JP2531273B2 - カルシウム吸収促進組成物 - Google Patents
カルシウム吸収促進組成物Info
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- JP2531273B2 JP2531273B2 JP1215753A JP21575389A JP2531273B2 JP 2531273 B2 JP2531273 B2 JP 2531273B2 JP 1215753 A JP1215753 A JP 1215753A JP 21575389 A JP21575389 A JP 21575389A JP 2531273 B2 JP2531273 B2 JP 2531273B2
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- calcium
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、α−グルコシダーゼ阻害作用物質を含んで
なる、哺乳類における消化管からのカルシウム吸収促進
組成物に関する。
なる、哺乳類における消化管からのカルシウム吸収促進
組成物に関する。
また、本発明薬剤はカルシウム吸収促進作用に基づ
き、骨減少症、特に骨粗鬆症などの疾病の治療に利用さ
れるものである。
き、骨減少症、特に骨粗鬆症などの疾病の治療に利用さ
れるものである。
従来の技術 骨粗鬆症は種々の原因によって起こる骨量の減少を伴
う病態であり、骨減少症のうちの一つの疾病である。骨
量は加齢によっても減少するが、骨粗鬆症ではその程度
が著しく、しかも疼痛、関節痛、歩行障害、病的骨折な
どの臨床症状を伴うことが多い。
う病態であり、骨減少症のうちの一つの疾病である。骨
量は加齢によっても減少するが、骨粗鬆症ではその程度
が著しく、しかも疼痛、関節痛、歩行障害、病的骨折な
どの臨床症状を伴うことが多い。
本症の成因としては加齢という生理的現象のほかに種
々のホルモン異常、殊に閉経によるエストロジェン欠乏
がまず考えられるが、その他の成因としては、カルシト
ニン不足、ビタミンＤ代謝異常、二次性副甲状腺機能亢
進症など、更には、カルシウム不足、蛋白質不足など栄
養の問題、運動の問題、種族差など、多因子を背景とし
て起こる疾患と考えられる。従って、本症の治療は古く
から種々の薬物が用いられてきた。
々のホルモン異常、殊に閉経によるエストロジェン欠乏
がまず考えられるが、その他の成因としては、カルシト
ニン不足、ビタミンＤ代謝異常、二次性副甲状腺機能亢
進症など、更には、カルシウム不足、蛋白質不足など栄
養の問題、運動の問題、種族差など、多因子を背景とし
て起こる疾患と考えられる。従って、本症の治療は古く
から種々の薬物が用いられてきた。
現在骨粗鬆症治療に用いられている薬物には、エスト
ロゲン、カルシウム剤、カルシトニン、ビタミンＤ製剤
などがあるが、それぞれ性器出血、二次副甲状腺機能亢
進症の誘発、骨吸収の促進などの副作用や大量の薬剤を
投与しなければならないなど、種々の問題点を抱えてい
る。
ロゲン、カルシウム剤、カルシトニン、ビタミンＤ製剤
などがあるが、それぞれ性器出血、二次副甲状腺機能亢
進症の誘発、骨吸収の促進などの副作用や大量の薬剤を
投与しなければならないなど、種々の問題点を抱えてい
る。
発明が解決しようとする課題 骨粗鬆症の成因の一つにカルシウム代謝異常が挙げら
れる。すなわち、カルシウム摂取量の不足、腸管からの
カルシウム吸収不足、尿中カルシウム排泄増加などによ
る血中カルシウム濃度の低下、それに基づく二次性副甲
状腺機能亢進症の発症を経て骨粗鬆症が進むと考えられ
る。カルシウム動態試験、出納試験により、骨形成率、
骨吸収率を調べた実験によると、正常者に比べ、骨粗鬆
症患者では骨形成よりも骨吸収が増加している者が多い
ことから、骨形成を上回る骨吸収すなわち、負のカルシ
ウム平衡が骨粗鬆症の発症機序と考えられる。
れる。すなわち、カルシウム摂取量の不足、腸管からの
カルシウム吸収不足、尿中カルシウム排泄増加などによ
る血中カルシウム濃度の低下、それに基づく二次性副甲
状腺機能亢進症の発症を経て骨粗鬆症が進むと考えられ
る。カルシウム動態試験、出納試験により、骨形成率、
骨吸収率を調べた実験によると、正常者に比べ、骨粗鬆
症患者では骨形成よりも骨吸収が増加している者が多い
ことから、骨形成を上回る骨吸収すなわち、負のカルシ
ウム平衡が骨粗鬆症の発症機序と考えられる。
以上の事実からも、骨粗鬆症の治療にはカルシウム補
充が有効なことが分かる。実際に老人性骨粗鬆症におい
ても、正常者と同様カルシウム剤の投与や高カルシウム
食摂取により、カルシウム平衡が正になり、低カルシウ
ム食摂取においては平衡は負になることが知られてい
る。
充が有効なことが分かる。実際に老人性骨粗鬆症におい
ても、正常者と同様カルシウム剤の投与や高カルシウム
食摂取により、カルシウム平衡が正になり、低カルシウ
ム食摂取においては平衡は負になることが知られてい
る。
わが国の厚生省の推奨する成人一日のカルシウム摂取
量は600ミリグラムとされているが、老人ではこの量を
摂取しても吸収率が低いため、カルシウム平衡はやはり
負の状態であることが多く、期待通りの効果はあがって
いない。その最大の理由として、カルシウムの吸収率が
低いこと、特に老人ではその傾向が強いことがあげら
れ、強力なカルシウム吸収促進剤の開発が待たれている
現状である。
量は600ミリグラムとされているが、老人ではこの量を
摂取しても吸収率が低いため、カルシウム平衡はやはり
負の状態であることが多く、期待通りの効果はあがって
いない。その最大の理由として、カルシウムの吸収率が
低いこと、特に老人ではその傾向が強いことがあげら
れ、強力なカルシウム吸収促進剤の開発が待たれている
現状である。
課題を解決するための手段 本願発明者らは、α−グルコシダーゼ阻害作用物質に
