JPH08511561A

JPH08511561A - ２，４−ジ置換フェノール誘導体の５−リボキシゲナーゼ阻害剤としての使用

Info

Publication number: JPH08511561A
Application number: JP7520985A
Authority: JP
Inventors: ボナル・ドゥ・ファルガス、ジョアクイン; ロペズ・ベルモンテ、ロレンゾ; ビラ・ナバロ、ルイス; モリンス・プジョル、アントニオ・マリア; ラコマ・ノバレス、ルイス
Original assignee: ボベル２４６・エス・エル
Priority date: 1994-02-08
Filing date: 1995-02-06
Publication date: 1996-12-03
Also published as: ES2171532T3; WO1995021610A1; DE69524709D1; ATE210974T1; EP0707849B1; AU706305B2; EP0707849A1; ES2087019A1; ES2087019B1; BR9505842A; AU1666295A; NZ279509A; US5985937A; MX9504248A; DE69524709T2

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）を有する生成物であり、Ｒ²は、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アシル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｒ³は、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ₂、又は（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルによってモノもしくはジ置換されたアミノであり；Ｒ⁴は、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アシル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ又はフェニルであり；Ｒ⁶は、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アシル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。この生成物は、低毒性とともに、ベノキサプロフェン又はケトコナゾールよりもはるかに高い５−リポキシゲナーゼ活性を示す。これら特性により、開示された誘導体は、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、喘息、乾癬及びペルペスのようなロイコトリエン媒介疾病に対する薬剤の調製に非常に有用なものとなる。

Description

【発明の詳細な説明】２，４−ジ置換フェノール誘導体の５−リポキシケナーゼ阻害剤としての使用本発明は、その驚くべき程高い５−リポキシケナーゼ阻害活性及び低毒性のために多数のロイコトリエン媒介疾病の治療用薬剤の調製に特に有用であるいくつかの２，４−ジ置換フェノール誘導体のヒト及び動物用薬剤における使用に関する。背景技術シクロオキシケナーゼ阻害剤、特にアスピリン、インドメタシン又はピロキシカム（piroxicam）のような非ステロイド系抗炎症剤と称されるものは、治療において長期にわたって使用されている。今日、これらの生成物は、シクロオキシケナーゼ酵素を阻害することにより、アラキドン酸をプロスタグランジン類及びトロンボキサン類へ変換することを防止するか困難なものとすることが知られている。不幸にして、これの抗炎症剤は、多かれ少なかれ、ほとんどが胃腸タイプの強い副作用を呈する。それ故、抗炎症活性を有する新規生成物に対する研究がなお続けられている。近時、５−リポキシケナーゼ（以下、５−ＬＯ）はアラキドン酸をロイコトリエン類に変換するための必須の酵素であり、後者の化合物及びその代謝産物は多数の病気の発生及び進展に重要な役割を担っていることが見い出されている。最近の生医学の文献において、証拠の多少はあるが、ロイコトリエン類を次の病気、すなわち筋骨格及び炎症関節病（慢性関節リウマチ、変形性関節症、若年性関節炎、通風、関節症、ディスコ脊椎炎（discoespondylitis）、滑液包炎、腱炎、エキン・カウダ（equine cauda）…）、胃腸管の炎症性疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、慢性間質性疾患、直腸炎、リンフォプラズモサイタリー腸炎（lymphoplasmo-citary enteritis）…）、呼吸器官の炎症を含む病気（喘息、呼吸困難、気管支炎、アレルギー性鼻炎、成人性呼吸困難症候群…）、敗血性ショック及び外傷に、胃腸管の虚血に、出血に又は内毒素に起因するショック、皮膚の炎症性疾患（乾癬、湿疹、皮膚炎、リーシュマニア症…）、眼の炎症を含む病気（特発性角膜炎、ドライ角結膜炎…）、さらにはアレルギーもしくは過敏症に起因する病気を含む種々の病気と関連付ける数百の刊行物が存在する。ロイコトリエン類及びその代謝産物の作用の機構は、まだ完全には知られておらず、５ −ＬＯ阻害剤についての新たな治療上の適用が絶えず発見されている。例えば、それらは実質的にオーガニズムに影響を及ぼすので、いくつかの場合、５−ＬＯは癌性腫瘍の発生もしくは再発（転移）に対する又は微生物が関与する病気の発生に対する防御機構を改善し、従って５−ＬＯ阻害剤の活性が症状的にインビボで観察されるがインビトロでは観察されないことは驚くべきことではない。主に、５−ＬＯ阻害剤が潜在的に有用である病気の多くが満足できる治療方法を持たないという理由で、５−ＬＯ阻害剤に対する治療上の興味は非常に高い。このことは、例えば、慢性的に人口の多くに悪影響を及ぼし、しかも満足できる治療法を持たない喘息、潰瘍性大腸炎、変形性関節症又はヘルペスに当てはまる。上に述べたことの結果として、最近、多くの製薬会社が、本主題について刊行された多くの特許出願により又は上記活性を有する３０を超える生成物が開発中の薬学生成物についてのデータベースに出現しているという事実により示されているように、５−ＬＯ活性を有する薬の研究及び開発に興味を示している。しかしながら、上記活性を有する生成物に対する高い治療上の興味にもかかわらず、またそれらの研究及び開発に注がれた多大な努力にもかかわらず、ケトコナゾール（ketoconazole）及びその関連生成物を除いて、満足できる５−ＬＯ阻害剤は市場に現われていない。この事実は、そのような生成物の開発にかかわる非常に高い困難性が存在することを明確に示している。それは以下の理由のいくつかにいよるものといえる。すなわち、ノルジヒドログアヤレチン酸（nordihydroguay aretic acid）（ＮＤＧＡ）のようないくつかの生成物は非常に活性であるが、十分に特異的ではない（ＮＤＧＡは、有力な５−ＬＯ阻害剤であるが、すべてのジオキシゲナーゼの阻害剤でもあり、それゆえ、治療には使用できない）。ベノキサプロフェン（benoxaprofen）及びロナパレン（lonapalen）のような他の生成物は、５−ＬＯ阻害剤として開発されたにもかかわらず、実際には、毒性が高すぎることが判明している（この理由により、ベノキサプロフェンは商品化された後、引き上げられた）。ケトコナゾールのような他の生成物は、散発的な投与には毒性的に許容され得るものである（事実、ケトコナゾールは防カビ薬として使用されている）が、継続的な投与には許容できない。最後に、他の生成物は十分に活性なものでないことが証明されている。簡単にいうと、良好な５−ＬＯ活性を有するが毒性がほとんどなく、薬理学的に有効な生成物を開発するという問題に対する解決策は未だないのである。本発明は、一群のそのような生成物であって、そのすべてが２，４−ジ置換フェノールの誘導体であるので上記問題を満足に解決する生成物を提供するものである。本発明の生成物のいくつかは化学的に文献公知のものであり、他の生成物は、入手し得る反応物から容易に調製できるものではあるが、完全に新規なものである。いずれの場合でも、それらの５−ＬＯ活性は、従来開示されておらず、従来技術のいずれもがこの活性を自明とするものではない。特許ＥＰ１９０，６８３、ＥＰ２３５，５７５及びＥＰ３７２，４０９は、本発明には含まれないいくつかの２，６−ジ−tert−ブチル及び２，６−ジフェニルフェノール誘導体についての５−ＬＯ活性に触れている。特許ＥＰ３３４，１１９は、５−ＬＯ阻害剤として、４位に置換ビニル基を有する一群のフェノール類を開示しているが、これらも本発明には含まれない。欧州特許出願ＥＰ１４７，８９２は、本発明に含まれる生成物、すなわち２，４，６−トリヨードフェノールについてのある種の鎮痛及び抗炎症活性について触れている。