KR20130101408A - 신규한 트리아졸로 피리다진 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

신규한 트리아졸로 피리다진 유도체 및 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20130101408A
KR20130101408A KR1020120022541A KR20120022541A KR20130101408A KR 20130101408 A KR20130101408 A KR 20130101408A KR 1020120022541 A KR1020120022541 A KR 1020120022541A KR 20120022541 A KR20120022541 A KR 20120022541A KR 20130101408 A KR20130101408 A KR 20130101408A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
triazolo
methyl
dihydro
pyrido
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
KR1020120022541A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101869534B1 (ko
Inventor
정희정
김형래
하재두
이정옥
조성윤
최상운
이종국
박지훈
Original Assignee
한국화학연구원
주식회사 한독
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국화학연구원, 주식회사 한독 filed Critical 한국화학연구원
Priority to KR1020120022541A priority Critical patent/KR101869534B1/ko
Priority to PCT/KR2013/001443 priority patent/WO2013133556A1/ko
Publication of KR20130101408A publication Critical patent/KR20130101408A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101869534B1 publication Critical patent/KR101869534B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 신규한 트리아졸로 피리다진 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염, 이들을 유효성분으로 포함하는 c-Met 티로신 키나아제 활성 억제용 약제학적 조성물 및 이상증식성 질환(hyper proliferative disorder)의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 c-Met 티로신 키나아제의 활성을 효율적으로 억제함으로써 비정상적인 키나제의 활성으로 인한 과도한 세포 증식 및 성장과 관련된 다양한 이상증식성 질환, 예를 들어 암, 건선, 류마티스 관절염, 당뇨병성 망막증 등의 치료제로 유용하게 이용될 수 있다.

Description

신규한 트리아졸로 피리다진 유도체 및 그의 용도{Novel Triazolo Pyridazine Derivatives and Use Thereof}
본 발명은 티로신 키나아제 억제활성을 가지는 신규한 트리아졸로 피리다진 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
간세포 성장 인자 수용체(c-MET 또는 HGFR) 티로신 키나아제(RTK)의 리간드는 HGF 또는 분산인자(scatter factor)[L. Naldini, K.M. Weidner, E. Vigna, G. Gaudino, A. Bardelli, C. Ponzetto, G.K. Michalopoulos , Eur . Mol . Biol . Org . J. 10:2867-2878(1991); D.P. Bottaro, J.S. Rubin, D.L. Faletto, A.M. Chan, T.E. Kmiecik, G.F. Vande Woude, S.A. Aaronson, Science 251:802-804(1991)]라고 하며, 주로 간엽세포에 의해 생산되는 이종이량체성(disulfide-linked heterodimeric) 단백질이다. 간세포 성장인자(HGF)는 강한 결합과 함께 c-Met과 결합하여 세포내 특정한 티로신 키나아제에 자동으로 인산화가 이루어져 활성화되면 세포성장, 생존, 신생혈관생성, 상처치유, 조직재생, 분산, 세포 운동성(motility), 침윤성(invasion) 그리고 형태발생등을 포함하는 다양한 세포기능을 조절하게 한다. c-Met 및 HGF는 많은 조직에서 발현되지만, 그 발현은 정상적으로는 주로 상피 및 간엽세포로 구성된 조직에서 일어나며, 정상적인 포유동물의 발육에 필요하며, 세포 이동, 세포 증식 및 생존, 분화, 및 조직배열에서 중요한 것으로 밝혀졌다. 또한 HGF/SF는 신생혈관생성 인자이며, 상피 세포에서의 c-Met 신호전달은 신생혈관생성에 필수적인 세포 증식, 운동성, 그리고 침윤성 등 많은 것을 유도할 수 있다.
c-Met 수용체는 많은 인간 암에서 발현되는 것으로 밝혀졌다. 또한 c-Met 유전자 증폭, 돌연변이 및 재배열이 다양한 인간 암에서 관찰되었다. c-Met 및 그의 리간드인 HGF는 또한 다양한 인간암 예를 들면 뇌종양, 폐암, 위암, 췌장암, 대장암, 난소암, 신장 세포암, 전립선암 등에 과잉 발현이 보고되어 있다(Oncology Reports, 5:1013(1998)). c-Met 키나제를 활성화시키는 돌연변이를 갖는 부류는 다중 신장 종양 및 다른 조직의 종양에 걸리기 쉽다. 또한, c-Met 또는 HGF의 과발현은 폐, 간, 위 및 유방을 포함한 많은 주요 인간암에서 나쁜 예후 및 질환 결과와 상관되는 것으로 밝혀졌으며, c-Met는 또한 췌장암(R. M. Thomas, K Toney, C Fenoglio-Preiser, M. P. Revelo-Penafiel, S. R. Hingorani, D. A. Tuveson, S. E. Waltz, A. M. Lowy, Cancer Res 2007, 67, 6075; E. R. Camp, A. Yang, M. J. Gray, F. Fan, S. R. Hamilton, D. B. Evans, A. T. Hooper, D. S. Pereira, D. J. Hicklin, L. M. Ellis, CANCER, 109:1031(2007))과 신경교종(B. Wullich, H.P. Sattler, U. Fischer, E. Meese, T, Anticancer Res. 14: 577-579(1994)) 같은 치료가 어려운 암에 직접 관련되었다. 특히, 위암에서는 c-Met의 과잉 발현이나 혈청 중의 HGF 수준 상승이 보고되어 있다(Int . J. Cancer , 55: 72(1993)).
그러므로 다양한 암의 성장과 세포 이동, 세포 증식 및 생존, 분화, 및 조직배열에 관여하는 간세포 성장 인자 수용체(c-Met 또는 HGFR) 티로신 키나제(RTK) 억제하면 종양형성의 정지 및 퇴행으로 이어지게 된다.
지금까지 개발된 HGF의 신호체계를 저해하는 화합물들이 임상과 전임상에서 개발이 진행되어 왔으며, 개발이 진행중인 저해제는 c-Met 키나아제의 힌지(hinge) 결합 도메인에 결합하는 형태에 따라 c-Met을 포함하는 다중표적저해제와 c-Met만 저해하는 선택적저해제로 구분된다. 현재 c-Met 선택적 저해제는 ARQ-197, 파이자의 PF-02341066, PF-04217903 그리고 존슨엔존슨의 JNJ-38877605, 또한 SGX, Sanofi-Aventis, Vertex, Amgen사 등에서 보고되고 있고 현재 다양한 단계에서 임상이 진행중에 있다.
그러나 현재까지 보고된 어떠한 문헌에서도 본 발명이 특징으로 하고 있는 화합물로서, 효과적인 피리도옥사진 유도체의 합성을 개시한 바는 없다.
본 발명자들은 티로신 키나아제에 대한 억제활성을 가지는 화합물을 발굴함으로써 비정상적인 티로신 키나아제의 활성에 의해 유발되는 다양한 이상증식성 질환(hyper proliferative disorder)을 효율적으로 예방 또는 치료용 조성물을 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 지금까지 알려지지 않은 상기 화학식 1의 신규한 트리아졸로 피리다진 유도체가 간세포 성장인자(hepatocyte growth factor, HGF)와 결합하여 인산화를 활성화시킴으로써 세포의 증식, 이동, 침윤 및 신생혈관의 형성을 촉발하는 c-Met 키나아제의 활성을 유의하게 억제시킨다는 사실을 발견함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 신규한 트리아졸로 피리다진 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규한 트리아졸로 피리다진 유도체, 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 c-Met 티로신 키나아제 활성 억제용 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 트리아졸로 피리다진 유도체, 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 이상증식성 질환(hyper proliferative disorder)의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 하기의 화학식 1로 표시되는 트리아졸로 피리다진 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 제공한다.
화학식 1
Figure pat00001
상기 화학식에서, A는 5각-10각 고리의 아릴 또는 헤테로 아릴이고; R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이며; R6는 수소, 하이드록시, 시아노, 할로겐, C1-C4 알코올, 5각-6각 고리의 헤테로사이클로알킬, 비치환되거나 5각-6각 고리의 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C5 알킬, 비치환되거나 5각-6각 고리의 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C3 알콕시, C1-C5 알킬 에스터, 비치환되거나 C1-C5 알킬로 치환된 아민, -C(=O)NR7R8(R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, R7 및 R8이 고리로 연결된 5각-6각 고리의 헤테로사이클로알킬이다)로 표시되는 아마이드이고; n은 0-5의 정수이다.
본 발명자들은 티로신 키나아제에 대한 억제활성을 가지는 화합물을 발굴함으로써 비정상적인 티로신 키나아제의 활성에 의해 유발되는 다양한 이상증식성 질환(hyper proliferative disorder)을 효율적으로 예방 또는 치료용 조성물을 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 지금까지 알려지지 않은 상기 화학식 1의 신규한 트리아졸로 피리다진 유도체가 c-Met 키나아제의 활성을 유의하게 억제시킨다는 사실을 발견하였다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 간세포 성장인자(hepatocyte growth factor, HGF)와 결합하여 인산화를 활성화시킴으로써 세포의 증식, 이동, 침윤 및 신생혈관의 형성을 촉발하는 c-Met 키나아제의 활성을 유의하게 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 세포의 이상증식 및 과도한 혈관신생을 매개로 하는 다양한 이상증식성 질환을 치료 또는 예방하는 데에 유용하게 이용될 수 있다.
본 명세서에서 용어“아릴”은 전체적으로 또는 부분적으로 불포화되고 방향성(aromaticity)를 가지는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄소 고리를 의미한다.
본 명세서에서 용어“헤테로아릴”은 헤테로원자로서 고리 내에 산소, 황 또는 질소를 포함하는 헤테로사이클릭 방향족기를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로원자는 질소 또는 산소이다. 헤테로원자의 개수는 1-4이며, 바람직하게는 1-2이다. 헤테로아릴에서 아릴은 바람직하게는 모노아릴 또는 비아릴이다.
본 명세서에서 용어 “알킬”은 직쇄 또는 분쇄의 포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 펜틸 또는 헥실 등을 포함한다. C1-C5 알킬은 탄소수 1 내지 5의 알킬 유니트를 가지는 알킬기를 의미하며, C1-C5 알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서, R1 내지 R5 위치의 C1-C5 알킬은 바람직하게는 C1-C3 알킬, 보다 바람직하게는 C1-C2 알킬이다.
본 명세서에서 용어“할로겐”은 할로겐족 원소를 나타내며, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 명세서에서 용어“헤테로사이클로알킬”은 헤테로원자로서 고리 내에 산소, 황 또는 질소를 포함하는 포화 탄소고리를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로원자는 질소 또는 산소이다. 헤테로원자의 개수는 1-4이며, 바람직하게는 1-2이다. “5각-6각 고리의 헤테로사이클로알킬”은 고리를 이루는 탄소 및 헤테로원자의 숫자의 합이 5-6개임을 의미한다.
본 명세서에서 용어 “알콕시”는 알코올에서 수소가 제거되어 형성된 라디칼을 의미하며, C1-C3 알콕시가 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.
본 명세서에서 용어 “C1-C5 알킬 에스터”는 아실기(-C(O)-)에 C1-C5 알콕시기가 결합한 에스터를 의미한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화학식 1의 A는 페닐, 피라졸, 피리딘, 인돌 또는 인다졸이고; R1 내지 R5는 수소이며; R6는 수소, 하이드록시, 시아노, 할로겐, C1-C2 알코올, 피페리딘, 피페라진, 몰폴린, 비치환되거나 피페리딘, 피페라진 또는 몰폴린으로 치환된 C1-C3 알킬, 비치환되거나 피페리딘, 피페라진 또는 몰폴린으로 치환된 C1-C2 알콕시, C1-C3 알킬 에스터, C1-C3 알킬로 치환된 아민, -C(=O)NR7R8(R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나, R7 및 R8이 고리로 연결된 피페라진이다)로 표시되는 아마이드이고; n은 1-3의 정수이다.
본 발명의 보다 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 트리아졸로 피리다진 유도체는 하기의 화학식 2 내지 26으로 표시되는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
화학식 2 화학식 3
Figure pat00002
Figure pat00003
화학식 4 화학식 5
Figure pat00004
Figure pat00005
화학식 6 화학식 7
Figure pat00006
Figure pat00007
화학식 8 화학식 9
Figure pat00008
Figure pat00009
화학식 10 화학식 11
Figure pat00010
Figure pat00011
화학식 12 화학식 13
Figure pat00012
Figure pat00013
화학식 14 화학식 15
Figure pat00014
Figure pat00015
화학식 16 화학식 17
Figure pat00016
Figure pat00017
화학식 18 화학식 19
Figure pat00018
Figure pat00019
화학식 20 화학식 21
Figure pat00020
Figure pat00021
화학식 22 화학식 23
Figure pat00022
Figure pat00023
화학식 24 화학식 25
Figure pat00024
Figure pat00025
화학식 26
Figure pat00026

