KR20050073241A - 몰폴린기가 치환된 퀴나졸린 유도체와 이의 제조방법 - Google Patents

몰폴린기가 치환된 퀴나졸린 유도체와 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 티로신 키나제에 대한 억제활성이 우수하여 비정상적인 키나제의 활성으로 야기되는 질환 예를 들면 암, 건선, 류마티스 관절염, 당뇨병성 망막증 등의 치료에 유용한 신규 구조의 몰폴린기가 치환된 퀴나졸린 유도체와 이의 제조방법 그리고 이의 의약적 용도에 관한 것이다.

Description

몰폴린기가 치환된 퀴나졸린 유도체와 이의 제조방법{Quinazoline derivatives substituted with morpholine group, and process for preparing thereof}
본 발명은 티로신 키나제에 대한 억제활성이 우수하여 비정상적인 키나제의 활성으로 야기되는 질환 예를 들면 암, 건선, 류마티스 관절염, 당뇨병성 망막증 등의 치료에 유용한 신규 구조의 몰폴린기가 치환된 퀴나졸린 유도체와 이의 제조방법 그리고 이의 의약적 용도에 관한 것이다.
혈관은 조직내에 산소와 영양분을 공급하고 노폐물을 제거하는 통로로의 기능을 하는 중요한 조직이다. 인체조직에서 새로운 혈관생성 작용은 거의 이루어지지 않지만, 상처치유나 임신 및 여성의 생리 등과 같은 활동이 필요할 때는 새로운 혈관이 빠르게 형성된다(Scientific American 1996, 275, 150). 새로운 혈관의 생성이 필요하게 되면 여러 가지 성장인자의 발현이 일어나게 되는데, 대표적으로 혈관성내피세포 성장인자(VEGF)가 발현되어 활성화가 일어나고 혈관생성 작용을 하게 된다. 그러나 혈관성내피세포 성장인자(VEGF)가 과다 발현되어 비정상적으로 혈관생성이 활성화되면 암, 건선, 류마티스 관절염 및 당뇨병성 망막증의 질병을 유발하게 된다(폴크만, 1995, Nature Medicine 1, 27; 폴크만 외 Cell 87, 1153). 혈관성내피세포 성장인자(VEGF) 이외에 혈관 생성과 관련된 여러 중요한 성장인자가 보고되어 있으며, 대표적으로 혈소판 유래 성장 인자(PDGF)(린달 외, Science 277, 242) 또는 섬유아세포 성장 인자(FGF)(블로디브스키 외, Antiangiogenic Agents Cancer Ther. 1999, 93)가 있다. 따라서 신호 전달 경로의 비가역적 저해제, 특히 VEGF, PDGF, 그리고 FGF 같은 티로신 키나제(tyrosine kinase)의 비가역적 저해제를 갖는 것이 유용하다. 혈관성내피세포 성장인자(VEGF) 티로신 키나제 수용체는 다수의 아과(subfamily)가 존재하며, 대표적으로 VEGFR-1(flt-1)과 VEGFR-2(KDR 또는 Flk-1)가 있다. 다양한 혈관성내피세포 성장인자(VEGF) 수용체 아과는 혈관생성(angiogenesis)의 주요한 활성인자로서 암세포의 성장에 관여하고 있다. 현재 혈관성내피세포 성장인자(VEGF)과 관련된 다양한 티로신 키나제 억제제들이 종양, 특히 암과 관련된 질병을 치료할 목적으로 개발이 진행되고 있다. 따라서 VEGF, PDGF, 또는 FGF와 같은 티로신 키나제의 비가역적 저해제의 개발이 혈관생성과 관련된 티로신 키나제 연구의 중점 내용이다. 수용체 티로신 키나제(RTK)는 세포내의 티로신 키나제 도메인과 연결된 세포외 리간드 결합도메인으로 이루어져있다. 다양한 성장인자가 리간드 결합도메인의 수용체에 결합하게 되면 키나제는 이합체(homo- 또는 hetero-dimerization)를 형성하게 된다. 동시에 ATP에 의한 티로신 잔기의 인산화가 이루어지게 됨으로써 키나제의 신호전달체계의 활성을 이루게 된다. 형성된 생물학적 신호전달은 다단계의 신호를 거쳐 새로운 혈관의 생성을 유도하여 결국에는 종양세포의 성장 및 분화를 활성화 시키게 한다. 반대로 혈관성내피세포 성장인자(VEGF) 티로신 키나제를 억제하면 성장종양에서 새로운 혈관의 형성을 차단하게 되며 종양형성의 정지 및 퇴행으로 이어지게 된다.
지금까지 개발된 혈관성내피세포 성장인자(VEGF)의 신호체계를 저해하는 화합물들중 임상에서 개발이 진행되고 있는 대표적인 화합물은 ZD-6474, PTK787, SU-11248, CP-547,632, AG013736, KRN633, 그리고 CHIR200131 등이 있는데, 대부분 혈관성내피세포 성장인자(VEGF)에 우수한 활성과 선택성을 보이고 있다. 이들 화합물 중에서 퀴나졸린계의 화합물은 ZD-6474(국제특허공개 WO2001/32651호), KRN633(국제특허공개 WO2000/43366호)이 있다. 그러나 지금까지 연구결과에서 높은 선택성을 가지는 저해제는 여러 가지 이유에서 다양한 종양의 치료에 이용될 가능성이 제한되고 있다. 실제 많은 화합물이 임상에서 다양한 종양과 여러 환자군에 대한 치료효과가 현저히 떨어지는 것으로 밝혀졌다. 임상에서 유효한 효능의 실현이 부족한 대표적인 이유는 종양세포의 성장과 전이과정에는 다수의 신호전달 체계가 관련되어 있는 것으로 알려져 있기 때문에, 하나의 신호전달체계를 저해할 수 있더라도 종양세포가 다른 신호체계를 선택하여 저항할 수 있다. 최근에는 여러 신호체계를 동시에 저해할 수 있는, 즉 하나의 저해제가 다수의 수용체 티로신 키나제의 활동을 저해할 수 있는 효능을 가지는 항암제의 개발하여야 할 필요성이 강하게 대두되고 있다. 이러한 수용체 티로신 키나제 저해제의 대표적인 화합물로서는 '글리벡(Glivec™)'이 있으며, 이 화합물은 3개의 다른 티로신 키나제(Bcr-Abl, c-kit, PDGFR)를 저해하며, 백혈병과 위암의 치료제로 사용되고 있다. 또한 임상 1상에서 개발이 진행되는 CHIR200131(WO02/22598)은 혈관생성(angiogenesis)에 관련된 모든 중요한 수용체 티로신 키나제(VEGFR, FGFR, PDGFR)를 저해하는 것으로 알려져 있다. 그러나 혈관생성만을 억제하는 작용은 종양의 성장을 제어할 수 있지만 근본적으로 종양 소멸을 유도하는 효과는 부족한 것으로 고려되고 있다.
이에 본 발명자들은 다양한 암과 관련된 다수의 수용체 티로신 키나제의 신호체계를 저해하는 억제제를 개발하고자 다년간 연구 노력을 해왔다. 그 결과, 혈관성내피세포 성장인자 수용체(VEGFR) 티로신 키나제에 대하여 우수한 활성을 보이고, 동시에 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)에 대하여서도 우수한 활성을 나타내는 신규 구조의 퀴나졸린 유도체를 합성하게 됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 몰폴린기가 치환된 신규 구조의 퀴나졸린 유도체를 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 신규 화합물의 제조방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 신규 화합물이 대조약제와 비교하여 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)와 혈관성내피세포 성장인자 수용체(VEGFR) 티로신 키나제에 대하여 동시에 우수한 활성을 나타내므로 비정상적인 티로신 키나제의 활성으로 야기되는 각종 질환의 치료제로서 사용하는 용도를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
본 발명은 티로신 키나제에 대하여 억제활성을 나타내는 다음 화학식 1로 표시되는 몰폴린기가 치환된 퀴나졸린 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물, 및 이의 이성질체에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서,
m은 1 내지 4의 정수이고; R1은 수소원자, 할로젠원자, 히드록시기, C1-6의 할로알킬기, 시아노기, C1-6의 알킬기, C1-6의 알콕시기, 메틸티오기, 니트로기 또는 -NR3R4(R3 및 R4는 서로 같거나 다른 것으로, 각각 수소원자 또는 C1-6의 알킬기)이고; R2는 수소원자, C1-6의 알킬기, 벤질기, 치환된 벤질기(이때, 치환기는 수소원자, 할로젠원자, 히드록시기, C1-6의 알킬기 또는 C1-6의 알콕시기), 페닐기, 치환된 페닐기(이때, 치환기는 수소원자, 할로젠원자, 히드록시기, C1-6의 알킬기 또는 C1-6의 알콕시기)를 나타낸다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 몰폴린기가 치환된 퀴나졸린 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔설폰산, 글루투론산, 엠본산, 글루탐산, 또는 아스파트산 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 용매화물(예를 들면 수화물)의 형태로도 존재할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물의 경우 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 각 이성질체 또는 이들 이성질체 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 몰폴린기가 치환된 퀴나졸린 유도체에 있어서, 바람직하기로는 m은 1 내지 4의 정수이고; R1은 수소원자, 할로젠원자, C1-6의 할로알킬기, C1-6의 알킬기, 또는 C1-6의 알콕시기이고; R 2는 수소원자, C1-6의 알킬기, 또는 벤질기인 화합물의 경우이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 몰폴린기가 치환된 퀴나졸린 유도체에 있어서, 더욱 바람직하기로는 m은 1 내지 4의 정수이고; R1은 수소원자, 할로젠원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 또는 메톡시기이고; R2는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 또는 벤질기인 화합물의 경우이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 몰폴린기가 치환된 퀴나졸린 유도체에 있어서 특히 바람직한 화합물을 예시하면 다음과 같다 :
(4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
(3-브로모-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
(3-클로로-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-m-톨릴-아민;
(4-클로로-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
(4-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
(4-플루오로-2-메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
(4-브로모-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
(4-브로모-3-메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
(3-클로로-4-메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
(3,5-디클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-(4-프로필-페닐)-아민;
(4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
(3-브로모-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
(3-클로로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-m-톨릴-아민;
(4-클로로-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
(4-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
(4-플루오로-2-메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
(4-브로모-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
(4-브로모-3-메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
(3-클로로-4-메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
(3,5-디클로로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-(4-프로필-페닐)-아민;
(4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-에틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
(4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-벤질몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
(S)-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
(S)-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
(R)-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
(R)-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
그리고 상기 화합물들의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물(예를 들면 수화물) 등이다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 몰폴린기가 치환된 퀴나졸린 유도체의 제조방법을 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이 다음 화학식 2로 표시되는 몰폴린 화합물과 다음 화학식 3으로 표시되는 6-메톡시-퀴나졸린-7-올 화합물을 결합반응시켜 다음 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조한 후, 탈보호 반응 및 적절한 R2기 도입반응을 수행하여 제조할 수 있다.