しかし、この特許には、具体的なロイコトリエン媒介疾病についてはまったく記載されていない（例えば、喘息、乾癬又は潰瘍性大腸炎についてはまったく記載されていない）。とりわけ、ＥＰ１４７，８９２で行われている比較試験は、インドメタシン及びアスピリンのような典型的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤に対して行われたものである。従って、この文献は、２，４，６−トリヨードフェノールがあるシクロオキシゲナーゼ阻害活性を有すること（これは真実であり、容易にチェックできる）を当業者に示唆し得るものであって、この活性は、普通の鎮痛及び非ステロイド系抗炎症剤の典型的な１つである。しかし、この特許又は共通の一般知識には、２，４，６−トリヨードフェノールがこれまでに開示された最も高い５−ＬＯ阻害活性の１つを有することを教示し又は自明とするものは何もない。そのような教示は、本発明の部分である。発明の開示本発明の主題は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ²は、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アシル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｒ³は、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄ ）−アルコキシル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ₂、又は（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルによってモノもしくはジ置換されたアミノであり；Ｒ⁴は、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アシル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ又はフェニルであり；Ｒ⁶は、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アシル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）で示される２，４−ジ置換フェノール誘導体又は該誘導体の薬理学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を５−ＬＯ阻害薬剤の調製に用いることにある。これらの生成物のうち、Ｒ²が（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｒ³がＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ₂又はジメチルアミノであり、；Ｒ⁴が（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）−アルキル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル、シアノ、ニトロ又はフェニルであり；Ｒ⁶がＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであるものが好ましい。本発明の一つの具体的態様において、Ｒ²がＩであり；Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル又はＯＨであり、；Ｒ⁴がメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり；Ｒ⁶がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃又はＩである式（Ｉ）の２，４−ジ置換フェノール誘導体が使用される。これらの誘導体のうち、Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はフェニルであり；Ｒ⁴がイソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり；Ｒ⁶ がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃又はＩであるものが好ましい。さらに好ましいものは、Ｒ³がＨであり；Ｒ⁴がtert−ブチル、ＣＦ₃、Ｉ又はフェニルであり；Ｒ⁶がtert−ブチル、ＣＦ₃又はＩであるものである。Ｒ⁴及びＲ⁶の双方がＩであるものが最も好ましい。本発明の他の具体的態様において、Ｒ²がＣＦ₃又はＢｒであり；Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル又はＯＨであり；Ｒ⁴がメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃ 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり；Ｒ⁶がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃又はＩである式（Ｉ）の２，４−ジ置換フェノール誘導体が使用される。これらの誘導体のうち、Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はフェニルであり；Ｒ⁴がイソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり；Ｒ⁶がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃又はＩであるものが好ましい。さらに好ましいものは、Ｒ³がＨであり；Ｒ⁴がtert−ブチル、ＣＦ₃、Ｉ又はフェニルであり；Ｒ⁶がtert−ブチル、ＣＦ₃又はＩであるものである。本発明の他の具体的態様において、Ｒ²がイソプロピル又はtert−ブチルであり；Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル又はＯＨであり；Ｒ⁴がメチル、エチル、イソプロピル、tert −ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり；Ｒ⁶ がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃又はＩである式（Ｉ）の２，４−ジ置換フェノール誘導体が使用される。これらの誘導体のうち、Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はフェニルであり；Ｒ⁴がイソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり；Ｒ⁶がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃又はＩであるものが好ましい。さらに好ましいものは、Ｒ³がＨであり；Ｒ⁴がtert−ブチル、ＣＦ₃ 、Ｉ又はフェニルであり；Ｒ⁶がtert−ブチル、ＣＦ₃又はＩであるものである。特に、表１に示した誘導体が殊に有用である。この表には、例として製造された式（Ｉ）の２，４−ジ置換フェノール誘導体のいくつかの内部名称（会社コード）、化学名及び融点（ｍ．ｐ．）が示されている。表２は、表１の生成物の基についてのそれぞれの定義を示すものであり、それら化合物が既知のものかどうかを示している。既知である場合、それらのケミカル・アブストラクツ・サービス（ＣＡＳ）登録番号（ＲＮ）、あるいはそのＣＡ文献（巻及びアブストラクト番号）を表示してある。文献に記載されていない表１のヨウ素化生成物の製造は、例８に示されているように、テトラヘドロン１９７８，ｐｐ．１５７７−９に開示されている方法によって行われる。式（Ｉ）の生成物のいくつかは、立体異性体を呈する。単独であれ、混合物であれ、これら異性体の５−ＬＯ阻害剤としての使用も本発明の主題である。本発明は、また、新規で、殊に有用な生成物、すなわち４−トリフルオロメチル−２，６−ジヨードフェノール（Bobel−２０）、２−トリフルオロメチル− ２，６−ジヨードフェノール（Bobel−１２）、４−フェニル−２，６−ジヨードフェノール（Bobel−１６）、２，６−ジイソプロピル−４−ヨードフェノール（Bobel−４）、２−tert−ブチル−４−ヨードフェノール（Bobel−３）及び４−tert−ブチル−２−ヨードフェノール（Bobel−２）、並びに薬理学的に許容され得るその塩、その溶媒和物、及び薬理学的に許容され得る賦形剤とのその組成物をも提供する。これらの新規生成物のＩＲ分光における最も有意のバンドを以下に示す（ｃｍ^-1で表示）： Bobel−２：3495、3032、2965、1595、1490、1265、1180、875、820、695。 Bobel−３：3540、2955、2870、1700、1490、1305、805。 