가장 바람직하게는, 본 발명의 상기 트리아졸로 피리다진 유도체는 상기의 화학식 2 내지 5, 14 내지 16, 18, 20, 22 및 26으로 표시되는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 상기 나열한 11가지 화합물은 c-Met 키나아제 저해활성에 있어서 0.1μM 이하의 매우 낮은 IC50 값을 가진다. 따라서 이들은 다양한 이상증식성 질환의 매우 효과적인 치료 조성물로 이용될 수 있다.
본 발명의 트리아졸로 피리다진 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 트리아졸로 피리다진 유도체의 약제학적 허용 가능한 염은 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 구연산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 젖산염, 주석산염, 말레인산염, 푸마린산염, 글루콘산염, 메탄설폰산염, 글리콘산염, 숙신산염, 4-톨루엔설폰산염, 글루투론산염, 엠본산염, 글루탐산염, 또는 아스파트산염으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않고 당업계에서 통상적으로 사용되는 다양한 무기산 및 유기산을 이용하여 형성되는 염이 모두 포함된다.
또한, 본 발명의 트리아졸로 피리다진 유도체는 용매화물(예를 들면 수화물)의 형태로도 존재할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 본 발명의 트리아졸로 피리다진 유도체, 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 c-Met 티로신 키나아제 활성 억제용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 본 발명의 트리아졸로 피리다진 유도체, 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 이상증식성 질환(hyper proliferative disorder)의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 신규한 트리아졸로 피리다진 유도체에 대해서는 이미 상술하였으므로, 과도한 중복을 피하기 위하여 이를 생략한다.
본 명세서에서 용어“이상증식성 질환(hyper proliferative disorder)”은 정상적으로 성장 중인 동물체 내에서 일반적인 제한수단에 의해 조절되지 않는 과도한 세포의 성장, 분열 및 이동에 기인하여 유발되는 병적 상태를 의미한다. 본 발명의 조성물로 예방 또는 치료되는 이상증식성 질환에는 예를 들어 암, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 각막 이식 거부, 신생혈관성 녹내장, 홍색증, 증식성 망막증, 건선, 류마티스 관절염, 골관절염, 자가면역 질환, 크론씨병, 재발협착증, 아테롬성 동맥경화, 장관 접착, 궤양, 간경병증, 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관증, 기관 이식 거부 및 신사구체병증이 있으나, 이에 제한되지 않고 세포의 비정상적인 증식 및 신생혈관의 과도한 생성으로 인해 발생하는 모든 이상증식성 질환이 포함된다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 조성물로 예방 및 치료할 수 있는 이상증식성 질환의 하나인 암은 폐암, 위암, 췌장암, 대장암, 난소암, 신장 세포암, 전립선암 또는 뇌종양이다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 예컨대 0.001-100 ㎎/㎏이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 통상적인 제제로 제형화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 통상적인 제형이라 함은 예를 들면 경구(정제, 캡슐제, 분말제), 구강 내, 혀 밑, 직장 내, 질 내, 비강 내, 국소 또는 비경구(정맥 내, 해면체 내, 근육 내, 피하 및 관 내를 포함) 투여 제형을 일컫는다. 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물은 전분 또는 락토오즈를 함유하는 정제 형태로, 또는 단독 또는 부형제를 함유하는 캡슐 형태로, 또는 맛을 내거나 색을 띄게 하는 화학 약품을 함유하는 엘릭시르 또는 현탁제 형태로 경구, 구강 내 또는 혀 밑 투여될 수 있다. 액체 제제는 현탁제(예를 들면, 메틸셀룰로오즈, 위텝솔(witepsol)과 같은 반합성 글리세라이드 또는 행인유(apricot kernel oil)와 PEG-6 에스테르의 혼합물 또는 PEG-8과 카프릴릭/카프릭 글리세라이드의 혼합물과 같은 글리세라이드 혼합물)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 제조된다. 또한, 비경구적으로 예를 들면, 정맥 내, 해면체 내, 근육 내, 피하 및 관내를 통하여 주사되는 경우 무균의 수용액 형태로서 사용하는 것이 가장 바람직하며, 이때 상기 용액은 혈액과의 등장성을 갖기 위하여 다른 물질들(예를 들면 염(salt) 또는 만니톨, 글루코오스와 같은 단당류)를 함유할 수도 있다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 신규한 트리아졸로 피리다진 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염, 이들을 유효성분으로 포함하는 c-Met 티로신 키나아제 활성 억제용 약제학적 조성물 및 이상증식성 질환(hyper proliferative disorder)의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
(b) 본 발명은 c-Met 티로신 키나아제의 활성을 효율적으로 억제함으로써 비정상적인 키나제의 활성으로 인한 과도한 세포 증식 및 성장과 관련된 다양한 이상증식성 질환, 예를 들어 암, 건선, 류마티스 관절염, 당뇨병성 망막증 등의 치료제로 유용하게 이용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
트리아졸로 피리다진 유도체의 합성경로
본 발명의 상기 화학식 1로 트리아졸로 피리다진 유도체는 아래 반응식 1에서 나타낸 바와 같이 진행하여 얻을 수 있다.
<반응식 1>
Figure pat00027
상기 반응식 1에 사용된 상기 화학식 (2), (6)으로 표시되는 중요한 중간체의 합성은 본 발명자들에 의해 처음으로 개시되었다. 화학식 (3)으로 표시된 3-클로로-6-히드라지닐피리다진은 상업적으로 구매하거나 J. Med . Chem . 30, 239-249(1987)에 예시되어있는 방법으로 제조하였다. 화학식 4의 제조는 먼저 화학식 2와 화학식 3을 HOBT(Hydroxybenzotriazole), EDCI{1-Ethyl-3-(3-dimethyl -aminopropyl)carbodiimide}을 사용한 결합(EDCI coupling)반응을 통하여 얻을 수 있고, 아세트산 용매하에서 가열하면 클로로기(Cl)가 치환된 트리아졸로피리다진 유도체 5를 얻을 수 있다. 화학식 (5)는 치환된 5각 또는 6각 고리의 아릴 또는 헤테로아릴기가 치환된 보론산(boronic acid)나 보론산 피나콜에스터(boronic acid pinacol ester)와 팔라듐 촉매 반응을 진행하면 화학식 (9)를 얻을 수 있으며, 트리플루오로아세트산(CF3COOH)을 가하고 가열하면 피리도옥사졸기의 파라메톡시벤질(PMB) 보호기가 제거된 목적물 화학식 (1)을 얻을 수 있다.
또한 화학식 (2)의 메틸에스터 화합물 (6)으로부터 동일한 화합물 (9)를 얻을 수 있으며, 메틸에스터를 널리 공지된 방법으로 히드라진(NH2NH2)와 반응시켜 히드라자이드 (7)을 얻은 후 화학식 (8)과 부탄올(n-BuOH)에서 가열 환류하며 목적 화합물 (9)를 얻을 수 있다. 이때 치환된 클로로피리다진은 2,6-디클로로피리다진과 다양한 치환체가 도입된 보로닉에시드나 보로닉에시드 피나콜에스트와 팔라듐 촉매하에서 반응하여 얻을 수 있다.
또한 상기 반응식 1에서 화학식 (2)는 하기 반응식 2와 같은 방법으로 제조 할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pat00028

