TW202304430A

TW202304430A - 醫藥組合物及其用途

Info

Publication number: TW202304430A
Application number: TW111112897A
Authority: TW
Inventors: 大衛Ｃ格里菲斯; 奧爾加洛莫夫斯卡亞; 伊麗莎白Ｅ摩根; 杰弗瑞Ｓ洛蒂特
Original assignee: 美商Ｑｐｅｘ生物製藥股份有限公司
Priority date: 2021-04-05
Filing date: 2022-04-01
Publication date: 2023-02-01
Also published as: CN117157078A; BR112023020348A2; MX2023011483A; US20240197750A1; EP4319760A1; WO2022217199A1; AU2022254114A1; JP2024512793A; CA3212788A1; KR20230167077A

Abstract

本發明揭露與β-內醯胺酶抑制劑組合的頭孢布烯的給藥方案。給藥方案包含劑量高於每天400毫克的頭孢布烯（例如，400毫克BID、600毫克QD或BID，或800毫克QD或BID）。

Description

頭孢布烯的給藥方案

參考任何優先權申請案的併入

根據37 CFR 1.57規定，在如本申請案所申請的申請案資料表單中識別國外或國內優先技術方案的任何及所有申請案特此以引用的方式併入。

本申請案主張2021年4月5日申請的美國臨時申請案63/170,936的權益，所述申請案以其全文併入。

關於聯邦政府贊助研發的聲明

本發明是根據衛生與公眾服務部合約第HHSO100201600026C號在美國政府的支援下完成的。美國政府享有本發明的某些權利。

本申請案是關於醫藥領域，且特定言之，是關於頭孢布烯及其調配物及用途。

頭孢布烯為第三代頭孢菌素抗生素。由FDA批准用於經口投與，劑量為400毫克，一天一次。頭孢布烯易產生細菌耐藥性。因此，需要使用可有效抵抗耐藥性產生的頭孢布烯的新療法。

本發明揭露一種醫藥組合物，包括呈大於400毫克的量的頭孢布烯及β-內醯胺酶抑制劑。本文亦揭露一種治療細菌感染的方法，包括向有需要的個體共投與呈大於400毫克的量的頭孢布烯及β-內醯胺酶抑制劑。

本文所揭露的一些實施例是關於藉由投與與β-內醯胺酶抑制劑組合的頭孢布烯來治療細菌感染。在一些實施例中，頭孢布烯的劑量高於400毫克。如下文所描述，出人意料地發現，投與高於400毫克的頭孢布烯的劑量導致劑量比例暴露。另外，發現頭孢布烯的更高濃度可減少產生與β-內醯胺酶抑制劑組合的細菌耐藥性。綜合在一起，此等發現支援投與與β-內醯胺酶抑制劑組合的劑量高於400毫克的頭孢布烯。

在各種實施例中，頭孢布烯的劑量高於450毫克、500毫克、550毫克、600毫克、750毫克、800毫克或850毫克。在一些實施例中，頭孢布烯的劑量處於選自400毫克、450毫克、500毫克、550毫克、600毫克、750毫克、800毫克以及850毫克的任何兩個劑量之間的範圍中。在各種實施例中，一天一次、兩次或三次投與頭孢布烯的劑量。在一些實施例中，一天兩次投與400毫克的頭孢布烯。在一些實施例中，以相同調配物投與頭孢布烯及β-內醯胺酶抑制劑。在其他實施例中，以單獨調配物投與頭孢布烯及β-內醯胺酶抑制劑。定義

如本文中所使用，「a」及「b」為整數的「C _a至C _b」或「C _a-b」是指規定基團中的碳原子數。亦即，基團可含有「a」至「b」（包含端點）個碳原子。因此，舉例而言，「C ₁至C ₄烷基」或「C _1-4烷基」基團是指具有1個至4個碳的所有烷基，亦即，CH ₃-、CH ₃CH ₂-、CH ₃CH ₂CH ₂-、(CH ₃) ₂CH-、CH ₃CH ₂CH ₂CH ₂-、CH ₃CH ₂CH(CH ₃)-以及(CH ₃) ₃C-。

如本文中所使用，術語「鹵素」或「鹵基」意謂元素週期表的第7行的放射穩定原子中的任一者，例如氟、氯、溴或碘，較佳為氟及氯。

如本文中所使用，「烷基」是指完全飽和（亦即，不含有雙鍵或三鍵）的直鏈或分支鏈烴鏈。烷基可具有1個至20個碳原子（每當在本文中出現時，諸如「1至20」的數值範圍是指給定範圍中的每一整數；例如「1個至20個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等直至且包含20個碳原子組成，但本定義亦覆蓋其中未指定數值範圍的術語「烷基」的出現）。烷基亦可為具有1個至9個碳原子的中等大小烷基。烷基亦可為具有1個至4個碳原子的低碳數烷基。烷基可命名為「C _1-4烷基」或類似名稱。僅藉助於實例，「C _1-4烷基」指示烷基鏈中存在一個至四個碳原子，亦即，烷基鏈選自由下述者組成的族群：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基以及三級丁基。典型烷基包含但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、己基以及類似者。

如本文中所使用，「烷氧基」是指式-OR，其中R為如上文所定義的烷基，諸如「C _1-9烷氧基」，包含但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基以及三級丁氧基以及類似者。

如本文中所使用，「烷硫基」是指式-SR，其中R為如上文所定義的烷基，諸如「C _1-9烷硫基」以及類似者，包含但不限於甲基巰基、乙基巰基、正丙基巰基、1-甲基乙基巰基(異丙基巰基)、正丁基巰基、異丁基巰基、二級丁基巰基、三級丁基巰基以及類似者。

如本文中所使用，「烯基」是指含有一或多個雙鍵的直鏈或分支鏈烴鏈。烯基可具有2個至20個碳原子，但本定義亦涵蓋其中未指示數值範圍的術語「烯基」的存在。烯基亦可為具有2個至9個碳原子的中等大小烯基。烯基亦可為具有2個至4個碳原子的低碳數烯基。烯基可命名為「C _2-4烯基」或類似名稱。僅藉助於實例，「C _2-4烯基」指示烯基鏈中存在二個至四個碳原子，亦即，烯基鏈選自由下述者組成的族群：乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、丁烯-4-基、1-甲基-丙烯-1-基、2-甲基-丙烯-1-基、1-乙基-乙烯-1-基、2-甲基-丙烯-3-基、丁-1,3-二烯基、丁-1,2,-二烯基以及丁-1,2-二烯-4-基。典型烯基包含但不限於乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基以及己烯基以及類似者。

如本文中所使用，「烯基」是指含有一或多個參鍵的直鏈或分支鏈烴鏈。炔基可具有2個至20個碳原子，但本定義亦覆蓋其中未指定數值範圍的術語「炔基」的存在。炔基亦可為具有2個至9個碳原子的中等大小炔基。烯基亦可為具有2至4個碳原子的低碳數炔基。炔基可命名為「C _2-4炔基」或類似名稱。僅藉助於實例，「C _2-4炔基」指示炔基鏈中存在二個至四個碳原子，亦即，炔基鏈選自由下述者組成的族群：乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、丁炔-4-基以及2-丁炔基。典型炔基包含但不限於乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基以及己炔基以及類似者。

如本文中所使用，「雜烷基」是指主鏈中含有一或多個雜原子的直鏈或分支鏈烴鏈，所述雜原子亦即除碳以外的元素，包含但不限於氮、氧以及硫。雜烷基可具有1個至20個碳原子，但本定義亦覆蓋其中未指定數值範圍的術語「雜烷基」的存在。雜烷基亦可為具有1個至9個碳原子的中等大小雜烷基。雜烷基亦可為具有1個至4個碳原子的低碳數雜烷基。雜烷基可命名為「C _1-4雜烷基」或類似名稱。雜烷基可含有一或多個雜原子。僅藉助於實例，「C _1-4雜烷基」指示雜烷基鏈中存在一個至四個碳原子且鏈的主鏈中另外存在一或多個雜原子。

如本文中所使用，「伸烷基」意謂僅含有經由兩個連接點（亦即，烷二基）連接至分子的其餘部分的碳及氫的分支鏈或直鏈完全飽和二自由基化學基團。伸烷基可具有1個至20個碳原子，但本定義亦覆蓋其中未指定數值範圍的術語伸烷基的存在。伸烷基亦可為具有1個至9個碳原子的中等大小伸烷基。伸烷基亦可為具有1個至4個碳原子的低碳數伸烷基。伸烷基可命名為「C _1-4伸烷基」或類似名稱。僅藉助於實例，「C _1-4伸烷基」指示伸烷基鏈中存在二個至四個碳原子，亦即，伸烷基鏈選自由下述者組成的族群：亞甲基、伸乙基、乙烯-1,1-二基、伸丙基、丙烯-1,1-二基、丙烯-2,2-二基、1-甲基-伸乙基、伸丁基、丁烯-1,1-二基、丁烯-2,2-二基、2-甲基-丙烯-1,1-二基、1-甲基-伸丙基、2-甲基-伸丙基、1,1-二甲基-伸乙基、1,2-二甲基-伸乙基以及1-乙基-伸乙基。