Bobel−４：3570、2965、1590、1465、1300、1195、872。 Bobel−12：3445、3080、1590、1455、1305、1150、1130、875、685、660。 Bobel−16：3470、3060、3030、1535、1455、1280、1150、875、760、705。 Bobel−20：3450、3090、1595、1465、1405、1315、1120、1094、890、715。５−ＬＯ阻害剤として、式（Ｉ）の生成物はまたは薬理学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物は、ロイコトリエン媒介疾病の治療のための薬剤の調製に有用であり、その好ましいものはすでに記載してある。本発明は、また、慢性関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎（spondylitis）、若年性関節炎、通風、関節症、滑液包炎、腱炎又はエキン・カウダのようなロイコトリエンにより媒介される関節又は筋骨格炎症疾患群を治療するための薬剤を提供する。例２において、このタイプのいくつかの治療を例示してある。本発明は、また、慢性腸疾患、炎症性腸疾患、クローン病又は胃炎のようなロイコトリエンにより媒介される胃腸病群の治療のための薬剤を提供する。例５において、このタイプのいくつかの治療を例示してある。本発明により提供される薬剤は、また、喘息、呼吸困難、気管支炎、アレルギー性鼻炎又は成人性呼吸困難症候群のような炎症性呼吸疾患の治療にも有用である。例３は、このタイプのいくつかの治療を例示するものである。本発明は、また、敗血性ショック、又は外傷に、胃腸管の虚血に、出血にもしくは内毒素に起因するショック、さらにはロイコトリエンに起因するアレルギーもしくは過敏症を含む病気の治療のための薬剤をも提供する。本発明によって提供される薬剤は、乾癬、湿疹、皮膚炎又はリーシュマニア症のような皮膚が関与する炎症性疾患群の治療にも有用である。例４は、このタイプのいくつかの治療を例示するものである。本発明により提供される薬剤は、また、特発性又はドライ角結膜炎のような眼病の治療にも有用である。驚くべきことに、本発明によって提供される薬剤は、また、ヘルペス、特に単純ヘルペス及び帯状ヘルペスとして知られる病気群の症状のインビボでの根絶にも有用である。例６はこのタイプのいくつかの治療を示すものである。いくつかの他の５−ＬＯ阻害剤として、本発明の生成物は、また、癌転移に対する薬剤の調製に有用である。５−リポキシケナーゼ（５−ＬＯ）は、もっぱら骨髄白血細胞中に表現される酵素である。これは、細胞質ゾル性（Cytosolic）酵素であり、細胞が細胞質ゾル性Ｃａ²⁺パルスを生じさせる剤により活性化されるときにはいつでもファイブ・リポキシゲナーゼ・活性化蛋白（ＦＬＡＰ）と称される蛋白との結合（coupli ng）を転座（translocate）させる。５−ＬＯの活性化におけるこの結合の役割はなお未知のままである。しかしながら、図１に概略的に示すように５−ＬＯがアラキドン酸（ＡＡ）からのロイコトリエン類の生合成における第１工程を触媒することはよく知られている。５−ＬＯが触媒する第１の反応は、ＡＡの５（Ｓ）−ヒドロペルオキシ−（Ｅ，Ｚ，Ｚ，Ｚ）−６，９，１１，１４−エイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）への転化である。５−ＬＯ触媒反応により、このヒドロペルオキシドは、ロイコトリエンＡ₄（ＬＴＡ₄）と呼ばれる不安定なエポキシドに変換される。ＨＰＥＴＥの部分は、ペルオキシダーゼの作用により、対応するヒドロキシド５−ＨＥＴＥに還元される。ＬＴＡ₄は、ロイコトリエン類の残りの生成をもたらす変換の前駆体である。すなわち、ロイコトリエンの合成の代替経路がなければ、５−ＬＯの阻害は、５−ＨＥＴＥの及びすべてのロコトリエン類の生合成の阻止をもたらす。図１に示すように、酵素加水分解によりＬＴＡ₄はロイコトリエンＢ₄（ＬＴＢ₄ ）に転化され、これは多形核類及び他のタイプの細胞中で生じることが知られている。他の反応は、いわゆるペプチドロイコトリエン類の生成をもたらす。しかし、多形核類の懸濁物及び低濃度のＡＡを使用する（本発明の例におけるように）ことにより、このペプチドロイコトリエン類の生成はほとんど観察されず、ＬＴＢ₄及びその異性体が、支配的に生成するロイコトリエンである。ヒト多形核類においてＬＴＢ₄はω−酸化されて２０−（ＯＨ）−ＬＴＢ₄を生じる。ＬＴＡ₄は、また、非酵素変換を受け、より安定な生成物を生じる。例の条件下では、主生成物は、図１に示すもの（通常の略号で表示）、すなわち２つの６−トランス−ＬＴＢ₄酸、及び２つの５，６−ＤｉＨＥＴＥ酸である。本発明の生成物の５−ＬＯ阻害活性を示すために、ヒト多形核白血球に基づく特異的試験を選定する。本発明を従来技術と比較するために、Bobel−２４（本発明で試験した最も活性な生成物の１つ）及び５−ＬＯ阻害剤として使用するものに恐らく最も近い２つの薬剤、ベノキサプロフェン及びケトコナゾールについて比較試験を行った。その結果は、本発明の生成物の５−ＬＯ阻害活性は、２つの対照薬剤の１つよりも１桁高いことを示している。ＩＣ₅₀稙（５−ＬＯにより変換されたＡＡの５０％阻害をもたらす薬剤のマイクロモル濃度）は、以下の通りである。すなわち、Bobel−２４についてのＩＣ₅₀＝１０、ベノキサプロフェンについてのＩＣ₅₀＝９２、及びケトコナゾールについてのＩＣ₅₀＝１０２である。このことは、所定の阻害を得るためには、Bobel−２４の所要濃度は、ベノキサプロフェン又はコトコナゾールの所要濃度の約１０分の１であることを意味し、これは非常に驚くべきことである。実際、Bobel−２４の５−ＬＯ阻害活性は、これまで開示されたもののうちで最も高いものの１つである。この顕著は結果が実験的なアーチファクトではないという証明は、ラクテートデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の媒体中への遊離が細胞溶解に起因し得ず、Bobel−２４の５−ＬＯ阻害活性に直接起因すべきものであることをチェックすることにより行われる。本発明の生成物を治療に使用することについて、それらの驚くべきほど低い毒性は決定的なものである。Bobel−２４の場合には、次の結果が示すように、毒性は無視できる。すなわち、そのスプラーグードーリーラットにおける急性毒性はＬＤ₅₀＝１．５ｇ／ｋｇｐ．ｏ．であり；イヌにおける急性毒性は２００、３００、４００、１０００及び２０００ｍｇ／ｋｇの投与量（後者は、実際上の最大投与可能量である）で２８日経過後も観察されず；３５０ｍｇ／ｋｇ・日の投与量でのラットにおける慢性毒性は、血液学的、生化学的又は解剖−病理学的レベルで、６ヵ月後も観察されない。試験した４種のバクテリア株のいずれにおいてもBobel−２４の突然変異活性は観察されない。いくつかの式（Ｉ）の２，４−ジ置換フェノール誘導体の５−ＬＯ阻害活性を例１に類似の試験により決定した。結果を最小濃度（２５μＭ）でのパーセント阻害で表わして表３に示す。いくつかの生成物は１００％阻害を示している。表３には、実験誤差の範囲内で、式（Ｉ）のいくつかの生成物が実質上１００％の活性を示していることが見られる。フェノール環の２，４−ジ置換が５−ＬＯ阻害活性の存在に決定的な構造的特徴であることが判明している。これは、いくつかの対照試験、例えばフェノールのモノヨウ素化生成物（すなわち、２−、３− 及び４−フェノール）について行われた試験で観察されており、これらの活性は無視し得るものであることを示している。本発明の２，４−ジ置換フェノール誘導体は、異なるタイプの単純ヘルペス（生殖器ヘルペス、口及び唇のヘルペス、再発性ヘルペス）にかかっている患者の、及び帯状ヘルペスにかかっている患者の症状を取り除くので、インビボでの抗ヘルペス剤である。治療を離れた後の再発はない。本生成物は、筋肉内及び局所の双方において活性であり、前者の経路が好ましい。この場合、本生成物はインビトロで不活性であるので本生成物の作用は５−ＬＯの阻害によることはほぼ確実であるが、本生成物の作用の機構は未知である。その使用が本発明の主題であるところの、２，４−ジ置換フェノール誘導体又は薬理学的に許容され得るその塩は、既知の添加剤及び賦形剤と都合よく組み合わせたとき、経口的、非経口的又は局所的に、かつ注射、錠剤、カプセル、シロップ、ローション、シャンプー、クリーム、坐薬、点眼薬等の形態で投与できる。例９〜１２において、これら製剤のいくつかが例示されている。ここに開示した事項から、本発明の生成物の使用、すなわち本発明の主題は、ロイコトリエン媒介疾患の治療に大きな進歩をもたらし、当該分野で従来既知の生成物の使用に対して重要な利点を有することが明らかである。例例１多形核白血球における５−ＬＯ阻害活性ａ）多形核白血球の懸濁物の調製抽出前１０日間投薬を受けていなかった供与者から血液を得た。この血液を抗凝集剤（ＡＣＤ−Ａ）で処理し、室温で、１２分間２００ｇで遠心し、上澄みを分離した。