式純 化（ISCO，4 克，〇 至 100% (1〇〇/。MeOH-EtOAc)/ 己烧），以提供 6-(2-氧基-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡_ _1-基）曱基风啶-3-基）-Ν,Ν·雙 (4-甲氧基芊基）-2-甲基嘧啶-4-胺（54.5毫克’ 〇·〇88毫莫耳，88% 產率），為無色油。1 H NMR (400 MHz, CDC13)占 8.45 (d, J = 9.39 Ηζ， 1Η)’ 8.14 (s，lH); 7.17 (d，J = 6.85 Hz，4H); 6.86 (d，J = 8.80 Hz, 5H); 4.74 (寬廣 s” 4H); 3.79 (s，6H); 3_60 (s，2H); 3.25 (寬廣 s·，4H); 2.78 (s，3H) ; 2.62 (s，3H) ; 2.58 (寬廣 s” 4H). 19F NMR (377 MHz，CDC13) 147769 •369· 201103902 <5 -70.62 (d，J = 8.01 Hz，IF), m/z (E% +ve 離子）621.1 (M+H)+。 步称3 : N,N-雙(4-甲氧基苄基)-6-(2-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基)_5_ ((4-(甲磺醯基）六氫吡畊_1_基）曱基)P比啶_3_基)_2_甲基嘧啶_4_胺 將鐘雙（三曱基矽烷基）胺（Acros, Morris Plains，NJ ;在THF/乙 基苯中之1.0M溶液）（0.599毫升’ 0.599毫莫耳），於〇°C下，逐 滴添加至6-(2-氟基-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊小基）甲基）吡啶 -3-基)-N，N-雙(4-甲氧基芊基)-2-曱基嘧啶斗胺（124.0毫克，0.200 毫莫耳）與6-曱氧基p比咬-3-胺（0.037毫升，0.300毫莫耳）在THF (3·0毫升）中之溶液内’並將所形成之深褐色溶液在下揽 拌1小時。藉由添加飽和NH4 C1水溶液（5毫升）使過量LiHMDS 淬滅’且使所形成之混合物於Et0Ac (5〇毫升）與半飽和 NI^Cl水溶液（15毫升）之間作分液處理。分離有機層，以鹽 水（10毫升）洗務’以硫酸納脫水乾燥，過渡，及在真空中 濃縮。殘留物之層析純化（ISCO ’ 12克，〇至10% MeOH/DCM)， 提供N，N-雙（4-甲氧基苄基）-6-(2-(6-甲氧基吡啶_3_基胺基）· 5-((4-(曱磺醯基）六氫吡畊_丨_基）曱基 >比啶_3•基）2甲基嘧啶冬 胺（137.7毫克，Ο.·毫莫耳，95〇/〇產率），為褐色固體。ihnmr (400 MHz，CDC13) δ 11.67 (寬廣 s.，1H) ; 8.36 (d，J = 2.54 Hz，1H); 8.06-8,11 (m，2H); 7.54(寬廣 S.，1H); 7.18 (d，J = 7.43 Hz，4H); 6.84-6.90 (m，4H); 6.75 (d，J = 8.80 Hz，1H); 6.56 (s，1H); 4,77 (寬廣 s” 4H); 3.93 (s，3H) ; 3.80 (s，6H) ·，3.42 (寬廣 s.，2H) ; 3·19 (寬廣 s.，4H) ·，2.76 (s， 3H)，2.65 (s，3H) ; 2.50 (寬廣 s.，4H). m/z 邱I，+ve 離子）561.2 (M-六 氫吡畊磺醯胺)+。 步驟4: 6-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡啩 147769 •370· 201103902 -1-基）甲基)p比咬-3-基)-2-甲基嘴咬-4-胺 將N，N-雙（4-曱氧基爷基)-6-(2-(6-甲氧基P比咬-3-基胺基）-5-((4-(曱磺醯基）六氫吡畊-1-基）甲基）吡啶_3_基）_2_甲基嘧啶冰胺 (137.7毫克，0.190毫莫耳）與三氟甲烷磺酸(5〇微升，〇 563毫 莫耳）在TFA (2.5毫升）中之溶液於8〇。(：下攪拌2.5小時。隨後 使混合物冷卻至25°C ’及在真空中濃縮。將飽和NaHC〇3水 溶液（25毫升）小心添加至殘留物中（最後pH約8)。使所形成 之懸浮液音振2分鐘，並藉真空過濾收集已沉澱之固體，以 水（30毫升）洗滌，及風乾。使殘留物溶於Me〇H中，濃縮至 矽膠上’並以層析方式純化（ISCO，12克，0至10% MeOH/ DCM) ’而產生6-(2-(6-曱氧基吡啶_3_基胺基）-5-((4-(曱磺醯基） 六氫p比畊-1-基）曱基）吡啶·3_基）_2_甲基嘧啶-4-胺（55,6毫克， 0.115毫莫耳，60.4%產率），為黃色固體。iH NMR (400 MHz， CDC13)占 11.80(寬廣 S.，1H); 8.37 (d，J = 2.74Hz，1H); 8.14(d,J= 1.96 Hz，1H); 8.10 (dd，J = 8.90, 2.84 Hz，1H); 7.86 (寬廣 s” 1H); 6.76 (d，J = 8.80 Hz，1H) ; 6.70 (寬廣 s.，ih) ; 4.95 (寬廣 s.，2H) ; 3.93 (s，3H); 3.43-3.56 (m，2H); 3.26 (寬廣 s.，4H); 2.78 (s，3H); 2,63 (s，3H); 2.58 (寬 廣 s·，4H). m/z (E% +ve 離子）485.1 (M+H)+。 實例179. (5-(4-胺基-6·曱基-1，3,5_三畊_2-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3- 基胺基)峨啶-3-基）甲醇
N
147769 •371 · 201103902 步驟1 : (5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-甲基-1，3,5-三啼-2-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)峨啶-3-基）甲醇 於〇°C下’將硼氫化鈉（1〇3毫克，2.72毫莫耳）添加至5_(4_(雙 (4-曱氧基苄基）胺基）-6-曱基_1，3,5-三畊-2-基）-6-(6-甲氧基吡咬 -3-基胺基）菸鹼醛（實例144步驟1) (522.8毫克，0.905毫莫耳） 在甲醇（5.0毫升）與DCM (5.0毫升）混合物中之懸浮液内。將 所升> 成之溶液在〇°C下搜拌5分鐘，然後，使其溫熱至25。匚， 並攪拌45分鐘。接著添加飽和氣化銨水溶液（1〇毫升）與水 (20毫升），並將所形成之混合物以dcm (2 X 50毫升）萃取。 使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中 濃縮，以提供（5-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）_6_甲基义以-三喑_2_ 基）-6-(6-甲氧基p比咬_3_基胺基）P比β定_3_基）甲醇（504.5毫克， 0.870毫莫耳，96%產率），為黃橘色固體。離子） 580.2 (Μ+Η)+。 步驟2 : (5_(4_胺基-6·甲基-H5-三畊-2-基)-6-(6-甲氧基吡啶·3_基 胺基>»比啶-3-基）甲醇 將（5_(4_(雙（4_甲氧基芊基）胺基）各甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(6-甲氧基吡定-3-基胺基）吡啶_3_基）甲醇（丨〇〇 7毫克，〇 I%毫莫 耳）與三敦甲院確酸_毫升，〇788毫莫耳）在2,22_三氣醋 酸as毫升）中之溶液於75t下搜拌i小時。接著使混合物 " C及在真空中濃縮。添加NaOH (1.0N水溶液；2.0 毫升）’接著為Me〇H(1.0*升）（最後PH>10)，並將所形成之 昆。物於25(：下授拌5分鐘。在真空中移除Me〇H，且使所 > 、 β物、’’里真空過濾。將所收集之固體以水（2〇毫升） 147769 •372· 201103902 與乙隨（6毫升）相繼洗務’然後於真空中乾燥。此固體之層 析純化（ISCO，4克，0至 10%MeOH/DCM)，提供（5-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基）-6-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）p比啶_3_基）甲 醇(41.8毫克’ 0.123毫莫耳’ 70.9%產率），為黃色固體NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.94 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ； 8.48 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ； 8.07 (dd, J = 8.80, 2.74 Hz, 1H) ； 6.85 (d, J = 9.00 Hz, 1H)； 4.60 (s, 2H)； 3.94 (s, 3H)； 3.38 (s, 2H)； 2.52 (s, 3H). m/z (ESI, +ve離子）340.1 (M+H)+。 實例180· 3-(6-胺基_2_甲基峨唆-4-基)-N-(lH-，5丨唾-4-基)p奎嗔琳-2-胺
步驟1: 4-氣基-2-甲基-6-(甲硫基)嘧啶 將4,6-二氣-2-甲基嘧啶（II.5克，70.6毫莫耳，Aldrich)與甲统 _ 硫醇化鈉（5.93克，85毫莫耳，Aldrich)在甲苯（50毫升）中之混 合物於25°C下攪拌24小時。使反應混合物在真空中濃縮。 將殘留物以EtOAc稀釋，以鹽水洗滌，及以Na2 S04脫水乾 燥。使粗產物自己烷藉再結晶純化，獲得4-氣基-2-曱基-6-(曱 硫基）。密啶（5.5克’ 31.5毫莫耳，44.6%產率），為白色結晶。 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.01 (s, 1H) ； 2.64 (s, 3H) ； 2.56 (s5 3H). m/z (ESI，+ve 離子）175 (M+H)+。 步称2 : 4-蛾基-2-曱基-6-(曱硫基)嘴咬 將4-氯基-2-甲基-6-(甲硫基）嗜咬（5.3克，30.3毫莫耳）與氫 147769 -373- 201103902 峨酸（67% 溶液，5.71 毫升，76 毫莫耳，Alfea Aesar, Avocado, Lancaster)在DCM (20毫升）中之混合物於室溫下授拌2〇小 時’並過慮。將所收集之固體以DCM洗滌，然後懸浮於飽 和NaHC〇3中’及以EtOAc萃取（2x)。將合併之有機萃液以鹽 水洗滌，以Nas S〇4脫水乾燥’及濃縮，而得4_蛾基_2_甲基 -6-(甲硫基）嘧啶(7.3克，27.4毫莫耳，90%產率），為淡黃色 固體。iHNMRGOOMHiCDCld <5 7.43 (s，lH); 2.62 (s,3H); 2.52 (s, 3H). m/z (ESI, +ve 離子）266 (M+H)+。 步驟3 : 2-甲基-4-(甲硫基)-6-(三丁基錫烷基)嘧啶 使4-蛾基-2-甲基-6-(曱硫基）啦咬(2.35克，8.83毫莫耳）在THF (20宅升）中之溶液冷卻至_78°C，並以異丙基氣化鎮（在thf 中之2N溶液，2毫升，4.0毫莫耳，Aldrich)逐滴處理。1〇分 鐘後’添加氣基三丁基錫烷（2.4毫升，8.83毫莫耳，Aldrich)。 將混合物於-78°C下攪拌1小時’然後溫熱至室溫，並攪拌 過夜。使混合物在真空中濃縮，且藉由具有氧化鋁之急驟 式管柱層析純化，以0_10% Et0Ac在己烷中之梯度液溶離， 獲得2-曱基-4-(甲硫基）-6-(三丁基錫烷基）喊啶（2·5克’ 5 82毫 莫耳’ 65.9°/〇產率）’為無色油。將其以本身使用，無需進 一步純化。m/z (ESI, +ve 離子）430 (Μ+Η)+。 步称4 : 2-氣基-3-(2-甲基-6-(甲硫基）喊啶-4-基 >奎》淋 於玻璃微波反應容器中’裝填甲苯（5毫升）中之2_甲基 -4-(曱硫基）-6-(三丁基錫烷基）嘧啶（1 6克，3 73毫莫耳）、2,3-二氯喳呤啉（1.484克，7.45毫莫耳，Aldrich)及肆（三苯膦y巴 (0.431克’ 0.373毫莫耳’ strem化學品）。使氬起泡經過2分鐘。 147769 -374· 201103902 將反應混合物攪拌，並在12(TC下加熱36小時。使混合物冷 卻至室溫，經過Celite® (矽藻土）過濾，以10%曱醇-DCM洗 滌，及濃縮濾液。使粗產物經過Redi-Sqp預填充矽膠管柱（40 克）藉層析純化，以0-100% DCM-己烷之梯度液溶離’獲得2-氣基-3-(2-甲基-6-(甲硫基密啶-4-基 >奎哼啉（0.8克，2.64毫莫 耳，70.9% 產率），為白色固體。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) ά 8.23 (dd, J = 8.02,1.56 Hz, 1H) ； 8.13-8.19 (m, 1H) ； 7.96-8.05 (m, 2H)； 7.73 (s，1H); 2.67 (s，3H); 2.61 (s，3H). m/z (ESI, +ve 離子）303 (M+H)+。 步驟5 : Ν-(1Η-，ί丨唑-4-基)-3-(2-甲基-6-(甲硫基)嘧啶-4-基>*奎喏啉 -2-胺 於玻璃微波反應容器中，裝填1H-吲唑-4-胺（220毫克，1.651 毫莫耳，Key Organics 有限公司 /Bionet 研究，United Kingdom)、1 滴濃HC1、2-氣基-3-(2-曱基-6-(甲硫基）嘧啶-4-基）喳嘮啉(250毫 克，0.826毫莫耳）及乙醇（2毫升）》將反應混合物攪拌，並 在 Emrys Optmizer 微波反應器（Personal Chemistry, Biotage AB 公司， Upssala, Sweden)中，於160°C下加熱1小時。使混合物冷卻至 室溫，然後藉由MeOH中之2NNH3中和，以DCM稀釋，及經 過Celite® (石夕藻土）過渡。使滤液在真空中濃縮。使粗產物經 過Redi-Sep預填充矽膠管柱（40克）藉層析純化，以0%至10% 2M NH3 · MeOH在DCM中之梯度液溶離，而得Ν-(1Η-Θ丨唑-4-基）-3-(2-甲基-6-(曱硫基）嘧啶-4-基）喳喏啉-2-胺（150毫克，0.375 毫莫耳，45.5%產率），為橘色固體。WNMR(400MHz，d6-DMSO) δ 13.23 (s, 1Η) ； 12.59 (s, 1H) ； 8.50 (d, J = 7.63 Hz, 1H) ； 8.42 (s, 1H)； 8.31 (s, 1H) ； 8.03 (d, J = 8.22 Hz, 1H) ； 7.74-7.85 (m, 2H) ； 7.59 (t, J = 7.43 147769 - 375 - 201103902
Hz, 1H) ； 7.41 (t, J = 7.92 Hz, 1H) ； 111 (d, J = 8.22 Hz, 1H) ； 2.91 (s, 3H)； 2.68 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）400 (M+H)+。 步驟6: Ν-(1Η·，5丨唑-4-基)-3-(2-甲基-6-(甲基亞磺醯基)嘴啶-4-基） 咬令淋-2-胺 於50毫升圓底燒瓶中，裝填DCM-DMF (5:1，6毫升）中之 N-(1H-W唑-4-基）-3-(2-甲基·6-(曱硫基）嘧啶-4-基）喳喏啉-2-胺 (150毫克，0.375毫莫耳）。將mcPBA(130毫克，0.751毫莫耳，
Aldrich)在0°C下添加至此溶液中，將混合物於下攪拌2小 時，然後溫熱至室溫，及以飽和NaHC03稀釋。以DCM萃取 (3x)水層，並將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水 乾燥’及在真空中濃縮。使粗製物質經過Redi_Sep預填充矽 膠管柱（40克）藉層析純化，以2%至1〇% 2M NH3 · MeOH在 DCM中之梯度液溶離，而得ν·(ιη-蜊唑-4-基）-3-(2-甲基-6-(甲 基亞績醯基）嘧咬-4-基）p奎喏淋-2-胺（36毫克，0.087毫莫耳， 23% 產率）’為橘色固體。jn/z (ESI，+ve 離子）416 (M+H)+。 步称7 : 3-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基)-Ν-(1Η-吲唑斗基 >奎喏啉-2-胺 於玻璃微波反應容器中，裝填二氧陸園（2毫升）中之 N-(1H-W哇-4-基）-3-(2-曱基-6-(曱基亞續酿基）喃。定_4_基）峻η若淋 -2-胺（36毫克，0.087毫莫耳），使氨起泡於其中，歷經5分鐘。 將反應混合物攪拌，並在1〇〇艺下加熱4小時。使更多ν]% 起泡於其中，且將混合物再加熱2小時。使混合物冷卻至室 溫’及在真空中濃縮。製備型TLC純化（DCM中之5% MeOH 作為展開試劑）’獲得3-(6-胺基-2-曱基嘧η定-4-基yN-GH-p引唑 -4_基）喳喏啉-2-胺（1〇毫克，0.027毫莫耳，31.3%產率），為黃 147769 •376 - 201103902 色固體。1 H NMR (400 MHz，d6-DMSO) (5 13.22 (s，2H) ; 8.52 (d，J = 7.07 Hz，1H) ; 8.31 (s，1H); 7.95 (d，J = 8.09 Hz，1H); 7.82 (d，J = 9.10 Hz, 1H) ； 7.72-7.80 (m, 1H) ； 7.64 (s, 1H) ； 7.55-7.62 (m, 1H) ； 7.34-7.46 (m, 2H) ; 7.26 (d，J = 9.10 Hz, 1H) ; 2.70 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）369 (M+H)+。 實例181. N-(2-氣基-4-(3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基 >比啶-2-基胺基）苯 基）乙醯胺
步称1: N-(2-氯基-4-(3-(2-甲基-9-(四氫-2Η^痕喃-2-基)-9H-嘌呤-6- 基)<»比啶-2-基胺基）苯基）乙醢胺 於玻璃微波反應容器中，裝填THF (5毫升）中之6-(2-氟基 比。定-3-基）-2-甲基-9-(四氫-2H-派喃-2-基）-9H-嘌吟（1〇〇毫克， 0.319毫莫耳）與N-(4-胺基-2-氣苯基）乙醯胺（64.8毫克，0.351毫 莫耳，Aldrich)，使氬起泡於其中，歷經2分鐘，並將管件密 封。使反應混合物冷卻至〇°C，逐滴添加鋰雙（三曱基石夕院 基）胺（1N，在THF中，1毫升’ 0.957毫莫耳）。將紅色溶液在 0 C下擾拌1小時’然後溫熱至室溫。將混合物以飽和NaHC〇3 稀釋’並以EtOAc萃取（3x)。將有機萃液以飽和NaC1洗滌， 且以NaaSO4脫水乾燥。過濾溶液，及在真空中濃縮。使粗 製物質經過Redi-Sep預填充矽膠管柱（25克）藉層析純化，以 2%至5% 2M NH3 · MeOH在DCM中之梯度液溶離，而得Ν_(2· 氣基-4-(3-(2-甲基-9-(四氫-2Η-哌喃-2-基）_9Η-嘌呤-6-基）Ρ比啶_2_ 147769 -377. 201103902 基胺基）苯基）乙醯胺（120毫克，0.251毫莫耳，79%產率），為 黃色固體。1HNMR(400MHz，d6-DMSO) <5 12.84 (s，1H); 9.74 (dd，J =7.92, 1.86 Hz, 1H) ； 9.47 (s, 1H) ； 8.89 (s, 1H) ； 8.42 (dd, J = 4.70, 1.76 Hz, 1H) ； 8.30 (d, J = 2.35 Hz, 1H) ； 7.55-7.63 (m, 1H) ； 7.45-7.54 (m, 1H)； 7.08 (dd,J = 7.82, 4.69 Hz, 1H)； 5.85 (dd,J= 10.95, 2.15 Hz, 1H)； 4.01-4.10 (m, 1H) ； 3.72-3.85 (m, 1H) ； 2.92 (s, 3H) ； 2.24-2.39 (m, 1H) ； 2.08 (s, 3H)； 1.96-2.05 (m, 2H) ； 1.73-1.91 (m, 1H) ； 1.56-1.70 (m, 2H). m/z (ESI,+ve 離子）478 » 步驟2: N-(2-氯基-4-(3-(2-甲基-9-(四氫_2H·«痕喃-2-基)-9H-嘌呤-6- 基>*比啶-2-基胺基）苯基）乙醯胺 使N-(2-氣基-4-(3-(2-甲基·9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）吡啶-2-基胺基）苯基）乙醯胺（1〇〇毫克，〇·2〇9毫莫耳）在 DCM (3毫升）中之混合物冷卻至〇°〇，以三氟醋酸（3毫升， 40.4毫莫耳）處理，並將黃色溶液於〇°c下攪拌1小時。於真 空中濃縮混合物’將殘留物以MeOH中之2M NH3處理，及在 真空中濃縮。使粗產物經過Redi-Sep預填充石夕膠管柱（40克） 藉層析純化’以2%至10% 2M NH3 · MeOH在DCM中之梯度液 溶離’而得N-(2-氣基-4-(3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基）吡啶-2-基胺基） 苯基）乙醯胺（70毫克，〇_178毫莫耳，58.3%產率），為黃色固 體。1HNMR(400MHz，d6-DMSO) (5 13.62 (s，lH); 13.01 (s，lH); 9.80 (s, 1H)； 9.47 (s5 1H)； 8.38-8.43 (m, 1H)； 8.31 (d, J = 1.57 Hz, 1H)； 7.54-7.60 (m, 1H)； 7.47-7.52 (m, 1H)； 7.07 (dd, J = 7.82,4.69 Hz, 1H)； 2.88 (s, 3H)； 2.07 (s, 3H). m/z (ESI, +ve 離子）394 (M+H)+。 實例182. Ν-(4-(3·(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)p比啶-2-基胺基）苯基）環 147769 - 378 - 201103902 丙烧叛酿胺
步驟1 ·· Ν-(4-(3·(2-甲基-9-(四氫-2H_喊喃_2基)_9H_嘌呤冬基风 啶-2-基胺基）苯基)環丙烷羧醢胺 於玻璃微波反應容器中，裝填THF (5毫升）中之6^2-氟美 • 吡啶-3-基）-2-甲基-9-(四氫-2H-哌喃_2_基）-9H-嘌呤（1〇〇毫克， 0.319毫莫耳）與N-(4-胺基苯基）環丙烷羧醯胺（56 2毫克，〇 宅莫耳，Enamine公司，Ukraine)，使氬起泡經過2分鐘，並將 管件密封。使反應混合物冷卻至(TC，且逐滴添加鋰雙（三 甲基矽烷基）胺(1N ’在THF中，1毫升，1毫莫耳）。將紅色 溶液在0°C下攪拌1小時’然後溫熱至室溫。以飽和NH4C1 使混合物淬滅，並以EtOAc萃取（3x)。將有機萃液以飽和NaC1 洗滌’且以Naz SO4脫水乾燥。過濾溶液，及在真空中濃縮。 φ 使粗製物質經過Redi-Sep預填充矽膠管柱（25克）藉層析純 化，以2%至5%2MNH3 .MeOH在DCM中之梯度液溶離，而得 N-(4-(3-(2-甲基-9-(四氫喃-2-基）-9H-b票吟-6-基）p比咬·2-基 胺基）苯基）環丙烷羧醯胺（90毫克，0.192毫莫耳，60%產率）， 為黃色固體。ΑΝΜΚ^ΟΟΜΗζ,ίΙό-Οίν^Ο) <5 12.69 (s，1H); 10.12 (s, 1Η) ； 9.73 (dd, J = 7.92,1.86 Hz, 1H) ； 8.87 (s, 1H) ； 8.35 (dd, J = 4.70,1.76 Hz, 1H) ； 7.76 (d, J = 9.00 Hz, 2H) ； 7.57 (d, J = 8.80 Hz, 2H) ； 6.99 (dd, J = 7.82,4.69 Hz, 1H) ； 5.84 (dd, J = 10.95, 1.76 Hz, 1H) ； 4.04 (d, J = 12.63 Hz, 1H)； 3.71-3.81 (m, 1H) ； 2.91 (s, 3H) ； 2.27-2.38 (m, 1H) ； 1.97-2.07 (m, 147769 - 379- 201103902 2H); 1.73-1.85 (m，2H); 1.56-1,67 (m，2H); 0.72-0.82 (m，4H).m/z (ESI， +ve離子）470(M+H)+。 步称2 : Ν-(4·(3-(2-甲基-9H-嘌吟-6·基>»比咬-2-基胺基）苯基)環丙 烷羧醯胺 使N-(4-(3-(2-甲基-9-(四氫-2H-。辰喃-2-基）-9H-嗓吟-6-基 >比。定 -2-基胺基）苯基）環丙烧叛醯胺（80毫克，0.170毫莫耳）在DCM (3毫升）中之懸浮液冷卻至〇°C，並以三氟醋酸（3毫升，40.4 毫莫耳）處理。將黃色溶液於0°C下搜拌1小時。在真空中濃 縮混合物，以MeOH中之2M NH3使殘留物中和，然後於真空 中濃縮。使粗產物經過Redi-Sep預填充矽膠管柱（4〇克）藉層 析純化，以2%至10% 2M NH3 · MeOH在DCM中之梯度液溶 離’而得N-(4-(3-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基）p比啶-2-基胺基）苯基）環 丙烷羧醯胺（20毫克，0.052毫莫耳，30.5%產率），為黃色固 體。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO)占 13.47-13.72 (m，1H) ; 12_82 (s， 1H) ； 10.10 (s5 1H) ； 9.78 (s, 1H) ； 8.59 (s, 1H) ； 8.33 (d, J = 3.20 Hz, 1H)； 7.75 (d, J = 76.46 Hz, 2H) ； 7.58 (d, J = 8.53 Hz, 2H) ； 6.94-7.03 (m, 1H)； 2.87 (s，3H) ; 1.72-1.82 (m，1H) ; 0.72-0.84 (m, 4H). m/z (ESI，+ve 離子） 386 (M+H)+ 〇 實例183· N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基 >比啶-2-胺
步驟1 : N-(5-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-甲基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嗓吟-6-基)V»比咬-2-胺 147769 -380· 201103902 使氬起泡經過含有THF (5毫升）中之6-(2-氟基<»比咬-3-基）_2-甲基-9-(四氫-2H-11 底喃-2-基）-9H-°票吟（1〇〇毫克，0.319毫莫耳） 與5-甲氧基吡啶-3-胺（47.5毫克，0.383毫莫耳，Astatech公司， Bristol, PA)之玻璃微波反應容器，歷經2分鐘，並將管件密 封。使反應混合物冷卻至0°C，且逐滴添加鋰雙（三曱基石夕 烷基）胺（1N，在THF中’ 1毫升，0.957毫莫耳）。將紅色溶液 於〇°C下攪拌1小時，然後溫熱至室溫。以飽和nh4C1使混合 物淬滅’並以EtOAc萃取（3x)。將合併之有機萃液以飽和Naa 洗蘇’且以Naz SO4脫水乾燥。過；慮溶液，及在真空中濃縮。 使粗產物經過Redi-Sep預填充矽膠管柱（25克）藉層析純化， 以2%至5% 2M丽3 · MeOH在DCM中之梯度液溶離，而得ν·(5· 甲氧基ρ比咬-3-基）-3-(2-甲基-9-(四氫-2Η-喊喃-2-基）-9Η-嗓吟-6-基）吡啶-2-胺（60毫克，0.144毫莫耳，45.0%產率），為橘色固 體。m/z (ESI，+ve 離子）418 (Μ+Η)+。 步称2 · Ν-(5-曱氧基《»比咬-3-基)-3-(2-甲基-9Η-嗓吟-6-基)ρ比唆-2-胺 使Ν-(5-曱氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基-9-(四氫-2Η-哌喃-2-基）-9H-嗓呤-6-基）峨咬-2-胺（60毫克，0.144毫莫耳）在DCM (3 毫升）中之懸浮液冷卻至0°C，以三氟醋酸（3毫升，40.4毫莫 耳）處理，並將黃色溶液於(TC下攪拌丨小時。在真空中濃縮 混合物，以MeOH中之2MNH3使殘留物中和，然後於真空中 濃縮。使粗產物經過Redi-Sep預填充矽膠管柱（4〇克）藉層析 純化，以2%至10%2MNH3.MeOH在DCM中之梯度液溶離， 而得Ν·(5·曱氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基-9H-嗓呤-6-基 >比啶-2-胺 (30毫克’ 0.090毫莫耳，62.6%產率），為黃色固體。iH nmr (400 147769 •381- 201103902 MHz, d6-DMSO) δ 13.66 (s, 1H)； 13.09 (s, 1H)； 9.84 (dd, J = 7.82, 1.56 Hz, 1H) ； 8.63 (s, 1H) ； 8.46 (d, J = 1.76 Hz, 1H) ； 8.41 (dd, J = 4.69,1.76 Hz, 1H) ； 8.20 (s, 1H) ； 7.95 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ； 7.10 (dd, J = 7.82, 4.69 Hz, 1H) ; 3·87 (s，3H) ; 2.89 (s，3H). m/z (ESI, +ve 離子）334 (M+H)+。 實例184· 4-(5-氣基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)峨啶-3-基)-6-甲 基-1，3,5-三畊-2_胺
步驟1 : 4-(5-氣基-2-氟基吡啶-3-基)-N，N-雙(4-甲氧基芊基)-6-甲 基-1，3,5-三呼-2-胺 將5-氣基-2-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷（1220毫克，6.96毫莫 耳）（Asymchem實驗室公司）、4-氯-Ν,Ν-雙（4-曱氧基芊基）-6-曱 基-1，3,5-三畊-2-胺（2300毫克，5.98毫莫耳）及醋酸鉀（1200毫 克’ 12.23毫莫耳）在二氧陸園（1〇毫升）_水(2 〇毫升）中之混合 物於氬氣下放置在100毫升燒瓶中。添加A_Phos_PdCl2(150毫 克’ 0.212毫莫耳）’並將混合物於氮氣下加熱至95〇c ^ 2小 時後’添加更多二羥基硼烷（600毫克），且將混合物再加熱 一小時。使混合物冷卻至室溫。添加飽和Nh4C1。使混合物 在水（5毫升）與EtOAc (30毫升）之間作分液處理。使有機層以 Naz SO*脫水乾燥’及濃縮。將殘留物於矽膠上使用己烧中 之10-50% EtOAc純化’而得所要之產物，為淡黃色固體（2 3 克）° LCMS (ES，正）：對 c25h23C1FN502之計算值：479.2;實 測值·· 480.1 (M+H)+。iHNMR(400MHz，CDC13) (5 8.53 (dd，J = 8.02, 147769 - 382- 201103902 2.74 Hz, 1H) ； 8.25 (d, J = 1.37 Hz, 1H) ； 7.21 (d, J = 8.41 Hz, 4H) ； 6.86 (t, J = 8.22Hz，4H); 4.81 (d，J = 7.24 Hz，4H); 3.80 (2s，6H); 2.54 (s，3H)。 步称2 : 4-(5·氯基-2-(6-甲氧基比咬-3-基胺基)p比咬-3-基)-N，N-雙 (4-甲氧基苄基)-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺 於氮氣及室溫下，將LiHMDS (1M，在THF中，1250微升， 1.250毫莫耳）添加至5-胺基-2-曱氧基吡啶（123毫克，0.990毫 莫耳）與4-(5-氣基-2-氟基吡啶-3-基）-Ν,Ν-雙（4-甲氧基芊基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（190毫克’ 0.396毫莫耳）在THF (5毫升）中 之溶液内。暗橘色混合物形成。2小時後，添加HC1 (5N，0.3 毫升）。使混合物在EtOAc-水（各10毫升）之間作分液處理。 將水層以EtOAc萃取3x。將合併之有機層以水3x、NaHC03 (飽 和）洗滌，以MgS04脫水乾燥，及濃縮。使殘留物於矽膠上 純化（10-80% EtOAc在己烷中），獲得黃色油，其係在以MeOH 研製時造成黃色固體（110毫克）。LCMS (ES，正）：對 C3 i H3 〇 C1N7 03 之計算值：583.2;實測值：584.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 11.64 (s, 1H) ； 8.73 (d, J = 2.74 Hz, 1H) ； 8.25 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ； 8.19 (d, J = 2.74 Hz, 1H) ； 7.83 (dd, J = 9.00, 2.74 Hz, 1H)； 7.19 (dd, J = 16.43, 8.61 Hz, 4H) ； 6.78-6.92 (m, 4H) ； 6.70 (d, J = 8.80 Hz, 1H)； 4.86 (s,2H)； 4.81 (s,2H)； 3.92 (s, 3H) ； 3.80 (d, J = 9.19 Hz, 6H)； 2.57 (s, 3H)。 步称3 : 4-(5-氣基-2-(6_甲氧基比咬-3-基胺基 >比咬-3-基)-6-甲基 ·1，3,5·三畊-2-胺 將4-(5-氯基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）ρ比啶-3-基）-Ν,Ν-雙（4-曱氧基+基）-6-甲基-1，3,5-三11 井-2-胺（110毫克，0.188毫莫耳） 147769 -383- 201103902 在TFA(10毫升）中之溶液於80°C下加熱16小時《使橘色混合 物濃縮成漿液，以飽和NaHC03 (5毫升）稀釋，及過濾。將固 體以水、MeOH及（3:1)己烷-EtOAc洗滌，而得產物，為褐色 固體（65毫克）。LCMS (ES，正）：對C15H14C1N70之計算值： 343.1;實測值：344.1 (M+H)+。iHNMRQOOMHz,d6-DMSO) 5 11.69 (寬廣 s” 1H) ; 8.72 (寬廣 s.，1H) ; 8.50 (d，J = 3.33 Hz，1H) ; 8.31 (寬 廣 s.，1H) ; 8.09 (寬廣 s.，1H); 7.94 (寬廣 s., 1H); 7.80 (寬廣 s.，1H); 6.84 (寬廣 s.，2H) ; 3.85 (寬廣 s.，3H) ; 2.43 (寬廣 s., 3H)。 實例185· 4-(5-氟基-2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）峨啶各_ 基)-6-甲基-1，3,5-三呼-2-胺
步驟1 : 4-(2-氯基-5-氟基吡啶-3-基)-N，N-雙(4-甲氧基苄基)_6·甲 基-1，3,5-三味-2-胺 將2-氯基-5-氟基吡啶-3-二羥基硼烷(470毫克，2.68毫莫耳） (Asymchem貫驗室公司）、4-氣-N，N-雙（4-曱氧基苄基）-曱基 -1，3,5-二哨· -2-胺（780毫克，2.027毫莫耳）及醋酸斜（46〇毫克， 4.69毫莫耳）在二氧陸圜（10毫升）-水（2毫升）中之混合物以 氮喷射10分鐘。添加Pd(Ph3P)4(2342毫克，2.027毫莫耳）。將 混合物於100°C下加熱60分鐘。使混合物冷卻至室溫，並以 EtOAc (100毫升）與水（30毫升）稀釋。將有機相以水（2χ2〇毫 升）洗滌，且經過MgS〇4墊片過濾。將有機殘留物裝填至矽 147769 •384- 201103902 膠藥筒上，並以1:3 EtOAc-己烷溶離，而得被少量ph3p污染 之產物（380毫克）。LCMS (ES，正）：對c25H23C1FN502之計算 值.479.2，貫測值：480.1 (M+H)+。WNMRGOOMHz, CDC13) 5 8.33 (d, J = 2.93 Hz, 1H) ； 7.94 (dd, J = 8.02, 2.93 Hz, 1H) ； 7.20 (dd, J = 15.45, 8.41 Hz, 4H)； 6.86 (dd, J = 12.13, 8.61 Hz, 4H) ； 4.81 (d, J = 2.15 Hz, 4H) ; 3.81 (s，3H) ; 3.80 (s, 3H) ; 2.55 (s，3H)。 步称2 : 4-(2-氣基-5-氟基p比咬-3-基)_6-甲基_i，3,5_三哨· _2_胺 將4-(2-氯基-5-氟基p比咬-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基节基）-6-甲基 ® -1，3,5-三畊-2-胺（570毫克，1.188毫莫耳）在TFA(10毫升）中之溶 液以TfOH (0.2毫升）處理’並將混合物加熱至8〇。〇^ 24小時 後，使混合物冷卻至室溫。添加水（1〇毫升）。過濾混合物， 且將帶藍色固體以水（3 X 5毫升）洗滌。以固體LiOH使水相慢 慢地中和，直到pH約8為止。過濾所形成之漿液，而得白 色固體（85毫克）。以NaCl使濾液飽和，及過濾所形成之漿 液’而得另外之產物（100毫克）。LCMS (ES，正）：對C9H7C1FN5 _ 之計算值：239.0 ;實測值：240.0 (M+H)+。1H NMR (400 MHz， d6-DMSO) 6 8.60 (d, J = 2.74 Hz，1H); 8.04-8.14 (m，1H); 7.74 (寬廣 s·， 2H) ; 2.37 (s，3H)。 步驟3 : 4-(5-氟基-2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）吡啶-3-基)冬甲基-1,3,5-三畊-2-胺
使4-(2-氯基-5-氟基吡啶-3-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（100毫 克，0.417毫莫耳）與5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-胺（120毫克，0.844 毫莫耳）（Anichem, NJ, USA)在THF (2.0毫升）中之溶液，於氮氣 下，在冰浴中冷卻。逐滴添加LiHMDS之THF溶液（1M，在THF 147769 •385- 201103902 中，2500微升’ 2.500毫莫耳）。5分鐘後，移除冷卻浴。在 總計22分鐘後，添加HC1 (5N，〇 5毫升）。5分鐘後，添加 d〇毫升）與飽和ΝΗ4α(κ)毫升）。以水（2χ5毫升）洗務有機 層。將合併之水層以EtOAc(2x5毫升）萃取。使合併之有機 層以Na2S04脫水乾燥’及濃縮。使所形成之殘留物懸浮於 MeOH (5毫升）中，及過渡。將固體以Me〇H (2 X 2毫升）、沈乂 (3 X 3毫升）及EtOAc (3 X 3毫升）洗滌，而得第一份批料之產 物，為褐色固體。使合併之洗液濃縮，及在矽膠上使用1)(：河 中之0-3%MeOH純化。深藍色溶離份係含有所要之產物_ 346)，為第二份批料。使合併之產物批料懸浮於醚毫升） 中，並過濾，而得最後產物，為綠色固體（6〇毫克）。LCMS (ES， 正）.對 Q 5HuF2N7〇 之計算值：345.1 ;實測值：346.2 (M+H)+。 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.78 (s, 1Η) ； 8.56 (dd, J = 9.78, 2.93
Hz，1H) ’ 8.38 (寬廣 s.，2H); 8.28 (dd，J = 12.81, 1.86 Hz, 1H); 7.97 (寬 廣 s·，1H)，7.84 (寬廣 s.，ih) ; 3.93 (s, 3H); 2.44 (s，3H). 19FNMR (377 MHz，d6-DMSO) <5 -140.84 (s，IF) ; -139.70 (s，IF)。 實例186. 4-(5-氟基-2-(5-氟基吡啶-3-基胺基)P比啶_3_基甲基 -1,3,5-三畊-2-胺
將4-(2-氯基-5-氟基吡啶·3-基）-6-曱基-i，3,5-三η井-2-胺（85毫 克’ 0.355毫莫耳）與3-胺基-5-氟基吡啶（118毫克，1.053毫莫 147769 -386- 201103902 耳）在THF (3毫升）中之溶液，於氮氣下，在冰浴中冷卻。5 分鐘後，添加LiHMDS溶液（1M，在THF中，2500微升，2.500 毫莫耳）。10分鐘後，移除冷卻浴。2小時後，添加HC1 (5N， 〇.5毫升）。添加EtOAc (10毫升）與飽和NH4C1 (10毫升）。將混 合物激烈授拌15分鐘。使所形成之乳化液經過玻料過濾。 使所收集之固體溶於溫熱DMS0中，並藉製備型HPLC純化 (30-75% MeCN/水，具有0.1% TFA，歷經20分鐘）。使所收集之 產物溶離份濃縮至乾涸。添加飽和NaHC03 (10毫升）。以HC1 (5N)使混合物中和’及過濾。將濾液以CHCl3中之iPr〇H (5%) (3 X 5毫升）萃取。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮 成黃色固體’將其過濾成在醚中之懸浮液，而得產物，為 黃色粉末（18毫克）。LCMS(ES，正）：對計算值： 315.1;實測值：316.1 (M+H)+。WNMR(400MHz，d6-DMS0) 5 12.18 (s, 1H) ； 8.82 (s, 1H) ； 8.62 (dd, J = 9.78, 3.13 Hz, 1H) ； 8.44-8.53 (m, 2H)； 8.18 (d，J = 2.54 Hz，1H); 8.04 (寬廣 s·，1H); 7.90 (寬廣 s·，1H); 2.46 (s， 3H).19 F NMR (377 MHz，d6-DMS0) d -139.21 (s，IF) ; -127.41 (s，IF)。 實例187. 5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2·基)-6-(5-氟基-6-甲氧基吡 啶-3-基胺基)菸鹼醛
F
將5-(4-(雙（4-曱氧基苄基）胺基）各甲基-i，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）菸鹼醛（380毫克，0.638毫莫耳） 147769 - 387- 201103902 在DCM (5毫升）中之溶液以TFA (6.0毫升，78毫莫耳），接著 以ΤίΌΗ (0.050毫升，0.563毫莫耳）處理。將溶液在冷凝器下 於80°C下加熱。2.5小時後，添加更多TfOH (0.050毫升，0.563 毫莫耳）。24小時後，浪縮混合物。使殘留物與甲苯（1〇毫 升）共沸一次。使混合物懸浮於1:1 DMS0_水（各5毫升）中， 及過濾。然後，使所形成之固體懸浮於飽和NaHC〇3中數小 時，並過濾。拋棄母液。使所形成之泥狀物溶於熱DMS〇 中’及過濾。將濾液以MeOH (2x v/v)稀釋，並使其沉降。過 渡所形成之懸浮液。使所形成之固體再一次溶於熱DMSO 中，且以MeOH稀釋。在3次重複後，固體為約95%純產物（5〇 毫克）。LCMS(ES，正）：對 C16H14FN702 之計算值：355.1;實 測值·· 356.2 (M+H)+。iHNMR(400MHz，d6-DMSO) (5 12.47(寬廣 s·，1H); 9.92 (s，1H); 9·17 (寬廣 s” 1H); 8.81 (寬廣 s.，1H); 8.42 (寬 廣 s.，1H); 8.32 (d，J = 13.11 Hz，1H); 8.01 (寬廣 s.，1H); 7.85 (d，J = 0.78 Hz, 1H); 3.96 (s, 3H); 2.46 (寬廣 s” 3H). 19F NMR (377 MHz，d6-DMSO) 5 -139.31 (d，J = 11.44 Hz, IF)。 實例188.4-(5-氣基-2-(四氫浪喃-4-基胺基 >比啶-3-基)-6-甲基 -1,3,5-三畊-2-胺
步称1 : 4-(5-氣基-2-(四氫-2H·*痕喊-4-基胺基)〃比咬-3-基)-N，N-雙 (4-甲氧基苄基)各甲基-1，3,5-三畊-2-胺 147769 -388 - 201103902 將四氫-2H-喊喃-4-胺（130毫克’ 1.285毫莫耳）、4-(5-氣基-2-氣基峨。定-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基苄基）-6-甲基-i，3,5-三畊-2-胺 (345笔克’ 0.719笔；莫耳）及碳酸絶（165毫克，0.506毫莫耳）在 THF (2.5毫升）中之混合物於微波照射（1〇〇。〇，15分鐘；ι2〇 C，2 X 15分鐘）下加熱。使混合物在Et〇Ac (1〇毫升）與水（5 毫升）之間作分液處理。將有機層以水、飽和NH4C1洗滌， 以Naz SO4脫水乾燥，及濃縮。將所形成之固體以熱Me〇H (⑴ 毫升）研製，而得黃色固體（3〇〇毫克）。LCMS (ES，正）：對 C30H33ClN6O3之計算值：560.2;實測值：561.2(M+H)+。〖HNMR (400 MHz, CDC13) δ 9.48 (d, J = 7.24 Hz, 1H) ； 8.67 (d, J = 2.54 Hz, 1H)； 8.13 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ； 7.18 (t, J = 9.10 Hz, 4H) ； 6.87 (d, J = 8.61 Hz, 4H) ； 4.82 (s, 2H) ； 4.77 (s, 2H) ； 4.17-4.29 (m, 1H) ； 3.91 (dt, J = 11.74, 3.62 Hz,2H)； 3.81 (s,3H)； 3.80 (s,3H)； 3.55 (td, J = 11.25, 1.96 Hz, 2H) ； 2.52 (s，3H); 1.96(寬廣 s.，2H); 1.33-1,48 (m,2H)。 步驟2 : 4-(5-氣基-2-(四氫-2H碌喃-4-基胺基 >比啶各基)-6-甲基 •1，3,5-三 -2-胺 將4-(5-氣基-2-(四氫-2H-旅喃-4-基胺基）吡啶-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基苄基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2·胺（190毫克，0.339毫莫耳） 在TFA (5000微升，64.9毫莫耳）與TfOH (100微升1.126毫莫耳） 中之溶液於80°C下加熱3小時。使混合物濃縮，並與飽和 NaHC03 (10毫升）一起攪拌30分鐘。過濾此懸浮液，且以水(2 X 5毫升）洗滌。將所形成之固體以DCM (5毫升）與EtOAc (5毫 升）短暫地沖洗，而得產物，為黃色固體（68毫克）。LCMS (ES, 正）：對 C14H17C1N60之計算值：320.1;實測值：321.2(M+H)+。 147769 -389· 201103902 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5 9.61 (d, J = 7.24 Hz, 1H) ； 8.58 (d, J = 2.15 Hz, 1H)； 8.23 (d,J = 2.15 Hz, 1H) ； 7.68 (d, J = 17.41 Hz, 2H) ； 4.21 (寬廣 s·，1H); 3.88 (d，J = 11.54 Hz, 2H); 3.47 (t, J = 10.66 Hz，2H); 2.38 (s，3H) ; 1.92 (d·，J = 11.932 H) ; 1.64 (q，J = 9·59 Hz，2H)。 實例189. 4-(5-氣基-2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基)峨啶-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)_6_甲基-1，3,5-三畊-2-胺
步驟1 : 4-氣-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 將2-曱氧基乙胺（Aldrich，0.350克，4.66毫莫耳）添加至2,4-二氣-6-曱基-1，3,5-三p井（0.80克，4.88毫莫耳）在二氧陸圜（1〇毫 升）中之溶液内。產生熱。添加Hiinig氏鹼（1.0毫升，5.73毫 莫耳），並將混合物攪拌5分鐘。使混合物於DCM (15毫升） 與水之間作分液處理。使有機相以Na2 S04脫水乾燥，及濃 縮。將所形成之黃色油在矽膠上藉層析，使用己烷中之 EtOAc (20-80%)純化，而得所要之產物，為黃色固體（3〇〇毫 克）。LCMS (ES，正）：對丨C1N40之計算值：202.1 ;實測 值：203.0 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 5.93 (寬廣 s” 1H); 3.60-3.70 (m，2H) ; 3.49-3.58 (m，2H) ; 3.38 (s，3H) ; 2.42 (d，3H)。 步驟2 : 4_(5-氣基-2-氟基吡啶_3_基)_N_(2-甲氧基乙基)-6-甲基 -1，3,5-三畊-2-胺 將4-氣-N-(2-曱氧基乙基）各曱基·ι，3,5-三畊-2-胺（300毫克， 1.480宅莫耳）、5-氯基-2-氟基Ρ比咬_3·基二經基硼院（320毫 147769 •390- 201103902 克，1.825毫莫耳）、醋酸鉀(298毫克，3.04毫莫耳）及Am_ph〇s PdCl2 (47毫克’ 0.066毫莫耳）在二氧陸圜（10毫升）中之混合物 於100 C及氛氣下加熱。6小時後’使混合物冷卻至室温， 並在水（10宅升）與EtOAc (20毫升）之間作分液處理。使有機 層以Na〗SO4脫水乾燥，及濃縮。將油狀物於石夕膠上使用己 烧中之EtOAc (10-80%)純化，而得產物’為黃色固體（13〇毫 克）。LCMS(ES，正）：對 C12H13C1FN50 之計算值：297.1 ;實測 值：298.1 (M+H)+。iHNMR(400 MHz，CDC13) (5 8.55 (ddd,J= 16.24, 7_92, 2.64 Hz，1H); 8.27 (寬廣 s·，1H); 5.91 (寬廣 s·，1H); 3_72 (五重 峰，J = 5.62 Hz，2H) ; 3.59 (t，J = 5.09 Hz，2H) ; 3_40 (2s，3H) ; 2.51 (2s， 3H)。 步称3 : 4-(5-氯基-2-(5-氣基-6-甲氧基峨咬-3-基胺基比咬_3_ 基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-13,5-三畊-2-胺 使5-氟基-6-曱氧基ρ比唆-3-胺（Anichem，NJ，USA，1〇〇毫克， 0.704毫莫耳）與4-(5-氯基-2-氟基吡啶-3-基）-N-(2-曱氧基乙 基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（130毫克，0.437毫莫耳）在THF (5毫 升）中之混合物於冰浴中冷卻’並在氮氣下添加LiHMDS (1.0M ’ 1500微升，1.500毫莫耳）。5分鐘後，移除冷卻浴。 10分鐘後，以HC1 (5N，0.3毫升）使混合物中和，然後於EtOAc (20毫升）與水（10毫升）之間作分液處理。以水（5毫升）洗滌 有機層。將合併之水層以EtOAc (2 X 5毫升）萃取《使合併之 有機層以Na2S04脫水乾燥，並濃縮。將所形成之固體以EtOAc (5亳升）研製，及過濾。將黃色固體以喊（2 X 3毫升）沖洗， 而得所要之產物’為黃色粉末（115毫克）。LCMS (ES，正）：對 147769 -391 - 201103902 C! 8 Η〗9 C1FN7 02 之計算值：419.1;實測值：420.2 (M+H)+。1 H NMR (4〇0 MHz，d6-DMSO)旋轉異構物之混合物 5 11.89, 11.67 (s，1H); 8.73 (dd，J = 6.75, 2.64 Hz，1H); 8.14-8.58 (m，4H); 3.94 (2s，3H); 3.46-3.65 (m, 4H) ； 3.23, 3.29 (s, 3H) ； 2.46, 2.47 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, d6-DMSO) δ -139.65 (s) ; 139.26 (s) ° 實例190· 1-(5-(3-(4-胺基-6_ f基-1,3,5-三畊-2-基)峨啶-2-基胺基） **比咬-2-基)-3-苯基腺
步驟1 : 5-端基吡啶-2-基胺基甲酸第三·丁酯 將5-硝基吡啶-2_胺（Aldrich) (3.05克，21.9毫莫耳）、二碳酸 二-第三-丁酯（Fluka) (5.76克，26·4毫莫耳）及N，N-二甲基吡啶斗 胺（Aldrich)(0.272克，2.23毫莫耳）在DCM(50毫升）中之溶液於 室溫下檀拌1小時。添加EtO Ac，並收集所形成之沉殿物， 且以DCM洗滌。合併濾液與洗液，及濃縮，然後，將EtOAc 添加至殘留物中，以誘發更多沉澱物。合併沉澱物，而得 5-硝基吡啶-2-基胺基甲酸第三-丁酯（3.52克，67%產率），為 黃色固體。1HNMR(300MHz，d6-DMS0) ά 10.70(s，1H); 9.09 (d，J = 2.19 Hz, 1H) ； 8.54 (dd, J = 9.35,2.63 Hz, 1H) ； 8.02 (d, J = 9.35 Hz, 1H)； 1.50(s，9H)。 步驟2: 5-胺基吡啶-2-基胺基甲酸第三-丁酯 147769 •392- 201103902 將5-硝基吡啶-2-基胺基曱酸第三-丁酯（3.76克，15.7毫莫 耳）與 Pd/C (Aldrich) (0.588 克，5.52 毫莫耳）在 EtOH (1〇〇 毫升）中 之混合物於真空下抽氣’並以氫再充填（6次）。使混合物在 氫氣瓶壓力下於室溫下氫化2·5小時。使反應混合物經過 Celite® (矽藻土）墊過濾（溶離劑：EtOH)，及濃縮，而得5_胺 基吡啶-2-基胺基曱酸第三-丁酯（3.22克，98%產率），為乳黃 色固體。111丽11(300]\4112，(16-〇1^〇)(5 9.06(8，1印；7.62((1，】=1.75 Hz, 1H) ； 7.40 (d, J = 8.62 Hz, 1H) ； 6.94 (dd, J = 8.70, 2.27 Hz, 1H) ； 4.93 (s，2H) ; 1.44 (s, 9H). m/z (ESI，+ve 離子）210.2 (M+H)+。 步驟3 : 5-(3-(4-(雙(4-甲氧基芊基)胺基)各甲基-1，3,5-三畊-2-基） 吡啶-2-基胺基 >比啶-2-基胺基甲酸第三-丁酯 使4-(2-氟基吡啶-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基芊基）-6-甲基_ι，3,5-三 p井-2-胺（0.150克’ 0.337毫莫耳）與5-胺基p比啶-2-基胺基甲酸第 三-丁酯（0.0841克，0.402毫莫耳）溶於THF (3毫升）中。使混合 物冷卻至(TC，並慢慢添加LiHMDS(Acros)(1.4毫升，1.4毫莫 耳）。將深紅色混合物在(TC下攪拌1小時《使反應混合物於 飽和氣化銨水溶液(20毫升）與EtOAc (20毫升）之間作分液處 理。以EtOAc(2x20毫升）萃取水相。使合併之有機相以硫酸 鈉脫水乾燥，過濾’及在真空中濃縮。使粗產物藉矽膠管 柱層析純化（25克，溶離劑：EtOAc在己烷中，0%-50%)，而 得5-(3-(4·(雙（4_曱氧基苄基）胺基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基风啶 -2-基胺基）P比啶-2-基胺基曱酸第三_丁醋（〇_丨45克，68%產率）， 為黃色固體。WNMR(300 MHz，CDa3) (5 11.83 (s，1H) ; 8.76-8.87 (m, 1H)； 8.39-8.48 (m, 1H)； 8.25-8.34 (m, 1H)； 7.91-8.03 (m, 1H)； 7.76-7.87 147769 •393· 201103902 (m, 1H) ； 7.10-7.24 (m, 5H) ； 6.86 (t, J = 7.09 Hz, 4H) ； 6.70-6.81 (m, 1H)； 4.83 (寬廣 s” 4H); 3.80 (d，J = 5_70 Hz，6H); 2.58 (s，3H); 1.53 (s, 9H). m/z (ESI, +ve 離子）635.0 (M+H)+。 步驟4: N5-(3-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)_6·甲基+3,5-三畊·2_基） 吡啶-2-基)峨啶-2,5-二胺 將5-(3-(4-(雙（4-曱氧基苄基）胺基）_6_曱基^3,5-三畊-2-基）吡 。定-2-基胺基）吡啶-2-基胺基曱酸第三-丁酯（〇145克，0.228毫 莫耳）與TFA(Aldrich)(1.0毫升，13毫莫耳）在DCM(3毫升）中之 溶液於室溫下授拌1小時。使反應混合物在飽和碳酸氫鈉水 溶液（40毫升）與DCM (20毫升）之間作分液處理。將水相以 CHCI3中之25%iPrOH+l%NH4OH(2x40毫升）萃取。使合併之 有機相以硫酸納脫水乾燥，過渡，及在真空中濃縮，使粗 產物藉矽膠層析純化（25克’溶離劑：ipr〇H (具有10% NH4 OH) 在CHCI3中，0%-10%) ’獲得N5-(3-(4-(雙(4-甲氧基芊基）胺基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）峨啶-2-基）峨啶-2,5-二胺(〇.116克，95%)， 為橘色固體。iHNMRpOOMHACDCL) <5 11.51 (s，1H) ; 8_80(dd,J =7.67, 1.53 Hz, 1H)； 8.18-8.33 (m, 1H)； 8.12 (d, J = 1.75 Hz, 1H)； 7.78 (dd, J - 8.70, 2.27 Hz, 1H) ’ 7.19 (t, J = 8.84 Hz，4H); 6.85 (t，J = 8.84 Hz, 4H); 6.70 (dd, J = 7.67, 4.75 Hz, 1H) ； 6.50 (d, J = 8.77 Hz, 1H) ； 4.83 (d, J = 6.58 Hz，4H); 4.26 (寬廣 s.，2H); 3.69-3.91 (m, 6H); 2.56 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）535.1 (M+H)+。 步驟5 : 1-(5-(3-(4-(雙(4-甲氧基苄基）胺基)-6-曱基-1，3,5-三啡-2-基 >比啶-2-基胺基 >比啶-2-基)-3-苯基脲 將Ν5-(3-(4·(雙（4-甲氧基爷基）胺基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基） 147769 • 394· 201103902 吡啶-2-基）峨啶-2,5-二胺（0.150克，0.281毫莫耳）與異氰酸苯醋 (Fluka) (0.077毫升’ 0.70毫莫耳）在THF (3毫升）中之溶液於室 溫下擾拌5小時。藉過濾收集所形成之固體，而得丨_(5_(3_(4_ (雙（4-曱氡基苄基）胺基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）吡咬！基胺 基风啶-2-基）-3-苯基脲(0.0707克），為黃色固體。濃縮濾液與 洗液’及藉石夕膠層析純化（25克，溶離劑：EtOAc在己烧中， 0%-30%) ’獲得第二批次之產物（0.0924克）。總產量為〇1631 克，89%。iHNMROOOMHz’CDCld^llW^lH); 11.66(寬廣 s” 1H), 8.80-8.89 (m，1H)，8.41 (寬廣 s” 1H); 8.27-8.36 (m，1H); 7.88-7.99 (m, 1H) ； 7.62 (d, J = 8.18 Hz, 2H) ； 7.31-7.41 (m, 3H) ； 7.15-7.24 (m, 4H)； 7.03-7.12 (m，1H) ; 6.75-6,93 (m，5H) ; 6.64-6.73 (m，1H) ; 4.85 (寬廣 s·， 4H) ; 3.79 (d，J = 10.96 Hz，6H) ; 2.61 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）654.0 (M+H)+ 〇 步驟6 : 1-(5-(3-(4-胺基各甲基-1，3,5-三畊-2-基H啶_2_基胺基),比 啶-2-基)-3-苯基脲 將1-(5-(3-(4-(雙(4-曱氧基芊基）胺基)各曱基-i，3,5-三畊_2·基） 比啶-2-基胺基）峨啶-2-基）-3-苯基脲(0.0707克，ο.·毫莫耳） 與三氟曱烷磺酸(TCI) (0.02毫升，0.225毫莫耳）在1毫升TFA 中之溶液於室溫下攪拌3小時’然後加熱至5〇。〇，並搜拌3 小時。接著’將混合物在75。(：下加熱過夜。慢慢添加飽和 喊3文虱納，以使反應淬滅，並藉過濾收集所形成之沉澱物。 將粗產物藉製備型HPLC純化，使用Phenoipenex，Gemni NX 5微 米C18 150 x 30毫米管柱（具有o.i% TFA之1〇%_9〇% Ch3 CN/具有 0.1% TFA之Η2 Ο ’在1〇分鐘内）。使所形成之溶離份於真空 147769 -395· 201103902 中濃縮至乾涸。將飽和碳酸氫鈉添加至殘留物中，並藉過 濾收集所形成之黃色沉澱物，以水洗滌，及在真空烘箱中 乾燥，而得1-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）吡啶-2-基胺 基）吡啶-2-基）-3-苯基脲(0.0210克，47%產率），為黃色固體。 iHNMRWOOMHzde-DMSO) 5 11.87 (s，1H); 10.28(寬廣 s” 1H); 9.30 (s, 1H)； 8.71-8.84 (m, 2H) ； 8.34 (dd, J = 4.60, 1-86 Hz, 1H) ； 8.22(dd,J = 9.00, 2.74 Hz, 1H); 7.87 (寬廣 s” 1H); 7.74 (寬廣 s” 1H) ; 7.47-7.58 (m， 3H) ； 7.31 (t, J = 7.92 Hz, 2H) ； 7.01 (t, J = 7.43 Hz, 1H) ； 6.92 (dd, J = 7.83,
4.69 Hz, 1H) ; 2.44 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）414.0 (M+H)+。 實例191. 1-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)峨啶-2-基胺基） 吡啶-2-基)-3-(3-氟苯基)脉
步称1 : 1-(5-(3-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基)冬甲基·13 5_三畊_2_ 基>•比咬-2-基胺基 >比啶·2_基)_3_(3_氟苯基麻 將Ν5-(3-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）·6_曱基4,3,5_三畊·2_基）镰 吡啶_2·基 >比啶-2,5-二胺（實例19〇步驟4，0.156克，0.293毫莫 耳）與異氰酸3-氟苯酯（0.084毫升，0.73毫莫耳）在THF (3毫升） 中之溶液於室溫下攪拌5小時。收集所形成之沉澱物，而得 1-(5-(3-(4-(雙（4-甲氧基羊基）胺基）冬甲基七仏王畊_2•基）峨啶 -2-基胺基）峨< -2-基）-3_(3_氟苯基）躲（〇 〇7〇7克），為黃色固 體。濃’_液與洗液，及藉謂層析純化⑺克，溶離劑： E餘在己燒中，0%·30%)，獲得第二批次之產物（〇⑽克）。 147769 »396- 201103902 合併之產量為 0.1925 克（98%)。4 NMR (300 MHz, CDC13) (5 11.77-11.96 (m，2H) ; 8.80-8.93 (m，1H) ; 8.43 (寬廣 s., 1H) ; 8.32 (寬 廣 s” 1H) ; 7.93 (寬廣 s·，1H) ; 7.45-7.63 (m, 2H) ; 7.27-7.35 (m, 2H); 7.15-7.24 (m，4H); 6.66-6.95 (m，7H); 4.85 (寬廣 s., 4H); 3.79 (d，J = 10,08 Hz, 6H) ; 2.62 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）672.0 (M+H)+。 步称2 : 1-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三唯-2-基)p比咬-2-基胺基比 啶-2-基)-3-(3-氟苯基雕 將1-(5-(3-(4-.(雙（4-甲氧基芊基）胺基）-6-甲基-i，3,5-三”井-2-基） 吡啶-2-基胺基 >比啶-2-基）-3-(3-說苯基)服(0.0824克，0.123毫莫 耳）與三氟甲烷磺酸（TCI)(0.02毫升，〇·225毫莫耳）在TFA(1毫 升）中之溶液於室溫下攪拌3小時，在50°C下3小時，接著於 75°C下過夜。慢慢添加飽和碳酸氫鈉，以使反應淬滅，並 藉過濾收集所形成之沉;殿物。將粗產物藉製備型HPLC純 化’使用Phenomenex，Gemni NX 5微米C18 150 X 30毫米管柱（具 有 0.1% TFA 之 10%_90% CH3 CN/ 具有 0.1% TFA 之 Η2 Ο，在 10 分鐘 内）。使所形成之溶離份於真空中濃縮至乾涸。將飽和碳酸 氫納添加至殘留物中’並藉過濾收集所形成之黃色沉澱 物，以水洗滌，及在真空烘箱中乾燥，而得丨_(5_(3_(4胺基_6_ 甲基-1，3,5-三畊-2-基）峨啶-2-基胺基）峨啶_2·基)-3-(3-氟苯基)脲 (0.0305 克 ’ 58% 產率），為黃色固體。1h NMR (4〇〇 MHz，d6-DMSO) 5 11.89 (s，1H); 10.49 (寬廣 s·，1H); 9.38 (s，1H); 8.71-8.83 (m，2H); 8.29-8.39 (m，1H) ; 8,23 (dd，J = 9.00,2.35 Hz，1H) ; 7.87 (寬廣 s.，1H); 7.74 (寬廣 s” 1H); 7.47-7.65 (m, 2H); 7.34 (q，J = 7.89 Hz, 1H); 7.20 (d， J = 8.02 Hz, 1H) ； 6.92 (dd, J = 7.63,4.69 Hz, 1H) ； 6.76-6.87 (m, 1H) ； 2.44 147769 397· 201103902 (s，3H). m/z (ESI, +ve 離子）432.0 (M+H)+ » 實例192· l-(5_(3-(4_胺基甲基_!，3,5_三畊_2·基)桃啶_2_基胺基） 吡啶-2-基)-3-異丙基脲
步驟1 : 1-(5-(3-(4-(雙(4-甲氧基苄基）胺基)_6_甲基_13 5_三啩_2_ 基 >比咬-2-基胺基>»比咬-2-基)-3-異丙基脲 將N5-(3-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）_6_甲基]，3>三畊_2_基） 吡啶-2-基）晚啶-2,5-二胺（實例190步驟4，0.124克，0.233毫莫 耳）在THF (2毫升）中之經攪拌溶液以2_異氰酸基丙烷 (Aldrich) (0.046毫升，0.465毫莫耳）處理，並將黃色溶液於室 溫下攪拌過夜。濃縮混合物，且使粗產物藉矽膠層析純化 (25 克，溶離劑：iPr〇H (具有 1〇%NH4OH)在 CHC13 中，0%-7.5%) ’獲得1-(5-(3-(4-(雙(4_曱氧基芊基)胺基)·6·甲基·丨，3,5_三畊_2_基） 吡啶-2-基胺基风啶-2-基）-3-異丙基脲（0.1044克，72%產率）， 為黃色固體。WNMR (300 MHz, CDC13) 5 11.74 (s，1H) ; 8.98-9.14 (m, 1H) ； 8.83 (d, J = 7.75 Hz, 1H) ； 8.35 (d, J = 1.75 Hz, 1H) ； 8.24-8.33 (m, 1H) ； 7.84 (dd, J = 8.77, 1.90 Hz, 1H) ； 7.35 (s, 1H) ； 7.20 (t, J = 8.33 Hz, 4H) ； 6.86 (t, J = 7.38 Hz, 4H) ； 6.77 (dd, J = 7.75, 4.82 Hz, 1H) ； 6.65 (d, J = 8.77 Hz, 1H)； 4.84 (d,J = 4.97 Hz, 4H)； 4.01-4.18 (m, 1H) ； 3.80 (d,J = 7.31 Hz, 6H); 2_60 (s，3H); 1.28 (d，J = 6.58 Hz, 6H). m/z (ESI，+ve 離子） 620.0 (M+H)+ 〇 147769 •398· 201103902 步稱2 : Η5-(3-(4·胺基-6_甲基·三呼_2•基)峨啶_2基胺基)峨 啶-2-基)-3-異丙基脲 將1-(5-(3-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）各曱基三畊·2·基） 吡啶-2-基胺基）吡啶-2-基)_3·異丙基脲(〇1〇4克，〇 168毫莫耳） 在TFA(2毫升）中之經攪拌溶液以三氟曱烷磺酸(τα)(〇〇2毫 升’ 0.2毫莫耳）處理，並將反應混合物於7〇它下攪拌2小時， 然後在80°C下2小時。添加TFA(2毫升）與三氟甲烷磺酸(〇〇5 毫升）。於75 C下重新開始加熱另外2小時。使混合物冷卻 至室溫’並在真空中移除一部份TFA ^慢慢添加飽和NaHC〇3 ，直到不再發現起泡為止。將水相以CHC13中之25% iPr〇H + 1% NH4〇H (3 X 10毫升）萃取。使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾 燥’過濾’及在真空中濃縮。使粗產物藉矽膠層析純化（25 克，溶離劑：iPiOH (具有 1〇%NH4OH)在 CHC13 中，0%-10%)， 獲得1-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）p比。定·2-基胺基）P比咬 -2-基)-3-異丙基脉(0.0312克，49%產率），為黃色粉末。lfj NMR (300 MHz, d6-DMSO) (5 11.77 (s, 1H) ； 8.92 (s, 1H) ； 8.77 (d, J = 7.75 Hz, 1H) ; 8.65 (寬廣 s.，1H); 8.31 (寬廣 s.，1H); 8·10 (寬廣 s.，1H); 7.85 (寬廣 s·，2H)，7.71 (寬廣 s·，1H)，7.38 (d，J = 8.92 Hz, 1H); 6.80-6.99 (m, 1H) ； 3.77-3.91 (m, 1H) ； 2.43 (s, 3H) ； 1.15 (d, J = 6.28 Hz, 6H). m/z (ESI, +ve 離子）380.1 。 實例193. N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基)-S-氯基吡啶-2-基胺基)峨啶-2-基）乙醯胺 147769 •399· 201103902
步驟1 : 5-(3-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）_6_甲基_13 5三味_2_ 基)-5-氣基峨咬-2-基胺基)峨咬-2-基胺基甲酸第三_丁醋 將4-(5-氣基-2-氣基峨咬-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基爷基）_6_甲基 -1，3,5-三啩-2-胺（0.723克’ 1.51毫莫耳）與5_胺基吡啶冬基胺基 曱酸第三-丁酯（實例190步驟2，0.317克，1.52毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液’於0 C下’以LiHMDS (4.52毫升，4.52毫莫 耳）逐滴處理。將深紅色混合物在〇。(3下攪拌30分鐘。添加 水（0.2毫升），以使反應淬滅。使反應混合物於飽和氣化銨 水溶液（40毫升）與EtOAc (40毫升）之間作分液處理。以Et〇Ac (20毫升）萃取水相。使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾，及在真空中濃縮。使粗產物藉管柱層析純化（5〇克， 溶離劑：EtOAc在己烷中，0%-35%)，獲得5-(3-(4-(雙（4-甲氧基 卞基）胺基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-5-氣基吡啶-2-基胺基）吡。定隹 -2-基胺基甲酸第三-丁酯（0.697克，69%產率），為黃色泡沫 物。1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 11.77 (s，1H) ; 8.74 (d，J = 2.34 Hz， 1H) ; 8.39 (寬廣 s” 1H) ; 8_22 (s，1H) ; 7.79-7.94 (m，2H) ; 7.28 (寬廣 s., 1H) ； 7.19 (t, J = 9.28 Hz, 4H) ； 6.86 (dd, J = 8.18, 3.95 Hz, 4H) ； 4.83 (d, J = 11.55 Hz, 4H) ； 3.80 (d, J = 4.97 Hz, 6H) ； 2.58 (s, 3H) ； 1.53 (s3 9H). m/z (ESI，+ve 離子）669.2 (M+H)+。 步驟2 : Ν5-(3·(4-(雙（4-甲氧基节基）胺基）_6-甲基-i，3,5_三畊_2_ 147769 • 400· 201103902 基)-5-氣基峨咬-2-基>»比咬-2,5-二胺 將5-(3-(4-(雙（4·曱氧基苄基）胺基）_6·曱基·1，3,5-三畊-2·基）-5- 氣基p比。定-2-基胺基）p比咬-2-基胺基曱酸第三_丁酯（0.827克， 1.24毫莫耳）與TFA (5.0毫升，64.9毫莫耳）在DCM (10毫升）中 之溶液於室溫下授拌1.5小時。添加曱苯（3毫升），並使混合 物在真空中濃縮。小心添加飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升）。 將水相以CHC13中之25% iPrOH + 1% NH4 OH (2 X 50毫升）萃取。 $ 使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過渡，及在真空中濃 縮，而得N5-(3-(4-(雙（4-曱氧基苄基）胺基）_6_曱基H5·三畊_2_ 基）-5-氣基吡啶-2-基）p比啶-2,5-二胺（0.664克，94%產率），為鮮 明橘色固體。WNMR (300 MHz，CDC13) (5 11.46 (s，1H); 8.72 (d，J = 2.48 Hz, 1H) ； 8.17 (d, J = 2.34 Hz, 1H) ； 8.06-8.13 (m, 1H) ； 7.64-7.75 (m, 1H) ； 7.18 (dd, J = 12.57, 8.48 Hz, 4H) ； 6.86 (t, J = 7.89 Hz, 4H) ； 6.49 (d, J = 8.77 Hz，1H); 4.83 (d，J = 15.05 Hz，4H); 4.31 (寬廣 s.，2H); 3.80 (d， J = 5.85 Hz，6H) ; 2.56 (s, 3H). m/z (ESI，+ve 離子）569.2 (M+H)+。 φ 步稱3 : Ν·(5·(3-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2· 基)-5-氣基吡咬-2-基胺基>»比啶-2-基）乙醢胺 將N5-(3-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)_6_曱基-1，3,5-三畊-2-基)-5-氣基吡啶-2-基Η啶-2,5-二胺（0.0551克，0.097毫莫耳）與吡啶 (0.05毫升’ 0.618毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液，於〇〇c下， 以醋酸酐（Aldrich) (1〇.〇微升，0.107毫莫耳）逐滴處理。將橘色 溶液在室溫下攪拌過夜。使混合物於真空中濃縮，以減少 溶劑體積至約1毫升。添加水（2毫升）與鹽水(20毫升），並 將水相以CHC!3中之25% iPrOH + 1% NH4 OH (2 X 20毫升）萃取。 147769 -401 - 201103902 使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃 縮’而得N-(5-(3-(4-(雙(4-甲氧基苄基）胺基)-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）_5_氣基n比咬-2-基胺基）p比°定-2-基）乙酿胺（〇_〇6〇克，100%產 率），為黃色粉末。iHNMRpOOMHz’CDCb) <5 11.88(s，1H); 8.75 (d, J = 2.19Hz, 1H)； 8.47 (s,lH)； 8.24 (d, J = 2.34 Hz, 1H) ； 8.06-8.16 (m, 1H); 7.86-7.95 (m，lH); 7.83(寬廣 S”1H); 7.19 (t，J = 8.48 Hz，4H); 6.87 (d, J = 6.58 Hz, 4H) ； 4.84 (d, J = 10.96 Hz, 4H) ； 3.80 (d, J = 4.09 Hz, 6H) ; 2.59 (s，3H) ; 2.20 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）611.2 (M+H)+。 步驟4 : N-(5-(3-(4•胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-5-氣基吡啶-2-基鲁 胺基)吡啶-2-基）乙醢胺 將N-(5-(3-(4-(雙（4-曱氧基苄基）胺基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-5-氣基吡啶-2-基胺基 >比啶-2-基）乙醯胺（〇·〇6〇克，0.098毫莫 耳）與三氟曱烧續酸(TCI) (40微升，0.450毫莫耳）在TFA (2毫 升）中之溶液於室溫下攪拌2.5小時。然後，將混合物在75 °C下攪拌2小時。在真空中移除大部份TFA，接著，使殘留 物溶於少量DCM中。分次添加固體NaHC03，直到發現不再 起泡為止。添加水’並藉過渡收集所形成之固體。將粗產鲁 物藉製備型HPLC純化，使用Phenomenex，Gemni 5微米C18 100 X 3〇 毫米管柱（具有 0.1% TFA 之 0%-10% CH3 CN/ 具有 〇.1〇/。TFA 之 Η2 Ο，在1〇分鐘内）。含有產物之溶離份係形成沉澱物，將 其藉過濾收集’並在真空烘箱中乾燥，而得n_(5_(3_(4_胺基_6_ 曱基-1，3,5-三畊-2-基）-5-氣基吡啶-2-基胺基 >比啶-2-基）乙醯胺 (0.0173 克 ’ 36% 產率）’為黃色固體。1h NMR (300 MHz，d6-DMSO) 611.87 (s，1H) ; 10.43 (s，1H) ; 8.67-8.78 (m，2H); 8.37 (寬廣 s.，1H); 147769 •402· 201103902 8.15-8,24 (m，1H); 7.93-8.07 (m，2H) ; 7.84 (寬廣 s.，1H); 2.45 (s，3H); 2.09 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）371.0 (M+H)+。 實例194· 5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-5-氣基吡啶-2-基胺 基)峨啶_2_基胺基甲酸甲酯
鲁將Ν5-(3-(4·(雙（4-甲氧基苄基）胺基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-5-氣基吡啶-2-基风啶-2,5-二胺（實例194步驟2，0.152克，0.266 毫莫耳）與EhN (0.111毫升，0.799毫莫耳）在DCM (3毫升）中之 溶液以氣甲酸甲酯（Aldrich) (0.025毫升，0.319毫莫耳）處理， 並將混合物在室溫下授拌2天，於此段時間内，損失溶劑， 此係由於蒸發所致。使殘留物溶入混合溶劑（1:1 DCM/THF， 5毫升）中’並添加(0.5毫升）與氣曱酸曱酯（〇1毫升）。 將混合物於室溫下攪拌2小時。收集所形成之固體，且使用 φ Me0H與DMSO轉移至錐形瓶。添加水，並使混合物音振。 收集所形成之橘色固體，且將此混合物在TFA (2毫升）中， 於三氣甲烧續酸(TCI)(0.2毫升）存在下，在室溫下加熱3〇分 鐘，接著於60〇C下過夜。添加固體碳酸納，直到起泡消退 為止。慢慢添加碳酸氫鈉，直到發現不再起泡為止。藉過 /慮收集所形成之固體。將粗產物藉製備型HpLc純化，使用 Phenomenex，Gemni 5 微求 α8 1〇〇 χ 3〇 毫米管柱（具有 〇.丨％ tfa 之 在15分鐘内）。收集含 1%_90% 〇i3CN/ 具有 〇.1% TFA 之^^ 147769 -403- 201103902 有產物之溶離份，並凍乾，而得橘色絨毛狀固體，使其溶 入水中，且收集所形成之黃色沉澱物，以水洗滌，及乾燥， 而得5-(3-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）_6·曱基wj·三。井_2_基）·5_ 氣基比咬-2-基胺基 >比咬-2-基胺基甲酸曱酯（0.0074克，7%產 率），為黃色固體。WNMRGOOMHz’dG-DMSO) <5 11.84(s，1Η); 10.10 (s,lH)； 8.74 (d,J = 2.74 Hz, 1H)； 8.64 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ； 8.37 (d, J = 2.74 Hz，1H) ; 8.19 (dd，J = 9.00, 2.74 Hz, 1H) ; 7.98 (寬廣 s” 1H); 7.82-7.90 (m, 1H) ； 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H) ； 3.68 (s, 3H) ； 2.45 (s, 3H) m/z (ESI, +ve 離子）386.9 (M+H)+。 實例195. 1-(5-(3-(4-胺基-6-甲基_1，3,5-三畊-2-基)-5-氯基吡啶-2-基 胺基)吡啶-2-基)-3-(4-(2-甲氧基乙氧基）苯基)脉
步称1 . 1-(2-甲氧基乙氧基)_4_確基苯 將4-硝基酚(Fluka) (0.511克，3 67毫莫耳）在DMp (1〇毫升）中 之經攪拌溶液，於(TC下，以60%氫化鈉（AWrich) (〇 17〇克，4 25 φ 耄莫耳）为次添加處理。將黃色混合物在該溫度下授拌 分鐘，然後於crc下逐滴添加2_溴乙基曱基醚（Aldrich) (〇 38〇 毫升，4.04毫莫耳）^將混合物在該溫度下攪拌5分鐘，溫 熱至室溫，並攪拌3.5小時，接著於7(Tc下過夜。將反應混 合物倒入冰水（100毫升）中。以EtOAc(2x7〇毫升）萃取水相。 使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃 縮，而得1-(2-甲氧基乙氧基）_4_硝基苯（〇 753克，1〇5%產率）， 147769 -404- 201103902 為灰白色固體。1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 8.16-8.25 (m，2H); 6.95-7.03 (m, 2H) ； 4.17-4.26 (m, 2H) ； 3.73-3.84 (m, 2H) ； 3.46 (s, 3H). m/z (ESI，+ve 離子）198.1 (M+H)+ 〇 步驟2: 4-(2-甲氧基乙氧基）苯胺
將1-(2-甲氧基乙氧基）-4-硝基苯（0.724克，3.67毫莫耳）與 10% Pd/C (Aldrich) (0.201 克，1.89 毫莫耳）在 EtOH (10 毫升）中之 混合物於真空下抽氣，並以氫再充填（4次）。使混合物在氣 瓶壓力下於室溫下氫化1.5小時。使反應混合物經過 Celite®(矽藻土）墊過濾（溶離劑：EtOH)，及濃縮。使粗產物 藉矽膠層析純化（25克，溶離劑：EtOAc在己烷中，0%-60%)， 獲得4-(2-曱氧基乙氧基）苯胺（0.548克，89%產率），為透明 油。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 6.73-6.82 (m, 2H) ; 6.58-6.68 (m， 2H) ; 4.01-4.08 (m, 2H) ; 3.67-3.76 (m，2H) ; 3.29-3.52 (m, 5H). m/z (E% +ve 離子）168.1 (M+H)+。 步驟3: 4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基甲酸4-硝基苯酯 將4-(2-曱氧基乙氧基）苯胺（〇·397克，2.37毫莫耳）與吡咬（1 毫升，12.4毫莫耳）在DCM(3毫升）中之溶液以氯曱酸4-確基 苯酯（Aldrich) (0.505克，2.51毫莫耳）分次添加處理（放熱丨）。 將淡黃色溶液在室溫下攪拌5小時。使反應混合物於〇 5N HC1 (20毫升）與DCM (30毫升）之間作分液處理。將有機相以 〇’5N HC1 (30毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（30毫升）、水（3〇毫 升）及飽和氯化納水溶液（30毫升）洗條。使有機相以硫酸鈉 脫水乾燥’過渡，及在真空中濃縮。使粗產物藉石夕膠層析 純化（50克’溶離劑：EtOAc在己烷中，10%-50%)，而得4-(2- 147769 -405- 201103902 曱氧基乙氧基）苯基胺基曱酸4-硝基苯酯（0.57克，72%產率）， 為灰白色固體。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 8.25-8.32 (m，2H); 7.32-7.43 (m, 4H) ； 6.87-6.97 (m, 3H) ； 4.09-4.15 (m, 2H) ；' 3.72-3.79 (m, 2H) ; 3.46 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）333.0 (M+H)+。 步驟4 : 1-(5-(3-(4-(雙(4-甲氧基苄基）胺基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2· 基)-5-氱基吡啶_2-基胺基)峨啶-2-基)-3_(4-(2-甲氧基乙氧基）苯 基)脉 將N5-(3-(4-(雙(4-曱氧基苄基）胺基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基)-5· 氣基吡啶-2-基）吡啶-2,5·二胺（實例4步驟2，0.158克，0.277毫 莫耳）與4-(2-甲氧基乙氧基）苯基胺基甲酸4-确基苯酯（0.118 克，0.354毫莫耳）在DCM (3毫升）中之混合物於室溫下攪拌3 天。添加恥>}(0.20毫升）’接著為4-(2-曱氧基乙氧基）苯基胺 基甲酸4-硝基苯酯（0.142克，0.428毫莫耳）。將反應混合物在 室溫下攪拌2小時。收集黃色固體，並以DCM洗滌，而得 0.176克粗製1-(5-(3-(4-(雙（4-甲氧基爷基）胺基）_6_甲基_13 5_三 畊-2-基）-5-氯基吡啶-2-基胺基 >比啶·2-基）-3-(4-(2-曱氧基乙氧 基）笨基)〗尿’將其帶至下一步驟’無需進一步純化。 步称5 : 1-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1,3,5_三畊-2-基)-5-氣基吡啶_2·基 胺基)峨啶-2-基)-3-(4-(2-甲氧基乙氧基）苯基)脉 將1-(5-(3-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）_6_甲基，井_2_基）_ 5-氣基吡啶-2-基胺基比啶_2_基）_3-(4_(2-曱氧基乙氧基）笨基） 脲(0.176克，（K231毫莫耳）與三氟曱烷磺酸(〇〇2〇毫升，〇231 毫莫耳）在TFA (2毫升）中之溶液於室溫下攪拌3〇分鐘，然後 溫熱至60°C，並攪拌過夜。在冷卻至室溫後，分次添加固 147769 -406· 201103902 體碳酸納，直到起泡消退為止。將CHC13中之25% iPrOH (+1% NH4 OH)添加至殘留物令，並以碳酸氫鈉洗滌有機相。此物 質並非完全可溶於有機層中，故使含有固體之有機層在真 空下直接乾燥（未添加乾燥劑）。將粗產物藉製備型HPLC純 化，使用Phenomenex，Gemni 5微米C18 100 X 30毫米管柱（具有 0.1% TFA 之 1%-90% CH3 CN/ 具有 0.1% TFA 之 H2〇，在 15 分鐘内） 。收集含有產物之溶離份’及在真空中濃縮。添加碳酸氫 鈉，並收集所形成之固體，而得胺基_6_曱基_u，5_ 三'^井-2-基）-5-氣基吡啶-2-基胺基）吡啶_2_基）-3-(4-(2-甲氧基乙 氧基）苯基)脲(0.0834克’ 69%產率），為黃色固體。ijj NMR (400 MHz，d6-DMSO) 5 11.82 (寬廣 s·，iH) ; 10.10 (寬廣 s.，1H) ; 9.30 (寬 廣 s.，1H) ; 8.62-8.86 (m，2H) ; 8.36 (d，J = 2.54 Hz，1H) ; 8.13 (寬廣 s” 1H); 7.96 (寬廣 s.，1H); 7·84 (寬廣 s.，ih); 7.51 (寬廣 s., 1H); 7.33-7Λ6 (m，2H); 6.90 (d，J = 8.41 Hz，2H); 4.04 (寬廣 s·，2H); 3.64 (d，J = 3.72 Hz, 2H) ; 3.30 (d，J = 5.87 Hz，3H); 2·44 (d，J = 5.48 Hz，3H). m/z (ESI，+ve 離 子）521.9 (M+H)+。
實例196. N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基_1，3,5_三畊·2_基)_5_((4_(甲項醢基） 六氫吡畊小基）甲基)峨啶-2-基胺基>•比啶-2-基）乙醯胺 步驟1 : 5-(3-(4-(雙（4-甲氧基爷基）胺基）·6-甲基·ι，3,5·三畊-2-基)_5-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊小基）甲基)峨啶_2·基胺基)峨啶 147769 -407· 201103902 _2_基胺基甲酸第三·丁酯 將LiHMDS (Aldrich) (2.44毫升，2.44毫莫耳）於0。(：下逐滴添 加至4-(2-氟基-5-((4-(曱磺醯基）六氫吡p井小基）曱基）吡啶_3_ 基）-N，N-雙（4-曱氧基苄基）_6_曱基·ι，3,5-三畊-2-胺（0.507克， 0.815毫莫耳）與5-胺基吡啶·2_基胺基甲酸第三-丁酯（0 204 克’ 0.976毫莫耳）在THF (2毫升）中之經攪拌溶液内。將深紅 色混合物在0°C下攪拌2小時。於〇°c下逐滴添加更多LiHMDS (1.6毫升’ 1.6毫莫耳），並再持續攪拌30分鐘。藉由添加〇 3 毫升飽和NI^Cl使反應淬滅。使反應混合物於水(4〇毫升）與 EtOAc (40毫升）之間作分液處理。以Et0Ac (2 x 3〇毫升）萃取水 相。將合併之有機層以飽和氣化鈉水溶液（4〇毫升）洗滌， 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗產物藉 矽膠層析純化（100克，溶離劑：iPrOH (具有10% NH4〇H)在 CHCI3中，〇%-1〇%)，獲得5_(3_(4-(雙(4-甲氧基苄基）胺基）-6-甲 基-1，3,5-三畊-2-基）-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊-1-基）甲基）吡啶 -2-基胺基）吡啶-2·基胺基曱酸第三-丁酯（0.306克，46%產 率）。1H NMR (400 MHz，CDC13) <5 11.76 (s，1H) ; 8.71 (d，J = 2.54 Hz， 1H) ； 8.42 (d, J = 2.35 Hz, 1H) ； 8.23 (d, J = 2.35 Hz, 1H) ； 7.94 (dd, J = 9.00, 2.54 Hz, 1H) ； 7.83 (d, J = 9.00 Hz, 1H) ； 7.15-7.25 (m, 5H) ； 6.86 (dd, J = 11.15, 8.61 Hz, 4H) ； 4.83 (d, J = 10.17 Hz, 4H) ； 3.76-3.85 (m, 6H) ； 3.50 (s, 2H); 3.18(寬廣 S.，4H); 2/71 (s，3H); 2.59 (s，3H); 2.55 (t，J = 4.50 Hz， 4H) ; 1.53(s，9H)。 步驟2:奶-(3-(4-(雙(4-甲氧基苄基）胺基)-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基)-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊-1-基）甲基)峨啶-2-基)吡啶-2,5-二胺 147769 -408 - 201103902 在兩個20毫升閃爍小玻瓶中，使5_(3_(4·(雙(4-曱氧基芊基） 胺基）-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基）-5-((4-(曱磺醯基）六氫吡畊-1-基） 曱基）<»比啶-2-基胺基）P比啶_2-基胺基甲酸第三-丁酯（0.306克， 0.377毫莫耳）溶於DCM (總計5毫升）中》添加TFA (總計2.5毫 升）’並將溶液在室溫下攪拌3小時。合併反應混合物，且 倒入20毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中。將水相以CHCl3中之 25%iPrOH+l%NH4OH(2x20毫升）萃取。使合併之有機層以 I 硫酸納脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮。使粗產物藉矽 膠層析純化（25克’溶離劑：iPr〇H (具有10% NH4 OH)在CHC13 中’ 0%-20%)，獲得Ν5-(3-(4·(雙（4-甲氧基苄基）胺基）-6-甲基 -1，3,5-三畊-2-基）-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊_1_基）甲基）吡啶_2_ 基Η啶-2,5-二胺（0.221克，82%產率），為黃色固體。iH NMR (400MHz，CDC13) (5 11.44(寬廣 S.，1H); 8.69(寬廣 s_，lH); 8.15-8.21 (m，1H); 8.12(寬廣 s·, 1H); 7.69-7.79(m, 1H); 7.21 (d,J = 8.61 Hz，4H); 6.85 (dd} J = 15.75, 8.51 Hz, 4H) ； 6.49 (d, J = 8.80 Hz, 1H) ； 4.83 (d, J = _ 15.85 Hz，4H) ; 4.27 (寬廣 s” 2H) ; 3.75-3.85 (m，6H) ; 3.48 (寬廣 s” 2H); 3.18 (寬廣 s” 4H); 2.68-2.76 (m，3H); 2.49-2.61 (m，7H). m/z ⑽I， +ve離子）711.0(M+H)+。 步驟3 : N-(5-(3-(4-(雙(4-甲氧基苄基）胺基)·6_甲基4,3,5_三畊_2_ 基)-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊-1-基）甲基)峨啶_2_基胺基)峨啶 -2-基）乙酿胺 將醋酸酐(Aldrich) (0.13毫升，1.4毫莫耳）於ot下慢慢添加 至N5-(3-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）·6_曱基_ι,3,5-三畊-2-基）-5-((4-(甲磺醯基）六氫？比p井·1-基）曱基）p比〇定_2·基）p比咬_2,5_二胺 147769 •409- 201103902 (0.0864克，0.122毫莫耳）與吡啶(〇 6〇毫升，7 4毫莫耳）在dmf (2毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物在室溫下搜拌15小 時。添加水，並藉過濾收集所形成之固體，且以水洗滌， 及風乾，而得N-(5-(3-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）_6_甲基_u，5_ 三畊-2-基）-5-((4-(曱磺醯基）六氫吡畊小基）甲基）吡啶_2基胺 基比咬-2-基）乙醯胺（0.0857克94%產率），為黃色固體。1h NMR (400 MHz, CDC13) (5 11.86 (s，1H); 8.72 (d，J = 2.15 Hz 1H); 8 51 (d, J = 2.54 Hz, 1H)； 8.24 (d, J = 2.35 Hz, 1H)； 8.09 (s, 1H)； 7.96 (d, J = 2.15
Hz, 1H)，7.91 (s，1H)，7.20 (dd，J = 8.22, 6.26 Hz，4H); 6.86 (t, J = 8 61 Hz 4H) ； 4.84 (d, J = 8.80 Hz, 4H) ； 3.80 (d, J = 7.43 Hz, 6H) ； 3.51 (s 2H)； 3.18 (寬廣 s·，4H)，2.71 (s，3H)，2.60 (s，3H); 2.55 (t，J = 4.21 Hz 4H); 2.20 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）753.0 (M+H)+。 步稱 4 : N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5_三 _ -2-基)-5_((4_(甲績酿基） 六氣p比《if· -1-基）甲基)》»比咬-2-基胺基)p比咬-2-基）乙酿胺 使N-(5-(3-(4-(雙(4-甲氧基芊基）胺基）-6-曱基-U，5-三喷_2_基）_ 5-((4-(甲磺醯基）六氫吡喷-1-基）曱基）P比啶_2_基胺基风咳_2_ 基）乙醯胺（0.0806克，0.107毫莫耳）與三氟甲烷磺酸（〇〇2毫 升’ 0.2毫莫耳）溶於TFA (2宅升）中。將淡黃色溶液在室溫 下攪拌30分鐘。然後，將混合物於65°C下攪拌過夜。在冷 卻至室溫後，添加固體碳酸納’接著為碳酸氫鈉水溶液。 收集所形成之綠色固體，並將粗產物藉製備型HPLC純化， 使用 Phenomenex，Gemni 5 微米 C18 100 X 30 毫米管枉（具有 〇 ι〇/〇 TFA 之 1%-90% CH3 CN/ 具有 0.1% TFA 之 Η2 Ο，在 1〇 分鐘内）。收 集含有產物之溶離份，及在真空中濃縮至乾涸。使黃色殘 147769 -410- 201103902 留物溶於飽和碳酸氫鈉水溶液中，並音振。收集所形成之 η色固體，且以水洗務，及在真空烘箱中乾燥過夜，獲得 Ν-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-5-((4-(曱磺醯基）六氫吡 啡-1-基）甲基 >比啶-2-基胺基）峨啶-2-基）乙醯胺（0.0361克，66% 產率）。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) 5 11.90 (s，1H); 10.35 (s，1H); 8.74 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ； 8.71 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ； 8.21-8.28 (m, 2H)； 8·02 (d，J = 9.00 Hz，1H); 7.89 (寬廣 s.，1H); 7.74 (寬廣 s·，1H); 3.49 (s， 2H); 3.10 (d，J = 4.50 Hz，4H); 2.86 (s，3H); 2.44 (s，3H); 2.07 (s,3H)。 在六氫吡畊上之4個質子係被埋藏於水吸收峰下方，且不能 被積分。m/z(ESI,+ve離子）513.0(M+H)+。 實例197. 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-6-甲基吡啶-3-基)_6•甲基-1，3,5-二呼-2-胺
步驟1 : 4-(2•氟基-6-甲基吡啶-3-基)-N，N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲 基-1，3,5-三啩-2·胺 將2-氟基-6-甲基吡啶-3·二羥基硼烷（Asynchem實驗室公司） (430毫克，2.77毫莫耳）、4-氯-N，N-雙（4-曱氧基苄基）-6-甲基 -1，3,5-三畊-2-胺(970毫克，2.52)、醋酸鉀(742毫克，7.56毫莫 耳）及雙（二-第三-丁基(4-二曱胺基苯基）膦）二氯鈀（II) (Aldrich) (89毫克，0.126毫莫耳）在8毫升二氧陸圜與2毫升水中之混 147769 411 - 201103902 合物，於微波中，在110°C下加熱30分鐘。將其以EtOAc稀釋， 並以INNaOH洗滌。使有機層脫水乾燥，及濃縮。使殘留物 經過Redi-Sep預填充矽膠管柱（丨2克）藉層析純化，以25-50% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，獲得4_(2_敗基_6_甲基吡啶_3_ 基）·Ν，Ν-雙（4-曱氧基芊基）-6-曱基_ι，3,5-三畊-2-胺（939毫克， 2.043毫莫耳，81%產率），為黃色非晶質固體β 1H NMR (4〇〇 MHz, d6-DMSO) <5 8.53 (1H, m) ； 7.37 (1H, d, J = 6.5 Hz) ； 7.24 (4H, dd, J =8.6,1.2 Hz) ； 6.89 (4H, t, J = Hz) ； 4.75 (4H, d, J = 6.5 Hz) ； 3.74 (3H, s)； 3.72 (s，3H); 2.51 (3H，s); 2.45 (3H, s). m/z (ESI, +ve 離子）460 (M+H)+。 步称2 : 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基p比咬-3_基胺基）_6_甲基p比唆_3_ 基)·Ν，Ν-雙(4·甲氧基苄基)-6-甲基_1，3,5_三畊胺 將4-氟-N，N-雙（4-甲氧基苄基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（286毫 克’ 0.776毫莫耳）與5-|t基-6-曱氧基p比定-3-胺（Anichem公司） (199毫克，1.397毫莫耳）在THF (6.0毫升）中之混合物以氬滌 氣，冷卻至0°C，並以LiHMDS (1·4毫升，在THF中之1M溶液， 1.4毫莫耳）慢慢處理。將所形成之深紫色溶液在〇°C下攪拌 1小時，然後’以飽和NH4C1溶液使反應淬滅，並以EtOAc 萃取兩次。使合併之有機萃液以MgS04脫水乾燥，過濾，及 濃縮。使殘留物經過Redi-Sep預填充矽膠管柱（12克）藉層析 純化，以25-50% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，而得標題化 合物（120毫克，26%)，為黃色結晶性固體》1H NMR (400 MHz， d6-DMSO) δ 11.89 (1Η, s) ； 8.68 (1H, d, J = 7.8 Hz) ； 8.18 (1H, d, J = 2.3 Hz) ； 8.13 (1H, m) ； 7.23 (4H, m) ； 6.89 (4H, m) ； 6.81 (1H, d, J = 2.3 Hz)； 4.80 (4H, d, J = 7.9 Hz) ； 3.93 (3H, s) ； 3.74 (3H, s) ； 3.70 (3H, s) ； 2.56 (3H, 147769 -412- 201103902 s) ; 2.43 (3H，s). m/z (ESI, +ve 離子）582 (M+H)+。 步驟3 : 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶_3_基胺基）冬甲基吡啶3· 基)-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺 將4-(2-(5-敦基》»比°定-3-基胺基）-6-甲基p比β定_3_基）_n,N-雙（4-甲 氧基字基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（118毫克，0.214毫莫耳）在2 毫升TFA中之溶液以2滴三氟甲烷磺酸處理。將褐色溶液於 80°C下之油浴中加熱8小時。使溶液濃縮，且將殘留物在5 毫升EtOAc與2毫升0.5NNaOH中攪拌。藉過濾收集已沉澱之 固體，以2x2毫升水，接著以2毫升EtOAc及2 X 2毫升DCM 沖洗。收集黃色結晶性固體，並於真空烘箱中，在4〇°c下 乾燥18小時’而得4-(2-(5-1基p比〇定-3-基胺基）-6-曱基p比咬-3-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（60毫克，0.193毫莫耳，90%產率）。 1HNMR(400MHz,d6-DMSO) δ 12.33 (lH,s)； 8.66 (lH,s)； 8.73 (1H, d, J = 8.2Hz); 8.60 (lH，d，J= 12.9 Hz); 8.16 (lH，s); 7.90 (1H，寬廣）； 7·75(1Η，寬廣）；6.91(lH，d，J = 8.0Hz); 2.48(3H，s); 2.44(3H，s).m/z (ESI，+ve 離子）312 (M+H)+。 實例198. 4-(2_(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-6-(嗎福啉基甲 基Mb咬-3-基)_6-甲基-1，3,5-三哨 -2·胺
步稱1 · 4-((5-演基_6-象基**比咬-2-基）甲基）嗎福淋 將3-溴基-2-氟基-6-甲基吡啶（1.44克，7.58毫莫耳）(Waterstone 147769 -413- 201103902 技術）在四氯化碳（15毫升）中之溶液以N_演基琥拍醯亞胺. (1·42克，7.96毫莫耳）與過氧化二笨甲醯（184毫克，0.758毫莫 耳）處理，並於8(TC下之油浴中加熱2小時，此時LCMS偵測 到起始物質、單-與雙·經溴化產物之混合物。使反應混合 物冷卻至室溫，並經過燒結漏斗過濾。濃縮濾液，且使= 形成之褐色油於Redi-Sep預填充矽膠管柱（4〇克）上純化，以 1 20 /〇 EtO Ac在己烧中之梯度液溶離，而得含有起始物質、 單-與雙-經溴化產物之混合物之濃稠油。使殘留物在Ο。下 /谷於5毫升DMF中，以嗎福琳（〇 715毫升，8.21毫莫耳）與碳_ 酸鉀（1.1克，7.70毫莫耳）處理，並在〇t下攪拌45分鐘。添 加冰水（10毫升），且於室溫下攪拌15分鐘。過濾灰白色固 體，以2 X 5毫升水沖洗，及收集。使固體在真空烘箱中於 40 C下乾燥48小時，而產生268毫克4-((5-溴基-6-氟基吡啶_2- 基）甲基）嗎福'•林。將遽液轉移至分液漏斗，並以2 χ 5〇毫升 EtOAc萃取。將EtOAc溶液以鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。 使殘留物於Redi-Sep預填充矽膠管柱（40克）上純化，以50_75〇/〇 EtOAc在己烧中之梯度液溶離，獲得432毫克4_((5_漠基_6_氟籲 基吡啶-2-基）曱基）嗎福啉。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5 8.26 (1H, m)； 7.36 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz) ； 3.58 (4H, t, J = 4.3 Hz) ； 3.52 (2H, s) ; 2.41 (4H，t，J = 4.3 Hz), m/z 阳I，+ve 離子）275/277 (M+H)+。 步驟2 : 4-(2-氟基-6-(嗎福淋基甲基)峨啶_3_基)-乂义雙(4_甲氧基 节基)-6-甲基-lj3,5-三呼-2-胺 將4-((5-溴基-6-氟基吡啶-2-基）甲基）嗎福啉(277毫克，1.007 毫莫耳）、1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵_二氣化鈀（49 3 147769 -414· 201103902 毫克’ 0.060毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（3〇7毫克，丨2〇8毫 莫耳）及醋酸鉀（198毫克，2.014毫莫耳）在2毫升二氧陸園中 之混合物’於微波中’在125°C下加熱20分鐘。添加水（〇.7 毫升）、KOAc (100毫克）、4-氯-N，N-雙（4-曱氧基苄基）·6-甲基 -1，3,5-三畊-2-胺（504毫克，1.309毫莫耳）及Am-Phos (35毫克）， 並將混合物於微波中在l〇2°C下加熱35分鐘。將其以5毫升 EtOAc稀釋’且以1毫升〇.5NNaOH洗滌。使EtOAc層濃縮，及 在Redi-Sep預填充矽膠管柱（12克）上純化，以50—75% Et〇Ac在 己烷中之梯度液溶離，獲得4-(2-氟基-6-(嗎福啉基甲基）吡啶 -3-基)-N，N-雙(4-曱氧基苄基)-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（115毫克， 21%產率），為褐色非晶質固體。1 η NMR (400 MHz，d6-DMSO) (5 8.60 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz) ； 7.55 (1H, d, J = 7.4 Hz) ； 7.24 (4H, d, J = 8.2 Hz) ； 6.89 (4H, t, J = 8.1 Hz) ； 4.76 (4H, d, J = 7.4 Hz) ； 3.74 (3H, s)； 3.72 (3H, s) ; 3.60 (6H，m) ; 2.44 (7H，m). m/z (ESI，+ve 離子）545 (M+H)+。 φ 步驟3: 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-6-(嗎福啉基甲基） 吡啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 標題化合物係以類似實例197 (自步驟2開始）中所述之方 式’使用4-(2-氟基-6-(嗎福p林基甲基）p比咬-3-基）-N，N-雙（4-曱氧 基苄基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺製成。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)5 12.00 (lH，s); 8_77(lH，d，J = 8.0 Hz); 8,52 (lH，d，J= 11.2
Hz) ； 8.51 (1H, s) ； 7.87 (1H, s) ； 7.73 (1H, s) ； 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz)； 3.94 (3H, s) ； 3.63 (4H, m) ； 3.59 (2H, s) ； 2.48 (4H, m) ； 2.42 (3H, s). m/z (EM, +ve 離子）427 (M+Hf 〇 147769 •415· 201103902
實例199· 4-(2-(5-氟基_6_甲氧基吡啶_3_基胺基）6 ((2 2 2三氟乙 氧基）甲基 >比咬-3-基)·6-甲基4,3,5-三畊-2-胺 步驟1 : 3-溴基-2-氟基_6_((2,2,2-三氟乙氧基）甲基)峨啶 標題化合物係以類似實例198 (步驟丨）中所述之方式，使 用3-溴基-2-氟基_6胃甲基吡啶（1·44克，7.58毫莫耳）（Waterst〇ne鲁 技術）與 2,2,2-三氟乙醇製成。1 η NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 8.M (lH，t，J = 8.5Hz); 7.34 (lH，d，J = 7.9 Hz); 4.69 (2H，s); 4.22 (2H，q,J = 9.5 Hz), m/z (ESI, +ve 離子）288/290 (M+H)+。 步驟2. 4-(2-(5-氟基_6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-6-((2,2,2-三氟乙氧 基）甲基 >比啶-3-基)-6·曱基-1，3,5-三畊-2-胺 標題化合物係以類似實例198 (自步驟2開始）中所述之方 式，使用3-溴基-2-氟基-6-((2,2,2-三氟乙氧基）曱基Η啶製成。 ]H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.00 (1Η, s) ； 8.83 (1H, d, J = 8.0 φ Hz); 8.47(lH，d，J = 2.1Hz); 8.41(lH，dd，J=12.8,2.2Hz); 7.89(1H,寬 廣）；7.75(1H，寬廣）；6.97(lH，d，J = 8.0Hz); 4.74(2H，s); 4.24(2H， q，J = 9.4 Hz) ; 3.93 (3H，s) ; 2.43 (3H，s)· m/z (ESI，+ve 離子）440 (M+H)+。 實例200. 4-(2-(5-氟基吡啶-3-基胺基)_6-甲基吡啶：基)-6-曱基 -1,3,5-三呼-2-胺 147769 • 416- 201103902
標題化合物係以類似實例197中所述之方式，自2·氣基_6_ 曱基吡啶-3·二羥基硼烷(Asynchem實驗室公司）與3_胺基_5•氣 基吡啶（Matrix Scientific)開始而製成。iH NMR (400 MHz， d6-DMSO) 5 12.33 (1H, s)； 8.66 (1H, s)； 8.73 (1H, d, J = 8.2 Hz)； 8.60 (1H, • d，J = 12.9 Hz); 8.16 (1H，s); 7.90 (1H，寬廣）；7.75 (1H，寬廣）；6 91 (1H，d，J = 8.0 Hz) ; 2.48 (3H，s) ; 2.44 (3H，s). m/z (ESI，+ve 離子）312 (M+H)+ 〇 實例201. 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(硫代嗎福琳基甲基） 吡啶-3-基)-6_甲基-1，3,5-三畊-2-胺
步驟1: 4-((6-氟基吡啶-3-基）甲基)硫代嗎福啉 將5-(溴基甲基）_2_氟基吡啶（3.61克，19.00毫莫耳）在無水 DMF (22毫升）中之溶液，於〇°c下，以3毫升DMF中之硫代嗎 福啉(2.254克，21.85毫莫耳）（TCI America)與碳酸钾（3.28克， 23.75毫莫耳）處理。使此懸浮液慢慢溫熱至室溫，並在室溫 下攪拌2小時。以3〇毫升冰水使反應淬滅，於室溫下攪拌3〇 分鐘，且藉過濾收集固體，及以水，接著以醚沖洗，而得 4-((6-氟基吡啶·3-基）曱基)硫代嗎福啉（3.33克，15.69毫莫耳， 147769 • 417- 201103902 83/。產率）’為灰白色結晶性固體。lHNMR(4〇〇MHz，d6_DMs〇) <5 8.12 (s, 1H) ； 7.89 (td, J = 8.20, 2.2 Hz, 1H) ； 7.14 (dd5 J = 8.10, 2.80 Hz, 1H) ; 3.53 (s’ 2H) ; 2.63-2.59 (寬廣，8H). m/z (ESI, +ve 離子）213 (M+H)+ 〇 步驟2 : 2-氟基-5-(硫代嗎福啉基甲基)峨啶_3_基二羥基硼烷 將二異丙基胺（0·767毫升，5.43毫莫耳）在2毫升THF中之 溶液，於-4(TC下，以正-丁基鋰（3.4毫升，在己烷中之16M 溶液，5.43毫莫耳）處理，並於此溫度下攪拌3〇分鐘。使溶 液冷部至-78°C，並經由套管以4-((6-氟基吡啶_3_基）曱基）硫代 嗎福啉（922毫克，4.34毫莫耳）在thf (2 + 2毫升）中之溶液逐 滴處理10分鐘《將褐色混合物在_78°c下攪拌9〇分鐘，然後 經由注射器以硼酸三異丙酯（1 49毫升，6.51毫莫耳）在THF (1 毫升）中之溶液逐滴處理。將混合物於_78〇C下攪拌3〇分鐘。 移除冷卻浴’並使反應混合物溫熱至室溫。以1 〇N Na〇H (5 毫升）使混合物淬滅，且再攪拌3〇分鐘。將混合物轉移至分 液漏斗，並以5¾升鍵萃取。拋棄鱗層，且使水層以25N 水溶液小心地酸化，直到酸性為止（pH 4至約5)，並將所形 成之混濁混合物以EtOAc (50毫升）稀釋。以EtOAc (2 X 15毫升） 萃取已分離之水層’且將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫 水乾燥（Na；2 SO4)，過濾，及濃縮，而得2_氟基_5_(硫代嗎福淋 基曱基 >比啶-3-基二羥基硼烷（790毫克，3.08毫莫耳，71.0% 產率）’為灰白色結晶性固體。1 H NMR (400 MHz，d4-MeOH) 6 8.11(lH,d,J = 2.5Hz)； 8.00 (1H, dd,J = 8.0, 2.5 Hz) ； 3.75 (2H, s.) ； 2.91 (4H，m) ; 2_73 (4H，寬廣 s.)· m/z (ESI, +ve 離子）257 (M+H)+。 147769 •418 · 201103902 步驟3 : 4-(2-氟基-5-(琉代嗎福v林基甲基）吡啶_3_基）_n，N-雙（4-曱氧基苄基)-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺 將4-氣-N，N-雙（4-曱氧基芊基）-6-甲基-1,3,5-三_ -2-胺（312毫 克’ 0.811毫莫耳）、2-氟基-5-(硫代嗎福ρ林基曱基)p比咬-3-基二 羥基硼烷(249毫克，0.973毫莫耳）、Am-Phos (40毫克，0.057 毫莫耳）及醋酸鉀（239毫克，2.432毫莫耳）在EtOH (3.5毫升） 與水（1.5毫升）中之混合物，於微波中，在1〇〇°c下加熱3〇分 鐘。使混合物於EtOAc (20毫升）與IN NaOH (3毫升）之間作分 液處理。將已分離之EtOAc層以鹽水洗滌，濃縮，及在Redi-Sep 預填充矽膠管柱（40克）上純化，以30-70% EtOAc在己烷中之 梯度液溶離’獲得4-(2-氟基-5-(硫代嗎福啉基甲基）吡啶-3-基）-N,N-雙（4-曱氧基苄基）_6-甲基-1，3,5•三畊-2-胺（306毫克， 67·3% 產率）’為黃色黏稠油。1H NMR (400 MHz) 5 8.47 (dd，J = 9.3, 1.9 Hz, 1H) ； 8.28 (s, 1H) ； 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 4H) ； 6.90 (t, J = 8.5 Hz, 4H) ； 4.76 (d, J = 4.9 Hz, 4H) ； 3.74 (s, 3H) ； 3.73 (s, 3H) ； 3.60 (s, 2H)； 2.66-2.58 (m, 8H) ; 2.47 (s，3H). m/z (E% +ve 離子）561 (M+H)+。 步驟4 : N，N-雙(4-甲氧基苄基)-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(硫代嗎福啉基甲基)峨啶各基)·6·甲基·1ί3,5_三啩_2_胺 將4-(2-氟基_5-(硫代嗎福啉基曱基）吡啶-3-基）-Ν，Ν-雙（4-曱 氧基苄基)-6-曱基-l，3,5-三畊-2-胺（390毫克，0.696毫莫耳）與6-甲氧基吡啶-3-胺（130毫克，1.043毫莫耳）在3毫升THF中之溶 液，於0°C下，以LiHMDS(2.08毫升，在THF中之1.0Μ溶液， 2.08毫莫耳）處理。 於〇°c下攪拌10分鐘後，以飽和NH4C1溶液使混合物淬 147769 •419· 201103902 滅’並以EtOAc萃取。將有機層.以鹽水洗滌，脫水乾燥，及 濃縮。將褐色殘留物與3〇毫升EtOAc —起攪拌。藉過濾收集 固體’並以5毫升EtOAc沖洗。使黃色結晶性固體在真空烘 箱中於45°C下乾燥18小時，而得標題化合物（403毫克，87% 產率）。1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO)占 11.50 (s, 1H) ; 8.65 (d，J = 2.3 Ηζ,ΙΗ)； 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1Η) ； 8.17 (s, 1H) ； 7.88 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H) ； 7.25 (m, 4H) ； 6.91 (m, 4H) ； 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ； 4.85 (s, 2H)； 4.80 (s,2H)； 3.82 (s,3H)； 3.74 (s, 3H) ； 3.70 (s, 3H) ； 3.46 (s, 2H) ； 3.31 (寬廣，4H) ; 2.60 (m，4H) ; 2.56 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）665 (M+H)+。 步驟5 : 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(硫代嗎福4基甲基） 吡啶-3-基)-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺 將N，N_雙（4-曱氧基芊基）-4-(2-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）_5_(硫 代嗎福啉基甲基）吡啶-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（86毫克， 0.129毫莫耳）在2毫升TFA中之溶液以2滴三氟曱烷磺酸處 理。將褐色溶液於80°C下之油浴中加熱5小時。移除揮發性 物質，並以IN NaOH使暗色殘留物鹼化，且以Et0Ac萃取兩 次’接著以DCM —次。使合併之有機萃液濃縮，及在Redi_Sep 預填充矽膠管柱（12克）上純化，以2-6〇/〇 MeOH在DCM中之梯 度液溶離，而得4-(2-(6-曱氧基吡啶-3·基胺基）-5-(硫代嗎福啉 基甲基 >比啶-3-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（30毫克，55%產 率）’為橘色結晶性固體。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) d 11.75 (lH，s); 8.68 (lH，d，J = 2.4 Hz); 8.54 (lH，d，J = 2.7 Hz); 8.18 (lH，d，J = 2.5 Hz); 8.16(lH，d，J = 2_9Hz); 7.87(1H，寬廣 s); 7.73(ih，寬廣 s); 147769 •420· 201103902 6.82 (1H, d, J = 9.0 Hz) ； 3.84 (3H, s) ； 3.46 (2H, s) ； 2.67-2.60 (8H, m)； 2.44 (3H，s)· m/z (ESI, +ve 離子）425 (M+H)+。 實例202· 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(1-亞颯嗎福啉基甲 基)p比咬-3-基)-6-甲基-1，3,5-二呼-2-胺
# 步驟1 : N，N-雙(4-甲氧基苄基)-4-(2-(6_甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(1-亞颯嗎福淋基甲基 >比啶-3-基)-6-甲基-1，3,5_三畊-2-胺 將N，N-雙（4-曱氧基芊基）-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(硫 代嗎福啉基曱基）吡啶-3-基）-6-甲基-1，3,5-三《•井-2-胺（100毫 克，0.150毫莫耳）在0,5毫升DCM與0.25毫升TFA中之溶液， 於0°C下，以PTFA溶液（藉由將0.3毫升過氧化氫（30重量％) (17毫克，0_15毫莫耳）添加至0.47毫升TFA中而製成）逐滴處 理。在0-5°C下攪拌30分鐘後，將混合物以DCM稀釋，以1N ® NaOH，接著以鹽水洗滌。使DCM層脫水乾燥，及濃縮。使 殘留物於Redi-Sep預填充矽膠管柱（12克）上純化，以2-10% MeOH在DCM中之梯度液溶離，而得標題化合物毫克， 64%產率）’為褐色非晶質固體。1 η NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 11.50 (s, 1Η) ； 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ； 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ； 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ； 7.87 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H) ； 7.25 (m, 4H) ； 6.90 (m, 4H) ； 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ； 4.84 (s, 2H) ； 4.80 (s, 2H) ； 3.82 (s, 3H)； 3.74 (s, 3H) ； 3.70 (s, 3H) ； 3.53 (s, 2H) ； 2.86 (m, 4H) ； 2.60 (m, 4H)； 147769 -421 - 201103902 2.56 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）681 (M+H)+。 步称2 : 4-(2·(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(1-亞砜嗎福啉基甲基） '•比咬各基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 將N，N-雙（4-曱氧基苄基）-4-(2-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(1-亞戚嗎福17林基甲基V比。定-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（66毫 克’ 0.097毫莫耳）在2毫升TFA中之溶液以2滴三氟曱烷磺酸 處理。將褐色溶液於80°c下之油浴中加熱5小時。在減壓下 移除揮發性物質。將暗色殘留物以INNaOH處理，並以DCM (2 X 10毫升），接著以Et〇Ac (10毫升）萃取。使合併之有機萃 液脫水乾燥，及濃縮❹使殘留物於Redi-Sep預填充矽膠管柱 (12克）上純化，以2-1〇〇/。MeOH在DCM中之梯度液溶離，而得 標題化合物（20毫克，47%產率），為黃色結晶性固體^HNMR (400 MHz，d6-DMSO) <5 11.76 (lH，s); 8.71 (lH，d，J = 2.3 Hz); 8.54 (1H， d，J = 2.5 Hz); 8.22 (1H，d，J = 2.3 Hz); 8.18 (1H，m); 7.88 (1H，寬廣 s); 7.73 (1H，寬廣 s) ; 6.82 (1H，d，J = 8.8 Hz) ; 3.84 (3H，s) ; 3.53 (2H, s); 2.87(4H，m); 2.74 (2H，m); 2.67 (2H，m); 2.44 (3H，s). m/z (ESI,+ve 離 子）441 (M+H)+。 實例203. N-(3-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基）-5-((4-(甲磺醯基） 六氫吡畊小基）甲基)峨啶-2-基)-3-甲基-3Η-咪唑并[4,5-Β]吡啶-6·胺
標題化合物係以類似實例197 (自步驟2開始）中所述之方 式，使用4-(2-氟基-5-((4-(甲磺醯基）六氬吡ρ井小基）甲基）吡咬 147769 -422· 201103902 -3-基）-Ν,Ν-雙(4-甲氧基苄基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（388毫克， 0.624毫莫耳）與3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-胺（Adesis)作為 起始物質製成。1HNMR(400MHz，¢i6-D^ίSO)<5 12.00(s，lH);8·73 (d, J = 2.3 Hz, 1H) ； 8.67 (m, 2H) ； 8.36 (s, 1H) ； 8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H)； 7.93 (br, 1H) ； 7.74 (br, 1H) ； 3.84 (s, 3H) ； 3.50 (s, 2H) ； 3.11 (m, 4H)； 2.87 (s，3H) ; 2.格2.49 (m，4H) ; 2_49 (m，3H), m/z (ESI, +ve 離子）510 (M+H)+ 〇 實例204. ((3S)-l-(6-((6-甲氧基-3-p比啶基）胺基）-5-(2•甲基-9H-嗓 吟-6-基)-3-v比咬基)-3-四氮p比洛基）甲醇