注目し、種々の薬理作用について検討した結果、該物質
が、下痢、鼓腸などの副作用を示すことなく、体重増加
を抑制しながらヒトを含む哺乳類の消化管からのカルシ
ウム吸収を促進する作用を有することを見いだした。
注目し、種々の薬理作用について検討した結果、該物質
が、下痢、鼓腸などの副作用を示すことなく、体重増加
を抑制しながらヒトを含む哺乳類の消化管からのカルシ
ウム吸収を促進する作用を有することを見いだした。
すなわち、α−グルコシダーゼを阻害することによ
り、糖類の消化が抑制され、哺乳類の消化管中の未消化
の糖類が増加する。このように糖類が増加すると下痢、
鼓腸などが生じ易くなるが、一方腸内微生物により乳酸
が産生され、消化管内が酸性状態に傾き、カルシウムが
溶解しやすい環境が生じるため、消化管からカルシウム
が吸収されやすくなるものと、推定される。
り、糖類の消化が抑制され、哺乳類の消化管中の未消化
の糖類が増加する。このように糖類が増加すると下痢、
鼓腸などが生じ易くなるが、一方腸内微生物により乳酸
が産生され、消化管内が酸性状態に傾き、カルシウムが
溶解しやすい環境が生じるため、消化管からカルシウム
が吸収されやすくなるものと、推定される。
本発明において使用されるα−グルコシダーゼ阻害作
用物質としては、たとえば、特開昭57-200335号、特開
昭58-59946号、特開昭58-162597号、特開昭58-216145
号、特開昭59-73549号および特開昭59-95297号などの明
細書に記載の一般式： ［式中、Ａは水酸基，フェノキシ，チエニル，フリル，
ピリジル，シクロヘキシル，置換されていてもよいフェ
ニル基を有しうる炭素数１ないし10の鎖状炭化水素基、
水酸基，ヒドロキシメチル基，メチル基，アミノ基を有
しうる炭素数5,6員の環状炭化水素基または糖残基を示
す］で表されるバリオールアミン誘導体があげられる。
用物質としては、たとえば、特開昭57-200335号、特開
昭58-59946号、特開昭58-162597号、特開昭58-216145
号、特開昭59-73549号および特開昭59-95297号などの明
細書に記載の一般式： ［式中、Ａは水酸基，フェノキシ，チエニル，フリル，
ピリジル，シクロヘキシル，置換されていてもよいフェ
ニル基を有しうる炭素数１ないし10の鎖状炭化水素基、
水酸基，ヒドロキシメチル基，メチル基，アミノ基を有
しうる炭素数5,6員の環状炭化水素基または糖残基を示
す］で表されるバリオールアミン誘導体があげられる。
上記一般式［１］におけるＡには、たとえば炭素数１
ないし10の直鎖状または分枝状の飽和または不飽和脂肪
族炭化水素基が含まれ、これは水酸基，フェノキシ，チ
エニル，フリル，ピリジル，シクロヘキシル，置換され
ていてもよいフェニル基などの基によって、置換されて
いてもよい。また、ここでいう、置換されていてもよい
フェニル基の置換基としては、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ハロゲン基、フェニル基などがあげられ
る。
ないし10の直鎖状または分枝状の飽和または不飽和脂肪
族炭化水素基が含まれ、これは水酸基，フェノキシ，チ
エニル，フリル，ピリジル，シクロヘキシル，置換され
ていてもよいフェニル基などの基によって、置換されて
いてもよい。また、ここでいう、置換されていてもよい
フェニル基の置換基としては、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ハロゲン基、フェニル基などがあげられ
る。
また、Ａには炭素数5,6員の環状炭化水素基および糖
残基が含まれる。これらは、水酸基，ヒドロキシメチル
基，メチル基，アミノ基を置換基として有していてもよ
い。ここでいう糖残基とは、糖類の分子から水素原子１
個を除いた残りの基を意味し、例えば単糖類、少糖類か
ら導かれた糖残基があげられる。
残基が含まれる。これらは、水酸基，ヒドロキシメチル
基，メチル基，アミノ基を置換基として有していてもよ
い。ここでいう糖残基とは、糖類の分子から水素原子１
個を除いた残りの基を意味し、例えば単糖類、少糖類か
ら導かれた糖残基があげられる。
これらの誘導体は、たとえば、塩酸などの無機酸ある
いはクエン酸などの有機酸と塩を形成しているものであ
ってもよい。
いはクエン酸などの有機酸と塩を形成しているものであ
ってもよい。
一般式［１］で表わされるＮ−置換バリオールアミン
誘導体の具体例としては （１）Ｎ−フェネチルバリオールアミン， （２）Ｎ−（３−フェニルアリル）バリオールアミン， （３）Ｎ−フルフリルバリオールアミン， （４）Ｎ−テニルバリオールアミン， （５）Ｎ−（３−ピリジルメチル）バリオールアミン， （６）Ｎ−（４−ブロモベンジル）バリオールアミン， （７）Ｎ−［（Ｒ）−β−ヒドロキシフェネチル］バリ
オールアミン， （８）Ｎ−［（Ｓ）−β−ヒドロキシフェネチル］バリ
オールアミン， （９）Ｎ−（β−ヒドロキシ−２−メトキシフェネチ
ル）バリオールアミン， （10）Ｎ−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンジル）バリオールアミン， （11）Ｎ−（シクロヘキシルメチル）バリオールアミ
ン， （12）Ｎ−ゲラニルバリオールアミン， （13）Ｎ−（1,3−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリ
オールアミン， （14）Ｎ−（1,3−ジヒドロキシ−１−フェニル−２−
プロピル）バリオールアミン， （15）Ｎ−［（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジ
ル］バリオールアミン， （16）Ｎ−シクロヘキシルバリオールアミン， （17）Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）バリオー