生理学的セラム（serum）中のデキストランＴ−５００の溶液をペレットに添加し、０．６％ｗ／ｖの最終濃度を得、４０分間沈降に供した。上澄みを室温で１０分間１８０ｇで遠心した。このペレットをｐＨ７．４のハンクの緩衝液５ｍｌに再懸濁させた。リンフォプレプ（Lymphoprep）３ｍｌを添加した後、懸濁液を３０分間４５０ｇで遠心し、上澄み層を廃棄した。次の工程は、食塩水２ｍｌの添加による、存在する赤血球の溶解であった。得られた体積をｐＨ７．４のハンクの緩衡液により１０ｍｌに調節した。この溶液を１８０ｇで１０分間遠心し、上澄みを廃棄し、得られたペレットをｐＨ７．４のハンクの緩衝液１〜２ｍｌ中に再懸濁させた。血球計を使用し、血小板汚染レベルを測定するためのマイクロコレクションウノペットの手順を用いて細胞密度を測定した。ｐＨ７．４のハンクの緩衝液により細胞密度を２×１０⁷細胞／ｍｌに調節し、ＣａＣｌ₂を最終濃度１．５ｍＭまで加えた。ｂ）５−リポキシケナーゼ（５−ＬＯ）活性からのエイコサノイド生成使用すべき薬剤（対照、ベノキサプロフェン、ケトコナゾール、Bobel）の必要量をＤＭＳＯ中に溶解し、結果の表に示す最終濃度を得た。上記（ａ）で得た多形核白血球懸濁液のアリコート（０．５ｍｌ）を各薬剤の３種の異なる濃度の不存在下（対照）及び存在下で３７℃で５分間インキュベートした。しかる後、［14Ｃ］−アラキドン酸及びＡ２３１８７イオノファのエタノール溶液を加えてそれぞれ１０及び５μＭの最終濃度を得た。インキュベーションの５分後、氷冷エタノール０．５ｍｌを添加して反応を停止させた。試料を１５００ｇで２分間遠心し、分析まで上澄みを−８０℃に保った。対照は、多形核白血球懸濁液アリコートを用い、溶媒（ＤＭＳＯ）のみの存在下で行った。ｃ）生成したエイコサノイドの分析条件リポキシゲナーゼの作用によるアラキドン酸の変換による生成物（これら生成物はエイコサノイドである）の分析を高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用い、逆相カラム（Ultrasphere-ODS、ベックマン）中で、上記インキュベーションから得た上澄み５００μｌを注入して行った。溶出は、メタノール：水：トリエチルアミン：トリフルオロ酢酸の７５：２５：０．０５：０．１０のアイソクラチック混合物を用い、１ｍｌ／分のフラックスで行った。検出は、カラムとオンラインで結合した液体シンチレーションセルを有する放射能検出器を用いて行った。ｄ）阻害結果図２は、対照、及び２５μＭの濃度でBobel−２４で処理した使用から得られた典型的なクロマトグラムを示している。アラキドン酸の初期濃度は１０μＭであった。クロマトグラムに示され、既知の事項と一致するように、多形核生合成はＬＴＢ₄（ピーク４）、２つの６−トランス−ＬＴＢ₄異性体（ピーク２及び３）、５−ＨＥＴＥ（ピーク９）及び２０−（ＯＨ）−ＬＴＢ₄（ピーク１）を生成した。Bobel−２４で処理した使用のクロマトグラムは、５−ＬＯ生合成からの生成物の実際上完全な消失を、１５−ＨＥＴＥ及び１２−ＨＥＴＥの増加（汚染性血小板による）とともに示した。すなわち、５−ＬＯ活性の明確な阻害を示した。対応するピークの一体化は、各生成物の濃度の測定を許容し、これは使用した薬剤の性質及び濃度に対する依存性を明瞭に示した。図３及び図４は、Bobel−２４及び他の２つの既知の薬剤（ベノキサプロフェン及びケトコナゾール）を異なる濃度で用いた研究における、５−ＬＯ活性から誘導された異なる生成物の濃度を示す。分析した５つの生合成生成物（ＬＴＢ₄ 、６−トランス−ＬＴＢ₄、２０−ＯＨ−ＬＴＢ₄及び５−ＨＥＴＥ）の濃度は、使用した薬剤の濃度に対してほぼ直線的に減少した。しかしながら、Bobel−２４の場合の勾配は、他の２つのものよりも大きかった。このことは、他の２つよりもはるかに大きい、Bobel−２４の驚くべきほど高い５−ＬＯ阻害活性を意味する。定量的には、この差は、すべてのピークを加え、５つの異なるピークの平均を求めて計算して、ＩＣ₅₀植（５−ＬＯにより変換されたＡＡの５０％を阻害する薬剤のマイクロモル濃度）により表現できる。以下の植が得られた。すなわち、Bobel−２４についてＩＣ₅₀＝１０±２、ベノキサプロフェンについてＩＣ₅ ₀ ＝９２±１９、ケトコナゾールについてＩＣ₅₀＝１０２±２４。従って、ある阻害を得るためには、Bobel−２４についてはベノキサプロフェン又はケトコナゾール似ついての１０倍少ない濃度で十分である。例２関節及び筋骨格疾患の症例における活性慢性関節リウマチ、股関節部形成異常、エキン・カウダ、変形性脊椎炎又は恐らくレッグ−カルヴェ−ペルテス病を伴う寛骨関節症と診断された異なる種からの合計２０匹のイヌを１〜３ｍｇ／ｋｇ・日でBobel−２４の経口投与により治療し、１又は２週間以内に非常に良好な応答を得た。滑液包炎にかかった７匹の若年ウマに関節内浸潤によりBobel−２４を１５ｍｇ／日投与し、炎症の減少を得た。腱炎にかかり、対応する腱の跛行を伴う２５匹のウマをBobel−２４の関節内浸潤により１５ｍｇ／日で治療した。１７の症例では、１５日以内に進行は完全に減少した。残りの症例では、同じ期間内に彼行は消失したが、炎症リングは腱の周りに残った。例３呼吸系疾患の症例における活性ネコ喘息にかかっているネコに、ネコがその脚をなめるときはいつでも薬剤を摂取するように脚に粘着性の甘いクリームの形態で適用して、Bobel−２４の５ｍｇ／日の投与を行ったところ、多くの症例で満足できる結果を得た。運動に大きな感覚を、及び大部分の症例において呼吸不安、咳及び粘液−化膿性鼻液流出を伴う種々の程度の呼吸困難を発現する１１匹の競争馬を５０ｍｇ／日のBobel−２４の静脈内投与で治療した。改善率は非常に高く、すべての症状が後退し９日以内に消失した。どの馬にも再発は生じず、後遺症を伴うことなく２１日後に訓練に戻った。例４皮膚炎症性疾患の症例における活性フェーズＩ又はIIの脂漏性皮膚炎にかかっている全部で１５匹のイヌ（コッカー）をBobel−２４の１ｍｇ／ｋｇ・日ｐ．ｏ．で治療し、同時に同生成物を２％含有するシャンプーで洗った。結果は顕著なもので、実際上皮膚炎は消失した。また、リーシュマニア症にかかっている５匹のジャーマン・シェパードをも治療し、同様の結果を得た。例５胃腸疾患の症例における活性慢性腸病、慢性リンフォプラズモサイタリー腸炎（生検及び１年の評価により診断）及び出血生大腸炎にかかっている全部で１０匹のイヌをBobel−２４の１〜２ｍｇ／ｋｇ・日の投与で治療した。動物は、短時間（１〜２週間）で非常に良好に応答した。例６単純ヘルペスの症例におけるインビボ活性異なる単純ヘルペスの症状（生殖器、頬又は再発）の全部で２５人の患者をBo bel−２４の１５ｍｇ／日の筋肉ない投与で１ヵ月間治療し、次の結果を得た。すなわち、生殖器単純ヘルペスの１０人の患者については、結果は、７の症例で優れており、２の症例で良好であり、１の症例で普通であった。頬単純ヘルペスの１２人については、９の症例で優れており、２の症例で良好であり、１の症例で普通であった。再発性単純ヘルペスの３人については、２の症例で優れており、１の奨励で良好であった。従って、症状の明確で全体的な消失があった。普通の結果であった生殖器ヘルペスのッケースは、肥満で糖尿病の女性であり、改善は見られたが、再発もあった。ところで、インビトロでの抗ウイルス活性は陰性であった。例７帯状ヘルペスの症例におけるインビボ活性帯状ヘルペスの明らかな症状を伴う全部で２１人の患者を筋肉内注射によりBo bel−２４の１５ｍｇ／日で１ヵ月間治療した。症状の消失に関する結果は、次の通りであった。１８の症例で優秀、２の症例で良好、１の症例で普通。例８ヨードフェノールの一般的製造方法基本の非ヨウ素化フェノール１部を氷酢酸１５部に溶解した。反応の化学量論に従って（１、２または３当量の）ヨウ化カリウムを加え、激しくかつ連続して振盪した。溶液の温度を０℃に下げ、水中３０％ｗ／ｖの過酸化水素の第１の部分（体積で３部）の添加を開始した。この添加は、約半時間の間滴下によった。この溶液を室温まで戻した。過酸化水素の第２の添加（１．５体積部）を同じ速度で行い、溶液の温度を４５℃未満に維持した。振盪を２時間維持し、第３の添加を行い、３０分間振盪した。ヨウ素の色が消失したとき、反応は終了する。生成物が媒体から自発的に析出するときは、これをろ過により分離する。そうでない場合、水の添加により析出させるか、あるいは水（３０体積部）を加え、ジクロロメタンで抽出する。粗製固体又は有機抽出液を重硫酸ナトリウムの５％水溶液で、ついで水で洗浄する。有機抽出液は硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去する。固体又は得られたオイルを乾燥する。生成物は異なるヨウ素化率のものを含む場合があり、これは５：１のヘキサン：ジエチルエーテルを溶出剤としてシリカゲルクロマトグラフィーにより分離できる。例９注射液の調製１５ｇのBobel−２４、２０ｇのリシン、３５ｇの塩化ナトリウム及び５０００ｍｌの注射用水を用い、注射液当たり５ｍｌで分けてそれぞれ２５ｍｇのBobel−２４を含有する一千の注射液を調製した。