標題化合物係按照類似實例97之程序，以（s)-3-羥甲基四 氫吡咯（Aldrich)取代嗎福啉合成而得。1 η NMR (400 MHz， d6-DMSO) δ 13.56 (寬廣 s” 1H) ; 12.14 (寬廣 s” 1H) ; 9.25 (寬廣 s·， 籲 1H); 8.61 (d，J = 0.59 Hz，1H); 8.49 (寬廣 s.，1H); 8.13 (寬廣 s·，1H); 7.79 (寬廣 s” 1H); 6_80 (dd, J = 8.51，1.08 Hz，1H); 4.75 (寬廣 s.，1H); 3.83 (s,3H)； 3.41-3.53 (m,6H)； 3.11 (t, J = 7.82 Hz, 1H) ； 2.84 (d, J = 0.59 Hz，3H) ; 2.08 (寬廣 s” 1H) ; 1.77 (dt，J = 13.35, 6.72 Hz, 1H). m/z (ESI, +ve 離子）433.48 (M+H)+。 實例205. (3S)-l-(6-((6-甲氧基-3-峨啶基)胺基)-5-(2-甲基-9H-嘌呤 -6-基)-3-ι»比唆基)-3-四氫p比洛醇 147769 •423- 201103902
標題化合物係按照類似實例97之程序，以（RH+)_3_四氫吡 11 各醇（Aldrich)取代嗎福琳合成而得。ih NMR (4〇〇 mHz， d6-DMSO) δ 13.56 (寬廣 s·，1H) ; 12.11 (寬廣 s.，iH) ; 9·25 (s，1H); 8.61 (s，1H) ; 8.49 (寬廣 s.，1H) ; 8.15 (d，J = 9.19 Hz，1H) ; 7.80 (寬廣 s.，1H) ; 6.80 (d，J = 0.39 Hz, 1H) ; 4.99 (d，J = 0.39 Hz, 1H) ; 4·46 (寬廣 s., 1H)； 3.83 (s, 3H)； 3.30-3.54 (m, 4H)； 3.16 (d, J = 9.98 Hz, 1H)； 2.84-2.85 (寬廣 s·，3H) ; 2.06-2.16 (m，1H). m/z (ESI, +ve 離子）419.2 (M+H)+。 實例206. (3R)小(6-((6-甲氧基-3-p比啶基)胺基)_5_(2-甲基-9H-嘌呤 -6-基）-3-p比咬基)-3-四氫p比洛醇
標題化合物係按照類似實例97之程序，以（S)-3-羥基四氩 外匕咯（Aldrich)取代嗎福啉合成而得。1h NMR (400 MHz， d6-DMSO) δ 13.55 (s,lH)； 12.10 (s,lH)； 9.25 (d, J = 2.74 Hz, 1H) ； 8.61 (s, 1H)； 8.49 (d, J = 1.17 Hz, 1H)； 8.15 (dd, J = 8.51,2.64 Hz, 1H)； 7.81 ( % 廣 s.，lH); 6.79 (d，J = 8.80 Hz，lH); 4.99 (d,J = 4.11 Hz，lH); 4.45 (d，J =1.56 Hz, 1H)； 3.83 (s, 3H)； 3.50 (dd, J = 9.88, 5.38 Hz, 1H)； 3.29-3.45 (m, 2H)； 3.17 (d,J= 1.17 Hz, 1H)； 2.85 (s, 3H) ； 2.09-2.16 (m, 1H) ； 1.88-1.97 147769 -424· 201103902 (m，1H). m/z (ESI，+ve 離子）419.2 (M+H)+。 實例207. 4-((5-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基)-6-甲基-1，3,5-三啡_2_ 基）-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基胺基）吡啶-3-基）甲基）六氫吡畊小叛 酸第三-丁酯
將4-((5-(4-(雙(4-甲氧基芊基）胺基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6- 氟基吡啶-3-基）曱基）六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（〇 5〇〇克， 0.777毫莫耳）與2-甲氧基♦。定-5-胺（0.117克，0.932毫莫耳） (ACES PHARMA)在四氫呋喃（1〇毫升’ 123毫莫耳）中之溶液於 〇°C下攪拌，並經由注射器以鋰雙（三曱基矽烷基）胺（在四氫 呋喃中之1.0M溶液；2.330毫升，2.330毫莫耳）逐滴處理。將 溶液在0 C下攪拌1小時。以水（1〇毫升）使溶液淬滅，並以 水（15毫升）與EtOAc (100毫升）稀釋。分離有機層，且以Na2S〇4 脫水乾燥，過濾’及在真空中濃縮，而得4-((5-(4-(雙（4-曱氧 基+基）胺基）-6-曱基-1，3,5-三_ -2-基）-6-(2-甲氧基喷π定_5_基胺 基）p比啶-3·基）曱基）六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（0.420毫克， 0.561 毫莫耳 ’ 72% 產率）。m/z (ESI，+ve 離子）749.4 (M+H)+。 147769 •425· 201103902 實例208. N，N-雙(4-甲氧基芊基)_4_(2_(2•甲氧基嘧啶_5_基胺基)· 5-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊小基）甲基)峨啶各基)_6甲基^，心三 畊-2-胺
I 〇卞。
將丁FA (4.00毫升’ 5L9毫莫耳）慢慢添加至4_((5_(4 (雙（4_曱氧 基芊基）胺基）-6-甲基-1，3,5_三_ _2·基）_6_(2_甲氧基嘧啶_5_基胺 基）吡啶-3-基）甲基）六氫吡畊小羧酸第三-丁酯（413毫克，〇 551 毫莫耳）在二氣甲烷（5.00毫升，78毫莫耳）中之經冰浴冷卻 及經授拌/谷液内，並將所形成之混合物於室溫下擾拌i小 時。使混合物在真空下濃縮，以儘可能移除TFA。使黏性 殘留物溶於二氣曱烷（5〇〇毫升）中，在〇。〇下於其中慢慢 添加三乙胺（0.384毫升，2.76毫莫耳）與氣化甲烷磺醯（0.129 毫升，1.654毫莫耳）。將混合物在〇£>c下攪拌i小時，及濃縮。 使粗產物於IN NaOH (水溶液）與二氣甲烷（各2〇毫升）之間 作分液處理。並以二氣曱烷(2χ2〇毫升）萃取已分離之水層， 將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 s〇4脫水乾燥，及濃縮， 而知粗產物，使其藉急驟式管柱層析純化（ISC〇 c〇mbiflash系 、、先，純DCM至具有·3之DCM中之3% MeOH)，獲得N，N-雙（4-曱氧基苄基）-4-(2-(2-甲氧基嘧啶_5_基胺基(甲磺醯基） 147769 •426· 201103902 六氫吡畊-1-基）甲基）吡啶-3_基）冬甲基三啩_2_胺（π?毫 克，0·381毫莫耳，69.1%產率），為褐色泡床物。_卿，+代 離子）727.2 (M+H)+。 實例m 4仰-甲氧基喊< _5_基胺基)_5删甲相基）六氮峨 呼-1_基）甲基)峨啶·3-基)-6-曱基-1，3,5-三呼·2·胺
將Ν，Ν-雙（4-曱氧基苄基）-4-(2-(2-甲氧基》密咬_5_基胺基)_5_((4_ (甲項醯基）六氫'»比ρ井-1-基）曱基）p比u定_3_基）_6_甲基_ι 3 5-三p井 -2-胺（301毫克，0.414毫莫耳）在三氟醋酸(638微升，8 28毫莫 耳）中之混合物以數滴三氟甲烷磺酸處理，並將混合物於8〇 °C下加熱過夜。在冷卻後，濃縮混合物，且使殘留物溶於 5% (2M NH3在MeOH中）/DCM (5毫升）中，並使粗產物吸附至 石夕膠充填柱上’及經過Redi-Sep預填充石夕膠管柱層析（純dcm • — DCM中之3% MeOH)。使經單離之黃色固體溶於DMSO中， 且使其接受逆相製備型HPLC純化（H20中之1〇% MeCN至具 有0.1% (v/v) TFA之100% MeCN)。以飽和NaHC03 (水溶液）使產 物溶離份鹼化，以二氣甲烷（3 X 20毫升）萃取，並使合併之 有機層以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得4-(2-(2-曱氧 基0^ °定-5-基胺基）-5-((4-(甲績酿基）六鼠p比1^ -1-基）甲基）p比咬 -3-基）-6-甲基-1,3,5-三呼-2-胺（65毫克，0.134毫莫耳，32.3%產 率），為鮮明黃色固體。1HNMR(400MHz，d6-DMSO) <5 11.78 (s， 1H); 9.03 (s，2H); 8.73 (d，J= 1.56 Hz, 1H); 8.23 (d，J= 1.76 Hz，1H); 147769 -427- 201103902 7.91 (寬廣 s” 1H); 7.75 (寬廣 s.，1H); 3.91 (s，3H); 3.50 (s，2H); 3.11 (寬廣 s.，4H); 2.86 (s，3H); 2.46-2.49 (m，4H); 2.44 (s, 3H). m/z (ESI, +ve 離子）486.8 (M+H)+。 實例210. 4-((5-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）-6-甲基-1，3,5_三畊-2-基)-6-((6-甲氧基-3-p比啶基)胺基)-3-p比啶基）甲基)-N,N-二曱基-ΙΑ 氫吡畊 確醯胺
標題化合物係按照類似實例85步驟2之程序，以氣化二 曱基胺峡醯（0.259毫升，2.408毫莫耳）（Aldrich)取代氯化甲烧 磺醯合成而得。m/z (ESI，+ve 離子）755.3 (M+H)+。 實例211· 4-((5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-6-((6-甲氧基·>比 啶基)胺基)-3-峨啶基）甲基)-N，N-二甲基小六氫吡畊確醢胺
將4-((5-(4-(雙(4-曱氧基芊基）胺基；)_6•甲基_丨，3,5_三畊_2基）_6_ (6-曱氧基吡啶-3-基胺基）吡啶_3_基）甲基）_N，N_二曱基六氫吡 畊-1-續醯胺（0.210克，0.278毫莫耳）在三氟醋酸(5毫升，673 毫莫耳）與二氟甲烧確酸(0.2毫升，0.278毫莫耳）中之溶液於 147769 •428· 201103902 8〇°C下攪拌2小時。使暗色溶液冷卻至室溫，及濃縮成漿 液。以NaHC03水溶液使漿液中和至pH 8。使沉澱物溶於DCM/ MeOH中，並吸附至矽膠充填柱上，及經過Redi-Sep預填充矽 膠管柱（40克）層析，以5%至10% 2MNH3 · MeOH在CH2C12中之 梯度液溶離，而得4-((5-(4-胺基-6-甲基·1,3，5-三畔-2-基）-6-(6-曱 氧基吡啶-3-基胺基）吡啶-3-基）曱基）-N,N-二曱基六氫吡畊-1-磺醯胺（0.110 克，0.214毫莫耳，77% 產率）》eNMRGOOMHz， d6-DMSO) δ 11.75 (s, 1H) ； 8.70 (d, J = 2.15 Hz, 1H) ； 8.55 (d, J = 0.39 Hz, 1H); 8.19 (d,J = 2.54 Hz，2H); 8.17 (dd，J = 8.90, 2.84 Hz，1H); 7.86 (d，J = 0.98Hz, 1H)； 7.71 (d,J= 1.76 Hz, 1H) ； 6.82 (d, J = 8.80 Hz, 1H) ； 3.84 (s, 3H) ； 3.47 (s, 2H) ； 3.31 (s, 2H) ； 3.16 (d, J = 4.89 Hz, 3H) ； 2.75 (s, 6H)； 2.47 (s，2H) ; 2.44 (s，3H). m/z (E% +ve 離子）515.2 (M+H)+。 實例212· (5-(4-(雙（4-甲氧基竿基）胺基）_6_甲基ns·三畊·2_ 基)-6-((6-甲氧基-3-P比咬基)胺基)-3>ϋ比咬基）甲醇
將5-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）·6·甲基]，3,5_三畊·2_基）·6 (6-甲氧基吡啶-3-基胺基）菸鹼醛（i.o克，1731毫莫耳）在二氣甲 烷(20毫升，306毫莫耳）與曱醇(2〇毫升，494毫莫耳）中之懸 浮液於oc下攪拌，並以硼氫化鈉粉末（Aldrich)(〇211克，5 毫莫耳）分次處理。使所形成之懸浮液溫熱至室溫，並攪拌 147769 -429- 201103902 1小時。將反應混合物以飽和:Nike〗（1〇毫升）處理，以水（4〇 毫升）稀釋，及在室溫下攪拌2小時。將反應混合物以水（1〇 毫升）稀釋，且以二氣曱烷（3 X 50毫升）萃取。使合併之有機 萃液以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得 (5-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）冬曱基三畊_2•基）_6_(6_甲氧 基吨。定-3-基胺基）p比咬-3-基）甲醇（〇·85〇克，1.466毫莫耳，85% 產率）。m/z (ESI, +ve 離子）580.2 (Μ+Η)+。 實例213.曱烷磺酸(5-(4-(雙(4-甲氧基苄基）胺基)_6_甲基义於 二畊-2-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3·基胺基 >比啶-3-基）甲酯
將（5-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）各曱基，井_2_基）_6_(6· 曱氧基。比咬-3-基胺基 >比咬-3-基）曱醇（ι·〇克，1.725毫莫耳）在 二氯曱烷(25毫升’ 1.725毫莫耳）中之懸浮液於〇〇c下攪拌， 並以三乙胺（1.092毫升，7.85毫莫耳）與氣化甲烷磺醯（〇497 毫升，6.42毫莫耳）以一份處理。將所形成之溶液在氮氣下 攪拌30分鐘。將反應混合物以二氯曱烷（1〇毫升）稀釋，並 以水（10毫升）處理。分離液層，並將水層以二氣曱烧（2 X 5〇 毫升）萃取，且以Naz SO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮， 而得甲烷磺酸（5-(4-(雙（4-曱氧基苄基）胺基）-6·甲基·153,5_三，井 -2-基）-6-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）峨啶_3_基）曱g旨（〇 935克， 147769 •430· 201103902 1.422 毫莫耳 ’ 82% 產率）。πι/ζ (ESI, +ve 離子）658.2 (M+H)+ 實例214. 1-((5-(4-(雙(4-甲氧基辛基）胺基)·6_甲基义仏三畊·2_ 基)-6-(6-甲氧基ϊ»比咬_3-基胺基y比咬_3_基）甲基）六氫ρ比咬_冬醇
將甲烷磺酸（5-(4-(雙（4-曱氧基苄基）胺基）-6-曱基-ΐ，3,5·三畊 -2-基）-6-(6·甲氧基吡啶-3-基胺基 >比啶-3·基）甲酯（0.510克， 0.775毫莫耳）、4-羥基六氫吡啶（0.254克，2.51毫莫耳）及三乙 胺（0.491毫升’ 3.53毫莫耳）在二氯曱烷(25毫升）中之懸浮液 於室溫下攪拌過夜。以水（20毫升）稀釋反應混合物，並以 二氣甲烷（3 X 25毫升）萃取。使合併之有機萃液以]^43〇4脫 水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物吸附至矽膠充填柱上， 並經過Redi-Sep預填充矽膠管柱(40克）層析，以5%至20% 2Μ NH3 · MeOH在(:¾¾中之梯度液溶離，而得1_((5-(4-(雙（4-曱氧 基+基）胺基）-6-曱基-1，3,5-三p井-2-基）-6-(6-曱氧基p比α定_3-基胺 基 >比咬-3-基）曱基）六氮ρ比咬-4-醇（0.385克，0.581毫莫耳， 74.9% 產率）。m/z (ESI，+ve 離子）663.3 (Μ+Η)+。 實例215· 1-((5-(4-胺基-6-甲基_1，3,5_三畊-2-基)冬(6-甲氧基峨咬 -3-基胺基比咬-3-基）甲基）六氮p比咬-4-醇 147769 431 · 201103902
標題化合物係按照類似實例209之程序，合成自ι_((5_(4_(雙 (4-曱氧基苄基）胺基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-基）-6-(6-曱氧基吡啶 -3-基胺基）?比〇定-3-基）甲基）六氫p比η定-4-醇（實例213)。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.75 (s, 1Η) ； 8.68 (d, J = 0.78 Hz, 1H) ； 8.54 (d, J = 2.74Hz, 1H) ； 8.18 (d,J = 2.74 Hz, 1H) ； 8.16 (t, J = 2.35 Hz, 1H) ； 7.87 (d，J = 1·37 Hz，1H) ; 7.71 (寬廣 s” 1H) ; 6.80-6.83 (d, J = 9.00 Hz, 1H); 4.54 (d，J - 4.11 Hz, 1H)，3.84 (s，3H)，3.38 (寬廣 s” 3H) ; 2.67 (dd，J = 4.60, 2.64 Hz, 2H) ； 2.44 (s, 3H) ； 1.99 (m, 2H) ； 1.69 (d, J = 3.33 Hz, 2H)； 1.38 (d，J = 10.76 Hz，2H). m/z (ESI, +ve 離子）423.2 (M+H)+。 實例216· (R)-(l-((5-(4·(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-甲基-1，3,5-三畊 -2-基）-6-(6-甲氧基Τ»比咬-3-基胺基)?比咬-3“基）甲基）四氫p比略-3- 基）甲醇
/〇H
將5-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(6· 甲氧基吡啶-3-基胺基）菸鹼醛（0.310克，0.537毫莫耳）與 147769 •432- 201103902 四氫吡咯-3-基-甲醇（〇_163毫升，1.610毫莫耳）在二氯甲烷 (0.035毫升，0.537毫莫耳）與甲醇（0.022毫升，〇·537毫莫耳） 中之混合物以三乙醯氧基硼氫化鈉（〇_341克，Ul〇毫莫耳） 處理。將’谷液於室溫下授拌過夜。使粗產物吸附至石夕膠充 填柱上，並經過Redi-Sep預填充矽膠管柱（4〇克）層析，以5% 至10% 2M NH3 · MeOH在（¾%中之梯度液溶離’而得 ^)-0-((5-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）-6-甲基-1，3,5-三_ ·2_基）·6· (6-甲氧基吡啶-3-基胺基 >比啶-3-基）甲基）四氫吡咯_3_基）甲醇 (0.188克 ’ 0.284 毫莫耳，52.9% 產率）。m/z(ESI，+ve 離子）6632 (M+H)+ 〇 實例217· (R)-(l-((5-(4·胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-6-(6-甲氧基吡 咬-3-基胺基>»比咬-3-基）甲基）四氫峨洛_3-基）甲醇
標題化合物係按照類似實例209之程序，合成自（r)_(i_ ((5-(4-(雙（4-曱氧基苄基）胺基)_6_曱基-i，3,5-三畊-2-基）-6-(6-曱氧 基吡啶-3-基胺基 >比啶-3-基）甲基）四氫吡洛_3_基）甲醇（實例 216) » 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.83 (s,lH)； 10.01-10.12 (dd, J =5.28, 2.35 Hz, 1H) ； 8.91 (dd, J = 5.28, 2.35 Hz, 1H) ； 8.54 (dd, J = 2.54, 0.39 Hz, 1H) ； 8.42 (dd, J = 3.72, 2.35 Hz, 1H) ； 8.15 (dd, J = 8.90, 2.84 Hz, 1H) ； 7.93 (d, J = U7 Hz, 1H) ； 7.82 (d, J = 0.78 Hz, 1H) ； 6.85 (d, J = 9.00 Hz, 1H)； 4.38 (dd,J = 6.85,0.39 Hz, 2H)； 3.85 (s,3H)； 3.31-3.51 (m, 4H)； 3.07-3.29 (m, 2H) ； 2.55-2.86 (m, 1H) ； 2.44 (s, 3H) ； 1.92-2.14 (m, 1H)； 147769 -433· 201103902 1.61-1.82 (m，1H). m/z (ESI，+ve 離子）423.2 (M+H)+ 〇 實例218. (S)-N，N-雙（4-甲氧基芊基)-4-(2-(6-甲氧基吡啶_3-基胺 基)-5-((3-甲基嗎福淋基）甲基)p比咬_3_基)_6_曱基_ι，3,5_三吨_2_胺
將4A分子篩添加至5_(4_(雙（4_甲氧基苄基）胺基）_6_甲基 -1，3,5-二p井-2-基）-6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）菸鹼醛（0.300克， 0.519耄莫耳）與3(S)-3-曱基嗎福p林（0.158毫升，1.558毫莫耳） 在曱苯（50毫升，470毫莫耳）中之混合物内，並將混合物於 N2及回流下攪拌3小時。使混合物經過Celite® (矽藻土）過 濾，及在真空中濃縮，而得黃色油。使此油在〇。匸下溶於曱 醇（5〇毫升，1234毫莫耳）中，且將經攪拌溶液以氰基硼氫化 納（0.082毫升，1.558毫莫耳）處理。慢慢添加冰醋酸（〇 5⑻毫 升，8.66毫莫耳）^使混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。 以20% NaOH水溶液（5毫升）與水（2毫升）使反應淬滅，以 EtOAc萃取，並以K2C〇3脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗 產物吸附至矽膠充填柱上，且經過Redi_Sep預填充矽膠管柱 (40克）層析，以2〇〇/。至50% EtOAc/己烷之梯度液溶離，獲得 (S)-N，N-雙（4-甲氧基芊基）_4_(2_(6_甲氧基吡啶_3_基胺基）_5_((3_ 曱基嗎福啉基）甲基）吡啶-3-基）-6-曱基_1，3,5_三畊·2_胺（0.095 克 ’ 0.143 毫莫耳，27.6% 產率）。m/z (ESI，+ve 離子）663 3 (Μ+Η)+。 147769 •434· 201103902 實例219. (S)-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-((3-甲基嗎福啉基) 甲基比啶-3-基)各甲基-1,3,5-三畊-2-胺
標題化合物係按照類似實例209之程序，合成自⑸-N，N-雙（4-曱氧基苄基）-4-(2-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-((3-甲基嗎 福啉基）曱基）吡啶-3-基）-6-甲基-1,3,5·三畊-2-胺。1 H NMR (400 MHz，CDC13) ά 11.71 (寬廣 s” 1Η) ; 8.85 (寬廣 s.，1Η) ; 8.35 (dd，J = 2.35,0.39 Hz, 1H) ； 8.21 (d, J = 0.59 Hz, 1H) ； 8.09 (d, J = 8.80 Hz, 1H)； 6.77(d，J = 8.80Hz, 1H); 5_70(寬廣 s.，2H); 3.94(s，3H); 3.64-3.84(m， 3H)； 3.49 (s,2H)； 2.62 (s,lH)； 2.44 (s,3H)； 1.24-1.26 (m, 3H) ； 1.20-1.22 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）423.2 (M+H)+。 實例220· 4-(5-(—氮四圜-1-基甲基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基） 吡啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺
步驟1 : 4-(5-( —氮四圜-1-基甲基)-2-(6-甲氧基吡啶_3_基胺基） 吡啶-3-基)-N，N-雙(4_甲氧基苄基)各甲基-1，3,5-三哜-2-胺 將5-(4-(雙(4-曱氧基苄基）胺基）_6·甲基4,3,5_三畊_2_基）_6-(6_ 曱氧基吡啶-3_基胺基）菸鹼醛（228毫克，0.395毫莫耳）與三乙 醯氧基硼氫化鈉（125毫克’ 0.592毫莫耳）添加至一氮四圜鹽 酸鹽（Aldrich，St. Louis，MO) (48.0 毫克，0.513 毫莫耳）在甲醇(2 毫 147769 -435- 201103902 升）、DCM (2毫升）及二異丙基乙胺（1〇3微升，〇 592毫莫耳） 中之洛液内。將反應混合物於環境溫度下攪拌2小時。添加 更多三乙醢氧基删氫化納，並將混合物在環境溫度下攪拌 30分鐘。使反應混合物濃縮，且以15〇毫升DCM稀釋，添加 至分液漏斗中，以水進行分液處理，以5〇毫升碳酸氫鈉（飽 和水溶液）洗滌2次，分離，以少量曱醇稀釋，以使溶液透 明，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得4_(5_(_氮四園+基 曱基）-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）吡啶_3_基）_N，N•雙（4_曱氧基 芊基）-6-曱基-1，3,5-三啡-2-胺（150毫克，61 4%產率）。(ESI, +ve 離子）619.2 (M+H)+。 步驟2 : 4-(5-(—氮四圜小基甲基)_2_(6_甲氧基吡啶_3基胺基） »»比咬-3·基)-6-甲基-1,3,5-三_ -2-胺 將4-(5-(—氮四圜小基甲基）_2_(6·甲氧基吡啶_3基胺基）吡 啶-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基芊基）冬曱基·13,5_三畊_2_胺（15〇毫 克，0.242毫莫耳）在TFA (2424微升）中之溶液以三氟曱烷磺 酸（63.5微升，0.727毫莫耳）處理，並於8(rc下攪拌i小時。 使反應混合物濃縮，並以100毫升DCM稀釋，添加至分液漏 斗中，以碳酸氫鈉（飽和水溶液）進行分液處理，以75毫升 石反酸氫鈉（飽和水溶液）洗務2次’分離，以少量甲醇稀釋， 以使溶液透明，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物。 使粗產物經由急驟式層析（矽膠），以1〇〇% DCM至MeOH中之 8% 2M氨/DC1V[純化，而得4-(5-(—氮四圜_1_基曱基）·2_(6_曱氧 基说咬-3-基胺基）峨啶-3-基）-6-曱基-l，3,5-三畊-2-胺（11毫克， 11.99%產率）。iHNMRGOOMHz’CDClJ (5 11.75 (s，lH); 8.90(d，J = 147769 •436- 201103902 2.35 Hz, 1H) ； 8.37 (d, J = 2.74 Hz, 1H) ； 8.17 (d, J = 2.35 Hz, 1H) ； 8.08 (dd, J = 8.90, 2.64 Hz, 1H) ； 6.77 (d, J = 8.80 Hz, 1H) ； 3.94 (s, 3H) ； 3.76 (s, 2H) ; 3.53 (t，J = 7_34 Hz, 4H) ; 2.53 (s, 3H) ; 2.28 (五重峰，J = 7.38 Hz， 2H). m/z (ESI，+ve 離子）379.1 (M+H)+。 實例221. 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(四氫吡咯-1-基甲基） 吡啶-3-基)-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺
標題化合物係按照類似實例220之程序，使用5-(4-(雙（4-曱 氧基苄基）胺基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-基）-6-(6-曱氧基吡啶-3-基 胺基）於驗越與四氫p比洛（Aldrich, St. Louis，MO)合成。1H NMR (400MHz,CDC13) 5 11.64(s,lH)； 8.71 (d, J = 2.35 Hz, 1H) ； 8.36(d,J = 2.54 Hz, 1H) ； 8.20 (d, J = 2.35 Hz, 1H) ； 8.13 (dd, J = 8.80, 2.74 Hz, 1H)； 6.76 (d，J = 8.80 Hz, 1H); 6.33 (寬廣 s” 2H); 3.94 (s，3H); 3.58 (s，2H); 2.57 (寬廣 s.，4H) ; 2.54 (s，3H) ; 1.80-1.90 (m，4H). m/z (ESI, +ve 離子） 392.9 (M+H)+ 〇 實例222· 4-(2-(6_甲氧基吡啶_3_基胺基)-5-(六氫吡啶-1-基甲基） 峨咬-3-基)-6-甲基_ι，3,5-三畊-2-胺
標題化合物係按照類似實例220之程序，使用5-(4-(雙(4-曱 氧基爷基）胺基）-6-甲基-i，3,5-三畊-2·基）-6-(6-曱氧基吡啶-3-基 胺基）終驗酸（264毫克，0.457毫莫耳）與六氫吡啶（Aldrich，St. 147769 -437· 201103902
Louis，MO) (67.7 微升，0.686 毫莫耳）合成。1H NMR (400 MHz， CDC13) δ 11.64 (s, 1H) ； 8.72 (d, J = 2.35 Hz, 1H) ； 8.35 (d, J = 2.54 Hz, 1H)； 8.21 (d,J = 2.35 Hz, 1H)； 8.14 (dd, J = 8.90, 2.84 Hz, 1H) ； 6.77 (d,J =9_00 Hz，1H) ; 5.56 (寬廣 s·，2H) ; 3.94 (s, 3H) ; 3.45 (s，2H) ; 2.56 (s， 3H); 2.41(寬廣 s.，3H); 1.60 (dt，J= 10.95, 5.48Hz，5H); 1.39-1.46 (m， 2H). m/z (ESI，+ve 離子）407.0 (M+H)+。 實例223. 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-((3-(甲磺醯基）一氮四 圜-1-基）甲基 >比啶-3-基)-6-曱基-1，3,5-三畊-2·胺
標題化合物係按照類似實例220之程序，使用5-(4-(雙（4-曱 氧基芊基）胺基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(6-甲氧基吡啶-3-基 胺基）菸鹼醛（0.200克，0.346毫莫耳）與3-(曱磺醯基）一氮四圜 (卩1^111^61〇〇1<;，€3油〇1'〇，]^(：)(0.070 克，0.519毫莫耳）合成。111：^]\^ (400 MHz, d6-DMSO) <5 11.81 (s, 1H) ; 8.88 (寬廣 s” 1H) ; 8.54 (d，J = 2.74 Hz, 1H) ； 8.38 (d, J = 1.76 Hz, 1H) ； 8.13 (dd, J = 8.90, 2.64 Hz, 1H) ； # 7.77-7.94 (m, 2H) ； 6.85 (d, J = 8.80 Hz, 1H) ； 4.09-4.58 (m, 7H) ； 3.85 (s, 3H) ; 3.12 (s，3H) ; 2.44 (s，3H). m/z (ESI, +ve 離子）456.8 (M+H)+。 實例224. 4-(2_(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)_5-((4-(甲磺醢基）六氩吡 啶-1-基）甲基)峨啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺
147769 •438· 201103902 標題化合物係按照類似實例220之程序，使用5-(4-(雙（4-曱 氧基苄基）胺基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(6-甲氧基吡啶-3-基 胺基）菸鹼醛（0.200克’ 0.346毫莫耳）與4-(曱磺醯基）六氫吡啶 (卩1^〇^61〇〇1<;，〇3的〇1*〇，>^)(0.085 克，0.519毫莫耳）合成。1^[1^尺 (400 MHz, CDC13) δ 11.67 (s, 1H) ； 8.71 (d, J = 2.15 Hz, 1H) ； 8.36 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ； 8.18 (d, J = 2.35 Hz, 1H) ； 8.11 (dd, J = 9.00, 2.74 Hz, 1H)； 6.77 (d, J = 8.80 Hz, 1H) ； 5.76 (s, 2H) ； 3.94 (s,3H)； 3.49 (s, 2H) ； 3.10 (d, J = 11.35 Hz, 2H) ； 2.80-2.86 (m, 4H) ； 2.55 (s, 3H) ； 2.00-2.18 (m, 4H)； 1.84-2.00 (m，3H). m/z (ESI，+ve 離子）484.9 (M+H)+。 實例225. 2-((5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三味-2-基)-6-(6-甲氧基峨咬 -3-基胺基>比啶-3-基）甲胺基）乙醇
標題化合物係按照類似實例220之程序，使用5-(4-(雙（4-曱 籲 氧基+基）胺基）-6-甲基-1，3,5-三_ -2-基）-6-(6-曱氧基p比α定-3-基 胺基）菸鹼醛（0.200克，0.346毫莫耳）與乙醇胺（Aldrich，St. Louis, MO) (0.031 毫升，0.519 毫莫耳）合成。iH NMR (400 MHz， d6-DMSO) δ 11.79 (s, 1H) ； 8.89 (d, J = 2.35 Hz, 1H) ； 8.55 (d, J = 2.54 Hz, 1H)； 8.34 (d,J = 2.35 Hz, 1H)； 8.13 (dd, J = 8.90,2.64 Hz, 1H) ； 7.74-7.93 (m，1H) ; 6_84 (d，J = 9.00 Hz, 1H) ; 5.08 (寬廣 s., 1H) ; 4.08 (s, 2H); 3.82-3.88 (m, 3H) ； 3.63 (q, J = 4.96 Hz, 2H) ； 2.95 (t, J = 5.09 Hz, 2H) ； 2.44 (s, 3H). m/z (ESI，+ve 離子）383.1 (M+H)+。 實例226. (R)-2-((5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-6-(6-甲氧基吡 147769 •439· 201103902 啶-3-基胺基 >比啶：基）甲胺基）丙小醇
標題化合物係按照類似實例220之程序，使用5-(4-(雙（4-曱 氧基芊基）胺基）·6-曱基-1,3,5-三p井-2-基）-6-(6-甲氧基吡啶-3-基 胺基）菸鹼醛（0.230克，0.398毫莫耳）與（R)-2-胺丙醇（Aldrich, St.
Louis，MO) (0.047 毫升，0.597 毫莫耳）合成。4 NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5 11.82 (s, 1H) ； 8.93 (d, J = 2.35 Hz, 1H) ； 8.60-8.80 (m, 2H)； 8.56 (d5 J = 2.54 Hz, 1H) ； 8.38 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ； 8.13 (dd, J = 8.90, 2.84 Hz, 1H) ； 7.76-7.95 (m, 2H) ； 6.85 (d, J = 8.80 Hz, 1H) ； 4.17 (t, J = 5.67 Hz, 2H)； 3.85 (s,3H)； 3.50-3.56 (m, 2H) ； 3.22-3.32 (m, 1H) ； 2.44 (s, 3H)； 1.26 (d, J = 6·65 Hz，3H). m/z (ESI，+ve 離子）397.1 (M+H)+。 實例227. 4-(5-((2-甲氧基乙胺基）曱基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺 基>»比啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺
標題化合物係按照類似實例220之程序，使用5-(4-(雙（4-曱 氧基芊基）胺基）-6-曱基-1,3,5-三p井-2-基）-6-(6-甲氧基吡啶-3-基 胺基）菸鹼醛（0.24克，0.415毫莫耳）與2-甲氧基乙胺（Aldrich, St. Louis，MO) (0.054 毫升，0.623 毫莫耳）合成。1H NMR (400 MHz， CDC13) 5 11.63 (s, 1H) ； 8.78 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ； 8.35 (d, J = 2.54 Hz, 1H)； 8.24 (d,J = 2.54 Hz, 1H)； 8.12 (dd,J = 8.80, 2.74 Hz, 1H) ； 6.77 (d, J 147769 •440- 201103902 = 8.80 Hz, 1H)； 5.63(s,2H)； 3.94(s,3H)； 3.78 (s,2H)； 3.52-3.57 (m, 2H)； 3_36 (s，3H) ; 2.80-2.86 (m，2H) ; 2.55 (s，3H). m/z (E% +ve 離子）397.0 (M+H)+ 〇 實例228. (RAC)-4-(2-(6_甲氧基吡啶-3_基胺基)-5-((3-(甲磺醢基） 四氫吡咯-1-基）甲基)p比啶-3-基)·6·甲基-1，3,5-三畊-2_胺
標題化合物係按照類似實例220之程序，使用5-(4-(雙（4-曱 氧基芊基）胺基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-基）-6-(6-甲氧基吡啶-3-基 胺基）菸鹼醛（0.23克’ 0.398毫莫耳）與3-(甲磺醯基）四氫吡咯
(PharmaBlock，Carrboro, NC) (0.089 克，0.597 毫莫耳）合成。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 11.63 (s, 1H) ； 8.73 (d, J = 2.35 Hz, 1H) ； 8.36 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ； 8.21 (d, J = 2.15 Hz, 1H) ； 8.10 (dd, J = 8.80, 2.74 Hz, 1H)； 6.78 (d，J = 8.80 Hz, 1H); 5.55 (寬廣 s” 2H); 3.94 (s，3H); 3.56-3.68 (m， 3H) , 2.99-3.05 (m, 1H) ； 2.88-2.95 (m, 1H) ； 2.87 (s, 3H) ； 2.76-2.84 (m, 1H) . 2.61-2.70 (m, 1H) ； 2.56 (s, 3H) ； 2.25-2.35 (m, 2H). m/z (ESI, +ve 離子）470.9 (M+H)+。 實例229. 1-((5-(4-胺基-6-甲基_1，3,5-三畊_2_基甲氧基吡啶 -3-基胺基 >比咬-3-基）甲基）一氣四圓_3-醇
標題化合物係按照類似實例220之程序，使用5_(4_(雙(4_曱 147769 •441 - 201103902 氧基芊基）胺基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(6-甲氧基吡啶-3-基 胺基）菸鹼醛(0.22克，0.381毫莫耳）與3-羥基一氮四圜鹽酸鹽 (Oakwood 產物公司，West Columbia，S.C.) (0.063 克，0.571 毫莫耳） 合成。4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 11.46 (s，1H) ; 8.53 (寬廣 s.， 1H) ； 8.36 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ； 8.14 (d, J = 2.15 Hz, 1H) ； 8.09 (dd, J = 8.90, 2.64 Hz, 1H) ； 6.77 (d, J = 8.80 Hz, 1H) ； 4.46-4.55 (m, 1H) ； 3.94 (s, 3H)； 3.64 (s, 2H) ； 3.59 (t, J = 7.73 Hz, 2H) ； 3.30-3.40 (m, 2H) ； 2.56 (s5 3H). m/z (ESI，+ve 離子）395.〇 (M+H)+。 實例230. 2-((5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三呼-2-基）-6-(6-甲氧基吡啶 -3-基胺基)ι»比咬-3-基）甲基)-2,5,7-三氮螺[3.4】辛烧-6,8-二嗣
步驟1 : 2-二苯甲基_2,5,7·三氮螺丨3·4】辛烷_6 8_二酮 將氰化鉀（0.151克，2.32毫莫耳）、碳酸銨（0.445克，4 64毫 莫耳）及μ二笨曱基一氮四圜-3-S同（W02007109334) (0.500克， 2.11毫莫耳）在1〇毫升2:1 Et〇H/H2〇中合併，且於6(^下在密 封管中加熱3天。使反應混合物冷卻，並在真空中濃縮，以 移除職。添加另外之水，且藉過濾收集固體，以水與最 少體積之MeOH沖洗。這獲得441亳克白色固體。使此物質 懸浮於10毫升Μ·中，及音㈣分鐘。收㈣體，並以 MeOH沖洗’而得2·二苯甲基切_三氮螺[3·4]辛烷♦二酮 (克43.7/。產率），為白色固體。_㈣，切^離子）獅] 147769 •442- 201103902 步驟2 : 2,5,7-三氮螺[3.4】辛烷_6,8-二酮醋酸鹽 將2-二笨曱基_2,5,7_三氮螺[3 4]辛烧妙二嗣⑴挪克，〇·聊 毫莫耳）與巴/碳（0.179克，〇·168毫莫耳）在4毫升Μ·中 之混合物，以醋酸（0.0961毫升，168毫莫耳）處理並將衆 液在含有氫之氣瓶下過夜。將反應物過濾，錢謂沖 洗，及在真空中濃縮，獲得油狀物。自苯濃縮，獲得固體， 使其懸浮於乙喊中，音振，過渡，且在真空中乾燥，而得 _ 2,5,7-三氮螺[3.4]辛烷二酮醋酸鹽（0.117克，69.3%產率）， 為白色固體。 步称3 · 2-((5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三啡-2-基)-6-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基 >比啶-3-基）甲基)_2,5,7-三氮螺[3.4】辛烷·6,8-二酮 標題化合物係按照類似實例220之程序，使用5-(4-(雙（4-曱 氧基苄基）胺基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(6-曱氧基吡啶-3-基 胺基）菸鹼醛（109毫克，0.189毫莫耳）與2,5,7-三氮螺[3.4]辛烷 -6,8-二酮醋酸鹽（56.9毫克’ 〇·283毫莫耳）合成。β NMR (400 φ MHz，d6-DMS〇) ¢5 11.75 (s，1Η) ; 10.71 (寬廣 s.，1Η) ; 8.72 (寬廣 s.， 1H); 8·60 (s，1H); 8.54 (d，J = 2,54 Hz，1H); 8.20 (寬廣 s·，1H); 8.16 (dd， J = 9.00, 2.74 Hz，1H); 7·90 (寬廣 s” 1H); 7.75 (寬廣 s.，1H); 6.82 (d，J =8.80 Hz, 1H) ; 3·84 (s，3H) ; 2.44 (s，3H). m/z (ESI, +ve 離子）463.1 (M+H)+ 〇 實例231. 4-(5-((3-胺基一氮四園-1-基）甲基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基>*比啶-3-基)-6_甲基-1，3,5-三畊-2-胺 147769 -443· 201103902
標題化合物係按照類似實例220之程序，使用5-(4-(雙（4-甲 氧基芊基）胺基）-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基）-6-(6-甲氧基吡啶-3-基 胺基）於驗搭（0.56克，0.969毫莫耳）與一氮四圜-3-基胺基曱酸 第三-丁酯（Astatech，Bristol, PA) (0.250 克，1.454 毫莫耳）合成。1Η NMR (400 MHz, d4-MeOH) <5 8.85 (d, 1H) ； 8.46 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ； 8.18 (d, J = 2.35 Hz, 1H) ； 8.01 (dd, J = 8.80, 2.74 Hz, 1H) ； 6.81 (d, J = 8.80 Hz, 1H)； 3.91 (s,3H)； 3.83-3.88 (m, 1H) ； 3.82 (s, 2H) ； 3.75 (t, J = 7.92 Hz, 2H); 3.36-3.40 (m，2H); 2.47 (s, 3H)_ m/z (ESI，+ve 離子）394.0 (M+H)+。 實例23L Ν-(1-((5-(4·胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-6-(6-甲氧基吡 啶_3_基胺基>比啶-3-基）甲基）一氮四園-3-基）甲烷磺醯胺
將4-(5-((3-胺基一氮四園-1-基）甲基）-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺 基）峨啶-3-基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺（106毫克，0.269毫莫耳） 與三乙胺（56.2微升’ 0.404毫莫耳）在DCM (2.7毫升）中之溶 液，以MsCl (20.85微升’ 0.269毫莫耳）處理，並於環境溫度 下授拌3小時。將反應混合物以1〇〇毫升DCM稀釋，添加至 分液漏斗中，以碳酸氫鈉（飽和水溶液）進行分液處理，以 50毫升碳酸氫鈉（飽和水溶液）洗滌2次，分離，以硫酸鈉脫 水乾燥，及濃縮。使粗產物經由急驟式層析（矽膠），以1〇〇〇/0 147769 -444- 201103902 DCM 至 MeOH/DCM 中之 6% 2M 氨純化，而得 N-(l-((5-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）吡啶-3-基）甲 基）一氮四園-3-基）甲烷磺醯胺（10毫克.，7%產率），為黃色固 體。m/z (ESI，+ve 離子）472.1 (M+H)+。 實例 233. 4-(5-((5,6-二氫-[1，2,4】三唑并[1，5-A]吡畊-7(8H)-基）甲基)_ 2-(6-甲氧基吡啶·3_基胺基)说啶-3-基)-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺
標題化合物係按照類似實例220之程序，使用5-(4-(雙（4-曱 氧基 > 基）胺基）-6-甲基-1，3,5-三井-2-基）-6-(6-曱氧基p比定-3-基 胺基）菸鹼醛（178毫克，0.308毫莫耳）與5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑 并[l，5-a]p比 ρ井（GeneTech，Indianapolis, IN) (57.4 毫克，0.462 毫莫耳） 合成。iHNMR^OOMH^CDC^) δ 11.70 (s，lH); 8.78 (d，J = 2.54 Hz， 1H) ； 836 (d, J = 2.74 Hz, 1H) ； 8.25 (d, J = 2.35 Hz, 1H) ； 8.10 (dd, J = 8.80, 2.74 Hz, 1H)； 7.87 (s,lH)； 6.78 (d, J = 8.61 Hz, 1H) ； 5.59 (s, 2H) ； 4.20 (t, J = 5.38 Hz, 2H) ； 3.94 (s, 3H) ； 3.84 (s, 2H) ； 3.73 (s, 2H) ； 3.00 (t, J = 5.48 Hz, 2H) ; 2.56 (s，3H). m/z (ESI, +ve 離子）445.9 (M+H)+。 實例 234. 5-(1,3-二氧伍園·2-基)-2-氟基-3-(4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二 氧领伍圚-2-基)p比咬
步驟1 : 5-(1,3-二氧伍困-2-基)-2-氟基吡啶 147769 •445 · 201103902 使6-氟基菸鹼醛（21,96克，176毫莫耳）懸浮於甲苯（340毫 升）中，並添加乙二醇（10.4毫升，186毫莫耳）與對-甲苯續酸 (Acrcs ’ 15。/〇 ’在醋酸中，11〇毫升）。將燒瓶裝上Dean-Stark 頭與回流冷凝管，且放置在經預熱之油浴（12〇〇c )中，並將 反應物攪拌。45分鐘後，使反應物冷卻至室溫。將反應物 以飽和碳酸氫鈉（50毫升）、水（15〇毫升）及Et〇Ac (15〇毫升） 稀釋。分離液層，且以EtOAc萃取水相。將有機相合併，以 硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，及在矽膠濾器上純化（具有 約3英时石夕膠之600毫升燒結濾器；dcm至1〇〇:1至5〇:1 dcm/
MeOH 至 40:1 DCM/MeOH)，而得 19.055 克 5-(1，3-二氧伍園 _2_基）·2_ 氟基吡啶。m/z (ESI, +ve 離子）170 (Μ+Η)+。 步驟2 · 5-(1,3-二氧伍園·2·基)·2-氟基吡啶_3_基二羥基硼炫 於氮氣下，在1升圓底燒瓶中，使5_(1，3_二氧伍園_2_基）2_ 氟基吡啶（18.803克，111毫莫耳）溶於THF (3〇〇毫升）中並使 燒瓶在乾冰/丙酮浴中冷卻。然後，經由注射器添加鋰二異 丙基胺（2.0M，在庚院/四虱吱喃/乙苯中；Acr〇s) (89毫升，us 毫莫耳）’歷經20分鐘^ 75分鐘後，經由注射器添加硼酸三 異丙醋_毫升，178毫莫耳），歷經5分鐘，接著，使反應
相。將水相以濃11〇：1與讯11(：1水溶液處理，以降低阳至約5。 然後，以10:lDCM/MeOH萃取水相。在萃取期間，將水相以 亦將鹽水添加至水相中， ，及在高真空下乾燥，而 5N HC1處理，以維持pH在5_6下。及 以幫助萃取。將萃液合併，濃縮， 147769 •446· 201103902 得 14.56 克產物。m/z (E% +ve 離子）214 (M+H)+。 步驟 3: 5-(l，3-二氧伍团-2-基)-2-|L 基-3·(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧 硼伍圜-2_基 >比啶 使5-(1,3-二氧伍園-2-基）-2-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷（14.56 克’ 68_4毫莫耳）懸浮於PhMe (300毫升）中，並添加無水硫酸 鎂（41.223克’ 342毫莫耳）與品吶可（8.27克，70.0毫莫耳）。將 反應物在氮氣及室溫下攪拌度過週末。過濾此懸浮液，且 將固體以EtOAc洗滌。將濾液以鹽水（2 X 200毫升）洗滌，並 使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，及乾燥，而得 19.19克5-(1，3-二氧伍園-2-基）-2-氟基-3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二 氧硼伍圜-2-基）峨啶，為淡黃色粉末。iHNMR(CDCl3,400MHz) δ 8.39 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ； 8.28 (dd, J = 8.02 Hz, 2.54 Hz, 1H) ； 5.84 (s, 1H) ; 4.17-4.04 (m，4H) ; 1.37 (s，12H)。 實例235. 2-((5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三味-2-基）-6_(6-甲氧基p比咬 -3-基胺基 >比啶-3-基）(經基）甲基)-4-溴-N，N-二甲苯磺醢胺
步驟1: 2-((5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-甲基-1，3,5-三呼-2-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)破啶-3-基）(羥基）甲基)·4-溴-N，N-二 甲苯磺醢胺 使4-溴-N，N-二甲苯磺醯胺（Aldrich ; 152毫克，0.575毫莫耳） 在THF (1.0毫升）中之溶液冷卻至_78°C，並以正_丁基鋰（在己 147769 -447- 201103902 烷中1.60M溶液）（359微升，0.575毫莫耳）逐滴處理。使所形 成之淡色 >谷液慢慢溫熱至〇°C，歷經30分鐘，獲得深褐色溶 液，然後，將其逐滴添加至5-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）_6_ 曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）於鹼醛（11〇 7 毫克’ 0.192毫莫耳）在THF (2.0毫升）中之經冷卻至_78°C之懸 浮液内。將混合物授拌2小時，慢慢使其溫熱至〇〇c，且使 所形成之黃色懸浮液淬滅（水）’並自飽和NaHC03水溶液萃 取於DCM中。使萃液脫水乾燥（MgS〇4)，濃縮，及藉急驟式 層析純化（0至10至20至30至40% EtOAc在DCM中），而得已回 收之5-(4-(雙（4-曱氧基芊基）胺基）_6_曱基4,3,5-三畊_2-基）-6-(6-甲乳基说°定-3-基胺基）於驗搭（54.6毫克，49%，以20% EtOAc/ DCM溶離出）’接著為2-((5-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）_6_甲基 -1，3,5-三畊-2-基）-6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）吡啶_3-基）(羥基） 曱基）-4-溴-N，N-二曱苯磺醯胺（3〇·〇毫克，〇.036毫莫耳，18 6〇% 產率）（以30% EtOAc/DCM溶離出），然後為4-((5-(4-(雙（4-甲氧基 芊基）胺基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基） 吡啶-3-基）(羥基）曱基）-N，N-二甲苯磺醢胺（38.3毫克，0.050毫 莫耳，26.2%產率）（以40% EtOAc/DCM溶離出）。 步称2 · 2-((5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5·三_ -2-基)-6-(6-甲氧基比咬-3-基胺基>*比唆-3-基)(經基）甲基)-4-誤-Ν,Ν-二甲苯確醯胺 將2-((5-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）·6·甲基_ι，3,5-三畊-2-基）-6-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）吡啶-3-基）(羥基）甲基）-4-溴-N，N-二曱 苯磺醯胺（30.0毫克’ 0.036毫莫耳）在DCM (0.5毫升）中之溶液 以TFA (0.5毫升）’接著以三乙基矽烷（〇·3毫升）處理。將混合 147769 -448 · 201103902 物於72t下授拌16小時。添加另外！毫升m，將混合物放 置在密封管中’並於loot下加熱4小時，而得較暗橘色溶 液。使混合物濃'缩，以2NNH3/Me0H令和，濃縮，及藉製傷 型HPLC純化，而得2_((5·(4·胺基_6_甲基'3,5_三畊么基）_6 (6甲 氧基吡啶-3-基胺基）吡啶_3_基）(經基）甲基）_4漠_Ν，Ν_:甲苯磺 酿胺（20毫克，_毫莫耳，93%產率），為黃色固體。 +ve 離子）601/603 (Μ+Η)+。 實例236. 4-((5-(4-胺基-6-甲基-l，3,5-三畊基）邻-甲氧基吡啶 _3·基胺基 >比啶_3_基）(經基）甲基)_Ν Ν·二甲苯確醯胺
步麻1:4-((5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)按基)-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)峨啶_3_基)(羥基）甲基)_Ν Ν_二甲苯 磺醢胺 將Mg镟屑（49毫克）在THF (0.5毫升）中之懸浮液以丨，2-二溴 乙烷(25微升）處理，並使其靜置5分鐘。發現起泡。將此懸 浮液攪拌’且添加4-溴-N，N-二曱苯磺醯胺（5〇〇毫克’ 1.893毫 莫耳）在THF (3.4毫升總體積）中之溶液。將此懸浮液攪拌1 小時，於此段時間後，大部份Mg已溶解，而得（4-(N,N-二甲 基胺磺醯基）苯基）溴化鎂在THF中之約0.48M溶液。 將（4-(N，N-二曱基胺磺醯基）苯基）漠化鎂（0.48M，在Thf中） (2545微升’ 1.222毫莫耳）添加至5-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺 基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）菸鹼醛 147769 • 449- 201103902 (176.4毫克’ 0.305毫莫耳）中，獲得深橘色溶液。將溶液攪 拌16小時，然後’以MeOH (1.0毫升）使反應淬滅。將產物自 水萃取於DCM中’脫水乾燥（MgS04)，並藉急驟式層析純化 (0 至 10% 至 20% 至 30% EtOAc/DCM)，而得 4-((5-(4-(雙（4-曱氧基芊 基）胺基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基 >比 啶-3-基）(羥基）曱基）-N，N-二甲苯磺醯胺（171.5毫克，0.225毫莫 耳 ’ 73.6% 產率），為黃色固體。iH NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5 11.51 (s,lH)； 8.74 (s,lH)； 8.30 (dd, J = 4.11, 2.54 Hz, 2H) ； 7.85 (d, J =2.35 Hz, 1H) ； 7.55-7.72 (m, 4H) ； 7.26 (d, J = 8.22 Hz, 2H) ； 7.19 (d, J = 8.41 Hz, 2H) ； 6.90 (d, J = 8.41 Hz, 2H) ； 6.83 (d, J = 8.61 Hz, 2H) ； 6.74 (d, J = 9.00 Hz, 1H) ； 6.19 (d, J = 3.91 Hz, 1H) ； 5.86 (d, J = 4.11 Hz, 1H)； 4.68-4.91 (m, 4H) ； 3.82 (s, 3H) ； 3.74 (s, 3H) ； 3.70 (s, 3H) ； 2.56 (s, 6H)； 2.54 (s, 3H). m/z (ESI, +ve 離子）763.1 (M+H)+。 步驟2 : 4-((5-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基Η啶-3-基)(經基）甲基)-Ν，Ν·二甲苯磺醢胺 將4-((5-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基）-6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）吡啶-3-基）(羥基）甲基）_n，N-二曱苯磺 醯胺（38.3毫克’ 0.050毫莫耳）在TFA (1.0毫升）中之溶液，於 100°C下在密封管中加熱5小時。使該暗色溶液濃縮，並藉 製備型HPLC純化，獲得4-((5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）p比啶-3-基）(羥基）曱基）_n，N-二曱苯磺 醯胺三氟醋酸鹽（25毫克，0.039毫莫耳，78%產率）^使試樣 自二氧陸圜再結晶，及乾燥’而得黃色固體。1η NMR (400 MHz，d6-DMSO) (5 11.79 (s，1H) ; 10.37 (寬廣 s.，1H) ; 9.20 (d，J = 2.35 147769 -450- 201103902
Hz, 1H) ； 8.60 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ； 8.49 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ； 8.12 (dd, J = 8.80, 2.74 Hz，1H) ; 7.85-8.00 (m, 3H) ; 7.78 (寬廣 s” 1H) ; 7.56 (td, J = 7.58, 1.27 Hz, 1H) ； 7.35-7.46 (m, 1H) ； 6.83 (d, J = 8.80 Hz, 1H) ； 6.61 (d, J = 9.39 Hz, 1H) ； 3.84 (s,3H)； 2.84 (d, J = 4.50 Hz, 3H) ； 2.76 (d, J = 4.69 Hz，3H); 2.46 (s，3H).19 F NMR (376 MHz，d6-DMSO) (5 -74.57 (寬廣 s” 3F). m/z (ESI, +ve 離子）523 (M+H)+。 實例237. 4-(胺基(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-6-(6-甲氧基 吡啶-3-基胺基>比啶-3-基）甲基)-N，N-二甲苯磺醯胺
步驟1 :甲烷磺酸(5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)·6_甲基·13,5_三 呼-2-基)-6-(6-甲氧基p比咬_3_基胺基)ι»比咬-3-基)(4-(N，N-二甲基胺 磺醢基）苯基）甲酯
將4-((5-(4-(雙（4-曱氧基苄基）胺基）_6·曱基_13,5_三畊冬基）6_ 癱 （6-甲氧基ρ比咬-3-基胺基风咬-3-基）(經基）甲基）_n，n_二甲笨績 醯胺（12.9毫克，0.017毫莫耳）在DCM (0.2毫升）中之溶液以叶匕 啶(20微升，0.25毫莫耳），接著以氯化甲烷磺醯（2〇微升，〇 258 毫莫耳）處理《使混合物靜置過夜。一些結晶形成。此結晶 為無色，且不溶於DCM中，但可溶於水中。將混合物以DCM (10毫升）稀釋， 並以飽和NaHC〇3水溶液（5毫升）洗滌。使 DCM層乾燥，及濃縮，而得黃色固體，其可溶於dcm中， 但不溶於EtOAc中，並節制性地可溶於二氧陸圜中。將粗產 物直接取至下一步驟 147769 •451 - 201103902 步驟2 : 4-(胺基(5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6_甲基H5—三畊 -2-基）-6_(6-甲氧基吡啶_3_基胺基比啶-3-基）甲基)_n,N-二甲苯 確酿胺 將曱烷磺酸（5-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）-6-曱基-i，3,5-三味 -2-基）-6-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基 >比啶-3-基）(4-(N，N-二曱基胺 磺醯基）苯基）甲酯（14.22毫克，0.017毫莫耳）在DCM (0.1毫升） 中之溶液，以二氧陸園中之0.5M NH3 (2毫升）處理。使混合 物靜置過夜’於此段時間後，藉LCMS發現部份轉化成胺。 然後’將混合物密封，並在80°C下加熱2小時，於此段時間籲 後，起始物質被消耗。使混合物濃縮，且直接取至下一步 驟。 步驟3 : 4-(胺基(5-(4·胺基-6-甲基-13,5-三畊-2-基)-6-(6-甲氧基吡 啶-3-基胺基)峨啶-3-基）甲基)-N，N-二甲苯磺醯胺 將4-(胺基（5-(4·(雙（4-曱氧基芊基）胺基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）吡啶-3-基）曱基）-N，N-二甲笨績 醯胺（12.88毫克，0.017毫莫耳）在TFA(1毫升）中之溶液，於1〇〇 °C下在密封管中加熱4小時，於此段時間後，反應完成。使 · 混合物濃縮，並藉製備型HPLC純化，而得4-(胺基（5-(4-胺基 -6-曱基-1，3,5-三11 井-2-基）-6-(6-甲氧基ρ比咬-3-基胺基）p比咬-3-基） 曱基）-N，N-二甲苯磺醯胺三氟醋酸鹽（3.2毫克）。m/z (ESI，+ve 離子）522 (M+H)+。 實例238. 3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)^淋-2-胺 147769 -452- 201103902
步驟1 : 4-(2-氣基喹啉-3-基)-N，N-雙(4-曱氧基苄基)冬甲基-1,3,5- 三畊-2-胺 於10毫升反應小玻瓶中添加4-碘-N，N-雙（4-甲氧基芊基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（0.36克，0.75毫莫耳，實例115)、2-氣基 φ 喳啉-3-基二羥基硼烷（0.31克，1·5〇毫莫耳，Aldrich，St. Louis, MO)、碳酸鈉（〇_16克，1.50毫莫耳）、肆（三苯膦）把⑼（43毫 克，0.04 毫莫耳，Strem，Newburyport，MA)、DME (4 毫升）及水（1 毫升）。將小玻瓶密封’並以氬滌氣數分鐘。將反應混合物 在90°C下攪拌5小時，然後’使其冷卻至室溫。使有機相溶 解，且於真空下移除溶劑。使粗製物質吸附至矽膠充填柱 上’並經過Redi-Sep預填充矽膠管柱（12克）藉層析純化，以 0%至1%2MNH3 .MeOH在(¾%中之梯度液溶離。獲得標題 • 化合物’為黃色固體（90%純），使用之而無需進一步純化。 m/z (ESI, +ve 離子）511.8 (M+H)+。 步麻2 : 3-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-甲基-1,3,5-三呼-2-基ΜΑ 甲氧 基吡啶-3-基 >|： 啉-2-胺 使5-胺基-2-曱氧基ρ比咬（0.08毫升，0.61毫莫耳，Aldrich St Lcmis，MO)與4-(2-氣基喹啉-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基芊基)冬曱基 -1，3,5-三畊_2-胺（21〇毫克，0.410毫莫耳）在THF (3毫升）中之混 合物冷卻至(TC，並添加LiHMDS (1M，在THF中，1.23毫升， 123毫莫耳）。將反應混合物於〇°C下攪拌1小時，以飽和 147769 -453- 201103902 NH4C1水溶液（5毫升）稀釋，並以EtOAc (20毫升）萃取。將有 機萃液以水洗滌’且以Naz SO4脫水乾燥。將溶液過濾，及 在真空中濃縮’並使殘留物吸附至矽膠充填柱上。經過 Redi-Sep預填充矽膠管柱（12克）藉層析純化，以2%至3% 2M NH3 · MeOH在CH2 〇2中之梯度液溶離，而得標題化合物，為 橘色固體（65%純）’使用之而無需進一步純化。jjj/z (ESI，+ve 離子）599.8 (M+H：)+。 步驟3 : 3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-N-(6-甲氧基吡啶_3_基） 喹啉_2-胺 將3-(4-(雙（4_甲氧基苄基）胺基）_6_曱基_ι，3,5·三畊_2_基）善(6_ 甲氧基峨°定-3-基）p奎淋-2-胺（0.16克，0.26毫莫耳）在TFA (3毫 升）中之溶液以數滴三氟曱烷磺酸處理。將反應混合物於9〇 °C下攪拌18小時，使其冷卻至室溫，並在真空中移除溶劑。 藉逆相製備型HPLC純化’使用phenomenex Gemini管柱，10微 米，C18，100A ’ 150x30 毫米，在 CH3CN/H20 中之 0.1%TFA， 梯度液10%至90%，歷經18分鐘，而得3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2_基）-N-(6-曱氧基吡啶_3-基)峻啉-2-胺（31毫克，0.09毫莫 耳 ’ 33% 產率），為黃色固體 eiH nmr (4〇〇 MHz, d6-DMSO) <5 11.99(寬廣8.，111);9.33(8，111);8.88(寬廣8.，111);8.42((1，】=7_43出, 1H); 7.77-8.09 (m，3H); 7.67 (寬廣 s·，2H); 7.33 (寬廣 s·，1H); 6.87 (d， J = 8.80 Hz，1H) ; 3.87 (s，3H) ; 2_49 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）359.9 (M+H)+。 實例239· 4-(2-(6-甲氧基u比啶各基按基）苯基)_6_甲基4,3,5·三畊 -2·胺 147769 -454· 201103902
步驟1: 4-(2-胺基苯基)-N，N-雙(4-甲氧基苄基)_6_甲基三畊 -2-胺 於20毫升反應小玻瓶中添加2-(4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二氧则 伍圜-2-基）本胺（0.31克，1.42毫莫耳，〇akwo〇d產物，West Columbia，SC)、肆（三苯膦）鈀⑼（63毫克，006毫莫耳， Newburyport，MA)、4-氣-N，N-雙（4-曱氧基芊基）_6_ 曱基-13,5-三哨： -2-胺（0.42克，1.10毫莫耳）、碳酸鈉（〇 29克，2.73毫莫耳）、 DME (5毫升）及水（1.5毫升）。將小玻瓶密封，並以氬滌氣數 分鐘。將反應混合物在90°C下攪拌2小時，並使其冷卻至室 溫。將反應混合物以水（10毫升）稀釋，且以Et〇Ac (2〇毫升） 萃取。將有機萃液以水洗條，並以Na2 S04脫水乾燥。過滤 溶液’且在真空中濃縮’獲得粗製物質。使粗製物質吸附 至矽膠上，並經過Redi-Sep預填充矽膠管柱（40克）藉層析純 化，以0%至1% MeOH在CH2C12中之梯度液溶離，而得標題 化合物，為淡黃色油。m/z (ESI，+ve離子）441.9 (M+H)+。 步称2 : N，N-雙(4-甲氧基竿基)-4-(2-(6-甲氧基p比咬-3-基胺基)苯 基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 將4-(2-胺基苯基）-N，N-雙（4-曱氧基芊基）-6-甲基_1，3,5-三_ -2-胺（0.54克’ 1.22毫莫耳）、醋酸銅（0.33克，1.83毫莫耳，Aldrich, St. Louis，MO)、6-甲氧基吡啶-3-基二羥基硼烷(0.56克毫克，3.67 147769 •455· 201103902 毫莫耳，Boron Molecular，Research Triangle Park，NC)及二異丙基乙 胺（0.85毫升，4.89毫莫耳）在DCM(15毫升）中之混合物於室 溫下攪拌16小時，經過Celite®(矽藻土）墊過濾，並在真空中 移除溶劑。使粗製物質吸附至矽膠上，並經過Redi_Sep預填 充石夕膠管柱（40克）藉層析純化，以〇%至2% 2M nh3 · Me〇H在 CI^Cl2中之梯度液溶離，而得標題化合物，為暗黃色油。 m/z (ESI，+ve 離子）548.8 (M+H)+。 步驟3 : 4-(2-(6_甲氧基吡啶-3-基胺基)苯基)-6-甲基-1，3,5-三嗜-2-胺 將N，N-雙（4-曱氧基芊基）-4-(2-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）苯_ 基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（0.38克，0.70毫莫耳）在TFA (3毫升） 中之溶液以數滴三氟曱烷磺酸處理，並於8〇°C下加熱3小 時。在真空中移除溶劑，且將殘留物藉逆相製備型HPLC純 化，使用 PhenomenexGemini管柱，10 微米，C18，100A，150x 30毫米，0.1% TFA在MeCN/H2 Ο中之梯度液，而得4-(2-(6-曱氡 基吡啶-3-基胺基）苯基）-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺（47毫克，0.15毫 莫耳，22%產率），為黃色固體NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.92 (s, 1H) ； 8.44 (dd, J = 8.12, 1.66 Hz, 1H) ； 8.12 (d, J = 2.74 Hz, 1H); 7.68(dd，J = 8.80, 2.74 Hz, 2H); 7.53(寬廣 s.，lH); 7.28(ddd，J = 8.46, 6.99, 1.57 Hz, 1H) ； 6.88 (dd, J = 12.81, 8.51 Hz, 2H) ； 6.69-6.82 (m, 1H) ; 3.86 (s，3H) ; 2.38 (s，3H). m/z (ESI，+ve 離子）309.0 (M+H)+。 實例240· N-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3，S-三畊-2-基）-5-((4-(甲磺醢基） 六氫吡畊-1-基）甲基 >比啶-2-基）苯并【D】》»塞唑-5-胺 147769 •456- 201103902
步麻1 : N-(3-(4-(雙（4·曱氧基苄基）胺基)冬甲基Μ#·三畊_2_ 基)_5-((4-(甲磺醯基）六氫吡呼小基）甲基)峨啶_2基）苯并[D】嘧 唑-5-胺 將4-(2-氟基-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊基）甲基）吡啶_3_ 基）-Ν，Ν-雙（4-甲氧基节基）各甲基_1二5_三。井j胺（實例1之8 ; 鲁 60·0毫克’ 0.097毫莫耳）與苯并[处塞°圭-5-胺（29.0毫克，0.193 毫莫耳）（Maybridge，Trevillet，UK)在THF (1.0毫升）中之混合物， 於 0 C 下，以 LiHMDS (1.0M，在 THF 中，Aldrich，St. Louis，MO) (483 微升’ 0.483毫莫耳）經由注射器逐滴處理。將反應物在〇。〇 下攪拌15分鐘，然後以飽和nh4 Cl水溶液（3毫升）使反應淬 滅。以EtOAc (3 X 20毫升）萃取水層’並使合併之有機層脫水 乾燥（MgS〇4 )，過濾’及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上 藉急驟式層析純化，以10-35% EtOAc在具有1% MeOH之DCM • 中之梯度液溶離，而得N-(3-(4-(雙（4-曱氧基苄基）胺基）·6·曱基 -1，3,5-三畊-2-基）-5-((4-(甲確醯基）六氫ρ比畊_ι_基）甲基）ρ比啶_2_ 基）苯并[d]嘧唑-5-胺（51.0毫克，0.068毫莫耳，70.3%產率）， 為橘色固體。iHNMRGOOMHACDCl〗）（5 9.16(1H,寬廣 s.); 8.99 (1H, s)； 8.40-8.54 (2H, m) ； 7.84 (1H, d, J = 8.8 Hz) ； 7.58 (1H, d, J = 8.6 Hz)； 7.12-7.25 (4H, m) ； 6.77-6.92 (4H, m) ； 4.93 (2H, s) ； 4.89 (2H, s)； 4.15 (2H,s)； 3.79(12,H, d, J= 18.0 Hz)； 3.35-3.51 (2H, m)； 2.87-2.97 (2H, m) ; 2.85 (3H, s) ; 2.69 (3H，s). m/z (ESI,正離子）752 (M+H)+。 147769 -457· 201103902 步麻2 : N-(3_(4·胺基_6-甲基切-三料基)-5-((4-(甲續酿基)六 氫外t哨-1-基）甲基)吡咬-2-基）苯并[D】遠唑_5_胺 於微波小玻瓶（5毫升）中添加三氟醋酸（Aldrich，St. Louis， MO) (1.50毫升，20.19毫莫耳）中之N_(3 (4 (雙（4曱氧基美 胺基）-6·甲基-U，5-三喷！基）_5_((4•(甲確醯基）六氫峨p井小^ ) 曱基）吡啶-2-基）笨并[d]嘍唑_5_胺（45 〇毫克，〇 〇6〇毫莫耳）。 將混合物在微波中於12〇。〇下加熱45分鐘，然後在真空中移 除溶劑。於移除溶劑及中和作用後，將殘留物以逆相製備 型 HPLC 純化，使用 Phenomenex Gemini 管柱，5 微米，C18， 100人，150 X 30毫米（以1〇%至55% MeCN/具有〇 1% TFA之水溶 離，歷經30分鐘，使用45毫升/分鐘之總流率），而得n_(3_(4_ 胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊-μ基） 曱基介比啶-2-基）苯并[d]u塞唑_5_胺（16.0毫克，0.031毫莫耳， 52.3% 產率），為黃色固體。iHNMR(4〇〇MHz,d6_DMS〇)占 12 23 (1H5s)； 9.35 (lH,s)； 8.90 (1H, d, J = 1.8 Hz) ； 8.76 (1H, d, J = 2.0 Hz)； 8.34 (1H，d，J = 2_0 Hz) ; 8.06 (1H, d，J = 8·8 Hz) ; 7.91 (1H,寬廣 s.); 7.72-7.86 (2H, m) ； 3.53 (2H, s) ； 3.12 (4H, d, J = 4.1 Hz) ； 2.87 (3H, s)； 2.48 (7H,寬廣 s.). m/z (ESI, +ve 離子）512 (M+H)+。 實例241. N-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-5-((4-(甲磺醢基） 六氫吡畊-1-基）甲基)峨啶-2-基）苯并[D>塞唑-6-胺
標題化合物係以類似實例240中所述之方式，於步驟1 147769 -458- 201103902 中，使用苯并[d]嘧唑-6-胺製成，且被單離成黃色固體。ιΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.30 (lH,s)； 9.21 (lH,s)； 8.87(lH,d,J = 1.4 Hz)； 8.76(lH,d,J = 2.0Hz)； 8.33 (1H, d, J = 2.2 Hz) ； 8.01(lH,d,J = 8.8 Hz); 7.90 (2H, dd，J = 9.3, 1_7 Hz); 7.79 (1H，寬廣 s·) ; 3.52 (2H, s); 3.12 (4H，寬廣 s_); 2.87 (3H，s); 2.48 (7H，寬廣 s.)· m/z (ESI，+ve 離子） 512(M+H)+ 〇 實例242. 4-(2-(5-氟基吡啶-3-基胺基)-5-((4-(甲磺醢基）六氫吡味 •1-基）甲基 >比啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺
標題化合物係以類似實例240中所述之方式，於步驟1中， 使用 3-胺基-5-氟基 p比咬（SynChem，Elk Grove Village，IL)製成，且 被單離成黃色固體。W NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.33 (1戌 s) ； 8.82 (1H, s) ； 8.77 (1H, s) ； 8.56 (1H, d, J = 12.1 Hz) ； 8.35 (1H} s); φ 8，17(lH，d，J = 2.0Hz); 7.97(1H，寬廣 s.); 7.81(1H，寬廣 s·); 3·54(2Η， s) ; 3·12 (4H，寬廣 s.) ; 2.87 (3H，s) ; 2.46 (7H，寬廣 s.)· m/z (ESI，正 離子）474 (M+Hf。 實例243. 4-(2-(1H-p比唑-4_基胺基)-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡 基）甲基Mb啶-3-基)-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺
步驟1: 1-(4-甲氧基苄基)-4-頌基-1H-峨唑 147769 •459· 201103902 將4_石肖基孤说嗤（5〇〇毫克，4.42毫莫耳；Bi〇net研究 C一周在卿(5毫升)中之溶液以碳酸鉀(4〇〇微升⑽ 毫莫耳）與何氧基氣化微升，梭毫莫耳）處理。將 反應物於室溫下搜拌2小時，然後以職_毫升）稀釋， 並以水(4x40毫升）洗務。#著，使有機層脫水乾燥（μ购）， 過濾’及在真空中濃縮’而得粗產物，將其使用於下一步 驟’無需進一步純化。 步称2 · 1_(4-甲氧基；基)-1 jj-ϊ»比嗅_4-胺 將1-(4-甲氧基芊基H-破基-1H-吡唑（1031毫克，4 42毫莫耳） 在EtOH(25毫升）與飽和Nj^a水溶液（15毫升）中之溶液，於 密封管（125毫升）中，以鐵（1234毫克，22 1〇毫莫耳，Aidiich，汉 Loms，MO)處理。將混合物在1〇5〇c下攪拌丨小時然後冷卻 至至溫。將混合物以EtOAc (200毫升）稀釋，並經過Ceiite® (石夕 藻土）填充柱過濾。分離濾液，且使有機層脫水乾燥（MgS〇4) ’過濾，及在真空中濃縮。使殘留物經過矽膠充填柱過濾（以 DCM : EtOAc : MeOH=25:25:l 溶離），而得 1-(4-曱氧基芊基） 吡唑-4-胺（560毫克，2.76毫莫耳，62.3%產率），為褐色固體。 m/z (ESI，正離子）204 (M+H)+。 步驟3 : 4-(2-(1Η-吡唑>4-基胺基)-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡啩小基） 甲基比啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三啩-2-胺 標題化合物係以類似實例240中所述之方式，於步驟1 中，使用1-(4-甲氧基芊基）-1Η-吡唑-4-胺製成，且被單離成黃 色固體。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)<5 12.46(lH,寬廣s.);11.59 (1H, s) ； 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz) ； 8.24 (1H, d, J = 2.2 Hz) ； 7.92-8.07 (2H, 147769 • 460· 201103902 m); 7.83(1H，寬廣 s.); 7.69(1H，寬廣 s.); 3.47(2H，s); 3.11(4H，寬 廣 s.); 2.86 (3H，s); 2.46-2.48 (4H, m); 2.43 (3H，s). m/z (ESI，+ve 離子） 445 (M+H)+ ° 實例244. 4-(2-(lH-峨唑-3-基胺基)-5-((4-(甲磺醢基）六氩吡畊-1-基）甲基>»比啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺
標題化合物係以類似實例240中所述之方式，於步驟1中， 使用1-(4-曱氧基爷基）-1H-p比。坐-3-胺（以類似實例243中所述 之方式’於步驟1中使用3-硝基-lH-p比》坐（Maybridge，Trevillett， UK)製成）製成’且被單離成黃色固體。nmr (4〇〇 MHz， d6-DMSO) 5 12.21 (1H, d, J = 1.0 Hz) ； 12.04 (1H, s) ； 8.67 (1H, s) ； 8.23 (1H，s)，7.69 (2H,寬廣 s.) ; 7.62 (1H, s) ; 6.76 (1H，s) ; 3,47 (2H s); 3.10 (4H，寬廣 s.); 2.87 (3H，s); 2.46-2.49 (4H，.m); 2.44 (3H，s). m/z (ESI， 正離子）445 (M+Hf。 實例245. N-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三_ -2-基)-5-((4_(曱磺醢基） ✓、氣峨喷_1·基）甲基)p比咬_2·基)-6-氣基-1Ι£·ρ5丨嗤-4·胺
標題化合物係以類似實例240中所述之方式，於步驟丨中， 使用6-氟基曱氧基苄基丨唑-4-胺（以類似實例2奶 中所述之方式，於步驟W，使用6_氧基，基_瓜十坐 147769 •461 - 201103902 (Aldrich，St. Louis, MO)製成）製成，且被單離成黃色固體。1Η NMR (400 MHz，d6_DMSO) (5 13.19 (1Η，寬廣 s.) ; 12.51 (1Η，s) ; 8.77 (1H，s) ; 8.41 (1H，s) ; 8.15-8.29 (2H，m) ; 7.83 (2H,寬廣 s.) ; 6.90 (1H， d，J = 8.8 Hz) ; 3_55 (2H，s) ; 3.12 (4H，寬廣 s.) ; 2.87 (3H，s) ; 2.59 (4H， s). m/z (ESI，正離子）513 (M+H)+。 實例246· 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基p比咬-3-基胺基）p比咬-3-基)-6-甲 基-1，3,5-二命-2-胺
步称1 : 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基>•比咬_3_基)-N,N-雙 (4-甲氧基爷基)-6-甲基-1，3,5-三喷-2-胺 使含有5-氟基-6-曱氧基p比咬-3-胺（87毫克，0.613毫莫耳） (Anichem)與4-(2-氟基吡啶-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基苄基）·6-曱基 -1,3,5-三'*井-2-胺（實例52;182毫克，0_409毫莫耳）之丁册（3毫 升）之溶液’於冰浴中冷卻至〇°C，並以1M LiHMDS (1.226毫 升’ 1.226毫莫耳）逐滴處理。將溶液在此溫度下授拌ι.5小 時，且以飽和ΝΉ4 C1溶液使反應泮滅。將產物以Et〇Ac (15毫 升）萃取，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製4·(2·(5_ 氟基-6-甲氧基ρ比咬:-3-基胺基）ρ比咬-3-基）-Ν，Ν-雙（4-曱氧基爷 基）-6-甲基-1，3,5-三_ -2-胺（269.7毫克’ 0.475毫莫耳），為鮮明 黃色非晶質固體’將其使用於下一步驟’無需進一步純化。 m/z (ESI，+ve 離子）568.0 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 11.94 (lH，s); 8.82(lH，dd，J = 7.8,2.0Hz); 8.29(lH，dd，J = 4.8,2.1Hz); 8·05 147769 •462· 201103902 (1H, dd, J = 12.3, 2.2 Hz) ； 7.97 (1H, d, J = 2.3 Hz) ； 7.20 (4H, dd, J = 10.6, 8.6 Hz)； 6.86 (4H, t, J = 9.0 Hz) ； 6.78 (1H, dd, J = 7.8, 4.7 Hz) ； 4.84 (2H, 寬廣 s.) ; 4.83 (2H，寬廣 s.) ; 4.01 (3H，s) ; 3.81 (3H，s) ; 3.79 (3H，s); 2.58 (3H，s)。 步称2 : 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基p比咬-3-基胺基)>»比咬-3-基)-6-甲基 •1，3,5-三喷-2-胺 將4-(2-(5-氟基-6-甲氧基ρ比咬-3-基胺基）ρ比咬-3-基）-Ν,Ν-雙（4-甲氧基芊基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（232毫克，0.409毫莫耳） 以TFA(8.0毫升）（Aldrich)處理，並於75。(：下以回流冷凝管加熱 17小時。在真空中移除TFA，且將粗產物以MeOH中之2MNH3 處理，造成懸浮液，將其過濾，並以水洗滌，以約80%純 度獲得所要之產物。然後，使其再懸浮於MeOH中，且過濾， 並以IN NaOH (水溶液）、MeOH及己烷洗滌，且乾燥，而得 橄欖色非晶質固體。使其在ISCO上進一步純化（12克管柱， 1-25% MeOH在DCM中），而得4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基 胺基K啶-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（68.6毫克，0.210毫莫 耳’ 51.3%產率），為纖維狀黃色非晶質固體。m/z (ESI, +ve 離子）328.1 (M+H)+。iHNMRWOOMHz’c^-DMSO) (5 11.95 (lH，s); 8.80 (1H, dd, J = 7.8,2.0 Hz) ； 8.42 (1H, d, J = 2.3 Hz) ； 8.33-8.40 (2H, m)； 7.91(1H,寬廣 s.); 7.77(1H，寬廣 s.); 6.94(1H, dd，J = 7.8,4.7Hz); 3.94 (3H，s) ; 2.43 (3H，s)。 實例247. 4-(2·(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(1-甲基-lH-p比唑-4-基） 吡啶-3-基)·6-甲基_1，3,5_三畊-2-胺 147769 -463- 201103902 /
步称1 · 4-(5-氣基-2-氟基p比咬_3_基)-N,N-雙(4-甲氧基芊基)_6_甲 基-1,3,5-三啩-2-胺 將5-氣基-2-氟基吡啶_3_基二羥基硼烧(454毫克，2 59毫莫
耳）（Combi-Blocks公司）、4-氣-N，N-雙（4-曱氧基苄基）_6_曱基 -1，3,5-三畊-2-胺（950 毫克，2.468 毫莫耳）、Amph〇s 2 (87 毫克， 0.123毫莫耳）及醋酸鉀（744毫克，7.58毫莫耳）(Aldrich)在EtOH (15毫升）與水（1.5毫升）中之混合物以氬滌氣，並在微波反 應器中於100 C下加熱30分鐘。使反應混合物濃縮，以移除 EtOH ’且於水(20毫升）與Et0Ac (20毫升）之間作分液處理。 以EtOAc (20毫升）進一步萃取水相。將合併之有機相以飽和 氣化納水溶液（40毫升）洗滌。使有機相以硫酸鈉脫水乾 燥’過濾，及濃縮。使粗產物在ISCO上純化(40克管柱，溶 離劑：30-80% EtOAc在己烷中），而得4-(5-氣基-2-氟基吡啶-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基芊基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（913毫克， 1.902毫莫耳’ 77%產率），為淡黃色黏性固體。將此物質使 用於下一步驟，無需進一步純化。m/z (ESI, +ve離子）480.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.53 (1H，dd，J = 7.9, 2_6 Hz); 8.25 (1H} dd, J = 2.6,1.3 Hz) ； 7.21 (4H, d, J = 8.6 Hz) ； 6.80-6.90 (4H, m)； 4.82 (2H，s) ; 4.80 (2H，s) ; 3.81 (3H, s) ; 3.80 (3H, s) ; 2.54 (3H，s)。 步驟2 : 4-(5•氯基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基 >比啶-3-基)-N,N-雙 147769 • 464- 201103902 (4-甲氧基爷基)-6-甲基-1,3,5-三併-2-胺 使6-甲氧基吡啶-3-胺（354毫克，2.85毫莫耳）（Aldrich)與4-(5-氯基-2-氟基吡啶-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基芊基）-6-曱基-1，3,5-三 畊-2-胺（913毫克，1.902毫莫耳）在THF (15毫升）中之溶液於冰 浴中冷卻至〇°C，並以1M LiHMDS (5.71毫升，5.71毫莫耳）逐 滴處理。在此溫度下攪拌1小時後，於下以飽和NH4C1 溶液使反應混合物淬滅，並以EtOAc (50毫升）萃取，以MgS04 脫水乾燥，過濾，及濃縮。在ISCO上純化（40克管柱，20-100% EtOAc在己烷中），獲得4-(5-氣基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基) 吡啶-3-基）-Ν,Ν-雙（4-甲氧基苄基）-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺（717,3 毫克’ 1.228毫莫耳，64.6%產率），為鮮明黃色結晶性固體。 m/z (ESI，+ve 離子）584.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 11.65 (1H, s)； 8.73 (1H, d, J = 2.7 Hz) ； 8.26 (1H, d, J = 2.7 Hz) ； 8.19(1H, d,J = 2.7 Hz) ； 7.83 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz) ； 7.19 (4H, dd, J = 16.2, 8.6 Hz) ； 6.86 (4H, dd, J = 10.4, 8.8 Hz) ； 6.70 (1H, d, J = 8.8 Hz) ； 4.86 (2H, s) ； 4.81 (2H, • s) ; 3·93 (3H, s) ; 3.81 (3H，s) ; 3.79 (3H, s) ; 2.57 (3H，s)。 步驟3 : N，N-雙（4-曱氧基苄基）_4·(2_(6-甲氧基吡啶-3-基胺 基)-5-(1-甲基-1Η-吡唑·4·基)ρ比啶-3-基)-6_甲基-1，3,5·三畊-2-胺 將1-曱基-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吡唑 (41.5毫克，0.199毫莫耳）（Aldrich)、4-(5-氣基-2-(6•甲氧基吡啶 -3-基胺基 >比啶-3-基)-N，N-雙(4-曱氧基苄基）-6·曱基·ι，3,5-三嗜 -2-胺（97毫克，0.166毫莫耳）、Pd2 dba3 (6.08毫克，6.64微莫耳） (Strem化學品）及2-(二環己基膦基）_2，，4，，6，,_三_異_丙基_u，_聯苯 (6.33毫克，0.013毫莫耳）（strem化學品）之混合物以氬滌氣， 147769 -465 - 201103902 以二氧陸園（2毫升）與1M碳酸鈉水溶液（0.415毫升，0.415毫 莫耳）處理，並在微波中於14(TC下加熱30分鐘。將反應混 合物以IN NaOH處理，且以EtOAc (30毫升）萃取，以鹽水洗 滌’並以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得N，N-雙（4-甲 氧基苄基）-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基风啶-3-基）-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺（140毫克，0.222毫莫耳）， 將其使用於下一步驟，無需進一步純化。m/z (ESI, +ve離子） 630.0(M+H)+〇 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 11.60 (lH,s)； 8.83 (1H, d, J = 2.5 Hz) ； 8.41 (1H, d, J = 2.5 Hz) ； 8.27 (1H, d, J = 2.7 Hz) ； 7.89 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz); 7.68 (1H, s); 7.52 (1H，s); 7.21 (4H，dd，J = 13.5, 8.6 Hz); 6.86 (4H, dd, J = 13.1, 8.6 Hz) ； 6.71 (1H, d, J = 9.0 Hz) ； 4.88 (2H, s) ； 4.82 (2H,s)； 3.93 (3H,s)； 3.93 (3H, s) ； 3.81 (3H, s) ； 3.78 (3H, s) ； 2.59 (3H, s)。 步驟4 : 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3·基胺基)-5-(1-甲基-lH-p比唑-4-基） p比咬-3-基)-6·甲基·1，3,5·三喷-2-胺 將Ν，Ν-雙（4-甲氧基芊基）-4-(2-(6曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）咐啶-3_基）-6•甲基_1，3,5-三畊-2-胺（140毫 克，0.222毫莫耳）以TFA (10毫升）處理，並於got下以回流 冷凝管加熱18小時。在真空中移除TFA，且將殘留物以Me〇H 中之2MNH3處理至pH 7，並以矽膠乾裝填。於ISC〇上純化（12 克管柱，1-20% MeOH在DCM中）’獲得4-(2-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(1-甲基_1H-峨唑-4-基风啶_3-基）·6-甲基-1，3,5-三口井-2-胺（71.7毫克，0.184毫莫耳，83%產率），為橘色結晶性固體。 m/z (E% +ve 離子）390.0 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) <5 147769 -466· 201103902 11.69 (lH,s)； 8.87 (1H, d, J = 2.5 Hz) ； 8.55 (2H, t, J = 3.1 Hz) ； 8.18(1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz) ； 8.12 (1H, s) ； 7.90 (1H, s) ； 7.82 (1H, s) ； 7.77 (1H, s)； 6.84 (1H，d, J = 8.8 Hz) ; 3.88 (3H, s) ; 3.85 (3H, s) ; 2.46 (3H, s)。 實例248. 4-(2-(5,6-二氟吡啶-3-基胺基>»比啶-3-基)-6-甲基-1,3,5-三 呼-2-胺
標題化合物係以類似實例246中所述之方式，使用4-(2-氟 基'»比咬-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基芊基）-6-甲基-1，3,5-三畔-2-胺與 3,4-二氟苯胺（Aldrich)製成，且被單離成橘色非晶質固體
(59%)。m/z (ESI，+ve 離子）315.0 (M+H)+。iH NMR (400 MHz， d6-DMSO) <5 12.11 (1H, s) ； 8.80 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz) ； 8.39 (1H, dd, J = 4_7,2_0Hz); 8.19(lH，ddd，J=13.8,7.5,2.5Hz); 7.89(1H,寬廣 s.); 7.78 (1H，寬廣 s); 7.55-7.62 (lH，m); 7.32-7.41 (lH，m); 6.97 (lH,dd，J • = 7.8, 4.7 Hz) ; 2.44 (3H，s)。 實例249. 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基） 吡啶_3_基)-6-甲基-l，3,5-三畊-2-胺
標題化合物係以類似實例247中所述之方式，使用4-(5-氯 基-2-(6-甲氧基吡啶_3_基胺基 >比啶各基州，队雙（4_甲氧基芊 147769 -467- 201103902 基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺與4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜 -2-基）-5,6-二氫吡啶-1(2H)-竣酸第三-丁酯製成，且被單離成鮮 明黃色非晶質固體（13%)。m/z (ESI, +ve 離子）391.1 (M+H)+。1Η NMR(400MHz，d6-DMSO) <5 11.74(1Η，寬廣 s.); 8.81 (1Η,寬廣 s.); 8·54(1Η，寬廣 S.);8.40(1H，寬廣 S.);8.17(1H，寬廣 s.);7.88(lH，寬 廣 s.); 7.73(1H，寬廣 s·); 6.83(1H,寬廣 s.); 6.17(lH，d，J=l.〇Hz); 3.84 (3H，s) ; 2.93 (2H,寬廣 s·) ; 2.44 (4H，寬廣 s.) ; 1.56 (4H，s)。 實例250· 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(1H-p比唑斗基)吡啶_3_ 基)-6-甲基-1，3,5_三畊-2-胺
標題化合物係以類似實例247中所述之方式，使用4_(5_氣 基-2-(6-甲氧基p比。定-3-基胺基）ρ比咬-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基苹· 基）·6-曱基-1，3,5-二'•井-2-胺與4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧石朋伍園 -2-基）-1Η-吡唑（Strem化學品）製成，且被單離成橘色非晶質固 體（95%)。m/z (ESI，+ve 離子）376·1 (M+H)+。iH NMR (400 MHz， d6-DMSO) <5 12.98 (1H，寬廣 s.) ; 11.70 (1H, s) ; 8.89 (1H，寬廣 s); 8.59(2H,寬廣 s.)，8.17(2H，寬廣 s.);7.87(2H，寬廣 s);7 74(ih，寬 廣 s.) ; 6.84 (1H，s) ; 3.85 (3H，s) ; 2.46 (3H，寬廣 s·)。 實例251. 5-(4-胺基-6-甲基·1，3,5-三畊_2_基）·Ν_(6_甲氧基吡咬_3_ 基)-6’-甲基-3,3’-聯吡啶-6-胺 147769 -468- 201103902
標題化合物係以類似實例247中所述之方式，使用4 (5_氯 基-2-(6-甲氧基p比咬_3_基胺基）P比咬_3_基）_n，n_雙（4-甲氧基夺 基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺與6-甲基吡啶·3·基二羥基硼烷(4〇 5 毫克，0.296毫莫耳）（Frontier Scientific)製成，且被單離成黃色 _ 結晶性固體（56%)。m/z (ESI，+ve 離子）401.0 (M+H)+。1H NMR (400
MHz, d6-DMSO) (5 11.85 (1H, s) ； 9.03 (1H, d, J = 2.7 Hz) ； 8.77 (1H, d, J = 2.2 Hz)； 8.67(lH,d, J = 2.5Hz) ； 8.56 (1H, d, J = 2.7 Hz) ； 8.20 (1H, dd, J -8.8,2.7 Hz), 7.99 (1H, dd，J = 8.1，2.2 Hz); 7.91 (1H，寬廣 s.); 7·77 (1H， 寬廣 s.); 7.38 (1H，d，J = 8.2 Hz); 6.85 (1H，d, J = 8.8 Hz); 3.86 (3H，s); 2.52 (3H，s) ; 2·46 (3H，s)。 實例252. 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-(嗒畊-4-基）吡啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三呼-2-胺
步驟1 : N，N-雙(4-甲氧基苄基)-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(嗒畊本基>»比啶-3-基)冬甲基-1,3,5-三啼-2-胺 將4-(5-氣基-2-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）吡啶-3-基）-Ν,Ν-雙（4-曱氧基苄基)各曱基-1,3,5-三畊-2-胺（190毫克，0.325毫莫耳）、 二環己基(2·，4'6·-三異丙基聯苯-2-基）膦（15.51毫克，0.033毫莫 147769 •469· 201103902 耳）（Strem化學品）、參（二苯亞曱基丙酮）二纪（〇) (14 89毫克， 0.016毫莫耳）（strem化學品）及4-(三丁基錫烷基）嗲畊（156毫 克’ 0_423毫莫耳）（Synthonix)稱重置於小玻瓶中，以氬滌氣， 然後以甲苯（1.6毫升）處理。將小玻瓶密封，並在丨1〇。〇下於 油浴中加熱21小時。將反應混合物以水處理，且以Et〇Ac (2 X 3〇毫升）萃取’以鹽水(20毫升）洗滌，並以MgS〇4脫水乾燥， 過濾’及濃縮。將殘留物藉急驟式層析，使用^CO CombiFlash 相關物件純化（12克管柱，20-100% EtOAc在己烧中），而得n，N-雙（4-甲氧基苄基）-4-(2-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(嗒畊-4-基） 叶匕啶-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（157.1毫克，0.250毫莫耳， 77%產率），為鮮明黃色結晶性固體。m/z (ESI，+ve離子）628.0 (M+H)+ ° 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 11.96 (1Η, s)； 9.44 (1H, d,J = 1.4 Hz)； 9.16(lH,d,J = 5.1 Hz)； 9.10 (1H, d, J = 2.7 Hz) ； 8.64 (1H, d, J = 2.7 Hz)； 8.30(lH,d5J = 2.5Hz)； 7.88 (1H, dd, J = 8.7,2.6 Hz) ； 7.58 (1H, dd, J = 5.4, 2.6 Hz) ； 7.23 (2H, d,J = 8.6 Hz) ； 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz) ； 6.87 (4H, dd, J = 12.7, 8.6 Hz) ； 6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz) ； 4.91 (2H, s) ； 4.83 (2H, s)； 3.95 (3H，s) ; 3.81 (3H, s) ; 3.78 (3H，s) ; 2.62 (3H, s)。 步驟2: 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(塔畊斗基)p比啶-3-基)-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺 將N，N-雙（4-甲氧基苄基）_4·(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(嗒 _ -4-基）P比啶-3-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2·胺（140毫克，0.223毫莫 耳）以TFA (10毫升）處理，並裝上回流冷凝管，且於8〇。〇下 加熱15小時。在真空中移除TFA，並將殘留物以吸量管吸 取至冰冷飽和NaHC03溶液中，造成黃色懸浮液，將其藉過 147769 -470· 201103902 渡收集於燒結玻料上。將所形成之黃色固體以水與Me0H洗 務’乾裝填於矽膠上，且企圖在ISC〇上純化（12克管柱，^40%
MeOH在DCM中（亦嘗試DCM中之MeOH内之25% 2M NH3))， 不能自矽膠釋放所要之產物。將矽膠以DMS〇 (2〇毫升）洗 務’並經過0.45微米acrodisc注射濾器過濾，及在Genevac中移 除DMSO度過週末，而得4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-(塔畊 •4-基）吡啶-3-基）-6-曱基-U，5-三畊-2-胺（9.5毫克，0.025毫莫 耳’ 10.99°/。產率），為鮮明黃色非晶質固體。jjj/z (ESI, +ve離 子）388.1 (M+H)+。WNMR(400 MHz, d6-DMSO) 5 11.99 (lH,s); 9.66 (lH,s)； 9.25 (lH,s)； 9.21 (1H, d, J = 2.3 Hz) ； 8.91 (1H, d, J = 2.3 Hz)； 8.55 (1H, d, J = 2.7 Hz) ； 8.16-8.20 (1H, m) ； 7.98-8.02 (1H, m) ； 7.92 (1H, s) ; 7,81 (1H，s) ; 6.88 (1H，d，J = 8.8 Hz) ; 3.87 (3H，s) ; 2.54 (3H，s)。 實例253. 5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三味-2-基)-5’-氟-N-(6-甲氧基p比 咬-3-基)-3,3’·聯V比咬-6-胺
標題化合物係以類似實例247中所述之方式，使用4-(5-氣 基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）吡啶-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基芊 基）-6-甲基-1，3,5-三11 井-2-胺與5-氟基p比。定-3-基二經基硼烧 (Combi-Blocks公司）製成，且被單離成橘色結晶性固體（22%) 。m/z (E% +ve 離子）405.0 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 11.90 (lH,s)； 9.09 (1H, d, J = 2.7 Hz) ； 8.80 (lH,s)； 8.75 (1H, d, J = 2.7 147769 -471 - 201103902
Hz); 8.56(2H，t，J = 2.5Hz); 8.19(lH，dd，J = 8.9,2.8Hz); 8.10(1H，寬 廣 s.); 7.92 (1H，寬廣 s.); 7.77 (1H，寬廣 s.); 6.86 (1H，d，J = 9.0 Hz); 3.86 (3H，s)，2.47 (3H，s)。 實例254. 5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3- 基)-2,3’-聯吡啶-6-胺
步驟1 : 6-氟基-2,3’-聯吡啶 將2-氣基-6-氟-吡啶（0.436毫升，3.31毫莫耳）（Oakwood)、3-吡啶基二羥基硼烷（448毫克，3.65毫莫耳）（Combi-Blocks公司） 及肆（三苯膦）纪（0) (77毫克，0.066毫莫耳）（Strem化學品）之混 合物以氬滌氣，並添加二氧陸圜（1〇毫升）與碳酸鈉溶液 (4.97毫升’ 4.97毫莫耳）。將混合物於微波中在n〇°c下加熱 30分鐘。將已冷卻之反應混合物以in NaOH處理，且以EtOAc (30毫升）萃取’以鹽水洗滌，並以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 及濃縮。於ISCO上純化（12克管柱，70-100%EtOAc在己烷中）， 而得6-氟基-2,3，-聯吡啶（581毫克，3.34毫莫耳，99%產率）， 為淡黃色結晶性固體。m/z (E% +ve離子）175.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 9.20 (1H, d, J = 1.6 Hz)； 8.67 (1H, d, J = 3.9 Hz)； 8.34 (1H，d，J = 8.0 Hz); 7.90 (1H，q, J = 8.0 Hz); 7.67 (1H，dd，J = 7.5, 2.4 Hz); 7.42 (1H，dd，J = 7,9,4.8 Hz) ; 6.94 (1H，dd，J = 8.0, 2.9 Hz)。 步驟2: 6-氟基-2,3，-聯吡啶-5-基二羥基硼烷 147769 -472· 201103902 將二異丙基胺（0.531毫升，3.79毫莫耳）（Aldrich)在THF (4毫 升）中之經攪拌溶液以己烷中之1.6M正-丁基鋰（2.368毫升， 3.79毫莫耳）（Aldrich)於-40t：下處理，並將此淡黃色溶液攪拌 1小時，然後冷卻至_78。〇：。藉由套管慢慢添加6-氟基-2,3，-聯 峨咬（550毫克’ 3.16毫莫耳）在THF(5毫升）中之溶液，歷經2 分鐘。將所形成之鮮明橘色溶液在_78°c下攪拌丨5小時，接 著慢慢添加硼酸三異丙酯（1·〇89毫升，4.74毫莫耳）（Aldrich) _ 在THF (4毫升）中之溶液。將所形成之混合物於-78°C下攪拌 30分鐘’然後移除冷卻浴。在反應混合物已溫熱至室溫後， 以INNaOH (水溶液）（1〇毫升）使黃色不均勻混合物淬滅，且 攪拌30分鐘。移除已分離之水層，並以5N HC1小心地酸化， 直到酸性為止（pH 5至約6)，且將所形成之混濁混合物以 EtOAc (20毫升）萃取。大部份產物仍然存在於水相中，故將 水在冷凍乾燥器上移除過夜’而造成被鹽污染之白色絨毛 狀產物。m/z (E% +ve 離子）219.1 (M+H)+。4 NMR (400 MHz, ,MeOH) δ 9.22 (1Η, s) ； 8.62 (1H, d, J = 4.5 Hz) ； 8.51 (1H, d, J = 8.0 Hz)； 8.12 (1H, t, J = 7.9 Hz) ； 7.89 (1H, dd, J = 7.3, 2.8 Hz) ； 7.59 (1H, dd, J = 8.0, 4.9 Hz)。 步驟3 : 4-(6-氟基-2,3，-聯吡啶-5-基)-N，N-雙（4-甲氧基芊基)-6甲 基-1，3,5-三味-2·胺 將6-氟基-2,3’-聯吡啶-5-基二羥基硼烷（555毫克，2.55毫莫 耳）、4-氯-N，N-雙(4-曱氧基芊基）-6·甲基-1,3,5-三畊-2-胺（700毫 克，1.819 毫莫耳）、Amphos 2 (64.4 毫克，0.091 毫莫耳）(Aldrich) 及醋酸鉀（548毫克，5.58毫莫耳）（Aldrich)在二氧陸圜（12毫 147769 -473- 201103902 升）與水（3.0毫升）中之混合物以氬滌氣，並於微波反應器中 在120°C下加熱30分鐘。將反應混合物以in NaOH (15毫升） 處理’且以EtOAc (50毫升）萃取，以鹽水洗滌，並以MgS04 脫水乾燥’過濾’及濃縮。使粗產物於ISCO上純化(40克管 柱’ 40-100% EtOAc在己烧中），而得4-(6-氟基-2,3，-聯p比。定-5-基）-N，N-雙（4-曱氧基苄基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（490.3毫克， 0.938毫莫耳，51.6%產率），為鮮明黃色結晶性固體。(ESI, +ve 離子）523.0 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 9.26 (1H, d，J = 1.8 Hz) ； 8.67-8.72 (2H, m) ； 8.40 (1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz) ； 7.77 (1H, dd, J ® =7.8, 1.6 Hz) ； 7.43 (1H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz) ； 7.20-7.25 (4H, m) ； 6.83-6.90 (4H, m) ; 4.83 (4H, s) ; 3.82 (3H，s) ; 3.80 (3H，s) ; 2.56 (3H，s)。 步驟4 : 5_(4_(雙（4-甲氧基苄基）胺基）-6-甲基-1，3,5·三畊-2-基)-Ν-(6·甲氧基吡啶-3·基)-2,3’-聯吡啶-6-胺 使4-(6-氟基-2,3'-聯ρ比。定-5-基）-Ν，Ν-雙（4-曱氧基爷基）-6-甲基 -1，3,5-三畊-2-胺（230毫克，0.440毫莫耳）與5-胺基-2-曱氧基吡
啶（0.082毫升’ 0.660毫莫耳）(Aldrich)在THF (6.0毫升）中之溶液 於冰浴中冷卻至0°C，並以1M LiHMDS (1.320毫升，1.320毫莫 耳）（Aldrich)處理，造成深紫色溶液，將其在〇〇c下攪拌3〇分 鐘。藉由添加飽和NH4 C1溶液使反應淬滅，且以EtOAc (20毫 升）萃取，以鹽水洗滌，並以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃 縮。將粗製物質使用於下一步驟，無需進一步純化。…^矽工， +ve 離子）627.0 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 11.89 (1H, s); 9.25(lH，d，J=1.6Hz); 8.91 (lH，d，J = 8.2 Hz); 8.64 (lH，dd，J = 4.8,1.7
Hz)； 8.37(lH,d,J = 2.5Hz) ； 8.31 (1H, dt, J = 8.0,2.0 Hz) ； 8.01(lH,dd, 147769 •474· 201103902 J - 8.9, 2.6 Hz) , 7.66 (1H, d, J = 2.7 Hz) > 7.39 (1H, dd, J = 7.8, 4.7 Hz)； 7.18-7.25 (4H, m) ； 7.03 (1H, dd, J = 8.6,2.9 Hz) ； 6.82-6.91 (4H, m) ； 4.85 (4H，s) ; 3.86 (3H，s) ; 3_81 (3H，s) ; 3.79 (3H，s) ; 2.60 (3H，s)。 步称5 : 5-(4·胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-Ν·(6-甲氧基吡啶_3_ 基)-2,3’-聯》»比咬-6-胺 將5-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）-6_甲基·以^王畊·2_基）N_(6_ 曱氧基峨°定-3-基）-2,3'-聯ρ比。定-6-胺（276毫克，0.440毫莫耳）在 TFA(10毫升）中之溶液加熱至75°C，歷經15小時。於真空中 移除約80%之TFA，並將粗製油狀殘留物以吸量管吸取至冰 冷NaHC〇3溶液中。將所形成之懸浮液藉過濾收集，且以水 與MeOH洗滌。然後，將固體乾裝填於矽膠上，並在ISC〇上 純化（12克管柱，1-25% MeOH在DCM中），而得部份純化產 物。使其懸浮於MeOH中，且過濾，並將濾餅以矽膠乾裝填， 及在ISCO上純化（12克管柱’ 3-15% MeOH在DCM中），而得 5-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-N-(6-曱氡基吡啶_3_基）_2,3，_聯 _ 吡啶-6-胺（17.2毫克’ 0.045毫莫耳，10.11%產率），為褐色非 晶質固體。m/z (ESI, +ve 離子）387.0 (M+H)+。1H NMR (400 MHz， d6-DMSO) 11.86 (1H, s) ； 9.26 (1HS d, J = 2.0 Hz) ； 8.88 (1H, d, J = 8.0 Hz)； 8.66 (2H, d, J = 2.9 Hz) ； 8.41 (1H, dt, J = 8.1, 1.8 Hz) ； 8.21(1H, dd, J = 8.9,2.6Hz); 7.89(1H，寬廣 s.); 7.74(1H，寬廣 s.); 7,58(1H, d，J = 8.0 Hz)； 7.52-7.56 (1H, m)； 6.90 (1H, d, J = 9.0 Hz)； 3.87 (3H, s)； 2.45 (3H, s)。 實例255· 5·(4-胺基-6·甲基·1，3,5·三呼-2_基)-Ν·(5·氣基-6-甲氧基 竹匕咬-3·基)·2,3’-聯ρ比咬_6-胺 147769 -475- 201103902
標題化合物係以類似實例254中所述之方式，使用4·(6·氣 基-2,3’-聯吡啶-5-基）-Ν，Ν-雙(4-甲氧基苄基）_6·甲基-丨二^三Ρ井-2_ 胺與5-乱基-6-甲氧基ρ比咬-3-胺（Anichem)製成，且被單離成橘 色非晶質固體（5_7%)。m/z (ESI, +ve 離子）405.0 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5 12.03 (1H, s) ； 9.27 (1H, d, J = 2.0 Hz) ； 8.91 (1H, d, J = 8.2 Hz) ； 8.67 (1H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz) ； 8.55 (1H, d, J = 2.2 Hz)； 8.39-8.43 (1H，m) ; 8.36 (1H，dd，J = 12.7, 2.3 Hz) ; 7.93 (1H，寬廣 s.); 7.79 (1H，寬廣 s.) ; 7.62 (1H，d，J = 8.2 Hz) ; 7.57 (1H，dd, J = 7.9, 4.8
Hz) ; 3.96 (3H，s) ; 2.45 (3H，s)。 實例256. 4-(5-(3,6-· —氮辰鳴-4-基）-2-(6-甲氧基p比咬-3-基胺 基)**比咬-3-基)-6-甲基-1，3,5-三味-2-坡
標題化合物係以類似實例247中所述之方式，使用4-(5-氣 基-2-(6-甲氧基峨°定-3-基胺基）?比。定_3_基）_n，N-雙（4-曱氧基爷 基）-6-曱基-1，3,5-三 口井-2-胺與 2-(3,6-二氫-2H-卩展 〇南-4-基）-4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二氧硼伍園（Frontier Scientific)製成，且被單離成黃 色非晶質固體（35%)。m/z (ESI，+ve 離子）392.0 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.76 (lH,s)； 8.83 (1H, d, J = 2.5 Hz) ； 8.54 (1H, 147769 -476- 201103902 d, J = 2.7 Hz) ； 8.44 (1H, d, J = 2.5 Hz) ； 8.17 (1H, dd, J = 8.8,2.7 Hz) ； 7.87 (1H，寬廣 s·); 7.73(1H，寬廣 s.); 6.83(lH,d，J = 8.8Hz); 6.22(1H，寬 廣 s·); 4.24 (2H，d，J = 2.5 Hz); 3.82-3.87 (5H, m); 2·47 (2H, m); 2.44 (3H, s) 0 實例257. 4-(5-氣基-2-(5-故基p比咬-3_基胺基)i*比咬-3-基)_6-甲基 -1，3,5-三畊-2-胺
標題化合物係以類似實例246中所述之方式，使用4-(5-氣 基-2-氟基吡啶-3-基）-Ν,Ν-雙（4-曱氧基苄基）冬甲基4,3,5_三，井 -2-胺與5-氟基吡啶-3-胺（Matrix Scientific)製成，且被單離成橘 色非晶質固體（10%)。m/z (ESI, +ve 離子）332.0 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.27 (1H, s) * 8.77-8.84 (2H, m) ! 8 44-8 51 (2H
