MX2014003675A - Derivados de pirazolquinolinona, su preparacion y su uso terapeutico. - Google Patents

Derivados de pirazolquinolinona, su preparacion y su uso terapeutico.

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Olivier Duclos
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Nathalie Guillo
Karim Macary
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Abstract

La invención se refiere a compuestos que corresponden a la fórmula (I) (ver Fórmula) en la que R1, R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1, como también a los procedimientos para prepararlos y a su uso terapéutico.

Description

DERIVADOS DE PIRAZOLQUINOLINONA. SU PREPARACIÓN Y SU USO TERAPÉUTICO Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de pirazoloquinolinona, a su preparación y su uso terapéutico.
Antecedentes de la Invención Los compuestos de acuerdo con la presente invención son inhibidores reversibles y selectivos de metionina aminopeptidasa de tipo 2 (MetAP2 por sus siglas en inglés).
La MetAP2 es una metaloproteasa basada en citosol ubicua implicada en el catabolismo de polipéptidos.
La MetAP2 cataliza la escisión de residuos de metionina situados en el extremo N-terminal de proteínas recién sintetizadas por la célula (Bradshaw R.A. et al., TIBS, 1998, 23, 263-267). La escisión de los residuos de metionina N-terminales es una etapa importante en la maduración de muchas proteínas y polipéptidos. Permite que la célula continúe las modificaciones post-traduccionales (miristoilación, palmitoilación, etcétera), y después se degradan estas mismas proteínas. No obstante, la MetAP2 puede escindir solamente este residuo a condición de que el segundo residuo sea de tamaño más pequeño y no esté cargado.
La MetAP2 está activa cuando el sitio activo contiene dos átomos de metales divalentes como Co(ll) o Mn(ll) (Li X., Chang Y.H., Biochem. Biophys. Res. Commun. 227, 1996, 152-159). Asimismo, los estudios han hecho posible establecer que muy probablemente la MetAP2 humana usa manganeso como ión metálico fisiológico (Wang J. et al., Biochemistry 2003, 42, 5035-5042).
Otra función de la MetAP2 es la combinación con un factor de traducción de proteínas, elF2 (factor de iniciación eucariótico 2), previniendo así su fosforilación (Datta et al., 1988; Li y Chang, 1996). Se ha demostrado que la fosforilación de elF2 produce la inhibición de toda la síntesis de proteínas en células eucarióticas. Al unirse a elF2, la MetAP2 protege el sitio de fosforilación (Datta, 2000; Kimball, 1999; Pestova et al., 2001). No obstante, los inhibidores de la actividad de MetAP2 no afectan la capacidad de la MetAP2 de bloquear la fosforilación de elF2 (Griffith, 1997), lo que indica que las dos funciones son independientes.
Existe una isoforma de MetAP2: MetAPI. Estas dos isoformas se distinguen por la presencia de un dominio helicoidal adicional de aproximadamente 60 residuos dentro del dominio C-terminal de MetAP2. Las eucariotas poseen las dos formas. Una mutación de las dos formas es letal para la célula eucariótica. Este resultado resalta el interés en identificar inhibidores que sean selectivos hacia MetAP2. Por otra parte, cuando se muta solamente una isoforma, se observa reducción del crecimiento (Li X. y Chang Y.H., Proc. Nati. Acad. Sci. 1995, 92, 12357-12361).
Estos resultados confirman que la función de la metionina aminopeptidasa (MAP por sus siglas en inglés) es esencial para el crecimiento celular, y esta actividad no puede depender de una ruta independiente de las MetAP.
También existen dos tipos de inhibidores de MetAP2: los inhibidores reversibles y los inhibidores irreversibles. Ciertos inhibidores irreversibles son fumagilina, TNP-470 y ovalicin. A nivel molecular, TNP-470, al igual que fumagilina y ovalicin, se une covalente e irreversiblemente a MetAP2 (Griffith E.C. et al., Chem. Biol. 1997, 4, 461-471).
Se ha identificado que la MetAP2 es el objetivo de una familia de agentes anti-angiogénicos derivados de fumagilina, descritos como potentes inhibidores irreversibles de MetAP2. La conexión causal entre la inhibición de MetAP2 y la inhibición resultante de la proliferación de células endoteliales y de neovascularización está claramente establecida (Griffith E.C. et al., Chem. Biol. 1998, 95, 15183-15188).
A nivel celular, las proteínas objetivo de MetAP2 aún en la actualidad apenas se conocen. Una de ellas es gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa. Se ha observado un defecto en la síntesis de esta enzima durante el tratamiento de células endoteliales con TNP-470. Estudios recientes sustentan la hipótesis de que la actividad anti-MetAP2 de TNP-470 es la fuente de su actividad anti-angiogénica.
Se ha demostrado que los inhibidores irreversibles de MetAP2 cumplen una función en el tratamiento de fibrosis pulmonar y hepática. La fibrosis es la formación anormal de tejido cicatricial que le sigue a una lesión del tejido y conduce a un deterioro crónico y progresivo de los órganos afectados, lo cual puede provocar disfunción grave del órgano afectado. Pueden existir muchas causas de fibrosis, pero en la mayor parte de los casos se desconoce la causa de la aflicción y las lesiones son difíciles de detectar. Se desarrollan agregados de fibroblastos y miofibroblastos activados, que constituyen el comienzo de numerosos focos fibróticos. Una vez formadas las lesiones, éstas son irreversibles y no pueden eliminarse. Los tratamientos se dirigen, por lo tanto, a demorar la evolución del padecimiento y a mejorar los síntomas. En este contexto, los inhibidores irreversibles de MetAP2 han demostrado, en modelos in vivo, una reducción de la fibrosis pulmonar y hepática. Sin embargo, se ha demostrado la toxicidad sustancial de estos inhibidores irreversibles (Kruger E.A., Exp. Opinión Invest. Drugs, 2000; Satchi-Fainaro R. et al., Nature Medicine, 2004).
Un objeto de la presente invención consiste en los compuestos correspondientes a la fórmula (I) (I) en el que: R1 representa: -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono -haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono R2 representa: un grupo: un grupo: un grupo: -A -X R3 representa: -H halógeno -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono un grupo ciano -C02H -CONH2 A representa: un grupo arilo o heteroarilo X está ausente o representa: halógeno un grupo ciano un grupo oxo -(CH2)nOH -haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono -CHOH-arilo heterociclo heteroarilo -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-heterociclo -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-heteroarilo -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-COORa -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NRaRb -heteroaril-(CH2)n-NRaRb -(CH2)n-NRa-C(0)-Rb -NRaRb -NRa-(CH2)n-0-Rb -NRa-heterociclo -NRa-arilo -NRa-C(0)-(CH2)n-NRaRb -NRaC(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono -NRa-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-arilo -NRa-C(0)-(CH2)n-0-Rb -NRa-S02-(CH2)n-arilo -NRa-S02-(CH2)n-NRaRb -NRa-S02-Rb -NRa-S02-aril-0-arilo -NRa-S02-aril-(CH2)n-NRb-C(0)-Rb -COORa -CONRaRb -C(0)-NRa-(CH2)n-0-Rb -C(0)-NRa-aril-C(0)-NRaRb -C(0)-NRa-(CH2)n-NRaRb -C(0)-NRa-(CH2)n-heteroarilo -0-(CH2)n-NRaRb -O-heterociclo -CO-heterociclo -CO-heteroarilo -S02NRaRb -S02-heterociclo Ra y Rb representan, independientemente: -H -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono n representa 0, 1, 2 o 3.
Los compuestos de fórmula (I) pueden comprender uno o más átomos de carbono asimétricos. Por lo tanto, pueden existir en la forma de enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros y diastereoisómeros, y también las mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en la forma de tautómeros. Estas formas tautoméricas forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en la forma de bases o salificados con ácidos o bases, especialmente ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales ventajosamente son preparadas con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos que sean útiles, por ejemplo, para purificar o aislar los compuestos de fórmula (I), también forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden también existir en la forma de hidratos, es decir, en la forma de asociaciones o combinaciones con una o más moléculas de agua. Tales hidratos también forman parte de la invención.
En el contexto de la presente invención y a menos que se mencione algo distinto en el texto, se aplican las siguientes definiciones: un átomo de halógeno: un flúor, un cloro, un bromo o un yodo; un grupo alquilo: un grupo alifático saturado lineal, ramificado o cíclico. El grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más grupos alcoxi. Los ejemplos que se pueden mencionar incluyen grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etcétera; un grupo alcoxi: un radical -O-alquilo, en el que el grupo alquilo es como se definió previamente; un ejemplo que se mencionará es metoxi; un grupo haloalquilo: un grupo alquilo como se definió anteriormente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, como se definió previamente. Los ejemplos que se han de mencionar son grupos trifluorometilo, trifluoroetilo, etcétera; un grupo ciano: un grupo CN; un grupo oxo: un radical que contiene un átomo de oxígeno de doble enlace en la forma =0; este grupo puede sustituir un grupo roarilo o heterocíclico como en el siguiente ej un grupo arilo: un grupo aromático cíclico que comprende entre 5 y 10 átomos de carbono, estando este grupo posiblemente condensado con un heterociclo como morfolina (compuesto 56). Un ejemplo de un grupo arilo que puede mencionarse es el grupo fenilo; el grupo arilo puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NRaRb, OH, C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono u oxo; un grupo heteroarilo: un grupo aromático cíclico que comprende entre 5 y 10 átomos de carbono y que comprende entre 1 y 5 heteroátomos, como nitrógeno, oxígeno o azufre. El grupo heteroarilo puede comprender un grupo /V-óxido. Los ejemplos de grupos heteroarilo que se pueden mencionar incluyen grupos piridina, 2-piridilo, 4-piridilo, 3-piridilo, pirazol, tiofeno, indol, pirimidína, imidazol, furan, indazol, tetrazol, benzoxazina, oxazol, quinolina, triazol y oxadiazol; el grupo heteroarilo puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NRaRb, OH, C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono u oxo; un heterociclo: un grupo alquilo cíclico opcionalmente con puente que comprende entre 4 y 9 átomos que forman este anillo, 1 o 2 de los cuales son heteroátomos, como oxígeno, nitrógeno o azufre. Se hace especial mención a grupos pirrolidina, piperazina, piperidina, morfolina, oxazepan, diazepan y azetidina; el grupo heterocíclico puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NRaRb, OH, C(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono u oxo; Entre los compuestos que son sujeto de la invención, se puede mencionar a un primer grupo de compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa H o un átomo de halógeno, más particularmente cloro, donde la definición de los otros sustituyentes permanece inalterada.
Otro grupo de compuestos que son sujeto de la invención está formado por los compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, más particularmente un grupo etilo o un grupo haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, más particularmente un grupo trifluoroetilo, donde la definición de los otros sustituyentes permanece inalterada.
Otro grupo de compuestos que son sujeto de la invención está formado por los compuestos de fórmula (I) en los que R2 representa un grupo: -A-X con A representando un grupo arilo o heteroarilo y X está ausente o representa un heterociclo, NRaRb, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un halógeno, más particularmente cloro o flúor, un grupo ciano, NRa-S02-Rb o CO-heterocíclico; la definición de los otros sustituyentes permanece inalterada.
Las combinaciones de los grupos de compuestos anteriormente mencionados de la invención también forma parte de la invención como modalidades de acuerdo con la invención.
Otro grupo de compuestos que son sujeto de la invención está formado por los compuestos de fórmula (I) con la excepción de los siguientes compuestos: compuesto 2: 7-(2-aminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 12: 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 14: 7-(2-morfolin-4-ilfenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 16: 7-(2-morfolin-4-ilmetilfenil)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 19: 7-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-5 (2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 23: 7-(4-diet¡laminofenil)-5-(2,2,2 trifluoroetil)- ,5-dihidro-4/-/-p¡razolo[4,3-c]qu¡nol¡n-4-ona; compuesto 30: 7-[4-(piperazin-1 -il)fenil]-5-(2,2,2 tr¡fluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 32: 7-(4-dimetilaminofen¡l)-5-(2,2,2 tr¡fluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 42: 7-(2-{5-[(propan-2-ilamino)metil]furan 2-il}fenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 66: 7-[6-(piperazin-1 -il)pirid-3-il]-5-(2 ,2,2 trif luoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 68: 7-[2-(4-metilpiperazin-1 - i I ) p i r i d -4- i l ] -5 (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4--pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 70: 7-[2-(piperaz¡n-1 -M)p¡r¡d-4-il]-5-(2,2,2 trif luoroetil)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 83: 7-[6-(morfolin-4-il)pir¡d-3-il]-5-(2,2,2 trifluoroetil)- 1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 95: 7-(6-aminopirid-3-il)-5-etil-1 ,5-dihidro 4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 113: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dih¡dro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de isopropilo; compuesto 114: {2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-p¡razolo[4,3-c]quinol¡n-7-il]fenil}amida de ácido ciclopropanocarboxílico; compuesto 115: 7-[2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-carbon¡l)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 116: 7-(4-ciclopentilpirimid¡n-5-il)-5-(2,2,2-trif luoroeti I)- 1 ,5-dih¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 117: 7-(4-ciclohexilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 118: 7-(2-propilaminometilfenil)-5-(2,2,2-trif luoroetil)-1 ,5-dih¡dro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 119: 2-metoxi-/V-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trif luoroeti l)-4,5-d i h id ro- 1 H-p i razolo[4,3-c]qu¡ noli n-7-il]fenil}acetamida; compuesto 120: /V-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}isobutiramida; compuesto 121: /V-{4-metil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}propionamida; compuesto 123: 7-[4-metil-2-(piperidin-4-iloxi)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona¡ compuesto 124: 7-[2-(1 ,4-diazepan-1 -ilmetil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 125: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5- dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de etilo; compuesto 126: 7-(2-aminofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil) 2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 127: 7-(2-piperazin-1 -Mfen¡l)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 172: 7-[2-(morfolin-4-¡l)pirid-3-il]-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 174: 7-(2-cicloprop¡lam¡nopirid-3-il)-5 (2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1 ,5-dihidro-4H-p¡ razólo [4, 3-c]quinolin-4-ona; compuesto 178: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-7-il]nicotinoato de metilo; compuesto 181: 7-[2-(4-fluorofenilamino)pirid-3-il]-5 (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 196: 8-cloro-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 204: ácido 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil) 4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoíco; compuesto 209: 7-{2-[(4-metil-1 ,4-diazepan-1 il)carbonil]fenil}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 210: 7-{2-[(4-metilpiperazin-1 il)carbonil]fenil}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 212: /V-(3-dimetilaminopropil)-2-[4-oxo-5 (2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7- ¡I]benzamida; compuesto 214: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-p i razólo [4, 3-c]qui no lin-7-il]-/V-[2-(p¡rid -4-il)etil]benzamida ; compuesto 218: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-pirazolo[4, 3-c]qu i noli n-7- i l]-/V-(pi rid -3-ilmetil)benzamida; compuesto 219: A/-etil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil) 4,5-dihidro-1 -/-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]-/V-(pirid-4-ilmetil)benzamida; Compuesto 223: /V-{3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-p ¡razólo [4,3-c]qu i nolin -7- i l]pirid-2-il}acetamid a; compuesto 224: 3-dimetilamino-/V-{2-[4-oxo-5-(2,2,2 tr¡fluoroetil)-4,5-dihidro-2H,4H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}propionamida; compuesto 225: 4-(dirnetilamino)-/V-{2-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}butanamida; compuesto 230: 2-(3-clorofenil)-N-{4-[4-oxo-5-(2 ,2 ,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-¡IJacetamida; compuesto 231: 2-(2,4-diclorofenil)-N-{4-[4-oxo-5 (2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}acetamida¡ compuesto 232: A/-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-2/--pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}metanosulfonamida; compuesto 233: 2-(dimetilamino)-A/-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 /-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}etanosulfonamida; compuesto 234: A/-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}-1 -fenilmetanosulfonamida; compuesto 235: 3-cloro-/V-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}bencenosulfonamida; compuesto 236: /V-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihid ro-1 A7-p¡ razólo [4, 3-c]quinol¡ n-7-il]pirid-3-il}metanosulfonamida; compuesto 237: A/-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihid ro-1 --pi razólo [4,3- c]quinolin -7-il]pirid-3-i l}-1 -fenilmetanosulfonamida; compuesto 238: 3-cloro-A/-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}bencenosulfonamida; compuesto 240: A/-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}-2-fenoxibencenosulfonamida.
Entre los compuestos de fórmula (I) que son objeto de la invención, se puede hacer mención especialmente de los siguientes compuestos: compuesto 1: 7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dih¡dro-4 --p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 2: 7-(2-aminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 3: 7-(2-fluorofen¡l)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-d¡hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 4: 5-etil-7-pirid-2-il-1 ,5-dihidro-4A7-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 5: 5-etil-7-(4-fluorofen¡l)-2,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 6: 7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-d¡hidro-4H-piGazolo[4,3-c]qu¡nol¡n-4-ona; compuesto 7: 5-etil-7-pirid-4-¡l-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nol¡n-4-ona; compuesto 8: 7-(2-dimetilaminofenil)-5-etil-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 9: /V-(3-dimetilaminopropil)-4-(5-et¡l-4-oxo-4,5-dihidro-1 /-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida; compuesto 10: 5-etil-7-(4-piperazin-1 -ilfenil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 11: 5-etil-7-[4-(4-metilpiperazin-1 - i I ) fe n i I] -1 ,5-dih¡dro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 12: 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-d¡hidro-4 --p¡razolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 13: /V-(2-dimetilam¡noetil)-4-(5-et¡l-4-oxo- 4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-M)benzamida; compuesto 14: 7-(2-morfolin-4-ilfen¡l)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 15: 7-[4-(1 -d¡metilam¡noetil)fenil]-5-etil-1 ,5 dihidro-4--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 16: 7-(2-morfolin-4-ilmetilfenil)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 17: 5-etil-7-(2-morfolin-4-ilmetilfenil)-1 ,5 dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 18: 5-etil-7-[4-(piperazina-1 -carbonil)fenil] 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 19: 7-[4-(4-metilpiperazin-1 - ¡ I ) fe n i I ] - 5 (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 20: 5-etil-7-(2-piperazin-1 -ilpirimidin-5-?) 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 21: 5-etil-7-[4-(4-metilpiperazina-1 carbonil)fenil]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 22: 5-etil-7-[4-(1 -pirrolidin-1 -il-etil)fenil] 1,5-dihidro-4--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 23: 7-(4-dietilaminofenil)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 24: 7-(4-amino-2-metilfenil)-5-etil-1 ,5 dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 25: 7-(4-morfolin-4-ilfenil)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 26: 5-etil-7-(4-morfolin-4-MfenM)-1 ,5-dih¡dro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 27: 5-(5-et¡l-4-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-7-M)-2-fluoro-A/-met¡lbenzamida; - compuesto 28: 5-etil-7-(2-fluoro-5-metoxifenil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 29: 7-[3-cloro-4-(morfol¡na-4-carbonil)fenil]-5-eti 1-1 ,5-dihidro-4/-/-p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 30: 7-[4-(p¡perazin-1 -M)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]qu¡nol¡n-4-ona; compuesto 31: 5-etil-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-5-¡l]-1,5-d¡hidro-4W-p¡ razólo [4, 3-c]quinolin-4-ona¡ compuesto 32: 7-(4-dimetilam¡nofenil)-5-(2,2,2-trif luoroeti I)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; - compuesto 33: 2-cloro-4-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1 H-pi razólo [4, 3-c]quinolin-7-il)benzamida; compuesto 34: 5-etil-7-(1 H-indazol-5-il)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 35: A/-etil-3-(5-etil-4-oxo-4,5-d¡hidro-1 H-p¡ razólo [4, 3-c]quinol¡n-7-il)benza mida; compuesto 36: 5-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-¡l)-2-fluoro-benzam¡da; compuesto 37: /V-(2-d¡metilaminoetil)-3-(5-et¡l-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-7-il)benzamida; - compuesto 38: /V-[4-(5-et¡l-4-oxo-4,5-dihidro-1 H- pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)bencil]acetamida; compuesto 39: 3-(5-etil-4-oxo-4,5-d¡h¡dro-1 H pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)-/V-(2-metoxietil)benzamida; compuesto 40: 7-(3-hidroxifenil)-5-(2,2,2-tr¡fluoroetil) 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 41: 7-(2-cloro-3-fluoropirid-4-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)- 1 ,5-dih¡dro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 42: 7-(2-{5-[(propan-2-ilamino)metil]furan 2-¡l}fenil)-5-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 43: A/-[2-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1 H pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-7-il)fenil]metanosulfonam¡da; compuesto 44: 7-(2-aminofenil)-5-etil-1 ,5-d¡h¡dro-4H p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 45: 5-etil-7-(3-morfolin-4-ilfenil)-1 ,5 dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 46: /V-[2-(5-etil-4-oxo-4,5-dih¡dro-1 H pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)fenil]acetamida; compuesto 47: 5-etil-7-(2-hidroxifenil)-1 ,5-dihidro-4H p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 48: 5-etil-7-[4-(morfolina-4-sulfonil)fenil] 1 ,5-dihidro-4 -/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 49: 7-(2-hidrox¡metil-4-metoxifenil)-5 (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4 --p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 50: 5-etil-7-(3-pirazol-1 - i I fe n i i ) - 1 ,5-dihidro 4--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 51: 5-etil-7-(1 H-indol-5-il)-1 ,5-dihidro-4H pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 52: 5-(5-et¡l-4-oxo-4,5-dihidro-1 H p¡razolo[4,3-c]quinolin-7-il)-tiofeno-2-carbonitrilo; compuesto 53: 7-(3-cloro-2-hidroxifenil)-5-(2,2,2 trifluoroetil)- 1 ,5-d¡hidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 54: 5-etil-7-(2-hidroxi-3-metox¡fenil)-1 ,5 dih¡dro-4H-pi razólo [4 ,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 55: 3-amino-4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil) 4,5-dihidro-1 H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de metilo; compuesto 56: 5-etil-7-(4-metil-3,4-dihidro-2H benzo[1 ,4]oxazin-7-il)-1 ,5-d¡hidro-4--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 57: 7-(2,5-diclorop¡r¡d-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 58: 7-(2-cloro-5-metoxifenil)-5-et¡l-1 ,5 dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 59: A/-(3-dimetilam¡noprop¡l)-3-(5-etil-4-oxo 4,5-dihidro-1 /-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida; compuesto 60: 5-etil-7-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1 ,5 dihidro-4--p¡razolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 61: 5-etil-7-(2-fluoro-4-metoxifen¡l)-1 ,5 dih¡dro-4--pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 62: 7-(4-aminometilfenil)-5-etil-1 ,5-dihidro 4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 63: 5-etil-7-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1 ,5-dihidro-4 --pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 64: 7-(2-dimetilaminometilfenil)-5-etil-1 ,5-d¡hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 65: ácido 4-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-7-¡l)benzoico; compuesto 66: 7-[6-(piperaz¡n-1 -il)p¡rid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroet¡l)-1,5-dih¡dro-4/-/-p¡razolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; - compuesto 67: 5-etil-7-[6-(p¡perazin-1 -il)pirid-3-il]-1 ,5-dihidro-4/-/-p¡razolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 68: 7-[2-(4-met¡lpiperaz¡n-1 -il)pirid-4-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4 --pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 69: 5-etil-7-[2-(4-metilpiperazin-1 - i I ) p i rid -4-¡l]-1 ,5-d¡hidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 70: 7-[2-(piperazin-1 -il)pirid-4-il]-5-(2 ,2,2-trifluoroet¡l)-1,5-d¡hidro-4 --p¡razolo[4,3-c]qu¡nol¡n-4-ona; compuesto 71: 5-etil-7-(2-piperazin-1 -ilpirid-4-il)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - compuesto 72: 7-(2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 73: 5-etil-7-(2-metilpirid-3-M)-1 ,5-d¡h¡dro-4 --p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 74: 7-(2-cloro-6-met¡lpirid-3-il)-5-etil-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 75: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 76: 7-(2-cloropirid-4-il)-5-(2,2,2 trif luoroetil)- 1 ,5-dihidro-4 V-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 77: 7-(2-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 78: 5-etil-7-(2-fluoropirid-3-il)-1 ,5-dihidro 4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 79: 7-(6-cloro-2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 80: 7-(2-metoxipirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 81: 5-etil-7-(2-metoxipirid-3-il)-1 ,5-dihidro 4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 82: 7-(6-cloro-4-metilpind-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 83: 7-[6-(morfolin-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 84: 7-[6-(3-dimetilaminopropoxi)pirid-3-il] 5-et i I - 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 85: 5-etil-7-quinolin-8-il-1 ,5-dihidro-4H pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 86: 7-(6-cloropirid-2-M)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 87: 5-etil-7-quinolin-6-M-1 ,5-dihidro-4H pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 88: 7-(6-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 89: 7-(6-cloro-5-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 90: 5-etil-7-(3-fluoropirid-4-il)-1 ,5-dihidro 4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 91: 7-(3-cloropirid-4-il)-5-etil-1 ,5-dihidro 4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 92: 5-etil-7-(6-fluoro-5-metilpirid-3-il)-1 ,5 dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 93: 7-(2-etox¡pirid-3-¡l)-5-etil-1 ,5-dihidro 4-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 94: 5-etil-7-(5-metoxipirid-3-il)-1 ,5-dihidro 4 -/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 95: 7-(6-aminopirid-3-il)-5-etil-1 ,5-dihidro 4--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 96: 5-etil-7-pirid-3-il-2,5-dihidro-4-pi razólo [4, 3-c]quinolin-4-ona; compuesto 97: 7-(2-cloro-6-isopropilpirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 98: 7-(5-cloro-2-metoxipirid-4-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 99: 7-(pirid-3-iloxi)-5-(2,2,2-trifluoroetil) 2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 100: 5-etil-7-(pirid-3-iloxi)-2,5-dihidro-4H pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 101: 7-(pirid-3-ilamino)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 102: 5-(2,2-difluoroetil)-7-pirid-4-il-1 ,5 dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 103: 5-c¡clopropilmetil-7-p¡rid-4-il-1 ,5 dih¡dro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 104: 5-propil-7-p¡r¡d-4-il-1 ,5-d¡hidro-4H pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 105: 5-(2,2-difluorociclopropilmetil)-7-pir¡d 4-¡l-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nol¡n-4-ona; compuesto 106: 5-(2-fluoroetil)-7-pirid-4-il-1 ,5-dihidro 4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 107: 5-isopropil-7-pirid-4-il-1 ,5-d¡hidro-4H pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 108: 5-ciclopropil-7-p¡r¡d-4-il-1 ,5-dihidro 4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 109: 8-fluoro-7-pirid-2-il-5-(2,2,2 trifl uoroeti I)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 110: 7-(2-cloropirid-3-il)-8-metil-5-(2,2,2 trifl uoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 111: 7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2 trifl uoroeti I)- 1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 112: 7-[2-(dimetilamino)fenil]-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 