例１０カプセルの調製滑剤としてステアリン酸マグネシウム、及び溶媒としてラクトースを用い、以下の組成で硬質ゼラチンカプセル（シオノギ・クウォリキャップス、日本）を調製した。１００ｍｇカプセル：１０ｇのBobel−２４、１ｇのステアリン酸マグネシウム、１６ｇのラクトース。２５ｍｇカプセル：２．５ｇのBobel−２４、１ｇのステアリン酸マグネシウム、１２．５ｇのラクトース。１０ｍｇカプセル：１．０ｇのBobel−２４、１ｇのステアリン酸マグネシウム、１３ｇのラクトース。例１１シャンプーの調製 Bobel−２４は水性媒体に不溶性なので、これを予めリシンの５０％溶液に溶解した。１０−１５％のテゴベタイン及び２０〜３０％のテキサポンＮ−４０及び水を含有するアニオン系スルフォン化洗剤を発泡剤として用いた。２％シャンプーを次の組成で調製した。２ｇのBobel−２４、１２ｍｌの５０％リシン水溶液、４８ｍｌの水、４０ｍｌのアニオン系スルホン化洗剤。例１２点眼液の調製 Bobel−２４を５０％リシン溶液に入れた。等張溶液を得るために塩化ナトリウムを及びキレート剤としてＥＤＴＡを用いた。点眼液（０．５％）を次の組成で調製した。０．５ｇのBobel−２４、３ｍｌの５０％リシン水溶液、１０ｍｌのＥＤＴＡ、０．５ｇのＮａＣｌ及び１００ｍｌにするための水。例１３イヌ関節症についての臨床試験診断後、各イヌを４５日間Bobelカプセルで治療し、１５日毎に追跡した。血液、滑液及び尿試料を治療の最初及び最後に採取し、以下の試験すなわち、滑液分析（細胞学、サイトカイン１、６、８及びＴＮＦ）；ＬＴＢ₄；ＬＴＣ₄；ＰＧＥ₂；血液カウント及び白血球カウント；標準血清生化学；尿沈降；ローズ−ワーラー試験；及び放射線医学コントロールを行った。臨床確認方法は、均一のパラメータを評価し、結果を以下の表示に従って分類することを含むものであった。すなわち、（+++）＝非常に良好な応答、完全回復；（++）＝良好な応答、機能回復；（＋）＝穏やかな応答、改善；（−）＝負の応答又は明らかな改善なし。得られた結果を表４に示す。例１４イヌ関節症についての臨床試験診断後、各イヌを１５日間Bobel−２４のカプセルで治療した。血液、滑液及び尿試料を治療の最初及び最後に採取し、例１３と同様の試験を行い、同様の臨床評価を行った。得られた結果を表５に示す。例１５イヌ脂漏性皮膚炎についての臨床試験イヌは、脂漏性皮膚炎にかかっていると診断され、この診断は、生検により確認された。治療は、２％Bobel−２４シャンプーによる毎週の入浴、及び１５日後の治療の評価からなるものであった。治療の効果は、以下の治療症状を評価することによって分析した。すなわち、痂皮又は鱗屑の除去、油症（greasiness）の減少、脂漏臭の減少、かゆみの解放、及び炎症性効果である。臨床評価を表６に示す。ここで、以下の表示を使用した。すなわち、（+++ ）＝非常に良好な応答、臨床的に治癒；（++）＝良好な応答、臨床的兆候に顕著な低下；（＋）＝穏やかな応答、改善；（−）＝負の応答又は明らかな改善なし。この結果に鑑み、次の結論に達した。ａ）特発性脂漏性皮膚炎を有する患者において、結果は良好であり、コルチコイドの経口治療で得られたものと類似の改善が見られる。この皮膚障害において、局所治療で補足する必要はない。ｂ）二次脂漏性皮膚炎において、Bobel−２４シャンプーとともに一次病理のために選定された治療を施す必要はない。これは、シャンプーが毛の側面を改善するが、病気の責を負う病因剤と拮抗しないということによる。ｃ）試験したすべての動物において、皮膚糸状菌症にかかっていた１匹を除き、痂皮の減少、油症及び脂漏臭の消失、紅斑及びかゆみの消失が観察された。ｄ）上記治療は最も効果的な局所治療の１つであり、粘膜又は皮膚刺激や不快な臭いのような二次的な又は悪い効果がないという点で顕著なものである。

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項【提出日】１９９５年７月１０日【補正内容】請求の範囲１．式（Ｉ）（ここで、Ｒ²は、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アシル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｒ³は、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄ ）−アルコキシル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ₂、又は（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルによってモノもしくはジ置換されたアミノであり；Ｒ⁴は、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アシル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ又はフェニルであり；Ｒ⁶は、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アシル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）で示される２，４−ジ置換フェノール誘導体又は該誘導体の薬理学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の５−リポキシゲナーゼ阻害薬剤の調製のための使用。２．Ｒ²が（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｒ³がＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ₂又はジメチルアミノであり；Ｒ⁴が（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル、シアノ、ニトロ又はフェニルであり；Ｒ⁶がＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである請求項１記載の使用。３．Ｒ²がＩであり、Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル又はＯＨであり、Ｒ⁴がメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり、Ｒ⁶がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである請求項２記載の使用。４．Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はフェニルであり、Ｒ⁴がイソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり、Ｒ⁶がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃又はＩである請求項３記載の使用。５．Ｒ³がＨであり、Ｒ⁴がtert−ブチル、ＣＦ₃、Ｉ又はフェニルであり、Ｒ⁶が tert−ブチル、ＣＦ₃又はＩである請求項４記載の使用。６．Ｒ⁴及びＲ⁶がＩである請求項５記載の使用。７．Ｒ²がＣＦ₃又はＢｒであり；Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ter t−ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル又はＯＨであり；Ｒ⁴がメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり；Ｒ⁶がＨ、イソプロビル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである請求項２記載の使用。８．Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はフェニルであり；Ｒ⁴がイソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり；Ｒ⁶がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃又はＩである請求項７記載の使用。９．Ｒ³がＨであり；Ｒ⁴がtert−ブチル、ＣＦ₃、Ｉ又はフェニルであり；Ｒ⁶が tert−ブチル、ＣＦ₃又はＩである請求項８記載の使用。１０．Ｒ²がイソプロピル又はtert−ブチルであり；Ｒ³がＨメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル又はＯＨであり；Ｒ⁴がメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり；Ｒ⁶がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである請求項２記載の使用。