화학식 (10)으로 표시된 피리도옥사진 에틸에스트의 합성은 Tetrahedron 58(2008) 및 8145-8152나 US6465467(2002)에 개시되어있는 방법으로 제조하였다. 즉, 2-아미노-3-히드록시피리딘(2-amino-3-hydroxypyridine)과 디에틸클로로말로네이트(diethyl chloromalonate)를 유기염기 존재하에서 가열 환류하여 화학식 (10)을 얻었다. 아마이드는 PMB 보호기(p-Methoxybenzyl protecting group)를 도입하고 보레인(BH3)으로 아마이드와 에스터기를 환원하여 중간체인 피리도옥사진 메탄올 (12)를 얻었다. 한 개의 메틸기를 확장하기 위해 알코올에 토실기(p-toluensulfonyl)를 도입한 후 소디움시아나이드(NaCN)를 가하여 치환하면 화학식 (13)을 얻는다. -CN기를 DIBAL-H(Diisopropylaluminium hydride)로 환원하여 알데하이드를 얻은 다음 NaCl2O2를 사용한 산화반응으로 카르복실산 (2)를 얻었다.
상술한 합성 모식도(반응식 1 및 2)를 통해서 합성된 트리아졸로 피리다진 유도체는 다음과 같다:
(1) 2-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진;
Figure pat00029
(2) 2-(4-(3-((3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올;
Figure pat00030
(3) 2-((6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진;
Figure pat00031
(4) 4-(3-((3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-2-플루오로페놀
Figure pat00032
(5) 2-((6-(3-플루오로-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00033
(6) 2-((6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진;
Figure pat00034
(7) 2-((6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진;
Figure pat00035
(8) 2-((6-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진;
Figure pat00036
(9) 2-((6-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진;
Figure pat00037
(10) 2-((6-(3,5-디플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진;
Figure pat00038
(11) 2-((6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진;
Figure pat00039
(12) 3-(3-((3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)벤조나이트라일;
Figure pat00040
(13) 2-((6-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진;
Figure pat00041
(14) 2-((6-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진;
Figure pat00042
(15) 2-((6-(4-메톡시페틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진;
Figure pat00043
(16) 4-(3-((3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-N,N-디메틸벤젠아민;
Figure pat00044
(17) 메틸 4-(3-((3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)벤조에이트;
Figure pat00045
(18) 메틸 3-(3-((3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)벤조에이트
Figure pat00046
(19) (4-(3-((3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페닐)메탄올;
Figure pat00047
(20) 2-((6-(4-(몰폴리노메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진;
Figure pat00048
(21)(3-(3-((3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페닐)(4-메틸페라진-1-일)메타논
Figure pat00049
(22) (4-(3-((3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페닐)(4-메틸-1-일)메탄온;
Figure pat00050
(23) 3-(3-((3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-N-에틸벤자아미드;
Figure pat00051
(24) (3-(3-((3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
Figure pat00052

(25) 2-((6-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진;
Figure pat00053