113: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de isopropilo; compuesto 114: {2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di idro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}amida de ácido ciclopropa noca rboxíl ico; compuesto 115: 7-[2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-carbonil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 116: 7-(4-ciclopentilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 117: 7-(4-ciclohexilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pi razólo [4, 3-c]quinolin-4-ona; compuesto 118: 7-(2-propilaminometilfenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pi razólo [4, 3-c]quinolin-4-ona; compuesto 119: 2-metoxi-A/-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-tri fluoroetil) -4, 5-d i h id ro- 1 H-pi razólo [4,3- c]quinolin-7-il]fenil}acetamida; compuesto 120: A/-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}isobutiramida; compuesto 121: A/-{4-metil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}propionamida; compuesto 122: /V-isopropil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]qu ¡noli n-7-il]benza mida; compuesto 123: 7-[4-metil-2-(piperidin-4-iloxi)fenil]-5 (2,2,2-trifluoroet¡l)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 124: 7-[2-(1 ,4-diazepan-1 -Mmetil)fenil]-5 (2,2,2-tr¡fluoroetil)-1 ,5-dihidro-4--pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 125: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de etilo; compuesto 126: 7-(2-aminofenil)-5-(2,2,2-trifluoroet¡l) 2,5-dihidro-4-/-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 127: 7-(2-p¡perazin-1 -ilfen¡l)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 128: 7-(6-metoxipirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]qu¡nol¡n-4-ona; compuesto 129: 7-(5-cloro-2-fluorop¡rid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 130: A/-{5-metil-3-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]p¡r¡d-2-¡l}acetam¡da; compuesto 131: 7-[2-(2-hidroxi-etil)fenil]-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-d¡h¡dro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 132: 7-(2-amino-5-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2 trif luoroeti I)- 1 ,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 133: 7-[2-(p¡rrolidina-1 -sulfonil)fenil]-5 (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-d¡hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 134: A/-isopropil-2-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroet¡l)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7- il]bencenosulfonamida; compuesto 135: 7-(2-fluoro-5-metilpirid-3-¡l)-5-(2,2,2 tr¡fluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 136: /V,A/-d¡etil-2-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]bencenosulfonamida; compuesto 137: 7-(6-amino-4-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 138: 7-(6-metoxi-2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dih¡dro-4H-pirazolot4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 139: 7-(5-met¡l-6-[1 ,2,4]triazol-4-ilp¡rid-3 il)-5-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 140: 7-(4-metil-6-[1 ,2,4]triazol-4-ilpirid-3 il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 141: 7-[6-(morfolina-4-carbonil)pirid-3-il]-5 (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 142: 7-(6-amino-2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 143: 7-(4-etilpirim¡din-5-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 144: {2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-pirazolo[4, 3-c]quinoli n-7-il]fen i l}acetato de metilo; compuesto 145: 7-(4-metoxipirid-2-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 146: 7-(4-propilpir¡m¡d¡n-5-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 147: A/-{6-metil-5-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}propionamida; compuesto 148: 7-(2-oxazol-5-ilfenil)-5-(2,2,2 trif luoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 149: 7-(4-dimetilamino-2-metoxipirimidin-5 il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 150: 7-[2-(5-etil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)fenil] 5-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 151: A/-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]bencil}acetamida; compuesto 152: 7-[5-(hidroxifenilmetil)pirid-2-il]-5 (2 ,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 153: 6-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carbonitrilo; compuesto 154: 7-(6-hidroximetilpirid-2-il)-5-(2,2,2 trif luoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 155: 7-[3-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-5 (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 156: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de metilo compuesto 157: 7-(5-h¡droximetilpirid-2-¡l)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nol¡n-4-ona; compuesto 158: 7-(2-metoxipirid-4-il)-5-(2,2,2-trif luoroeti I)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 159: 7-(2-[1 ,2,4]triazol-1 -¡lmet¡lfenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 160: 7-(4-fen¡lpir¡midin-5-¡l)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 161: 7-(6-metoxi-4-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-d¡hidro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 162: 7-(4-¡sopropilpir¡midin-5-il)-5-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-1 ,5-dih¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 163: 7-(6-fluoropir¡d-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroet¡l)-1,5-dihidro-4H-pi razólo [4, 3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 164: 6-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-¡l]p¡ridina2-carboxilato de metilo; compuesto 165: 7-(5-fluoropirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-d¡hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 166: 7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 167: 7-(3-aminopirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dih¡dro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nol¡n-4-ona; compuesto 168: 7-(2,6-d¡metilpirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dih¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 169: 7-(3-cloropirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-47-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 170: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 --pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxilato de metilo; compuesto 171: 7-(6-metilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroeti I)- 1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 172: 7-[2-(morfolin-4-il)pirid-3-ilJ-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 173: 5-(2,2,2-trifluoroetil)-7-(2-trifluorometilpirid-3-il)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 174: 7-(2-ciclopropilaminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 175: 5-(2,2,2-trifluoroetil)-7-(3-trifluorometilpirid-2-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 176: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carbonitrilo; compuesto 177: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 /-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-3-carbonitrilo; compuesto 178: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]nicotinoato de metilo; compuesto 179: 7-(2-propoxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 180: 7-(3-hidroxipirid-2-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nol¡n-4-ona; compuesto 181: 7-[2-(4-fluorofen¡lam¡no)pirid-3-il]-5 (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dih¡dro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 182: 7-(2-metilaminofen¡l)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 183: 7-(2-etoxipirid-3-il)-5-(2,2,2 tr¡fluoroetil)-1,5-dih¡dro- H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 184: 7-(2-isopropoxip¡rid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 185: 7-(5-cloro-2-metoxipir¡d-3-il)-5-(2,2,2 tr¡fluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 186: 7-(2-metilpir¡d-4-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 187: 7-(4-met¡lpirid-2-M)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 188: 7-(6-morfolin-4-ilpir¡d-2-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 189: 7-(4-metilaminofenil)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 190: 5-(2,2,2-trifluoroetil)-7-(6 trifluorometilpirid-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 191: 7-(6-metox¡pirid-2-¡l)-5-(2,2,2 trifluoroetil)- 1 ,5-dih¡dro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nol¡n-4-ona¡ compuesto 192: 7-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 193: 7-(3,5-dicloropirid-2-il)-5-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 194: 8-cloro-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trif I uoroeti I)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 195: 8-bromo-7-pirid-2-il-5-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 196: 8-cloro-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifl uoroet il)- 1 ,5-dih¡dro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 197: 8-bromo-7-(pirid-4-M)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-d¡hidro-4/--p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona¡ compuesto 198: 8-cloro-5-etil-7-pirid-4-il-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 199: 8-cloro-7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifl uoroeti l)-1 ,5-d¡hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 200: 8-metil-7-pir¡d-2-il-5-(2,2,2-t rifl uoroet i l)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 201: 4-oxo-7-pir¡d-4-il-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H,4H-p¡razolo[4,3-c]quinolina-8-carbonitrilo; compuesto 202: ácido 4-oxo-7-pirid-4-il-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H,4H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carboxílico; compuesto 203: ácido 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxílico; compuesto 204: ácido 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil) 4,5-dih¡dro-1 H-pirazolo[4,3-c]qu i noli ?-7-il] benzoico; compuesto 205: 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-2 -/-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carboxamida; compuesto 206: 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)pirid-3-il]-5 (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 207: A/-[2-(dimetilamino)etil]-/V-metil-2-[4 oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-iljbenzamida; compuesto 208: A/-(2-dimetilaminoetil)-A/-etil-2-[4-oxo 5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzamida; compuesto 209: 7-{2-[(4-metil-1 ,4-diazepan-1 il)carbonil]fenil}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 210: 7-{2-[(4-metilpiperazin-1 il)carbonil]fenil}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 211 : /V-(3-carbamoilfenil)-2-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzamida; compuesto 212: /V-(3-dimetilaminopropil)-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzamida; compuesto 213: /V,/V-dimetil-3-[4-oxo-5-(2,2,2- tri fluoroetil) -4, 5-dihidro-1H-pi razólo [4,3- c]qu¡nol¡n-7-il] piridina-2-carboxamida; compuesto 214: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-p¡ razólo [4, 3-c]quinol¡n-7-¡l]-/V-[2-(p¡r¡d -4-¡l)etil]benzamida; compuesto 215: A/-[2-(dimetilamino)etil]-/\/-metil-3-[4 oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-¡l]piridina-2-carboxamida; compuesto 216: 7-[2-(1 ,4-oxazepan-4-ilcarbonil)pirid-3 il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4 -y-p¡razolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 217: A/-metil-3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil) 4,5-dihidro-1 /-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxamida; compuesto 218: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-pi razólo [4, 3-c]quinol i n-7-il]-A/-(pi rid-3-ilmetil)benzamida; compuesto 219: /V-etil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil) 4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]-/V-(pirid-4-ilmetil)benzamida; compuesto 220: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-p i razólo [4, 3-c]qui noli n -7- il]piri din a-2-carboxamida; compuesto 221: /V-[2-(dimetilamino)etil]-/V-etil-3-[4 oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-¡l]piridina-2-carboxamida; compuesto 222: 7-[2-((2S,6f?)-2,6-dimetilmorfolina-4 carbonil)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihiclro-4H-p¡ razólo [4, 3-c]quinolin-4-ona; Compuesto 223: A/-{3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-p i razo lo [4,3- c]qu ¡noli n-7-il]pir id -2- i l}acet amida; compuesto 224: 3-dimetilamino-/V-{2-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H,4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}propionamida; compuesto 225: 4-(dimetilamino)-A/-{2-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pi razólo [4, 3-c]quinolin-7-il]fenil}butanamida; compuesto 226: /V-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 7-pirazolo[4, 3-c]quinol i n-7-il]pirid-3-il}acetam ida; compuesto 227: /V-{3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-pi razólo [4, 3- c]quinolin -7 -il]pirid-2-il}ciclopropanocarboxamida; compuesto 228: 2-metoxi-/V-{4-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}-2-fenilacetamida; compuesto 229: /V-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}-2-fenilpropionamida; compuesto 230: 2-(3-clorofenil)-N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}acetamida; compuesto 231: 2-(2,4-diclorofenil)-N-{4-[4-oxo-5 (2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}acetamida; compuesto 232: A/-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-2-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}metanosulfonamida; compuesto 233: 2-(dimetilamino)-\/-{2-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}etanosulfonamida; compuesto 234: /V-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihid ro-1 --pi razólo [4,3- c] quinolin-7-il]fe nil}-1 -fenilmetanosulfonamida; compuesto 235: 3-cloro-/V-{2-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}bencenosulfonamida; compuesto 236: /V-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihid ro-1H-p¡ razólo [4,3- c]quinolin -7-il]pirid-3-il}metanosulfonamida; compuesto 237: A/-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}-1 -fenilmetanosulfonamida; compuesto 238: 3-cloro-/V-{4-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}bencenosulfonamida; compuesto 239: A/-(4-metoxi-3-{4-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-ilsulfamoil}bencil)acetamida; compuesto 240: A/-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}-2-fenoxibencenosulfonamida; compuesto 241: A/-metil-V-{3-[4-oxo-5-(2,2,2 triff uoroetil) -4, 5-dihidro-1/--p¡ razólo [4,3- c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida; compuesto 242: /V-metil-A/-{3-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 /--pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}ciclopropanocarboxamida; compuesto 243: 7-[2-(metilamino)pind-3-il]-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4W-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 244: 7-[2-(1 ,4-diazepan-1 -il)pirid-3-il]-5 (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 245: 7-(3,4,5,6-tetrahidro-2H [1 ,2']bipiridinil-3'-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 246: 7-[2-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)pirid-3-il] 5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 247: 7-[2-(3,4-dihidroxipirrolidin-1 -il)pirid-3 il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 248: 7-[2-(dimetilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 249: 7-{2-[etil(metil)amino]pirid-3-il}-5 (2,2,2-trifluoroetM)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 250: 7-{2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]pirid- 3- ¡l}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 251: 7-[2-(pi rrol id i n- 1 -i l)pi rid-3-il]-5-(2 ,2 ,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 252: 7-[2-(1 ,4-oxazepan-4-M)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroet¡l)-1 ,5-dihidro-4-/-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 253: 7-[2-(3-oxopiperazin-1 - il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroet¡l)-1,5-d¡hidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 254: 7-[2-(azetidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dih¡dro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 255: 7-{2-[(2-metoxietil)metilam¡no]pirid-3-il}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 256: 7-[2-(4-acetilp¡perazin-1 -M)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dih¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 257: 7-[2-(d¡et¡lamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroet¡l)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 258: 7-[2-(ciclobutilam¡no)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroet¡l)-1 ,5-d¡hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 259: 7-[2-(2,6-dimet¡lmorfol¡n-4-il)pirid-3-¡l]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dih¡dro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 260: 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)pirid- 4- il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]qu¡nol¡n-4-ona; compuesto 261 : 7-(2-ciclohexilaminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 262: 7-[2-(isopropilmetilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 263: 7-(2-ciclopentilaminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 264: 7-(6-pirrolidin-1-ilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 265: 7-[6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)pirid-2-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 266: 7-{2-[ciclohexil(metil)amino]pirid-3-il}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4 --pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 267: 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1 - i I ) p i r i d -3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 268: 7-[3-(4-c¡clopropilpiperazin-1 -i l)fe n i I]-5-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 269: 7-[2-(4-acetil-1 ,4-diazepan-1 -il)pirid-3-¡l]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 270: 7-[2-(4-metil-1 ,4-d¡azepan-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroet¡l)-1 ,5-dihidro-4AV-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 271: 7-[2-(4-ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 · il)pirid-3-¡l]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dih¡dro-4H-p¡razolo[4,3- c]quinolin-4-ona; compuesto 272: 7-[2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 273: 7-[2-(4-fluoropiperidin-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 274: 7-(2-hidroxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 275: 7-(1 -oxipirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 276: 7-(1 -oxipirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
Entre los compuestos de fórmula (I) que son temas de la invención, se puede hacer mención especialmente de los siguientes compuestos: compuesto 1: 7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4 -/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 3: 7-(2-fluorofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 4: 5-etil-7-pirid-2-il-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona compuesto 5: 5-etil-7-(4-fluorofenil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 6: 7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5- dih¡dro-4 --p¡razolo[4,3-c]qu¡nol¡n-4-ona; compuesto 7: 5-etil-7-pirid-4-il-1 ,5-dih¡dro-4H-p¡ razólo [4, 3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 8: 7-(2-dimetilam¡nofenil)-5-et¡l-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 9: A/-(3-dimetilam¡nopropil)-4-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1 -/-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-7-il)benzamida; compuesto 10: 5-etil-7-(4-piperazin-1 -ilfenil)-1 ,5-d¡hidro-4 --pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; - compuesto 11: 5-etil-7-[4-(4-metilp¡perazin-1 - i I ) fe n i I] - 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 13: A/-(2-dimetilaminoetil)-4-(5-etil-4-oxo-4,5-dih¡dro-1 /-/-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-7-il)benzamida; compuesto 15: 7-[4-(1 -d¡metilam¡noetil)fenil]-5-et¡l-1 ,5-dihidro-4 -/-p¡razolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 17: 5-etil-7-(2-morfolin-4-¡lmetilfen¡l)-1 ,5-d¡h¡dro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 18: 5-et¡l-7-[4-(piperaz¡na-1 -carbon¡l)fen¡l]-1 ,5-dih¡dro-4 --pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - compuesto 20: 5-et¡l-7-(2-piperazin-1 -ilpirimidin-5-il)- 1 ,5-d¡hidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 21: 5-etil-7-[4-(4-metilp¡perazina-1 -carbón i l)fenil]-1 ,5-dihidro-4/-/-p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 22: 5-etil-7-[4-(1 -pirrolidin-1 -il-etil)fenil]-1 ,5-dihidro-4 --pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 24: 7-(4-amino-2-metilfenil)-5-etil-1 ,5-dihidro-4--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 25: 7-(4-morfolin-4-ilfenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 26: 5-etil-7-(4-morfolin-4-ilfenil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 27: 5-(5-et¡l-4-oxo-4,5-dih¡dro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)-2-fluoro-W-metilbenzamida; compuesto 28: 5-etil-7-(2-fluoro-5-metoxifenil)-1 ,5-dihidro-4-/-pi razólo [4, 3-c]quinolin-4-ona; compuesto 29: 7-[3-cloro-4-(morfolina-4-carbonil)fenil]-5-etil-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 31: 5-etil-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-5-il]-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 33: 2-cloro-4-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-M)benzamida; compuesto 34: 5-etil-7-(1 H-indazol-5-il)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 35: /V-etil-3-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-M)benzamida; compuesto 36: 5-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)-2-fluoro-benzamida; compuesto 37: /V-(2-dimetilaminoetil)-3-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida; compuesto 38: A/-[4-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1 H- pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)bencil]acetamida; compuesto 39: 3-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)-A/-(2-metoxietil)benzamida; compuesto 40: 7-(3-hidroxifenil)-5-(2 ,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 41: 7-(2-cloro-3-fluoropirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 43: A/-[2-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)fenil]metanosulfonamida; compuesto 44: 7-(2-aminofenil)-5-etil-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 45: 5-etil-7-(3-morfolin-4-ilfenil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 46: A/-[2-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)fenil]acetamida; compuesto 47: 5-etil-7-(2-hidroxifenil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 48: 5-etil-7-[4-(morfolina-4-sulfonil)fenil]-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 49: 7-(2-hidroximetil-4-metoxifenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 50: 5-etil-7-(3-pirazol-1 -ilfenil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 51: 5-eti l-7-( 1 H-indol-5-il)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 52: 5-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1 H pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)-tiofeno-2-carbonitrilo; compuesto 53: 7-(3-cloro-2-hidroxifenM)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 54: 5-et¡l-7-(2-hidroxi-3-metoxifen¡l)-1 ,5 dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 55: 3-amino-4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil) 4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de metilo; compuesto 56: 5-etil-7-(4-metil-3,4-dihidro-2H benzo[1,4]oxazin-7-il)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 57: 7-(2,5-dicloropirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 58: 7-(2-cloro-5-metoxifenil)-5-etil-1 ,5 dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 59: /V-(3-dimetilaminopropil)-3-(5-etil-4-oxo 4,5-dihidro-1 -/-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida; compuesto 60: 5-etil-7-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1 ,5 dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 61: 5-etil-7-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1 ,5 dihidro-4-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 62: 7-(4-aminometilfenil)-5-etil-1 ,5-dihidro 4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 63: 5-etil-7-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1 ,5 dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 64: 7-(2-d¡metilam¡nomet¡lfenil)-5-etil-1 ,5-dihidro-4 --pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 65: ácido 4-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1 H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzoico; - compuesto 67: 5-etil-7-[6-(piperazin-1 -il)pirid-3-il]-1 ,5-dihidro-4 -/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 69: 5-etil-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)pirid-4-il]-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 71: 5-et¡l-7-(2-piperazin-1 -ilpirid-4-il)-1 ,5-dihidro-4 --pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 72: 7-(2-metilp¡rid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-p¡ razólo [4, 3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 73: 5-et¡l-7-(2-met¡lpirid-3-M)-1 ,5-dihidro-4 --pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; - compuesto 74: 7-(2-cloro-6-metilp¡rid-3-il)-5-et¡l-1 ,5-dihidro-4 --pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 75: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 76: 7-(2-cloropirid-4-il)-5-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-1,5-dih¡dro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 77: 7-(2-f luoropi rid-3-il)-5-(2 ,2 ,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 78: 5-etil-7-(2-fluoropirid-3-il)-1 ,5-dihidro-4 -/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - compuesto 79: 7-(6-cloro-2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 80: 7-(2-metoxipirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-2,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 81: 5-etil-7-(2-metoxipirid-3-il)-1 ,5-dihidro 4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 82: 7-(6-cloro-4-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 84: 7-[6-(3-dimetilaminopropoxi)pirid-3-il] 5-etil-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 85: 5-etil-7-quinolin-8-il-1 ,5-dihidro-4H pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 86: 7-(6-cloropirid-2-M)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 87: 5-etil-7-quinolin-6-il-1 ,5-dihidro-4H pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 88: 7-(6-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 89: 7-(6-cloro-5-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 90: 5-etil-7-(3-fluoropirid-4-il)-1 ,5-dihidro 4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 91: 7-(3-cloropirid-4-il)-5-et¡l-1 ,5-dihidro 4--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 92: 5-etil-7-(6-fluoro-5-metilpirid-3-il)-1 ,5 dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 93: 7-(2-etoxipirid-3-il)-5-etil-1 ,5-dihidro 47-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 94: 5-etil-7-(5-metoxipirid-3-M)-1 ,5-dihidro 4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 96: 5-etil-7-pirid-3-il-2,5-dihidro-4W pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 97: 7-(2-cloro-6-isopropilpirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 98: 7-(5-cloro-2-metoxipirid-4-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 99: 7-(pirid-3-iloxi)-5-(2,2,2-trifluoroetil) 2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 100: 5-etil-7-(pirid-3-iloxi)-2,5-dihidro-4H pi razólo [4, 3-c]quinolin-4-ona; compuesto 101: 7-(pirid-3-ilamino)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 102: 5-(2 ,2-difluoroetil)-7-pirid-4-il-1 ,5 dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 103: 5-ciclopropilmetil-7-pirid-4-il-1 ,5 dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 104: 5-propil-7-pirid-4-il-1 ,5-dihidro-4H pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 105: 5-(2,2-difluorociclopropilmetil)-7-pirid 4-il-1,5-dihidro-4H-pi razólo [4, 3-c]quinolin-4-ona; compuesto 106: 5-(2-fluoroetil)-7-pirid-4-il-1 ,5-dihidro 4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 107: 5-¡sopropil-7-pir¡d-4-il-1 ,5-dih¡dro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 108: 5-cicloprop¡l-7-pirid-4-¡l-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 109: 8-fluoro-7-pirid-2-il-5-(2,2,2-trif luoroeti I)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 110: 7-(2-cloropirid-3-il)-8-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dih¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 111: 7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trif luoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 112: 7-[2-(dimetilamino)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 122: /V-isopropil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzamida; compuesto 128: 7-(6-metoxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trif I uoroet ¡I)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 129: 7-(5-cloro-2-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 130: A/-{5-metil-3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida; compuesto 131: 7-[2-(2-hidroxi-etil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 132: 7-(2-amino-5-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1 ,5-d¡hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 133: 7-[2-(pirrolidina-1 -sulfon¡l)fen¡l]-5 (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 134: A/-isoprop¡l-2-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dih¡dro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]bencenosulfonamida; compuesto 135: 7-(2-fluoro-5-met¡lp¡r¡d-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dih¡dro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 136: A/,A/-diet¡l-2-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]bencenosulfon amida; compuesto 137: 7-(6-amino-4-metilpir¡d-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 