１１．Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はフェニルであり；Ｒ⁴がイソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり；Ｒ⁶がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃又はＩである請求項１０記載の使用。１２．Ｒ³がＨであり；Ｒ⁴がtert−ブチル、ＣＦ₃、Ｉ又はフェニルであり；Ｒ⁶ がtert−ブチル、ＣＦ₃又はＩである請求項１１記載の使用。１３．請求項１ないし１２のいずれか１項記載の２，４−ジ置換フェノール又は薬理学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物のロイコトリエン媒介疾病の治療のための薬剤の調製のための使用。１４．ロイコトリエン媒介疾病が、関節又は筋骨格炎症疾患群に属する請求項１３記載の使用。１５．疾病が、慢性関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、若年性関節炎、通風、関節症、ディスコ脊椎炎、滑液包炎、腱炎又はエキン・カウダである請求項１４の使用。１６．疾病が、胃腸炎症疾患群に属する請求項１３記載の使用。１７．疾病が、慢性腸疾患、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、直腸炎又はリンフォプラズモサイタリー腸炎である請求項１６記載の使用。１８．疾病が、炎症性呼吸疾患群に属する請求項１３記載の使用。１９．疾病が、喘息、呼吸困難、気管支炎、アレルギー性鼻炎又は成人性呼吸困難症候群である請求項１８記載の使用。２０．疾病が、敗血性ショック、又は外傷に、胃腸管の虚血に、出血にもしくは内毒素に起因するショックである請求項１３記載の使用。２１．疾病が、皮膚炎症病群に属する請求項１３記載の使用。２２．疾病が、乾癬、湿疹、皮膚炎又はリーシュマニア症である請求項２１記載の使用。２３．疾病が、眼の炎症疾患群に属する請求項１３記載の使用。２４．疾病が、特発性角膜炎又はドライ角結膜炎である請求項２３記載の使用。２５．疾病が、ヘルペスである請求項１３記載の使用。２６．ヘルペスが、単純ヘルペス又は帯状ヘルペスである請求項２５記載の使用。２７．疾病が、癌転移である請求項１３記載の使用。２８．４−トリフルオロメチル−２，６−ジヨードフェノール又は薬理学的に許容され得るその塩。２９．（削除）３０．（削除）３１．式（Ｉ）（ここで、Ｒ²は、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アシル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｒ³は、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄ ）−アルコキシル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ₂、又は（Ｃ₁〜Ｃ₃）− アルキルによってモノもしくはジ置換されたアミノであり；Ｒ⁴は、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アシル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ又はフェニルであり；Ｒ⁶は、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アシル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）で示される２，４−ジ置換フェノール誘導体又は該誘導体の薬理学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の治療的効果量を適切な量の賦形剤、溶媒又は薬理学的に許容され得る担体とともに適用することを特徴とする、５−リポキシケナーゼの阻害により治癒性又は改善可能な疾病にかかっているヒト又は動物の患者の治療方法。３２．Ｒ²が（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｒ³がＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ₂又はジメチルアミノであり；Ｒ⁴が（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル、シアノ、ニトロ又はフェニルであり；Ｒ⁶がＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである請求項３１記載の方法。３３．Ｒ²がＩであり、Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル又はＯＨであり、Ｒ⁴がメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり、Ｒ⁶がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである請求項３２記載の方法。３４．Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はフェニルであり、Ｒ⁴がイソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり、Ｒ⁶がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃又はＩである請求項３３記載の方法。３５．Ｒ³がＨであり、Ｒ⁴がtert−ブチル、ＣＦ₃、Ｉ又はフェニルであり、Ｒ⁶ がtert−ブチル、ＣＦ₃又はＩである請求項３４記載の方法。３６．Ｒ⁴及びＲ⁶がＩである請求項３５記載の方法。３７．Ｒ²がＣＦ₃又はＢｒであり；Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、t ert−ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル又はＯＨであり；Ｒ⁴がメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり；Ｒ⁶がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである請求項３２記載の方法。３８．Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はフェニルであり；Ｒ⁴がイソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり；Ｒ⁶がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃又はＩである請求項３７記載の方法。３９．Ｒ³がＨであり；Ｒ⁴がtert−ブチル、ＣＦ₃、Ｉ又はフェニルであり；Ｒ⁶ がtert−ブチル、ＣＦ₃又はＩである請求項３８記載の方法。４０．Ｒ²がイソプロピル又はtert−ブチルであり；Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル又はＯＨであり；Ｒ⁴がメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり；Ｒ⁶がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである請求項３２記載の方法。４１．Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はフェニルであり；Ｒ⁴がイソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり；Ｒ⁶がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃又はＩである請求項４０記載の方法。４２．Ｒ³がＨであり；Ｒ⁴がtert−ブチル、ＣＦ₃、Ｉ又はフェニルであり；Ｒ⁶ がtert−ブチル、ＣＦ₃又はＩである請求項４１記載の使用。４３．請求項３１ないし４２のいずれか１項記載の２，４−ジ置換フェノール又は薬理学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物の治療的効果量を適切な量の賦形剤、溶媒又は薬理学的に許容され得る担体とともに適用することを特徴とする、ロイコトリエン媒介疾病にかかっているヒト又は動物患者の治療方法。４４．疾病が、関節又は筋骨格炎症疾患群に属する請求項４３記載の方法。４５．疾病が、慢性関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、若年性関節炎、通風、関節症、ディスコ脊椎炎、滑液包炎、腱炎又はエキン・カウダである請求項４４の方法。