상기 반응식 1에서, R1 및 m은 각각 상기에서 정의한 바와 같고, X는 이탈기로서 할로젠 원자, 예를 들면 염소원자, 브롬원자이거나, 메탄술포닐옥시기 또는 p-톨루엔 술포닐옥시기이고, Boc는 t-부톡시카르보닐기이다.
상기 결합반응은 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 같은 무기염기의 존재 하에서 아세톤, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디옥산과 같은 용매 중에서 10 ℃ 내지 100 ℃에서 임의로 수행한다.
상기 Boc 보호기의 탈보호는 문헌(Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green and R.G.M. Wuts, 3rd Ed. Wiely)에서 잘 알려진 기법에 의해 수행할 수 있다. 구체적으로는 무기산(예를 들면, 염산, 브롬산, 황산) 또는 유기산(예를 들면, 초산, 아세트산, 트리플루오르아세트산, 메탄술포닐산)의 존재 하에서 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디옥산과 같은 용매 중에서 0 ℃ 내지 100 ℃에서 임의로 수행한다.
상기 다양한 R2의 도입반응은 무기 또는 유기염기, 예를 들면 탄산나트륨, 수산화칼슘, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민의 존재 하에서 0 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 용매, 예를 들면 이소프로판올, 부탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔의 존재 하에서 임의의 R2 함유 화합물을 사용하여 수행한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어 R2가 메틸기인 경우, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 포름산과 포름알데하이드와의 반응을 통하여 직접 얻을 수 도 있다.
또한, 상기 반응식 1에서 출발물질로 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 몰폴린 유도체는 광학 이성질체인 바, 광학적으로 순수한 몰폴린 이성질체를 사용함으로써 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 순수한 광학 이성질체로서 제조할 수도 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 몰폴린 유도체의 일반적 제조방법은 다음 반응식 2에 나타낸 바와 같다.
상기 반응식 2에서, X는 상기에서 정의한 이탈기이고, Boc는 t-부톡시카르보닐기이다.
상기 반응식 2에서 사용되는 화학식 5로 표시되는 화합물은 이미 널리 알려진 방법(Synth. Commun. 1980, 10, 59; J. Org, Chem. 1987, 52, 5247; J. Med. Chem. 1975, 18, 573)에 의하여 합성할 수 있다. 상기 화학식 5로 표시되는 화합물의 벤질 보호기는 Pd/C, 수소기체 및 디t-부틸디카보네이트(Boc2O)를 사용하는 조건에서 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디옥산, 에틸아세트산 등을 용매로 사용하여 실온에서 반응하여 직접 상기 화학식 6으로 표시되는 N-t-부틸카보네이트 화합물로 변화시킬 수 있다. 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 있어, 이탈기 X가 술포닐옥시기인 화합물은 유기 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, N-에틸-디이소프로필아민)의 존재 하에서 메탄술포닐클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐클로라이드와의 반응을 수행하여 얻을 수 있고, 이탈기 X가 할로젠(Cl, Br)인 화합물은 티오닐클로라이드(SOCl2), 포스포러스트리클로라이드(PCl3), 또는 트리페닐포스핀과 테트라클로로메탄 또는 테트라브로모메탄과의 반응을 수행하여 각각 얻을 수 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 순수한 거울상 이성질체로 얻을 수 있는 바, 이와 관련하여서는 다음 반응식 3에 나타내었다.
상기 반응식 3에 의하면, 앞서 언급한 공지된 합성방법으로 얻어진 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 유기염기(예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘)의 존재 하에서 p-톨루엔술포닐클로라이드와 반응에서 얻어진 4-벤질-2-(p-톨루엔술포닐옥시메틸)-몰폴린을 또 다른 공지된 방법(J. Med. Chem. 1976, 19, 1074)에 의한 반응에 의해 순수한 거울상 이성질체 (S)-톨루엔-4-술폰산-4-벤질-몰폴린-2-일메틸 에스테르와 (R)-톨루엔-4-술폰산-4-벤질-몰폴린-2-일메틸 에스테르를 얻을 수 있다. 각각의 수득한 거울상 이성질체는 상기 반응식 2에서 언급한 화학식 5로 표시되는 화합물을 화학식 6으로 표시되는 화합물으로의 전환시키는 동일한 방법에 의하여 직접 이탈기가 p-톨루엔술포닐옥시기가 치환된 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 각각의 거울상 이성질체를 (R)과 (S) 형태로 얻을 수 있다.
또한, 상기 반응식 1에서 출발물질로 사용되는 상기 화학식 3으로 표시되는 6-메톡시-퀴나졸린-7-올 화합물은, 다음 반응식 2에 나타낸 방법을 비롯한 공지 방법(J. Med. Chem. 1977, 20, 146; J. Med. Chem. 2002, 45, 3865; J. Med. Chem. 1996, 30, 267; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2723; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1911; U.S patent 5,770,599)에 의해 다음 화학식 8로 표시되는 화합물로부터 용이하게 제조할 수 있다.
상기 반응식 4에서, R1 및 m은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
이상의 제조방법을 수행하는데 있어 얻어지는 반응 중간체 화합물 또는 상기 화학식 1로 표시되는 목적 화합물은 크로마토그래피와 재결정화와 같은 통상적인 방법에 의하여 분리 및 정제될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제로 제형화할 수 있다. 통상적인 제형이라 함은 예를 들면 경구(정제, 캡슐제, 분말제), 구강 내, 혀 밑, 직장 내, 질 내, 비강 내, 국소 또는 비경구(정맥 내, 해면체 내, 근육 내, 피하 및 관 내를 포함) 투여 제형을 일컫는다. 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물은 전분 또는 락토오즈를 함유하는 정제 형태로, 또는 단독 또는 부형제를 함유하는 캡슐 형태로, 또는 맛을 내거나 색을 띄게 하는 화학 약품을 함유하는 엘릭시르 또는 현탁제 형태로 경구, 구강 내 또는 혀 밑 투여될 수 있다. 액체 제제는 현탁제(예를 들면, 메틸셀룰로오즈, 위텝솔(witepsol)과 같은 반합성 글리세라이드 또는 행인유(apricot kernel oil)와 PEG-6 에스테르의 혼합물 또는 PEG-8과 카프릴릭/카프릭 글리세라이드의 혼합물과 같은 글리세라이드 혼합물)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 제조된다. 또한, 비경구적으로 예를 들면, 정맥 내, 해면체 내, 근육 내, 피하 및 관내를 통하여 주사될 수 있다. 비경구 투여를 위해서는 무균의 수용액 형태로서 사용하는 것이 가장 바람직하며, 이때 상기 용액은 혈액과의 등장성을 갖기 위하여 다른 물질들(예를 들면 염(salt) 또는 만니톨, 글루코오스와 같은 단당류)를 함유할 수도 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 400 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 2-히드록시메틸-몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르
메탄올(40 mL)에 (4-벤질몰폴린-2-일)-메탄올(5 g, 24 mmol)(Synth. Commun. 1980, 10, 59)을 녹이고 디t-부틸디카보네이트(6.3 g, 29 mmol)와 목탄상의 팔라듐 촉매(Pd/C, 500 mg)을 가한 후 대기압력에서 6시간동안 수소 하에서 교반하였다. 상기 촉매를 셀라이트(Celite)를 통하여 여과하고 여액을 감압농축한뒤 2-히드록시메틸-몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르(4.5 g, 86%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.92∼3.68(m, 3H), 3.89∼3.47(m, 4H), 2.94(t, J=11.3Hz, 1H), 2.75(t, J=11.3Hz, 1H), 1.46(s, 9H)
실시예 2. 2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르
디클로로메탄(150 mL)에 2-히드록시메틸-몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르(12 g, 55.2 mmol)와 트리에틸아민(15.4 mL, 110 mmol)을 가하고 0 ℃에서 톨루엔 술포닐클로라이드(11.5 g, 60.5 mmol)를 가한 후 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 0.1N-염산 수용액, 포화된 중탄산나트륨 수용액, 그리고 소금물로 차례로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 감압농축하였다. 잔사를 관 크로마토그레피법(헥산/에틸아세테이트=5:1)으로 정제하여 2-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르(18.4 g, 90%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.79(d, J=8.1Hz, 2H), 7.35(d, J=8.1Hz, 2H), 4.03∼3.84(m, 2H), 3.82(dd, J=3.1Hz, J=11.4Hz, 3H), 3.62∼3.57(m, 1H), 3.49∼3.42(m, 1H), 2.88(t, J=11.3Hz, 1H), 2.66(s, 1H), 1.45(s, 9H); MS-ESI 371(M+), 314(2), 298(1), 271(4), 228(1), 177(2), 99(78), 70(40.99), 57(100), 41(57).