138: 7-(6-metoxi-2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 139: 7-(5-metil-6-[1 ,2,4]tr¡azol-4-¡lp¡r¡d-3 il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 140: 7-(4-metil-6-[1 ,2,4]triazol-4-ilp¡r¡d-3 il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dih¡dro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 141: 7-[6-(morfolina-4-carbonil)pirid-3-il]-5 (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 142: 7-(6-am¡no-2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2 trif luoroetil)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 143: 7-(4-etilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2 trifluoroet¡l)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 144: {2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dih¡dro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}acetato de metilo; compuesto 145: 7-(4-metoxip¡r¡d-2-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-d¡hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 146: 7-(4-propilpirimid¡n-5-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nol¡n-4-ona; compuesto 147: A/-{6-metil-5-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-7-il]pirid-2-¡l}propionamida; compuesto 148: 7-(2-oxazol-5-ilfenil)-5-(2,2,2 trif luoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 149: 7-(4-dimet¡lamino-2-metox¡pirimidin-5 il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 150: 7-[2-(5-etil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)fenil] 5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 151: /V-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]qu ¡noli n-7-il]benc¡l}aceta mida; compuesto 152: 7-[5-(h¡droxifen¡lmetil)pirid-2-il]-5 (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 153: 6-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1H-p¡ razólo [4 ,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carbonit rilo; compuesto 154: 7-(6-hidroximetilpirid-2-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 155: 7-[3-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona¡ compuesto 156: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de metilo compuesto 157: 7-(5-hidroximetilpirid-2-M)-5-(2,2,2-trif luoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 158: 7-(2-metoxipirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-d¡h¡dro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 159: 7-(2-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetilfen il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-p¡ razólo [4, 3-c]quinolin-4-ona; compuesto 160: 7-(4-fenilp¡rim¡din-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroet¡l)-1 ,5-d¡hidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 161: 7-(6-metoxi-4-metilp¡rid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 162: 7-(4-isopropilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 163: 7-(6-fluoropirid-2-M)-5-(2,2,2-trif luoroeti I)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 164: 6-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 /--pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid¡na2-carbox¡lato de metilo; compuesto 165: 7-(5-fluoropirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 166: 7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)pirid-3-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 167: 7-(3-aminopirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroet¡l)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 168: 7-(2,6-dimetilpirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dih¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 169: 7-(3-cloropirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 170: 3-[4-oxo-5-(2,2 ,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxilato de metilo; compuesto 171: 7-(6-metilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 173: 5-(2,2,2-trifluoroetil)-7-(2-trifluorometilpirid-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 175: 5-(2,2,2-trifluoroetil)-7-(3-trifluorometilpirid-2-il)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 176: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-¡l]pirid¡na-2-carbonitr¡lo; compuesto 177: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-4,5-dihidro-1 --pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-3-carbonitrilo; compuesto 179: 7-(2-propoxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroet¡l)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 180: 7-(3-h¡droxipirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 182: 7-(2-met¡laminofenil)-5-(2,2,2 trif luoroeti I)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 183: 7-(2-etoxipirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dih¡dro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 184: 7-(2-isopropox¡pirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dih¡dro-4H-pirazolot4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 185: 7-(5-cloro-2-metoxipir¡d-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroet¡l)-1 ,5-d¡hidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 186: 7-(2-metilp¡rid-4-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 187: 7-(4-metilpirid-2-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 188: 7-(6-morfolin-4-¡lpir¡d-2-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 189: 7-(4-metilaminofenil)-5-(2,2,2 trif luoroetil)-1 ,5-dih idro-4H -p ¡razólo [4,3-c]quinolin-4-on a; compuesto 190: 5-(2,2,2-trifluoroetil)-7-(6 trifluorometilpirid-3-il)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 191: 7-(6-metoxipir¡d-2-il)-5-(2,2,2 trif luoroeti I)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 192: 7-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-5-(2,2,2 trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 193: 7-(3,5-dicloropirid-2-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 194: 8-cloro-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 195: 8-bromo-7-pirid-2-il-5-(2 ,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 197: 8-bromo-7-(pirid-4-M)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-2 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 198: 8-cloro-5-etil-7-pirid-4-il-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 199: 8-cloro-7-(2-cloropirid-3-M)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 200: 8-metil-7-pirid-2-il-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 201: 4-oxo-7-pirid-4-il-5-(2,2,2-trifluoroetil) 4,5-dihidro-2H,4H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carbonitrilo; compuesto 202: ácido 4-oxo-7-pirid-4-il-5-(2 ,2 ,2 trifluoroetil)-4,5-dih¡dro-2H,4H-p¡ razólo [4, 3-c]quinolina-8-carboxilico; compuesto 203: ácido 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil) 4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxilico; compuesto 204: ácido 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil) 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoico; compuesto 205: 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2 tri fluoroetil) -4, 5-dihidro-2H-pi razólo [4,3- c]quinolina-8-carboxamida; compuesto 206: 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)p¡r¡d-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-d¡hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 207: /V-[2-(dimetilam¡no)etil]-/V-met¡l-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 -/-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzamida; compuesto 208: A/-(2-dimetilaminoetil)-/V-etil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroet¡l)-4,5-dih¡dro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-j|]benzamida; compuesto 211: A/-(3-carbamoilfenil)-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroet¡l)-4,5-dihidro-1 H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzamida; compuesto 213: /V,/V-d¡met¡l-3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dih¡dro-1 /--pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxamida; compuesto 215: A/-[2-(dimetilam¡no)etil]-A/-met¡l-3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroet¡l)-4,5-dihidro-1 -/-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]p¡ridina-2-carboxam¡da; compuesto 216: 7-[2-(1 ,4-oxazepan-4-¡lcarbonil)pirid-3-il]-5-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 217: /V-metil-3-[4-oxo-5-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-7-il]piridina-2-carboxamida; compuesto 220: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-4,5-dihidro-1 /-/-pirazolo[4,3-c]qu ¡noli n-7-il]p¡ridina-2-carboxa mida; compuesto 221: /V-[2-(dimetilamino)etil]-/V-etil-3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7- ¡l]piridina-2-carboxam¡da; compuesto 222: 7-[2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina-4 carbonil)pir¡d-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 226: /V-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]qu ¡noli n-7-il]pirid-3-il}aceta mida; compuesto 227: /V-{3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-p ¡razo lo [4, 3-c]quinolin -7-il]pirid-2 -il}ciclopropanocarboxamida; compuesto 228: 2-metoxi-/\/-{4-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}-2-fenilacetamida; compuesto 229: A/-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-pi razólo [4, 3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}-2-fenilpropionamida; compuesto 238: 3-cloro-/V-{4-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroe til) -4, 5 -dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}bencenosulfonamida; compuesto 239: A/-(4-metoxi-3-{4-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-ilsulfamoil}bencil) aceta mida; compuesto 241: /V-metil-/V-{3-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida; compuesto 242: A/-metil-/V-{3-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dih¡dro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}ciclopropanocarboxamida; compuesto 243: 7-[2-(met¡lamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 244: 7-[2-(1 ,4-diazepan-1 -M)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-d¡hidro-4--pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 245: 7-(3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 ,2']b¡pir¡d¡n¡l-3'-¡l)-5-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-2,5-d¡h¡dro-4H-pi razólo [4, 3-c]quinolin-4-ona; compuesto 246: 7-[2-(3-hidroxipirrolidin-1 -M)pir¡d-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 247: 7-[2-(3,4-dihidroxipirrolidin-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroet¡l)-2,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 248: 7-[2-(dimet¡lamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]qu¡nol¡n-4-ona; compuesto 249: 7-{2-[etil(metil)amino]p¡rid-3-il}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 250: 7-{2-[(2-hidroxiet¡l)(metil)amino]pirid-3-¡l}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dih¡dro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 251: 7-[2-(pirrolidin-1-¡l)pir¡d-3-il]-5-(2,2,2-trif luoroeti I)- 1 ,5-dihidro-4/--p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 252: 7-[2-(1 ,4-oxazepan-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 253: 7-[2-(3-oxopiperaz¡n-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4 --pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 254: 7-[2-(azetidin-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 255: 7-{2-[(2-metoxietil)metilamino]pirid-3-il}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 256: 7-[2-(4-acetilpiperazin-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 257: 7-[2-(dietilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 258: 7-[2-(ciclobutilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 259: 7-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 260: 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1 - i I ) pi rid -4-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 261: 7-(2-c¡clohex¡lam¡nopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 262: 7-[2-(¡sopropilmetilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 263: 7-(2-ciclopentilaminopir¡d-3-¡l)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 264: 7-(6-pirrolidin-1-ilpirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroet¡l)-2,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 265: 7-[6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)pirid-2-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 266: 7-{2-[ciclohex¡l(met¡l)amino]pirid-3-¡l}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-47-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 267: 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 268: 7-[3-(4-ciclopropilpiperazin-1 - i l)fen ¡I]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 269: 7-[2-(4-acetil-1 ,4-diazepan-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 270: 7-[2-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 271: 7-[2-(4-ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinoMn-4-ona; compuesto 272: 7-[2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 273: 7-[2-(4-fluoropiperidin-1 -il)pirid-3-M]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 274: 7-(2-hidroxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trif luoroeti I)- 1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 275: 7-(1 -oxipirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 276: 7-(1-ox¡p¡r¡d-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
Entre los compuestos de fórmula (I) que son temas de la invención, se puede hacer mención especialmente de los siguientes compuestos: - compuesto 1: 7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 2: 7-(2-aminopirid-3-il)-5-(2 ,2 ,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 6: 7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 19: 7-[4-(4-metilpiperazin-1 - i I ) fe n i I ] -5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona¡ compuesto 67: 5-etil-7-[6-(piperazin-1 -il)pirid-3-il]-1 ,5-dihidro-4-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - compuesto 68: 7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)pirid-4-il]-5- (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 69: 5-etil-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)pirid-4-il]-1,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 72: 7-(2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 74: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-etil-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 75: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trif luoroetil)-1 ,5-dih¡dro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 76: 7-(2-cloropirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4 --pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 77: 7-(2-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2-trif luoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 79: 7-(6-cloro-2-met¡lpirid-3-il)-5-(2,2,2-trif luoroeti I)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 83: 7-[6-(morfolin-4-¡l)pir¡d-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroeti!)-1 ,5-dihidro-4 -pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 88: 7-(6-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 111: 7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 168: 7-(2,6-dimetilp¡rid-4-il)-5-(2,2,2-trif I u o roeti I )- 1 ,5-dih¡dro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 169: 7-(3-cloropirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 171: 7-(6-metilp¡rid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 172: 7-[2-(morfolin-4-¡l)pirid-3-il]-5-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 176: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5- dihidro-1 /--pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carbonitrilo; compuesto 186: 7-(2-metilpirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 196: 8-cloro-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 199: 8-cloro-7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4 -/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 209: 7-{2-[(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)carbonil]fenil}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 232: /v-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2 --pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}metanosulfonamida; compuesto 248: 7-[2-(dimetilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trif luoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 251: 7-[2-(pirrolidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroeti ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 257: 7-[2-(dietilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 273: 7-[2-(4-fluoropiperidin-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
Entre los compuestos de fórmula (I) que son temas de la invención, se puede hacer mención especialmente de los siguientes compuestos: compuesto 1: 7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5 dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 6: 7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5 d¡h¡dro-4 -/-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 67: 5-etil-7-[6-(p¡perazin-1 -il)pirid-3-il]-1 ,5 dihidro-4 --pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 69: 5-etil-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)pirid-4 il]-1 ,5-dih¡dro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 72: 7-(2-metilp¡rid-3-¡l)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 74: 7-(2-cloro-6-metilp¡rid-3-il)-5-etil-1 ,5 dihidro-4A7-p¡razolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 75: 7-(2-cloro-6-metilpir¡d-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4 -/-p¡razolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 76: 7-(2-cloropirid-4-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 77: 7-(2-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 79: 7-(6-cloro-2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2 trif luoroeti I)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 88: 7-(6-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2 trif I uoroeti I)- 1 ,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 111: 7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 168: 7-(2,6-dimetilpirid-4-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihiclro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 169: 7-(3-cloropirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 171: 7-(6-metilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)- ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 176: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carbonitrilo; compuesto 186: 7-(2-metilpirid-4-M)-5-(2,2,2-trif luoroeti I)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 199: 8-cloro-7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 248: 7-[2-(dimetilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 251: 7-[2-(pirrolidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2F2,2-trif I uoroetil)- 1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 257: 7-[2-(dietilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 273: 7-[2-(4-fluoropiperidin-1 -il)pirid-3-il]-5-(2, 2, 2-trifl uoroetil)- 1 ,5-dihidro-4--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
En el siguienté texto, la expresión "grupo protector PG" significa un grupo que puede, en primer lugar, proteger a una función reactiva como un hidroxilo colgante o una amina durante una síntesis y, en segundo lugar, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. Los ejemplos de grupos protectores y de métodos de protección y desprotección se dan, por ejemplo, en "Protective groups in Organic Synthesis", Greene et al., 3era Edición (John Wiley & Sons, Inc., New York).
En el texto a continuación, el término "grupo saliente LG" significa un grupo que puede ser escindido fácilmente de una molécula rompiendo un enlace heterolítico, con pérdida de un par de electrones. Este grupo puede por tanto ser reemplazado fácilmente por otro grupo durante una reacción de sustitución, por ejemplo. Tales grupos salientes son, por ejemplo, halógenos o un grupo hidroxilo activado como un mesilo, tosilo, triflato, acetilo, etc. Se dan ejemplos de grupos salientes y referencias para prepararlos en "Advanced Organic Chemistry", J. March, 3era Edición, Wiley Interscience, pp 310-316.
De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar de acuerdo con los siguientes procedimientos.
A menos que se mencione algo distinto, R1, R2 y R3 son como se han definido previamente.
A menos que se mencione algo distinto, el grupo Hal representa un átomo de bromo, yodo o cloro, más particularmente un átomo de bromo o yodo.
Esquema de Reacción 1: preparación de un intermedio 1,5-dihidro-4/7-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona de fórmula (VI) (VI) (V) El Esquema de Reacción 1 ilustra la síntesis del intermedio clave de fórmula (VI). La reacción de un derivado de 4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona de fórmula (II) [obtenido de acuerdo con o después de la adaptación de los procedimientos descritos en Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2005, 13(4), 1069-1081] con N, /V-dimetilformamida dimetil acetal (DMFDMA) produce la enamina de fórmula (III) [de acuerdo con una adaptación del procedimiento descrito en Tetrahedron, 2004, 60(39), 8633-8644]. El tratamiento del compuesto (III) con POCI3 a temperatura ambiente en un solvente inerte como DMF produce el derivado 4-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído de fórmula (IV) después del tratamiento acuoso. La expresión "temperatura ambiente" significa una temperatura entre 5 y 25°C. La condensación de hidrazina con el cloro-aldehido de fórmula (IV) genera 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona de fórmula (V) en un solvente como DMF, THF o etanol, trabajando a una temperatura entre temperatura ambiente y 100°C y preferiblemente calentando a 80°C. El pirazol puede protegerse selectivamente con un grupo protector que sea estable en medio básico como SEM o THP para dar el intermedio de fórmula (VI). Esquema de Reacción 2 (rutas A & B): producción de los compuestos de fórmula (I) a partir del intermedio de fórmula (VI) Como se indica en el Esquema de Reacción 2, los compuestos de fórmula (I) en la que el grupo R2 es -O-piridina o -NH-piridina o -A-X como se definió previamente, y con la excepción del caso en que R3 representa -C02H, se pueden obtener de acuerdo con las siguientes rutas: ruta A: 1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona de fórmula (VI) puede alquilarse con un electrófilo R1-E en el que E es un buen grupo saliente como un halógeno o un triflato, en presencia de una base como hidruro de sodio, ferc-butóxido de potasio o sodio, carbonato de potasio o cesio, en un solvente inerte como DMF o THF, a temperatura ambiente o calentando a 80°C. El compuesto /V-alquilo de fórmula (VII) es predominante y su isómero O-alquilo se obtiene en una cantidad hasta 30%, dependiendo del electrófilo y la base usados, Se puede acoplar el derivado halogenado de fórmula (VII): o bien en una reacción de acoplamiento organometálica catalizada con paladio, por ejemplo PdCI2(dppf), con ácidos o ésteres borónicos o con derivados de estaño, en presencia o ausencia de un ligando de fosfina y/o una base débil en un solvente como DMF, calentando hasta 80 a 150°C, para dar los compuestos de fórmula (VIII) con R2 siendo un grupo -A-X-; o en una reacción de acoplamiento con derivados de hidroxipiridina o aminopiridina catalizados con cobre en presencia o ausencia de un ligando y/o de una base débil, para dar los compuestos de fórmula (VIII) donde R2 es un grupo -O-piridina o -NH-piridina.
Finalmente, los compuestos de fórmula (I) se obtienen después de la desprotección del pirazol de los compuestos de fórmula (VIII) bajo condiciones adecuadas de acuerdo con el grupo protector PG. Por ejemplo, cuando PG representa SEM o THP en los compuestos de fórmula (VIII), un tratamiento en un medio ácido, por ejemplo con TFA o HCI anhidro diluido, posibilita la obtención de los compuestos de fórmula (I). ruta B: el derivado halogenado de fórmula (VI) puede acoplarse en una reacción de acoplamiento organometálica o bien con ácidos o ésteres borónicos o derivados de estaño, o con derivados de hidroxipiridina o aminopiridina donde R2 es un grupo -A-X o -O-piridina o -NH-piridina, respectivamente, para dar un compuesto de fórmula (IX), que puede después alquilarse con un electrófilo R1-E en presencia de una base como se describió anteriormente en la ruta A.
Esquema de Reacción 3 (ruta C): preparación de un intermedio 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona de fórmula (XIV) y producción de los compuestos de fórmula (I) (i) Una alternativa a la introducción del sustituyente R1 por N-alquilación de los intermedios de fórmula (VI) o (IX) con un electrófilo R1-E (ver rutas A y B anteriormente) consiste en introducir el grupo R1 mediante sustitución del átomo de flúor de los compuestos de fórmula (X), con la excepción de los casos en los que R3 representa un átomo de flúor, mediante la amina R1- NH2 como se describe en J. Med. Chem., 2008, 51(6), 1925-1944, o por aminación reductora con el aldehido R1-CHO de las anilinas de fórmula (XI), como se indica en el Esquema de Reacción 3. Los compuestos de fórmula (XII) obtenidos se convierten en los compuestos de fórmula (XIII) de acuerdo con los procedimientos descritos para preparar los compuestos de fórmula (II). Los procedimientos para convertir los compuestos de fórmula (II) en los compuestos de fórmula (V) se usan para convertir los compuestos de fórmula (XIII) en los compuestos de fórmula (XIV). Los compuestos de fórmula (I) se obtienen directamente a partir de los compuestos de fórmula (XIV) via: o bien una reacción de acoplamiento organometálica catalizada con paladio, por ejemplo con PdCI2(dppf), o con ácidos o ésteres borónicos o con derivados de estaño en presencia de un ligando de fosfina y/o una base débil en un solvente como DMF con calentamiento hasta 80 a 150°C. Se obtienen por lo tanto los compuestos de fórmula (I) con R2 siendo un grupo -A-X. o en una reacción de acoplamiento con derivados de hidroxipiridina o aminopiridina catalizados con cobre en presencia o ausencia de un ligando y/o de una base débil, para dar los compuestos de fórmula (I) con R2 siendo un grupo -O-piridina o -NH-piridina.
Esquema de Reacción 4 (ruta D): preparación de un intermedio 1 ,5-dihidro-4W-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona de fórmula (VII) via una reacción Heck intramolecular El Esquema de Reacción 4 ilustra una ruta alternativa para la síntesis del compuesto de fórmula (VII), donde el intermedio se puede usar como se describió en el Esquema de Reacción 2 para preparar los compuestos de fórmula (I). Las anilinas de fórmula (XV) reaccionan con un cloruro de ácido de fórmula (XVI) que comprende un grupo protector que es estable en medio básico como SEM o THP en presencia de una base como fBuOK o NaH en un solvente como THF o DMF, a temperatura ambiente, para dar la amida de fórmula (XVII). La amida de fórmula (XVII) puede alquilarse con un grupo electrófilo R1-E en el que E es un buen grupo saliente como un halógeno o un triflato, en presencia de una base como hidruro de sodio, ferc-butóxido de potasio o sodio, carbonato de potasio o cesio, en un solvente inerte como DMF o THF, a temperatura ambiente o calentando hasta 80°C. El compuesto /V-alquilo de fórmula (XVlll) obtenido predominantemente frente a su isómero de O-alquilo se acopla después en una reacción Heck intramolecular catalizada con paladio, por ejemplo con Pd(PPh3)4, en presencia de una base débil como trietilamina o acetato de potasio, en un solvente como DMF, calentando entre 60 y 120°C para dar la 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona protegida de fórmula (VII).
Esquema de Reacción 5 (ruta E): alternativa a la preparación de los compuestos de fórmula (I) vía los intermedios de fórmulas (VII) y (XIV) (Vil) (XIV) (XIX) (XX) (VIII) (I) Los derivados halogenados de fórmula (VII) o (XIV) obtenidos de acuerdo con los procedimientos descritos en los Esquemas de Reacción 2, 3 y 4 pueden convertirse en el ácido o éster borónico de fórmula (XIX) o (XX), respectivamente, vía una reacción de acoplamiento catalizada por paladio con un derivado de diborano, por ejemplo pinacol diborano. El ácido o éster borónico de fórmula (XIX) o (XX) para el cual R representa un átomo de hidrógeno o los dos grupos R son átomos de carbono unidos entre sí y opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono puede acoplarse en una reacción de acoplamiento Suzuki catalizada por paladio, donde los compuestos aromáticos R2-E portan un grupo saliente E como un halógeno, por ejemplo cloro, bromo o yodo, o un grupo triflato, para dar, respectivamente, los compuestos de fórmula (VIII) que permiten la preparación de los compuestos de fórmula (I) como se describió previamente, o directamente el compuesto de fórmula (l) Esquema de Reacción 6 (ruta F): funcionalización en la posición 8 de las 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-onas, donde R3 representa un halógeno (V) (VI) (VII) o (VIII) (IX) (XIV) (I) (V) (VI) (VII) o (VIII) o (IX) (XIV) (I) con R3 = H con R3¦ Cl o Br Como se indica en el Esquema de Reacción 6, la introducción regioselectiva de un átomo de halógeno en la posición 8 de los compuestos 1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona de fórmula (V) o (VI) o (VII) o (VIII) o (IX) o (XIV) o (I) cuando R3 es un hidrógeno, puede realizarse mediante una reacción de sustitución electrófila aromática con reactivos como, por ejemplo, NBS o NCS en presencia o ausencia de un catalizador como paladio, por ejemplo Pd(OAc)2, en presencia o ausencia de un ácido como ácido acético seco, con calentamiento de 60 a 120°C.
Esquema de Reacción 7 (ruta G): funcionalización en la posición 8 de las 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-onas, con R3 representando -Me o -CN (VIII) o (IX) o (I) (VIII) o (IX) o (I) con R3 = BroCI con R3 = CN o Me Cuando R3 es un átomo de cloro o bromo, el derivado halogenado de fórmula (VIII) o (IX) o (I) se puede acoplar en una reacción de acoplamiento catalizada por paladio con tetrametilestaño para dar el compuesto de fórmula (VIII) o (IX) o (I) con R3 siendo un grupo metilo, o alternativamente con cianuro de zinc para dar el compuesto de fórmula (VIII) o (IX) o (I) con R3 siendo un grupo nitrilo.