m)，8·21 (1H，d，J = 2.5 Hz)，8.05 (1H，寬廣 s.) ; 7·9ΐ (ih 寬廣 s); 2.47 (3H，s)。 實例258· 4-(2-(5-氟基吡啶-3-基胺基)-5_(l-甲基_1H•吡唑基)峨 咬-3-基)-6-甲基_1，3,5_三呼-2-胺
標題化合物係以類似實例247中所述之方式，使用4_(5_氣 147769 -477· 201103902 基-2-氟基毗啶-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基芊基）·6_甲基心^-三，井 -2-胺與1-甲基-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍園_2_基）_1H_^ 唑（Aldrich)製成，且被單離成深褐色非晶質固體（82〇/〇)。 (ESI，+ve 離子）378.0 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) (5 12.27 (1H，寬廣 s·); 8·93(1Η，寬廣 s.); 8.84(1H，寬廣 s.); 8 71(m，寬廣
s.), 8.58 (1H，寬廣 s.) ’ 8· 17 (2H，寬廣 s.)，8·00 (1H，寬廣 s ); 7 87 (2H 寬廣 s.) ; 3.90 (3H，寬廣 s·) ; 2.50 (3H，s)。 實例259. 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基p比咬-3-基胺基)_6_(2·甲氧基乙氧 基)**比咬-3-基)-6-甲基-1，3,5-三喷-2-胺
步驟1: 2-氟基_6·(2-甲氧基乙氧基)峨啶 於0 C下’將虱化納（在礦油中之6〇重量％分散液，2.51 克，62.8毫莫耳）（Aldrich)添加至無水2-甲氧基乙醇（Aldrich， 2.87毫升，36.4毫莫耳）與DMF (30毫升）之經授拌混合物中。 在0 C下之30分鐘攪拌後，反應混合物轉變成白色固體。然 後，將其以2,6-二氟吡啶（3.00毫升，沒丨毫莫耳）（Α1(ωΛ)處 理並使其溫熱至室溫，歷經1.5小時。以飽和NaHC〇3水溶 液使反應淬滅，且攪拌丨小時，於Et〇Ac之間作分液處理， 並分離液層。將有機層以飽和NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌， 脫水乾燥（MgS〇4) ’過濾，且使濾液濃縮。使殘留物在矽膠 上藉急驟式層析純化（4〇克管柱，0-5%EtOAc在己烷中），而 传2_氟基_6-(2_曱氧基乙氧基）吡啶（3.0769克，17.98毫莫耳， 147769 •478 - 201103902 54%產率），為黏稠透明無色油。瓜^ (ESI, +ve離子）1721 (M+H)+ ° 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.64 (1H, q, J = 8.2 Hz)； 6.67 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz) ； 6.46 (1H, dd, J = 7.8, 2.3 Hz) ； 4.41-4.47 (2H, m)； 3.70-3.76 (2H，m) ; 3.44 (3H，s)。 步驟2 : 2-氟基-6-(2-甲氧基乙氧基)峨咬各基二經基蝴烧 使THF (5毫升）中之2-氟基-6-(2-甲氧基乙氧基）吡啶（1.13 克’ 6.60毫莫耳）冷卻至-60°C，並以鋰二異丙基胺在庚烧/ 四氫呋喃/乙苯中之2·〇Μ溶液(4·95毫升，9.90毫莫耳）（Aldrich) 處理’且於-6(TC下攪拌1小時《然後，將混合物以硼酸三 異丙酯（2_277毫升，9.90毫莫耳）(Aldrich)處理，並使其溫熱至 室溫’歷經30分鐘。接著，藉由添加飽和氯化銨溶液使其 淬滅’且攪拌30分鐘。將反應混合物以EtOAc (3 X 25毫升） 萃取’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。在ISC〇上純化（12 克管柱，5-100% EtOAc) ’而得2·氟基-6-(2-甲氧基乙氡基）吡啶 -3-基二羥基硼烷（226毫克，1.051毫莫耳，15.92%產率）與6- ^ 就基-2-(2-甲氧基乙氧基）吡啶-3-基二羥基硼烷之混合物，為 半結晶性固體。m/z (E% +ve離子）216.1 (M+H)+。 步驟3 : 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶_3_基胺基)各(2-甲氧基乙氧 基 >比咬-3-基)-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺 標題化合物係以類似實例254中所述之方式，使用4-(2-1 基-6-(2-甲氧基乙氧基 >比啶·3_基）_n,N-雙（4-甲氧基芊基）_6-曱 基-1，3,5-三畊-2-胺與5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-胺（Anichem)製成， 且被單離成黃色非晶質粉末(4.9%)。m/z (ESI, +ve離子）402.0 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH)占 12.15 (1H，寬廣 s.); 8.77 (1Η， 147769 •479- 201103902 d，J = 8·6Hz); 8.32 (1H，寬廣 s·); 8.15 (1H，寬廣 s.); 6.30 (lH，s); 3.98 (3H，s) ; 3.72 (2H，寬廣 s.) ; 3.37 (4H，s) ; 2.44 (4H，s)。 實例260· N-(3-(4胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-5-((4_(甲磺醯基） 六氫吡畊-1-基）甲基>«比啶-2-基)-1Η-苯并[D]咪唑-5-胺
標題化合物係以類似實例246中所述之方式，使用4-(2-氟 基-5-((4-(甲磺醯基）六氮吡畊-1-基）甲基）P比啶·3_基）_n，N-雙（4-甲氧基爷基）-6-曱基-1，3,5-三p井-2-胺和1-(4-曱氧基苄基）-iH-苯 并[d]咪唑-5-胺與1-(4-曱氧基芊基）-1Η-苯并[d]咪唑-6-胺區域 異構物之混合物製成，且被單離成黃色非晶質固體（5.5〇/0)。 m/z (ESI，+ve 離子）495.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) <5 12.29 (1H，寬廣 s.)，12.04 (1H，寬廣 s·); 8.72(lH，d，J = 2.5 Hz); 8.39 (1H，寬廣 s.); 8.25 (lH，d，J = 2.3 Hz); 8.11 (1H，S); 7.80-7.86 (lH，m); 7.72 (1H，寬廣 s‘) ； 7.51 (1H，寬廣 s.); 7.37 (1H，寬廣 s.); 3.50 (2H，s); 3.11 (4H，d，J = 4.5 Hz) ; 2_87 (3H，s) ; 2.50 (4H，s) ; 2.47 (3H，s)。 實例261· N-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三-2-基)-5-(六氫t»比呼_i_基 甲基比啶-2-基)-1Η-苯并[D】咪唑-5-胺
標題化合物亦在N-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2·基）-5-((4 (曱磺醯基）六氫吡畊-1·基）甲基风啶_2_基）_1H_苯并[d]咪唑_5 胺（實例260)之合成期間内形成，且被單離成黃色非晶質固 147769 -480- 201103902 體（3.1°/。）。m/z (ESI，+ve 離子）417.2 (M+H)+。4 NMR (400 MHz， d4-MeOH) ¢5 8.84 (1H, d, J = 2.3 Hz)； 8.23 (1H, d, J = 1.6 Hz)； 8.17(lH,d, J = 2.3 Hz) ； 8.08 (1H, s) ； 7.55 (1H, d,J = 8.8 Hz) ； 7.36 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz) ; 3.48 (2H，s) ; 2.83 (4H，t，J = 4.9 Hz) ; 2.63 (2H, s) ; 2.49 (6H，s)。 實例262. 4-(5-(二氟甲氧基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基比啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺
步麻1 : 5_(辛氧基)-2-象基〃比咬 於至溫及N2下’將2-敗基-5-經基ρ比咬（Combi-block) (1.00克， 8.84毫莫耳）在DMF (12毫升）中之溶液，以氫化鈉在礦油中 之60%分散液（Alfa-Aesar) (0.88克，22.1毫莫耳）處理。在攪拌 40分鐘後’添加氣化芊（Aldrich) (3.05毫升，26.5毫莫耳）與蛾 化四丁基敍（Aldrich)(0.33克’ 0.88毫莫耳），並將反應混合物 再攪拌2小時。添加水(2毫升），以使反應淬滅，且使反應 混合物於EtOAc與飽和NaHC0/間作分液處理。以Et〇Ac(2x 15毫升）萃取水層。將合併之有機萃液以飽和NaHC〇3、鹽水 洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉管柱層析純 化（120克，10%至20%丙酮在己烧中），而得產物，為無色液 體（1.32 克）。m/z (ESI, +ve 離子）204.0 (M+H)+ 〇 1H NMR (300 MHz， CDC13) (5 7_91 (寬廣 s” 1H) ; 7.32-7.51 (m，6H) ; 6.86 (dd, J = 8·84, 3.29
Hz，1H) ; 5.10(s，2H)。 步稱2 . 5-(爷氧基)-2-氟基jr比咬·3_基二幾基领j炫 147769 -481 - 201103902 使一異丙基胺（Aldrich) (0.33毫升，2.16毫莫耳）在THF (5毫 升）中之溶液冷卻至0 C ’並以正-丁基鐘（Aldrich) (0,94毫升， 2.36毫莫耳）處理。將所形成之混合物於〇〇c下攪拌3〇分鐘， 然後冷卻至-78°C。逐滴添加THF (3毫升）中之苄氧基）_2_ 氟基吡啶（Aldrich) (0.200克，0.982毫莫耳），且將溶液在_78t： 下攪拌40分鐘’接著，以THF (2毫升）中之硼酸三異丙酯 (Aldrich) (0.50毫升，2.16毫莫耳）處理。於添加後，移除冷卻 浴，並使反應混合物慢慢溫熱至室溫，且攪拌1小時。以5% NaOH (10毫升）使反應混合物淬滅。分離水層，並使用HC1 酸化至pH 5 »將所形成之混合物以EtOAc (2 X 15毫升）萃取。 使合併之有機萃液以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物， 為黃色固體（0.210 克）。m/z (E!SI，+ve 離子）248.0 (M+H)+。1H NMR (300 MHz，d4-MeOH) (5 6.60 (寬廣 s” 1H); 6.36 (寬廣 s.，ih); 6.00-6.24 (m，5H) ; 3.87(s，2H)。 步称3: 4-(5-(;氧基)-2·氣基峨咬-3-基)_n，N-雙(4-甲氧基竿基)-6- 甲基-1,3,5-三畊-2-胺 將4-氣-N，N-雙（4·甲氧基芊基）-6-曱基·1，3,5-三畊-2-胺（0.150 克’ 0.390毫莫耳）、5-(辛氧基>2-氟基吡啶_3-基二羥基硼烷 (0.107 克，0.432 毫莫耳）、Amphos (Aldrich) (0.014 克，0.020 毫莫 耳）、醋酸鉀（Strem) (0.119克，1.22毫莫耳）、EtOH (3毫升）及 水（0.3毫升）之混合物於N2下密封，並在微波中於1〇〇艺下加 熱20分鐘。使反應混合物於EtOAc與水之間作分液處理。以 EtOAc (2 X 10毫升）萃取水層。使合併之有機層以MgS〇4脫水 乾燥’及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化(4〇克，至20% 147769 -482 - 201103902
EtOAc在己烧中），而得產物，為白色固體（〇·〇9〇克）。m/z (ESI， +ve 離子）552.0 (M+H)+。1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 8.17 (d，J = 7.31 Hz，1H) ; 8.01 (寬廣 s·，1H) ; 7.31-7.48 (m，5H) ; 7.23 (d，J = 7.89 Hz， 4H) ； 6.87 (t, J = 7.60 Hz, 4H) ； 5.13 (s, 2H) ； 4.81 (d, J = 6.28 Hz, 3H)； 3.81 (d，J = 8.33 Hz，6H); 2.55 (s，3H)。 步驟4 : 5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-6-氟基峨咬-3·醇 0 將4-(5-(苄氧基）-2-氟基吡啶-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基芊基）-6- 曱基-1，3,5-三畊-2-胺（0.080克，0.145毫莫耳）在EtOAc (8毫升） 中之溶液’於N2氣體下’以10%鈀/碳（Aldrich) (7.72毫克，0.073 毫莫耳）處理。將反應混合物以N2滌氣，然後於室溫下在H2 下攪拌2小時。使反應混合物通過Celite® (矽藻土）。使濾液 濃縮。使粗產物藉管柱層析純化（12克，20%至30%丙酮在己 烧中）’而得產物，為白色固體（0.050克）。m/z (E1SI，+ve離子） 462.0 (M+H)+。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.03 (dd，J = 7.60, 3·07 Hz， φ 1H) ; 7.89 (寬廣 s·，1H) ; 7.23 (d，J = 6.43 Hz，4H) ; 6.87 (t，J = 7.53 Hz， 4H); 5.78 (寬廣 s_，1H); 4.82 (s，4H) ; 3.81 (d，J = 4.82 Hz，6H) ; 2.55 (s， 3H)。 步驟5 : 4-(5-(二氟甲氧基)-2-氟基吡啶·3-基)-N，N-雙(4-甲氧基苄 基)冬甲基-1，3,5-三畊-2-胺 將5-(4-(雙（4·曱氧基芊基）胺基）-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基）·6-氟 基吡啶-3-醇（0.050克’ 0.108毫莫耳）在DMF (3毫升）中之溶液 以2-氯基-2,2-二氟醋酸鈉（Aldrich) (0.033克，0.217毫莫耳）與碳 酸鉋（Aldrich) (0.053克，0.163毫莫耳）處理《將反應混合物於 147769 -483- 201103902 100°C下在下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，並 於EtOAc與水之間作分液處理。將有機層以飽和NaHC03、 水、鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉管 柱層析純化（12克，10%至20% EtOAc在己烷中），而得產物， 為白色固體（0.030 克）。m/z (ESI, +ve 離子）512.0 (M+H)+。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.39 (d，J = 7.45 Ηζ，1Η) ; 8·18 (寬廣 s·，1Η) ; 7.23 (d, J = 7.89 Hz, 4H) ； 6.87 (t, J = 7.60 Hz, 4H) ； 6.23-6.83 (m, 1H) ； 4.82 (d, J = 8.04 Hz, 4H) ; 3.81 (d，J = 4.82 Hz，6H) ; 2.55 (s，3H)。 步驟6 : 4-(5-(二氟曱氧基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）峨啶_3_ 基)-N，N-雙(4-曱氧基苄基)-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺 使4-(5-(二氟甲氧基）-2-氟基吡啶-3-基）-Ν,Ν-雙（4-甲氧基节 基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（0.030克，0.059毫莫耳）與5-胺基-2-曱氧基吡啶（Aldrich) (8.06微升，0.065毫莫耳）在THF (1毫升） 中之溶液於N2下冷卻至〇。(：，並以鋰雙（三甲基矽烷基）胺在 四氫呋喃中之1.0M溶液(Aldrich) (0,039毫升，0.235毫莫耳）處 理。將深紅色混合物在〇°C下攪拌丨小時，然後於Et〇Ac與飽 和NIhCl之間作分液處理。以EtOAc (2 X 10毫升）萃取水層。 將合併之有機層以水、鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及濃 縮。使粗產物藉管柱層析純化（12克，1〇%至20% EtOAc在己 烧中），而得產物，為黃色固體（0.022克）。m/z (ESI, +ve離子） 616.0 (M+H)+。1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 11.65 (s，1H) ; 8.63 (寬 廣 s·，1H) ; 8_26 (s，1H) ; 8.17 (寬廣 s” 1H) ; 7.89 (d，J = 8.77 Hz，1H); 7.11-7.25 (m, 4H) ； 6.78-6.95 (m, 4H) ； 6.72 (d, J = 8.77 Hz, 1H) ； 6.11-6.69 (m，lH); 4.74-4.93 (m，4H); 3.94 (s，3H); 3.81 (d，J = 8.48 Hz，6H); 2.59 147769 • 484- 201103902 (s，3H)。 步称7 : 4-(5-(二氟甲氧基）_2_(6-甲氧基吡啶_3-基胺基）峨啶： 基)·6-甲基-1，3,5-三畊_2-胺 將4-(5-(二氟甲氧基）-2-(6-甲氧基吡啶_3_基胺基）P比啶-3-基）-N，N-雙(4_曱氧基芊基)-6-曱基_1，3,5-三畊_2_胺(0.022克，0.036毫 莫耳）在三氟醋酸(Aldrich) (0.531毫升，7.15毫莫耳）與三氟曱 貌確酸(TCI) (3.16微升，0.036毫莫耳）中之溶液於8〇°c下加熱 20分鐘。使反應混合物濃縮，並將殘留物首先以飽和NaH(： w (8毫升）稀釋，然後以CHCI3 (3 X 10毫升）萃取。使合併之有機 層以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化（12 克，10%至20%丙酮在己烷中），而得產物，為黃色固體（〇 〇1〇 克）。m/z (ESI，+ve 離子）376.0 (M+H)+。1H NMR (300 MHZ，CDC13) (5 11.65 (s，1H); 8_67 (寬廣 s.，1H); 8.35 (寬廣 s” 1H); 8.20 (寬廣 s.， 1H) ； 8.09 (d3 J = 9.94 Hz, 1H) ； 6.79 (d, J = 8.92 Hz, 1H) ； 6.11-6.75 (m, 1H) ; 5.41 (寬廣 s.，2H) ; 3.95 (s，3H); 2.58 (s，3H)。 _ 實例263. 4-(3·(4-肢基各曱基-1，3,5·三呼-2-基 >比咬_2-基胺基)外匕 啶-2(1Η)-酮
步驟1: 2-(4-甲氧基苄氧基Η啶-4-胺 將4-胺基-2-氯吡啶（Aldrich) (1 .〇〇〇克，7 78毫莫耳）在4·甲氧 基苯曱醇（Fluka) (9.66毫升’ 78毫莫耳）中之溶液，以氫氧化 147769 -485· 201103902 納（J.T. Baker) (0.584毫升，31‘1毫莫耳）與峨化四丁基錢（Aidrich) (0.287克，0_778毫莫耳）處理。將所形成之混合物於16〇t：下 在N2下加熱2小時《使反應混合物於Et〇Ac與水之間作分液 處理。以EtOAc (2 X 15毫升）萃取水層。使合併之有機層以 MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化（12〇 克，20/〇至30%丙酮在己烧中），而得產物，為白色固體（m 克卜 m/z (ESI，+ve 離子）231.1 (M+H)+。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.85 (d, J = 5.70 Hz, 1H) ； 7.38 (d, J = 8.18 Hz, 2H) ； 6.91 (d, J = 8.48 Hz, 2H) ; 6.22 (d，J = 7·〇2 Hz，1H) ; 5.99 (s，1H) ; 127 (s，邱；4.O4 (寬廣 s.，2H) ; 3.82 (s，3H) » 步驟2 : N，N-雙(4-甲氧基苄基)-4-(2-(2-(4-甲氧基苄氧基),比啶_4_ 基胺基 >比啶-3-基)-6-甲基·1，3,5-三畊-2-胺 使2-(4-甲氧基芊氧基）Ρ比啶-4-胺（0.500克，2.Π1毫莫耳）在 THF(10毫升）中之溶液於&下冷卻至〇t。逐滴添加鋰雙（三 曱基矽烧基）胺在四氫呋喃中之1.0M溶液（Aldrich) (6.51毫升， 6·51毫莫耳），並將混合物在〇°c下攪拌3〇分鐘。將4(2_氟基 吡啶-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基芊基）-6_甲基4,3,5_三畊_2_胺（U61 克’ 2.61毫莫耳）添加至此反應混合物中。在添加後，將所 形成之混合物於(TC下攪拌10分鐘，然後自冰浴移除，且在 室溫下攪拌2小時。以水使反應淬滅。使所形成之混合物於 EtOAc與飽和NH4C1之間作分液處理》將有機層以水、鹽水 洗蘇，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純 化（120克，20%至30% EtOAc在己烷中），而得產物，為白色 固體（0.950 克）。m/z (ESI, +ve 離子）656.0 (M+H)+。1 η NMR (300 147769 -486- 201103902 MHz, CDC13) δ 12.36 (s, 1H) ； 8.85 (d, J = 7.75 Hz, 1H) ； 8.40 (d, J = 4.38 Hz, 1H) ； 7.98 (d, J = 5.41 Hz, 1H) ； 7.50 (s, 1H) ； 7.43 (d, J = 8.33 Hz, 2H)； 7.21 (d, J = 8.18 Hz, 4H) ； 7.02 (d, J = 4.38 Hz, 1H) ； 6.73-6.98 (m, 7H)； 5.32 (s，2H) ; 4.85 (寬廣 s., 4H) ; 3.69-3.96 (m，9H) ; 2.62 (s，3H)。 步驟3 : 4-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基 >比啶-2-基胺基)峨啶 -2(1H)-酮 將Ν,Ν-雙（4-曱氧基苄基）-4-(2-(2-(4-甲氧基苄氧基）吡啶_4-基 胺基）峨啶-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（0.120克，0.183毫莫耳） ® 在三氟醋酸(Aldrich) (1.631毫升，21.96毫莫耳）與三氟甲烧礦 酸（TCI)(0.810毫升，9.15毫莫耳）中之溶液，於80。(：下在密封 管中加熱1小時。以飽和NaHC〇3使反應混合物中和。藉過 濾收集沉澱物。使沉澱物藉製備型HPLC純化，而得產物， 為白色固體（0.010 克）。m/z (ESI, +ve 離子）296.1 (M+H)+。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) (5 12.14 (s，1Η) ; 10.94 (寬廣 s.，1Η) ; 8.81 (d, J = 6.87 Hz, 1H) ； 8.46 (d, J = 4.09 Hz, 1H) ； 7.66-8.04 (m, 2H) ； 7.24 (d, J = 7 31 鲁 Hz, 1H), 7.19 (s，1H) ’ 7.08 (dd，J = 7.97,4.75 Hz, 1H); 6.53 (d，J = 5.70 Hz 1H) ; 2.44 (s，3H)。 實例264. N-(5-(3-(4-按基-6-甲基-1，3,5-三味_2-基）p比唆_2_基胺 基)-2-氣基吡啶-3-基)-4-氟基苯磺醢胺
147769 -487-
C 201103902 步驟1 : N-(2-氣基·5_(二苯亞甲基胺基比啶_3_基)_4_氟基苯磺 醯胺 將N-(5-溴基-2·氯基吡啶_3_基）_4_氣基苯磺醯胺（Inogent公司） (1.000 克 ’ 2.74 毫莫耳）、醋酸鈀⑼（Aidrich) (0.035 克，0.156 毫 莫耳）、（二苯基膦基）二苯并哌喃（Acr〇s) (〇 176克，〇 3〇4毫莫 耳）、第三-丁醇鈉（Fluka) (0.620克，6.45毫莫耳）、曱苯（1〇毫 升）及二苯甲酮亞胺（Aldrich) (0.459毫升，2.74毫莫耳）之混合 物於100°C下在密封管中加熱6小時。使反應混合物於EtOAc 與Tris HC1 (1M ’ pH 7)之間作分液處理。以EtOAc (2 X 10毫升） 萃取水層。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥’及濃縮。使 粗產物藉管柱層析純化（120克，10%至20%丙酮在己烷中）， 而得產物，為黃色固體（0.520克）。m/z (ESI，+ve離子）466.0 (M+H)+ » 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.75 (d, J = 7.45 Hz, 2H)； 7.61. (d, J = 2.05 Hz，1H) ; 7.50-7.59 (m，3H) ; 7.40-7.49 (m，3H) ; 7.35 (寬廣 s.， 3H) ; 7.03-7.17 (m，4H) ; 6.73 (寬廣 s” 1H)。 步驟2 : N-(5-胺基-2-氯基吡啶-3-基)-4-氟基苯磺醯胺 將N-(2-氯基-5-(·一本亞甲基胺基）ρ比α定-3-基）-4-氣基苯績酿 胺（0.520克，1.116毫莫耳）在THF (8毫升）與鹽酸2N (J.T. Baker) (0.837毫升’ 1.674毫莫耳）中之溶液於室溫下在密封管中攪 拌30分鐘。使反應混合物於EtOAc與飽和NaHC03之間作分液 處理。以EtOAc (2 X 10毫升）萃取水層。使合併之有機層以 MgS04脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化（8〇克， 20%至40%丙酮在己烷中），而得產物，為黃色固體（0.270 克）。m/z (ESI，+ve 離子）302.0 (M+H)+。1H NMR (300 MHz，CDC13) 147769 -488 - 201103902 c> 7.80 (dd, J = 8.77, 4.97 Hz, 2H) ； 7.61 (d, J = 2.63 Hz, 1H) ； 7.34 (d, J = 2.48 Hz, 1H); 7.16 (t，J = 8·48 Hz，2H); 6.82 (寬廣 s.，1H); 3.84 (寬廣 s.，2H) 〇 步轉3 : N-(5_(3-(4-胺基-6-甲基-i，3,5_三畊j-基)峨啶-2-基胺基)_2-氱基》^咬-3-基)-4-氧基苯項酿胺 使N-(5-胺基-2-氯基吡啶_3_基）冰氟基苯磺醯胺（0.124克， 0.409毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液於仏下冷卻至0°c 〇逐 _ 滴添加鐘雙（二甲基石夕烧基）胺在四氫吱喃中之1.0M溶液 (Aldrich) (1.706毫升，1.706毫莫耳），並將混合物在〇〇c下攪拌 30分鐘。添加4-(2-氟基吡啶_3·基）_6-曱基-l，3,5-三畊-2-胺（0.070 克，0.341毫莫耳）’且將混合物於〇°c下攪拌10分鐘。然後， 將反應混合物在室溫下攪拌20小時。以飽和NH4C1使反應淬 滅，並使所形成之混合物於飽和NaHC03與CHC13之間作分液 處理。以CHC13(2 X 15毫升）萃取水層。使合併之有機層以 MgS04脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉製備型HPLC純化。 φ 將含有產物之溶離份合併，及濃縮。使用飽和NaHCO3(10毫 升）使殘留物鹼化。以CHC13 (3 X 15毫升）萃取水層。使合併 之有機層以MgS04脫水乾燥，及濃縮，而得產物，為黃色固 體（0.050 克）。m/z (ESI，+ve 離子）486.8 (M+H)+。1H NMR (300 MHz， CDC13) δ 12.38 (s, 1Η) ； 8.74-9.01 (m, 2H) ； 8.44 (d, J = 3.22 Hz, 1H)； 8.39 (d, J = 2.34 Hz, 1H) ； 7.95 (dd, J = 8.62, 5.12 Hz, 2H) ； 7.15 (t, J = 8.48 Hz, 2H) ; 6.86-7.03 (m，2H) ; 5.43 (寬廣 s.，2H) ; 2.60 (s，3H)。 實例265. N5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基比啶-2-基)-2-氯吡 啶-3,5-二胺 147769 -489- 201103902
步驟1 ·· Ν-(5-(3·(4·(雙(4-甲氧基苄基）胺基)冬甲基七#-三啫_2_ 基 >比咬-2-基胺基)-2-氣基吡咬-3_基)冰氟基苯磺醯胺 使N-(5-胺基-2-氣基<»比咬-3-基）-4-氟基苯項醯胺（〇.〇8克， 0.265毫莫耳）在THF (5毫升）中之混合物於叫下冷卻至〇t。 逐滴添加裡雙（二曱基石夕烧基）胺在四氫吱喃中之1〇M溶液鲁 (Aldnch) (0.795毫升，0.795毫莫耳），並將混合物在〇〇c下攪拌 30分鐘，然後添加4-(2-敗基p比咬_3-基）-N，N-雙（4-曱氧基羊 基）-6-曱基-1，3,5-三嗜-2-胺（0.142克，0.318毫莫耳）。將所形成 之混合物於0 C下搜拌10分鐘’接著自冰浴移除，且授拌3 小時。以水使反應混合物淬滅》使所形成之混合物於Et〇Ac 與飽和NI^Cl之間作分液處理。以Et0Ac (2 x 10毫升）萃取水 層。將合併之有機層以水、鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥， 及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化（40克，20%至30%丙_在籲 己烷中），而得產物’為黃色固體（0.090克）。m/z (ESI，+ve離 子）727.1 (M+H)+。4 NMR (300 MHz，CDC13) <5 12.48 (s，1H); 8.78-8.95 (m, 2H)； 8.41 (d, J = 3.51 Hz, 1H)； 8.27 (s, 1H)； 7.93 (dd, J = 8.62, 4.97 Hz, 2H) ； 7.22 (d, J = 6.58 Hz, 4H) ； 7.14 (t, J = 8.48 Hz, 2H) ； 6.77-6.97 (m，6H); 4.85 (d, J = 3.36 Hz，4H); 3.81 (d，J = 5.12 Hz, 6H); 2.61 (s, 3H)。 步称2 : Ν5-(3-(4·胺基-6-甲基-1^3,5-三_ -2-基)p比咬-2-基)-2-氣p比 啶-3,5-二胺 147769 -490- 201103902 將N-(5-〇(4-(雙（4-曱氧基芊基）胺基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-基） 吡啶-2-基胺基）-2-氯基吡啶-3-基）-4-氟基苯磺醯胺（0.087克， 0.120毫莫耳）在三氟醋酸(Aldrich) (0.622毫升，8.37毫莫耳）與 三氟甲烷磺酸（TCI) (0.265毫升，2.99毫莫耳）中之溶液，於80 °C下在密封管中加熱20分鐘。首先以飽和NaHC03使反應混 合物中和，然後以CHC13 (3 X 15毫升）萃取。將合併之有機層 以水、鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉 管柱層析純化（4〇克，20%至30%丙酮在己烷中），而得產物， 為白色固體（0.025 克）。m/z (ESI，+ve 離子）329.0 (M+H)+。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.01 (s, 1H) ； 8.79 (d, J = 7.16 Hz, 1H) ； 8.37 (d, J = 4.39Hz, 1H)； 7.96 (s,2H)； 7.61-7.88 (m, 2H) ； 6.96 (dd,J = 7.89,4.82 Hz, 1H) ； 5.48 (s, 2H) ； 2.45 (s, 3H) ° 實例266. Ν-(4-(3·(4-胺基·6_甲基-1,3,5三啼-2-基)-5-氣基吡啶-2-基胺基)-2-氟苯基）乙醢胺
使N-(4-胺基-2-氟苯基）乙醯胺（0.084克，0.501毫莫耳）在THF (5毫升）中之混合物於n2下冷卻至〇°c。添加鋰雙（三甲基矽 院基）胺在四氫唤喃中之1_〇Μ溶液（Aldrich) (0.487毫升，2.504 毫莫耳），並將混合物在〇。(：下攪拌30分鐘，然後添加4-(5-氣基-2·氟基吡啶_3_基）_6_曱基4,3,5_三畊_2_胺（〇 1〇〇克，〇 417毫 莫耳）^將所形成之混合物於(TC下攪拌1〇分鐘，接著自冰 浴移除’且攪拌2小時。以飽和NI^Cl使反應淬滅。使所形 147769 -491 - 201103902 成之混合物於pH 7缓衝劑（1M TRIS-HC1)與CHC13之間作分液 處理。以CHC13(2 X 15毫升）萃取水層。使合併之有機層以 MgS04脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉製備型HPLC純化。 將含有產物之溶離份合併，且在真空中移除溶劑。使用飽 和NaHC〇3 (10毫升）使殘留物鹼化。以CHC13 (3 X 15毫升）萃取 水層。使合併之有機層以MgS04脫水乾燥，及濃縮，而得產 物，為褐色固體（40 毫克）。m/z (ESI, +ve 離子）388.0 (M+H)+。1Η NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.08 (s, 1H) ； 9.63 (s, 1H) ； 8.75 (d, J = 2.74
Hz，1H) ; 8.43 (d，J = 2.74 Hz, 1H) ; 7.93-8.06 (m，2H) ; 7.88 (寬廣 s·， 1H) ； 7.71 (t, J = 8.80 Hz, 1H) ； 7.45 (dd, J = 8.80, 1.76 Hz, 1H) ； 2.45 (s, 3H) ; 2.06 (s, 3H)。 實例267. N-(4-(3-(4-胺基-6-甲基-l，3,5_三呼_2_基)_5_((4·(甲續酿基） 六氫1畊-1-基）甲基 >比咬-2-基胺基)-2-氟苯基）乙醯胺
步称1 : N-(4-(3-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）各甲基三畊士 基)-5-((4-(甲磺酿基）六氫吡畊小基）甲基)峨啶：基胺基)_2_氣 苯基）乙醢胺 使N-(4-胺基-2-氟苯基）乙醯胺（〇11〇克，〇 654毫莫耳）在thf (5毫升）中之混合物於&下冷卻至〇〇C。添加鋰雙（三甲基矽 烷基）胺在四氫呋喃中之1·〇Μ溶液（Aldrich) (0.636毫升，3.27毫 莫耳），並將混合物在0°C下攪拌3〇分鐘，然後添加4_(2_氟基 -5-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊小基）甲基）p比啶_3_基）_N，Nj (4·甲 147769 -492· 201103902 氧基苄基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺（0.447克，0.720毫莫耳）。將 所形成之混合物於(TC下攪拌10分鐘，接著移除冰浴，且持 續攪拌2小時。以飽和NH4C1使反應淬滅。使所形成之混合 物於pH 7緩衝劑（1M TRIS-HC1)與CHC13之間作分液處理。以 CHC13 (2 X 15毫升）萃取水層。使合併之有機層以MgS04脫水 乾燥，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化(40克，3% MeOH 與12% EtOAc在、DCM中），而得產物，為黃色固體（0.125克）。 • m/z (ESI，+ve 離子）770.0 (M+H)+。1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 11.99 (寬廣 s·，1H); 8.73 (s，1H); 8.28(s，1H); 8.02-8.16 (m，1H); 7.91 (s，1H); 7.22 (d, J = 7.45 Hz, 5H) ； 6.96 (d, J = 8.33 Hz, 1H) ； 6.88 (d, J = 8.18 Hz, 4H); 4.86 (寬廣 s., 4H); 3.81 (d，J = 2.92 Hz，6H); 3.52 (s, 2H); 119 (寬 廣 s.，4H); 2.72 (s，3H); 2.61 (s，3H); 2.48-2.59 (m，4H); 2.21 (s，3H)。 步驟2 : N-(4-(3-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三啩-2·基)-5-((4-(甲磺醢基） 六氫吡畊-1-基）甲基>比啶-2-基胺基)-2-氟苯基）乙醯胺 將N-(4-(3-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）_6_曱基-^5·三，井_2_ φ 基）·5·((4-(曱磺酿基）六氫地《•井-1-基）甲基）峨。定_2_基胺基）_2_氟
本基）乙酿胺（0.125克’ 0.162毫莫耳）在三氟醋酸(Aldrich) (1.206 毫升’ 16.24毫莫耳）與三氟甲烷磺酸(τα) (0.431毫升，4.87毫 莫耳）中之溶液’於室溫下在密封管中攪拌1小時。首先以 飽和NaHC〇3使反應混合物中和，然後以CHCl3 (3 χ 15毫升）萃 取。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使粗產物 藉管柱層析純化（120克’ 3% MeOH在DCM中），而得產物， 為黃色固體（0.070 克）。m/z 阳I, +ve 離子）530.(M+H)+。1H NMR
(300 MHz, CDC13) ^ 12.03 (s, 1H) ； 8.73 (s, 1H) ； 8.31 (s, 1H) ； 8.19 (t, J 147769 -493- 201103902 =8.70 Hz, 1H) ； 8.07 (d, J = 13.74 Hz, 1H) ； 7.15 (d, J = 9.50 Hz, 1H) ； 5.44 (寬廣 s.，2H) ; 3.54 (s，2H) ; 3.27 (寬廣 s.，4H) ; 2.79 (s，3H) ; 2.60 (s， 7H) ; 2·22 (s, 3H)。 實例268. N-(4_(3-(4_胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-5-((4-(甲磺醯基） 六氫吡呼-1-基）甲基>比啶-2-基胺基）苯基）乙醢胺
步驟1 : N-(4-(3-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)各甲基^七王畊_2_鲁 基)-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊-1-基）甲基)峨啶_2_基胺基）苯基） 乙醯胺 使4'-胺基乙醯苯胺（0.097克，0.643毫莫耳）在THF (5毫升） 中之溶液於N2下冷卻至〇°C。添加貍雙（三甲基矽烧基）胺在 四氫吱喃中之1.0M溶液（Aldrich) (0.313毫升，1.608毫莫耳）， 並將混合物在0°C下攪拌30分鐘，然後添加4-(2-氟基-5-((4-(甲 磺醯基）六氫吡畊-1-基）甲基）吡啶_3_基）_n，N-雙（4-甲氧基革 基）-6-甲基-1，3,5-三_ -2-胺（0.200克，〇·322毫莫耳）。將所形成籲 之混合物於0°C下攪拌10分鐘’接著移除冰浴，且持續攪拌 2小時。以飽和NH4C1使反應淬滅。使所形成之混合物於？11
7緩衝劑（1M TRIS-HC1)與CHC13之間作分液處理。以CHC13 (2 X 10毫升）萃取水層。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，及 浪縮。使粗產物藉管柱層析純化(4〇克，3% MeOH與12% EtOAc 在DCM中）’而得產物，為黃色固體（o.ho克）。(ESI，+ve 離子）752.0 (M+H)+。iHNMRpOOMHz’CDCl；}) (5 11.82 (s，lH); 8.72 147769 -494· 201103902 (s5 1H) ； 8.24 (s, 1H) ； 7.54 (d, J = 8.48 Hz, 2H) ； 7.40 (d, J = 8.62 Hz, 2H)； 7.22(d，J = 7.75Hz，4H); 7.07(寬廣 S.，1H); 6.87 (dd，J = 8_18,4.09Hz， 4H) ； 4.85 (d,J = 4.68 Hz, 4H) ； 3.81 (d, J = 3.95 Hz, 6H) ； 3.51 (s,2H)； 3.19 (寬廣 s” 4H); 2.71 (s，3H); 2.60 (s, 3H); 2.44-2.58 (m，4H); 2.18 (s， 3H) 〇 步驟2 : N-(4-(3-(4·胺基-6-甲基-1，3,5-三啡-2-基)-5-((4-(甲磺醯基） 六氫吡畊-1-基）甲基>比啶-2-基胺基）苯基）乙醯胺 將Ν-(4-(3-(4-(雙(4-甲氧基芊基）胺基）_6_甲基三畊-2-基）-5-((4-(曱磺醯基）六氫吡畊-1-基）甲基）吡啶_2_基胺基）苯基）乙 醯胺（0.140克，0,186毫莫耳）在三氟醋酸(Aldrich) (1.383毫升， 18.62毫莫耳）與三氟曱烷磺酸(TCI) (0.494毫升，5.59毫莫耳） 中之溶液’於室溫下在密封管中攪拌1小時。首先以飽和 NaHC〇3使反應混合物中和，然後以CHCl3(2xlO毫升）萃取。 使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉管 柱層析純化（120克，4% MeOH在DCM中），而得產物，為黃 色固體（0.070 克）。m/z (E% +ve 離子）512.0 (M+H)+。1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 11.85 (s, 1H) ； 8.72 (s, 1H) ； 8.28 (d, J = 0.73 Hz, 1H)； 7·68 (s，2H) ; 7_48 (d，J = 8.48 Hz, 2H) ; 7.12 (寬廣 s.，1H) ; 5.43 (寬廣 s·，2H) ; 3.53 (s，2H) ; 3.26 (寬廣 s·，4H) ; 2.78 (s，3H) ; 2.59 (s，7H); 2.19 (s，3H)。 實例269. (R，S)-l-(5-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三啡·2·基)-6-(6-甲氧基吡 啶-3-基胺基 >比啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇 -495 - 147769
C 201103902
將5 (4-(雙（4-甲氧基卞基）胺基）_6_曱基'v-三畊_2基）_6_(6_ 曱氧基吡啶-3-基胺基）菸鹼醛（13〇毫克，〇 225毫莫耳）在DMF (2.00毫升，25.8毫莫耳）中之經攪拌溶液，以CsF (34 2毫克， 0.225毫莫耳）’接著以三甲基（三氟曱基)石夕烷(96毫克，〇675 毫莫耳）在0°C下處理1〇分鐘，然後使其溫熱至室溫，歷經2 小時。將反應混合物以NH4 C1 (水溶液）與水（各1〇毫升）稀 釋’並以醋酸乙酯（5毫升）稀釋。將已分離之水層以醋酸乙 醋（2 X 10毫升）萃取，且將合併之有機層以鹽水洗滌，以 Naz SO*脫水乾燥，及濃縮。使殘留物溶於TFA (3毫升）中， 並添加數滴TfOH。將混合物在75。(：下加熱4小時.，然後冷卻 至室溫，及濃縮。使殘留物再溶於DCM中之5% MeOH (w/NH3) 内’以Si〇2濃縮’且經過Redi-Sep預填充石夕膠管柱藉層析純 化（純DCM— 5% MeOH在DCM中），而得產物（9.3毫克，10%)， 為黃色固體。m/z (ESI，+ve 離子）408 (M+H)+。1H NMR (400 MHz， d6-DMSO) 5 11.87 (s, 1H) ； 8.92 (d, J = 2.15 Hz, 1H) ； 8.53 (d, J = 2.74 Hz, 1H); 8.35 (d，J = 2.35 Hz，1H); 8.15 (dd，J = 8.80, 2.74 Hz，1H); 7.92 (寬 廣 s·，1H); 7.76 (寬廣 s” 1H); 6.93 (d，J = 5.48 Hz, 1H); 6.84 (d，J = 8.80 147769 -496- 201103902
Hz，1H) ; 5.09-5.35 (m，1H) ; 3.85 (s, 3H) ; 2.44 (s，3H)。 實例270. (S)-4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-((2-甲基-4-(甲卞醯基)六氫吡畊-1-基）甲基)p比啶-3-基)·6·甲基-1，3,5-三畊·2·胺
步驟1. (S)-((4-(第三-丁氧羰基)_2-甲基六氫吡畊小基）甲基）三 氟硼酸鉀 將（溴基曱基）三敗侧酸斜（Aldrich，1.20克，5.38毫莫耳）與 (S)-3-曱基六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（Aldrich，1.131克，5.65 毫莫耳）在THF (7.00毫升）中之混合物，於8〇°C下在氮氣下加 熱24小時。使混合物冷卻至環境溫度，然後於真空中濃縮。 使殘留物再溶於丙酮（125毫升）中，並以K2 C03 (1當量）處理。 將此懸浮液攪拌30分鐘，接著經過短Celite® (矽藻土）填充柱 過濾’將濾餅以另外之丙酮洗滌，且使合併之有機濾液濃 縮’而得粗產物’為無色泡沫物（1.51克，88%)。純物質係 藉由添加丙酮-醚（2:1)至泡沫物中而獲得，為米黃色粉末， 然後慢慢添加己烧，同時使混合物音振。19 F_NMR (377 MHz d6-丙酮）（5 -141.28。 步驟2. 4-(5-氣基-2-氟基吡啶-3-基)-N，N-雙(4-甲氧基苄基)_6甲 基·1，3,5-三畊-2-胺 使5-氣基-2-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷（c〇mbi Blocks，2.507 克，14.30毫莫耳）、4-氣-N，N-雙（4-甲氧基苄基）-6-曱基-H5-三畊-2-胺（5.24克，13.62毫莫耳）、雙_(二·第三-丁基（4_二甲胺 147769 -497. 201103902 基笨基）膦）一氣I巴（Π) (0.482克，0.681毫莫耳）及醋酸钟（4 ι〇 克，41.8毫莫耳）在乙醇（1〇〇毫升）與水（1〇毫升）中之混合物 脫氣，並於N2及loot下攪拌16小時。然後，使反應混合物 冷卻至環境溫度，在真空中濃縮，且使殘留物於水（5〇毫升） 與EtOAc (50毫升）之間作分液處理。以Et〇Ac (2 χ 2〇毫升）萃取 水相，並將合併之有機層以飽和氣化鈉水溶液（1〇〇毫升）洗 蘇。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。殘留物 之層析純化（石夕膠，15至50% EtOAc/己烧），獲得4-(5-氣基_2· 氟基吨咬-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基苄基）_6_曱基心，3,5_三畊_2_胺 (3.62 克，7.54 毫莫耳，55.4。/。產率）。m/z (ESI，+ve 離子）48〇 (M+H)+ 〇 步称3. (S)-4-((5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)_6_甲基_13 5_三畊_2_ 基)-6•氟基吡啶-3-基）甲基)-3-甲基六氫吡畊小羧酸第三丁酯 將4-(5-氣基-2-氟基吡啶_3_基）_Ν，Νι (4_曱氧基苄基）_6_甲基 -1，3,5-三畊-2-胺（8.99克，18.73毫莫耳）、⑸_((4_(第三_丁氧羰 基）-2-甲基八氫p比井_ι_基）曱基）三氟删酸鉀（6.00克，π π毫莫 耳）、二乙醯氧基鈀（0·210克，〇_937毫莫耳）、二環己基(2，,4,，6，_ 三異丙基聯苯-2-基）膦（0.893克，丨·δ73毫莫耳）及碳酸鉋（18 31 克，56.2毫莫耳）在THF (1〇〇毫升）與水（1〇 〇毫升）中之混合物 於80°C下加熱過夜。在冷卻至環境溫度後，使混合物通過 短Celite (石夕篇土）填充柱，以Et〇Ac (3 X 30毫升）洗務。使合 併之有機濾液濃縮，並藉急驟式層析純化（矽膠，5%至5〇% 醋酸乙酯/己烷），而得（SM_((5_(4·(雙（4·甲氧基苄基）胺基）_6_ 曱基-1，3,5-三畊-2-基）_6_氟基吡啶_3_基）甲基）-3·甲基六氫吡畊 147769 •498· 201103902 -1-叛酸第三-丁酯（10.39克，15.80毫莫耳，84%產率），為淡黃 色泡沫物。m/z (ESI，+ve 離子）658 (M+H)+。 步驟4 .(S)-4-(2-氟基-5-((2- f基-4-(甲磺醯基）六氫吡啡小基）f 基比啶-3-基)-N，N-雙(4-甲氧基芊基)-6· f基-1，3,5-三喷-2-胺 使⑸-4-((5-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）·6_甲基{^三„井_2_ 基）-6-11基ρ比咬-3-基）曱基）-3-曱基六氫ρ比哨· -ΐ_繞酸第三_丁酉旨 (10.386克，15.79毫莫耳）在DCM (25.0毫升，389毫莫耳）中之 鲁 經攪拌溶液，於冰浴中冷卻，並以TFA (25_0毫升，324毫莫 耳）慢慢處理。將所形成之混合物在室溫下攪拌1小時，然 後濃縮。使黏性殘留物溶於DCM (100毫升）中，且冷卻至_45 °c。接著經由添液漏斗添加TEA(22 0毫升，158毫莫耳），然 後慢慢添加DCM (20毫升）中之氣化甲院磺醯（615毫升，79 毫莫耳）。將不均勻混合物在-3〇t下攪拌30分鐘，接著，以 水與NH4C1 (水溶液）（各50毫升）使反應淬滅。分離有機層， 並以DCM (2 X 50毫升）萃取水層。接著，將合併之有機層以 # 鹽水洗滌，以Na2 S〇4脫水乾燥，及濃縮，而得（S)-4-(2-氟基 -5-((2-甲基-4-(甲磺醯基）六氫吡畊_丨·基）甲基）p比啶_3_基）_n，n_ 雙（4-甲氧基芊基)·6-甲基-1，3,5-三喷-2-胺（13.6克粗製物），為淡 黃色泡沫物，將其直接取至下—步驟，無需進一步純化。 m/z (ESI，+ve 離子）636 (M+H)+。 步称5. (S)-4-(2-(5-故基冬甲氧基吡咬_3_基胺基)5 ((2曱基_4 (甲 磺醢基）六氫吡啩小基）甲基）吡啶_3_基）以，义雙（4_甲氧基芊 基)冬曱基-1，3,5-三畊-2-胺 將5-氟基-6-曱氧基吡啶_3·胺（3.34克，23 53毫莫耳）與⑸·4_ 147769 •499- 201103902 (2敗基-5-((2-甲基-4-(曱磺醯基）六氫吡畊基）曱基）p比啶-3_ 基）N，N-雙（4_甲氧基苄基）_6_甲基_1，3,5-三11井-2-胺（13.6克粗製 物，得自前一步驟）在THF (150毫升）中之混合物，於_1〇t下， 以 LiHMDS (1.0M，在 THF 中，Aldrich ; 64.2 毫升，64·2 毫莫耳） 逐滴處理，並將混合物攪拌3〇分鐘。以水與飽和α (水 溶液）（各100毫升）使反應淬滅，且以EtOAc (50毫升）稀釋。 分離有機層，並藉過濾收集已沉澱之固體。過濾有機層， 然後濃縮至最少體積，且將已沉澱之褐黃色固體藉過濾收 集，並以最少量之Et0Ac洗滌。接著，將所有經收集之固體籲 合併，在異丙醇中配成漿液，藉過濾收集，且在真空中乾 燥，而得（S)-4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶_3_基胺基）_5_((2_甲基 _4-(甲磺醯基）六氫吡畊小基）甲基）?比啶各基沖界雙（4_甲氧基 爷基）-6-曱基·1，3,5-三畊-2-胺（9.678克，81%，歷經2個步驟）， 為黃色固體。m/z (E% +ve離子）758 (Μ+Η)+。 步驟6· (S)-4-(2-(5-氟基-6-甲氧基t»比唆-3-基胺基)_5-((2-甲基_4•(甲 磺醯基）六氫吡畊-1-基）甲基)峨啶_3_基)·6-甲基-i，3,5_三畊_2_胺 將（S)-4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-((2-曱基_4_(甲_ 續醯基）六氫p比1•井-1-基）甲基）p比咬-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基爷 基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（9.6775克，12.77毫莫耳）在TFA(65毫 升）中之溶液以三氟曱烷磺酸（5.67毫升，63.8毫莫耳）逐滴處 理’並將混合物於70°C下攪拌1小時。在真空中移除揮發性 物質’且使殘留膠黏性油冷卻至〇。(：（外部冰浴）。添加約100 克冰，並以INNaOH (水溶液）小心地使混合物淬滅，直到猶 微鹼性為止。將混合物攪拌過夜，且藉過濾收集所形成之 147769 •500· 201103902 黃色沉澱物’及以異丙醇（100毫升）洗滌。使所收集之黃色 固體藉管柱層析純化（矽膠，〇%至5% (2.0M氨在MeOH中）/ DCM ’接著於矽膠上再純化，DCM至40% EtOAc/DCM至EtOAc) ，以提供黃色固體。將此固體以熱曱苯洗滌數次，而得 (S)-4-(2-(5-氟基-6-甲氧基p比咬_3_基胺基）-5-((2-甲基-4-(甲續醯 基）六氫吡畊-1-基）曱基）吡啶-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊·2-胺 (3.808 克，58%)，為黃色固體。m/z (ESI，+ve 離子）518 (Μ+Η)+ ; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5 11.95 (s, 1H), 8.67-8.75 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.38 (d, J = 12.91 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (br s} 1H), 3.12-3.30 (m, 3H), 2.90 (d, J = 14.28 Hz, 1H)} 2.85 (s, 3H), 2.65-2.78 (m, 2H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.13-2.28 (m，1H)，1.16 (d，J = 6.06 Hz, 3H)。 實例271. 4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基)-5-((S)-l-((S)-2-甲 基-4-(甲磺醢基）六氫吡畊-1·基）乙基)峨啶_3_基)-6-甲基-1，3,5-三 畊-2-胺
步驟1 ·· 1-(5-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-6-(5-氟基-6_甲氧基p比咬-3-基胺基 >比咬-3-基）乙酮 於氮氣下，將4-(5-氣基-2-(5-氟基-6-甲氧基咐咬-3-基胺基） p比啶_3·基）·Ν，Ν-雙（4-甲氧基芊基）·6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（實例 313 步驟 2 ; 0.6020 克，1.000 毫莫耳）、X-Phos-Pd(OAc)2 再研磨 之混合物（1:1，0.070克，0.100毫莫耳）及氟化鉋（0.129毫升’ 147769 -501 - 201103902 3_50毫莫耳）在丨，4-二氧陸園（5.00毫升，58.5毫莫耳）中之經攪 拌混合物’以二丁基（1乙氧基乙烯基）錫烷(〇 5〇7毫升，丨5〇〇 毫莫耳）處理。將混合物密封，並在11〇它下加熱16小時。 然後，使反應混合物冷卻至室溫，且通過短cdite® (矽藻土） 填充柱。將濾'餅以Et〇Ac(3x2〇毫升）洗滌，並使合併之濾液 於真空中濃縮。將殘留物裝填至短矽膠管柱上，使錫副產 物以DCM溶離’接著’使所要之產物以5〇/。Me〇H/DCM溶離， 而知·所要產物與少量脫氣化產物之混合物。此混合物之層 析純化（矽膠，〇〇/0至30〇/〇 Et〇Ac/己烷），獲得1(5-(4 (雙（4曱氧 基苄基）胺基）-6-曱基-^5-三，井_2_基）_6_(5_氟基_6_甲氧基吡啶 -3-基胺基风啶-3·基）乙酮（〇 482克，〇 791毫莫耳，79%產率）， 為淡黃色固體。m/Z(ESI，正離子）610(m+h)+。 步驟2 : 1_(5_(4·(雙（冬甲氧基苄基）胺基）_6_甲基_1，3,5_三畊_2_ 基)-H5-氟基-6-甲氧基吡啶·3_基胺基 >比啶_3_基）乙醇 於〇 C下，將1-(5-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）_6_甲基·丨，3,5_三 畊-2-基）-6·(5·氟基-6-甲氧基吡啶·3_基胺基）吡啶_3_基）乙酮 (0.1350克，0.221毫莫耳）在THF (5.00毫升）中之經攪拌溶液以 硼氫化鈉（0.042克，1.107毫莫耳）處理，並將所形成之混合 物攪拌10分鐘，然後，使其溫熱至室溫，歷經i小時。以m NaOH水溶液使所形成之懸浮液淬滅，分離有機層，並將水 層以醋酸乙酯（2x 10毫升）萃取。接著，將合併之有機層以 鹽水洗滌，以N^SO4脫水乾燥’及濃縮，而得丨##·(雙（4_ 甲氧基字基）胺基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧基 p比啶-3-基胺基）p比啶-3-基）乙醇，將其直接使用，無需進一步 147769 -502- 201103902 純化。 步驟3 :甲烷磺酸(雙(4_甲氧基芊基)胺基)6甲基_i 3 5_ 三啡-2-基)-6-(5-氟基·6_甲氧基吡啶各基胺基)p比啶_3基）乙酯 將1_(5_(4·(雙…甲氧基苄基）胺基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧基吡啶_3_基胺基）吡啶_3_基）乙醇（〇 4361 克’ 0.713毫莫耳）在DCM (10.00毫升）中之溶液，於〇〇c下， 以Et3N(0.298毫升，2.139毫莫耳）與氯化甲烷磺醯（〇139毫升， φ L782毫莫耳）處理。將所形成之混合物在(TC下攪拌2小時， 然後’以水（10毫升）使反應淬滅。以DCM (2 X 5毫升）萃取水 層，並將合併之有機層以1N HC1 (水溶液）、飽和NaHC〇^x 溶液及鹽水相繼洗滌。然後’使合併之有機層以s〇4脫 水乾燥’且濃縮’而得粗製甲烷磺酸(雙（4_曱氧基苄 基）胺基）-6-甲基-l，3,5-三畊-2·基）-6-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基 胺基）p比啶-3-基）乙酯，為黃色殘留物，將其直接使用，無需 進一步純化。 φ 步驟4 : (S)-4-((sH-(5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-甲基-i，3,5-三 畊-2-基)-6-(5-氟基冬甲氧基1»比咬-3-基胺基)峨咬-3-基）乙基)-3-甲基六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯與⑻雙（4-甲氧 基苄基）胺基）-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧基吡啶 -3-基胺基 >比咬-3-基）乙基)-3-甲基六氫吡畊小羧酸第三丁酯 將粗製甲烷磺酸1-(5-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）-6-甲基 -1,3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）吡啶-3-基） 乙酯（0.492克，0.713毫莫耳）在CH3CN (10.00毫升，191毫莫耳） 中之經攪拌溶液，以2,2,6,6-四甲基六氫吡啶（0.182毫升，1.070 147769 -503- 201103902 毫莫耳）與⑸-3-曱基六氣，比呀_丨_羧酸第三_丁酯（ΑΜΓίΛ，贫 L〇Uis，MO，〇·186克，〇_927毫莫耳）處理，並將混合物於回流 下加熱過夜。然後，使混合物冷卻至室溫，且將所形成之 懸洋液以水與DCM (各20毫升）稀釋。分離有機層，並以dcm (2 X 20毫升）萃取水層。接著，將所有有機層合併，以鹽水 洗滌，以NaaSO4脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉急驟式管 柱層析純化（碎膠’ 0%至15%醋酸乙醋/DCM，接著以5% MeOH/DCM溶離），而得兩種經分離之非對映異構物⑻_4_((s)_ 1-(5-(4-(雙（4-曱氧基苄基）胺基）·6_曱基]，3,5_三畊_2_基）-6_(5_敗 基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基）吡啶_3·基）乙基）_3·甲基六氫吡畊 -1-羧酸第三-丁酯（第一個溶離之非對映異構物；1〇1毫克， 17.8%)與（S)-4-((R)-l-(5-(4-(雙（4-曱氧基苄基）胺基）_6_ 甲基 Μ} 二畊-2-基）-6-(5-氟基-6-曱氧基吡啶_3_基胺基）吡啶_3基）乙 基）-3-曱基六氫吡畊小羧酸第三·丁酯（第二個溶離之非對映 異構物；101毫克，17.8%)。兩種非對映異構物之絕對立體 化學係藉由貫例272之共晶體結構（衍生自第二個溶離之非 對映異構物），在與pI3Kr之複合物中，於2 9人解析下測得。 m/z (ESI, +ve 離子）794 (m+H)+。 步驟5 : 4-(2-(5-氟基·6-甲氧基吡啶_3·基胺基)_5_(⑶小(⑸_2甲基 -4-(甲磺醯基）六氩吡畊小基）乙基)峨啶冬基)-6甲基_13 5三畊 -2-胺 將雙⑷甲氧基芊基〉胺基〉冬甲基巧，3,5.三口井 -2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧基吡啶冬基胺基）吡啶_3_基）乙基）_3_甲 基六氫吡畊-1-羧酸第三_丁酯（〇1〇1克，〇 127毫莫耳）（第一個 147769 • 504· 201103902 /谷離之非對映異構物，得自實例271步驟4)在DCM (3.00毫 升，46·6毫莫耳）中之溶液，以TFA (3.00毫升，38.9毫莫耳） 處理’並將所形成之混合物於室溫下攪拌3〇分鐘，然後濃 縮’獲得褐色油。使此油再溶於、DCM (3.00毫升）中，且以Et3N (0.089毫升，0.636毫莫耳）與氯化甲烷磺醯（〇〇3〇毫升，〇382 毫莫耳）（慢慢添加）在-15。〇：下相繼處理，並將所形成之混合 物攪拌1小時❶接著，以飽和NaHC03水溶液與水使反應混 合物淬滅。將已分離之水層以DCM萃取（2x)，且使合併之有 機層以Na〗S04脫水乾燥，及濃縮。將粗產物以TFA (2.00毫升） 處理，並於80°C下加熱過夜。使所形成之混合物冷卻至室 溫’然後在真空中濃縮。使粗產物吸附至矽膠上，並以層 析方式純化（矽膠，〇%至5% MeOH/DCM)，而得4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-((S)-l-(⑸-2-甲基-4-(甲磺醯基）六氫吡 畊-1-基）乙基）吡啶-3-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（29毫克，0.055 毫莫耳，42.9%產率），為黃色固體。m/z (ESI, +ve離子）532 (Μ+Η)+» 1HNMR(400MHz,d6-DMSO) δ 11.95 (s, 1H)； 8.74 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ; 8.27-8.46 (m，3H) ; 7.90 (寬廣 s” 1H) ; 7.77 (寬廣 s” 1H); 3.99-4.09 (m，1H) ; 3.93 (s，3H) ; 3.20-3.30 (m，1H) ; 2.94-3.11 (m，2H); 2.B4 (s, 3H) ； 2.75-2.84 (m, 2H) ； 2.45 (s, 3H) ； 2.40 (dd, 1H) ； 2.29-2.35 (m, 1H); 1.28 (d，J = 6.65 Hz，3H); 1.15 (d，J = 6.26 Hz，3H)。 實例272. 4-(2-(5-氟基冬甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-((R)-l-((S)-2-甲 基-4-(甲磺醯基）六氫吡畊-1-基）乙基)峨啶-3-基)·6-甲基-1，3,5-三 畊：胺 147769 -505 - 201103902
標題化合物係按照類似實例271步驟5中之程序，製自 (S)-4-((R)-l-(5-(4-(雙（4-曱氧基苄基）胺基）_6_ 曱基 _ι,3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-曱氧基吡啶_3_基胺基）吡啶-3·基）乙基）-3·甲基 六氫吨畊-1-羧酸第三-丁酯（第二個溶離之非對映異構物， 得自實例271步驟4)，59%產率，為黃色固體。於對掌中心 處之絕對立體化學係藉由實例272之共晶體結構，在與pi3K T之複合物中’於2.9A解析下被確認^ m/z (ESI，+ve離子）532 (M+H)+ 〇 1H NMR (400 MHz, d6 -DMSO) <5 11.93 (s, 1H)； 8.72 (d, J = 2.35
Hz，1H) ; 8.35-8.45 (m，2H) ; 8.32 (d，J = 2_35 Hz，1H) ; 7.89 (寬廣 s·， 1H); 7.76(寬廣 S.，1H); 3.96-4.08 (m，lH); 3.93 (s，3H); 3.07-3.15 (m, 2H) ； 3.05 (dd, J = 10.86, 2.84 Hz, 1H) ； 2.73-2.90 (m, 5H) ； 2.51-2.55 (m, 2H) ; 2.44 (s，3H) ; 1.37 (d，J = 6.85 Hz，3H) ; 1.07 (d，J = 6.06 Hz，3H)。 實例272亦藉由下列反應條件之順序製成： 步称1. (3S)-4-((lR)-l-(6-氟基_3-v比咬基）乙基)-3-甲基-1-六氫p比呼 羧酸第三·丁酯 將5-(1-溴基乙基)-2-氣基吡啶（實例146步驟2 ; 8.95克，43.9 毫莫耳）與（S)-3-曱基六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（9.22克，46.1 毫莫耳）（CNH技術公司）在乙腈（2〇〇毫升）中之混合物以 K2C03(7_27克’ 52.6毫莫耳）與KI(1.456克，8.77毫莫耳）處理。 將混合物置於經預熱之油浴（7〇°c )中，並將其在惰性大氣下 撥拌過夜。然後移除加熱浴，且使反應混合物冷卻至環境 147769 -506- 201103902 溫度。將反應混合物以氯仿（200毫升）與水（300毫升）稀釋。 分離有機層，並以氣仿（1 X 100毫升）萃取水層。接著，將合 併之有機層以飽和鹽水溶液洗務，以Na〗S〇4脫水乾燥，過 濾，及濃縮。使粗製物質吸附至矽膠上，且藉管柱層析純 化（120 克矽膠，0% 至 40% EtOAc/ 己烷），以提供（3S)-4-((1R)_i_(6_ 亂基-3-p比α定基）乙基）-3-曱基-1-六氫p比11井艘酸第三-丁自旨（5.02 克，15.52毫莫耳，35.4%產率）（較低Rf非對映異構物），為黏 稠黃橘色油。ιώ/ζ (ESI, +ve) 324.1 (M+H)+。4 NMR (400 MHz， CDC13) 5 8.09-8.14 (m, 1H) ； 7.75 (td5 J = 8.0, 2.2 Hz, 1H) ； 6.90 (dd, J = 8.5, 2·8 Hz，1H); 3.94 (寬廣 s.，1H，=); 3.55 (寬廣 s·，1H); 3.37 (寬廣 s·，2H); 3.20 (寬廣 s.，1H); 2.71 (ddd，J = 11.3, 7.6, 3.5 Hz, 1H); 2,43 (dd， J = 9.6,5.5Hz，2H); 1.43 (s，9H); 1.38 (d，J = 6.8 Hz, 3H); 0.99 (d，J = 6.3
Hz，3H)。 步驟2. (5-((lR)-l-((2S)-4-(第三-丁氧叛基)-2-甲基-1-六氫p比喷基) 乙基)-2-氟基-3-峨啶基)二羥基硼烷 於-40°C下，將正-丁基鋰（2.5M，在己烷中，；7.23毫升， 18.07毫莫耳）逐滴添加至二異丙基胺（2_55毫升，18.07毫莫 耳）在8毫升THF中之溶液内。將混合物在_4〇°c下攪拌1小 時。於-78°C下’將此溶液以套管加入3頸250毫升圓底燒瓶 中，其含有（3S)-4-((lR)-l-(6-氟基-3-吡啶基）乙基)-3-曱基-1-六氫 吡畊羧酸第三-丁酯（4.87克，15.06毫莫耳）在60毫升THF中之 溶液。在-78°C下15分鐘後，添加硼酸三異丙酯（Aldrich ; 6.92 毫升，30.1毫莫耳），並將所形成之混合物於-78°C下攪拌15 分鐘’然後使其溫熱至環境溫度。隨後，將反應混合物以 147769 -507- 201103902 lMNaOH(80毫升）處理，且將其攪拌20分鐘。分離水層，並 拋棄有機層。將水層以10% HC1 (水溶液）處理，直到達成約 5至6之pH值為止。將所形成之混合物以Et〇Ac (2〇毫升）稀 釋，且以8:2 EtOAc/MeOH (200毫升）萃取混合物。使合併之有 機萃液以NadO4脫水乾燥’過濾，及濃縮，而得（5_((1R)_ l-((2S)-4-(第三-丁氧羰基）_2-曱基-i_六氫吡畊基）乙基）·2_氟基 -3-吡啶基）二羥基硼烷（501克，1364毫莫耳，91%產率），為 灰白色固體。m/z (ESI，+ve) 368.1 (Μ+Η)+。 步称 3· (3S)-4-((lR)_l-(5-(4-(雙(4-甲氧基苄基）胺基)·6-甲基-l，3,5- 三畊-2-基)-6-氟基-3-ρ比啶基）乙基)-3-甲基-1-六氫吡畊羧酸第三 -丁酯 於1升圓底燒瓶中，添加（5-((lR)-l-((2S)-4-(第三-丁氧羰基）-2-曱基-1-六氫吡啩基）乙基）_2-氟基-3-吡啶基）二羥基硼烷（11,90 克，32.4毫莫耳）、4-氣-N，N-雙（4-曱氧基芊基）-6-曱基_1，3,5-三 啩-2-胺（實例 51; 13.72 克，35.6 毫莫耳）、KOAc (10.18 克，104 毫莫耳）、二氧陸圜（180毫升）及水（36·〇毫升）。使氮氣起泡 經過混合物，歷經1〇分鐘。添加雙_(二_第三_丁基（4_二曱胺 基苯基）膦）二氯鈀（II) (2.295克，3.24毫莫耳），並將回流冷凝 器連接至燒瓶。將混合物在l〇〇°c下於氮氣下加熱過夜（17 小時）。在冷卻至環境溫度後，添加水，且以段〇ac (3 x 2〇〇 毫升）萃取混合物◊使合併之有機萃液以無水Na2S〇4脫水乾 燥’過濾，及濃縮。使粗製物質吸附至矽膠上，及藉管柱 層析純化（330克矽膠，5°/。至75% EtOAc/己炫），而得（3S)-4-((lR)-l-(5-(4-(雙（4-曱氧基苄基）胺基）_6_甲基]，3,5_三畊_2_基）_6_ 147769 •508 · 201103902 氟基-3-p比啶基）乙基）-3-甲基-1-六氫吡畊缓酸第三-丁酯（13.35 克19.87毫莫耳’ 61.3%產率），為淡黃色泡沫物。m/z (ESI，+ve) 672.2 (M+H)+ ° 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.39-8.46 (m, 1H) 8.19-8.24 (m, 1H) 7.19-7.25 (m, 4H) 6.83-6.90 (m, 4H) 4.82 (d, J = 11.93 Hz, 4H) 3.97-4.07 (m, 1H) 3.81 (s, 3H) 3.80 (br s, 1H) 3.79 (s, 3H) 3.31-3.44 (m, 2H) 3.08-3.18 (m, 1H) 2.69-2.77 (m, 1H) 2.55 (s, 3H) 2.42-2.48 (m, 2H) 1.39-1.46 (m，12H) 1.00 (d，J = 6.26 Hz, 3H)。 步驟4· 4-(2-氟基-5-((lR)-l-((2S)-2-甲基-4-(甲磺醢基)-1-六氫吡畊 ® 基）乙基)-3-峨啶基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1，3,5-三啡-2-胺 將（3S)-4-((lR)-l-(5-(4-(雙(4-甲氧基字基）胺基）各曱基-1，3,5-三 畊-2-基）-6-氟基-3-吡啶基）乙基）-3-曱基-1-六氫吡畊羧酸第三_ 丁酉s (9.17克’ 13.65毫莫耳）在CH2CI2 (136毫升）中之溶液，於 〇°C下’以TFA (52.6毫升，682毫莫耳）處理（在10分鐘内添 加）。然後移除冰浴，並將反應混合物在環境溫度下攪拌9〇 分鐘。將溶劑於25°C下以加熱浴在真空中移除，提供黏稠 φ 油’使其冷卻至〇°C，且以150毫升CH2C12稀釋《將水，接著 為固體NaHC〇3添加至所形成之溶液中，並迅速授拌，直到 起泡停止。將所形成之混合物以水（100毫升）與CH2Cl2(15〇 毫升）稀釋。分離有機層，且將水層以CH2Cl2萃取（2χ)。然 後’將所有有機層合併，以硫酸鈉脫水乾燥，及經過〇 45 微米 ZAPCAP 渡器（Whatman，Schleicher & Schuell)過滤。然後，使 濾液濃縮至約150毫升，並冷卻至〇°c。添加NEt3 (7·61毫升， 54.6毫莫耳），接著為氯化甲烷磺醯(2.U毫升，27.3毫莫耳）。 在〇 C下1小時後，添加飽和NaHC03水溶液，並將所形成之 147769 -509- 201103902 混合物以CH2C12萃取（3χ)。使合併之有機萃液以Na2S04脫水 乾燥，過濾，及濃縮。將粗製物質以在CH2C12中之溶液裝 填至矽膠管柱（330克）上，且藉管柱層析純化（20%至1〇〇% (10% MeOH/EtOAc)/ 己烷）’其獲得 4-(2-氟基-5-((lR)-l-((2S)-2-甲基 -4-(曱磺醯基）小六氫吡畊基）乙基）-3-吡啶基）-N，N-雙（4-甲氧基 芊基）-6-曱基-1,3,5-三啩-2-胺（7.45克，11.47毫莫耳，84%產率）， 為灰白色泡沫物。m/z (ESI, +ve) 650.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz， CDC13) δ 8.41-8.47 (m, 1Η) » 8.21-8.25 (m, 1H) J 7.20-7.25 (m, 4H) ! 6.83-6.89 (m, 4H) ； 4.81 (d, J = 8.61 Hz, 4H) ； 4.02 (q, J = 6.78 Hz, 1H)； 3.81 (s,3H)； 3.79 (s,3H)； 3.28-3.35 (m, 1H)； 3.12-3.20 (m5 1H) ； 3.05-3.10 (m, 1H) ； 2.92-2.99 (m, 1H) ； 2.87 (ddd, J= 11.44, 7.92, 3.33 Hz, 1H) ； 2.70 (s, 3H) 2.60-2.68 (m, 2H) 2.55 (s, 3H) 1.43 (d, J = 6.85 Hz, 3H) 1.08 (d, J = 6.46 Hz, 3H)。 步称 5. 4-(2-((5-氣基-6-甲氧基-3-»»比咬基）胺基）-5-((lR)-l-((2S)-2- 甲基-4-(甲磺醢基)·ι_六氫吡畊基）乙基)_3_p比啶基)_N，N^ (4_甲 氧基苄基)-6-甲基-l，3,5-三畊-2-胺 於〇°C下’將鋰雙（三甲基矽烷基）胺（在THF中之L〇M溶液， Aldrich ; 9.23毫升，9.23毫莫耳）逐滴添加至4-(2-氟基-5-((lR)-l-((2S)-2-曱基-4-(甲續醯基）小六氫吡畊基）乙基）_3_吡啶基）_N，N_ 雙(4-甲氧基苄基)_6_甲基-ns三畊_2_胺（2 〇〇〇克，3 〇8毫莫耳） 與氟基-6-甲氧基p比咬-3-胺（Anichem公司，0.656克，4.62毫莫 耳）在THF (30.8毫升）中之混合物内，歷經5分鐘，並將所形 成之紅褐色溶液在〇〇c下攪拌1小時。添加飽和(水溶 液’ 50毫升）’且使反應混合物於EtOAc (100毫升）與半飽和 147769 •510· 201103902 NH4 Cl (水溶液，50毫升）之間作分液處理。分離有機層，並 以EtOAc (2 X 1〇〇毫升）萃取水層。將合併之有機萃液以鹽水 洗條’以Na] SO#脫水乾媒’過;慮’及濃縮。使粗製物質吸 附至矽膠上’及藉管柱層析純化（80克矽膠，0%至ι〇〇% EtOAc/己烧），而得4-(2-((5-氟基-6-甲氧基_3·^比咬基）胺基）_5_ ((lR)-l-((2S)-2-甲基-4-(甲磺醯基）-1-六氫吡畊基）乙基）-3^比啶 基）-N，N-雙(4-曱氧基苄基)-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺（1.90克，2.461 毫莫耳，80°/〇 產率），為黃色固體。m/z (E% +ve) 771.8 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 11.89(s,lH)； 8.69-8.73 (m, 1H)； 8.20-8.24 (m, 1H)； 8.08 (dt, J= 12.37, 1.05 Hz, 1H)； 7.95-7.98 (m, 1H)； 7.18-7.24 (m5 4H) ； 6.82-6.90 (m, 4H) ； 4.78-4.88 (m, 4H) ； 4.01 (s, 3H) ； 3.97-4.01 (m, 1H) ； 3.81 (s, 3H) ； 3.78 (s} 3H) ； 3.18-3.20 (m, 1H) ； 3.08-3.15 (m, 2H)； 2.75-2.87 (m, 2H) ； 2.67 (s, 3H) ； 2.56-2.63 (m, 1H) ； 2.59 (s, 3H) ； 2.43-2.51 (m，1H) ; 1，40 (d, J = 6.85 Hz, 3H) ; 1.07 (d, J = 6.26 Hz, 3H)。 步驟 6· 4-(2-((5-氟基-6-甲氧基-3-峨啶基）胺基)-5-((lR)-l-((2S)-2- φ 甲基-4·(甲磺酿基W·六氫吡畊基）乙基)-3-峨啶基)冬甲基-1,3,5-三畊-2-胺
將4-(2-((5-氟基-6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）-5-((lR)-l-((2S)-2-甲 基-4-(曱磺醯基)-1-六氫吡哨:基）乙基）_3_p比啶基）_Ν,Ν·雙（4_甲氧 基芊基）-6-甲基-1，3,5-三畊_2_胺（4.76克，6·17毫莫耳）在TFA (30.8毫升）中之溶液’經由玻璃吸量管以三氟甲烷磺酸（312 毫升’ 35.1毫莫耳）處理。將反應混合物於7(rc下攪拌2小 時。然後，使混合物冷卻至環境溫度，並濃縮。使褐色殘 留物在冰浴令冷卻，且添加冰，接著為1MNa〇H(水溶液， 147769 •511 · 201103902 60毫升），使所形成混合物之pH值來到約9。將所形成之黃 褐色漿液以CH2C12(3 X 75毫升）萃取，並使合併之有機萃液 以NaaSO4脫水乾燥’及濃縮。使粗產物吸附至矽膠上，及 藉管柱層析純化（330克矽膠，5%至100% (10% MeOH在EtOAc 中）/己烧）’而得2.87克暗黃色固體。使此固體懸浮於25毫 升EtOAc中’且在環境溫度下攪拌過夜。將黃色固體過濾， 並以EtOAc洗務’接著’於高真空下乾燥，同時加熱至5〇。〇’ 而得4-(2-((5-氟基-6-曱氧基-3-ρ比咬基）胺基）-5-((lR)-i_((2S)-2-曱 基-4-(曱石黃醢基）-1-六氫p比畊基）乙基）-3-p比咬基）_6_甲基_ι，3,5-三畊-2-胺（2.15克，4.19毫莫耳，68%產率），為鮮明黃色固體。 m/z (ESI，+ve) 532.0 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO) 5 11.93 (s， 1H) 8.72 (dd, J = 2.05, 0.49 Hz, 1H) 8.36-8.43 (m, 2H) 8.32 (dd, J = 1.96, 0_59 Hz，1H) 7.88 (寬廣 s，1H) 7.74 (寬廣 s, 1H) 3.96-4.01 (m，1H) 3.94 (s, 3H) 3.12 (t, J = 5.09 Hz, 2H) 3.04 (d, J = 0.39 Hz, 1H) 2.77-2.89 (m, 5H) 2.45 (s，3H) 1.37 (d，J = 6,85 Hz, 3H) 1_07 (d，J = 6.26 Hz, 3H)。 實例273. 2-(5-(4-胺基-6-甲基·1，3,5-三畊-2-基)-6-(5-氟基-6_甲氧 基吡啶-3-基胺基)峨啶-3-基）丙_2-醇
步驟1 : 1-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-6-(5-氟基-6-甲氧基 口比咬-3-基按基)〃比咬-3-基）ζ*網 將1-(5-(4-(雙（4-曱氧基芊基）胺基）_6_甲基-1,3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3·基胺基）吡啶-3-基）乙酮（實例 147769 -512· 201103902 271 ; 332毫克，0.54毫莫耳）在TFA (3毫升）中之溶液以Tf〇H (0.1毫升）處理。將溶液在80X：下於油浴中加熱4小時，使其 冷卻至室溫，及濃縮。將暗色殘留物以少量冰塊，接著以 飽和NaHC〇3處理’同時迅速攪拌。藉過濾收集已沉澱之黃 色固體，並以水(5毫升）沖洗。使黃色固體藉急驟式層析純 化，以DCM中之1-15% MeOH溶離，而得1-(5-(4-胺基-6-曱基 -1，3,5-二p井-2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧基it比咬-3-基胺基）?比β定·3_基） 乙酿I (140毫克，69%) ’為鮮明黃色結晶性固體。—(ESI，+ve 離子）460 (M+H)+。iH NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 12.38 (寬廣， 1H) ； 9.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ； 8.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ； 8.42 (s, 1H) ； 8.35 (dd, J = 12.3,1.6 Hz, 1H) ； 8.00 (s, 1H) ； 7.83 (s, 1H) ； 3.96 (s, 3H) ； 2.57 (s, 3H) ; 2.46 (s, 3H)。 步驟2 : 2-(5-(4-胺基-6·甲基_1，3,5-三畊-2-基)-6-(5-氟基_6·甲氧基 比咬-3-基胺基)?比咬-3-基）丙-2-醇 將1-(5-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-曱氧基吡 。定-3-基胺基 >比咬-3-基）乙酮（140毫克，0.38毫莫耳）在THF (2 毫升）中之懸浮液’於0°C下，以溴化曱基鎂（1.9毫升，1.4M， 在曱苯/THF = 75/25中，2.65毫莫耳）處理。將反應混合物在〇 °C下攪拌5分鐘’接著於室溫下30分鐘。然後，以飽和nh4C1 >谷液使反應泮滅’並以EtO Ac萃取。使有機層濃縮，且在石夕 膠管柱上純化，以DCM中之5-10% MeOH溶離，而得2-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-曱氧基吡ϋ定_3_基胺 基）吡啶-3-基）丙-2-醇（50毫克，34%)，為黃色結晶性固體。 m/z (ESI, +ve 離子）386.0 (Μ+Η)+。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) <5 147769 •513· 201103902 11.91 (寬廣，ΙΗ) ; 8.95 (d，J = 2.6 Hz，1H) ; 8.43-8.37 (m，3H) ; 7.89 (s， 1H); 7.73 (s，lH); 5.15 (s，lH); 3.93 (s，3H); 2.45 (s，3H); 1.47 (s，6H)。 實例274. 2-氟基-5-(1-嗎福啉基乙基 >比啶_3_基二羥基硼烷
步称1 : 1-(6-氣基p比咬-3-基）乙醇 將 6-It 基於驗酸（1.12 克 ’ 8.95 毫莫耳，Frontier Scientific，目 錄#: F1911，批號 #: RP09-2154)在THF(11.0 毫升）中之溶‘液， 以溴化曱基鎂（在PhMe/THF (75:25)中之1.4M溶液，7.03毫升， 9.85毫莫耳，Aldrich)逐滴處理，並將其在室溫下攪拌2〇分 鐘。藉由添加飽和NH4C1 (水溶液）溶液使反應混合物淬滅， 且將其攪拌10分鐘。將反應混合物以EtOAc (2 X 60毫升）萃 取’以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。於ISC0上純化（12 克管柱，25-70% EtOAc在己烷中），獲得標題化合物（1.05克， 83%產率）’為淡黃色黏稠油。iHNMR(400MHz，CDCl3) 5 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ； 7.85 (td, J = 8.1,2.5 Hz, 1H) ； 6.93 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H) ； 4.98 (qd, J = 6.5, 3.9 Hz, 1H) ； 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H). m/z (ESI, +ve) 142.1 (M+H)+ 〇 步驟2 : 4-(1-(6-氟基吡啶-3-基）乙基)嗎福琳 使H6-氟基吡啶-3-基）乙醇（1.05克，7.44毫莫耳）在DCM (20.0毫升）中之溶液於冰浴中冷卻，並在〇°C下，以氯化曱 烷磺醯(0.863毫升，11.16毫莫耳，Aldrich)與Et3N(2.074毫升， 14.88 毫莫耳，Aldrich，目錄 # : 471283-100ML，批號 # : 29296KJ) 147769 -514· 201103902 逐滴處理’且攪拌3〇分鐘。以水使所形成之淡黃色懸浮液 淬滅’並以DCM(2x25毫升）萃取，以MgS〇4脫水乾燥，過遽， 及濃縮’獲得甲烷磺醯基化醇中間物，為淡黃色黏稠油。 將其以DCM (20.0毫升）、THF(3毫升）、嗎福啉（2.59毫升，29,8 毫莫耳，Aldrich)及EyN (4.0毫升）處理，且將其在室溫下攪 拌24小時。將反應混合物以水處理，並以dcm (2 X 50毫升） 萃取，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。於ISC〇上純化（4〇 _ 克管柱’ 5-100% EtOAc在己烷中），而得標題化合物（1 14克， 73.0% 產率）’為黏稠黃色油。1 η NMR (4〇〇 MHz, CDC13) (5 8.12 (d，
J - 2.2 Hz, 1H) , 7.79 (td, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H) ； 6.90 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H) ； 3.63-3.74 (m, 4H) ； 3.40 (q, J = 6.7 Hz, 1H) ； 2.49 (d, J = 4.9 Hz, 2H)； 2.29-2.39 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H). m/z (ESI, +ve) 211.1 (M+H)+ 〇 步称3 : 2-氟基-5_(1-嗎福琳基乙基)n比咬_3_基二經基领烧 LDA之溶液係藉由於-4〇°C下，將正-丁基鋰（ι.6Μ，在己烷 中，9.60毫升，15.35毫莫耳）添加至二異丙基胺（2152毫升， φ 15.35毫莫耳）在THF (20毫升）中之溶液内而製成。使LDA溶 液冷卻至-78°C ’並慢慢添加4-(1-(6-氟基吡啶各基）乙基）嗎福 啉（2.69克’ 12.79毫莫耳）在THF (15亳升）中之溶液，歷經2〇 分鐘。將深紅色混合物於-78°C下攪拌1.5小時。慢慢添加硼 酸三異丙酯（4.41毫升，19.19毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶 液。將所形成之混合物於-78°C下攪拌30分鐘，然後移除冷 卻浴。在反應混合物已溫熱至室溫後，以1N Na〇H (水溶液） (15毫升）使黃褐色混合物淬滅。移除已分離之水層，並將 燒瓶以IN NaOH (水溶液）（2 X 20毫升）沖洗，且以1N NaOH (2 X 147769 -515- 201103902 ίο毫升）萃取有機層。收集水層，並以5N HC1小心地酸化， 直到酸性為止（pH 5至約6)。將水層冷凍，且藉由凍乾移除 水。將混合物以1:1 Me〇H/DCM稀釋，並於音振器中放置5分 鐘。使混合物經過精密燒結漏斗過濾。使濾液在真空中濃 縮’而得2-氟基-5-(1-嗎福啉基乙基）吡啶_3_基二羥基硼烧 (3.120克’ 12.28毫莫耳’ 96%產率”為黃色固體。ihnmr(4〇〇 MHz, d4-MeOH) δ 8.00 (dd, J = 8.22, 2.54 Hz, 1H) ； 7.88 (d5 J = 2.35 Hz, 1H)； 3.68 (t, J = 4.69 Hz, 4H) ； 3.40-3.54 (m, 1H) ； 2.56 (d, J = 10.76 Hz, 2H) ； 2.35-2.50 (m, 2H) ； 1.41 (t, J = 6.65 Hz, 3H). m/z (ESI, +ve) 255.1 (M+H)+ 〇 實例275與276. 6-(2-((5-氟基-6-甲氧基-3-p比咬基）胺基）_5_((is)_ 1-(4-嗎福淋基）乙基)_3-p比咬基)-2-甲基-4-喊咬胺與6-(2-((5·氟基 冬甲氧基-3-吡啶基）胺基)-5-((lR)-l-(4-嗎福啉基）已基）_3-吡啶 基)-2_甲基-4-嘧啶胺 F c
步称1 : 6-(2-氟基-5-(1-(4-嗎福淋基）乙基比咬基)_N，N-雙(4·甲 氧基宇基)·2-甲基-4·嘴咬胺 將（2- It基-5-(1-(4-嗎福林基）乙基）-3-ρ比咬基）二經基棚烧 (1.100克，4.33毫莫耳）、6-氣-N，N-雙（4-曱氧基苄基)_2_曱基斗 0定胺（實例117 ; 1.828克’ 4.76毫莫耳）' 雙（二·第三_丁基(4_ 二曱胺基苯基)鱗）一氣把(II) (0.245克’ 0.346毫莫耳）及醋酸钟 147769 -516- 201103902 (1.275克’ 12.99毫莫耳）在二氧陸圜（3.2毫升）與水(0.533毫升） 中之此合物搜拌，並在Initiator微波反應器（personai chemistry,
Biotage AB公司，Upssala，Sweden)中於120°C下加熱15分鐘。將反 應混合物以EtOAc與水稀釋。分離液層，並將水層以Et〇Ac 萃取（2x)。使合併之有機層以無水Na2s〇4脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使粗製物質吸附至矽膠上，且經過Redi_Sep預填充 矽膠管柱（120克）藉層析純化，以〇%至1〇〇% Et〇Ac在己烷中 之梯度液溶離’而得6-(2-氟基-5-(1-(4-嗎福啉基）乙基）-3-吡啶 ® 基）-N，N-雙(4-甲氧基苄基)·2·曱基_4_嘧啶胺（0.570克，1.022毫莫 耳，23.61% 產率）’為淡黃色油。1 η NMR (4〇〇 MHz，CDC13) 5 8.38-8.45 (m, 1H) ； 8.14-8.19 (m, 1H) ； 7.17 (d, J = 8.61 Hz, 4H) ； 6.82-6.88 (m, 5H) ； 4.75 (br s, 4H) ； 3.79 (s, 6H) ； 3.69 (ddd, J = 5.62, 3.77, 1.76 Hz, 4H) ； 3.48 (q, J = 6.72 Hz, 1H) ； 2.62 (s, 3H) ； 2.46-2.56 (m, 2H) ； 2.33-2.42 (m, 2H) ; 1.39 (d，J = 6.65 Hz, 3H)_ m/z (E% +ve) 558.2 (M+H)+。 步驟2: 6_(2-((5-氟基-6-甲氧基-3-p比啶基)胺基)-5-(1-(4-嗎福啉基) φ 乙基)_3-峨啶基)-N，N-雙(4-甲氧基苄基)-2-甲基-4·嘧啶胺 於-10°C下’將鋰雙（三曱基矽烷基）胺（在己烷中之i.om溶 液，0.592毫升，0.592毫莫耳）添加至6-(2-氟基-5-(1-(4-嗎福啉 基）乙基）-3-吡啶基）-N,N-雙（4-曱氧基苄基）-2-曱基-4·嘧啶胺 (0.110克’ 0.197毫莫耳）與5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-胺（0.042克， 0.296 毫莫耳 ’ Anichem，North Brunswick，NJ)在 THF (1.5 毫升）中之 溶液内。1小時後，添加更多鋰雙（三曱基矽烷基）胺（在己烷 中之1.0M溶液，0.592毫升，0.592毫莫耳）與5-氟基-6-甲氧基 扣匕咬-3-胺（0.042克’ 0_296毫莫耳）。再1小時後，添加飽和 147769 •517- 201103902 NH4 Cl (水溶液）。將混合物以EtOAc萃取（3x)。使合併之有機 層以無水Na2 S04脫水乾燥，過滤，及濃縮。使粗製物質吸 附至矽膠充填柱上.，並經過Redi-Sep預填充矽膠管柱（12克） 藉層析純化，以0%至100% EtOAc在己烷中之梯度液溶離， 而得6-(2-((5-敗基-6-曱氧基-3-p比咬基）胺基）-5-(1-(4-嗎福p林基） 乙基）-3-吡啶基）-N，N-雙（4·曱氧基芊基）-2-甲基-4-嘧啶胺（0.104 克’ 0.153毫莫耳’ 78%產率），為褐色油。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 11.92(s, 1H)； 8.26 (dd,J= 12.72, 2.35 Hz, 1H)； 8.11(dsJ = 2.15 Hz, 1H) ； 8.02 (d, J = 2.35 Hz, 1H) ； 7.56-7.61 (m, 1H) ； 7.18 (dd, J = 8.61, 0.98 Hz, 4H) ； 6.82-6.91 (m, 4H) ； 6.53 (s, 1H) ； 4.80 (br s, 4H) ； 4.01 (s, 3H) ； 3.79 (s, 6H) ； 3.62 (t, J = 4.69 Hz, 4H) ； 3.30 (q, J = 6.65 Hz, 1H)； 2.66 (s, 3H) ； 2.39-2.47 (m, 2H) ； 2.30-2.37 (m, 2H) ； 1.31 (d, J = 6.85 Hz, 3H). m/z (ESI, +ve) 680.2 (M+H)+。 步驟3 : 6-(2-((5-氟基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基)-5-((lS)-l-(4-嗎福 啉基）乙基）-3-p比啶基)-2-甲基-4-嘧啶胺與6-(2-((5-氟基-6-甲氧 基-3-p比咬基）胺基）-5-((lR)-l-(4-嗎福淋基）乙基比咬基)-2-曱 基-4-鳴咬胺 將6-(2-((5-氟基-6-曱氧基-3-p比咬基）胺基）-5-(1-(4-嗎福淋基） 乙基）-3-ρ比咬基）-N，N-雙（4-曱氧基苄基）-2-曱基-4-嘧咬胺（0.272 克’ 0.400毫莫耳）在TFA (3毫升）中之溶液，以數滴三氟甲院 確酸處理’並於80°C下加熱3小時。在冷卻至室溫後，使反 應混合物濃縮。添加少量冰塊，且添加飽和NaHC03 (水溶 液），直到pH值為約7止。將水層以CH2Cl2/n-BuOH萃取（3x)。 使合併之有機層以無水Na2 S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。 147769 -518- 201103902 使殘留物吸附至矽膠充填柱上，並經過Redi_Sep預填充矽膠 管柱（12克）藉層析純化，以〇%至30% Me〇H在CH2 ci2中之梯 度液溶離，而得120毫克6-(2-((5-氟基-6-甲氧基-3-吡啶基）胺 基）-5-(1-(4-嗎福啉基）乙基）_3_P比啶基）_2_甲基_4_嘧啶胺，為對 掌異構物之混合物，為黃色固體。iHNMR(400MHz，d6-DMSO) δ 12.21 (s, 1H) ； 8.33 (dd, J = 13.01, 2.25 Hz, 1H) ； 8.12-8.21 (m, 2H) ； 7.96 (d，J = 2.15Hz，lH); 7.04 (s，2H); 6.79 (s，lH); 3.92 (s，3H); 3.57 (t，J = 鲁 4.79 Hz, 4H) ； 3.43 (q, J = 6.65 Hz, 1H) ； 2.51 (s, 3H) ； 2.38-2.47 (m, 2H)； 2.27-2.36 (m，2H)，1.34 (d，J = 6.65 Hz，3H). m/z (ESI，+ve) 440.1 (M+H)+。 對掌異構物係藉由SFC層析分離，使用Chiral pak AD-H管柱 (250 x 21 毫米，5 微米）’ 40°C 柱溫，以 80/20 液體 C02/Et0H (0.2% DEA)之流動相’在70毫升/分鐘之流率及1〇〇巴之出口廢力 下溶離。此等條件係以>99% ee提供各對掌異構物（以在215 毫微米下之吸收峰面積為基礎），使用下列SFC條件：chiral pak AD-H管柱（150 X 4.6毫米，5微米），4(TC柱溫，以80/20液 φ 體C〇2 /Et0H (〇.2% DEA)之流動相，在4.0毫升/分鐘之流率與 100巴之出口壓力下溶離。藉由類似實例146，推論兩種對 掌異構物之絕對立體化學。 實例277· 4-(5-(2-胺基丙_2_基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)峨咬 -3-基)·6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺
147769 •519· 201103902 步驟1 : N，N-雙（4-甲氧基苄基)-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(丙-1-稀-2-基)<»比咬-3-基)-6-甲基-1，3,5-三_ -2-胺 將異丙烯基二羥基硼烷品吶可酯（0.119毫升，0.633毫莫 耳 ’ Aldrich，St. Louis，MO)、碳酸鉀（0.175 克，1.267 毫莫耳）、 (Amphos)2PdCl2 (0.022 克，0.032 毫莫耳）及 4-(5-氯基-2-(6-曱氧基 吡啶-3-基胺基风啶-3-基）-Ν,Ν-雙（4-曱氧基苄基）-6-甲基-l，3,5-三 畊 -2-胺 （實例 155 ， 0_185 克， 0.317 毫莫耳 ） 在 4:1 二氧陸園 / 水（2.5毫升）中之混合物於密封管中加熱24小時。使反應物 冷卻’並於水與DCM之間作分液處理。將水層以DCM萃取 · (3x) ’且使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及 在真空中濃縮。使粗製物質藉矽膠層析（25克管柱），使用 0-30% EtOAc/己烷純化。使含產物之溶離份濃縮，而得n，N-雙（4-曱氧基宇基）-4-(2-(6-甲氧基p比。定-3-基胺基）-5-(丙-1-稀-2-基）吡啶-3-基）-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺（0.171克，0.290毫莫耳， 92%產率），為橘色固體。m/z(ESI,+ve離子）590(M+H)+。iHNMR (400MHz，CDC13) 6 11.71 (寬廣 s.，1H); 8.94(s，1H); 8.44(d，J = 2.5Hz， 1H) ; 8.27 (d，J = 2.3 Hz，1H) ; 7.91 (寬廣 s.，1H) ; 7.22 範圍（m，4H); 6.86 $色圍（m，4H) ; 6_73 (d，J = 9.0 Hz, 1H) ; 5.33 (s，1H) ; 5.01 (s，1H); 4.89 (s,2H)； 4.82 (s,2H)； 3.94 (s,3H)； 3.82 (s, 3H) ； 3.79 (s, 3H) ； 2.59 (s，3H) ; 2.13(s,3H)。 步驟2 : 4-(5-(2-疊氮基丙-2-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基 >比啶 -3-基)-N，N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 將疊氮化鈉（0.075克，1.160毫莫耳）與N，N-雙（4-曱氧基苄 基）-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-(丙-1-烯·2·基）吡啶-3-基）-6- 147769 •520- 201103902 甲基-1，3,5-三畊-2-胺（0.171克，0.290毫莫耳）在CHC13(1毫升） 中之漿液，於-15。(：下，以經由注射器添加之三氟醋酸（0.223 毫升，2.90毫莫耳）在CHC13(1毫升）中之溶液處理，歷經1〇 分鐘。使冷卻反應混合物逐漸溫熱至室溫，並攪拌過夜。 將反應物密封，並在60°C下加熱。2小時後，將反應物傾倒 至冰上，且以ION NaOH鹼化。使反應物於水與DCM之間作 分液處理。將水層以DCM萃取（3x)，並使合併之有機層以無 水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得4-(5-(2-® 疊氮基丙-2-基）-2-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）吡啶-3-基）-N，N-雙 (4-甲氧基苄基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（0.184克，0.291毫莫耳， 100% 產率）。m/z (ESI，+ve 離子）633 (M+H)+。1H NMR (400 MHz， CDC13) (5 11.67 (寬廣 s” 1H) ; 8.90 (d，J = 2.7 Hz，1H) ; 8.38 (d，J = 2.5
Hz, 1H) ； 8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ； 7.91 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H) ； 7.18-7.26 (rn,4H)； 6.81-6.94 (m, 4H) ； 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ； 4.90 (s,2H)； 4.81 (s，2H); 3.94 (s，3H); 3.82 (s，3H); 3.78 (s，3H); 2.59 (s，3H); 1.64 (s, 6H)。 φ 步驟3 : 4-(5-(2-胺基丙-2-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)峨啶-3-基)-N，N-雙(4-曱氧基苄基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 將4-(5-(2-疊氮基丙-2-基）-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）吡啶-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基爷基）各曱基-1，3,5-三口井-2-胺（0.184克， 0.291毫莫耳）與10%鈀/碳（0.186克，0.174毫莫耳）在燒瓶中合 併’且以氮沖洗。添加THF (5毫升），並將反應物於H2大氣 下攪拌1.5小時。使反應物經過Celite® (矽藻土）過濾，以DCM 沖洗，且使濾液在真空中濃縮，而得4-(5-(2-胺基丙-2-基)-2-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）吡啶基）-Ν,Ν-雙（4-曱氧基苄基）-6-曱 147769 -521 - 201103902 基-1，3,5-三畊-2-胺（0.176 克，0.290 毫莫耳，100% 產率）。m/z (ESI， +ve 離子）607 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 11.55 (s，1H); 8.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 8.48 (d, J = 2_5 Hz，1H); 8.23 (d，J = 2.5 Hz, 2H); 7.91 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H) ； 7.15-7.25 (m, 4H) ； 6.78-6.95 (m, 4H) ； 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ； 4.89 (s, 2H) ； 4.81 (s, 2H) ； 3.92 (s, 3H) ； 3.81 (s, 3H)； 3.77 (s，3H) ; 2.58 (s，3H) ; 1.53 (s，6H)。 步驟4 : 4-(5-(2-胺基丙-2-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基H啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 將4-(5-(2-胺基丙-2-基）-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）吡啶-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基芊基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺（0.025克， 0.041毫莫耳）在TFA (1毫升）中之溶液以三氟曱烷磺酸（0.029 毫升’ 0.330毫莫耳）處理，密封，並於8CTC下加熱2小時。 使反應物冷卻，且以冰與ION NaOH處理，直到鹼性為止。 使反應物在水與DCM之間作分液處理《將水層以DCM萃取 (3x)，且使合併之有機萃液脫水乾燥，以無水硫酸鈉，過濾， 及在真空中濃縮。使此物質溶於DMSO中，並藉製備型HPLC 純化（5-50% MeCN/H2 Ο，具有0.1% TFA)。使含產物之溶離份在 真空中濃縮，而得4-(5-(2-胺基丙-2-基）-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺 基）吨啶-3-基）-6-曱基-1，3,5-三嗜-2-胺2,2,2-三氟醋酸鹽（9毫 克’ 0.019毫莫耳’ 45.5%產率），為橘色固體。m/z (ESI，+ve 離子）367(M+H)+。iHNMRGOOMHz^-DMSO) 5 11.76(s，lH); 8.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ； 8.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ； 8.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ； 8.37 (寬廣 s.，3H); 8.13 (dd，J = 8.8, 2.7 Hz，1H); 7.90 (寬廣 s” 1H); 7.80 (寬 廣 s.，1H) ; 6‘84 (d，J = 9.0 Hz，1H) ; 3.85 (s，3H) ; 2.45 (s，3H) ; 1.68 (s， 147769 - 522- 201103902 6H)。 實例278. 4-(5-(2-胺基丙-2-基）-2-(5-氟基·6-甲氧基n比咬-3-基胺 基)》比啶-3·基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺
標題化合物係以類似實例277中所述之方式，於步驟1 鲁 中’使用4-(5-氯基-2-(5-統基-6-甲氧基ρ比咬-3-基胺基）p比〇定_3_ 基）-Ν，Ν-雙（4-曱氧基苄基）-6-甲基-1，3,5·三啩-2-胺（實例313)製 成，而得4-(5-(2-胺基丙-2-基）-2-(5-氟基-6·甲氧基吡啶-3-基胺 基Η啶-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺，為黃色固體（52%，3個 步驟）。m/z (ESI，+ve 離子）385 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5 11.90 (s, 1H) ； 8.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ； 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 8.40 (s，2H); 8.37 (d，J = 2.2 Hz，1H); 7.88 (寬廣 s·，1H); 7.73 (寬 廣 s.，1H) ; 3.93 (s，3H) ; 2.44 (s，3H) ; 1,42 (s，6H)。 參 實例279. 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(2-(4-(甲磺醯基）六氫 吡畊-1-基）丙-2-基Η啶-3-基)-6-甲基-1，3,5·三岍-2-胺
步称1. Ν，Ν·雙（4-甲氧基苄基)_4_(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)_5_ (2-(4-(甲磺醢基）六氫吡啩小基）丙_2_基比啶：基)冬甲基Μ， 三畊-2-胺 於密封小玻瓶中’將4-(5-(2-胺基丙-2-基）-2-(6-甲氧基吡啶-3- 147769 -523 - 201103902 基胺基 >比啶-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基芊基）-6-甲基]，3,5-三畊-2-胺（實例277，0.176克，0.290毫莫耳）與二曱烷磺酸2,2，_(甲磺 醯基 II 二基）雙（乙烧-2,1-二基）醋（Tetrahedron 1985,41，1959-1964 ; 0.118克，〇,348毫莫耳）在DIPEA(2毫升）中合併，且在i3〇°c下 加熱過夜。使反應物於飽和NaHC03與DCM之間作分液處 理。將水層以DCM萃取（3x) ’並使合併之有機層以無水硫酸 鈉脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮。將此物質以DCM處 理’且藉矽膠層析純化（25克管柱），使用〇_1〇〇% Et〇Ac/己 烧，而得N，N-雙（4-曱氧基芊基）-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-(2-(4-(甲磺醯基）六氫吡畊小基）丙_2_基）p比啶_3_基）_6曱基 -1，3,5-三畊-2-胺（0.034 克，0.045 毫莫耳，15.55% 產率）。m/z (E% +ve 離子）754 (M+H)+。 步驟2: 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3_基胺基)-5-(2-(4-(甲磺醯基）六氫吡 啼-1-基）丙-2-基)p比啶-3-基)·6-甲基-1，3,5-三畊-2·胺
將N，N-雙（4-甲氧基芊基）-4-(2-(6-甲氧基p比咬-3-基胺基）-5-(2-(4-(曱磺醯基）六氫吡啼-1-基）丙基风啶_3_基）_6_甲基心，^ 三畊-2-胺（0.034克，0.045毫莫耳）在三氟醋酸（1毫升）中之溶 液以三氟甲烷磺酸(0.032毫升，0.361毫莫耳）處理。將淡黃 色反應物密封，並於80°C下加熱。30分鐘後，以冰使反應 物冷卻，且以ION NaOH鹼化，然後於水與DCM之間作分液 處理。將水層以DCM萃取（3x)，並使合併之有機層以無水硫 酸鈉脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮。使此物質溶於DMSO
中，且藉製備型HPLC純化（5-70% MeCN/H2 Ο，具有0.1% TFA)。 使含產物之溶離份濃縮，接著以飽和NaHC03水溶液與DCM 147769 -524- 201103902 處理。將水層以DCM萃取（3χ)，並使合併之有機層以硫酸鈉 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得4-(2-(6-曱氧基吡啶 -3-基胺基）-5-(2-(4-(曱磺醯基）六氫吡畊-1-基）丙-2-基）吡啶-3-基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺（0.006克，0.012毫莫耳，25.9%產 率），為黃色固體。m/z(ESI，+ve 離子）514(M+H)+。1HNMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 11.70 (s, 1Η) ； 8.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ； 8.53 (d, J = 2.7 Hz，lH); 8.45 (d，J = 2.5 Hz，lH); 8.19 (dd，J = 8.9,2.8 Hz，lH); 7.61-7.93 (m, 2H) ； 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 3.84 (s, 3H) ； 3.01-3.16 (m, 4H) ； 2.86 (s，3H); 2.48-2.63 (m，4H); 2.44 (s，3H); 1.36 (s，6H)。 實例280· 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(2-(4-(甲磺醢 基）六氣**比坤-1-基）丙-2-基)p比咬-3-基)-6-甲基-1，3,5-三呼-2-胺
P
標題化合物係以類似實例279中所述之方式，於步驟1 中，使用4-(5-(2-胺基丙-2-基）-2-(5-鼠基-6-曱氧基p比咬-3-基胺 基）吡啶-3-基）-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺（實例279)製成，為黃色固 體(29%產率，2個步驟）。m/z(ESI，+ve離子）532(M+H)+。 (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.91 (s, 1H) ； 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ； 8.51 (d, J =2.5 Hz，1H) ; 8,37-8.45 (m，2H) ; 7.88 (寬廣 s.，1H) ; 7.74 (寬廣 s.， 1H) ； 3.93 (s, 3H) ； 3.09 (m, 4H) ； 2.86 (s, 3H) ； 2.51-2.58 (m, 4H) ； 2.44 (s，3H) ; 1.37(s，6H)。 實例281. 4-(2-(5-氣基-6-甲氧基p比咬-3-基胺基)-5-(2_嗎福淋基丙 -525 - 147769 201103902 烧_2:基 >比咬_3·基)-6-甲基_i，3,5-三畊·2·胺
〇 步驟1 : 2-(5-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）_6_甲基_13 5_三畊_2_ 基）各(5-氟基-6-甲氧基吡啶_3_基胺基）,比啶各基）_2_嗎福啉基 丙烷腈 將1-(5-(4-(雙（4-曱氧基芊基）胺基）各曱基十^三0井_2_基）6· (5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基）P比啶-3-基）乙酮（實例27ι， 0.564克，0.925毫莫耳）與嗎福啉(0.201毫升，2.313毫莫耳）在 DCM (4.5毫升）中之溶液，以四異丙氧基鈦（〇 678毫升，2 313 毫莫耳）處理。將反應物密封，並迅速地攪拌過夜。添加氰 基二乙基鋁（1.0M，在甲苯中；2.313毫升，2.313毫莫耳）， 且將反應物再封合，並授拌過夜。添加Et〇 Ac，接著為飽和 NaHC03 (小心地）。發現放熱與起泡，故將反應物傾倒至冰 上，並以EtOAc與飽和NaHC03水溶液處理。將水層以Et〇Ac 萃取（2x) *使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在 真空中濃縮，而得2-(5-(4-(雙(4-曱氧基苄基）胺基）·6·曱基+3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-曱氧基ρ比咬-3-基胺基 >比咬-3-基）-2-嗎 福啉基丙烷腈（0.650克，0.921毫莫耳，100%產率），為黃色 固體。m/z (ESI，+ve 離子）706 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 11.99 (寬廣 s” 1H); 9.00 (d，J = 2.5 Hz, 1H); 8.50 (d，J = 2·5 Hz，1H); 8.03 (dd, J = 12.1, 2.2 Hz, 1H) ； 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ； 7.17-7.26 (m, 4H) ； 6.82-6.93 (m, 4H) ； 4.73-5.01 (m, 4H) ； 4.03 (s, 3H) ； 3.82 (s, 3H)； 147769 -526- 201103902 3.79 (s, 3H) ； 3.61-3.71 (m, 4H) ； 2.64-2.76 (m, 2H) ； 2.60 (s, 3H) ； 2.44-2.54 (m，2H) ; 1.75(s，3H)。 步称2 : 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基》»比咬-3-基胺基)-5-(2-嗎福林基丙 烷-2-基 >比啶-3-基)-N，N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 將2-(5-(4-(雙（4-曱氧基芊基）胺基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧基p比咬-3-基胺基）p比咬-3-基）-2-嗎福林基丙烧 腈（0.500克，0.708毫莫耳）在THF (2毫升）中之溶液，於〇。〇 下，以溴化甲基鎂（3.0M，在乙醚中；1.181毫升，3.54毫莫 ® 耳）處理。10分鐘後，移除冷卻浴，並使反應物溫熱至環境 溫度。總計2小時後，使反應物冷卻至〇°c，且以EtOAc (1毫 升）’接著以冰與飽和NH4C1水溶液使反應淬滅。使反應物 於飽和NH4C1與DCM之間作分液處理。將水層以DCM萃取 (3x) ’並使合併之有機萃液以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮。將此物質以DCM處理，且藉矽膠層析， 使用10-80% EtOAc/己烧純化。使含產物之溶離份濃縮，而得 φ 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-(2-嗎福啉基丙烷-2-基） 吡啶-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基苄基）-6-曱基-1，3,5-三p井-2-胺（0.363 克，0.522毫莫耳，73.7%產率），為黃色固體。m/z (e% +ve 離子）695 (M+H)+。1H NMR (400 MHZ，CDC13) 5 11.86 (s，1H); 8.96 (d， J = 2.5Hz, 1H)； 8.47(d,J = 2.5Hz,lH) ； 8.13 (dd, J = 12.5, 2.2 Hz, 1H)； 7.91-8.01 (m, 1H) ； 7.17-7.26 (m, 4H) ； 6.75-6.96 (m, 4H) ； 4.89 (s, 2H)； 4.84 (s, 2H) ； 4.02 (s, 3H) ； 3.82 (s, 3H) ； 3.79 (s, 3H) ； 3.55-3.65 (m, 4H)； 2.59 (s, 3H) ; 2.42-2.51 (m，4H) ; 1.35 (s，6H)。 步驟3 : 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(2-嗎福啉基丙 147769 -527- 201103902 炫(-2-基)<»比咬-3-基)-6-甲基-1，3,5_三呼-2-胺 將TFA (3宅升）中之4-(2-(5-1基-6-甲氧基p比。定_3_基胺 基）-5-(2-嗎福淋基丙烧-2-基；)峨啶-3-基）_ν，Ν-雙（4-甲氧基节 基）-6-甲基-1，3,5-三11 井-2-胺（0.363克，0.522毫莫耳）以三氟曱烧 磺酸（0.232毫升’ 2.61毫莫耳）處理。將反應物密封，並於8〇 °C下加熱30分鐘，冷卻，且傾倒至冰上。以ion NaOH使混 合物鹼化，並使反應物於水與DCM之間作分液處理。將水 層以DCM萃取（3x) ’且使合併之有機萃液以無水硫酸鈉脫水 乾燥’過濾，及在真空中濃縮。使此物質溶於DMSO中，並籲 藉製備型HPLC純化（10-55% MeCN/H2 Ο，具有0.1% TFA)。將含 產物之溶離份以飽和NaHC03水溶液與DCM處理。將水層以 DCM萃取（3x)，且使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過 濾，及在真空中濃縮，而得4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺 基）-5-(2-嗎福淋基丙烧-2-基）?比°定-3-基）-6-曱基-1，3,5-三11 井-2-胺 (0.069 克，0.152 毫莫耳，29.1% 產率）。m/z (ESI, +ve 離子）455 (M+H)+ 〇 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) <5 11.91 (s, 1H) ； 8.90 (d, J = 2.5 Hz，1H); 8.48 (d，J = 2.5 Hz，1H); 8.33-8.44 (m，2H); 7.88 (寬廣 s., 1H); 7.73 (寬廣 s” 1H) ; 3.93 (s，3H) ; 3.57 (寬廣 s·，4H) ; 2.44 (s，3H); 2.36-2.43 (m，4H); 1.35 (s，6H) 〇 實例282. 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(1-(4-(甲磺醢基）六氫 口比崎' _1_基)環丙基)**比咬-3-基)-6-甲基_1，3,5-二命-2-胺
147769 •528· 201103902 步驟1 : (5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)_6_甲基_13 5_三畊_2_基)各 (6-甲氧基吡啶-3-基胺基 >比啶_3_基)(4_(甲磺醯基）六氫吡呼小 基）甲酮 將5-(4-(雙（4-曱氧基芊基）胺基）_6_曱基三畊_2_基）_6_(6_ 甲氧基比啶-3-基胺基）終驗酸（實例144，1〇〇克，1 731毫莫 耳）、經活化之氧化錳（IV) (<5微米；4.52克，51.9毫莫耳）、 氰化鈉（0.053毫升，1.731毫莫耳）及(甲磺醯基）六氫吡畊 (0.711克，4.33毫莫耳）在THF (15毫升）中之混合物，於氮氣 下迅速攪拌72小時。使反應物經過Celite®(矽藻土）過濾，以 10% MeOH/DCM ’接著以EtOAc沖洗。使濾液濃縮，並吸附至 5克矽膠上，且通過80克管柱，使用20-100% EtOAc/己烷，而 得（5-(4-(雙（4-曱氧基苄基）胺基）-6-甲基-i，3,5-三p井-2-基）-6-(6-曱 氧基吡啶-3-基胺基）吡啶-3-基）(4-(甲磺醯基）六氫吡畊-1-基）甲 酮（0.352克，0.476毫莫耳，27.5%產率），為黃色泡沫物。m/z (ESI, +ve 離子）740 (M+H)+ 〇 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 12.02 (s， 1H) ； 8.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H) ； 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ； 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ； 7.90 (dd, J = 8.8,2.7 Hz, 1H) ； 7.11-7.24 (m, 4H) ； 6.80-6.94 (m, 4H)； 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 4.85 (s, 2H) ； 4.82 (s, 2H) ； 3.95 (s, 3H) ； 3.82 (s, 3H) ； 3.80 (s, 3H) ； 3.71-3.78 (m, 4H) ； 3.17-3.25 (m, 4H) ； 2.70 (s, 3H)； 2.60 (s, 3H)。 步驟2 : 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3_基胺基)-5-(1-(4·(甲磺醯基)六氫吡 畊-1-基)環丙基)吡啶-3-基)-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺 將（5-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）-6-甲基-1，3,5三畊-2-基）-6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）吡啶-3-基）(4-(甲磺醯基）六氫吡畊-1-基） 147769 -529· 201103902 甲酉同（〇.163克’ Ο.220毫莫耳）與異丙醇鈦(IV) (0.194毫升，0.661 毫莫耳）在THF (2毫升）中之溶液，於οι及氮氣下，以溴化 乙基鎮（在第三-丁基甲基醚中之1.0M溶液；1.322毫升，1.322 毫莫耳）逐滴處理。使反應物溫熱至環境溫度，並添加另外 3當量之EtMgBr。1小時後，以冰與DCM使反應淬滅，且經 過Cehte®(矽藻土）過濾，以大量DCM沖洗。使反應物於水與 DCM之間作分液處理。將水層以DCM萃取（3χ)，並使合併之 有機萃液以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮， 而得橘色固體。使固體溶於TFA(1.5毫升）中，且自巴斯德吸 量管添加20滴TfOH。將所形成之混合物密封，並在8(rc下 加熱1小時。使反應物於冰浴中冷卻，且以冰與1〇NNa〇H處 理’直到驗性為止。使反應物於水與DCM之間作分液處理。 將水層以DCM萃取（3x)，並使合併之有機萃液以無水硫酸鈉 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使此物質溶於DMS〇 中’且藉製備型HPLC純化（5-50%MeCN/H2O，具有〇.l%TFA)。 使含產物之溶離份濃縮’而得4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-(1-(4-(甲磺醢基）六氫吡畊·ι_基）環丙基）峨啶_3_基）_6_曱基 -1，3,5·三畊-2-胺2,2,2-三氟醋酶鹽（0.0063克，10.07微莫耳，4.57% 產率），為橘色固體。m/z (ESI, +ve 離子）512 (Μ+Η)+。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.80 (s, 1H) ； 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H) ； 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ； 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ； 8.16 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H) ； 7.90 ( % 廣 s.，1H) ; 7_74 (寬廣 s.，1H) ; 6.83 (d，J = 8.8 Hz，1H) ; 3.85 (s, 3H); 3.01-3.23 (m,4H)； 2.84 (s,3H)； 2.60-2.79 (m, 4H) ； 2.44 (s,3H)； 1.00-1.13 (m, 2H) ; 0.84-0.97 (m，2H)。 147769 - 530- 201103902 實例283. 6-(3-(5-氟基-6-甲氧基毗啶-3-基胺基）-6-(1-(4-(甲磺醯 基）六氫吡畊-1-基）乙基比畊_2_基)-2-甲基嘧啶-4-胺
步称1· 3-溴基-5-氣-N-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基 >比畊-2-胺 將3-漠基-5-氣基p比p井_2_胺（780毫克，3.74毫莫耳，Ark Phar, 公司，LibertyviUe，IL)、5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基二羥基硼烷 (1919 宅克 ’ 11.23 毫莫耳，Anichem)、N，N-二異丙基乙胺(1.953 毫升 ’ 11.23 毫莫耳，Aldrich, St. Louis，MO)及醋酸銅（II) (1.12 克， 5.61毫莫耳，Aldrich，St· Louis，MO)在二氣曱烷（30毫升）中之混 合物於室溫下搜拌72小時。.將反應混合物以水（2〇毫升）稀 釋’並以EtOAc(2x40毫升）萃取◊將合併之有機萃液以飽和 NaCl (20毫升）洗滌，且以Na2s〇4脫水乾燥。將溶液過渡，且 在真空中濃縮’而得粗製物質，為淡黃色固體。使粗.產物 藉矽膠層析純化，以20% EtOAc/己烧溶離，而得3·漠基-5-氣 -N-(5-氟基-6-甲氧基p比咬-3-基）ρ比畊-2-胺（218毫克，0.654毫莫 耳 ’ 17.47%產率）。iHNMR(300MHz，CDCl3)(5 4.03(S,3H)7.00(S， 1H) 7.82 (dd, J = 11.25, 1.75 Hz, 1H) 8.04 (d, J = 9.06 Hz, 2H). m/z (ESI, +ve離子）331.9 (M+H)+。 步驟2. 5_氣-N_(5-氟基_6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-6-(甲硫基） 嘧啶-4-基)峨畊-2-胺 於玻璃微波反應容器中，添加二氧陸圜（3毫升）中之3_溪 基-5-氯-N-(5-氟基-6-甲氧基p比咬-3-基）p比p井-2-胺（216毫克， -531 - 147769 ¢: 201103902 0.648毫莫耳）、2-甲基-4-(曱硫基）-6-(三丁基錫烷基；)嘧啶（334 毫克，0.777毫莫耳）、埃化銅（I) (25毫克，0.130毫莫耳，Aldrich, St· Louis，MO)、氟化鉋（197 毫克，1.295 毫莫耳，Aifa Aesar)及 肆（二本膦）把（74.8毫克，0.065毫莫耳，Strem)。將反應混合 物攪拌’並在 Emrys Optimizer 微波反應器（personai chemistry， Biotage AB 公司，Upssala，Sweden)中’於 140°C 下加熱 30 分鐘。將 反應混合物以水（5毫升）稀釋，並以CH2C12(2 x 30毫升）萃 取。將合併之有機萃液以飽和NaC1 (5毫升）洗滌，且以Na2S〇4 脫水乾燥。將溶液過濾，及在真空中濃縮，獲得粗製物質， 為黃色固體。使粗產物藉矽膠層析純化，以5%Et〇Ac/CH2Cl2 溶離，而得5-氣-N-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基-6-(曱 硫基）鳴啶-4-基风畊-2-胺（176.毫克，0,448毫莫耳，69.2%產 率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 2.63 (s，3H) 2.79 (s, 3H) 4.04 (s，3H) 8·01-8·29 (m，4Η) 12.45 (s，1Η). m/z (ESI，+ve 離子）393.0 (Μ+Η)+。 步称3· 1-(5-(5·氟基_6_甲氧基吡啶-3-基胺基)-6-(2-甲基-6-(甲硫 基）嘲咬-4-基比呼_2·基）乙銅 將5-氣-N-(5-氟基-6-甲氧基吡啶_3_基）-3-(2-曱基-6-(甲硫基） 嘧°定-4-基 >比畊-2-胺（151毫克，0.384毫莫耳）、二環己基(2，，4'，6，_ 三異丙基聯苯-2-基）膦（36.6毫克，0.077毫莫耳，Aldrich，St. Louis， M〇) — ®B 面文把（8.63 毫克 ’ 0.038 毫莫耳 ’ Aldrich，St. Louis, MO)、 峨化銅（I) (15 毫克 ’ 0.077 毫莫耳，Aidrich，St, Louis, MO)、l 化 铯（117毫克，0/769毫莫耳，AlfaAesar)及三丁基（1_乙氧基乙烯 基）錫（0.195 毫升，0.577 毫莫耳，Aldrich, St. Louis, MO)在二氧陸 園（3毫升）中之混合物於1〇〇〇c下攪拌18小時。使混合物冷卻 147769 •532- 201103902 至室溫。將反應混合物以水（丨〇毫升）稀釋，並以CH2 Cl〗(2 χ 3 〇 毫升）萃取。將合併之有機萃液以飽和毫升）洗滌， 且以Na2S〇4脫水乾燥。將溶液過遽，及在真空中濃縮，而 付粗製物質，為黃色固體。使粗產物藉矽膠層析純化，以 10% EtOAc/CH2 〇2溶離，而得i_(5_(5_氟基_6_曱氧基吡啶_3_基胺 基）-6-(2-曱基-6-(曱硫基）嘧啶_4_基）吡畊_2_基）乙酮（1〇2毫克， 0.255 毫莫耳，66.3% 產率）。1 η NMR (300 MHz，CDC13 ；) (5 2.66 (s， 鲁 3H) 2.71 (s, 3H) 2.81 (s, 3H) 4.05 (s, 3H) 8.04-8.33 (m, 3H) 8.92 (s, 1H) 12.99 (s，1H). m/z (ESI，+ve 離子）401.0 (M+H)+。 步驟4. 1-(5-(5-氟基-6-甲氧基吡啶_3_基胺基)冬(2_甲基_6_(甲基 亞項酿基)嘴咬-4-基)p比喷-2-基）乙酮 將1-(5-(5-氟基-6-曱氧基吡啶_3_基胺基甲基_6•(曱硫基） 咕、。定-4-基 >比畊·2-基）乙酮（52毫克，0.130毫莫耳）與3-氯基過 氧苯曱酸(44.8 毫克，0.260 毫莫耳，Aldrich，St. L〇uis，Μ〇)在二 氧陸圜（1毫升）中之混合物於室溫下攪拌2小時。將混合物 % 直接取至下一步驟，無需處理。 步驟5. 1-(6-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基）-5-(5-氟基-6-曱氧基吡啶 -3-基胺基 >比畊-2-基）乙酮 將得自前一步驟之反應混合物以氨（〇·5毫升，23.11毫莫 耳’ J· T. Baker)處理（30% ’在水中），並將混合物於1〇〇°c下攪 拌5小時。在真空中移除溶劑，且使殘留物藉矽膠層析純化， 以50/〇 EtOAc/己虎溶離’而得1-(6-(6-胺基-2-甲基喊咬-4-基）-5-(5-氟基-6-甲氧基p比咬-3-基胺基）p比p井-2-基）乙酮（18毫克，0.049 毫莫耳，37.5% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 2.67 (s，3H) 2.70 -533- 147769 c- 201103902 (s, 3H) 4.05 (s, 3H) 5.08 (s, 2H) 7.53 (s, 1H) 8.16 (d, J = 2.19 Hz, 1H) 8 25 (dd, J = 11.91，2.12 Hz，1H) 8.91 (s，1H) 13.36 (s, 1H). m/z (ESI，+ve 離子） 370.0 (M+H)+ = 步驟6. 6-(3-(5-氟基-6_曱氧基吡啶-3-基胺基)-6-(i_(4_(甲項醯基） 六氫峨畊-1-基）乙基 >比畊_2_基)·2-甲基嘧啶_4_胺 將1-(甲磺醯基）六氫吡畊（13.34毫克，0.081毫莫耳，Ap〇u〇)、 1-(6-(6-基-2-甲基嘴。定-4-基）-5-(5-氟基-6-曱氧基峨。定_3_基胺 基）峨呼-2-基）乙酮（15毫克’ 0.041毫莫耳）及異丙醇鈦（iv) (0.048 毫升，0.162 毫莫耳，Aldrich，St. Louis，MO)在四氫呋喃（〇 5 毫升）中之混合物於75t下攪拌25小時。使混合物冷卻至2〇 °c ’並添加CH2<:i2(i毫升）’接著為三乙醯氧基硼氫化鈉（344 毫克，0.162毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。 將反應混合物以氨（3毫升，30%，在水中）稀釋’且以ch2C12(2 X 20毫升）萃取。將合併之有機萃液以飽和Naa (5毫升）洗 滌，並以NaaSO4脫水乾燥。將溶液過濾，且在真空中濃縮， 獲得粗製物質’為黃色固體。使粗產物藉矽膠層析純化， 以5% MeOH/CI^Cl2溶離’而得6-(3-(5-氟基-6-曱氧基p比。定_3_基 胺基）-6-(1-(4-(曱確醯基）六氫吡畊小基）乙基）峨畊_2_基）·2甲 基嘧啶-4-胺（4.8毫克’ 9.27微莫耳，23%產率）。！HNMR (300 MHz, CDC13) δ 1.44 (d, J = 6.58 Hz, 3H) 2.46-2.69 (m, 7H) 2.77 (s, 3H) 3.23 (t, J = 4.24 Hz, 4H) 3.55 (q, J = 6.77 Hz, 1H) 4.03 (s, 3H) 5.42 (s, 2H) 8.04 (d, J = 2.19 Hz, 1H) 8.20-8.37 (m, 2H) 8.70 (d, J = 1.90 Hz, 1H) 11.90 (s，1H). m/z (E% +ve 離子）518.2 (M+H)+。 實例284. 2-(6-(6-胺基-2-甲基鳴咬_4_基)_5_(5_氟基·6_甲氧基p比咬 147769 -534· 201103902 -3-基胺基>»比畊-2·基）丙-2_醇
將1-(6-(6-胺基-2-曱基》f 〇定-4-基）-5-(5-氟基-6-曱氧基p比咬-3-基胺基 >比畊-2-基）乙酮（11毫克，0,030毫莫耳）與演化甲基鎮 在乙醚中之3.0M溶液（10.65微升，0.089毫莫耳，Aldrich，St. Louis， MO)在四氫咬喃（1毫升）中之混合物於〇°c下攪拌3〇分鐘。將 籲 反應混合物以飽和ΝΗβΙ (5毫升）稀釋，並以CH2 Cl2 (2 X 10毫 升）萃取。將有機萃液以飽和NaCl (5毫升）洗滌，且以Na2 S04 脫水乾燥。將溶液過濾，及在真空中濃縮，而得粗製物質， 為黃色固體。使粗產物藉矽膠層析純化，以5% MeOH/CH2 Cl2 溶離，而得2-(6-(6-胺基-2-甲基嘧啶_4-基）-5-(5-氟基-6-甲氧基吡 啶-3-基胺基）吡畊-2-基）丙-2-醇（8.5毫克，0.022毫莫耳，74.1% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.63 (s，6H) 2.66 (s，3H) 3.66 (s， 1Η) 4.03 (s, 3H) 5.01 (s, 2H) 7.45 (s, 1H) 8.11 (d, J = 1.90 Hz, 1H) 8.22 (dd, J 籲=12.13, 2.05 Hz, 1H) 8.39 (s，1H) 12.66 (s，1H). m/z (E% +ve 離子）386.1 (M+H)+ 〇 實例285. 1-(6-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基)-5-(6-甲氧基吡啶_3_基胺 基)<»比畊-2-基）乙酮
步驟1.3-溴基-5-氣-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)峨畊-2-胺 147769 -535- 201103902 將3-溴基-5-氣基吡畊-2-胺（624毫克，2.99毫莫耳，^ phar 公司）、6-甲氧基吡啶-3-基二羥基硼烷（1374毫克，8 98毫莫 耳，Combi. Blocks)、醋酸銅（II) (896 毫克，4.49 毫莫耳，Aldrich
St. Louis, MO)及N，N-二異丙基乙胺（2.083毫升，ιι_97毫莫耳， Aldrich, St. Louis, MO)在二氣曱院(20毫升）中之混合物於室溫 下攪拌48小時。使混合物經過Celite®墊（矽藻土）過遽，並以 EtOAc洗滌。在真空中移除溶劑’且使殘留物藉矽膠層析純 化，以10% EtOAc/己烷溶離’而得3-溴基-5-氣-N-(6-曱氧基，比 啶-3-基Η畊-2-胺（165毫克，0.523毫莫耳，17.47%產率）。1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3.95 (s, 3H) 6.79 (d, J = 8.77 Hz, 1H) 6 92 (s 1H) 7.77 (dd, J = 8.84, 2.41 Hz, 1H) 8.01 (s, 1H) 8.29 (d, J = 2.05 Hz, 1H). m/z (E!SI，+ve 離子）316.9 (M+H)+。 步驟2. 5-氣-Ν-(6·甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-6-(甲硫基)嚷咬_4_ 基 >比畊-2-胺 於玻璃微波反應容器中，添加二氧陸園（2毫升）中之3_漠 基-5-氯-N-(6-甲氧基吡啶-3-基）吡畊-2-胺（83毫克，0.263毫莫 耳）、碳化銅（I) (10毫克，0.053毫莫耳，Aidrich)、氟化鉋⑽ 毫克，0.526毫莫耳，Alfa Aesar)、肆（三苯膦）把⑼（30 4毫克， 0.026毫莫耳）及2-曱基斗(曱硫基）-6-(三丁基錫烷基）嘧啶（113 毫克，0.263毫莫耳ρ將反應混合物撥拌，並在Emrys 微波反應器（Personal Chemistry，Biotage AB 公司，Upssala, Sweden) 中，於140 C下加熱30分鐘。將反應混合物以水（1〇毫升）稀 釋’且以CH2C12(2 X 30毫升）萃取。將合併之有機萃液以飽 和NaCl (10毫升）洗滌，並以Ν43〇4脫水乾燥。將溶液過濾， 147769 - 536· 201103902 及在真空中濃縮，獲得粗製物質，為黃色固體。使粗產物 藉矽膠層析純化’以10% EtOAc/己烷溶離，而得5-氣-N-(6-甲 氧基峨°定-3-基）-3-(2-曱基-6-(甲硫基）喊咬_4_基）p比u井_2_胺（72毫 克，0_192 毫莫耳 ’ 73.0%產率）。iHNMR(300MHz，CDCl3) (5 2.63 (s, 3H) 2.78 (s, 3H) 3.95 (s, 3H) 6.79 (d, J = 8.77 Hz, 1H) 8.01 (dd, J = 8.70, 2.12 Hz, 1H) 8.17 (d, J = 5.55 Hz, 2H) 8.39 (s, 1H) 12.21 (s, 1H). m/z (ESI, +ve 離子）375.0 (M+H)+。 步驟3. 1-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-6-(2-甲基-6-(甲硫基）喊啶 -4-基)p比啡-2-基）乙酮 將5-氣-N-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3·(2-甲基-6-(曱硫基）嘲啶-4-基 >比畊-2-胺（30毫克，0.080毫莫耳）、2-(二環己基膦基）_2，,4·,6，，_ 二異丙基-聯苯(7.63毫克，0.016毫莫耳，Aldrich)、块化銅（I) (17 毫克，0.016亳莫耳，Aldrich)、二醋酸鈀（1.8毫克，8.00微莫 耳，Aldrich)、氟化鉋（15毫克，0.160毫莫耳，AlfaAesar)及三 丁基（1-乙氧基乙烯基）錫（0.041毫升，0.120毫莫耳，Aldrich) 在二氧陸圜（2毫升）中之混合物於1〇〇。〇下攪拌18小時。將反 應混合物以水（5毫升）稀釋’並以EtOAc (2 X 20毫升）萃取。 將合併之有機萃液以飽和NaCl(5毫升）洗滌，且以Na2s〇4脫 水乾燥。將溶液過濾’及在真空中濃縮，獲得粗製物質， 為黃色固體。使粗產物藉矽膠層析純化，以10% Et〇Ac/CH2 Cl2 溶離’而得1-(5-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-6-(2-曱基-6-(曱硫基） °密°定-4-基）p比畊-2-基）乙酮（19毫克，0.050毫莫耳，62.1%產 率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 2.66 (s，3H) 2.71 (s，3H) 2.80 (s，3H) 3.96 (s, 3H) 6.82 (d, J = 8.92 Hz, 1H) 8.14 (dd, J = 8.92,2.78 Hz, 1H) 8.25 (s, 147769 -537- 201103902 1H) 8.45 (d，J = 2.63 Hz，1H) 8.91 (s，1H) 12.79 (s，1H). m/z (ESI，+ve 離 子）383.0 (M+H)+。 步驟4. 1-(5-(6-甲氧基吡啶_3_基胺基)_6_(2_甲基_6_(甲基亞磺醢 基）嘧咬-4-基)吡畊-2-基）乙酮 將1-(5-(6-曱氧基p比咬-3-基胺基）-6-(2-甲基-6-(曱硫基）嘧。定_4_ 基风畊-2-基）乙酮（25毫克’ 0.065毫莫耳）與3-氣基過氧苯曱 酸（22.5毫克，0.131毫莫耳，Aldrich)在二氧陸圜（1毫升）中之 混合物於室溫下擾拌2小時。將反應混合物直接取至下一步 驟，無需處理。 步驟5. 1-(6-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基）-5-(6-甲氧基吡啶_3_基胺 基>»比畊-2-基）乙酮 將得自前一步驟之反應混合物以氨（〇·5毫升，30%，在水 中’ J.T. Baker)處理。將反應混合物於1〇〇。(：下攪拌4小時。在 真空中移除溶劑，並使殘留物藉矽膠層析純化，以5% MeOH/CH2 CL溶離，而得1-(6-(6-胺基-2-甲基嘧。定-4-基）-5-(6-曱 氧基吡啶-3-基胺基）吡畊-2-基）乙酮（16毫克，0.046毫莫耳， 69.8% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 2_66 (s，3H) 2.70 (s, 3H) 3.96 (s, 3H) 5.10 (s, 2H) 6.81 (d, J = 8.77 Hz, 1H) 7.53 (s, 1H) 8.09 (s, 1H) 8.15 (dd, J = 8.62, 2.34 Hz, 1H) 8.46 (d, J = 2.48 Hz, 1H) 8.88 (s, 1H) 13.14 (s，1H). m/z (ESI，+ve 離子）352.1 (M+H)+。 實例286· 6-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-6-(1-(4-(甲磺醢基）六氩 吡畊-1-基）乙基)吡畊-2-基)-2-甲基嘧啶-4-胺 147769 • 538 · 201103902
將1-(甲磺醯基）六氫吡畊（5_61毫克，0.034毫莫耳，Apollo)、 1-(6-(6-胺基-2-甲基嘧啶_4_基）-5-(6-甲氧基吡啶；基胺基）吡啡 -2-基）乙酮（6毫克，0·017毫莫耳）及四異丙氧基鈦（1941毫 克’ 0.068毫莫耳，Aldrich)在四氫呋喃（〇.5毫升）中之混合物 於75 C下授拌48小時。使·昆合物冷卻至2〇 °c，並添加 CH/idi毫升）’接著為三乙醯氧基硼氫化鈉（1448毫克， 0.068毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。添加氨 (1毫升，30%，在水中）’且將混合物以CH2ci2(2 χ 1〇毫升） 萃取。將合併之有機萃液以飽和NaCl (5毫升）洗滌，並以 NasSCX；脫水乾燥。將溶液過濾，且於真空中濃縮，獲得粗 製物質’為黃色固體。使粗產物藉矽膠層析純化，以5% MeOH/CH〗(¾洛離’而得6-(3-(6-甲氧基u比咬-3-基胺基）-6-(1-(4_ (曱磺醯基）六氫吡畊-1-基）乙基 >比畊-2-基）-2-甲基嘧啶-4-胺 (5.2 毫克，10.41 微莫耳，61.0% 產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.48 (d, J = 6.87 Hz, 3H) 2.64 (s, 3H) 2.78 (s, 4H) 3.14-3.40 (m, 4H) 3.81 (q, J = 6.72 Hz, 1H) 5.10 (s, 2H) 6.78 (d, J = 8.77 Hz, 1H) 7.46 (s, 1H) 8.08 (dd, J = 8.84, 2.70 Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.43 (d, J = 2.63 Hz, 1H). m/z (ESI, +ve 離子）500.1 (M+H)+。 實例 287. (Κ)-Ν-(3·(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基)-5-(1-(4-(甲磺醢 基）六氫吡畊-1-基）乙基)峨啶-2-基)-5-氟基喹啉-7-胺 147769 •539· 201103902
步驟1. (E)-2-(3,3c乙氧基丙_ι_烯基)小ι基·3_硝基苯 於玻璃微波反應容器中，添加二氧陸園（3毫升）與水（〇 5 毫升）中之3,3-二乙氧基-1-丙烯基二羥基硼烷品吶可酯（〇 154 毫升，0.600 毫莫耳，Frontier Scientific)、2-溴基-1-氟基-3-硝基 苯（110毫克，0.500毫莫耳，Aldrich)、二氣1，1’·雙（二苯基膦基） 一環戊二烯鐵纪(Π) (40.8毫克，〇·〇5〇毫莫耳，strem)及碳酸絶 (326毫克，1.00毫莫耳，Aldrich)。將反應混合物攪拌，並在 Emrys Optimizer 微波反應器（personai chemistry, Biotage AB 公司， Upssala，Sweden)中’於120°C下加熱20分鐘。將反應混合物以 水（10毫升）稀釋，且以EtOAc (2 X 20毫升）萃取。將合併之有 機萃液以飽和NaCl (5毫升）洗滌’並以Na2 S04脫水乾燥。將 溶液過濾，且在真空中濃縮，獲得粗製物質。使粗產物藉 石夕膠層析純化，以10% EtOAc/己烧溶離，而得（e)-2-(3,3-二乙 氧基丙-1-烯基）-1-1基-3-石肖基苯（82毫克，0.305毫莫耳，60.9% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC1;) 5 1.26 (t，J = 7.02 Hz，6H) 3.45-3.81 (m, 4H) 5.09 (d, J = 4.09 Hz, 1H) 6.16-6.37 (m, 1H) 6.76 (d, J = 17.25 Hz, 1H) 7.29-7.53 (m，2H) 7.57-7.75 (m，1H). m/z (ESI，+ve 離子）270 (M+H)+ 〇 步驟2. (E)-3-(4-溪基-2-氟基-6-确基苯基）丙烯醛 將（Ε)-2-(3,3·二乙氧基丙-1-烯基）-1-氟基·3_硝基苯（63.5毫 克’ 0.22毫莫耳）、l，3-二溴基-5,5-二曱基乙内醯脲(63.5毫克， 147769 - 540· 201103902 0.222毫莫耳，Aldrich)及硫酸95% (0.5毫升，7_14毫莫耳）之混 合物於室溫下攪拌4小時。添加冰（5克），並將混合物以 EtOAc (2 X 20毫升）萃取。將合併之有機萃液以飽和Ν&α (6毫 升）洗滌，且以Naz SO*脫水乾燥。將溶液過濾，及在真空中 濃縮，獲得粗製物質，為黃色油。使粗產物藉矽膠層析純 化，以20%EtOAc/己烷溶離，而得（E)_3_(4_溴基_2_氟基·6_硝基 苯基）丙烯醛(46毫克，0.168毫莫耳，39.3%產率）。iHNMRQOO MHz, CDC13) δ 7.47-7.58 (m, 1H) 7.58-7.71 (m, 1H) 8.10 (d, J = 8.33 Hz, 1H) 8.15 (s，1H) 9.50 (s，1H). m/z (ESI, +ve 離子）273 (M+H)+。 步驟3· 7-溴基-5-氟基喳啉 於玻璃微波反應容器中，添加乙醇（1毫升）中之（E)_3_(4_ 溴基-2-氟基-6-硝基苯基）丙稀搭（35毫克，0.128毫莫耳）、鐵 粉（0.018毫升’ 2.55毫莫耳，Aldrich)及氯化銨（6.83毫克，0.128 毫莫耳’ Aldrich)。將反應混合物授摔，並在Emrys Optimizer Ί政波反應益（Personal Chemistry，Biotage AB 公司，Upssala，Sweden) 中’於120°C下加熱5分鐘。使混合物經過Celite®墊（矽藻土） 過濾’以EtOAc洗滌。在真空中移除溶劑，並使殘留物藉矽 膠層析純化’以20% EtOAc/己烷溶離，而得7-溴基-5-氟基喳 啉（16 毫克，0.071 毫莫耳，55.4% 產率）。4 NMR (300 MHz， CDCI3) δ 7.20-7.34 (m, 1H) 7.59-7.74 (m, 1H) 7.90 (d3 J = 8.48 Hz, 1H) 8.58 (d，J = 1.61 Hz，1H) 8.95 (d，J = 2.34 Hz, 1H). m/z (E% +ve 離子） 227.9 (M+H)+ « 步驟4. N-(二笨亞甲基)-5-氣基喳啉-7-胺 將7-漠基-5-氟基4琳（128毫克，0.566毫莫耳）、二苯曱酮 147769 -541 - 201103902 亞胺（0.143 毫升，0.849 毫莫耳，Aldrich)、pd(dba)2(32 6 毫克， 0.057毫莫耳，Strem)、2,2,_雙（二苯基膦基y，〗，聯莕$毫克， 0.113毫莫耳，Aldnch)及2·曱基丙_2醇化鈉（82毫克，〇 毫 莫耳，Aldnch)在曱苯（4毫升）中之混合物於11〇〇c下攪拌5小 時。使混合物冷卻至室溫。將反應混合物以飽和ΝΙ^α (1() 毫升）稀釋，並以Et0Ac (2χ4〇毫升）萃取。將合併之有機萃 液以飽和NaCl (10毫升）洗滌，且以Na2S〇4脫水乾燥。將溶液 過濾，及在真空中濃縮，而得粗製物質，為淡黃色固體， 將其使用於下一步驟，無需純化。 步驟5. 5-氟基喳啉-7-胺 將N-(二苯亞甲基）_5-敗基喳啉·7_胺（185毫克，0.566毫莫耳） 與鹽酸（1.132毫升，U32毫莫耳）在THF (5毫升）中之混合物 於室溫下攪拌3小時。將反應混合物以飽和NaHC〇3(5毫升） 稀釋，並以EtOAc (2 X 30毫升）萃取。將有機萃液以飽和NaC1 (5毫升）洗滌’且以NadO4脫水乾燥。將溶液過濾，及在真 空中濃縮，獲得粗製物質，為淡黃色油。使粗產物藉矽膠 層析純化’以80% EtOAc/己烷溶離，而得5-氟基喳啉-7-胺（82 毫克 ’ 0.506 毫莫耳，89%產率）。iHNMR(300 MHz，CDCl3)d 4.02 (s, 2H) 7.11 (dd, J = 9.65, 8.18 Hz, 1H) 7.29-7.40 (m, 1H) 7.45 (d, J = 2.48 Hz, 1H) 7.76 (d, J = 8.48 Hz, 1H) 8.53 (d, J = 2.78 Hz, 1H). m/z (ESI, +ve 離子）163.1 (M+H)+。 步驟6· (R)-N-(3-(4-(雙(4-甲氧基苄基）胺基)_6甲基·1，3,5-三呼-2-基)-5-(1-(4-(甲磺醢基）六氫吡畊_ι_基）乙基)峨啶_2_基)-5-氟基喳 淋-7·胺 147769 •542- 201103902 將（R)-4-(2-氟基-5-(1-(4-(曱石黃醢基）六氫p比哨:_1-基）乙基）p比。定 -3-基）-N，N-雙（4-甲氧基苄基）各甲基_ι，3,5-三畊_2-胺（實例146 步驟6)(140毫克，〇.220毫莫耳）、5-氟基喹啉_7_胺（35.7毫克， 0.220毫莫耳）及鋰雙（三甲基矽烷基）胺^ 〇M，在THF中；〇 661 毫升’ 0.661毫莫耳，Aldrich)在THF (3毫升）中之混合物於〇 °C下攪拌1小時。將反應混合物以飽和(1〇毫升）稀 釋’並以EtOAc (2 X 30毫升）萃取。將有機萃液以飽和NaC1 (1〇 毫升）洗滌，且以NazSO4脫水乾燥。將溶液過濾，及在真空 中濃縮，獲得粗製物質’為黃色油。使粗產物藉矽膠層析 純化’以EtOAc溶離，而得（R)-N-(3-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺 基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-5-(1-(4-(曱磺醯基）六氫吡畊小基）乙 基Η啶-2-基）-5-氟基喳啉-7-胺（122毫克，0.157毫莫耳，71.2% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.40 (d, J = 6·72 Hz，3H) 2.57 (dd， J = 11.91, 4.17 Hz, 4H) 2.65 (s, 3H) 2.67 (s, 3H) 3.07-3.24 (m, 4H) 3.81 (s, 3H) 4.76-4.98 (m, 4H) 6.86 (dd, J = 12.28, 8.62 Hz, 4H) 7.11-7.25 (m, 9H) 7.38-7.52 (m, 1H) 7.82 (d, J = 8.48 Hz, 1H) 8.42 (d, J = 2.19 Hz, 1H) 8.77 (d, J = 2.34 Hz, 1H) 8.91 (d, J = 2.49 Hz, 1H) 9.14 (d, J = 2.05 Hz, 1H) 12.57 (s, 1H). m/z (ESI, +ve 離子）778.1 (M+H)+。 步驟 7. (R)-N-(3-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基）-5-(1-(4-(甲磺醮 基）六氫吡畊-1-基）乙基 >比啶-2-基)-5-氟基喳啉-7-胺 於玻璃微波反應容器中，添加（R)-N-(3-(4-(雙（4-曱氧基芊基） 胺基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-基）-5-(1-(4-(曱磺醢基）六氫吡β井小基） 乙基Η啶-2-基)-5-氟基喳啉-7-胺（82毫克，0.105毫莫耳）與三 氟醋酸（1毫升，13.46毫莫耳，Aldrich)。將反應混合物攪拌， 147769 -543- 201103902 並在75 C下之油浴中加熱14小時。於真空中移除溶劑。將 殘留物以10% MeOH/CH2 (¾ (40毫升）處理。將反應混合物以飽 和NaHCOdIO毫升）、飽和Naa(1〇毫升）洗滌，且以Na2S〇4脫 水乾燥《將溶液過濾，及在真空中濃縮，獲得粗製物質， 為買色固體。使粗產物藉矽膠層析純化，以5% MeOH/CH2 Cl2 溶離，而得（R)-N-(3-(4-胺基-6-甲基_1，3,5-三畊-2-基）-5-(1-(4-(曱磺 醯基）六氫吡畊-1-基）乙基）吡啶冬基>5_氟基喹啉_7_胺（33毫 克 ’ 0.061 毫莫耳，58.2% 產率）。iHNMRpOOMHz, CDC13) 5 1.47 (d5 J = 6.72 Hz, 3H) 2.52-2.72 (m, 7H) 2.78 (s, 3H) 3.25 (t, J = 4.17 Hz, 4H) ® 3.60 (q, J = 6.53 Hz, 1H) 5.49 (s, 2H) 7.12-7.24 (m, 1H) 7.39-7.54 (m, 1H) 7.83 (d, J = 8.33 Hz, 1H) 8.48 (d, J = 2.19 Hz, 1H) 8.77 (d, J = 2.05 Hz, 1H) 8.96 (d, J = 2.34 Hz, 1H) 9.25 (d, J = 1.90 Hz, 1H) 12.51 (s, 1H). m/z (ESI, +ve 離子）538.1 (M+H)+。 實例288. N-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三味-2-基）-5-(1-嗎福啉基乙 基 >比啶-2-基）苯并[D]，塞唑-5-胺
步称1. 2-氟基-5-(1-嗎福琳基乙基)P比咬_3_基二幾基蝴燒 於-40 C下’將二異丙基胺（2.152毫升，15.35毫莫耳）在四 氫呋喃（20毫升）中之經攪拌溶液以己烷中之正_丁基鋰16M (9.60毫升’ 15.35毫莫耳）處理。將黃色溶液在相同溫度下撥 拌1小時，然後冷卻至-78°C。經由套管添加4-(1-(6-氟基吡啶 -3-基）乙基）嗎福啉(2.69克，12.79毫莫耳）在THF (15毫升）中之 147769 -544- 201103902 溶液，歷經20分鐘。將深紅色混合物於相同溫度下攪拌1 5 J時然後將硼&C二異丙酯（4 41毫升，1919毫莫耳）在 (1〇毫升）中之洛液t艾慢添加至混合物中。將所形成之混合 物在相同溫度下搜拌30分鐘，接著移除冷卻浴。使反應混 合物已溫熱至室溫後，以1NNa〇H(水溶液）（15毫升）使黃褐 色混合物淬滅，並攪拌。移除已分離之水層，且將燒瓶以 1N NaOH (水溶液）（2 x 20毫升）沖洗，並將有機層以1N Na〇H (2 X 10毫升）萃取。收集水層，且以5N HC1小心地酸化，直到 酸性為止（pH 5至約6)，並將所形成之混濁混合物以Et〇Ac (3 χ 30毫升）萃取。使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮。產物留在水層中。冷凍水層，且藉由凍 乾移除水。將混合物以1:1 Me0H/DCM稀釋，並於音振器中 放置5分鐘。使混合物經過精密燒結漏斗過濾，及使濾液在 真空中濃縮，而得2-氟基-5-(1-嗎福淋基乙基）吡啶_3-基二羥 基硼烷（3.120克’ 12.28毫莫耳，96%產率），為黃色固體βιΗ NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.00 (dd, J = 8.22, 2.54 Hz, 1H) 7.88 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 3.68 (t, J = 4.69 Hz, 4H) 3.40-3.54 (m, 1H) 2.56 (d, J = 10.76 Hz，2H) 2.35-2.50 (m，2H) 1.41 (t，J = 6.65 Hz，3H). m/z (ESI，+ve 離子） 255_1 (M+H)+。 步驟2. 4-(2-氟基-5-(1-嗎福啉基乙基 >比啶-3-基)-N，N-雙(4-甲氧 基卞基)-6-甲基-1，3,5-三"If· -2-胺 於玻璃微波反應容器中，添加4-氯-N，N-雙（4-曱氧基苄 基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（0.433克，1.126毫莫耳）、2-氟基-5-(1-嗎福啉基乙基）吡啶-3-基二羥基硼烷（0.260克，1.023毫莫 147769 -545· 201103902 耳）、醋酸飾（0.308 克，3.14 毫莫耳）、Am-Phos (0.051 克，0.082 毫莫耳）、二氧陸圓（3毫升）及水（〇5毫升，27 8毫莫耳）。將 反應混合物授拌，並在CEM Explorer微波單元中於120°C下加 熱10为4里’同時1〇〇瓦特之能量係經由p〇wermax® (當冷卻時 同時加熱之技術）供應。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉（1() 毫升）稀釋’且以氯仿（3 χίο毫升）萃取，將有機萃液合併， 及以硫酸鈉脫水乾燥。將溶液過濾，並在真空中濃縮，獲 得粗製物質’為黃色油。使粗產物吸附至矽膠充填柱上， 且經過石夕膠管柱（4〇克）層析，以50%醋酸乙酯/己烷溶離， 而得4-(2-氟基-5-(1-嗎福啉基乙基）ρ比啶-3_基）_Ν，Νι (4_甲氧基 爷基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（0.300克，0.537毫莫耳，52.5%產 率），為淡黃色油。1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO) <5 8.46 (d, J = 9.59 Hz, 1H) 8.31 (d, J = 1.57 Hz, 1H) 7.25 (d, J = 7.63 Hz, 4H) 6.90 (dd, J = 10.27, 8.71 Hz, 4H) 4.77 (d, J = 13.30 Hz, 3H) 3.66-3.79 (m, 6H) 3.47-3.61 (m, 5H) 3.36 (s, 4H) 3.18 (d, J = 5.09 Hz, 1H) 2.49-2.53 (m, 3H) 2.40 (s, 2H) 2.14-2.34 (m，2H). m/z (ESI, +ve 離子）559.2 (M+H)+ 〇 步琢3· N-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-5-(1-嗎福啉基乙基） 吡啶_2_基）苯并丨D】P塞唑_5_胺 使4-(2-氟基-5-(1-嗎福啉基乙基）p比啶_3_基）_n，N-雙(4-甲氧基 苄基）-6-曱基-1，3,5-三畊_2_胺（0.300克，0.537毫莫耳）與笨并[d] ,塞哇-5-胺（0.202克’ 1.343毫莫耳）在THF(10毫升）中之混合物 於冰浴中急冷卻至〇°c。然後’將鈉雙（三曱基矽烷基）胺（在 THF中之1.0M溶液，Aldrich ; 2.148毫升，2.148毫莫耳）經由注 射器添加至混合物中。在添加後，移除冰浴，並將混合物 147769 -546- 201103902 於惰性大氣下攪拌i小時。將反應混合物以水（3〇毫升）稀 釋，且將有機層以氯仿（3 x 20毫升）萃取。使合併之有機萃 液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。這獲得粗 製雙-PMB保護之產物’為黃褐色油。將此粗製物質以三氟 醋酸（1.8毫升）與三氟曱烷磺酸（0.2毫升）處理。將反應混合 物置於經預熱之浴液(70°c )中，並將其在惰性大氣下攪拌1〇 分鐘。自熱源移除混合物，且使其冷卻至環境溫度。使混 I 合物於真空中農縮。將粗製殘留物以Dcm (1〇毫升）稀釋， 然像’將碳酸鈉（1_5克）添加至混合物令，並檀拌。將混合 物過濾、’及在真空中濃縮。使粗製物藉逆相HpLC純化 (Varian ’ 5-70%乙腈在水中，具有作為添加劑之三氟醋酸， 0.1% v/v ’於各溶劑中），而得N_(3_(4_胺基_6_甲基],3,5_三_ _2_ 基）-5-(1-嗎福淋基乙基）p比啶_2_基）苯并[幻喧唑_5_胺（〇 〇15克， 0.033毫莫耳’ 6.23%產率），為黃褐色固體。iH nmR (4〇〇 MHz， d6-DMSO) δ 12.24 (s, 1H) 9.36 (s, 1H) 8.92 (s, 1H) 8.75 (s, 1H) 8.36 (s, φ 1H) 8.06 (d, J = 8.61 Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 7.82 (d, J = 8.61 Hz, 2H) 3.57 (s, 4H) 3.29-3.46 (m, 1H) 2.50 (d, J = 7.82 Hz, 5H) 2.34 (s, 2H) 1.36 (d, J = 6.46 Hz，3H). m/z (ESI，+ve 離子）449.1 (M+H)+。 實例289. 4-(1-(5-(4-胺基-6-甲基-1,3,5·三畊-2-基)-6-(苯并【D]»塞吐 -5-基胺基 >比咬-3-基）乙基)-N，N-二甲基六氫峨呼小叛酿胺
步驟1· 5-(1-溴基乙基)-2-氣基吡啶 147769 -547· 201103902 使6-氟基菸鹼醛（10.000克，80毫莫耳）在THF (3〇〇毫升）中 之混合物於乾冰/丙酮浴中急冷至_1(rc，然後，將溴化曱基 鎂（在乙醚中之3M溶液，Aldrich ; 27.4毫升，82毫莫耳）經由 添液漏斗添加至反應混合物中。在添加後，移除冰浴，並 將反應混合物於惰性大氣下攪拌4 5分鐘。使混合物在乾冰/ 丙酮浴中急冷至-io°c，接著，將氣化甲烷磺醯（6·5〇毫升， 84毫莫耳）經由注射器慢慢添加至反應混合物中。於添加 後，移除冰浴，且將反應混合物在惰性大氣下授拌2小時。 以水（100毫升）使反應混合物淬滅，並以氣仿（3〇〇毫升）稀 釋。將有機層以氣仿（3x50毫升）萃取。使合併之有機萃液 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得5_(1_溴基 乙基）-2-氟基吡啶（16.31克，80毫莫耳，1〇〇%產率），為黃褐 色油。將此物質直接進行至該合成之下一步驟，以防止分 ^ 〇 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.25 (d5 J = 2.35 Hz, 1H) 7.93 (td, J = 8.02, 2.54 Hz, 1H) 6.90-7.11 (m, 1H) 5.21 (q, J = 6.85 Hz, 1H) 2.06 (d, J = 7.04 Hz, 3H). m/z (E% +ve 離子）205.9 (M+H)+。 步驟2· 4-(1-(6-氟基吡啶·3·基）乙基）六氫吡畊小叛酸第三丁酯 將5-(1-溴基乙基）-2-1基吡啶（17.65克，87毫莫耳）與六氫吡 畊-1-羧酸第三-丁酯（16.92克，91毫莫耳）在乙腈（3〇〇毫升）中 之混合物，以碳酸鉀（14.35克，104毫莫耳）與碘化鉀（2·87克， 17.30毫莫耳）處理。將混合物置於經預熱（7(rc )之浴液中， 並將其在惰性大氣下攪拌過夜。將反應混合物以氣仿（2〇〇 毫升）與水（100毫升）稀釋。以氣仿（3x5〇毫升）萃取有機層。 使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中 147769 •548· 201103902 濃縮。使粗製物質吸附至石夕膠充填柱上，且經過石夕膝管柱 (330克）藉層析純化，以5〇%醋酸乙酯/己烷溶離，而得4_(1如_ 氟基吡啶-3-基）乙基）六氫吡畊+羧酸第三_丁酯（ΐ7·27克，分8 毫莫耳，64.5%產率），為黃色油。_卿，_離子）而 (M+H)+ 〇 步驟3. 5-(1-(4-(第三-丁氧羰基）六氫吡畊小基）乙基）_2_氟基吡 啶-3-基二羥基硼烷 • 使4-(1-(6-氟基吡啶_3_基）乙基）六氫吡畊_丨_羧酸第三-丁酯 (8.41克，27.2毫莫耳）在四氫呋喃（1〇〇毫升）中之溶液於乾冰/ 丙酮浴中急冷至_78。(：。接著，將正_丁基鋰（16M，在己烷中； Aldnch ; 18.69毫升，29.9毫莫耳）經由套管添加至混合物中。 將深紅色溶液在相同溫度下攪拌1小時，然後，將硼酸三異 丙S曰（7.50耄升’ 32.6毫莫耳）添加至混合物中。將所形成之 混合物於相同溫度（_78。〇下攪拌3〇分鐘，接著移除冰浴。 在反應混合物溫熱至室溫後，以1NNa〇H(水溶液）（50毫升） φ 使黃褐色混合物淬滅’並攪拌10分鐘。收集已分離之水層， 且將圓底燒瓶以IN NaOH (水溶液）（2 X 10毫升）沖洗。以i〇〇/0 HC1使水層小心地酸化’直到酸性為止（約阳5至6)，並以3:1 二氯曱烷/甲醇（3 X 20毫升）萃取所形成之混濁混合物。使合 併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 這獲得5-(1-(4-(第三-丁氧羰基）六氫吡畊_1_基）乙基）氟基吡 啶-3-基二羥基硼烷(5.507克，15.59毫莫耳，57.4%產率），為 黃褐色固體。WNMR (400 MHz，d6-DMSO) d 7.79-8.70 (m，2H) 3.66 (t, J = 6.36 Hz, 1H) 3.34 (s5 4H) 2.56 (s, 3H) 2.39 (s, 4H) 1.26-1.51 (m, 12H). 147769 -549- 201103902 m/z (ESI，+ve 離子）354.2 (M+H)+。 步驟4. 4_(1·(5-(4(雙（4·甲氧基苄基）胺基）·6•甲基_i 3 5三畊·2_ 基)-6-氟基比咬-3-基）乙基）六氫吡啩小羧酸第三丁酯 於玻璃微波反應容器中，添加二氧陸圜（Μ毫升）中之伞 氯-N，N-雙（4-甲氧基芊基）-6-曱基·13,5-王畊_2_胺（214〇克，5 56 毫莫耳）與5-(1-(4-(第三-丁氧羰基）六氫吡畊小基）乙基）_2•氟 基峨。定-3-基二羥基硼烷（4.12克，u.68毫莫耳）。然後，將 A-Phos (0.394克，0.556毫莫耳）、醋酸鉀（1 637克，16 68毫莫耳） 及水（3毫升）添加至反應混合物中。將反應混合物攪拌，並· 在CEM Voyager微波（大規模單元）中，於12〇〇c下加熱2〇分鐘 (160瓦特，Powermax特徵性功能開啟）。將混合物以二氣曱 烷(20毫升）、水(20毫升）及鹽水溶液（1〇毫升）稀釋。藉由以 二氣甲烧（3x15毫升）萃取而收集有機層。使合併之有機萃 液以硫酸鈉脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮。這獲得粗 產物，為黃褐色油。使粗製物質吸附至矽膠充填柱上，且 經過矽膠管柱（220克）藉層析純化，以1〇〇%醋酸乙酯溶離， 而得4-(1-(5-(4-(雙（4-曱氧基苄基）胺基）_6_甲基-i,3,5-三畊-2-鲁 基）-6-氟基吡啶-3-基）乙基）六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（3.65 克’ 5.55毫莫耳，99%產率），為黃褐色固體。iHNMR(400MHz， d6-DMSO) δ 8.47 (dd, J = 9.39, 2.35 Hz, 1H) 8.31 (d, J = 1.57 Hz, 1H) 7.26 (dd, J = 8.61, 3.33 Hz, 4H) 6.90 (dd, J = 12.42, 8.71 Hz, 4H) 4.78 (d, J = 12.91 Hz, 4H) 3.74 (d, J = 8.02 Hz, 6H) 3.70 (d, J = 6.85 Hz, 1H) 3.28 (d, J = 6.06 Hz, 4H) 2.50-2.53 (m, 3H) 2.21-2.39 (m, 4H) 1.37 (d, J = 1.76 Hz, 15H). m/z (E% +ve 離子）658.3 (M+H)+。 147769 -550- 201103902 步驟S. N-(3-(4(雙（4-甲氧基爷基）胺基）冬甲基_13 5三哨-2_ 基)-5-(1_(六氩吡畊-1-基）乙基)吡啶_2_基）苯并[D】嘧唑_5胺 於玻璃微波反應谷器（80毫升）中，添加二氣乙烷（3〇毫升） 中之4-(1-(5-(4-(雙（4-曱氧基苄基）胺基）_6·ψ基4,3,5_三畊·2·基）_ 6-氟基吡啶-3-基）乙基）六氫吡畊小羧酸第三叮醋（3 65克， 5.55毫莫耳）與三氟醋酸（6.41毫升，83毫莫耳）。將反應混合 物攪拌，並在CEMVoyager型（大規模單元）微波中，於8〇<t下 I 加熱5分鐘（100瓦特，P〇wermax特徵性功能開啟）。將混合物 添加至圓底燒瓶中，且在真空中濃縮。將粗製殘留物以THF (10毫升）稀釋，然後，將苯并[d]p塞唑_5_胺（0.539克，3.59毫莫 耳）添加至反應混合物中’並攪拌。使混合物於冰浴中急冷 至〇 C ’接著，將鈉雙（三甲基矽烷基）胺〇 〇M，在THF中， Aldnch ; 5.74毫升’ 5.74毫莫耳）經由注射器慢慢添加至混合 物中。在添加後，移除冰浴’且將混合物於惰性大氣下攪 拌1小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉（1〇毫升）稀釋，並 φ 以氣仿（3 x 15毫升）萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水 乾燥，過濾’及在真空中濃縮，而得黃褐色油。使粗製物 質吸附至矽膠充填柱上，且經過矽膠管柱（80克）藉層析純 化’以10:1曱醇與氫氧化銨/二氣甲烷之20%混合物溶離， 而得义(3-(4-(雙（4-曱氧基苄基）胺基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-基）-5-(1-(六氫吡畊-1-基）乙基)吡啶-2-基）苯并[外塞唑-5-胺（0.651克， 0.946毫莫耳’ 66.0%產率），為黃褐色油。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 12.06 (s, 1H) 8.96 (s, 1H) 8.74 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 8.63 (d, J = 1.96 Hz, 1H) 8.31 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 8.12 (d, J = 1.76 Hz, 1H) 7.78 (tds J = 147769 -551 - 201103902 8.12, 2.35 Hz, 1H) 7.60 (dd, J = 8.61, 1.96 Hz, 1H) 7.14-7.28 (m, 4H) 6.80-6.91 (m, 4H) 4.76-4.91 (m, 4H) 3.72-3.82 (m, 6H) 3.37-3.51 (m, 1H) 2.86 (dt, J = 12.67, 4.72 Hz, 4H) 2.40-2.55 (m, 4H) 2.62 (s, 3H) 2.32-2.40 (m, 1H). m/z (ESI, +ve 離子）688.2 (M+H)+。 步称6. 4-(l-(5_(4·胺基-6-甲基-1，3,5-三-2-基)-6-(苯并[D】p塞嗤-5-基胺基 >比啶-3-基）乙基)-N，N-二甲基六氫吡畊·1·綾醢胺 使Ν-(3-(4-(雙（4-曱氧基芊基）胺基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-5-(1-(六氫吡畊-1-基）乙基）p比啶-2-基）苯并[d]噻唑-5-胺（0.300克， 0.436毫莫耳）在二氣曱烧（1〇毫升）中之混合物於冰浴中急 冷至〇°C，然後，將三乙胺（0.304毫升，2.181毫莫耳）添加至 混合物中。10分鐘後’將二曱基胺基曱酸氣（Aldrich ; 〇 141 克’ 1.308毫莫耳）經由注射器逐滴添加至混合物中。在添加 後，移除冰浴，並將混合物於惰性大氣下攪拌過夜。將混 合物以氣仿（20毫升）與水（1〇毫升）稀釋。以氣仿（3 X 1〇毫升） 萃取有機層。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮。使粗製物質吸附至矽膠充填柱上，且經 過SiliCycle SiliaSep預填充矽膠管柱（4〇克）藉層析純化，以 O^Cl2中之20% MeOH溶離，獲得脲，為黃褐色油。將此物 質以二氟醋酸（1.803毫升，23.40毫莫耳）稀釋，並攪拌5分 鐘。接著，將三氟曱烷磺酸（0·214毫升，24〇6毫莫耳）添加 至混合物中。將反應混合物置於經預熱（7〇。〇 )之浴液中，且 將其在惰性大氣下攪拌10分鐘。移除加熱浴，並使混合物 冷部至環境溫度。使混合物於真空中濃縮。將殘留物以二 氣曱烷（10毫升）稀釋，然後，將碳酸鈉（2 〇克）添加至混合 147769 -552 - 201103902 物中’且攪拌。5分鐘後，將甲醇（5毫升）添加至混合物中， 並將其攪拌20分鐘。將混合物過濾’及在真空中濃縮。使 混合物自醋酸乙酯/乙醚再結晶。這獲得4-(1-(5-(4-胺基-6-曱 基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(笨并[d]嘧唑-5-基胺基）吡啶各基）乙 基）-N，N-二甲基六氫吡畊小羧醯胺（0.070克，0.135毫莫耳， 61.7%產率），為黃色固體。iHNMR(400MHz,d6-DMSO) 5 12.24 (s, 1H) 9.36 (s, 1H) 8.92 (s, 1H) 8.92 (s, 1H) 8.37 (s, 1H) 7.91 (s, 1H) 8.05 (s, 1H) 7.83 (s, 2H) 3.53 (m, 1H) 3.10 (s, 4H) 2.70 (Sj 6H) 2.43-2.55 (m, 3H) 2.36 (d，J = 4.50 Hz，4H) 1.38 (d，J = 6.06 Hz，3H). m/z (ESI, +ve 離子） 519.1 (M+H)+ 〇 實例290. N-(3-(4_胺基-6-甲基-1,3,5-三_ :基>_5_(ι·(4·(甲磺醢基） 六氫峨_ -1-基）乙基)ρ比咬-2-基）苯并[D】p塞吐-5-胺
步驟1. Ν-(3_(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-5-(1-(4-(甲磺醢基）六 氫吡畊-1-基）己基)峨啶-2-基）苯并【D】，塞唑_5_胺 將N-(3-(4-(雙（4-曱氧基苄基）胺基）_6_甲基_丨，3,5_三畊·2_基）_5_ (1-(/、氫p比井-1-基）乙基）ρ比咬-2-基）苯并[d]P塞β坐_5·胺（〇 350克， 0.509毫莫耳）在二氯曱烷（1〇毫升）中之經攪拌混合物以三 乙胺（0.355毫升，2.54毫莫耳）處理。1〇分鐘後，將氣化甲烷 磺醯（Aldrich; 0.119毫升，1526毫莫耳）經由注射器慢慢添加 至混合物中。於添加後，將反應混合物置於經預熱（7〇ec ) 147769 - 553 - 201103902 之冷液令’並將其在惰性大氣τ攪拌〗 浴’且使混合物冷卻至環境溫度。將混合物以氯仿 與水（10毫升）稀釋，並以氯仿(3χ1()_萃 合併之有機萃液脫水乾燥（硫酸)，過遽，及在 ==質吸_膠充填柱上，且經過靖柱(:: 克）藉層析純化，以聰甲醇/二氯U溶離，獲得雙侧 保護之物質，為黃褐色油。將此物質以三敦醋酸(18毫升， 23.36毫莫耳）稀釋，並將其㈣5分鐘。然後，將三氣甲产 橫酸（0.2毫升，2.252毫莫耳）添加至混合物中。將混合^
於經預熱（70°C )之浴液中，日做甘+比lL J 仗τ且將其在惰性大氣下攪拌10分 鐘。移除加熱浴’並使混合物冷卻至環境溫度。使混合物 在真空中濃縮。將混合物以二氣曱烷（10毫升）稀釋，且將 石反酸鈉（1.00克）添加至混合物中，接著，將其攪拌5分鐘。 然後，將曱醇（3毫升）添加至混合物中，並將其攪拌2〇分 鐘。將混合物過濾，及使濾液在真空中濃縮。使粗產物自 醋酸乙酯/乙醚再結晶，而得Ν-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2_ 基）-5-(1-(4-(甲磺醯基）六氫吡畊小基）乙基）ρ比啶_2_基）苯并⑷ 嘧唑-5-胺（0.035克，0_067毫莫耳，17.71%產率），為黃褐色固 體。1 H NMR (400 MHz，d6-DMSO) (5 12.23 (s，1Η) 9.36 (s, 1Η) 8.92 (s， 1H) 8.74 (s, 1H) 8.39 (s, 1H) 8.05 (s, 1H) 7.91 (s, 1H) 7.79 (m, 2H) 3.59 (m, 1H) 3.10 (s, 4H) 2.86 (s, 3H) 2.50 (d, J = 8.80 Hz, 4H) 1.99 (s, 3H) 1.38 (d, J =6.06 Hz, 3H). m/z (ESI，+ve 離子）526.0 (M+H)+。 實例291與292. (R)-4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(1-嗎 福啉基乙基 >比啶-3-基)-6·甲基-1，3,5-三畊-2-胺與（S)-4-(2-(5-氟基 147769 554· 201103902 冬甲氧基終3·基胺基跡嗎福淋基乙基财 基-1，3,5-三畊-2-胺
4-(2-(5-氣基-6-曱氧基Ρ比咬士基胺基>5_(1_嗎福琳基乙基）峨 °定·3·基>6_甲基义3,5·三_ _2·胺之異構物之混合物係按;類 似實例挪之程序，於步驟2中，以2_甲氧基_3_氟基切基峨 啶取代苯并[d]喳唑-5-胺而製成。將異構物使用對掌性sfc 製備型層析法分離。使用下列條件： 管柱：Chiralcel OJ-H (3 X 15 公分） A:液體C02 B : 25% 1:1庚烷：乙醇（〇_2% DEA)，恒定組成 流率：80毫升/分鐘，220毫微米 將含有兩種對掌異構物之兩個分離吸收峰收集，濃縮， Φ 及在尚真空下乾燥’獲得兩種對掌異構物。並未測得絕對 立體化學。 第一個溶離之吸收峰：（異構物1;實例291) !H NMR (400 MHz, CDC13) <5 11.90 (s, 1H) 8.73 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 8.29 (td, J = 6.16, 2.15 Hz, 2H) 8.04 (d, J = 2.15 Hz, 1H) 5.52 (s, 2H) 4.02 (s, 3H) 3.71 (t, J = 4.60 Hz, 4H) 3.40 (q, J = 6.72 Hz, 1H) 2.57 (s, 3H) 2.51 (s, 2H) 2.39-2.45 (m, 2H) 1.41 (d，J = 6.65 Hz，3H). m/z (ESI，+ve 離子）441.1 (M+H)+。 第二個溶離之吸收峰：（異構物2;實例292) 147769 -555 · 201103902 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 11.91 (s, 1H) 8.72 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 8.26-8.31 (m, 2H) 8.04 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 5.65 (s, 2H) 4.03 (s, 3H) 3.69-3.76 (m, 4H) 3.39 (q, J = 6.65 Hz, 1H) 2.49-2.60 (m, 5H) 2.39-2.48 (m, 2H) 1.42 (d，J = 6.65 Hz, 3H)_ m/z (ESI, +ve 離子）441.1 (M+H)+。 實例293.]^-(3-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三畊-2_基)-5-((11)-1-((8)-2-甲基 -4-(甲磺醯基）六氫吡畊-l-基）乙基)p比啶_2_基）苯并[D]p塞唑_5_胺
步驟 1· N-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-5-((R)-l-((S)-2-甲基 六氫比味-1-基）乙基)p比咬-2-基）苯并丨D】p塞嗅-5-胺 使（S)-4-((R)-l-(5-(4-(雙(4-曱氧基苄基）胺基）冬曱基_ι，3,5-三畊 -2-基）-6-|L基说咬-3-基）乙基）-3-曱基六氫峨畊小敌酸第三_丁 酉旨（0.300克’ 0.447毫莫耳）與苯并[d]嘧唑_5_胺（〇 1〇1克，〇 67〇 毫莫耳）在THF (10毫升）中之混合物於冰浴中急冷至〇。〇，然 後’將鈉雙（二甲基石夕院基）胺（1.0M，在THF中，Aldrich ; 1.563 毫升，1.563毫莫耳）經由注射器慢慢添加至混合物中。在添 加後，移除冰浴，並將混合物於惰性大氣下攪拌丨小時。將 反應混合物以飽和碳酸氫鈉（10毫升）稀釋，且以氣仿（3 χ 15 毫升）萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮，獲得粗製物質，為黃褐色油。使粗製物 質吸附至矽膠上，並經過矽膠管柱（4〇克）藉層析純化，以 100%醋酸乙酯溶離，而得雙_ΡΜΒ保護之物質（〇 〇56克），為 黃褐色油。將粗製殘留物以三氟醋酸（09毫升）與三氟甲烷 147769 -556- 201103902 磺酸（0.1毫升）稀釋。將混合物置於經預熱（7〇°C )之浴液中’ 且將其在惰性大氣下攪拌10分鐘。自加熱浴移除混合物， 並使其冷卻至環境溫度。使混合物於真空中濃縮。將混合 物以DCM (10毫升）稀釋，且攪拌，同時將碳酸鈉（1.0克）慢 慢添加至混合物中。2分鐘後，將甲醇（3毫升）添加至混合 物中’並將其再攪拌20分鐘。使混合物經過精密燒結漏斗 過濾。使有機層在真空中濃縮。這獲得N-(3-(4-胺基-6-曱基 $ _1，3,5_二 p井-2-基）-5-((R)-l-((S)-2-甲基六氫峨 _ -1-基）乙基）p比咬 -2-基）苯并[d]噻唑-5-胺（0.206克，0.446毫莫耳，100%產率）， 為黃色固體。1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 12.06 (s，1H) 8.98 (s，1H) 8.74 (d，1H) 8.66 (s，1H) 8.31 (d，1H) 7.36 範圍（m，1H) 5.44 (s，2H) 2.61 (s， 9H) 1.52 (s，3H) 1.25 (s，6H). m/z 卿I，+ve 離子）462.1 (M+H)+。 步称 2. N-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2·基）-5-((R)-l-((S)-2-甲基 ·4·(甲確醜基）六氫p比畊-1-基）乙基)峨咬_2-基）苯并[D】p塞唑-5-胺 使 N-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-5-((R)-l-((S)_2-甲基六 % 氫吡畊小基）乙基）吡啶_2·基）笨并[dM唑-5-胺（0.100克，0217 毫莫耳）在THF (5毫升）中之混合物於冰浴中急冷至〇〇c，然 後，將碳酸鈉（0.115克，1.083毫莫耳）添加至混合物中，同 時攪拌。10分鐘後，將氣化甲烷磺醯(〇 〇51毫升，〇 65〇毫莫 耳）經由注射器慢慢添加至混合物中。在添加後，移除冰 浴，並將混合物在惰性大氣下攪拌過夜。將混合物以氯仿 (2〇毫升）與水（10毫升）稀釋。以氯仿（3χ 1〇毫升）萃取有機 層。使合併之有機萃液脫水乾燥（硫酸鎂），過濾，及在真 空中濃縮。使粗製物質吸附至石夕膠上，且經過石夕膠管柱⑺ 147769 •557· 201103902 克）藉層析純化，以10:1甲醇/氫氧化銨在二氯曱烷中之20% 混合物溶離’而得N-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-5-((R)-l-((S)-2-曱基-4-(曱項醯基）六氫？比〇井_1_基）乙基）?比0定 -2-基）笨并[d>塞唑-5-胺（0.012克，0.022毫莫耳，10.26%產率）， 為黃色固體。iHNMR(400 MHz，CDC13) 5 12.02 (s，1H) 8.92 (s，1H) 8.65 (s, 1H) 8.60 (s, 1H) 8.26 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 7.79-7.83 (m, 1H) 7.72 (dd, J = 8.61, 1.56 Hz, 1H) 5.55 (s, 2H) 4.05 (q, J = 7.04 Hz, 1H) 3.21 (s, 2H) 3.11 (s, 1H) 2.87 (s, 2H) 2.61-2.73 (m, 4H) 2.47-2.60 (m, 4H) 1.34-1.46 (m, 3H) 1.02-1.22 (m，3H). m/z (ESI, +ve 離子）540.0 (M+H)+。 實例294. 4-(1-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三喷-2-基)-6-(5-氣基-6-甲氧 基吡啶-3-基胺基）吡啶-3-基）乙基）-N，N-二甲基六氫吡畊小羧 醯胺
步驟1. 4-(1-(5_(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-氟基峨咬-3-基）乙基）六氫p比畊-1-羧酸第三-丁酯 於玻璃微波反應容器中，添加二氧陸圜（3毫升）中之4-氣 -N，N-雙（4-曱氧基芊基)-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（0.300克，0.780毫 莫耳）與5-(1-(4-(第三-丁氧羰基）六氫吡畊-1·基）乙基）_2_氟基 吡啶-3-基二羥基硼烷（0.385克，1.091毫莫耳）。然後，將A-Phos (0.055克，0.078毫莫耳）、醋酸鉀（0.230克，2.339毫莫耳）及水 (0.5毫升）添加至反應混合物中。將反應混合物擾拌，並在 CEM Explorer微波中於120 C下加熱10分鐘（120瓦特，Powermax 147769 •558 · 201103902 特徵性功能開啟）。將混合物以二氣尹烷（1()毫升）、水（1〇 毫升）及鹽水（5毫升）稀釋。藉由以二氯甲烷(3 X 1〇毫升）萃 取而收集有機層。使合併之有機萃液脫水乾燥（硫酸鎂）， 過滤，及在真空中濃縮，獲得粗製物質，為黃褐色油。使 粗製物質吸附至矽膠上’並經過矽膠管柱（4〇克）藉層析純 化，以100%醋酸乙酯溶離，而得4_(丨_(5_(4_(雙（4_甲氧基苄基） 胺基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-氟基吡啶-3-基）乙基）六氫吡畊 小羧酸第三-丁酯（0.513克，0.780毫莫耳，100%產率），為黃 褐色固體。1HNMR(400MHz，CDC13)占 8.19-8.32(m，1Η)7·91 (d，J = 8.02 Hz, 1H) 7.22 (dd, J = 8.61, 2.93 Hz, 4H) 6.83-6.97 (m, 4H) 4.82 (d, J = 9.39 Hz, 4H) 3.76-3.83 (m, 6H) 3.67-3.71 (m, 3H) 3.40 (s, 4H) 3.01 (s, 1H) 2.55 (s, 3H) 2.45 (s, 2H) 2.37 (s, 2H) 2.04-2.07 (m, 3H) 1.38-1.53 (m, 9H). m/z (ESI，+ve 離子）658.3 (M+Hf。 步驟2. 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶_3_基胺基(六氫吡畊小 基）乙基>»比咬-3-基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 使4_(1_(5_(4-(雙（4_曱氧基芊基）胺基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-氟基吡啶-3-基）乙基）六氫吡畊小羧酸第三_丁醋（〇 518克， 0.788毫莫耳）與5-氟基-6-甲氧基吡啶_3_胺(0.280克，1.969毫莫 耳）在THF(10毫升）中之混合物於冰浴中急冷至〇<t ’然後， 將鈉雙（二甲基矽烷基）胺（1〇M，在THF中，Aldrich; 3 15毫升， 3.15毫莫耳)經由注射器慢慢添加至混合⑯中。纟添加後， 移除冰浴，並將混合物於惰性大氣下攪拌丨小時。將反應混 合物以飽和碳酸氫鈉（10毫升）稀釋，且以氣仿（3 χ 15毫升） 萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在 147769 -559- 201103902 真空中濃縮，獲得粗製物質，為黃褐色油。使粗製物質吸 附至矽膠上，並經過矽膠管柱（80克）藉層析純化，以ι〇:ι甲 醇/氫氧化銨在二氣曱烷之20%混合物溶離，而得中間物， 為黃褐色油。將殘留物以三氟醋酸（5毫升，64 9毫莫耳）與 三氟甲烷磺酸(0·5毫升，5.63毫莫耳）稀釋，且攪拌。將燒瓶 置於經預熱（70°C )之浴液中，並將其攪拌1〇分鐘。移除加熱 浴，且使混合物冷卻至環境溫度。使混合物在真空中濃縮。 將粗製殘留物以DCM(1〇毫升）稀釋，然後，將碳酸鈉（〇5〇〇 克）添加至混合物中’並攪拌。2分鐘後，將曱醇（2毫升） 添加至混合物中，且將其攪拌20分鐘。將混合物過濾’並 使濾液於真空令濃縮。使粗製物質吸附至矽膠上，且經過 矽膠管柱（40克）藉層析純化，以10:1甲醇/氫氧化敍在二氣 曱烷中之20%混合物溶離，而得4_(2·(5_氟基·6_曱氧基吡啶-3_ 基胺基）-5-(1-(六氫ρ比嗜-1-基）乙基）ρ比。定_3_基）_6曱基-i 3 5_ = 呼-2-胺（0.141克’ 0.321毫莫耳’ 31.3%產率），為黃褐色固體。 m/z (ESI, +ve 離子）440.1 (M+H)+。 步驟3. 4-(1-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5_三畊-2-基）-6-(5-氟基-6·甲氧 基吡啶-3-基胺基）吡啶-3-基）乙基）·Ν，Ν·二甲基六氫吡呼小叛 醯胺 使4-(2-(5-乱基-6-甲氧基ρ比定-3-基胺基）-5-(1-(六氫ρ比ti井_ι_基） 乙基 >比°定-3-基）-6-曱基-1，3,5-三〃井-2-胺（0.141克，0.321毫莫耳） 在二氯曱烧（5毫升）中之混合物於冰浴中急冷至，然 後’將三乙胺（0_224毫升’ 1.604毫莫耳）添加至混合物中， 同時攪拌。ίο分鐘後’將二甲基胺基曱酸氣(Aldrich ; 〇1〇4 147769 -560- 201103902
克’ 0.962毫莫耳）經由注射器慢慢添加至混合物中。在添加 後’移除冰浴’並將混合物於惰性大氣下授拌過夜。將混 合物以氣仿（20毫升）與水（1〇毫升）.稀釋。以氣仿（3χ1〇毫升） 萃取有機層。使合併之有機萃液脫水乾燥（硫酸鎂），過濾， 及在真空中濃縮。使粗製物質吸附至石夕膠上，且經過石夕膠 管柱（25克）藉層析純化’以ι〇··ι曱醇/氫氧化銨在二氣曱烷 中之20%混合物溶離，而得4-(1-(5-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧基ρ比咬-3-基胺基 >比咬-3-基）乙基）_n，N-二 曱基六氫吡畊-1-羧醯胺（0.070克，0.137毫莫耳，42.7%產率）， 為黃褐色固體。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 12.34 (s, 1H) 9.40 (d，J =2.15 Hz, 1H) 8.17-8.23 (dd, 1H) 8.12 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 8.09 (d, J = 2.15 Hz, 1H) 4.04 (s, 3H) 3.10-3.98 (m, 9H) 2.85 (s, 6H) 2.56 (s, 3H) 1.88 (d, J = 6.85 Hz，3H). m/z (E% +ve 離子）533 (M+Na)+。
實例295. N-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-((R)-l-((S)-2-甲基-4-(甲 續酿基）六氫V比_ -1-基）乙基)-3-(2-甲基-9H-嗓吟-6-基)p比咬-2-联 步麻 1. (3S)-4-((lR)-l-(6-氣基-5-(2-曱基-9-(四氩-2H·»痕喃-2-基)-9H- 嗓吟-6-基 >比咬-3-基）乙基)-3-甲基六氫n比呼小叛酸第三-丁醋 於玻璃微波反應容器中，添加二氧陸園（3毫升）中之6-氣 基-2-甲基-9-(四氫-2H-11 瓜喃-2-基）-9Η-α票。令（0.200克，0.791毫莫 耳）與5-((R)-l-((S)-4-(第三-丁氧羰基）-2-甲基六氫吡畊_丨·基）乙 基）-2-氟基ρ比咬-3-基二經基蝴烧（0.407克，1.108毫莫耳）。然 147769 •561 - 201103902 後，將 A-Phos (0.056 克，0.079 毫莫耳）、醋酸鉀（〇 233 克，2 374 毫莫耳）及水（0.5毫升）添加至反應混合物中。將反應混合物 攪拌’並在CEM Explorer微波中於12〇。(：下加熱1〇分鐘（丨2〇瓦 特，Powermax特徵性功能開啟）。將混合物以二氣曱烷（1〇毫 升）、水（10毫升）及鹽水溶液（5毫升）稀釋。藉由以二氯甲烧 (3 X 10毫升）萃取而收集有機層。使合併之有機萃液以硫酸 鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得粗製物質，為 黃褐色油。使粗製物質吸附至矽膠上，且經過矽膠管柱（4〇 克）藉層析純化，以100%醋酸乙酯，接著以二氣曱烧中之 10%甲醇溶離，而得（3S)-4-((lR)-l-(6-敗基-5-(2-甲基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）吡啶-3-基）乙基）-3-曱基六氫吡喷小 羧酸第三-丁酯（0.342克’ 0.634毫莫耳，80%產率），為黃褐 色固體。1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 8.26-8.35 (m，3H) 5.86 (dd，J = 10.37, 2.35 Hz, 1H) 4.19 (d, J = 11.74 Hz, 2H) 3.83 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 2.89 (s, 3H) 2.54 (d, J = 2.93 Hz, 2H) 2.16 (s, 1H) 2.11 (s, 1H) 2.07 (d, J = 17.80 Hz, 1H) 1.81 (d, J = 11.54 Hz, 2H) 1.59-1.75 (m, 3H) 1.39-1.49 (m, 15H) 1.02 (d，J = 5.67 Hz，3H). m/z (ESI，+ve 離子）540.2 (M+H)+。 步称2. (3S)_4_((lR)-l-(6-(5-氟基-6-甲氧基p比咬_3-基胺基)_s_(2_甲 基-9-(四氫-2Η·4痕喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基 >比咬-3-基）乙基)_3_甲基 六氫吡哨·_1-羧酸第三-丁酯 使（3S)-4-((lR)-l-(6-氣基-5-(2-曱基-9-(四氫-211-0辰喃-2-基）_9H_ 嘌呤-6-基）吡啶-3-基）乙基）-3-甲基六氫吡畊_1·羧酸第三·丁醋 (0.323克，0.599毫莫耳）與5·氟基-6-甲氧基吡啶-3-胺（〇.17〇克， 1.197毫莫耳）在THF(15毫升）中之混合物，於經稀釋之乾冰/ 147769 •562· 201103902 丙酮浴中急冷至-20°C，然後，將鋰雙（三甲基矽烷基）胺 (1.0M，在THF中，Aldrich ; 1.796毫升，1.796毫莫耳）經由注 射器慢慢添加至反應混合物中。在添加後，移除冰浴，並 將/昆合物於惰性大氣下攪拌1小時。將混合物以氯仿（2〇毫 升）與水（10毫升）稀釋。以氯仿（3 X 1〇毫升）萃取有機層^使 合併之有機萃液以硫酸納脫水乾燥，過渡，及在真空中濃 縮。使粗製物質吸附至石夕膠上’且經過;5夕膠管柱（8〇克）藉 籲 層析純化，以觸％ EtOAc溶離，而得（3S)-4-((lR)-i-(6-(5-|L基-6-甲氧基口比啶-3-基胺基）-5-(2-曱基-9-(四氫-2H-旅喃-2-基）-9H-嗓 呤-6-基）p比啶-3-基）乙基）-3-曱基六氫吡畊+羧酸第三·丁酯
(0.155克’ 0.234毫莫耳，39，1°/〇產率），為黃褐色固體。ijjnmR (400 MHz, CDC13) δ 12.63 (s, 1H) 9.71 (d, J = 2.15 Hz, 1H) 8.32 (dd, J = 12.52, 2.15 Hz, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.17 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 8.03 (d, J = 2.15 Hz, 1H) 5.80 (dd, J = 10.56, 2.15 Hz, 1H) 4.12 (s, 2H) 3.96 (s, 3H) 3.76 (d, J =2.54 Hz, 1H) 3.53 (m, 1H) 3.23 (m, 1H) 2.84 (s, 5H) 2.41 (m, 1H) 2.08 (s, φ 1H) 2.03 (s, 1H) 1.97 (s, 1H) 1.64 (s, 3H) 1.58 (s, 2H) 1.45 (d, J = 6.85 Hz, 3H) 1.32 (s，9H) 1.07 (d，J = 5.87 Hz, 3H). m/z (ESI, +ve 離子）662.2 (M+H)+ 〇 步驟3. N-(5-氟基-6·甲氧基吡啶_3-基）-5-((R)-l-((S)-2-甲基-4-(甲 磺酿基）六氫吡畊小基）乙基)-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)p比啶-2-胺 將（3S)-4-((lR)-l-(6-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(2-甲基 -9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基Η啶-3-基）乙基）-3-甲基六 氫p比畊-1-羧酸第三-丁酯（0.180克，0.272毫莫耳）與三氟醋酸 (0.314毫升’ 4.08毫莫耳）在DCM (10毫升）中之混合物以三氟 147769 -563- 201103902 甲燒績酸卿毫升）處理，並將其在惰性大氣下授摔η、 時。使混合物於真空中濃縮，然後，將THF(l〇毫升）添加至 殘留物中’且搜拌5分鐘。接著’將碳酸納（〇5〇〇克）添加至 混合物中，並將其在惰性大氣下再攪拌5分鐘。然後，將氣 化曱院俩_64毫升，嶋毫莫耳）經由注射器慢慢添加 至混合物中。將混合物於惰性大氣下攪拌過夜。以dcm (2〇 毫升）、水（20毫升）及鹽水溶液（10毫升）稀釋混合物。以dcm (3 X 15毫升）萃取有機層。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水 乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物質自甲醇與二氣籲 甲烧再結晶’而得N-(5-氟基-6-甲氧基峨咬·3_基）_5-((r)_i_((s)_2_ 甲基_4-(曱磺醯基）六氫吡畊小基）乙基）_3_(2_甲基_9H嘌呤-6_ 基 >比°定-2-胺（0.007克’ 0.013毫莫耳，4.63%產率），為黃褐色 固體。1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 12.69 (s，1H) 9.84 (s，1H) 8.38 (dd，J =12.42, 2.05 Hz，1H) 8.28 (d，J = 2.15 Hz, 1H) 8.22 (s，1H) 8.11 (d，J = 2.15
Hz, 1H) 7.26 (s, 8H) 4.16 (dq, J = 14.18, 6.94 Hz, 1H) 4.04 (s, 3H) 3.30 (s, 2H) 3.14-3.21 (m, 1H) 2.93-3.06 (m, 4H) 2.85 (dd, J = 10.76, 7.24 Hz, 1H) 2.69-2.78 (m, 4H) 2.55-2.64 (m, 1H) 1.54 (d, J = 6.85 Hz, 3H) 1.13-1.32 (m, 3H). m/z (ESI, +ve 離子）556.1 (M+H)+。 實例296. N-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-((S)-l-((S)-2-甲基-4-(甲 磺醯基）六氫吡畊-1-基）乙基)-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)峨啶-2-胺
147769 •564 - 201103902 標題化合物係以類似實例295中所述之方式，使用5-((S)-l-((S)-4-(第三-丁氧羰基）-2-甲基六氫吡呼小基）乙基）_2_氟基吡 。定-3-基二經基蝴烧、6-氣基-2-甲基-9-(四氫-2H-'痕°南-2-基）-9H-嘌呤及5-氟基-6-曱氧基ρ比咬-3-胺製成，且被單離成黃褐色固 體（38%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 9.60 (s，1H) 8.24 (d，J = 1.37 Hz， 2H) 8.11 (s, 1H) 7.97 (s, 1H) 4.01 (s, 5H) 3.76 (s, 4H) 2.89 (s, 5H) 2.61 (s, 4H) 1.88 (s，3H) 1.70 (s，3H)_ m/z (ESI, +ve 離子）556.1 (M+H)+。 實例297. (R)-N-(5-氟基-6-甲氧基p比咬-3-基)-3-(2-甲基-9H-嘌呤 -6-基)-5-(1_(4-(甲磺醢基）六氫吡畊_1_基）乙基)p比啶_2_胺
步称 1. 4-((lR)-l-(6-氣基-5-(2-甲基-9-(四氫·2Η-«»底味-2-基）-9H-嗓 呤-6-基)p比咬-3-基）乙基）六氫p比畊_ι_叛酸第三_丁酯 於玻璃微波反應容器中，添加二氧陸圜（3毫升）中之6_氣 φ 基_2_甲基四氫-2H-喊喃-2-基）-9H-嘌吟（0.250克，0.989毫莫 耳）與（R)-5-(l-(4-(第二-丁氧羰基）六氫p比畊小基）乙基）_2_氟基 吡啶-3·基二羥基硼烷（0·489克，丨·385毫莫耳）。然後，將A_ph〇s (0.070克，0.099毫莫耳）、醋酸鉀（0 291克，2.97毫莫耳）及水 (0.5毫升）添加至反應混合物中。將反應混合物攪拌，並在 CEM Explorer微波中於i2(rc下加熱1〇分鐘（12〇瓦特，p〇wennax 特徵性功能開啟）。將混合物以二氣曱烷（1〇毫升）、水（1〇 毫升）及鹽水溶液（5毫升）稀釋。藉由以二氯曱烷（3 χ 1〇毫 升）萃取而收集有機層。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾 147769 - 565 - 201103902 燥，過濾，且在真空中濃縮，獲得粗製物質，為黃褐色油。 使粗製物質吸附至矽膠充填柱上，並經過矽膠管柱（40克） 藉層析纯化，以100%醋酸乙酯溶離，而得4-((1R)_i_(6-氟基 -5-(2-曱基-9-(四氣-211->痕喃-2-基）-9Η-β票吟-6-基）p比。定_3-基）乙基） 六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（0.400克，0.761毫莫耳，77%產 率）’為淡黃色固體。1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 8.20-8.29 (m，3Η) 5.78 (dd, J = 10.37, 2.35 Hz, 1H) 3.76 (s, 1H) 3.55 (d, J = 6.65 Hz, 1H) 3.34 (s, 5H) 2.82 (s, 3H) 2.33 (d, J = 5.09 Hz, 5H) 1.95-2.13 (m, 3H) 1.56-1.81 (m, 5H) 1.33-1.40 (m，9H). m/z (E% +ve 離子）526.2 (M+H)+。 步驟2· 4-((lR)-l-(6-(5-氟基-6·甲氧基吡啶-3_基胺基）-5-(2-甲基 -9-(四氫-2H4喃-2_基)-9H-嘌呤·6-基)p比啶-3-基）乙基）六氫吡畊 -1-羧酸第三-丁酯 將 4-((lR)-l-(6-氟基-5-(2-曱基-9-(四氫-2Η-17辰喃-2-基）-9Η-°票吟 -6-基）吡啶-3-基）乙基）六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯（0.673克， 1.280毫莫耳）在THF (15毫升）中之混合物，於惰性大氣下， 以5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-胺（0.364克，2.56毫莫耳）在THF (10 毫升）中之溶液經由注射器處理。使混合物在經稀釋之乾冰 ’丙酮浴中急冷至-2〇°C，然後，將鈉雙（三甲基矽烷基）胺 (1.0M ’在THF中，Aldrich ; 3.84毫升，3.84毫莫耳）經由注射 器慢慢添加至反應混合物中。在添加後，移除冰浴，並將 混合物於惰性大氣下攪拌1小時。將混合物以氯仿（2〇毫升） 與水（10毫升）稀釋。以氣仿（3 X 1〇毫升）萃取有機層。使合 併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 使粗製物質吸附至矽膠充填柱上，且經過矽膠管柱（8〇克） 147769 •566· 201103902 藉層析純化，以100%醋酸乙酯溶離，而得4-((lR)-l-(6-(5-氟基 -6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(2-甲基-9·(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）吡啶-3-基）乙基）六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（0.459 克，0.709毫莫耳，55.3%產率），為黃褐色固體。1HNMR(400 MHz, CDC13) δ 12.61 (s, 1H) 9.65 (t, J = 1.96 Hz, 1H) 8.31 (dd, J = 12.52, 2.35 Hz, 1H) 8.18-8.23 (m, 2H) 8.03 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 5.80 (dds J = 10.47, 2.05 Hz, 1H) 3.96 (s, 3H) 3.76 (s, 1H) 3.55 (d, J = 6.85 Hz, 1H) 3.36 (s, 4H) 2.85 (s, 3H) 2.40 (d, J = 3.33 Hz, 4H) 2.07 (s, 1H) 2.02 (s, 1H) 1.97 (s, 1H) 1.54-1.81 (m, 2H) 1.41 (d, J = 6.65 Hz, 3H) 1.36 (s, 9H) 1.19 (s, 1H) 0.90 (d, J = 6.65 Hz，1H). m/z (E% +ve 離子）648_2 (M+H)+。 步称3. (R)-N-(5·氟基-6_曱氧基p比咬-3-基)-3-(2-甲基-9H_嗓吟-6-基)-5-(1-(4-(甲項醜基）六氫p比畊_i_基）乙基)p比咬_2胺 將4-((lR)-l-(6-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(2-甲基 -9-(四氫-2H-喊喃-2-基）-9H-嗓呤-6-基Η啶-3-基）乙基）六氫吡畊 -1-缓酸第三-丁酯（0.450克，0.695毫莫耳）與三氟醋酸（〇.8〇3毫 φ 升，10.42毫莫耳）在DCM (25毫升）中之混合物以三氟甲烷磺 酸(〇.〇1毫升）處理，並將其在惰性大氣下攪拌丨小時。使混 合物於真空中濃縮。將殘留物aDCM(10毫升）稀釋，然後， 將碳酸鈉（2.50克）添加至混合物中，且將其攪拌1〇分鐘。接 著，將氣化甲烷磺醯（0.271毫升，3·47毫莫耳）經由注射器慢 慢添加至混合物中。將混合物在惰性大氣下攪拌過夜。以 二氣甲燒(20毫升）、水(2〇毫升）及鹽水溶液（1〇毫升）稀釋混 合物。以二氣甲烷(3 χ15毫升）萃取有機層。使合併之有機 萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將粗製 147769 -567. 201103902 物質藉逆相製備型HPLC純化，使用Phenomenex Luna管柱，l〇 微米，C18(2)，ΙΟΟΑ，250 X 50 毫米（Varian，5-70% 乙腈在水中， 具有三氣醋酸添加劑，0.1% v/v，於各溶劑中），然後於 Interchim puriflash (25克）管柱上藉正相矽膠層析進一步純化， 以二氣甲烷中之10%曱醇溶離，而得N-(5-氟基-6-甲氧基吡啶 -3-基）-3-(2-甲基-9H-°票呤-6-基）-5-((R)-l-(4-(甲確醢基）六氫叶匕〇井 -1-基）乙基）吡啶-2-胺（0.010克，0.018毫莫耳，2.66%產率），為 淡黃色固體。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 12.69 (s，1H) 9.77 (d, J = 1.96 Hz, 1H) 8.39 (dd, J = 12.52, 2.15 Hz, 1H) 8.32 (d, J = 2.15 Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.11 (d, J = 2.15 Hz, 1H) 4.04 (s, 3H) 3.67-3.73 (m, 1H) 3.26 (t, J = 4.69 Hz, 4H) 2.94 (s, 3H) 2.77 (s, 3H) 2.62-2.71 (m, 4H) 1.51 (d, J = 6.65 Hz, 3H). m/z (E% +ve 離子）542.1 (M+H)+。 實例298. 1-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三_ -2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧 基吡啶-3-基胺基)峨啶-3-基)環丙醇
步驟1. 5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-甲基-1，3,5_三畊_2_基)·6_(5· 氟基-6-甲氧基p比咬-3-基按基)於驗酸甲輯 將5-(4-(雙（4-曱氧基芊基）胺基）-6-甲基-1，3,5-三畊_2_基）各(5. 氟基-6-甲氧基峨咬-3-基胺基）於驗酸（實例143，0.200克，0.336 毫莫耳）、二氧化猛（0.584克’ 6.72毫莫耳）、曱醇（〇 〇68毫升， 1.679毫莫耳）、醋酸(0.029毫升’ 0.504毫莫耳）及氰化鈉（〇〇82 克’ 1.679毫莫耳）在4毫升THF中之漿液迅速攪拌過夜。添 147769 -568- 201103902 加二氧化錳（〇·584克，6.72毫莫耳），將反應物密封，並迅速 攪拌3天。使反應物經過Celite® (矽藻土）過濾，以10% MeOH/DCM沖洗。使殘留物吸附至2克矽膠上，乾燥，及藉 矽膠層析（40克管柱），使用（MOO% EtOAc/己烷純化。使含產 物之溶離份濃縮，而得5-(4-(雙（4-曱氧基芊基）胺基）-6-甲基 -1，3,5-三p井-2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧基p比咬-3-基胺基）於驗酸曱 酯（0.107克，0.171毫莫耳，50.9%產率），為橘色固體。m/z (ESI, +ve 離子）626 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 12.33 (寬廣 s·, 1H), 9.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90-7.97 (m, 1H), 7.16-7.25 (m, 4H), 6.82-6.92 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。 步驟2· 5-(4·胺基-6-甲基-13,5-三畊-2-基)-6-(5-氟基-6-甲氧基吡 啶-3·基胺基)菸鹼酸甲酯 於裝上回流冷凝管與乾燥管之燒瓶中，將5-(4-(雙（4-曱氧 φ 基芊基）胺基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-曱氧基吡啶 -3-基胺基）終鹼酸曱酯（0.965克，L542毫莫耳）與三氟甲烷磺 酸（0.685毫升’ 7.71毫莫耳）在6毫升TFA中之溶液，於8(TC下 加熱30分鐘。使暗紅色反應物冷卻，並添加三氟曱烷磺酸 (0.685毫升，7.71毫莫耳），且將反應物再加熱至8〇〇c。3〇分 鐘後’判斷反應已完成。使反應物冷卻至〇°c，並分次添加 冰’伴隨著固態碳酸氫鈉，且迅速攪拌。添加dcm ^在酸 之浮滅元成時，將濃厚混合物以3 X 1〇% ipr〇H/DCM、2 X 10% iPrOH/EtOAc萃取（將Et0Ac層以鹽水洗滌1χ)。使合併之有機 147769 -569- 201103902 萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使固體 懸浮於乙醚中’音振’及過濃，以3 X乙驗沖洗，而得5_(4_ 胺基-6-甲基-1，3,5-二哨 -2-基）-6-(5-敗基-6-曱氧基p比咬_3-基胺 基）菸鹼酸甲酯（0.400克，1.038毫莫耳，67.3%產率），為橘色 固體。m/z (ESI, +ve 離子）386 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, d6 -DMSO)
δ 12.37 (s, 1H), 9.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J =2.3 Hz，1H)，8.31 (dd，J = 12·4, 2·2 Hz，1H)，8.01 (寬廣 s.，1H)，7.84 (寬 廣 s” 1H)，3.95 (s，3H)，3·88 (s，3H)，2·46 (s，3H)。 步驟3. 1-(5-(4-胺基·6_甲基-1，3,5-三畊-2-基)-6-(5-氟基-6-甲氧基 吡咬-3-基胺基)p比啶-3-基）環丙醇 於5-(4-胺基-6·曱基-1,3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧基吡啶 -3-基胺基）於鹼酸甲酯（0.400克，1.038毫莫耳）與異丙醇鈦(iv) (0.365毫升，1.246毫莫耳）在8毫升THF中之漿液内，在環境 溫度下，添加溴化乙基鎂在THF中之1.0M溶液（5.61毫升，5.61 毫莫耳）’歷經2-3分鐘。反應物變成深褐色，且溫熱，伴 隨著起泡。使反應物以冰浴短暫地冷卻，然後，將其在環 境溫度下攪拌。1小時後，於環境溫度下添加另外24當量 在THF中之ι.0Μ溴化乙基鎂。3〇分鐘後，使反應物冷卻至〇 °C，並以冰與飽和NH4C1水溶液使反應淬滅。使反應物於飽 和NH4C1水溶液與DCM之間作分液處理。將水層以DCM萃取 3次’且以醋酸乙酯一次，並使合併之有機物質以無水硫酸 鈉脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮。藉RPHPLC純化（梯 度液，乙腈+ 〇.1%TFA/水+ 0.1%TFA)，提供0.070克黏性橘色 薄膜。將此物質以飽和NaHC〇3水溶液與10% iPr〇H/DCM處 147769 •570· 201103902 理。將水層以3xl〇%iPr〇H/DCM萃取，且使合併之有機物質 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾’及在真空中濃縮，而得 胺基-6-曱基-1，3,5-三啡-2-基）-6-(5-氟基-6-曱氧基吡啶；基胺 基）p比。定-3-基）環丙醇(0.027克，0.070毫莫耳，7%產率），為黃 色固體。m/z (ESI，+ve 離子）384. (Μ+Η)+。iH NMR (400 MHz d6-DMSO) (5 11.90 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29-8.48 (m, 2H), 8.20 (d，J - 2.5 Hz，1H)，7.91 (寬廣 s·，1H)，7.75 (寬廣 s.，1H), 6.03 (s, 1H), 3.93 (s，3H)，2.44 (s，3H), 1.04-1.13 (m，2H), 0.86-0.98 (m，2H)。 實例299. 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(1-(異丙基胺 基）乙基)〃比咬-3-基)-6-甲基-1，3,5-三呼-2-胺
將1-(5-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）_6_〒基三畊·2_基）_6-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基）p比啶-3-基）乙酮（實例271， 0.270克’ 0.443毫莫耳）、異丙醇鈦（iv) (〇 519毫升，1.772毫莫 耳）及異丙胺（0.152毫升，1.772毫莫耳）在3毫升THF中之混合 物密封’並加熱至60°C過夜。使反應物冷卻，以3毫升DCM 稀釋，且以三乙醯氧基硼氫化鈉（〇_375克，ΐ·772毫莫耳）處 理。1小時後，添加氰基棚氫化納（0.111克，1.772毫莫耳）。 3小時後，反應已完成。將反應物以冰、水、濃Νη4 〇Η及 DCM處理。移除有機層。在企圖萃取時，僅可能為乳化液， 故使此物質經過矽藻土過濾。將水層以1 x DCM萃取。使合 147769 •571 - 201103902 併之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮， 而得0.331克含有不純4·(2_(5_氟基_6_甲氧基吡啶_3_基胺基）_ 5-(1-(異丙基胺基）乙基）吡啶_3_基）_Ν,Ν雙（4-甲氧基苄基）冬甲 基-1,3,5-三畊-2-胺之橘色油。m/z (ESI，+ve離子）653 (Μ+Η)+。將 s玄不純物質以2毫升TFA與三氟甲烷磺酸（0.197毫升，2.214 毫莫耳）在密封容器中處理，且加熱至8(rc，歷經3〇分鐘。 使反應物冷卻’並傾倒至冰上’及以Na〇H驗化。將此 物質以DCM萃取三次，且以1〇% ipr〇H/DCM —次。使合併之 有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使 所形成之固體懸浮於MeOH中，並過濾，以MeOH沖洗。使 固體在真空中乾無’而得4-(2-(5-氧基-6-曱氧基？比咬-3-基胺 基）-5-(1-(異丙基胺基）乙基）吡啶-3-基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺 (0.145克，0.352毫莫耳’ 79%產率），為橘色固體。m/z (ESI, +ve 離子）413 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO) (5 11.91 (s，1H)，8.77 (寬廣 s_，1H)，8.28-8.49 (m，3H)，7.89 (寬廣 s.，1H), 7.74 (寬廣 s.，1H)， 3.93 (s，3H)，3.76-3.91 (m，1H)，3.26-3.32 (m，1H), 2_44 (s，3H), 1.27 (寬廣 s” 3H)，0.84-1.08 (m，6H)。 實例300· 4-(5-(1-胺基環丙基）-2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺 基比啶-3-基)-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺
步驟1. 5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基)-6-(5_ 147769 -572· 201103902 氣基-6-甲氧基v比咬-3-基胺基)路驗腑 將氯化羥基銨（0.700克，10.07毫莫耳）、5-(4-(雙（4·甲氧基宇 基）胺基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧基峨。定_3_基 胺基）菸鹼醛（實例143，2.00克，3_36毫莫耳）及p比咬（〇 815毫 升，10.07毫莫耳）在15毫升DMF中之暗褐色溶液攪拌2小 時。使反應物於水與EtO Ac之間作分液處理。將有機層以水 洗滌2次’以飽和NaCl水溶液一次，並使有機物質以無水硫 酸納脫水乾燥’過渡’及在真空中濃縮，而得橘色固體， 2.0克。將其以醋酸酐（15.84毫升，168毫莫耳）處理，並將燒 瓶裝上經水冷卻之回流冷凝管，且置於油浴中。將反應物 加熱至回流，歷經5小時，然後，使反應物冷卻，並搜拌過 夜。將漿液以80毫升MeOH處理，過濾，及在真空中乾燥， 而得5-(4-(雙（4-曱氧基苄基）胺基）各甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-曱氧基p比。定-3-基胺基）於驗腈（1.50克，2.53毫莫耳， 75%產率），為綠褐色固體。m/z (ESI，+ve離子）593 (M+H)+。1Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 12.46 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 7.12-7.25 (m, 4H), 6.82-6.94 (m, 4H), 4.88 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.82 (s，3H)，3.81 (s，3H)，2.61 (s，3H)。 步驟2. 4-(5-(1-胺基環丙基)-2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基） 吡啶-3-基)-6-曱基-1，3,5-三啼-2-胺2,2,2-三氟醋酸鹽 於5-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）菸鹼腈（0.210克，0.354毫莫耳） 在7毫升THF中之暗褐色漿液内，添加異丙醇鈦(IV) (0.125毫 147769 - 573 - 201103902 升，0.425毫莫耳），並使反應物冷卻至_7yc。慢慢逐滴添加 /臭化乙基鎂在THF中之ι·〇μ溶液（2.268毫升，2.268毫莫耳）， 且將反應物在-78°C下攪拌1小時。使反應物溫熱至環境溫 度。2小時後，添加三氟化硼乙醚化物（〇 1〇8毫升，〇 85〇毫 莫耳）。1小時後，再一次添加三氟化硼乙醚化物（〇 1〇8毫 升，0.850毫莫耳）。1小時後，藉由添加mNa〇H使反應淬滅， 並以EtOAc處理《將水層以3 x Et〇Ac與丨χ DCM萃取。使合併 之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 將所形成之不純混合物與其他不純物質合併，以供下一反 應。使0.334克含有4-(5-(1-胺基環丙基)_2·(5_氟基_6_曱氧基吡啶 -3-基胺基）峨。定-3-基）-Ν，Ν-雙（4-甲氧基芊基）_6_甲基+3,5-三畊 -2-胺之不純混合物溶於2毫升TFA中，且以三氟曱烷磺酸 (0.238毫升，2.68毫莫耳）處理，並將反應物密封，及加熱至 80 C，歷經0.5小時。使反應物冷卻，傾倒至冰上，以1〇N Na〇H 處理’直到驗性為止。將水溶液以3 χ Dcm、1 χ 10% iPr〇H/DCM 萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使此 物質溶於DMSO/TFA中’且藉逆相HPLC純化，10-60% ACN/H2 0 (+0.1% TFA);使含產物之溶離份在真空中濃縮，而得4 (5_(1_ 胺基環丙基）-2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶·3_基胺基）吡啶_3_基）_6_ 曱基-1，3,5-二畊-2-胺2,2,2-三氟醋酸鹽（〇·〇ι〇克，〇 〇2〇毫莫耳， 3.76% 產率）’為橘色固體 cm/z (ESI，+ve 離子）383 (Μ+Η)+。】Η NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.53 (寬廣 s·，3H)，8.38-8.49 (m，2H)，8.30 (dd，J = 12_7, 2.2 Hz, 1H), 7.96 (寬 廣 s·，1H)，7.84 (寬廣 s., ih)，3.94 (s，3H)，2.46 (s，3H), 1.26-1.35 (m，2H)， 147769 -574- 201103902 1.14-1.23 (m，2H)。 實例301· 4-(5-(3-胺基戊烷-3-基)-2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶_3_基胺 基Μ啶-3-基)冬甲基-1，3,5-三畊-2-胺
於5-(4-(雙（4-曱氧基芊基）胺基）各甲基-1,3,5-三畊-2-基）-6-(5-參 氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基)於鹼腈（實例143，0.205克，0.346
毫莫耳）在7毫升THF中之漿液内，在〇°c下，添加四異丙氧 基鈦(0.122毫升’ 0.415毫莫耳）’接著為THF中之溴化乙基鎂 1.0M (2.214毫升，2.214毫莫耳）。反應物變成暗褐色。3〇分 鐘後，添加三氟化硼乙醚化物（〇21〇毫升，1.660毫莫耳）。 使反應物溫熱至環境溫度，且15分鐘後，以ion NaOH使反 應淬滅。將水溶液以3 X EtOAc萃取》使合併之萃液以硫酸 鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得〇 234克。將此 ® 物質以2毫升TFA與三氟曱烷磺酸（0.154毫升，1.730毫莫耳） 處理。將反應物密封，並加熱至8(rc，歷經3〇分鐘。使反 應物冷卻，且傾倒至冰上，以1〇NNa〇H鹼化，並以3xDCM 萃取。使合併之有機物質以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及濃縮。將所形成之物質以DMS〇與TFA處理，藉純 化’ 10-60% ACN/HA (+0.1% TFA);使含產物之溶離份濃縮， 並以飽和NaHC〇3水溶液與dCM處理。將水層以3 χ 1〇% IPA/DCM萃取’且使合併之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過 147769 •575 - 201103902 濾’及在真空令濃縮’而得4-(5-(3-胺基戊烷-3-基）-2-(5-氟基-6-甲氧基p比。定-3-基胺基）ρ比咬-3-基）-6-甲基-1，3,5-三p井-2-胺（0.018 克，0.044毫莫耳，12.62%產率），為黃色固體em/z (ESI，+ve 離子）413 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, d6 -DMSO) (5 11.92 (s，1H)，8.88 (d，J = 2.5 Hz，1H)，8.35-8.46 (m，3H)，7.88 (寬廣 s·，1H)，7.72 (寬廣 s.， 1H)，3.93 (s，3H)，2.44 (s，3H)，1.53-1.84 (m，4H)，0·69 (t, J = 7.3 Hz, 6H)。
實例3〇2· (R)-4-(2-(5-異丙基·6-甲氧基比咬_3_基胺基甲 確酿基）六氫p比味-1-基）乙基)p比咬-3-基)-6-甲基-1，3,5-三啡-2-膝 步称1.3-溪基-2-甲氧基-5-确基p比咬 於 3->臭基-2-氣基-5-硝基吡啶(Atlantic Scitech，Linden，NJ，5.10 克，21.48毫莫耳）在50毫升無水甲醇中之混濁混合物内，在 0 C (冰/水浴）下，藉由添液漏斗逐滴添加甲醇中之甲醇鈉 5.4M (7·96毫升，43.0毫莫耳卜反應物變得透明，然後形成籲 濃厚沉澱物。移除冰/水浴，並使反應物溫熱至環境溫度， 以水與飽和NKU CI水溶液及DCM使反應淬滅。將水層
以DCM 萃取2次，且使合併之有機物質以無水硫酸鈉脫水乾燥，過 濾，及在真空中濃縮，而得3_溴基_2_甲氧基_5_硝基吡啶（5 〇7 克，21.76毫莫耳，定量產率），為淡黃色固體。Μ? (ES][，切e 離子）233 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 9.02 (d，J = 2.3 Hz, 1H)，8.63 (d，J = 2.5 Hz，m)，《IS (s，3H)。 147769 •576- 201103902 步驟2.5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-胺 使氬起泡經過碳酸鉀（4_45克，32.2毫莫耳）、異丙稀基三 氟硼酸鉀（3.18克，21.46毫莫耳）、雙（4_(二·第三_丁基鱗 基）-N，N-二甲基苯胺）二氯化把（Aldrich, St. Louis, MO，0.152 克， 0.215毫莫耳）及3-溴基-2-曱氧基-5-硝基p比。定（2·5〇克，ι〇 73毫 莫耳）在50毫升二氧陸圜與20毫升水中之漿液，歷經5分 鐘。將反應物密封，並加熱至80°C，歷經1小時。使暗紅色 反應物冷卻’且於水與DCM之間作分液處理。將水層以DCM 萃取3次，並使合併之有機物質以無水硫酸鈉脫水乾燥，過 渡’及在真空中》辰縮’而付紅色固體’使用之而無需進一 步純化。將固體以10%鈀/碳（50%水，潮濕）（2.62克，2·464毫 莫耳）與75毫升MeOH處理，且裝上氫氣瓶，並迅速搜拌3 小時。將反應物以氮沖洗，經過Celite®(矽藻土）過濾，以4〇〇 毫升MeOH沖洗’及在真空中濃縮，而得5-異丙基曱氧基 峨啶-3-胺（1.81克，10.89毫莫耳，定量產率），為褐色油。_ (ESI, +ve 離子）167 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，CDC13) <5 7.51 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 1.14-1.22 (m，6H)。 步称3. (R)-4-(2-(5-異丙基-6-甲氧基p比咬-3-基胺基)_5_(i_(4_(甲續 醯基）六氫吡畊-1-基）乙基 >比啶-3-基)-N，N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺 於（R)-4-(2-氟基-5-(1-(4-(曱績醢基）六氫p比b井小基）乙基）p比咬 -3-基）-N，N-雙（4-曱氧基芊基）-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺（實例145 與146) 0.380克，0.598毫莫耳）與5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-胺 147769 -577· 201103902 (0.149克，0.897毫莫耳）在3毫升THF中之溶液内，在〇°C下， 經由注射器逐滴添加THF中之鋰雙（三曱基矽烷基）胺丨〇M (2.69毫升’ 2.69毫莫耳），歷經丨分鐘。將暗紅色反應物攪拌 30分鐘’並藉由添加飽和Nh4C1水溶液使反應淬滅。使反應 物於水與DCM之間作分液處理。將水層以dcm萃取3次， 且使合併之有機物質以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在 真空中濃縮。將此物質以DCM處理，及藉矽膠層析（80克管 柱），使用20-100% EtOAc/己烷，接著為10% MeOH/EtOAc純化， 以溶離所要之產物。使含產物之溶離份濃縮’而得（R)_4_(2_(5_ 異丙基-6-甲氧基吡啶_3_基胺基）_5_(1_(4_(甲磺醯基）六氫吡畊 -1-基）乙基）吡啶-3-基）-Ν,Ν-雙（4-曱氧基苄基）-6-曱基-1，3,5-三畊 -2-胺（0.097克’ 0.124毫莫耳，21%產率），為紅色油。m/z(ESI， +ve 離子）782 (M+H)+。1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 11.59 (s, 1H)， 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15-8.29 (m, 2H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 4H), 6.77-6.96 (m, 4H), 4.71-4.97 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.53 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.11-3.20 (m, 5H), 2.69 (s, 3H), 2.47-2.63 (m，7H)，1.38 (d,J = 6.7 Hz，3H)，1.21 (d，J = 6_8 Hz，6H)。 步驟4· (R)-4-(2-(5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(1-(4-(甲磺 醯基）六氫吡畊-1-基）乙基>»比啶-3-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 將（11)-4-(2-(5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-(1-(4-(甲磺醯 基）六氫吡畊-1-基）乙基）p比啶-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基苄基）-6-曱 基-1，3,5-三畊-2-胺（0.097克，0.124毫莫耳）與三氟甲烷磺酸 (0.055毫升’ 0.620毫莫耳）在1毫升TFA中之暗紅色溶液密 封，並加熱至80°C ’歷經30分鐘。使反應物以冰冷卻，然 147769 •578 · 201103902 後，以ION NaOH使反應泮滅，直到驗性為止，且於水與dcm 之間作分液處理。將水層以DCM萃取2次，並使合併之有 機物質以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 使此物質溶於DMSO (加上數滴TFA)中，且藉rphplc純化， 10-80% ACN/H2 Ο (加上0.1°/❶TFA);使含產物之溶離份濃縮至乾 個，然後以飽和NaHC〇3水溶液與DCM處理。將水層以3 X DCM萃取，及使合併之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， _ 及在真空中濃縮，而得（R)_4-(2-(5-異丙基-6-甲氧基吡啶-3-基 胺基）-5-(1-(4-(甲磺醯基）六氫吡畊小基）乙基）吡啶_3_基）_6•甲 基-1，3,5-三畊-2-胺，為黃色固體（〇 〇21克，0.039毫莫耳，31% 產率）。m/z (E% +ve 離子）542 (M+H)+ 〇 1H NMR (400 MHz，CDC13) ό' 11.58 (寬廣 s.，1H)，8.69 (寬廣 s.，1H)，8.17-8.34 (m，2H)，7.92 (寬廣 s” 1H)，5_38 (寬廣 s_，2H)，3.97 (s，3H)，3.47-3.62 (m，1H)，3.11-3.31 (m， 5H)，2.77 (寬廣 s” 3H)，2,49-2,68 (m，7H), 1.44 (d，J = 6.1 Hz，3H)，1.27 (d， J = 6.8 Hz，6H)。 鲁 實例303. 4_(5_(乙基磺醢基)-2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶_3-基胺基） 吡啶十基Η-甲基_1，3,5_三啡_2_胺
步称1· 4-(5-(乙基亞磺醢基)_2_(5_氟基_6_甲氧基吡啶·3_基胺基） 峨咬-3-基)-Ν，Ν-雙(4-甲氧基爷基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 使氛起泡經過4-(5•氣基-2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基） 147769 -579- 201103902
0.029克，0.053毫莫耳）、二乙 第二-丁基膦（Aldrich，St. Louis, MO， 二乙醯氧基鈀（0.012克，0.053毫莫 耳）及乙硫醇鈉（0.156克，1.849毫莫耳）在3毫升DME中之漿 液，歷經1分鐘。將反應物密封，並加熱至11(rc過夜。將 反應物以（R)-l-[(S)-2-(二環己基膦基）二環戊二烯鐵基]乙基二 -第三-丁基膦（0.029克， 〇.053毫莫耳）、二乙醯氧基鈀（0.012 克，0.053毫莫耳）及乙硫醇鈉（〇 156克，丨849毫莫耳）重新補 充，以氬沖洗，密封，且再加熱過夜。使反應物冷卻，並 吸附至2克得自DCM之矽膠上，並藉矽膠層析純化，4〇克， 0-50% EA/己烧。將含有產物之溶離份合併，及濃縮，獲得 0.249克黃色固體。使此物質吸附至15克得自DCM之矽膠 上’且藉矽膠層析純化，40克，〇至5% EtOAc/DCM，而得 4-(5-(乙基亞磺醯基）-2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）吡啶-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基苄基）-6-甲基-l，3,5-三畊-2-胺（0.090克， 0.140 毫莫耳，27% 產率）。m/z (ESI，+ve 離子）644 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 11,75 (寬廣 s.，1Η)，8.76 (d, J = 2_5 Ηζ，1Η)， 8.18-8.24 (m, 1H), 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.88-7.98 (m, 1H), 7.12-7.24 (m, 4H), 6.81-6.94 (m, 4H), 4.87 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.91 (q，J = 7_4 Hz，2H)，2.59 (s，3H)，1.37 (t，J = 7.3 Hz，3H)。 步驟2. 4-(5-(乙基磺醯基)-2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基)峨 啶-3-基)-N，N-雙(4-甲氧基苄基)-6·甲基-1，3,5-三畊-2-胺 於4-(5-(乙基亞磺醯基）-2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基） 147769 -580- 201103902 吡啶-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基苄基）-6-甲基_ι，3,5-三畊-2-胺（0.090 克，0_140毫莫耳）在2毫升MeOH、2毫升二氧陸圜及1毫升 水中之漿液内，添加過氧單硫酸鉀硫酸鹽（〇 172克，〇 28〇毫 莫耳）。將鮮明黃色漿液迅速攪拌過夜。使反應物於飽和 NaHC〇3與DCM之間作分液處理。將水層以dcm萃取3次， 並使合併之有機物質以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在 真空中濃縮。將此物質以DCM處理，且藉矽膠層析（25克管 柱）’使用20至100% EtOAc己烷純化。使含產物之溶離份濃 縮’而得4-(5-(乙基磺醯基）-2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基） 叶匕啶-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基苄基）_6-曱基_1，3,5_三畊_2_胺（0.066 克’ 0.100毫莫耳，71.6%產率）’為黃色固體em/z (ESI，+ve 離子）660(M+H)+。iHNMRGOOMHACDCl〕）δ 11.91(s，lH)，8.80(d， J = 2.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.15-8.33 (m, 2H), 7.14-7.25 (m, 4H), 6.80-6.93 (m, 4H), 4.87 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.07-3.22 (m, 1H), 2.82-2.94 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.4Hz，3H)。 步称3. 4-(5-(乙基磺醢基)-2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基)p比 啶-3-基)-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺 將4-(5-(乙基磺醯基）-2-(5-氟基·6-曱氧基吡啶-3-基胺基）峨 咬-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基罕基）_6_曱基-u，5·三_ _2_胺（〇 〇66 克，0.100毫莫耳）在三氟甲烷磺酸(0.089毫升，l.ooo毫莫耳） 與1.5毫升TFA中之溶液密封，並加熱至7〇〇c，歷經3〇分鐘， 冷卻’且以冰與ION NaOH處理，直到鹼性為止。使反應物 於水與DCM之間作分液處理。將水層以DCM萃取5次，並 147769 -581 · 201103902 使合併之有機物質以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真 二中》辰知。使所形成之黃色固體懸浮於1毫升段〇 ac中，過 濾，以2 X乙醚沖洗，並在真空中乾燥’而得4_(5_(乙基磺醯 基）-2-(5-氟基-6-甲氧基吡咬-3-基胺基 >比。定_3_基）_6_曱基ns 三畊-2-胺（0.029克，0.069毫莫耳，69%產率），為黃色固體。 m/z (ESI，+ve 離子）420 (Μ+ΗΓ。1H NMR (400 MHz，d6 -DMS0) 5 11.87 (s，1H)，8.73 (d，J = 2.7 Hz，1H)，8.52 (d，J = 2.7 Hz，1H)，8.41 (d，J = 2.5 Hz’ 1H)，8.33 (d，J = 2·7 Hz，1H)，7.98 (寬廣 s.，1H)，7 83 (寬廣 s， 1H), 3.95 (s, 3H), 3.06-3.21 (m, 1H), 2.73-2.89 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.09 (t, · J = 7.3Hz，3H)。 實例304. Ν-(5-((3-(6·胺基-2-甲基-4-嘧啶基p-!»比啶基)胺基)_2_氣 基-3-峨啶基）甲烷磺醢胺
步称1 : 6-(2-氟基·3-ρ比咬基)-2-甲基-4_鳴咬胺 將 6-氣基-2-曱基-4-嘧啶胺（SynChem 公司，Des Plaines，IL) (0.500克，3.48毫莫耳）、2-氟基吡啶基二羥基硼烷（0.589 克，4.18毫莫耳）、與二氯甲烷之pdcl2(dppf)複合物（〇199克， 0.244毫莫耳）及2M Na! CO3 (水溶液，5.22毫升，10.45毫莫耳） 在二氧陸圜（17毫升）中之混合物於11〇〇c下攪拌過夜。在冷 卻至室溫後，添加水，並使混合物經過Celite® (矽藻土）過濾。 將混合物以EtOAc萃取（3X)。使合併之有機層以無水Na2S〇4 147769 •582- 201103902 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質吸附至矽膠充填枉 上’且經過矽膠管柱（40克）藉層析純化，以〇%至5% Me〇H 在CI^Cl2中之梯度液溶離，以提供6·(2_氟基_3·吡啶基）2甲基 •4-嘧啶胺（0.173克，0.85毫莫耳，24%產率），為灰白色固體。 ra/z (ESI, +ve) 205.1 (M+H)+ ° 1H NMR (400 MHz, d6 -DMSO) δ 8.52-8.62 (m，1H) ; 8.27-8.34 (m，1H) ; 7.44-7.61 (m, 2H) ; 7.00 (寬廣 s.，ih); 6.75-6.83 (m，1H) ; 2.39 (s，3H)。 步驟2 : N-(5-((3-(6-胺基-2-甲基-4_嘴咬基)-2-p比咬基）胺基)_2_氣 ® 基-3-被啶基）甲烷磺醯胺 於N-(5-胺基-2-氣基-3-吡啶基）甲烷磺醯胺（實例33〇步驟2) (0.085克’ 0.384毫莫耳）在THF (5.0毫升）中之溶液内，在〇。〇 下’添加NaHMDS (在THF中之2M溶液）（0.959毫升，1.918毫 莫耳）。於添加後’將反應混合物在〇°C及N2下持續攪拌30 分鐘。將6-(2-氟基-3-p比。定基）-2-曱基-扣密咬胺（0.094克，0.460 毫莫耳）添加至反應混合物中，並將反應混合物於〇〇c下持 Φ 續攪拌10分鐘，然後在室溫下慢慢溫熱。於室溫下1小時後， 添加更多NaHMDS (在THF中之2M溶液）（0.50毫升，1.0毫莫 耳）。再1小時後，使反應混合物於pH 7緩衝劑（1M TRIS-HC1) 與CH2 (¾之間作分液處理。分離液層，且將水層以ch2 Cl2 萃取（3X)。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃 縮。使粗產物藉HPLC純化，而得N-(5-((3-(6-胺基-2-曱基-4-。密 啶基）-2·吡啶基）胺基）-2-氣基-3-吡啶基）甲烷磺醯胺（0.0190 克，0.047 毫莫耳，12.20% 產率）。m/z (E% +ve) 406.1 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, d6 -DMSO) (5 12.68 (s, 1H) ； 9.66 (s, 1H) ； 8.61 (d, J = 147769 -583 · 201103902 2.74 Hz, 1H) ； 8.41 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ； 8.32 (dd, J = 4.89, 1.76 Hz, 1H)； 8.10-8.14 (m, 1H) ； 7.09 (s, 2H) ； 7.02 (dd, J = 7.82,4.69 Hz, 1H) ； 6.78 (s, 1H) ; 3.13 (s，3H) ; 2.52 (s，3H)。 實例305. 6-(2-((5-氟基-6-甲氧基-3-吡啶基）胺基)-5-((lR)-l-(4-(甲 磺醢基)-1-六氫吡畊基）乙基)-3-p比啶基)-2-甲基-4-嘧啶胺
步驟1 : 4-((lR)-l-(5-(6-(雙（4_甲氧基苄基）胺基）-2·甲基-4-嘧啶 基)-6-氟基-3-p比咬基）乙基)小六氫吡畊羧酸第三-丁酯 使二氧陸圜（16_6毫升）與水（3.3毫升）之混合物中之6-氣 -N，N-雙（4-甲氧基芊基）-2-甲基嘧啶-4-胺（實例177) (0.766克， 1.996毫莫耳）、（5-((lR)-l-(4-(第三-丁氧羰基）_1_六氫吡畊基）乙 基）-2-氟基-3-吡啶基）二羥基硼烷（實例146步驟4) (0.705克， 1.996 毫莫耳）、PdCl2AmPhos (0.071 克，0.100 毫莫耳）及 KOAc (0.588克’ 5.99毫莫耳）以氮喷射，然後於1〇〇〇c下加熱2.5小 時。隨後’使黃色反應混合物於CH2 Cl2 (60毫升）與水（50毫 升）之間作分液處理。分離有機層，並以CH2 Cl2 (2 X 50毫升） 萃取水層。接著’使合併之有機萃液以Na2S〇4脫水乾燥， 且濃縮。使粗製物質吸附至矽膠充填柱上，並經過矽膠管 柱（80克）藉層析純化’以〇%至100% Et〇Ac在己烷中之梯度液 溶離’以提供4-((lR)-l-(5-(6-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）_2_甲基-4-°密咬基）-6-|t基-3-p比咬基）乙基）_ι_六氫？比ρ井缓酸第三_丁酯 (0.570克，0.868毫莫耳，43.5%產率）’為淡黃色泡沫物。m/z 147769 •584· 201103902 (ESI, +ve) 657.2 (M+H)+ = 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.43 (d, J = 8.22 Hz, 1H)； 8.18 (s,lH)； 7.18 (d, J = 7.24 Hz, 4H) ； 6.82-6.89 (m, 5H) ； 4.75 (寬廣 s·，4H) ; 3.79 (s，6H) ; 3.60 (d, J = 7.04 Hz，1H) ; 3.43 (寬廣 s” 4H) ; 2.63 (s，3H) ; 2.30-2.53 (m，4H) ; 1.44 (s，12H)。 步驟2 : 6-(2-氟基-5-((lR)-l-(l-六氫吡啡基）乙基)-3-p比啶基)-N，N-雙(4-甲氧基苄基)-2-甲基_4_峨啶胺 將4-((lR)-l-(5-(6-(雙(4-曱氧基芊基）胺基)-2-曱基-4-嘧啶基）-6-氟基-3-吡啶基）乙基）_1_六氫吡畊羧酸第三-丁酯（0.57克，0.87 毫莫耳）在CH2C12(4.3毫升）中之混合物，於(TC下，以TFA(1.29 毫升’ 17.36毫莫耳）處理。使反應混合物溫熱至室溫。90 分鐘後，使反應混合物濃縮，並使殘留物溶於CH2C12與飽 和NaHC03 (水溶液）中。分離液層，且將水層以CH2C12萃取 (2X)。使合併之有機層以無水Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃 縮’而得6·(2-氟基-5-((lR)-l-(l-六氫吡畊基）乙基比啶基） N，N-雙（4-甲氧基苄基)-2-甲基-4·嘧啶胺（0.41克，0.74毫莫耳， 85% 產率）。m/z (ESI，+ve) 557.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.41 (dd, J = 9.29,2.45 Hz, 1H) ； 8.14-8.18 (m, 1H) ； 7.18 (d, J = 7.43 Hz, 4H); 6.86 (d，J = 8·61 Hz，4H); 6.83 (寬廣 s, 1H); 4.74 (寬廣 s.，4H); 3.79 (s，6H)，3.57 (q，J = 6.78 Hz，1H) ; 2.96 (m，4H) ; 2.62 (s，3H) ; 2.57 (寬廣 s”2H); 2.44-2.5 l(m，2H); 1.40 (d，J = 6,85 Hz，3H)。 步麻3 : 6-(2-氟基-5-((lR)-l-(4-(甲項酿基)-1·六氫峨畊基）乙基)_3_ 吡啶基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-甲基-4-嘧啶胺 將6-(2-氟基-5-((lR)-l-(l-六氫吡畊基）乙基)_3_P比啶基）_N，N雙 (4-甲氧基芊基）-2-曱基-4-嘧啶胺（0.448克，0.805毫莫耳）在 147769 •585- 201103902 〇^(：12(4毫升）中之溶液，於_20°c下，以NEt3(l,122毫升，8.05 毫莫耳）’接著以氣化曱烷磺醯(0.190毫升，2.414毫莫耳）處 理。將混合物在-20。(：下攪拌30分鐘，然後添加lMNaOH(水 溶液）與CH2C12。分離液層，並將水層以CH2C12萃取（2X)。 使粗製物質吸附至矽膠充填柱上，且經過矽膠管柱（12克） 藉層析純化，以75%至1〇〇〇/0 EtOAc在己烷中之梯度液溶離， 以提供6-(2-氟基-5-((lR)-l-(4-(甲磺醯基)-1-六氫吡畊基）乙基）_3-比。定基）-N，N-雙（4-曱氧基苄基）-2-甲基-4-嘧啶胺（0.317克，0.499 毫莫耳’ 62.1%產率）’為白色泡沬物。m/z (ESI，+ve) 635.2 (M+H)+〇 1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 8.46 (d, J = 9.00 Hz, 1H)； 8.18 (s, 1H); 7.17 (d，J = 7.63 Hz，4H); 6.83-6.89(m,5H); 4.74(寬廣 s,，4H); 3.80 (s9 6H) ； 3.65 (m, 1H) ； 3.18-3.30 (m, 4H) ； 2.77 (s, 3H) ； 2.64 (s, 5H)； 2.50-2.58 (m, 2H) ； 1.44 (d, J = 6.65 Hz, 3H) ° 步称4: 6-(2-((5-氟基-6-甲氧基-3·«»比啶基)胺基)-5-((lR)-l-(4-(甲磺 酿基)-1-六氫吡畊基）6基)_3_峨啶基)_N，N_雙(4_甲氧基苄基)_2_ 甲基-4_嘴咬胺 於-10°c下，將鋰雙（三曱基矽烷基）胺（在THF中之丨0M溶 液）（1.42毫升，1.42毫莫耳）添加至6_(2-氟基_5_((ir)-1_(4-(甲磺 醯基）-1-六氫吡。井基）乙基）·3·Ρ比啶基）·ν，ν_雙（4-甲氧基芊基）-2-甲基-4-嘴啶胺（ο.·克，〇_47毫莫耳）與5_氟基_6•曱氧基吡啶 -3-胺（Anichem 公司，North Brunswick，NJ) (0.101 克，〇_71 毫莫耳） 在THF (1.5毫升）中之溶液内。添加更多鋰雙（三甲基矽烷基） 胺（在THF中之l.0M溶液）（1·42毫升，142毫莫耳）與5_氟基_6· 甲氧基吡啶-3-胺（0.101克，0.71毫莫耳），並將反應混合物再 147769 -586- 201103902 攪拌1小時。添加飽和NH4 Cl (水溶液），且將混合物以EtOAc 萃取(3X)。使合併之有機層以無水Na2S〇4脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使粗製物質吸附至矽膠充填柱上，並經過Redi_Sep 預填充矽膠管柱(40克）藉層析純化，以〇%至1〇〇% Et〇Ac在己 烧中之梯度液溶離’以提供6-(2-((5-氟基-6-曱氧基-3-吡啶基） 胺基）-5-((lR)-l-(4-(曱磺醯基）_1_六氫吡畊基）乙基）·3·ρ比啶基） Ν，Ν-雙（4-甲氧基芊基）-2-甲基斗嘧啶胺（0.200克，0.264毫莫 耳，55.9%產率），為褐色泡沫物。心(ESI，+ve) 757 2 (M+H)+。 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 11.92 (寬廣 s.，1H) 8.24 (dd，J = 12.52, 2.15 Hz, 1H) 8.13 (d，J = 1.57 Hz，1H) 8.03 (d，J = 2.15 Hz, 1H) 7.50 (寬廣 s.，1H) 7，19 (d，J = 6.46 Hz，4H) 6.87 (d，J = 8.61 Hz，5H) 6.52 (寬廣 s.，1H) 4.79 (寬廣 s·，4H) 4.01 (s，3H) 3.79 (s，6H) 3.44 (寬廣 s,，1H) 3.17 (寬廣 s.，4H) 2.75 (s，3H) 2.66 (s，3H) 2.40-2.59 (m，4H) 1.34 (寬廣 s.，3H) 步称5 : 6-(2-((5-氟基-6-甲氧基-3-»»比咬基)胺基)-5-((lR)-l-(4_(曱績 醢基)-1-六氫吡畊基）乙基)-3-p比啶基)-2-甲基-4·嘧啶胺 將6-(2-((5-氟基-6-曱氧基-3-p比咬基）胺基）-5-((lR)-i-(4-(曱項醯 基）-1-六氫吡畊基）乙基）-3-吡啶基）-N，N-雙（4-甲氧基字基)_2-曱 基-4-嘧啶胺（0.200克，0.264毫莫耳）在TFA (2毫升）中之溶 液，於室溫下，以數滴三氟甲烷磺酸處理。將溶液加熱至 80°C，歷經90分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，然後濃縮。 添加少量冰塊，接著添加飽和NaHC〇3 (水溶液），然後為 CH2 (¾。將混合物過遽，並分離液層。將水層以ch2 Cl2萃取 (2X)。使合併之有機層以無水NajSC^脫水乾燥，過據，及濃 縮。使粗製物質吸附至碎膠充填柱上，且經過碎膠管柱（12 147769 _587· 201103902 克）藉層析純化，以0%至3% MeOH在CH2C12中之梯度液溶 離’以提供6-(2-((5-氣基-6-曱氧基-3-ρ比》定基）胺基）-5-((lR)-i_ (4-(曱磺醯基）-1-六氫吡畊基）乙基）_3_峨啶基）-2-甲基-4-。密唆胺 (0.110克’ 0.213毫莫耳’ 81%產率），為黃色固體。m/z (ESI, +ve) 517.1 (M+H)+。WNMRGOOMHz’c^-DMSO) (5 12.17(寬廣 s，1H); 8.35 (dd,J= 13.01, 2.25 Hz, 1H)； 8.22 (d, J = 2.15 Hz, 1H)； 8.17 (d, J = 2.35 Hz, 1H) ； 7.95-7.98 (m, 1H) ； 7.04 (s, 2H) ； 6.80 (s, 1H) ； 3.94 (s, 3H)； 3.61 (q, J = 6.78 Hz, 1H) ； 3.11 (t, J = 4.99 Hz, 4H) ； 2.87 (s, 3H) ； 2.53-2.58 (m，5H) ; 2.43-2.50 (m，2H) ; 1.38 (d，J = 6.85 Hz, 3H)。 實例 306. 6-(2-((5·氟基-6-甲氧基-3-峨咬基)胺基)-5-((lR)-l-((2S)-2-甲基-4-(甲磺醯基)-1-六氫吡畊基）乙基比啶基)-2-甲基-4-嘧 啶胺
步驟1 : (3S)-4-((lR)-l-(5-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基>4-嘧 啶基)-6-氟基-3-吡啶基）乙基)-3-甲基-1-六氫吡畊羧酸第三·丁酯 於玻璃微波反應容器中添加（5-((lR)-l-((2S)-4-(第三-丁氧数 基）-2-甲基-1-六氫吡畊基）乙基）-2-氟基-3-吡啶基）二羥基硼烷 (實例272步驟2) (0.530克，1.443毫莫耳）、6-氣-Ν,Ν-雙（4-曱氧 基苄基）-2-甲基嘧啶-4-胺（實例177) (0.554克，1.443毫莫耳）、 PdCl2(Amphos)2 (0.102 克，0.144 毫莫耳）及 KOAc (0.425 克，4.33 毫莫耳）。將管件密封，並在真空下抽氣，且以氮逆充填。 添加二氧陸圜（3.75毫升）與水（0.375毫升），並使Ar(氣體）起 147769 •588· 201103902 泡經過混合物，歷經5分鐘。將反應混合物撥拌，且於initiator 微波反應器（Personal Chemistry，Biotage AB 公司，Upssala，Sweden) 中在120°C下加熱20分鐘。使粗製物質吸附至矽膠充填柱 上，並經過石夕膠管柱（40克）藉層析純化，以〇%至1〇〇% Et〇Ac 在己烷中之梯度液溶離，以提供（3S)-4-((lR)-l-(5-(6-(雙（4-曱氧 基芊基）胺基）-2-甲基-4-"密咬基）-6-氟基-3-P比咬基）乙基）-3-甲基 -1-六氫吡畊羧酸第三-丁酯（0.240克，0.358毫莫耳，24.79%產 率），為黃色油。m/z (ESI, +ve) 671.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz， CDC13) δ 8.40 (dd, J = 9.39, 2.54 Hz, 1Η) ； 8.13 (d, J = 1.37 Hz, 1H) ； 7.18 (d, J = 8.02 Hz, 4H) ； 6.80-6.90 (m, 5H) ； 4.50-5.03 (m, 4H) ； 4.03 (d, J = 5.28 Hz, 1H)； 3.73-3.84 (m, 6H)； 3.24-3.57 (m, 3H)； 3.08-3.22 (m, 1H)； 2.69-2.81 (m, 1H) ； 2.61 (s, 3H) ； 2.29-2.51 (m, 2H) ； 1.37-1.48 (m, 12H) ； 1.02 (d, J = 6.26Hz，3H)。 步称2 : 6-(2-氟基-5-((lR)-l-((2S)-2-甲基-1-六氫吡畊基）乙基 吡啶基)-N，N-雙(4-甲氧基苄基)_2_甲基_4_嘧啶胺 將（3S)-4-((lR)-l-(5-(6-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）_2_甲基_4_嘧啶 基）-6-氣基-3-峨啶基）乙基）_3_甲基_丨_六氫ρ比畊羧酸第三_丁酯 (0.240克，0.358毫莫耳）在CH2Cl2(5毫升）中之溶液，於〇〇c 下，以TFA (0.53毫升，7.I6毫莫耳）處理。使反應物溫熱至室 溫，並攪拌2小時。使反應混合物濃縮，再懸浮於CH2Cl2 中，且以NaHC〇3水溶液（飽和）處理。分離液層，並將水層 以CH2%萃取（2X)。使合併之有機層以無水Na2S〇4脫水乾 燥’過濾’及濃縮’而得6·(2_氟基甲基小六 氮说喷基）乙基）-3-峨。定基）_凡队雙（4_甲氧基芊基）_2_甲基_4_嘧 147769 •589- 201103902 啶胺（0.200克，0.350毫莫耳，98%產率），為淡黃色油。m/z (ESI， +ve) 571.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.39 (dd，J = 9.39, 2.35 Hz，lH); 8.12 (s，lH); 7.18 (d，J = 7.82 Hz，4H); 6.79-6.89 (m，5H); 4.74 (寬廣 s.，4H); 4.16 (q，J = 6.98 Hz，1H); 3.79 (s，6H); 2.80-2.99 (m，4H); 2.53-2.63 (m, 4H) ； 2.23-2.41 (m, 2H) ； 1.47 (s, 3H) ； 1.08 (d, J = 6.26 Hz, 3H)。 步驟3: 6-(2-氟基-5-((lR)-l_((2S)-2-甲基-4·(甲磺醯基)小六氫吡畊 基）乙基)-3吨啶基)-N，N-雙(4-甲氧基苄基)·2-甲基-4-嘧啶胺 將6-(2-敗基-5-((lR)-l-((2S)-2-曱基-1-六氫吡。井基）乙基比 啶基）-Ν，Ν-雙（4-甲氧基苄基）-2-甲基-4-嘧啶胺（0.200克，0.350 毫莫耳）在CH2 Cl2 (3毫升）中之溶液，於-20°C下，以NEt3 (0.488 毫升，3·50毫莫耳），接著以氣化甲烷磺醯(0.083毫升，1.051 毫莫耳）處理。將混合物在-20°C下攪拌30分鐘。然後添加1Μ NaOH (水溶液）與CH2 (¾。分離液層，並將水層以CH2 Cl2萃 取（2X)。使合併之有機層以無水Na2 S04脫水乾燥，過渡，及 濃縮。使粗製物質吸附至矽膠充填柱上，且經過矽膠管柱 (12克）藉層析純化，以60%至100% EtOAc在己烷中之梯度液 溶離’以提供6-(2-氟基-5-((lR)-l-((2S)-2-曱基-4-(曱磺醯基）小六 氫吡畊基）乙基）-3-吡啶基）-N，N-雙（4-甲氧基苄基）_2_曱基_4_嘧 啶胺（0.130克’ 0.200毫莫耳，57.2%產率），為白色泡沫物。 m/z (ESI，+ve) 649.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 8.42 (dd, J = 9.29, 2.45 Hz, 1H) ； 8.14 (d, J = 1.17 Hz, 1H) ； 7.18 (d, J = 7.82 Hz, 4H)； 6.81-6.89 (m，5H); 4.74 (寬廣 s.，4H); 4.04 (q，J = 6.78 Hz，1H); 3.79 (s， 6H) ； 3.28-3.37 (m, 1H) ； 3.16-3.24 (m, 1H) ； 3.12 (dd, J = 10.95, 2.93 Hz, 147769 -590- 201103902 1H) ； 2.85-3.01 (m, 2H) ； 2.77 (s, 3H) ； 2.63-2.70 (m, 2H) ； 2.62 (s, 3H)； 1.44 (d, J = 6.85 Hz，3H) ; 1.10 (d, J = 6.26 Hz，3H)。 步驟 4 : 6-(2-((5-氟基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基)-5-((lR)-l-((2S)-2-甲基-4-(甲磺醯基)小六氫吡啩基）乙基)_3_峨啶基)_n,N-雙(4-甲 氣基爷基)-2-甲基-4-嘴咬胺 將6-(2-氟基-5-((lR)-l-((2S)-2-甲基-4-(曱磺醯基）-1-六氫吡畊 基）乙基）-3-吡啶基）-N，N-雙（4-曱氧基苄基）-2-曱基-4-嘧啶胺 (0.130克，0.200毫莫耳）與5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-胺（0.043克， • 〇.301毫莫耳）在THF (2.00毫升）中之溶液，於_i〇°c下，以裡雙 (三曱基矽炫基）胺（在THF中之1〇M溶液）(〇 6〇毫升，〇 6〇毫莫 耳）處理。30分鐘後’添加鋰雙（三甲基矽烷基）胺（在THF中 之1.0M溶液）（0.60毫升，〇.60毫莫耳），並將反應混合物於·1〇 °C下再攪拌30分鐘。添加飽和nh4 C1 (水溶液），且將混合物 以CI^Cl2萃取（3X)。使合併之有機層以無水Na2S〇4脫水乾 燥’過濾’及濃縮。使粗製物質吸附至矽膠充填柱上，並 φ 經過矽膠管柱(4克）藉層析純化，以0%至100% EtOAc在己烷 中之梯度液溶離，以提供6-(2-((5-氟基-6-曱氧基-3-吡啶基）胺 基）-5-((lR)-l-((2S)-2-甲基·4-(曱磺醯基）4-六氫吡p井基）乙基）·3· 峨咬基)-Ν，Ν-雙(4-曱氡基芊基）·2_甲基_4·嘧啶胺（〇 〇5〇克’ 〇 〇65 毫莫耳，32.4% 產率），為褐色油。_ (ESI，+ve) 7712 (Μ+Η)+。 步麻5 : 6-(2-((5-氟基·6_甲氧基_3_吡啶基)胺基小((2S)_2_ 甲基-4-(甲磺醢基)小六氫吡畊基）乙基比啶基)2_甲基_4_嘧 啶胺 將6-(2-((5-氟基-6-甲氧基_3_吡啶基）胺基）、((⑻小⑹幻心甲 147769 •591 - 201103902 基-4-(甲項醯基）-1-六氫p比ντ井基）乙基）_3_?比α定基）_n，n_雙（4_〒氧 基芊基）-2-甲基-4-嘧啶胺（0.050克，0.065毫莫耳）在TFA (1毫 升）中之混合物以三氟甲烷磺酸（5.76微升，0.065毫莫耳）處 理’並加熱至80。(： ’歷經1小時。使反應混合物濃縮，然後， 將冰塊添加至褐色殘留物中。添加飽和NaHC03 (水溶液）， 接著為CH2 CL。分離液層，且將水層以ch2 Cl2萃取（2X)。使 合併之有機層以無水NaaSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使 粗製物質吸附至矽膠充填柱上，並經過矽膠管柱(4克）藉層 析純化’以0%至5% MeOH在CH2C12中之梯度液溶離，以提 供6-(2-((5-氣基-6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）-5-((lR)-i-((2S)-2-曱基 -4-(曱磺醯基）-1-六氫吡畊基）乙基）_3-ρ比啶基）·2_曱基-4-嘧啶胺 (0.010克’ 0.019毫莫耳’ 29.1%產率），為褐色固體。m/z (ESI, +ve) 531.2 (Μ+Η)+» ^NMRC^OMH^dg-DMSO) δ 12.14 (s,lH)； 8.36 (dd, J= 12.91, 2.35 Hz, 1H)； 8.22-8.25 (m, 1H) ； 8.16 (d, J = 2.35 Hz, 1H) ； 7.95 (dd, J = 1.96, 0.39 Hz, 1H) ； 7.04 (s, 2H) ； 6.79 (s, 1H) ； 4.02 (q, J = 6.65 Hz, 1H); 3.94 (s，3H); 3.05-3.20 (m，2H); 2.77-2.95 (m，5H); 2.53(寬廣 s.， 3H)； 2.45 (dd,J= 11.35, 5.28 Hz, 1H)； 1.40 (d, J = 6.65 Hz, 3H) ； 1.10 (d, J = 6,26Hz，3H)。 實例3〇7. Ν-(5·((3-(6-胺基-2-甲基-4-嘧啶基)-2-^比呼基)胺基)-2-氣 基-3-峨啶基）甲烷磺醯胺
147769 •592 - 201103902 步称1 : 6-(3-|L基-2-P比啡基)-2-甲基-4-喷唆胺 於微波管件中添加6-氯基-2-甲基-4-嘧啶胺（SynChem公司，
Des Plaines，IL) (0.223 克 ’ 1.550 毫莫耳）、pdCl2 (10.99毫克，0.062 毫莫耳）、四氟硼酸三-第三-丁基鱗（0.036克，0.124毫莫耳）、
Cul (0.024 克 ’ 0.124 毫莫耳）及 CsF (0.471 克，3.10 毫莫耳）。將 豸件在封’並在真空下抽氣’且以(氣體）逆充填5次。使 氬起泡經過管件，並添加DMF (4毫升）中之2-氟基-3-(三丁基 錫烷基 >比畊（F. Toudic 等人 Tetrahedron, 2003, 29, 6375-6384 ; 1.80 克’ 4.65毫莫耳），及使Ar (氣體）起泡經過此溶液，歷經5 分鐘。將混合物加熱至60°C，並攪拌18小時。添加水與 EtOAc，且使混合物經過Celite® (矽藻土）過濾。分離液層， 並將水層以EtOAc萃取（2X)。使合併之有機層以無水Na2 s〇4 脫水乾燥’過濾’及濃縮。使粗製物質吸附至矽膠充填柱 上’且經過矽膠管柱（40克）藉層析純化，以〇%至3% MeOH 在CH2%中之梯度液溶離。使產物藉HPLC進一步純化（1〇至 φ 90% CH3CN與H20 ’具有0.1% NH4OH，流率等於約45毫升/ 分鐘），而得6-(3-氟基-2-吡畊基）-2-甲基-4-嘧啶胺（0.077克， 0.375 毫莫耳，24.21% 產率），為白色固體。m/z (ESI, +ve) 206.1 (M+H)+ ° 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.54 (d, J = 4.50 Hz, 1H)； 8.53 (d, J = 8.22Hz，1H) ; 7_26(s，lH); 5.58(寬廣 s.，2H); 2.63 (s，3H)。 步驟2 : N-(5-((3-(6-胺基-2-甲基-4-嘧啶基）-2-峨畊基）胺基)-2-氯 基-3-峨啶基）f烷磺醢胺
於N-(5-胺基-2-氣基吡啶-3-基）甲烷磺醯胺（實例330步驟2) (0.091克，0.413毫莫耳）在THF (2.5毫升）中之溶液内，在0°C 147769 - 593 - 201103902 下，添加NaHMDS(在THF中之1·〇Μ溶液）（1.876毫升，ι·876毫 莫耳）。於添加後，將反應混合物在〇。(：及N2下持續授掉3〇 分鐘。將6-(3-氟基吡畊-2-基）-2-甲基嘧啶-4-胺（0.077克，0.375 毫莫耳）添加至反應混合物中。將反應混合物於下持續 攪拌10分鐘，然後慢慢溫熱至室溫^ 1小時後，使反應混合 物於pH7緩衝劑（1MTRIS-HC1)與CH2%之間作分液處理。將 水層以CH2 (¾萃取（3X)。使合併之有機層以Na2 S04脫水乾 燥’過濾，及濃縮。使粗產物藉HPLC純化（10-90% CH3 CN與 %〇，具有0.1%NH4〇H，流率等於約5毫升/分鐘）。使含有 所要產物之溶離份在真空下濃縮。使此物質經過矽膠管柱 (4克）藉層析進一步純化，以〇〇/〇至l〇%MeOH在CH2C12中之梯 度液溶離’以提供N-(5-((3-(6-胺基-2-曱基-4-嘧啶基）-2-吡畊基） 胺基）-2-氣基-3-吡啶基）甲烷磺醯胺（0.0080克，0.020毫莫耳， 5.24% 產率）’為黃色固體。m/z (ESI, +ve) 4〇7·0 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.12 (s, 1H)； 8.85 (s, 2H)； 8.35 (s, 1H)； 8.23-8.30 (m，lH); 7_22(s，lH); 6.87(寬廣 s_，lH); 3.14(s，3H); 2.42(s，3H)。 實例308. 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(1-(3-(甲磺醯基）一氮 四圜-1-基）乙基）p比啶_3_基)-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺
步驟1· 1-(5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-甲基·1，3,5-三畊-2-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基>比啶-3-基）乙醇 於〇°C下，將溴化曱基鎂（1.4M，在3:1曱苯/THF中）（Aldrich, 147769 -594- 201103902
St.L〇UiS，M〇; U87毫升，25〇2毫莫耳）添加（逐滴，歷經ι〇 刀釦）至5_(4_(雙（4_甲氧基爷基）胺基Μ·甲基-砂三呼I基）木 (曱氧基ρ比定-3-基胺基)於驗繼（實例144步驟工；7毫克， 0.782毫莫耳）在·ΤΗΡ(5()毫升）中之黃褐色溶液内並將所形 成之褐色溶液在ot下授拌i小時。然後添加飽和氯㈣（1〇 毫升）與水（10毫升）’於真空中移除警，且將所形成之混 。物以EtOAc (2 X 60毫升)萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉 籲脫水乾燥’過;慮’及在真空中濃縮。殘留物以己烧(1〇毫升） 之研製係提供1-(5-(4-(雙（4·甲氧基苄基）胺基）冬甲基_丨，3,5_三 畊-2-基）-6-(6-曱氧基吡啶冰基胺基）吡啶冰基）乙醇（331〖毫 克，0.558毫莫耳’ 71.3%產率），為黃褐色固體。▲ (ESI，+ve) 594.2 (M+H)+ 〇 步驟2.甲烷磺酸ι_(5_(4_(雙(4_甲氧基苄基）胺基)各甲基ΐ 3 5-三呼-2-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3_基胺基)峨啶_3_基）乙酯 於〇°c下，將氣化甲烷磺醯（0.164毫升，2119毫莫耳）添加 # 至1-(5-(4_(雙(4_甲氧基苄基 >胺基甲基-I，3,5·三畊-2_基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）吡啶各基）乙醇（3311毫克，〇 558毫莫 耳）與二乙胺（0.350毫升，2.510毫莫耳）在ch2 Cl2 (7.5毫升）中 之溶液内’並將所形成之混合物在〇〇c下攪拌3〇分鐘。然 後’使反應混合物於CH2 Cl? (40毫升）與水（3〇毫升）之間作分 液處理。分離有機層，且以CH2C12 (30毫升）萃取水層。使合 併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮， 以提供甲烷磺酸1-(5-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）_6_甲基·u j· 三_ -2-基）-6-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）吡啶_3_基）乙酯（356.1毫 147769 -595· 201103902 克，0.530毫莫耳，95%產率），為黃褐色固體，將其直接使 用於步驟3。 步称3· N，N-雙(4-甲氧基苄基)-4-(2-(6-曱氧基p比咬_3_基胺基)_5_ (1-(3·(甲項酿基）一氣四圓-1-基）乙基)ρ比咬_3基)_6甲基_13,5三 畊-2-胺 將三乙胺（0.327毫升，2.345毫莫耳）與3_(曱磺醯基）一氮四 圜（PharmaBlock，Carrboro, NC ; 241 毫克，1.786 毫莫耳）相繼添加 至甲院項酸1-(5-(4-(雙（4-甲氧基亨基）胺基）_6_甲基_ι，3,5_三p井 -2-基）-6-(6-甲氧基p比咬-3-基胺基）P比咬_3_基）乙酯（375毫克，_ 0.558毫莫耳）在CH2 (¾ (5·5毫升）中之溶液内，並將所形成之 混合物於25°C下攪拌21小時。然後，使反應混合物在真空 中濃縮’且以層析方式純化（矽膠，〇至1〇0% (1〇% Me〇H_ EtOAc)/己烷）’以提供N，N-雙（4-甲氧基芊基）-4-(2-(6-曱氧基吡 咬-3-基胺基）-5-(1-(3-(曱續醯基）一氮四園-1-基）乙基）p比。定_3_ 基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（141.0毫克，0.198毫莫耳，35.5%產 率），為黃色油。m/z (EISI，+ve) 711.3 (M+H)+。 步驟4· 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(1-(3-(甲磺醢基）一氮四籲 团-1-基）乙基)p比咬-3-基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺2,2,2-三氟酷酸鹽 將N，N-雙（4-甲氧基爷基）-4-(2-(6-曱氧基p比β定-3-基胺 基）-5-(1-(3-(甲石黃醯基）一氣四圜-1-基）乙基）ρ比η定-3-基）-6-曱基 -1，3,5-三畊-2-胺（70.0毫克，0.098毫莫耳）與三氟曱烷磺酸 (0.030毫升，0.338毫莫耳）在TFA (1.5毫升）中之橘色溶液於75 °C下攪拌18小時。隨後，使所形成之混合物冷卻至25°C， 並在真空中濃縮。使殘留物溶於DMSO (2.0毫升）中，且藉 147769 •596- 201103902
rpHPLC 純化（Phenomenex Luna 5 微米 C18 30x150 毫米，35 毫升 / 分鐘，5至100% CH3 CN/H2 Ο (加上0.1% TFA，兩種溶劑），以 提供4-(2-(6-曱氧基p比啶-3-基胺基）-5-(1-(3-(曱績酿基）一氮四圜 -1-基）乙基Η啶-3-基）-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺2,2,2-三氟醋酸鹽 (43.6毫克’ 0.075毫莫耳’ 76%產率），為橘色固體。1HNMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 9.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.54-4.61 (m, 1H), 4.38-4.53 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, d4 -MeOH) (5 -79.11 (s，3F). m/z (ESI, +ve) 471.3 (M+H)+。 實例309. (R)-4-(2-(6-氣基吡啶-3-基胺基)-5-(1-(4-(甲磺醢基）六氫 吡畊-1·基）乙基)《»比啶-3-基)-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺
步驟1. (R)-4-(2-(6-氣基吡啶-3-基胺基)-5-(1-(4-(甲磺醢基)六氫吡 畊4-基）乙基)峨啶-3-基)-N，N-雙（冬甲氧基苄基)-6-甲基-1，3,5-三 呼-2-胺 於10°C下’將鈉雙（三甲基矽烷基）胺（i.om，在THF中） (Aldrich，St. Louis，MO ; 0.777 毫升，0.777 毫莫耳）添加至（R)-4-(2-氟基-5-(1-(4-(曱磺醯基）六氫吡畊_1_基）乙基）P比啶-3-基）-N，N-雙 (4-曱氧基芊基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（實例146步驟6) 141.2毫 克，0.222 毫莫耳）與 6-氣基吡啶-3-胺（Aldrich, St. Louis，MO ; 57.1 毫克’ 0.444毫莫耳）在THF (2.5毫升）中之混合物内，並將所 147769 -597- 201103902 形成之暗褐色溶液在ot下攪拌30分鐘。然後，以飽和Nh4C1 水溶液（2毫升）使過量鈉雙（三甲基矽烷基）胺淬滅，且使反 應混合物於EtOAc (50毫升）與飽和nh4 C1水溶液（20毫升）之 間作分液處理。分離有機層，並將水層以Et〇Ac (2 χ 2〇毫升） 萃取。將合併之有機萃液相繼地以鹽水洗務，以硫酸鈉脫 水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘留物之層析純化（矽膠， 0至100〇/〇 EtOAc/己烧），提供⑻斗(2_(6_氣基吡啶_3基胺 基）_5·(1_(4_(甲磺醯基）六氫吡p井小基）乙基㈣啶_3_基）·Ν,Ν_雙(4· 曱氧基芊基）-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺（125.0毫克，0.168毫莫耳， 76% 產率）’為黃褐色油。iH NMR (400 MHz, CDC13) 5 12.12 (s， 1H), 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18-8.24 (m, 1H), 7.21 (td, J = 5.7, 2.4 Hz, 5H), 6.89 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4,74-4.93 (m, 4H), 3.81 (s, 3H)，3.79 (s, 3H)，3.52-3.59 (m, 1H)，3.15 (寬廣 s.，4H) 2.67 (s，3H)，2.60 (s，3H)，2.47-2.58 (m，4H)，1.38 (d，J = 6_7 Hz，3H)· m/z (ESI，+ve) 744.2 (M+H)+。 步驟2. (R)-4-(2-(6-氯基吡啶-3-基胺基)_5_(1_(4_(甲磺醯基)六氫吡 _ -1-基）乙基 >比咬-3-基）-6·曱基-i，3,5-三_ _2_胺 將（R)-4-(2-(6-氣基说咬-3-基胺基(曱磺醯基）六氫吨 畊-1-基）乙基Η啶_3_基）-N，N-雙（1曱氧基苄基）_6_曱基•三 畊-2-胺（125.0毫克，0.168毫莫耳）與三氟甲烷磺酸（〇15毫升， 1.689毫莫耳）在TFA (1.5毫升）中之褐色溶液於75〇c下攪拌j $ 小時。隨後，使混合物冷卻至25t，並在真空中濃縮。使 殘留物溶於CH2C12(50毫升）中，且將所形成之溶液以飽和碳 酸氫鈉水溶液(40毫升）洗滌。分離有機層，並以CH2cl2(2 χ 3〇 147769 -598- 201103902 毫升）萃取水層。然後，將所有有機層合併，以硫酸鈉脫水 乾燥，過遽，及在真空中濃縮。殘留物之層析純化（石夕膠， 0 至 10% MeOH/CH2Cl2)，提供（R)-4-(2-(6-氣基吡啶-3-基胺 基）-5-(1-(4-(甲績酿基）六氣p比p井-1-基）乙基）p比。定-3-基）-6-甲基 -1，3,5-三畊-2-胺（52.8毫克，0.105毫莫耳，62.4%產率），為黃 色固體。1HNMR(400MHz，d6-DMSO) δ 12.16(s，lH)，8.88 (d，J = 2.7 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.59 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 4.5
Hz, 4H)，2.86 (s, 3H)，2.56 (寬廣 s” 2H)，2.46 (s，3H), 2.41-2.45 (m，2H)， 1.36 (d，J = 6.7 Hz，3H). m/z (E% +ve) 504.1 (M+H)+。 實例 310. (R)-N-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-5-(1-(4-(甲磺醯 基）六氫吡畊-1-基）乙基>1比啶-2-基)喳啉-7-胺2,2,2-三氟醋酸鹽
147769 - 599- 1 步驟1. (R)-N-(3-(4·(雙(4-甲氧基苄基）胺基)_6甲基4,3,5-三畊_2_ 基)-5-(1-(4-(甲磺醢基）六氫吡畊小基）乙基)峨啶_2_基)p奎啉_7_胺 於〇°C下’將鈉雙（三甲基矽烷基）胺（1〇m，在THF中） (Aldrich，St. Louis，MO ; 0.863 毫升，0.863 毫莫耳）添加至(R)-4-(2- 氟基-5-(1-(4-(甲磺醯基）六氫吡畊基）乙基）p比啶_3_基）_N，N-雙 (4-曱氧基芊基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（實例146步驟6 ; 156.7 毫克，0.246 毫莫耳）與 p奎啉 _7_胺(ArkPharm, Libertyville，IL ; 71.1 毫克’ 0.493毫莫耳）在THF(2.5毫升）中之混合物内，並將所 形成之暗褐色溶液在〇°C下攪拌2小時。然後，以飽和NH4C1 201103902 水溶液（2毫升）使過量鈉雙（三甲基矽烷基）胺淬滅，且使反 應混合物於EtOAc (50毫升）與飽和NH4 C1水溶液（20毫升）之 間作分液處理。分離有機層，並以EtOAc (2 X 20毫升）萃取水 層。將合併之有機萃液相繼地以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水 乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘留物之層析純化（矽膠， 〇 至 6% MeOH/CH2Cl2)，提供（R)-N-(3-(4-(雙（4-曱氧基爷基）胺 基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基)-5-(1-(4-(甲磺醯基）六氫吡畊-卜基）乙 基）p比咬-2-基)峻ρ林-7-胺（189毫克’ 0.249毫莫耳，1〇1%產率）， 為黃橘色泡沫物’將其直接使用於步驟2。m/z (ESI，+ve) 76〇 3 (M+H)+。 步賜 2. (R)-N-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三呼-2-基）-5-(1-(4-(甲續酿 基）六氫V»比畊-1-基）乙基)，比咬-2-基)峻淋-7-胺2,2,2-三氟酷酸鹽 將（R)-N-(3-(4-(雙（4-曱氧基芊基）胺基）_6_甲基三。井_2_ 基）-5-(1-(4-(曱磺醯基）六氫吡α井+基）乙基）p比啶_2_基）峻啉-7_ 胺（Π〇·8毫克，0.225毫莫耳）與三氟甲烷磺酸（〇 2毫升，2 252 毫莫耳）（10%v/v，具有TFA)在TFA(2.〇毫升）中之褐色溶液於 75°C下攪拌1.5小時。隨後，使反應混合物冷卻至25C>c，並 在真空中濃縮。使殘留物溶於CH2C12(50毫升）中，且將所形 成之溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液（4〇毫升）洗滌。分離有機 層，並以CH2C12(2x30毫升）萃取水層。然後，將所有有機層 合併’以硫酸納脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘 留物溶於DMS0 (2.0毫升）中，且藉φΗρ]χ純化（phen〇職饮l刪 5微米C18，30x150毫米，45毫升/分鐘，1()至刪CH3CN/H2〇 (加上0.1% TFA，兩種溶劑）），以提供（R)_N (3_(4_胺基·6_曱基 147769 •600· 201103902 -1，3,5-三畊-2-基）-5-(1-(4-(甲磺醯基）六氫吡畊-1-基）乙基）吡啶-2-基）喹啉-7-胺2,2,2-三氟醋酸鹽（52.0毫克，0.082毫莫耳，36.5% 產率），為黃橘色固體。111>^11(4001\^2，(14-]\^〇11)5 9,52((1，1 =1.8 Hz, 1H), 9.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.96 (dd, J = 5.6, L3 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J =9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 5.7 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.55 (寬廣 s.，4H)，2.94 (s，3H)，2.65 (s，4H)，2.58 (s, 3H)，1.89 (d，J = 6.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, d4-MeOH) <5 -77.36 (s, 3F). mJz (ESI, +ve) 520.2 (M+H)+。 實例311. 2-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-6-(5-氟基_6-甲氧基 吡啶-3-基胺基)峨啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇
步驟1·2-(6-氟基吡啶-3-基）醋睃第三-丁酯 於裝上氣冷式回流冷凝管之燒瓶中，將氣化（2-第三-丁氧 基-2-_基乙基）鋅⑼（0.5Μ，在乙醚中）(Rieke金屬公司，Linc〇ln， NE ; 73.9毫升’ 36.9毫莫耳）添加至5-溴基-2-氟基吡啶（Acros， Morris Plains, NJ ; 2.92 毫升，28.4 毫莫耳）與雙（二-第三-丁基（4- 二曱胺基苯基）膦）二氯鈀（II) (Aldrich，St· Louis, MO ; 0.201 克， 〇.284毫莫耳）在THF (150毫升）中之混合物内，並將所形成之 黃色溶液在65t下攪拌1.5小時。將水（200微升）添加,至反應 物中’且使所形成之混合物濃縮至矽膠上，並以層析方式 147769 -601 - 201103902 純化（矽膠，〇至30% EtOAc/己烷），以提供2-(6-氟基吡啶_3_ 基）醋酸第三-丁酯（2.43克，11.50毫莫耳，40.5%產率），為黃 色油。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 8.09 (s，1H)，7.74 (td，J = 8.0, 2.5 Hz，1H)，6.90 (dd，J = 8.4, 2.9 Hz, 1H)，3.52 (s，2H), 1.44 (s，9H). m/z (ESI， +ve) 212.1 (M+H)+。 步驟2. 2-(6-氟基吡啶-3-基)-2-甲基丙酸第三-丁酯 於-78°C下，將第三-丁醇鉀（2.71克，24.16毫莫耳）添加至 2-(6-氟基吡啶-3-基）醋酸第三-丁酯（2.43克，11.50毫莫耳）與峨 曱烷（1.511毫升，24.16毫莫耳）在THF (100毫升）中之混合物 内，並將所形成之黃橘色混合物在-78°C下攪拌7小時，然 後，使其溫熱至25°C，且攪拌20小時。隨後，使所形成之 灰白色懸浮液濃縮至矽膠上，並以層析方式純化（石夕膠，〇 至20% EtOAc/己烷）’以提供2-(6-氟基吡啶-3-基）-2-甲基丙酸第 三-丁酯（2.07克，8_65毫莫耳’ 75。/。產率），為無色油。iHNMR (400 MHz, CDC13) 5 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 6.88 (dd, J =8.6, 3.1 Hz, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.38 (s, 9H). 19F NMR (377 MHz, CDC13) 5 -71.44 (d, J = 4.8 Hz，IF), m/z (ESI，+ve) 240.2 (M+H)+。 步驟3. 2-(6-氟基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇 於 〇°C 下，將氫化鋰铭（1.0M，在 THF 中）（Aldrich，St. Louis， MO ; 12_98毫升，12.98毫莫耳）添加至2-(6-氟基吡啶-3-基）-2-曱基丙酸第三-丁酯（2.07克’ 8_65毫莫耳）在THF (34毫升）中 之溶液内（氣體釋出）’並將所形成之溶液在〇。匸下授拌5分 鐘。然後，於〇°C下添加EtOAc (15毫升），以使過量氫化鋰鋁， 接著使10% Na/K酒石酸鹽水溶液（1_5〇毫升）淬滅。將所形成 147769 -602- 201103902 之混合物在25°C下攪拌10分鐘，然後於EtOAc (200毫升）與水 (5〇毫升）之間作分液處理。分離有機層，且以EtOAc (150毫 升）萃取水層。將合併之有機萃液以鹽水（15〇毫升）洗滌，以 硫酸納脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供2-(6-氟基 p比。定-3-基）-2-曱基丙小醇（1.46克，8.63毫莫耳，100%產率）， 為無色油。1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.22 (寬廣 s·, 1H)，7.78-7.84 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 1.36 (s, 6H). 19F NMR (377 MHz，CDC13)占-72.21 (寬廣 s.，IF), m/z (ESI, +ve) 170.2 (M+H)+。 步驟4. 5-(1-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)_2_甲基丙_2基)_2_ 氟基峨咬 於〇C下，將三氟曱烷磺酸第三_ 丁基二曱基矽烷酯（2 18〇 毫升’ 9.49毫莫耳）添加至2-(6-氟基吡啶·3-基）-2-曱基丙_ι·醇 (1.46克’ 8.63毫莫耳）與N，N_二異丙基乙胺（3 31毫升，18 98 毫莫耳）在CH2 0¾ (43.1毫升）中之溶液内，並將所形成之混合 物在0 C下攪拌30分鐘。隨後，使反應混合物濃縮至矽膠 φ 上，且以層析方式純化（矽膠，〇至15% EtOAc/己烷），以提 供5-(1-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）_2_甲基丙_2_基）_2_氟基 吡啶(2.22克，7.83毫莫耳，91%產率），為無色油。1H nmR (4〇〇 MHz, CDC13) δ 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 1.31 (s, 6H), 0.83 (s, 9H), -0.06 (s5 6H). 19F NMR (377 MHz, CDC13) <5 -73.08 (d, J = 6.0 Hz, IF), m/z (ESI, +ve) 284.3 (M+H)+。 步驟5. 5-(1-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）_2甲基丙_2基)_2_ 氣基v比咬_3_基二經基蝴炫 147769 - 603 - 201103902 於-78°C 下’將正-丁基鋰（1.66M ’ 在己烷中）（Aldrich，St L〇uis， MO ; 0.429毫升，0.712毫莫耳）添加（逐滴，歷經1分鐘）至 5-(1-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）_2-曱基丙_2_基）_2_氟基峨 啶（183.5毫克’ 0.647毫莫耳）在THF (3.3毫升）中之溶液内，並 將所形成之黃色溶液在-78°C下攪拌1小時》然後添加硼酸 三-異丙酯（Aldrich，St_ Louis，MO ; 0.179 毫升，0.777 毫莫耳），且 將所形成之混合物於-78°C下攪拌1小時。隨後，使反應混 合物於EtOAc (50毫升）與水（30毫升）之間作分液處理，（添加 IN HC1 (約200微升），以致使水層之pH值至6.5)。分離有機 層’並以EtOAc(30毫升）萃取水層。使合併之有機萃液以硫 酸鈉脫水乾燥’過濾’及在真空中濃縮，以提供5_(1_(第三_ 丁基二甲基矽烷基氧基）-2-甲基丙-2-基）-2-氟基吡啶冰基二 羥基硼烷(228.0毫克，0.697毫莫耳，108%產率），為無色油。 m/z (ESI，+ve) 328.3 (M+H)+。 步驟6. 4-(5-(1-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）_2_甲基丙_2 基)-2-氟基吡啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 將5-(1-(第三·丁基二曱基矽烷基氧基）_2·曱基丙冬基）_2•氣 基吡啶-3-基二羥基硼烷（177毫克，0.541毫莫耳）、4_氣基_6. 曱基-1，3,5-三畊-2-胺（實例9 ; 78毫克，0.541毫莫耳）、雙（二 第二-丁基（4-二甲胺基苯基）膦）二氣！巴（II) (Aldrich，St. Louis MO ; 19.15毫克，0.027毫莫耳）及醋酸鉀（159毫克，a。毫莫 耳）在二氧陸圜（4.0毫升）與水（1.0毫升）之混合物中之黃色 溶液’於氬氣及l〇〇°C下攪拌2小時。隨後，使黃色反應混 合物於CH2C12(80毫升）與水（50毫升）之間作分液處理。分離 147769 •604- 201103902 有機層’並以CH2 (¾ (2x30毫升）萃取水層。然後，使合併之 有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥’及濃縮至矽膠上。層析純化 (碎膠，0至60% EtOAc/己貌），提供4-(5-(1-(第三_丁基二甲基 碎烧基氧基）-2-甲基丙-2-基）-2-亂基ρ比。定-3-基）-6-甲基-1，3,5-三 畊-2-胺（73.0毫克，0.186毫莫耳，34.5%產率），為白色固體。 1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 8.56 (dd，J = 9.2, 2.5 Hz，1H)，8.33 (d，J = 1.4 Hz，1H)，5.65 (寬廣 s” 2H)，3.57 (s，2H)，2.54 (s，3H)，1.37 (s，6H)，0.84 (s，9H)，-0.03 (s，6H)· 19 F NMR (377 MHz, CDC13) <5 -70.17 (d，j = 9.2 Hz， ® IF), m/z (ESI, +ve) 392.3 (M+H)+。 步驟7. 4-(5-(1-(第三·丁基二甲基矽烷基氧基)·2_甲基丙·2·基)_ 2-(5-氟基-6-甲氧基I»比咬-3-基胺基)ι»比咬-3-基)-6-甲基-1,3,5-三味 -2-胺 於〇°C下，將鈉雙（三曱基矽烷基）胺（ι,〇Μ，在THF中） (Aldrich，St· Louis，M0; 0.447 毫升，0.447 毫莫耳）添加至 4-(5-(1-(第 三-丁基二曱基矽烷基氧基）_2·曱基丙-2-基）-2-氟基吡啶-3-φ 基）-6_曱基-1，3,5-三畊-2-胺（73.0毫克，0.186毫莫耳）與5-氟基-6- 甲氧基 p比 σ定-3-胺（Anichem，North Brunswick, NJ ; 31.8 毫克，0.224 毫莫耳）在THF (2.0毫升）中之橘褐色溶液内，並將所形成之 褐色溶液在0°C下攪拌1小時。以飽和NH4C1水溶液（5毫升） 小心地使過量鈉雙（三曱基矽烷基）胺淬滅，且使所形成之混 合物於〇^(：12(50毫升）與半飽和NH4C1水溶液（30毫升）之間 作分液處理。以CH2C12(30毫升）萃取水層，並使合併之有機 萃液以硫酸納脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘留物 之層析純化（矽膠，0至70% EtOAc/己烷），提供4-(5-(1-(第三- 147769 -605- 201103902 丁基二甲基矽烷基氧基）_2-曱基丙冬基）-2-(5-氟基-6-甲氧基 吡啶-3-基胺基）p比啶-3-基）·6-甲基-l，3,5-三啩-2-胺（88.8毫克， 〇·Π3毫莫耳，93%產率），為黃橘色固體。wz (ESI，+ve) 514〇 (M+H)+ 〇 步称8. 2-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)冬(5-氟基-6-甲氧基 吡啶-3-基胺基)峨啶-3-基)·2-甲基丙小醇 於〇 C下’將四（Ν-丁基）氟化銨（ι.ομ，在THF中）（Fluka，St Louis，MO ; 0.432毫升，0.432毫莫耳）添加至4_(5_(1_(第三_丁基 二甲基矽烷基氧基）-2-甲基丙-2-基）-2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶鲁 -3-基胺基 >比啶-3-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（88.8毫克，0.173毫 莫耳）在THF (2.0毫升）中之橘色溶液内，並將所形成之混合 物在0°C下攪拌10分鐘’然後於25°C下3小時。隨後，使反 應混合物?農縮至石夕膠上’且以層析方式純化（石夕膠，〇至 丑1〇八〇/己炫1)’以提供2-(5-(4-胺基-6-曱基-1,3,5-三〇井-2-基）-6-(5-乱基-6-曱氧基p比咬-3-基胺基）p比唆-3-基）_2_曱基丙小醇（44.0毫 克’ 0.110毫莫耳，63.7%產率）’為黃色固體。ijjnmr(400MHz， d6 -DMSO) δ 11.87 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.37-8.43 (m, 3H), 7.86 ^ (寬廣 s., 1H)，7.72 (寬廣 s” 1H)，4.75 (寬廣 s” iH)，3.93 (s，3H)，3.43 (s， 2H), 2.44 (s, 3H), 1.27 (s, 6H). 19F NMR (377 MHz, d6-DMSO) δ -139.89 至-139.79 (m, IF), m/z (ESI, +ve) 400.3 (M+H)+ 〇 實例312· 2-(5-(4-胺基-6_甲基-1,3,5-三畊-2-基)-6-(5-氟基-6-甲氧 基吡啶-3-基胺基 >比啶-3-基）丙小醇 147769 -606 - 201103902
步驟1. 2-氟基-5-(丙-1-烯-2-基)p比啶 將 5-演基-2-敗基峨。定(Acros, Morris Plains, NJ; 1.737 毫升，16.88 毫莫耳）、三氟（丙-1-烯-2-基)棚酸鉀（Aldrich, St. Louis，MO ; 3.75 克’ 25.3毫莫耳）、雙（二_第三丁基(4_二曱胺基苯基）膦）二氣 鈀（II) (Aldrich，St. Louis, MO ; 0.239 克，0.338 毫莫耳）及碳酸卸 (7.00克’ 50.6毫莫耳）在二氧陸園（40毫升）與水（lo.oo毫升） 之混合物中之紅葡萄酒色溶液於8(TC下攪拌2.5小時。然 後’使反應混合物冷卻至25°C，並於CH2C12(300毫升）與水 (100毫升）之間作分液處理。以CH2C12(2 X 100毫升）萃取水 層，且使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮 至矽膠上。層析純化（矽膠，〇至20% EtOAc/己烷），提供2-氟基-5-(丙小稀-2-基Η啶(2.06克，15.02毫莫耳，89%產率）， 為無色油。1 H NMR (400 MHz，CDC13) <5 ppm 8.29 (d，J = 2.5 Hz, 1Η)， 7.81-7.89 (m5 1H), 6.89 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 2.15 (s，3H). 19F NMR (377 MHz，CDC13) 5 -70.28 (寬廣 s.，IF), m/z (ESI, +ve) 138.1 (M+H)+ ° 步驟2.2-(6-氟基吡啶-3-基）丙-1-酵 於0°C下’將硼烷四氫呋喃複合物（1.0M，在THF中）（Aldrich， St. Louis，MO ; 15,75毫升’ 15.75毫莫耳）添加至2-氟基-5-(丙_ι_ 烯-2-基Η啶（1.44克，10.50毫莫耳）在THF (70毫升）中之溶液 147769 -607- 201103902 内，並將所形成之混合物在氬氣下於25°C下攪拌1.5小時。 然後，使所形成之混合物冷卻至0°C，且相繼添加氫氧化鈉 (2.5N，水溶液；5.25毫升，13.12毫莫耳）與過氧化氫（30%， 水溶液）（Columbus 化學工業，Columbus, WI; 1.877 毫升，18.37 毫 莫耳）（氣體釋出），並將所形成之淡黃色溶液在60。(：下搜拌 1.25小時。接著，使反應混合物在真空中部份濃縮（以移除 THF)，且於EtOAc (300毫升）與半飽和NaHC〇3水溶液（1〇〇毫 升）之間作分液處理。分離有機層，並以EtOAc (2x100毫升） 萃取水層❶將合併之有機萃液以鹽水（2〇〇毫升）洗滌，以硫 酸鈉脫水乾燥’過濾’及在真空中濃縮。殘留物之層析純 化（矽膠，0至100%EtOAc/己烷），提供2-(6-氟基吡啶-3-基）丙
-1-醇（0.951克，6.13毫莫耳，58.4%產率），為無色油。iHNMR (400 MHz, CDC13) <5 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (td, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H) 6.90 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 3.67-3.79 (m, 2H), 3.00 (sxt, J = 6.8 Hz, 1H), 1.31 (d，J = 7_0 Hz，3H). 19F NMR (377 MHz，CDC13) 5 ppm -71.31 (寬 廣 s·，IF), m/z (E% +ve) 156.2 (M+H)+。 步称3. 5-(1-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）丙_2d2氟基吡啶 於〇C下’將二氟甲烧項酸第三_ 丁基二曱基石夕烧醋（2.160 毫升’ 9.41毫莫耳）添加至2-(6-氟基吡啶-3-基）丙小醇（丨.39 克，8.96毫莫耳）與n，N-二異丙基乙胺（3.35毫升，19.26毫莫耳） 在CH2C12(45毫升）中之溶液内，並將所形成之混合物在 下攪拌2.5小時。隨後，使反應混合物濃縮至矽膠上，且以 層析方式純化（矽膠，〇至20% EtOAc/己烷），以提供5_(1_(第 二-丁基二甲基矽烷基氧基）丙_2_基）_2_氟基吡啶（1 89克，7⑴ 147769 -608- 201103902 毫莫耳，78%產率），為無色油。iH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 3.58-3.69 (m, 2H), 2.93 (sxt, J = 6.7 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (s, 9H), -0.04 (s, 3H), -0.05 (s, 3H).19F NMR (377 MHz, CDC13) <5 -72.06 (d, J = 6.0 Hz，IF), m/z (ESI，+ve) 270.3 (M+H)+。 步驟4. 5-(1-(第三·丁基二甲基矽烷基氧基）丙-2_基)_2_氟基吡 啶-3-基二羥基硼烷 於-78 C 下，將正-丁基鐘（1.55M，在己烧中）（Aldrich, St. Louis, • MO; 4.98毫升，7.72毫莫耳）添加（逐滴，歷經5分鐘）至5-(1-(第 三-丁基二曱基矽烷基氧基）丙_2·基）-2-氟基吡啶（1.89克，7.01 毫莫耳）在THF (35毫升）中之溶液内，並將所形成之黃色溶 液在-78°C下攪拌1小時。然後添加硼酸三異丙酯（Aldrich，St. L〇Uis，MO; 1.935毫升，8.42毫莫耳），且將所形成之混合物於 -78°C下攪拌1小時。接著’使反應混合物於Et〇Ac (25〇毫升） 與水（90毫升）之間作分液處理（添加1N HC1水溶液（12 〇毫 φ 升），以致使PH至約6·5)。分離有機層，並以EtOAc (2 X 100毫 升）萃取水層。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮，以提供5-(1_(第三_丁基二曱基矽烷基氧基） 丙-2-基）-2-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷（2.25克，7.18毫莫耳， 102%產率），為無色油，將其直接使用於後續步驟。洱幻， +ve) 314.2 (M+H)+。 步驟5. 4-(5-(1-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）丙_2•基）2氟基 比咬-3-基)-6-甲基-1，3,5-三味·2-胺 將5-(1-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）丙冬基）_2_氟基吡啶 147769 -609· 201103902 -3-基二羥基硼烷（1.79克，5.71毫莫耳）、4-氣基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（實例9 ; 0.826克，5.71毫莫耳）、雙（二_第三丁基(4_ 二曱胺基苯基）膦）二氣鈀（II) (Aldrich，St. Louis，MO ; 0.202 克， 0.286毫莫耳）及醋酸鉀（1.682克，17.14毫莫耳）在二氧陸圜（50 毫升）與水（12.50毫升）之混合物中之黃色溶液，於氬氣下在 100°C下攪拌2小時。隨後，使黃色反應混合物於ch2C12(200 毫升）與半飽和鹽水（100毫升）之間作分液處理。分離有機 層’並以CH2 CL (2 X 100毫升）萃取水層。使合併之有機萃液 以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮至石夕膠上。層析純化（石夕膠，〇 至70% EtOAc/己烷）’提供4-(5-(1-(第三-丁基二曱基矽烷基氧 基）丙-2-基）-2-氟基p比啶-3-基）-6-曱基-l，3,5-三畊-2-胺（1.11克， 2.94 毫莫耳，51.5%產率），為無色油。iHNMR(400MHz,CDCl3) 5 8.44 (dd，J = 9.3, 2.4 Hz，1H)，8.19 (d，J = 1.4 Hz, 1H)，5.49 (寬廣 s·， 2H), 3.63-3.76 (m, 2H), 2.96-3.07 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (s, 9H), -0.02 (s, 3H), -0.03 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDC13) 5 -68.99 (d, J = 6_0 Hz，IF), m/z (E% +ve) 378.3 (M+H)+。 步驟6. 4-(5-(1-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）丙_2_基)_2_(5_氟 基-6-甲氧基吡啶基胺基)峨啶_3_基)_6_甲基_ι，3,5-三畊—2-胺 於〇°C下，將鈉雙（三曱基矽烷基）胺（1.0M，在THF中） (Aldrich，St. Louis，MO; 1.279 毫升，1.279 毫莫耳）添加至 4-(5-(1-(第 二-丁基一曱基石夕烧基氧基）丙-2-基）-2-氟基p比。定-3-基）-6-曱基 -1，3,5-三畊-2-胺（201.2毫克’ 0.533毫莫耳）與5-氟基-6-甲氧基吡 口定-3-胺（Anichem，North Brunswick，NJ ; 91 毫克，0_640 毫莫耳）在 THF (5.0毫升）中之橘褐色溶液内，並將所形成之褐色溶液 147769 -610· 201103902 在〇°C下攪拌1.5小時。然後添加另外之鈉雙（三甲基矽烷基） 月女（1.0M ’ 在丁HF 中）（Aldrich, St, Louis, MO ; 0.300 毫升，0.300 毫 莫耳），且將所形成之混合物於〇<>c下攪拌3〇分鐘。以飽和 NH^Cl水溶液（5毫升）小心地使過量鈉雙（三甲基矽烷基）胺 淬滅，且使所形成之混合物於CH2Cl2⑼毫升）與半飽和 NH4C1水溶液（3〇毫升）之間作分液處理。以CH2C12(30毫升） 萃取水層，並使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， φ 及在真空中濃縮。殘留物之層析純化（矽膠，0至70% EtOAc/ 己烷），提供4-(5-(1-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）丙冬 基）-2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶_3-基胺基）P比啶_3·基）曱基 胺 （241.0 毫克， 0.482 毫莫耳 ， 91〇/。產率 ） ， 為黃橘色固 體。1 H NMR (400 MHz, CDC13) d 11.82 (s，1H)，8.73 (d，J = 2.5 Hz，1H)， 8.26 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H)S 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H)，5.40 (寬廣 s” 2H), 4.02 (s, 3H)，3.67 (dd, J = 6.2, 2.8 Hz，2H)，2.91 (q, J - 6.5 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.00 (s, φ 犯)，-0.01 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz，CDC13) (5 -139.42 (s, IF), m/z (ESI, +ve) 500.3 (M+H)+ 〇 步称7. 2-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧基 吡啶-3-基胺基 >比啶-3-基）丙-1-醇 於25 C下’將四（N-丁基）氟化錢（ι·〇μ，在THF中）（Fluka, St. Louis，MO ; 1.206毫升’ 1.206毫莫耳）添加至4-(5-(1-(第三-丁基 一甲基石夕烧基氧基）丙-2-基）-2-(5-氟基-6-甲氧基p比η定-3-基胺 基风咬-3-基）-6-曱基-1,3，5-三11 井-2-胺（241.0毫克，0.482毫莫耳） 在THF(5.0毫升）中之橘色溶液内，並將所形成之混合物在25 147769 •611 · 201103902 °C下攪拌2小時。隨後，使反應混合物濃縮至矽膠上，且以 層析方式純化（矽膠，〇至100% EtOAc/己烷），以提供2-(5-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺 基）吡啶-3-基）丙-1-醇（139.0毫克，0.361毫莫耳，74.8%產率）， 為黃色固體。WNMR(400MHz，d6-DMSO) <5 11.88 (s，lH)，8.66(d，J =2.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.35-8.40 (m, 1H), 8.25 (d, J = 2.5 Hz，1H)，7.88 (寬廣 s.，1H)，7.74 (寬廣 s·，1H)，4.70 (寬廣 s.，1H)，3.93 (s, 3H), 3.49 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.83 (sxt, J = 6.9 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H).19 F NMR (376 MHz, d6 -DMSO) d -139.83 (d, J = 13.〇 Hz，IF), m/z (ESI，+ve) 386.2 (M+H)+。 步驟 8. (R)-2-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊 _2-基)-6·(5-|1 基-6-甲氧 基p比咬-3-基胺基）p比咬-3-基）丙-1-醇與（S)-2-(5-(4-胺基-6-曱基 -1,3,5-三呼-2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧基吡啶·3-基胺基)P比啶_3_基） 丙-1-醇 將2-(5-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2·基）-6-(5-氟基-6-甲氧基p比 啶-3-基胺基）吡啶-3-基）丙-1-醇之異構物之混合物藉由超臨 界流體層析（SFC)分離成其組成之對掌異構物，使用下列條 件： 管柱：Chiralpak®IC (21x250 毫米，5 微米） 流動相：78:22 (A: B) A :液體C02 B :曱醇（0.2%二乙胺）
流率：50毫升/分鐘 烘箱/柱溫：40°C 147769 -612- 201103902 毫克/注射（重複注射） 將3有兩種對掌異構物之兩個吸收峰收集，於真空中濃 縮’並在高真空下乾燥，而得兩種對掌異構物。絕對立體 化學並未測得。 第一個溶離之吸收峰： 'H NMR (400 MHz, CDC13) (5 11.84 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22-8.30 (m, 2H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.38 2H), 4.02 (s, 3H), 3.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.93-3.01 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H).19 F NMR (377 MHz, CDC13) <5 -138.86 (d, J = 12.6 Hz, IF), m/z (ESI, +ve) 386.2 (M+H)+。 第二個溶離之吸收峰： 1H NMR (400 MHz，CDC13 )占 11.85 (寬廣 s” 1H), 8.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 13.1, 2.2 Hz, 1H)} 8.03 (d, J = 2.0 Hz，1H)，5.61 (寬廣 s” 2H)，4.03 (s, 3H)，3.69-3.82 (m，2H)，2.95-3.03 (m， 1H)，2.59 (s, 3H)，1.33 (d，J = 7.0 Hz，3H). m/z (ESI，+ve) 386.2 (M+H)+ » 對掌性SFC分析顯示兩種已分離之對掌異構物具有ee為 >98%。
實例313. 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-((4-(甲磺醯 基)-2-(三氟甲基）六氫吡畊小基）甲基)峨啶基)各甲基-1，3,5- 147769 -613- 201103902 三畊-2-胺
步称1. 4-(5-氣基-2-氟基吡咬-3-基)-Ν,Ν-雙(4-甲氧基窄基)-6-甲 基-1,3,5-三畊-2-胺 使5-氯基-2-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷（Combi Blocks，2.507 克，14.30毫莫耳）、4-氯-N，N-雙（4-甲氧基芊基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（實例51 ; 5·24克，13.62毫莫耳）、雙_(二-第三-丁基 (4-二曱胺基苯基）膦）二氣鈀（Π) (Aldrich; 0.482克，0.681毫莫耳） 及醋酸鉀（4.10克，41.8毫莫耳）在乙醇（1〇〇毫升）與水（1〇毫 升）中之混合物脫氣，並於N2及100。(：下攪拌16小時。使反 應混合物冷卻，濃縮’且使殘留物在水（5〇毫升）與Et〇Ac (5〇 毫升）之間作分液處理。以Et0Ac (2 X 20毫升）萃取水相，並 將合併之有機層以飽和氣化鈉水溶液（100毫升）洗滌。使有 機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。殘留物之層析純 化（石夕膠，15。/。至50% EtOAc/己烷），提供4-(5-氣基-2-氟基吡啶 _3_基）-N，N-雙（4-甲氧基苄基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（3.62克， 7.54 毫莫耳，55.4°/。產率）。m/z (ESI，+ve 離子）480 (M+H)+。 步称2· 4-(5-氣基-2·(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）峨啶各 基)-Ν，Ν-雙(4-甲氧基芊基)_6•甲基·13 5•三畊_2•胺 將5-氟基-6·曱氧基ρ比。定_3-胺（如心咖，North Brunswick, NJ ; 〇·834克’ 5.87毫莫耳）與4-(5-氣基-2-氟基吡啶-3-基）-N，N-雙（4- 曱氧基辛基）·6·甲基_ι，3,5-三畊_2_胺（1.8776克，3.91毫莫耳）在 147769 •614- 201103902 THF (50.0毫升，610毫莫耳）中之經攪拌混合物，於_15<>c (冰 鹽浴）下，以LiHMDS(1.0M，在THF中，16.74毫升，16.74毫莫 耳）逐滴處理，並授拌40分鐘。然後，以水與飽和a (水 溶液）（各25毫升）使反應淬滅，且以Et0Ac (25毫升）稀釋。分 離有機層’並以醋酸乙酯（2 X 50毫升）萃取水層。然後，將 合併之有機層以鹽水洗滌’以Na2 SO*脫水乾燥，及濃縮。 殘留物之層析純化（矽膠，〇%至1% Me0H/DCM)，接著為經 • 純化產物以異丙醇之洗滌，獲得4-(5-氣基-2-(5-氟基-6-曱氧基 p比咬-3-基胺基 >比咬-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基亨基）-6-曱基_l,3,5-三 畊 -2-胺 （2.07 克， 3.44 毫莫耳 ， 88% 產率 ） 。 1H NMR (400 MHz， CDC13) (5 8.77 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ； 8.23 (d, J = 2.54 Hz, 1H) ； 7.95 (d, J = 1.96 Hz, 1H) ； 7.90 (d, J = 12.13 Hz, 1H) ； 7.18 (dd, J = 17.41, 8.41 Hz, 4H)； 6.86 (t,J = 8.12 Hz, 4H) ； 4.86 (s,2H)； 4.82 (s, 2H) ； 4.01 (s, 3H)； 3.81 (s, 3H) ; 3.79 (s，3H) ; 2.60 (s，3H)。 步驟3· 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-((4-(甲磺醯 φ 基)-2-(三氟甲基）六氫n比畊_1_基）甲基）p比咬-3_基)·6·甲基_ι,3,5-三畊-2-胺 標題化合物係經由如前文實例270步驟1及步驟4至步驟 5中所述之類似步驟，製自4-(5-氯基-2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶 -3-基胺基）吡啶-3-基）-N,N-雙（4-曱氧基苄基）-6-甲基-1，3,5-三畊 -2-胺與3-(三敦甲基）六氫p比p井_1_羧酸第三-丁 g旨（Anichem公 司），且被單離成黃色固體。m/z (ESI, +ve離子）572 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 11.93 (s, 1H) 8.74 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 8.28 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 8.25 (dd, J = 12.23, 2.25 Hz, 1H) 8.04 (d, J = 2.15 Hz, 147769 -615- 201103902 1H) 5.45 (寬廣 s.，2H) 4.03 (s，3H) 3.85-3.97 (m，2H) 3·80 (dd，J = 12.42, 2.25 Hz, 1H) 3.44-3.54 (m, 1H) 3.33-3.40 (m, 1H) 3.27 (dd, J = 12.32, 1.76 Hz, 1H) 2.97-3.16 (m，2H) 2.83 (s，3H) 2.63-2.73 (m, 1H) 2.58 (s，3H)。 實例314. 1-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5_三啡-2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧 基吡啶-3-基胺基)峨啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇
標題化合物係按照類似實例269之程序，製自1-(5-(4-(雙（4-鲁 甲氧基苄基）胺基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-氟基吡啶-3-基）-ί，2,2-三氟乙醇，且被單離成黃色固體。m/z (esi，+ve離子） 426 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, d6 -DMSO) 5 12.06 (s，1H) 8.95 (s，1H) 8.41 (d，J = 1.76 Hz，2H) 8.35 (d，J = 12·52 Hz，1H) 7.97 (寬廣 s·，1H) 7.81 (寬廣 s_，1H) 6.97 (d，J = 5.48 Hz，1H) 4.97-5.51 (m，1H) 3.94 (s, 3H) 2.45 (s，3H)。 實例315. (S)-4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-((3-甲基嗎 福啉基 > 甲基)峨啶_3_基)-6-甲基-1，3,5_三啼-2-胺 籲
使（S)-3-曱基嗎福n林（Aldrich ’ 0.105克，1.041毫莫耳）與 5-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）·6·甲基^义三畊冬基）·6_(5·氟基 -6-甲氧基吡啶-3-基胺基）於鹼醛（實例丨43步驟2 ; 0.310克， 0.520毫莫耳）懸浮於THF (3毫升）中，並添加乙氧化鈦（IV) 147769 -616- 201103902 (0.60毫升，2.90毫莫耳）。將混合物密封，並在7(rc下加熱 過夜。使淡褐色溶液冷卻至，且添加過量氰基硼氫化鈉 (0.327克，5.20毫莫耳），並將混合物於〇〇c下攪拌2小時。以 數滴MeOH，接著以水使所形成之溶液淬滅。將DCM添加至 整體物質中，且激烈攪拌10分鐘。過濾混合物，並通過短 路徑之Celite®(矽藻土）。以DCM(3xl〇毫升）洗滌濾餅。使合 併之有機相濃縮，而得粗製殘留物。急驟式管柱層析純化 (短管柱 ’ Si〇2，1〇〇% DCM 至 dCM 中之 5% Me〇H)，提供 _ ⑸_4-(2-(5-氟基各甲氧基吡啶-3·基胺基）-5-((3-甲基嗎福啉基） 甲基）批咬-3-基）-Ν,Ν-雙（4-甲氧基芊基）_6_曱基-H5-三畊_2_胺 (375毫克），為黃色固體，根據先前所報告之程序（實例178 步驟4) ’使其在類似條件下去除保護，而得標題化合物（199 毫克，82·/ί))，為更色固體。jjj/z (esi，離子）441 (Μ+Η)+。1Η NMR (400 MHz，CDC13) (5 (旋轉異構物混合物）12.09 (寬廣 s.，1Η) 9.01 (寬廣 s.，1H) 8.15-8,56 (m，2H) 8,05 (寬廣 s.，1H) 7.26 (寬廣 s,，1H) φ 4.88·6.53 (m，1H)4·32 (寬廣 s.，1H) 4.03 (寬廣 s.，3H) 3.84 (寬廣 s.，4H) 3.57 (寬廣 s.，2H) 2.91 (寬廣 s.，2H) 2.55 (寬廣 s.，3H) 1.21 (d, J = 5.28
Hz，3H)。 實例316. (R)-4-(2-(5-氟基-6-甲氧基p比咬-3-基胺基）-5-((2-甲基 -4-(甲磺醯基）六氫吡畊-基）甲基)峨啶_3_基)_6_甲基_13 5_三畊 -2-胺 F -
147769 -617- 201103902 步驟1· (R)-4-((5-(4-(雙(4-甲氧基苄基）胺基)_6-甲基_1Λ5•三畊： 基)-6-IL基ρ比咬-3-基）甲基)-3-甲基六氫ρ比哨·小叛酸第三_丁醋 將4-(5-氣基-2-氣基p比。定-3-基)-N，N-雙（4-甲氧基爷基）_6_曱基 -1，3,5-三畊-2-胺（1.00克’ 2.084毫莫耳；實例313步驟1)、2-(二 環己基膦基）-2'，4’，6’，-三-異-丙基-1，Γ_聯苯（0.099克，0.208毫莫 耳）、碳酸铯(2.037克，6.25毫莫耳）、（r)_((4_(第三_丁氧羰基）_2_ 甲基六氫吡畊-1-基）曱基）三氟硼酸鉀（根據實例270步驟1以 類似方式製自⑻-4-N-boc-2-曱基-六氫吡畊（sigmaAdrich公司）， 0.701克’ 2.188宅莫耳）、醋酸把（0.023克，0.104毫莫耳）稱重 置於5毫升微波管件中’接著以氣滌氣。然後，將固體以τηρ (10.00毫升）、水（1.0毫升）處理，並於微波照射下，在85；)(：下 加熱過夜。使混合物經過短路徑之Celite® (矽藻土）過遽，以 醋酸乙酯洗蘇（3x)，及濃縮。使粗產物吸附至石夕膠充填柱 上，並經過矽膠管柱層析（100%DCM至DCM中之5%MeOH)， 以獲得所要之產物（R)-4-((5-(4-(雙(4-曱氧基苄基）胺基）_6_甲基 -1，3,5-三畊-2·基）_6_氟基吡啶-3-基）甲基）-3_曱基六氫吡畊小羧 酸第三-丁酯（1.01克，1.535毫莫耳，73.7%產率），為黃色泡 沫物。m/z (ESI，+ve 離子）658 (M+H)+。 步称2. (R)-4-(2-氟基-5-((2-甲基-4-(甲磺醢基）六氫吡畊小基）甲 基Η咬-3-基)-Ν，Ν·雙(4-甲氧基芊基)_6_甲基μ，三畊_2_胺 於（R)-4-((5_(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）-6-甲基-l，3,5-三畊-2-基）-6-敗基ρ比。定-3-基）甲基）-3-甲基六氫ρ比ρ井小敌酸第三·丁酯 (1.01克，1,535毫莫耳）在DCM(5.0毫升，78毫莫耳）中之經稍 微冷卻及攪拌溶液内，慢慢添加TFA (4·〇〇毫升，51 9毫莫 147769 -618· 201103902 耳）’並將混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮混合物，且使 黏性殘留物溶於DCM溶液（10.0毫升）中，接著，在〇<»c下， 於其中慢慢添加TEA(2.140毫升，15.35毫莫耳）與氣化甲烷磺 醯（0.598毫升，7.68毫莫耳）。將混合物在相同溫度下攪拌1 小時，濃縮，並使粗產物於IN NaOH (水溶液）與DCM (各20 毫升）之間作分液處理。將已分離之水層以DCM (2x 20毫升） 萃取，且將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥， 及濃縮’而得粗製殘留物，使其藉急驟式管柱層析純化（ISC〇 Combiflash系統’ 10%醋酸乙酯/己烷至己烷中之7〇%醋酸乙 酯），以獲得所要之產物（R)-4-(2-氟基-5-((2-甲基-4-(甲磺醯基） 六氫p比畊-1-基）甲基）p比咬-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基苄基）-6-甲基 -1，3,5-二》井-2-胺（0.4779克，0.752毫莫耳，49.0%產率），為淡黃 色泡沫物。m/z (ESI, +ve 離子）636 (M+H)+。 步驟3. (R)-4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-((2-甲基-4-(甲 磺酿基）六氫吡畊-1-基）甲基）吡啶_3-基）-N，N-雙（4-甲氧基苄 基)-6-甲基·1，3,5-三畊-2-胺 於5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-胺（0.118克，0.827毫莫耳）與 (R)-4-(2-氟基-5-((2-曱基-4-(甲磺醯基）六氫吡畊小基）曱基风啶 -3-基）-N，N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺（0.4779克， 0.752毫莫耳）在THF (10 00毫升）中之經攪拌混合物内，於_1() °C 下逐滴添加 THF 中之 LiHMDS 1.0M (Aldrich; 2.255 毫升，2.255 毫莫耳）’並將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。 以水與飽和NH4C1 (水溶液）（各25毫升）使反應淬滅，且以 EtOAc (25毫升）稀釋。將已分離之水層以醋酸乙酯（2 X 50毫 147769 -619· 201103902 升）萃取’且將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 s〇4脫水乾 燥’及濃縮’而得粗製殘留物，使其藉急驟式管柱層析純 化（ISCO Combiflash 系統 ’ 0% 至 1% DCM 在 MeOH 中），接著以 IPA 洗滌，以獲得所要之產物（r)_4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基 胺基）-5-((2-甲基-4-(甲項醯基）六氫p比p井_ι_基）甲基）峨〇定各 基）-Ν，Ν-雙（4-曱氧基字基）-6-甲基-l，3,5-三井-2-胺（0.377克， 0.497毫莫耳，66.2%產率）。 步驟4. (R)-4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-((2-甲基-4-(甲 磺醯基）六氫吡畊-1-基）甲基 >比啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 標題化合物係經由如前文實例178步驟4中所述之類似去 除保護步驟，使用三氟醋酸與三氟甲烷磺酸，製自（r)_4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-((2-曱基-4-(甲磺醯基）六氫吡 畊-1-基）曱基）吡啶-3-基）-Ν,Ν-雙（4-曱氧基芊基）-6-曱基-1,3,5-三 畊-2-胺’且被單離成黃色固體。m/z (ESI，+ve離子）518 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.95 (s, 1H) 8.71 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 8.41 (d, J = 2.15 Hz, 1H) 8.33-8.40 (m, 1H) 8.27 (d, J = 2.15 Hz, 1H) 7.90 (寬廣 s.，1H) 7.76 (寬廣 s_，1H) 3.93 (s，3H) 3.91 (s，1H) 3.13-3.30 (m，3H) 2.87-2.95 (m, 1H) 2.85 (s, 3H) 2.53-2.79 (m, 3H) 2.44 (s, 3H) 2.14-2.28 (m, 1H) 1.16 (d，J = 6.26 Hz，3H)。 實例317·⑻-4-(2-(6-氣基-5-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-((2-甲基-4-(甲磺醯基)六氫吡畊-1-基）甲基)峨啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺
147769 -620· 201103902 標題化合物係經由如前文實例316中所述之類似步驟，製 自6-氣基-5-曱氧基吡啶_3_胺（小分子公司）與⑸_4-(2-氟基 -5-((2-曱基-4-(曱磺醯基）六氫吡畊小基）曱基风啶各基）_Ν，Ν· 雙(4-甲氧基芊基）-6-曱基_1，3,5-三畊-2-胺（類似如實例316步驟 1至2中所報告之製備；得自⑸_3_甲基六氩吡畊小羧酸第三_ 丁西旨（Sigma Aldrich公司）），且被單離成黃色固體。m/z (ESI，+ve 離子）534 (M+H)+。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) (5 11.99-12.52 (m, 1H) 8.76-9.96 (m, 1H) 8.15-8.63 (m, 3H) 6.57-8.07 (m, 2H) 4.09-5.06 (m, 2H) 3.94 (s, 3H) 3.59-3.86 (m, 2H) 2.86-3.35 (m, 7H) 2.46 (s, 3H) 0.96-1.58 (m，4H) 〇 實例318. (S)-4-(2-(6-氣基吡啶_3_基胺基)_5_((2_甲基_4_(甲磺醢基） 六氫吡畊-1-基）甲基)p比啶_3_基)_6_甲基_i，3,5_三畊_2-胺
標題化合物係經由如前文實例316中所述之類似步驟，製 自6-氣基p比咬-3-胺（Sigma Aldrich公司）與（S)-4-(2-氟基-5-((2-曱 基-4-(曱項醯基）六氫p比畊-1-基）曱基）?比。定_3_基）_N，Nj (4-甲氧 基+基）-6-曱基-1，3,5-三ρ井-2-胺（類似如實例316步驟1至2中 所報告之製備，得自（S)-3-曱基六氫ρ比ρ井·ΐ_叛酸第三_丁酉旨 (Sigma Aldrich公司））’且被單離成黃色固體。(ESI, +ve離子） 504 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) (5 12.16 (s，1H) 8.88 (d，J = 2.74 Hz, 1H) 8.73 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 8.47 (dd, J = 8.71, 2.84 Hz, 1H) 8.31 (d，J = 2.35 Hz，1H) 7.93 (寬廣 s.，1H) 7·78 (寬廣 s.，1H) 7 45 (d，j = 8 61 147769 •621 - 201103902
Hz, 1H) 3.94 (d, J = 13.11 Hz, 1H) 3.07-3.29 (m, 3H) 2.86-2.97 (m, 1H) 2.85 (s, 3H) 2.64-2.79 (m, 2H) 2.54-2.64 (m, 1H) 2.45 (s, 3H) 2.14-2.29 (m, 1H) 1.16 (d，J = 6.06 Hz, 3H)。 實例319· (S)-4-(2-(2-甲氧基嘧啶-5-基胺基)-5-((2-甲基-4-(甲磺醯 基）六氫吡畊-1-基）甲基比啶-3-基)·6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺
標題化合物係經由如前文實例316中所述之類似步驟，製 自2-曱氧基嘧啶-5-胺（Aces Pharma公司）與（S)-4-(2-氟基-5-((2-甲 基-4-(甲磺醯基）六氫吡畊-1·基）曱基风啶-3-基）·Ν，Ν-雙(4-甲氧 基芊基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（類似如實例316步驟1至2中 所報告之製備；得自（S)-3-甲基六氫ρ比ρ井-1-缓酸第三-丁酯 (Sigma Aldrich公司）），且被單離成黃色固體。m/z (E% +ve離子） 501 (M+H)+。1 HNMR (400 MHz，d6-DMSO) <5 11.77 (s，1H) 9.03 (s，2H) 8.71 (d，J = 1·96 Hz，1H) 8·24 (d，J = 2_15 Hz，1H) 7.90 (寬廣 s.，1H) 7.74 (寬廣 s” 1H) 3.91 (s，3H) 3.24 (d，J = 13·50 Hz，2H) 2.86-2.96 (m，1H) 2.85 (s, 3H) 2.55-2.79 (M4H) 2.44 (s, 3H) 2.11-2.37 (m, 2H)1.16 (d, J = 6.26 Hz, 3H)。 實例320. 2-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三_ -2-基)-6-(6-甲氧基p比咬-3· 基胺基>•比啶-3-基）-1,1,1-三氟丙-2-酵 147769 •622· 201103902
步驟1. 1-(5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)_6·甲基_ι，3,5-三畊-2-基)-6-(6-甲氧基峨咬-3-基胺基)《»比咬-3-基)-2,2,2-三氣乙萌 於1-(5-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）_6_甲基_ι，3,5-三畊-2-• 基）-6-(6-曱氧基p比唆-3-基胺基 >比咬-3-基）-2,2,2-三I乙醇（前 文在實例269中所述之製備）（1〇4毫克，0.161毫莫耳）與4入分 子篩在二氣甲烷(3.00毫升）中之經攪拌溶液内，於室溫下添 加 TPAP (Sigma Aldrich 公司，5.64 毫克，0.016 毫莫耳）、ΝΜΟ (Sigma Aldrich公司’ 24.45毫克，0.209毫莫耳），並將混合物在 相同溫度下攪拌1小時’然後濃縮。將暗色殘留物以醋酸乙 酯再稀釋，並經過短路徑之Celite® (石夕藻土）/Si02過漉。將已 過濾之固體以醋酸乙酯（3 X 10毫升）洗滌。使合併之有機相 φ 濃縮’而得黃色粗製殘留物1-(5-(4-(雙(4-曱氧基苄基）胺基)_6_ f基-1，3,5-二井-2-基）-6-(6-曱氧基ρ比咬-3-基胺基）?比咬_3_ 基）-2,2,2-三氟乙酮’將其直接使用於下一步驟無需進一步純 化。 步称2. 2-(5-(4-胺基-6-甲基_1，3,5_三啫-2-基)-6-(6-甲氧基吡啶_3_ 基胺基比啶-3-基)-1,1,1-三氟丙_2_醇 於粗製1-(5-(4-(雙（4_甲氧基苄基）胺基）-6-甲基_1,3,5_三„井： 基）-6-(6-曱氧基吡啶_3·基胺基）p比啶_3_基）_2,2,2_三氟乙酮（71毫 克，0.110毫莫耳）在11^(15毫升，19.47毫莫耳）中之經攪拌 147769 •623 - 201103902 混合物内，添加三氟甲烷磺酸（〇15毫升，1 689毫莫耳），並 將深褐色溶液於7(TC下攪拌2小時。於冷卻後，使所形成之 深紅褐色溶液以Si〇2濃縮，並使殘留物藉急驟式管柱層析 純化（ISCO Combiflash 系統，DCM 至 DCM 中之 5% MeOH/NH3)， 而得半純酮，使其在真空下乾燥，並直接使用於下一步驟 中。 使上文所單離之半純酮溶於THF (2 〇〇毫升，24 41毫莫耳） 中’冷卻至o°c，並慢慢添加醚中之過量溴化曱基鎂3 〇M (2.00毫升，6·00毫莫耳）。將混合物於0°C下再攪拌1小時，鲁 並以1NHC1、水及醋酸乙酯（各0.5、2.0、5.0毫升）小心地使 反應淬滅。將已分離之水層以醋酸乙酯（2 X 1〇毫升）萃取， 且將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2s〇4脫水乾燥，及濃 縮’而得粗製殘留物，使其藉急驟式管柱層析純化(DCM至 DCM中之5% MeOH/NH3)，接著以最少量之ipr〇H洗滌，而得 2-(5-(4-胺基·6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基） 吡啶-3-基）-1,1,1-三氟丙-2-醇（8.4毫克，0.020毫莫耳，18%產 率），為黃色固體。m/z (ESI，+ve 離子）422 (M+H)+。1H NMR (400 鲁 MHz，d6-DMSO) 5 11.84 (m，1Η) 9.01 (寬廣 s” 1Η) 8.52 (寬廣 s.，1Η) 8.43 (寬廣 s·，1H) 8.16 (d，J = 8·41 Hz，1H) 7.89 (寬廣 s” 1H) 7.72 (寬 廣 s.，1H) 6.83 (d，J = 8.02 Hz，1H) 6.71 (s，1H) 3·85 (s，3H) 2.44 (s，3H) 1.72 (寬廣 s.，3H)。 實例321. 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基)-5-(2,2,2-三氟-1-(4-(甲磺 醯基）六氫吡畊-1-基）乙基比啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三啡-2-胺 147769 •624· 201103902
標題化合物係如實例325中所述，以類似方式製自1-(5-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-氟基吡啶 -3-基）-2,2,2-三氟乙醇與6-甲氧基吡啶-3-胺，且被單離成黃色 固體。m/z (ESI，+ve 離子）554 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.09 (d, J = 1.96 Hz, 1H) 8.92 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 8.29-8.43 (m, 2H) 7.39 (d, J = 9.19 Hz, 1H) 4.64 (q, J = 9.00 Hz, 1H) 4.15 (s, 3H) 3.25 (t, J = 4.79 Hz，4H) 2,84-2.90 (m，2H) 2.83 (s，3H) 2.72-2.81 (m，2H) 2.59 (s，3H)，未 發現3種可交換質子。 實例 3U 與 323· (R)-l-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-6-(6-甲氧 基峨啶-3-基胺基 >比啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酵與(S)-l-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三喑-2·基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）吡啶-3-基）_ 2,2,2-三氟乙醇
異構物混合物之製備已被描述於前文（實例269)。將個別 對皐異構物（R)-l_(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三啡-2-基)-6-(6-甲氧基 吡啶-3-基胺基风啶_3_基）_2,2,2-三氟乙醇與⑸小(5普胺基_6_ 甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(6-甲氧基吡啶_3_基胺基）吡啶_3_基 2,2,2_二氟乙醇藉對掌性管柱層析分離且提供（製備型SFC， 147769 - 625 - 201103902 ODH管柱（21x250毫米，5微米），具有0.2% DEA之20%曱醇， 在超臨界C02中），為黃色固體。 實例324. 4-(5-(1-胺基_2,2,2_三氟乙基）-2-(6-甲氧基吡啶各基胺 基)?比咬-3-基)-6-甲基-1，3,5-三哨-2-胺
步驟1. 4-(5-(1-氣基-2,2,2-三氟乙基)-2-(6-甲氧基吡啶·3_基胺基） 峨咬-3-基)-Ν，Ν-雙(4·甲氧基苄基)-6-甲基·ι，3,5-三畊_2_胺 於1-(5-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基>6_曱基_u，5_三啡_2_ 基）-6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）p比啶_3•基）_2,2,2_三氟乙醇（〇 172 克，0.266毫莫耳）在二氯甲烷（3.00毫升，〇266毫莫耳）中之 溶液内，於0°C下添加三乙胺（0.093毫升，〇.664毫莫耳）與氣 化甲烷磺醯（0,042毫升，0.531毫莫耳），並將混合物在相同 溫度下攪拌1.5小時。於(TC下，以飽*NH4C1與水使反應淬 滅，並將已分離之水層以DCM(2xl〇毫升）萃取，且使合併 之有機層以NasSO4脫水乾燥，及濃縮，並在真空下乾燥， 而得粗製4-(5-(1-氣基-2,2,2-三氟乙基）_2-(6_甲氧基吡啶基胺 基Μ啶-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基爷基）_6•甲基'3,5_三_ _2_胺 (0.177克，0.0266毫莫耳），將其直接使用於下一步驟中無需 進一步純化。 步称2. 4-(5-㈣基_2,2,2_三氟乙基)_2_(6_甲氧基峨咬_3基胺基） 吡啶-3-基)·Ν，Ν-雙(4-甲氧基苄基)_6_甲基-^心三畊么胺 使4-(5·(1-氣基·2,2,2-三1乙基>2_(6_甲氧基峨咬_3_基胺基风 147769 • 626 - 201103902 。定-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基苄基）_6_甲基·丨，3,5_三畊_2_胺（〇 177克， 0.266毫莫耳）溶於MeCN(6.〇〇毫升）中，並在室溫下添加飽和 氫氧化銨水溶液（0.6毫升，4,31毫莫耳），及將混合物於相同 溫度下攪拌5小時。使反應混合物濃縮，並使粗產物吸附至 石夕膠上’且經過矽膠管柱層析（1〇〇% DCM至DCM中之5% Me〇H (具有丽3)，以獲得4-(5-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基）-2-(6-曱 氧基峨咬-3-基胺基）峨啶_3_基）_N，N，（4_甲氧基苄基）_6_曱基 -1，3,5-三喷-2-胺4-(5-(1-氯基-2,2,2-三氟乙基）-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基风咬-3-基）->^-雙（4-曱氧基苄基）_6-甲基-153,5-三畊-2-胺（0_165克，96%)，為褐色泡沫物。 步麻3· 4-(5·(1·胺基_2,2,2_三氟乙基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基） p比咬-3-基)-6-甲基-1，3,5_三味-2-胺 標題化合物係如前文實例178步驟4中所述，使用三氟醋 酸與三氟甲烷磺酸；藉由4·(5_(ι_胺基_2,2,2-三氟乙基）-2-(6-甲 氧基峨啶-3-基胺基）吡啶-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基芊基）-6-甲基 φ -1，3,5-三畊·2_胺（0.165克，0.255毫莫耳）之去除保護，以類似 方式製成’且被單離成黃色固體（69毫克，66%)。m/z (EISI，+ve 離子）407 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) <5 9·22 (寬廣 s.，1H) 8.89 (寬廣 s·，1H) 8.47 (寬廣 s.，1H) 8.40 (d，J = 7.83 Hz，1H) 7.27 (d，J = 9.39 Hz，1H) 5.47 (q，J = 7.37 Hz，1H) 4.10 (s，3H) 2.54 (s，3H);未發現 5 種可交換質子。 將個別對掌異構物（R)-4-(5-(l-胺基-2,2,2-三氟乙基）-2-(6-甲 氧基p比。定-3-基胺基）?比。定-3-基）-6-甲基-1，3,5-三11 井-2-胺與 ⑶-4-(5-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基）-2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）吡 147769 •627- 201103902 咬-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺藉對掌性管柱層析分離且提 供（製備型SFC，OJH管柱（21x250毫米，5微米），具有0.2% DEA 之15%曱醇’在超臨界c〇2中），為黃色固體。 實例325. 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶—3-基胺基）·5-(2,2,2-三氟 -1-(4-(甲磺醢基）六氫吡畊-1-基）乙基)ρ比啶_3_基）_6甲基4,3,5-三 哜-2-胺化合物
步驟1. 1-(5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)_6_甲基_13 5_三畊_2·基)_6_ 氟基〃比咬-3-基)-2,2,2·三氟乙醇 於5-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）_6_甲基]，3,5_三畊_2_基）_6_敗
基终驗链（3.7810克，7.99毫莫耳；實例143步驟1-2)在THF (50.00毫升）中之經攪拌溶液内，於〇cc下添加三曱基（三氟曱 基）石夕烧(TCI美國公司；1.703克，11.98毫莫耳），接著為CsF (0.243克’ 1.597毫莫耳），並將混合物在相同溫度下攪拌1〇 分鐘，然後溫熱至室溫，並攪拌3.5小時。以1N HC1使反應 淬滅，並再攪拌30分鐘，接著添加EtOAc (10毫升）。將已分 離之水層以醋酸乙酯（2 X 20毫升）萃取，並將合併之有機層 以鹽水洗滌’以Naz SO4脫水乾燥，及濃縮，而得褐色泡沫 殘留物為所要之產物1-(5-(4-(雙（4-曱氧基苄基）胺基）_6_甲基 -1，3,5-三畊-2-基）-6-氟基吡啶_3_基）-2,2,2-三氟乙醇（4.69克，8.63 毫莫耳，108%產率），將其直接使用於下一步驟。 147769 -628- 201103902 步驟2· 1-(5·(4·(雙（4_甲氧基芊基）胺基）_6_甲基三畊： 基)-6-(5-氟基-6-甲氧基吡啶各基胺基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇 於5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-胺（2.427克，17.07毫莫耳）與 1-(5-(4-(雙（4-曱氧基芊基）胺基）-6_甲基4,3,5_三畊_2_基）_6_氟基 吡啶-3-基）-2,2,2-三氟乙醇（4.64克，8.54毫莫耳）在THF (50.00毫 升，610毫莫耳）中之經攪拌混合物内，於_1(rc下逐滴添加
LiHMDS (1.0M，在 THF 中，Aldrich ; 42_7 毫升，42.7 毫莫耳）， 並將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。以水與飽和 ® (水溶液）（各25毫升）使反應淬滅，且以Et〇Ac %毫升）稀 釋。將已分離之水層以醋酸乙酯（2 x 5〇毫升）萃取，並將合 併之有機層以鹽水洗滌，以Na2s〇4脫水乾燥，及濃縮，而 得粗製殘留物，使其藉急驟式管柱層析純化(ISC〇 c〇mbiflash 系統，0%至50%醋酸乙酯在己烷中），以獲得所要之產物 1-(5-(4-(雙（4-曱氧基苄基）胺基）·6·甲基三畊_2_基）冬(5•氟 基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基）吡啶-3_基）_2,2,2_三氟乙醇（5 1428 φ 克，7·73毫莫耳，91%產率），為褐色泡沫物。 步驟3. 4-(5-(1氣基_2,2,2_三氟乙基)-2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶_3_ 基胺基 >比啶-3-基)-N，N-雙(4-甲氧基苄基)_6_曱基^七三呼：胺 於（5-(4-(雙（4-曱氧基苄基）胺基）_6_曱基三畊_2_基）_6-(5_ 氟基-6-曱氧基吡啶_3_基胺基）吡啶_3_基）_2,2,2_三氤乙醇（1 〇3 克，1.547毫莫耳）在二氣甲烷(2〇毫升，丨547毫莫耳）中之溶 液内，於〇°C下添加三乙胺（0.539毫升，3 87毫莫耳）與氯化 甲烧續醯（0.244 ¾升，3.09毫莫耳）.，並將混合物在相同溫度 下攪拌3小時，及溫熱至室溫，且再攪拌2小時。於室溫下， 147769 -629- 201103902 以飽和NH4 Cl水溶液與水使反應淬滅，並將已分離之水層以 DCM (2 X 50毫升）萃取，且使合併之有機層以Na2 s〇4脫水乾 燥’及濃縮’並在真空下乾燥，而得粗產物。(ESI，+ve 離子）684 (M+H)+。直接使用此物質無需進一步純化β 步称4· 4-(1-(5-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基)_6_甲基_13 5_三畊_2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧基吡啶_3_基胺基)晚啶_3·基）·2 2 2_三氟乙 基）六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯 將4-(5-(1-氯基-2,2,2-三氟乙基）·2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基 胺基）p比啶-3-基）-Ν，Ν-雙（4-甲氧基芊基）_6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺 (1.059克，1.548毫莫耳）在CH3CN (1〇〇〇毫升）中之溶液以 1-N-Boc-六氫p比畊（Aldrich，0.577克，3.10毫莫耳）與三乙胺 (1_079毫升，7.74毫莫耳）處理，並將混合物於1〇〇〇c下加熱3 小時。使反應混合物濃縮，並使粗產物吸附至矽膠充填柱 上’且經過矽膠管柱層析（1〇〇〇/0 DCM至DCM中之5% MeOH (具 有NH3) ’而得4-(1-(5-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）·6·曱基-l，3,5-三畊-2_基）-6-(5-氟基-6-甲氧基p比啶-3-基胺基）p比咬-3-基）-2,2,2-三氟乙基）六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（124克，1.487毫莫耳， 96%產率），為褐色泡沫物。j^/z (esi，+ve離子）834 (Μ+Η)+。 步驟5. 4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(2,2,2-三氟-1-(4-(甲磺醢基)六氩吡畊-1-基）乙基 >比啶-3-基)-6·甲基-1，3,5-三畊-2-胺 標題化合物係經由如前文實例178步驟4中所述之類似去 除保護步驟，使用三氟醋酸與三氟曱烷磺酸，製自4·(1_(5<4_ (雙（4-甲氧基芊基）胺基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-甲 乳基p比咬-3-基胺基）p比咬-3-基）-2,2,2-三氟乙基）六氫p比p井_ι_緩 147769 •630- 201103902 酸第三-丁酯，且被單離（定量）成黃色固體。m/z (ESI，+ve離 子）572 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，d6 -DMSO) ό 11.96 (s，1H) 8.84 (d， J = 2.15 Hz，1H) 8.40 (d，J = 2.35 Hz，1H) 8.29-8.39 (m，2H) 8.03 (寬廣 s·， 1H) 7.88 (寬廣 s.，1H) 4.86 (q，J = 9.45 Hz，1H) 3.95 (s，3H) 3.13 (t，J = 4.60 Hz，4H) 2.86 (s，3H) 2.69-2.78 (m，2H) 2.58-2.69 (m，2H) 2.45 (s，3H)。 將個別對掌異構物（R)-4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺 基）-5-(2,2,2-三氟-1-(4-(曱磺醯基）六氫吡畊-1-基）乙.基）P比啶-3-基）-6-曱基-1，3,5-三0井-2-胺與（S)-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基 胺基）-5-(2,2,2-三氟-1-(4-(曱磺醯基）六氫吡畊-1-基）乙基风啶 -3-基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺藉對掌性管柱層析分離且提供 (製備型SFC，AD管柱（21x250毫米，10微米），溶離劑：具 有作為添加劑之0.2% DEA之30。/。iPOH為超臨界流體C02)，為 黃色固體。
實例326 : N-(3-(4-胺基-6-甲基-l，3,5-三畊-2-基)-5-((4-(甲磺醮基） 六氫〃比畊-1-基）甲基 >比咬-2-基)異峻淋_7_胺 N、S02Me *2 步称1· Ν-(3·(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）·6_甲基us·三畊·2· 基)-5-((4-(甲磺醯基)六氫吡啼小基）甲基风啶_2_基)異喳啉_7_胺 於玻璃微波反應容器中，裝填二氧陸圜（2毫升）中之4_(2· 貌基-5-((4-(曱磺醯基）六氫吡畊小基）甲基）p比啶_3•基）_N，Ni (4-曱氧基苄基)-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺(400毫克，0.643毫莫耳） 與異喳啉-7-胺（139毫克，0.965毫莫耳）（Ark Pharm公司， 147769 -631 - 201103902
Libertyville，IL)，並使反應混合物在0°C下冷卻。於此溶液中， 混合鈉雙（三甲基矽烷基）胺（1.0N，在THF中，2毫升，2毫莫 耳）。將紅色溶液在〇°C下攪拌1小時，及在25°C下16小時。 將反應混合物以飽和NH4C1稀釋，並以EtOAc萃取（3x)。將有 機萃液以飽和NaCl洗滌，並以MgS04脫水乾燥。過濾溶液， 及在真空下濃縮。使粗製物質吸附至矽膠充填柱上，並經 過矽膠管柱（40克），藉層析純化，以〇%至5%2MNH3 .MeOH 在DCM中之梯度液溶離，以提供N-(3-(4-(雙（4-曱氧基芊基）胺 基）-6-曱基-1，3,5-三0井-2-基）-5-((4-(曱磺醯基）六氫吡畊-1-基）甲 基）p比咬-2-基）異p奎11 林-7-胺（150毫克，31.3%產率），為黃色固 體。m/z (ESI，正離子）：746 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 2.63 (s, 3H) 2.82 (s, 3H) 3.06-3.10 (m, 4H) 3.57 (s, 2H) 3.70 (s, 3H) 3.75 (s, 3H) 4.86 (s, 4H) 6.84-6.97 (m, 4H) 7.30 (t, J = 6.85 Hz, 4H) 7.72 (d5 J =5.48 Hz, 1H) 7.74-7.79 (m, 1H) 7.82-7.88 (m, 1H) 8.35 (d, J = 5.67 Hz, 1H) 8.39 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 8.58 (d, J = 1.76 Hz, 1H) 8.75 (d5 J = 2.35 Hz, 1H) 9.13 (s，lH) 12.19 (s，1H)。 步称2. N-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三哨 -2-基)-5-((4-(甲確酿基）六 氫吡畊-1-基）甲基>»比啶-2-基）異喹啉-7-胺 於25毫升圓底燒瓶中，添加N-(3-(4-(雙（4-曱氧基字基）胺 基）-6-曱基-1，3,5-三p井-2-基）-5-((4-(曱石夤醢基）六氫u比p井_1_基）曱 基）吡啶-2-基）異喳啉-7-胺（150毫克，0.201毫莫耳）與5% TfOH-TFA (5毫升）。將反應混合物在70°C下攪拌30分鐘，並 冷卻至室溫。於高真空中移除TFA後，將殘留物以飽和 NaHC〇3處理’將所獲得之懸浮液過濾，以提供粗產物，為 147769 •632- 201103902 黃色固體。在風乾後，將固體以MeOH-DCM-醚處理，並過濾， 以提供N-(3-(4-胺基-6-甲基_1,3,5_三畊-2-基）-5-((4-(甲磺醯基）六 氫吡畊-1-基）曱基）吡啶-2-基）異喳啉-7·胺（100毫克，98%產 率），為黃色固體。m/z (ESI 正離子）：506 (M+H)+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) ： δ ppm 2.88 (s,3H) 3.09-3.16 (m,4H) 3.29-3.36 (m,7H) 3.56 (s, 2H) 7.74 (d, J = 5.67 Hz, 1H) 7.83 (br s, 1H) 7.93 (d, J = 8.80 Hz, 2H) 8.07 (dd, J = 8.90, 2.05 Hz, 1H) 8.36 (d5 J = 5.67 Hz, 1H) 8.40 (d, J = 2.15 Hz, 1H) 8.79 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 8.87 (d, J = 1.56 Hz, 1H) 9.21 (s, 1H) 12.42 (s, 1H)。 實例327 : 4-(5-(1-胺基乙基)-2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基) 吡啶-3-基)各甲基·1，3,5-三畊_2·胺
步驟1. 1-(5-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）_6_甲基_13 5_三畊-2_ 鲁基氟基_6_甲氧基吡啶-3-基胺基 >比啶基）乙醇 於150毫升圓底燒瓶中，添加DCM(1〇毫升>Me〇H(1〇毫升） 中之H5-(4-(雙（4-曱氧基亨基）胺基）各甲基三畊_2•基）·6_ (5-氟基-6·甲氧基吡啶_3-基胺基）吡啶冬基）乙酮（〗克，164〇毫 莫耳）與硼氫化納（0·06克，L64〇毫莫耳）。將此懸浮液在室 脈下攪拌16小時。藉由飽和使溶液淬滅，將水溶液以 DCM萃取㈤，使合併之有機物質以娜〇4脫水乾燥，在真 空中漢縮’以提供…例雙(4-甲氧基节基)胺基)·6-甲基m 147769 -633- 201103902 三p井-2-基）-6-(5-it基-6-甲氧基p比咬-3-基胺基 >比咬-3-基）乙醇 (0.9克，90%產率），為黃色固體。m/z (ESI正離子）m/z : 612 (M+H)+ ° 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )· δ ppm 1.36 (d, J = 6.46 Hz, 3H) 2.57 (s5 3H) 3.74 (s, 3H) 3.91 (s, 3H) 4.75 (dd, J = 6.26, 4.50 Hz, 1H) 4.83 (d, J = 12.32 Hz, 4H) 5.25 (d, J = 4.30 Hz, 1H) 6.82-6.97 (m, 4H) 7.19-7.35 (m, 4H) 7.98-8.14 (m, 2H) 8.30 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 8.78 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 11.68(s，1H)。 步驟2. 4-(5-(1-疊氮基乙基)-2-(5-故基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基） 吡啶-3-基)-N，N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺 於玻璃微波反應容器中，裝填曱苯（15毫升）中之1-(5-(4-(雙 (4-曱氧基芊基）胺基）-6-曱基-1，3,5-三n井-2-基）-6-(5-氣基-6-曱氧 基吡咬-3-基胺基 >比啶-3-基）乙醇（〇·9克，1.635毫莫耳）。將管 件在惰性大氣下密封。於此懸浮液中，混合疊氮基麟酸二 苯酯（0.9毫升’ 4.2毫莫耳）與ι，8-二氮雙環并[5.4.0]十一 -7-烯 (0.64毫升，4.3毫莫耳），將溶液攪拌16小時。將混合物以 EtOAc稀釋，藉由飽和NH4C1與鹽水洗滌，在真空下濃縮， 以提供4-(5-(1-疊氮基乙基）-2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基） 峨咬-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基苄基）_6•曱基_1，3,5_三畊-2-胺（U 克，92%純度，100%產率），為黃色固體，將其使用於下一 步驟中無需進一步純化。MS (ESI正離子）m/z : 637 (M+1)。 步称3· 4-(5-(1-胺基乙基)-2-(5-氟基-6·甲氧基吡啶_3_基胺基)峨 啶-3-基)-N，N-雙(4-甲氧基苄基)_6·甲基· 三畊_2_胺 於50毫升圓底燒瓶中，添加THF (1〇毫升）中之4_(5_(丨·疊氮 基乙基）-2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶_3_基胺基）吡啶-3-基）-N，N-雙 147769 •634· 201103902 (4-曱氧基苄基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（1克，1.571毫莫耳）。在 氮氣保護下，將10% Pd-C (0.5克）混合，將此懸浮液於氫氣瓶 下攪拌16小時。使混合物經過Celite® (矽藻土）墊過濾，將墊 片以EtOAc洗滌，使濾液在真空中濃縮，以提供4-(5-(1-胺基 乙基）-2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基）吡啶-3-基）-Ν,Ν-雙（4-曱氧基苄基）-6-甲基-1，3,5-三喷-2-胺（0.8克，83%產率），為黑 色固體。m/z (ESI 正離子）m/z : 611 (M+H)+。 步驟4· 4-(5-(1-胺基乙基)-2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3·基胺基㈣ 啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 於25毫升圓底燒瓶中，添加4-(5-(1-胺基乙基）-2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基）吡啶-3-基）-Ν,Ν-雙（4-甲氧基苄基）-6-甲 基-1，3,5-三畊-2-胺（150毫克，0.246毫莫耳）與7% TfOH-TFA(5毫 升）。將溶液在70°C下加熱20分鐘。使混合物冷卻至〇°c， 並以IONNaOH中.和。將所獲得之懸浮液過濾，以提供4-(5-(1-胺基乙基）-2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）吡啶-3-基）-6-甲 基-1，3,5-三畊-2-胺（80毫克，88%產率），為黃色固體。m/z (ESI 正離子）：371 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 ppm 1.07 (d， J = 6.26 Hz, 3H) 1.75 (br s, 2H) 2.23 (s, 3H) 3.81-3.86 (m, 1H) 7.60 (d, J = 61.62 Hz，2H) 8.09-8.25 (m，3H) 8.61 (s，1H) 11.68 (s，1H)。 實例3跗：N-(5-(3-(4_胺基_6-甲基-1，3,5-三呼-2-基）-5-(四氫-2H-喊 喃-4-基 >比啶-2-基胺基)-2·氯基吡啶-3-基）甲烷磺醢胺 147769 -635- 201103902