ルアミン， （18）Ｎ−［（1R,2R）−２−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）］バリオールアミン， （19）Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）バリオー
ルアミン， （20）メチル ４−［（1S,2S）−（2,4,5（OH）/3,5）
−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチ
ル）シクロヘキシル］アミノ−4,6−ジデオキシ−α−
Ｄ−グルコピラノシド， （21）メチル ４−［（1S,2S）−（2,4,5（OH）/3,5）
−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチ
ル）シクロヘキシル］アミノ−４−デオキシ−α−Ｄ−
グルコピラノシド， （22）［（1S,2S）−（2,4,5（OH）/3,5）−2,3,4,5−
テトラヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）シクロヘ
キシル］［（1R,2S）−（2,6/3,4）−４−アミノ−2,3
−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキ
シル］アミン， （23）Ｎ−［（1R,2S）−（2,4/3,5）−2,3,4−トリヒ
ドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］
バリオールアミン， （24）Ｎ−［（1R,2S）−（2,6/3,4）−４−アミノ−2,
3−ジヒドロキシ−６−メチルシクロヘキシル］バリオ
ールアミン， （25）Ｎ−［（1R,2S）−（2,6/3,4）−2,3,4−トリヒ
ドロキシ−６−メチルシクロヘキシル］バリオールアミ
ン， （26）Ｎ−［（1R,2S）−（2,4,6/3）−2,3,4−トリヒ
ドロキシ−６−メチルシクロヘキシル］バリオールアミ
ン， （27）４−Ｏ−α−［４−［（（1S）−（1,2,4,5（O
H）/3,5）−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−５−（ヒドロ
キシメチル）シクロヘキシル）アミノ］−4,6−ジデオ
キシ−Ｄ−グルコピラノシル］−Ｄ−グルコピラノー
ス， （28）1,6−アンヒドロ−４−Ｏ−α−［４−［（（1
S）−（1,2,4,5（OH）/3,5）−2,3,4,5−テトラヒドロ
キシ−５−Ｃ−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）
アミノ］−4,6−ジデオキシ−Ｄ−グルコピラノシル］
−β−Ｄ−グルコピラノース などが挙げられる。
誘導体の具体例としては （１）Ｎ−フェネチルバリオールアミン， （２）Ｎ−（３−フェニルアリル）バリオールアミン， （３）Ｎ−フルフリルバリオールアミン， （４）Ｎ−テニルバリオールアミン， （５）Ｎ−（３−ピリジルメチル）バリオールアミン， （６）Ｎ−（４−ブロモベンジル）バリオールアミン， （７）Ｎ−［（Ｒ）−β−ヒドロキシフェネチル］バリ
オールアミン， （８）Ｎ−［（Ｓ）−β−ヒドロキシフェネチル］バリ
オールアミン， （９）Ｎ−（β−ヒドロキシ−２−メトキシフェネチ
ル）バリオールアミン， （10）Ｎ−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンジル）バリオールアミン， （11）Ｎ−（シクロヘキシルメチル）バリオールアミ
ン， （12）Ｎ−ゲラニルバリオールアミン， （13）Ｎ−（1,3−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリ
オールアミン， （14）Ｎ−（1,3−ジヒドロキシ−１−フェニル−２−
プロピル）バリオールアミン， （15）Ｎ−［（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジ
ル］バリオールアミン， （16）Ｎ−シクロヘキシルバリオールアミン， （17）Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）バリオー
ルアミン， （18）Ｎ−［（1R,2R）−２−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）］バリオールアミン， （19）Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）バリオー
ルアミン， （20）メチル ４−［（1S,2S）−（2,4,5（OH）/3,5）
−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチ
ル）シクロヘキシル］アミノ−4,6−ジデオキシ−α−
Ｄ−グルコピラノシド， （21）メチル ４−［（1S,2S）−（2,4,5（OH）/3,5）
−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチ
ル）シクロヘキシル］アミノ−４−デオキシ−α−Ｄ−
グルコピラノシド， （22）［（1S,2S）−（2,4,5（OH）/3,5）−2,3,4,5−
テトラヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）シクロヘ
キシル］［（1R,2S）−（2,6/3,4）−４−アミノ−2,3
−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキ
シル］アミン， （23）Ｎ−［（1R,2S）−（2,4/3,5）−2,3,4−トリヒ
ドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］
バリオールアミン， （24）Ｎ−［（1R,2S）−（2,6/3,4）−４−アミノ−2,
3−ジヒドロキシ−６−メチルシクロヘキシル］バリオ
ールアミン， （25）Ｎ−［（1R,2S）−（2,6/3,4）−2,3,4−トリヒ
ドロキシ−６−メチルシクロヘキシル］バリオールアミ
ン， （26）Ｎ−［（1R,2S）−（2,4,6/3）−2,3,4−トリヒ
ドロキシ−６−メチルシクロヘキシル］バリオールアミ
ン， （27）４−Ｏ−α−［４−［（（1S）−（1,2,4,5（O
H）/3,5）−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−５−（ヒドロ
キシメチル）シクロヘキシル）アミノ］−4,6−ジデオ
キシ−Ｄ−グルコピラノシル］−Ｄ−グルコピラノー
ス， （28）1,6−アンヒドロ−４−Ｏ−α−［４−［（（1
S）−（1,2,4,5（OH）/3,5）−2,3,4,5−テトラヒドロ
キシ−５−Ｃ−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）
アミノ］−4,6−ジデオキシ−Ｄ−グルコピラノシル］
−β−Ｄ−グルコピラノース などが挙げられる。
就中、Ｎ−（1,3−ジヒドロキシ−２−プロピル）バ
リオールアミンすなわち、1L（1S）−（１（OH）,2,4,5
/1,3）−５−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメ
チル）エチル］アミノ］−１−Ｃ−（ヒドロキシメチ
ル）−1,2,3,4−シクロヘキサンテトロールは本発明の
目的に特に叶ったものである。
リオールアミンすなわち、1L（1S）−（１（OH）,2,4,5
/1,3）−５−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメ
チル）エチル］アミノ］−１−Ｃ−（ヒドロキシメチ
ル）−1,2,3,4−シクロヘキサンテトロールは本発明の
目的に特に叶ったものである。
また、特開昭57-64648号公報に記載の一般式 ［式中、Ａは水酸基，フェノキシ，チエニル，フリル，
ピリジル，シクロヘキサン，置換されていてもよいフェ
ニルを有しうる炭素数１ないし10の鎖状炭化水素基、水
酸基，ヒドロキシメチル基，メチル基，アミノ基を有し
うる炭素数5,6員の環状炭化水素基または糖残基を示
す。］で表わされるバリエナミンＮ−置換誘導体や、特
開昭57-114554号公報等に記載の一般式 ［式中、Ａは水酸基，フェノキシ，チエニル，フリル，
ピリジル，シクロヘキサン，置換されていてもよいフェ
ニルを有しうる炭素数１ないし10の鎖状炭化水素基、水
酸基，ヒドロキシメチル基，メチル基，アミノ基を有し
うる炭素数5,6員の環状炭化水素基または糖残基を示
す。］で表わされるバリダミンのＮ−置換誘導体も本発
明のα−グルコシダーゼ阻害作用物質として好適に使用
される。
ピリジル，シクロヘキサン，置換されていてもよいフェ
ニルを有しうる炭素数１ないし10の鎖状炭化水素基、水
酸基，ヒドロキシメチル基，メチル基，アミノ基を有し
うる炭素数5,6員の環状炭化水素基または糖残基を示
す。］で表わされるバリエナミンＮ−置換誘導体や、特
開昭57-114554号公報等に記載の一般式 ［式中、Ａは水酸基，フェノキシ，チエニル，フリル，
ピリジル，シクロヘキサン，置換されていてもよいフェ
ニルを有しうる炭素数１ないし10の鎖状炭化水素基、水
酸基，ヒドロキシメチル基，メチル基，アミノ基を有し
うる炭素数5,6員の環状炭化水素基または糖残基を示
す。］で表わされるバリダミンのＮ−置換誘導体も本発
明のα−グルコシダーゼ阻害作用物質として好適に使用
される。
さらに、アカルボース［（acarbose）,BAYg 5421,ナ
ツールヴイツセンシヤフテン（Naturwissenschafte
n），第64巻,535〜537頁（1997年），特公昭54-3947
4］，トレスタチン［（trestatin），ザ・ジャーナル・
オブ・アンテイバイオテイクス（J.Antibiotics）第36
巻,1157〜1175頁（1983年）および第37巻,182〜186頁
（1984年）；特開昭54-163511］、アデイポシン［（adi
posins）、ザ・ジャーナル・オブ・アンテイバイオテイ
クス（J.Antibiotics）第35巻,1234〜1236頁（1982
年）；澱粉化学（J.Jap.Soc.Starch Sci.）第26巻,134
〜144頁（1979年），第27巻,107〜113頁（1980年）；特
開昭54-106402;特開昭54-106403;特開昭55-64509;特開
昭56-123986;特開昭56-125398］、アミロスタチン［（a
mylostatins），アグリカルチュラル・アンド・バイオ
ロジカル・ケミストリー（Agric.Biol.Chem.）第46巻,1
941〜1945頁（1982年）；特開昭50-123891;特開昭55-71
494;特開昭55-157595］、オリゴスタチン［（oligostat
ins）,SF-1130X,特開昭53-26398;特開昭56-43294,ザ・
ジャーナル・オブ・アンテイバイオテイクス（J.Antibi
otics），第34巻,1424〜1433頁（1981年）］，アミノ糖
化合物（特開昭54-92909）などが使用できる。なお、上
記の化合物を含む微生物起源のα−グルコシダーゼ阻害
物質については、エー・トルシヤイト（E.Truscheit）
らの総説［アンゲバンテ・ヘミー（Angewandte Chemi
e）第93巻,738〜755頁（1981年）］が報告されている。