Cuando X y/o R3 contiene o representa un grupo ciano, puede hidrolizarse a un grupo -COORa con Ra siendo H o una amida primaria, de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la técnica (ruta H).
Cuando X contiene o representa un grupo -COORa con Ra siendo distinto de H, puede convertirse por saponificación en un grupo -COORa con Ra siendo H (ruta I).
Cuando X y/o R3 contiene o representa un grupo -COORa con Ra siendo H, puede acoplarse, después de la activación, a una amina o a un bicarbonato de amonio o a un heterociclo o a un heteroarilo que comprende una función -NH, para dar un grupo -CONRaRb con Ra = Rb = H para R3 y/o un grupo -CONRaRb, -C(O)-NRa-(CH2)n-0-Rb, -C(0)-NRa-aril-C(0)-NRaRb, -C(0)-NRa-(CH2)n-NRaRb, -C(0)-NRa-(CH2)n-heteroarilo, -CO-heterociclo o -CO-heteroarilo para X (ruta J).
Cuando X contiene o representa un grupo -NRaRb donde Rb es H, puede acoplarse con un derivado de ácido carboxílico activado en presencia de una base débil, para dar un grupo -NRaC(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NRa-C(0)-(CH2)n-NRaRb, -NRa-C(0)-arilo, -NRa-C(0)-alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono-arilo o -NRa-C(0)-(CH2)n-0-Rb (ruta K).
Cuando X contiene o representa un grupo -NRaRb con Rb siendo H, puede reaccionar con un cloruro de sulfonilo en presencia de una base débil para dar un grupo -NRa-S02-(CH2)n-arilo, -NRa-S02-(CH2)n-NRaRb, -NRa-S02-Rb, -N Ra-S02-aril-0-arilo o -NRa-S02-aril-(CH2)n-NRa-C(0)-Rb (ruta L).
Cuando X contiene o representa un grupo -N RaC(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NRa-C(0)-(CH2)n-NRaRb, -NRa-C(0)-arilo, -NRa-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-arilo, -NRa-C(0)-(CH2)n-0-Rb, -NRa-S02-(CH2)n-arilo, -NRa-S02-(CH2)n-NRaRb, -NRa-S02-Rb, -NRa-S02-aril-0-arilo o -NRa-S02-aril-(CH2)n-NRb-C(0)-Rb con Ra siendo un hidrógeno, puede reaccionar con un electrófilo de fórmula alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-LG (siendo LG un grupo saliente) en presencia de una base para dar un grupo -NRaC(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NRa-C(0)-(CH2)n-NRaRb, -NRa-C(0)-arilo, -NRa-C(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-arilo, -NRa-C(0)-(CH2)n-0-Rb, -NRa-S02-(CH2)n-arilo, -NRa-S02-(CH2)n-NRaRb, -NRa-S02-Rb, -NRa-S02-aril-0-arilo o -NRa-S02-aril-(CH2)n-NRb-C(0)-Rb en el que Ra representa -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (ruta M).
Cuando X es un halógeno, puede sustituirse con una amina en presencia o ausencia de un catalizador de paladio (0) o cobre (I), en presencia o ausencia de una base, para dar los compuestos en los que X representa un grupo -NRaRb, -NRa-(CH2)n-0-Rb, -NRa-heterociclo o -NRa-arilo (ruta N).
Cuando X contiene una función amina primaria o secundaria, puede acoplarse en una reacción de aminación reductora con un aldehido en presencia de un agente reductor de tipo hidruro, para dar la correspondiente amina (ruta O).
Cuando X contiene una función hidroxilo, puede acoplarse en una reacción de fluoración (ruta P).
Cuando X representa un grupo -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, puede acoplarse en una reacción de hidrólisis para dar un grupo -O-Ra con Ra siendo H (ruta Q).
Cuando A representa un heteroarilo, por ejemplo una piridina, puede oxidarse para dar el análogo de A/-óxido del heteroarilo (ruta R).
En los Esquemas de Reacción 1-7, los compuestos y reactivos de inicio, cuando no se describe su método de preparación, se comercializan o se describen en la bibliografía, o pueden prepararse de acuerdo con los métodos allí descritos o conocidos por los expertos en la técnica.
De acuerdo con otro de sus aspectos, un objeto de la invención consiste también en los compuestos de fórmulas (II) a (XX). Estos compuestos son útiles como intermedios para sintetizar los compuestos de fórmula (I), y más particularmente los intermedios (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (XIII), (XIV), (XVII), (XVIII), (XIX) y (XX).
Los ejemplos que siguen describen la preparación de ciertos compuestos de acuerdo con la invención. Los ejemplos no son limitantes, sino que sirven meramente para ilustrar la presente invención. La tabla siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de una serie de compuestos de acuerdo con la invención.
Se usan las siguientes abreviaturas y fórmulas empíricas: EtOAc acetato de etilo Cul yoduro de cobre DCM diclorometano DCE dicloroetano DHP dihidropiranilo DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetil sulfóxido EtOH etanol HCI cloruro de hidrógeno HPLC, cromatografía líquida de alta resolución LCEM espectrometría de masas por cromatografía líquida MeOH metanol MeTHF 2-metiltetrahidrofuran MHz MegaHertz NaH hidruro de sodio NaCI cloruro de sodio NaBH4 borohidruro de sodio NaHC03 Hidrogenocarbonato de sodio Na2S04 Sulfato de sodio NBS N -b rom osuccini mida NCS /V-clorosuccinimida NMP A/-metil-2-pirrolidona PdCI2(dppf) [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropalad (II) Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) Pd(M-Br)(tBu3P)]2 d i- µ-b romob¡s(tr¡- tere butilfosfina)dipaladio Pd(OAc)2 acetato de paladio(ll) POCI3 cloruro de fosforilo tBuOK rerc-butóxido de potasio TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano THP tetrahidropiranilo SEM 2-(trimetilsilil)etoxi]metilo Zn(CN)4 cianuro de zinc °C grados Celsius min minuto(s) mi mililitro(s) mmoles milimol(es) ppm partes por millón en el texto que sigue: los espectros de resonancia magnética de protones (1H RMN), como se describe a continuación, se registran a 400 MHz o 500 MHz en DMSO-d6, usando el pico de DMSO-d6 como referencia. Los desplazamientos químicos d se expresan en partes por millón (ppm). Las señales observadas se expresan como sigue: s = singlete; d = doblete; t = triplete; m = multiplete o br. s. = singlete amplio; las características de LCEM, como se describe a continuación, indicaron sucesivamente el método analítico de cromatografía líquida de alta resolución usado y detallado a continuación (A a J), el pico MH+ identificado por espectrometría de masas y el tiempo de retención del compuesto, expresado en minutos.
* Método A Instrumento: línea HPLC del tipo 1100 (Agilent) o Alliance (Waters); espectrómetro de masas de cuadrupolo simple del tipo MSD (Agilent) o ZQ (Waters) Columna: Symmetry C18 3.5 pm (2.1 x 50 mm) Waters Solvente A: H20 + TFA al 0.005% Solvente B: CH3CN + 0.005% TFA Caudal: 0.4 ml/minutos Gradiente A/B: 100/0 (tO minutos) a 0/100 (t10 minutos) a 0/100 (t15 minutos) Detección: UV 220 nm Ionización: Electropulverización, modo positivo ESI + * Método B: Método A con cambio de gradiente A/B Gradiente A/B: 100/0 (tO minutos) a 0/100 (t30 minutos) a 0/100 (t35 minutos) * Método C Instrumento: línea HPLC del tipo 1100 (Agilent) o Alliance (Waters); espectrómetro de masas de cuadrupolo simple del tipo MSD (Agilent) o ZQ (Waters) Columna: X Terra C18 3.5 pm (2.1 x 50 mm) Waters Solvente A: H20 + NH4OAc 10 mM pH 7; Solvente B: CH3CN Caudal: 0.4 ml/minutos Gradiente A/B: 100/0 (tO minutos) a 10/90 (t 10 minutos) a 10/90 (t 15 minutos) Detección: UV 220 nm Ionización: Electropulverización, modo positivo ESI + * Método D Instrumento: Línea de UPLC Acquity (Waters); espectrómetro de masas SQD (Waters) Columna: BEH- C18 (2.1 x 50 mm) 1.7 µ?? (Waters); temp de la columna.: 55°C Solvente A: H20 +0.02% HCOOH; Solvente B: CH3CN + 0.02% HCOOH Caudal: 1 ml/minutos Gradiente A/B: 98/2 (tO minutos) a 2/98 (t4 minutos) a 2/98 (t4.5 minutos) Detección: UV 220 nm Ionización: Electropulverización, modo positivo ESI + * Método E Instrumento: línea HPLC del tipo 1100 (Agilent) o Alliance (Waters); espectrómetro de masas de cuadrupolo simple del tipo MSD (Agilent) o ZQ (Waters) Columna: Luna C18(2)-HST Phenomenex (30 x 2 mm) 2.5 µ? ; temp de la columna.: 50°C Solvente A: HzO + TFA al 0.05%; Solvente B: CH3CN + 0.035% TFA Caudal: 1 ml/minutos Gradiente A/B: 100/0 (tO minutos) a 0/100 (t2.5 minutos) a 0/100 (t3.5 minutos) Detección: UV 220 nm Ionización: Electropulverización, modo positivo ESI + * Método F Instrumento: línea HPLC del tipo 1100 (Agilent) o Alliance (Waters); espectrómetro de masas de cuadrupolo simple del tipo MSD (Agilent) o ZQ (Waters) Columna: Symmetry C18 (50 x 2.1 mm) 3.5 µ?t? (Waters); temp de la columna.: 40°C Solvente A: H20 + TFA al 0.05%; Solvente B: CH3CN + 0.035% TFA Caudal: 0.5 ml/minutos Gradiente A/B: 100/0 (tO minutos) a 0/100 (t7 minutos) Detección: UV 220 nm Ionización: Electropulverización, modo positivo ESI + * Método G Instrumento: línea UPLC Acquity (Waters), espectrómetro de masas SQD (Waters) Columna: BEH C18 (50 x 2.1 mm) 1.7 µ?? (Waters); temp de la columna.: 55°C Solvente A: H20 + TFA al 0.05%; Solvente B: CH3CN + 0.035% TFA Caudal: 0.8 ml/minutos Gradiente A/B: 98/2 (tO minutos) a 0/100 (t2.4 minutos) a 0/100 (t3 minutos) Detección: UV 220 nm Ionización: Electropulverización, modo positivo ESI + * Método H Instrumento: Waters UPLC Columna: BEH C18 (2.1 x 50 mm) 1.7 m Solvente A: H20 + 0.05% HC02H; Solvente B: CH3CN + 0.035% HC02H Caudal: 0.9 ml/minutos Gradiente A/B: 95/5 (tO minutos) a 5/95 (t1.1 minutos) a 5/95 (t1.7 minutos) Detección: 220 nM Ionización: Electropulverización, modo positivo ESI + * Método ?': Método H con cambio de eluyentes Solvente A: H20 + 0.1% HC02H; Solvente B: CH3CN + 0.08% HC02H Gradiente A/B: 95/5 (tO minutos) a 5/95 (t1.1 minutos) a 5/95 (t1.7 minutos) * Método I Instrumento: Waters UPLC Columna: Waters XBridge C18 (4.6x50 mm) 2.5 pm Solvente A: H20 + 0.1% HC02H; Solvente B: CH3CN + 0.08% HC02H Gradiente A/B: 97/3 (tO minutos) a 40/60 (t3.5 minutos) a 2/98 (t4 minutos) a 2/98 (t5 minutos) Detección: 220 nM Ionización: Electropulverización , modo positivo ESI + * Método I': Método H con cambio de eluyentes Solvente A: H20 + TFA al 0.05%; Solvente B: CH3CN + 0.05% TFA Gradiente A/B: 95/5 (tO minutos) a 95/5 (t0.3 minutos) a 5/95 (t3.5 minutos) a 5/95 (t4 minutos) * Método J Instrumento: Waters UPLC Columna: Jsphere (33 x 2.1 mm) 4 µ?t? Solvente A: H20 + TFA al 0.05%; Solvente B: CH3CN + 0.05% TFA Gradiente A/B: 98/2 (t0 minutos) a 98/2 (t1 minutos) a 5/95 (t5 minutos) a 5/95 (t6.25 minutos) Detección: 220 nM Ionización: Electropulverización, modo positivo ESI + Eiemplo 1: Hidrocloruro de 7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 1) Etapa 1.1. (3E,Z)-7-bromo-3- [(dimetilamino)metilideno]quinolina-2,4(1H,3H)-d¡ona En un matraz de tres cuellos, se añade N,N-dimetilformamida dimetil acetal (103 mi, 0.77 moles) a una suspensión de 7-bromo-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona (12.3 g, 51.2 mmoles) en 250 mi de tolueno. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a 80°C y después se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El sólido obtenido se lava con tolueno y se seca a vacío para dar 13.5 g de (3£,Z)-7-bromo-3-[(dimetilamino)metil¡deno]quinolina-2,4(1 /-/,3/-)-diona en la forma de un sólido de color beis (rendimiento: 89%).
LCEM (Método C): MH+ = 295.0, RT = 5.86 minutos.
Etapa 1.2. 7-bromo-4-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído Se añade cloruro de fosforilo (1.9 mi, 20.3 mmoles) gota a gota a una suspensión de (3£,Z)-7-bromo-3-[(dimetilamino)metilideno]quinolina-2,4(1 H,3fV)-diona (5 g, 16.9 mmoles) en 50 mi de DMF a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a la temperatura ambiente y después se vierte en agua con hielo. Se separa el precipitado formado por filtración y se seca a vacío para dar 4.6 g de 7-bromo-4-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído en la forma de un sólido amarillo (rendimiento: 81 %).
LCEM (Método A): MH+ = 288.0, RT = 6.38 minutos.
Etapa 1.3. 7-bromo-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A una solución de 7-bromo-4-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído (8.0 g, 27.9 mmoles) en 150 mi de DMF a 80°C se le añade hidrato de hidrazina (2 mi, 33.5 mmoles) a 80°C. El medio de reacción se agita durante 24 horas a 80°C y después se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El sólido obtenido se lava con éter diisopropílico y se seca para dar 5.3 g de 7-bromo-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona en la forma de un polvo amarillo pálido (rendimiento: 72%).
LCEM (Método A): MH+ = 264.1, RT = 5.27 minutos.
Etapa 1.4. 7-bromo-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-bromo-2-(tetrahidro-2«-piran-2-il)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A una solución de 7-bromo-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (17.95 g 67.97 mmoles) en 11 de DMF se le añaden 3,4-dihidro-2/-/-piran (18.6 mi, 204 mmoles) y ácido para-toluenosulfónico (1.29 g, 6.80 mmoles) a temperatura ambiente.
El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 72 horas y después se vierte en NaHC03 saturado y se extrae con EtOAc. Se lava la fase orgánica con solución saturada de NaCI y se seca sobre Na2S04, se filtra y concentra a sequedad para dar un sólido pardo. El sólido se absorbe en éter diisopropílico y, después de separar por filtración, se obtienen 18.8 g de un polvo de color anaranjado (rendimiento: 71%).
LCEM (Método A): MH+ = 350.1, RT = 5.28 minutos.
Etapa 1.5. 7-bromo-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y de 7-bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A una suspensión de 7-bromo-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-bromo-2-(tetrahidro-2/-/-piran-2-il)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (17.3 g, 49.7mmoles) en 170 mi de MeTHF anhidro a 70°C se le añade í-BuOK (11.2 g, 99.4 mmoles) en porciones. Después de agitar durante 15 minutos a 70°C, se le añade gota a gota trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (14.4 mi, 99.4 mmoles). El medio de reacción se agita durante 2 horas a 70°C después de la adición de 180 mi de MeTHF anhidro. Después de 2 horas, se añade otra porción de í-BuOK (11.14 g, 49.7 mmoles) y de 2,2,2-trifluorometanosulfonato de trifluoroetilo (7.2 mi, 49.7 mmoles) a 70°C. El medio de reacción se agita durante 2 horas, 30 minutos a 70°C. El medio de reacción se concentra y el residuo se absorbe en DCM. La solución se lava con agua y después con solución saturada de NaCI, se seca sobre Na2S04, se filtra y concentra a sequedad para dar un sólido pardo, que se absorbe en una mezcla de éter diisopropílico/acetona (2/1) y se agita durante 16 horas para dar 12.1 g de un polvo blanco (rendimiento: 57%).
LCEM (Método E): MH+ = 347.9, RT = 5.27 minutos.
Etapa 1.6. 7-(pirid-2-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-(pirid-2-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A una suspensión de 7-bromo-1 -(tetrahidro-2/-/-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-bromo-2-(tetrahidro-2/-/-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (1.0 g, 2.32 mmoles) en 20 mi de DMF anhidra contenida en un reactor de microondas en nitrógeno se le añaden 2-piridiltri-r?-butilestaño (1.21 mi, 3.02 mmoles) y el catalizador Pd(f-Bu3P)2 (356 mg, 0.7 mmoles). El reactor se cierra herméticamente y el medio de reacción se agita durante 10 minutos a 120°C bajo irradiación de microondas. La mezcla se concentra hasta sequedad y se recoge en EtOAc. La solución se lava con solución saturada de NaHC03, solución saturada, acuosa de NaCI, se seca sobre Na2S04l se filtra y concentra a sequedad para dar un sólido de color beis. Después de la purificación sobre sílice por cromatografía instantánea (DCM/EtOH: 95/5 a 85/15), se obtiene 0.38 g de un polvo blanco (rendimiento: 38%).
LCEM (Método A): MH+ = 429.2, RT = 8.14 minutos.
Etapa 1.7. Hidrocloruro de 7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A una solución de 7-(pirid-2-il)-1 -(tetrahidro-2/-/-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-(pirid-2-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (60 mg, 0.14 mmoles) en 1 mi de DCM se le añade una solución 4M de cloruro de hidrógeno acuoso en dioxano (350 µ?, 1.40 mmoles). Después de agitar por 1 hora a temperatura ambiente, la suspensión se filtra y el sólido se seca a vacío para dar 59 mg de 7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona en la forma de un polvo de color beis (hidrocloruro, 0.88 H20; rendimiento cuantitativo).
LCEM (Método A): MH+ = 345.0, RT = 6.63 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 8.79 (dd, 1 H) 8.47 (s. amplio, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.35 (d, 1 H) 8.26 (d, 1 H) 8.14 (dd, 1 H) 8.10 (t, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 1 H) 5.47 (d, 1 H) 5.42 (d, 1 H).
Ejemplo 2: Hidrocloruro de 7-(2-aminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 2) Etapa 2.1. 7-(3-aminopirid-4-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona 7-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1 ,5-dihidro-4-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-bromo-2-(tetrah¡dro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroet¡l)-1 ,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona (9.7 g, 19.4 mmoles), carbonato de potasio (5.3 g, 38.4 mmoles), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-¡l)pirid-2-am¡na (4.82 g, 21.9 mmoles), 14 mi de DMF anhidra, 1.8 mi de agua desgaseada y el catalizador PdCI2(dppf) (0.79 g, 0.96 mmoles) se introducen sucesivamente en un reactor de microondas bajo argón. El reactor se cierra herméticamente y la mezcla se agita durante 10 minutos a 130°C bajo irradiación de microondas. La mezcla se diluye con EtOAc, se vierte en solución saturada acuosa de NaHC03 y se agita durante 30 minutos. El precipitado se separa por filtración y se lava con agua y después se recoge en isopropanol. Después de separar por filtración y secar, se obtienen 7.58 g de un polvo gris (rendimiento: 88%).
LCEM (Método D): H+ = 444.2, RT = 0.87 minutos.
Etapa 2.2. Hidrocloruro de 7-(2-aminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4W-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.7, tratando 7-(3-aminopirid-4-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona con HCI anhidro en dioxano (4M), en la forma de un polvo de color bels (hidrocloruro, 2 H20; rendimiento 89%).
LCEM (Método A): MH+ = 360.1, RT = 4.83 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) : d ppm 14.22 (s. amplio, 1 H) 8.20 - 8.60 (m, 2 H) 8.11 (dd, 1 H) 7.95 (dd, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.80 (s amplio, 2 H) 7.50 (d, 1 H) 7.06 (dd, 1 H) 5.35 (d, 1 H) 5.31 (d, 1 H).
Ejemplo 3: Hidrocloruro de 7-(pirld-3-iloxi)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 99) Etapa 3.1. 7-bromo-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-bromo-2-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A una suspensión de 7-bromo-1 ,5-dihidro-4/7-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona [descrita en la Etapa 1.3.] (1.49 g, 5.64 mmoles) en 30 mi de DMF anhidra se le añade carbonato de cesio (2.0 g, 6.21 mmoles) y [2-(clorometoxi)etil](trimetil)silano (10 mi, 56.4 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas bajo nitrógeno y después se vierte en agua y se extrae con una mezcla de THF/EtOAc (50/50). La fase orgánica se lava con una solución saturada acuosa de NaCI, se seca sobre Na2S04, se filtra y concentra a sequedad. El residuo obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (DCM/MeOH: 100/0 a 98/2) para dar 1.45 g de un sólido amarillo (rendimiento: 61%).
LCEM (Método A): MH+ = 396.1, RT = 8.77 minutos.
Etapa 3.2. 7-bromo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 -{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-bromo-5-(2,2,2-trif luoroetil)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A una suspensión de 7-bromo-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 ,5-dihidro-4--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona, 7-bromo-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (10. Og, 25.4 mmoles) y carbonato de cesio (24.8 g, 76.1 mmoles) en 130 mi de MeTHF calentada hasta 60°C se le añade trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (5.5 mi, 38.0 mmoles) gota a gota. La mezcla se agita a 60°C durante 3 horas. El medio de reacción se enfría y concentra a sequedad. El residuo obtenido se recoge en agua, se filtra y se seca. Después de la purificación por cromatografía instantánea (ciclonexeno/EtOAc: 90/10 a 50/50), se obtienen 6.67 g de un polvo blanco (rendimiento: 55%).
LCEM (Método A): MH+ = 476.3, RT = 10.64 minutos.
Etapa 3.3. 7-(pí rid-3-iloxi)-5-( 2,2,2-trif I uoroetil)-1 -{[2- (trimetilsilil)etoxi]-metil}-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-(pirid-3-¡lox¡)-5-(2,2,2-trif luoroetil)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona 7- b rom o-1 - [2-(trimet¡lsih'l)etoxi]-1 ,5-dihidro-4A/-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona y 7-bromo-2-[2-(trimetilsilil)etox¡]-1 ,5-dih¡dro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (0.2 g, 0.42 mmoles), 3-hidroxipiridina (0.12 g, 1.26 mmoles), el catalizador Cul (80 mg, 0.42 mmoles), el ligando 1 , 1 , 1 -tris(hidroximetil)etano (50 mg, 0.42 mmoles), carbonato de cesio (0.55 g, 1.68 mmoles), 0.4 mi de DMF anhidra y 1.5 mi de dioxano se introducen sucesivamente en un reactor bajo argón. El reactor se cierra herméticamente y la mezcla se agita vigorosamente durante 17 horas a 110°C. Después de enfriar, la mezcla se separa por filtración a través de Celite y se lava con EtOAc. La solución se lava con agua y con solución saturada acuosa de NaCI, se seca sobre Na2S04 y concentra a sequedad para dar 195 mg de una goma de color pardo, que se usa en la etapa siguiente.
LCEM (Método E): MH+ = 491.4, RT = 2.36 minutos.
Etapa 3.4. Hidrocloruro de 7-(pirid-3-iloxi)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona Una suspensión de 7-(pirid-3-iloxi)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 -{[2-(trimetilsilil)-etoxi]-metil}-1 ,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-(pirid-3-iloxi)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 ,5-dihidro-4 --pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (0.19 g, 0.39 mmoles) en 10 mi de cloruro de hidrógeno anhidro en dioxano (4M) se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspensión se filtra y el sólido se lava con DCM y después se purifica por cromatografía instantánea en una fase inversa C18 (HzO/MeCN: 100/0 a 0/100). La goma obtenida se disuelve en solución molar de ácido clorhídrico y después se concentra a sequedad para dar 78 mg de un polvo blanco (1.2 hidrocloruro, 1.15 H20; Rendimiento: 58%).