步称1. 4-(5-(3,6-二氫-2H#泉喃-4-基)-2-氣基吡啶-3-基)-N，N-雙（4- 甲氧基苄基)冬甲基-1，3,5-三畊-2-胺 將2-(3,6-二氫展喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧彌伍圜 (320 毫克 ’ 1.523 毫莫耳）(Frontier Scientific)、4-(5-氯基-2-氟基吡 。定-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基苄基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（600毫 克’ 1.250毫莫耳）、碳酸鉀（400毫克，2 89毫莫耳）及Amph〇s_ PdCl2(50毫克，〇.〇71毫莫耳）在二氧陸圜（8毫升）中之混合物 以氬喷射5分鐘。將混合物於i10°C及氮氣下加熱。在14小 時後’添加x-phos與Pd2 dba3 (各40毫克）。於3小時後，添加 更多x-phos、Pd2dba3及二羥基硼烷酯。在16小時後，使混合 物冷卻至室溫’並於EtOAc (40毫升）與水（20毫升）之間作分 液處理。將水相以EtOAc萃取一次。將合併之有機相以水洗 務（3x) ’以Na〗SO#脫水乾燥’及濃縮《使殘留物於石夕膠上純 化（5至30% EtOAc)。經脫氣化之溶離份出現為第一個主要吸 收峰’接著為下一個主要吸收峰之產物。收集產物，為粉 紅色固體（130 毫克）。m/z (ESI，正離子）：528.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDC13 -d) δ ppm 2.49-2.58 (m, 5H) 3.79 (s, 3H) 3.91 (s, 3H) 3.95 (t, J = 5.38 Hz, 2H) 4.31-4.36 (m, 2H) 4.82 (d, J = 8.61 Hz, 4H) 6.20 (寬廣 s” 1H) 6_86 (dd，J = 11.15, 8.61 Hz，4H) 7.22 (d，J = 6.85 Hz，4H) 8.31 (d，J = 1.96 Hz，1H) 8.50 (dd，J = 9.00, 2.54 Hz，1H)。 147769 •636 · 201103902 步驟2. 4-(2-氟基-5-(四氫-2H-喊喃-4-基 >比啶-3-基)-N，N-雙(4-甲 氧基苄基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 使得自步驟1之固體4-(5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）_2-氟基叶匕 咬-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基芊基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（13〇毫 克，0.246毫莫耳）溶於TRF (30毫升）中，並與氫氧化鈀/碳 (20% ’ 80毫克）混合。將混合物以氫，經過真空/回填（3χ) 務氣，並於氫氣瓶下攪拌。在15小時後，將混合物加熱至 約50°C ’歷經2小時。使混合物冷卻至室溫，並經過cente® (石夕 藻土）塾過慮。使濾、液濃縮成黃色薄膜。jjj/z (Esi，正離子）·· 530.2 (M+H)+。 步驟3· 4-(2-氟基-5-(四氫_2η·«痕喃-4-基)峨啶-3-基）-6-甲基-i，3,5-三畊_2_胺 使得自步驟2之粗產物溶於TFA (2500微升，32.4毫莫耳） 中。添加TfOH (50微升，0.563毫莫耳）。將混合物在66°C下 加熱。於16小時後’將殘留物轉移至Na2C03之冷溶液（飽 和）’並以DCM萃取。使有機相以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。 使殘留物於矽膠上純化（1至5% MeOH在EtOAc中），而得產 物，為黃色固體（55毫克，77%)。將此物質與甲苯混合，並 在使用之前濃縮至乾涸。m/z (ESI，正離子）：290.1 (M+H)+。1Η NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.77-1.95 (m, 4H) 2.55 (s, 3H) 2.83-2.96 (m，1H) 3.56 (td，J = 11.40, 2.84 Hz，2H) 4.07-4.18 (m，2H) 5.82 (寬廣 s.， 2H，NH2) 8.20 (s，1H) 8.39 (dd，J = 9.00,2.54 Hz，1H)。 步称4. N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三哨 -2-基）-5-(四氫-2Η-»痕鳴 -4-基)吡啶-2-基胺基)-2-氣基吡啶-3-基）甲烷確醢胺 147769 -637- 201103902 於已在冰浴中冷卻之N_(5_胺基_2·氣基吡啶_3_基）甲烷確醯 胺（60毫克’ 0.271毫莫耳）與4-(2-氟基-5-(四氫_2H-u瓜喃_4_基） 比啶-3-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（55毫克，0.190毫莫耳）在無 水DMF (1毫升）中之溶液内，於氮氣下添加固體NaHMDS (21〇 毫克’ 1.088毫莫耳）。將所形成之橘色混合物授拌，並冷卻。 於1.5小時後，將HC1 (5N，0.25毫升，1.25毫莫耳）添加至混 合物中。將所形成之混合物以水（5毫升）稀釋，並以hq (5N) 酸化至約pH 5。將所形成之漿液過濾，並以水（3 X 3毫升） 洗務。將固體以EtOAc洗務，而得產物，為褐色固體。使母 液於矽膠上層析（〇-5%MeOH在EtOAc中），而得其他產物。合 併之產物為約30毫克（32%)。m/z (ESI,正離子）：491.1 (M+H)+。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.60-1.82 (m, 4H) 2.46 (s, 3H) 2.84 (t, J = 11.35 Hz, 1H) 3.12 (s, 3H) 3.46 (t, J = 10.76 Hz, 2H) 3.97 (d, J = 12.13 Hz，2H) 7.78 (寬廣 s.，1H) 7.92 (寬廣 s·，1H) 8.33 (s，1H) 8.64 (d，J = 3.33 Hz，2H) 8.72 (s，1H) 9_64 (寬廣 s·，1H) 12.17 (s，1H)。 實例329 : N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-5-氣基吡啶-2-基胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基）甲烷磺醯胺
步称1.4-(5-氣基·2-氣基峨咬-3·基)-6-甲基-1，3,5-三哨1 -2-胺 於20毫升微波反應管件中，添加EtOH (12毫升）與水（1·2毫 升）中之4-氣基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（實例9，1.00克，6.94毫 147769 •638· 201103902 莫耳）、5-氯基-2-氟基p比咬-3-基二經基石朋烧（Combi-Blocks，1.62 克，9_22毫莫耳）、醋酸鉀（Aldrich，2.07克，21.1毫莫耳）及 Am-Phos (Aldrich，0.247克，0.349毫莫耳）。混合物係藉由使氬 起泡經過5分鐘而被脫氣。將管件在微波反應器（Biotage)中， 於100°C下加熱20分鐘。使反應混合物於水（100毫升）與具有 1% NH4〇H之氯仿中之25% IPA (60毫升）之間作分液處理。將 水相以具有1% NH4〇H之氣仿中之25% IPA (2 X 50毫升）萃 取。將合併之有機相以飽和氣化鈉水溶液（4〇毫升）洗滌。 ^ 使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。添 加DCM至殘留物中會造成沉澱物形成。經由過濾收集固體， 並以MeOH洗滌，而得4-(5-氣基-2-氟基吡啶-3-基）-6-甲基·1，3,5-三畊-2-胺（0.937克），為淡黃色粉末《將濾液與洗液合併， 及濃縮’然後藉管柱層析純化（溶離劑：iPr〇H (具有10〇/〇 ΝΗ4Οίί)在 CHC13 中，0.25% 至 6.25%)，接著以 MeOH 洗滌，而 得其他產物（0.149克），為白色固體。總產量為丨08克（65%)。 φ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (dd, J = 8.02, 2.74 Hz, 1H) 8.46-8.51 (m，1H) 7.73 (s, 2H) 2.37 (s，3H)。m/z ⑽I,正離子）m/z: 24〇,i (M+H)+ 〇 步驟2. Ν·(5-溴基-2-甲氧基吡啶_3·基）甲烷磺醢胺 於20毫升閃爍瓶中’將5_溴基_3·碘基_2_甲氧基吡咬（Alfo Aesar，2.02克，6_43毫莫耳）、甲烷磺醯胺（Fhlka，〇.645克’ 6.78毫莫耳）、块化銅（I) (strem，0.122克，0.643毫莫耳）、碳 酸鉋（Aldrich，5.27克’ 16.1毫莫耳）及水（0.60毫升，33 3毫莫 耳）混合至DMF (6毫升）中。將反應混合物在1〇5〇c下攪拌過 147769 •639- 201103902 夜。然後’將混合物於微波反應器（Biotage)中，在120°C下加 熱30分鐘。使反應混合物於Tris-HCl緩衝劑（1M，pH 7.0) (20 毫升）與KOAc (20毫升）之間作分液處理。將水相以gt〇Ac (2 X 20毫升）萃取。將合併之有機相以飽和NaQ水溶液（4〇毫升） 洗務。使有機相以硫酸納脫水乾燥，過濾、，及在真空中濃 縮’而得粗產物’使其藉矽膠管柱層析純化（1〇〇克，溶離 劑：EtOAc在己烷中，〇〇/0至50%)，而得N_(5_溴基_2_曱氧基吡 °疋-3-基）曱院續8¾胺（1.06克，59%產率），為白色固體。1只NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 7.97 (d, J = 2.19 Hz, 1H) 7.90 (d5 J = 2.19 Hz, 1H) 6.72 (寬廣 s·，1H) 4.00 (s，3H) 3,04 (s，3H)。m/z (E% 正離子）： 280.8, 282.8 [M+l，M+3]。 步称3. N-(5-(二苯亞甲基胺基)_2-甲氧基I»比咬_3_基）甲烧項酿胺 於5毫升微波反應管件中，添加DMF (3毫升）中之队(5-溴 基-2-甲氧基p比咬-3-基）甲烧續醯胺（〇 208克，0.739毫莫耳）、 黃磷(xantphos) (Acros，0.044 克 ’ 0.077 毫莫耳）' Pd2 dba3 (Aldrich， 0.034 克，0.037 毫莫耳）、NaOtBu (Aldrich，0.178 克，1.85 毫莫 耳）及二苯基曱亞胺（Aldrich，0.130毫升，0.776毫莫耳）。混 合物係藉由使氬起泡經過5分鐘而被脫氣。將管件在微波反 應器（Biotage)中，於120。(：下加熱30分鐘。使反應混合物於 tris-HCl緩衝劑（1M，pH 7.0) (20毫升）與EtOAc (10毫升）之間作 分液處理。將水相以EtO Ac (20毫升）萃取。將合併之有機相 以飽和氯化鈉水溶液（20毫升）洗滌。使有機相以硫酸鈉脫 水乾燥’過濾，及在真空中濃縮。使粗產物藉矽膠管柱層 析純化（50克’溶離劑：EtOAc在己烧中，20%至80%)，而得 147769 -640· 201103902 N-(5-(二苯亞曱基胺基）-2-曱氧基吡啶-3-基）甲烷磺醯胺（0.109 克，39%產率），為淡黃色固體。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 7.69-7.74 (m, 2H) 7.53 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 7.46-7.51 (m, 1H) 7.38-7.44 (m, 2H) 7.30-7.36 (m5 3H) 7.12-7.18 (m, 3H) 6.60 (s, 1H) 3.94 (s, 3H) 2.69 (s，3H)。 步驟4·Ν-(5-胺基-2-甲氧基吡啶-3-基）甲烷磺醢胺 於150毫升圓底燒瓶中，將Ν-(5-(二苯亞曱基胺基）-2-曱氧 基吡啶-3-基）曱烷磺醯胺（0.100克，0.262毫莫耳）與1N鹽酸 (0.30毫升’ 0.30毫莫耳）混合至THF (2毫升）中。將黃色混合 物在室温下搜拌20分鐘。使反應混合物於tris-HCl緩衝劑 (1M ’ pH7.0)(10毫升）與EtOAc(10毫升）之間作分液處理。將 水相以EtOAc (10毫升）萃取。使水相酸化至約pH 5，並將水 相以EtOAc (10毫升）萃取。 使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過渡，及在真空中 濃縮。使粗產物藉矽膠管柱層析純化（25克，溶離劑：EtOAc 在己烷中’ 50%-100%)，而得N-(5-胺基-2-甲氧基吡啶·3_基）曱 烷磺醯胺（0.028克，49%產率），為黃色固體Jh NMR (400 ΜΗζ， CDC13) (5 ppm 7.43 (d，J = 2.54 Hz, 1Η) 7·27 (d，J = 2.74 Ηζ，1Η) 6.66 (寬 廣 s” 1H) 3.93 (s，3H) 3·46 (寬廣 s·，2H) 2.99 (s，3H)。m/z (ElSI，正離子） 218.0 (M+H)+。 步驟5· Ν-(5·(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5·三畊-2-基)-5-氣基吡啶_2-基 胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基）甲烷磺醢胺 在5毫升微波小玻瓶中’於N-(5-胺基-2-甲氧基吡唆_3_基） 甲烧確醯胺（步驟4，0.028克’ 0.13毫莫耳）與4-(5·氣基_2_氣 147769 •641 · 201103902 基p比咬-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（步驟1，0.0364克，〇·152 毫莫耳）在DMF (1毫升）中之經攪拌溶液内，於〇。〇下逐滴添 加 NaHMDS (Aldrich ’ 1M，在 THF 中，0.52 毫升，0.52 毫莫耳）。 將溶液在0°C下攪拌1.5小時。將反應混合物倒入飽和NH4C1 (15毫升）中，並攪拌。經由過濾收集所形成之固體。使粗 產物藉製備型HPLC純化（管柱：phenomenex，Gemni 5微米C18 100 X 30 毫米’具有 〇,1% TFA 之 1〇%_9〇% CH3 CN/ 具有 〇 1% TFA 之 H2〇 ’在1〇分鐘内）。合併其相應之溶離份，及濃縮。將飽 和NaHC〇3添加至殘留物中，並音振。收集所形成之黃色固 體’並以水，及以MeOH洗滌，而得5Ν-(5-(3-(4·胺基-6-甲基-1，3,5-三ρ井-2-基>5-氯基吡啶_2_基胺基>2-甲氧基吡啶·3_基）甲烷磺 醯胺（12.9毫克，23%產率），為鮮明黃色固體。！ H nmr (4〇〇 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 11.76 (s, 1H) 9.27 (s, 1H) 8.72 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 8.32 (dd, J - 10.47, 2.45 Hz, 2H) 8.09 (d, J = 2.15 Hz, 1H) 7.77-8.01 (m, 2H) 3.91 (s，3H) 3.05 (s，3H) 2.44 (s，3H)。m7Z (ESI，正離子）：436.9 (M+H)+。 實例330 : N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基三畊：基)·5•甲氧基吡啶 -2-基胺基)-2-氣基吡啶_3_基）甲烷磺醯胺
步称〇· N-(5-演基_2·氣基料_3·基)具(甲項醢基）甲燒項醯胺 在150-毫升圓底燒瓶中，於5·溴基錢基吨咬_3·胺_ 克’ 14.7毫莫耳）在吡啶（20毫升）中之經攪拌溶液内，於0^ 147769 -642- 201103902 下逐滴添加氣化曱烷磺醯（2.83毫升，366毫莫耳）。移除冰 浴，並將淡褐色溶液在室溫下攪拌過夜。添加水（1〇〇毫升）， 並形成沉澱物《將混合物於室溫下攪拌，以分解結塊。經 由過濾收集乳黃色固體，並以水洗滌數次，然後風乾，而 得N-(5-溴基-2-氯基吡啶-3-基）-N-(甲磺醯基）甲烷磺醯胺（516 克’ 96.9°/。產率）’為乳黃色粉末。1H麵尺(3〇〇丽2, DmS〇〇 5 ppm 3.65 (S，6Η)，8.69 (d, J = 2.3 ΗΖ，1Η)，8.75 (d，J = 2.3 ΗΖ, 1Η)。m/z (ESI，正離子）：362.8[M+H]+。 步驟1· N_(2-氣基-5-(二苯亞甲基胺基比啶_3_基）甲烷磺醯胺 於20毫升微波反應管件中，添加DMF (1〇毫升）中之N_(5_ >臭基-2-氣基P比η定-3-基）-N-(甲續醯基）曱烧續醢胺（步驟〇) 1,11 克 ’ 3.04 毫莫耳）、黃磷(xantphos) (0.179 克，0.308 毫莫耳）、NaOtBu (1.18 克，12.3 毫莫耳）、Pd2dba3 (0.139 克，0.152 毫莫耳）及二笨 基曱亞胺（0.62毫升，3.7毫莫耳）。混合物係藉由使氬起泡經 過10分鐘而被脫氣。將管件在Initiator微波反應器（Biotage)中， 於120°C下加熱30分鐘。使反應混合物於tris-HCl緩衝劑（1M， pH 7.0) (80毫升）與EtOAc (50毫升）之間作分液處理。將水相以 EtOAc (2 X 60毫升）萃取。將合併之有機相以水(2〇〇毫升）與飽 和氣化鈉水溶液（150毫升）洗滌。使有機相以硫酸鈉脫水乾 燥’過濾，及在真空中濃縮。使粗產物藉矽膠管柱層析純 化（100克，溶離劑：EtOAc在己烷中，0%至50%)，而得N-(2-氣基-5-(二苯亞曱基胺基）吡啶-3-基）曱烷磺醯胺（0.90克，77% 產率），為淡褐色固體。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 7.72-7.77 (m, 3H) 7.50-7.56 (m, 1H) 7.43 (t, J = 7.53 Hz, 2H) 7.32-7.37 (m, 3H) 147769 -643- 201103902 7.28-7.31 (m，1H) 7.11-7.16 (m，2H) 6.66 (s，1H) 2.78 (s, 3H)。 步驟2. N-(5-胺基-2-氮基吡啶-3-基）甲烷磺醯胺 於1升圓底燒瓶中，將N-(2-氣基-5-(二苯亞曱基胺基）P比啶 -3-基）曱烷磺醯胺（0.90克，2.3毫莫耳）與1N鹽酸（2.5毫升，2.5 毫莫耳）混合至THF (10毫升）中。將混合物在室溫下擾拌20 分鐘。使反應混合物於飽和碳酸氫鈉水溶液（40毫升）與 ROAc (30毫升）之間作分液處理。將水相以EtOAc (30毫升）萃 取。使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮，而得0.586克褐色殘留物。使此物質藉矽膠管柱層 析純化（25克，溶離劑：EtOAc在己烧中，30%至100%)，而 得0.144克淡黃色固體。將最初水相之pH值調整至約pH 5， 並以EtOAc萃取，而得0.34克其他粗產物，使其藉石夕膠管柱 層析純化（25克，溶離劑：EtOAc在己烷中，40%至100%)， 而得0.275克白色結晶性固體，產生總共0,419克N-(5-胺基-2-氯基吡啶-3-基）曱烷磺醯胺（81%產率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 9.34 (s, 1H) 7.56 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 7.08 (d, J = 2.54 Hz，1H) 5.64 (s，：2H) 3.〇4 (s，3H)。m/z (ESI，正離子）：Π·9 (M+H)+。 步驟3.2-氟基_5-甲氧基吡啶 於20毫升微波小玻瓶中，將6-氟基吡啶-3-醇（Alfa Aesar， 1.04克，9.18毫莫耳）、碳酸鉀（1.90克，13.8毫莫耳）及碘化曱 烷（Aldrich ’ 0.689毫升’ 11.0毫莫耳）混合至DMF (6毫升）中。 將褐色混合物在45°C下攪拌2.5小時。將混合物以水稀釋， 並以EtOAc (3 X 20毫升）萃取水相。將合併之有機相以飽和氣 化鈉水溶液（30毫升）洗滌。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥， 147769 -644- 201103902 過濾，及在真空中濃縮，而得2-氟基_5_曱氧基吡啶（1.08克， 92%產率）’為淡褐色油。將此物質使用於下一反應中無需 進一步純化。4 NMR (400 MHz，CDC13) d ppm 7.79-7.85 (m，1H) 7.33 (td, J = 6.02, 3.23 Hz, 1H) 6.86 (dd, J = 8.90, 3.42 Hz, 1H) 3.85 (s, 3H)。m/z (ESI,正離子）：128.1 (M+H)+。 步驟4.2-氟基-5-甲氧基吡啶-3_基二羥基硼炫 在100毫升圓底燒瓶中，使二異丙基胺（Aldrich，1.40毫升， 9.99毫莫耳）溶於THF (6毫升）中。在〇。(：下，慢慢添加nBuLi (Aldrich ’ 2.5M ’在己烷中，3.60毫升，8.99毫莫耳）。將混合 物於0°C下攪拌30分鐘，然後冷卻至-78°C。慢慢添加4毫升 THF中之2-氟基-5-甲氧基吡啶（0.520克，4.09毫莫耳），並將 混合物在該溫度下攪拌40分鐘。慢慢添加總共4毫升THF中 之硼酸三異丙酯（Aldrich ’ 2.07毫升，8.99毫莫耳），並將混合 物於-78°C下攪拌5分鐘。移除冷浴，並將反應混合物在室 溫下攪拌1小時。將IN NaOH (20毫升）添加至混合物中，以 使反應淬滅。分離液層，並將水相以5N HC1處理，以調整 pH至約5。以EtOAc(2x20毫升）萃取水相。使合併之有機相 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得0.593克 黃褐色固體。將此物質使用於下一步驟中無需進一步純化。 步驟5.4-(2氟基-5-甲氧基吡啶-3·基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 於20毫升微波反應管件中，添加EtOH (10毫升）與水（1毫 升）中之4-氯基-6-曱基-1，3,5-三11 井-2-胺（實例9，1.02克，7.05毫 莫耳）、2-氟基-5·曱氧基峨咬-3-基二經基硼烧（1.67克，9.77 毫莫耳）、Am-Phos (Aldrich，0.255克，0.360毫莫耳）及醋酸釺 147769 -645- 201103902 (Aldrich ’ 2.11克，21.5毫莫耳）。混合物係藉由使氬起泡經過 5分鐘而被脫氣。將管件在微波反應器（Bi〇tage)中，於1〇(rc 下加熱20分鐘。使反應混合物於水（2〇〇毫升）與Et〇Ac (2〇〇毫 升）之間作分液處理。分離液層，並收集不溶性物質（沉澱 物1)。將水相以氣仿中之10%異丙醇（3 x 1〇〇毫升）進一步萃 取。使各有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃 縮。於添加DCM至粗產物中時，沉澱物出現，並經由過渡 收集固體。第一種沉澱物（沉澱物1)與得自萃取之固體全部 均為所要之產物（1_17 克，70.3%)。1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 8.08 (dd, J = 7.53, 3.23 Hz, 1H) 7.97 (dd, J = 3.03, 1.86 Hz, 1H) 5.47 (寬廣 s.，2H) 3.92 (s，3H) 2.54 (s，3H)。m/z (ESI,正離子）：236.0 (M+H)+ 〇 步驟6.义(5-(3_(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基)-5-甲氧基吡啶-2· 基胺基>2-氣基吡啶-3-基）甲烷磺醯胺 在5毫升微波小玻瓶中’使4-(2·氟基-5-曱氧基吡啶-3-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（0.0550克，0.234毫莫耳）與N-(5-胺基-2-氯 基叶b °定-3-基）曱院續醯胺（步驟2，0.0579克，0.261毫莫耳）溶 於DMF (1毫升）中。在〇。(：下，慢慢添加NaHMDS (Aldrich，1M， 在THF中，0.935毫升，0.935毫莫耳），並將深紅色混合物在 該溫度下攪拌40分鐘。將混合物倒入飽和NH4C1 (20毫升） 中’並攪拌5分鐘。經由過濾收集所形成之固體，以水洗滌， 並藉製備型HPLC純化’使用Phenomenex Gemni 5微米C18 100 X 3〇 毫米管柱（具有 0.1% TFA 之 1%-90°/〇 CH3CN/ 具有 0.1% TFA 之 %0，在1〇分鐘内）。合併溶離份，及濃縮。使殘留物溶入 147769 •646- 201103902 飽和NaHC03中。將水溶液PH值調整至PH 4-5，並收集所形 成之固體，而得N-(5-(3-(4-胺基-6-曱基-1,3,5-三畊-2-基）-5-曱氧 基'α定-2-基胺基）-2-氯基p比咬-3-基）甲炫項醢胺（0.0146克， 14%產率）’為黃色固體。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 11·97 (寬廣 s.，1H) 9.62 (寬廣 s.，1H) 8.61 (d，J = 14.08 Hz, 2H) 8.41 (寬 廣 s.，1H) 8.20 (寬廣 s·，1H) 7.68-8.09 (m，2H) 3.86 (寬廣 s·，3H) 3·13 (寬廣 s.，3H) 2.45 (寬廣 s·, 3H)。m/z (ESI,正離子）m/z : 436,9 (M+H)+ 〇 實例331 : Ν·-(5-((3·(4-胺基冬甲基-1，3,5-三畊-2-基)-5-甲氧基-2-吡啶基)胺基)-2-氯基_3_峨啶基)-N，N-二甲基磺胺醢胺
在5毫升微波小玻瓶中，於N’-(5-胺基-2-氣基-3-吡啶基）-N,N-φ 二曱基磺胺醯胺（實例384步驟2，0.0697克，0.278毫莫耳）與 4-(2-氟基-5-甲氧基'^匕唆-3-基）-6-甲基-1，3,5-三_ -2-胺（實例330 步驟5，0.0595克，0.253毫莫耳）在DMF (1毫升）中之經攪拌 溶液内，於0°C下逐滴添加NaHMDS (Aldrich，1M，在THF中， 1.02毫升，1.02毫莫耳）。將深紅色溶液在該溫度下擾拌45 分鐘。添加飽和NH4 C1 (0.2毫升），以使反應淬滅。將反應混 合物倒入飽和NH4 C1 (20毫升）中，並將混合物攪拌5分鐘。 收集所形成之褐色沉澱物，並使粗產物藉製備型HPLC純 化’使用Phenomenex，Gemni 5微米C18 100 X 30毫米管柱（具有 147769 •647· 201103902 0.1% TFA 之 1% 至 90% CH3 CN/ 具有 0.1% TFA 之 H2〇，在 10 分鐘 内）。收集其相應之溶離份，及在真空中濃縮。收集殘留物， 並以水與少量之MeOH洗滌，而得N，-(5-((3-(4-胺基_6·曱基-l，3,5-三3井-2-基）-5-甲氧基-2-ρ比咬基）胺基）-2-氯基-3-P比咬基）_n，N-二 曱基續胺醯胺（0.0240克’ 20%產率），為黃色固體。ijj NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 12.00 (寬廣 s.，1H) 9.53 (寬廣 s,，1H) 8.77 (寬 廣 s·，1H) 8.52 (寬廣 s” 1H) 8.35-8.46 (m，1H) 8·19 (寬廣8_，出）7.71· 8.03 (m，2Η) 3.86 (寬廣 s.，3Η) 2.79 (寬廣 S.，6H) 2.46 (寬廣 s.，3Η)。m/z (ESI，正離子）m/z : 466.0 (M+H)+。 實例332 : N-(5-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基)-5-(嗎福淋基甲 基)峨啶-2-基胺基)_2_氯基吡啶-3·基）甲烷磺醯胺
步驟1· 4-(2-氟基-5-(嗎福啉基曱基)p比啶_3_基)_6_甲基-1，3,5·三畊 -2·胺 於20毫升微波反應管件中，添加Et0H (1〇毫升）與水〇毫 升）中之2-氣基-5-(嗎福淋基曱基）P比咬_3_基二經基棚烧（實例 129步驟3) (2.00克，8.33毫莫耳）、4-氣基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（實例 9，0.501 克 ’ 3.47 毫莫耳）、Am-Phos (Aldrich，0.124 克， 0.175毫莫耳）及醋酸钟（Aldrich，1.14克，11.6毫莫耳）。混合 物係藉由使氬起泡經過1〇分鐘而被脫氣。將管件在微波反 應器（Biotage)中’於loot下加熱20务鐘。使反應混合物冷卻 147769 -648- 201103902 至室溫後’經由過濾移除不溶性物質。使濾液於飽和氣化 鈉水溶液（60毫升）與氣仿中之1〇%異丙醇（6〇毫升）之間作 分液處理。將水相以氯仿中之10%異丙醇（2 X 6〇毫升）萃取。 使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥’過滤，及在真空中濃 縮。使粗產物藉矽膠管柱層析純化（100克，溶離劑：iPr〇H 在CHCI3中’ 0%至25%) ’而得4-(2-氟基-5-(嗎福啉基甲基）峨啶 •3-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（0.27克，26%產率），為白色泡沫 物。1 H NMR (400 MHz，CDC13)占 ppm 8.46 (dd，J = 9.00, 2.35 Hz, 1H) 8.27 (s，1H) 5.83 (寬廣 s.，2H) 3,70-3.75 (m，4H) 3.56 (s，2H) 2.54 (s，3H) 2.44-2.50 (m，4H)。m/z (ESI,正離子）：305.0 (M+H)+。 步驟2. N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基)-5-(嗎福啉基甲基） 吡啶-2-基胺基>2-氯基吡啶_3_基）甲烷磺醯胺 在5毫升微波小玻瓶中，於4-(2-氟基-5-(嗎福啉基甲基）吡 啶-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（0.0602克，0.198毫莫耳）與N-(5-胺基-2-氣基吡啶_3-基）曱烷磺醯胺（實例330步驟2，0.0494 克’ 0.223毫莫耳）在DMF (1毫升）中之經攪拌溶液内，於Ot 下逐滴添加 NaHMDS (Aldrich，1M，在 THF 中，0.80 毫升，0.80 毫莫耳）。將混合物在〇°C下攪拌45分鐘。使反應混合物於 飽和氯化銨水溶液（3〇毫升）與氯仿中之25%異丙醇（20毫 升）之間作分液處理。使水相酸化至pH值為約3至4，然後 以氣仿中之25%異丙醇（2 X 30毫升）萃取。使合併之有機相以 硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得褐色殘留 物。於添加MeOH至殘留物中時，黃褐色沉澱物出現。經由 過濾收集固體，並以MeOH洗滌，而得N-(5-(3-(4-胺基-6-曱基 147769 • 649- 201103902 -1，3,5-三畊-2-基）-5-(嗎福啉基甲基）吡啶-2-基胺基）-2-氣基峨。定 -3-基）甲烷磺醯胺（0.0774克，77%產率），為黃褐色固體。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 12.26 (s，1H) 9.66 (寬廣 s·，1H) 8.76 (s, 1H) 8.67 (t, J = 2.45 Hz, 2H) 8.31 (d, J = 1.56 Hz, 1H) 7.74-8.01 (m, 2H) 3.43-3.66 (m，6H) 3.14 (s，3H) 2.38-2.48 (m，7H)。m/z (ESI,正離子）： 505.9 (M+H)+。 實例333 : N’-(5-((3-(4_胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-5-(4嗎福啉基 甲基)-2-峨啶基)胺基)-2-氯基-3-吡啶基)-N,N-二曱基磺胺醯胺
在5毫升微波小玻瓶中，於4-(2-氟基-5-(嗎福啉基曱基）叫匕 咬-3-基）-6-甲基-1，3,5-三 _ -2-胺（實例 384 步驟 2，0.0614 克，0.202 毫莫耳）與N'-(5-胺基-2-氣基-3-?比°定基）-N，N-二曱基確胺醯胺 (KY，0.050克，0.199毫莫耳）在DMF(1毫升）中之經攪拌溶液 内’於 0°C 下逐滴添加 NaHMDS (Aldrich，1M，在 THF 中，〇 80 毫升，0.80毫莫耳）。將混合物在〇°c下攪拌45分鐘。使反應 混合物於飽和氣化銨水溶液（3〇毫升）與氣仿中之25%異丙 醇（20毫升）之間作分液處理。使水相酸化至pH值為約3至 4，然後以氣仿中之25%異丙醇（2x30毫升）萃取。使合併之 有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗 產物藉矽膠管柱層析純化(25克’溶離劑：iPr0H在CHCi3中， 0%-25%) ’ 而得 Ν··(5-((3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-5-(4-嗎福 147769 650· 201103902 啉基甲基）-2-吡啶基）胺基）-2-氣基-3-峨啶基）-N，N-二甲基磺胺 醯胺（0.0437克，44%產率），為黃色固體。1h NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 12.28 (s, 1H) 9.57 (s, 1H) 8.82 (s, 1H) 8.76 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 8.53 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 8.29 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 7.74-7.98 (m, 2H) 3.57 (t, J = 4.21 Hz, 4H) 3.48 (s, 2H) 2.79 (s, 6H) 2.46 (s, 3H) 2.35-2.43 (m, 4H)。m/z (E% 正離子）：535.0 (M+H)+。 實例334 : N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基)-5-甲氧基吡啶 -2-基胺基)-2-氣基p比啶-3-基）嗎福淋_4_續醯胺
步称1. N-(2-氣基-5-(二苯亞甲基胺基)p比啶_3_基)嗎福啉_4_項醢胺 於20毫升微波反應管件中，添加DMF (6毫升）中之N-(5-溴 基-2-氣基P比啶-3-基）嗎福啉-4·磺醯胺（實例366步驟3，0.510 克 ’ 1,43 毫莫耳）、黃磷（xantphos) (0.0839 克，0.145 毫莫耳）、
Pd2 dba3 (0.0646 克，0.071 毫莫耳）、NaOtBu (Aldrich，0.418 克， 4.35毫莫耳）及二苯基甲亞胺（Aldrich，〇 264毫升，157毫莫耳） 。混合物係藉由使氬起泡經過5分鐘而被脫氣。將管件在微 波反應器（Biotage)中，於12(TC下加熱3〇分鐘。使反應混合物 於飽和氣化銨水溶液（40毫升）與Et0Ac (4〇毫升）之間作分液 處理。將水相以Et〇Ac(2x4〇毫升）萃取。將合併之有機相以 水（80毫升）與飽和氣化鈉水溶液（8〇毫升）洗滌。使有機相以 147769 •651 - 201103902 硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮.使粗產物藉矽 膠管柱層析純化（100克，溶離劑：EtOAc在己烷中，0%至 70%)，以2種溶離份獲得N_(2_氣基_5_(二笨亞甲基胺基）吡啶 -3-基）嗎福淋-4-續醢胺（總共0.42克，72%產率），為黃色固體 (0.26 克）與淡褐色固體（0.21 克）。1 η NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 7.73 (d, J = 7.43 Hz, 2H) 7.62 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 7.49-7.55 (m, 1H) 7.43 (t，J = 7.53 Hz，2H) 7.31-7.37 (m，4H) 7.11-7.16 (m，2H) 6.63 (寬廣 s·， 1H) 3.60-3.65 (m, 4H) 3.03-3.09 (m，4H)。 步称2· N-(5-胺基-2-氯基p比咬-3-基)嗎福淋>4-項酿胺 鲁 將兩批次之Ν·(2-氣基-5-(二苯亞曱基胺基）吡啶_3_基）嗎福 啉-4-續醯胺（總共〇·47克’ 1_〇毫莫耳）放置在兩個15〇毫升圓 底燒瓶中。於各燒瓶中，添加1N鹽酸（各〇.6毫升，總共12 笼：升）與3毫升THF (各3毫升’總共6毫升）。在室溫下授拌 10分鐘後，合併兩種反應混合物，並於真空中移除大部份 THF，且使殘留物於飽和氣化銨水溶液（3〇毫升）與氣仿中之 25%異丙醇（30毫升）之間作分液處理。將水相以氣仿中之 25%異丙醇（2 X 20毫升）萃取。使合併之有機相以硫酸鈉脫水鲁 乾燥，過濾’及在真空中濃縮。使粗產物藉矽膠管柱層析 純化（25克，溶離劑：iPrOH在CHC13中，0%至10%)，而得N-(5-胺基-2-氣基吡啶-3-基）嗎福琳-4-磺醯胺（0.233克，77%產率）， 為淡褐色固體。1 H NMR (400 MHz, CDC13) <5 ppm 7.64 (d, J = 2.74 Hz，1H) 7.30 (d，J = 2.74 Hz，1H) 6.68 (寬廣 s.，1H) 3.83 (寬廣 s.，2H) 3.66-3.71 (m，4H) 3.22-3.27 (m，4H)。m/z (ESI，正離子）：293.0 (M+H)+。 步称3. N-(5-(3-(4•胺基-6_甲基-1，3,5-三_ -2-基)-5-甲氧基p比咬-2_ 147769 -652- 201103902 基胺基)-2-氣基p比咬-3-基）嗎福淋-4-續酿胺 在5毫升微波小玻瓶中’於N_(5_胺基_2_氣基吡啶各基）嗎福 琳-4-續醯胺（0.0819克，0.280毫莫耳）與4-(2-氟基-5-曱氧基吡啶 -3-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（實例 330 步驟5，0.0621 克，0.264 毫莫耳）在DMF (1毫升）中之經攪拌溶液内，於〇ec下逐滴添 加 NaHMDS (Aldrich，1M，在 THF 中，1.06 毫升，1_〇6 毫莫耳）。 將混合物在0°C下攪拌45分鐘。使反應混合物於飽和氣化銨 @ 水溶液（30毫升）與氯仿中之25%異丙醇（20毫升）之間作分 液處理。使水相酸化至pH 3至4，然後以氣仿中之25%異丙 醇（2 X 30毫升）萃取。使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾，及在真空中濃縮。使粗產物藉製備型HPLC純化，使
用 Phenomenex，Gemni 5 微米 C18 100 X 30 毫米管柱（具有 0.1% TFA 之1%至90% CH/N/具有0.1% TFA之H20，在10分鐘内）。收 集溶離份’並蒸發溶劑，而得紅色固體。使固體於tris_Ha 緩衝劑（1M，pH 7.0)與CHC13中之25% IPA之間作分液處理。使 φ 水相酸化至PH約3，然後以CHC13中之25%IPA萃取。使合併 之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使 此物質溶於約1毫升DMSO中，並添加約2毫升水^經由過 渡收集所形成之固體，並以大量水洗滌，及乾燥，而得 N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-l，3,5-三畊·2-基）-5-曱氧基p比咬-2-基胺 基Η-氣基吡啶-3-基）嗎福啉_4-磺醯胺（0.015克，11%產率）， 為深黃色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12.01 (寬廣 s.，1H) 9.73 (寬廣 s·，iH) 8.79 (寬廣 s.，1H) 8.52 (寬廣 s.，1H) 8.38-8.47 (m，1H) 8.18 (寬廣 s.，ih) 7.76-7,99 (m，2H) 3.86 (寬廣 s.，3H) 3.57-3.66 147769 -653- 201103902 (m，4H) 3.09-3.21 (m，4H) 2.45 (寬廣 s·，3H)。m/z (ESI,正離子）：508.0 (M+H)+ 〇
實例335 : N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-5-(2-曱氧基乙 氧基 >比啶-2-基胺基)_2_氣基吡啶-3-基）甲烷磺醯胺 步驟1.2-氟基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶 於20毫升微波小玻瓶中’將6-氟基吡啶-3-醇（Alfa Aesar， I. 04克’ 9.24毫莫耳）、2-溴乙基甲基醚（Aldrich，^04毫升，
II. 1毫莫耳）及碳酸鉀（i 97克，14.2毫莫耳）混合至DMF (8毫 升）中。將懸浮液在45。(：下攪拌1小時。使溫度升高至55°C， 歷經45分鐘。添加2_溴乙基甲基醚（〇5〇毫升），並將混合物 於40 C下攪拌過夜。將反應混合物倒入約5〇毫升水中，並 以乙醚（2 X 40毫升）萃取水相。以固體NaC1使水相飽和，並 以乙醚（2 X 40毫升）萃取。將合併之有機相以飽和碳酸氫鈉 水浴液（2 X 50毫升）洗滌。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過 濾及在真空中濃縮。將淡褐色油放置在空氣流下，歷經 30分鐘，以移除殘留醚，而得2_氟基_5 (2_甲氧基乙氧基）吡 。疋（1.64克 ’ 1〇〇%產率），為琥珀色油。1hnmr(4〇〇mHz，cdc13) (5 ppm 7.84-7.87 (m, 1H) 7.37 (ddd, J = 9.05, 6.21, 3.13 Hz, 1H) 6.85 (dd, J -8.80, 3.52 Hz，1H) 4.13-4.17 (m，2H) 3.74-3.78 (m，2H) 3.45 (s, 3H)。m/z (ESI，正離子）：172.1 (M+Hf。 147769 -654- 201103902 步驟2· 2-氟基冬(2-甲氧基乙氧基)吡啶各基二羥基硼烷 在250毫升圓底燒瓶中，於二異丙基胺，3 〇3毫升， 21.2毫莫耳）在THF (30毫升）甲之經攪拌溶液内，於〇〇c下慢 慢添加nBuLi (Aldrich，2.5M，在己烧中，8.12毫升，20.3毫莫 耳）。將混合物在0°C下攪拌3〇分鐘。使混合物冷卻至_78〇c， 並慢慢添加總共5毫升THF中之2_氟基_5_(2_甲氧基乙氧基） 吡啶（L58克，9.23毫莫耳）。將橘色混合物在該溫度下攪拌 30分鐘，然後慢慢添加總共5毫升THF中之硼酸三異丙酯 (Aldrich，4.72毫升，20.3毫莫耳）。將混合物於_78°c下攪拌1〇 分鐘，接著移除冷浴，並將混合物在室溫下攪拌丨小時◊添 加INNaOH(約70毫升），並分離液層。將水相以Et〇Ac(5〇毫 升）洗滌，並以5N HC1酸化至約pH 5。將水相以EtOAc (4 X 50 毫升）萃取。將合併之有機相以飽和氣化鈉水溶液（5〇毫升） 洗滌。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃 縮，而得2-氟基-5-(2-曱氧基乙氧基）吡啶各基二羥基硼烷（176 φ 克，89%產率），為淡黃色殘留物。使用此物質而無需進一 步純化。 步驟3. 4-(2-氟基-5-(2-甲氧基乙氧基)P比啶_3_基)_6_甲基·135•三 啩-2-胺 於20毫升微波反應管件中’添加Et〇H (1〇毫升）與水〇毫 升）中之2-氟基-5-(2-曱氧基乙氧基）吡啶·3_基二羥基硼烷（1 〇6 克，4,95毫莫耳）、4-氣基-6-曱基-1，3,5-三啡-2-胺（實例9万，〇.5〇8 克，3.51 毫莫耳）、Am_ph〇s (Aldrich，0.125 克，0.176 毫莫耳） 及醋酸鉀(Aldrich，ΐ·〇4克，10.6毫莫耳）。混合物係藉由使氬 147769 -655- 201103902 起泡經過5分鐘而被脫氣。將管件在微波反應器（Bi〇tage) 中’於100°c下加熱20分鐘。使反應混合物於水（50毫升）與 (50毫升）之間作分液處理。將水相以EtOAc (2 X 50毫升） 與CHCI3中之10%IPA(3 X50毫升）萃取》使合併之有機相以硫 酉欠鈉脫水乾燥’過滤’及在真空中濃縮。將殘留物以Dcm 處理，並收集所形成之固體，而得4-(2-氟基-5-(2-曱氧基乙氧 基）>»比°定-3-基）-6-甲基-1，3,5-三51井-2-胺（0.234克），為灰白色固 體。使濾液濃縮’並藉矽膠管柱層析純化（100克，溶離劑： iPrOH在CHCI3中’ 〇%至12.5%)，而得其他物質（0.399克），為 n 色固體。總產置為 0.632 克，64%。1H NMR (400 MHz，CDCI3) 5 ppm 8.14 (dd, J = 7.63, 3.13 Hz, 1H) 8.01 (dd, J = 2.93, 1.76 Hz, 1H) 5.56 (寬廣 s.，2H) 4.19-4.27 (m，2H) 3.75-3.81 (m，2H) 146 (s，3H) 2.53 (s， 3H)。 步驟4. N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三啫-2_基)-5-(2-甲氧基乙氧 基比咬-2-基胺基)-2-氯基吡咬_3_基）甲燒確醯胺 在5毫升微波小玻瓶中，於4·(2_氟基_5_(2·甲氧基乙氧基） 吡啶-3-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（0.105克，〇·376毫莫耳）與 Ν-(5-胺基-2-氣基吡啶-3-基）甲烷磺醯胺（實例33〇步驟2， 0.0977克，0.441毫莫耳）在DMF (1毫升）中之經攪拌混合物 内’於0 C下慢慢添加NaHMDS (Aldrich，1Μ，在THF中，1 20 毫升，1.20毫莫耳）。將深褐色混合物在ye下攪拌分鐘。 於0°C下，添加另外之NaHMDS(0.5毫升），並在〇t下持續攪 拌30分鐘。將反應混合物倒入30毫升飽*ΝΗ4α中，並攪拌 30分鐘。經由過濾收集所形成之黃色固體，並以大量水洗 147769 -656- 201103902 滌，及風乾，而得N-(5-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-5-(2-甲氧基乙氧基）吡啶-2-基胺基）-2-氯基吡啶-3-基）曱烷磺醯胺 (0.120 克，66%產率），為黃色固體。iHNMRGOOMHADMSO-c^) δ ppm 11.96 (s, 1H) 9.62 (s, 1H) 8.61 (d, J = 19.95 Hz, 2H) 8.44 (d, J = 2.74
Hz, 1H) 8.21 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 7.75-8.01 (m, 2H) 4.12-4.27 (m, 2H) 3.69 (d，J = 4.30 Hz，2H) 3.33 (寬廣 s.，3H) 3.13 (s，3H) 2.45 (s，3H)。m/z (ESI， 正離子）：481.0(M+H)+。
實例336 · N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-二呼-2-基)-5-(2-甲氧基乙 氧基比啶-2-基胺基)-2·甲氧基吡啶-3-基）甲烷磺醢胺 〇VCH3
於5毫升微波小玻瓶中，將4-(2-氟基-5-(2-甲氧基乙氧基） 吡啶-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（實例335步驟3，0.0647克， 0.232毫莫耳）與N-(5-胺基-2-曱氧基峨°定-3-基）甲烧確酿胺（實 例329步驟4，0.0636克，0.293毫莫耳）混合至DMF (1毫升） 中。於0°C下，逐滴添加NaHMDS (Aldrich，1M，在THF中， 0.95毫升’ 0.95毫莫耳）。將深紅色混合物在〇°c下搜拌3〇分 鐘。添加緩衝劑（pH 5.0，擦檬酸/NaOH) (10毫升），並將混合 物攪拌30分鐘。經由過濾收集所形成之固體，並以Me〇H洗 條’而得0.0414克褐色固體。使渡液濃縮，並藉石夕膠管柱層 析純化（25克，溶離劑：iPrOH在CHC13中，2.5%至12.5%)，而 得0.0122克深橘色固體。將前述褐色固體與此物質合併，並 147769 -657- 201103902 溶入曱醇中，及音振。蒸發MeOH，獲得Ν-(5-(3·(4-胺基-6·曱 基-1，3,5-三畊-2-基）-5-(2-曱氧基乙氧基）吡啶-2-基胺基）-2·曱氧 基吡啶-3-基）甲烷磺醯胺（0.0366克，33%產率），為褐色固體。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 11.53 (s, 1H) 9.18 (s, 1H) 8.41 (d, J =3.13 Hz, 1H) 8.32 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 8.17 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 8.13 (d, J = 3.13 Hz, 1H) 7.66-7.92 (m, 2H) 4.15 (dd, J = 5.28, 3.72 Hz, 2H) 3.90 (s, 3H) 3.67 (dd, J = 5.18, 3.81 Hz, 2H) 3.31-3.32 (m, 3H) 3.05 (s, 3H) 2.44 (s, 3H)。m/z (ESI，正離子）：476.9 (M+H)+。 實例337:]\-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三呼-2-基)-5-(嗎福啉基甲 基比啶-2-基胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基）甲烷磺醯胺
於5毫升微波小玻瓶中，將4-(2-氟基-5-(嗎福啉基曱基）吡 咬-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（實例332步驟卜0.0684克，0.225 毫莫耳）與N-(5-胺基-2-曱氧基吡啶_3-基）甲烷石黃醯胺（實例 330步驟4，0.0584克，0.269毫莫耳）混合至DMF (1毫升）中。 於 〇 C 下’逐滴添加 NaHMDS (Aldrich，1M，在 THF 中，0.90 毫 升’ 0.90毫莫耳）。將深紅色混合物在〇它下攪拌3〇分鐘。添 加緩衝劑（pH 5.0，檸檬酸/NaOH) (1〇毫升），並將混合物於〇 C下攪拌30分鐘。經由過濾收集所形成之固體，並以水洗 務。將濾液以氣仿中之10%異丙醇（2 χ 2〇毫升）萃取。使合併 之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而 147769 • 658 · 201103902
知0.0902克黃色固體。將此物質與先前所收集之固體合併， 並以DCM與MeOH洗滌，然後藉製備型jjplc純化，使用 Phenomenex，Gemni 5 微米 C18 100 X 30 毫米管柱（具有 0 1% TFA 之 1%至90%CH3CN/具有0.1%TFA之兩〇，在2〇分鐘内）。收集 溶離份’及濃縮。於殘留物中，添加緩衝劑5 〇，捧檬 酸/NaOH)(約2至3毫升），接著添加pH 7緩衝劑’以使pH來 到接近6。經由過濾收集所形成之固體，並以大量水洗滌， 然後在真空烘箱中乾燥過夜，而得N_(5_(；3_(4-胺基-6-甲基 -1，3,5-三畊-2-基）-5-(嗎福啉基甲基）吡啶-2-基胺基）-2-曱氧基吡 啶-3-基）曱烷磺醯胺（0.0734克，65%產率），為黃色固體。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.90 (s, 1H) 9.26 (s, 1H) 8.89 (s, 1H) 8.43 (寬廣 s·，1H) 8.32 (d, J = 2.35 Hz，1H) 8.23 (d，J = 2.35 Hz，1H) 7.91 (寬廣 s,，1H) 7.81 (寬廣 s·，1H) 4.36 (寬廣 s,，2H) 3.94-4.01 (m，2H) 3.93 (s，3H) 3.67 (寬廣 s.，2H) 3.26-3.30 (m，2H) 3.11 (寬廣 s·，2H) 3.05 (s，3H) 2.44 (s，3H) 〇 m/z (ESI,正離子）：502.0 (M+H)+ 〇 實例338 : N-(2-氯基-5-(3-(2-甲基-9H-嘌呤各基 >比啶-2-基胺基） 吡啶-3-基）甲烷磺醢胺 〇VCH3
在5宅升微波小玻觀中，於6-(2-氟基被。定-3-基）-2-甲基-9-(四 氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤（實例4，0.0895克，0.286毫莫耳）與 N-(5-胺基-2-氯基吡啶-3-基）甲烷磺醯胺（實例330步驟2， 147769 -659- 201103902 0.0772克’ 0.348毫莫耳）在THF(i毫升）中之經攪拌溶液内， 於0°C下逐滴添加LiHMDS (1.14毫升，1.14毫莫耳卜將深紅色 混合物在〇 C下檀拌30分鐘。藉由添加飽和氯化納水溶液 (0.2毫升）使反應淬滅。使反應混合物於緩衝劑（pH 5 〇，檸檬 酸/NaOH) (30毫升）與EtOAc (30毫升）之間作分液處理。將水 相以EtOAc (30毫升）萃取。將合併之有機相以水(4〇毫升）與 飽和氣化鈉水溶液（40毫升）洗務。使有機相以硫酸鈉脫水 乾燥’過濾，及在真空中濃縮。使殘留物溶、THF(5毫升） 中’並添加5N HC1 (1毫升）。將黃色混合物於室溫下搜拌3〇 φ 分鐘。使反應混合物濃縮，並使粗產物藉製備型HPLC純化， 使用 Phenomenex，Gemni 5 微米 C18 100 X 30 毫米管柱（具有 〇·ι% TFA 之 1% 至 90%CH3CN/具有 0.1%TFA 之 HsO，在 10 分鐘内）。 收集純溶離份，並凍乾，而得N_(2-氣基-5-(3-(2-甲基-9H-嘌呤 -6-基 >比啶-2-基胺基）峨啶-3-基）曱烷磺醯胺（TFA鹽，〇 〇185克， 11%產率）’為橘色固體。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 ppm 13.12 (寬廣 s·，1H) 9·79 (d，J = 7.63 Hz, 1H) 9.67 (s，1H) 8.74 (d，J = 2.54
Hz, 1H) 8.63 (s, 1H) 8.50 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 8.41 (dd, J = 4.69, 1.96 Hz, ^ 1H) 7.14 (dd，J = 7.92, 4.79 Hz，1H) 3.13-3.18 (m，3H) 2.86-2.90 (m，3H)。 註：一個質子係自NMR光譜消失》m/z (ESI,正離子）：430.9 (M+H)+為母離子。 實例339 : N-(2-氣基-5-(3-(2-甲基-9H-嘌呤_6-基)-5-(1-嗎福啉基乙 基Μ啶-2-基胺基比啶-3-基）甲烷磺醯胺 147769 -660- 201103902
步驟1· 1-(6-氟基吡啶-3-基）乙醇 在250毫升圓底燒瓶中，於6_氟基菸鹼醛（Fr〇mier Sdenee， 3.14克，25.1毫莫耳）在THF (40毫升）中之經攪拌混合物内， • 於約5至10 C下逐滴添加澳化甲基鎖（Aldrich，3M，在乙驗 中，9.21毫升，27.6宅莫耳）。將混合物在約5°c下授摔30分 鐘。慢慢添加水（30毫升）與飽和氯化銨水溶液（3〇毫升）之混 合物，並添加EtOAc (20毫升）。分離液層。將水相以Et〇Ac (2 X 60毫升）萃取。使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過滤， 及在真空中濃縮。使粗產物藉石夕膠管柱層析純化（1〇〇克， 溶離劑：EtOAc在己烷中，20%至70%)，而得（2.30克，65% 產率），為透明油。1HNMR(400MHz,CDC13) δ ppm8.19(d，J = 1.76 φ Hz, 1H) 7.85 (td, J = 8.07, 2.45 Hz, 1H) 6.92 (dd, J = 8.41, 2.93 Hz, 1H) 4.94-5.02 (m，1H) 2.00 (d, J = 3.72 Hz，1H) 1.53 (d，J = 6.46 Hz，3H)。m/z (ESI，正離子）：142.1 (M+H)+。 步驟2.4-(1-(6-氟基吡啶-3-基）乙基）嗎福啉 在500毫升圓底燒瓶中，於ι_(6-氟基吡啶·3-基）乙醇（2.30克， 16.3毫莫耳）與Et3N (4.52毫升，32,6毫莫耳）在DCM (50毫升） 中之經攪拌溶液内，於〇。(：下逐滴添加氣化曱烷磺醯 (Aldrich，1.30毫升，16.8毫莫耳）。將混合物在(TC下攪拌30 分鐘。添加水（50毫升），並分離液層。將水相以DCM(2x30 147769 •661 - 201103902 耄升）萃取。使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及 在真二中濃縮，而得混濁黏稠淡黃色油。於此中間物内， 添加DCM (40毫升）、EtsN (9毫升）及嗎福啉68毫升，65 2 毫莫耳），並將混合物在室溫下攪拌過夜。添加THF (5毫升）， 並恢復攪拌。於過夜攪拌後，添加水（60毫升），並分離液 層將水相以Et0Ac (2 X 60毫升）萃取。使合併之有機相以硫 I鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗產物藉矽膠 管柱層析純化（100克，溶離劑：iPr〇H在CHC13中，〇%至5%)， 而得4-(1-(6-氟基吡啶·3_基）乙基）嗎福啉（2 92克，85%產率），鲁 為淡 κ 色油。1H NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d) <5 ppm 8.12 (s，1Η) 7.79 (td, J = 8.12, 2.35 Hz, 1H) 6.90 (dd, J = 8.41, 2.93 Hz, 1H) 3.68 (t, J = 4.60 Hz, 4H) 3.36-3.44 (m, 1H) 2.44-2.56 (m, 2H) 2.30-2.40 (m, 2H) 1.35 (d, J = 6.65 Hz，3H)。m/z(E% 正離子）：211.1 (M+H)+。 步驟3. 4-(1-(6-氟基-5·(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍園-2·基)p比 啶-3-基）乙基）嗎福啉 在150毫升圓底燒瓶中，於二異丙基胺（Aldrich，再蒸餾， 99.95%，0.813毫升，5_80毫莫耳）在THF (10毫升）中之經攪拌· 溶液内，於〇°C下逐滴添加nBuLi (Aldrich，2.5M，在己燒中， 2.32毫升，5.80毫莫耳）’將混合物在〇°c下攪拌3〇分鐘。使 混合物冷卻至-78°C，並逐滴添加總共3毫升THF中之4-(1-(6-氟基吡啶-3-基）乙基）嗎福啉（1.02克，4.84毫莫耳）。將混合物 於-78°C下攪拌45分鐘。在該溫度下，逐滴添加總共3毫升 THF中之棚酸三異丙酯（Aldrich，1.39毫升，6.04毫莫耳），然 後移除冷浴。將混合物於室溫下擾拌1小時20分鐘。立即添 147769 •662· 201103902 加總共5毫升THF中之品吶可（am克，6 54毫莫耳），並將 混合物在室溫下撥拌10分鐘。立即添加總共3毫升Thf中之 醋酸（0.291宅升，5.08毫莫耳），並將混合物於室溫下擾拌2 小時。使混合物經過Celite®(石夕藻土）塾過濾，並以1NNa〇H (2 x50毫升）萃取。將水相以4NHC1處理，直到pH值為約6至7 為止，同時施用冰水浴’然後以Et0Ac (3 X 5〇毫升）萃取。使 合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮， 而得粗製4-(1-(6-氟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜·2_基） 峨咬-3-基）乙基）嗎福a林（1.22克’ 75%產率），為淡褐色黏稠 油。將此物質使用於下一反應中無需進一步純化。 步称4. 4-(1-(6-象基-5-(2-甲基-9-(四氫-2Η-»痕喃-2-基）-9Η-嗓吟-6_ 基比啶-3-基）乙基)嗎福啉 於5毫升微波反應管件中’添加ι，4-二氧陸圜（4毫升）與水 (0.4耄升）中之4-(1-(6-1基-5-(4,4,5,5-四曱基·ι，3,2-二氧删伍圜 -2-基）峨啶-3-基）乙基）嗎福啉(0.523克，1.55毫莫耳）、6·氣基_2· 曱基-9-(四氫-2Η-旅喃-2-基）-9Η-°票呤（實例3万，0.322克，1.28 毫莫耳）、Am-Phos (Aldrich，0.0531克，0.075毫莫耳）及醋酸鉀 (Aldrich，0.379克，3.87毫莫耳）。混合物係藉由使氬起泡經 過5分鐘而被脫氣。將管件在微波反應器⑻〇tage)中，於1〇〇 °C下加熱15分鐘。使反應混合物於水（4〇毫升）與Et〇Ac (4〇 毫升）之間作分液處理。分離液層，並將飽和;1^已4 Ci (3〇毫升） 添加至水相中。將水相以EtOAc (2 X 40毫升）萃取。將合併之 有機相以飽和氯化鈉水溶液（100毫升）洗滌。使有機相以硫 酸鈉脫水乾燥，過濾’及在真空中濃縮。使粗產物藉石夕膠 147769 • 663- 201103902 管柱層析純化（5〇克，溶離劑：EtOAc在己烷中，20%至70%， 然後 IPA/CHCI3 ’ 0% 至 12.5%)，而得 4-(1-(6-氣基-5-(2-甲基-9-(四 氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）吡啶-3-基）乙基）嗎福啉（0.30 克’ 55%產率），為灰白色固體NMR (400 MHz，CDC13) <5 ppm 8.27-8.37 (m, 3H) 5.86 (d, J = 10.37 Hz, 1H) 4.15-4.24 (m, 1H) 3.78-3.88 (m, 1H) 3.64-3.75 (m, 4H) 3.53 (q, J = 6.72 Hz, 1H) 2.89 (s, 3H) 2.50-2.60 (m, 2H) 2.38-2.48 (m, 2H) 2.01-2.22 (m, 3H) 1.69-1.91 (m, 3H) 1.43 (d，J = 6.65 Hz，3H)。m/z (E% 正離子）：427.1 (M+H)+。 步驟5· N-(2-氣基-5-(3-(2-甲基-9-(四氫-2H-«痕喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)-5-(1-嗎福啉基乙基)峨啶_2_基胺基>比啶-3-基）甲烷磺醯胺 在20毫升微波小玻瓶中，於4-(1-(6-氟基-5-(2-曱基-9-(四氫 -2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）吡啶-3-基）乙基）嗎福啉（0.157 克’ 0.368毫莫耳）與N-(5-胺基-2-氯基吡啶-3-基）曱烷磺醯胺 (實例330步驟2，0.103克，0.462毫莫耳）在THF (2毫升）中之 經攪拌溶液内，於(TC下逐滴添加NaHMDS (Aldrich，1M，在 THF中’ 1.47毫升，1.47毫莫耳）。將深紅色混合物在〇°C下 授拌30分鐘。使混合物於飽和氣化鈉水溶液（丨〇毫升y緩衝 劑（pH 5.0 ’檸檬酸/NaOH) (10毫升）之混合物與EtOAc (20毫升） 之間作分液處理。以EtOAc (2 X 20毫升）萃取水相。使合併之 有機相以硫酸納脫水乾燥，過濾’及在真空中濃縮。使粗 產物藉矽膠管柱層析純化（50克，溶離劑：ipr〇H在CHC13中， 〇%至10%)，而得N-(2-氣基-5-(3-(2-曱基-9-(四氫-2H-哌喃_2-基）-9H-嗓呤-6-基）-5-(1-嗎福啉基乙基）P比啶_2_基胺基）峨咬_3_ 基）甲烷磺醯胺（0.169克，73%產率），為黃色固體JHNMR(4⑻ 147769 •664- 201103902 MHz, CDC13) δ ppm 13.18 (s, 1H) 9.78 (d, J = 1.96 Hz, 1H) 8.83 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 8.63 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 8.36 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 8.31 (s, 1H) 6.76 (寬廣 s·，1H) 5.85-5.90 (m, 1H) 4.17-4.24 (m, 1H) 3.79-3.88 (m, 1H) 3.73 (t, J = 4.50 Hz, 4H) 3.51-3.59 (m, 1H) 3.14 (s, 3H) 2.94 (s, 3H) 2.45-2.62 (m, 4H) 2.01-2.22 (m, 3H)1.66-1.93 (m, 3H) 1.48 (d, J = 6.65 Hz, 3H)。m/z (ESI，正離子）：628.0 (M+H)+。 步驟6. N-(2-氣基-5-(3-(2-甲基_9Η·嘌呤_6-基）-5-(1-嗎福啉基乙 基>»比啶-2_基胺基 >比啶各基）甲烷磺醯胺 ® 於20毫升閃爍瓶中，將Ν-(2-氣基-5-(3-(2·甲基-9-(四氫-2Η- p辰喃-2-基）-9H-嗓吟-6-基）-5-(1-嗎福p林基乙基）p比咬-2-基胺基） 吡啶-3-基）甲烷磺醯胺（0.165克，0.263毫莫耳）與5N鹽酸（0.5 毫升，2.5毫莫耳）混合至THF (3毫升）中。將溶液在室溫下 攪拌30分鐘。添加1〇毫升緩衝劑（pH 5，檸檬酸，並 藉由添加數滴6NNaOH ’將pH進一步調整至約5。將水相以 氣仿中之10%異丙醇（3 x 2〇毫升）萃取。使合併之有機相以硫 φ 酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗產物藉製備 型 HPLC 純化’使用 Phenomenex，Gemni 5 微米 C18 100 X 30 毫米管 柱（具有 0.1% TFA 之 1% 至 90% 0¾ CN/ 具有 0.1% TFA 之 Η2 Ο，在 10分鐘内）。收集其相應之溶離份，並濃縮下降至乾涸。將 殘留物以約5毫升pH 5緩衝劑處理，並添加pH 7緩衝劑，以 將pH調整至約6。將水相以氯仿中之1〇0/◦異丙醇（3乂2〇毫升） 萃取。使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮，而得0.ΗΠ克黃色固體。lHNMR(4〇〇MHz，DMS〇d6) (5 ppm 13.65 (寬廣 s_，1H) 13 u (寬廣 s，1H) 9 82 (寬廣 s，1H) 9 砧 147769 201103902 (寬廣 s” 1H) 8.71 (d, J = 1.96 Hz, 1H) 8.66 (s，1H) 8.53 (s, 1H) 8.34 (d，J = U7 Hz, 1H) 3.50-3.67 (m, 5H) 3.15 (s, 3H) 2.88 (s, 3H) 2.35-2.46 (m, 2H)1.42 (d，J = 6.65 Hz，3H)。註：2個質子係被埋藏於DMSO吸收 峰下方’且不能被積分。m/z (ESI,正離子）：544.0 (M+H)+。 實例 340 ·· Ν，-(2·氣基-5-((3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)-5-(1-(4-嗎福啉 基）乙基)-2-峨啶基）胺基)-3-τ»比啶基)-Ν，Ν -二 甲基確胺酿胺
步驟1. Ν’-(2·氣基-5-((3-(2-甲基-9·(四氫-2Η-喊喃-2-基)-9Η-嘌呤 -6_基）-5-(1-(4-嗎福啉基）乙基)-2-吡啶基)胺基)_3-峨啶基)-Ν，Ν-二 甲基磺胺醯胺 在20毫升閃爍瓶中，於4-(1-(6-氟基-5-(2-曱基-9-(四氫-2Η-哌 喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基风啶_3_基）乙基）嗎福啉（實例339步驟 4，0.0475克，0.111毫莫耳）與N，_(5_胺基_2_氣基_3_吡啶基）-N,N-二曱基磺胺醯胺（實例384步驟2，0.0380克，0.152毫莫耳）在 THF (1毫升）中之經攪拌溶液内，於〇。〇下逐滴添加NaHMDS (Aldrich，1M，在THF中，0.445毫升，0.445毫莫耳）。將深紅 色混合物在〇°C下攪拌30分鐘。使反應混合物於緩衝劑（pH 5.0，檸檬酸/NaOH) (20毫升）與EtOAc (20毫升）之間作分液處 理’造成具有不溶性物質。過濾雙相混合物，並收集固體， 且以水洗滌’而得N，-(2-氣基-5-((3-(2-甲基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）-5-(1-(4-嗎福啉基）乙基）-2-吡啶基）胺基）-3-吡 147769 •666· 201103902 啶基）-N，N-二甲基磺胺醯胺（0.0472克，65%產率），為黃色固 體。1 H NMR (400 MHz，氣仿-d) <5 ppm 13.12 (s，1H) 9.76 (s，1H) 8.86 (d，J = 2.35 Hz，1H) 8.50 (d，J = 1.96 Hz，1H) 8.32 (s，2H) 6.79 (寬廣 s.，1H) 5.87 (d，J = 8.22 Hz, 1H) 4.16-4.26 (m，1H) 3.79-3.90 (m，1H) 3.73 (寬廣 s,， 4H) 3.55 (寬廣 s.，1H) 2.87-3.04 (M9H) 2.50 (寬廣 s.，4H) 1.98-2.21 (m, 3H) 1.69-1.92 (m，3H) 1.48 (d，J = 6.46 Hz，3H)。m/z (ESI,正離子）： 657.0 (M+H)+。 步驟2. N’-(2-氯基-5-((3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基)-5-(1-(4-嗎福啉基） 乙基)-2-p比啶基)胺基)-3-峨啶基)-N，N-二甲基磺胺醯胺 於20毫升閃爍瓶中，將N，-(2-氣基-5-((3-(2-曱基-9-(四氫-2H-p底喃-2-基）-9Η-π票吟-6-基）-5-(1-(4-嗎福淋基）乙基）-2-ρ比淀基）胺 基）-3-吡啶基）-Ν，Ν-二曱基磺胺醯胺（0.047克，0.072毫莫耳）與 5Ν鹽酸（〇.5毫升，2.5毫莫耳）混合至THF (2毫升）中。將溶液 在室溫下攪拌30分鐘。添加緩衝劑（pH 5，檸檬酸/NaOH) (10 毫升）’並使用數滴6N NaOH，將pH進一步調整至約5。將 水相以氣仿中之10%異丙醇（2 X 20毫升）萃取。使合併之有機 相以硫酸鈉脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮，而得Ν，·(2_ 氣基-5-((3-(2-曱基-9Η-嘌呤-6-基）-5-(1-(4-嗎福啉基）乙基）-2-ρ比啶 基）胺基）-3^比啶基）-Ν，Ν-二甲基磺胺醯胺（0.0237克，58%產 率），為黃色粉末。iHNMRHOOMHz，氣仿-d) 5 ppm 13.10(s，1Η) (寬廣 s” 1H) 9.81 (寬廣 s.，1H) 8.86 (d，J = 2.15 Hz, 1H) 8.51 (d，J = 2.35 Hz，1H) 8.34 (d，J = 1.37 Hz, 1H) 8.22 (s，1H) 6.81 (寬廣 s., 1H) 3.74 (寬廣 s·，4H) 3.56 (d，J = 6.65 Hz, 1H) 2.96 (s, 9H) 2.44-2.66 (m，4H) 1.50 (d，J = 6.65 Hz，3H)。m/z (ESI,正離子）：573.0 (m+H)+。 147769 -667- 201103902
實例341. (R)-4-(2-(6-氯基_5-甲氧基p比咬-3-基胺基)_5·(ι_(4_(甲續 醢基）六氫吡畊-1-基）乙基)峨啶-3-基)-6-甲基_1，3,5-三呼-2-胺 步称1. (R)-4-(2-(6-氯基-5-甲氧基ρ比咬-3-基胺基)-5-(1-(4-(甲續酿 基）六氫p比命-1-基）乙基)ρ比咬-3-基)-N，N-雙(4-甲氧基苹基)冬曱 基-1，3,5-二喷-2-膝 於0C下’將（R)-4-(2-氟基-5-(1-(4-(曱項醯基）六氫峨畊+基）籲 乙基Η啶-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基苄基）各曱基_ι，3,5-三》井_2_胺 (實例146步驟6) (155毫克’0.244毫莫耳）與6-氣基-5-甲氧基吡 °定-3-胺（小分子公司）（77毫克，0.488毫莫耳）在1毫升THF中 之溶液以鈉雙（三曱基矽烷基）胺（0.853毫升1.0Μ溶液，在THF 中’ 0.853毫莫耳）處理，並將深紅色溶液在該溫度下擾拌1 小時。以4毫升飽和氣化銨水溶液使其淬滅，並以Et〇Ac (2 χ 20毫升）萃取。將合併之有機相以鹽水（10毫升）洗滌，以硫鲁 酸鈉脫水乾燥，過濾’及濃縮。將殘留物裝填在矽膠管柱 上，並以DCM中之50-100% EtOAc溶離，而得標題化合物（14〇 毫克，74%產率）’為橘色非晶質固體。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 12.11 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.30 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.8, 2.40 Hz, 2H), 7.28 (m, 4H), 6.90 (m, 4H), 4.85-4.81 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.04 (m，4H)，2.78 (s，3H), 2.59 (s，3H), 2.47 (m，4H)，1.34 (m，3H)。m/z (ESI, 147769 -668- 201103902 正離子）774.9 (M+H)+。 步称2. (R)-4-(2-(6-|L基-5-甲氧基p比咬-3-基胺基)-5-(1-(4-(甲確酿 基）六氫比呼-1-基）乙基)ρ比咬-3-基)-6-甲基-1，3,5-三_ -2-胺 將（尺)-4-(2-(6-氣基-5-曱氧基!》比咬-3-基胺基）-5-(1-(4-(曱磺醯 基）六氫p比p井-1-基）乙基）ρ比。定-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基爷基）-6-甲 基-1,3,5-三畊-2-胺（130毫克，0.168毫莫耳）在3毫升TFA中之溶 液以0.1毫升三氟曱烷磺酸處理。將其在油浴中，於8(rc下 加熱3小時。使暗色溶液濃縮，並將殘留物以冰塊，接著以 ❿ 0.5N NaOH處理，直到pH值為約8為止。將混合物以2 X 30毫 升EtOAc，接著以2 X 15毫升DCM萃取。使合併之有機溶液 乾燥，及濃縮。將殘留物裝填在矽膠管柱上，並以DCM中 之1至10% MeOH溶離’而得（R)-4-(2-(6-氣基-5-曱氧基p比。定-3_ 基胺基）-5-(1-(4-(甲磺醯基）六氫吡畊-1·基）乙基）峨啶·3_基）-6-曱基-1，3,5-三p井-2-胺（70毫克，78%產率），為黃色結晶性固 體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 12.22 (s，1H)，8.74 (d，J = 2.4 • Hz, 1H)，8.44 (d，J = 2.2 Hz，1H)，8.36 (dd，J = 10.4, 2.2 Hz，2H)，7.95 (寬 廣，1H)，7.83 (寬廣，1H)，3.94 (s，3H)，3·60 (m，1H)，3.09 (m，4H), 2.86 (s， 3H)，2.46 (s，3H), 2.44 (m，4H)，1.36 (d，J = 6.7 Hz, 3H)。m/z (ESI，正離 子）534.2 (M+H)+。 實例342. 2-(5-(4-按基-6-甲基-1，3,5-三崎 -2-基）-6-(6-氣基-5-甲氧 基吡啶-3-基胺基)峨啶-3-基）丙-2-醇 147769 -669- 201103902
步称1. 4-(5-(1-乙氧基乙烯基)_2_氟基吡啶_3_基)_6_甲基_13 5_三 叫胺 將4-(5-氣基-2-氟基吡啶-3-基）-6-甲基-1,3,5·三畊-2-胺（273毫 克’ 1_14毫莫耳）、x_ph〇s (5〇毫克，oil毫莫耳）、二乙醯氧 基妃（24毫克，0.11毫莫耳）、氟化铯（519毫克，3 42毫莫耳） 及三丁基（U乙氧基乙烯基)錫烷(0.54毫升，1.60毫莫耳）在ι，4- · 二氧陸圜（4毫升）與DMF (1毫升）中之混合物於微波中，在 120 C下加熱1小時。使反應混合物通過短路徑之中性氧化 鋁管柱’以50毫升DCM，接著以150毫升EtOAc溶離。收集 含有所要質量之溶離份[m/z (E%正離子）276.0 (M+H)+]，並濃 縮，而得標題化合物（203毫克，64.7%產率），為灰白色結晶 性固體。1 H NMR (400 MHz, DMS0-d6) <5 ppm 8.60 (2H, m)，7.67 (2H， m), 4.93 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.67 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.95 (2H, m), 2.38 (3H, φ s)，1.11 (3H, m)。m/z (E% 正離子）276.0 (M+H)+。 步驟2. 1-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三哨 -2-基)-6-(6-氣基-5-甲氧基 吡啶-3-基胺基 >比啶-3-基）乙酮 在〇°C下’於4-(5-(1-乙氧基乙稀基）-2-氟基p比η定-3-基）-6-甲基 -1，3,5-三畊-2-胺（100毫克，0.363毫莫耳）與6-氯基-5-曱氧基吡 。定-3-胺（小分子公司）（86毫克，0.545毫莫耳）在1毫升thf與 0.3毫升DMF中之混合物内’逐滴添加鈉雙（三甲基石夕烷基） 147769 •670· 201103902 胺（1.09毫升1.0M溶液，在thf中，L09毫莫耳），並將深紅色 溶液在此溫度下攪拌3〇分鐘。以4毫升〇 5Ν Ηα使其淬滅， 並於室溫下攪拌ίο分鐘。將混合物以1N Na〇H處理至阳為 約8。將其以EtOAc (30毫升）萃取兩次。將合併之有機相以 鹽水洗滌，並以Nas SO*脫水乾燥。使其濃縮至其體積之一 半，使已沉澱之黃褐色固體經過燒結漏斗過濾，以2毫升醚 沖洗，收集，並乾燥，而得胺基各甲基心二孓三畊-2_ 鲁基）-6-(6-氣基-5-甲氧基吡啶_3_基胺基）吡啶_3_基）乙_ (9〇毫 克，64% 產率）。1H NMR (400 MHZ，DMSO-d6) (5 ppm 12.63 (s，1H)， 9.29 (s，1H)，9·03 (s，1H)，8.47 (s，1H)，8.30 (s，1H)，8.06 (寬廣，1H)，7.90 (寬廣，1H)，3.96 (s，3H)，2,60 (s，3H)，2.47 (s，3H)。m/z (ESI, JL 離子） 386.0 (M+H)+。 步驟3· 2-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(6-氯基-5-甲氧基 峨咬-3-基胺基比咬-3-基）丙-2-醇 於 〇°C 下’將 1-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三 _ -2-基)-6-(6-氯基-5- φ 甲氧基吡啶-3_基胺基）吡啶-3-基）乙酮（85毫克，0.220毫莫耳） 在2毫升THF中之溶液以溴化甲基鎂（〇 73毫升3 〇M溶液，在 醚中，2.20毫莫耳）處理，並於此溫度下攪拌15分鐘。以冰 冷飽和NH4 C1溶液使其淬滅，並以Et〇Ac萃取兩次。使合併 之有機溶液濃縮’並使殘留物在矽膠管柱上純化，且以DCM 中之50至100% EtOAc溶離，而得標題化合物（23毫克，26%產 率）’為黃色結晶性固體。1H NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 12.19 (寬廣，1H)，8.97 (d，J = 2.6 Hz，1H)，8.50 (d，J = 2.6 Hz, 1H)，8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.21 (s, 147769 -671 - 201103902 1H)，3.94 (s，3H)，2.47 (s，3H)，1.49 (s，6H)。m/z (ESI，正離子）402.0 (M+H)+ 〇 實例343 4-(5-(3,6-二氫-2H·«痕喃-4-基)-2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3· 基胺基 >比咬-3-基)-6-曱基-1，3,5-三_· -2-胺
步驟 1. 4-(5-(3,6-二氫-2IL·»痕喃-4-基)-2-氣基吡啶-3-基)-N，N-雙(4- 甲氧基苄基)-6-甲基-1，3,5-三畊_2_胺 將4-(5-氣基-2-氟基吡啶-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基芊基）各曱基
-1，3,5-三畊-2-胺（2_0 克，4.17 毫莫耳）、2-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4· 基）-4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜（Frontier Scientific) (1.051 克， 5.00毫莫耳）、Pd2(dba)3(0.191克，0.208毫莫耳）、二環己基 (2’，4’，6’-二異丙基聯苯-2-基）膦（0.199克，0.417毫莫耳）及2N
Na2 CO3 (5.21毫升，10.42毫莫耳）在1〇毫升二氧陸圜中之混合 物於微波中，在130°C下加熱30分鐘。使反應混合物於1〇毫 升0.5N NaOH與50毫升EtOAc之間作分液處理。分離有機層， 並以鹽水洗務，脫水乾燥，及濃縮。使殘留物在石夕膠管柱 上純化’並以己烷中之25至75%EtOAc溶離，而得標題化合 物（1.19克，54%產率）’為灰白色結晶性固體。1 η NMR ^⑻ MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51-8.47 (m, 2H), 7.24 (t, J = 9.2 Hz, 4H), 6.90 (m, 4H), 6.38 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.24 (d, J = 2.7 Hz, 2H),
3.84 (m，2H)，3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)，2.51 (m，2H), 2.47 (s，3H)。m/z (ESI 147769 -672- 201103902 正離子）528.0 (M+H)+。 步称2· 4-(5-(3，6-> —氮-2Η-»底味-4-基)-2-(5-氣基-6-甲氣基p比咬-3_ 基胺基比啶-3-基)-N，N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 於〇°C下，將4-(5-(3,6·二氫-2H-哌喃-4-基）-2-氟基吡啶-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基芊基）-6-曱基-1，3,5-三呼-2-胺（191毫克， 0.362毫莫耳）與6-氟基-5-曱氧基吡啶-3-胺（77毫克，0.543毫莫 耳）在1.5毫升THF中之混合物以鈉雙（三曱基矽烷基）胺（〇 9〇 毫升1.0M溶液’在四氫呋喃中，〇.9〇毫莫耳）處理，並於此 ® 溫度下撥拌15分鐘。以4毫升飽和氣化錢水溶液使其淬滅， 並以EtOAc (2 X 20毫升）萃取。將合併之有機相以鹽水（1〇毫 升）洗蘇’以硫酸納脫水乾燥’過據，及濃縮。將殘留物裝 填在矽膠管柱上’並以DCM中之50-100% EtOAc溶離，而得標 題化合物（167毫克，71.0。/。產率），為橘色非晶質固體。1 η nmr (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.73 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 φ Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)，2.57 (s，3H)，2.40 (m，2H)。m/z (ESI，正離子）650.3 (M+H)+ 〇 步称3. 4-(5-(3,6-· —氮派鳴~4·基)-2-(5-氣基-6_甲氧基p比咬_3_ 基胺基 >比咬-3-基)-6-曱基-1，3,5-三呼-2-胺 將4-(5-(3,6-二氫-2H-喊鳴-4-基）-2-(5-氟基-6-曱氧基峨咬·3_基 胺基风啶-3-基）-Ν，Ν-雙（4·曱氧基苄基）-6-甲基-1，3,5-三喷-2_胺 (140毫克，0.215毫莫耳）在3毫升TFA中之溶液以0.15毫升三 147769 •673 - 201103902 氟曱烷磺酸處理，並於油浴中，在80°C下加熱3小時。使其 濃縮，並將暗色殘留物於15毫升EtOAc中搜拌，然後以5毫 升IN NaOH處理。將水層以2X10毫升DCM萃取》使合併之 EtOAc萃液與DCM萃液濃縮。使殘留物在石夕膠管柱上純化， 並以DCM中之35-100% EtOAc溶離，而得4-(5-(3,6-二氫-2H-喊喃 -4-基）-2-(5-氟基-6-甲氧基p比咬-3-基胺基）P比咬_3_基）-6-甲基 -1，3,5-三畊-2-胺（70毫克，79%產率）’為黃色結晶性固體β 1 η NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 11.95 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.49 (d，J = 2_5 Hz，1H)，8.41-8.35 (m，2H)，7.91 (寬廣，ih)，7.76 (寬廣，籲 1H)，6.24 (m，1H)，《24 (m，2H)，3.94 (s，3H), 3.84 (m，2H)，2.45 (s，5H)。 m/z (ESI,正離子）410.0 (M+H)+。 實例344 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基)_5_(四氫_2H碌喃 4-基)v*比咬-3-基)-6·甲基-1，3,5-三味-2-胺
步称1. 4-(2-氣基·5-(四氫-2H·»痕喝-4-基)p比咬_3_基)_n，N-雙（4-甲 氧基+基)_6-甲基-1，3,5-三味-2-胺 將4-(5-(3,6-二氫-211-哌喃-4-基）-2-氟基吡啶-3_基）_耶_雙（4_甲 氧基苄基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（300毫克，〇.569毫莫耳）在5 毫升EtOH與5毫升EtOAc中之溶液與氮氧化雀巴(2〇重量％) (8〇 毫克’ 0.114毫莫耳卜起放置，並以充滿氫之氣瓶氫化。於 18小時後，使混合物經過Cdite® (矽藻土）墊過濾，並以2 χ i 〇 147769 -674- 201103902 毫升EtOAc沖洗。使濾液濃縮’並使殘留物在矽膠管柱上純 化，且以己烷中之20-65% EtOAc溶離，以提供4-(2-氣基-5-(四 氫-2H-'派喃-4-基）p比咬-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基苄基)_6-曱基_ι，3,5-三p井-2-胺（230毫克’ 76%產率）’為灰白色非晶質固體。ljj NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 (dd, J = 9.4,1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J =1.9 Hz, 1H), 7.24 (m, 4H), 6.90 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.70 (m，4H)。m/z (ESI，正離子）530.3 (M+H)+。 步称2. 4-(2-(5-氣基-6-甲氧基比咬-3-基胺基)·5·(四氫_2H-«痕味-4-基比啶-3-基)-N，N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 於0°C下’將4-(2-氟基-5-(四氫-2H-喊喃-4-基）p比啶-3-基）-N，N-雙(4-曱氧基苄基)-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（210毫克，0.397毫莫 耳）與5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-胺（85毫克，0.595毫莫耳）在1.5 毫升THF中之混合物以鈉雙（三甲基矽烷基）胺（0.99毫升1.0M 溶液，在四氫呋喃中，0.99毫莫耳）處理。將其在此溫度下 攪拌15分鐘，然後以飽和NH4C1 (5毫升）使反應淬滅，並以2 X 10毫升EtOAc萃取。使合併之有機溶液以硫酸鈉脫水乾 燥，及濃縮。使殘留物在矽膠管柱上純化，並以DCM中之 10-30% EtOAc溶離’而得標題化合物（220毫克，85%產率）， 為褐色非晶質固體。iHNMRGOOMHADMSO-dG) (5 ppm 11.65 (s， 1H), 8.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)，3.69 (s，3H), 3.45 (m，2H)，2.78 (m，1H)，2.57 (s，3H)，1.67 (m，4H)。 147769 •675- 201103902 m/z (ESI，正離子）652.0 (M+H)+ » 步称3. 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶_3_基胺基)_5·(四氫_2和展味_4_ 基 >比咬基)-N，N-雙(4-甲氧基辛基)-6-甲基_ι，3,5_三哨· _2_胺 將4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基）_5-(四氫-2H-哌喃-4-基风唆-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基苄基）_6·曱基三畊_2_胺 (210毫克，0.322毫莫耳）在3毫升TFA中之溶液以〇 15毫升三 氟曱烷磺酸處理，並於油浴中，在8(TC下加熱3小時。使其 濃縮，並使殘留物以冰浴冷卻’以5毫升in NaOH處理。過 遽已丨儿满t之褐色固體，以3 X 3毫升水，接著以3 X 1〇毫升 EtOAc沖洗。收集褐色固體，並在真空烘箱中，於5〇β(：下乾 燥24小時’而得標題化合物（12〇毫克，91%產率）。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.86 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.45-8.30 (m, 3H), 7.88 (寬廣，1H), 7.74 (寬廣，1H), 3.95 (m, 2H), 3.93 (s，3H)，3.47 (m，2H)， 2.81 (m, 1H), 2.46 (s，3H)，1.72 (m，4H)。m/z (E；SI，正離子）412.1 (M+H)+ 〇 實例345. 2-(5-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基)-6-(5-氟基·6·甲氧基吡啶 -3-基胺基 >比啶-3-基）丙-2-醇
步称1. 6-(5-氯基-2-氟基ρ比咬-3-基)-2-甲基嘴咬·4-胺 於进封玻璃管中，將6-氣基-2-甲基》密。定_4_胺（1.03克，7.17 毫莫耳）（SynChem公司）、5-氣基-2-氟基吡啶_3-基二羥基硼烷 147769 -676- 201103902 (LOT 克 ’ 8.97 毫莫耳）（Combi-Blocks 公司）、PdCl2AmPhos (0.254 克，0.359毫莫耳）及醋酸鉀(Z11克，2152毫莫耳）在8毫升二 氧陸圜、1毫升EtOH及4毫升水中之混合物於微波中，在1〇5 C下加熱45分鐘。粗製液相層析法/質量光譜法顯示反應並 未被完成。於反應混合物令，添加83毫克pd(pph3)4、3〇〇毫 克5-氣基-2-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷及ο』毫升2Ν Ν&2(：〇3。 將其在微波中，於115°c下加熱20分鐘。過濾已沉澱之黃色 固體，以3毫升IN NaOH，接著以3毫升水與5毫升Et〇Ac洗 籲 滌。使黃色結晶性固體在真空烘箱中，於45。(：下乾燥18小 時’以提供6-(5-氯基-2-氟基吡啶-3-基）-2-曱基嘧啶-4-胺（1.18 克，68% 產率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.59 (dd，J = 8_4, 2.7 Hz, 1H), 8.40 (m, 1H), 7.08 (br, 2H), 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H)。m/z (ESI，正離子）238.9 (M+H)+。 步驟2. 6-(5-(1-乙氧基乙烯基)_2_氟基吡啶_3_基)甲基嘧啶_4_胺 於5毫升微波反應管件中，添加ι,4_二氧陸圜（4毫升）與 _ DMF (1毫升）中之6-(5-乳基-2-氟基p比β定_3·基）_2-甲基嘴β定_4_胺 (227毫克，0.95毫莫耳）、醋酸鈀（10毫克，〇.048毫莫耳）、x_ph〇s (40笔克，0.09笔莫耳）、氣化絶（433毫克，2.85毫莫耳）及三 丁基（1-乙乳基乙細基）錫燒(0.45毫升，1.33毫莫耳）。將玻璃 管密封，並在微波中’於12〇。(：下加熱1小時。使反應混合 物通過短路徑之中性氧化鋁管柱，以50毫升DCM，接著以 150毫升EtOAc與50毫升之在EtOAc中之5% MeOH溶離。收集 所要之溶離份’濃縮，而得6-(5-(1-乙氧基乙烯基）-2-氟基吡 啶-3-基）-2-甲基嘧啶-4-胺（208毫克，80%產率），為灰白色結 147769 -677· 201103902 晶性固體。m/z (E%正離子）275.1 (M+H)+。 步驟3· 1-(5-(6-胺基-2-甲基嘧啶_4_基）·6_(5_氟基_6甲氧基吡啶 •3_基胺基)峨咬-3-基）乙萌 在〇°C下，於6-(5-(1-乙氧基乙烯基）_2_氟基吡啶_3_基）2甲基 嘧啶-4-胺（208毫克，0.76毫莫耳）與5_氟基·6·甲氧基吡啶_3_胺 (162毫克，1.14毫莫耳）在15亳升THF中之混合物内，於〇。匚 下逐滴添加鈉雙（二甲基石夕炫基）胺（1M，在THF中）（2 28毫 升’ 2.28毫莫耳），並將深紅色溶液在此溫度下攪拌3〇分鐘。 以4毫升0.5NHC1使其淬滅，並攪拌1〇分鐘。以1NNa〇H使混 合物驗化至pH為8，並與1〇毫升Et〇Ac 一起授拌5分鐘。過 濾已沉澱之褐色固體，以2 X 2毫升水，接著以2 X 2毫升 EtOAc洗條。使褐色固體在真空烘箱中，於45。〇下乾燥18小 時，而得1-(5-(6-胺基-2-曱基嘧啶_4_基）-6-(5-氟基-6-曱氧基吡啶 -3-基胺基 >比啶-3-基）乙酮（9〇毫克，32%產率）。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 12.93 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H)，8.24 (s，1H)，7.10 (寬廣，2H)，6.93 (s，1H), 3.95 (s，3H)，2.60 (s，3H)， 1.58(s，3H)。m/z(ESI，正離子）369.〇(M+H)+。 步驟4. 2-(5-(6-胺基-2-甲基嘧啶_4_基）-6-(5-氟基-6-甲氧基吡啶 -3-基胺基)p比咬-3_基）丙-2-醇 於〇°C下，將1-(5-(6-胺基-2·甲基嘧啶-4-基）-6-(5·氟基-6-曱氧 基吡啶-3-基胺基风啶-3-基）乙酮（88毫克，0.24毫莫耳）在2毫 升THF中之懸浮液以溴化曱基鎂（〇.55毫升3 0M溶液，在乙醚 中’ 1.67毫莫耳）處理。將其在〇»c下攪拌15分鐘，並以5毫 升飽和NlijCl使反應淬滅。將混合物以2X15毫升EtOAc萃 147769 -678- 201103902 取。使有機萃液乾燥，及濃縮。使粗製物質在矽膠管柱上 純化’並以DCM中之20-70% EtOAc溶離，而得2-(5-(6-胺基-2-甲基1^密定-4-基）-6-(5-氟基-6-曱氧基p比β定-3-基胺基）p比咬-3-基） 丙-2-醇（58毫克，63%產率），為黃色結晶性固體。iHNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.23 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.02 (br, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.47 (s，3H), 1.48 (s, 6H) 〇 m/z (ESI,正離子）385.2 (M+H)+ 〇 實例346. 2-(5-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基)-6-(5-氟基-6-甲氧 基1*比咬-3-基胺基)ι»比咬-3-基)-2-甲基丙酸
步称1. 2-(5-漠基-2-氟基p比咬-3-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氣领八 園烷-4,8-二酮 使5-溴基-2-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷（14.87克，67.7毫莫 耳）（Frontier Scientific)與 2,2*-(甲基氮二基）二醋酸（10.95 克，74 4 毫莫耳）（Aldrich)溶於曱苯(242毫升）與DMS0 (97毫升）中，並 將所形成之混合物於回流下，在Dean Stark集氣瓶下加熱2小 時。將水(>2.5毫升）收集於集氣瓶中之後，使反應混合物在 真二中？辰細’以移除曱苯，並將水慢慢添加至所形成之溶 液中’直到所要之產物沉澱，為白色固體。藉真空過遽收 集此固體，以水洗滌，並在真空烘箱中乾燥，而得標題化 合物（82%產率），為絨毛狀白色固體。(ESI，+ve離子、 147769 -679- 201103902 330.8/332.9 (M+H)+。 步驟2. 2-(6-氟基-5-(6-甲基-4,8-二酮基-1，3,6,2_二氧氮硼烷_2_基） 吡咬-3-基）醋酸第三-丁酯 於2-(5-漠基-2-氟基吡啶_3_基）各甲基'Μ}二氧氮硼八圜 烷-4,8-二酮（2.79克，8.43毫莫耳）中，添加二氧陸園（84毫升）、 雙-(一-第二-丁基（4-二甲胺基苯基）膦）二氣鈀（η) (〇 299克， 0.422毫莫耳）及醚中之氣化（2·第三_ 丁氧基_2酮基乙基）鋅（π) (25.3毫升，12.65毫莫耳）(Rieke金屬），並將所形成之混合物 於環境溫度下，以氮喷射5分鐘。然後，將反應混合物加熱 至80°C，歷經2小時。接著，使反應混合物冷卻至環境溫度， 吸附至矽膠上，並經由急驟式層析（矽膠），以1〇〇%〇〇^至 5% MeOH/DCM純化，而得標題化合物（62%產率），為米黃色 固體。m/z (E% +ve 離子）367.2 (M+H)+。 步称3. 2-(5-(4-(雙(4-甲氧基芊基)胺基)·6_甲基_13 5三畊_2基 氟基峨咬-3-基）醋酸第三-丁酯 於4-氣-Ν，Ν-雙（4-曱氧基芊基）·6_甲基_1Λ5_三畊_2_胺（〇 783 克，2.035毫莫耳）（實例51)、2-(6-氟基-5-(6-甲基-4,8-二酮基 -1，3,6,2-二氧氮硼烷_2_基风啶_3_基）醋酸第三_ 丁酯（1 49克， 4.07毫莫耳）及雙_(二-第三_丁基（4·二甲胺基苯基）鱗）二氯鈀 (II) (0.072克，0.102毫莫耳）中，添加二氧陸圜⑵j毫升）與水 中之碳酸鉀（3.05毫升，6.10毫莫耳），並將所形成之混合物 在8(TC下加熱1小時。然後，將反應混合物添加至分液漏斗 中’並於EtOAc (100毫升）與碳酸氫納（飽和，水溶液）之間作 分液處理。分離有機層，以75毫升碳酸氫鈉（飽和，水溶液） 147769 -680- 201103902 洗滌2次，以硫酸鈉脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮。殘 留物之層析純化（矽膠；〇%至4〇%Et〇Ac/己烷），獲得標題化 合物（37% 產率）。m/z (esi，+ve 離子）56〇 4 (M+H)+。 步驟4·2-(5-(4-(雙(4_甲氧基竿基)胺基)6甲基135·三命冬基)_6_ 氟基比咬-3-基)-2-甲基丙酸第三_丁醋
使2-(5-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）·6甲基'V三畊_2基）·6_ 氟基吡啶-3-基）醋酸第三_丁 g旨（43〇毫克，〇 768毫莫耳）在四氫 呋喃（7.6毫升）中之溶液冷卻至-78°C，並添加THF中之 LiHMDS(845微升’ 0.845毫莫耳）。將所形成之溶液於_78t下 攪拌30分鐘之後，使反應混合物溫熱至環境溫度。然後， 使反應溶液再一次冷卻至_78〇c，並添加THF中之碘甲烷 (1_0M ; 768微升，0.768毫莫耳）^將所形成之混合物於_7yc 下攪拌6小時，以達成第一次甲基添加（藉由LCMS監測確 5忍）。將反應混合物以1〇〇毫升Et〇Ac稀釋，添加至分液漏斗 中，以碳酸氫鈉（飽和，水溶液）進行分液處理，以5〇毫升 φ 碳酸氫鈉（飽和，水溶液）洗滌2次，分離，以硫酸鈉脫水乾 燥，及在真空甲濃縮，而得單-甲基加成產物。接著，使此 物質溶於四氫呋喃（7.6毫升）中，並冷卻至_78°c。添加THF 中之 LiHMDS (1.0M，Aldrich ; 845 微升，0.845 毫莫耳），並將 所形成之混合物攪拌30分鐘’然後添加THF令之蛾甲炫 (1.0M ; 768微升，0.768毫莫耳）。將所形成之混合物在_78〇c 下攪拌6小時’接著將反應混合物以15〇毫升Et〇Ac稀釋，添 加至分液漏斗中’以碳酸氫納（飽和，水溶液）進行分液處 理，以50毫升碳酸氫鈉（飽和’水溶液）洗滌2次，分離，以 -681 - 147769
C 201103902 硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。殘留物之層析純化（矽 膠），使用100%己烷至50% EtOAc/己烷，獲得標題化合物（41% 產率）。m/z (ESI，+ve 離子）588.4 (M+H)+。 步驟5. 2-(5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-6-(5-氟基-6_甲氧基吡啶_3-基胺基)峨啶-3-基)-2-甲基丙酸第三-丁酯 使2-(5-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）-6-曱基-1，3,5·三嗜-2-基）-6-氟基吡啶各基）-2-甲基丙酸第三-丁酯（185毫克，0.315毫莫耳） 與5-氟基-6-甲氧基p比η定-3-胺（Aldrich ; 67.1毫克，0.472毫莫耳） 溶於四氩吱喃（3.1毫升）中，並使所形成之混合物冷卻至_6〇 °C，且添加THF中之鈉雙（三曱基矽烷基）胺1M (Aldrich ; 944 微升，0_944毫莫耳）。將所形成之混合物在下授拌】小 時’然後’將反應混合物以100毫升EtOAc稀釋，添加至分 液漏斗中，以碳酸氫鈉（飽和，水溶液）進行分液處理，以 5〇毫升碳酸氫鈉（飽和，水溶液）洗滌2次，分離，以硫酸納 脫水乾燥，及在真空中濃縮。殘留物之層析純化（石夕膠）， 使用100%己烷至50% EtOAc/己烷，獲得標題化合物（11%產 率），為黃色油。m/z (ESI，+ve) 709.8 (M+H)+。 步驟6. 2-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基甲氧基 p比咬-3-基胺基)〃比咬-3-基)-2-甲基丙酸 使2-(5-(4-(雙（4-曱氧基苄基）胺基）·6_曱基_13,5_三呼_2基X-(5-氟基-6-曱氧基ρ比咬-3-基胺基 >比。定_3_基）·2_曱基丙酸第一 丁酯（25毫克’ 0.035毫莫耳）溶於TFA(344微升）中，添加=氣 甲烧確酸_毫克，_毫莫耳）’並將所形成物 147769 -682- 201103902 在80°C下攪拌4小時。接著，使反應混合物在真空中濃縮， 並使殘留物溶於100毫升EtOAc中，添加至分液漏斗中，以 碳酸氫鈉（飽和，水溶液）進行分液處理，以50毫升碳酸氫 鈉（飽和，水溶液）洗滌2次，分離，以硫酸鈉脫水乾燥，過 濾，及在真空中濃縮。殘留物之層析純化（石夕膠，〇〇/〇至1〇〇〇/〇 a〇Ac/己烷），獲得不純產物，使其藉製備型TLC進一步純 化（2個板；矽膠）。將TLC板裝填不純物質，並在10%Me〇H/
DCM中溶離’於含產物之譜帶以甲醇萃取，過遽，及在真 空中濃縮之後獲得標題化合物（70%產率）。1H NMR (400 MHz， d4 -MeOH) 5 9.00 (d, J = 2.74 Hz, 1H) 8.58 (s, 1H) 8.39 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 8.16-8.24 (m，2H) 4.01 (s, 3H) 2.52 (s，3H) 1.59 (s，6H)。m/z (ESI，+ve) 414.0 (M+H)+。m/z(ESI，+ve離子）414.0 (M+H)+。 實例347. 1-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-6-(5-氟基-6-甲氧 基吡啶-3-基胺基 >比啶-3-基)-2_甲基丙烷-1，2-二醇
步驟1. 4-(5-氣基-2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶_3_基胺基）吡啶_3_ 基)-6-甲基-1，3,5-三_ -2-胺 使4-(5-氣基-2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶_3·基胺基）吡啶各基）_ N，N-雙（4-甲氧基苄基）-6-曱基_ι，3,5·三喷胺（1.35克，2.242毫 莫耳）（實例313步驟2)溶於TFA (22毫升）中，添加三氟曱烷磺 酸（0.587毫升，6.73毫莫耳），並將所形成之混合物在8〇1下 攪拌2小時。然後，使反應混合物濃縮，並使殘留物溶於4〇〇 147769 -683- 201103902 毫升EtOAc中’添加至分液漏斗中，以碳酸氫鈉（飽和，水 溶液）進行分液處理，以150毫升碳酸氫鈉（飽和，水溶液） 洗滌4次，分離，及經由旋轉蒸發濃縮，而得標題化合物， 為不溶性黃色固體，使用之而無需進一步純化。(ESI，+ve 離子）362.0 (M+Hf。 步驟2· 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶_3-基胺基)-5-(2-甲基丙-1-烯 基)》*比咬-3-基）-6-甲基-1，3,5-三呼-2-胺 於4-(5-氣基-2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶_3_基胺基）吡啶_3_基）_6_ 甲基-1，3,5·三畊-2-胺（〇.85克’ 2_350毫莫耳）中，添加二氧陸園籲（ (23.50毫升）、水中之碳酸鉀（3 52毫升，7 〇5毫莫耳）、4,4,5,5_ 四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基）-ΐ，3,2-二氧硼伍園（〇 723毫升，3 52 毫莫耳）（Frontier Scientific)及雙-(二-第三_丁基（4·二甲胺基苯 基）膦）二氣抱（II) (Aldrich ; 0.083克，0.117毫莫耳）。將所形成 之混合物以氮喷射，然後在8(rc下攪拌16小時。接著，將 反應混合物以150毫升Et0Ac稀釋，添加至分液漏斗中，以 碳酸氫鈉（飽和，水溶液）進行分液處理，以15〇毫升碳酸氫 鈉（飽和，水溶液）洗滌2次，分離，以硫酸鈉脫水乾燥，及籲 在真空中濃縮。殘留物之層析純化（矽膠，〇%至1〇〇%Et〇Ac/ 己烷）’獲得標題化合物（88%產率），為黃色固體。 離子）382.2 (M+H)+。 步驟3· 4-(5-(3,3-二甲基環氧乙烷_2_基)·2#_氟基·6甲氧基吡啶 -3-基胺基 >比咬-3-基)-6·甲基-ΐ，3,5-三畊-2-胺 使4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶_3_基胺基）_5_(2·甲基丙_丨·烯基） 吡啶-3·基）-6-甲基-1，3,5-三畊_2_胺（380毫克，Μ%毫莫耳）在 147769 -684 - 201103902 DCM(9.9毫升）中之溶液冷卻至(rc，然後添加孓氣基過氧苯 甲酸（268毫克，L196毫莫耳）。將所形成之混合物於〇t：下攪 拌1.5小時，然後使其溫熱至環境溫度，並攪拌2小時。接 著，將反應混合物以200毫升Et0Ac稀釋，添加至分液漏斗 中，並以碳酸氫鈉（飽和，水溶液）進行分液處理。將有機 層以150毫升碳酸氫鈉（飽和，水溶液）洗滌〗次，分離，以 硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得標題化合物。Wz (ESI，+ve 離子）398.2 (M+H)+。 •步称4. 1-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-6-(5-氟基各甲氧基 吡啶-3-基胺基)峨啶-3-基)-2-甲基丙烷+2-二醇 使4-(5-(3,3-二甲基環氧乙烧-2-基）-2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶_3_ 基胺基）峨啶-3-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（5毫克，0.013毫莫 耳）溶於濃鹽酸(252微升’ 1.258毫莫耳）中，並在25°c下搜摔 30分鐘。然後，將反應混合物添加至分液漏斗中，並於DCM (100毫升）與IN NaOH (水溶液）之間作分液處理。分離有機 鲁 層’以毫升IN NaOH (水溶液）洗蘇2次，以硫酸納脫水乾 煤，及在真空中》辰縮。接著，將合併之水層以Et〇Ac (3χ8〇 毫升）萃取’並使合併之萃液在真空中濃縮。然後，使合併 之粗產物溶於曱醇（約20毫克/毫升）中，並藉製備型hplc 純化（Phenomenex Luna 5 微米 C18，30x150 毫米，1〇_1〇〇% MeCN / 具有0，1°/〇 TFA改質劑之％ Ο) ’而得標題化合物β 1H NMR (4⑻ MHz, d4-MeOH) δ 9.25 (d, J = 1.96 Hz, 1H) 8.17 (d, J = 2.15 Hz, 1H) 8.09 (d, J = 2.15 Hz, 1H) 7.92 (dd, J = 11.35, 1.96 Hz, 1H) 4.49 (s, 1H) 4.04 (s, 3H) 2.50 (s，3H) 1.23 (s，3H) 1.15 (s，3H)。m/z (ESI, +ve 離子）416.0 147769 •685· 201103902 (M+H)+ 〇 實例3仇2-(5-(4_胺基-6-甲基-1，3,5_三畊-2-基)-6-(6-甲氧基-5·(三 氟甲基>»比啶-3-基胺基>»比啶-3-基）丙-2-醇
步称1· 6-甲氧基-5-(三氟甲基 >比咬_3·胺 於5-碘基-2-甲氧基-3-(三氟甲基）峨啶（0.97克，3.20毫莫耳） (ECA國際產物清單）中，添加dmf (8.0毫升）、（9,9-二甲基_9H_ 二苯并哌喃-4,5-二基）雙（二苯膦）（0.093克，0.160毫莫耳）、 PA (dba)3 (0.147克’ 0.160毫莫耳）、二苯基曱亞胺（〇8〇6毫升， 4·80毫莫耳）及2-甲基丙_2-醇化鈉（1.231克，12.80毫莫耳），並 將所形成之混合物在120°C下加熱30分鐘。然後，將反應混 合物以100毫升EtOAc稀釋，添加至分液漏斗中，以1N Hq (水 /谷液）進行分液處理，並以毫升碳酸氫納（飽和，水溶液） 洗滌2次。分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃 縮。殘留物之層析純化（石夕膠，〇%至5% (Me〇H中之2M氨）/ DCM)挺供k通化合物（34%產率）。m/z (ESI, +ve離子）193.2 (M+H)+ 〇 步称2· 2-(5-(4-胺基_6_甲基^心王畊_2_基)_6_(6_甲氧基·5 (三氟 甲基 >比咬-3-基胺基)峨啶_3_基）丙：醇 標題化合物係按照類似實例356步驟1、2、4及5之程序， 於步驟4中以6_甲氧基：(三氟甲基 >比啶-3-胺（145毫克，0.755 147769 -686- 201103902 毫莫耳）取代合成而得，為黃色固體。1H NMR (400 MHz， d4 -MeOH) <5 9.04 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 8.59 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 8.54 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 8.43 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 4.02 (s, 3H) 2.51 (s, 3H) 1.60 (s, 6H)。m/z (ESI, +ve 離子）436.0 (M+H)+。 實例349. 1-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧 基吡啶-3-基胺基>»比咬-3-基）乙醇
步驟1. 1-(5-(4-胺基-6·甲基-1，3,5-三畊-2-基)-6-(5-氟基-6-甲氧基 峨咬-3-基胺基)ρ比咬_3_基）乙明 標題化合物係按照類似實例356步驟1、2及4之程序，於 步驟4中以5-氟基-6-甲氧基吡啶_3_胺（247毫克，1.738毫莫耳） (AmChem)取代合成而得。—(ESI，+ve 離子）37〇 〇 如+11)+。 φ 步称2· 1_(5_(4胺基冬甲基-1，3,5-三畊-2-基)-6-(5-氟基冬甲氧基 比咬-3-基胺基 >比咬基）乙醇 使1-(5-(4-胺基-6-曱基三畊_2_基）_6_(5_氟基各甲氧基吡 足3基胺基）p比D定_3_基）乙嗣（25〇毫克，〇 677毫莫耳）溶於THF (1·35毫升）中，添加硼氫化鈉（128毫克，3.38毫莫耳），並將 所形成之混合物在環境溫度下攪拌2小時。然後，以水使反
147769 -687- 201103902 次’以硫酸鈉脫水乾燥’及在真空中濃縮。殘留物之層析 純化（石夕膠’ 0%至5% (MeOH中之2M氨）/DCM)，獲得標題化 合物（40%產率）’為黃色固體。iHnmr(4〇〇mHz，CDC13) 5 11.90 (s, 1H) 8.87 (s} 1H) 8.34 (d, J = 2.15 Hz, 1H) 8.20-8.30 (m, 1H) 8.05 (d, J = 1.76 Hz，1H) 5.41 (寬廣 s.，2H) 4.95 (q，J = 6.52 Hz，1H) 4.03 (s，3H) 2.57 (s，3H) 1.83 (寬廣 s.，1H) 1.58 (寬廣 s.，3H)。m/z (ESI，+ve 離子）372.0 (M+H)+。 實例350. 2-(5-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基)-6-(5,6-二甲氧基吡 咬-3-基胺基比咬-3-基）丙-2·醇
標題化合物係按照類似實例356步驟1、2、4及5之程序， 於步驟4中以5,6-二曱氧基吡啶-3-胺（92毫克，0.597毫莫耳） (W02008124083)取代合成而得，為黃色固體。1HNMR (400 MHz， CDC13) δ 11.72 (s, 1H) 8.95 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 8.46 (d, J = 2.74 Hz, 1H) 7.97 (s, 1H) 7.79 (d, J = 2.15 Hz, 1H) 5.49 (s, 2H) 4.02 (s, 3H) 3.93 (s} 3H) 2·56 (s，3H) 1.87 (寬廣 s” 1H) 1.64 (s，6H)。m/z (ESI，+ve 離子）398.0 (M+H)+ 〇 實例351. 3-氣基苯甲酸1-(5-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三畊-2·基)-6-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基>»比啶-3-基)-2-羥基-2-甲基丙酯 147769 •688· 201103902
使標題化合物經由急驟式層析純化（矽膠，〇%至4% (MeOH中之2M氨）/DCM)之後’其係自實例347步驟3單離。 1 H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 11.82 (s, 1Η) 8.96 (d, J = 2.15 Hz, 1H) 8.36 (d, J = 1.96 Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.03-8.12 (m, 4H) 7.57-7.66 (m, 1H) 7.43-7.53 (m, 1H) 5.81 (s, 1H) 3.91 (s, 3H) 2.41 (s, 3H) 1.34 (s, 3H) 1.28 (s, 3H)。m/z (ESI, +ve 離子）554.2 (M+H)+。 實例352. 2-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-6-(5-氟基吡啶-3_基 胺基)**比咬-3-基）丙-2-酵
標題化合物係按照類似實例356步驟1、2、4及5之程序， 於步驟4中以3-胺基-5-氟基吡啶（73.9毫克，0.659毫莫耳） (Matrix Scientific)取代合成而得，為黃色固體。iH NMR (400 MHz， d6-DMSO) δ 12.31 (s, 1Η) 9.00 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 8.80 (s, 1H) 8.58 (d, J =12.32 Hz，1H) 8.52 (d，J = 2.54 Hz, 1H) 8.14 (d，J = 2.54 Hz，1H) 7.95 (寬 廣 s., 1H) 7.78 (寬廣 s.，1H) 5.20 (s，1H) 2.47 (s，3H) 1·49 (s，6H)。m/z (ESI，+ve 離子)356.0 (M+H)+。 實例353· 2_(5_(4_胺基-6-甲基-1，3,5_三畊-2-基)-6-(5-甲氧基吡啶-3- 147769 - 689- 201103902 基胺基>»比咬-3-基）丙-2-醇
標題化合物係按照類似實例356步驟1、2、4及5之程序， 於步驟4中以5-曱氧基-吡啶-3-基胺（94毫克，0.757毫莫耳）（J & W PharmLab)取代合成而得，為黃色固體。1H NMR (400 MHz， d4-MeOH) δ 9.06 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 8.53 (s, 1H) 8.43 (s, 1H) 8.20-8.28 (m，1H) 7.86 (d，J = 2.74 Hz, 1H) 3.93 (s，3H) 2.53 (s，3H) 1.62 (s，6H)。m/z (ESI, +ve 離子）308.0 (M+H)+。 實例354. 2-(5-(4-胺基-6-甲基·1，3,5-三畊-2-基）-6-(6-甲氧基-5-甲 基吡啶-3-基胺基)峨啶_3·基）丙-2-醇
標題化合物係按照類似實例356步驟1、2、4及5之程序， 於步驟4中以6-曱氧基-5-甲基吡啶-3-胺鹽酸鹽（126毫克， 0.719毫莫耳）(Asymchem)取代合成而得，為黃色固體。1HNMR (400 MHz, CDC13) δ 11.51 (s, 1H) 8.93 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 8.43 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 8.15 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 7.91 (d, J = 1.96 Hz, 1H) 5.57 (s, 2H) 3.96 (s，3H) 2.54 (s，3H) 2.22 (s，3H) 1.98 (寬廣 s·，1H) 1.63 (s，6H)。m/z (ESI, +ve 離子）382.1 (M+H)+ 〇
實例355. 2-(5-(4-胺基-6_甲基-1，3,5-三呼-2-基)-6-(5-(甲磺醯基H 147769 •690· 201103902
標題化合物係按照類似實例356之程序，於步驟3中以曱 烷亞磺酸，鈉鹽（〇·743克，7.28毫莫耳）（Acros有機物質）取代 合成而得，為黃色固體。1HNMR(400MHz，d6-DMSO) 5 9.14-9.16 (m, 1H) 9.11-9.14 (m, 1H) 9.01 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 8.64 (d, J = 1.96 Hz, 1H) 8.53 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 5.22 (s, 1H) 3.33 (s, 3H) 2.48 (s, 3H) 1.50 (s, 6H)。m/z (ESI, +ve 離子）416.1 (M+H)+。 實例356. 2-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-6-(5-(苯磺醢基Mb 咬-3-基胺基)u比咬-3-基）丙-2-醇
