CN101279980B - 头孢米诺钠的分离纯化方法及头孢米诺钠冻干粉针剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢米诺钠的分离纯化方法，是由三氯甲烷、甲醇和水组成固定相、流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动相，使高速逆流色谱仪整个柱体中充满固定相，再将流动相泵入柱内；将头孢米诺钠原料溶于下相溶剂中，由进样阀进样，根据检测器的图谱收集98％以上部分，分离出溶剂后得头孢米诺钠精品。还可以冷冻干燥制成冻干粉针剂。这种方法分离效果好，产品纯度高。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体来说涉及的是头孢米诺钠的分离纯化方法及头孢米诺钠冻干粉针剂的制备方法。
背景技术
头孢米诺钠对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有广谱抗菌活性，特别对大肠杆菌、克雷伯杆菌属、流感嗜血杆菌、变形杆菌属及脆弱拟杆菌有很强的抗菌作用。其作用机理是对β-内酰胺类抗生素通常作用点的青霉素结合蛋白显示很强亲和性，可抑制细胞壁合成，并与肽聚糖结合，抑制肽聚糖与脂蛋白结合以促进溶菌，在短时间内显示很强杀菌力。本品适用于敏感细菌引起的呼吸系统感染、泌尿系统感染、腹腔感染、盆腔感染及败血症。
本品临床用量大，疗效确切，市场前景好。本品和大多数头孢菌素类抗生素一样，其制剂都是由头孢米诺钠原料无菌分装制得。大多数头孢米诺钠存在纯度低，溶解后可见异物多，水溶液极不稳定的问题，这也是所有抗生素类药物的共性问题。
高速逆流色谱(High-Speed Countercurrent Chromatography)是一种连续高效的液-液分配色谱分离技术，由于采用液态固定相而不需要固体支撑物，因而避免了因不可逆吸附引起的样品损失、失活变性等，在近20～30年发展十分迅速，但未有将高速逆流色谱用于头孢米诺钠的分离纯化的报导。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种头孢米诺钠的分离纯化方法，这种方法可以提高头孢米诺钠的纯度。
本发明采用如下技术方案：一种头孢米诺钠的分离纯化方法，是由三氯甲烷、甲醇和水组成固定相、流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动相，使高速逆流色谱仪整个柱体中充满固定相，再将流动相泵入柱内；将头孢米诺钠原料溶于下相溶剂中，由进样阀进样，根据检测器的图谱收集98％以上部分，分离出溶剂后得头孢米诺钠精品。
虽然溶剂分离可以采用蒸馏等方式，但比较理想的是采用冷冻干燥的方式，以减少能源消耗并避免高温对头孢米诺钠的影响。
在冷冻干燥之前可先用活性炭脱色，0.22μm微孔滤膜过滤除菌后，以进一步纯化头孢米诺钠。
所述的溶剂体系中三氯甲烷、甲醇、水的用量体积比优选为0.6～1.2∶0.8～1.4∶1。
溶剂体系中三氯甲烷、甲醇、水的用量体积比最优选为1∶1.2∶1。
本发明还进一步提供了一种头孢米诺钠冻干粉针剂的制备方法，其方法为：由三氯甲烷、甲醇和水组成固定相、流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动相，使高速逆流色谱仪整个柱体中充满固定相，再将流动相泵入柱内；将头孢米诺钠原料溶于下相溶剂中，由进样阀进样，根据检测器的图谱收集98％以上部分，经过冷冻干燥得纯化的头孢米诺钠，再过60～100目筛粉碎，进行无菌分装。
在冷冻干燥之前可先用活性炭脱色，0.22μm微孔滤膜过滤除菌后，以进一步纯化头孢米诺钠。
所述的溶剂体系中三氯甲烷、甲醇、水的用量体积比优选为0.6～1.2∶0.8～1.4∶1。