LCEM (Método A): MH+ = 361.2, RT = 6.65 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 8.66 (d, 1 H) 8.56 (d, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.30 (d, 1 H) 7.84 (d, 1 H) 7.73 (dd, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.19 (dd, 1 H) 5.27 (d, 1 H) 5.23 (d, 1 H).
Ejemplo 4: Hidrocloruro de 5-(2,2-difluoroetil)-7-(pirid-4-il)-1 ,5-dihidro-4AY-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona (compuesto 102) Etapa 4.1. 7-(pirid-4-i l)-1 -{[2-(trimetilsili l)etoxi]metil}-1 , 5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-(pirid-4-il)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A una solución de 7-bromo-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona y 7-bromo-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona [descrita en la Etapa 3.1.] (18.2 g, 46.2 mmoles) en 150 mi de DMF dispuesta en un reactor de microondas se le añaden sucesivamente 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-i I ) p i r i d i n a (11.4 g, 55.4 mmoles), solución acuosa 2M de K3P0 (47 mi, 92.4 mmoles) y el catalizador PdCI2(dppf) (1.88 g, 2.31 mmoles) en nitrógeno. El reactor se cierra herméticamente y la mezcla de reacción se agita durante 20 minutos a 150°C bajo irradiación de microondas. Después de concentrar la mezcla de reacción, la purificación por cromatografía instantánea sobre sílice (DCM/MeOH: 0/100 a 95/5) da 12.4 g de 7-(pirid-4-il)-1 -[2-(trimetilsilil)etoxi]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-(pirid-4-il)-2-[2-(trimetilsilil)etoxi]-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona en la forma de un sólido blanco (rendimiento: 54%).
LCEM (Método A) MH+ = 393.2, RT = 6.60 y 6.74 minutos (isómeros de pirazol protegidos con el grupo SEM).
Etapa 4.2. 5-(2,2-difluoroetil)-7-(pi rid-4-il)-1 -{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 5-(2,2-difluoroetil)-7-(pirid-4-il)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A una solución de 7-(pirid-4-il)-1 -{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-(pirid-4-il)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (0.40 g, 1.0 mmoles) en 8 mi de DMF se le añaden carbonato de cesio (0.66 g, 2.04 mmoles) y trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (0.33 mi, 2.55 mmoles). La mezcla se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y después se vierte en agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con una solución saturada acuosa de NaCI, se seca sobre Na2S04, se filtra y concentra a sequedad. Después de la purificación sobre sílice por cromatografía instantánea (DCM/EtOH: 100/0 a 95/5), se obtienen 108 mg de un sólido de color anaranjado (rendimiento: 23%).
LCEM (Método A) MH+ = 457.3, RT = 6.94 minutos.
Etapa 4.3. Hidrocloruro de 5-(2,2-difluoroetil)-7-(pirid-4-il)-1 ,5-dihidro-4W-pi razolo[4,3-c]quinolin-4-ona A una solución de 5-(2,2-difluoroetil)-7-(pirid-4-il)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 5-(2 , 2-d if I u o roeti I )-7- ( p i rid -4- i I ) -2 -{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (100 mg, 0.22 mmoles) en 2 mi de DCM se le añade una solución 4M de cloruro de hidrógeno anhidro en dioxano (1.10 mi, 4.38 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, la mezcla se filtra. El sólido obtenido se recoge en isopropanol, se separa por filtración y se seca a vacío para dar 74 mg de un polvo blanco (hidrocloruro, rendimiento: 94%).
LCEM (Método A): MH+ = 327.0, RT = 4.86. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6): d ppm 8.96 - 9.03 (m, 2 H) 8.37 * 8.56 (m, 4 H) 8.19 (s, 1 H) 7.98 (d, 1 H) 6.43 (tt, 1 H) 5.04 (td, 2 H) Ejemplo 5: Hidrocloruro de 5-(propan-2-il)-7-(pirid-4-il)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 107) Etapa 5.1. ácido 4-bromo-2-(propan-2-ilamino)benzoico Isopropilamina (134.9 g, 2.28 moles), 10 mi de í-butanol y ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (10 g, 45.7 mmoles), añadidos en porciones, se mezclan juntos en un reactor de microondas. El reactor se cierra herméticamente y la mezcla se agita durante 45 minutos a 150°C bajo irradiación de microondas. La solución incolora se enfría y se vierte en agua con hielo y después se añade ácido acético glaciar. Se separa por filtración el precipitado blanco formado, se lava con agua, y se seca a vacío. Se obtienen 7.9 g de un sólido blanco ( rendimiento: 67%).
LCEM (Método A) MH+ = 257.1, RT = 8.11 minutos.
Etapa 5.2. ácido 4-bromo-2-[(3-etoxi-3-oxopropanoil)(propan-2-il)amin o] benzoico A una solución de ácido 4-bromo-2-(propan-2-ilamino)benzoico (6.8 g, 26.64 mmoles) en 260 mi de DCM se le añade trietilamina (4 mi, 31.6 mmoles), seguida de la adición gota a gota de cloruro de etil malonato (4.0 mi, 31 mmoles). La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y después se vierte en solución de ácido clorhídrico molar y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua y con solución saturada acuosa de NaCI, se seca sobre Na2S04 y concentra a sequedad. Se obtienen 7.15 g de un sólido amarillo pálido (rendimiento: 72%).
LCEM (Método A): MH+ = 372.1, RT = 7.42 minutos.
Etapa 5.3. 7-bromo-2,4-dioxo-1 -(propan-2-il)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-3-carboxilato de etilo A una solución de ácido 4-bromo-2-[(3-etoxi-3-oxopropanoil)(propan-2-il)amino]benzoico (6.2 g, 16.7 mmoles) en 170 mi de DCE se le añade trietilamina (3.5 mi, 25.1 mmoles), seguida de la adición de cloruro de tionilo (1.45 mi, 20.6 mmoles) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, el medio de reacción se diluye con DCM y se lava con solución acuosa de HCI (1M). La fase orgánica se lava con solución saturada acuosa de NaHC03 y solución saturada acuosa de NaCI, se seca sobre Na2S04 y concentra a sequedad. El aceite obtenido se purifica por cromatografía instantánea (tolueno/EtOAc: 100/0 a 90/10) para dar 2.23 g de un sólido blanco (rendimiento: 52%).
LCEM (Método A) MH+ = 354.2, RT = 9.58 minutos.
Etapa 5.4. 7-bromo-4-hidroxi-1 -(propan-2-il)quinolin-2(1 A)-ona Una suspensión de 7-bromo-2,4-dioxo-1 -(propan-2-il)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-3-carboxilato de etilo (1.5 g, 4.23 mmoles) en hidróxido de sodio (solución 2M, 32 mi, 64 mmoles) se calienta a reflujo. El medio de reacción se homogeneiza y, después de 3 horas, se observa una suspensión nuevamente. Se añaden 6 mi de NMP para homogeneizar, y la mezcla resultante se somete después a reflujo durante 12 horas. La solución enfriada a temperatura ambiente se vierte en solución de ácido clorhídrico 6M para dar un precipitado blanco, que se separa por filtración. Después de enjuagar con agua y secar el precipitado a vacío, se obtiene 1.1 g de un sólido blanco (rendimiento: 91 %).
LCEM (Método A) MH+ = 284.1, RT = 6.99 minutos.
Etapa 5.5. (3E,Z)-7-bromo-3-[(dimetilamino)metilideno]-1 -(propan-2-il)quinolina-2,4(1 H,3H)-diona Como se describió en la Etapa 1.1., a una solución de 7-bromo-4-hidroxi-1 -(propan-2-il)quinolin-2(1 /-/)-ona (1.2 g, 4.25 mmoles) en 43 ml de tolueno se le añade /V,/V-d¡met¡lformamida dimetil acetal (8.8 ml, 63.8 mmoles). La solución se calienta a 80°C durante 8 horas. La mezcla resultante se concentra a sequedad para dar un sólido amarillo pálido, que se recoge en éter diisopropílico. Después de separar por filtración, se obtienen 321 mg de un sólido blanco (rendimiento: 92%).
LCEM (Método A) MH+ = 338.1, RT = 8.39 minutos.
Etapa 5.6. 7-bromo-4-cloro-2-oxo-1 -(propan-2-il)-1 ,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído Como se describió en la Etapa 1.2., a una solución de (3£,Z)-7-bromo-3-[(dimetilamino)met¡lideno]-1-(propan-2-il)quinolina-2,4(1 H,3H)-diona (1.32 g, 3.9 mmoles) en 10 ml de DMF se le añade gota a gota POCI3 (0.44 ml, 4.70 mmoles) a 0°C. La solución se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y después se vierte en agua con hielo para dar un precipitado. Después de separar por filtración y secar el precipitado a vacío, se obtiene 1.2 g de un sólido amarillo (rendimiento: 93%).
LCEM (Método A) MH+ = 327.1, RT = 7.29 minutos.
Etapa 5.7. 7-bromo-5-(propan-2-il)-1 ,5-dihidro-4W-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona Como se describió en la Etapa 1.3, a una solución de 7-bromo-4-cloro-2-oxo-1 -(propan-2-il)-1 ,2-dihidroquinolina-3-carbaldehído (1.0 g, 3.08 mmoles) en 30 mi de DMF a 0°C se le añade hidrato de hidrazina (0.19 mi, 3.70 mmoles). Después de agitar durante 8 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en agua. El precipitado anaranjado formado se separa por filtración y se lava con agua y después se seca a vacío para dar 859 mg de un sólido anaranjado (rendimiento: 73%).
LCEM (Método A) MhT = 306.1, RT = 6.88 minutos.
Etapa 5.8. 5-(propan-2-il)-7-(pirid-4-il)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A una solución de 7-bromo-5-(propan-2-il)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (0.25 g, 0.82 mmoles) en 8 mi de DMF dispuesta en un reactor de microondas se le añaden carbonato de cesio (0.8 g 2.5 mmoles), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0.25 g 1.22 mmoles) y el catalizador PdCI2(dppf) (60 mg, 0.08 mmoles). El reactor se cierra herméticamente y la mezcla se agita durante 20 minutos a 150°C bajo irradiación de microondas. El medio de reacción se diluye con una mezcla de EtOAc/THF (50/50) y se lava con agua y después con solución saturada acuosa de NaCI. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y concentra a sequedad. Después de la purificación por cromatografía instantánea (DCM/MeOH: 100/0 a 90/10), se obtienen 45 mg de un sólido blanco (rendimiento: 19%).
LCEM (Método A): MH+ = 305.2, RT = 4.98 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6): d ppm 8.92 (d, 2 H) 8.23 -8.44 (m, 4 H) 8.11 (s, 1 H) 7.90 (d, 1 H) 5.48 (s amplio, 1 H) 1.64 (d, 6 H).
Ejemplo 6: Hidrocloruro de 8-fluoro-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 , 5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 109) Etapa 6.1. ácido 1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico A una suspensión de ácido 1 H-pirazol-4-carboxílico (50 g, 446 mmoles) en 500 mi de DMF se le añaden ácido para-toluenosulfónico (8.48 g, 44 mmoles) y DHP (132 mi, 1561 mmoles). El medio de reacción se torna amarillo y después negro después de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se vierte en solución saturada acuosa de NaHC03 y se extrae con EtOAc. La fase acuosa se acidifica hasta pH 3 añadiendo solución de ácido clorhídrico 6M. El precipitado formado se separa por filtración y se lava con agua y después se seca a vacío a 50°C para dar 61.2 g de un polvo blanco (rendimiento: 70%).
LCEM (Método D): MH+ = 197.1, RT = 0.60 minutos Etapa 6.2. fluoruro de ácido 1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico A una solución de ácido 1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H- pirazol-4-carboxíl¡co (31.7 g, 61 mmoles) en 650 mi de DCM a 0°C se le añaden piridina (77 mi, 0.97 moles) y fluoruro de cianógeno (41 mi, 0.48 mmoles) gota a gota. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, se vierte en solución saturada acuosa de NaHC03 y se extrae con DCM. La fase orgánica se lava con agua y después con solución saturada acuosa de NaCI, se seca sobre Na2S04 se filtra y concentra a sequedad para dar 29.1 g de un aceite pardo (rendimiento: 91%).
LCEM (Método D): [M + NH4]+ = 216.6, RT = 0.95 minutos. Etapa 6.3. W-(5-cloro-4-f luoro-2-iodofenil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida Se añade f-butóxido de potasio (12.52 g, 111.6 mmoles) a temperatura ambiente a una solución de 5-cloro-4-fluoro-2-yodoanilina (5.0 g, 22.3 mmoles) en 250 mi de THF anhidro bajo nitrógeno. Después de agitar durante 15 minutos, se añade gota a gota una solución de fluoruro de ácido 1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico (5.67 g, 24.6 mmoles) en 30 mi de THF anhidro. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y después se vierte en solución saturada acuosa de NaHC03 y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con una solución saturada acuosa de NaCI, se seca sobre Na2S04 y concentra a sequedad. Después de la purificación por cromatografía instantánea sobre sílice (ciclohexeno/EtOAc: 95/5 a 80/20), se obtiene un sólido rojo, que se purifica por cromatografía instantánea en fase de amina (DCM) para dar 2.84 g de un sólido blanco (rendimiento: 31%).
LCEM (Método E): MH+ = 404.0, RT = 2.29 minutos Etapa 6.4. /V-(5-cloro-4-fluoro-2-¡odofenil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-A-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-carboxamida A una solución de /V-(5-cloro-4-fluoro-2-iodofenil)-1 -(tetrahidro-2/--piran-2-il)-1 /-/-pirazol-4-carboxamida (1.26 g, 3.13 mmoles) en 55 mi de MeTHF anhidro calentada a 65°C se le añaden f-butóxido de potasio (421 mg, 3.76 mmoles) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0.54 mi, 3.76 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 65°C y después se enfría, se vierte en solución saturada acuosa de NaHC03 y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con una solución saturada acuosa de NaCI, se seca sobre Na2S04 y concentra a sequedad. Después de la purificación por cromatografía instantánea sobre sílice (DCM/EtOAc: 100/0 a 95/5), se obtienen 2.32 g de un sólido de color anaranjado (rendimiento: 73%).
LCEM (Método G): MH+ = 404.0, RT = 1.82 minutos.
Etapa 6.5. 7-cloro-8-f luoro-2-(tetrah idro-2H-piran-2-¡ l)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona El catalizador Pd(PPh3)4 (630 mg, 0.55 mmoles) y acetato de potasio (890 mg, 9.0 mmoles) se añaden a una solución de ?/-(5-cloro-4-fluoro-2-iodofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-/V-(2,2,2- trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (2.2 g, 4.5 mmoles) en 10 mi de DMF anhidra dispuesta en un reactor de microondas en nitrógeno. El reactor se cierra herméticamente y la mezcla de reacción se agita durante 15 minutos a 90°C bajo irradiación de microondas. Se añade otra cantidad de catalizador Pd(PPh3)4 (630 mg, 0.55 mmoles) y acetato de potasio (890 mg, 9.0 mmoles) al medio de reacción, que se agita durante 15 minutos a 110°C bajo irradiación de microondas. La mezcla se enfría, se vierte en agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con una solución saturada acuosa de NaCI, se seca sobre Na2S04 y concentra a sequedad. Después de la purificación por cromatografía instantánea sobre sílice (DCM/EtOAc: 100/0 a 95/5) y después (ciclohexeno/EA: 90/10) y DCM (100%), se obtienen 260 mg de un sólido blanco (rendimiento: 57%).
LCEM (Método G): MhT = 403.9, RT = 2.59 minutos.
Etapa 6.6. 8-f I uoro-7-(pi rid-2-i l)-2-(tetrahid ro-2H-pi ran-2-i l)-5-(2,2,2-trif luoroetil)-1 ,5-dihidro-4W-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona De acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.6, 2-piridiltri-n-butilestaño (4.40 mi, 11.5 mmoles) y el catalizador Pd(fBu3P)2 (199 mg, 0.39 mmoles) se añaden a una solución de 7-cloro-8-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (526 mg, 1.30 mmoles) en 10 mi de DMF anhidra en nitrógeno dispuesta en un reactor de microondas. El reactor se cierra herméticamente y la mezcla de reacción se agita durante 20 minutos a 130°C bajo irradiación de microondas. La mezcla se vierte en solución saturada acuosa de NaHC03 y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua y con solución saturada acuosa de NaCI, se seca sobre Na2S04 y concentra a sequedad. Después de la purificación por cromatografía instantánea sobre sílice (ciclohexeno/EtOAc:: 90/10 a 70/30 y después DCM/acetona: 98/2 a 90/10), se obtienen 72 mg de un polvo blanco (rendimiento: 12%).
LCEM (Método E): MH+ = 447.0, RT = 2.44 minutos.
Etapa 6.7 Hidrocloruro de 8-f luoro-7-(p¡ rid-2-i l)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 , 5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 109) El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.7, tratando 8-fluoro-7-(pirid-2-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona con HCI en dioxano (4M). Está en la forma de un polvo blanco (hidrocloruro; rendimiento 75%).
LCEM (Método D): MH+ = 363.1, RT = 1.69 minutos. 1H RMN (500 MHz, DMSO-CÍe): d ppm 8.81 - 8.83 (m, 1 H) 8.52 (s. amplio, 1 H) 8.21 (d, 1 H) 8.13 (d, 1 H) 8.03 (td, 1 H) 7.90 - 7.93 (m, 1 H) 7.52 (ddd, 1 H) 5.35 (d, 1H) 5.32 (d, 1 H).
Ejemplo 7: 7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 111) Etapa 7.1. 1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 , 5-d i h idro-4 AV-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4W-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A una suspensión de 7-bromo-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona [descrita en la Etapa 1.5.] (8.0 g, 18.6 mmoles) en 200 mi de DMF se le añade pinacol diborano (18.9 g, 74.4 mmoles). La mezcla se calienta hasta 60°C en nitrógeno, seguido de la adición de acetato de potasio (4.6 g, 46.5 mmoles) y el catalizador PdCI2(dppf) (3.04 g, 3.72 mmoles). La solución se calienta durante 3 horas a 60°C y después se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte en solución saturada acuosa de NaHC03. Después de la extracción con EtOAc, la fase orgánica se lava con agua y con solución saturada acuosa de NaCI, se seca sobre Na2S04 y concentra a sequedad. Se obtiene un aceite negro, al que se le añade éter diisopropílico, lo que conduce a la formación de un sólido negro. Después de filtrar y concentrar el filtrado, se obtiene un aceite amarillo que se recoge en una mezcla de éter de petróleo (40-65°C)/éter diisopropílico, conduciendo a la precipitación de un sólido amarillo pálido. Después de separar por filtración y secar el precipitado a vacío, se obtienen 5.10 g de un sólido amarillo pálido (primera cosecha).
El filtrado se concentra. Se añaden solución saturada acuosa de NaHC03 y THF al 10% al aceite amarillo obtenido. La mezcla se agita vigorosamente durante 12 horas a temperatura ambiente y después se acidifica con solución de ácido clorhídrico molar y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con solución saturada acuosa de NaCI, se seca sobre Na2S04 y concentra a sequedad para dar un sólido amarillo, que se recoge en éter de petróleo. Después de separar por filtración y secar a vacío, se obtiene 1.44 g de un sólido blanco (segunda cosecha).
Las dos cosechas se combinan y recogen en éter diisopropílico. Después de separar por filtración y secar, se obtienen 6.54 g de un polvo blanco (rendimiento: 74%).
LCEM (Método F): MH+ = 478.0, RT = 2.80 minutos Etapa 7.2. 7-(2-cloropi rid-3-i l)-1 -(tetrahidro-2H-pi ran-2-i l)-5-(2,2,2-trif luoroetil)-1 ,5-dihídro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona y 7-(2-cloropirid-3-il)-2-(tetrahidro-2A -pi ra n-2-il)-5-( 2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4W-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A una solución de 1 -(tetrahidro-2/--piran-2-il)-7-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4 --pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 2-(tetra h id ro-2 /-/-piran -2-il)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(2,2,2-trif I uoroeti I)- 1 ,5-d¡hidro-4/7-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (100 mg, 0.1 mmoles) en 3 mi de DMF en nitrógeno a 95°C se le añaden el catalizador PdCI2(dppf) (17 mg, 0.02 mmoles), carbonato de ceslo (136 mg, 0.42 mmoles), 0.5 ml de agua desgaseada y 3-bromo-2-cloropiridina (40 mg, 0.21 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 1.5 horas a 95°C en nitrógeno, se enfría a temperatura ambiente, se concentra y se recoge en EtOAc. La solución se lava con agua y después con solución saturada acuosa de NaCI, se seca sobre Na2S04, se filtra y concentra a sequedad para dar una cera negra. Después de la purificación sobre sílice por cromatografía instantánea (DCM/EtOH: 100/0 a 95/5), se obtienen 38 mg de un sólido amarillo (rendimiento: 79%).
LCEM (Método G): MH+ = 463.3, RT = 1.66 minutos.
Etapa 7.3. 7-(2-clorop¡rid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A una solución de 7-(2-cloropirid-3-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/7-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-(2-cloropirid-3-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (1.6 g, 3.46 mmoles) en 34 ml de DCM, se le añade solución 4M de cloruro de hidrógeno en dioxano (8.5 ml, 34.6 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y concentra a sequedad. Después de la purificación sobre sílice por cromatografía instantánea en fase de amina (DCM/EtOH: 100/0 a 90/10), se obtienen 189 mg de un sólido blanco (rendimiento: 15%).
LCEM (Método A): MH+ = 379.2, RT = 6.91 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6): d ppm 8.51 (dd, 1 H) 8.47 (s. amplio, 1 H) 8.29 (d, 1 H) 7.95 (dd, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.61 (dd, 1 H) 7.53 (d, 1 H) 5.36 (d, 1 H) 5.31 (dd, 1 H).
Ejemplo 8: Hidrocloruro de 8-cloro-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 194) Etapa 8.1. 8-cloro-7-(pirid-2-¡l)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A una suspensión de 7-(pirid-2-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-(pirid-2-il)-2-(tetrahidro-2W-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona [descrita en la Etapa 1.5.] (1.6 g, 3.73 mmoles) en 32 mi de ácido acético se le añade N-clorosuccinimida (2.49 g, 18.67 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a 80°C, se enfría hasta temperatura ambiente y concentra a sequedad para dar un sólido amarillo, que se disuelve en DCM. La solución se lava con solución saturada acuosa de NaHC03 y después con solución saturada, acuosa de NaCI, se seca sobre Na2S04, se filtra y concentra para dar un sólido amarillo. El sólido se recoge en DCM. Después de separar por filtración y secar, se obtienen 542 mg de un sólido blanco (rendimiento: 35%).
LCEM (Método A): MH+ = 379.2, RT = 6.93 minutos.
Etapa 8.2. Hidrocloruro de 8-cloro-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A una solución de 8-cloro-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona (532 mg, 1.40 mmoles) en una mezcla de DCM/MeOH (50/50) se le añade una solución 4M de cloruro de hidrógeno en dioxano (3.5 mi, 14.1 mmoles). La suspensión se agita a temperatura ambiente y después se filtra y se seca a vacío para dar 420 mg de un polvo blanco (hidrocloruro, 0.06 H20; Rendimiento: 72%).
LCEM (Método A): MH+ = 379.2, RT = 6.91 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 8.77 - 8.83 (m, 1 H) 8.52 (s. amplio, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.06 (td, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.77 (d, 1 H) 7.54 - 7.59 (m, 1 H) 5.35 (d, 1 H) 5.30 (d, 1 H).