４６．疾病が、胃腸炎症疾患群に属する請求項４３記載の方法。４７．疾病が、慢性腸疾患、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、直腸炎又はリンフオプラズモサイタリー腸炎である請求項４６記載の方法。４８．疾病が、炎症性呼吸疾患群に属する請求項４３記載の方法。４９．疾病が、喘息、呼吸困難、気管支炎、アレルギー性鼻炎又は成人性呼吸困難症候群である請求項４８記載の使用。５０．疾病が、敗血性ショック、又は外傷に、胃腸管の虚血に、出血にもしくは内毒素に起因するショックである請求項４３記載の方法。５１．疾病が、皮膚炎症病群に属する請求項４３記載の方法。５２．疾病が、乾癬、湿疹、皮膚炎又はリーシュマニア症である請求項５１記載の方法。５３．疾病が、眼の炎症疾患群に属する請求項４３記載の方法。５４．疾病が、特発性角膜炎又はドライ角結膜炎である請求項５３記載の方法。５５．疾病が、ヘルペスである請求項４３記載の方法。５６．ヘルペスが、単純ヘルペス又は帯状ヘルペスである請求項５５記載の方法。５７．疾病が、癌転移である請求項４３記載の使用。５８．２，６−ジイソプロピル−４−ヨードフェノール又は薬理学的に許容され得るその塩。５９．（削除）６０．（削除）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/06 ＡＤＡＡ６１Ｋ 31/06 ＡＤＡＡＤＵＡＤＵ 31/19 ＡＣＪ 9455−4Ｃ 31/19 ＡＣＪ 31/27 ＡＢＥ 9455−4Ｃ 31/27 ＡＢＥ 31/60 ＡＣＤ 9454−4Ｃ 31/60 ＡＣＤＣ０７Ｃ 39/27 Ｃ０７Ｃ 39/27 39/367 39/367 69/84 69/84 205/26 205/26 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者モリンス・プジョル、アントニオ・マリアスペイン国、08240 マンレサ、カレ・カリタット５ (72)発明者ラコマ・ノバレス、ルイススペイン国、08013 バルセロナ、アベニダ・デイアゴナル 296

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）（ここで、Ｒ²は、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アシル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｒ³は、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄ ）−アルコキシル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ₂、又は（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルによってモノもしくはジ置換されたアミノであり；Ｒ⁴は、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アシル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ又はフェニルであり；Ｒ⁶は、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アシル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）で示される２，４−ジ置換フェノール誘導体又は該誘導体の薬理学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の５−リポキシゲナーゼ阻害薬剤の調製のための使用。２．Ｒ²が（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｒ³がＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ₂又はジメチルアミノであり；Ｒ⁴が（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル、シアノ、ニトロ又はフェニルであり；Ｒ⁶がＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである請求項１記載の使用。３．Ｒ²がＩであり、Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル又はＯＨであり、Ｒ⁴がメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり、Ｒ⁶がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである請求項２記載の使用。４．Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はフェニルであり、Ｒ⁴がイソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり、Ｒ⁶がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃又はＩである請求項３記載の使用。５．Ｒ³がＨであり、Ｒ⁴がtert−ブチル、ＣＦ₃、Ｉ又はフェニルであり、Ｒ⁶が tert−ブチル、ＣＦ₃又はＩである請求項４記載の使用。６．Ｒ⁴及びＲ⁶がＩである請求項５記載の使用。７．Ｒ²がＣＦ₃又はＢｒであり；Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ter t−ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル又はＯＨであり；Ｒ⁴がメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり；Ｒ⁶がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである請求項２記載の使用。８．Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はフェニルであり；Ｒ⁴がイソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり；Ｒ⁶がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃又はＩである請求項７記載の使用。９．Ｒ³がＨであり；Ｒ⁴がtert−ブチル、ＣＦ₃、Ｉ又はフェニルであり；Ｒ⁶が tert−ブチル、ＣＦ₃又はＩである請求項８記載の使用。１０．Ｒ²がイソプロピル又はtert−ブチルであり；Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル又はＯＨであり；Ｒ⁴がメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり；Ｒ⁶がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである請求項２記載の使用。１１．Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はフェニルであり；Ｒ⁴がイソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり；Ｒ⁶がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃又はＩである請求項１０記載の使用。１２．Ｒ³がＨであり；Ｒ⁴がtert−ブチル、ＣＦ₃、Ｉ又はフェニルであり；Ｒ⁶ がtert−ブチル、ＣＦ₃又はＩである請求項１１記載の使用。１３．請求項１ないし１２のいずれか１項記載の２，４−ジ置換フェノール又は薬理学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物のロイコトリエン媒介疾病の治療のための薬剤の調製のための使用。１４．ロイコトリエン媒介疾病が、関節又は筋骨格炎症疾患群に属する請求項１３記載の使用。１５．疾病が、慢性関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、若年性関節炎、通風、関節症、ディスコ脊椎炎、滑液包炎、腱炎又はエキン・カウダである請求項１４の使用。１６．疾病が、胃腸炎症疾患群に属する請求項１３記載の使用。１７．疾病が、慢性腸疾患、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、直腸炎又はリンフォプラズモサイタリー腸炎である請求項１６記載の使用。１８．疾病が、炎症性呼吸疾患群に属する請求項１３記載の使用。１９．疾病が、喘息、呼吸困難、気管支炎、アレルギー性鼻炎又は成人性呼吸困難症候群である請求項１８記載の使用。