如本文中所使用，「伸烯基」意謂僅含有碳及氫且含有經由兩個連接點連接至分子的其餘部分的至少一個碳碳雙鍵的直鏈或分支鏈二自由基化學基團。伸烯基可具有2個至20個碳原子，但本發明定義亦覆蓋其中未指定數值範圍的術語伸烯基的存在。伸烯基亦可為具有2個至9個碳原子的中等大小伸烯基。伸烯基亦可為具有2個至4個碳原子的低碳數伸烯基。伸烯基可命名為「C _2-4伸烯基」或類似名稱。僅藉助於實例，「C _2-4伸烯基」指示伸烯基鏈中存在二個至四個碳原子，亦即，伸烯基鏈選自由下述者組成的族群：伸乙烯基、乙烯-1,1-二基、伸丙烯基、丙烯-1,1-二基、丙-2-烯-1,1-二基、1-甲基-伸乙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-1,3-二烯基、丁烯-1,1-二基、丁-1,3-二烯-1,1-二基、丁-2-烯-1,1-二基、丁-3-烯-1,1-二基、1-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、2-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、1-乙基-伸乙烯基、1,2-二甲基-伸乙烯基、1-甲基-伸丙烯基、2-甲基-伸丙烯基、3-甲基-伸丙烯基、2-甲基-丙烯-1,1-二基以及2,2-二甲基-乙烯-1,1-二基。

術語「芳族」是指具有共軛π電子系統的環或環系統，且包含碳環芳族（例如，苯基）及雜環芳基（例如，吡啶）兩者。術語包含單環或稠合環多環（亦即，共用鄰近原子對的環）基團，其限制條件為整個環系統為芳族。

如本文中所使用，「芳基」是指僅在環主鏈中含有碳的芳族環或環系統（亦即，共用兩個鄰近碳原子的兩個或大於兩個稠合環）。當芳基為環系統時，系統中的每一個環為芳族。芳基可具有6個至18個碳原子，但本定義亦覆蓋未指定數值範圍的術語「芳基」的存在。在一些實施例中，芳基具有6個至10個碳原子。芳基可命名為「C _6-10芳基」、「C ₆或C ₁₀芳基」或類似名稱。芳基的實例包含但不限於苯基、萘基、薁基以及蒽基。

如本文中所使用，「芳氧基」及「芳基硫基」是指RO-及RS-，其中R為如上文所定義的芳基，諸如「C _6-10芳氧基」或「C _6-10芳基硫基」以及類似者，包含但不限於苯氧基。

「芳烷基」或「芳基烷基」為作為取代基經由伸烷基連接的芳基，諸如「C _7-14芳烷基」以及類似者，包含但不限於苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基以及萘基烷基。在一些情況下，伸烷基為低碳數伸烷基（亦即，C _1-4伸烷基）。

如本文中所使用，「雜芳基」是指在環主鏈中含有一或多個雜原子（亦即除碳以外的元素，包含但不限於氮、氧以及硫）的芳族環或環系統（亦即，共用兩個鄰近原子的兩個或大於兩個稠合環）。當雜芳基為環系統時，系統中的每一個環為芳族。雜芳基可具有5個至18個環成員（亦即，構成環主鏈的原子的數目，包含碳原子及雜原子），但本定義亦覆蓋未指定數值範圍的術語「雜芳基」的存在。在一些實施例中，雜芳基具有5個至10個環成員或5個至7個環成員。雜芳基可命名為「5員至7員雜芳基」、「5員至10員雜芳基」或類似名稱。雜芳基環的實例包含但不限於呋喃基、噻吩基、呔嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、異吲哚基以及苯并噻吩基。

「雜芳烷基」或「雜芳基烷基」為作為取代基經由伸烷基連接的雜芳基。實例包含但不限於2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異噁唑基烷基以及咪唑基烷基。在一些情況下，伸烷基為低碳數伸烷基（亦即，C _1-4伸烷基）。

如本文中所使用，「碳環基」意謂環系統主鏈中僅含有碳原子的非芳族環狀環或環系統。當碳環基為環系統時，兩個或大於兩個環可以稠合、橋連或螺連接方式接合在一起。碳環基可具有任何飽和度，其限制條件為環系統中的至少一個環不為芳族。因此，碳環基包含環烷基、環烯基以及環炔基。碳環基可具有3個至20個碳原子，但本定義亦覆蓋未指定數值範圍的術語「碳環基」的存在。碳環基亦可為具有3個至10個碳原子的中等大小碳環基。碳環基亦可為具有3個至6個碳原子的碳環基。碳環基可命名為「C _3-6碳環基」或類似名稱。碳環基環的實例包含但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、2,3-二氫-茚、雙環[2.2.2]辛烷基、金剛烷基以及螺[4.4]壬烷基。

「(碳環基)烷基」為作為取代基經由伸烷基連接的碳環基，諸如「C _4-10(碳環基)烷基」以及類似者，包含但不限於環丙基甲基、環丁基甲基、環丙基乙基、環丙基丁基、環丁基乙基、環丙基異丙基、環戊基甲基、環戊基乙基、環己基甲基、環己基乙基、環庚基甲基以及類似者。在一些情況下，伸烷基為低碳數伸烷基。

如本文中所使用，「環烷基」」意謂完全飽和碳環基環或環系統。實例包含環丙基、環丁基、環戊基以及環己基。

如本文中所使用，「環烯基」意謂具有至少一個雙鍵的碳環基環或環系統，其中環系統中沒有環為芳族。實例為環己烯基。

如本文中所使用，「雜環基」意謂環主鏈中僅含有至少一個雜原子的非芳族環狀環或環系統。雜環基可以稠合、橋連或螺連接方式接合在一起。雜環基可具有任何飽和度，其限制條件為環系統中的至少一個環不為芳族。雜原子可存在於環系統中的非芳族或芳族環中。雜環基可具有3個至20個環成員（亦即，構成包含碳原子及雜原子的環主鏈的原子的數目），但本定義亦覆蓋未指定數值範圍的術語「雜環基」的存在。雜環基亦可為具有3個至10個環成員的中等大小雜環基。雜環基亦可為具有3個至6個環成員的雜環基。雜環基可命名為「3員至6員雜環基」或類似名稱。在較佳六員單環雜環基中，雜原子選自O、N或S中的一者至三者，且在較佳五員單環雜環基中，雜原子選自由O、N或S中選出的一個或兩個雜原子。雜環基環的實例包含但不限於氮雜卓基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、二氧戊環基、二氫咪唑基、咪唑啶基、嗎啉基、環氧乙烷基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、哌啶基、哌嗪基、二側氧基哌嗪基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶二酮基、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑啶基、1,3-二氧雜環己烯基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環己烯基、1,4-二氧雜環己烷基、1,3-氧硫雜環己烷基、1,4-噁噻嗪基、1,4-氧硫雜環己烷基、2 H-1,2-噁嗪基、三噁烷基、六氫-1,3,5-三嗪基、1,3-間二氧雜環戊烯基、1,3-二氧戊環基、1,3-二硫雜環戊烯基、1,3-二硫雜環戊烷基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噁唑啶酮基、噻唑啉基、噻唑啶基、1,3-氧硫雜環戊烷基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、四氫硫代哌喃基、四氫-1,4-噻嗪基、噻嗎啉基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑啶基以及四氫喹啉。

「(雜環)烷基」為作為取代基經由伸烷基連接的雜環基。實例包含但不限於咪唑啉基甲基及吲哚啉基乙基。

如本文中所使用，「醯基」是指-C(=O)R，其中R選自氫、視情況經取代的C _1-6烷基、鹵素、視情況經取代的C _2-6烯基、視情況經取代的C _2-6炔基、視情況經取代的C _3-7碳環基、視情況經取代的C _6-10芳基、視情況經取代的5員至10員雜芳基以及視情況經取代的3員至10員雜環基，如本文所定義。非限制性實例包含甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基以及丙烯醯基。

「O-羧基」基團是指「-OC(=O)R」基團，其中R選自氫、視情況經取代的C _1-6烷基、鹵素、視情況經取代的C _2-6烯基、視情況經取代的C _2-6炔基、視情況經取代的C _3-7碳環基、視情況經取代的C _6-10芳基、視情況經取代的5員至10員雜芳基以及視情況經取代的3員至10員雜環基，如本文所定義。

「C-羧基」基團是指「-C(=O)OR」基團，其中R選自氫、鹵素、視情況經取代的C _1-6烷基、視情況經取代的C _2-6烯基、視情況經取代的C _2-6炔基、視情況經取代的C _3-7碳環基、視情況經取代的C _6-10芳基、視情況經取代的5員至10員雜芳基以及視情況經取代的3員至10員雜環基，如本文所定義。非限制性實例包含羧基（亦即，-C(=O)OH）。