Ejemplo 9: Hidrocloruro de 8-bromo-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 195) Etapa 9.1. 8-bromo-7-(pirid-2-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trif luoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 8-bromo-7-(pirid-2-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trif luoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A una solución de 7-(pirid-2-il)-1 -(tetrahidro-2/-/-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-(pirid-2-il)-2-(tetrahidro-2/-/-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona [descrita en la Etapa 1.5.] (100 mg, 0.23 mmoles) en 2 mi de acetonitrilo dispuesta en un reactor de microondas bajo nitrógeno se le añaden N-bromosuccinimida (50 mg, 0.28 mmoles) y el catalizador Pd(OAc)2 (2.6 mg, 0.01 mmoles). El reactor se cierra herméticamente y la mezcla de reacción se agita durante 15 minutos a 100°C bajo irradiación de microondas en nitrógeno. Ya que la reacción está incompleta, se añaden más /V-bromosuccinimida (17 mg, 0.1 mmoles) y catalizador Pd(OAc)2 (2.6 mg, 0.01 mmoles) a la mezcla de reacción, que se agita durante otros 10 minutos a 100°C bajo irradiación de microondas. La mezcla se diluye en EtOAc, y la solución se lava con agua y después con solución saturada acuosa de NaCI, se seca sobre Na2S04 se filtra y concentra a sequedad. Después de la purificación por cromatografía instantánea sobre sílice (DCM/EtOAc: 90/10 a 80/20), se obtienen 72 mg de un sólido amarillo (rendimiento: 43%).
LCEM (Método A): MH+ = 507.0, RT = 8.88 minutos.
Etapa 9.2. Hidrocloruro de 8-bromo-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.7. tratando 8-bromo-7-(pirid-2-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 8-bromo-7-(pirid-2-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona con HCI 4M en dioxano, en la forma de un polvo blanco (hidrocloruro, 0.4 H20; rendimiento 94%).
LCEM (Método A): MH+ = 425.2, RT = 7.00 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 8.77 - 8.84 (m, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.51 (s. amplio, 1 H) 8.04 - 8.17 (m, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.75 (dd, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 1 H) 5.33 (d, 1 H) 5.29 (d, 1 H).
Ejemplo 10: Hidrocloruro de 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carbonitrilo (compuesto 201) Etapa 10.1. 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carbonitrilo y 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-{[2-(trimetilsilil)etox¡]metil}-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carbonitrilo 8-bromo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroet¡l)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2,5-dihidro-4--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona [obtenido de acuerdo con los protocolos descritos en la Etapa 4.2. con trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo y Etapa 9.1.] (1.0 g, 1.88 mmoles), cianuro de zinc (0.66 g, 5.64 mmoles), el catalizador Pd(PPh3)4 (390 mg, 0.34 mmoles) y 16 mi de DMF anhidra se introducen sucesivamente en un reactor de microondas bajo nitrógeno. El reactor se cierra herméticamente y la mezcla se agita vigorosamente durante 10 minutos a 180°C bajo irradiación de microondas. Después de enfriar, la mezcla se vierte en solución saturada acuosa de NaHC03. Después de la extracción con EtOAc, la fase orgánica se lava con agua y con solución saturada acuosa de NaCI, se seca sobre Na2S04 y concentra a sequedad. Después de la purificación por cromatografía instantánea sobre sílice (éter diisopropílico/EtOAc: 90/10 a 20/80 y después éter diisopropílico/EtOAc: 50/50), se obtienen 342 mg de un polvo blanco (rendimiento: 36%).
LCEM (Método A): MH+ = 500.0, RT = 8.59 minutos.
Etapa 10.2. Hidrocloruro de 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carbonitrilo El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4.3, comenzando con 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carbonitrilo y 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carbonitrilo, en la forma de un polvo blanco (1.8 hidrocloruro; rendimiento 15%).
LCEM (Método C): MH+ = 369.9, RT = 6.82 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 8.92 (d, 2 H) 8.80 (s, 1 H) 8.61 (s amplio, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.90 (d, 2 H) 5.47 (d, 1 H) 5.43 (d, 1 H).
Ejemplo 11 : Hidrocloruro de ácido 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carboxílico (compuesto 202) Una solución de 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3- c]quinolina-8-carbonitrilo y 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-{[2-(trimetilsil¡l)etox¡]metil}-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinol¡na-8-carbonitrilo [descrita en la Etapa 10.1] (0.23 g, 0.46 mmoles) en una mezcla de 5 mi de ácido acético y 5 mi de ácido clorhídrico concentrado se agita durante 80 minutos a 160°C. La mezcla se concentra a sequedad. El residuo pardo obtenido se recoge en MeOH y precipita a partir de éter etílico. Después de separar por filtración y secar a vacío, se obtienen 182 mg de un polvo de color beis (hidrocloruro, 2.8 H20; Rendimiento: 93%).
LCEM (Método A): MH+ = 389.0, RT = 4.37 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6): d ppm 13.33 (s. amplio, 1 H) 8.88 - 8.97 (m, 3 H) 8.55 (s. amplio, 1 H) 7.96 (d, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 5.40 (d, 1 H) 5.36 (d, 1 H).
Ejemplo 12: Hidrocloruro de ácido 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxílico (compuesto 203) Etapa 12.1. ácido 3-[4-oxo-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxílico y ácido 3-[4-oxo-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxílico Se añade hidróxido de sodio (1M) (3.1 mi, 3.1 mmoles) a una solución de 3-[4-oxo-1 -(tetrahidro-2 --piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2- carboxilato de metilo [obtenida mediante el procedimiento descrito en la Etapa 7.2.] (1.0 g, 2.06 mmoles) en 15 mi de DMSO a 40°C. La mezcla de reacción se agita durante 15 minutos a 40°C y después se vierte en agua y se acidifica con 30 mi de solución 0.1M de ácido clorhídrico para alcanzar pH = 3 - 4. Después de la extracción con EtOAc, la fase orgánica se lava con solución saturada de NaCI, se seca sobre Na2S04 y concentra a sequedad para dar 890 mg de un sólido blanco (rendimiento: 92%).
LCEM (Método A): MH+ = 473.1, RT = 6.73 minutos.
Etapa 12.2. Hidrocloruro de ácido 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxílico (compuesto 203) A una solución de ácido 3-[4-oxo-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxílico y ácido 3-[4-oxo-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxílico (50 mg, 0.11 mmoles) en 1 mi de DCM se le añade una solución 4M de cloruro de hidrógeno en dioxano (0.26 mi, 1.06 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se filtra. El sólido se lava con DCM y se seca a vacío para dar 42 mg de un polvo blanco (hidrocloruro; Rendimiento: 93%).
LCEM (Método E): MH+ = 389.0, RT = 1.58 minutos.
H RMN (400 MHz, DMSO-c/6): d ppm 8.68 (dd, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.26 (d, 1 H) 7.99 (dd, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.70 (dd, 1 H) 7.42 (dd, 1 H) 5.35 (d, 1 H) 5.30 (d, 1 H).
Ejemplo 13: 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-tnfluoroetil)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carboxamida (compuesto 205) Una mezcla de ácido 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2/--pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carboxílico [Ejemplo 11] (38 mg, 0.10 mmoles), bicarbonato de amonio (46 mg, 0.59 mmoles) y dicarbonato de di-rerc-butilo (47 mg, 0.22 mmoles) en 1 mi de piridina/EtOAc (1/1) se agita a temperatura ambiente en nitrógeno durante 16 horas y después se concentra a sequedad. Después de la purificación por HPLC preparativa sobre fase inversa C18 [eluyente A: H2O/0.1M CH3COONH4 (90/10); eluyente B: CH3CN/0.1M CH3COONH4 (90/10); Gradiente A/B: 95/5 a 50/50], se obtienen 3 mg de un polvo blanco (8%).
LCEM (Método C): MH+ = 388.0, RT = 5.78 minutos. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): d ppm 14.37 (s. amplio, 1 H) 8.65 - 8.68 (m, 2 H) 8.47 (s. amplio, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.53 (s. amplio, 1 H) 7.48 - 7.50 (m, 2 H) 5.43 (d, 1 H) 5.39 (d, 1 H).
Ejemplo 14: Hidrocloruro de 7-[2-(morf olin-4-ilcarbon¡l)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trif luoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 206) Etapa 14.1. 7-[2-(morfoli ?-4-i lcarbonil)pirid-3-i l]-1 -(tetrah idro- 2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2-(morf olin-4-ilcarbonil)pir¡d-3-il]-2-(tetrahidro-2 -piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A una solución de ácido 3-[4-oxo-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carbox(lico y ácido 3-[4-oxo-2-(tetrahidro-2/--piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxílico [descrita en la Etapa 12.1.] (100 mg, 0.21 mmoles) en 5 mi de THF anhidro a temperatura ambiente en nitrógeno se le añaden sucesivamente trietilamina (60 µ?, 0.53 mmoles), PyBOP® (132 mg, 0.25 mmoles) y, después de agitar durante 10 minutos, morfolina (22 µ?, 22 mg, 0.25 mmoles). La solución se agita durante 3 horas, se vierte en solución saturada acuosa de NaHC03 y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con una solución saturada acuosa de NaCI, se seca sobre Na2S04 y concentra a sequedad. Después de la purificación por cromatografía instantánea (DCM/EtOH: 100/0 a 95/5), se obtienen 46 mg de un sólido blanco (rendimiento: 36%).
LCEM (Método A): MH+ = 542.1, RT = 7.18 minutos.
Etapa 14.2. Hidrocloruro de 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dih idro-4W-pi razolo[4,3-c]quinolin-4-ona El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.7, comenzando con 7-[2-(morfolin-4- ilcarbonil)pirid-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona, en la forma de un polvo blanco (hidrocloruro, 0.7 H20; rendimiento 78%).
LCEM (Método A): MH+ = 458.1, RT = 5.95 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cí6): d ppm 8.68 (dd, 1 H) 8.49 (s. amplio, 1 H) 8.28 (d, 1 H) 8.03 (dd, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.66 (dd, 1 H) 7.46 (dd, 1 H) 5.33 (d, 1 H) 5.29 (d, 1 H) 3.45 - 3.52 (m, 2 H) 3.33 - 3.41 (m, 2 H) 3.05 - 3.11 (m, 2 H) 2.98 - 3.04 (m, 2 H).
Ejemplo 15: Hidrocloruro de W-{3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]p¡rid-2-il}acetamida (compuesto 223) Etapa 15.1 W-{3-[4-oxo-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida y W-{3-[4-oxo-2-(tetrah id ro-2AY-pi ran-2-¡l)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida Se añade anhídrido acético (1.28 mi, 13.5 mmoles) a una solución de 7-(2-aminopirid-3-il)-1 -(tetrahidro-2 --piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-(2-aminopirid-3-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona [descrita en la Etapa 2.1.] (3.0 g, 6.77 mmoles) en 34 mi de piridina calentada a 80°C. Después de agitar a 80°C durante 2.5 horas, el medio de reacción se enfría y concentra a sequedad. Después de la purificación por cromatografía instantánea sobre sílice (DCM/EtOAc: 100/0 a 70/30), se obtienen 2.1 g de un polvo blanco (rendimiento 63%).
LCEM (Método A): MH+ = 486.2, RT = 6.69 minutos.
Etapa 15.2. Hidrocloruro de /V-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trif luoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}acetamida El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3.4, comenzando con ?/-{3-[4-???-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-M)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida y /-{3-[4-???-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida, en la forma de un polvo blanco (hidrocloruro, 1.5 H20; rendimiento 66%).
LCEM (Método A): MH+ = 402.0, RT = 5.56 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10.34 (s, 1 H) 8.52 (dd, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.28 (d, 1 H) 8.05 (dd, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.54 (dd, 1 H) 7.48 (dd, 1 H) 5.33 (d, 1 H) 5.29 (d, 1 H) 1.91 (s, 3 H).
Ejemplo 16: /V-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trif luoroetil)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}metanosulfonamida (compuesto 232) Etapa 16.1. /V-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 -{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}metanosulfonamida y ?/-{2-[4-???-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}metanosulfonamida Se añade cloruro de metanosulfonilo (33 µ?, 0.41 mmoles) a una solución de 7-(2-aminofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2,5-dihidro-4 V-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-(2-aminofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-{[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil}-2 ,5-dihidro-4--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona [obtenida de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 7.2. comenzando con 2-cloroanilina y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-{[2-(tr¡metils¡lil)-etoxi]metil}-2,5-dihidro-47-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona obtenida de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 7.1. comenzando con 7-bromo-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-bromo-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,5-dihidro-4H- pi razólo [4,3- c]quinolin -4-ona descrita en la Etapa 3.1.] (0.20 g, 0.41 mmoles) en 2 mi de piridina a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, el medio de reacción se vierte en solución de ácido clorhídrico molar y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre Na2S04 y concentra a sequedad. Después de la purificación por cromatografía instantánea sobre sílice (ciclohexeno/EtOAc: 100/0 a 50/50), se obtienen 195 mg de un polvo blanco (rendimiento: 84%).
LCEM (Método A): MH+ = 567.0, RT = 9.70 minutos.
Etapa 16.2. /V-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trif luoroetil)-4,5-dih¡dro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}metanosulfonam¡da El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4.3. comenzando con ?/-{2-[4-???-5-(2,2,2-trif I uoroeti I)- 1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-4,5-dihidro-2 --pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}metanosulfonamida y ?/-{2-[4-???-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-4,5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}metanosulfonamida, en la forma de un polvo blanco (rendimiento 74%).
LCEM (método B): MH+ = 437.1, RT = 13.31 minutos.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 14.29 (s. amplio, 1 H) 9.08 (s. amplio, 1 H) 8.39 (s amplio, 1 H) 8.24 (d, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.37 - 7.56 (m, 5 H) 5.35 (d, 1 H) 5.33 (d, 1 H) 2.74 (s, 3 H).
Ejemplo 17: Hidrocloruro de W-metil-W-{3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 W-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida (compuesto 241) Etapa 17.1. W-meti ?-?-{3-[4-???-1 -(tetrahidro-2H-pi ran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 W-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-¡l}acetamida y A-metil-/V-{3-[4-oxo-2-(tetrahidro-2W-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida N-{3-[4-oxo-1-(tetrah¡dro-2tf-p¡ran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 --pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida y N- {3-[4-oxo-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 --pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida [descrita en la Etapa 15.1] (0.69 g, 1.43 mmoles) y yoduro de metilo (0.27 mi, 4.33 mmoles) se añaden sucesivamente a hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 0.17 g, 4.33 mmoles) en 16 mi de DMF anhidra en nitrógeno a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla de reacción se vierte en solución de sulfato de hidrógeno y potasio molar y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua y con solución saturada acuosa de NaCI, se seca sobre Na2S04 y concentra a sequedad. Después de la purificación por cromatografía instantánea sobre sílice (DCM/EtOAc: 100/0 a 50/50), se obtiene 0.57 g de un polvo blanco (rendimiento: 80%).
LCEM (Método A): MH+ = 500.3, RT = 1.16 minutos.
Etapa 17.2. Hidrocloruro de /V-metil-/V-{3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pi razólo [4, 3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.7. comenzando con /V-metil-/V-{3-[4-oxo-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida y /V-metil-A7-{3-[4-oxo-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}acetamida, en la forma de un polvo blanco (hidrocloruro, 1 H20; rendimiento 58%).
LCEM (Método A): MH+ = 416.1, RT = 6.15 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6): d ppm 8.62 (d, 1 H) 8.46 (s. amplio, 1 H) 8.26 (d, 1 H) 8.03 (d, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.63 (dd, 1 H) 7.38 (d, 1 H) 5.27 - 5.41 (m, 2 H) 2.97 (s, 3 H) 1.70 (s, 3 H).
Ejemplo 18: Hidrocloruro de 7-[2-(1 ,4-diazepan-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 244) Etapa 18.1. 7-[2-(1 ,4-diazepan-1 -i l)pi rid-3-il]-1 - (tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pi razólo [4, 3-c]quinolin-4-ona y 7-[2-(1,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2Ay-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona Una solución de 7-(2-fluoropirid-3-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4ry-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-(2-fluoropirid-3-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (1.0 g, 2.16 mmoles) en 11 mi de homopiperazina se calienta durante 4 horas a 180°C bajo irradiación de microondas en un reactor cerrado herméticamente. La solución se enfría a temperatura ambiente y se vierte en agua. El precipitado blanco formado se separa por filtración y se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (DC /EtOH:100/0 a 70/30). Se obtienen 745 mg de un sólido blanco (rendimiento: 66%).
LCEM (Método A): MH+ = 527.4, RT = 5.90 minutos.
Etapa 18.2. Hidrocloruro de 7-[2-(1 ,4-diazepan-1 -il)pirid-3-¡l]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-d¡hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4- ona (compuesto 244) El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.7. comenzando con 7-[2-(1 ,4-diazepan-1 -il)pirid-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2-(1 ,4-diazepan-1 -il)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona, en la forma de un polvo blanco (hidrocloruro, 1 H20; rendimiento 75%).
LCEM (Método A): MH+ = 443.2, RT = 5.13 minutos.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 8.90 (s. amplio, 2 H) 8.44 (s. amplio, 1 H) 8.28 (d, 1 H) 8.24 (dd, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.68 (d, 1 H) 7.47 (dd, 1 H) 7.05 (dd, 1 H) 5.35 (d, 1 H) 5.31 (d, 1 H) 3.58 - 3.62 (m, 2 H) 3.13 - 3.24 (m, 4 H) 2.98 - 3.06 (m, 2 H) 1.80 - 1.89 (m, 2 H).
Ejemplo 19: Hidrocloruro de 7-[2-(piperidin-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 245) Etapa 19.1. 7-[2-(piperidin-1 -il)pirid-3-il]-1 -(tetrahidro-2W-piran-2-il)-5-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2-(piperidin-1 -il)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona Una solución de 7-(2-fluoropirid-3-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-(2-fluoropirid-3-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1 ,5-dih idro-4H- p ¡razólo [4,3-c]quinol¡n-4-on a (0.4 g, 0.896 mmoles) y ciclohexilamina (0.76 g, 8.96 mmoles) en 5 mi de NMP se calienta durante 2 horas a 185°C en un reactor cerrado herméticamente bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con una solución saturada acuosa de NaCI, se seca sobre Na2S04 y concentra a sequedad. Después de la purificación sobre sílice por cromatografía instantánea (DCM/EtOH: 100/0 a 90/10), se obtienen 232 mg de producto en la forma de un sólido (rendimiento: 51%).
LCEM (Método E): MH+ = 512.1, RT = 2.01 minutos.
Etapa 19.2. Hidrocloruro de 7-[2-(piperidin-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trif luoroetil)-1 ,5-dih id ro-4H-pirazolo[4,3-c]qu i noli n-4-ona El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.7. comenzando con 7-[2-(piperidin-1 -il)pirid-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2-(piperidin-1 -il)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona, en la forma de un polvo blanco (hidrocloruro, 1.3 H20; rendimiento 86%).
LCEM (Método A): MH+ = 428.2, RT = 6.13 minutos.
H RMN (250 MHz, DMSO-tí6): d ppm 8.46 (s, 1 H) 8.31 (d, 1 H) 8.23 (dd, 1 H) 7.83 - 7.98 (m, 2 H) 7.62 (d, 1 H) 7.23 (dd, 1 H) 5.35 (d, 1 H) 5.30 (d, 1 H) 3.15 (s. amplio, 4 H) 1.46 (s. amplio, 6 H) Ejemplo 20 : Hidrocloruro de 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 267) Etapa 20.1. 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)pirid-3-il]-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 , 5 -d i h i d r o -4 H- p i r a z o I o [4 , 3 - c] q u ? n o I i n -4 -o n a 7-(2-cloropirid-3-il)-1-(tetrahidro-2/-/-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-(2-cloropirid-3-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4 --pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona [descritas en la Etapa 7.2.] (0.4 g, 0.86 inmoles), ferc-butóxido de sodio (0.83 g, 8.64 mmoles), 1 -ciclopropilpiperazina (0.69 g, 3.46 mmoles), 9 mi de DMF anhidra y el catalizador [Pd(p-Br)(tBu3P)]2 (0.14 g, 0.18 mmoles) se introducen sucesivamente en un reactor de microondas bajo argón. El reactor se cierra herméticamente y la mezcla se agita durante 30 minutos a 100°C bajo irradiación de microondas. La mezcla se enfría y se adsorbe en sílice. Después de la purificación por cromatografía instantánea sobre sílice (DCM/EtOAc: 100/0 a 50/50), se obtienen 75 mg de un polvo amarillo (rendimiento: 16%).
LCEM (Método E): MH+ = 553.0, RT = 1.92 minutos Etapa 20.2. Hidrocloruro de 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1 - il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.7. comenzando con 7-[2-(4-ciclopropMpiperazin-1-il)pirid-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5- (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2-(4-ciclop ropilpi pera zin-1-il)pirid-3-il]-2-( tetra hidro -2 H-pira n-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona, en la forma de un polvo blanco (3 hidrocloruro, 3H20; rendimiento 70%).
LCEM (Método A): MH+ = 469.2, RT = 5.32 minutos. 1H RMN (250 MHz, DMSO-cf6): d ppm 10.57 (s. amplio, 1 H) 8.46 (s. amplio, 1 H) 8.28 - 8.33 (m, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 7.71 - 7.75 (m, 2 H) 7.19 (dd, 1 H) 5.38 (d, 1 H) 5.34 (d, 1 H) 3.53 (d, 2 H) 3.38 (d, 2 H) 3.03 - 3.24 (m, 4 H) 2.85 (s. amplio, 1 H) 1.04 (s. amplio, 2 H) 0.70 - 0.78 (m, 2 H) Ejemplo 21 : Hidrocloruro de 7-[2-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trlfluoroetil)-1,5-dlhidro-4/y-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 270) Etapa 21.1. 7-[2-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)pirid-3-il]-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -¡l)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4W-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A una solución de 7-[2-(1 ,4-diazepan-1 -il)pirid-3-il]-1 - (tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2-(1,4-diazepan-1-¡l)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2 -piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nol¡n-4-ona [descrita en la Etapa 18.1] (0.2 g, 0.38 mmoles) en 17 ml de MeOH se le añade formaldehído (0.356 ml, 3.80 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade NaBH4 (72 mg, 1.90 mmoles) en porciones a 0°C, y se observa evolución gaseosa. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y después se vierte en agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con una solución saturada acuosa de NaCI, se seca sobre Na2S04 y concentra a sequedad. El sólido blanco obtenido se recoge en éter diisopropílico y, después de separar por filtración, se obtienen 142 mg de producto en la forma de un polvo blanco (rendimiento: 70%).
LCEM (Método C): MH+ = 541.2, RT = 7.68 minutos.
Etapa 21.2. Hidrocloruro de 7-[2-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.7. comenzando con 7-[2-(4-metil- ,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 - il)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2/-/-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona, en la forma de un polvo blanco (2 hidrocloruro, 5.5 H20; Rendimiento: 28%).
LCEM (Método A): MH+ = 457.2, RT = 5.21 minutos 1H RMN (250 MHz, DMSO- /6): d ppm 9.61 (s. amplio, 1 H) 8.40 (s. amplio, 1 H) 8.18 - 8.29 (m, 2 H) 7.76 (s, 1 H) 7.64 (dd, 1 H) 7.45 (d, 1 H) 7.01 (dd, 1 H) 5.26 - 5.42 (m, 2 H) 2,91 - 4.04 (m, 8 H) 2,73 - 2.80 (m, 3 H) 1.90 (s. amplio, 2 H) Ejemplo 22: Hidrocloruro de 7-[2-(4-ciclopropil-1 ,4-diazepan-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-tr¡f luoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 271) Etapa 22.1. 7-[2-(4-ciclopropil- ,4-diazepan-1 -il)pirid-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2-(4-ciclopropil-1 ,4-diazepan-l -il)pir¡d-3-il]-2-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)- ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A una solución de 7-[2-(1 ,4-diazepan-1 -il)pirid-3-il]-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2-(1 ,4-diazepan-1 -il)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona [descrita en la Etapa 18.1] (0.1 g, 0.19 mmoles) disuelta en 8 mi de MeOH se le añade (1-metoxiciclopropoxi)trimetilsilano (36.5 mg, 0.23 mmoles). La mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, seguida de adición de NaBH3CN (24 mg, 0.38 mmoles). Se observa evolución gaseosa, y la mezcla se agita durante 72 horas. La mezcla resultante se vierte en solución acuosa, se extrae con EtOAc, se lava con solución saturada, acuosa de NaCI, se seca sobre Na2S04, se filtra y concentra a sequedad. Se obtienen 85 mg de un sólido blanco (rendimiento: 78%).
LCEM (Método A): MH+ = 567.1, RT = 6.11 minutos.