ツールヴイツセンシヤフテン（Naturwissenschafte
n），第64巻,535〜537頁（1997年），特公昭54-3947
4］，トレスタチン［（trestatin），ザ・ジャーナル・
オブ・アンテイバイオテイクス（J.Antibiotics）第36
巻,1157〜1175頁（1983年）および第37巻,182〜186頁
（1984年）；特開昭54-163511］、アデイポシン［（adi
posins）、ザ・ジャーナル・オブ・アンテイバイオテイ
クス（J.Antibiotics）第35巻,1234〜1236頁（1982
年）；澱粉化学（J.Jap.Soc.Starch Sci.）第26巻,134
〜144頁（1979年），第27巻,107〜113頁（1980年）；特
開昭54-106402;特開昭54-106403;特開昭55-64509;特開
昭56-123986;特開昭56-125398］、アミロスタチン［（a
mylostatins），アグリカルチュラル・アンド・バイオ
ロジカル・ケミストリー（Agric.Biol.Chem.）第46巻,1
941〜1945頁（1982年）；特開昭50-123891;特開昭55-71
494;特開昭55-157595］、オリゴスタチン［（oligostat
ins）,SF-1130X,特開昭53-26398;特開昭56-43294,ザ・
ジャーナル・オブ・アンテイバイオテイクス（J.Antibi
otics），第34巻,1424〜1433頁（1981年）］，アミノ糖
化合物（特開昭54-92909）などが使用できる。なお、上
記の化合物を含む微生物起源のα−グルコシダーゼ阻害
物質については、エー・トルシヤイト（E.Truscheit）
らの総説［アンゲバンテ・ヘミー（Angewandte Chemi
e）第93巻,738〜755頁（1981年）］が報告されている。
さらにまた、アカルボース（acarbose）およびオリゴ
スタチンＣ（oligostatins C）のメタノリシスにより得
られるメチル４−［（1S,6S）−（4,6/5）−4,5,6−ト
リヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−シクロヘキ
セン−１−イル］アミノ−4,6−ジデオキシ−α−Ｄ−
グルコピラノシド［第182回アメリカ化学会講演要旨集
（182nd ACS National meeting Abstracts paper）MEDI
69,1981年８月，ニューヨーク；ザ・ジャーナル・オブ
・アンテイバイオテイクス（J.Antibiotics），第34巻,
1429〜1433頁（1981年）；および特開昭57-24397］、１
−デオキシノジリマイシン［（１−deoxynojirimyci
n），ナツールヴイツセンシヤフテン（Naturwissenscha
ften），第66巻,584〜585頁（1979年）］およびそのＮ
−置換誘導体、例えばBAYm 1099やBAYo 1248［ザ・ジャ
ーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション
（J.Clin.Invest.），第14巻（2-II）,47（1984）；ダ
イアベトロジア第27巻（２）,288A,346A,323A（198
4）］なども使用しうる。
スタチンＣ（oligostatins C）のメタノリシスにより得
られるメチル４−［（1S,6S）−（4,6/5）−4,5,6−ト
リヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−シクロヘキ
セン−１−イル］アミノ−4,6−ジデオキシ−α−Ｄ−
グルコピラノシド［第182回アメリカ化学会講演要旨集
（182nd ACS National meeting Abstracts paper）MEDI
69,1981年８月，ニューヨーク；ザ・ジャーナル・オブ
・アンテイバイオテイクス（J.Antibiotics），第34巻,
1429〜1433頁（1981年）；および特開昭57-24397］、１
−デオキシノジリマイシン［（１−deoxynojirimyci
n），ナツールヴイツセンシヤフテン（Naturwissenscha
ften），第66巻,584〜585頁（1979年）］およびそのＮ
−置換誘導体、例えばBAYm 1099やBAYo 1248［ザ・ジャ
ーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション
（J.Clin.Invest.），第14巻（2-II）,47（1984）；ダ
イアベトロジア第27巻（２）,288A,346A,323A（198
4）］なども使用しうる。
これらのα−グルコシダーゼ阻害作用物質が、該作用
に基づき、糖尿病治療剤あるいは抗肥満剤などの医薬用
途のあることはすでに知られている。
に基づき、糖尿病治療剤あるいは抗肥満剤などの医薬用
途のあることはすでに知られている。
すなわち、本発明は骨減少症、特に骨粗鬆症治療を目
的とした医薬品に関する。
的とした医薬品に関する。
本発明においてα−グルコシダーゼ阻害作用物質は医
薬上許容し得る各種担体と組み合わせて製剤化し、これ
を治療剤として用いる。投与経路は経口投与による。し
たがって、本発明の治療剤はたとえば、錠剤、カプセル
剤などの固形製剤の形で投与することもできる。
薬上許容し得る各種担体と組み合わせて製剤化し、これ
を治療剤として用いる。投与経路は経口投与による。し
たがって、本発明の治療剤はたとえば、錠剤、カプセル
剤などの固形製剤の形で投与することもできる。
固形製剤、たとえば錠剤を製造する際には、結合剤
（例、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシメチルプロピルメチルセルロース、マクロゴール