２０．疾病が、敗血性ショック、又は外傷に、胃腸管の虚血に、出血にもしくは内毒素に起因するショックである請求項１３記載の使用。２１．疾病が、皮膚炎症病群に属する請求項１３記載の使用。２２．疾病が、乾癬、湿疹、皮膚炎又はリーシュマニア症である請求項２１記載の使用。２３．疾病が、眼の炎症疾患群に属する請求項１３記載の使用。２４．疾病が、特発性角膜炎又はドライ角結膜炎である請求項２３記載の使用。２５．疾病が、ヘルペスである請求項１３記載の使用。２６．ヘルペスが、単純ヘルペス又は帯状ヘルペスである請求項２５記載の使用。２７．疾病が、癌転移である請求項１３記載の使用。２８．４−トリフルオロメチル−２，６−ジヨードフェノール又は薬理学的に許容され得るその塩。２９．２−トリフルオロメチル−４，６−ジヨードフェノール又は薬理学的に許容され得るその塩。３０．４−フェニル−２，６−ジヨードフェノール又は薬理学的に許容され得るその塩。３１．式（Ｉ）（ここで、Ｒ²は、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アシル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｒ³は、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）− アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル、ＯＨ、ＳＨ，ＮＨ₂、又は（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルによってモノもしくはジ置換されたアミノであり；Ｒ⁴は、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アシル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ又はフェニルであり；Ｒ⁶は、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アシル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）で示される２，４−ジ置換フェノール誘導体又は該誘導体の薬理学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の治療的効果量を適切な量の賦形剤、溶媒又は薬理学的に許容され得る担体とともに適用することを特徴とする、５−リポキシゲナーゼの阻害により治癒性又は改善可能な疾病にかかっているヒト又は動物の患者の治療方法。３２．Ｒ²が（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｒ³がＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ₂又はジメチルアミノであり；Ｒ⁴が（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル、シアノ、ニトロ又はフェニルであり；Ｒ⁶がＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである請求項３１記載の方法。３３．Ｒ²がＩであり、Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル又はＯＨであり、Ｒ⁴がメチル、エチル、イソプロピル、 tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり、Ｒ⁶がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである請求項３２記載の方法。３４．Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はフェニルであり、Ｒ⁴がイソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり、Ｒ⁶がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃又はＩである請求項３３記載の方法。３５．Ｒ³がＨであり、Ｒ⁴がtert−ブチル、ＣＦ₃、Ｉ又はフェニルであり、Ｒ⁶ がtert−ブチル、ＣＦ₃又はＩである請求項３４記載の方法。３６．Ｒ⁴及びＲ⁶がＩである請求項３５記載の方法。３７．Ｒ²がＣＦ₃又はＢｒであり；Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、t ert−ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル又はＯＨであり；Ｒ⁴がメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり；Ｒ⁶がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである請求項３２記載の方法。３８．Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はフェニルであり；Ｒ⁴がイソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり；Ｒ⁶がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃又はＩである請求項３７記載の方法。３９．Ｒ³がＨであり；Ｒ⁴がtert−ブチル、ＣＦ₃、Ｉ又はフェニルであり；Ｒ⁶がtert−ブチル、ＣＦ₃又はＩである請求項３８記載の方法。４０．Ｒ²がイソプロピル又はtert−ブチルであり；Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル又はＯＨであり；Ｒ⁴がメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり；Ｒ⁶がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである請求項３２記載の方法。４１．Ｒ³がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ又はフェニルであり；Ｒ⁴がイソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシル又はフェニルであり；Ｒ⁶がＨ、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ₃又はＩである請求項４０記載の方法。４２．Ｒ³がＨであり；Ｒ⁴がtert−ブチル、ＣＦ₃、Ｉ又はフェニルであり；Ｒ⁶ がtert−ブチル、ＣＦ₃又はＩである請求項４１記載の使用。４３．請求項３１ないし４２のいずれか１項記載の２，４−ジ置換フェノール又は薬理学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物の治療的効果量を適切な量の賦形剤、溶媒又は薬理学的に許容され得る担体とともに適用することを特徴とする、ロイコトリエン媒介疾病にかかっているヒト又は動物患者の治療方法。４４．疾病が、関節又は筋骨格炎症疾患群に属する請求項４３記載の方法。４５．疾病が、慢性関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、若年性関節炎、通風、関節症、ディスコ脊椎炎、滑液包炎、腱炎又はエキン・カウダである請求項４４の方法。４６．疾病が、胃腸炎症疾患群に属する請求項４３記載の方法。４７．疾病が、慢性腸疾患、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、直腸炎又はリンフォプラズモサイタリー腸炎である請求項４６記載の方法。４８．疾病が、炎症性呼吸疾患群に属する請求項４３記載の方法。４９．疾病が、喘息、呼吸困難、気管支炎、アレルギー性鼻炎又は成人性呼吸困難症候群である請求項４８記載の使用。５０．疾病が、敗血性ショック、又は外傷に、胃腸管の虚血に、出血にもしくは内毒素に起因するショックである請求項４３記載の方法。５１．疾病が、皮膚炎症病群に属する請求項４３記載の方法。５２．疾病が、乾癬、湿疹、皮膚炎又はリーシュマニア症である請求項５１記載の方法。５３．疾病が、眼の炎症疾患群に属する請求項４３記載の方法。５４．疾病が、特発性角膜炎又はドライ角結膜炎である請求項５３記載の方法。５５．疾病が、ヘルペスである請求項４３記載の方法。５６．ヘルペスが、単純ヘルペス又は帯状ヘルペスである請求項５５記載の方法。５７．疾病が、癌転移である請求項４３記載の使用。５８．２，６−ジイソプロピル−４−ヨードフェノール又は薬理学的に許容され得るその塩。５９．２−tert−ブチル−４−ヨードフェノール又は薬理学的に許容され得るその塩。６０．４−tert−ブチル−２−ヨードフェノール又は薬理学的に許容され得るその塩。