溶剂体系中三氯甲烷、甲醇、水的用量体积比最优选为1∶1.2∶1。
本发明采用高速逆流色谱对头孢米诺钠进行分离纯化，具有如下优点：
1、本方法采用了高速逆流色谱分离方法，高速逆流色谱技术避免了因吸附作用引起的样品损失、样品组分的化学变性，分离效能与容量可以与制备HPLC相比，而且一般不存在峰的拖尾现象。
2、采用高速逆流色谱纯化方法，使原料的纯度得到很大的提高，达到98％以上，而且纯化过程无污染，便于工业连续化生产。
3、本方法纯化头孢米诺钠的有效理论塔板数为1300～2500，具有分离高效、快速、分离量大、样品无损失、回收率高、分离环境温和、节约溶剂等特点。
4、采用离速逆流色谱纯化制备的冻干粉针剂，除去了很多水不溶性杂质，提高了在水中的溶解性和溶液的稳定性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。
在下面的实施例1～实施例4中，所用的头孢米诺钠粗品由海南灵康制药有限公司购进，其纯度为96.2％。
实施例1
使用半制备型高速逆流色谱仪，配有恒流泵，15ml进样阀，聚四氟乙烯柱，柱体积为200ml，UV紫外检测器。将体积比为1∶1.2∶1的三氯甲烷∶甲醇∶水混溶于分液漏斗中，摇匀后静置分层，取其上层溶液(上相)为固定相，下层溶液(下相)为流动相，超声脱气后，先用固定相充满整个柱体，然后开启高速逆流色谱仪，调整主机转速为900rpm，以1.3ml/min的流速将流动相泵入柱内，待整个体系建立动态平衡后，将头孢米诺钠原料溶于下相中，由进样阀进样，然后根据检测器紫外图谱，收集收集98％以上部分，活性炭脱色，0.22μm微孔滤膜过滤除菌后，冷冻干燥，得纯化原料粉。
经HPLC分析，头孢米诺钠的纯度为98.6％，有效理论塔板数为2116。
将冷冻干燥后头孢米诺钠纯品过60目筛粉碎，在无菌室内100级条件下分装，得注射用头孢米诺钠无菌制剂。
实施例2
使用半制备型高速逆流色谱仪，配有恒流泵，15ml进样阀，聚四氟乙烯柱，柱体积为200ml，UV紫外检测器。将体积比为0.8∶1.4∶1的三氯甲烷∶甲醇∶水混溶于分液漏斗中，摇匀后静置分层，取其上层溶液(上相)为固定相，下层溶液(下相)为流动相，超声脱气后，先用固定相充满整个柱体，然后开启高速逆流色谱仪，调整主机转速为1200rpm，以1.3ml/min的流速将流动相泵入住内，待整个体系建立动态平衡后，将头孢米诺钠原料溶于下相中，由进样阀进样，然后根据检测器紫外图谱，收集收集98％以上部分，活性炭脱色，0.22μm微孔滤膜过滤除菌后，冷冻干燥，得纯化原料粉。
经HPLC分析，头孢米诺钠的纯度为98.5％，有效理论塔板数为1524。
将冷冻干燥后头孢米诺钠纯品过100目筛粉碎，在无菌室内100级条件下分装，得注射用头孢米诺钠无菌制剂。
实施例3
使用半制备型高速逆流色谱仪，配有恒流泵，15ml进样阀，聚四氟乙烯柱，柱体积为200ml，UV紫外检测器。将体积比为0.5∶1.5∶1的三氯甲烷∶甲醇∶水混溶于分液漏斗中，摇匀后静置分层，取其上层溶液(上相)为固定相，下层溶液(下相)为流动相，超声脱气后，先用固定相充满整个柱体，然后开启高速逆流色谱仪，调整主机转速为1000rpm，以1.2ml/min的流速将流动相泵入柱内，待整个体系建立动态平衡后，将头孢米诺钠原料溶于下相中，由进样阀进样，然后根据检测器紫外图谱，收集收集96％以上部分，活性炭脱色，0.22μm微孔滤膜过滤除菌后，冷冻干燥，得纯化原料粉。
经HPLC分析，头孢米诺钠的纯度为96.8％，有效理论塔板数为1866。
将冷冻干燥后头孢米诺钠纯品过80目筛粉碎，在无菌室内100级条件下分装，得注射用头孢米诺钠无菌制剂。
实施例4