Etapa 22.2. Hidrocloruro de 7-[2-(4-ciclopropil-1 ,4-diazepan-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.7. comenzando con 7-[2-(4-ciclopropil-1 ,4-diazepan-1 -il)pirid-3-il]-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2-(4-ciclopropil-1 ,4-diazepan-1-il)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona, en la forma de un polvo blanco (hidrocloruro, 3.6 H20; rendimiento 57%).
LCEM (Método A): MH+ = 483.2, RT = 5.36 minutos. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6): d ppm 9.95 (s. amplio, 1 H) 8.44 (s. amplio, 1 H) 8.19 - 8.29 (m, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 7.66 (dd, 1 H) 7.46 (d, 1 H) 7.02 (dd, 1 H) 5.33 (q, 2 H) 3.54 (s. amplio, 2 H) 3.12 - 3.47 (m, 4 H) 3.06 (s. amplio, 2 H) 2.88 (s. amplio, 1 H) 1.96 (s. amplio, 2 H) 1.00 - 1.06 (m, 2 H) 0.72 - 0.84 (m, 2 H).
Ejemplo 23: 7-[2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 272) Etapa 23.1. 7-[2-(3-f luoropirrolidin-1 -il)pirid-3-il]-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A una solución de trifluoruro de dietilaminoazufre (32 mg, 0.20 mmoles) en 4 mi de DCM enfriada a -70°C se le añade 7-[2-(3-hidroxipirrolidin-1 - il)pirid-3-il]-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona [obtenida de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 18.1. comenzando con pirrolidin-3-ol] (85 mg, 0.17 mmoles) disuelta en 3 mi de DCM. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y después se añade solución saturada acuosa de NaHC03 y se extrae la mezcla resultante con DCM. La fase orgánica se lava con una solución saturada acuosa de NaCI, se seca sobre Na2S04 y concentra a sequedad. Después de la purificación sobre sílice por cromatografía instantánea (DCM/EtOH: 100/0 a 90/10), se obtienen 38 mg de un sólido blanco (rendimiento: 43%). v LCEM (Método E): M H* = 516.1, RT = 1.89 minutos.
Etapa 23.2. Hidrocloruro de 7-[2-(3-f luoropi rrolidin-1 -i I) pi rid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.7. comenzando con 7-[2-(3-fluoropirrolidin-1-il)pirid-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-[2-(3-fluoropirrolidin-1-il)pirid-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona, en la forma de un polvo blanco (hidrocloruro, H20; rendimiento 47%).
LCEM (Método A): MH+ = 432.1, RT = 5.50 minutos. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6): d ppm 8.45 (s. amplio, 1 H) 8.26 (d, 1 H) 8.17 (dd, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.76 (s. amplio, 1 H) 7.41 (d, 1 H) 7.02 (s. amplio, 1 H) 5.15 - 5.39 (m, 3 H) 3.18 - 3.48 (m, 4 H) 1.83 - 2.22 (m, 2 H) Ejemplo 24 : 7-(2-hidroxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona (compuesto 274) Etapa 24.1. 7-(2-metoxipi rid-3-il)-1 -(tetrahid ro-2H-pi ran-2-il)-5-(2,2,2-trif luoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-(2-metoxipirid-3-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trif luoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A una solución de 7-bromo-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-bromo-3-(tetrahidro-2 --piran-2-il)-1 ,5-dihidro-4--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona [descrita en la Etapa 1.4.] (0.40 g, 0.93 mmoles) disuelta en 10 mi de DMF dispuesta en un reactor de microondas se le añaden ácido 2-metoxi-3-piridinaborónico (0.284 g, 1.86 mmoles), Cs2C03 (1.2 g, 3.72 mmoles), 1 mi de agua desgaseada y el catalizador PdCI2(dppf) (0.159 mg, 0.2 mmoles). El reactor se cierra herméticamente y la mezcla se agita durante 10 minutos a 110°C bajo irradiación de microondas en nitrógeno. La mezcla de reacción se enfría, se vierte en agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con una solución saturada acuosa de NaCI, se seca sobre Na2S04 y concentra a sequedad. Después de la purificación sobre sílice por cromatografía instantánea (DCM/EtOH: 100/0 a 90/10), se obtienen 103 mg de un sólido amarillo (rendimiento: 24%).
LCEM (Método A): MH+ = 459.2, RT = 9.04 minutos.
Etapa 24.2. 7-(2-hidrox¡pirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona A una solución de 7-(2-metoxipirid-3-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-(2-metoxipirid-3-il)-2-(tetrahidro-2/-/-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (90 mg, 0.20 mmoles) en una mezcla de DCM/MeOH (50/50) se le añade solución 4M de cloruro de hidrógeno en dioxano anhidro (2 mi, 2.45 mmoles). La solución se agita durante 10 días a la temperatura ambiente y después se vierte en éter diisopropílico. El precipitado formado se separa mediante filtración y se lava con EtOH. Se obtienen 52 mg de un sólido blanco (rendimiento: 65%).
LCEM (Método A): MH+ = 361.0, RT = 5.91 minutos.
H RMN (250 MHz, DMSO-tfe): d ppm 14.30 (s. amplio, 1 H) 11.92 (s. amplio, 1 H) 8.20 - 8.80 (m, 1 H) 8.17 (d, 1 H) 8.08 (s. amplio, 1 H) 7.85 (d, 2 H) 7.48 (d, 1 H) 6.38 (t, 1 H) 5.31 (q, 2 H).
Ejemplo 25 : Hidrocloruro de 7-(1 -oxidopirid-2-il)-5-(2,2,2-trif luoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (compuesto 275) Etapa 25.1. 7-(1 -oxidopir!d-2-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-( 1 -oxido pirid-2-il )-2-(tetrahidro-2H-pi ra n-2-il)-5-( 2,2,2-trif luoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona Se añade ácido mefa-cloroperbenzoico (585 mg, 2.62 mmoles) a 0°C a una suspensión de 7-(pirid-2-il)-1 -(tetrah id ro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona y 7-(pirid-2-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona (280 mg, 0.65 mmoles) en 5 mi de DCM. La mezcla se agita durante 3 horas a la temperatura ambiente. Después de la purificación sobre sílice por cromatografía instantánea en fase de amina (DCM/EtOAc: 95/5 a 80/20 y después DCM/EtOH: 95/5), se obtienen 120 mg de un polvo blanco (rendimiento: 43%).
LCEM (Método A): MH+ = 445.2, RT = 6.69 minutos.
Etapa 25.2. Hidrocloruro de 7-(1 -oxidopirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona El producto se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.7. tratando 7-(1-oxidopirid-2-il)-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona y 7-(1 -oxidopiridin-2-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona con HCI 4M en dioxano, en la forma de un polvo blanco (hidrocloruro, 1 H20; rendimiento 99%).
LCEM (Método A): MH+ = 361.2, RT = 5.53 minutos. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6): d ppm 8.48 (s. amplio, 1 H) 8.39 - 8.43 (m, 1 H) 8.27 (d, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 7.92 (d, 1 H) 7.70 -7.76 (m, 1 H) 7.46 - 7.52 (m, 2 H) 5.36 (d, 1 H) 5.31 (d, 1 H).
La tabla siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de una serie de compuestos de acuerdo con la invención. En esta tabla: Me, Et, Pr, c-Pr y i-Pr representan, respectivamente, grupos metilo, etilo, propilo, ciclopropilo e isopropilo; en la columna "sal" "/" representa un compuesto en la forma de la base libre, mientras que "HCI" representa un compuesto en la forma de hidrocloruro, y "TFA" representa un compuesto en la forma de la sal de ácido trifluoroacético.
Tabla (") Los compuestos de acuerdo con la invención se sometieron a estudios bioquímicos con el fin de determinar su capacidad de inhibir la enzima metionina-aminopeptidasa2 (ensayo enzimático en la enzima aislada). La actividad inhibidora de los compuestos se validó después en un ensayo celular (ensayo de proliferación de células HUVEC in vitro inducida con FGF-2 (factor de crecimiento de fibroblastos 2)).
Ensayo Enzimático de Detección de MetAP2 Para el ensayo enzimático, se obtuvo la proteína MetAP2 humana de un sobrenadante de cultivo de células de insectos (sf9) infectadas con el baculovirus recombinante MetAP2.
Antes de realizar el experimento, se procede a la diálisis del sobrenadante de MetAP2 durante 24 horas a 4°C en un amortiguador (Hepes 10 mM, KCI 100 mM, glicerol al 10%, pH 7.4) en presencia de EDTA (1 mM) durante las primeras 12 horas.
El sobrenadante de diálisis se recupera y se añade manganeso como cofactor a una concentración final de 300 µ?.
El ensayo enzimático es un ensayo de dos etapas.
Una primera etapa consiste en poner en contacto el compuesto de acuerdo con la invención, la proteína MetAP2 sometida a diálisis y el sustrato (péptido Met-Pro-Arg-pNa sintetizado por Neosystem), la metionina /V-terminal de la cual puede escindirse con MetAP2 y que porta en el extremo C-terminal un cromóforo de para-nitroanilina (pNa), que puede ser liberado por sí mismo por otra peptidasa solamente cuando se ha escindido de antemano la metionina N-terminal.
En consecuencia, la segunda etapa consiste en someter a reacción los péptidos escindidos en la etapa precedente con una segunda peptidasa con el fin de liberar el cromóforo. La peptidasa usada en esta segunda etapa es catepsina, que proviene del kit TagZyme "DAPase" (Quiagen, 34366).
La actividad de MetAP2 es proporcional a la actividad de para-nitroanilina liberada, que se mide por absorbancia a 405 nm.
Los valores CI50 para los compuestos de la invención son en general inferiores a 550 nM, más particularmente entre 1 y 550 nM e incluso más particularmente entre 1 y 100 nM y/o demuestran inhibición a 100 nM mayor o igual a 34%, según se indica en la tabla siguiente: Con el fin de determinar la selectividad de los compuestos de la invención hacia la proteína MetAPI, se realiza un ensayo enzimático en la enzima aislada. La proteína recombinante MetAPI se produjo en Escherichia coli.
El ensayo enzimático de MetAPI se basa en el mismo principio que el ensayo de MetAP2.
La actividad de MetAPI es proporcional a la actividad de para-nitroanilina liberada, que se mide por absorbancia a 405 nm.
Los compuestos de la invención no demuestran actividad a 10 µ?.
Ensayo de Proliferación de Células HUVEC in vitro Inducida con el Factor de Crecimiento de Fibroblastos 2 (FGF-2).
Se ha demostrado que un inhibidor de angiogénesis, fumagilina, es capaz de inhibir selectivamente la proliferación de las células endoteliales (Wang J. et al., J. Cell. Bioch. 2000, vol. 77, 465-473). En consecuencia, los compuestos de la invención que exhiben buena actividad en el ensayo enzimático de MetAP2 se evaluaron en un ensayo de proliferación in vitro de células HUVEC inducida con FGF-2.
Se siembran células endoteliales venosas humanas HUVEC (promocell, C-12200) a un índice de 5000 células por pocilio en placas de 96 pocilios (Biocoat colágeno I cellware, Becton Dickinson 354650) en 200 µ? de medio EBM (Clonatics C3121) con FCS al 2% (suero de ternero fetal) y hEGF (factor de crecimiento epidérmico humano) a 10 Mg/ml y después se incuban durante 24 horas a 37°C en presencia de C02. El medio se aspira después y se reemplaza con 200 µ? de medio de restricción RPMI1640 (Invitrogen, 31872-025) enriquecido con FCS al 0.5%, glutamina 2 mM, piruvato de sodio 2 mM 1x (Invitrogen, 11360-039) y NEAA (aminoácidos no esenciales) 1x (Invitrogen, 11140-035). Las células se disponen después en contacto con el compuesto de acuerdo con la invención y FGF-2 en una proporción de 1 ng/ml (R&D System, 133-FB-025). Después de incubar durante 48 horas, se aspira el medio y se reemplaza con el medio de restricción RPMI1640 ya mencionado. Se realiza después una segunda estimulación. Las células se incuban nuevamente a 37°C en presencia de C02. Después de incubar durante 72 horas, se aspira el medio nuevamente y se añaden 100 µ? de ensayo de viabilidad celular luminiscente Titer-GLO™ (Promega, G7571) durante 10 minutos. La cantidad de ATP presente en las células, medida usando un luminómetro, es proporcional al número de células por pocilio correspondiente a la proliferación celular.
Los valores CI50 para los compuestos de la invención son en general inferiores a 900 nM, más particularmente entre 150 y nM e incluso más particularmente entre 100 y 350 nM, según dica, por ejemplo, en relación a los compuestos que siguen: 5 20 25 Se observa entonces que los compuestos de acuerdo con la invención tienen actividad inhibidora sobre la MetAP2.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden, por lo tanto, usarse para la preparación de medicamentos, en particular medicamentos para prevenir o tratar cualquier patología en la que esté implicada la MetAP2, más particularmente aquellas que se indican en lo sucesivo.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden también usarse para prevenir o tratar cualquier patología en la que esté implicada la MetAP2, más particularmente aquellas que se indican en lo sucesivo.
Por consiguiente, de acuerdo con otro de sus aspectos, un objeto de la invención consiste en medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o su sal de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, o alternativamente un hidrato del compuesto de fórmula (I).
Por consiguiente, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar, en el hombre o en animales, en el tratamiento Q la prevención de fibrosis pulmonar y hepática.
Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden usar en el tratamiento o la prevención de patologías que implican la reactivación de angiogénesis, como retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad (ARMD) y psoriasis.
Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden usar en el tratamiento o la prevención de cualquier carcinoma que tenga un grado sustancial de vascularización, como carcinoma de pulmón, mama, próstata, esófago, páncreas, hígado colon o riñon, o carcinomas que inducen metástasis, como carcinoma de colon, mama, hígado y estómago, y melanomas. Estos compuestos se pueden usar en monoterapia o combinados con radioterapia o quimioterapia.
Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden usar en el tratamiento antitumoral, solos o combinados con quimioterapia, o en tumores sólidos, como tumores de páncreas, mama, próstata, colon o riñón, neuroblastomas y sarcoma de Kaposi.
Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden usar en el tratamiento o la prevención de hepatocarcinomas, colangiocarcinoma y también mesotelioma maligno, cáncer de páncreas, hemoangioma, endometriosis, artritis y en particular artritis reumatoidea, enfermedades autoinmunitarias, obesidad y microsporidiosis.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto acorde con la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, y también al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Tales excipientes se seleccionan de acuerdo con la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales conocidos por los expertos en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato del mismo, puede ser administrado en forma de administración unitaria, como una mezcla con excipientes farmacéuticos convencionales, a animales y a humanos para el tratamiento o la prevención de los trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración adecuadas comprenden formas para administración oral, como comprimidos, cápsulas de gel blandas o duras, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular o intranasal, formas para administración por inhalación, formas de administración tópica, parenteral como transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, formas de administración rectal e implantes. Para aplicación tópica, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar en cremas, geles, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto de acuerdo con la invención en forma de comprimido puede comprender los siguientes componentes: Compuesto de acuerdo con la invención 50.0 mg Manitol 223.75 mg Croscarmelosa de sodio 6.0 mg Almidón de maíz 15.0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 2.25 mg Estearato de magnesio 3.0 mg La dosis del principio activo administrada por día puede oscilar entre 0.01 y 100 mg/kg y preferiblemente entre 0.02 y 50 mg/kg, en una o más ingestas de la dosis. En general, la dosis diaria del compuesto de la invención será la dosis eficaz más baja del compuesto, capaz de producir un efecto terapéutico.
Pueden existir casos particulares en los que sean apropiadas dosificaciones más altas o más bajas; tales dosificaciones no se alejan del alcance de la invención. De acuerdo con la práctica habitual, la dosificación adecuada para cada paciente la determina el médico de acuerdo con el modo de administración y el peso y la respuesta de dicho paciente.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención también se refiere a un método para tratar las patologías indicadas anteriormente, que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Claims (25)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto que corresponde a la fórmula (I) (I) en el que: R1 representa: -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono -haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono R2 representa: un grupo: un grupo: un grupo: -A -X R3 representa: -H halógeno -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono un grupo ciano -C02H - -CONH2 A representa: un grupo arilo o heteroarilo X está ausente o representa: halógeno - un grupo ciano un grupo oxo -(CH2)nOH -haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono - -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono -(CH2)n-arilo -CHOH-arilo heterociclo heteroarilo - -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-heterociclo -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-heteroarilo -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-COORa -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NRaRb -heteroaril-(CH2)n-NRaRb - -(CH2)n-NRa-C(0)-Rb -NRaRb -NRa-(CH2)n-0-Rb -NRa-heterociclo -NRa-arilo -NRa-C(0)-(CH2)n-NRaRb -NRa-C(0)-arilo -NRaC(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono -NRa-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-arilo -NRa-C(0)-(CH2)n-0-Rb -NRa-S02-(CH2)n-arilo -NRa-S02-(CH2)n-NRaRb -NRa-S02-Rb -NRa-S02-ar¡l-0-arilo -NRa-S02-aril-(CH2)n-NRb-C(0)-Rb -COORa -CONRaRb -C(0)-NRa-(CH2)n-0-Rb -C(0)-NRa-ar¡l-C(0)-N aRb -C(0)-NRa-(CH2)n-NRaRb -C(0)-NRa-(CH2)n-heteroarilo -0-(CH2)n-NRaRb -O-heterociclo -CO-heterociclo -CO-heteroarilo -S02NRaRb -S02-heterociclo Ra y Rb representan, independientemente: -H -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono n representa 0, 1 , 2 o 3 en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
2. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 representa H o un halógeno, más particularmente cloro; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
3. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R1 representa un etilo o un trifluoroetilo; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
4. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 representa un grupo -A -X con A representando un grupo arilo o heteroarilo y X está ausente o representa un heterociclo, NRaRb, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un halógeno, más particularmente cloro o flúor, un grupo ciano, NRa-S02-Rb, CO-heterociclo; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
5. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, seleccionado entre los siguientes compuestos: compuesto 1: 7-(pirid-2-il)-5-(2,2 ,2-trifluoroetil)-1 ,5 dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 2: 7-(2-aminopirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)- 1 ,5-dihidro-4W-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 3: 7-(2-fluorofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil) 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 4: 5-et¡l-7-pirid-2-il-1 ,5-dihidro-4H pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 5: 5-etil-7-(4-fluorofenil)-2,5-dihidro-4W pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 6. 7-(pir¡d-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5 dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 7: 5-etil-7-pirid-4-il-1 ,5-dihidro-4H pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 8: 7-(2-dimetilaminofenil)-5-etil-1 ,5-dihidro 4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 9: /V-(3-dimetilaminopropil)-4-(5-etil-4-oxo 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida; compuesto 10: 5-etil-7-(4-piperazin-1 -ilfenil)-1 ,5 dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 11: 5-etil-7-[4-(4-metilpiperazin-1 - i I )f e n i I]¦ 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 12: 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-5 (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 13: A/-(2-dimetilaminoetil)-4-(5-etil-4-oxo 4,5-dihidro-1 W-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzam¡da; compuesto 14: 7-(2-morfolin-4-ilfenil)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 15: 7-[4-(1 -dimetilaminoetil)fen¡l]-5-etil-1 ,5 dihidro-4H-p ¡razólo [4,3-c]qu¡nolin-4-o na; compuesto 16: 7-(2-morfolin-4-ilmetilfenil)-5-(2,2,2 trifluoroet¡l)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 17: 5-et¡l-7-(2-morfolin-4-ilmetilfenil)-1 ,5 dih¡dro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 18: 5-et¡l-7-[4-(p¡perazina-1 -carbonil)fen¡l] 1 ,5-d¡hidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 19: 7-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-5 (2,2,2-trifluoroet¡l)-1 ,5-dihidro-4 -pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 20: 5-etil-7-(2-piperazin-1 -ilpirimidin-5-il) 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 21: 5-etil-7-[4-(4-metilpiperazina-1 carbón i l)fen¡l]-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 22: 5-etil-7-[4-(1 -pirrolidin-1 -il-etil)fenil] 1 ,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 23: 7-(4-d¡etilam¡nofenil)-5-(2,2,2 tr¡fluoroetil)-1 ,5-dihidro-4W-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 24: 7-(4-amino-2-metilfenil)-5-et¡l-1 ,5 d¡h¡dro-4--pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 25: 7-(4-morfolin-4-ilfen¡l)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona compuesto 26: 5-etil-7-(4-morfol¡n-4-ilfenil)-1 ,5 dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 27: 5-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1 H pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)-2-fluoro- V-metil enzamida; compuesto 28: 5-etil-7-(2-fluoro-5-metoxifenil)-1 ,5 dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 29: 7-[3-cloro-4-(morfolina-4-carbonil)fenil] 5-etil-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 30: 7-[4-(piperazin-1 -il)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 31: 5-etil-7-[2-(4-metilpiperazin-1 il)pirimidin-5-il]-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 32: 7-(4-dimetilaminofenil)-5-(2,2,2 trifluoroetil)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 33: 2-cloro-4-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1 ?· pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida; compuesto 34: 5-et¡l-7-(1 H-indazol-5-il)-1 ,5-dihidro-4H' pi razólo [4, 3-c]quinolin-4-ona; compuesto 35: /V-etil-3-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida; compuesto 36: 5-(5-etil-4-oxo-4,5-dih¡dro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)-2-fluoro-benzamida; compuesto 37: A/-(2-dimetilaminoetil)-3-(5-etil-4-oxo 4,5-dihidro-1 --pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida; compuesto 38: /V-[4-(5-etil-4-oxo-4,5-dih¡dro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)bencil]acetamida; compuesto 39: 3-(5-etil-4-oxo-4,5-d¡hidro-1 H-pi razólo [4, 3-c]qu¡nolin-7-il)-/\/-(2-metox¡etil)benza mida; compuesto 40: 7-(3-hidroxifen¡l)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-d¡ idro-4/-/-p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 41: 7-(2-cloro-3-fluoropirid-4-M)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4-/-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 42: 7-(2-{5-[(propan-2-ilamino)metil]furan-2-il}fenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4A7-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 43: A/-[2-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)fenil]metanosulfonamida; compuesto 44: 7-(2-aminofenil)-5-etil-1 ,5-d¡hidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 45: 5-et¡l-7-(3-morfolin-4-ilfen¡l)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 46: /V-[2-(5-etil-4-oxo-4,5-dih¡dro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)fenil]acetamida; compuesto 47: 5-etil-7-(2-hidrox¡fenil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 48: 5-etil-7-[4-(morfolina-4-sulfonil)fenil]-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 49: 7-(2-h¡droximetil-4-metoxifenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 50: 5-etil-7-(3-pirazol-1 -ilfenil)-1 ,5-dihidro-4 --pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 51: 5-eti I-7- ( 1 H-indol-5-M)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - compuesto 52: 5-(5-etil-4-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-¡l)-tiofeno-2-carbonitrilo; compuesto 53: 7-(3-cloro-2- idroxifenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 54: 5-eti!-7-(2-h¡droxi-3-metoxifen¡l)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 55: 3-amino-4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dih¡dro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de metilo; compuesto 56: 5-etil-7-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-1 ,5-dihidro-4 -/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 57: 7-(2,5-dicloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 58: 7-(2-cloro-5-metoxifenil)-5-etil-1 ,5-dihidro-4 V-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; - compuesto 59: /V-(3-dimetilaminopropil)-3-(5-etil-4-oxo- 4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzamida; compuesto 60: 5-etil-7-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 61: 5-etil-7-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1 ,5-dihidro-4 -/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 62: 7-(4-aminometilfenil)-5-etil-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]qu¡nol¡n-4-ona; compuesto 63: 5-etil-7-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1 ,5-dihidro-4--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 64: 7-(2-d¡metilam¡nometilfenil)-5-etil-1 ,5-dihidro-4Ay-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 65: ácido 4-(5-etil-4-oxo-4,5-dih¡dro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il)benzo¡co; compuesto 66: 7-[6-(piperazin-1 -¡l)pirid-3-il]-5-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1 ,5-d¡hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 67: 5-et¡l-7-[6-(piperazin-1 - i I ) p i ri d - 3- i l ] - 1 ,5-d¡h¡dro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nol¡n-4-ona¡ compuesto 68: 7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)pirid-4-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]qu¡nol¡n-4-ona; compuesto 69: 5-etil-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)pirid-4-il]-1 ,5-dih¡dro-4-/-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona¡ compuesto 70: 7-[2-(piperazin-1-il)pirid-4-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 71: 5-etil-7-(2-piperazin-1 -ilpirid-4-il)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 72: 7-(2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-t rif I u oroeti I )- 1 ,5-dihidro-4-/-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 73: 5-et¡l-7-(2-metilpirid-3-M)-1 ,5-dihidro-4 -/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 74: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-etil-1 ,5- dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 75: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 76: 7-(2-cloropirid-4-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 77: 7-(2-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 78: 5-etil-7-(2-fluoropirid-3-il)-1 ,5-dihidro 4f/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 79: 7-(6-cloro-2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pi razólo [4, 3-c]quinolin-4-ona; compuesto 80: 7-(2-metoxipirid-3-il)-5-(2,2,2 tnfluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 81: 5-etil-7-(2-metoxipirid-3-il)-1 ,5-dihidro 4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 82: 7-(6-cloro-4-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 83: 7-[6-(morfolin-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 84: 7-[6-(3-dimetilaminopropoxi)pirid-3-il] 5-etil-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 85: 5-etil-7-quinolin-8-il-1 ,5-dihidro-4H pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 86: 7-(6-cloropirid-2-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-2,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 87: 5-etil-7-quinolin-6-il-1 ,5-dihidro-4H p¡razolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 88: 7-(6-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 89: 7-(6-cloro-5-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 90: 5-etil-7-(3-fluoropirid-4-il)-1 ,5-dihidro 4-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 91: 7-(3-cloropirid-4-il)-5-et¡l-1 ,5-dihidro 4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 92: 5-etil-7-(6-fluoro-5-met¡lpirid-3-il)-1 ,5 dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 93: 7-(2-etoxipirid-3-il)-5-etil-1 ,5-dihidro 4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 94: 5-etil-7-(5-metoxip¡rid-3-il)-1 ,5-dihidro 4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 95: 7-(6-aminopirid-3-il)-5-etil-1 ,5-dihidro 4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 96: 