「氰基」基團是指「-CN」基團。

「異氰酸酯基」基團是指「-OCN」基團。

「異氰酸酯基」基團是指「-NCO」基團。

「硫氰基」基團是指「-SCN」基團。

「異硫氰基」基團是指「-NCS」基團。

「亞磺醯基」基團是指「-S(=O)R」基團，其中R選自氫、視情況經取代的C _1-6烷基、視情況經取代的C _2-6烯基、視情況經取代的C _2-6炔基、視情況經取代的C _3-7碳環基、視情況經取代的C _6-10芳基、視情況經取代的5員至10員雜芳基以及視情況經取代的3員至10員雜環基，如本文所定義。

「磺醯基」基團是指「-SO ₂R」基團，其中R選自氫、視情況經取代的C _1-6烷基、視情況經取代C _2-6烯基、視情況經取代的C _2-6炔基、視情況經取代的C _3-7碳環基、視情況經取代的C _6-10芳基、視情況經取代的5員至10員雜芳基以及視情況經取代的3員至10員雜環基，如本文所定義。

「S-磺醯胺基」基團是指「-SO ₂NR _AR _B」基團，其中R _A及R _B各自獨立地選自氫、鹵素、視情況經取代的C _1-6烷基、視情況經取代的C _1-6烷氧基、視情況經取代的C _2-6烯基、視情況經取代的C _2-6炔基、視情況經取代的C _3-7碳環基、視情況經取代的C _6-10芳基、視情況經取代的5員至10員雜芳基以及視情況經取代的3員至10員雜環基，如本文所定義。

「N-磺醯胺基」基團是指「-N(R _A)SO ₂R _B」基團，其中R _A及R _B各自獨立地選自氫、鹵素、視情況經取代的C _1-6烷基、視情況經取代的C _2-6烯基、視情況經取代的C _2-6炔基、視情況經取代的C _3-7碳環基、視情況經取代的C _6-10芳基、視情況經取代的5員至10員雜芳基以及視情況經取代的3員至10員雜環基，如本文所定義。

「C-醯胺基」基團是指「-C(=O)NR _AR _B」基團，其中R _A及R _B各自獨立地選自氫、鹵素、視情況經取代的C _1-6烷基、視情況經取代的C _1-6烷氧基、視情況經取代的C _2-6烯基、視情況經取代的C _2-6炔基、視情況經取代的C _3-7碳環基、視情況經取代的C _6-10芳基、視情況經取代的5員至10員雜芳基以及視情況經取代的3員至10員雜環基，如本文所定義。

「N-醯胺基」基團是指「-N(R _A)C(=O)R _B」基團，其中R _A及R _B各自獨立地選自氫、鹵素、視情況經取代的C _1-6烷基、視情況經取代的C _1-6烷氧基、視情況經取代的C _2-6烯基、視情況經取代的C _2-6炔基、視情況經取代的C _3-7碳環基、視情況經取代的C _6-10芳基、視情況經取代的5員至10員雜芳基以及視情況經取代的3員至10員雜環基，如本文所定義。

「O-胺甲醯基」基團是指「-OC(=O)NR _AR _B」基團，其中R _A及R _B各自獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7碳環基、C _6-10芳基、5員至10員雜芳基以及5員至10員雜環基，如本文所定義。

「N-胺甲醯基」基團是指「-N(R _A)OC(=O)R _B」基團，其中R _A及R _B各自獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7碳環基、C _6-10芳基、5員至10員雜芳基以及5員至10員雜環基，如本文所定義。

「O-硫胺甲醯基」基團是指「-OC(=S)NR _AR _B」基團，其中R _A及R _B各自獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7碳環基、C _6-10芳基、5員至10員雜芳基以及5員至10員雜環基，如本文所定義。

「N-硫胺甲醯基」基團是指「-N(R _A)OC(=S)R _B」基團，其中R _A及R _B各自獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-7碳環基、C _6-10芳基、5員至10員雜芳基及5員至10員雜環基，如本文所定義。

「胺基」基團是指「-NR _AR _B」基團，其中R _A及R _B各自獨立地選自氫、鹵素、視情況經取代的C _1-6烷基、視情況經取代的C _2-6烯基、視情況經取代的C _2-6炔基、視情況經取代的C _3-7碳環基、視情況經取代的C _6-10芳基、視情況經取代的5員至10員雜芳基以及視情況經取代的3員至10員雜環基，如本文所定義。非限制性實例包含自由胺基（亦即，-NH ₂）。

「胺基烷基」基團是指經由伸烷基連接的胺基。

「烷氧基烷基」基團是指經由伸烷基連接的烷氧基，諸如「C _2-8烷氧基烷基」以及類似者。

如本文中所使用，經取代的基團衍生自未經取代的母基團，其中已存在一或多個氫原子換成另一原子或基團。除非另有指示，否則當認為基團「經取代」時，意謂基團經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烯基、C ₁-C ₆炔基、C ₁-C ₆雜烷基、C ₃-C ₇碳環基（視情況經鹵基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基以及C ₁-C ₆鹵烷氧基取代）、C ₃-C ₇碳環基-C ₁-C ₆烷基（視情況經鹵基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基以及C ₁-C ₆鹵烷氧基取代）、3員至10員雜環基（視情況經鹵基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基以及C ₁-C ₆鹵烷氧基取代）、3員至10員雜環基-C ₁-C ₆烷基（視情況經鹵基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基以及C ₁-C ₆鹵烷氧基取代）、芳基（視情況經鹵基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基以及C ₁-C ₆鹵烷氧基取代）、芳基(C ₁-C ₆)烷基（視情況經鹵基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基以及C ₁-C ₆鹵烷氧基取代）、5員至10員雜芳基（視情況經鹵基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基以及C ₁-C ₆鹵烷氧基取代）、5員至10員雜芳基(C ₁-C ₆)烷基（視情況經鹵基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基以及C ₁-C ₆鹵烷氧基取代）、鹵基、氰基、羥基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆烷氧基(C ₁-C ₆)烷基（亦即，乙醚）、芳氧基、硫氫基（巰基）、鹵基(C ₁-C ₆)烷基（例如，-CF ₃）、鹵基(C ₁-C ₆)烷氧基（例如，-OCF ₃）、C ₁-C ₆烷硫基、芳基硫基、胺基、胺基(C ₁-C ₆)烷基、硝基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫胺甲醯基、N-硫胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、醯基、氰酸基、異氰酸基、硫氰基、異硫氰基、亞磺醯基、磺醯基以及側氧基（=O）。每當描述基團「視情況經取代」時，基團可經上述取代基取代。

應理解，某些基團命名慣例可視上下文而定包含單自由基或二自由基。舉例而言，在取代基需要與分子的其餘部分的兩個連接點處，應理解取代基為二自由基。舉例而言，識別為烷基的需要兩個連接點的取代基包含二自由基，諸如-CH ₂-、-CH ₂CH ₂-、-CH ₂CH(CH ₃)CH ₂-以及類似者。其他基團命名慣例明確指示基團為二自由基，諸如「伸烷基」或「伸烯基」。

當兩個R基團稱為「連同與其所連接的原子一起」形成環（例如，碳環基、雜環基、芳基或雜芳基環）時，意謂原子及兩個R基團的整體單元為所述環。環不另外受限於各R基團在個別地採用時的定義。舉例而言，當存在以下子結構：

且R ¹及R ²定義為選自由氫及烷組成的族群，或R ¹及R ²連同與其所連接的氮一起形成雜環基時，意謂R ¹及R ²可選自氫或烷基，或替代地，子結構具有結構：

其中環A為含有所描繪的氮的雜芳基環。

類似地，當兩個「鄰近」R基團據稱「連同與其所連接的原子一起」形成環時，意謂原子、插入鍵以及兩個R基團的整體單元為所述環。舉例而言，當存在以下子結構：

且R ¹及R ²定義為選自由氫及烷基組成的族群，或R ¹及R ²連同與其所連接的氮一起形成雜環基時，意謂R ¹及R ²可選自氫或烷基，或替代地，子結構具有結構：

其中A為含有所描繪的雙鍵的芳基環或碳環基。

除非另外規定，否則每當取代基描繪為二自由基（亦即，具有分子的其餘部分的兩個連接點）時，應理解，取代基可以任何方向組態連接。因此，舉例而言，描繪為-AE-或

的取代基包含經定向以使得 A在分子的最左連接點處連接的取代基以及 A在分子的最右連接點處連接的情況。

若本文所揭露的化合物具有至少一個對掌性中心，則其可以個別鏡像異構物及非鏡像異構物形式存在或以包含外消旋物的此類異構體的混合物形式存在。個別異構體的分離或個別異構體的選擇性合成藉由應用所屬領域中從業者眾所周知的各種方法實現。除非另外指示，否則所有此類異構體及其混合物包含在本文所揭露的化合物的範疇中。此外，本文所揭露的化合物可呈一或多種結晶或非晶形式存在。除非另外指示，否則所有此類形式包含在包含任何多晶型形式的本文所揭露的化合物的範疇內。此外，本文所揭露的化合物中的一些可與水（亦即，水合物）或共用有機溶劑形成溶劑合物。除非另外指示，否則此類溶劑合物包含在本文所揭露的化合物的範疇內。

所屬領域的技術人員應認識到，本文所描述的一些結構可為可明確地由其他化學結構表示的化合物的共振形式或互變異構體，甚至在以動力學方式表示時亦如此；技術人員認識到，此類結構可僅表示此類化合物的樣品的極少部分。此等化合物被認為在所描繪結構的範疇內，不過本文中未呈現此等共振形式或互變異構體。