步称1. 4-(5-氯基-2-氟基吡咬-3-基)-6-甲基·1，3,5-三畊-2-胺 使4-(5·氣基-2-氟基吡啶-3-基）-Ν，Ν-雙（4-甲氧基苄基）-6-甲基 -1，3,5-三p井-2-胺(3.87克，8.06毫莫耳）（實例313步驟1)溶於TFA (81毫升）中’添加三氟甲烷磺酸(2.1毫升，24毫莫耳），並 將所形成之混合物在80°C下攪拌2小時。然後，使反應混合 物在真空中濃縮。使殘留物於EtOAc (150毫升）與碳酸氫鈉 (飽和，水溶液）之間作分液處理。分離有機層，以1〇〇毫升 147769 -691 - 201103902 碳酸氫鈉（飽和，水溶液）洗滌2次，以硫酸鈉脫水乾燥，及 在真空中濃縮。殘留物之層析純化（矽膠，〇%至4〇% Et〇Ac/ 己烷），提供標題化合物（51%產率）。* (ESI，+ve離子）24〇1 (M+H)+ 〇 步驟2. 4-(5-(1-乙氧基乙烯基)·2_氟基吡啶_3_基)_6_甲基ns三 畊-2-胺 於4-(5-氣基-2-氟基吡啶_3_基）_6•甲基_丨，3,5_三畊_2胺（134 克，5.59毫莫耳）中，添加DMF (8毫升）、二氧陸圜⑽毫升）、 氟化鉋（2.55克，16.78毫莫耳）、X_Ph〇s (〇 258克，〇 559毫莫 耳）、醋酸鈀（II) (0.126克，0.559毫莫耳）及三丁基（丨_乙氧基乙 烯基）錫烷（2.64毫升，7·83毫莫耳）(Aldrich)，並將所形成之混 合物在110 C下攪拌1.5小時。使反應混合物冷卻至環境溫 度，並經由急驟式層析（中性氧化鋁），以1〇〇%DCM(以移除 錫烷），然後以100% EtOAc純化，而得標題化合物（>99%產 率）。m/z (ESI，+ve 離子）276.0 。 步称3. 5-(苯項醯基)P比咬_3-按 於5-溴基，比咬_3-胺（1.59克，919毫莫耳μ·)中添加 ^ ^ ^ ^ ^ (1.810 ^，Π.〇3 ^ ^ ^ } (Slgma.Aldrich) ^ ^ ^ 銅(1)(0.175克，0.919毫莫耳）、(印四氫吡咯_2羧酸㈣2克， ⑽毫莫耳）、氫氧化納（〇顧克，1 838毫莫耳⑽ 毫升），並將所形成之混合物在刚。c下檀摔3天。然後，將 反應混合物以200毫升EtOAc豨嬅，★上 毛|八c稀釋，添加至分液漏斗中，並 以碳酸氫納（飽和，水溶液）推各八士 )進仃分液處理。分離有機層， 以150毫升碳酸氫鈉（飽和，水 液）洗滌4次，以硫酸鈉脫 147769 •692, 201103902 水乾燥’及在真空中濃縮。殘留物之層析純化（石夕膠，〇〇/〇 至3%(MeOH中之2M氨）/DCM) ’提供標題化合物（11%產率）。 m/z (ESI，+ve 離子）235.3 (M+H)+。 步驟4. 1-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-6-(5-(苯磺醯基 >比啶 -3-基胺基 >比咬_3_基）6酮 使4-(5-(1-乙氧基乙浠基）-2-氣基1»比咬基）-6-甲基-1，3,5-三井 -2-胺（255毫克，0.925毫莫耳）與5-(苯磺醯基风啶_3_胺（毫 克，1.110毫莫耳）溶於THF (9.2毫升）中，並使所形成 之混合 物冷卻至 0°C ’ 並添加 THF 中之 NaHMDS (1.0M，Aldrich ; 2775 微升，2.77毫莫耳）。將反應混合物在〇艺下檀拌I 〗小時β 然後，將反應混合物以1〇〇毫升EtOAc稀釋，添加至分液漏 斗中，並以氯化銨（飽和，水溶液）進行分液處理。分離有 機層，以50毫升氣化銨（飽和，水溶液）洗滌2次，以硫酸鈉 脫水乾燥，及在真空中濃縮。殘留物之層析純化（矽膠，〇% 至3%(MeOH中之2M氨）/DCM) ’獲得標題化合物（44%產率）’ φ 為黃色非晶質固體。m/z (E% +ve離子）462.2 (M+H)+。 步驟5· 2-(5-(4-胺基_6_甲基-1A5-三畊-2-基)-6-(5-(苯磺醢基)p比啶 -3-基胺基 >比啶-3·基）丙-2-醇 於氣化鈽（III) (304毫克，1.235毫莫耳）中，添加THF (41毫 升）’並將所形成之混合物加熱至4〇〇c，歷經丨小時。接著， 使反應混合物冷卻至_78°c，並添加醚中之溴化曱基鎂 (3.0M，AkWch; 1372微升，4·12毫莫耳）。將所形成之混合物 於-78 C下攪拌15分鐘。然後，添加THF (4丨毫升）中之1(5 (4_ 胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-(苯磺醯基）吡啶_3_基胺基）吡 147769 -693· 201103902 啶-3-基）乙酮（190毫克，0.412毫莫耳），並將所形成之混合物 於-78°C下攪拌4小時。接著，將反應混合物以1〇〇毫升EtOAc 稀釋，添加至分液漏斗中，並以碳酸氫鈉（飽和，水溶液） 進行分液處理。分離有機層，以50毫升碳酸氫鈉（飽和，水 溶液）洗滌2次，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。殘 留物之層析純化（矽膠，0%至3% (MeOH中之2M氨）/DCM)， 提供標題化合物（36%產率），為淡黃色固體^ iH NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5 12.38 (s5 1H) 9.18-9.23 (m, 1H) 9.06 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 9.00 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 8.67 (d, J = 2.15 Hz, 1H) 8.53 (d5 J = 2.54 Hz, 1H) 8.02-8.08 (m，2H) 7.98 (寬廣 s.，1H) 7.79 (寬廣 s.，1H) 7.71-7.77 (m， 1H) 7.64-7.71 (m，2H) 5.22-5.26 (m，1H) 2,46 (s，3H) 1.51 (s，6H)。m/z (ESI， +ve 離子）478.1 (M+H)+。 實例357. 4-((5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-6-(5-氟基-6-甲氧 基》»比咬-3-基胺基 >比咬-3-基）甲基)-N-異丙基-N-甲基六氩p比畊 -1-叛醯胺
步驟1. N-異丙基-N-甲基-1H-咪唑小羧醯胺 於5〇毫升圓底燒瓶中，添加1，1’-羰基二咪唑（1.663克，10.25 毫莫耳）（Fluka Chemie)、DCM (25毫升）。將溶液在π下，使 用水浴攪拌，並使用N-異丙基甲胺（〇·5毫升，6 84毫莫耳） (Aldrich)，以一份處理。移除水浴，並將溶液在室溫下授拌。 147769 -694- 201103902
所有起始物質均被消耗。將反應混合物以DCM
胺（0.920克，5.50毫莫耳，8〇%產率）。 於2小時後，） (10毫升）稀釋 步驟2·碘化W異丙基（甲基)胺甲醢基)3-甲基-1H-3-味銼
r頂;仟迴仪。於具空下移除溶劑，而得碘化丨_(異丙基（甲基） 胺甲醯基）3-甲基-1H-3-咪銼。 步驟3· 4-((5-(4-(雙（4-甲氧基苄基）胺基）各甲基_13 5三畊_2_ 基)-6-(5-氟基-6-甲氧基吡啶_3_基胺基)峨啶_3_基）甲基)N異丙 基-N-甲基六氫吡畊-1-羧醯胺
於50毫升圓底燒瓶中，添加4_(2_(5_氟基冬甲氧基吡啶-3_ 基胺基）-5-(六虱I»比p井-1-基曱基）P比D定_3_基）_n，N-雙（4-曱氧基亨 參 基）-6·甲基-丨，3,5·5畊-2-胺（0.350克，0.526毫莫耳）、丨_(異丙基 (曱基）胺曱醯基）-3-曱基-1H-3-味錘(0.479克，2.63毫莫耳）、DCM (25毫升，0.526毫莫耳）、三乙胺（0.366毫升，2.63毫莫耳）。 於1小時後，將混合物以1.0NHCl(2x5毫升）與鹽水洗條，使 有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮在真空不，而得 4-((5-(4-(雙（4-甲氧基芊基）胺基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基)_6·(5_氟 基-6-甲氧基ρ比咬-3-基胺基）?比。定-3-基）曱基）_Ν-異丙基_ν_甲基 六氫吡畊-1-羧醯胺，將其以三氟醋酸（5毫升，67·3毫莫耳）、 三氟曱烷磺酸（〇·2毫升，0.278毫莫耳）處理。將溶液於8(Π： 147769 -695- 201103902 下攪拌一小時。使暗色溶液冷卻至室溫，及濃縮成漿液β 以NaHC〇2使漿液中和至pH 8。使沉澱物溶於DCM/MeOH中， 並吸附至矽膠充填柱上’且經過矽膠管柱（4〇克）層析，以 5%至10% 2M NH3 · MeOH在DCM中之梯度液溶離，以提供 4-((5-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-敗基-6-甲氧基吡啶-3- 基胺基β疋-3-基）甲基）-N-異丙基-N-曱基六氮p比'»井_ι_叛酿胺 (0.033 克，0.063 毫莫耳，26.7% 產率）。m/z (ESI，正離子）525.2 (M+H)+ 〇 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.07 (d, J = 6.85 Hz, 6H) 2.44 (s, 3H) 2.64 (s, 3H) 2.97 (dd, J = 5.38, 4.60 Hz, 4H) 3.09 (d, J = 7.24 Hz, 1H) 3.25 (d，J = 4.89 Hz，4H) 3.95 (s，3H) 4.12 (s，2H) 7.83 (寬廣 s.，1H) 7.96 (寬廣 s” 1H) 8.33-8.37 (d，1H) 8.40 (s，1H) 8.44 (s，1H) 8.87 (dd，J = 2.15, 0.39 Hz，1H) 12_01 (s，1H)。 實例358 4-((5_(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三啡-2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧 基吡啶-3_基胺基 >比啶-3-基）甲基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基）六 氫吡畊-1-羧醯胺
標題化合物係按照類似實例357之程序，以2,2,2-三氟-N-甲基乙胺（Accela ChemBio公司）取代N-異丙基甲胺合成而得 (0.035 克，0.064 毫莫耳，50.4% 產率）。m/z (ESI，正離子）：547.2 (M+H)+ 〇 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 2.48 (b, 3H) 2.56 (s, 3H) 2.99 (s, 3H) 3.36 (b, 4H) 3.53 (b, 3H) 3.91 (d, J = 9.19 Hz, 2H) 3.94 (s, 3H) 6.78 147769 -696- 201103902 (d, J = 9.00 Hz, 1H) 8.12 (dd, J = 9.00, 2.74 Hz, 1H) 8.23 (dd, J = 2.15, 0.39
Hz, 1H) 8.35 (s, 2H) 8.35 (d，J = 0.39 Hz，1H) 8.75 (s, 1H) 11.68 (s，1H)。 實例359. 4-((5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(6-甲氧基吡啶 -3-基气基>比啶-3-基）甲基)-N-環丙基甲基六氫吡喑-1-羧醢胺
標題化合物係按照類似實例357之程序，以N-甲基環丙胺 ((Accela ChemBio公司）取代N-異丙基曱胺合成而得（0.152克， 0.301 毫莫耳，82% 產率）。m/z (ESI,正離子）：505·2 (M+H)+。. 1Η NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0.56-0.65 (m, 2H) 0.65-0.76 (m, 2H) 2·55 (s，犯）2·55 (s，3H) 2.82 (s，3H) 3.53 (寬廣 s.，4H) 3·68 (寬廣 s·，3H) 3.94 (s，3H) 5.72 (寬廣 s.，2H) 6.78 (d，J = 8.80 Hz, 1H) 8.11-8.16 (d，1H) 8.26 (s，1H) 8.35 (s，1H) 8.85 (s，1H) 11.76 (寬廣 s.，1H)。 實例360. 4-(2-(5-氟基-6·甲氧基吡啶-3-基胺基)_5_((r)小((R)_2_甲 基-4-(甲磺醢基)六氫吡畊_i-基）乙基)峨啶_3_基)各甲基4,3 5: 畊-2-胺
於250毫升圓底燒瓶中’添加2-氟基-5-甲醯基吡啶（5.1〇毫 147769 •697- 201103902 升，40.8 毫莫耳）(Frontier Scientific)與四氣呋喃（1〇〇 毫升，1233 毫莫耳）。將溶液在-HTC下，使用冰浴攪拌，並經由添液漏 斗’以演化曱基鎖（14.27毫升，42.8毫莫耳）（Aldrich)逐滴處 理於添加後，移除冰浴，並將混合物在環境溫度下攪拌。 於30分釦後，反應已完成。將混合物在-丨〇。匸下攪拌，並經 由注射器，以氣化曱烷磺醯（3.41毫升，44〇毫莫耳）(Aldrich) 逐滴處理。於添加後’移除水浴，並將混合物在環境溫度 下攪拌，並以LC/MS追蹤進展。以水（5〇毫升）使反應混合物 淬滅，並以DCM(150毫升）稀釋。將水層以DCM(3X5〇毫升） 萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得 5-(1-溴基乙基）-2-1基吡啶(7.16克，35.1毫莫耳，86%產率）。 步驟2· (3R)-4-(l-(6-氟基吡啶-3-基）乙基）_3_甲基六氫吡畊小羧 酸第三-丁酯 於1〇〇毫升圓底燒瓶中，添加5-(1-溴基乙基）_2_氟基吡啶 (3.9克，19.11毫莫耳）' 乙腈（75毫升，1435毫莫耳）、 (R)-4-N-boc-2-曱基-六氫吡畊（4.02 克，20.07 毫莫耳）（Aldrich)、 碳酸鉀（1.384毫升’ 22.94毫莫耳）（Aldrich)、碘化钟（〇 2〇5毫 升’ 3·82毫莫耳）(Fluka)。將反應混合物在7〇〇c下攪拌過夜。 將反應混合物以水（50毫升）與DCM(50毫升）稀釋，並以DCM (3x50毫升）萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮在真 空下，而得（3R)-4-(l-(6-氟基吡啶-3-基）乙基）-3-曱基六氫峨_ 羧酸第三-丁酯（3.05克，9.43毫莫耳，49.3%產率）。使粗產物 吸附至矽膠充填柱上’並經過矽膠管柱（80克）層析，以〇% 至50% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，以提供敗基 147769 •698· 201103902 p比。定-3-基）乙基）_3·甲基六氫吡畊小羧酸第三_丁酯（3 〇5克， 9.43毫莫耳，49.3%產率）。 步称3. 5_(l_((R)-4-(第三-丁氧羰基）_2_甲基六氫吡畊小基）乙 基)-2-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷 於150毫升圓底燒瓶中，添加（3R)斗(1_(6·氟基吡啶各基）乙 基）-3-甲基六氫吡畊小羧酸第三_丁酯（3 〇克，9 28毫莫耳）與 四氫呋喃（100毫升’ 9.28毫莫耳）。將溶液在-78°C下攪拌， 並經由注射器，以己烷中之丁基鋰溶液25ιη (4.08毫升，10.20 毫莫耳）(Aldrich)逐滴處理。將溶液於_78°c下攪拌i小時，並 使用硼酸三異丙酯（2.55毫升，11.13毫莫耳）（Aldrich)，以一份 處理。將混合物在-78°C下攪拌1小時。添加NaOH (1.0N (30毫 升）’並將溶液於室溫下攪拌30分鐘。分離水層，並將有機 層以另外之NaOH(1.0N ’ 30毫升）萃取。以5NHC1(12毫升）使 合併之水層小心地酸化至最後pH值為約4至5。將反應混合 物以EtOAc (3 X 100毫升）萃取，並〖吏有機萃液以硫酸鈉脫水 乾燥，過濾’及濃縮在真空下，而得5-(l-((R)-4-(第三-丁氧羰 基）-2-曱基六氫吡畊-1-基）乙基）_2_氟基吡啶_3·基二羥基硼烷 (2.5克，6.81毫莫耳，73.4%產率）。 步騨4. (3R)-4-(l-(5-(4·(雙(4-甲氧基苄基)胺基)·6-甲基-1，3,5_三畊 -2-基)-6-氟基峨咬-3-基）已基)-3-甲基六氫Ρ比哨· -1-叛酸第三·丁酯 於玻璃微波反應容器中，裝填5-(l-((R)-4-(第三-丁氧羰基)_ 2-曱基/、鼠p比p井-I-基）乙基）-2-乳基ρ比咬-3-基二經基删烧（1.4 克，3.81毫莫耳）、4-氣·Ν，Ν-雙(4-甲氧基芊基）-6-曱基-1,3,5-三 畊-2-胺（1.467克，3.81毫莫耳）、1,4-二氧陸圜（1〇毫升，3.81毫 147769 -699- 201103902 莫耳）、醋酸鉀（1_122克，11.44毫莫耳）、水（1毫升，3 81毫 莫耳）及amphos (0.270克，0.381毫莫耳）。將反應混合物授拌， 並在微波反應器（Personal Chemistry，Biotage AB 公司，Upssala, Sweden)中’於120 C下加熱20分鐘（瓦特，Powermax特徵，爬 升時間分鐘）。LC/MS顯示所要之產物、起始三畊及去硼酸 化產物。將反應混合物以水(20毫升）與DCM (25毫升）稀釋， 並將水層以DCM (3 X 50毫升）萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過 濾，及在真空中濃縮。使粗產物吸附至矽膠充填柱上，並 經過矽膠管柱（40克）層析，以〇%至50% EtOAc在己烷中之梯 度液溶離，以提供（3R)-4-(l-(5-(4-(雙(4-甲氧基芊基）胺基）·6·甲 基-1，3,5-三ρ井-2-基）-6-氣基*»比°定-3-基）乙基）-3-甲基六氫ρ比ρ井_ι_ 羧酸第三-丁酯（1.26克，1.876毫莫耳，49.2%產率）。 步驟5. (R)-4-((R)-l-(5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-曱基_1，3,5_三 崎-2-基)-6-(5-氟基-6-曱氧基p比咬-3-基胺基)ρ比咬-3-基）乙基)_3_ 甲基六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯與（R)-4-((S)-l-(5-(4-(雙（4-甲氧 基苄基）胺基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-6-(5-氟基-6-甲氧基吡啶 -3-基胺基)ρ比咬-3-基）乙基)-3-甲基六氣p比_ ·1-叛酸第三-丁酿 於250毫升圓底燒瓶中，添加（3R)-4-(l-(5-(4-(雙（4-甲氧基罕 基）胺基）-6-曱基-1，3,5-三11 井-2-基）-6-敗基p比。定-3-基）乙基）-3-曱 基六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（1.0克，1.489毫莫耳）、5-氟基-6-曱氧基？比°定-3-胺（0.317克，2.233毫莫耳）(Anichem)、四氫吱喃 (20毫升，247毫莫耳）。將溶液在-40°C下攪拌，並經由添液 漏斗，以鋰雙（三甲基矽烷基）醯胺（Aldrich) (4.47毫升，4.47毫 莫耳）逐滴處理。將溶液於-40°C下攪拌30分鐘，並各以水與 147769 -700· 201103902 NH4C1 (20毫升）使反應淬滅，且以EtOAc (20毫升）稀釋，及以 EtOAc(2x20毫升）萃取水層。將有機萃液以飽和Naa(2〇毫 升）洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 使粗產物吸附至石夕耀·充填柱上，並經過石夕膠管柱（4〇克）層 析’以5%至50%EtOAc在己烷中之梯度液溶離，以提供汉)冰 ((R)4-(5_(4-(雙(4_曱氧基苄基）胺基）-6-曱基·1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氣基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）吡啶-3-基）乙基）_3_甲基六氫吡 畊小羧酸第三-丁酯（0.45克，0.567毫莫耳，38.1%產率）與 (R)-4-((S)-H5-(4-(雙（4-甲氧基爷基）胺基）_6_曱基]，3,5_三畊_2_ 基）-6-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）峨啶_3_基）乙基）-3-曱基 六氫吡嗜-1-羧酸第三-丁酯（0.35克，0.441毫莫耳，29.6%產 率）。 步驟6. 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡咬-3-基胺基)-5-((R)-l-((R)-2-甲基 -4-(甲項酿基）六氫峨喷-1-基）乙基）峨咬-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基 苄基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 於100毫升圓底燒瓶中，添加（R)_4-((R)_i_(5-(4-(雙（4-甲氧基 卞基）fe基）-6-曱基-1，3,5-二**井-2-基）-6-(5-氣基-6-甲氧基p比定-3_ 基胺基）?比咬-3-基）乙基）-3-甲基六氫ρ比〇井-1-緩酸第三_丁酯 (0.200克’ 0.252毫莫耳）、二氣曱烷（5毫升，78毫莫耳）、三 敦醋酸(5毫升，67.3毫莫耳）。將溶液攪拌1小時。使溶液濃 縮下降，並使殘留物溶於DCM中，且以NaHC03慢慢洗滌， 以除去TFA。使DCM溶液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃 縮。使殘留物在高真空下乾燥過夜。使殘留物溶於DCM中， 在乾冰/IPA冷卻浴中冷卻下來，並以三乙胺（〇 349毫升，2.52 147769 •701 - 201103902 毫莫耳）與氣化甲烷磺醯（0.098毫升，1 260毫莫耳）處理。將 溶液於-50°C下攪拌30分鐘。在真空下移除溶劑，並將粗產 物以水（30毫升）洗條，攪拌，及音振。收集所形成之懸浮 液，以水洗滌，並於真空烘箱中乾燥過夜，而得4(2_(5-氟基 -6-甲氧基吡啶-3-基胺基）_5-((RH_((R)_2_曱基冰(曱磺醯基）六氫 吡畊-1-基）乙基）吡啶-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基芊基）·6_甲基—ns· 三畊-2_胺（0.150克，0.194毫莫耳，77%產率）。 步驟7. 4_(2_(5-氟基-6-甲氧基吡啶_3_基胺基小甲基 •4-(甲項酿基）六氫峨哨· -1-基）乙基)峨咬_3-基)-6-甲基-1,3,5-三味_ 2,胺 於50毫升圓底燒瓶中，添加4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-((R)-l-((R)-2-甲基-4_(曱磺醯基）六氫吡畊小基）乙基） 吡啶-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基苄基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（0.130 克’ 0.168毫莫耳）、2,2,2-三氟醋酸（5毫升，0.842毫莫耳）及 三氟曱烧磺酸(0.2毫升，0.168毫莫耳）。將溶液在7〇°C下授 拌30分鐘。於真空下移除揮發性物質，並使殘留物在冰浴 中冷卻，且以IN NaOH中和。將混合物於室溫下攪拌過夜，_ 並過濾沉澱物’且以水洗滌。使沉澱物以製備型TLC，使 用5% (DCM中之MeOH)純化。使試樣在高真空下乾燥過夜， 而得4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-((R)-l-((R)-2-甲基 -4-(曱磺醯基）六氫吡畊-1-基）乙基）吡啶-3-基）-6-曱基-1，3,5-三 畊-2-胺（0_047克，0.088毫莫耳，52.5%產率）。m/z (ESI，正離子） 532.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 1.07 (d，J = 6.26 Hz, 3H) 1.38 (d, J = 6.65 Hz, 3H) 2.45 (m, 4H) -2.55 (m, 1H) 2.84 (s, 5H) 147769 -702· 201103902 3.01-3.18 (m, 3H) 3.94 (s, 3H) 4.00 (d, J = 6.85 Hz, 1H) 7.74-7.78 (m, 1H) 7.88-7.92 (m, 1H) 8.31-8.34 (m, 1H) 8.37-8.43 (m, 2H) 8.70-8.74 (m, 1H) 11.93 (s，1H)。 實例361. 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡咬-3-基胺基)-5-((S)-l-((R)-2-甲 基-4·(甲磺醯基）六氫吡畊-1-基）乙基)峨啶-3-基)-6-甲基-1，3,5-三 畊-2-胺
標題化合物係以類似上文實例360步驟6與7中所述之方 式’使用（RM-(⑸-1-(5-(4-(雙(4-曱氧基苄基）胺基）_6·曱基-IMS'^ -2-基 ）-6-(5- 氟基 -6- 曱氧 基吡啶 -3-基胺基 ）吡啶 -3-基） 乙 基）-3-甲基六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯代替4-(2-(5-氟基-6-曱氧 基峨°定-3-基胺基)-5-((R)-l-((R)-2-曱基-4-(甲續醯基）六氫p比p井_1_ 基）乙基;K啶-3-基）-N，N-雙（4-曱氧基苄基）-6-曱基-l，3,5-三叫· -2-胺製成（0.031克，0.058毫莫耳，47.4%產率卜ιη/ζ (E%正離 子）：532.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.16 (d，J = 6.46 Hz, 3H) 1.27 (寬廣 s.，3H) 2.45 (s，4H) 2.52 (m，1H) 2.85 (s，5H) 3·04 (s, 3H) 3.94 (s, 3H) 4.04 (d, J = 6.85 Hz, 1H) 7.76 (m, 1H) 7.90 (m, 1H) 8.37 (m，1H) 8.41 (m，2H) 8.75 (寬廣 s.，1H) 11.95 (s，1H)。 實例362. 4-(2_(2·甲氧基嘧啶-5-基胺基)-5-((R)_l_((s)-2-甲基-4-(甲 磺醯基）六氫吡_ -1·基）乙基)峨啶-3-基)冬甲基-1,3,5-三畊-2-胺 147769 - 703 - 201103902
標題化合物係以類似上文實例360步驟6與7中所述之方 式，於步驟5中使用步驟1(圖式6)中之（S)-3-甲基六氫吡p井小 叛酸第三-丁醋（Aldrich)代替（R)-4-N-boc-2-曱基-六氫p比ττ井，與2- 曱氧基嘧啶-5-胺代替5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-胺製成（0.023克 ’ 0.045 毫莫耳，33.7% 產率）。m/z (E% 正離子）：515.2 (M+H)+。鲁 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J = 6.26 Hz, 3H) 1.38 (d, J =6.85 Hz, 3H) 2.45 (s, 3H) 2.53-2.57 (m, 1H) 2.78-2.89 (m, 2H) 2.84 (s, 4H) 3.02-3.17 (m, 3H) 3.32 (s, 1H) 3.91-4.03 (m, 1H) 3.94 (s, 4H) 7.73-7.78 (m, 1H) 7.87-7.92 (m, 1H) 8.30-8.34 (m, 1H) 8.37-8.43 (m, 2H) 8.70-8.74 (m, 1H) 11.93 (s，1H)。 實例363. 4-(2-(6-氣基吡啶-3-基胺基)-5-((R)-l-((S)-2-甲基_4-(甲磺 醯基）六氫吡畊-1-基）乙基)p比啶-3·基）-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺
標題化合物係以類似上文實例362中所述之方式，於步驟 5中使用5-胺基-2-氣吡啶代替2-曱氧基嘧啶-5-胺製成（0.041 克 ’ 0.079 毫莫耳，30.0%產率）。m/z518.2(M+H)+。βΝΜΚ^ΟΟ MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06-1.07 (d, J = 6.06 Hz, 3H) 1.37-1.38 (d, J = 147769 -704· 201103902 6.65 Hz，3H) 2·46 (br，3H) 2.55 (寬廣，2H) 2.84 (d，J = 9.78 Hz，5H) 3.04-3.06 (t, J = 5.48 Hz，1H) 3.13 (寬廣，2H) 4.01 (d，J = 6.85 Hz，1H) 7.46-7.46 (d，J = 8.61 Hz，1H) 7.80 (寬廣 s” 1H) 7.94 (寬廣 s.，1H) 8.37 (寬廣 s.，1H) 8.48-8.51 (d，J = 8.61 Hz, 1H) 8.75 (寬廣 s.，1H) 8.86-8.89 (寬廣，s，1H) 12.15 (s，1H)。 實例364. (R)-4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-((3-甲基 -4-(甲磺醯基）六氫吡畊小基）甲基)p比啶_3_基)冬甲基三畊 胺
步驟1· (R)-4-((5-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)_6_甲基{於三畊_2_ 基H-(5-氟基-6-甲氧基p比咬-3-基胺基)P比咬_3-基）甲基)-2-甲基 六氫吡啡-1-羧酸第三-丁酯 於15毫升圓底燒瓶中，添加5·(4_(雙（4_甲氧基苄基）胺基)_6_ 甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基·6·甲氧基吡啶_3_基胺基）菸鹼 醛（0.438克，0.735毫莫耳）、（R>2_甲基六氫吡畊小羧酸第三· 丁酯（0.368克，1.838毫莫耳）、四氫吱喃（〇 〇53克，〇 735毫莫 耳）、乙氧化鈦(IV) (0.761毫升，3.68毫莫耳）(Aldrich)。將燒瓶 密封，並將溶液在70°C下攪拌過夜。將溶液於下攪拌， 並使用氰基三氫化删酸鈉（0.462克，7.35毫莫耳）(Aldrich)，以 一份處理。將此懸浮液在〇。(：下攪拌兩小時。以數滴Me〇H 與水，然後以DCM使此懸浮液淬滅。將此懸浮液激烈攪拌 147769 -705- 201103902 10分鐘，並經過Celite®(矽藻土）過濾，且將經過濾之濾餅以 DCM洗滌。使有機相濃縮，而得(r)_4-((5-(4-(雙(4·甲氧基苄基） 胺基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-曱氧基吡啶_3_基胺 基）〇比啶-3-基）甲基）-2-曱基六氫吡畊+羧酸第三_ 丁酯（〇奶 克，0.545毫莫耳，74.1%產率）。 步称2 (R)-4-(2-(5-氟基-6-甲氧基p比咬-3-基胺基)-5-((3-甲基_4_(甲 項醯基）六氫p比'-1-基）甲基）V比咬-3-基）-N，N-雙（4-甲氧基辛 基)-6-甲基-1，3,5-三哨-2-胺 標題化合物係以類似上文實例360步驟6中所述之方式製 成（0.164克，0.216毫莫耳，46.9%產率）。 步驟3. (R)-4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡咬-3-基胺基)-5-((3-甲基-4-(甲 磺醯基）六氫吡畊-1-基）甲基 >比啶-3-基)-6-甲基-l，3,5-三畊-2-胺 標題化合物係以類似上文實例360步驟7中所述之方式製 成（0.030 克，0.058 毫莫耳，27.5% 產率）。m/z (ESI，正離子）518.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 1.26 (d，J = 6.65 Hz，3H) 2.10 (d, J = 3.52 Hz, 1H) 2.16-2.22 (m, 1H) 2.44 (s, 3H) 2.59-2.61 (d, J = 9.59 Hz, 1H) 2.77-2.81 (d, 1H) 2.93 (s, 3H) 3.15-3.23 (m, 1H) 3.42 (d, J = 12.91 Hz，2H) 3.51 (s, 1H) 3.94 (br，4H) 7.77 (寬廣 s.，1H) 7.88-7.93 (br， 1H) 8.25-8.28 (s, 1H) 8.35-8.36 (s, 1H) 8.38-8.40 (m, 1H) 8.43 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 8.74-8.77 (s，1H) 11.93 (s，1H)。 實例365 : N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）吡啶-2-基胺 基)-2-氣基吡啶-3-基)環丙烷磺醯胺 147769 -706- 201103902
步驟1· N-(5-溴基-2-氣基吡啶务基)_N_(環丙基磺醯基）環丙烷 磺醢胺 於5-溴基-2-氣基吡啶-3-胺（1_〇〇〇克，4.82毫莫耳）在吡啶（1〇 毫升）中之溶液内’添加氯化環丙烷磺醯（〇 54〇毫升，5 3〇毫 莫耳）。將所形成之混合物於N2下加熱至l〇(rc，歷經2〇小 時。使反應物冷卻至室溫，並倒入充填Et〇Ac (5〇毫升）之燒 杯中，並手動攪拌10分鐘。將有機層傾析至圓底燒瓶中。 使最初混合物（黑色糊劑）溶於DCM (3毫升）中，接著添加 EtOAc (20毫升）’並手動攪拌1〇分鐘，且傾析至前文所提及 之相同圓底燒瓶。使合併之有機層在真空中濃縮。使粗產 物藉管柱層析純化（80克，10%至20% EtOAc在己烷中），而得 產物’為淡褐色固體（880毫克）。MS (ESI正離子）m/z : 414.8。 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.25 (dd, J = 7.67, 4.02 Hz, 4H) 1.32 (d, J = 3.95 Hz, 4H) 3.14-3.32 (m, 2H) 7.97 (d, J = 1.90 Hz, 1H) 8.53 (d, J = 1.90Hz，1H)。 步驟2.N-(2-氣基-5-(二苯亞甲基胺基)P比啶-3-基)環丙烷磺醯胺 於20毫升微波小玻瓶中，添加N-(5-漠基-2-氣基吡啶-3-基）-N-(環丙基磺醯基）環丙烷磺醯胺（0.880克，2.117毫莫耳）、4,5· 雙（二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃（Acros) (0.122克，0.212 毫莫耳）、參（二苯亞曱基丙酮）二鈀（〇) (Strem) (0.097克，0.106 147769 •707· 201103902 毫莫耳）、第二-丁醇納（Fluka) (0.814 克，8.47 毫莫耳）、DMF (10 毫升）及二苯曱嗣亞胺（Aldrich) (0.426毫升，2.54毫莫耳）。藉 由使A起泡5分鐘，使所形成之混合物脫氣。將其密封， 並在130 C下微波加熱20分鐘。使所形成之混合物於Et〇Ac 與飽和N^Cl (25毫升）之間作分液處理，將水層以Et〇Ac (2 χ 10毫升）萃取。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。 使粗產物藉管柱層析純化（8〇克，1〇%至2〇%丙酮在己烧中）， 而得所要之產物，為黃色泡沫狀固體（3〇〇毫克）。MS (ESI正 離子）m/z : 412.0。1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 ppm 0.89 (d，J = 7.02 Hz，2H) 1.03 (d，J = 3.07 Hz，2H) 6.60 (寬廣 s·，1H) 7.14 (d，J = 3.65 Hz, 2H) 7.34 (d, J = 6.28 Hz, 4H) 7.39-7.48 (m, 2H) 7.49-7.56 (m, 1H) 7.68-7.80 (m,3H) 〇 步称3· N-(5·胺基-2-氣基吡啶-3_基)環丙烷磺醯胺 於N-(2-氣基-5-(二苯亞曱基胺基）吡啶_3_基）環丙烷磺醯胺 (0.300克’ 0.728毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液内，添加鹽 酸In (1.092毫升，1，〇92毫莫耳）^將反應物於密閉系統中， 在室溫下攪拌。於30分鐘後’ LC/MS未顯示具有所要產物質 量作為主要吸收峰之起始物質之跡象。使反應混合物於 EtOAc與飽和NaHC03之間作分液處理。將水層以更多Et〇Ac (2 X 10毫升）萃取。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，及濃 縮。使粗產物藉管柱層析純化(4〇·克，3% MeOH在DCM中）， 而得所要之產物，為黃色固體（170毫克）。MS (ESI正離子） m/z: 248.0。1H NMR (300 MHz，CDC13) ό ppm 1.04 (d，J = 6·58 Hz，2H) 1.13-1.32 (m，2H) 2.51 (t，J = 4.60 Hz，1H) 3.85 (寬廣 s·，2H) 6.63 (寬廣 147769 •708· 201103902 s.，1H) 7.35 (s，1H) 7.68 (s，1H)。 步驟4. N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2_基)p比啶-2-基胺基)-2- 氣基吡啶-3-基)環丙烷磺醢胺 於15毫升RB燒瓶中，添加N-(5-胺基-2-氯基吡啶-3-基）環丙 烷磺醯胺（0.050克’ 0.202毫莫耳）、‘(2-氟基吡啶-3-基）-6-曱基 -1，3,5-三畊-2-胺（0.050克，0.242毫莫耳）及DMF (2.0毫升）。使 混合物在N2下冷卻至〇°C。然後，將THF中之鈉雙（三甲基石夕 烧基）胺1.0m溶液（Aldrich) (0.807毫升，0.807毫莫耳）以一份添 加至溶液中。將目前紅葡萄酒色混合物於〇°C下攪拌1〇分 鐘，接著溫熱至室溫，歷經30分鐘。將反應混合物倒入已 充填15毫升飽和NH4 C1之燒杯中。將所形成之混合物於室溫 下擾拌15小時。藉過濾收集溶液混合物中之沉澱物。將固 體以水沖洗，並開放至空氣乾燥4小時。使此粗產物藉管柱 層析純化（40克，3% MeOH在DCM中），而得所要之產物，為 黃色固體（60.0 毫克）。MS (ESI 正離子）m/z: 433.0。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.97-1.14 (m, 2H) 1.33 (dd, J = 4.60, 1.83 Hz, 2H) 2.51-2.69 (m，4H) 5.42 (寬廣 s., 2H) 6.75 (s, 1H) 6.92 (dd，J = 7.82, 4.90 Hz, 1H) 8.32-8.45 (m, 1H) 8.56 (d, J = 2.34 Hz, 1H) 8.76 (d, J = 2.34 Hz, 1H) 8.87 (dd，J = 7.89, 1.75 Hz，1H) 12.36 (s，1H)。 實例366 : Ν-(5-(3·(4-胺基-6_甲基-1,3,5-三畊-2-基）吡啶-2-基胺 基)-2-氣基吡啶-3-基）嗎福啉-4-確醯胺 147769 -709- 201103902
步驟1· N-(5-溴基-2-氣基峨咬_3_基)嗎福咐_ >4-確酿胺 於5-溴基-2-氯基p比。定_3_胺（小分子公司）（1 〇〇〇克，4 82毫莫 耳）在吡啶（8毫升）中之溶液内，添加4_二甲胺基吡啶（Aldrich) (0.147克，1.205毫莫耳）與嗎福啉(AIdrich) (〇 546毫升，6 27毫 莫耳）。使反應混合物冷卻至_30。(：，並將混合物攪拌1〇分鐘。 然後’將二氣化硫醯（Aldrich) (0.586毫升，7.23毫莫耳）逐滴添 加至反應混合物中。於添加後，將混合物於冷卻浴中再搜 拌20分鐘’接著使其溫熱至室溫，並於&下持續攪拌2〇小 時。將反應混合物倒入充填EtOAc (50毫升）之燒杯中，並手 動攪拌10分鐘。將有機層傾析至圓底燒瓶中。使最初混合 物（黑色糊劑）溶於DCM (3毫升）中，接著添加Et0Ac (2〇毫 升），並手動攪拌10分鐘’且傾析至前文所提及之相同圓底 燒瓶。使合併之有機層在真空中濃縮。使粗產物藉管柱層 析純化（80克，10%至20%丙酮在己烧中），以獲得所要之產 物，為淡黃色固體（800毫克）。MS (ESI正離子）m/z : 356.8。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.15-3.41 (m, 4H) 3.60-3.83 (m, 4H) 6.79 (寬廣 s” 1H) 8.08 (s, 1H) 8.23 (s，1H)。 步驟2. N-(2-氱基-5-(二苯亞甲基胺基)峨啶-3-基)嗎福啉_4_項醢胺 於20毫升微波小玻瓶中，添加N-(5-溴基-2-氯基吡啶-3-基） 147769 •710· 201103902 嗎福淋-4-確醯胺（0.500克，1.40毫莫耳）、4,5-雙（二苯基膦 基）-9,9-二甲基二苯并哌喃（Acros) (0.048克，0.084毫莫耳）、參 (二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼（Strem) (0.015克，0,017毫莫耳）、第 三-丁醇鈉（Fluka) (0.268克，2.8毫莫耳）、甲苯（10毫升）及二苯 曱酮亞胺（Aldrich) (0.260毫升，1·54毫莫耳）。將所形成之混合 物密封，並在110°C下微波加熱20分鐘。使反應混合物於
EtOAc與Tris HC1 1M pH7之間作分液處理。將水層以EtOAc (2 X 10毫升）萃取。使合併之有機層以MgS04脫水乾燥，及濃縮。 使粗產物藉管柱層析純化（24克，10%至20% EtOAc在己烷 中），而得所要之產物，為黃色泡沫物（15〇.〇毫克）。MS (ESI 正離子）m/z : 457.0。1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 ppm 3.07 (d, J = 4.38 Hz，4H) 3.63 (d，J = 4.38 Hz，4H) 6.62 (寬廣 s.，1H) 7.14 (d，J = 3.95
Hz, 2H) 7.35 (d, J = 5.85 Hz, 4H) 7.40-7.49 (m, 2H) 7.49-7.58 (m, 1H) 7.63 (s，1H) 7.74 (d，J = 7.16 Hz, 2H)。 步驟3· N-(5-胺基-2-氣基吡啶-3-基)嗎福啉-4-確醢胺 於N-(2-氣基-5-(二苯亞甲基胺基）p比咬_3_基）嗎福淋-4-項醢 胺（0.150克’ 0.328毫莫耳）在THF (3毫升）中之溶液内，添加 鹽酸2n(JTBaker) (0.020毫升，0.657毫莫耳p將反應物於密閉 系統中’在室溫下攪拌20分鐘。使反應混合物於EtOAc與飽 和NaHC〇3之間作分液處理。將水層以EtOAc (2 X 10毫升）萃 取。使合併之有機層以MgS04脫水乾燥，及濃縮。使粗產物 藉管柱層析純化（24克，3% MeOH在DCM中），而得所要之產 物，為白色泡沫狀固體（70.0毫克）。MS (ESI正離子）m/z : 293.0。4 NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 3.16-3.32 (m，4H) 3.61-3.74 147769 -711 - 201103902 (m，4H) 3.84 (寬廣 s·，2H) 6.67 (寬廣 s.，iH) 7.31 (d，J = 2.34 Hz, 1H) 7.64 (d，J = 2.19 Hz, 1H)。 步驟4. N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基㈣啶-2-基胺基）-2-氣基比咬-3-基)嗎福淋-4-項酿胺 於15毫升RB燒瓶t ’添加N-(5-胺基-2-氣基吡啶-3-基）嗎福 琳-4-磺酿胺（0.065克，0.222毫莫耳）、4-(2-氟基吡啶-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（0.055克’ 0.266毫莫耳）及DMF (3.0毫升）。 使混合物在N2下冷卻至0°C。將THF中之鈉雙（三曱基矽烷 基）胺1.0m (Aldrich) (0.888毫升，0.888毫莫耳）以一份添加至溶籲 液中。將目前深褐色混合物於(TC下攪拌1〇分鐘，然後溫熱 至室溫’並攪拌1小時。以飽和NH4C1使反應混合物淬滅， 並以CHCI3 (3 X 10毫升）萃取。使合併之有機層以MgS〇4脫水 乾燥，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化（24克，3% MeOH 在DCM中）’而得所要之產物’為黃色固體（42 〇毫克）。ms (ESI 正離子）m/z : 478.0。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6 ) (5 ppm 2.45 (s，3H) 3.15 (寬廣 s.，4H) 3.61 (寬廣 s·, 4H) 7.03 (dd，J = 7.53, 4.60 Hz， 1H) 7.79 (寬廣 s.，1H) 7_91 (寬廣 s.，1H) 8.38 (d，J = 3.36 Hz，1H) 8.51 (s，· 1H) 8.82 (d，J = 5_41 Hz, 2H) 9.78 (s，1H) 12.26 (s，1H)。 實例367 : N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）被啶-2-基胺 基)-2-氣基吡啶-3-基)-N-異丙基-N-甲胺基磺胺醢胺 147769 -712- 201103902
NH 步驟1.N-(5-读基_2_氣基峨咬_3基)N異丙s_N甲胺基項胺酿胺 於5 /臭基-2-氣基吡啶_3_胺（小分子公司）（1〇⑻克，4 毫莫 耳）在峨疋（8毫升）中之溶液内，添加&異丙基甲胺（Aidrich)
(〇.651毫升，6_27毫莫耳）與4_二曱胺基吡啶(Aldrich) (0.147克， 1.205毫莫耳）。使反應混合物冷卻至_3〇七，並將混合物攪拌 ίο分鐘。將二氣化硫醯（八1(11^11)(0.586毫升，723毫莫耳）逐滴 添加至混合物中。於添加後，將混合物在冷卻浴中再攪拌 20为鐘，然後使其溫熱至室溫，並於&下持續攪拌2〇小時。 將反應混合物倒入充填Et〇Ac (3〇毫升）之燒杯中，並手動攪 拌10分鐘。將有機層傾析至圓底燒瓶中。使原始混合物（黑 色糊劑）溶於DCM (3毫升）中，接著添加Et0Ac (20毫升），並 手動攪拌10分鐘’且傾析至前文所提及之相同圓底燒瓶。 使合併之有機層在真空中濃縮。使粗產物藉管柱層析純化 (120克’ 10%至20% EtOAc在己烷中），以獲得所要之產物 為淡褐色固體（660毫克）。MS(ESI正離子）m/z: 342.1。WNMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.00-1.26 (m, 6H) 2.76 (s, 3H) 4.19 (dt, J = 13.37, 6.61 Hz，1H) 6.85 (寬廣 s” 1H) 7.94 (d，J = 2.19 Hz，1H) 8.17 (d，J = 2.19Hz，lH)。 步称2. N-(2-氣基-5-(二苯亞甲基胺基)p比咬-3-基)_N-異丙基-N- •713· 147769 201103902 甲胺基磺胺醢胺 於20毫升微波小玻瓶中，其係藉由使化起泡而被脫氣， 添加N-(5-溴基-2-氣基吡啶-3-基）_N-異丙基·Ν_曱胺基磺胺醯 胺（0.660克，1.926毫莫耳）、4,5·雙（二苯基膦基)_9 9_二曱基二 苯并哌喃（0.111克，0.193毫莫耳）、參（二笨亞曱基丙酮）二鈀 ⑼（0.088克，0.096毫莫耳）、第三-丁醇鈉（〇 74〇克，7 7〇毫莫 耳）、DMF (12毫升）及二苯甲酮亞胺（〇 356毫升，2 毫莫 耳）。將所形成之混合物密封，並在14〇下微波加熱2〇分鐘。 使所形成之混合物於EtOAc與飽和nh^CI (25毫升）之間作分鲁 液處理。將水層以EtOAc(2xl〇毫升）萃取。使合併之有機層 以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化（8〇 克，10%至2〇Q/〇 EtOAc在己烧中），而得所要之產物，為黃色 泡沫狀固體（270 毫克）。MS (ESI 正離子）m/z: 442.8。1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 1.04 (d, J = 6.72 Hz, 6H) 2.66 (s, 3H) 3.99 (dt, J = 13.52, 6.69 Hz，1H) 6_70 (寬廣 s.，1H) 7.13 (d, J = 5.26 Hz，2H) 7.28-7.37 (m，4H) 7.39-7.47 (m，2H) 7.49-7.59 (m，2H) 7.74 (d，J = 7.02 Hz，2H)。 步驟3· N-(5-溴基-2-氯基吡啶-3-基)-N-異丙基-N-甲胺基磺胺醢胺鲁 於N-(2-氣基-5-(二苯亞甲基胺基）P比啶_3_基）異丙基_N-甲 胺基確胺醯胺（0.250克，0.564毫莫耳）在THF (3毫升）中之溶 液内，添加鹽酸2n (0.423毫升，0.847毫莫耳）。將反應物於 在、閉系統中’在室溫下攢;拌20分鐘。使反應混合物於Et〇Ac 與飽和NaHC〇3之間作分液處理。將水層以Et0Ac (2 χ 10毫升） 萃取。使合併之有機層以河§5〇4脫水乾燥，及濃縮。使粗產 物藉管柱層析純化（24克，3%MeOH在DCM中），而得所要之 147769 • 714· 201103902 產物’為白色泡沫狀固體（110.0毫克）。MS (ESI正離子）m/z : 279.0。 1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 ppm 1.10 (d，J = 6.72 Hz，6H) 2.75 (s，3H) 3.80 (寬廣 s·，2H) 4.14 (dt，J = 13_34, 6.70 Hz，1H) 6.74 (寬廣 s.， 1H) 7.21 (d，J = 2.63 Hz，1H) 7.59 (d，J = 2.63 Hz，1H) » 步驟4· N-(5-(3-(4-胺基-6_甲基-1,3,5-三畊-2-基 >比啶-2-基胺基)-2-氣基吡啶-3-基)-N-異丙基-N-甲胺基磺胺醢胺 於15毫升RB燒槪中，添加N-(5-、;臭基-2-氣基P比咬-3-基）-N-異丙基-N-甲胺基磺胺醯胺（0.050克，0.179毫莫耳）、4-(2-氟基 吡啶-3-基）-6·曱基-1，3,5-三畊-2-胺（0.044克，0.215毫莫耳）及 DMF (3.0毫升）。使混合物在n2下冷卻至〇°C。然後，將THF 中之鈉雙（三曱基矽烷基）胺1.0m溶液（Aldrich) (0.717毫升， 0.717毫莫耳）以一份添加至溶液中。將目前深褐色混合物於 〇°C下攪拌10分鐘’然後溫熱至室溫，歷經30分鐘。將反應 混合物倒入已充填15毫升飽和NH4C1之燒杯中。將所形成之 混合物攪拌1小時》藉過濾收集沉澱物；將沉澱物以水沖 洗，並開放至空氣乾燥，且稍後在真空烘箱中乾燥2〇小時， 而得產物’為淡褐色固體（71毫克）。MS (ESI正離子）1!1^: 464.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 1.03 (d，J = 6.58 Hz, 6H) 2.45 (s, 3H) 2.72 (s, 3H) 4.07 (dt, J = 13.23, 6.54 Hz, 1H) 7.03 (dd, J = 7.82, 4.75 Hz, 1H) 7.79 (寬廣 s·，1H) 7.91 (寬廣 s·，1H) 8.30-8.41 (m，1H) 8.44 (d, J = 2.19 Hz, 1H) 8.77-8.85 (m, 1H) 8.88 (d, J = 2.19 Hz, 1H) 9.46 (s, 1H) 12.28 (s，1H)。 實例368 : N5-(3-(4_胺基-6-甲基·1，3,5-三畊-2-基)-5-甲氧基吡啶-2- 基)-2_氣吡啶-3,5-二胺 147769 -715· 201103902
步驟1.5-溴基：氣基吡啶-3-基胺基曱酸二-第三-丁酯 在下，於5-溴基-2-氣基吡啶-3-胺（1.000克，4.82毫莫耳） 在DMF (8毫升）中之溶液内，分次添加礦油中之氫化鈉60% 分散液（Lancaster) (0.272毫升，6.27毫莫耳）。於攪拌20分鐘 後’接著添加二碳酸二-第三-丁酯（Fluka) (2.52克，11.57毫莫 耳）。於添加後，移除冰浴。使反應混合物溫熱，並在室溫 及N2下攪拌3小時。將反應混合物倒入已充填飽和NH4C1之 燒杯中’並攪拌2小時。藉過濾收集溶液混合物中之沉澱 物。將固體以水沖洗’並開放至空氣乾燥2〇小時，而得產 物’為淡褐色固體（1_6克）。MS (ESI正離子）m/z: 407.0。1HNMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.44 (s, 18H) 7.73 (d, J = 2.19 Hz, 1H) 8.43 (d, J = 2.19Hz，1H)。 步称2.2-氣基-5-(二苯亞甲基胺基)峨唆-3-基胺基甲酸第三-丁酯 於20毫升微波小玻瓶中’添加5->臭基-2-氣基p比咬-3-基胺基 甲酸二·第三-丁酯（0.500克，；1.226毫莫耳）、4,5-雙（二苯基膦 基）-9,9-二曱基二苯并哌喃（Acros) (0.071克，0.123毫莫耳）、參 (二笨亞曱基丙酮）二把⑼（Strem) (0.056克，0.061毫莫耳）、第 三-丁醇鈉（Fluka) (0.471克，4.91毫莫耳）、DMF (12毫升）及二 笨曱酮亞胺（Aldrich) (0.226毫升，1.349毫莫耳）。所形成之混 合物係藉由使N2起泡5分鐘而被脫氣。將其密封，並在【jo 147769 •716- 201103902 °C下微波加熱20分鐘。使反應混合物於Et0Ac與飽和顺4(：1 之間作分液處理。將水層以EtOAc (2 X 10毫升）萃取。使合併 之有機層以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉管柱層析 純化（80克，10%至20% EtOAc在己烷中），而得所要之產物， 為黃色薄膜（280 毫克）《MS(ESI正離子）m/z: 408_0。iHNMRQOO MHz，CDC13) 6 ppm 1.52 (s，9H) 6_87 (寬廣 s” 1H) 7.15 (d, J = 3.36 Hz， 2H) 7.29-7.35 (m, 3H) 7.37-7.46 (m, 3H) 7.47-7.54 (m，1H) 7.75 (d，J = 7.16 Hz，2H) 8.05 (d，J = 2.05 Hz，1H)。 步驟3. 5-胺基-2-氣基吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯 於2-氯基-5-(二苯亞甲基胺基）吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁 酯（0.280克，0.686毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液内，添加 鹽酸In (JT Baker) (0_031毫升，1.030毫莫耳p將反應物於密閉 系統中，在室溫下授拌20分鐘。使反應混合物於EtOAc/飽 和NaHC03之間作分液處理。將水層以EtOAc (2 X 10毫升）萃 取。使合併之有機層以MgS04脫水乾燥，及濃縮。使粗產物 藉管柱層析純化(24克，3% MeOH在DCM中），而得所要之產 物，為白色泡沫狀固體（135.0毫克）。MS (ESI正離子）m/z : 244.1。1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 ppm 1.54 (s，9H) 3.73 (寬廣 s.，2H) 6.93 (寬廣 s” 1H) 7.52 (d，J = 2.63 Hz，1H) 7·94 (d，J = 2.63 Hz，1H)。 步驟4. 5-(3-(4-胺基-6-甲基-1A5-三呼-2-基)-5-甲氧基吡啶-2-基 胺基)-2-氯基吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯 於15毫升RB燒瓶中，添加5-胺基-2-氣基吡啶-3-基胺基曱 酸第三-丁酯（0.130克，0.533毫莫耳）、4-(2-氟基-5-甲氧基吡啶 -3-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（實例330步驟5) (0.151克，0.640毫 147769 -717- 201103902 莫耳）及DMF (2.0毫升）。使混合物在n2下冷卻至〇它。然後， 將THF中之納雙（二甲基石夕烧基）胺10^ (Aldrich) (2.134毫升， 2·134毫莫耳）以一份添加至溶液中。將目前紅葡萄酒色混合 物於0 C下攪拌10分鐘’接著溫熱至室溫，並攪拌3〇分鐘。 將反應混合物倒入已充填15毫升飽和NH4c〗之燒杯中。將所 形成之混合物於室溫下攪拌5小時。藉過濾收集溶液混合物 中之沉澱物。將固體以水沖洗，並開放至空氣乾燥4小時。 使此粗產物藉管柱層析純化(4〇克，3% Me〇H在dcm中），而 得所要之產物，為黃色固體（210毫克）。MS (ESI正離子）m/z : 459.0。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 1.47 (s，9H) 2.45 (s，3H) 3·85 (s，3H) 7.80 (寬廣 s.，1H) 7.94 (寬廣 s.，1H) 8.20 (d，J = 3.07 Hz，1H) 8.42 (d, J = 3.07 Hz, 1H) 8.58 (d, J = 2.34 Hz, 1H) 8.63 (d, J = 2.34 Hz, 1H) 8.75 (s，1H) 11.91 (s，1H)。 步称S. Ν5-(3-(4·胺基-6-曱基_i，3,5_三畊_2_基）_5•甲氧基吡啶·2· 基)-2-氣峨咬-3,5-二胺 於含有DCM (5毫升）中之5-(3-(4-胺基-6·曱基-1，3,5-三畊-2-基）-5-甲氧基峨啶-2-基胺基）_2-氣基吡啶-3·基胺基曱酸第三_ 丁酯（0.210克’ 0.458毫莫耳）之20毫升閃爍瓶内，添加三氟 醋酸（Aldrich) (0.170毫升，2.288毫莫耳）。將所形成之混合物 加蓋’並在密閉系統中’於室溫下攪拌1小時。首先，以飽 和NaHC〇3使反應混合物中和，然後，以CHCl3 (3 χ 1〇毫升）萃 取。使合併之有機層以]^^3〇4脫水乾燥，及濃縮。使用管柱 層析使粗產物純化（40克，3%至5% MeOH在DCM中），而得 所要之產物，為黃色固體（135毫克）。MS (ESI正離子）m/z : 147769 -718 · 201103902 359,0。對 C15H15C1N80 之經計算正確質量：358.1。iHNMRGOO MHz, DMSO-d6) <5 ppm 2.45 (s，3H) 3.84 (s，3H) 5.43 (s，2H) 7.78 (寬廣 s.，1H) 7.86 (寬廣 s” 1H) 7.89 (d，J = 2.35 Hz，1H) 7.94 (d，J = 2.15 Hz, 1H) 8.16 (d，J = 3.13 Hz, 1H) 8.40 (d，J = 3.13 Hz，1H) 11.75 (s，1H)。 實例369 : Ν·(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三啡-2-基)-5-(1-嗎福啉基 乙基)峨啶-2-基胺基)：氣基吡啶-3-基）甲烷磺醢胺
步称1· 2-敗基-5-(1-嗎福琳基ζ*基)晚咬-3-基二經基蝴燒 於-40°C下’在100毫升3頸圓底燒瓶中，於二異丙基胺 (Aldrich) (0.640毫升，4.57毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶液内， 經由添液漏斗逐滴添加己烷中之丁基鋰溶液丨6m (AWrich) (2.85毫升，4.57毫莫耳）。於添加後，將其在_4〇它下持續授 φ 拌20分鐘’然後冷卻至_78°C。於此反應混合物中，經由添 液漏斗逐滴添加THF (10毫升）中之4-(1-(6-氟基吡啶_3•基）乙 基）嗎福啉（實例339步驟3)(0.800克，3.81毫莫耳）。於添加後， 將其在-78 C下持續攪拌。在1小時後，將硼酸三異丙酯 (AWrichMlJOP毫升，5.71毫莫耳）經由添液漏斗逐滴添加至反 應混合物中。於添加後，將其在_78t下持續攪拌2〇分鐘， 然後移除冷卻浴，並慢慢溫熱至室溫，且攪拌i小時。以in NaOH(15毫升）使反應混合物淬滅β將水層wEt〇Ac(2xi5毫 使水層酸化至pH值為 升）萃取-拋棄有機層；使用5N HC1， 147769 -719- 201103902 約5至6 »將所形成之混合物以EtOAc (2 x 15毫升）與CHC13 (2 x 15毫升）萃取。使合併之有機層以MgS04脫水乾燥，及濃縮， 而得產物，為淡褐色非晶質固體（780毫克）。MS (ESI正離子） m/z : 255.1。1H NMR (400 MHz, CDC13) <5 ppm 1.38 (dd，J = 11.44, 6.75
Hz, 3H) 2.36 (d5 J = 4.30 Hz, 2H) 2.45-2.60 (m, 2H) 3.35-3.47 (m, 1H) 3.63-3.77 (m, 4H) 8.15 (dd, J = 9.00, 2.35 Hz, 1H) 8.19-8.27 (m, 2H) 8.33 (d, J = 9_00 Hz，1H) » 步称2. 4-(2-氣基-5-(1-嗎福淋基乙基)p比唆-3-基)-6-甲基-l，3,5-三 呼-2-胺 φ 於20毫升微波小玻瓶中，添加4-氣基_6_曱基-i，3,5-三畊-2-胺（0.300克，2.075毫莫耳）、2-氟基-5-(1-嗎福啉基乙基）Ρ比啶_3_ 基一經基硼炫·（0.580 克，2.283 毫莫耳）、Amphos (Aldrich) (0.073 克，0.104毫莫耳）、醋酸钟（Aldrich) (0.611克，6.23毫莫耳）'
EtOH (9毫升）及水（0.9毫升）。所形成之混合物係藉由使n2 起泡5分鐘而被脫氣，然後密封’並在i〇〇°c下微波加熱2〇 分鐘。使反應混合物於CHCI3中之25% IPA (1% NH4 OH) (30毫 升）與水（50毫升）之間作分液處理。將水層以更多CHCl3中之· 25% IPA(2 X 10毫升）萃取。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾
燥’及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化（4〇克，3% MeOH在 DCM中），而得所要之產物，為白色固體（2〇〇毫克）。MS (ESI 正離子）m/z : 319.1。1H NMR (300 MHz，CDC13) 3 ppm 1.42 (d，J = 6.58 Hz, 3H) 2.32-2.47 (m, 2H) 2.49-2.63 (m, 5H) 3.50 (q, J = 6.33 Hz, 1H) 3.71 (t，J = 4.38 Hz，4H) 5.49 (寬廣 s.，2H) 8.29 (s, 1H) 8.46 (dd，J = 9.13， 2.27Hz，lH)。 147769 -720. 201103902 步称3· Ν-(5-(3-(4·胺基-6-甲基-1，3,5-三呼-2-基)-5-(1-嗎福琳基乙 基 >比啶-2-基胺基)-2-氯基吡啶-3-基）甲烷磺醯胺 於15毫升圓底燒瓶中，添加4-(2-氟基-5-(1-嗎福啉基乙基） p比啶-3-基）-6-甲基-1，3,5_三畊-2-胺（0.100 克，0.314 毫莫耳）、N-(5- 胺基-2-氣基吡啶-3-基）曱烷磺醯胺（0.084克，0.377毫莫耳）及 DMF (2.0毫升）。使混合物在n2下冷卻至〇。〇。然後，將ΤΗρ 中之鈉雙（三甲基矽烷基）胺1.0m (0.254毫升，1.256毫莫耳）以 一份添加至溶液中。將目前紅葡萄酒色混合物於〇〇c下攪拌 10分鐘，接著溫熱至室溫，並攪拌丨小時。將反應混合物以 EtOAc(2xlO毫升）、CHCWxlO毫升）萃取。使合併之有機層 以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化（4〇 克’ 3% MeOH在DCM中），而得所要之產物，為黃色固體（1〇〇 毫克）。MS (ESI 正離子）m/z: 520.1。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6 ) (5 ppm 1.34 (d，J = 6.58 Hz，3H) 2.33 (寬廣 s.，2H) 2·46 (s，5H) 3.13 (s，3H) 3.46 (d，J = 4.82 Hz, 1H) 3.57 (寬廣 s.，犯）7.69-8.00 (m，2H) 8.32 (s，1H) 8.66 (d, J = 2.48 Hz, 2H) 8.74 (s，1H) 9,65 (寬廣 s,，ih)。 異構物之分離 將N-(2-氣基-5-(3-(6-胺基·2·甲基嘧啶斗基嗎福啉基乙 基）吡啶-2-基胺基）吡啶-3-基）-N，N-二甲胺基磺胺醯胺之異構 物之混合物使用對掌性SFC製備型層析法分離。使用下列 條件： 管柱：IC(21毫米χ25公分） 流動相：65:35 (A : Β) Α:液體C02 147769 -721 - 201103902 B :異丙醇（0.2%二乙胺）
流率：70毫升/分鐘 烘箱/管柱溫度：40°C 收集含有兩種對掌異構物之兩個各別吸收峰，濃縮，並 在咼真空下乾燥’而得兩種對掌異構物。絕對立體化學並 未經測定（參閱實例72)。 實例370 : N-(5-(3-(4-胺基-6·甲基-1，3,5-三畊-2-基)-5-(1-嗎福啉基
乙基)峨啶-2-基胺基)_2_氣基吡啶_3_基)_N，N_二甲胺基磺胺醯胺 於15毫升圓底燒瓶中，添加4_(2_氟基_5_(丨_嗎福啉基乙基） 吡啶-3-基）-6-甲基_1，3,5-三畊-2-胺（0.100克，0.314毫莫耳）、Ν·(5-溴基-2-氣基吡啶-3-基）·Ν，Ν-二曱胺基磺胺醯胺（0.095克，0 377 毫莫耳）及DMF (2.0毫升）^使混合物在ν2下冷卻至〇它。將 THF中之鈉雙（三曱基矽烷基）胺i 〇6m溶液（Aldrich) (〇 244毫 升，1.256毫莫耳）以一份添加至溶液中。將目前紅葡萄酒色 混合物於0 C下攪拌1〇分鐘，然後溫熱至室溫，並攪拌1小 時。將反應混合物倒入已充填15毫升飽和之燒杯中。 將所形成之混合物於室溫下攪拌2小時。藉過濾收集溶液混 合物中之沉澱物。將固體以水沖洗，並在真空烘箱中乾燥 15小時。使此粗產物藉管柱層析純化（24克，3%]^〇11在 中），而知所要之產物，為黃色固體（12〇毫克）。Ms (E幻正 147769 -722· 201103902 離子）m/z ·· 548.9。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.34 (d, J = 6.46 Hz, 3H) 2.33 (寬廣 s_，2H) 2.46 (s，5H) 2.79 (s，6H) 3.46 (寬廣 s·，1H) 3.56 (寬廣 s” 4H) 7.79 (寬廣 s” 1H) 7.94 (寬廣 s.，ih) 8.31 (d，J = 2.35
Hz, 1H) 8.54 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 8.75 (d, J = 2.15 Hz, 1H) 8.83 (d, J = 2.35 Hz, 1H) 9.59 (s，1H) 12.29 (s，1H)。 異構物之分離 將N-(2-氣基-5-(3-(6-胺基-2-曱基嘧啶_4_基）嗎福s林基乙 基 >比啶-2-基胺基）峨啶-3-基）-N，N-二甲胺基磺胺醯胺之異構 物之混合物使用對掌性SFC製備型層析法分離。使用下列 條件： 管柱：OZ-H(21毫米χ25公分） 流動相：50:50 (A : Β) Α:液體C02 B : MeOH (0.2% 二乙胺） 流率：60毫升/分鐘 烘箱/管柱溫度：35t 收集含有兩種對掌異構物之兩個各別吸收峰，濃縮，並 在高真空下乾燥，而得兩種對f異構物。絕對立體化學並 未經測定（參閱實例373與374)。 實例37!與372: (5_(3_(4-胺基冬甲基_u，5•三私基卿_嗎福淋 基乙基基胺基)_2_氣基料_3_基）甲燒項酿胺；與 Ν (5 (3 (4胺基_6-甲基-财三畊_2基)·5 (ι嗎福啉基乙基)吡啶 -2-基胺基)-2-氣基吡啶_3·基）甲烷磺醢胺 147769 -723- 201103902
MS (ESI 正離子）m/z: 520]。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 1.34 (d，J = 6.58 Hz，3H) 2.33 (寬廣 s.，2H) 2.46 (s，5H) 3.13 (s，3H) 3.46 (d，J = 4.82 Hz，1H) 3.57 (寬廣 s_，4H) 7.69-8.00 (m，2H) 8_32 (s, 1H) 8.66 (d，J = 2.48 Hz，2H) 8.74 (s，1H) 9.65 (寬廣 s·，1H)。
MS (ESI 正離子）m7z : 520.1。1H NMR (400 MHz, CDC13) ppm 1.43 (寬廣 s.，3H) 2.33-2.58 (m，3H) 2.60 (s，4H) 3.14 (s，3H) 3·43 (寬廣 s_，1H) 3.73 (寬廣 s.，4H) 5.51 (寬廣 s.，2H) 6.78 (寬廣 s·，1H) 8.38 (d，J =1.76 Hz，1H) 8.56 (d, J = 2‘35 Hz，1H) 8.78 (d，J = 2.35 Hz，2H) 12.40 (寬 廣 s.，1H)。 實例 373 與 374 : (R)-N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-5-(1-嗎福啉基乙基）吡啶-2-基胺基)-2-氯基吡啶-3-基）-Ν,Ν·二甲胺 基磺胺醯胺；與（8)-义(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基）-5-(1-嗎福啉基乙基）吡啶-2-基胺基）-2-氣基吡啶-3-基）-Ν，Ν-二曱胺 基磺胺醢胺 147769 -724- 201103902 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.36-1.50 (m，3H) 2.36-2.47 (m，2H) 2.47-2.57 (m，2H) 2.61 (s, 3H) 2.96 (s, 6H) 3.42 (d，J = 6·72 Hz，1H) 3.72 (t，J = 4.38 Hz，4H) 5·49 (寬廣 s.，2H)
8.33 (d, J = 2.34 Hz, 1H) 8.43 (d, J = 2.34 Hz, 1H) 8.78 (d, J - 2.19 Hz, 1H) 8.82 (d，J = 2.48 Hz，1H) 12.35 (s，1H)。 MS (ESI 正離子）m/z : 548.9。1H NMR (300 MHz，CDC13 ) δ ppm
1.43 (寬廣 s” 3H) 2.30-2.57 (m, 4H) 2.61 (s，3H) 2.96 (s，6H) 3.41 (寬廣 s.，1H) 3.73 (寬廣 s.，4H) 5_50 (寬廣 s.，2H) 6.78 (寬廣 s.，1H) 8.34 (寬 廣 s.，1H) 8.42 (d，J = 2.34 Hz，1H) 8.81 (d，J = 2.34 Hz，2H) 12.36 (寬廣 s·， 1H)。 實例375 : N-(5-(3-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基)峨啶-2-基胺基)-2-氯 基吡啶·3-基)-Ν，Ν·二甲胺基磺胺醢胺 147769 -725- 201103902
步驟1. 6-(2-故基吡咬-3-基)-2-甲基嚷啶_4·胺 於20毫升微波小玻瓶中，添加4_胺基_6_氣基_2_曱基嘧啶 (SynChem) (0.500克，3.48毫莫耳）、2-氟基-3-吡啶二羥基硼烷 (Aldrich) (0.687 克 ’ 4.88 毫莫耳）、Amphos (Aldrich) (0.123 克，0.174 毫莫耳）、醋酸鉀（Aldrich) (0.653毫升，10.45毫莫耳）、EtOH (12 毫升）及水（1.2毫升）。小玻瓶係藉由使化起泡5分鐘而被脫 氣’然後密封，並在10CTC下微波加熱20分鐘。使反應混合 物於EtOAc與水之間作分液處理。將水層以Et〇Ac (2 X 1〇毫 升）萃取。使合併之有機層以MgS04脫水乾燥，及濃縮。使 粗產物藉管柱層析純化（80克，20%至40%丙酮在己烷中）， 而得所要之產物’為黃色固體（6〇〇毫克）。MS (ESI正離子） m/z : 205.1。1H NMR (300 MHz，CDC13) <5 ppm 2.59 (s，3H) 4.96 (寬 廣 s_，2H) 6.89 (s，1H) 7.34 (ddd，J = 7.34, 4.93, 1_90 Hz，1H) 8.27 (dd，J = 3.00,1.53 Hz，1H) 8.66 (ddd，J = 9.76, 7.64, 2.05 Hz，1H)。 步驟2· N-(5-(3-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基 >比啶-2-基胺基)-2-氣基 吡啶-3-基)-N，N-二甲胺基磺胺醢胺 於5毫升微波小玻瓶中，添加6-(2-氟基吡啶-3-基）-2-甲基嘧 啶-4-胺（0.450克’ 2.204毫莫耳）、N-(5-溴基-2-氣基吡啶-3-基）-N，N-二曱胺基確胺醯胺（0.608克，2.424毫莫耳）、鹽酸5.0 當量溶液(JT Baker) (0.134毫升，4.41毫莫耳）及EtOH (10毫升）。 147769 -726- 201103902 將所形成之混合物密封，並在16〇°C下微波加熱20分鐘。使 溶劑濃縮。使粗產物藉管柱層析純化（4〇克，20%至40%丙酮 在己烷中），而得所要之產物，為淡褐色固體（60毫克 (ESI 正離子）m/z : 434.9。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) (5 ppm 2.52 (s，3H) 2.79 (s，6H) 6.78 (s，1H) 7.01 (dd, J = 7.6入 4.90 Hz，1H) 7·06 (寬廣 s., 2H) 8.12 (d, J = 7.75 Hz, 1H) 8.31 (d, J = 4.68 Hz, 1H) 8.51 (d, J = 2.19 Hz，1H) 8.56 (s，1H) 9.57 (s，1H) 12.69 (s，1H)。
實例376 : N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊：基)-5-(2-甲氧基乙 氧基>比啶-2-基胺基)-2-甲基吡啶_3_基）甲烷磺醢胺 步称1. N-(5-淡基：甲基吡啶-3-基)-N-(甲磺醢基）甲烷磺醢胺 於 5-溴基-2-甲基 p比咬-3-胺（PharmaBlock) (2.000 克，10.69 毫莫 φ 耳）在吡啶（15.0毫升）中之溶液内，添加4-二曱胺基吡啶 (Aldrich) (0.131克，1.069毫莫耳）與氣化甲烷磺醯(25毫升，321 毫莫耳）。將所形成之混合物於N2下加熱至1〇〇它，歷經2小 時。使反應物冷卻至室溫。將反應混合物倒入充填Et〇Ac (5〇 毫升）之燒杯中，並手動攪拌10分鐘。將有機層傾析至圓底 燒瓶中。使最初混合物（黑色糊劑）溶於DCM (3毫升）中，接 奢添加EtOAc (20毫升）’並手動授拌分鐘，且傾析至前文 所提及之相同圓底燒瓶。使合併之有機層在真空中濃縮。 使粗產物藉管柱層析純化（120克，1〇%至20%丙酮在己烧 147769 -727- 201103902 中）’而得所要之產物，為淡褐色固體（1.1克）。MS (ESI正離 子）m/z: 342·8。iHNMR(300MHz，CDCl3) (5 ppm2.64(s，3H)3.47(s， 6H) 7_73 (d，J = 2‘05 Hz，1H) 8.67 (d，J = 2.05 Hz, 1H)。 步驟2. N-(5-(二苯亞甲基胺基)_2-甲基吡啶-3_基）甲烷磺醯胺 於兩個20毫升微波小玻瓶中，添加N-(5-溴基-2-曱基吡啶 -3-基）-N-(曱磺醯基）曱烷磺醯胺（丨3〇〇克，3.79毫莫耳）（各780 毫克）、4,5-雙（二苯基膦基）_9,9_二甲基二苯并哌喃（Acros) (0.219克，0.379毫莫耳）（各121毫克）、參（二苯亞曱基丙酮） 二把（0) (Strem) (0.173 克，0.189 毫莫耳）（各 104 毫克）、第三-丁 醇鈉（Fluka) (1.092克，11.36毫莫耳）（655毫克）、DMF (各小玻 瓿12毫升）及二苯曱酮亞胺（Aldrich) (〇 699毫升，4 17毫莫耳） (各0.420毫升）。兩種所形成之混合物係藉由使化起泡5分鐘 而被脫氣’然後密封，並在13〇°C下微波加熱20分鐘。LC/MS 在兩個小玻瓶上未顯示具有所要產物質量之起始物質質量 作為主要吸收峰之跡象。合併兩種反應混合物，並於Et〇Ac 與飽和ΝΉ4 Cl之間作分液處理。將水層以Et0Ac (2 X 15毫升） 萃取。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使粗產 物藉管柱層析純化（12〇克，20%至40%丙酮在己烷中），而得 所要之產物’為黃色泡沫狀固體(43〇毫克）。MS (ESI正.離子） m/z : 365.8。1H NMR (3〇〇 MHz, CDC13) 5 ppm 2.43 (s，3H) 2.75 (s, 3H) 6.07 (寬廣 s·，1H) 7.09-7.21 (m, 3H) 7.29-7.37 (m，3H) 7.38-7.47 (m，2H) 7.48-7.56 (m，1H) 7.75 (d，J = 7.02 Hz，2H) 7.92 (d，J = 2.19 Hz，1H)。 步驟3·Ν-(5-胺基-2-甲基吡啶_3·基）甲烷磺醢胺 於Ν-(5-(二笨亞曱基胺基）_2_曱基此咬_3_基）曱烧磺醯胺 147769 •728- 201103902 (0.430克’ 1.177毫莫耳）在THF(10毫升）中之溶液内，添加鹽 酸(JT Baker) (1.765毫升，1.765毫莫耳）（1N)。將反應物於密閉 系統中’在室溫下搜;拌20分鐘。使反應混合物於EtOAc與飽 和NaHC〇3之間作分液處理。將水層以Et〇Ac (2 χ 1〇毫升）萃 取。使合併之有機層以MgS04脫水乾燥，及濃縮。使粗產物 藉管柱層析純化（40克，5%至10% MeOH在DCM中），而得所 要之產物’為褐色固體（7〇.〇毫克）。MS (ESI正離子）πι/ζ : 202·1。1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 ppm 2·42 (s，3H) 3.03 (s, 3H) 3.70 (寬廣 s.，2H) 6.15 (寬廣 s” 1H) 7.20 (d，J = 2.34 Hz，1H) 7.87 (d，J = 2.34
Hz，1H) 〇 步驟4. N-(5-(3-(4-胺基-6·甲基-1，3,5-三畊-2-基)-5-(2-甲氧基乙氧 基)峨啶-2-基胺基)-2_甲基吡啶-3-基）甲烷磺醯胺 於15毫升圓底燒瓶中，添加4-(2-氟基-5-(2-曱氧基乙氧基） 峨啶-3-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺（實例335步驟3) (0,050克， 0.179毫莫耳）、N-(5-胺基-2-曱基p比吃-3-基）甲烧績醢胺（0.Q43 克’ 0.215毫莫耳）及DMF (2.0毫升）。使混合物在n2下冷卻至 〇°C。然後，將THF中之鈉雙（三甲基矽烷基）胺1〇m (Aldrich) (0·145毫升，0.716宅莫耳）以一份添加至溶液中。將目前深 紅葡萄酒色混合物於(TC下攪拌10分鐘，接著溫熱至室溫， 並搜拌1小時。使反應混合物於飽和NH4 C1與CHC13之間作分 液處理。將水層以更多CHC13(2x 10毫升）萃取。使合併之有 機層以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化 (16克，5%至10%MeOH在DCM中），而得所要之產物，為黃 色固體（25 毫克）。MS (ESI 正離子）m/z: 461.0。1 ηNMR (300 MHz， -729· 147769 201103902 DMSO-d6) δ ppm 2.45 (d, J = 2.63 Hz, 6H) 2.52 (s, 3H) 3.06 (s, 3H) 3.61-3.73 (m，2H) 4.09-4.23 (m, 2H) 7.77 (寬廣 s” 1H) 7.89 (寬廣 s·，1H) 8.17 (d, J = 2.92 Hz, 1H) 8.33 (d, J = 1.75 Hz, 1H) 8.42 (d, J = 3.07 Hz, 1H) 8.65 (s，1H) 9.29 (寬廣 s.，1H) 11.76 (s，1H)。 實例377 : N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基_1，3,5-三畊-2-基）吡啶基胺 基)-2-甲基吡啶-3-基）甲烷磺醢胺
於15毫升圓底燒瓶中，添加4-(2-氟基吡啶-3-基）-6-甲基 -1,3,5-三畊-2-胺（0.045克，0.219毫莫耳）、N-(5-胺基-2-曱基吡啶 -3-基）甲烷磺醯胺（0.049克，0.241毫莫耳）及DMF (2.0毫升）。 使混合物在A下冷卻至〇°C。然後，將THF中之鈉雙（三曱基 矽烷基）胺1.0m (Aldrich) (0.178毫升，0.877毫莫耳）以一份添加 至溶液中。將目前紅葡萄酒色混合物於〇°C下攪拌1〇分鐘， 接著溫熱至室溫’並攪拌1小時。以飽和NH4C1使反應混合 物淬滅’並於水與CHC13之間作分液處理。將水層以更多 CHC13(2 X 10毫升）萃取。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥， 及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化（16克，5%至10% MeOH 在DCM中），而得所要之產物，為黃色固體（35毫克）e.MS (ESI 正離子）m/z: 387.0。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 2.46 (d，J = 9.06 Hz, 6H) 3.06 (s, 3H) 3.33 (s, 3H) 6.96 (dd, J = 7.60, 4.68 Hz, 1H) 7.75 (寬廣 s_，1H) 7.87 (寬廣 s·，1H) 8.27-8.41 (m，2H) 8.67 (d, J = 2.05 Hz, 147769 ，73〇. 201103902 1H) 8.79 (dd，J = 7.82,1.53 Hz，1H) 9.30 (寬廣 s.，1H) 12,03 (s，1H)。 實例378 : N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基#,5·三畊-2-基)-5-氣基吡啶-2-基胺基)-2-甲基吡啶-3-基）甲烷磺醢胺
$ 於15毫升圓底燒瓶中，添加4-(5-氣基_2_氟基吡啶-3-基）-6- 曱基-1，3,5-三畊-2-胺（0.050克，0.209毫莫耳）、N-(5-胺基-2-甲基 p比咬-3-基）甲烧績酿胺（0.046克，0.230毫莫耳）及DMF (2.0毫 升）。使混合物在N2下冷卻至0°C。然後，將THF中之鈉雙（三 曱基矽烷基）胺1.0m (0.169毫升，0.835毫莫耳）以一份添加至 溶液中。將目前紅葡萄酒色混合物於〇。〇下攪拌1〇分鐘，接 著溫熱至室溫’並攪拌1小時。以飽和NH4C1使反應混合物 淬滅，並於水與CHC13之間作分液處理。將水層以更多 φ CHCl3 (2 x 10毫升）萃取。使合併之有機層以MgS04脫水乾燥， 及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化(4〇克，3% MeOH在DCM 中）’而得所要之產物’為黃色固體（1〇〇毫克）。MS (ESI正 離子）m/z : 421.0。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 2.45 (s，6H) 3.06 (s，3H) 7.84 (寬廣 s·，1Η) 7.97 (寬廣 s.，1H) 8.24 (d，J = 2.05 Hz，1H) 8.38 (d, J = 2.63 Hz, 1H) 8.64 (d, J = 2.19 Hz, 1H) 8.75 (d, J = 2.63 Hz, 1H) 9.32(寬廣 s.，lH) 11.98 (s，lH)。 實例379 · Ν-(2·氣基-5-(3-(6-胺基-2-甲基峨咬-4-基)-5-(1-嗎福啦 基乙基>比啶-2-基胺基比啶-3-基)-N，N-二甲胺基磺胺醯胺 -731 - 147769 (Γ 201103902
步驟1.4-氣基-2·甲基-6-(甲硫基)嘧啶 於4,6-二氣-2-曱基。密咬（Aldrich) (2.000克，12.27毫莫耳）在 THF (25毫升）中之溶液内，添加硫代甲醇鈉（Aldrich) (0.903克， 12.88毫莫耳）。將反應混合物在室溫及N2下攪拌3小時。使 反應混合物於EtOAc與水之間作分液處理《將水層以EtOAc (2 X 15毫升）萃取。使合併之有機層以MgS04脫水乾燥，及漠 縮。使粗產物藉管柱層析純化（120克，5%至10%丙酮在己烧 中），而得產物，為白色固體（1.3克）。MS (ESI正離子）m/z : 174.9。1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 2·57 (s，3H) 2,65 (s，3H) 7.02 (s，1H)。 步膝2· 4-(1-(6-氣基-5-(2-甲基-6-(曱硫基)痛咬-4-基)p比咬-3-基）乙 基）嗎福啉 於20毫升微波小玻瓶中，添加4-氯基-2-曱基-6-(曱硫基）嘧 啶(0.175克，1.002毫莫耳）、2-氟基-5-(1-嗎福啉基乙基）峨啶-3· 基二羥基硼烷（實例339步驟3) (0.305克，1.202毫莫耳）、反式 -二氣雙（三苯基-膦）把(II) (Strem) (0.056克，0.080毫莫耳）、碳 酸鈉（JT Baker) (0.531毫克，5.01毫莫耳）、DME (10毫升）及水 (2_5毫升）。小玻瓶係藉由使n2起泡5分鐘而被脫氣，然後密 封，並在90°C下微波加熱20分鐘。使反應混合物於EtOAc與 水之間作分液處理。將水層以EtOAc (2 X 10毫升）萃取。使合 147769 -732- 201103902 併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉管柱層 析純化（40克，10%至20%丙酮在己烷中），而得產物，為白 色固體（275 毫克）。MS (ESI 正離子）m/z: 349.1。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.43 (d, J = 6.72 Hz, 3H) 2.33-2.46 (m, 2H) 2.48-2.58 (m, 2H) 2.61 (s, 3H) 2.74 (s, 3H) 3.52 (q, J = 6.58 Hz, 1H) 3.71 (t, J = 4.46 Hz, 4H) 7.55 (s，1H) 8.25 (s，1H) 8.56 (dd，J = 9.43,2.27 Hz，1H)。 步称3. N-(2-氣基-5-(3-(2-甲基-6-(甲硫基)峨咬-4-基)-5-(1-嗎福淋 基己基>比啶-2-基胺基>比啶-3-基)-N，N-二甲胺基磺胺醯胺 於火焰乾燥過之15毫升圓底燒瓶中，添加4-(1-(6-氟基-5-(2-曱基-6-(曱硫基）嘧啶-4-基）吡啶-3-基）乙基）嗎福啉（0.150克， 0.430毫莫耳）、N-(5-胺基-2-氣基吡啶-3-基）-N，N-二甲胺基磺胺 醯胺（0.130克，0.517毫莫耳）及THF (3·0毫升）。使混合物在N2 下冷卻至0°C。將THF中之鈉雙（三甲基矽烷基）胺l.〇m (Aldrich) (1.837毫升，1.837毫莫耳）以一份添加至溶液中《將目前深 紅葡萄酒色混合物於0°C下攪拌10分鐘，然後溫熱至室溫， 並攪拌1小時。以飽和NH4C1使反應混合物淬滅。使反應混 合物於水與CHC13之間作分液處理。將水層以CHCl3(2xlO毫 升）萃取。使合併之有機層以MgS04脫水乾燥，及濃縮。使 粗產物藉管柱層析純化（40克，20%至30°/。丙酮在己烷中）， 而得產物，為黃色固體（160毫克）。MS (ESI正離子）m/z : 578.9 °1HNMR(300MHz，CDCl3)(5ppml.41(d,J = 6.58Hz，3H)2.34-2.46 (m, 2H) 2.52 (寬廣 s., 2H) 2.66 (s，3H) 2.81 (s，3H) 2·95 (s，6H) 3.38 (d, J = 6.43 Hz, 1H) 3.71 (d, J = 4.09 Hz, 4H) 6.78 (s, 1H) 7.45 (s, 1H) 8.00 (d, J = 1.61 Hz, 1H) 8.25 (s, 1H) 8.40 (d, J = 2.34 Hz, 1H) 8.78 (d, J = 2.34 147769 - 733 - 201103902
Hz，1H) 12.38 (s，1H)。 步驟4· N-(2-氣基-5-(3-(2-甲基-6·(甲磺醯基）喊啶冬基)_5·(1_嗎福 淋基乙基>»比啶-2-基胺基)ρ比咬-3-基)-Ν,Ν-二甲胺基確胺醯胺 於含有Ν-(2-氣基-5_(3_(2-曱基-6-(曱硫基）喷啶冬基>5-(1-嗎 福11林基乙基）ρ比。定-2-基胺基）p比咬-3-基）-Ν,Ν-二甲胺基確胺醯 胺（0.125克，0.216毫莫耳）之20毫升閃爍瓶中，添加〇xone® (過 氧單硫酸鉀’ Aldrich) (0.265毫升’ 0.432毫莫耳）與MeOH/水 (1:1，6毫升）。將所形成之混合物加蓋，並在密閉系統中， 於室溫下攪拌1小時。使反應混合物於水/CHCl3之間作分液 處理。將水層以更多CHC13(2x 10毫升）萃取。使合併之有機 層以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化（24 克，DCM : EtOAc : MeOH=70%:27%:3%)，而得產物，為黃色 固體（110 毫克）。MS (ESI 正離子）m/z : 610.8。1H NMR (300 MHz， CDC13) δ ppm 1.42 (d, J = 6.58 Hz, 3H) 2.35-2.47 (m, 2H) 2.48-2.62 (m, 2H) 2.95 (s, 6H) 3.00 (s, 3H) 3.34 (s, 3H) 3.37-3.47 (m, 1H) 3.72 (t, J = 3.95
Hz，4H) 6.79 (寬廣 s” 1H) 8_21 (s，1H) 8.35 (d，J = 7.60 Hz，2H) 8.44 (d, J = 2.34 Hz, 1H) 8.77 (d，J = 2.34 Hz，1H) 12.22 (s，1H)。 步称5. N-(2-氣基-5-(3-(6-胺基-2-甲基峨唆_4_基）-5·(ΐ_β馬福啦基 乙基>*比啶-2-基胺基比啶-3-基)-Ν，Ν-二甲胺基磺胺醢胺 於20毫升微波小玻瓶中，添加Ν-(2-氯基-5-(3-(2-甲基-6-(甲 確醯基）0¾ °定-4-基）-5-(1-嗎福》林基乙基）p比咬-2-基胺基）P比。定_3_ 基）-N，N-二甲胺基續胺酿胺（0.100克，0.164毫莫耳）、氫氧化 銨30% (JT Baker) (0.425毫升，3‘27毫莫耳）及二氧陸園（3毫升）。 將小玻瓶密封，並在密閉系統中，於95°C下加熱1小時。使 147769 -734· 201103902 溶劑濃縮。使粗產物藉管柱層析純化（16克，3%至10% MeOH 在DCM中），而得產物，為淡黃色固體（80毫克）。MS (ESI正 離子）m/z : 548.0。1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm 1·41 (寬廣 s·， 3Η) 2·42 (寬廣 s” 2Η) 2.53 (寬廣 s.，2Η) 2·67 (s，3Η) 2.95 (s，6Η) 3.37 (寬廣 s·，1H) 3.72 (寬廣 s.，4H) 5.00 (寬廣 s·，2H) 6.64-6.84 (m，2H) 7.96 (寬廣 s” 1H) 8.21 (寬廣 s.，ih) 8.39 (d，J = 2.15 Hz, 1H) 8.79 (d，J = 2.35 Hz，1H) 12.52 (寬廣 s·，ih)。 異構物之分離 將N-(2-氯基-5-(3-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基）-5-(1-嗎福啉基乙 基）吡啶-2-基胺基）吡啶_3_基）-N，N-二甲胺基續胺醯胺之異構 物之混合物使用對掌性SFC製備型層析法分離。使用下列 條件： 管柱：OZ-H(21毫米χ25公分） 流動相：40:60 (A : Β) A :液體C02 B : MeOH (0.2% 二乙胺）
流率：45毫升/分鐘 烤箱/管柱溫度：40°C 收集含有兩種對掌異構物之兩個各別吸收峰，濃縮，並 在向真空下乾燥’而得兩種對掌異構物。絕對立體化學並 未經測定（參閱實例381與381)。 實例380 : Ν-(5·(3-(6-胺基-2-曱基鳴咬_4_基)_5_乙稀基峨咬·2-基 胺基)-2-氣基Ρ比咬-3-基）甲規項酿胺 147769 -735- 201103902
步称1· Ν·(2-氯基-5-(3-(2-甲基-6-(甲硫基）嘴咬-4-基)-5-(1-嗎福淋 基乙基>比啶-2-基胺基比啶-3-基）甲烷磺醢胺 於火焰乾燥過之15毫升圓底燒瓶中，添加4-(1-(6-氟基-5-(2-曱基-6-(曱硫基）痛咬-4-基）p比咬-3-基）乙基）嗎福p林（0.160克， 0.459毫莫耳）、N-(5-胺基-2-氣基吡啶-3-基）甲烷磺醯胺（0.122 克’ 0.551毫莫耳）及THF (4.0毫升）。使混合物在n2下冷卻至 〇°C。然後，將THF中之鈉雙（三曱基矽烷基）胺i.〇m (Aldrich) (1.837毫升，1.837毫莫耳）以一份添加至溶液中。將目前深 紅葡萄酒色混合物於(TC下攪拌10分鐘，接著溫熱至室溫， 並授拌1小時。以飽和NH4 C1使反應混合物淬滅。使反應混 合物於水與CHC13之間作分液處理。將水層以CHC13(2x 10毫 升）萃取。使合併之有機層以MgS04脫水乾燥，及濃縮。使 粗產物藉管柱層析純化（40克，DCM : EtOAc : MeOH= 65%: 32%:3%)，而得產物，為黃色固體（175毫克）。MS (ESI正離子） m/z: 550.0。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 1.41 (d, J = 6.58 Hz，3H) 2.34-2.48 (m, 2H) 2.49-2.60 (m, 2H) 2.66 (s, 3H) 2.81 (s, 3H) 3.13 (s, 3H) 3.39 (d，J = 6.58 Hz，1H) 3.72 (t，J = 4.38 Hz，4H) 6.75 (寬廣 s” 1H) 7.45 (s, 1H) 8.01 (d, J = 1.90 Hz, 1H) 8.30 (d, J = 1.90 Hz, 1H) 8.52 (d, J = 2.48 Hz, 1H) 8.76 (d，J = 2.48 Hz，1H) 12.43 (s，1H) » 步驟2. N-(5-(3-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基)-5-乙烯基吡啶-2-基胺 147769 -736- 201103902 基)-2·氣基p比咬-3-基）甲炫續酿胺 於含有N-(2-氣基_5_(3·(2_甲基·6•(甲硫基）嘴咬冬基㈣·嗎 福啉基乙基）吡啶-2-基胺基）峨啶_3_基）甲烷磺醯胺（〇15〇克， 0.273毫莫耳）之20毫升閃爍瓶中，添加3_氯基過氧苯甲酸 (〇·188克，〇_654毫莫耳）與0〇^(8毫升）。將所形成之混合物 加蓋，並在密閉系統中，於室溫下攪拌丨小時。使反應混合 物於水與CHCI3之間作分液處理。將水層以更多CHC丨3 (2 χ 1〇 毫升）萃取。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。 使粗產物藉管柱層析純化(24克，5%至20%MeOH在DCM中） ，而得產物’為黃色固體（1〇〇毫克）。然後，將此中間物添 加至5毫升微波小玻瓶中’伴隨著氫氧化銨3〇% (〇142毫升， 3.64毫莫耳）與二氧陸圜（2毫升）。將小玻瓶密封，並在密閉 系統中’於95°C下加熱1小時。使溶劑濃縮。使粗產物藉管 柱層析純化(24克，3%至10%MeOH在DCM中），而得產物， 為黃色固體（30 毫克）。MS (ESI 正離子）m/z: 431.9。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.52 (s, 3H) 3.13 (s, 3H) 5.27 (d, J = 11.11 Hz, 1H) 5.89 (d，J = 17.54 Hz，1H) 6.76 (dd，J = 17.76 Hz，1H) 6.89 (s，1H) 7.05 (寬 廣 s·，2H) 8.24 (s，1H) 8.42 (s，2H) 8·60 (d，J = 2.05 Hz，1H) 9.63 (s，1H) 12.66 (s，1H)。 實例 381 與 382: (R)-N-(2-氯基-5-(3-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基)-5-(1-嗎福啉基乙基）吡啶-2-基胺基）吡啶-3-基）-Ν,Ν-二曱胺基磺胺 醢胺；與（S)-N-(2-氣基-5-(3-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基)-5-(1-嗎福 啉基乙基>比啶-2-基胺基比啶-3-基)-N，N-二甲胺基磺胺醢胺 147769 • 737· 201103902
MS (ESI 正離子）m/z : 548.0。1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 1.31-1.51 (m，3H) 2.45 (寬廣 s.，2H) 2.55 (寬廣 s.，2H) 2.66 (s，3H) 2.95 (s，6H) 3.39 (寬廣 s.，1H) 3.73 (寬廣 s.，4H) 5,02 (寬廣 s·, 2H) 6.77 (寬 廣 s.，2H) 7.98 (寬廣 s.，1H) 8.21 (s，1H) 8.40 (d, J = 2·35 Hz, 1H) 8.79 (d，J =2.35 Hz，1H) 12.54 (寬廣 s·，1H)。 MS (ESI 正離子）m/z : 548.0。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.44 (寬廣 s·，3H) 2.45 (寬廣 s.，2H) 2.56 (寬廣 s·，2H) 2.66 (s，3H) 2.95 (s，6H) 3.40 (寬廣 s·，1H) 3.74 (寬廣 s.，4H) 5.02 (寬廣 s.，2H) 6.77 (寬 廣 s·，2H) 8.00 (寬廣 s” 1H) 8·21 (d，J = 2.15 Hz, 1H) 8.39 (d，J = 2.35 Hz， 1H) 8.79 (d，J = 2.35 Hz，1H) 12.55 (寬廣 s” 1H)。 實例383. 4-(5-((1,1-二氧化六氫-5H-異p塞唑并[2,3-A]吡畊-5-基）甲 基)-2-((5-氟基-6-甲氧基-3-峨啶基)胺基)-3-峨啶基)-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺 147769 •738 - 201103902
步驟1· 4-(5_((l，l-二氧化六氫_511_異嘧唑并【2,3_A】吡畊_5基）甲 基)-2-((5-氟基·6-甲氧基-3·«»比啶基）胺基比啶基)___雙(4·甲 氧基罕基)-6-甲基-1,3,5-三_ -2-胺 於六氫-2H-異噻唑并[2,3-a]吡畊ι，ΐ-二氧化物（參考： W02007028654 ’ 0.180 克，1.021 毫莫耳）在 THF (2.50 毫升，30.5 毫莫耳）中之經攪拌混合物内，添加5-(4-(雙（4-甲氧基苄基） 胺基）-6·甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺 基）菸鹼醛（前文所述之製備，0.3042克，0.511毫莫耳）與乙氧 化鈦（IV) (0.529毫升，2.55毫莫耳），並將混合物於7〇°c下加 熱過夜。使所形成之混合物冷卻至(TC，並添加過量氰基硼 氫化鈉（0.160克，2.55毫莫耳），且將整體混合物在相同溫度 下攪拌1小時，然後以MeOH (1.0毫升）使反應淬滅。使混合 物濃縮，並吸附至石夕膠充填柱上，並經過石夕膠管柱層析 (100% DCM至DCM中之70%醋酸乙酯，以獲得所要之產物 4-(5-((1，1-二氧化六氫-5H-異嘧唑并[2,3-a]吡畊-5-基）曱基）-2-((5-氟基-6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）-3-吡啶基)-N，N-雙（4_曱氧基亨 基)·6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺（0.297克，77%)，為黃色漿液。m/z (ESI， +ve 離子）756 (M+H)+。 147769 •739- 201103902 步驟2. 4-(5-((1,1-二氧化六氫-5H-異嘧唑并[2,3-A]吡畊-5-基）甲 基)-2-((5-氟基-6-甲氧基-3-峨咬基)胺基)-3-ρ比咬基)-6-甲基-i，3,5- 三畊-2-胺 標題化合物係經由類似如前文實例178步驟4中所述之去 除保護擬案’使用三氟醋酸與三氟曱烷磺酸，製自4-(5-((1,1- 二氧化六氩-5H-異噻唑并[2,3-a]吡畊-5-基）甲基）-2-((5-氟基-6-甲氧基-3-ρ比啶基）胺基）-3-ρ比咬基）-N，N-雙（4-曱氧基节基）-6-曱 基-1,3,5-三畊-2-胺，且被單離成黃色固體（61毫克，30%)。m/z (ESI，+ve離子）516(M+H)+。lHNMR(400MHz，d6-DMSO) <5 11.95(s， 1H) 8.73 (d, J = 2.15 Hz, 1H) 8.42 (d, J = 2.15 Hz, 1H) 8.37 (dd, J = 12.81, 2.05 Hz, 1H) 8.26 (d，J = 2.15 Hz, 1H) 7.91 (寬廣 s” 1H) 7.76 (寬廣 s.， 1H) 3.93 (s, 3H) 3.45-3.62 (m, 1H) 3.00-3.30 (m, 5H) 2.80-3.00 (m, 2H) 2.62-2.74 (m, 1H) 2.44 (s, 3H) 2.23-2.36 (m} 1H) 2.06-2.16 (m, 1H) 1.81-1.96 (m,2H) «> 實例384.1^’-(5-((3-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基）-5-氣基-2-峨啶 基）胺基)-2-氣基-3-峨啶基)-N，N-二甲基磺胺醯胺
步驟1. Ν-(2·氯基-5-(二苯亞甲基胺基)峨啶-3-基)-N，N-二甲胺基 確胺酿胺 於20毫升微波小玻瓶中，其係藉由使N2起泡而被脫氣， 147769 -740· 201103902 添加N-(5- >臭基-2-氣基p比σ定-3-基）-N，N-二曱胺基續胺酿胺 (WO2009155121A2 ; 0.500 克，1.589 毫莫耳）、4,5-雙（二苯基膦 基)-9,9-二曱基二苯并哌喃（Strem ; 0.092克，0.159毫莫耳）、參 (二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼（Strem ; 0.073克，0.079毫莫耳）、第 三-丁醇鈉（0.458克，4.77毫莫耳）、DMF (8毫升）及二苯甲酮 亞胺（Aldrich ; 0.293毫升，1.748毫莫耳）^將所形成之混合物 密封’並在130°C下.微波加熱20分鐘。使所形成之混合物於 EtOAc與飽和NH4C1 (25毫升）之間作分液處理。添加水（5毫 升），以溶解NH4C1 ’其係在有機與水層之間被沉澱析出（對 於水層pH係在5至6之間）。將水層以更多EtOAc (2 X 10毫升） 萃取。使合併之有機層以MgS04脫水乾燥，及濃縮。使粗產 物藉管柱層析純化（80克矽膠，1〇%至20%丙酮在己烷中）， 而得所要之產物’為黃色泡沫狀固體（280毫克）。iHNMR(300 MHz，CDC13) δ 2.71 (s，6H) 6.62 (寬廣 s·，1H) 7.14 (d，J = 3.80 Hz，2H) 7.33 (d, J = 2.78 Hz, 4H) 7.39-7.47 (m, 2H) 7.49-7.57 (m, 1H) 7.62 (s, 1H) 7.74 (d，J = 7.45 Hz，2H)。 步驟2· Ν’-(5·胺基-2-氩基-3-p比啶基)-N，N-二甲基項胺醢胺 於N-(2-氣基-5-(二笨亞甲基胺基风啶_3_基）_N,N二甲胺基 礦胺醯胺（0.300克，0.723毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液内， 添加1N鹽酸（ι·〇85毫升，1〇85毫莫耳）。將反應物於密閉系 統中’在環境溫度下攪拌。於3〇分鐘後，使反應混合物於 EtOAc/飽和NaHC〇3之間作分液處理。將水層以更多Et〇Ac (》χ ίο毫升）萃取。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。 使粗產物藉管柱層析純化(4〇克矽膠，3% MeOH在DCM中）， 147769 -741 - 201103902 而得所要之產物，為黃色固體（170毫克）。1H NMR (300 MHz， CDC13) δ 2.87 (s，6H) 3·82 (寬廣 s., 2_H) 6.67 (寬廣 s.，1H) 7_30 (d，J = 2.05 Hz，1H) 7.62 (d，J = 2.05 Hz，1H)。 步驟3. N，-(5-((3-(4-胺基-6-甲基_1，3,5-三畊-2-基）-5-氣基-2-吡啶 基)胺基)-2-氣基-3-p比咬基)-N，N-二甲基碟胺醯胺
於100毫升圓底燒瓶中，在0°c下添加四氫呋喃（20毫升） 中之4-(5-氣基-2-氣基p比0定-3-基）-6-甲基-1，3,5-三ρ井-2-胺（實例 356步驟1 ; 960毫克’ 4.01毫莫耳）、ν，-(5-胺基-2-氣基-3-吡啶 基）-Ν，Ν-二曱基磺胺醯胺（1004毫克，4.01毫莫耳）及鋰雙（三曱 基矽烷基）胺（Aldrich ; 3352毫克，20.03毫莫耳）。於添加後， 將反應混合物於0°C下攪拌20分鐘。將反應混合物以飽和 NH/l (30毫升）稀釋，並以CH2C12(3 X 200毫升）萃取。將有機 萃液以飽和NaCl (30毫升）洗滌，並以Na2 S04脫水乾燥。過渡 溶液，及在真空中濃縮’而得粗製物質，為黃色固體。使 粗產物藉矽膠層析純化，以5% MeOH/CH2Cl2溶離，而得 N'-(5-((3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-5-氣基-2-吡啶基）胺基）_ 2-氣基-3-吡啶基>N，N-二甲基磺胺醯胺（ι·29克，2.74毫莫耳， 68.5% 產率）’為黃色固體。m/z (ES1I，+ve 離子）470.0 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，CDC13) <5 2.61 (s，3H) 2.95 (s，6H) 5.48 (寬廣 s·，2H) 6.80 (s, 1H) 8.31 (d, J = 2.74 Hz, 1H) 8.38 (d, J = 2.54 Hz, 1H) 8.74 (d, J = 2·54 Hz，1H) 8.85 (d，J = 2,74 Hz，1H) 12.35 (s，1H)。 下述檢測可用以測定個別化合物作為PI3激酶及/或 mTOR抑制劑之活性程度，以及評估勝過其他激酶之選擇 性0 147769 742- 201103902 PI3K酵素之重組表現 以多His標記經N-末端標識之ΡΙ3Κα、冷及5之全長pllO亞 單位，可與sf9昆蟲細胞中具有桿狀病毒表現載體之p85共表 現。可使Pll〇/p85異種二聚體藉由連續Ni-NTA、Q-HP、Superdex-100層析純化。可將經純化之α、/3及（5同功酶在-20°C下， 儲存於 20 mM Tris，pH 8, 0.2M NaCl, 50% 甘油，5 mM DTT，2 mM 膽 酸Na中。以多His標記經N-末端標識之經截頭ΡΙ3Κτ，殘基 114-1102，可以Hi5昆蟲細胞中之桿狀病毒表現。可使7同 功酶藉由連續Ni-NTA ' Superdex-200、Q-HP層析純化。可將7 同功酶在-80°C下，冷凍儲存於NaH2 P04，pH 8, 0.2M NaCl，1%乙 二醇，2 mM /5-酼基乙醇中。
a β δ r 50 mM Tris pH 8 pH 7.5 pH 7.5 pH 8 MgCl2 15mM 10 mM lOmM 15 mM 膽酸Na 2mM ImM 0.5 mM 2mM DTT 2mM 1 mM ImM 2mM ATP 1 [Μ 0.5 μΜ 0.5 juM 1 (M PIP2 無 2.5 /iM 2.5 μΜ 無 時間 1小時 2小時 2小時 1小時 [酵素] 15 nM 40 nM 15 nM 50 nM 活體外 PI3KALPHASCREEN® 檢測 PI3K AlphaScreen® 檢測（PerkinElmer, Waltham, MA)係度量四種 磷酸肌醇3-激酶：PI3K a、PI3K々、PI3K r及;PI3K <5之試驗組 之活性。各此等酵素會使磷脂醯肌醇（4,5)-雙磷酸鹽（?正2)上 之3'-羥基磷醯基化，以產生磷脂醯肌醇（3,4,5)-三磷酸鹽 147769 -743- 201103902 (PIP3)。此磷醯化活性係使用GST-標記之PIP3結合蛋白質 (Echelon Biosciences, Salt Lake City, UT)、抗-GST-標記之受體珠粒 及鏈黴胺基酸-供體珠粒度量。生物素化之PIP3類似物（IP4) 與PIP3結合蛋白質之交互作用會使受體與供體珠粒兩者在 一起，於供體珠粒在680毫微米下激發時，產生單態氧物 種，導致發光AlphaScreen®信號。當PIP3係經由PIP2被PI3K之 磷醯化作用產生時，PIP3會與生物素化之PIP3類似物（IP4)競 爭結合至PIP3結合蛋白質。於此交互作用不存在下，供體與 受體珠粒之接近係被降低，產生發光信號之喪失，其係與 PI3K活性成反比。抑制劑會降低酵素之活性，而造成較低 PIP3生產與較大發光。 酵素反應緩衝劑係使用無菌水(Baxter，Deerfield，IL)與50 mM TrisHClpH7，14mMMgCl2,2mM膽酸鈉及100mMNaCl製成。於 實驗當天，添加新的2 mM DTT。AlphaScreen®反應緩衝劑係使 用無菌水與 10 mM Tris HC1 pH 7.5, 150 mM NaCl，0.10% Tween 20 及 30mMEDTA製成。於實驗當天，添加新的1 mMDTT。 關於此項檢測之來源板為含有5 mM下之待測化合物之 384-井Greiner透明聚丙烯板，並經稀釋1:2，涵蓋22個點。第 23與24行僅含有DMSO，因為此等係被指定用於正與負對照 組。將來源板複製至384-井光板(PerkinElmer, Waltham, MA)中， 0.5微升/井，以製作預備檢測板。 將不同PI3K異構重組物各在酵素反應緩衝劑中稀釋成2X 工作溶液。將ΡΙ3Κα稀釋至1.6 nM，將PI3K/5稀釋至0.8 nM， 將ΡΒΚτ稀釋至15 nM，並將PI3K5稀釋至1.6 nM。兩種不同 147769 •744· 201103902 2X受質溶液係在酵素反應緩衝劑中製成。於一種溶液中， 將 PI(4,5)P2 (Echelon Biosciences, Salt Lake City, UT)稀釋至 10 ， 並將ATP稀釋至20 _。此溶液係用於測試ΡΙ3Κα與PI3K；S之 檢測中。於第二種溶液中，將PI(4,5)P2稀釋至10 //Μ，並將 ΑΤΡ稀釋至8 //Μ。此溶液係用於測試PI3K<r與ΡΙ3Κ5之檢測 中〇
AlphaScreen®反應溶液係使用得自抗-GST AlphaScreen®套件 (PerkinElmer，Waltham，MA)之珠粒製成。兩種溶液係在 Alphascreen 反應緩衝劑中製成4X工作濃度。於一種溶液中，將生物素 化之 IP4 (Echelon Biosciences，Salt Lake City, UT)稀釋至 40 nM，並將 鏈黴胺基酸-供體珠粒稀釋至80微克/毫升。於第二種溶液 中，將 PIP3 -結合蛋白質（Echelon Biosciences，Salt Lake City，UT)稀 釋至40 nM，並將抗-GST-受體珠粒稀釋至80微克/毫升。將 10微升/井之酵素反應緩衝劑添加至預備檢測板之第24行 中以替代酵素。其係針對ΡΙ3Κα、冷及5檢測中之板進行。 使用384-井分配多重滴器（Titertek，Huntsville，AL)，將10微升/ 井之2X酵素（ΡΙ3Κα、泠、δ)添加至適當預備檢測板之第1-23 行（對於PI3Kr，係將10微升添加至第1-24行）。然後，將1〇 微升/井之適當受質溶液（具有20 /ζΜ ΑΤΡ之溶液用於ΡΙ3Κα 與冷檢測，而具有8幽ATP之溶液用於Π3ΚΤ與占檢測）添 加至板之第1-24行。接著，將板於室溫下培養20分鐘。 在黑暗中，將10微升/井之供體珠粒溶液添加至板之第 1-24行，以使酵素反應淬滅。將板於室溫下培養30分鐘》 仍然在黑暗中，亦將10微升/井之受體珠粒溶液添加至板之 147769 -745- 201103902 第1-24行。然後，將板於黑暗中培養1.5小時。板係在Envision 多標識板讀取器（PerkinElmer，Waltham, ΜΑ)上，以680毫微米激 發濾光鏡與520-620毫微米發射濾光鏡讀取。 關於檢測中所測試化合物之活性數據係被提供在表1 中，於標題ΡΙ3Κ a AlphaScreen®之欄位下。 pAkt APLHASCREEN (U87 細胞） pAkt AlphaScreen® 檢測（PerkinElmer, Waltham, MA)係測定是否 有在絲胺酸473上之Akt藉由添補磷醯專一抗體之磷醯化作 用。此項檢測係使用U87 MG細胞進行。U87生長培養基係 包含經補充10% FBS (Gibco)，lx非必須胺基酸（Gibco)及lx青黴 素/鏈黴素/麵醯胺（Gibco)之MEM (Gibco, Carlsbad, CA)。細胞係 每週使用0.05%胰蛋白酶(Gibco)被保持著，並再覆蓋於150毫 米TC-處理過之培養皿（Coming，Coming, NY)中。 檢測之第一天，使黏連細胞胰蛋白酶化，將培養基添加 至鬆散細胞中，並將細胞混合成均勻混合物。0.5毫升均勻 混合物係在 Beckman Coulter® Vi-CELLTMXR (Fullerton，CA)上計 數。計數50個框之細胞，並測得存活細胞之數目。然後， 將細胞稀釋成每毫升25萬個細胞，並在200 rcf下離心5分 鐘。移除培養基，並將細胞於新培養基中重製，以供覆蓋。 將細胞在每井20微升下，於PerkinElmer® FlexDrop PLUS上’覆 蓋在低體積384井白色組織培養板（Coming)中，具有最後細 胞密度為每井5K個細胞》將板在攝氏37°，5%C02下培養過 夜。 於第二天，製備化合物板，將細胞以化合物處理，並將 147769 • 746· 201103902 pAkt反應混合物添加至細胞溶胞產物中。製備384井化合物 板，每井含有1微升化合物，在5 mM下開始，並稀釋1:2越 過橫列，造成22井連續稀釋液。將39微升生長培養基添加 至化合物板之第1-22列中，使用PerkinElmer®nexDrop PLUS， 造成DMSO濃度為2.5%。將細胞板與經稀釋之化合物板置於 Vel〇CIty UTMVPrepTM384 ST上’其中係將化合物板混合’ 並將5微升經連續性地稀釋之化合物或對照組添加至細胞 板中。化合物之最後濃度為25 //M，在0.5% DMSO中經連續 ® 性地稀釋至11.9 pM。然後，將細胞板與化合物在攝氏37°， 5% C02下一起培養兩小時。於兩小時後，在細胞板中之培 養基係使用BioTek®ELx405HT板洗滌器（Winooski, VT)吸出，移 除大部份培養基與化合物，而不擾動黏連之U87細胞。下列 檢測試劑為SureFire® Akt (Ser473)磷醯化作用50K點套件（TGR BioSciences, Adelaide，Austalia)與 IgG 賴測套件（PerkinElmer，Waltham， ΜΑ)之成份。將5微升lx溶胞緩衝劑使用PerkinElmer®FlexDrop PLUS添加至各井中。接著，將板在室溫下，於振盪器上培 養十分鐘。AlphaS creen®反應物係在低光線條件（柔和或綠色 光）下製成，包含p-Akt(Ser473)反應緩衝劑、稀釋緩衝液、活 化緩衝劑、受體珠粒及供體珠粒，個別在40:20:10:1:1之比例 下。將AlphaScreen®反應物在每井6微升下，使用PerkinElmer® FlexDrop PLUS添加至細胞溶胞產物中。將板放置在潮濕環境 中，以降低邊緣作用，並於室溫下，以限制之氣流，在黑 暗中培養過仪。 於實驗之最後一天，板係在PerkinElmer®EnVisionTM2103多標 147769 • 747· 201103902 識讀取器上，使用標準AlphaScreen®示值讀數讀取。計算 POC，並分析數據，以報告關於絲胺酸473上之pAkt之IC50IP。 關於PI3K細胞為基礎之Akt檢測中所測試化合物之活性 數據係被提供在表1中，於標題U87之欄位下。 本發明化合物可抑制mTOR、PI3K或兩者。下文檢測可用 以測定化合物是否會抑制mTOR。因此，本發明之一方面係 關於會抑制PI3K與mTOR之化合物。於另一方面，本發明係 關於主要會抑制mTOR之化合物。於另一方面，本發明係關 於主要會抑制PI3K之化合物。本發明亦意欲涵蓋此種化合 物治療本文中所揭示疾病與症狀（譬如癌症）之用途。 活體外MTOR檢測 雷帕黴素（mTOR) Lanthascreen 檢測之 Invitrogen (Carlsbad，CA)哺 乳動物標的，可於活體外環境中用以定量mTOR激酶活性。 活性mTOR會使殘基蘇胺酸46上之真核細胞轉譯引發因子 4E結合蛋白質1 (4E-BP1)磷醯基化。此磷醯化作用事件可以 磷醯基-專一铽(Tb)標識之Ab偵測，接著使Tb標識物緊密接 近GFP標記之4E-BP1，且允許時間解析螢光共振能轉移 (TR-FRET)，其係使4E-BP1磷醯化作用程度與mTOR激酶活性 產生關聯。 酵素反應缓衝劑可在含有50 mM HEPES (pH 7.5)，0.01%聚花 楸酸酯20, 1 mMEGTA及10mMMnCl2之去離子水中製成。 欲被測試化合物之稀釋液可在96-井聚丙稀板（Fisher Scientific，Waltham，ΜΑ)中製成。一橫列係表示已以1:3在酵素 反應缓衝劑與20%二曱亞颯（DMSO)中稀釋之化合物之10-點 147769 -748· 201103902 劑量。關於所有化合物之頂部濃度為36 #。井6與12可充 作無化合物（只有DMSO)與高化合物對照組。 mTOR受質溶液可在含有1600 nM綠色螢光蛋白質標記之 真核細胞轉譯引發因子4E結合蛋白質1 (GFP-4E-BP1) (Invitrogen, Carlsbad，CA)與 28 //M 腺替三破酸（ATP) (Calbiochem， Gibbstown，NJ)之酵素反應緩衝劑中製成。 mTOR酵素（Invitrogen，Carlsbad, CA)可在酵素反應緩衝劑中 稀釋成100毫微克/毫升之工作濃度。 酵素檢測可在384井低體積檢測板（Coming，Coming，NY)中 操作。可將2.5微升含有GFP-4E-BP1與ATP之受質溶液添加至 檢測板中之適當井内，接著為2.5微升化合物稀釋液。可添 加5微升經適當稀釋之mTOR酵素，並使反應於室溫下進行 1小時。在酵素檢測中之最後試劑濃度為50毫微克/毫升 mTOR、400nMGFP-4E-BPl 及 7 jt/MATP 〇 此酵素檢測可於添加10微升20 mM EDTA與4 nM Tb-標識之 抗-構醯基-4E-BP1 [T46]抗體（Invitrogen，Carlsbad，CA)時被終 止。然後，檢測板可在室溫下培養1小時，且結果係於Tecan S afire II 板讀取器（Tecan, MSimedorf，Switzerland)上讀取。 關於檢測中所測試化合物之活性數據係被提供在表1 中，於標題mTOR之欄位下。 B-RAF均相時間解析螢光(HTRF)激酶檢測 均相時間解析螢光（HTRF)激酶檢測係經建立，以檢測化 合物抑制在受質MEK1上之人類突變B-raf激酶活性之能力。 關於IC5〇產生，當將DMSO令之1微升50X化合物劑量曲線添 147769 •749- 201103902 加至最後體積為40微升之激酶反應緩衝劑中之60 pM重組 HuBraf V600E内時，檢測係開始。於室溫下60分鐘培養後， 藉由添加10微升受質混合物，以引發激酶反應，造成最後 濃度為 10 //M ATP (Km =約 20 _)、100 nM His-Avitag-MEKl (△ 32-51, D190N無活性激酶）（Km約200 nM)，在50微升之最後反 應體積中。激酶反應緩衝劑之最後濃度為50 mM Tris-HCl pH 7.5、10mMMgCl2、0.5% 葡萄糖、0.5mMDTT、0.01%BSA。激 酶反應係在室溫下進行60分鐘，直到藉由添加10微升終止/ 偵測緩衝劑，使反應淬滅為止，該緩衝劑係由激酶反應緩 衝劑所組成，並添加Tween-20 (最後濃度為0.1%)、己糖激酶 (0.01單位）、鏈黴胺基酸-別藻藍素（最後10 nM)及銪標識之 抗-磷醯基-MEK1/2 (ser217/221，得自細胞發出訊息技術， Danvers，MA))抗體（最後300 pM)。偵測反應係進行一小時，並 在RubyStar (BMG Labtech, Durham，NC)計數器上讀取。待測化合 物之IC5〇係使用Excel-XLfit軟體產生。關於對照組檢測之單 一濃度百分比（POC ;= 100 -抑制百分比）’化合物係按上述， 在10 待測化合物之單一試驗濃度下檢測。所有檢測數據 均以至少2個不同IC50或POC測定之平均作報告，其中N-(3-氣苯基）-4-甲基-3-(3-(嘧啶-4-基）吡啶-2-基胺基）笨曱醯胺（WO 2005113494A2)係作為正對照組使用。 關於檢測中所測試化合物之數據係被提供在標題為突變 B-raf HTRF檢測之表2中。 激酶試驗組篩檢 化合物係使用LabChip®EZ讀取器Π平台與ProfilerPro激酶選 147769 •750- 201103902 擇性檢測套件（Caliper生命科學公司，Hopkinton，ΜΑ)進行形態 剖析。化合物係在1 #之濃度下重複測試，其中平均數據 係以對照組之百分比（POC)作報告。 得自此激酶筛檢之數據係被敘述於下文標題為激酶試驗 組篩檢之表3中。 下文數據顯示在式I化合物或其藥學上可接受鹽中之R2 基團，特別是當為曱基時，係令人意外且令人驚訝地提供 勝過蛋白質激酶活性之脂質激酶活性。
實例 ΡΙ3Κα AlphaS creen® Ki βΜ mTOR IC5〇 fiM U87細胞 IC5〇 μΜ 16 >1.5 1.686 17 >1.5 17.548 18 22.621 >50 >25 19 5.618 >50 2.369 20 7.277 5.124 5.122 21 3.139 >50 >25 22 0.187 7.156 0.146 147769 •751 - 201103902 實例 ΡΙ3Κα AlphaS creen® Ki //M mTOR ic5〇 "M U87細胞 IC5〇 23 0.013 0.201 0.060 24 0.033 >50 0.227 25 0.107 7.734 0.356 26 0.024 0.535 0.296 27 0.130 >50 0.810 29 0.802 >50 3.013 30 0.008 0.178 0.030 31 0.242 >50 0.305 32 0.191 >50 0.587 33 0.055 >10 0.042 34 1.577 >10 >10 35 0.009 4.763 0.016 36 0.004 >10 0.022
147769 -752 - 201103902
實例 ΡΙ3Κα AlphaScreen® Ki mTOR IC5〇 μΜ U87細胞 IC5〇 βΜ 37 0.129 >10 0.237 38 0.017 >10 0.145 39 0.055 >10 0.046 40 0.009 >10 0.006 41 0.061 >10 0.239 44 0.104 >10 0.126 46 0.130 6.992 0.079 47 0.036 >50 0.197 48 0.247 >10 0.828 49 0.500 14.240 1.153 50 1.334 5.953 3.073 54 0.160 >10 0.674 55 1.411 >50 6.462 -753 - 147769 201103902 實例 ΡΙ3Κα AlphaS creen® Ki mTOR IC5〇 βΜ U87細胞 IC5〇 βΜ 56 0.181 0.621 0.727 57 0.036 0.534 0.344 58 0.062 0.292 0.245 61 0.720 >10 3.629 64 0.050 >10 >10 65 0.119 66 0.062 0.426 0.173 71 0.402 >50 1.190 72 0.033 2.752 8.534 73 0.083 >10 0.554 74 0.011 >10 0.089 75 0.023 0.248 0.179 76 0.044 0.924 0.195 •754- 147769 201103902
實例 ΡΙ3Κα AlphaScreen® Ki βΜ mTOR IC5〇 U87細胞 IC50 βΜ 77 0.035 0.353 0.167 78 0.022 >10 0.479 79 0.009 >10 0.072 80 0.033 >10 0.305 81 0.042 >10 0.509 82 0.025 >10 0.226 83 0.045 >10 0.700 84 0.097 >10 1.910 85 0.019 >10 0.133 86 0.018 0.346 0.063 87 0.043 1.874 0.209 88 0.007 >10 0.045 89 0.042 0.612 0.146 -755 · 147769 201103902 實例 ΡΙ3Κα AlphaS creen® Ki μΜ mTOR IC50 gM U87細胞 IC5〇 μΜ 90 0.009 0.743 0.129 91 0.057 >10 0.378 92 0.033 0.714 0.916 93 0.104 3.537 0.929 94 0.181 4.138 1.227 95 0.077 >10 0.272 96 0.035 >10 0.412 97 0.107 >10 0.441 ，98 0.079 >10 0.297 99 0.023 0.186 0.204 100 0.029 1.149 0.192 101 0.040 2.701 0.293 102 0.462 0.035 0.088 • 756- 147769 201103902
實例 ΡΙ3Κα AlphaS creen® Ki μΜ mTOR ic50 βΜ U87細胞 IC5〇 103 0.002 0.245 0.028 104 0.003 >10 0.130 105 0.009 0.270 0.159 106 0.012 0.084 0.140 107 0.359 >50 1.544 108 2.725 >50 1.215 109 1.914 >50 0.821 110 0.264 >10 2.415 111 0.252 >10 1.172 112 0.098 >10 0.450 113 0.038 >10 >10 114 0.327 >10 0.660 115 0.868 >10 1.765 • 757 - 147769 201103902 實例 ΡΙ3Κα AlphaScreen® Ki "Μ mTOR IC5〇 μΜ U87細胞 IC5〇 βΜ 116 0.059 >10 0.589 117 0.018 >10 >10 118 0.113 >10 0.172 119 0.018 >10 0.653 120 0.097 >10 0.148 121 0.045 >10 0.190 122 0.051 >10 0.725 123 0.102 >10 >10 124 0.282 >10 >10 125 0.504 >10 >10 126 0.145 >10 0.240 127 0.011 >10 0.249 128 0.007 >10 0.021