5-etil-7-pirid-3-il-2,5-dihidro-4H pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 97: 7-(2-cloro-6-isopropilpirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona¡ compuesto 98: 7-(5-cloro-2-metoxipirid-4-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 99: 7-(pirid-3-iloxi)-5-(2,2,2-trifluoroetil) 2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 100: 5-etil-7-(p¡rid-3-iloxi)-2,5-d¡hidro-4H p¡ razólo [4, 3-c] quino lin-4-ona; compuesto 101: 7-(p¡rid-3-ilamino)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona¡ compuesto 102: 5-(2,2-difluoroetil)-7-pirid-4-il-1 ,5 dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 103: 5-ciclopropilmetil-7-pirid-4-il-1 ,5 dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 104: 5-propil-7-pirid-4-il-1 ,5-d¡hidro-4H p¡ razólo [4, 3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 105: 5-(2,2-difluorocicloprop¡lmet¡l)-7-pirid 4-ÍI-1 ,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 106: 5-(2-fluoroetil)-7-pirid-4-¡l-1 ,5-d¡hidro 4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 107: 5-isopropil-7-pirid-4-¡l-1 ,5-d¡hidro-4H pi razólo [4, 3-c]quinolin-4-ona; compuesto 108: 5-ciclopropil-7-p¡rid-4-il-1 ,5-dihidro 4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 109: 8-fluoro-7-pirid-2-il-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-d¡hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 110: 7-(2-cloropir¡d-3-¡l)-8-metil-5-(2,2,2 trif luoroeti l)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 111: 7-(2-cloropirid-3-¡l)-5-(2,2,2 trif luo roeti I)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 112: 7-[2-(dimetilamino)fen¡l]-5-(2,2,2-trif luoroetil)-1 ,5-d¡hidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nol¡n-4-ona; compuesto 113: 2-[4-oxo-5-(2,2 ,2-tr¡fluoroet¡l)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de ¡sopropilo; compuesto 114: {2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-7-il]fenil}amida de ácido ciclopropanocarboxílico; compuesto 115: 7-[2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-carbonil)fen¡l]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-d¡hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 116: 7-(4-ciclopentilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 117: 7-(4-ciclohexilpirim¡din-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 118: 7-(2-propilaminometilfenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 119: 2-metoxi-/V-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 /--pirazolo[4,3-c]quinolin-7-¡l]fenil}acetamida; compuesto 120: A/-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}isobutiramida; compuesto 121: /V-{4-met¡l-2-[4-oxo-5-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]qu¡nol¡n-7-il]fenil}propionamida; compuesto 122: /V-isopropil-2-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzamida; compuesto 123: 7-[4-metil-2-(piperidin-4-iloxi)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 124: 7-[2-(1 ,4-diazepan-1 -ilmetil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 125: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoato de etilo; compuesto 126: 7-(2-aminofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 127: 7-(2-piperazin-1 -ilfenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 128: 7-(6-metoxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-p¡ razólo [4, 3-c]quinolin-4-ona; compuesto 129: 7-(5-cloro-2-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 130: A/-{5-metM-3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinoUn-7-M]pirid-2-iljacetamida; compuesto 131: 7-[2-(2-hidroxi-etil)fenll]-5-(2,2,2-trif I uoroeti I)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 132: 7-(2-amino-5-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-p¡ razólo [4, 3-c]quinolin-4-ona; compuesto 133: 7-[2-(pirrolidina-1 -sulfonil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 134: A-isopropil-2-[4-oxo-5-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-7-il]bencenosulfonamida; compuesto 135: 7-(2-fluoro-5-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 136: N, A/-dietil-2-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-7-¡l]bencenosulfonamida; compuesto 137: 7-(6-am¡no-4-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2 trif luoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 138: 7-(6-metoxi-2-met¡lpirid-3-¡l)-5-(2,2,2 tr¡fluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 139: 7-(5-metil-6-[1 ,2,4]triazol-4-ilpirid-3 il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 140: 7-(4-metil-6-[1 ,2,4]triazol-4-ilpirid-3 ¡l)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 141: 7-[6-(morfolina-4-carbonil)pirid-3-il]-5 (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nol¡n-4-ona; compuesto 142: 7-(6-amino-2-met¡lpir¡d-3-¡l)-5-(2,2,2 trif luoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 143: 7-(4-etilp¡rim¡din-5-il)-5-(2,2,2 tr¡fluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 144: {2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-¡l]fen¡l}acetato de metilo; compuesto 145: 7-(4-metoxipirid-2-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 146: 7-(4-propilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2 trif luoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 147: /V-{6-metil-5-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-2-il}propionamida; compuesto 148: 7-(2-oxazol-5-ilfenil)-5-(2,2,2 tr¡fluoroet¡l)-1,5-dihidro-4H-pi razólo [4, 3-c]quinolin-4-ona; compuesto 149: 7-(4-dimetilamino-2-metoxipirimidin-5 il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 150: 7-[2-(5-etil-[1 ,2 ,4]oxadiazol-3-il)fenil] 5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 151: /V-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]bencil}acetamida; compuesto 152: 7-[5-(hidroxifenilmetil)pirid-2-il]-5 (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 153: 6-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carbonitrilo; compuesto 154: 7-(6-hidroximetilpirid-2-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 155: 7-[3-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]-5 (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 156: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-7-il]benzoato de metilo compuesto 157: 7-(5-hidroximetilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 158: 7-(2-metoxipirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroet¡l)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 159: 7-(2-[1 ,2,4]triazol-1 -ilmetilfenil)-5-(2,2 , 2-trifl uoroeti I)- 1 ,5-d¡hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 160: 7-(4-fenilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-1,5-d¡hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 161: 7-(6-metox¡-4-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-d¡hidro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 162: 7-(4-isopropilpirimidin-5-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 163: 7-(6-fluoropirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 164: 6-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 --pirazolo[4,3-c]quinolin-7-¡l]pir¡dina2-carboxilato de metilo; compuesto 165: 7-(5-fluoropirid-2-il)-5-(2,2,2-trifl uoroeti l)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 166: 7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2, 2-trifl uoroeti l)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 167: 7-(3-aminopirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 168: 7-(2,6-dimetilpirid-4-il)-5-(2,2,2- t r if I u o roet i I )- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 169: 7-(3-cloropirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 170: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxilato de metilo; compuesto 171: 7-(6-metilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trif I uoroetil)- 1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 172: 7-[2-(morfolin-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifl uoroetil)- 1 ,5-dihidro-4/7-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 173: 5-(2,2,2-trifluoroetil)-7-(2-trifluorometilpirid-3-il)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 174: 7-(2-ciclopropilaminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroet¡l)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 175: 5-(2,2,2-trifluoroetil)-7-(3-trifluorometilpirid-2-il)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 176: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 --pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carbonitrilo; compuesto 177: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 --pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-3-carbonitrilo; compuesto 178: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-7-il]nicotinoato de metilo; compuesto 179: 7-(2-propoxipirid-3-il)-5-(2,2,2- trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 180: 7-(3-hidroxipirid-2-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-d¡hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 181: 7-[2-(4-fluorofen¡lam¡no)pirid-3-il]-5 (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 182: 7-(2-met¡lam¡nofenil)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 183: 7-(2-etoxipirid-3-il)-5-(2,2,2 trif I uoroeti I)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 184: 7-(2-isopropoxipirid-3-il)-5-(2,2,2 trif luoroeti I)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 185: 7-(5-cloro-2-metox¡pirid-3-il)-5-(2,2,2 trifiuoroetil)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nol¡n-4-ona¡ compuesto 186: 7-(2-metilpirid-4-il)-5-(2,2,2 trifiuoroetil)- 1 ,5-dihidro-4W-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 187: 7-(4-metilpirid-2-il)-5-(2,2,2 trifiuoroetil)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona¡ compuesto 188: 7-(6-morfolin-4-ilpirid-2-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 189: 7-(4-metilaminofenil)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 190: 5-(2,2,2-trifluoroetil)-7-(6 trifluorometilpirid-3-il)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 191: 7-(6-metoxipirid-2-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 192: 7-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroet¡l)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 193: 7-(3,5-dicloropir¡d-2-¡l)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 194: 8-cloro-7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4W-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 195: 8-bromo-7-pirid-2-¡l-5-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; - compuesto 196: 8-cloro-7-(pirid-4-¡l)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 197: 8-bromo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dih¡dro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 198: 8-cloro-5-etil-7-pirid-4-il-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 199: 8-cloro-7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 200: 8-metil-7-pirid-2-il-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; - compuesto 201 : 4-oxo-7-pir¡d-4-il-5-(2, 2, 2-trifluoroetil)- 4,5-dihidro-2H,4H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carbonitrilo; compuesto 202: ácido 4-oxo-7-pirid-4-il-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H,4H-pirazolo[4,3-c]quinolina-8-carboxílico; - compuesto 203: ácido 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxilico; compuesto 204: ácido 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil) 4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzoico; compuesto 205: 4-oxo-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-2W-pirazolo[4,3-c] uinolina-8-carboxamida; compuesto 206: 7-[2-(morfolin-4-ilcarbonM)pirid-3-il]-5 (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 207: A/-[2-(dimetilamino)etil]-/\/-metil-2-[4 oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 /-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-iljbenzamida; compuesto 208: /V-(2-dimetilaminoetil)-A/-etil-2-[4-oxo 5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-iljbenzamida; compuesto 209: 7-{2-[(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)carbonil]fenil}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 210: 7-{2-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 211: /V-(3-carbamoilfenil)-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzamida; compuesto 212: /V-(3-dimetilaminopropil)-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]benzamida; compuesto 213: A/,/\/-climetil-3-[4-oxo-5-(2,212 trifluoroetil) -4, 5-d i h id ro- 1 H-pi razólo [4,3-c] quinolin-7-¡l]pir¡d¡na-2-carboxamida; compuesto 214: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-pirazolo[4, 3-c]qu ¡noli n-7-il]-/V-[2-(pirid-4-¡l)etil]benzamida; compuesto 215: /V-[2-(dimetilamino)etil]-/V-metil-3-[4 oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-¡l]piridina-2-carboxamida; compuesto 216: 7-[2-(1 ,4-oxazepan-4-ilcarbonil)pirid-3 il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 217: /V-metil-3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil) 4,5-dihidro-1 f/-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxamida; compuesto 218: 2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 /-/-pirazolo[4, 3-c]quinolin -7- il]-A/-(p irid-3-¡lmetil)benzamida; compuesto 219: A/-etil-2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil) 4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]-/V-(pirid-4-ilmetil)benzamida; compuesto 220: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]qu ¡noli n-7-il]piridina-2-carboxam ida; compuesto 221: /V-[2-(dimetilamino)etil]-A/-etil-3-[4 oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carboxamida; compuesto 222: 7-[2-((2S,6f?)-2,6-dimetilmorfolina-4 carbón i l)pir¡d-3-il]-5-(2,2 ,2-trifluoroet¡l)-1 ,5-dihidro-4H-p¡ razólo [4, 3-c]quinolin-4-ona; Compuesto 223: /V-{3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-p i razolo[4,3-c]quinolin-7-il]p¡rid-2-il}acetam ida; compuesto 224: 3-dimetilamino-/V-{2-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-2H,4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}propionamida; compuesto 225: 4-(dimetilamino)-A/-{2-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pi razólo [4,3- c]quinolin-7-¡l]fenil}butanamida; compuesto 226: N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]qui noli n-7-M]pirid-3-il}aceta mida; compuesto 227: /V-{3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihid ro-1/-/-pi razólo [4,3- c] q u i n o I i n -7 - i I ] p i ri d-2-i l}cicl op ropa n oca rboxa mida; compuesto 228: 2-metoxi-A/-{4-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3-il}-2-fenilacetamida; compuesto 229: A/-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-pi razólo [4, 3-c]quinoli n-7-il]pirid-3-il}-2-fenilpropionamida; compuesto 230: 2-(3-clorofenil)-N-{4-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-7-il]pirid-3-il}acetamida; compuesto 231: 2-(2,4-d¡clorofenil)-N-{4-[4-oxo-5 (2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-7-il]pirid-3-¡l}acetam¡da; compuesto 232: A/-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-4,5 dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-¡l]fenil}metanosulfonamida; compuesto 233: 2-(dimetilamino)-/V-{2-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}etanosulfonamida; compuesto 234: A/-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 --pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}-1-fenilmetanosulfon amida; compuesto 235: 3-cloro-/V-{2-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-7-il]fenil}bencenosulfonamida; compuesto 236: /V-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-p razólo [4,3- c]quinolin-7-il]pi ri d-3-¡l}metanosulfonam¡da; compuesto 237: /V-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihid ro-1H-p¡ razólo [4,3- c]quinolin-7-il]p¡ rid-3-il}-1 -fenilmetanosulfonamida; compuesto 238: 3-cloro-/V-{4-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-¡l]p¡r¡d-3-iljbencenosulfonamida; compuesto 239: /V-(4-metoxi-3-{4-[4-oxo-5-(2,2,2 tr¡fluoroetil)-4,5-dih¡dro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]pirid-3- ilsulfamoil}bencil)acetamida; compuesto 240: A/-{4-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]qu¡nol¡n-7-il]pirid-3-il}-2-fenoxibencenosulfonamida; compuesto 241: /V-metil-/V-{3-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroetil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo{4,3-c]qu¡nolin-7-M]pirid-2-il}acetam¡da; compuesto 242: A/-met¡l-A/-{3-[4-oxo-5-(2,2,2 trifluoroet¡l)-4,5-dihidro-1 H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-7-il]pir¡d-2-i l}c¡cl op ro pa n oca rboxa mida; compuesto 243: 7-[2-(metilam¡no)pir¡d-3-il]-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dih¡dro-4--pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 244: 7-[2-(1 ,4-diazepan-1 -il)pirid-3-il]-5 (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 245: 7-(3,4,5,6-tetrahidro-2H [ ,2']bipiridinil-3'-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-p¡ razólo [4 ,3-c]quinolin-4-ona¡ compuesto 246: 7-[2-(3-h id roxipi rrol id i n-1 -il)pirid-3-il] 5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 247: 7-[2-(3,4-dihidroxipirrolidin-1 -il)pirid-3 il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 248: 7-[2-(dimetilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 249: 7-{2-[etil(metil)amino]pirid-3-il}-5 (2,2,2-tr¡fluoroetil)-1 ,5-dihidro-4W-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 250: 7-{2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]pirid- 3- il}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 251: 7-[2-(pirrolidin-1-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 252: 7-[2-(1 ,4-oxazepan-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 253: 7-[2-(3-oxopiperazin-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 254: 7-[2-(azetidin-1 -il)pirid-3-M]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 255: 7-{2-[(2-metoxietil)metilamino]pirid-3-il}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 256: 7-[2-(4-acetilpiperazin-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 257: 7-[2-(dietilamino)pirid-3-M]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 258: 7-[2-(ciclobutilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 259: 7-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 260: 7-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)pirid- 4- il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4- ona; compuesto 261 : 7-(2-ciclohexilaminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroet¡l)-2,5-d¡hidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 262: 7-[2-(¡sopropilmetilamino)pirid-3-M]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-d¡hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 263: 7-(2-ciclopentilaminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 264: 7-(6-pirrolidin-1 -ilpirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-p¡ razólo [4, 3-c]quinolin-4-ona; compuesto 265: 7-[6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)pirid-2-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 266: 7-{2-[c¡clohexil(met¡l)amino]p¡r¡d-3-il}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-p¡razolo[4,3-c]qu¡nol¡n-4-ona; compuesto 267: 7-[2-(4-ciclopropilp¡perazin-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]qu¡nolin-4-ona; compuesto 268: 7-[3-(4-ciclopropilpiperazin-1 - i I )f e n i I] -5-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-1 ,5-d¡hidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 269: 7-[2-(4-acetil-1 ,4-diazepan-1 -il)pirid-3-¡l]-5-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 270: 7-[2-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -¡ I ) p i rid -3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-d¡hidro-4W-pirazolo[4,3-c]quinol¡n-4-ona; compuesto 271: 7-[2-(4-ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1¦ il)pirid-3-M]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 272: 7-[2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5-di idro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 273: 7-[2-(4-fluoropiperidin-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 274: 7-(2-hidroxipirid-3-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4W-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 275: 7-(1 -oxipirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 276: 7-(1 -oxipirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona, en la forma de la base o de una sai de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
6. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, seleccionado entre los siguientes compuestos: compuesto 1: 7-(pirid-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-p ¡razólo [4,3-c]qu¡nolin-4-o na; compuesto 2: 7-(2-aminopirid-3-il)-5-(2,2,2-trif luoroeti l)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 6: 7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 19: 7-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4 -pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 67: 5-etil-7-[6-(piperazin-1 -il)pirid-3-il]-1 ,5 dihidro-4 --pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 68: 7-[2-(4-met¡lpiperazin-1 -il)pirid-4-il]-5 (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4 --pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 69: 5-etil-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)pirid-4 il]-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 72: 7-(2-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 74: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-etil-1 ,5 dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 75: 7-(2-cloro-6-metilpirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 76: 7-(2-cloropirid-4-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 77: 7-(2-fluoropirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 79: 7-(6-cloro-2-metilpmd-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 83: 7-[6-(morfolin-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2 trif I uoroeti I)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 88: 7-(6-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2 trif I u oroetil)- 1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 111: 7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 168: 7-(2,6-dimetilpirid-4-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/--pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 169: 7-(3-cloropirid-2-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 171: 7-(6-metilpirid-2-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)- ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 172: 7-[2-(morfolin-4-il)pirid-3-il]-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 176: 3-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-1 H-pi razólo [4, 3-c]quinolin-7-il]piridina-2-carbonit rilo; compuesto 186: 7-(2-metilpir¡d-4-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 196: 8-cloro-7-(pirid-4-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 199: 8-cloro-7-(2-cloropirid-3-il)-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4/-/-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 209: 7-{2-[(4-metil-1 ,4-diazepan-1 il)carbonil]fenil}-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 232: A/-{2-[4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5 dihidro-2--pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il]fenil}metanosulfonamida; compuesto 248: 7-[2-(dimetilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2 trifluoroetil)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 251: 7-[2-(pirrolidin-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2 trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 257: 7-[2-(dietilamino)pirid-3-il]-5-(2,2,2 trif luoroeti I)- 1 ,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; compuesto 273: 7-[2-(4-fluoropiperidin-1 -il)pirid-3-il]-5-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-4W-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
7. Compuesto de fórmula (III): (III) en la que R3 se define como en la reivindicación 1, y Hal representa un átomo de halógeno; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
8. Compuesto de fórmula (IV): (IV) en la que R3 se define como en la reivindicación 1, y Hal representa un átomo de halógeno; en la forma de la base una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
9. Compuesto de fórmula (V): (V) en la que R3 se define como en la reivindicación 1, y Hal representa un átomo de halógeno; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
10. Compuesto de fórmula (VI): (VI) en la que R3 es como se define en la reivindicación 1, Hal representa un átomo de halógeno y PG representa un grupo protector; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
11. Compuesto de fórmula (VII): en la que R1 y R3 son como se define en la reivindicación 1, Hal representa un átomo de halógeno y PG representa un grupo protector; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
12. Compuesto de fórmula (VIII): (VIII) en la que R1, R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1, y PG representa un grupo protector; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
13. Compuesto de fórmula (IX): (IX) en la que R2 es como se define en la reivindicación 1, R3 representa -H, un halógeno, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo ciano o -CONH2 y PG representa un grupo protector; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
14. Compuesto de fórmula (XIII): (XIII) en la que R1 es como se define en la reivindicación 1, Hal representa un átomo de halógeno y R3 representa -H, un halógeno seleccionado entre cloro, bromo y yodo, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo ciano, -C02H o -CONH2; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
15. Compuesto de fórmula (XIV): (XIV) en la que R1 y R3 se definen como en la reivindicación 1, y Hal representa un átomo de halógeno; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
16. Compuesto de fórmula (XVII): (XVII) en la que R3 es como se define en la reivindicación 1, Hal representa un átomo de halógeno y PG representa un grupo protector; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
17. Compuesto de fórmula (XVIII): (XVIII) en la que R1 y R3 son como se define en la reivindicación 1, Hal representa un átomo de halógeno y PG representa un grupo protector; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
18. Compuesto de fórmula (XIX): en la que R1 y R3 son como se define en la reivindicación 1, y R representa un átomo de hidrógeno o ambos grupos R son átomos de carbono unidos entre sí y opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
19. Compuesto de fórmula (XX): en la que R1 y R3 son como se define en la reivindicación 1, y R representa un átomo de hidrógeno o ambos grupos R son átomos de carbono unidos entre sí y opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y PG representa un grupo protector; en la forma de la base o de una sal de adición de ácidos, y también en la forma de hidrato.
20. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal de adición de este compuesto con un ácido farmacéuticamente aceptable.
21. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable, de este compuesto, y también al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
22. Compuesto de fórmula general (I) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso como medicamento.
23. Compuesto de fórmula general (I) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar fibrosis pulmonar y hepática; patologías que implican una reactivación de angiogénesis, como retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad (ARMD) y psoriasis; cualquier carcinoma con un grado sustancial de vascularización, como carcinoma de pulmón, mama, próstata, esófago, páncreas, hígado, colon o riñon, o cualquier carcinoma que induce metástasis, como carcinoma de colon, mama, hígado o estómago, y melanomas; tumores sólidos, como tumores pancreáticos, de mama, próstata, colon o riñon, neuroblastomas y sarcoma de Kaposi; hepatocarcinomas; colangiocarcinoma; mesotelioma maligno; cáncer pancreático; hemoangloma; endometriosis; artritis y en particular artritis reumatoidea; obesidad; enfermedades autoinmunes; microsporidiosis.
24. Uso de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar fibrosis pulmonar y hepática; patologías que implican una reactivación de angiogénesis, como retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad (ARMD) y psoriasis; cualquier carcinoma con un grado sustancial de vascularización, como carcinoma de pulmón, mama, próstata, esófago, páncreas, hígado, colon o riñón, o cualquier carcinoma que induce metástasis, como carcinoma de colon, mama, hígado o estómago, y melanomas; tumores sólidos, como tumores pancreáticos, de mama, próstata, colon o riñon, neuroblastomas y sarcoma de Kaposi; hepatocarcinomas; colangiocarcinoma; mesotelioma maligno; cáncer pancreático; hemoangioma; endometriosis; artritis y en particular artritis reumatoidea; obesidad; enfermedades autoinmunes; microsporidiosis.
25. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en monoterapia o combinado con radioterapia o quimioterapia.
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