각각의 트리아졸로 피리다진 유도체의 구체적 합성방법
실시예 1. 에틸 3-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -2- 카르복실에스트
Figure pat00054
2-아미노-3-히드록시피리딘(5 g, 45.4 mmol)을 에탄올 (90 mL)에 용해시킨 후 트리에틸아민(6.3 mL, 45.4 mmol)과 디에틸 2-클로로말로네이트(7.3 mL, 45.4 mmol)를 가한 다음 16시간 가열 환류하였다. 실온으로 온도를 낮춘 뒤 형성된 고체를 여과하고 차가운 에탄올로 씻어주어 에틸 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-카르복실에스트(6.41 g, 64%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.65 (brs, 1H), 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.5 Hz, 2H) 3.83 (s, 1H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
실시예 2. (4-(4-메톡시벤질)-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -2-일)메탄올
Figure pat00055
에틸 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-카르복실에스트 (9.1 g, 40.95 mmol)를 DMF(70 mL)에 녹인 후 포타슘카보네이트(17 g, 122.8 mmol)와 4-메톡시벤질클로라이드(PMBCl, 5.8 mL, 43 mmol)를 가하고 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 후 에틸아세테이트를 가한 후 유기층을 소금물로 수번 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔사를 컬럼클로마토그래피(20% EtOAc/hexane)로 정제하여 목적화합물인 에틸 4-(4-메톡시벤질)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (12.2 g, 87%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 6.80(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.27 (ABq, J = 14.0 Hz, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
에틸 4-(4-메톡시벤질)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-카르복실레이트(27 g, 78.9 mmol)를 건조된 테트라히드로퓨란 (250 mL)에 녹인 후 BH3SMe2 (2.0 M in THF, 178 mL, 355 mmol)를 천천히 가하고 48시간 가열환류하였다. 반응 후 0℃로 냉각한 다음 2N-탄산칼슘 수용액을 조심스럽게 가하여 과량의 BH3SMe2를 분해한 다음 에틸아세테이트를 가하고 유기층을 소금물로 수번 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 농축한 후 잔사를 컬럼크로마토그래피(30% EtOAC/hexane)로 정제하여 목적화합물인(4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메탄올(16.5 g, 73%)을 무색 오일로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (dd, J = 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.55 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 4.79 (ABq, J = 14.0 Hz, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.26 (m, 2H).
실시예 3. 2-(4-(4-메톡시벤질)-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -2-일) 아세토나이트릴
Figure pat00056
(4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메탄올 (16.5 g, 57.5 mmol)을 디클로로메탄(170 mL)에 녹인 후 0 oC에서 4-톨로엔설포닐클로라이드(TsCl, 14.3 g, 74.8 mmol), DMAP(702 mg, 5.75 mmol) 및 트리에틸아민(12.03 mL, 86.3 mmol)을 차례로 가한 다음 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 후 반응 용액을 물과 소금물로 세척한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 감압농축하고 컬럼크로마토그래피(20% EtOAC/hexane)로 정제하여 목적화합물인(4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸-4-메틸벤젠슬포네이트(25 g, 93%)를 연노란 고체로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (m, 3H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.86 (m, 3H), 6.53 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 1H), 4.79 (ABq, J = 14.0 Hz, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.17-4.00 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 12.2, 2.7 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 12.2, 7.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H).
(4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸-4-메틸벤젠슬포네이트(3 g, 6.81 mmol)를 DMSO(30 mL)에 녹인 후 소디움시아나이드 (NaCN, 1.74 g, 35.41 mmol)를 가하고 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 후 에틸아세테이트를 가하여 희석하고 포화 소디움바이카보네이트(NaHCO3) 수용액과 소금물로 수 번 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피(20% EtOAc/hexane)로 정제하여 목적화합물인 2-(4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)아세토나이트릴 (1.52 g, 75 %)을 노란색 오일로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz , 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.59 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 12.2, 2.7 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 12.2, 7.0 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
실시예 4. 2-(4-(4-메톡시벤질)-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -2-일)아세트산
Figure pat00057
2-(4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)아세토나이트릴 (2.85 g, 9.66 mmol)를 무수 디클로로메탄 (100 mL)에 녹인 후 -78 oC에서 다이발 (DIBAL-H, 3.4 mL, 19.33 mmol)을 적가한 후 한 시간 동안 교반한다음 이소프로필알코올 (2 mL)을 적가한다. 증류수 (2 mL)를 가하고 실온에서 한 시간 동안 교반한 후 실리카겔 (5 g)과 무수 황산마그네슘 (MgSO4 , 5 g)을 가한 다음 실온에서 한 시간 더 교반한다. 반응액을 실라이트 (celite)를 통해 여과하고 여액을 감압 농축한 후 컬럼크로마토그래피 (5% EtOAc/hexane)로 정제하여 목적화합물인 2-(4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)아세트알데하이드 (2.3 g, 80 %)를 얻었다.
2-(4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)아세트알데하이드 (1.3 g, 4.36 mmol)에 t-부탄올 (11 mL)과. 2-메틸-2-부틴 (11 mL)을 가하고 0 oC에서 NaClO2 (1.97 g, 21.79 mmol)을 가한 후 10분간 교반 한 다음 KH2PO4 (2.96 g, 21.79 mmol)를 증류수 (11 mL)에 녹여 반응 용액에 적가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 후 용액을 감압 농축하고 물을 조금 가한 후 5N-염산 수용액으로 pH 3~4로 맞춘 후 디클로로메탄을 가하고 소금물로 수번 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조 후 감압농축하여 노란색 2-(4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)아세트산 (0.73 g, 53 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz , 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.51 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 4.83 (d, A of ABq, J = 15.0 Hz, 1H), 4.70 (d, B of ABq, J = 15.0 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 12.2, 2.7 Hz, 2H), 3.22 (dd, J = 12.2, 7.0 Hz, 2H).
실시예 5. 2-((6- 클로로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-4-(4-메톡시벤질)-3,4- 디히드로 -2H-피 리도[3,2-b][1,4]옥사 진
Figure pat00058
2-(4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)아세트산(0.5 g, 1.59 mmol)을 DMF(15 mL)에 녹인 후 히드록시벤조트리아졸(HOBT, 0.33 g, 2.387 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드(EDCI, 0.45 g (2.39 mmol), 3-클로로-6-히드라지닐피리다진(0.28 g, 1.91 mmol), 그리고 트리에틸아민(0.45 mL, 3.18 mmol)을 가한 다음 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 후 에틸아세테이트로 희석하고 소금물로 수번 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 N'-(6-클로로피리다진-3-일)-2-(4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)아세토히드라자이드(650 mg)를 얻고 정제 없이 다음반응을 진행하였다. 아세트산(15 mL)에 녹인 후 80℃에서 18시간 교반 한 후 2M-탄산나트륨 수용액으로 중화한 다음 에틸아세테이트를 가하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 목적화합물인 2-((6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 (285 mg, 46 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 4.73 (ABq, J = 14.9 Hz, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 12.2, 2.7 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 12.2, 7.0 Hz, 1H), 2.53 (m, 2H).
실시예 6. 4-(4-메톡시벤질)-2-((6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00059
2-((6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진(0.5 , 1.18 mmol)을 감압튜브에 넣고 디메톡시에탄(DME, 20 mL)과 증류수 (5 mL)를 가해 녹인 다음 4-피라졸 보로닉에시드 피나콜에스트(390 mg, 1.77 mmol), 소디움카보네이트(0.38 g, 3.54 mmol), 그리고 PdCl2(Ph3)2(42 mg, 0.057 mmol)을 가한 후 반응액에 질소가스를 불어넣어 산소를 제거하고 밀봉하여 80℃에서 8시간 교반하였다. 반응 후 에틸아세테이트를 가하고 소금물로 세척한 다음 유기층을 무수 황산나트륨을 건조하고 감압농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 목적화합물인 4-(4-메톡시벤질)-2-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진(200 mg, 36 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.52 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 4.89 (d, A of ABq, J = 14.7 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.66 (d, B of ABq, J = 14.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.48-3.36 (m, 3H).
실시예 7. 2-((6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-3,4- 디히드로 -2H-피 리도[3,2-b][1,4]옥사 진
Figure pat00060
4-(4-메톡시벤질)-2-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 (200 mg, 0.43 mmol)을 트리플루오로아세트산(CF3COOH, 10 mL)에 녹인 후 60 oC에서 12시간 교반한 다음 감압 농축한 후 에틸 에테르를 가하여 형성된 고체를 여과, 건조하여 목적화합물 2-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 트리플루오로아세트산염(150 mg, 75%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.32 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.7, 6.0 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.79-3.50 (m, 4H).
실시예 8. tert - 부틸4 -(4-(3-((4-(4-메톡시벤질)-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -2-일) 메틸 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b] 피리다진 -6-일)-1H- 피라졸로 -1-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pat00061
실시예 6와 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 tert-부틸4-(4-(3-((4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1H-피라졸로-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.7 Hz , 1H), 7.78 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.52 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 4.86 (d, A of ABq, J = 14.7 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.65 (d, B of ABq, J = 14.7 Hz, 1H), 4.27 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.47-3.36 (m, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.29 (s, 9H).
실시예 9. 2-((6-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00062
실시예 7과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 2-((6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 트리플루오로아세트산 염을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.7, 6.0 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.80-3.51 (m, 4H), 3.32 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.30-2.02 (m, 4H).
실시예 10. 4-(4-메톡시벤질)-2-((6-(1-(2-( 테트라히드로 -2H-피란-2- 일옥시 )에틸)-1H- 피라졸 -4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00063
실시예 6와 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 4-(4-메톡시벤질)-2-((6-(1-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.5 Hz , 1H), 7.78 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 4.85 (d, A of ABq, J = 14.7 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.66 (d, B of ABq, J = 14.7 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.47-3.36 (m, 3H), 1.79-1.45 (m, 6H).
실시예 11. 2-(4-(3-((3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -2-일) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -6-일)-1H- 피라졸 -1-일)에탄올
Figure pat00064
실시예 7과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 2-(4-(3-((3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올 트리플루오로아세트산염을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.7, 6.0 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.80-3.51 (m, 4H).
실시예 12. 2- 플루오로 -4-(3-((4-(4-메톡시벤질)-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -2-일) 메틸 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b] 피리다진 -6-일)페놀
Figure pat00065
실시예 5에서 얻은 2-((6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진과 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀을 실시예 6과 동일한 방법으로 스즈키결합을 진행하여 목적화합물 2-플루오로-4-(3-((4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페놀을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.48 (dd, J = 6.8, 5.0 Hz, 1H), 4.85 (d, A of ABq, J = 14.7 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.84 (d, B of ABq, J = 14.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.47-3.33 (m, 3H).
실시예 13. 4-(3-((3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -2-일) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -6-일)-2- 플루오로페놀
Figure pat00066
실시예 7과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 4-(3-((3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-2-플루오로페놀을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 5.0, 6.8 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.81-3.52 (m, 4H).
실시예 14. 2-((6-(3- 플루오로 -4-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-4-(4-메톡시벤질)-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00067
실시예 5에서 얻은 2-((6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진과 1-(2-(2-프루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)에틸)-4-메틸피페라진을 실시예 6과 동일한 방법으로 스즈키결합을 진행하여 목적화합물 2-((6-(3-플루오로-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.74 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.49 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 4.87 (d, A of ABq, J = 14.7 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.65 (d, B of ABq, J = 14.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.59 (t, J = 14.8 Hz, 2H), 3.48-3.36 (m, 3H), 2.67 (t, J = 14.8 Hz, 2H), 2.39-2.52 (m, 8H), 2.21 (s, 3H).
실시예 15. 2-((6-(3- 플루오로 -4-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00068
실시예 7과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 2-((6-(3-플루오로-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.66 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 4.87 (m, 1H), 3.59 (t, J = 14.8 Hz, 2H), 3.81-3.52 (m, 4H), 2.67 (t, J = 14.8 Hz, 2H), 2.39-2.52 (m, 8H), 2.21 (s, 3H).
실시예 16. 4-(4-메톡시벤질)-2-((6-(1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00069
실시예 6와 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 4-(4-메톡시벤질)-2-((6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 9.7 Hz , 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.52 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 4.89 (d, A of ABq, J = 14.7 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.66 (d, B of ABq, J = 14.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.48-3.36 (m, 2H).
실시예 17. 2-((6-(1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-3,4- 디히드로 -2H-피리도[ 3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00070
실시예 7과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 2-((6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 트리플루오로아세트산염을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 7.9 Hz , 1H), 8.01 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.48-7.34 (m, 4H), 6.98 (d, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 4.87 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91-3.53 (m, 4H).
실시예 18. 2-(4-(4-메톡시벤질)-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -2-일) 아세토하이드라자이드
Figure pat00071
2-(4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)아세트산 (1.08 g, 3.44 mmol)을 벤젠/메탄올(2/1; 12 mL)에 녹인 후 트리메틸살릴 디아조메테인 (TMSCHN2 in 2M in diethyl ether; 4.6 mL, 12.02 mmol)을 적가하고 실온에서 한 시간 동안 교반하였다. 반응 후 용매를 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc/Hexane)로 정제하여 메틸 2-(4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)아세테이트(530 mg, 47 %)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.53 (m, 1H), 4.79 (ABq, J = 15.1 Hz, 2H), 4.54 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 15.7, 7.4 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 15.7, 5.5 Hz, 1H).
메틸 2-(4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)아세테이트(300 mg, 0.91 mmol)를 메탄올(6 mL)에 녹인 후 80% 히드라진 하이드레이트(NH2NH2.H2O; 0.28 mL, 4.57 mmol)을 가하고 50℃에서 한 시간 동안 교반하였다. 반응 후 용매를 감압 농축하여 노란색 고체 290 mg(96%)을 얻었으며 더 이상 정제없이 다음반응을 진행하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08 (brs, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.75 (ABq, J = 14.8 Hz, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.34 (dd, J = 12.1, 2.6 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 12.1, 7.1 Hz, 1H), 2.51-2.40 (m, 2H).
실시예 19. 3- 클로로 -6-(4- 플루오로페닐 ) 피리다진
Figure pat00072
3,6-디클로로피리다진(0.2 g, 1.34 mmol)을 디옥산/증류수 (3/1; 4 mL) 에 녹인 후 4-플루오로페닐보로닉에시드(0.15 g, 1.074 mmol), 포타슘카보네이트(0.46 g, 3.36 mmol), 그리고 PdCl2(dppf)2(55 mg, 0.067 mmol)을 가하고 90℃에서 교반하였다. 반응 후 에틸아세테이트를 가하고 소금물로 세척한 다음 유기층을 무수 황산나트륨을 건조하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc/hexane)로 정제하여 목적화합물인 3-클로로-6-(4-플루오로페닐)피리다진 (123 mg, 55 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 11.4 Hz, 2H).
실시예 20. 3- 클로로 -6- 페닐피리다진
Figure pat00073
실시예 19와 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 3-클로로-6-페닐피리다진을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (m, 2H), 7.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.57 (m, 4H), 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
실시예 21. 3- 클로로 -6-(3- 플로로페닐 ) 피리다진
Figure pat00074
실시예 19와 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 3-클로로-6-(3-플로로페닐)피리다진을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.93(m, 1H), 7.82(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54-7.49(m, 1H), 7.25-7.19(m, 1H).
실시예 22. 3- 클로로 -6-(3,5- 디플로로페닐 ) 피리다진
Figure pat00075
실시예 19와 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 3-클로로-6-(3,5-디플로로페닐)피리다진을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.01-6.93 (m, 1H).
실시예 23. 3- 클로로 -6-(3- 플루오로 -4- 메틸페닐 ) 피리다진
Figure pat00076
실시예 19와 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 3-클로로-6-(3-플루오로-4-메틸페닐)피리다진을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H).
실시예 24. 3-(6- 클로로피리다진 -3-일) 벤조나이트라일
Figure pat00077
실시예 19와 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 3-(6-클로로피리다진-3-일)벤조나이트라일을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H).
실시예 25. 3- 클로로 -6-(피리딘-4-일) 피리다진
Figure pat00078
실시예 19와 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 3-클로로-6-(피리딘-4-일)피리다진을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (m, 2H), 7.94 (m, 2H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
실시예 26. 3- 클로로 -6-(피리딘-3-일) 피리다진
Figure pat00079
실시예 19와 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 3-클로로-6-(피리딘-3-일)피리다진을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.40 (dt, J = 1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H).
실시예 27. 3- 클로로 -6-(4- 메톡시페닐 ) 피리다진
Figure pat00080
실시예 19와 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 3-클로로-6-(4-메톡시페닐)피리다진을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H).
실시예 28. 4-(6- 클로로피리다진 -3-일)-N,N- 디메틸벤젠아민
Figure pat00081
실시예 15와 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 4-(6-클로로피리다진-3-일)-N,N-디메틸벤젠아민을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.05 (s, 6H).
실시예 29. 메틸 4-(6- 클로로피리다진 -3-일) 벤조에이트
실시예 19와 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 메틸 4-(6-클로로피리다진-3-일)벤조에이트을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
실시예 30. (4-(6- 클로로피리다진 -3-일) 페닐 )메탄올
Figure pat00083
3,6-디클로로피리다진(400 mg, 2.69 mmol)을 다이옥산 (6 mL)과 증류수(2 mL)에 녹인 후 4-포밀페닐보로닉에시드(321 mg, 2.15 mmol), 탄산칼륨(920 mg, 6.71 mmol), PdCl2(dppf)2(110 mg, 0.13 mmol)을 가하고 90 oC에서 교반한다. 반응 후 디클로로메탄으로 희석한 후 소금물로 세척한 다음 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(40% EtOAc/Hexane)로 정제하여 4-(6-클로로피리다진-3-일)벤잘데하이드(148 mg, 25%)를 흰색 고체로 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.12(s, 1H), 8.24(d, J = 8.1 ㎐, 2H), 8.07(d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.91(d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 ㎐, 1H).
4-(6-클로로피리다진-3-일)벤잘데하이드(40 mg, 0.18 mmol)를 메탄올/디클로로메탄(4:1, 2 mL)에 녹이고 0℃에서 수소화붕소나트륨(NaBH4, 10 mg, 0.26 mmol)을 서서히 가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 후 에틸아세테이트를 가하고 소금물로 세척한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하여 (4-(6-클로로피리다진-3-일)페닐)메탄올 (39 mg, 98%)을 노란색 고체로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.83 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 ㎐, 2H),7.54 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 4.80 (d, J = 4.2 ㎐, 2H).
실시예 31. 4-(4-(6- 클로로피리다진 -3-일)벤질) 몰폴린
Figure pat00084
실시예 30에서 얻은 4-(6-클로로피리다진 -3-일)벤잘데하이드(100 mg, 0.46 mmol)와 몰폴린(80 mg)을 디클로로메탄(5 mL)에 녹이고 아세트산(35 mg)을 적가한 후 실온에서 30분동안 교반한 다음 NaB(OAc)3H(0.15 g, 0.69 mmol)를 가했다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후 5% K2CO3 수용액을 가하여 pH 8로 조절한 다음 디클로로메탄을 가하여 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(4% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 4-(4-(6-클로로피리다진-3-일)벤질)몰폴린(92 mg, 69%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.82 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.47 (m, 4H).
실시예 32. 메틸 3-(6- 클로로피리다진 -3-일) 벤조에이트
Figure pat00085
실시예 19와 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 메틸 3-(6-클로로피리다진-3-일)벤조에이트을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65(s, 1H), 8.37(d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.20(d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.92(d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.64(m, 2H), 3.99(s, 3H).
실시예 33. 3-(6- 클로로피리다진 -3-일)-N- 에틸벤자아마이드
Figure pat00086
실시예 32에서 얻은 메틸 3-(6-클로로피리다진-3-일)벤조에이트(100 mg, 0.4 mmol)를 테트라히드로퓨란(0.6 mL)과 증류수(0.1 mL)에 녹인 후 0℃에서 1N-수산화나트륨 수용액(0.4 mL)을 가한다음 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 후 0℃에서 1N-염산 수용액을 가하여 pH 3-4로 조절하여 흰색고체를 생성하였다. 여과하여 증류수로 씻어준 후 벤젠을 가하여 감압 농축하여 3-(6-클로로피리다진-3-일)벤조산(141 mg, 68%)을 흰색 고체로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.72(t, J = 7.8 ㎐, 1H).
3-(6-클로로피리다진-3-일)벤조산(141 mg, 0.601 mmol)을 티오닐클로라이드(SOCl2 ,5 mL)에 가하고 12시간 가열 환류 한다. 반응 후 감압 농축하여 3-(6-클로로피리다진-3-일)벤조일클로라이드(126 mg, 86%)를 황토색 고체로 얻었으며 정제없이 다음반응을 진행하였다.
3-(6-클로로피리다진-3-일)벤조일클로라이드(60 mg, 0.24 mmol)를 건조된 디클로로메탄(3 mL)에 녹인 후 0 oC에서 트리에틸아민(0.06 mL, 0.48 mmol)과 에틸아민염산염(21 mg, 0.25 mmol)을 가한다음 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 후 용매를 감압농축 한 후 에틸아세테이트를 가하고 소금물로 세척한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(80% EtOAc/Hexane)로 정제하여 3-(6-클로로피리다진-3-일)-N-에틸벤자마이드(31 mg, 50%)를 흰색고체로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.32 (brs, 1H), 3.54 (m, 2H), 1.29 (d, J = 7.7 ㎐, 3H).
실시예 34. 4-(4-메톡시벤질)-2-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-3,4- 디히드로 -2H-피 리도[3,2-b][1,4]옥사 진
Figure pat00087
실시예 18에서 얻은 2-(4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)아세토하이드라자이드(20 mg, 0.061 mmol)와 실시예 20에서 얻은 3-클로로-6-페닐피리다진(11 mg, 0.055 mmol)을 n-부탄올(2 mL)에 녹인 후 130 oC에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 후 에틸아세테이트를 가하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 컬럼 크로마토그래피(3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 목적화합물인 4-(4-메톡시벤질)-2-((6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진(10 mg, 40%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 5H), 7.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.50 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.90 (d, A of AB q, J = 14.7 Hz, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.67 (d, B of AB q, J = 14.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.52-3.39 (m, 4H).
실시예 35. 2-((6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00088
실시예 7과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 2-((6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 트리플루오로아세트산 염을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.8 (brs, 1H), 8.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.92-3.62 (m, 4H).
실시예 36. 2-((6-(4- 플루오로페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00089
실시예 34과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 2-((6-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.51 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.90 (d, A of AB q, J = 14.7 Hz, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.67 (d, B of AB q, J = 14.7 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.54-3.35 (m, 3H).
실시예 37. 2-((6-(4- 플루오로페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00090
실시예 7과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 2-((6-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 트리플루오로아세트산염을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.91 (brs, 1H), 8.26 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.87 (m, 1H), 3.89-3.78 (m, 2H), 3.70-3.61 (m, 2H).
실시예 38. 2-((6-(3- 플루오로페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-4-(4-메톡시벤질)-3,4-디 히 드로-2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00091
실시예 34과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 2-((6-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17(d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.80(dd, J= 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.69(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.65(dt, J= 9.4, 1.9 Hz, 1H), 7.54(d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.50(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.18(d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.88(dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.74(d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.51(dd, J= 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.86(d, A of ABq, J= 14.8 Hz, 1H), 4.84(m, 1H), 4.66(d, B of ABq, J= 14.8 Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 3.69(m, 1H), 3.53-3.35(m, 3H).
실시예 39. 2-((6-(3- 플루오로페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00092
실시예 7과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 2-((6-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 트리플루오로아세트산염을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.81(brs, 1H), 8.32(d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.80-7.52(m, 3H), 7.40(d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.31(m, 1H), 7.20(d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.64(dd, J= 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.88(m, 1H), 3.92-3.80(m, 2H), 3.72- 3.62(m, 2H).
실시예 40. 2-((6-(3,5- 디플루오로페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-4-(4-메톡시벤질)-3,4-디 히 드로-2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00093
실시예 34와 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 2-((6-(3,5-디플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.49(d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.46(m, 1H), 7.19(d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.87(d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.75(d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.51(dd, J= 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.86(d, A of ABq, J= 14.8 Hz, 1H), 4.84(m, 1H), 4.66(d, B of ABq, J= 14.8 Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 3.66(m, 1H), 3.53-3.36(m, 3H).
실시예 41. 2-((6-(3,5- 디플루오로페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-3,4- 디히드로 -2H-피리도[ 3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00094
실시예 7과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 2-((6-(3,5-디플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 트리플루오로아세트산염을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.90 (brs, 1H), 8.27 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.57-7.44 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 2H), 3.71-3.63 (m, 2H).
실시예 42. 2-((6-(3- 플루오로 -4- 메틸페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-4-(4-메톡시벤질)-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00095
실시예 34과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 2-((6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.51 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.88 (d, A of ABq, J = 14.7 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.66 (d, B of ABq, J = 14.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.50-3.39 (m, 3H), 2.38 (s, 3H).
실시예 43. 2-((6-(3- 플루오로 -4- 메틸페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-3,4- 디히드로 -2H-피 리도[3,2-b][1,4]옥사 진
Figure pat00096
실시예 7과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 2-((6-(3-플루오로-4-메틸페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 트리플루오로아세트산염을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.90(brs, 1H), 8.26(d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.66-7.42(m, 4H), 7.54(d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.22(m, 1H), 6.64(dd, J= 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.88(m, 1H), 3.92-3.80(m, 2H), 3.72-3.62(m, 2H), 2.35 (s, 3H).
실시예 44. 3-(3-((4-(4-메톡시벤질)-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -2-일) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-b]피리다진 -6-일) 벤조나이트라일
Figure pat00097
실시예 34와 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 3-(3-((4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)벤조나이트라일을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.51 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.88 (d, A of ABq, J = 14.7 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.68 (d, B of ABq, J = 14.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.50-3.39 (m, 3H).
실시예 45. 3-(3-((3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -2-일) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -6-일) 벤조나이트라일
Figure pat00098
실시예 7과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 3-(3-((3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)벤조나이트라일 트리플루오로아세트산염을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.78 (brs, 1H), 8.34 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.92-3.62 (m, 4H).
실시예 46. 4-(4-메톡시벤질)-2-((6-(피리딘-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00099
실시예 34와 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 4-(4-메톡시벤질)-2-((6-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.58 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.50 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.90 (d, A of ABq, J = 14.7 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.68 (d, B of ABq, J = 14.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 3H).
실시예 47. 2-((6-(피리딘-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00100
PMB 보호기 제거 반응은 실시예 7과 동일한 방법으로 진행하여 2-((6-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 트리플루오로아세트산염을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.82 (brs, 1H), 8.93 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.90-3.66 (m, 4H).
실시예 48. 4-(4-메톡시벤질)-2-((6-(피리딘-3-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00101
실시예 34와 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 4-(4-메톡시벤질)-2-((6-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.27(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.54(d, J= 6.7 Hz, 1H), 8.25(d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.81(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.58(d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.19(d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.87(d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.73(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.52(dd, J= 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.91(d, A of ABq, J= 14.7 Hz, 1H), 4.87(m, 1H), 4.68(d, B of ABq, J = 14.7 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 3.68(m, 1H), 3.52-3.41(m, 3H).
실시예 49. 2-((6-(피리딘-3-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00102
PMB 보호기 제거 반응은 실시예 7과 동일한 방법으로 진행하여 2-((6-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 트리플루오로아세트산염을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.63(brs, 1H), 9.40(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.56(d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.42(d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.78(m, 1H), 7.72(d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.4(d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.21(d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.90(m, 1H), 3.89-3.62(m, 4H).
실시예 50. 4-(4-메톡시벤질)-2-((6-(4- 메톡시페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00103
실시예 34와 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 4-(4-메톡시벤질)-2-((6-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10(d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.89(d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.80(dd, J= 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.55(d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.18(d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.04(d, J= 6.8 Hz, 2H), 6.91(d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.74(d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.50(dd, J= 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.90(d, A of ABq, J= 14.7 Hz, 1H), 4.87(m, 1H), 4.67(d, B of ABq, J= 14.7 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.69(m, 1H), 3.52-3.39(m, 3H).
실시예 51. 2-((6-(4- 메톡시페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00104
PMB 보호기 제거 반응은 실시예 7과 동일한 방법으로 진행하여 2-((6-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 트리플루오로아세트산염을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.75(brs, 1H), 8.28(d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.92(d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.68(d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.39(d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.19(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.06(d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.74(d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.63(dd, J= 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.80(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.79-3.61(m, 4H).
실시예 52. 4-(3-((4-(4-메톡시벤질)-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -2-일) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-b]피리다진 -6-일)-N,N- 디메틸벤젠아민
Figure pat00105
실시예 34와 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 4-(3-((4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-N,N-디메틸벤젠아민을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 5.3, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.52 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.88 (d, A of ABq, J = 14.7 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.66 (d, B of ABq, J = 14.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.51-3.33 (m, 3H), 3.08 (s, 6H).
실시예 53. 4-(3-((3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -2-일) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -6-일)-N,N- 디메틸벤젠아민
Figure pat00106
PMB 보호기 제거 반응은 실시예 7과 동일한 방법으로 진행하여 4-(3-((3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-N,N-디메틸벤젠아민 트리플루오로아세트산염을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.87 (brs, 1H), 8.14 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.60 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.86(m, 1H), 3.86-3.76(m, 2H), 3.67-3.57(m, 2H), 3.09(s, 6H).
실시예 54. 메틸 4-(3-((4-(4-메톡시벤질)-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -2-일) 메틸 )-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-b]피리다진 -6-일) 벤조에이트
Figure pat00107
실시예 34과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 메틸 4-(3-((4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)벤조에이트을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.51 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.92 (d, A of ABq, J = 14.7 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.67 (d, B of ABq, J = 14.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.53-3.34 (m, 3H).
실시예 55. 메틸 4-(3-((3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -2-일) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b]피리다진-6-일) 벤조에이트
Figure pat00108
PMB 보호기 제거 반응은 실시예 7과 동일한 방법으로 진행하여 메틸 4-(3-((3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)벤조에이트 트리플루오로아세트산염을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.72-3.50 (m, 4H).
실시예 56. 메틸 3-(3-((4-(4-메톡시벤질)-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -2-일) 메틸 )-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-b]피리다진 -6-일) 벤조에이트
Figure pat00109
실시예 34와 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 메틸 3-(3-((4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.16 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.50 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.91 (d, A of ABq, J = 14.7 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.67 (d, B of ABq, J = 14.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.52-3.37 (m, 3H).
실시예 57. 메틸 3-(3-((3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -2-일) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b]피리다진-6-일) 벤조에이트
Figure pat00110
PMB 보호기 제거 반응은 실시예 7과 동일한 방법으로 진행하여 메틸 3-(3-((3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)벤조에이트 트리플루오로아세트산염을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62(s, 1H), 8.51(d, J= 9.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.18(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05(d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.33(dd, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72(dd, J= 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.88(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.72-3.50(m, 4H).
실시예 58. (4-(3-((4-(4-메톡시벤질)-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -2-일) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-b]피리다진 -6-일) 페닐 )메탄올
Figure pat00111
상기 화합물을 실시예 34와 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 (4-(3-((4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페닐)메탄올 (38%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ8.15(d, J=9.7㎐, 1H), 7.92(d, J=8.4㎐, 2H), 7.80(dd, J=4.5, 1.2㎐, 1H), 7.58(q, J=9.7㎐, 1H), 7.53(d, J=8.4㎐, 2H), 7.17(d, J=8.6㎐, 2H), 6.90(dd, J=7.6, 1.4㎐, 1H), 6.72(d, J=8.6㎐, 2H), 6.51(dd, J=7.6, 4.8㎐, 1H), 4.91(d, A of ABq, J=14.7Hz, 1H), 4.88(m, 1H), 4.83(brs, 2H), 4.65(d, B of ABq, J= 14.7Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.74(m, 1H), 3.51-3.39(m, 3H).
실시예 59. (4-(3-((3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -2-일) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -6-일) 페닐 )메탄올
Figure pat00112
PMB 보호기 제거 반응은 실시예 7과 동일한 방법으로 진행하여 (4-(3-((3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페닐)메탄올 트리플루오로아세트산염을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.91 (brs, 1H), 8.25 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 5.46(s, 2H), 4.85(m, 1H), 3.86-3.79(m, 2H), 3.70-3.63(m, 2H).
실시예 60. 4-(4-메톡시벤질)-2-((6-(4-( 몰폴리노메틸 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00113
실시예 34과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 메틸 4-(4-메톡시벤질)-2-((6-(4-(몰폴리노메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.79 (dd, J = 4.5, 1.2 ㎐, 1H), 7.56 (q, J = 9.7 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 6.88 (dd, J = 7.6, 1.4 ㎐, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 6.51 (dd, J = 7.6, 4.8 ㎐, 1H), 4.88 (d, A of ABq, J = 14.7 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.66 (d, B of ABq, J = 14.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.68 (m, 1H), 3.54-3.34 (m, 3H), 2.43 (m, 4H).
실시예 61. 2-((6-(4-( 몰폴리노메틸 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-3,4- 디히드로 -2H-피 리도[3,2-b][1,4]옥사 진
Figure pat00114
PMB 보호기 제거 반응은 실시예 7과 동일한 방법으로 진행하여 2-((6-(4-(몰폴리노메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 트리플루오로아세트산염을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.75 (brs, 1H), 8.27 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.22(s, 2H), 3.86-3.79(m, 2H), 3.70-3.63(m, 2H), 2.85(m, 4H).
실시예 62. N-에틸-3-(3-((4-(4-메톡시벤질)-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -2-일) 메틸 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b] 피리다진 -6-일) 벤자아마이드
Figure pat00115
실시예 33에서 얻은 3-(6-클로로피리다진-3-일)-N-에틸벤자마이드와 실시예 18에서 얻은 2-(4-(4-메톡시벤질)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일l)아세토하이드라지드를 실시예 34와 동일하게 반응하여 N-에틸-3-(3-((4-(4-메톡시벤질)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아조로[4,3-b]피리다진-6-일)벤자마이드를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32(s, 1H), 8.17(d, J= 9.7 ㎐, 1H), 8.05 (d, J= 7.9 ㎐, 1H), 7.91(d, J= 7.7 ㎐, 1H), 7.75(dd, J= 4.9, 1.3㎐, 1H), 7.62(d, J= 9.7 ㎐, 1H), 7.61(m, 1H), 7.19(d, J= 8.5 ㎐, 2H), 6.83(dd, J= 7.7, 1.3 ㎐, 1H), 6.74(d, J= 8.5 ㎐, 2H), 6.46(dd, J= 7.7 4.9 ㎐, 1H), 6.41 (brs, 1H), 4.91(d, A of ABq, J= 14.7 ㎐, 1H), 4.88(m, 1H), 4.67(d, B of ABq, J = 14.7 ㎐, 1H), 3.74(s, 3H), 3.57-3.35(m, 6H), 1.29(t, J= 7.2 ㎐, 3H).
실시예 63. 3-(3-((3,4- 다이하이드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -2-일) 메틸 )-[1,2,4] 트리아조로 [4,3-b]피리다진-6-일)-N- 에틸벤자마이드
Figure pat00116
N-에틸-3-(3-((4-(4-메톡시벤질)-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아조로[4,3-b]피리다진-6-일)벤자마이드의 PMB 보호기 제거 반응은 실시예 7과 동일한 방법으로 진행하여 2-((6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 트리플루오로아세트산염을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.63 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.33 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.63 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 6.36 (brs, 1H), 4.87 (m, 1H), 3.86-3.54 (m, 6H), 1.30 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 64. (3-(3-((4-(4-메톡시벤질)-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -2-일) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-b]피리다진 -6-일) 페닐 )(4- 메틸피페라진 -1-일) 메타논
Figure pat00117
실시예 62과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 (3-(3-((4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(48%)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3)δ 8.17 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.79 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.59-7.56 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 6.89 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.50 (dd, J = 7.6, 4.9 ㎐, 1H), 4.89 (d, A of ABq, J = 14.7 Hz, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.67 (d, B of ABq, J = 14.7 ㎐, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.56-3.35 (m, 5H), 2.53 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
실시예 65. (3-(3-((3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -2-일) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -6-일) 페닐 )(4- 메틸페라진 -1-일) 메타논
Figure pat00118
PMB 보호기의 제거는 실시예 7과 동일하게 진행하여 (3-(3-((3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3)δ 10.55(brs, 1H), 8.36(d, J= 9.7 ㎐, 1H), 8.06(m, 2H), 7.66(m, 3H), 7.41(d, J= 6.2 ㎐, 1H), 7.24(d, J= 7.8 ㎐, 1H), 6.66(dd, J= 7.5, 4.9 ㎐, 1H), 4.89(m, 1H), 3.86-3.53(m, 12H), 2.88(s, 3H).
실시예 66. (4-(3-((3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -2-일) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -6-일) 페닐 )(4- 메틸피페라진 -1-일) 메타논
Figure pat00119
실시예 62의 합성과 동일한 방법으로 진행하여 (4-(3-((3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 트리플루오로아세트산염을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3)δ 10.57 (brs, 1H), 8.60 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.69 (dd, J = 7.6, 4.8 ㎐, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.87-3.50 (m, 12H), 2.88 (s, 3H).
실시예 67. 4-(4-메톡시벤질)-2-((6-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -3-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진
Figure pat00120
2-플루오로페닐아세토나이트릴(80 mg, 0.54 mmol)을 디메틸포름아마이드 (5 mL)에 녹이고 포타슘 t-부톡사이드(t-BuOK, 30 mg, 1.1 mmol)를 0℃에서 가하고 30분 간 교반하였다. 실시예 6에서 얻은 2-((6-클로로-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진(0.23 g, 0.54 mmol)을 디메틸포름아마이드(2 mL)에 녹여 반응용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반한 후 실온에서 12시간 교반한 다음 다시 0℃로 냉각한 후 과산화수소(H2O2, 5 mL)를 적가하고 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 후 에틸아세테이트로 희석하고 소금물로 세척한 다음 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축한 후 컬럼크로마토그래피(60% EtOAc/Hexane)로 정제하여 (2-플루오로페닐)(3-((4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b] [1,4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)메타논(70 mg, 25%)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3)δ 8.24 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.49 (dd, J = 7.6, 4.8 ㎐, 1H), 4.83 (d, A of ABq, J = 14.8 ㎐, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.66 (d, B of ABq, J = 14.8 ㎐, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.56-3.22 (m, 4H).
(2-플루오로페닐)(3-((4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1, 4]옥사진-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)메타논(20 mg, 0.04 mmol)과 메틸히드라진 (0.16 mL, 3.14 mmol)을 디메틸아세트아마이드 (1 mL)에 녹인 후 마이크로웨이브 기기를 사용해서 150 oC에서 15분간 반응한다. 반응 후 에틸아세테이트로 희석하고 소금물로 세척한 다음 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축한 후 컬럼크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 4-(4-메톡시벤질)-2-((6-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 (11 mg, 55%)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.34(d, J = 9.7 ㎐, 1H), 8.09(m, 2H), 7.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47(m, 2H), 7.29(m, 1H), 7.14(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.69(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.45(dd, J = 7.6, 4.8 ㎐, 1H), 4.88(m, 1H), 4.80(d, A of ABq, J = 14.7 ㎐, 1H), 4.67(d, B of ABq, J = 14.7 ㎐, 1H), 4.16(s, 3H), 3.72(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.54(m 2H), 3.39(m, 1H).
실시예 68. 2-((6-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -3-일)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-b] 피리다진 -3-일) 메틸 )-3,4- 디히드로 -2H-피 리도[3,2-b][1,4]옥사 진
Figure pat00121
PMB 보호기 제거 반응은 실시예 7과 동일한 방법으로 진행하여2-((6-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 트리플루오로아세트산염을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.72 (brs, 1H), 8.05 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.69 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.42 (m 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.38 (m, 1H).
제제예 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO412H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
실험예 1. c- Met 키나아제 억제활성 실험
본 발명에 따른 피라졸로 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 이상세포의 증식억제활성을 세포단계에서 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
c-Met 키나아제에 대한 저해활성을 시간분해형광도(Time-resolved fluorescence, TRF)의 일종인 분리 증강된 란탄족플루오로 면역 분석(Dissociation Enhanced Lanthanide Fluoro Immuno Assay, DELFIA; Perkin Elmer)을 이용하여 분석하였다.
그레이너 96웰 V형 바닥 플레이트에 시험화합물로서 실시예 4~6, 8~12에서 제조된 화합물 10 mL을 가하고 c-Met 효소를 섞은 티로신 키나아제 버퍼(20 mL)를 가한 후, 상기 효소 및 시험화합물을 15분 동안 혼합하여 배양하였다. 여기에 ATP용액(10 mL)을 가하여 상온에서 30분 동안 키나아제 반응을 시킨후, 50 mM 에틸렌다이아민테트라아세트산 용액(EDTA, 40 mL)을 가하여 반응을 중지시켰다.
스트렙트아비딘이 코팅된 플레이트에 반응물을 옮기고 진탕하에 배양하고 2시간 후 PBS-T 완충액(PBS 0.05% 트윈20)으로 3회 세척하였다.
유로퓸이 붙은 항-포스포타이로신 항체를 1:2,500으로 희석시켜 웰 당 100 mL씩 가하고 진탕하에 배양하고 1시간 후, PBS-T 완충액(PBS 0.05% 트윈20)으로 5회 세척하였다.
개선제(enhancement solution, 100 mL)을 가하고 5분 동안 진탕배양한 후, 왈락 인비전 2103(Wallac Envision 2103) 기기로 615/665 nm의 파장 범위에서 판독하였다. 상기 실험을 수행한 시험화합물의 IC50는 2개씩의 데이터 세트로 결정하였고 프리즘(버전 5.01, 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구하였다.
c-Met 키나아제 효소활성을 50%로 감소시키는 상기 화합물의 IC50 또는 1 uM 농도에서 % 저해율로 하기 표 1에 나타내었다.
화합물 c-Met IC50(μM) 화합물 c-Met IC50(μM) 또는
% 저해율
실시예 7 0.05 실시예 47 0.06
실시예 9 0.07 실시예 49 0.08
실시예 11 0.04 실시예 51 0.04
실시예 13 0.04 실시예 53 0.27
실시예 15 0.15 실시예 55 0.01
실시예 17 0.18 실시예 57 0.26
실시예 35 0.28 실시예 59 0.03
실시예 37 0.22 실시예 61 0.21
실시예 39 0.29 실시예 63 0.12
실시예 41 0.24 실시예 65 0.01
실시예 43 0.44 실시예 66 0.12
실시예 45 1.2 실시예 68 0.01
실시예 7, 9, 11, 13, 47, 49, 51, 55, 59, 65 및 68의 화합물은 c-Met에 대해 우수한 인 비트로 활성을 보이고 있다.

Claims (9)

  1. 하기의 화학식 1로 표시되는 트리아졸로 피리다진 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염:
    화학식 1
    Figure pat00122

    상기 화학식에서, A는 5각-10각 고리의 아릴 또는 헤테로 아릴이고; R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이며; R6는 수소, 하이드록시, 시아노, 할로겐, C1-C4 알코올, 5각-6각 고리의 헤테로사이클로알킬, 비치환되거나 5각-6각 고리의 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C5 알킬, 비치환되거나 5각-6각 고리의 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C3 알콕시, C1-C5 알킬 에스터, 비치환되거나 C1-C5 알킬로 치환된 아민, -C(=O)NR7R8(R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이거나, R7 및 R8이 고리로 연결된 5각-6각 고리의 헤테로사이클로알킬이다)로 표시되는 아마이드이고; n은 0-5의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 A는 페닐, 피라졸, 피리딘, 인돌 또는 인다졸이고; R1 내지 R5는 수소이며; R6는 수소, 하이드록시, 시아노, 할로겐, C1-C2 알코올, 피페리딘, 피페라진, 몰폴린, 비치환되거나 피페리딘, 피페라진 또는 몰폴린으로 치환된 C1-C3 알킬, 비치환되거나 피페리딘, 피페라진 또는 몰폴린으로 치환된 C1-C2 알콕시, C1-C3 알킬 에스터, C1-C3 알킬로 치환된 아민, -C(=O)NR7R8(R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나, R7 및 R8이 고리로 연결된 피페라진이다)로 표시되는 아마이드이고; n은 1-3의 정수인 것을 특징으로 하는 트리아졸로 피리다진 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸로 피리다진 유도체는 하기의 화학식 2 내지 26으로 표시되는 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 트리아졸로 피리다진 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염:
    화학식 2 화학식 3
    Figure pat00123
    Figure pat00124

    화학식 4 화학식 5
    Figure pat00125
    Figure pat00126

    화학식 6 화학식 7
    Figure pat00127
    Figure pat00128

    화학식 8 화학식 9
    Figure pat00129
    Figure pat00130

    화학식 10 화학식 11
    Figure pat00131
    Figure pat00132


    화학식 12 화학식 13
    Figure pat00133
    Figure pat00134

    화학식 14 화학식 15
    Figure pat00135
    Figure pat00136

    화학식 16 화학식 17
    Figure pat00137
    Figure pat00138

    화학식 18 화학식 19
    Figure pat00139
    Figure pat00140


    화학식 20 화학식 21
    Figure pat00141
    Figure pat00142

    화학식 22 화학식 23
    Figure pat00143
    Figure pat00144

    화학식 24 화학식 25
    Figure pat00145
    Figure pat00146

    화학식 26
    Figure pat00147
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 트리아졸로 피리다진 유도체는 상기의 화학식 2 내지 5, 14 내지 16, 18, 20, 22 및 26으로 표시되는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 트리아졸로 피리다진 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트리아졸로 피리다진 유도체의 약제학적 허용 가능한 염은 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 구연산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 젖산염, 주석산염, 말레인산염, 푸마린산염, 글루콘산염, 메탄설폰산염, 글리콘산염, 숙신산염, 4-톨루엔설폰산염, 글루투론산염, 엠본산염, 글루탐산염, 또는 아스파트산염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 트리아졸로 피리다진 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 트리아졸로 피리다진 유도체, 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 c-Met 티로신 키나아제 활성 억제용 약제학적 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 트리아졸로 피리다진 유도체, 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 이상증식성 질환(hyper proliferative disorder)의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 이상증식성 질환(hyper proliferative disorder)은 암, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 각막 이식 거부, 신생혈관성 녹내장, 홍색증, 증식성 망막증, 건선, 류마티스 관절염, 골관절염, 자가면역 질환, 크론씨병, 재발협착증, 아테롬성 동맥경화, 장관 접착, 궤양, 간경병증, 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관증, 기관 이식 거부 및 신사구체병증으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 암은 폐암, 위암, 췌장암, 대장암, 난소암, 신장 세포암, 전립선암 또는 뇌종양인 것을 특징으로 하는 조성물.
KR1020120022541A 2012-03-05 2012-03-05 신규한 트리아졸로 피리다진 유도체 및 그의 용도 KR101869534B1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120022541A KR101869534B1 (ko) 2012-03-05 2012-03-05 신규한 트리아졸로 피리다진 유도체 및 그의 용도
PCT/KR2013/001443 WO2013133556A1 (ko) 2012-03-05 2013-02-22 신규한 트리아졸로 피리다진 유도체 및 그의 용도

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120022541A KR101869534B1 (ko) 2012-03-05 2012-03-05 신규한 트리아졸로 피리다진 유도체 및 그의 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130101408A true KR20130101408A (ko) 2013-09-13
KR101869534B1 KR101869534B1 (ko) 2018-06-20

Family

ID=49116982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020120022541A KR101869534B1 (ko) 2012-03-05 2012-03-05 신규한 트리아졸로 피리다진 유도체 및 그의 용도

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR101869534B1 (ko)
WO (1) WO2013133556A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180094194A (ko) * 2017-02-14 2018-08-23 한국화학연구원 트리아졸로피리다진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 브루톤티로신 키나제 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007075567A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Triazolopyridazines as tyrosine kinase modulators
WO2008051805A2 (en) * 2006-10-23 2008-05-02 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Triazolo-pyridazine protein kinase modulators
WO2009005675A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Abbott Laboratories Novel triazolopyridazines
WO2010072301A1 (de) * 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh 3-(3-pyrimidin-2-yl-benzyl)- [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-derivate

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007075567A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Triazolopyridazines as tyrosine kinase modulators
WO2008051805A2 (en) * 2006-10-23 2008-05-02 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Triazolo-pyridazine protein kinase modulators
WO2009005675A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Abbott Laboratories Novel triazolopyridazines
WO2010072301A1 (de) * 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh 3-(3-pyrimidin-2-yl-benzyl)- [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-derivate

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180094194A (ko) * 2017-02-14 2018-08-23 한국화학연구원 트리아졸로피리다진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 브루톤티로신 키나제 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013133556A1 (ko) 2013-09-12
KR101869534B1 (ko) 2018-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7487421B2 (ja) Ｐｒｍｔ５阻害剤
RU2621037C2 (ru) Производные пиразолохинолинона, их получение и их терапевтическое применение
KR101116756B1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물
JP6109969B2 (ja) 新規なピリミジン及びピリジン化合物並びにその利用
US8436011B2 (en) Pyridinopyridinone derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
JP6457623B2 (ja) ２，４−二置換７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、その製造方法および医薬における使用
JP6042060B2 (ja) ピラゾロキノリノン誘導体、その調製および治療上の使用
KR20110019584A (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
JP2007504224A (ja) ジャイレース阻害剤
JP2024505732A (ja) ピリドピリミジノン系誘導体及びその製造方法と使用
TW202400596A (zh) 三環parp1抑制劑及其用途
KR20200060269A (ko) Irak4 저해제로서 신규의 삼중고리 화합물
KR101048448B1 (ko) 신규 피라졸로[4,3-ｂ]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
AU2013315528A1 (en) Aminoisoquinoline derivatives as protein kinase inhibitors
KR101869534B1 (ko) 신규한 트리아졸로 피리다진 유도체 및 그의 용도
CN112939982A (zh) 一种炔类杂环btk抑制剂及其制备方法和用途
TW202341987A (zh) 一種Polθ抑制劑
TW201922724A (zh) 經取代之３－苯基喹唑啉－４（３ｈ）－酮及其用途
KR101127161B1 (ko) 테트라히드로이미다조피리딘기가 치환된 퀴놀리논 화합물
KR101254546B1 (ko) 신규 메틸이소퀴놀리논 치환된 트리아졸로피리다진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20230159367A (ko) 키나아제 약물 내성 돌연변이와 관련된 질병의 치료에있어서의 헤테로사이클릭 화합물의 용도 및 그 방법
TW202421135A (zh) 治療癌症之方法
TW202421134A (zh) 治療癌症之方法
KR20050073241A (ko) 몰폴린기가 치환된 퀴나졸린 유도체와 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right