使用半制备型高速逆流色谱仪，配有恒流泵，15ml进样阀，聚四氟乙烯柱，柱体积为200ml，UV紫外检测器。将体积比为1.3∶0.8∶1的三氯甲烷∶甲醇∶水混溶于分液漏斗中，摇匀后静置分层，取其上层溶液(上相)为固定相，下层溶液(下相)为流动相，超声脱气后，先用固定相充满整个柱体，然后开启高速逆流色谱仪，调整主机转速为1500rpm，以1.4ml/min的流速将流动相泵入柱内，待整个体系建立动态平衡后，将头孢米诺钠原料溶于下相中，由进样阀进样，然后根据检测器紫外图谱，收集收集96％以上部分，活性炭脱色，0.22μm微孔滤膜过滤除菌后，冷冻干燥，得纯化原料粉。
经HPLC分析，头孢米诺钠的纯度为96.5％，有效理论塔板数为2155。
将冷冻干燥后头孢米诺钠纯品过60目筛粉碎，在无菌室内100级条件下分装，得注射用头孢米诺钠无菌制剂。
实验例5 质量研究
分别将以上制得的样品在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察，其结果见表1；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，其结果见表2；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下18个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，其结果见表3。
表1 影响因素结果
表2 加速试验结果
表3 长期试验结果
由以上数据结果可以看出，本发明实施例1、实施例2制得的样品纯度很好，而且影响因素10天、加速6月和长期18月后各项质量指标无明显变化，均符合质量标准；实施例3、实施例4制备的样品纯度较差，而且影响因素10天、加速6月和长期18月后各项质量指标变化较大，超出质量标准要求。充分说明了在本发明技术范围内可以很好的纯化头孢米诺钠原料，制备质量合格的注射用头孢米诺钠制剂。
Claims (7)
1.一种头孢米诺钠的分离纯化方法，是由三氯甲烷、甲醇和水组成固定相、流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动相，使高速逆流色谱仪整个柱体中充满固定相，再将流动相泵入柱内；将头孢米诺钠原料溶于下相溶剂中，由进样阀进样，根据检测器的图谱收集98％以上部分，分离出溶剂后得头孢米诺钠精品；所述的溶剂体系中三氯甲烷、甲醇、水的用量体积比为0.6～1.2∶0.8～1.4∶1。
2.如权利要求1所述的头孢米诺钠的分离纯化方法，其特征在于：所述的溶剂分离采用冷冻干燥。
3.如权利要求2所述的头孢米诺钠的分离纯化方法，其特征在于：在冷冻干燥之前先用活性炭脱色，再0.22μm微孔滤膜过滤除菌。
4.如权利要求1至3中之一所述的头孢米诺钠的分离纯化方法，其特征在于：所述的溶剂体系中三氯甲烷、甲醇、水的用量体积比为1∶1.2∶1。
5.一种头孢米诺钠冻干粉针剂的制备方法，由三氯甲烷、甲醇和水组成固定相、流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动相，使高速逆流色谱仪整个柱体中充满固定相，再将流动相泵入柱内；将头孢米诺钠原料溶于下相溶剂中，由进样阀进样，根据检测器的图谱收集98％以上部分，经过冷冻干燥得纯化的头孢米诺钠，再过60～100目筛粉碎，进行无菌分装；所述的溶剂体系中三氯甲烷、甲醇、水的用量体积比为0.6～1.2∶0.8～1.4∶1。
6.如权利要求5所述的头孢米诺钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：在冷冻干燥之前先用活性炭脱色，再0.22μm微孔滤膜过滤除菌。
7.如权利要求5或6所述的头孢米诺钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：所述的溶剂体系中三氯甲烷、甲醇、水的用量体积比为1∶1.2∶1。
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