同位素可存在於所描述的化合物中。化合物結構中所呈現的每一化學元素可包含所述元素的任何同位素。舉例而言，在化合物結構中，氫原子可明確地揭露或理解為存在於化合物中。在可存在氫原子的化合物的任何位置處，氫原子可為氫的任何同位素，包含但不限於氫-1（氕）及氫-2（氘）。由此，除非上下文另外明確指示，否則本文中提及的化合物涵蓋所有可能的同位素形式。

「溶劑合物」是指藉由溶劑與本文所描述的化合物、代謝物或其鹽相互作用形成的化合物。適合溶劑合物為包含水合物的醫藥學上可接受的溶劑合物。

術語「醫藥學上可接受的鹽」是指保留化合物的生物有效性及屬性，在生物學或其他方面不會不適用於醫藥學的鹽。在多數情況下，本文的化合物能夠藉助於胺基及/或羧基或類似至其中的基團的存在形成酸鹽及/或鹼鹽。醫藥學上可接受的酸加成鹽可由無機酸及有機酸形成。可衍生鹽的無機酸包含例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸以及類似者。可自其衍生鹽的有機酸包含例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸以及類似者。醫藥學上可接受的鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可衍生鹽的無機鹼包含例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁以及類似者；尤其較佳為銨、鉀、鈉、鈣以及鎂鹽。可衍生鹽的有機鹼包含例如一級、二級及三級胺、包含天然存在的經取代的胺的經取代的胺、環胺、鹼性離子交換樹脂以及類似者，具體而言諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺以及乙醇胺。許多此類鹽為所屬領域中已知的，如WO 87/05297, 約翰斯頓(Johnston)等人, 1987年9月11日公開（以全文引用的方式併入本文中）中所描述。 β- 內醯胺酶抑制劑

在一些實施例中，用於如本文中所描述的用途的β-內醯胺酶抑制劑為具有式（I）至式（IX）中的任一者的結構的化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中：每一R ¹獨立地為C _1-6烷基，或每一R ¹連同與其鍵結的孿碳原子一起形成視情況經取代的C _3-6環烷基環或視情況經取代的4員至6員雜環烷基環； R ²選自單鍵、視情況經取代的C _1-6烷基、視情況經取代的2員至6員雜烷基、視情況經取代的C _5-6環烷基、視情況經取代的5員至6員雜環烷基、視情況經取代的苯基以及視情況經取代的5員至6員雜芳基； R ³選自C _1-6烷基、-O-C(O)-R ⁴、-S-C(O)-R ⁴、-NH-C(O)-R ⁴、-O-C(O)-O-R ⁴、-S(O)-O-R ⁴、-NH-C(O)-O-R ⁴、-(O)-O-R ⁴、-C(O)-S-R ⁴、-C(O)-NH-R ⁴、-O-(O)-O-R ⁴、-O-C(O)-S-R ⁴、-O-C(O)-NH-R ⁴、-S-S-R ⁴、-S-R ⁴、-NH-R ⁴以及-CH(-NH ₂)-R ⁴； R ⁴選自氫、視情況經取代的C _1-8烷基、視情況經取代的2員至8員雜烷基、視情況經取代的C _5-8環烷基、視情況經取代的5員至8員雜環烷基、視情況經取代的C _5-10環烷基烷基、視情況經取代的5員至8員雜環烷基-C _1-3-烷基、視情況經取代的苯基、視情況經取代的5員至8員雜芳基、視情況經取代的C _7-10芳基烷基以及視情況經取代的5員至8員雜芳基-C _1-3-烷基； R ⁵選自由下述者組成的族群：C _1-6烷基、-NR ⁶R ⁷、-CH ₂C(O)NH ₂以及

；且 R ⁶及R ⁷獨立地選自由下述者組成的族群：H、C _1-6烷基以及-CH ₂C(O)NH ₂。

可根據以全文引用的方式併入本文中的美國專利第10,085,999號中描述的程序製得式（I）至式（IX）的化合物。

在其他實施例中，用於如本文中所描述的用途的β-內醯胺酶抑制劑為具有式（X）至式（XVII）中的任一者的結構的化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中： R ⁸選自由下述者組成的族群：C _1-9烷基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)C _1-9烷基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)C _3-7碳環基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)（3員至7員雜環基）、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)C _2-8烷氧基烷基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)OC _1-9烷基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)OC _3-7碳環基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)O（3員至7員雜環基）、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)OC _2-8烷氧基烷基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)C _6-10芳基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)OC _6-10芳基、-CR ¹⁰R ¹¹C(O)NR ¹³R ¹⁴、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)O(CH ₂) _1-3C(O)NR ¹³R ¹⁴、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)O(CH ₂) _2-3OC(O)C _1-4烷基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)O(CH ₂) _1-3C(O)OC _1-4烷基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)(CH ₂) _1-3OC(O)C _1-4烷基，以及

；每一R ¹⁰及R ¹¹獨立地選自由下述者組成的族群：H、視情況經取代的C ₁- ₄烷基、視情況經取代的C _3-7碳環基、視情況經取代的3員至10員雜環基、視情況經取代的C _6-10芳基以及視情況經取代的5員至10員雜芳基；每一R ¹³及R ¹⁴獨立地選自由下述者組成的族群：H、視情況經取代的C ₁- ₆烷基、視情況經取代的C _3-7碳環基、視情況經取代的3員至10員雜環基、視情況經取代的C _6-10芳基以及視情況經取代的5員至10員雜芳基；且 R ¹⁵為視情況經取代的C _1-6烷基。

可使用PCT公開案第WO 2019/093450或WO 2018/005662號（兩者均以全文引用的方式併入本文中）中描述的程序或用於形成所屬領域中已知的酯的任何其他程序製得式（X）至（XVII）的化合物。

在一些實施例中，用於如本文中所描述的用途的β-內醯胺酶抑制劑選自由下述者組成的族群：

以及

，或其醫藥學上可接受的鹽。此等化合物及其合成描述於美國專利第10,085,999號、美國申請公開案第2019/0202832號、PCT公開案第WO2019/093450號、PCT公開案第WO2018/005662號以及PCT申請案第PCT/US2021/022799號中，以上所有以全文引用的方式併入本文中。 投與及醫藥組合物

本文所揭露的化合物的投與可經由任何公認投與模式，包含但不限於：經口、皮下、經靜脈內、鼻內、局部、經皮、腹膜內、肌肉內、肺內、經陰道、經直腸或眼內。經口及非經腸投與慣用於治療較佳實施例的個體的適應症。

所揭露的化合物可單獨地或一起調配成醫藥組合物。使用標準醫藥調配技術，諸如以全文引用的方式併入本文中的「（雷明頓氏醫藥科學及實踐（Remington's The Science and Practice of Pharmacy）」, 第21版, 利平科特威廉姆斯及威爾金斯（Lippincott Williams & Wilkins）(2005)中所揭露的彼等技術。因此，一些實施例包含醫藥組合物，所述醫藥組合物包括：（a）本文所揭露的一或多種化合物；及（b）醫藥學上可接受的載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。

除了如上文所描述的所選有用化合物之外，一些實施例包含含有醫藥學上可接受的載劑的組合物。術語「醫藥學上可接受的載劑」或「醫藥學上可接受的賦形劑」包含任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑以及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑以及類似者。此類介質及藥劑用於醫藥學上活性物質的用途為所屬領域中眾所周知的。除非任何習知介質或藥劑與活性成分不相容，否則涵蓋其於治療組合物中的用途。另外，可包含如所屬領域中通常使用的各種佐劑。醫藥組合物中包含各種組分的考慮因素描述於例如以全文引用的方式併入本文中的吉爾曼（Gilman）等人(編) (1990);「古德曼及吉爾曼：治療學的藥理學基礎（Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics）」, 第8版, 培格曼出版社（Pergamon Press）中。

可充當醫藥學上可接受的載劑或其組分的物質的一些實例為：糖，諸如乳糖、葡萄糖以及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素以及甲基纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，諸如硬脂酸及硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，諸如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油以及可可油；多元醇，諸如丙二醇、丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；褐藻酸；乳化劑，諸如TWEENS；潤濕劑，諸如月桂基硫酸鈉；著色劑；調味劑；製錠劑、穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原質水；等張生理鹽水；以及磷酸鹽緩衝溶液。