147769 - 758 - 201103902
實例 ΡΙ3Κα AlphaScreen® Ki mTOR IC5〇 juM U87細胞 IC5〇 βΜ 129 0.100 1.344 0.083 130 0.020 >10 0.014 131 0.012 0.268 0.351 132 0.012 0.129 0.147 133 0.031 0.251 0.278 134 0.217 >10 1.247 135 0.120 >10 0.435 136 0.054 0.556 0.124 137 0.040 0.550 0.181 138 0.048 1.397 0.172 139 0.005 >10 0.185 140 0.006 0.476 0.034 141 0.002 >10 0.011 -759- 147769 201103902 實例 ΡΙ3Κα AlphaScreen® Ki βΜ tnTOR IC50 μΜ U87細胞 ic50 //M 142 0.002 >10 0.006 143 0.002 >10 0.006 144 0.007 2.201 0.026 145 0.008 1.719 0.008 146 0.006 3.249 0.007 147 0.004 >10 0.007 148 0.004 >10 0.005 149 0.005 >10 0.053 150 0.001 >10 0.011 151 0.064 5.390 0.143 152 0.010 >10 0.037 153 0.021 >10 0.110 154 0.033 3.030 0.079
147769 -760· 201103902
實例 ΡΙ3Κα AlphaS creen® Ki βΜ mTOR ic5〇 μΜ U87細胞 IC5〇 μΜ 155 0.009 >10 0.054 156 0.065 >10 0.697 157 0.258 >10 0.227 158 0.007 3.284 0.016 159 0.011 >10 0.011 160 0.505 >10 3.172 161 0.036 >10 0.073 162 0.009 >10 0.030 163 0.007 >10 0.030 164 0.963 >10 >10 165 0.178 >10 2.589 166 0.177 >10 0.902 167 0.457 >10 1.162 •761 - 147769 201103902 實例 ΡΒΚα AlphaScreen® Ki βΜ mTOR ic50 βΜ U87細胞 IC5〇 "M 168 0.610 >10 >10 169 0.017 >10 0.105 170 0.560 >10 0.596 171 0.611 >10 >10 172 0.006 >10 0.058 173 0.060 >10 0.353 174 0.455 >10 >10 175 0.063 >10 >10 176 0.044 >10 0.134 178 0.006 >10 0.050 179 0.063 2.475 0.088 180 0.124 >10 1.569 181 0.754 >10 0.562
147769 -762- 201103902
實例 ΡΙ3Κα AlphaS creen® Ki //M mTOR IC5〇 μΜ U87細胞 IC5〇 182 0.344 0.050 0.092 183 0.026 >10 0.446 184 0.070 >10 0.394 185 0.022 >10 0.199 186 0.851 >10 >10 187 0.013 >10 0.018 188 2.082 >10 >10 189 0.409 >10 >10 190 0.002 5.320 0.891 191 0.004 >10 2.133 192 0.691 >10 0.941 193 0.080 >10 0.100 194 0.153 >10 >10 -763 - 147769 201103902 實例 ΡΙ3Κα AlphaS creen® Ki gM mTOR IC5〇 μΜ U87細胞 IC5〇 μΜ 195 0.016 >10 >10 196 0.052 1.115 0.322 197 0.033 >10 0.211 198 0.276 >10 0.219 199 0.068 >10 0.227 200 0.180 >10 >10 201 0.094 >10 0.066 202 0.147 >10 0.124 203 0.016 >10 0.562 204 0.040 >10 0.434 205 0.047 0.839 0.384 206 0.068 0.594 0.387 209 0.008 1.138 0.062
147769 •764- 201103902
實例 ΡΙ3Κα AlphaS creen® Ki mTOR IC5〇 βΜ U87細胞 IC5〇 //M 211 0.017 >10 0.023 215 0.199 >10 0.350 217 0.278 >10 0.389 219 0.093 >10 0.295 220 0.160 >10 0.622 221 0.266 >10 0.219 222 0.153 >10 0.137 223 0.006 >10 0.028 224 0.022 >10 0.046 225 0.135 >10 0.275 226 0.354 >10 0.573 227 0.283 >10 0.151 228 0.016 3.578 0.038 -765 - 147769 201103902 實例 ΡΙ3Κα AlphaS creen® Ki βΜ mTOR IC5〇 βΜ U87細胞 IC5〇 μΜ 229 0.059 >10 0.276 230 0.068 >10 2.474 231 0.446 >10 0.404 232 0.039 3.739 0.078 233 0.041 4.801 0.058 235 0.023 0.726 >10 236 0.004 4.767 >10 237 0.018 >10 0.046 238 0.045 >10 0.245 239 0.396 >10 3.453 240 0.008 0.849 0.043 241 0.043 >10 0.087 242 0.015 >10 0.023
147769 -766- 201103902
實例 ΡΙ3Κα AlphaS creen® Ki mTOR IC5〇 U87細胞 IC5〇 仁M 243 0.163 1.749 1.524 244 1.459 0.389 1.486 245 0.008 >10 0.019 246 0.019 >10 0.042 247 0.008 >10 0.034 248 0.442 >10 2.295 249 0.021 2.614 0.088 250 0.011 >10 0.046 251 0.008 >10 0.029 252 0.060 >10 0.151 253 0.012 >10 0.280 254 0.067 >10 0.583 255 0.004 >10 0.037 • 767· 147769 201103902 實例 ΡΙ3Κα AlphaS creen® Ki μ M mTOR IC5〇 U87細胞 ic50 μΜ 256 0.005 >10 0.047 257 0.426 >10 >10 258 0.014 >10 0.192 259 0.081 >10 0.190 260 0.016 0.501 1.033 261 0.069 2.213 2.722 262 0.047 >10 0.180 263 0.643 >10 >10 264 0.005 0.389 0.150 265 0.324 0.471 0.349 266 0.155 0.463 1.105 267 0.369 0.623 0.486 268 0.103 0.161 0.739
147769 •768 - 201103902
實例 ΡΙ3Κα AlphaScreen® Ki mTOR IC5〇 U87細胞 IC5〇 βΜ 269 0.033 0.581 0.089 270 0.002 >10 0.007 271 0.003 >10 0.003 272 0.001 >10 0.001 273 0.004 >10 0.013 275 0.032 >10 0.018 276 0.017 >10 0.091 277 0.056 0.517 0.170 278 0.045 >10 0.024 279 0.011 1.778 0.034 280 0.002 >10 0.014 281 0.006 >10 0.016 282 0.007 >10 0.026 -769- 147769 201103902 實例 ΡΙ3Κα AlphaS creen® Ki mTOR IC5〇 βΜ U87細胞 IC5〇 μΜ 283 0.003 >10 0.004 284 0.031 >10 0.063 285 0.103 >10 >10 286 0.011 1.950 0.111 287 0.020 >10 0.204 288 0.045 0.239 0.033 289 0.060 0.326 0.111 290 0.024 0.202 0.045 291 0.037 >10 0.007 292 0.044 4.015 0.020 293 0.004 0.252 0.024 294 0.012 >10 0.090 295 0.003 >10 0.006
147769 -770- 201103902
實例 ΡΙ3Κα AlphaS creen® Ki βΜ mTOR IC5〇 βΜ U87細胞 IC5〇 μΜ 296 0.018 >10 0.051 297 0.001 >10 0.009 298 0.004 0.242 0.023 299 0.061 >10 0.045 300 0.074 >10 0.017 301 0.110 4.875 0.070 302 0.024 >10 0.203 303 0.807 >10 >10 304 0.029 0.444 0.146 305 0.002 >10 0.001 306 0.001 >10 0.003 307 0.260 3.882 >10 308 0.019 1.892 0.060 •771 - 147769 201103902 實例 ΡΒΚα AlphaS creen® Ki mTOR IC50 U87細胞 ic50 liM 309 0.044 2.674 0.046 310 0.036 0.127 0.065 311 0.008 >10 0.037 312 0.002 >10 0.022 312 第一次 溶離 0.009 >10 0.031 312 第二次 溶離 0.007 >10 0.025 313 0.007 >10 >10 314 0.017 2.231 0.034 315 0.027 >10 0.031 316 0.002 >10 0.001 317 0.018 >10 0.012 318 0.032 >10 0.044
147769 -772- 201103902
實例 ΡΙ3Κα AlphaS creen® Ki βΜ mTOR IC5〇 UM U87細胞 IC5〇 μΜ 319 0.021 1.579 0.052 320 0.124 0.263 0.061 321 0.034 3.093 0.080 322 0.086 0.599 0.051 323 0.034 0.379 0.046 324 0.059 1.085 0.106 325 0.006 >10 0.026 326 0.068 >10 0.057 327 0.069 0.917 0.146 328 0.002 0.026 0.001 329 0.010 >10 0.095 330 0.007 0.050 0.004 331 0.014 0.064 0.006 •773- 147769 201103902 實例 ΡΙ3Κα AlphaScreen® Ki βΜ mTOR IC5〇 U87細胞 ic50 332 0.004 0.154 0.005 333 0.007 0.523 0.004 334 0.011 0.585 0.008 335 0.005 0.051 0.008 336 0.055 1.416 0.036 337 0.098 >10 0.021 338 0.005 0.017 0.046 339 0.003 0.046 0.045 340 0.004 0.081 0.014 341 0.019 >10 0.017 342 0.025 0.474 0.008 343 0.005 >10 0.015 344 0.005 >10 0.014
147769 - 774· 201103902
實例 ΡΙ3Κα AlphaScreen® Ki βΜ mTOR IC50 βΜ U87細胞 IC5〇 βΜ 345 0.013 >10 0.035 346 0.377 >10 >10 347 0.075 >10 0.108 348 0.207 >10 0.146 349 0.059 >10 0.013 350 0.019 5.490 0.007 351 0.009 >10 0.070 352 0.023 2.540 0.097 353 0.015 2.125 0.071 354 0.012 5.999 0.037 355 0.191 >10 1.156 356 0.058 7.120 0.766 357 0.014 >10 0.083 - 775 - 147769 201103902 實例 ΡΙ3Κα AlphaS creen® Ki //M mTOR IC5〇 μΜ U87細胞 IC5〇 μΜ 358 0.024 1.745 0.121 359 0.045 2.990 0.090 360 0.011 >10 0.012 361 0.024 >10 0.031 362 0.002 1.209 0.010 363 0.015 >10 0.031 364 0.005 >10 0.007 365 0.006 0.345 0.048 366 0.014 0.416 0.040 367 0.044 0.420 0.246 368 0.270 0.262 0.117 369 0.008 0.472 0.009 370 0.010 0.700 0.003 •776· 147769 201103902
實例 ΡΙ3Κα AlphaS creen® Ki μΜ mTOR IC50 βΜ U87細胞 IC5〇 βΜ 371 0.007 0.322 0.019 372 0.005 0.339 0.004 373 0.006 0.315 0.001 374 0.015 0.388 0.007 375 0.152 3.298 0.175 376 0.071 1.942 0.267 377 0.279 >10 0.364 378 0.085 >10 0.095 379 0.012 3.847 0.046 380 0.059 0.264 0.016 381 0.018 5.394 0.040 382 0.015 3.190 0.023 383 0.007 >10 0.008 -777- 147769 201103902 實例 ΡΙ3Κα AlphaS creen® Ki μΜ mTOR IC5〇 βΜ U87細胞 IC5〇 μΜ 384 0.002 0.163 0.024 表2 突變B-raf HTRF檢測 在10 V M化合物濃度下之對照組之百 分比(POC) 實例 POC平均 n=2 IC5〇 16 42 >1 17 38 >1 18 3 0.15 19 7 0.142 20 72 22 118 23 100 24 94 25 95 26 84 27 110 30 92 31 9Ί 32 107 33 94 35 98 41 96 44 94 46 68 47 91 48 100 50 87 55 103 56 58 >1 57 87 58 97 147769 -778 - 201103902
突變B-raf HTRF檢測 在10 V Μ化合物濃度下之對照組之百 分比(POC) 實例 POC平均 η=2 ic5〇 61 66 64 107 65 85 66 103 71 75 72 77 73 108 74 111 75 94 76 108 84 97 85 90 89 102 90 99 97 96 107 62 >1 109 35 >1 表3 激酶試驗組篩檢 在1卩Μ化合物濃度下之POC (對照組之百分比） 實例 MAPKAPK2 極光體A PKC^ RSK1 PRAK ERK1 PKD2 18 93 84 102 96 95 104 97 19 90 24 98 87 84 93 97 20 100 96 99 97 99 96 100 22 98 102 98 100 106 99 99 23 99 112 102 103 97 104 104 27 101 78 99 89 98 100 102 30 103 100 110 103 112 93 98 35 100 100 98 93 96 99 97 46 98 31 198 100 111 92 106 47 101 85 102 105 103 103 113 57 99 99 100 97 100 100 97 147769 -779- 201103902 激酶試驗組篩檢 在1//M化合物濃度下之POC (對照組之百分比) 實例 MAPKAPK2 極光體A pkct RSK1 PRAK ERKl PKD2 58 96 94 142 94 84 101 92 74 100 102 94 100 97 99 99 89 100 108 109 99 99 100 100 103 100 100 98 100 103 101 87 實例 CKl (5 CHK1 ABL FYN LYN CHK2 cMET 18 35 97 77 86 81 94 104 19 72 83 19 33 50 18 89 20 93 104 99 101 92 103 106 22 91 103 103 103 108 102 106 23 70 105 97 96 101 101 104 f 27 43 103 104 98 91 97 95 30 95 96 98 97 100 106 101 35 102 101 93 95 107 100 102 46 91 98 97 101 96 101 104 47 69 92 81 87 55 99 102 57 55 106 94 103 95 98 100 58 104 101 99 103 100 99 103 74 97 101 103 104 97 98 102 89 98 99 107 99 96 97 102 103 120 107 95 97 97 94 94 實例 LCK SRC GSK3/3 ERK2 PKAa AKT2 INSR 18 72 93 92 96 97 93 90 i 19 70 23 79 94 70 110 88 20 101 95 95 101 97 92 97 22 97 101 94 103 97 97 96 23 97 99 96 103 99 112 98 27 101 89 80 97 84 95 71 30 102 103 104 102 100 105 102 35 94 97 102 104 96 101 99 46 96 96 95 116 102 110 98 47 61 79 97 104 16 74 99 57 96 93 101 97 100 98 94 58 98 102 101 103 96 96 104 74 98 99 100 101 102 96 96 89 101 101 100 106 99 93 97 147769 •780· 201103902
激酶試驗組篩檢 在1 化合物濃度下之POC (對照組之百分比） 實例 MAPKAPK2 極光體A pkcc RSK1 PRAK ERK1 PKD2 103 92 89 96 94 99 89 95 實例 ρ38α ΑΚΤ1 MSK1 PKC/52 ROCK2 CDK2 MST2 18 86 103 97 91 98 91 96 19 86 94 106 94 104 90 82 20 93 105 93 104 101 96 95 22 101 102 103 96 94 107 98 23 104 103 112 92 101 106 101 27 104 98 94 166 95 84 84 30 99 102 90 94 98 101 98 35 100 98 110 90 101 103 101 46 96 93 103 96 94 97 96 47 91 50 76 100 93 93 101 57 100 102 101 97 95 95 95 58 98 106 98 161 100 99 100 74 101 109 98 94 101 96 98 89 100 102 91 94 101 96 98 103 92 94 101 100 106 100 98 實例 PKGa2 PAK2 IGF1R FGFR1 MARK1 CAMK2 PM2 18 90 96 64 62 112 90 101 19 93 105 94 51 95 84 105 20 98 103 93 94 108 111 105 22 93 99 97 96 109 118 97 23 87 96 101 99 97 108 99 27 90 99 41 94 102 116 106 30 98 105 80 99 98 103 99 35 99 104 96 90 92 101 98 46 95 95 78 98 102 105 99 47 80 99 82 94 107 126 104 57 98 95 77 95 99 109 94 58 97 102 92 94 146 103 94 74 92 94 93 99 111 106 92 89 87 97 98 97 92 108 93 103 98 98 91 100 131 95 96
實例 BTK TAK1 DYRKla CAMK4 AMPK FLT3 HGK 147769 -781 - 201103902 激酶試驗組篩檢 在Μ化合物濃度下之POC (對照組之百分比） 實例 ΜΑΡΚΑΡΚ2 極光體A PKCr RSK1 PRAK ERK1 PKD2 18 99 97 59 71 83 106 92 19 75 90 66 77 57 25 50 20 98 99 102 100 93 120 94 22 99 99 96 95 92 105 97 23 100 102 93 98 . 98 106 99 27 99 102 92 56 83 73 91 30 97 99 93 94 91 99 96 35 97 98 98 98 98 103 97 46 98 98 96 96 91 99 104 47 93 106 82 91 87 89 91 57 98 97 91 93 92 92 93 1 58 102 107 93 95 99 112 104 74 99 98 100 95 100 122 94 89 102 93 88 109 91 95 95 103 97 115 83 95 102 85 85 實例 KDR cRAF p70S6K SGK1 SYK 18 89 1 98 97 63 19 29 56 91 88 15 20 93 59 104 95 107 22 106 98 74 99 96 23 105 108 112 102 no 27 81 95 91 85 83 30 102 95 97 93 106 35 102 94 94 93 102 46 90 91 90 89 104 47 86 56 60 89 95 57 90 100 94 92 100 58 93 99 98 97 86 74 97 101 98 108 97 89 92 99 89 92 80 103 91 100 109 96 99 空白=未經測定
應注意的是，若檢測係操作超過一次，則上文數目表示 得自各實驗結果之平均。 147769 -782-

Claims (1)

  1. 201103902 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物或其藥學上可接受之鹽，
    〇 其中Ar1為5至10員單環狀或雙環狀環，其可含有零至四 個獨立選自Ο、Ν或S之雜原子，且該環可為未經取代， 或被基團取代，取代基獨立選自q _4齒烷基、i基、酮基、 -OCHF2、-CN、硝基、-C(=0)NRaRa、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、 -C(=NRa)NRaRa、-ORa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-O-Ch 烷 基 N(Ra)C(=0)0Rb、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb、-OC2.6烷基 NRaRa、 -OC2-6烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)-NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)-NRa Ra、-N(Ra )C(=NRa )NRa Ra、-N(Ra )S(=0)2 Rb、-N(Ra )S(=0)2 NRa Ra 、-NRaC2.6烷基 NRaRa、-NRaC2.6烷基 ORa、-C】、烷基、-C2_6 烯基或-C2-6炔基，其中-Cu烷基、-C2_6烯基或-C2_6炔基係 被0, 1, 2或3個取代基取代，取代基獨立選自q _4鹵烷基、 鹵基、氰基、硝基、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0Ra、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)-S(=0)2 Rb、-0C2 _ 6 烷基 NRaRa、-0C2 - 6 烷基 0Ra、-SRa、-S(=0)Rb ' -S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、-S(=0)2N(Ra)- 147769 201103902 C(=0)0Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、_N(Ra)c(=〇)Rb、 -N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)c(=NRa)NRaRa ' -N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6 烷基 NRaRa、 -NRaC2 — 6烷基 〇Ra、-N(Ra)(CRaRa)n-Y、-(CRaRa)nY 或 _(CRaRa) _ ORa ； Y為飽和、部份飽和或不飽和5-，6-或7-員單環狀環或6_ 7-，8-，9-或10-員雙環狀環’含有〇,丨，2, 3或4個獨立選自N、 Ο及S之雜原子，其係被〇, i或2個取代基取代，取代基獨 立選自Q-8烷基、C2_6烯基、C2_6炔基' C卜4鹵烷基、鹵基、_ -CN、硝基 ' -C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=0)NRaRa、_c〇=NRa)NRaRa 、-ORa、-〇C(=〇)Rb、-〇C(=0)NRa Ra、-0C(=0)N(Ra )S(=0)2 Rb、-〇c2.6 烷基 NRaRa、-〇c2.6 烷基 0Ra、_SRa、_s(=〇)Rb、_s(=〇)2Rb、 -S(=0)2NRaRa、_S(=0)2N(Ra)C(=〇)Rb、-S(=〇)2N(Ra)C(：=〇)〇Rb、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)· ORb、-N(Ra)C(=〇)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=〇)2Rb、 -N(Ra )S(=0)2 NRa Ra、-NRa C2 · 6 烷基 NRa Ra 或-NRa C2 - 6 烷基 〇Ra ; 各Ra係獨立為氫或Rb; · 各Rb係獨立為苯基、芊基、烷基、C4_8雜環烷基或 A-8環烧基’其中笨基 '芊基、Ci 6烷基、q_8雜環烷基或 C3 - s環烷基係被〇, 1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自 鹵基、-OH、-S(=0)2Rb、-〇C2-6烷基 ORa、Cl-4烷基、Cl_3 鹵 烧基、-OCu烷基、-NH2、-CN 或-NRaRa ; 各Re係獨立為氫、-〇Ra、-NRaRa ' -CF3、Cp6烷基，或基 團CRCRC可形成C3_8環烷基環； 147769 201103902 各η係獨立為〇,丨，2或3 ; 各Ζ1，Ζ2, Ζ3或Ζ4係獨立選自N、NR或CR ;或汐與ζ2，ζ2 與Ζ3，或Ζ3與Ζ4，當為NR或CR時，在此兩個R係與彼等所 連接之碳或氮原子一起採用時，可形成5或6員環，且該 環可含有零至三個獨立選自〇、N或S之雜原子，及該環 可為未經取代，或被基團取代，取代基獨立選自C! _4鹵烷 基、鹵基、-CN、硝基、_c(=〇)NRaRa、-C(=0)Rb、_C(=0)0Rb、 -C(=NRa)NRaRa、-〇Ra、_OC(=〇)Rb、_〇c(=〇)NRaRa、ο-e] 6 烷 基 N(Ra)C(=0)0Rb、-〇C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb、-OC2.6烧基 NRaRa、 -〇C2.6烧基 〇Ra、-SRa、-S(=〇)Rb、-S(=〇)2Rb、_s(=0)2NRaRa、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)-NRaRa、-(CRcRc)nNRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、 -N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、 -N(Ra )S(=0)2 NRa Ra、-NRa C2.6 烷基 NRa Ra、-NRa C2 _ 6 烷基 ORa ' -(CRcRc)nC4_8雜環烷基、-(CRcRc)nC6.8芳基、-(CRcRc)nC5-8 雜芳基、-(CRcRc)nO(CRcRc)nC6_8 芳基、-(CRCRl^RaXCRCR'-CH 芳基、 -(CH2)nN(Ra)(CReRe)nC5-8 雜芳基 、-(CRcRc)n-〇(CReRe)nC5-8雜芳基、-CV6烷基、-C2-6烯基或-C2-6炔基， 其中CV6烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、C4-8雜環烷基、C6_8 芳基或C5-8雜芳基係被0，1，2或3個取代基取代，取代基獨 立選自C卜4鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、 -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb、-OC2.6烷基 NRaRa、-OC2.6 烷基 〇Ra、 -SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、 147769 201103902 -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、 -N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)-C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6 烷基 NRa Ra、-NRa C2 - 6 烷基 ORa、-N(Ra )(CRa Ra )n -Y、-(CRa Ra )n Y 或-(CRaRa)nORa ; 各R係獨立選自氫、酮基、C卜4鹵烷基、鹵基、-〇CHF2、 -CN、硝基、-C(=0)NRaRa、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=NRa)NRaRa 、-ORa、-0C(=0)Rb、-(CRaRa)nORa、-0C(=0)NRaRa、-O-Ch 烷基 N(Ra)C(=0)0Rb、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb、-〇C2.6烷基 NRaRa 、-OC2.6烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb、-S(=0)2N(Ra)-C(=0)NRaRa、-(CRcRc)nNRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、 -N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、 -N(Ra )S(=0)2 NRa Ra、-NRa C2 - 6 烷基 NRa Ra、-NRa C2 - 6 烷基 ORa、 -(CRcRc)nC4_8雜環烷基、-(CRcRc)nC6.8 芳基、-(CRcRc)nC5.8 雜芳基、-(CRcRc)nO(CRcRc)nC6.8芳基、-(CRcRc)nC3.8環烷基、 -(CRC Rc )n C4 - 8 雜環烷基、-(CRcCRc)nO(CRcCRc)nCF3、-(CRcCRc)n-N(CRcRc)n〇Ra、-(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)nC6-8$*、-(CRcRc)n-风1^)(〇1£^)11(：5_8雜芳基、，(〇^^)|10(〇1(：1^)11(：5_8雜芳基、 -C) — 6烧基、-C2 - 6烯基或-C2 - 6炔基，其中C]-6烧基、C2-6烯 基' C2 - 6快基 ' 匸6 - g方基、C4-8雜i哀烧基、¢3-8¾炫基或C5-8 雜芳基係被〇, 1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自q _4 鹵院基、鹵基、S同基、（^-6炫基、氰基、硝基、-C(=0)Rb、 -C(=0)0Rb、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-〇C(=0)Rb、 147769 201103902 -0C(=0)NRaRa > -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb ' -OC2.6 ^ ^ NRaRa ' -OC2.6烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb ' -S(=0)2NRaRa、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)-NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)-NRa Ra、-N(Ra )C(=NRa )NRa Ra、-N(Ra )S(=0)2 Rb、-N(Ra )S(=0)2 NRa Ra 、-NRa C2 - 6 烷基 NRa Ra、-NRa C2.6 烷基 ORa、-N(Ra )(CRa Ra )n -Y、 -(CRa Ra )n Y、-(CRa Ra )nC3 _ 8 環烷基或-(CRa Ra )n ORa ; Q為
    R2為曱基或乙基； Z5 為 N 或 CRe ; Z9 為 N、NR 或 CR ; Z1 G為N、NR或CR，或當該兩個R係與彼等所連接之碳 或氮原子一起採用時，Z9與Z1Q可形成5或6員環，且該環 可含有零至三個獨立選自0、N或S之雜原子，及該環可 為未經取代，或被基團取代，取代基獨立選自q _4鹵烷 基、鹵基、-CN、硝基、-C(=0)NRaRa、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、 -C(=NRa)NRaRa、-ORa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-O-Ch 烷 基 N(Ra)C(=0)0Rb、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb、-OC2.6烷基 NRaRa、 -OC2.6烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb ' -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb > -S(=0)2N(Ra)C(=0)- 147769 201103902 NRaRa、-(CRcRc)nNRaRa ' -N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、 -N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、 -N(Ra )S(=0)2 NRa Ra、-NRa C2 · 6 烷基 NRa Ra、-NRa C2 · 6 烷基 ORa、 -(CRcRc)nC3-8環烷基、-(CRcRc)nC4.8雜環烷基、-(CRcRe)nC6-芳基、-(CRcRc)nC5-8雜芳基、-(CRcRc)n〇(CRcRc)nC6_8芳基、 -(CRC Rc )n N(Ra )(CRC Rc )n C6 · 8 芳基、-(CRC Rc )n N(Ra )(CRC Rc )n C5.8 雜芳基、-(CRcRc)nO(CRcRc)nC5__ 芳基、-Ch烷基、-C2_6 烯基或-C2 - 6炔基’其中Q-6院基、C2-6稀基、C2-6块基、C3_8 環烷基C4·8雜環烷基、C6_8芳基或c5_8雜芳基係被0, 1，2或3 個取代基取代，取代基獨立選自烷基、_基、氰基、 硝基、-C(=0)Rb、-C(二0)ORb、-C(=0)NRaRa、、 -ORa ' -0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-〇C(=〇)N(Ra)S(=〇)2Rb、-〇c2_6 烷基 NRaRa、-〇C2.6 烷基 ORa、_SRa ' _s(=〇)Rb、_s(=〇)2Rb、 'S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、-S(=〇)2N(Ra)C(=〇)〇Rb、 -S(=0)2N(R^)C(=0)NRaRa > > -N(R^)C(=0)Rb . -N(Ra)C(=〇)- 〇Rb、-N(Ra)C(=〇)NRaRa、_N(Ra)c(=NRa)NRaRa、_N(Ra)s(=〇)2Rb、 -_，=0)2膨1^、-卿(：2.6 烧基 NRaRa、_NRac2 6烧基⑽a ' -N(Ra)(CRaRa)n_Y、_(CRaRa)nY 或 _(CRaRa)n〇Ra ;且基團他aRa , 早獨或為較大基團之一部份，可為4至6員雜環，其中兩 ㈣與彼等所連接之氮原子—起採用，形成環，其^具有 零至-個選自N、〇或S之其他雜原+’且該環可為未經 取代或被1至3個取代基取代，取代基獨立選自_基、_ ^ ' -CN . ^ & . .C(=〇)Rc . ,C(=〇)〇RC ^ ,〇RC ^ 〇C(=〇)rc ^ ^ -S(=〇)R^ ^ -S(=〇)2Rc , -S(=〇)2NRcRc , _nrcrc ^ M - 6 現暴、-C2 - 6 147769 201103902 烯基或-c2_6炔基。 2. —種式I化合物或其藥學上可接受之鹽，
    其中Ar1為5至10員單環狀或雙環狀環，其可含有零至四 個獨立選自Ο、N或S之雜原子，且該環可為未經取代， 或被基團取代，取代基獨立選自q _4鹵烷基、函基、-CN、 硝基、-C(=0)NRaRa、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=NRa)NRaRa、 -ORa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、O-Ch 烷基 N(Ra)C(=0)0Rb、 -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb、-OC2_6 烷基 NRaRa、-OC2 — 6 烷基 ORa、 -SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=O)Rb、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、 -N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)-C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基 NRaRa、-NRaC2-6烷基 ORa、-CV6烷基、-C2-6烯基或-C2.6 炔基，其中烷基、C2_6烯基或C2_6炔基係被0，1，2或3個 取代基取代，取代基獨立選自Ci-4鹵烷基、鹵基、氰基、 硝基、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、 -0Ra、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb、-0C2.6 烷基 NRaRa、-OC2.6 烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、 -S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb、 147769 201103902 -S(=0)2N(Ra)C(=〇)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)_ ORb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=〇)2Rb、 -N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2_6烷基 NRaRa、-NRaC2.6 烷基 〇Ra、 -N(Ra)(CRaRa)n-Y ' -(0^1^)11丫或-(0^1^)1101^ ; Y為飽和、部份飽和或不飽和5-，6-或7-員單環狀環或6_， 7-，8-，9-或10-員雙環狀環，含有〇, 1，2, 3或4個獨立選自N、 〇及S之雜原子，其係被〇，1或2個取代基取代，取代基獨 立選自C〗-8烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、（：卜4鹵烷基、鹵基、 -CN、硝基、-C(=〇)Rb、-C(=〇)〇Rb、-C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa _ 、-ORa、-OC(=〇)Rb、-〇C(=〇)NRa Ra、-0C(=0)N(Ra )S(=0)2 Rb、-〇c， 2 - 6 烷基 NRaRa、-0C2_6 烷基 ORa、_SRa、_S(=0)Rb、-S(=〇)2Rb、 -S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)- C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2- Rb ' -N(Ra )S(=〇)2 NRa Ra、-NRa C2.6 烷基 NRa Ra 或-NRa C2 - 6 烷基 ORa ； 各Ra係獨立為氫或Rb ; % 各Rb係獨立為苯基 '苄基、Ci 6烷基或c3 8環烷基，其 中苯基、；基、C1、6烷基或C3_8環烷基係被0, 1，2或3個取 代基取代，取代基獨立選自_基、4烷基、Ci 3齒烷基、 -OCP4院基、_νη2、_CN 或 _NRaRa ; 各RC係獨立為氫或烷基； 各η係獨立為〇,丨，2或3 ; 各ζ1，Ζ2，Ζ3或Ζ4係獨立選自ν、NR或CR ;或Ζ1與Ζ2，Ζ2 147769 201103902 與Z3，或Z3與Z4，當為NR或CR時，在此兩個R係與彼等所 連接之碳或氮原子一起採用時，可形成5或6員環，且該 環可含有零至三個獨立選自Ο、N或S之雜原子，及該環 可為未經取代，或被基圍取代，取代基獨立選自q _4鹵烷 基、鹵基、-CN、硝基、-C(=0)NRaRa、-C(=0)Rb、-C(=0)〇Rb、 -C(=NRa)NRaRa、-ORa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、烷 基 N(Ra)C(=0)0Rb、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb、-OC2-6烷基 NRaRa、 -OC2-6烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb > _S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb、-S(=0)2N(Ra)-C(=0)NRaRa、-(CRcRc)nNRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、 -N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、 -N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基 NRaRa、-NRaC2-6 烷基 〇Ra ' -(CRcRc)nC3.8雜環烷基、-(CRcRc)nC6-8芳基、-(CRcRc)nC5.8 雜芳基、-(CRcRc)nO(CRcRc)nC6.8 芳基、 芳基、 -(CH2)nN(Ra)(CRcRc)nC5-8 雜芳基 、-(CRcRc)n-0(CReRe)nC5_8雜芳基、-(V6烷基、-C2_6烯基或-C2_6炔基， 其中Q-6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3-8雜環烷基、C6_8 芳基或C5_8雜芳基係被0，1，2或3個取代基取代，取代基獨 立選自q _4鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、 -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb、-OC2-6 烷基 NRaRa、-OC2_6烷基 ORa、 -SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、 -N(Ra)C(=0)Rb 、 -N(Ra)C(=0)0Rb 、 -N(Ra )C(=0)NRa Ra 、 147769 201103902 -N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、 -NRaC2.6烷基 NRaRa、-NRaC2_6烷基 ORa、-N(Ra)(CRaRa)n-Y、 -(CRa Ra )n Y 或-(CRa Ra )n ORa ; 各R係獨立選自氫、C卜4 烷基、ii基、-CN、硝基、 -C(=0)NRaRa、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、 -0C(=0)Rb、-0C(=0)NRa Ra、-O-CV 6 烷基 N(Ra )C(=0)0Rb、-0C(=0)-N(Ra)S(=0)2Rb、-OC2.6 烷基 NRaRa、-OC2_6 烷基 ORa、-SRa、 -S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb ' -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa ' -(CRcRc)n- · NRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)ORb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、 -N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、 -NRaC2.6 烷基 NRaRa、-NRaC2_6 烷基 ORa、-(CRcRc)nC3_8 雜環 烷基、-(CRcRc)nC6_8芳基、-(CRcRe)nC5_8雜芳基、-(CRcRc)n-0(CRcRc)nC6-8 芳基、-(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)nC6.8 芳基、 -(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)nC5-8雜芳基、-(CRcRc)nO(CRcRc)nC5.8 雜芳基、-CV6烷基、-C2-6烯基或-C2_6炔基，其中CV6烷基、 c2-6烯基、c2_6炔基、c3,8雜環烷基、c6_8芳基或c5-8雜芳 ® 基係被0, 1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自q -4鹵烷 基、鹵基、氰基、硝基、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、-C(=0)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-0Ra、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-0C(=0)_ N(Ra)S(=0)2Rb、-〇C2.6 烷基 NRaRa、-OC2_6 烷基 〇Ra、_SRa、 -S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、-S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、 —S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、-NRaRa、 -N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、-N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)- 147769 -10- 201103902 C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=0)2Rb、-N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6 烷基 NRa Ra、-NRa C2 _ 6 烷基 ORa、-N(Ra )(CRa Ra )n -Y、-(CRa Ra )n Y 或-(CRaRa)nORa ; Q為
    R2為曱基或乙基； Z5 為 N 或 CRC ; Z9 為 N、NR 或 CR ; Z1 G為N、NR或CR，或當該兩個R係與彼等所連接之碳 或氮原子一起採用時，Z9與Z1G可形成5或6員環，且該環 可含有零至三個獨立選自0、N或S之雜原子，及該環可 為未經取代，或被基團取代，取代基獨立選自q _4鹵烷 基、鹵基、-CN、硝基、-C(=0)NRaRa、-C(=0)Rb、-C(=0)0Rb、 -C(=NRa)NRaRa、-ORa、-0C(=0)Rb、-0C(=0)NRaRa、-0-(：卜6烷 基 N(Ra)C(=0)0Rb、-0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb、-OC2.6烷基 NRaRa、 -OC2.6烷基 ORa、-SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2Rb、-S(=0)2NRaRa、 -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)-NRaRa、-(CRcRc)nNRaRa、-N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=0)0Rb、 -N(Ra)C(=0)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(:0)2Rb、 -N(Ra)S(=0)2NRaRa、-NRaC2.6烷基 NRaRa、-NRaC2.6烷基 ORa、 -(CRcRc)nC3_8雜環烷基、-(CRcRc)nC6_8芳基、-(CRcRc)nC5_8 147769 201103902 雜芳基、-(CRC Rc )n 0(CRc Rc )n C6 · 8 芳基、-(CRC Rc )n N(Ra )(CRC Rc )n -C6-8 芳基、-(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)nC5-8雜芳基、-(CRcRc)n-0(CRcRc)nC5-8雜芳基、-Ck烷基、-C2-6烯基或-c2_6炔基， 其中Ci - 6炫•基、C2 - 6稀基' C2 - 6快基、C3 - 8雜環院基、C6 _ 8 芳基或C5-8雜芳基係被0，1，2或3個取代基取代，取代基獨 立選自C! -4鹵烷基、鹵基、氰基、硝基、-C(=〇)Rb、-C(；=〇)〇Rb、 -C(=0)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-0C(=0)Rb、-〇c(=〇)NRaRa、 -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb、-〇C2-6烷基 NRaRa、-〇C2-6 烷基 〇Ra、 -SRa、-S(=0)Rb、-S(=0)2 Rb、-S(=0)2 NRa Ra、-S(=〇)2 N(Ra )C(=0)Rb、· -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb、-S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa、_NRaRa、 -N(Ra)C(=0)Rb、-N(Ra)C(=〇)〇Rb、-N(Ra)C(=〇)NRaRa、-N(Ra)- C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=〇)2Rb ' _N(Ra)s(=〇)2NRaRa、_NRaC2 6 烷基 NRaRa、_NRaC2 6 烷基 〇Ra、_N(Ra)(CRaRa)n _Y、（CRaRa)n γ 或 _(CRaRa)n〇Ra ;且 環’其可具有零至一 一個撰白Ν、Π忐,上从-
    -Cl-6烷基、」 -1-6’元| ' -C2-6烯基或_c2 6快基。 士》月求項1或2之化合物或其藥學_ 基團NR R，單獨或為較大基團之一部份，可為*至6員 雜環，其中兩㈣與彼等所連接之氮原子—起採用，形成 上可接受之鹽，其中（^為 j47769 -12- 201103902
    或
    4.如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Q為
    或 N
    5. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Z1 為N ;且Z2，Z3及Z4為CR。 6. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Z1 為N ;且Z2，Z3及Z4為CH。 7. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Z1 Z2及Z4為CR;且Z3為N。 147769 -13- 201103902 其中z1 8.如請求項丨或2之化合物或其藥學上可接受之鹽 為N ; Z2與z3為CR ;且Z4為N。 其中z1 9，如請求項〗或2之化合物或其藥學上可接受之鹽 為N ; Z2與z4為CH ;且Z3為CR。 其中z1 10.如請求項i或2之化合物或其藥學上可接受之鹽 為N; 22與24為CH; Z3為CR;且尺係選自氫、c]_6烷基、^ 經取代之烧基、鹵基、Ch画烧基'_(CRCRC)nCV8雜環烧基、 -(CRcRc)n〇(CRCRC)nc6_8 芳基、_(CRCRC)nN(Ra)(CRcRc)nC68 芳 基、-咖 RC)n爾)(CRCRC)nC5_8 雜芳基' _(CRCRc)n 取 8 雜環烷基、·(α^)η〇(α^)η取代之Q 8芳基、（cRCRc)n N(Ra XCRe Re )n取代之c6 _ 8芳基、娜Re )n N(Ra )(CR〒、取代之 C5-8雜芳基、C2-6烯基或-(CRCRc)nNRaRa。 其中Ar1 苯并呤 其中Ar1 笨并号 取代基 L如吻求項1或2之化合物或其藥學上可接受之鹽， 係選自吡唑基、4哚基、笨基、吡啶基、嘧啶基 唑基或吲唑基，其可為未經取代或經取代。土 12. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受之鹽， 係選自吡唑基叫丨哚基、苯基、吡啶基、嘧啶基 唾基或♦坐基，其可為未經取代，或被基團取二〜 選自柳、画基、卿Ra、Ci 4心基、姆a)c(=〇)R^ -N(Ra)C(=〇)NRaRa。 13. 如請求項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中q U7769 -14· 201103902
    Z]為N ;且Z2，Z3及Z4為CR ;及 Ar1係選自？比唾基、M丨味基、苯基、？比。定基、嘴咬基、 苯并噚唑基或啕唑基，其可為未經取代或經取代。 14.如請求項1或2之式I化合物或其藥學上可接受之鹽，其中
    Ζ1為Ν ;且Ζ2, Ζ3及Ζ4為CH ;及 Ar1係選自p)t。坐基、Η丨嗓基、苯基、说。定基、嘴。定基、 147769 -15- 201103902 苯并啰唑基或吲唑基，其可為未經取代或經取代 15.如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受之趟 為曱基。 & 16.如請求項1或2之化合物或其藥學上 — — 恢人之鹽，其中 Q為
    17.如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受 之鹽 其中Q為 或 N h3c 、ΝΓ ΝΗΡ h3ct 、n- 、nh2 > zl為N;且Z2，Z3及Z4為CR;及 Arl係選自吡唑基、⑷哚基、苯基、吡咬基、 苯并吒唑基或4唑基，其可為未經取代或經取代 嘧啶基、 18.如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受 之鹽，其中 Q為 或 h3c 叫η〆 Ζ1 為 Ν ; Ζ2 與 Ζ4 為 CH ; Ar1為經取代之吡啶基 、NH, 且 147769 • 16- 201103902 Z3 為 CR。 19. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Afi 係選自吨嗤基、t朵基、苯基、吡啶基、喷啶基、苯并咩 唑基、啕唑基、苯并噻唑基、喳啉基、異喹啉基、苯并咪 生基或求并p塞二嗤基，其可為未經取代或經取代。 20. 如請求項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Afi 係選自吡唑基、吲哚基、笨基、吡啶基、嘧啶基、苯并唠 。坐基、吲嗤基、苯并'塞唾基、4： °林基、異喳淋基、苯并咪 唾基或笨并Ρ塞二唾基’其可為未經取代，或被基團取代， 取代基選自-〇Ra、li 基、-NRaRa、C! _4 _ 烷基、-N(Ra)C(=0)Rb、 -N(Ra)S(=〇)2Rb ' _N(Ra)S(=〇)2NRaRa4_N(Ra)c(=〇)NRaRa。 21. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中q為
    Ar1係選自p比嗤基、4丨嗓基、苯基、p比咬基、°密咬基' 本并。号°坐基、丨唾基、苯并P塞唾基、P奎P林基、異p奎p林基、 本并17米11坐基或苯并P塞二。坐基。 J47769 -17- 201103902 22.如請求項1或2之式ϊ化合物或其藥學上可接受之鹽其中 Q為
    R2
    Ζ1為Ν;且Ζ2，Ζ3及Ζ4為CH;及
    Ar1係選自吡唑基、4哚基、苯基、吡啶基、嘧啶基、 苯并嘮唑基、呻唑基、苯并噻唑基、喳p林基 '異峰啉基、 苯并咪唑基或苯并嘧二唑基。 23.如凊求項1或2之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中q為
    Z1為N ;且Z2，Z3及Z4為CR ;及
    Ar1係選自吡唑基、⑼哚基、苯基、吡啶基、嘧啶基、 苯并咩唑基、啕唑基、苯并嘧唑基、喹啉基、異喹啉基、 苯并咪唑基或苯并噻二唑基’其可為未經取代或經取代。 24. —種化合物或其藥學上可接受之鹽，其係選自： 147769 -18- 201103902 N-(3-(4-胺基-6-曱基-i，3,5-三畊-2-基）吡啶-2-基HH-M卜朵冬 胺； 3- (3-(4-胺基-6-甲基-ΐ，3,5-三哜-2-基）吡啶-2-基胺基）酚； Ν-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）吡啶-2-基）-lH-吲唑_4_ 胺； 4- (2-(6-曱氧基吡啶各基胺基）吡啶_3_基）_6甲基_u，5三呼 -2-胺， 3-(3-(6-胺基-2-曱基嘧啶_4_基）吡啶_2_基胺基）酚； N-(3-(6-胺基-2-甲基嘧啶_4~基）吡啶-2-基）-iH-峭唑-4-胺； N-(3-(6-胺基-5-氟基-2-曱基嘧啶斗基）吡啶冬基）-1Η-吲唑_4_ 胺； 3- (3-(4-胺基-6-甲基-l，3,5-三畊-2-基）-5-((4-(甲磺醯基）六氫吡 畊-1-基）甲基）吡啶-2-基胺基）酚； 4- (2-(6-曱氧基峨α定_3_基胺基）-5-甲基峨。定_3_基）各甲基 -1，3,5-三 口井-2-胺； 甲基-6-(5-甲基-2-(吡啶-3-基胺基）吡啶_3_基）_13 5_三畊-2_ 胺； 4-(5-甲氧基-2-(6-甲氧基吡啶！基胺基）吡啶各基）各甲基 -1，3,5-三 口井-2-胺； N-(6-曱氧基吡啶_3_基）_3_(4-曱基_1，3,5_三畊_2基）_5 ((4 (甲 磺醯基）六氫吡畊-1-基）甲基风啶_2•胺； 4-(2-(6-曱氧基吡啶各基胺基(甲磺醯基）六氫吡畊小 基）甲基风啶-3-基)各曱基-1，3,5-三畊_2-胺； N-(3-(4-胺基-6-甲基-i，3,5-三畊-2-基）-5-((4-(甲磺醯基）六氫 147769 •19- 201103902 叶匕畊-1-基）甲基）咐啶_2_基）_1Η_Ρ?丨唑_4_胺； 4-曱基-6-(5-((4-(甲磺醯基）六氫吡畊_丨_基）曱基）_2_(6•(三氟 曱基 >比。定-3-基胺基）吡啶_3_基）4,3,5_三畊_2_胺； 4-曱基-6-(5·((4-(甲磺醯基）六氫吡畊基）曱基）_2_(。密啶_5_ 基胺基 >比。定-3-基）-l，3,5-三ρ井胺； Ν-(3-(4-胺基-6-曱基_U，5_三喷冬基>5·((4_(曱磺醯基）六氫 七井-1-基）曱基风啶冬基）苯并间咩唑_6_胺； 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶_3_基胺基）_5_((4_(曱磺醯基）六氫 口比p井-1-基）甲基 >比啶各基）各曱基-1，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-(6-甲氧基吡啶·3_基胺基）_5_(六氫吡畊小基曱基）吡啶 -3-基）-6-曱基-1，3,5-三 ρ井-2-胺； 4-(2-(6-曱氧基吡啶各基胺基）_5_(嗎福啉基曱基）吡啶各 基）-6-曱基-1，3,5-三'^井-2-胺； N-(3-(4-胺基冬甲基-1，3,5_三畊_2_基）_5_甲基吡啶_2·基）1H_ 吲哚-4-胺； N-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5_三，井_2_基）_5_甲基吡啶冬基）1H_ 啕唑-4-胺； 4-(5-漠基-2-(4-甲氧苯基胺基风啶冬基）各甲基_13 5三_ -2-胺； 4-(2-(6-乙氧基峨咬-3-基胺基）?比咬_3_基）_6_曱基_13 5_三p井 -2-胺； N5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）吡啶_2-基）吡啶_2,5_二 胺； 4-(2-(6-氯基毗啶-3-基胺基）吡啶_3-基）-6-甲基-i，3,5-三呼_2_ 147769 -20· 201103902 胺； N-(3-(6-甲基-1H-❹并[3,4♦密咬_4_基）p比。定_2基"Μ唑 -4-胺； N-(3-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基）吡啶冬基）-iH-吲哚斗胺； N-(3-(2-曱基-9H-嗓吟-6-基风啶-2-基）.4唑_4•胺； N-(6-曱氧基吡啶各基）各(2_曱基·9H嘌呤_6基）吡啶_2胺； N-(5-氯基-3-(2-曱基_9H_嘌呤各基）吡啶冬基）iH吲唑斗 胺； N-(5-溴基-3-(2-曱基-9H-嗓呤-6-基）吡啶_2_基HH_吲唑_4_ 胺； N-(3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基）-5-(三氟曱基）吡啶_2_基彡^沁吲 唑-4-胺； 2-甲氧基-N-(3-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基）吡啶-2-基）嘧啶_5_胺； N-(5-((4-曱氧基苄氧基）曱基）_3_(2_曱基_9H嘌呤各基）吡啶 -2、基）-1Η-Η丨嗓-4-胺； (6-(1Η-蚓唑-4-基胺基）-5-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基）吼啶冬基）曱 醇； N-(6-曱氧基吡咬-3-基）-3-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基）-5-乙烯基 吡啶-2-胺； 5-乙基-N-(6-甲氧基吡啶_3_基）_3_(2_曱基_9H-嘌呤各基）,比 啶-2-胺； 2-(6-(6-甲氧基吡啶各基胺基)_5-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基）吡啶 基）乙醇； (6-(6-曱氡基说咬-3-基胺基）-5-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基）吡咬 !47769 -21- 201103902 -3-基）曱醇； 5-((4-曱氧笨基胺基）曱基）-N-(6-曱氧基吡啶_3_基）_3_(2_甲 基-9H-嘌呤-6-基 >比啶-2-胺； 5-((3-曱氧苯基胺基）甲基）_N-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-甲 基-9H-。票吟-6-基 >比咬-2-胺； N-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基）-5-((毗啶-3-基胺基）甲基）u比咬-2-胺； N-((6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基;Kb 。定-3-基）曱基）β荅ρ井-3-胺； Ν-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基-9Η-嘌呤-6-基）-5-((吡啶-4-基胺基）甲基 >比咬-2-胺； N-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基）-5-((吡啶-2-基胺基）甲基风咬-2-胺； N-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基）-5-((苯基胺 基）甲基 >比啶-2-胺； Ν'(6-甲氧基吡啶-3-基）-3-(2-甲基-9Η-嘌呤-6-基）-5-(六氫吡 17井-1-基曱基）u比唆-2-胺； N-(6-甲氧基吡啶-3-基）·3_(2_甲基_9Η_σ票呤各基）_5_((4_(甲磺 酿基）六虱ρ比σ井-1-基）甲基）ρ比。定_2_胺； 4-((6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）·5_(2_曱基_9Η_嘌呤_6•基风 。定-3-基）曱基）六氫吡畊·ι_叛酸曱酯； 4-((6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-(2-曱基-9Η-嘌呤·6-基）峨 啶-3-基）甲基）-N，N-二甲基六氫吡畊小羧醯胺； 4-((6-(6-甲氧基吡啶_3·基胺基）_5_(2_曱基_9H_嘌呤_6基风 147769 -22· 201103902 咬-3-基）曱基）-N，N-二甲基六氫吡畊小磺醯胺； 1-(4-((6-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）_5_(2_甲基_9扎嘌呤_6基） 吡啶-3-基）甲基）六氫吡畊小基）乙酮； N5-(4-甲氧苯基）-N2-(6_曱氧基吡啶冬基）3 (2甲基_9H嗓呤 -6-基）吡啶-2,5-二胺； N5-爷基-N2-(6-甲氧基，比。定_3_基)_3必曱基_他。票呤_6•基）竹匕 啶-2,5-二胺； N2-(6-甲氧基，比咬-3-基）_3_(2_¥基_9心票呤_6_基）奶_苯基吡 °定-2,5-二胺； N5-(2-曱氧基乙基）-N2-(6-曱氧基吡啶各基）各(2曱基_9Η·嘌 呤-6-基）ρ比。定-2,5-二胺； Ν5-乙基-Ν2·(6-曱氡基吡啶_3_基）_3_(2_甲基_9Η嘌呤各基）吡 啶-2,5-二胺； Ν5-(4-曱氧基苄基）-N2_(6_曱氧基吡啶各基）各(2_曱基-姐嗓 呤-6-基）吡啶-2,5-二胺； Ν5-(3-曱氧苯基)-Ν2-(6-甲氧基吡啶_3_基）_3_(2_曱基_9Η•嘌呤 -6-基）ρ比咬-2,5-二胺； N (3-(2-曱基-9Η-%呤-6-基）-5-嗎福啉基吡啶_2_基）_1Η吲唑 -4-胺； 1-(6-(6-曱氧基吡啶-3·基胺基）_5_(2_曱基_阳嘌呤各基）吡啶 -3-基）四氫p比咯-3-醇； Ν-(6-曱氧基吡啶_3_基）_3_(2_甲基_阳_嘌呤_6基）5 (4 (甲磺 醯基）六氫〃比”井-1-基 >比咬_2_胺； ((2S)-l-(6-(6-曱氧基吡啶！基胺基）_5·(2_曱基_9Η嘌呤各基） 147769 -23- 201103902 吡啶-3-基）四氫吡咯_2-基）甲醇； ((2R)-l-(6-(6-曱氧基p比咬-3-基胺基）-5-(2-甲基-9H-嘌呤·6_基） 吡啶-3-基）四氫吡咯-2-基）曱醇； Ν-(4-(3-(2-曱基-9Η-嘌呤-6-基）吡啶_2·基胺基）苯基）乙醯胺； Ν-(6-曱氧基吡啶各基）_3_(2_曱基_9扎嘌呤_6基）5(4(甲磺 醢基）_基 >比咬-2-胺； Ν-(3-(2-曱基-9Η-嘌呤-6-基）-5-(4-(曱磺醯基）芊基）吡啶_2_ 基）-1Η-Η卜坐-4-胺； N-(5-(3-(2-曱基-9H-嗓呤-6-基）-5-(4-(曱磺醯基）芊基）吡啶_2_ 基胺基）吡啶-2-基）乙醯胺； N5-(3-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基）-5-(4-(曱磺醯基）芊基）吡啶_2_ 基）吡啶-2,5-二胺； N-(3-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基）吡啶斗基唑_4_胺； N-(6-(4-(lH-W嘴-4-基胺基）P比咬_3_基）_2曱基喊。定_4基）乙 醯胺； N-(3-(6-胺基-2-曱基嘧啶·4·基）吡啶_4_基）_m_p?丨哚_4_胺； N-(3-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基）吡啶_4_基）·1Ή_吲唑_4_胺； 6-甲氧基-Ν-(3-(2-曱基·9Η-嘌呤-6-基）吡啶_4_基）吡啶_3-胺； Ν-(3-(6-胺基-2-甲基嘧啶斗基）吡畊_2-基）-1Η-吲唑-4-胺；或 Ν-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3-(2-曱基-9Η-嘌呤-6-基）喹啉-2-胺。 25. —種化合物或其藥學上可接受之鹽，其係選自： 4-(3-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）_2_吡畊基）_6_甲基义^-三 畊-2-胺； 4-(3-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）_4-吡咬基）冬曱基_丨，3 5-三 147769 -24. 201103902 畊-2-胺； 6-(3-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）_2_吡畊基）_2_甲基斗嘧啶 胺； 4-(4-((6-曱氧基-3-吡啶基）胺基»密啶基）各甲基_丨二 畊-2-胺； 5_(4_胺基各甲基-1，3,5·三畊：基）-N4-(6-甲氧基·3_吡啶 基）-2,4-嘧啶二胺； 4-(2-甲氧基-4-((6-甲氧基_3_吡啶基）胺基）5嘧啶基甲基 -1，3,5-三啡-2-胺； 4- (4-((6-甲氧基各吡啶基）胺基）冬(4_嗎福啉基）_5_嘧啶 基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺； 5- (4-胺基-6-甲| -U，5_三啡_2•基）_N4♦甲氧基〜比啶 基）-N2，N2-二甲基-2,4·®密淀二胺； 4-(4-((6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）2 (1四氫吡咯基»密啶 基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺； • 4_(4'((6_曱氧基各吡啶基）胺基）-2-(1-六氫吡啶基»密啶 基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺； 4- (4.甲氧基各吨。定基）胺幻邻_峨咬基》密咬基外 曱基-1,3,5-三畊-2-胺； 4_(2♦氣苯基）-4-((6·曱氧m定基）胺基>5令定基 曱基-1，3,5-三呼-2-胺； 5- (4-胺基-6-曱基-1，3,5_三畊_2_基）_N2環戊基_N4 (6甲氧基 -3-峨咬基）-2,4-嘲咬二胺； 5-氣善(6-甲氧基_3令定基)冬(2•甲基_9H_嗓吟各基細咬 147769 -25- 201103902 胺； N-(3-(4-胺基_6-甲基-1，3,5-三畊-2_基）_5·((4_(甲磺醯基）小六 氫吡畊基）甲基）-2-吡啶基）-ΐ，3-苯并ρ号唑_5_胺； N-(3-(4-胺基各甲基-U，5_三畊·2_基）_5 (4_嗎福啉基甲基 吡啶基）-1，3-苯并嘧唑-5-胺； 4- (2-((5-氟基-6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）_5_(4_嗎福啉基甲 基）-3-峨啶基）-6-甲基-1，3,5-三畊_2-胺； 1-(6-((6-甲氧基-3-峨咬基）胺基）_5_(2_甲基.。票吟_6基）冬 吡啶基）-2,2-二甲基-l-丙醇； (lS)-l-(6-((6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）_5_(2_甲基_9H嘌呤_6_ 基）-3-p比咬基）-2,2-二曱基-1-丙醇； aR)-l-(6-((6-甲氡基-3-吡啶基）胺基）_5_(2_甲基_9H嘌呤_6_ 基）-3-ρ比咬基）-2,2-二甲基-1-丙醇； 5- ((第二-丁基胺基）曱基）_N_(6_甲氧基_3吡啶基）各(2_曱基 -9H-°票呤-6-基）-2-ρ比。定胺； Ν-(6-曱氧基-3-吡啶基）-5-(((1曱基乙基）胺基）曱基）3(2甲 基-9Η-°票吟-6-基）-2-p比咬胺； N-(6-曱氧基-3-吡啶基）_3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基）-5-(((2-吡啶 基曱基）胺基）曱基）-2-u比咬胺； N-(6-曱氧基-3-吡啶基）_3_(2·曱基_9H_嘌呤_6_基）5 (((4·吡啶 基甲基）胺基）曱基）-2-p比咬胺； N-(6-曱氧基-3-吡啶基）_3_(2_曱基-9H-嘌呤-6-基）-5-(((3-吡啶 基曱基）胺基）甲基）-2-吡啶胺； (6-((6-曱氧基-3-峨啶基）胺基）_5_(2·甲基_9H_嗓呤_6_基»比 147769 -26- 201103902 啶基）(4-(甲磺醯基）苯基）甲醇； N-(6-甲氧基_3_吡啶基）-3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基）-5-(1-(4-(甲 磺醯基）-1-六氫吡畊基）乙基）_2_吡啶胺； 4-(2-((6-曱氧基各吡啶基）胺基）_5_(4_(曱磺醯基）字基）_3_吡 啶基）-6-曱基- l，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((5-氟基-6-甲氧基_3-吡啶基）胺基）-5-(4-(甲磺醯基）； 基）-3-峨啶基）各曱基-1，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((5-氟基-6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）_5_(i_(4-(甲磺醯基） 六氫峨p井基）乙基）-3-吡啶基甲基三畊_2_胺； 4-(2-((6-甲氧基_3_吡啶基）胺基）_5_(1_(4_(曱磺醯基Η六氫 咐畊基）乙基）-3-吡啶基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((6-甲氧基-3—吡啶基）胺基）_5_((1S)小(4_(甲磺醯基）小六 氫p比井基）乙基）-3-峨咬基）_6-曱基-i,3,5-三π井-2-胺； 4-(2-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基(甲磺醯基）]•六 氫峨畊基）乙基）-3-峨啶基）-6-曱基-i，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((5-氟基-6-甲氧基_3_吡啶基）胺基）_5-((is)-i_(4_(曱磺醯 基)小六氫峨畊基）乙基)·3·Ρ比啶基）_6_甲基义^王畊_2胺； 4-(2-((5-氟基-6-甲氧基各吡啶基）胺基"-((irwk甲磺醯 基）-1-六氫吡畊基）乙基）各吡啶基）-6-曱基-1，3,5-三畊_2_胺； 4-(2-((6-甲氧基-3-P比咬基）胺基）·5_(1_(4_( f石黃醢基）苯基）乙 基）-3-p比啶基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((5-氟基-6-甲氧基-3-p比。定基）胺基）-5-(1-(4-(甲石黃醯基） 笨基）乙基）-3-吡啶基）_6_曱基-1，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）-5-(4-嗎福啉基羰基）·3_吡啶 147769 -27· 201103902 基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺； 4- (2-((5-1基-6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）-5-((4-(甲磺醯基）小 六氫吡畊基）徵基）-3-峨啶基）-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺； 5- (4-胺基-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基）-N-(2-曱氧基乙基）-6-((6-曱 氧基-3-吡啶基）胺基）_3·ρ比啶羧醯胺； 4_((5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-((6-甲氧基各吡啶基） 胺基）-3-p比啶基）甲基）_3_嗎福啉酮； 4-(2-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）-5-((1-(曱磺醯基）-4-六氫吡 咬基）曱基）-3-吡啶基）各曱基-i，3,5-三畊-2-胺； 4-(5-辛基-2-((6-曱氧基_3_吡啶基）胺基）_3_P比啶基）-6-曱基 -1，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）_5_((4_曱基·μ六氫吡畊基） 曱基）-3-峨啶基）-6-曱基4,3,5-三畊-2·胺； 4-(2-((6-曱氧基_3-p比。定基）胺基）_5_(((2R)_2_曱基冬（曱磺醯 基H-六氫••比畊基）曱基）_3_p比啶基)各曱基^二^三，井_2_胺； 4-((5-(4-胺基-6-曱基三畊_2_基）各((5_氟基各曱氧基各 峨°定基）胺基）-3-p比啶基）曱基）_N，N_二曱基+六氫吡畊羧醯胺； 4- ((5-(4-胺基甲基_13,5_三畊_2_基）6 ((5氟基·6羥基_3吡 咬基）胺基）-3-吨啶基）甲基）_Ν，Ν_二甲基小六氫吡畊羧醯胺； 5- ((3-(4_胺基 _6-甲基-1，3,5-三 _ -2-基）-5-((4-(甲磺醯基）-1-六 氫吡畊基）甲基）·2-吡啶基）胺基）-3-氟基-2-吡啶醇； 4-(2-((5-甲氧基_3-吡啶基）胺基）-5-((4-(甲磺醯基）小六氫吡 井基）甲基）-3-吡啶基）_6_甲基三畊么胺； 4·(2_((6_甲氧基冬吡啶基）胺基）-5-((4-(甲磺醯基）-1-六氫吡 147769 -28· 201103902 呼基）甲基糾唆基）姆二甲基似三„井_ 2_胺； 啡2 (胺(（（l甲氧基）笨基）胺基）-H定基）-6-甲基_1，3,5' N-(3-(4-胺基-6-甲# ] q 一 土 1，3,5-二井-2-基）-2-吨口定基）_2_甲基n 苯并11号唑-5-胺； ’ °定基）-6-曱基_i，3,5-三 4-(2-((3-氟基斗甲氧笨基）胺基）_3吡 畊-2-胺；
    4-(2-((4-氟基各曱氧苯基）胺基》比啶基外曱基]，a三 畊-2-胺； ’ ’ 4- (2-((2,2-二氟]，3_苯并二氧伍園烯J基）胺基中比啶 基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺； 5- (4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6，-曱氧基_N_(6_甲氧基_3_ 峨°定基）-3,3'-聯p比咬-6-胺； -2-胺； N-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3’5-二》井-2-基）-2-p比咬基）_2_曱基_6_p奎 p林胺； 5’-(4-胺基-6-甲基-1，3’5-二11 井-2-基）-N-(6-曱氧基_3-P比咬 基）-2J-聯吡啶_仏胺； 4-(2-((5-氯基-6-甲氧基各峨咬基）胺基）_3-p比咬基）_6_曱基 -1,3,5-三 p井-2-胺， 4- 曱基-6-(2-((5-曱基各说啶基）胺基»比啶基）_u，5三呼_2_ 胺； 5- (4-胺基-6-曱基-1’3,5-二p井-2-基）-N-(5-氟基·6-曱氧基_3-p比 147769 -29- 201103902 啶基）-2,f-聯吡啶_6-胺； 1-((5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-((5-氟基-6-甲氧基-3- 吡啶基）胺基）-3-说啶基）叛基）-4-六氫吡啶醇； 6-(2-((6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）-5-((4-(曱磺醯基）小六氫吡 11井基）曱基）-3-ρ比咬基）-2-曱基-4-嘴咬胺； (5 (4-月女基-6-曱基-1，3,5-二*»井-2-基）-6-((6-曱氧基-3-P比β定基）胺 基）-3-吡啶基）甲醇； 3- (6-胺基-2-曱基-4-嘴咬基）-Ν-1Η-<»?卜坐_4·•基_2_ρ奎〇若B林胺； N-(2-氣基-4-((3-(2-甲基-9H-嘌呤-6-基）-2-吡啶基）胺基）苯基） 乙醯胺； N-(4-((3-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基）-2-吡啶基）胺基）苯基）環丙烷 羧醯胺； N-(5-曱氡基-3-吡啶基）-3-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基）-2-吡咬胺； 4- (5-氣基-2-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）各吡啶基）各曱基 -1，3,5-三呼-2-胺； 4-(5-氟基-2-((5-氟基-6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）_3_p比啶基）_6_ 甲基-l,3,5-三畊-2-胺； 4- (5-氟基-2-((5-氟基-3-吡啶基）胺基）_3-吡啶基）_6_曱基_1,3,5_ 三畊-2-胺； 5- (4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-((5-氟基-6-甲氧基-3-吡 ϋ定基）胺基）-3-ρ比°定叛甲酸; 4-(5-氯基-2-(四氫-2Η-哌喃-4-基胺基）-3-吡啶基）各甲基 -1,3,5-三畊-2-胺； 4-(5-氯基-2-((5-氟基-6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）_3-吡啶基）_ν- 147769 •30· 201103902 (2-甲氧基乙基）-6-曱基-1，3,5-三p井_2-胺； 1-(5-((3-(4-胺基-6-甲基_1，3,5_三畊_2_基）_2_咐啶基雁基设峨 啶基）-3-苯基脲； 1-(5-((3-(4-胺基-6-甲基三畊_2基）冬吡啶基）胺基-吡 啶基）-3-(3-氟苯基)躲； 1-(5-((3-(4-胺基-6-甲基-i，3,5-三畊_2_基）冬吡啶基）胺基>2吡 啶基）-3-(1-甲基乙基）脲； N-(5-((3-(4-胺基-6-甲基-U，5_三„井_2_基）_5_氣基_2_吡啶基）胺 基）-2-p比咬基）乙酿胺； (5-((3-(4-胺基各曱基_u，5_三呼·2•基）·5_氯基_2_咕啶基）胺 基）-2-吡啶基）胺基甲酸甲酯； 1-(5-((3-(4-胺基各曱基-1，3,5_三畊_2•基）_5_氯基冬吡啶基）胺 基）-2-吡啶基）-3-(4-(2-甲氧基乙氧基）苯基)脲； N-(5-((3-(4-胺基-6-曱基 _1，3,5_三畊 _2_基）_5_((4_(甲磺醯基 Η· 六氫吡畊基）甲基）-2-吡啶基）胺基）·2_吡啶基）乙醯胺； 4-(2-((5-氟基-6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）_6_曱基_3_吡啶基）_6_ 甲基-1，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((5-氟基-6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）·6_(4_嗎福啉基甲 基）-3-峨啶基）·6-甲基-ΐ，3,5-三啩-2-胺； 4-(2-((5-氟基-6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）_6_((2,2,2_三氟乙氧 基）曱基）-3-吡啶基）-6-甲基-1,3,5-三啡-2-胺； 4-(2-((5-氣基-3-p比《定基）胺基)_6_曱基-3-P比n定基）_6_甲基_ι，3,5_ 三畊-2-胺； 4-(2-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基)-5-(4-硫代嗎福啉基曱基)_3_ -31 · 147769 201103902 口比0定基）-6-甲基-i，3,5_三哨· ·2_胺； 4-(2-((6-曱氧基各吡啶基）胺基）_5_((1_氧化·4_硫代嗎福啉 基）甲基）-3-咐啶基)各甲基_丨，3,5_三啡_2_胺； N_(3_(4_胺基'6'甲基-1，3,5-三畊-2-基）-5-((4-(曱磺醯基）-1-六 氫被P井基）曱基）-2-ρ比咬基）-3-甲基-3H-咪唾并[4,5-b]p比。定-6-胺； ((3S)-1-(6-((6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）-5-(2-曱基-9H-嘌呤-6-基）-3-峨啶基）-3-四氫吡咯基）曱醇； (3S)-l-(6-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）_5_(2_曱基-9H-嘌呤-6- 基）-3-p比咬基）-3-四氫峨u各醇； (3R)-l-(6-((6-甲氧基_3_吡啶基）胺基）_5_(2_甲基_9H_嘌呤_6_ 基）-3-ρ比。定基）-3-四氫p比各醇； 4-(2-((2-曱氡基-5-嘧啶基）胺基）_5_((4_(曱磺醯基）小六氫吡 畊基）曱基）-3-吡啶基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺； 4-((5-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-((6-曱氧基-3-吡啶基） 胺基）-3-p比咬基）曱基）_n，N-二曱基-1-六氫峨p井項醯胺； 1-((5-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-((6-曱氧基-3-吡啶基） 胺基）-3-p比。定基）甲基）_4_六氫吡啶醇； ((3R)-l-((5-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-((6-曱氧基-3-吡 啶基）胺基）-3-吡啶基）甲基）-3-四氫吡咯基）甲醇； 4-(2-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）_5_(((3s)-3-甲基-4-嗎福啉基） 甲基）-3-〇比啶基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺； 4-(5-(1-—氮四圜基甲基）-2-((6-甲氧基_3_吡啶基）胺基）_3•吡 啶基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺； 147769 •32· 201103902 4-(2-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）-5-(1_四氫吡咯基甲基）各吡 啶基）-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）-5_(1_六氫吡啶基甲基»比 啶基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）_5_((3•(曱磺醯基）4一氮四 0基）曱基）-3-p比σ定基）-6-曱基-1,3,5-三p井-2-胺； 4-(2-((6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）_5·((4_(甲磺醯基）小六氫吡 啶基）甲基）-3-吡啶基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺； 2-(((5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-((6-甲氧基-3-吡啶 基）胺基）-3-吡啶基）甲基）胺基）乙醇； (2R)-2-(((5-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-((6-曱氧基-3-吡 啶基）胺基）-3-吡咬基）甲基）胺基）_ι_丙醇； 4-(5-(((2-甲氧基乙基）胺基）甲基）_2_((6_曱氧基_3_吡啶基）胺 基)-3-说啶基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）_5-(((3R，s)-3-(曱磺醯基）-1-四 氫峨咯基）甲基）-3-吡啶基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺； 1- ((5-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基）-6-((6-曱氧基-3-吡啶基） 胺基）-3-吡啶基）曱基）_3_一氮四圜醇； 2- ((5-(4-胺基-6-曱基-i，3,5-三啫-2-基)-6-((6-甲氧基-3-吡啶基） 胺基）-34啶基）曱基）_2,5,7_三氮螺[3·4]辛烷_6,8_二酮； 4-(5-((3-胺基-1-一氮四圜基）甲基）_2_((6_甲氧基_3吡啶基） 胺基）-3-p比啶基）-6-甲基_ι，3,5-三畊-2-胺； N-(l-((5-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三啡-2-基）-6-((6-曱氧基各吡啶 基）胺基）-3-吡啶基）甲基）_3 一氮四圜基）甲烷磺醯胺； 147769 -33- 201103902 4-(5-(5,6-二氫[1，2,4]三唑并[i，5-a]吡畊-7(8H)-基曱基）-2-((6-曱 氧基-3-吡啶基）胺基）-3·Ρ比啶基）_6_甲基4,3,5_三畊·2_胺； 2- ((5-(4-胺基-6-甲基-l，3,5-三畊-2-基）-6-((6-甲氧基-3-吡啶基） 胺基）-3-峨°定基）(經基）甲基）_4_漠·ν，Ν-二曱苯績醯胺； 4-((5-(4-胺基-6-曱基-i，3,5-三畊-2-基）-6-((6-曱氧基-3-吡啶基） 胺基)-3-p比啶基.)(經基）甲基）_n,n_二曱苯磺醯胺； 4-(胺基（5-(4-胺基-6-曱基-1,3,5-三畊-2-基）-6-((6-曱氧基-3-吡 啶基）胺基>3-吡啶基）甲基）_N,N_:曱笨磺醯胺； 3- (4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-N-(6-甲氧基-3-吡啶基）-2- 奎s林胺； 4- (2-((6-曱氧基·3-吡啶基）胺基）笨基）_6_甲基4,3,5三畊_2_ 胺； Ν-(3-(4-胺基-6-甲基_U，5_三畊_2-基）_5_((4_(甲磺醯基Η六 氫咐畊基）曱基）-2-吡啶基）-ΐ，3-苯并嘍唑_5_胺； N-(3-(4-胺基-6-曱基-i，3,5-三畊_2_基）_5_((4_(曱磺醯基）小六 氫p比11井基）曱基）-2-吡啶基）-i，3-苯并嘧唑_6_胺； 4-(2-((5-氟基-3-吡啶基）胺基）_5_((4_(曱磺醯基）小六氫吡畊 基）甲基）-3-峨啶基）_6·曱基ns:畊_2_胺； 4-甲基-6-(5-((4-(甲磺醯基）小六氫吡畊基）甲基）_2_(1H_吡唑 -4-基胺基）-3-峨啶基三畊_2_胺； 4-曱基-6-(5-((4-(曱磺醯基）_ι_六氩吡畊基）曱基）_2_(1H_吡唑 -3-基胺基）-3-p比啶基）4,35三畊_2-胺； N-(3-(4-胺基-6-甲基三畊_2_基）_5_((4 (曱磺醯基）4六 氫吡畊基）曱基）_2、吡啶基）-6-氟基-1H-吲唑-4-胺； 147769 -34- 201103902 4-(2-((5-氟基-6-曱氧基-3-p比咬基）胺基）_3-p比η定基）各曱基 -1，3,5-三喑-2-胺； 4-(2-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）-5-(1-甲基-1H-吡唑斗基）-3_ 吡啶基）-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺； 4- (2-((3,4-二氟苯基）胺基）-3-1?比。定基）-6-曱基-1，3,5-三喷_2- 胺； 5- (4-胺基-6-曱基-1，3’5-三畊-2-基）-N-(6-甲氧基-3-吡啶基）_ Γ，2’,3Ά-四氫-3,4'-聯吡啶-6-胺； 4- (2-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）_5-(1Η-吡唑-4-基）-3-峨。定 基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺； 5- (4-月女基-6-曱基-1,3,5-二17井-2-基）-N-(6-曱氧基-3-P比唆基）_6，_ 甲基-3,3·-聯吡啶-6-胺； 4- (2-((6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）_5_(4_嗒呼基）_3_p比啶基）各 甲基-1,3,5-三畊-2-胺； 5- (4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-5·-氟-N-(6-曱氧基各吡啶 基）-3,3'-聯吡啶-6-胺； 5-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-N-(6-甲氧基各吡啶 基）-2,3'-聯吡啶-6-胺； 5-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基）-N-(5-氟基-6-曱氧基各吡 σ定基）-2,3 聯ρ比咬-6-胺； 4-(5-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基）-2-((6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）_3_ 峨°定基）-6-甲基-1,3,5-三11井-2-胺； 4-(5-氣基-2-((5-氟基各吡啶基）胺基)_3·ρ比啶基）各甲基_13,5_ 三畊-2-胺； 147769 -35- 201103902 4-(2-((5-氟基-3-p比。定基）胺基）-5-(1-曱基-iH-p比唾-4-基）-3-p比 啶基）-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((5-氟基-6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）_6_(2_甲氧基乙氧 基）-3-说啶基）-6-曱基-1,3,5-三畊-2-胺； N-(3-(4-胺基-6-甲基-l，3,5-三畊-2-基）-5-((4-(曱磺醯基）六 氫吡畊基）甲基）-2-吡啶基）-ih-苯并咪唑-5-胺； N-(3-(4-胺基-6-曱基·4,3,5_三畊_2_基）六氫吡畊基曱 基）-2-ρ比α定基）-1Η-苯并咪β垒_5_胺； 4-(5-(二|l甲氧基）-2-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）_3_吡π定 基）-6-曱基-1，3,5-三井-2-胺； 4-((3-(4-胺基-6-甲基-ΐ，3,5-三畊-2-基）-2-吡啶基）胺基）_2(1Η)_ 峨ϋ定酮； Ν-(5-((3-(4-胺基-6-曱基三啫·2_基）_2_吡啶基）胺基）_2_ 氣基-3-吡啶基>4-氟基笨磺醯胺； Ν5-(3-(4-胺基各曱基^3，^ Ρ井_2_基）_2_吡啶基）_2•氣基_3> 吡啶二胺； Ν-(4-((3-(4·胺基-6-甲基_1，3,5_三畊_2_基）_5_氣基_2_吡啶基）胺 基）-2-氟苯基）乙醯胺； N-(4-((3-(4-胺基-6-甲基 _1，3,5-三 _ -2-基）-5-((4-(曱磺醯基）-1- 六氫峨4基）曱基）-2·吡啶基）胺基）_2_氟苯基）乙醯胺； N-(4-((3-(4-胺基-6-甲基·13,5-三畊 _2_基）·5_((4_(曱磺醯基）_：[_ 六氫p比p井基）甲基）-2-峨啶基）胺基）苯基）乙醯胺； (lR，S)-l-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-((6-甲氧基各吡 °定基）胺基）-3-吡啶基）_2,2,2-三氟乙醇； 147769 •36· 201103902 4-(2-((5-氟基-6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）_5_(((2s)-2-曱基-4-(甲 石戶、酿基）-1-六氫吡畊基）甲基）_3_p比咬基）·6_曱基义以三畊_2_ 胺； 4-(2-((5-氟基-6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）_5_((ir)小《2S)-2-甲基 -4-(曱確醯基）-1-六氫吡畊基）乙基）_3_吡啶基）_6曱基-三 畊-2-胺； 4-(2-((5-氟基-6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）-5_((is)-1-((2S)-2-曱基 -4-(曱續醯基）-1_六氫吡畊基）乙基》比啶基）6曱基汰仏三 啩-2-胺； 2-(5-(4-胺基-6-曱基-i，3,5-三畊-2-基）-6-((5-氟基-6-甲氧基各 5比σ定基）胺基）-3-p比咬基)-2-丙醇； 6-(2-((5-氟基-6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）嗎福啉 基）乙基）-3-p比咬基）-2-曱基-4-。密咬胺； 6-(2-((5-氟基-6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）_5-((ir)-1-(4-嗎福啉 基）己基）-3-p比啶基）-2-甲基-4-嘧啶胺； 4-(5-(1-胺基-1-曱基乙基）_2-((6_甲氧基_3-吡啶基）胺基）_3_吡 啶基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺； 4-(5-(1-胺基-1-甲基乙基）·2_((5_氟基曱氧基_3_吡啶基）胺 基）-3-叶匕。定基）-6-甲基-1,3,5-三11 井-2-胺； 4-(2-((6-甲氧基-3-吡啶基）胺基曱基小(4_(甲磺醯基 六氩吡畊基）乙基）各吡咬基）_6_甲基·^5-三畊，2_胺； 4-(2-((5•氟基_6-甲氧基-3-吡啶基）胺基）-5-(1-曱基-1-(4-(曱石黃 醯基)小六氫吡畊基）乙基）-3-P比啶基)-6-甲基-l，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((5-氟基-6-曱氧基-3-吡啶基）胺基甲基小(4嗎福 147769 •37· 201103902 p林基）乙基）-3-吡啶基）-6-曱基-i，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-((6-曱氧基_3-吡啶基）胺基）_5_(1_(4 (曱磺醯基）小六氫 峨畊基）環丙基）-3-p比啶基）-6-曱基-1，3,5-三畊_2_胺； 4-(2-(6-曱氧基吡啶各基胺基）_5_(1_(4_(甲磺醯基）六氫毗畊 -1-基）乙基Μ啶-3-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺； ⑸_4'(2-(6·甲氧基吡啶-3·基胺基）-5-(1-(4-(甲磺醯基）六氫毗 11井-1-基）乙基风啶-3-基）-6-甲基_1，3,5-三畊-2-胺； (R)-4-(2-(6-曱氧基吡啶_3·基胺基）_5_(1_(4_(甲磺醯基）六氫吡 畊-1-基）乙基）吡啶各基）-6-甲基-l，3,5-三畊-2-胺； 4_(2_(5_氟基-6_甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-(1-(4-(曱磺醯基）六 氫峨啡-1-基）乙基）吡啶_3_基）_6_甲基_u，5_三畊_2_胺； ⑸-4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶_3_基胺基）_5_(1_(4_(甲磺醯基）六 氫Hi-基）乙基 >比啶_3_基）各曱基4,3,51畊_2•胺； (R) -4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶冬基胺基(曱磺醯基） 六氫吡畊-1-基）乙基风啶各基）_6_甲基_u,5_三畊_2_胺； (S) -4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶各基胺基）_5_((2_甲基_4_(甲石黃 醯基）六氫吡畊-1-基）f基）ρ比啶_3_基）_6•曱基_丨,3,5-三畊_2_ 胺；或 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶各基胺基）_5_((r)小(⑸_2_甲基_4- (甲石黃醯基）六氫吡_ -1-基）乙基风啶各基>6_甲基_u，5三啡 -2-胺。 26. —種化合物或其藥學上可接受之鹽，其係選自： 6-(3-(5-氟基-6-甲氧基吡啶各基胺基）·6_(1_(4_(甲磺醯基）六 氫吡畊-1-基）乙基）吡畊_2_基）_2_曱基嘧啶_4-胺； 147769 -38- 201103902 2-(6-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基）-5-(5-氟基-6-甲氧基吡啶各基 胺基）吡畊-2-基）丙-2-醇； 1-(6-(6-胺基-2-曱基。密。定-4-基）-5-(6-曱氧基p比η定-3-基胺基） 吡畊-2-基）乙酮； 6-(3-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-6-(1-(4-(曱磺醯基）六氫吡畊 -1-基）乙基 >比畊-2-基）-2-曱基鳴唆-4-胺； (R)-N-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-5-(1-(4-(甲磺醯基） 六氫吡畊-1-基）乙基）P比啶-2-基）-5-氟基喳啉-7-胺； N-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-5-(1-嗎福啉基乙基）吡 啶-2-基）苯并[d]嘧唑-5-胺； 4-(1-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(苯并[d]噻唑-5-基 胺基Η啶-3-基）乙基）-N，N-二甲基六氫吡p井_ι_羧醯胺； N-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基)-5-(1-(4-(甲磺醯基）六氫 p比畊-1-基）乙基）峨啶-2-基）苯并[d]噻唑-5-胺； (R) -4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-(1-嗎福啉基乙 基）峨啶-3-基）-6-甲基·1，3,5-三畊-2-胺； (S) -4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶_3-基胺基）-5-(1-嗎福啉基乙 基 >比。定-3-基）-6-甲基-1，3,5-三_ -2-胺； N-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-5-((R)-l-(⑸-2-甲基 -4-(甲續醯基）六氫吡畊小基）乙基比啶_2_基）苯并[出嘧唑-5_ 胺； 4-(1-(5-(4-胺基-6-曱基-i，3,5-三畊_2_基）-6-(5-氟基-6-甲氧基 吡啶-3-基胺基风啶各基）乙基）_N，N_二甲基六氫吡_小羧醯 胺； 147769 .39- 201103902 N-(5-氟基-6-甲氧基吡啶_3_基）·5-_小((s)_2·曱基_4 (甲磺 醯基）六氫吡畊小基）乙基）_3·(2·甲基-姬嘌呤各基）吡啶_2_ 胺； Ν-(5-氟基-6-曱氧基吡啶冬基>5_(⑸小(⑸_2_甲基_4_(甲磺醯 基）六氫吡畊-1-基）乙基）-3-(2-甲基-9Η-嘌呤-6-基风啶_2_胺； (R)-N-(5-氟基各曱氧基吡啶各基）各(2_曱基_9H_嘌呤-卜 基）-5-(1-(4-(甲磺醯基）六氫吡畊小基）乙基 >比啶_2_胺； 1-(5-(4-胺基-6-曱基4,3,5-三畊么基）_6_(5_氟基-6_ f氧基吡 °疋-3-基胺基）P比σ定·3-基）環丙醇； 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶冬基胺基>5_(1_(異丙基胺基）乙 基 >比啶-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊胺； 4-(5-(1-胺基環丙基）_2_(5_氟基各甲氧基吡啶各基胺基）吡 。定-3-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺； 4-(5-(3-胺基戊烷各基）_2_(5_氟基_6_甲氧基吡啶各基胺基） 吡啶-3-基）-6-甲基- l，3,5-三《井_2-胺； (R)-4-(2-(5-異丙基冬曱氧基吡啶冬基胺基）5_(1_(4 (甲磺醯 基）六氫吡畊-1-基）乙基）P比啶_3•基）_6_曱基_u，5•三畊_2胺； 4-(5-(乙基磺醯基）_2_(5·氟基各甲氧基吡啶各基胺基）吡啶 -3-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺； N-(5-((3-(6-胺基-2-甲基·4_鳴咬基）_2•峨。定基）胺基）2氯基_3· 吡啶基）甲烷磺醯胺； 6-(2-((5-氟基-6-甲氧基_3-吡啶基）胺基）_5_((1r)_1(4_(甲磺醯 基H-六氫吡畊基）乙基）各吡啶基）2甲基_4嘧啶胺，· 6-(2-((5-氟基-6-曱氧基_3_咐啶基）胺基）5_((1R)1((2S) 2甲基 147769 -40- 201103902 斗(甲磺醯基）小六氫吡畊基）乙基）各吡啶基）2曱基斗嘧啶 胺； N-(5-((3-(6-胺基-2-甲基斗嘧啶基）冬吡畊基）胺基）2氣基各 吡啶基）甲烷磺醯胺； 4-(2-(6-甲氧基吡啶_3_基胺基）_5_(1_(3_(曱磺醯基）一氮四圜 -1-基）乙基 >比啶-3-基）-6-曱基_1，3,5-三畊-2-胺； (R)_4_(2_(6-氯基吡啶各基胺基）-5-(1-(4-(甲磺醯基）六氫吡畊 -1-基）乙基）p比。定-3-基)-6-曱基_1，3,5-三畊-2-胺； (R)-N-(3-(4-胺基各甲基_1，3,5-三畊-2_基甲磺醯基） /、氫p比ρ井-1-基）乙基）?比D定基）p奎琳_7_胺2,2,2-三氟醋酸鹽； 2-(5-(4-胺基-6-甲基-；ι，3,5_三啩·2_基）_6·(5_氟基_6曱氧基吡 °定-3-基胺基 >比啶-3-基）-2-曱基丙—μ醇： 2-(5-(4-胺基-6-甲基-i，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧基吡 °定-3-基胺基）p比咬-3-基）丙小醇； 4-(2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶_3_基胺基）_5_((4_(甲磺醯基）_2_ (三氟甲基）六氫吡畊4-基）甲基Η啶·3_基）各曱基三呼 -2-胺； 1-0(4-胺基-6-曱基-l，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧基吡 °疋-3-基胺基）p比咬-3-基）-2,2,2-三氟乙醇； ⑸-4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基曱基嗎福啉 基）甲基风啶-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺； (R) -4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡咬-3-基胺基)-5-((2-曱基-4-(甲續 醯基）六氫吡畊-1-基）甲基）吡啶-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺； (S) -4-(2-(6-氯基-5-曱氧基吡啶-3-基胺基）-5-((2-甲基-4-(甲石黃 147769 -41 · 201103902 醢基）六氫P比畊-1-基）甲基）峨D定_3_基）_6_甲基_1，3,5-三畊-2-胺； (S)-4-(2-(6-氣基吡啶-3-基胺基）-5-((2-甲基-4-(甲磺醯基）六 氩吡畊-1-基）曱基）峨啶-3-基）-6-曱基-l，3,5-三畊-2-胺； ⑸-4-(2-(2-曱氧基嘧啶_5_基胺基）-5-((2-甲基-4-(甲磺醯基） 六氫吡畊-1-基）甲基风啶-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺； 2-(5-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(6-曱氧基吡啶-3-基 胺基㈣π定-3-基）-1,1,1-三氟丙醇； 4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基胺基）_5_(2,2,2-三氟-1-(4-(甲磺醯基） /、虱p比p井-1-基）乙基）p比咬-3-基）-6-曱基-i，3,5-三11 井-2-胺； (R) -l-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(6-曱氧基吡啶-3- 基胺基；Kt啶_3-i )_2,2,2·三氟乙醇； (S) -l-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(6-曱氧基吡啶-3- 基月女基）说D定-3'基）-2,2,2-三獻乙醇； 4-(5-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基）-2-(6-曱氧基吡啶-3-基胺基）吡 啶-3-基）-6-曱基-1,3,5-三喷-2-胺； 4-(2-(5-1基-6-曱氧基吡啶各基胺基）-5-(2,2,2-三氟-ΐ·(4-(曱 石頁醯基）六氫ρ比ρ井-1-基）乙基）ρ比咬·3_基）甲基_ι，3,5_三哨:_2_ 胺； Ν-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-5-((4-(曱磺醯基）六氫 吡畊-1-基）甲基风啶-2-基）異喹啉-7-胺； 4-(5-(1-胺基乙基）-2-(5-氟基-6-曱氧基p比咬-3-基胺基）?比。定 -3-基）-6-曱基-1，3,5-三 p井-2-胺； N-(5-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-5-(四氫-2H-喊喃 _4_ 基）吡啶-2-基胺基）-2-氣基吡啶-3-基）甲烷磺醯胺； 147769 •42· 201103902 N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三啩-2-基）-5-氯基p比咬-2-基胺 基）-2-甲氧基吡啶-3-基）曱烷磺醯胺； N-(5-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三1^ -2-基）-5-曱氧基p比咬-2-基 胺基）-2-氣基吡啶-3-基）曱烷磺醯胺； N’-(5-((3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三井-2-基）-5-曱氧基-2-p比咬基） 胺基）-2-氣基-3-吡啶基）-N，N-二曱基磺胺醯胺； N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-5-(嗎福琳基曱基）P比 °定-2-基胺基）-2-氣基ρ比。定-3-基）甲烧續醯胺； N’-(5-((3-(4-胺基-6-甲基-1,3,5-三畊-2-基）-5-(4-嗎福p林基曱 基)-2-p比咬基）胺基）-2-氣基-3-ρ比咬基）-N，N-二曱基確胺酿胺； N-(5-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-5-甲氧基吡啶_2_基 胺基）-2-氣基ρ比咬-3-基）嗎福p林-4-績酿胺； N-(5-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-5-(2-甲氧基乙氧基） 11比。定-2-基胺基）-2-氣基p比咬-3-基）甲烧續醯胺； N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三啩-2-基）-5-(2-曱氧基乙氧基） 比啶-2-基胺基)-2-曱氧基峨啶-3-基）曱烧磺醯胺； N-(5-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三啩-2-基）-5-(嗎福啉基甲基）吡 啶-2-基胺基）-2-甲氧基吡啶-3-基）甲烧績醯胺； N-(2-氯基-5-(3-(2-甲基-9h-嘌呤-6-基）吡啶_2_基胺基）吡啶·3_ 基）甲烷磺醯胺； Ν-(2-氣基-5-(3-(2-甲基-9h-嘌呤-6-基）-5-(1-嗎福啉基乙基）吡 °定-2-基胺基 >比咬-3-基）甲烧績醯胺； NK2-氯基-5-((3-(2-甲基嘌呤-6-基）_5_(1_(4_嗎福啉基）乙 基）-2-p比啶基）胺基）各峨啶基)_N，N-二甲基磺胺醯胺； 147769 •43· 201103902 (R)-4-(2-(6-氣基-5-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-(1-(4-(曱磺醯基） 六氫咐:畊-1-基）乙基）咐啶_3_基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺； 2-(5-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三啡-2-基）-6-(6-氣基-5-曱氧基吡 啶-3-基胺基 >比啶-3-基）丙-2-醇； 4-(5-(3,6-二氫-2h-哌喃-4-基）-2-(5-氟基-6-曱氧基吡啶_3_基胺 基 >比0定-3-基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺； 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶各基胺基）_5_(四氫_2H-哌喃斗 基）p比啶-3-基）-6-曱基—i，3,5-三畊-2-胺； 2-(5-(6-胺基冬曱基嘧啶斗基）_6·(5_氟基_6_甲氧基吡啶冬基 胺基）吡啶-3-基）丙-2-醇； 2-(5-(4-胺基各甲基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基_6_甲氧基吡 啶-3-基胺基 >比啶_3-基）-2-甲基丙酸； 1- (5-(4-胺基各甲基-1，3,5-三畊_2_基）_6_(5_氟基各曱氧基吡 啶-3-基胺基）吡啶各基）_2_曱基丙烷_u_二醇； 2- (5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊_2-基）-6-(6-甲氧基_5_(三氟甲 基 >比咬-3-基胺基 >比咬_3_基）丙_2·醇； 1-(5-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三咔_2_基）-6_(5_氟基_6_甲氧基吡 α定-3-基胺基 >比咬_3_基）乙醇； 2'(5_(4_胺基各甲基-⑶-三$ -2-基）邻，6-二甲氧基峨咬各 基胺基 >比啶-3-基）丙-2-醇； 3- 氯基苯曱酸1-(5-(4-胺基_6_甲基4,3,5_三畊_2基）各(5氟基 -6-曱氧基吡啶-3-基胺基风啶_3_基）2羥基_2•曱基丙酯； 2_(5♦胺基_6_甲基_u，5j _ _2基）邻氟基心各基胺 基）p比咬-3-基）丙-2-醇； 147769 -44 - 201103902 2_(5_(4_胺基冬曱基-1，3,5-三畊-2-基）-6-(5-曱氧基吡啶-3-基 胺基）p比π定-3-基）丙》2-醇； 2-(5-(4-胺基-6-曱基4,3,5_三畊_2_基）各(6_曱氧基_5_甲基吡 °定-3-基胺基 >比咬_3_基）丙_2_醇； 2-(5-(4-胺基-6-甲基·U，5_三啡冬基）各(5_(甲磺醢基）吡啶_3_ 基胺基）p比11 定-3-基）丙_2·醇； 2-(5-(4-胺基-6-曱基—〖,ϋ三畊·2_基）各(5 (苯磺醯基）吡啶_3_ 基胺基 >比咬-3-基）丙_2_醇； 4-((5-(4-胺基-6-甲基H5-三畊冬基）_6·(5_氟基各甲氧基吡 咬-3-基胺基 >比啶-3-基）曱基）_Ν_異丙基-Ν-曱基六氫吡畊-1-羧醯胺； 4-((5-(4-胺基-6-甲基-ΐ，3,5-三畊-2-基）-6-(5-氟基-6-甲氧基吡 咬-3-基胺基）峨啶-3-基）曱基）-N-曱基-N-(2,2,2-三氟乙基）六氫 吡畊-1-羧醯胺； 4-((5-(4-胺基-6-曱基-i，3,5-三喷-2-基）-6-(6-曱氧基吡啶-3-基 胺基 >比啶-3-基）甲基）-N-環丙基-N-甲基六氫吡畊-1-羧醯胺； 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶_3_基胺基）_5-((r)_i_((r)_2-甲基 -4-(甲磺醯基）六氫吡畊-1·基）乙基风啶各基）各曱基_13,5_三 畊-2-胺； 4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）_5-((S)-l-((R)-2-甲基 -4-(甲磺醯基）六氫吡畊4_基）乙基）1?比咬各基）_6_曱基彳义^三 n井-2-胺； 4-(2-(2-曱氧基嘧啶-5-基胺基）-5-((R)-l-(⑸-2-曱基-4-(曱續醯 基）六氫吡畊-1-基）乙基）p比啶-3-基）-6-甲基-1，3,5-三畊-2-胺； 147769 -45- 201103902 4-(2-(6-氯基吡啶-3-基胺基）-5-((R)-l-(⑸-2-曱基-4-(曱績醯 基）六氫吡畊-1-基）乙基风啶-3-基）-6-甲基-1,3,5-三畊-2-胺； (R)-4-(2-(5-氟基-6-甲氧基吡啶-3-基胺基）-5-((3-甲基-4-(甲續 醯基）六氫吡畊-1-基）甲基）吡啶各基）-6-曱基-1，3,5-三畊-2-胺； N-(5-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三11 井-2-基）p比咬-2-基胺基）-2-氯 基说。定-3-基）環丙烧石黃醯胺； 1^-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-二啡-2-基>比>!定-2-基胺基）_2-氯 基口比°定-3-基）嗎福p林-4-項醯胺； N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）吡啶-2-基胺基）_2_氣籲 基峨°定-3-基）-N-異丙基-N-曱胺基確胺醯胺； N-(5-(3-(4-胺基-6-曱基-1，3,5-三畊-2-基）-5-曱氧基吡咬_2_ 基）-2-氣p比咬-3,5-二胺； 义^-^⑷胺基各甲基-:^二-三啡-之-基:^-⑴嗎福啉基乙基） 吡。定-2-基胺基）-2-氣基吡啶-3-基）甲烧績醯胺； N-(5-(3-(4-胺基-6-曱基-1,3,5-三11井-2-基）-5-(1-嗎福p林基乙基） 吡啶-2-基胺基）-2-氣基吡啶-3-基）-N，N-二曱胺基續胺趣胺； (R) -N-(5-(3-(4-胺基-6-曱基-1’3,5-三畊-2-基）-5-(1-嗎福啉基乙_ 基）p比咬-2-基胺基）-2-氣基p比咬-3-基）甲烧續酿胺； (S) -N-(5-(3-(4-胺基-6-曱基-1’3,5-三畊-2-基）-5-(1-嗎福啉基乙 基）p比咬-2-基胺基）-2-氯基p比咬-3-基）曱烧績酿胺； (R)_N_(5识4_胺基_6_甲基4,3,5-三，井_2-基）-5·(1_嗎福啉基乙 基）ρ比咬-2-基胺基）-2-氯基ρ比咬-3-基）-Ν，Ν-二甲胺基確胺醯 胺； ⑸·Ν·(5_(3_(4•胺基-6_f基-U，5-三口井1基）_5_(1_嗎福啉基乙 147769 -46· 201103902 基）峨。定-2-基胺基）-2-氯基吡啶-3-基）-Ν,Ν-二甲胺基磺胺醯 胺； Ν-(5-(3-(6-胺基-2-曱基嘧。定-4-基）ρ比咬-2-基胺基）-2-氣基吡 啶-3-基）-N，N-二曱胺基磺胺醯胺； N-(5-(3-(4-胺基-6-曱基-l，3,5-三畊-2-基）-5-(2-甲氧基乙氧基） 吡咬-2-基胺基）-2-曱基咐咬-3-基）甲烧確醯胺； N-(5-(3-(4-胺基-6-曱基-l，3,5-三畊-2-基）吡啶-2-基胺基）-2-曱 基吡啶-3-基）甲烷磺醯胺； N-(5-(3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-5-氯基吡啶-2-基胺 基）-2-甲基吡啶-3-基）甲烷磺醯胺； N-(2-氧基-5-(3-(6-胺基-2-曱基嘧啶-4-基）-5-(1-嗎福啉基乙 基 >比咬-2-基胺基 >比咬-3-基）-N，N-二曱胺基續胺醯胺； N-(5-(3-(6-胺基-2-曱基嘧啶-4-基）-5-乙烯基吡啶_2_基胺基）_ 2-氯基吡啶-3-基）曱烷磺醯胺； (R) -N-(2-氯基-5-(3-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基）-5-(1-嗎福淋基 乙基）p比咬-2-基胺基）?比咬-3-基）-N，N-二曱胺基績胺醯胺； (S) -N-(2-氣基-5-(3-(6-胺基-2-曱基嘧啶-4-基）-5-(1-嗎福啉基 乙基 >比。定-2-基胺基）?比咬-3-基）-N，N-二甲胺基續胺醯胺； 4-(5-((1，1-二氧化六氫-5h-異p塞哇并[2,3-a]吡_ ·5-基）甲基）_2_ ((5-氟基-6-曱氧基-3-吡啶基）胺基）_3_吡啶基）_6-曱基4,3,5-三 畊-2-胺；或 N’-(5-((3-(4-胺基-6-甲基-1，3,5-三畊-2-基）-5-氯基_2_吡啶基）胺 基）-2-氣基-3-ρ比。定基）-N，N-二T基續胺醯胺。 27· —種式II化合物或其藥學上可接受之鹽， 147769 •47· 201103902 X1 Υ1 ζ1 H3cr Κ 〇 h3c ν νη2 II 其中X1為氟或氫； · Υ1為氫或曱基；且 Ζ1為氫或甲基。 28.如請求項27之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中X1為 氟；Υ1為氫或曱基；且Ζ1為氫或曱基。 29. —種式Ila化合物或其藥學上可接受之鹽，
    其中X1為氟或氫； Y1為氫或曱基；且 147769 -48- 201103902 z1為氫或甲基。 30.如請求項29之化合物或其藥學上可接受 獻；Y1為氫或甲基；且21為氫或甲基。 31. -種醫藥組合物’其包含：如請求項i至3〇中任—項之化 合物或其藥學上可接受之鹽；及藥學上可接受之賦形劑。 32. —種如請求項1至30中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療黑色素瘤、 卵巢癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、
    胰癌、肺癌、胃癌、神經膠質母細胞瘤、肝癌、前列腺癌、 急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病或曱狀腺癌。
    147769 49- 201103902 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    147769
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