など）、崩壊剤（例、デンプン、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ースなど）、賦形剤（例、乳糖、デンプンなど）などを
適宜配合することができる。
（例、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシメチルプロピルメチルセルロース、マクロゴール
など）、崩壊剤（例、デンプン、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ースなど）、賦形剤（例、乳糖、デンプンなど）などを
適宜配合することができる。
また、本発明のカルシウム吸収促進組成物にはたとえ
ば腸溶性カルシウム（例えば、沈降炭酸カルシウム、乳
酸カルシウム等）等を添加して、カルシウム剤として供
することもできる。
ば腸溶性カルシウム（例えば、沈降炭酸カルシウム、乳
酸カルシウム等）等を添加して、カルシウム剤として供
することもできる。
本発明におけるα−グルコシダーゼ阻害作用物質の投
与量は、投与経路、症状などによっても異なるが、骨粗
鬆症の治療には比較的微量でよい。たとえば、α−グル
コシダーゼ阻害作用物質の一つであるバリオールアミン
誘導体の投与量は、通常0.01〜100ミリグラム／日、好
ましくは0.05〜10ミリグラム／日、より好ましくは0.1
〜２ミリグラム／日（成人）であり、この投与量を通常
２〜３回に分けて、好ましくは食前に服用する。また、
本発明に用いられるバリオールアミン誘導体、たとえば
Ｎ−（1,3−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオール
アミンは、安全性が極めて高く、マウス（NRMI）および
ラット（Wistar）に経口投与した場合の急性毒性（L
D50）は14.7〜21.5グラム／キログラム（マウス）、約2
0グラム／キログラム（ラット）である。
与量は、投与経路、症状などによっても異なるが、骨粗
鬆症の治療には比較的微量でよい。たとえば、α−グル
コシダーゼ阻害作用物質の一つであるバリオールアミン
誘導体の投与量は、通常0.01〜100ミリグラム／日、好
ましくは0.05〜10ミリグラム／日、より好ましくは0.1
〜２ミリグラム／日（成人）であり、この投与量を通常
２〜３回に分けて、好ましくは食前に服用する。また、
本発明に用いられるバリオールアミン誘導体、たとえば
Ｎ−（1,3−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオール
アミンは、安全性が極めて高く、マウス（NRMI）および
ラット（Wistar）に経口投与した場合の急性毒性（L
D50）は14.7〜21.5グラム／キログラム（マウス）、約2
0グラム／キログラム（ラット）である。
次に実験例および実施例を挙げて本発明をさらに具体
的に説明するが、本発明はここで示した例に限定される
ものではない。
的に説明するが、本発明はここで示した例に限定される
ものではない。
実験例１ Ｎ−（1,3−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオール
アミンのラットにおける食餌性カルシウム吸収促進作用 ５週齢の雄ラット（Jcl:SD）を２群に分け、１群（対
照群）には正常食（CE-2,日本クレア）を、他の１群に
はバリオールアミン誘導体のＮ−（1,3−ジヒドロキシ
−２−プロピル）バリオールアミン（以下、AO-128と称
する。）をその餌に混ぜて与えた。AO-128の混入量は最
初の10日間は10ppm,次の７日間は25ppmとした。飼育3,1
0および17日目に体重，摂餌量，尿中へのカルシウム排
泄量および血漿中のカルシウム濃度を測定した。その結
果を表１に示す。
アミンのラットにおける食餌性カルシウム吸収促進作用 ５週齢の雄ラット（Jcl:SD）を２群に分け、１群（対
照群）には正常食（CE-2,日本クレア）を、他の１群に
はバリオールアミン誘導体のＮ−（1,3−ジヒドロキシ
−２−プロピル）バリオールアミン（以下、AO-128と称
する。）をその餌に混ぜて与えた。AO-128の混入量は最
初の10日間は10ppm,次の７日間は25ppmとした。飼育3,1
0および17日目に体重，摂餌量，尿中へのカルシウム排
泄量および血漿中のカルシウム濃度を測定した。その結
果を表１に示す。
表１中の数値は平均値±標準偏差を示し、対照群に対
する有意差は※（ｐ＜0.05），※※（ｐ＜0.001）で示
した。
する有意差は※（ｐ＜0.05），※※（ｐ＜0.001）で示
した。
AO-128投与群では、体重増加の抑制傾向がみられた。
AO-128投与群の摂餌量は、投与３日目では軽度減少した
が、10日目では回復し、17日目では増加傾向を示した。
AO-128投与群ではいずれの時点においてもカルシウムの
尿中排泄量が有意に増加したが、血漿カルシウム濃度は
有意の変化を示さなかった。
AO-128投与群の摂餌量は、投与３日目では軽度減少した
が、10日目では回復し、17日目では増加傾向を示した。
AO-128投与群ではいずれの時点においてもカルシウムの
尿中排泄量が有意に増加したが、血漿カルシウム濃度は
有意の変化を示さなかった。
実験例２ Ｎ−（1,3−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオール
アミンのラットにおける外因性カルシウム吸収促進作用 20時間絶食した８週齢の雄ラット（Jcl:SD）に72.5％
蔗糖水溶液（蔗糖として2.5g/kg体重）,5％炭酸カルシ
ウム水懸濁液（炭酸カルシウムとして400mg/kg体重）と
0.015％,0.05％又は0.15％AO-128水溶液（AO-128として
0.3;1.0又は3.0mg/kg体重）を経口投与後、24時間採尿
し尿中のカルシウムを測定した。採尿中は餌を与えなか