실시예 3. 4-벤질옥시-3-메톡시-벤조산 에틸에스테르
상업적으로 구할 수 있는 4-히드록시-3-메톡시벤조산 에틸에스테르(22 g, 112 mmol)을 아세톤(120 mL)에 녹이고 포타슘카보네이트(31 g, 224 mmol)과 벤질브로마이드(19.4 g, 114 mmol)를 가하고 4시간 동안 가열환류하였다. 아세톤을 감압증류하여 제거하고 잔기를 에틸아세테이트(70 mL)에 녹인 후 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조한 뒤 감압농축하여 4-벤질옥시-3-메톡시벤조산 에틸에스테르(29.8 g, 93%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.6(d, J=8.4Hz, 2H), 7.58∼7.40(m, 5H), 6.88(d, J=8.4Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 4.34(q, J=7.1Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 1.38(t, J=7.1Hz, 3H); MS-ESI 286(M+)
실시예 4. 5-벤질옥시-4-메톡시-2-니트로벤조산 에틸에스테르
아세트산(125 mL)에 4-벤질옥시-3-메톡시-벤조산 에틸에스테르(4.23 g, 14.8 mmol)의 용액에 질산(12 mL)을 천천히 떨어뜨린 후, 30 ℃ 이하에서 16시간동안 교반한 후 혼합물에 얼음을 넣고 염화메틸렌과 물을 가하고 유기층을 분리하였다. NaHCO3로 pH 8∼9가 될 때까지 유기층을 세척한 다음 소금물로 씻어주고 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 관크로마토그래피(Hex:EtOAc=3:1)로 분리 정제하여 4-벤질옥시-5-메톡시-2-니트로벤조산 에틸에스테르(3.2 g, 66%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.51(s, 1H), 7.42-7..36(m, 5H), 7.26(s, 1H), 7.07(s, 1H), 5.21(s, 2H), 4.36(q, J=7.2Hz, 2H), 3.98(s, 1H), 1.34(t. J=7.2Hz, 3H); MS-ESI 331(M+), 286(1.03), 240(0.21), 120(1.04), 91(100), 51(2.04)
실시예 5. 2-아미노-4-벤질옥시-5-메톡시-벤조산 에틸에스테르
메탄올(10 mL)과 물(4 mL)의 혼합액에 철(0.9 g), 암모늄클로라이드(1.3 g)를 넣고 10분간 가열 환류한 후 실온으로 식힌 후 출발물질 4-벤질옥시-5-메톡시-2-니트로벤조산 에틸에스테르(1.6 g, 4.83 mmol)와 메탄올(11 mL), 물(4.5 mL)를 넣고 2시간동안 가열환류하였다. 반응 후 이 혼합물을 상온으로 식힌 후 NaHCO3를 천천히 가한 후 철은 여과하여 제거하고 여액은 염화메틸렌(30 mL)를 가한 뒤 소금물로 세척하여 무수 소디움설페이트로 건조시키고 용매를 진공 하에 제거하여 2-아미노-4-벤질옥시-5-메톡시-벤조산 에틸에스테르(1.32 g, 97%)를 얻었다
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.42-7.25(m, 8H), 5.14(s, 2H), 4.31(q, J=7.1Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 1.37(t, J=7.1Hz, 3H); MS-ESI 301(M+), 210(4), 182(21), 136(23), 91(100).
실시예 6. 7-벤질옥시-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온
포름아마이드(6 mL)에 2-아미노-4-벤질옥시-5-메톡시-벤조산 에틸에스테르 (1.33 g, 4.4 mmol), 암모늄카보네이트(0.67 g, 7.04 mmol)를 가하고 170 ℃에서 4시간동안 가열환류하였다. 상온으로 식힌 후 물을 넣어 교반하면 침전물이 생성되며 침전물은 에테르(10 mL)로 세척하여 7-벤질옥시-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온 (1 g, 80%)를 생성시켰다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 11.20(br, 1H), 8.0(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.47(d, J=6.9Hz, 2H), 7.41-7.30(m, 2H), 7.91(s, 2H), 5.29(s, 2H), 4.02(s, 3H); MS-ESI 282(M+), 191(13), 120(3), 91(100)
실시예 7. 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시-퀴나졸린
티오닐클로라이드(70 mL)에 7-벤질옥시-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온(5.5 g, 17.7 mmol)를 가하고 소량의 DMF(2∼3 방울)를 넣어 준 후 7시간 동안 가열환류시킨뒤 반응액을 상온으로 식힌 후 용매를 진공하에 제거시켜 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시-퀴나졸린(5.5 g, 92%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 8.66(br, 1H), 7.50∼7.34(m, 8H), 5.2(s, 2H) 4.11∼3.81(m, 3H); MS-ESI 336(M+), 282(6), 191(8), 144(1), 91(100), 65(4).
실시예 8. (7-벤질옥시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-(4-플루오르-페닐)-아민
2-프로판올(12 mL)에 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시-퀴나졸린(0.6 g, 1.78 mmol)과 4-플로로아닐린(0.22 g, 1.95 mmol)을 가하고 10시간동안 가열환류시켰다. 반응액을 상온으로 식힌 후 여과하고 에테르로 세척하여 (7-벤질옥시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-(4-플루오르-페닐)-아민(0.63 g, 95%)을 생성시켰다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 11.52(br, 1H), 8.8(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.79(d, J=9.6Hz, 1H), 7.56∼7.39(m, 8H), 5.35(s, 2H), 4.01(s, 3H); MS-ESI 454(M+), 374(2), 282(1), 91(100).
실시예 9. (7-벤질옥시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-m-톨릴아민
수율 95%; 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.34(b, 1H), 8.79(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.55∼7.13(m, 8H), 7.14(d, J=9.0Hz,), 5.33(s, 2H), 4.02(s, 3H), 2.36(s, 3H); MS-ESI 371(M+), 280(27), 250(1), 91(100), 65(16).
실시예 10. (7-벤질옥시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-(4-클로로-2-플루오로페닐)-아민
수율 96%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 11.71(br, 1H), 8.80(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.69∼7.39(m, 9H), 5.35(s, 2H), 4.02(s, 3H); MS-ESI 409(M+), 374(9), 240(2), 91(100), 65(19)
실시예 11. (7-벤질옥시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-(4-플루오로-2-메틸페닐)-아민
수율 95%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 11.46(br, 1H), 8.70(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.55∼7.35(m, 7H), 7.29∼7.15(m, 2H), 5.35(s, 2H), 4.04(d, J=18Hz, 3H), 2.22(s, 3H); MS-ESI 398(M+), 374(10), 298(16), 253(2), 91(100), 65(13)
실시예 12. (7-벤질옥시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-아민
수율 99%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 11.3(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.12(m, 2H), 7.66(t, J=9.7Hz, 1H), 7.54∼7.4(m, 6H), 5.36(s, 1H), 4.02(s. 3H); MS-ESI 443(M+), 338(5), 332(9), 91(100)
실시예 13. (7-벤질옥시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-(4-프로필페닐)-아민
수율 96%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 8.72(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.58∼7.39(m, 7H), 7.39∼7.20(m, 3H), 5.34(s, 2H), 4.0(s, 3H), 2.63(t, J=7.65Hz, 3H), 1.64(sex, J=7.2Hz, 2H), 0.92(t, J=7.2Hz, 2H); MS-ESI 399(M +), 308(3.2), 250(1.7), 106(3.9), 91(100)
실시예 14. (7-벤질옥시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-(4-브로모-2-플루오로페닐)-아민
수율 92%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 11.52(br, 1H), 8.8(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.79(d, J=9.6Hz, 1H), 7.56∼7.39(m, 8H), 5.35(s, 2H), 4.01(s, 3H); MS-ESI 454(M+, 3), 453(4), 374(2), 282(1), 91(100)
실시예 15. (7-벤질옥시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-(3-브로모페닐)-아민
수율 96%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 11.34(br,1H), 8.87(s, 1H), 8.31(s,1H), 8.02(s, 1H), 7.76(d, J=7.8Hz, 1H), 7.54∼7.37(m, 8H), 5.35(s, 2H), 4.03(s, 3H); MS-ESI 436(M+) 435(4), 344(3), 264(2), 145(5), 91(100)
실시예 16. (7-벤질옥시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-(3-클로로페닐)-아민
수율 97%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 11.43(b, 1H), 8.87(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.9(d, J=1.8Hz, 1H), 7.72(d, J=8.1Hz, 1H), 7.54∼7.37(m, 8H), 5.35(s, 2H), 4.03(s, 3H); MS-ESI 391(M+), 300(12), 104(2), 91(100)
실시예 17. 4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-올
트리플루오로아세트산(20 mL)에 (7-벤질옥시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-(4-브로모-2-플루오로페닐)-아민(0.78 g, 1.72 mmol)을 가하고 4시간동안 가열환류하였다. 반응혼합액을 상온으로 식힌 후 얼음물(20 mL)을 가하여 생성된 침전물을 여과하였다. 얻어진 고체를 메탄올에 녹인 후 암모니아수를 천천히 넣어 pH 9∼10으로 조절한 다음 진공 하에서 적당량 농축하고 형성된 침전물을 여과하여 4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-올(0.46 g, 73%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 10.31(br, 1H), 9.46(br, 1H), 8.29(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.65(d, J=9.9Hz, 1H), 7.55∼7.44(m, 2H), 7.06(s, 1H), 3.95(s, 3H); MS-ESI 364(M+), 346(100), 284(98), 142(76)
실시예 18. 4-(3-클로로-페닐아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-올
수율 61%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.6(br, 1H), 8.46(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.81(d, J=4.6Hz, 2H), 7.40(t, J=8.0Hz, 1H), 7.15∼7.08(m, 2H), 3.97(s, 3H); MS-ESI 301(M+), 285(31), 133(32), 111(30), 75(15)
실시예 19. 4-(3-브로모-페닐아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-올
수율 84%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 10.37(br,1H), 9.47(br, 1H), 8.46(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.88(d, J=8.1Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.37∼7.25(m, 2H), 7.08(s, 1H), 3.92(s, 3H); MS-ESI 346(M+), 344(100), 251(24), 135(63), 111(66)
실시예 20. (7-히드로시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-(4-브로모-3-메틸페닐)-아민
수율 71%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.4(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.79(m, 2H), 7.56(d, J=8.6Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 3.92(s, 3H), 2.35(s, 3H); MS-ESI 360(M+), 343(21), 264(18), 236(38), 209(24), 77(100)
실시예 21. (7-히드로시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-아민
수율 71%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.54(br, 1H), 8.52(s, 1H), 8.07(m, 2H), 7.79(s, 1H), 7.08(s, 1H), 3.98(s, 3H); MS-ESI 369(M+), 319(14), 303(8), 240(4), 211(4), 93(6), 77(18), 69(100)
실시예 22. (7-히드로시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-아민
수율 68%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.63(br, 1H), 8.44(s, 1H), 8.25∼8.23(m, 2H), 7.81(s, 1H), 7.55(t, J=9.7Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 3.98(s, 3H); MS-ESI 353(M+), 337(25), 240(26), 94(21), 77(100)
실시예 23. (7-히드로시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-(3-클로로-4-메틸페닐)-아민
수율 87%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 11.6(br, 1H), 10.76(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.58∼7.45(m, 2H), 7.19(s, 1H), 4.0(s, 1H), 2.37(s, 3H); MS-ESI 316(M+), 299(20), 236(33), 119(15), 89(41), 77(100)
실시예 24. (7-히드로시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-(3,5-디클로로페닐)-아민
수율 97%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 10.71(br, 1H), 9.87(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.1∼8.07(dd, J=2.4, 6.9Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.79∼7.74(m, 1H), 7.48(t, J=9Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 3.98(s, 3H); MS-ESI 338(M+), 336(10), 334(88), 319(28), 256(29), 202(19), 109(28), 77(100)
실시예 25. (7-히드로시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-(4-프로필페닐)-아민
수율 82%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 10.38(s, 1H), 9.47(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.66∼7.64(m, 2H), 7.22∼7.19(m, 2H), 7.05(s, 1H), 3.96(s, 1H), 2.56(t, J=7.5Hz, 2H), 1.61(sex, J=7.2Hz, 2H), 0.92(t, J=7.2Hz, 3H); MS-ESI 309(M+), 309(100), 280(96), 266(43), 106(50), 78(90)
실시예 26. 6-메톡시-4-m-톨릴아미노-퀴나졸린-7-올
수율 77%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.48(br, 1H), 8.41(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.59(t, J=12.3Hz, 2H), 7.31∼6.93(m, 3H), 4.06∼3.72(m, 3H), 2.33(s, 3H); MS-ESI 281(M+), 280(100), 237(4), 105(27), 77(11)
실시예 27. 4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-올
수율 58%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.46(br, 1H), 8.27(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.60∼7.51(m, 2H), 7.33(d, J=8.6Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 3.94(s, 3H); MS-ESI 319(M+), 300(13), 284(22), 174(19), 131(36), 40(100)
실시예 28. 4-(4-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-올
수율 84%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 10.57(b, 1H), 8.49(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.36∼7.08(m, 4H), 3.94(s, 3H), 2.18(s, 3H); MS-ESI 299(M+), 283(2), 269(1), 84(42), 44(100)
실시예 29. 4-(4-플루오로-페닐아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-올
수율 81%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.65(b, 1H), 8.41(s, 1H), 7.84∼7.73(m, 4H), 7.32∼7.07(m, 2H), 3.96(s, 3H); MS-ESI 282(M+), 284(100), 105(15), 77(20), 45(68)
실시예 30. 2-[4-(4-브로모-3-플루오로-페닐아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르
디메틸포름아미드(5 mL)에 2-(4-브로모-3-플루오로-페닐아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-올(0.44 g, 1.2 mmol)을 녹이고 탄산칼륨(0.33 g, 2.4 mmol)을 가한 후 10분동안 상온에서 교반하였다. 2-(톨루엔-4-술폰닐옥시메틸)-몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르(0.52 g, 1.38 mmol)를 가한 후 95 ℃에서 6시간동안 교반하였다. 반응혼합액을 상온으로 식힌 후 얼음물을 가하여 생성된 침전물을 여과하고 물과 에테르로 세척하여 2-[4-(4-브로모-3-플루오로-페닐아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르(0.64 g, 95%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.56(br, 1H), 8.35(s, 1H), 7.79(d, J= 8.1Hz, 1H), 7.65(d, J=9.9Hz, 1H), 7.55∼7.44(m, 2H), 7.22(s, 1H), 4.18(d, J=4.8Hz, 2H), 4.05∼3.72(m, 6H), 3.49∼3.29(m, 4H), 1.40(d, J=11.7Hz, 9H); MS-ESI 545(M+, 3), 562(9), 363(10), 57(100), 41(28)
실시예 31. 2-[4-(3-브로모-페닐아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시메틸]- 몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르
수율 86%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.56(br, 1H), 8.52(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.95∼7.78(m, 2H), 7.38∼7.22(m, 5H), 4.19(d, J=5.1Hz, 2H), 4.07∼4.02(m, 5H), 3.87(d, J=10.8Hz, 1H), 3.52∼3.33(m, 4H), 1.4(d, J=10.8Hz, 9H); MS-ESI 543(M+, 2), 488(6), 347(25), 145(26), 57(100), 4(32)
실시예 32. 2-[4-(3-클로로-페닐아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시메틸]- 몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르
수율 96%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.56(br, 1H), 8.52(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.8(q, J=7.1Hz, 2H), 7.50∼7.39(m, 1H), 7.24(s, 1H), 7.15(q, J=3Hz, 1H), 4.19(d, J=5.1Hz, 2H), 4.07∼4.02(m, 5H), 3.94(m, 1H), 3.5∼3.33(m, 4H), 1.40(d, J=12.0Hz, 9H); MS-ESI 500(M+, 4), 444(10), 301(42), 100(10), 57(100), 41(36)
실시예 33. 2-[6-메톡시-4-m-톨릴아미노-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르
수율 63%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.41(br, 1H), 8.44(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.62(t, J=10.5Hz, 2H), 7.25(q, J=8.8Hz, 2H), 6.93(d, J=7.5Hz, 1H), 4.18(d, J=5.1Hz, 2H), 3.98(d, J=7.8Hz, 5H), 3.88(d, J=12.3Hz, 2H), 3.86∼3.72(m, 2H), 3.52(d, J=2.4Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 1.42(s, 9H); MS-ESI 480(M+, 3), 424(9), 280(43), 21194), 167(3), 56(100), 41(56)
실시예 34. 2-[4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르
수율 94%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.58(br, 1H), 8.34(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.61∼7.46(m, 2H), 7.33(t, J=4.8Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 4.18(d, J=4.8Hz, 3H), 4.0∼3.72(m, 7H), 3.51∼3.43(m, 2H), 1.42(s, 9H); MS-ESI 518(M+, 2), 443(3), 318(59), 240(3), 98(10), 57(100), 41(68)
실시예 35. 2-[4-(4-플루오로-페닐아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르
수율 50%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.53(br, 1H), 8.42(s, 1H), 7.84∼7.75(m, 3H), 7.25∼7.20(m, 3H), 4.18(d, J=5.1Hz, 2H), 3.98(d, J=9.6Hz, 5H), 3.88(d, J=10.2Hz, 2H), 3.80∼3.72(m, 3H), 1.42(s, 9H); MS-ESI 484(M+, 3), 428(5), 328(3), 285(15), 95(1), 57(100). 41(40)
실시예 36. 2-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르
수율 32%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.35(br, 1H), 8.26(s, 1H), 7.95(s, 2H), 7.82(s, 1H), 7.18(q, J=6.8Hz, 2H), 4.17(d, J=5.1Hz, 2H), 3.93(s, 7H), 3.76(s, 3H), 2.08(s, 3H), 1.40(s, 9H); MS-ESI 498(M+, 4), 427(3), 383(1), 298(7), 57(100), 41(63)
실시예 37. 2-[4-(3,5-디클로로-페닐아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르
수율 84%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.64(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.83∼7.78(m, 2H), 7.28∼7.27(m, 1H), 4.21∼4.19(m, 2H), 4.03∼3.67(m, 6H), 3.52∼2.74(m, 4H), 1.43(s, 9H); MS-ESI 335(M+, 2), 91(15), 69(10), 57(100)
실시예 38. 2-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-6-메톡시- 퀴나졸린-7-일옥시메틸]-몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르
수율 83%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.78(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.32∼8.29(m, 2H), 7.9∼7.85(m, 1H), 7.66∼7.55(m, 1H), 7.32(s, 3H), 4.28∼4.26(m, 2H), 4.13∼3.8(m, 6H), 3.59∼2.81(m, 4H), 1.48(s, 9H); MS-ESI 552(M+, 12), 496(4), 363(15), 57(100)
실시예 39. 2-[4-(4-프로필-페닐아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시메틸]- 몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르
수율 98%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.42(s, 1H), 8.4(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.64(d, J=8.3Hz, 2H), 7.2∼7.18(m, 3H), 4.16(d, J=4.9Hz, 2H), 3.95∼3.71(m, 6H), 3.5∼2.7(m, 4H), 2.5(t, J=7.5Hz, 3H), 1.6(sex, J=7.4Hz, 2H), 0.9(t, J=7.3Hz, 2H); MS-ESI 508(M+, 5), 452(4), 308(10), 57(100)
실시예 40. 2-[4-(4-브로모-페닐아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시메틸]- 몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르
수율 83%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.55(s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.85∼7.78(m, 3H), 7.59∼7.51(m, 2H), 7.23(s, 1H), 4.19(d, J=4.8Hz, 2H), 3.98∼3.72(m, 6H), 3.52∼2.74(m, 4H), 1.42(s, 9H); MS-ESI 546(M+, 2), 544(3), 488(2), 490(2), 388(3), 390(2), 345(7), 222(6), 57(100)
실시예 41. 2-[4-(4-브로모-3-메틸-페닐아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7- 일옥시메틸]-몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르
수율 86%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.49(s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.69(d, J=9.3Hz, 1H), 7.57(d, J=8.4Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 4.19(d, J=5.1Hz, 2H), 4.18∼3.72(m, 6H), 3.52∼2.74(m, 4H), 2.38(s, 3H), 1.42(s, 9H); MS-ESI 558(M+), 361(9), 236(8), 57(100)
실시예 42. 2-[4-(4-클로로-3-트리플로로메틸-페닐아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르
수율 75%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.57(s, 1H), 8.5(s, 1H), 8.14∼8.12(m, 1H), 7.82∼7.79(m, 2H), 7.45(t, J=9.1Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 4.19(d, J=4.7Hz, 2H), 3.98∼3.72(m, 6H), 3.52∼2.74(m, 4H), 1.42(s, 9H); MS-ESI 568(M+), 320(14), 319(15), 91(5), 57(100), 56(24), 41(26)
실시예 43. 2-[4-(3-클로로-4-메틸-페닐아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7- 일옥시메틸]-몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르
수율 88%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.52(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.84∼7.71(m, 1H), 7.36(m, 2H), 7.23(s, 1H), 4.2∼4.18(m, 2H), 4.01∼3.73(m, 6H), 3.5∼2.74(m, 4H), 2.42(s, 3H), 1.42(s, 9H); MS-ESI 515(4.2), 514(3.7), 459(5.3), 358(3.7), 314(13), 57(100)
실시예 44. (4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
염화메틸렌(10 mL)에 2-[4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르(0.48 g, 0.85 mmol)와 트리플루오로아세트산(2 mL)을 넣고 상온에서 4시간동안 교반하였다. 반응 후 반응혼합액의 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고 잔류물을 물과 에테르의 혼합물로 교반하여 유기층을 분리 제거하였다. 물층을 2N-수산화나트륨 수용액으로 pH 10으로 조절한 다음 염화메틸렌(2×10 mL)으로 추출한 후 소금물로 씻어주고 무수 소디움설페이트로 건조하고 감압 농축하여 생성된 고체를 여과하여 (4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민(0.26 g, 70%)를 얻었다.
mp 170∼175 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.54(br, 1H), 8.35(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.66(q, J=3.9Hz, 1H), 7.56∼7.45(m, 2H), 7.19(s,1H), 4.08(d, J=5.2Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 3.76(t, J=5.4Hz, 2H), 3.51∼3.44(m, 2H) 2.89(t, J=6.1Hz,1H), 2.67(t, J=4.9Hz, 2H); MS-ESI 463(M+), 356(40), 70(24), 56(100), 41(64).
실시예 45. (3-브로모-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
수율 66%; mp 100∼105 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.54(br, 1H), 8.51(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.90∼7.76(m, 2H), 7.38∼7.20(m, 2H), 4.09(d, J=4.5Hz, 3H), 3.98(s, 3H), 3.76(d. J=10.4Hz, 2H), 2.90(d, J=10.4Hz, 2H), 2.71(d, J=12.5Hz, 2H); MS-ESI 445(M+), 347(14), 222(8), 70(26), 56(100), 41(46).
실시예 46. (3-클로로-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
수율 88%; mp 110∼115 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.55(br, 1H), 8.52(s, 1H), 8.04(t, J=3.9Hz, 1H), 7.83∼7.76(m, 2H), 7.49∼7.39(m, 1H), 7.21∼7.13(m, 2H), 4.09(d, J=5.1Hz, 3H), 3.98(s, 3H), 3.85(t, J=5.1Hz, 2H), 2.91(d, J=14.1Hz, 1H), 2.70(q, J=5.8Hz, 3H); MS-ESI 400(M+), 301(98), 114(11), 70(25), 56(100), 41(46).
실시예 47. [6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-m-톨릴-아민
수율 70%; mp 95∼100 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.40(br, 1H), 8.44(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.62(t, J=6.5Hz, 2H), 7.27(t, J=7.2Hz, 1H), 7.17(s, 1H), 6.93(d, J=7.2Hz, 1H), 4.08(d, J=4.8Hz, 2H), 3.97(s, 3H), 3.76(d, J=10.5Hz, 2H), 3.53∼3.32(m, 3H), 2.9(d, J=10.5Hz, 1H), 2.72∼2.65(m, 1H), 2.34(s, 3H); MS-ESI 380(M+), 324(5) 280(100), 190(1).
실시예 48. (4-클로로-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
수율 56%; mp 175∼180 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.55(br, 1H), 8.35(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.61∼7.53(m, 2H), 7.35(d, J=2.7Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 4.08(d, J=4.8Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 3.76(d, J=10.8Hz, 2H), 3.52∼3.33(m, 3H), 2.89(dd, J=2.7, 12Hz, 1H) 2.66∼2.58(m, 1H); MS-ESI 418(M+), 318(100), 283(4), 129(3), 56(27).
실시예 49. (4-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
수율 52%; mp 165∼170 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.51(br, 1H), 8.42(s, 1H), 7.83∼7.75(m, 3H), 7.26∼7.18(m, 3H), 4.08(d, J=5.1Hz, 2H), 3.96(s, 3H), 3.76(t, J=5.1Hz, 2H), 3.49∼3.33(m, 3H), 2.9(dd, J=1.8, 12.3Hz, 1H), 2.69∼2.59(m, 1H); MS-ESI 384(M+), 284(63), 56(26), 40(100)
실시예 50. (4-플루오로-2-메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)- 퀴나졸린-4-일]-아민
수율 32%; mp 195∼200 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.34(br ,1H), 8.26(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.33∼7.28(m, 1H), 7.18(q, J=4.9Hz, 2H), 7.11∼7.04(m, 1H), 4.07(d, J=4.9Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.76(d, J=10.5Hz, 2H), 3.52∼3.33(m, 3H), 2.89(d, J=8.4Hz, 1H), 2.73∼2.65(m, 1H), 2.17(s, 3H); MS-ESI 398(M+), 298(100), 269(5), 100(7), 84(10).
실시예 51. (4-브로모-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
수율 45%; mp 145∼150 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.52(br, 1H), 8.47(s, 1H), 7.82(d, J=7.3Hz, 3H), 7.56(d, J=8.2Hz, 2H), 7.19(s, 1H), 4.08(d, J=3.9Hz, 2H), 3.97(s, 3H), 3.85(d, J=9.7Hz, 2H), 3.49(s, 1H), 3.32(s, 1H) 2.89(d, J=11.5Hz, 1H), 2.68(s, 2H); MS-ESI 445(M+), 345(100), 222(20), 56(81), 41(32).
실시예 52. (4-브로모-3-메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
수율 69%; mp 100∼105 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.47(br, 1H), 8.47(s, 1H), 7.79(t, J=16.5Hz, 2H), 7.70∼7.62(m, 1H), 7.57(d, J=8.6Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 4.08(d, J=5.1Hz, 2H), 3.97(s, 3H), 3.76(t, J=5.3Hz, 2H), 3.51∼3.31(m, 3H), 2.90(d, J=12.1Hz, 1H), 2.69∼2.65(m, 1H), 2.37(s, 3H); MS-ESI 459(M+), 360(100), 236(11), 56(8).
실시예 53. (4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
수율 74%; mp 125∼130 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.61(br, 1H), 8.55(s, 1H), 8.18(dd, J=2.5, 6.8Hz, 1H), 7.89∼7.83(m, 2H), 7.50(t, J=9.1Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 4.15(d, J=5.0Hz, 2H), 4.03(s, 3H), 3.82(t, J=6.7Hz, 2H), 3.57∼3.36(m,3H) 2.96(d, J=9.5Hz, 1H), 2.79∼2.65(m, 1H); MS-ESI : 468(M+), 418(7), 320(24), 319(100), 240(12), 56(13).
실시예 54. (3-클로로-4-메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
수율 50%; mp 115∼120 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.48(br, 1H), 8.49(s, 1H), 7.99(d, J=1.8Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.71(dd, J=1.8, 8.3Hz, 1H), 7.35(d, J=8.3Hz, 1H), 4.08(d, J=5.0Hz, 2H), 3.97(s, 3H), 3.76(d, J=10.6Hz, 2H), 3.53∼3.3(m, 3H), 2.90(d, J=11.9Hz, 1H), 2.68(m, 1H), 2.32(s, 3H); MS-ESI : 414(M+, 6), 315(100), 236(13), 56(60), 41(27).
실시예 55. (3,5-디클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
수율 37%; mp 160∼165 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.60(br, 1H), 8.58(s, 1H), 8.06(s, 2H), 7.80(s, 1H), 5.59(t, J=11.1Hz, 2H), 4.10(d, J=5.0Hz, 2H), 3.98(s, 3H), 3.76(d, J=10.8Hz, 2H), 3.53∼3.3(m, 3H), 2.90(d, J=10.8Hz, 1H), 2.73∼2.66(m, 1H); MS-ESI : 435(M+), 335(55), 256(12), 84(35), 56(100), 40(37).
실시예 56. (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
수율 49%; mp 105∼110 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.68(br, 1H), 8.50(s, 1H), 8.23(d, J=6.2Hz, 2H), 7.82(s, 1H), 7.58∼7.46(m, 1H), 7.21(s, 1H), 4.11(d, J=4.9Hz, 2H), 3.98(s, 3H), 3.60(t, J=11.9Hz, 2H). 3.55∼3.38(m, 3H), 2.92(t, J=11.9Hz, 1H), 2.71(m, 1H); MS-ESI : 452(M+), 352(74), 121(75), 84(82), 56(100), 46(77).
실시예 57. [6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-(4-프로필-페닐)-아민
수율 26%; mp 165∼170 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.42(br, 1H), 8.40(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.66(d, J=8.3Hz, 2H), 7.19(t, J=7.6Hz, 3H), 4.07(d, J=5.0Hz, 2H), 3.96(s, 3H), 3.76(d, J=10.7Hz, 2H), 3.52∼3.2(m, 3H), 2.90(d, J=12.1Hz, 1H), 2.67(dd, J=1.8, 8.6Hz, 1H), 2.58∼2.50(m, 2H), 1.61(q, J=7.3Hz, 2H), 0.91(t, J=7.3Hz, 3H); MS-ESI : 408(M+), 352(5), 309(100), 121(7), 56(28).
실시예 58. (4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
포름산(2 mL)에 2-[4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르(0.2 g, 0.35 mmol)와 35% 포름알데하이드(0.2 mL)를 넣고 95 ℃에서 6시간동안 교반하였다. 반응혼합물의 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고 잔류물에 물(2 mL)을 넣은 후 2N-수산화나트륨 수용액을 가하여 pH 10.5로 조절하였다. 수용액을 에틸 아세테이트(5 mL×2)로 추출하고 소금물로 씻어준 후 무수 소디움설페이트로 건조하고 용매를 감압농축 하였다. 생성된 고체를 에테르로 세척하여 (4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민(80 mg, 48%)을 얻었다.
mp 134∼139 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.54(br, 1H), 8.35(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.69(d, J=7.0Hz, 1H), 7.67∼7.45(m, 2H), 7.20(s, 1H), 4.78(d, J=6.3Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 3.85(t, J=11.6Hz, 2H), 3.59∼3.26(m, 3H), 2.80(d, J=10.9Hz, 1H), 2.62(d, J=11.6Hz,1H), 2.21(s, 3H); MS-ESI 477(M+), 105(15), 58(42), 43(100).
실시예 59. (3-브로모-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
수율 34%; mp 115∼120 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.58(br, 1H), 8.51(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.88(t, J=7.5Hz, 2H), 7.38∼7.26(m, 2H), 7.21(s, 1H), 4.14(d, J=5.0Hz, 3H), 4.04(s, 3H), 3.84(t, J=10.9Hz, 2H), 3.60∼3.17(m, 3H), 2.80(d, J=10.9Hz, 1H), 2.21(s, 3H); MS-ESI 388(10), 222(6), 114(100), 43(43).
실시예 60. (3-클로로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
수율 60%; mp 280∼285 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.79(br, 1H), 8.51(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.89(d, J=8.3Hz, 1H), 7.40(t, J=8.3Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.13(d, J=7.7Hz, 1H), 4.14(d, J=4.9Hz, 2H), 4(s, 4H), 3.90∼3.81(m, 4H), 2.83(d, J=11.4Hz, 1H), 2.64(d, J=11.4Hz, 1H), 2.23(s, 3H); MS-ESI 414(M+), 344(10), 149(16), 114(90), 42(100).
실시예 61. [6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-m-톨릴-아민
수율 90%; mp 185∼190 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.40(br, 1H), 8.43(d, J=3.1Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.62(t, J=9.2Hz, 2H), 7.27(t, J=6.1Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 6.93(d, J=6.1Hz, 1H), 4.12(d, J=3.1Hz, 2H), 3.97(s, 3H), 3.85(q, J=7.9Hz, 2H), 3.60∼3.34(m, 3H), 2.80(d, J=10.8Hz, 1H), 2.61(d, J=10.8Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 2.21(s, 3H); MS-ESI 394(M+), 324(7), 281(3), 114(38), 72(14), 42(100).
실시예 62. (4-클로로-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
수율 66%; mp 160∼165 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6): δ 9.55(br, 1H), 8.35(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.61∼7.53(m, 2H), 7.48(d, J=8.4Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 4.13(d, J=5.1Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 3.84(t, J=11.1Hz, 2H), 3.61∼3.33(m, 3H), 2.80(d, J=11.1Hz, 1H), 2.61(d, J=10.8Hz, 1H), 2.21(s, 3H); MS-ESI 432(M+ , 1), 318(2), 174(1), 114(87), 71(14), 43(100).
실시예 63. (4-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
수율 75%; mp 105∼110 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6): δ 9.50(br, 1H), 8.42(s, 1H), 7.83∼7.7(m, 3H), 7.22(q, J=7.1Hz, 3H), 4.12(d, J=5.1Hz, 2H), 3.96(s, 3H), 3.84(t, J=10.8Hz, 2H), 3.56∼3.33(m, 3H), 2.80(d, J=11.1Hz, 1H), 2.61(d, J=11.1Hz, 1H), 2.21(s, 3H); MS-ESI 398(M+), 328(13), 285(1), 1.28(1), 114(45), 43(100).
실시예 64. (4-플루오로-2-메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
수율 39%; mp 185∼190 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6): δ 9.34(br, 1H), 8.26(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.3(q, J=4.8Hz, 1H), 7.18(d, J=8.4Hz, 2H), 7.11∼7.04(m, 1H), 4.12(d, J=4.8Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.84(t, J=10.7Hz, 2H), 3.56∼3.33(m, 3H), 2.80(d, J=11.1Hz, 1H), 2.61(d, J=11.4Hz, 1H), 2.21(s, 3H), 2.11(s, 3H); MS-ESI 412(M+), 342(3.91), 299(0.84), 282(0.74), 225(0.30), 114(32.05), 72(9.81), 42(100).
실시예 65. (4-브로모-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
수율 29%; mp 205∼210 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6): δ 9.69(br, 1H), 8.73(s, 1H), 7.97(d, J=8.7Hz, 3H), 7.72(d, J=8.6Hz, 2H), 7.35(s ,1H), 4.28(d, J=4.9Hz, 2H), 4.12(s, 3H), 4(t, J=11.1Hz, 2H), 3.75∼3.46(m, 3H) 2.95(d, J=11.3Hz, 1H), 2.77(d, J=11.1Hz, 1H), 2.36(s, 3H); MS-ESI 459(M+), 388(19), 222(16), 114(100), 43(51).
실시예 66. (4-브로모-3-메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
수율 87%; mp 104∼109 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6): δ 9.59(br, 1H), 8.58(s, 1H), 7.91(d, J=13.8Hz, 2H), 7.80(d, J=7.9Hz, 1H), 7.67(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 4.23(d, J=3.8Hz, 2H), 4.08(s, 3H), 3.93(d, J=11.8Hz, 2H), 3.71∼3.5(m, 3H) 2.91(d, J=10.9Hz, 1H), 2.72(d, J=10.9Hz, 1H), 2.31(s, 3H); MS-ESI 473(M+), 404(37), 236(18), 114(100), 72(38), 43(50).
실시예 67. (4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
수율 29%; mp 105∼110 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6): δ 9.90(br 1H), 8.66(s, 1H), 8.31(d, J=5.4Hz,1H), 8.02(s, 2H), 7.61(t, J=8.9Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 4.30(d, J=3.7Hz, 2H), 4.14(s, 3H), 4.0(d, J=11.3Hz, 2H), 3.77∼3.55(m, 3H) 2.97(d, J=10.9Hz, 1H), 2.79(d ,J=10.9Hz, 1H), 2.38(s, 3H); MS-ESI 482(M+ ), 432(3), 362(36), 240(8), 114(100), 72(40), 43(62).
실시예 68. (3-클로로-4-메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
수율 29%; mp 110∼115 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6): δ 9.47(br, 1H), 8.48(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.71(d, J=7.8Hz, 1H), 7.34(d, J=8.3Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 4.11(d, J=4.8Hz, 2H), 4.03(s, 3H), 3.83(t, J=10.6Hz, 2H), 3.59∼3.32(m, 3H), 2.79(d, J=11.1Hz, 1H), 2.6(d, J=11.1Hz, 1H), 2.20(s, 3H); MS-ESI 428(M+), 358(23), 236(9), 114(100), 72(4), 43(56).
실시예 69. (3,5-디클로로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
수율 36%; mp 230∼235 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6): δ 9.57(br,1H), 8.54(s, 1H), 8.02(d, J=1.8Hz, 2H), 7.76(s, 1H), 7.24(t, J=1.81Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 4.10(d, J=5.1Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 3.79(t, J=7.3Hz, 2H), 3.53∼3.35(m, 3H), 2.76(d, J=11.1Hz, 1H), 2.58(d, J=11.5Hz, 1H), 2.17(s, 3H); MS-ESI 449(M+, 4), 378(11), 256(5), 114(100). 72(38), 42(38).
실시예 70. (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
수율 55%; mp 100∼105 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6): δ 9.54(br, 1H), 8.33(s, 1H), 8.06(d, J=5.5Hz, 2H), 7.71(s, 1H), 7.37(t, J=9.9Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 3.96(d, J=4.9Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.66(d, J=11.8Hz, 3H), 3.43∼3.24(m, 2H) 2.63(d, J=11.1Hz, 1H), 2.45(d, J=11.3Hz, 1H), 2.04(s, 3H); MS-ESI 466(M+ ), 448(3), 396(37), 114(100), 72(36), 43(44).
실시예 71. [6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-(4-프로필-페닐)-아민
수율 54%; mp 180∼185 ℃; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6): δ 9.61(br, 1H), 8.60(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.85(d, J=8.4Hz, 2H), 7.38(t, J=6.1Hz, 3H), 4.31(d, J=5.0Hz, 2H), 4.15(s, 3H), 4.02(t, J=6.4Hz, 2H), 3.75∼3.48(m, 3H), 2.99(d, J=11.0Hz, 1H), 2.82∼2.68(m, 3H), 2.40(s, 3H), 1.83∼1.76(m, 2H), 1.105(t, J=7.4Hz, 3H); MS-ESI 422(M+), 352(55), 278(9), 114(100), 72(40), 43(58).
실시예 72. (4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-에틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
디메틸포름아미드(3 mL)에 (3-클로로-4-플루오로페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민(23 mg, 0.05 mmol), 요오드에탄(8 mg, 0.05 mmol)과 포타슘카보네이트(17 mg, 0.12 mmol)를 가하고 6시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(5 mL)을 가하고 소금물로 세척한 후 유기층을 무수 소디움술페이트로 건조한 뒤 감압농축하고 실리카겔 칼럼크로마토그레피(디클로로메탄/메탄올=10:1)로 분리 정제하여 목적화합물 (3-클로로-4-플루오로페닐)-[6-메톡시-7-(4-에틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민(8 mg, 33%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6): δ 9.54(br, 1H), 8.35(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.69(d, J=7.0Hz, 1H), 7.67∼7.45(m, 2H), 7.20(s, 1H), 4.78(d, J=6.3Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 3.85(t, J=11.6Hz, 2H), 3.60∼3.27(m, 3H), 2.78(d, J=10.9Hz, 1H), 2.65(d, J=11.4Hz,1H), 2.40(q, J=6.9Hz, 2H), 1.10(t, J=6.9Hz, 3H); MS-ESI 491(M+, 4), 105(18), 58(40), 43(100).
실시예 73. (4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-벤질몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
수율 55%; 1H-NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.54(br, 1H), 8.35(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.69(d, J=7.02Hz, 1H), 7.67∼7.45(m, 2H), 7.20(s, 1H), 7.10(m, 5H), 4.78(d, J=6.33Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 3.85(t, J=11.6Hz, 2H), 3.66(s, 2H), 3.60∼3.27(m, 3H), 2.70(d, J=10.9Hz, 1H), 2.62(d, J=11.4Hz,1H); MS-ESI 553(M+)
실시예 74. 2-(톨루엔-4-술폰닐옥시메틸)-몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르
메탄올(10 mL)에 톨루엔-4-슬폰산 4-벤질-몰폴린-2-일메틸 에스테르(0.44 g, 1.22 mmol)(J. Med. Chem. 1976, 19, 1074), 디t-부틸디카보네이트(0.53 g, 2.44 mmol)과, 10%-팔라듐목탄(0.4 g)을 가하고 12시간 수소기체 하에서 교반한 후 셀라이트(Celite)를 통하여 여과하였다. 여액의 감압농축한 다음 관크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)로 분리하여 2-(톨루엔-4-술폰닐옥시메틸)-몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르(0.34 g, 74%)를 얻었다.
[α]D = +23.6(c 2, MeOH); 1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.79(d, J=8.1Hz, 2H), 7.35(d, J=8.1Hz, 2H), 4.03∼3.84(m, 2H), 3.82(dd, J=3.0, 11.4Hz, 3H), 3.62∼3.57(m, 1H), 3.49∼3.42(m, 1H), 2.88(t, J=11.3Hz, 1H), 2.66(s, 1H), 1.45(s, 9H); MS-ESI : 371(M+), 314(2.06), 298(0.88), 271(4.48), 228(1.35), 177(2.47), 99(78.38), 70(40.99), 57(100), 41(57.34).
실시예 75. (S)-2-[4-(4-브로모-3-플루오로-페닐아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르
상기 실시예 30과 동일한 방법으로 진행하여 (S)-2-[4-(4-브로모-3-플루오로-페닐아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르를 얻었다
수율 92%; [α]D = +18.2(c 2.0, MeOH)
실시예 76. (S)-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
상기 실시예 58과 동일한 방법으로 진행하여 (S)-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민을 얻었다.
수율 58%; [α]D = +2.7(c 2.0, MeOH)
실시예 77. (S)-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
상기 실시예 44와 동일한 방법으로 진행하여 (S)-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민을 얻었다.
수율 77%; [α]D = +0.9(c 2.0, MeOH)
실시예 78. (R)-2-(톨루엔-4-술폰닐옥시메틸)-몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르
상기 실시예 74와 동일한 방법으로 진행하여 (R)-2-(톨루엔-4-술폰닐옥시메틸)-몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르를 얻었다.
수율 69%; [α]D = -20.3(c 2.0, MeOH)
실시예 79. (R)-2-[4-(4-브로모-3-플루오로-페닐아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르
상기 실시예 30과 동일한 방법으로 진행하여 (R)-2-[4-(4-브로모-3-플루오로-페닐아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-몰폴린-4-카르복실산 t-부틸에스테르를 얻었다
수율 90%; [α]D = -17.3(c 2.0, MeOH)
실시예 80. (R)-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
상기 실시예 58과 동일한 방법으로 진행하여 (R)-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민을 얻었다.
수율 42%; [α]D = -2.4(c 2.0, MeOH)
실시예 81. (R)-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
상기 실시예 44와 동일한 방법으로 진행하여 (R)-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민을 얻었다.
수율 69%; [α]D = -0.8(c 2.0, MeOH)
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
실험예 1. VEGFR 및 EGFR 티로신 키나제 효능검색
EGFR 및 VEGFR 티로신 키나제의 활성도는 Alpha Screen™ P-Tyr-100 분석법(Packard BioScience사)을 이용하여 측정하였다. Alpha Screen이란 Amplified Luminescent Proximity Homogenous Assay를 의미하며, Luminescent Oxygen Radical Channel을 이용하는 면역정량법(Immunoassay)이다. 본 실험에서는 biotinylated-poly[Glu:Tyr](4:1)(Packard BioScience사)를 반응효소에 대한 기질로 사용하였고, 이 기질들과 결합할 수 있도록 Streptavdin이 coating된 donor bead와 인산화된 기질을 인지하여 반응할 수 있는 항체(P-Tyr-100)가 결합된 수용체 비드가 효소 반응에 사용되었다. EGFR 티로신 키나제는 Sf21 곤충세포를 EFGR이 재조합된 pBacPAK8 곤충 발현 벡터(Clontech사)로 감염시켜 효소의 다량 발현을 유도하여 분리하였다.
분석은 희고 불투명한 384-웰 플레이트(Greiner Bio-One사)를 사용하여 각 웰(well)의 전체 반응 부피가 25 μL 되도록 다음의 3과정을 통하여 진행되었다. 첫째, 5 μL의 EGFR 및 VEGFR 효소(5 ng)를 5 μL의 알려진 표준 억제제인 Tyrphostin A51(Upstate Biotech사) 혹은 시험하고자 하는 화합물과 384-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하여 15분 동안 상온에서 반응하였다. 둘째, 반응 15분 후, 각 웰에 5 μL의 biotinylated-poly[Glu:Tyr](4:1)와 ATP를 각각 최종농도가 5 nM과 100 μM이 되도록 첨가하여 1 시간 동안 상온에서 효소 반응을 진행하였다. 이때 효소 반응에 사용된 완충용액의 조성은 50 mM Tris-HCl(pH 7.5), 5 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 2 mM DTT와 0.01 % Tween-20이다. 셋째, 1시간의 효소 반응 후, 여기에 Donor와 Acceptor bead가 포함된 10 μL의 capture buffer를 첨가하여 1 시간 동안 상온에서 효소 반응을 추가 진행하였다. 이 과정은 진행 중인 효소 반응을 중지시키면서 기질의 인산화 정도를 인지하도록 최종농도가 각각 20 μg/mL의 Donor-Streptavidin과 Acceptor P-Tyr-100 beads, EDTA가 포함된 capture buffer를 사용하였다. Capture buffer의 조성(2.5배 농도)은 62.5 mM HEPES(pH 7.4), 250 mM NaCl, 100 mM EDTA 그리고 BSA 0.25 %이다. 반응 후, 효소의 활성도는 Fusion™ microplate 분석장치(PerkinElmer사)를 이용하여 Alpha Screen 신호를 측정함으로써 구할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들에 대한 활성을 비교하기 위하여, 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)에 대하여 아스트라제네카사의 ZD-1839 화합물과 혈관성내피세포 성장인자 수용체(VEGFR)에 대하여 카이론(Chiron)사의 CHIR200131 화합물을 각각 대조화합물로 사용하였다. 합성된 실시예 화합물과 대조화합물에 대한 활성 비교 결과는 다음 표 1에 나타내었다.
VEGFR에 대한 활성의 경우 실시예 44와 48 화합물은 CHIR200131과 비슷한 활성을 보이는 것으로 조사되었고, 실시예 44 화합물의 광학이성질체인 (S)-77과 (R)-81 모두 90% 이상의 활성을 보였다. 실시예 51, 54, 58, 62, 68, 76, 77, 80 및 81 화합물은 70% 이상의 저해작용을 하는 것으로 나타났다. EGFR에 대한 활성은 ZD-1839와 비교하여 많은 화합물들이 활성이 더 우수한 것으로 나타났으며, 특히 53 화합물은 95%이상의 높은 저해작용을 보이는 것으로 조사되었다. 또한 많은 수의 실시예 화합물들은 VEGFR 뿐만 아니라 EGFR에 대하여 우수한 활성을 보이기 때문에 2개의 티로신 키나제를 동시에 억제하여 현재 티로신 키나제 저해제의 문제점을 보완할 수 있는 우수한 약효를 가지는 화합물이 될 것으로 생각한다.
이상에서 상세히 살펴 본 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 몰폴린기가 치환된 퀴나졸린 유도체는 티로신 키나제의 억제 활성이 우수하므로 비정상적인 키나제의 활성으로 야기되는 질환의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (11)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 몰폴린기가 치환된 퀴나졸린 유도체, 이의 약제학적 허용 가능한 염, 이의 용매화물, 또는 이의 이성질체 :
    [화학식 1]
    상기 화학식 1에서,
    m은 1 내지 4의 정수이고; R1은 수소원자, 할로젠원자, 히드록시기, C1-6의 할로알킬기, 시아노기, C1-6의 알킬기, C1-6의 알콕시기, 메틸티오기, 니트로기 또는 -NR3R4(R3 및 R4는 서로 같거나 다른 것으로, 각각 수소원자 또는 C1-6의 알킬기)이고; R2는 수소원자, C1-6의 알킬기, 벤질기, 치환된 벤질기(이때, 치환기는 수소원자, 할로젠원자, 히드록시기, C1-6의 알킬기 또는 C1-6의 알콕시기), 페닐기, 치환된 페닐기(이때, 치환기는 수소원자, 할로젠원자, 히드록시기, C1-6의 알킬기 또는 C1-6의 알콕시기)를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 m은 1 내지 4의 정수이고; R1은 수소원자, 할로젠원자, C1-6의 할로알킬기, C1-6의 알킬기, 또는 C1-6의 알콕시기이고; R 2는 수소원자, C1-6의 알킬기, 또는 벤질기를 나타내는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 m은 1 내지 4의 정수이고; R1은 수소원자, 할로젠원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 또는 메톡시기이고; R2는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 또는 벤질기를 나타내는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 몰폴린기가 치환된 퀴나졸린 유도체가
    (4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    (3-브로모-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    (3-클로로-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    [6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-m-톨릴-아민;
    (4-클로로-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    (4-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    (4-플루오로-2-메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    (4-브로모-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    (4-브로모-3-메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    (4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    (3-클로로-4-메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    (3,5-디클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    [6-메톡시-7-(몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-(4-프로필-페닐)-아민;
    (4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    (3-브로모-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    (3-클로로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    [6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-m-톨릴-아민;
    (4-클로로-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    (4-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    (4-플루오로-2-메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    (4-브로모-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    (4-브로모-3-메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    (4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    (3-클로로-4-메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    (3,5-디클로로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    [6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-(4-프로필-페닐)-아민;
    (4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-에틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    (4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-벤질몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    (S)-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    (S)-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    (R)-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-메틸몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민; 및
    (R)-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-[6-메톡시-7-(4-몰폴린-2-일메톡시)-퀴나졸린-4-일]-아민
    중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염이 유리산(free acid)에 의해 형성되는 산부가염의 형태인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 유리산이 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸말리산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔설폰산, 글루투론산, 엠본산, 글루탐산 및 아스파트산 중에서 선택된 유기산이거나, 또는 브롬산, 황산 및 인산 중에서 선택된 무기산인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 다음 화학식 2로 표시되는 몰폴린 화합물과 다음 화학식 3으로 표시되는 6-메톡시-퀴나졸린-7-올 화합물을 결합반응시켜 다음 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조한 후, 탈보호 반응 및 R2기 도입반응을 수행하여 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 몰폴린기가 치환된 퀴나졸린 유도체 또는 이의 이성질체의 제조방법 :
    상기 식에서, R1, R2 및 m은 각각 상기에서 정의한 바와 같고, X는 이탈기로서 할로젠 원자, 메탄술포닐옥시기 또는 p-톨루엔 술포닐옥시기이고, Boc는 t-부톡시카르보닐기이다.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 몰폴린 화합물은 라세미체 또는 광학 이성질체인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 다음 화학식 1로 표시되는 몰폴린기가 치환된 퀴나졸린 유도체, 이의 약제학적 허용 가능한 염, 이의 용매화물, 또는 이의 이성질체가 함유된 것임을 특징으로 하는 종양질환 치료용 약제조성물 :
    [화학식 1]
    상기 화학식 1에서,
    m은 1 내지 4의 정수이고; R1은 수소원자, 할로젠원자, 히드록시기, C1-6의 할로알킬기, 시아노기, C1-6의 알킬기, C1-6의 알콕시기, 메틸티오기, 니트로기 또는 -NR3R4(R3 및 R4는 서로 같거나 다른 것으로, 각각 수소원자 또는 C1-6의 알킬기)이고; R2는 수소원자, C1-6의 알킬기, 벤질기, 치환된 벤질기(이때, 치환기는 수소원자, 할로젠원자, 히드록시기, C1-6의 알킬기 또는 C1-6의 알콕시기), 페닐기, 치환된 페닐기(이때, 치환기는 수소원자, 할로젠원자, 히드록시기, C1-6의 알킬기 또는 C1-6의 알콕시기)를 나타낸다.
  10. 제 9 항에 있어서, 경구 투여제 또는 주사제로 제형화된 것임을 특징으로 하는 종양질환 치료용 약제 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 경구 투여 제형이 정제, 캡슐제 및 분말제 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 종양질환 치료용 약제 조성물.
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