待與本發明化合物結合使用的醫藥學上可接受的載劑的選擇基本上藉由化合物待投與的方式來判定。

如上文所描述使用的組合物可為適合於多種投與途徑的多種形式中的任一者，投與途徑例如經口、經鼻、經直腸、局部（包含經皮）、經眼、腦內、顱內、鞘內、動脈內、靜脈內、肌肉內或其他非經腸投與途徑。所屬領域的技術人員將瞭解經口及經鼻組合物包括藉由吸入投與且使用可獲得的方法製備的組合物。視所需特定投與途徑而定，可使用所屬領域中眾所周知的多種醫藥學上可接受的載劑。醫藥學上可接受的載劑包含例如固體或液體填充劑、稀釋劑、增溶劑、表面活性劑以及囊封物質。可包含視情況存在的醫藥活性材料，其實質上不干擾化合物的抑制活性。結合化合物採用的載劑的量足以根據單位劑量的化合物提供用於投與的實際量的材料。用於製備適用於本文所描述的方法的劑型的技術及組合物描述於以下所有以引用的方式併入本文中的參考文獻中：「現代藥劑學（Modern Pharmaceutics）」, 第4版, 第9及10章(班克及羅茲（Banker & Rhodes）, 編者, 2002)；利伯曼（Lieberman）等人, 「醫藥劑型（Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets）」 (1989)；以及安塞爾（Ansel）, 「醫藥劑型的介紹（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）」第8版(2004)。

可使用各種經口劑型，包含諸如錠劑、膠囊、顆粒以及散裝粉末的固體形式。錠劑可經壓製、錠劑研磨、包覆腸溶包衣、包覆糖衣、包覆膜衣或多次壓製，含有適合黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調味劑、引流劑以及熔融劑。液體經口劑型包含水溶液、乳液、懸浮液、溶液及/或自非起泡顆粒復原的懸浮液以及自起泡顆粒復原的起泡製劑，含有適合溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、熔融劑、著色劑以及調味劑。

適合於製備用於經口投與的單位劑型的醫藥學上可接受的載劑為所屬領域中所眾所周知。錠劑通常包括習知醫藥學上相容的佐劑，作為惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露糖醇、乳糖以及纖維素；黏合劑，諸如澱粉、明膠以及蔗糖；崩解劑，諸如澱粉、褐藻酸以及交聯羧甲基纖維素；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸以及滑石。諸如二氧化矽的助流劑可用於改良粉末混合物的流動特性。可針對外觀添加諸如FD&C染料的著色劑。諸如阿斯巴甜糖、糖精、薄荷醇、胡椒薄荷以及水果調味劑的甜味劑及調味劑適用於咀嚼錠劑的佐劑。膠囊通常包括一或多種上文所揭露的固體稀釋劑。載劑組分的選擇取決於次要考慮因素，如口味、成本以及存放穩定性，其不關鍵且所屬領域中具通常知識者容易選擇。

經口組合物亦包含液體溶液、乳液、懸浮液以及類似者。適合於製備此類組合物的醫藥學上可接受的載劑為所屬領域中眾所周知的。用於糖漿、酏劑、乳液以及懸浮液的載劑的典型組分包含乙醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨糖醇以及水。針對懸浮液，典型懸浮劑包含甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AVICEL RC-591、黃蓍膠以及褐藻酸鈉；典型潤濕劑包含卵磷脂及聚山梨醇酯80；且典型防腐劑包含對羥基苯甲酸甲酯及苯甲酸鈉。經口液體組合物亦可含有一或多種組分，諸如上文所揭露的甜味劑、調味劑以及著色劑。

此類組合物亦可藉由習知方法，通常使用pH或時間依賴性包衣包覆，使得本發明化合物在胃腸道中在所需局部施用附近釋放，或在各種時間釋放來延長所需作用。此類劑型通常包含但不限於以下中的一或多者：鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、尤特奇（Eudragit）包衣、蠟以及蟲膠。

本文所描述的組合物可視情況包含其他藥物活性劑。

適用於實現本發明化合物的全身遞送的其他組合物包含舌下、經頰以及經鼻劑型。此類組合物通常包括以下中的一或多者：可溶性填充劑物質，諸如蔗糖、山梨糖醇以及甘露糖醇；以及黏合劑，諸如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧基甲基纖維素以及羥丙基甲基纖維素。亦可包含上文所揭露的助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑以及調味劑。

調配用於局部眼部使用的液體組合物經調配成使得其可局部投與眼睛。儘可能地使舒適度最大，但有時調配考慮因素（例如，藥物穩定性）可能需要低於最佳舒適度。在無法使舒適度最大的情況下，液體可調配成使得所述液體為患者局部眼部使用可耐受的。另外，眼部可接受的液體應經包裝用於單次使用，或含有防腐劑以防止在多次使用時發生污染。

對於眼部施用，通常使用生理鹽水溶液作為主要媒劑製備溶液或藥劑。眼用溶液較佳應使用適當緩衝液系統維持在舒適pH下。調配物亦可含有習知的醫藥學上可接受的防腐劑、穩定劑以及界面活性劑。

可用於本文所揭露的醫藥組合物中的防腐劑包含但不限於氯化苯甲烴銨、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、苯汞基、乙酸酯以及硝酸苯汞。有效界面活性劑為例如Tween 80。同樣，各種有效媒劑可用於本文所揭露的眼用製劑中。此等媒劑包含但不限於聚乙烯醇、普維酮（povidone）、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆（poloxamer）、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素以及純化水。

視需要或便利，可添加張力調節劑。所述張力調節劑包含但不限於詳言之氯化鈉、氯化鉀的鹽、甘露醇以及甘油，或任何其他適合眼用可接受的張力調節劑。

可使用用於調整pH的各種緩衝劑及方式，只要所得製備物為眼用可接受的即可。對於許多組合物，pH將介於4與9之間。因此，緩衝劑包含乙酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液以及硼酸鹽緩衝液。酸或鹼可用於按需要調節此等調配物的pH。

類似地，眼部可接受的抗氧化劑包含但不限於偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙醯半胱胺酸、丁基化羥基甲氧苯以及丁基化羥基甲苯。

可包含在眼用製劑中的其他賦形劑組分為螯合劑。有效螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉，但其他螯合劑亦可代替或結合其使用。

對於局部使用，採用含有本文所揭露的化合物的乳膏、軟膏、凝膠、溶液或懸浮液等。局部調配物一般可包括醫藥載劑、共溶劑、乳化劑、滲透增強劑、防腐系統以及潤膚劑。

對於靜脈內投與，本文所描述的化合物及組合物可溶解或分散於醫藥學上可接受的稀釋劑中，諸如生理鹽水或右旋糖溶液。可包含適合賦形劑來實現所需pH，包含但不限於NaOH、碳酸鈉、乙酸鈉、HCl以及檸檬酸。在各種實施例中，最終組合物的pH在2至8，或較佳4至7的範圍內。抗氧化劑賦形劑可包含亞硫酸氫鈉、丙酮合亞硫酸氫鈉、甲醛鈉、次硫酸鹽、硫脲以及EDTA。最終靜脈內組合物中存在的適合賦形劑的其他非限制性實例可包含磷酸鈉或磷酸鉀、檸檬酸、酒石酸、明膠以及碳水化合物，諸如右旋糖、甘露糖醇以及聚葡萄糖。其他可接受的賦形劑描述於鮑威爾（Powell）等人, 「非經腸調配物賦形劑的概要（Compendium of Excipients for Parenteral Formulations）」, PDA 醫藥科學及技術雜誌（ PDA J Pharm Sci and Tech） 1998, 52 238-311及涅馬（Nema）等人, 「賦形劑及其在已批准注射產品中的作用：當前使用及未來方向（Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions）」, PDA 醫藥科學及技術雜誌（ PDA J Pharm Sci and Tech） 2011, 65 287-332中，其皆以全文引用的方式併入本文中。亦可包含抗微生物劑來實現抑菌或抑真菌溶液，包含但不限於硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯銨、氯化苯甲烴銨、酚類、甲酚以及氯丁醇。

用於靜脈內投與的組合物可以一或多種固體形式提供給照護者，所述固體在即將投與之前用適合稀釋劑，諸如滅菌水、生理鹽水或含右旋糖的水復原。在其他實施例中，組合物以準備非經腸投與的溶液提供。在另其他實施例中，組合物以在投與之前進一步稀釋的溶液提供。在包含投與本文所描述的化合物與另一藥劑的組合的實施例中，組合可以混合物形式提供給照護者，或照護者可在投與之前混合兩種藥劑，或兩種藥劑可分開投與。

頭孢布烯及β-內醯胺酶抑制劑可共同投與。藉由「共同投與」，不管實際上何時或如何投與，意謂投與兩種藥劑從而同時具有生物效應。在一些實施例中，兩種藥劑可同時在血流中找到。在一個實施例中，同步投與藥劑。在一個此類實施例中，組合投與藉由在單個劑型中組合藥劑來實現。在另一實施例中，依序投與藥劑。在一個實施例中，藥劑經由相同途徑，諸如經口投與。在另一實施例中，藥劑經由不同途徑投與，諸如一種經口投與且另一種靜脈內（i.v.）投與。 治療方法

本發明的一些實施例包含用包括本文所描述的化合物的化合物及組合物治療細菌感染的方法。一些方法包含向有需要的個體投與本文所描述的化合物、組合物、醫藥組合物。在一些實施例中，個體可為動物，例如哺乳動物（包含人類）。在一些實施例中，細菌感染包括本文所描述的細菌。如將根據前述瞭解，治療細菌感染的方法包含用於預防處於其風險下的個體中的細菌感染的方法。

如本文中所使用的「個體」意謂人類或非人類哺乳動物，例如犬、貓、小鼠、大鼠、奶牛、綿羊、豬、山羊、非人類靈長類動物或鳥類（例如雞），以及任何其他脊椎動物或無脊椎動物。

術語「哺乳動物」以其常見生物學意義使用。因此，其特定包含但不限於靈長類動物，包含猿猴（黑猩猩、猿、猴）以及人類、牛、馬、綿羊、山羊、豬、家兔、犬、貓、嚙齒動物、大鼠、小鼠天竺鼠或類似者。

如本文中所使用的「治療（treat、treatment或treating）」是指出於預防及/或治療目的向個體投與化合物或醫藥組合物。術語「防治性治療」是指治療尚未呈現疾病或病狀的症狀但易患特定疾病或病狀或處於特定疾病或病狀風險下的個體，從而所述治療降低患者將產生疾病或病狀的可能性。術語「治療性治療」是指向已患有疾病或病狀的個體投與治療。

可用本文所描述的化合物、組合物以及方法治療的細菌感染可包括廣泛範圍的細菌。實例有機體包含革蘭氏陽性細菌、革蘭氏陰性細菌、好氧及厭氧細菌，諸如葡萄球菌、乳酸桿菌、鏈球菌、八疊菌、艾氏菌、腸桿菌、克雷伯氏菌、假單胞菌、不動桿菌、分枝桿菌、變形桿菌、彎曲桿菌、檸檬酸桿菌、奈瑟氏菌（ Nisseria）、芽孢桿菌（ Baccillus）、擬桿菌、消化球菌、芽孢菌、沙門氏菌、志賀桿菌、沙雷氏菌、嗜血桿菌屬、布魯桿菌以及其他有機體。

細菌感染的更多實例包含綠膿桿菌（ Pseudomonas aeruginosa）、螢光假單胞菌（ Pseudomonas fluorescens）、食酸假單胞菌（ Pseudomonas acidovorans）、產鹼假單胞菌（ Pseudomonas alcaligenes）、惡臭假單胞菌（ Pseudomonas putida）、嗜麥芽窄食單胞菌（ Stenotrophomonas maltophilia）、洋蔥伯克霍爾德氏菌（ Burkholderia cepacia）、親水性氣單胞菌（ Aeromonas hydrophilia）、大腸桿菌（ Escherichia coli）、弗氏檸檬酸桿菌（ Citrobacter freundii）、鼠傷寒沙門桿菌（ Salmonella typhimurium）、傷寒沙門氏菌（ Salmonella typhi）、副傷寒沙門氏菌（ Salmonella paratyphi）、腸炎沙門氏菌（ Salmonella enteritidis）、痢疾志賀菌（ Shigella dysenteriae）、弗氏志賀菌（ Shigella flexneri）、索氏志賀菌（ Shigella sonnei）、陰溝腸桿菌（ Enterobacter cloacae）、產氣腸桿菌（ Enterobacter aerogenes）、肺炎克雷伯氏桿菌（ Klebsiella pneumoniae）、產酸克雷伯氏菌（ Klebsiella oxytoca）、黏質沙雷氏菌（ Serratia marcescens）、土拉熱弗朗西絲菌（ Francisella tularensis）、摩根氏菌（ Morganella morganii）、奇異變形桿菌（ Proteus mirabilis）、普通變形桿菌（ Proteus vulgaris）、產鹼普羅威登斯菌（ Providencia alcalifaciens）、雷氏普羅威登斯菌（ Providencia rettgeri）、斯氏普羅威登斯菌（ Providencia stuartii）、鮑氏不動桿菌（ Acinetobacter baumannii）、醋酸鈣不動桿菌（ Acinetobacter calcoaceticus）、溶血不動桿菌（ Acinetobacter haemolyticus）、小腸結腸炎耶爾森氏菌（ Yersinia enterocolitica）、鼠疫耶爾森菌（ Yersinia pestis）、假結核耶爾森菌（ Yersinia pseudotuberculosis）、中間耶爾森菌（ Yersinia intermedia）、百日咳博特氏菌（ Bordetella pertussis）、副百日咳博德特氏菌（ Bordetella parapertussis）、支氣管敗血性博德氏桿菌（ Bordetella bronchiseptica）、流感嗜血桿菌（ Haemophilus influenzae）、副流感嗜血桿菌（ Haemophilus parainfluenzae）、溶血嗜血桿菌（ Haemophilus haemolyticus）、副溶血嗜血桿菌（ Haemophilus parahaemolyticus）、杜氏嗜血桿菌（ Haemophilus ducreyi）、多殺巴斯德菌（ Pasteurella multocida）、溶血巴斯德菌（ Pasteurella haemolytica）、卡他布蘭漢菌（ Branhamella catarrhalis）、幽門螺旋桿菌（ Helicobacter pylori）、胚胎彎曲桿菌（ Campylobacter fetus）、空腸彎曲桿菌（ Campylobacter jejuni）、大腸彎曲桿菌（ Campylobacter coli）、伯氏疏螺旋體（ Borrelia burgdorferi）、霍亂弧菌（ Vibrio cholerae）、副溶血弧菌（ Vibrio parahaemolyticus）、嗜肺性退伍軍人桿菌（ Legionella pneumophila）、單核球增多性李氏菌（ Listeria monocytogenes）、淋病奈瑟氏菌（ Neisseria gonorrhoeae）、奈瑟氏腦膜炎菌（ Neisseria meningitidis）、金氏菌（ Kingella）、莫拉菌（ Moraxella）、陰道加德納菌（ Gardnerella vaginalis）、脆弱擬桿菌（ Bacteroides fragilis）、狄氏擬桿菌（ Bacteroides distasonis）、擬桿菌3452A同源群（ Bacteroides 3452A homology group）、普通擬桿菌（ Bacteroides vulgatus）、卵形擬桿菌（ Bacteroides ovalus）、多形擬桿菌（ Bacteroides thetaiotaomicron）、單形擬桿菌（ Bacteroides uniformis）、埃氏擬桿菌（ Bacteroides eggerthii）、內臟擬桿菌（ Bacteroides splanchnicus）、艱難梭菌（ Clostridium difficile）、結核分支桿菌（ Mycobacterium tuberculosis）、鳥分枝桿菌（ Mycobacterium avium）、細胞內分枝桿菌（ Mycobacterium intracellulare）、麻風分支桿菌（ Mycobacterium leprae）、白喉棒狀桿菌（ Corynebacterium diphtheriae）、潰瘍棒狀桿菌（ Corynebacterium ulcerans）、肺炎鏈球菌（ Streptococcus pneumoniae）、無乳鏈球菌（ Streptococcus agalactiae）、化膿性鏈球菌（ Streptococcus pyogenes）、糞腸球菌（ Enterococcus faecalis）、屎腸球菌（ Enterococcus faecium）、金黃色葡萄球菌（ Staphylococcus aureus）、表皮葡萄球菌（ Staphylococcus epidermidis）、腐生葡萄球菌（ Staphylococcus saprophyticus）、中間葡萄球菌（ Staphylococcus intermedius）、豬葡萄球菌亞屬（ Staphylococcus hyicus subsp. Hyicus）、溶血葡萄球菌（ Staphylococcus haemolyticus）、人葡萄球菌（ Staphylococcus hominis）或解糖葡萄球菌（ Staphylococcus saccharolyticus）。

為進一步說明本發明，包含以下實例。當然，實例不應解釋為專門限制本發明。在申請專利範圍的範疇內的此等實例的變化處於所屬技術領域中具有通常知識者的技能範圍內，且被視為在如本文描述及主張的本發明範疇內。讀者將認識到，熟悉本揭露內容且在所屬領域中的熟練技術人員不需詳盡實例即能夠製備及使用本發明。以下實例將進一步描述本發明，且僅用於說明之目的，且不應認為是限制。實例實例 1

對健康成人個體進行頭孢布烯的雙盲、隨機化、安慰劑對照、依序遞增的單劑量及多劑量研究。存在各自接收單次及多次經口劑量（8名活性藥物及2名安慰劑）的四組10個個體。針對第1組至第4組的給藥方案繪示於表1中。表1.第1組至第4組給藥方案

組	單劑量第 1 天	多劑量（ BID ）第 4 天至第 10 天	安全性及 PK 隨訪第 11 天至第 13 天
1	8個個體：頭孢布烯400毫克QD 2個個體：安慰劑	8個個體：頭孢布烯400毫克BID 2個個體：安慰劑	所有個體
2	8個個體：頭孢布烯600毫克QD 2個個體：安慰劑	8個個體：頭孢布烯600毫克BID 2個個體：安慰劑	所有個體
3	8個個體：頭孢布烯800毫克QD 2個個體：安慰劑	8個個體：頭孢布烯800毫克BID 2個個體：安慰劑	所有個體
4	8個個體：頭孢布烯800毫克QD 2個個體：安慰劑	8個個體：頭孢布烯800毫克BID 2個個體：安慰劑	所有個體

安全性

健康志願者對呈400毫克、600毫克以及800毫克QD/BID劑量的膠囊調配物的頭孢布烯具有良好耐受性。在研究的持續期間來自接收單劑量及多劑量的頭孢布烯或安慰劑的40個參與個體的安全性結論如下： • 在整個研究期間（單次遞增劑量[SAD]及多次遞增劑量[MAD]週期），未報告危急、嚴重、危及生命的TEAE或導致死亡的TEAE。 • 無論因果關係如何，除了2例嚴重程度適中的噁心（SAD 800毫克頭孢布烯）及陰道念珠菌病（MAD 800毫克頭孢布烯）的TEAE以外，所有TEAE均為輕度。一個個體在單次投與頭孢布烯之後的SAD週期中發生噁心事件，且一個個體在投與頭孢布烯之後的MAD週期中發生陰道念珠菌病事件。兩個事件均發生在接收最高劑量的頭孢布烯（800毫克）的個體中，且被研究者認為與研究藥物相關。 • 最高劑量組（800毫克頭孢布烯）的1個個體出現2次TEAE（噁心及腹瀉），導致研究藥物退出，且噁心事件亦導致個體根據研究者的決定退出研究。噁心的嚴重程度被認為是中度的，且腹瀉的嚴重程度被認為是輕度的，研究者認為兩個事件皆與研究藥物相關。儘管用伴隨藥物治療，但噁心自第1天劑量（SAD）持續至第4天早晨劑量（MAD）之後。噁心在個體停止研究之後的第9天消退。 • 在研究的SAD期間，報告的TEAE的頻率未隨著頭孢布烯劑量的增加而增加（總頭孢布烯組在32個個體中的18個[56.3%]報告了44次TEAE，而聯合安慰劑組在8個個體中的4個[50.0%]報告了5次TEAE）。 • 在研究的SAD週期期間，40個個體中的10個（25.0%）報告了十五（15）次與治療相關的TEAE。與治療相關的TEAE的發生率類似於400毫克及600毫克頭孢布烯及聯合安慰劑組（8個個體中的1個[12.5%]），但投與800毫克頭孢布烯的情況更高（16個個體中的4個[25.0%]）。 • 在研究的MAD週期期間，報告的TEAE的頻率未隨著頭孢布烯劑量的增加而增加，但總頭孢布烯組中報告TEAE的個體的數目大約為聯合安慰劑組中報告TEAE的個體的數目的兩倍（分別為32個個體中的22個[68.8%]及8個個體中的3個[37.5%]）。 • 在研究的MAD週期期間，40個個體中的17個（42.5%）報告了32次與治療相關的TEAE。與治療相關的TEAE的發生率類似於400毫克（8個個體中的1個[12.5%]）及600毫克（8個個體中的2個[25.0%]）頭孢布烯及聯合安慰劑組（8個個體中的3個[37.5%]）。與治療相關的TEAE在800毫克頭孢布烯組中更高（16個個體中的11個[68.8%]）。 • 在SAD週期、MAD週期以及聯合SAD/MAD研究中，報告在SOC胃腸病症中與治療相關的TEAE的發生率最高。報告在最高頭孢布烯劑量（800毫克）中發生率最高。在MAD週期期間，800毫克組中最常見的胃腸TEAE為16個個體中的4個（25.0%）出現噁心，16個個體中的4個（25.0%）出現腹瀉，16個個體中的3個（18.8%）出現腹痛，16個個體中的3個（18.8%）出現上部腹痛且16個個體中的2個（12.5%）出現腹部不適。大部分胃腸道病症TEAE為短暫的，且嚴重程度輕微，不需要干預。例外狀況為在個體111至個體408（800毫克頭孢布烯）中報告的1次與治療相關的噁心事件，其嚴重程度為中度。 • 在研究的SAD及MAD週期中，所有頭孢布烯劑量組的一些個體的ALT升高，其發生率及嚴重程度不隨著頭孢布烯劑量的增加而增加。所有事件均為無症狀的，在完成研究治療之後自發地消退，且與鹼性磷酸酶或膽紅素的升高無關。 • 血液病、凝血或尿液分析參數中的NCS不存在異常趨勢。存在4起血液病、凝血或尿液分析異常結果被認為具有臨床意義（clinically significant；CS）：3起嗜中性球計數低及1起淋巴細胞計數低，均無症狀且不符合AE的準則。 • ECG參數或體格檢查中沒有報告CS異常。 • 血壓（收縮及舒張）、脈博率、體溫或呼吸頻率的生命體徵參數相對於基線不存在變化趨勢。

總體而言，健康志願者對呈400毫克、600毫克以及800毫克QD/BID劑量的膠囊調配物的頭孢布烯具有良好耐受性。 藥物動力學

在單次給藥400毫克、600毫克以及800毫克頭孢布烯之後，平均最大順式頭孢布烯血漿濃度分別達到17.6微克/毫升、24.1微克/毫升以及28.1微克/毫升，且平均最大反式頭孢布烯血漿濃度分別達到1.1微克/毫升、1.5微克/毫升以及2.2微克/毫升。第4天的順式頭孢布烯及反式頭孢布烯藥物動力學參數類似於第1天的藥物動力學參數。

在多次給藥400毫克、600毫克以及800毫克的頭孢布烯之後，平均最大順式頭孢布烯血漿濃度分別達到21.7微克/毫升、28.1微克/毫升以及38.8微克/毫升，且平均最大反式頭孢布烯血漿濃度分別達到1.4微克/毫升、1.9微克/毫升以及2.8微克/毫升。

順式頭孢布烯血漿濃度在給藥後2.3小時至3.0小時達到峰值，且反式頭孢布烯血漿濃度在給藥後3.3小時至4.8小時達到峰值。順式頭孢布烯的終半衰期範圍為2.3小時至3.1小時，而反式頭孢布烯的終半衰期範圍為3.0小時至3.6小時。順式頭孢布烯的全身清除率處於3.9至5.0公升/小時之間。

在單次給藥之後，順式頭孢布烯及反式頭孢布烯的尿液回收率分別占投與劑量的59.5%至86.9%及9.3%至12.5%。在多次給藥之後，順式頭孢布烯及反式頭孢布烯的尿液回收率分別占投與劑量的75.8%至100%及14.1%至16.8%。順式頭孢布烯的腎清除率經估計處於2.9公升/小時至4.2公升/小時之間。大體而言，腎清除率對頭孢布烯的總清除率的貢獻更大。

以圖形方式且使用劑量正規化Cmax、AUC _0-12及AUC _0-ꝏ值的ANOVA測試檢查劑量比例。在給藥400毫克、600毫克以及800毫克頭孢布烯之後，順式頭孢布烯及反式頭孢布烯的暴露按比例增加。順式頭孢布烯的AUC _0-12暴露繪示於圖1中且反式頭孢布烯的AUC _0-12暴露繪示於圖2中，繪示增加量與劑量成比例。實例 2

99菌株腸桿菌用於耐藥性發展研究，將呈1微克/毫升或2微克/毫升的頭孢布烯與各種濃度的以下β-內醯胺酶抑制劑組合使用：

化合物 1

化合物1描述於PCT公開案第WO 2018/005662號中，所述公開案以全文引用的方式併入本文中。化合物1的濃度包含1微克/毫升、2微克/毫升、4微克/毫升以及8微克/毫升。研究的目標為識別將防止在二種不同濃度的頭孢布烯下出現突變體的化合物1的濃度（MPC，突變體預防濃度）。呈4微克/毫升的化合物1的資料彙總於表2中。表2.在4微克/毫升下對頭孢布烯+化合物1的細菌耐藥性。

頭孢布烯 / 化合物 1 MIC	MIC 下的菌株數	化合物1 MPC ≤4 微克/ 毫升的菌株% 1 微克 / 毫升的頭孢布烯	化合物1 MPC ≤4 微克/ 毫升的菌株% 2 微克/ 毫升的頭孢布烯
＜=0.06	30	96.7	100.0
0.125	20	90.0	95.0
0.25	16	56.3	87.5
0.5	14	21.4	57.1
1	12	8.3	16.7
2	7	28.6	28.6

此資料表明，增加頭孢布烯的濃度導致更高百分比的菌株，用呈≤4微克/毫升的化合物1防止對所述菌株的耐藥性。因此，將與β-內醯胺酶抑制劑組合的頭孢布烯的劑量增加至大於400毫克可導致耐藥性的產生減少。

無

圖1為描繪在投與400毫克、600毫克或800毫克劑量之後的順式頭孢布烯的AUC _0-12的圖形。圖2為描繪在投與400毫克、600毫克或800毫克劑量之後的反式頭孢布烯的AUC _0-12的圖形。

Claims

一種醫藥組合物，包括：頭孢布烯，呈大於400毫克的量；以及 β-內醯胺酶抑制劑。
如請求項1所述的醫藥組合物，其中頭孢布烯以大於500毫克的量存在。
如請求項1所述的醫藥組合物，其中頭孢布烯以大於550毫克的量存在。
如請求項1所述的醫藥組合物，其中頭孢布烯以大於600毫克的量存在。
如請求項1所述的醫藥組合物，其中頭孢布烯以大於650毫克的量存在。
如請求項1所述的醫藥組合物，其中頭孢布烯以大於700毫克的量存在。
如請求項1所述的醫藥組合物，其中頭孢布烯以大於750毫克的量存在。
如請求項1所述的醫藥組合物，其中頭孢布烯以約600毫克的量存在。
如請求項1所述的醫藥組合物，其中頭孢布烯以約800毫克的量存在。
如請求項1至請求項9中任一項所述的醫藥組合物，其中所述β-內醯胺酶抑制劑為具有式（I）至式（IX）中的任一者的結構的化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中：每一R ¹獨立地為C _1-6烷基，或每一R ¹連同與其鍵結的孿碳原子一起形成視情況經取代的C _3-6環烷基環或視情況經取代的4員至6員雜環烷基環； R ²選自單鍵、視情況經取代的C _1-6烷基、視情況經取代的2員至6員雜烷基、視情況經取代的C _5-6環烷基、視情況經取代的5員至6員雜環烷基、視情況經取代的苯基以及視情況經取代的5員至6員雜芳基； R ³選自C _1-6烷基、-O-C(O)-R ⁴、-S-C(O)-R ⁴、-NH-C(O)-R ⁴、-O-C(O)-O-R ⁴、-S(O)-O-R ⁴、-NH-C(O)-O-R ⁴、-(O)-O-R ⁴、-C(O)-S-R ⁴、-C(O)-NH-R ⁴、-O-(O)-O-R ⁴、-O-C(O)-S-R ⁴、-O-C(O)-NH-R ⁴、-S-S-R ⁴、-S-R ⁴、-NH-R ⁴以及-CH(-NH ₂)-R ⁴； R ⁴選自氫、視情況經取代的C _1-8烷基、視情況經取代的2員至8員雜烷基、視情況經取代的C _5-8環烷基、視情況經取代的5員至8員雜環烷基、視情況經取代的C _5-10環烷基烷基、視情況經取代的5員至8員雜環烷基-C _1-3-烷基、視情況經取代的苯基、視情況經取代的5員至8員雜芳基、視情況經取代的C _7-10芳基烷基以及視情況經取代的5員至8員雜芳基-C _1-3-烷基； R ⁵選自由下述者組成的族群：C _1-6烷基、-NR ⁶R ⁷、-CH ₂C(O)NH ₂以及
；且 R ⁶及R ⁷獨立地選自由下述者組成的族群：H、C _1-6烷基以及-CH ₂C(O)NH ₂。
如請求項1至請求項9中任一項所述的醫藥組合物，其中所述β-內醯胺酶抑制劑為具有式（X）至式（XVII）中的任一者的結構的化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中： R ⁸選自由下述者組成的族群：C _1-9烷基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)C _1-9烷基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)C _3-7碳環基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)（3員至7員雜環基）、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)C _2-8烷氧基烷基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)OC _1-9烷基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)OC _3-7碳環基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)O（3員至7員雜環基）、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)OC _2-8烷氧基烷基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)C _6-10芳基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)OC _6-10芳基、-CR ¹⁰R ¹¹C(O)NR ¹³R ¹⁴、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)O(CH ₂) _1-3C(O)NR ¹³R ¹⁴、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)O(CH ₂) _2-3OC(O)C _1-4烷基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)O(CH ₂) _1-3C(O)OC _1-4烷基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)(CH ₂) _1-3OC(O)C _1-4烷基，以及
；每一R ¹⁰及R ¹¹獨立地選自由下述者組成的族群：H、視情況經取代的C ₁- ₄烷基、視情況經取代的C _3-7碳環基、視情況經取代的3員至10員雜環基、視情況經取代的C _6-10芳基以及視情況經取代的5員至10員雜芳基；每一R ¹³及R ¹⁴獨立地選自由下述者組成的族群：H、視情況經取代的C ₁- ₆烷基、視情況經取代的C _3-7碳環基、視情況經取代的3員至10員雜環基、視情況經取代的C _6-10芳基以及視情況經取代的5員至10員雜芳基；且 R ¹⁵為視情況經取代的C _1-6烷基。
如請求項1至請求項9中任一項所述的醫藥組合物，其中所述β-內醯胺酶抑制劑選自由下述者組成的族群：
以及
，或其醫藥學上可接受的鹽。
一種治療細菌感染的方法，包括向有需要的個體共投與呈大於400毫克的量的頭孢布烯及β-內醯胺酶抑制劑。
如請求項13所述的治療細菌感染的方法，其中頭孢布烯以大於500毫克的量投與。
如請求項13所述的治療細菌感染的方法，其中頭孢布烯以大於550毫克的量投與。
如請求項13所述的治療細菌感染的方法，其中頭孢布烯以大於600毫克的量投與。
如請求項13所述的治療細菌感染的方法，其中頭孢布烯以大於650毫克的量投與。
如請求項13所述的治療細菌感染的方法，其中頭孢布烯以大於700毫克的量投與。
如請求項13所述的治療細菌感染的方法，其中頭孢布烯以大於750毫克的量投與。
如請求項13所述的治療細菌感染的方法，其中頭孢布烯以約600毫克的量投與。
如請求項13所述的治療細菌感染的方法，其中頭孢布烯以約800毫克的量投與。
如請求項13至請求項21中任一項所述的治療細菌感染的方法，其中所述β-內醯胺酶抑制劑為具有式（I）至式（IX）中的任一者的結構的化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中：每一R ¹獨立地為C _1-6烷基，或每一R ¹連同與其鍵結的孿碳原子一起形成視情況經取代的C _3-6環烷基環或視情況經取代的4員至6員雜環烷基環； R ²選自單鍵、視情況經取代的C _1-6烷基、視情況經取代的2員至6員雜烷基、視情況經取代的C _5-6環烷基、視情況經取代的5員至6員雜環烷基、視情況經取代的苯基以及視情況經取代的5員至6員雜芳基； R ³選自C _1-6烷基、-O-C(O)-R ⁴、-S-C(O)-R ⁴、-NH-C(O)-R ⁴、-O-C(O)-O-R ⁴、-S(O)-O-R ⁴、-NH-C(O)-O-R ⁴、-(O)-O-R ⁴、-C(O)-S-R ⁴、-C(O)-NH-R ⁴、-O-(O)-O-R ⁴、-O-C(O)-S-R ⁴、-O-C(O)-NH-R ⁴、-S-S-R ⁴、-S-R ⁴、-NH-R ⁴以及-CH(-NH ₂)-R ⁴； R4選自氫、視情況經取代的C _1-8烷基、視情況經取代的2員至8員雜烷基、視情況經取代的C _5-8環烷基、視情況經取代的5員至8員雜環烷基、視情況經取代的C _5-10環烷基烷基、視情況經取代的5員至8員雜環烷基-C _1-3-烷基、視情況經取代的苯基、視情況經取代的5員至8員雜芳基、視情況經取代的C _7-10芳基烷基以及視情況經取代的5員至8員雜芳基-C _1-3-烷基； R ⁵選自由下述者組成的族群：C _1-6烷基、-NR ⁶R ⁷、-CH ₂C(O)NH ₂以及
；且 R ⁶及R ⁷獨立地選自由下述者組成的族群：H、C _1-6烷基以及-CH ₂C(O)NH ₂。
如請求項13至請求項21中任一項所述的治療細菌感染的方法，其中所述β-內醯胺酶抑制劑為具有式（X）至式（XVII）中的任一者的結構的化合物：

或其醫藥學上可接受的鹽，其中： R ⁸選自由下述者組成的族群：C _1-9烷基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)C _1-9烷基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)C _3-7碳環基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)（3員至7員雜環基）、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)C _2-8烷氧基烷基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)OC _1-9烷基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)OC _3-7碳環基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)O（3員至7員雜環基）、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)OC _2-8烷氧基烷基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)C _6-10芳基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)OC _6-10芳基、-CR ¹⁰R ¹¹C(O)NR ¹³R ¹⁴、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)O(CH ₂) _1-3C(O)NR ¹³R ¹⁴、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)O(CH ₂) _2-3OC(O)C _1-4烷基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)O(CH ₂) _1-3C(O)OC _1-4烷基、-CR ¹⁰R ¹¹OC(O)(CH ₂) _1-3OC(O)C _1-4烷基，以及
；每一R ¹⁰及R ¹¹獨立地選自由下述者組成的族群：H、視情況經取代的C ₁- ₄烷基、視情況經取代的C _3-7碳環基、視情況經取代的3員至10員雜環基、視情況經取代的C _6-10芳基以及視情況經取代的5員至10員雜芳基；每一R ¹³及R ¹⁴獨立地選自由下述者組成的族群：H、視情況經取代的C ₁- ₆烷基、視情況經取代的C _3-7碳環基、視情況經取代的3員至10員雜環基、視情況經取代的C _6-10芳基以及視情況經取代的5員至10員雜芳基；且 R ¹⁵為視情況經取代的C _1-6烷基。
如請求項13至請求項21中任一項所述的治療細菌感染的方法，其中所述β-內醯胺酶抑制劑選自由下述者組成的族群：
以及
，或其醫藥學上可接受的鹽。
如請求項13至請求項24中任一項所述的治療細菌感染的方法，其中所述量的頭孢布烯一天投與一次。
如請求項13至請求項24中任一項所述的治療細菌感染的方法，其中所述量頭孢布烯一天投與兩次。