ったが、飲み水は常時摂取できる状態とした。その結果
を表２に示す。
アミンのラットにおける外因性カルシウム吸収促進作用 20時間絶食した８週齢の雄ラット（Jcl:SD）に72.5％
蔗糖水溶液（蔗糖として2.5g/kg体重）,5％炭酸カルシ
ウム水懸濁液（炭酸カルシウムとして400mg/kg体重）と
0.015％,0.05％又は0.15％AO-128水溶液（AO-128として
0.3;1.0又は3.0mg/kg体重）を経口投与後、24時間採尿
し尿中のカルシウムを測定した。採尿中は餌を与えなか
ったが、飲み水は常時摂取できる状態とした。その結果
を表２に示す。
表２中の数値は平均値±標準偏差を示し、無投与の対
照群に対する有意差は※（ｐ＜0.02），※※（ｐ＜0.0
1）で示した。
照群に対する有意差は※（ｐ＜0.02），※※（ｐ＜0.0
1）で示した。
炭酸カルシウムと蔗糖を与えてもカルシウムの尿中排
泄量は増加しなかったが、同時にAO-128を投与するとカ
ルシウムの排泄量はAO-128の用量に依存して増加した。
泄量は増加しなかったが、同時にAO-128を投与するとカ
ルシウムの排泄量はAO-128の用量に依存して増加した。
これら２つの実験例から、AO-128は糖質とカルシウム
の同時摂取時においてカルシウムの吸収を増加させるこ
とが明らかとなった。
の同時摂取時においてカルシウムの吸収を増加させるこ
とが明らかとなった。
実験例３ Ｎ−（1,3−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオール
アミンおよび1,25(OH)2ビタミンD3の骨吸収に対する作
用 骨吸収作用の測定はロイスの方法［ジャーナル・オブ
・クリニカル・インベスティゲーション（J.Clin.Inves
t.）44,103-116（1965）］によった。すなわち、妊娠18
日目のSprague-Dawley系ラット１匹に45Ca（カルシウム
の同位元素，CaCl2溶液）を50μCi皮下注射し、翌日開
腹し、無菌的に胎仔ラットを取り出し、解剖顕微鏡下で
胎仔ラットの左右の前腕骨（橈骨，尺骨）を躯幹より切
り離しさらに可能な限り結合織，軟骨を除いて骨培養サ
ンプルとした。骨を一片ずつ0.6mlのBGJbメディウム（F
itton-Jackson modification,［GIBCO Laboratories
（米国）］に牛血清アルブミン2mg/mlを含む）中で37℃
で24時間培養した後、AO-128を10μg/mlあるいは1,25(O
H)2ビタミンD3を0.8pg/mlとなるように加えた上記メデ
ィウムでさらに２日間培養をつづけた後、メディウム中
の45Caの放射活性と骨中の45Caの放射活性を測定し、次
式に従って、骨からメディウム中へ放出した45Caの比率
（％）を求めた。
アミンおよび1,25(OH)2ビタミンD3の骨吸収に対する作
用 骨吸収作用の測定はロイスの方法［ジャーナル・オブ
・クリニカル・インベスティゲーション（J.Clin.Inves
t.）44,103-116（1965）］によった。すなわち、妊娠18
日目のSprague-Dawley系ラット１匹に45Ca（カルシウム
の同位元素，CaCl2溶液）を50μCi皮下注射し、翌日開
腹し、無菌的に胎仔ラットを取り出し、解剖顕微鏡下で
胎仔ラットの左右の前腕骨（橈骨，尺骨）を躯幹より切
り離しさらに可能な限り結合織，軟骨を除いて骨培養サ
ンプルとした。骨を一片ずつ0.6mlのBGJbメディウム（F
itton-Jackson modification,［GIBCO Laboratories
（米国）］に牛血清アルブミン2mg/mlを含む）中で37℃
で24時間培養した後、AO-128を10μg/mlあるいは1,25(O
H)2ビタミンD3を0.8pg/mlとなるように加えた上記メデ
ィウムでさらに２日間培養をつづけた後、メディウム中
の45Caの放射活性と骨中の45Caの放射活性を測定し、次
式に従って、骨からメディウム中へ放出した45Caの比率
（％）を求めた。
同腹の胎仔から得た骨を化合物を加えないで同様に２
日間培養したものを対照群とした。各群５個の骨から得
られた値の平均値±標準偏差を求め、この値の対照群の
値に対する比率（％）を求めその結果を表３に示した。
日間培養したものを対照群とした。各群５個の骨から得
られた値の平均値±標準偏差を求め、この値の対照群の
値に対する比率（％）を求めその結果を表３に示した。
現在、骨粗鬆症治療薬として用いられている1,25(OH)
2ビタミンD3と、本発明に用いられるα−グルコシダー
ゼ阻害作用物質の一つであるAO-128の、骨吸収に対する
作用を比較検討したところ、メディウム中への45Caの放
出はAO-128の場合10μg/mlの濃度においても何ら変化し
なかったが、1,25(OH)2ビタミンD3では0.8pg/mlの添加
で2.2倍増加した。この結果は、α−グルコシダーゼ阻
害作用物質が骨粗鬆症にとって好ましくない骨吸収作用
を促進させることなく、カルシウムの吸収を促進してい
ることを示唆するものである。
2ビタミンD3と、本発明に用いられるα−グルコシダー
ゼ阻害作用物質の一つであるAO-128の、骨吸収に対する
作用を比較検討したところ、メディウム中への45Caの放
出はAO-128の場合10μg/mlの濃度においても何ら変化し
なかったが、1,25(OH)2ビタミンD3では0.8pg/mlの添加
で2.2倍増加した。この結果は、α−グルコシダーゼ阻
害作用物質が骨粗鬆症にとって好ましくない骨吸収作用
を促進させることなく、カルシウムの吸収を促進してい
ることを示唆するものである。
実施例１ 下記成分を配合して、常套の手段を用いて経口投与用
錠剤を調製した。
錠剤を調製した。
・Ｎ−（1,3−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオー
ルアミン 0.05mg ・コーンスターチ 30 mg ・乳 糖 76.65mg ・ヒドロキシプロピルセルロース 3.0 mg ・ステアリン酸マグネシウム 0.3 mg 計 110.0 mg（１錠当り） 実施例２ 下記成分を配合して、常套の手段を用いて経口投与用
錠剤を調製した。
ルアミン 0.05mg ・コーンスターチ 30 mg ・乳 糖 76.65mg ・ヒドロキシプロピルセルロース 3.0 mg ・ステアリン酸マグネシウム 0.3 mg 計 110.0 mg（１錠当り） 実施例２ 下記成分を配合して、常套の手段を用いて経口投与用
錠剤を調製した。
・Ｎ−（1,3−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオー
ルアミン 0.05mg ・沈降炭酸カルシウム 250.8 mg （カルシウムとして100mg） ・乳 糖 131.65mg ・コーンスターチ 100 mg ・ヒドロキシプロピルセルロース 15 mg ・ステアリン酸マグネシウム 2.5 mg 計 500.00mg（１錠当り） 発明の効果 本発明の組成物は、哺乳動物の消化管において、極め
て少量で、骨吸収作用を増加させることなく、カルシウ
ムの吸収を促進させる。
ルアミン 0.05mg ・沈降炭酸カルシウム 250.8 mg （カルシウムとして100mg） ・乳 糖 131.65mg ・コーンスターチ 100 mg ・ヒドロキシプロピルセルロース 15 mg ・ステアリン酸マグネシウム 2.5 mg 計 500.00mg（１錠当り） 発明の効果 本発明の組成物は、哺乳動物の消化管において、極め
て少量で、骨吸収作用を増加させることなく、カルシウ
ムの吸収を促進させる。
つまり、本発明組成物により、通常の食摂取において
も、従来のカルシウム剤のように大量投与する必要もな
く、カルシウム吸収を促進させることができる。
も、従来のカルシウム剤のように大量投与する必要もな
く、カルシウム吸収を促進させることができる。
また、本発明組成物は、該カルシウム吸収促進作用に
基づき、骨減少症、特に骨粗鬆症の予防ないし治療剤に
極めて有用である。
基づき、骨減少症、特に骨粗鬆症の予防ないし治療剤に
極めて有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/70 Ａ６１Ｋ 31/70 Ｃ０７Ｃ 215/44 Ｃ０７Ｃ 215/44 Ｃ０７Ｄ 213/74 Ｃ０７Ｄ 213/74 307/66 307/66 333/36 333/36 Ｃ０７Ｈ 5/06 Ｃ０７Ｈ 5/06 15/12 15/12
Claims (3)
- 【請求項１】α−グルコシダーゼ阻害作用物質を含んで
なる、哺乳類における消化管からのカルシウム吸収促進
組成物。 - 【請求項２】α−グルコシダーゼ阻害作用物質が 一般式： ［式中、Ａは水酸基，フェノキシ，チエニル，フリル，
ピリジル，シクロヘキシル，置換されていてもよいフェ
ニル基を有しうる炭素数１ないし10の鎖状炭化水素基、
水酸基，ヒドロキシメチル基，メチル基，アミノ基を有
しうる炭素数5,6員の環状炭化水素基または糖残基を示
す］ で現されるバリオールアミン誘導体である請求項１）記
載のカルシウム吸収促進組成物。 - 【請求項３】α−グルコシダーゼ阻害作用物質を含有す
るカルシウム剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1215753A JP2531273B2 (ja) | 1988-08-22 | 1989-08-21 | カルシウム吸収促進組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-207724 | 1988-08-22 | ||
| JP20772488 | 1988-08-22 | ||
| JP1215753A JP2531273B2 (ja) | 1988-08-22 | 1989-08-21 | カルシウム吸収促進組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02237938A JPH02237938A (ja) | 1990-09-20 |
| JP2531273B2 true JP2531273B2 (ja) | 1996-09-04 |
Family
ID=26516431
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1215753A Expired - Fee Related JP2531273B2 (ja) | 1988-08-22 | 1989-08-21 | カルシウム吸収促進組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2531273B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1433776B1 (en) * | 2001-09-07 | 2011-01-19 | Seikagaku Corporation | Carba-sugar amine derivatives and treatments for disorder of glycolipid metabolism containing the same as the active ingredient |
-
1989
- 1989-08-21 JP JP1215753A patent/JP2531273B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02237938A (ja) | 1990-09-20 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |