DE2808823C2 - - Google Patents

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DE2808823C2 DE2808823A DE2808823A DE2808823C2 DE 2808823 C2 DE2808823 C2 DE 2808823C2 DE 2808823 A DE2808823 A DE 2808823A DE 2808823 A DE2808823 A DE 2808823A DE 2808823 C2 DE2808823 C2 DE 2808823C2
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Description

Diese Erfindung betrifft den im Anspruch gekennzeichneten Gegenstand.
In dem zugehörigen Hauptpatent 27 40 346 sind pharmazeutische Zubereitungen beschrieben, die in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger ein Anthocyanidin enthalten. Insbesondere werden pharmazeutische Zubereitungen offenbart, die Anthocyanidine enthalten, welche durch Hydrolyse von natürlich vorkommenden Glykosiden, die als Anthocyanine bekannt sind, erhalten werden können. Besondere Beispiele dieser Anthocyanidine sind Cyanidin, Peonidin, Delphinidin, Petunidin, Malvidin und Pelargonidin, die durch die nachfolgende allgemeine Formel dargestellt werden können
worin
R¹ = R² = -OH und R³ = H (Cyanidin)
R¹ = -OCH₃, R² = -OH und R³ = H (Peonidin)
R¹ = R² = R³ = -OH (Delphinidin)
R¹ = -OCH₃ und R² = R³ = -OH (Petunidin)
R¹ = R³ = -OCH₃ und R² = -OH (Malvidin)
R² = -OH und R¹ = R³ = H (Pelargonidin)
sind.
Es wurde nunmehr gefunden, daß eine Klasse von Flavyliumverbindungen, die strukturell mit den vorstehend erwähnten Anthocyaninen verwandt sind, ebenfalls eine wertvolle pharmakologische Wirksamkeit, nämlich hypolipämische Aktivität, aufweisen.
Die vorliegende Erfindung schafft daher eine pharmazeutische Zubereitung mit hypolipämischer Wirkung nach Patent 27 40 346, die 3,7-Dihydroxyflavylium-, 3-Hydroxyflavylium-, 3,4′-Dihydroxyflavylium-, 5,7-Dihydroxyflavylium- und/oder 3,5,7-Trihydroxy-3′,4′,5′-trimethoxyflavyliumsalze und übliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthält.
Aus der DE-OS 15 18 006 ist ein Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Flavanoidderivaten bekannt, bei welchem man ein Hydroxyflavanoid der nachfolgenden allgemeinen Formel
worin R¹ und R² neben anderen Resten auch -OH und Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, R³ -OH und R⁵ H oder R¹ sein können (die Bedeutung von R⁴ ist in diesem Zusammenhang unwesentlich), mit Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einem zur Veresterung geeigneten Derivat dieser Säuren verestert, sowie gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen hydrolytisch oder hydrogenolytisch entfernt und/oder so erhaltene Schwefelsäure- bzw. Phosphorsäureester durch Behandeln mit Basen in ihre physiologisch verträglichen Salze umwandelt. Das Verfahren besteht somit darin, eine oder mehrere Hydroxygruppen des Flavanoidkerns zu verestern, ohne dabei jedoch das Flavanoidgerüst zu ändern. Dieses Flavanoidgerüst trägt keine Ladung, d. h. es ist elektrisch neutral und enthält im Pyranring keine 3,4-Doppelbindung, die für die in der erfindungsgemäßen Zubereitung enthaltenen Verbindungen charakteristisch ist. Es ist zwar die Möglichkeit einer 2,3-Doppelbindung im Flavanoidkern der Verbindungen der Offenlegungsschrift erwähnt, jedoch schließt eine solche Doppelbindung dann eindeutig die Anwesenheit einer 3,4-Doppelbindung aus. Demgegenüber handelt es sich bei den in der erfindungsgemäßen Zubereitung enthaltenen Verbindungen um solche, die einen Flavyliumkern enthalten, der durch die Anwesenheit einer 3,4-Doppelbindung und einer positiven Ladung gekennzeichnet ist. Schon dies allein läßt erkennen, daß es sich hier um zwei unterschiedliche Verbindungstypen handelt. Dazu kommt, daß die Flavanoid-Verbindungen der Offenlegungsschrift keine Substituenten in der 5- und 7-Stellung tragen, wohingegen drei der in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung eingesetzten Flavyliumsalze in diesen Stellungen substituiert sind. Außerdem werden in der vorstehend angeführten Offenlegungsschrift auf Seite 2, Absatz 1 und Seite 11, Absatz 1 nur ganz allgemeine, vage Angaben über die pharmakologischen Wirkungen dieser Verbindungen gemacht. Konkrete, durch Versuche belegte Ergebnisse sind dieser Veröffentlichung nicht zu entnehmen. Darüber hinaus führt diese Offenlegungsschrift auch von der vorliegenden Erfindung weg, da ausdrücklich betont wird, daß die Veresterung der vorhandenen OH-Gruppen zu einer besseren Löslichkeit der Verbindungen und damit zu einer leichteren Applizierbarkeit führt. Demgegenüber sind die erfindungsgemäß eingesetzten Flavyliumsalze unverestert.
Die in der erfindungsgemäßen Zubereitung eingesetzten Flavyliumsalze können als Anion X- irgendein pharmazeitisch verträgliches Anion enthalten, zum Beispiel Chlorid-, Sulfat-, Phosphat-, Acetat- und/oder Hydroxylion.
Die für das Inkorporieren in eine pharmazeutische Zubereitung gemäß dieser Erfindung geeigneten Flavyliumsalze können mittels bekannter Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Kondensationsreaktionen nach A. Robertson und R. Robertson, J. Chem. Soc., 1526 (1928); A. Robertson, R. Robinson und J. Sugiura, J. Chem. Soc., 1533 (1928); S. Murakami und R. Robinson, J. Chem. Soc., 1537 (1928); W. Bradley und R. Robertson, J. Chem. Soc., 1541 (1928).
Beispielsweise erhält man 3-Hydroxyflavyliumchlorid durch Kondensation aus Salicylaldehyd und ω-Acyloxyacetophenon nach folgendem Reaktionsschema:
Die Kondensationsreaktionen werden im allgemeinen in Gegenwart einer starken Mineralsäure durchgeführt, wobei die Zwischenprodukte Salze dieser Säuren sind. Die Salze können dann nach üblichen Verfahren in die Salze anderer Säuren umgewandelt werden.
Die jeweilige Form der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung hängt von dem vorgesehenen Weg der Verabreichung und den zu behandelnden Zuständen ab. So kann die Zubereitung in amorpher Form oder als Dosierungseinheit vorliegen. Beispiele sind sterile Flüssigkeiten zur parenteralen Verabreichung, Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung, Suppositorien zur Einführung in eine Körperhöhle (zum Beispiel für anale oder vaginale Verabreichung), sowie Salben, Cremes, Gele und wäßrige Lösungen oder Suspensionen zur örtlichen Verabreichung.
Für die Formulierung der Zubereitungen der vorliegenden Erfindung kann eine große Vielzahl von Exzipienten verwendet werden, wobei deren Natur selbstverständlich von der vorgesehenen Verwendung der Zubereitung abhängen wird. Beispiele sind Konservierungsmittel und Puffer, Eindick-, Suspendier-, Stabilisier-, Netz- und Emulgiermittel, Farbstoffe und Geschmnackstoffe und insbesondere Carboxyvinylpolymerisate, Propylenglykol. Äthylalkohol, Wasser, Cetylalkohol, gesättigte pflanzliche Triglyceride, Fettsäureester oder Propylenglykol, Triäthanolamin, Glycerin, Stärke, Sorbit, Bentonit, Carboxymethylcellulose, Laurylsulfat, Dicalciumphosphat, pulverisiertes Siliciumdioxid, Lecithin, usw.
Häufig ist es vorteilhaft, daß die erfindungsgemäße Zubereitung wenigstens zwei Exzipienten enthält.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen enthalten vorzugsweise wenigstens 0,2 und insbesondere wenigstens 0,5 Gewichtsprozent Flavyliumsalz. Konzentriertere Zubereitungen werden zur inneren Verabreichung (d. h. intestinal oder parenteral) bevorzugt, wobei die Zubereitungen, die wenigstens 1 bis 50 Gewichtsprozent und insbesondere wenigstens 5 Gewichtsprozent Flavyliumsalz enthalten. Die Zubereitungen können in einer Tagesdosis von 1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise von 5 bis 50 mg/kg Flavyliumsalz verabreicht werden.
Die nachfolgenden Herstellungsverfahren erläutern die Herstellung von einigen in den erfindungsgemäßen Zubereitungen enthaltenen Flavyliumverbindungen.
Herstellungsverfahren 1 3,7-Dihydroxyflavyliumchlorid
79 g 2,4-Dihydroxybenzaldehyd wurden bei Raumtemperatur in 800 ml wasserfreiem Äthylacetat gelöst und zu der Lösung 106 g ω-Acetoxyacetophenon zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren auf 0°C abgekühlt und gasförmiger Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet. Nach Stehenlassen wäend eines Zeitraums von 24 Stunden bei Raumtemperatur setzte die Kristallisation ein. Nach Filtration und Trocknen bei 40°C in Gegenwart von NaOH erhielt man 95 g 3,7-Dihydroxy- flavyliumchlorid.
Molekülion des entsprechenden Chinolinsilylderivats: m/e 381.
Analyse für C₁₅H₁₁ClO₃:
Ber.:C 65,59%, H 4,04%, Cl 12,91%; Gef.:C 64,72%, H 4,19%, Cl 11,83%.
Herstellungsverfahren 2 3-Hydroxyflavyliumchlorid
88 g Salicylaldehyd wurden in 300 ml wasserfreiem Äthylacetat zusammen mit 132 g ω-Acetoxyacetophenon gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit der Sättigung mit gasförmigem HCl begonnen, die nach etwa einer Stunde beendet war. Das Gemisch wurde dann 48 Stunden lang bei 4°C stehengelassen und der kristalline Feststoff abfiltriert. Man erhielt 106 g 3-Hydroxyflavyliumchlorid.
Molekülion des entsprechenden Chinolinsilylderivats: m/e 293.
Analyse für C₁₅H₁₁ClO₂:
Ber.:C 69,64%, H 4,29%, Cl 13,70%; Gef.:C 68,72%, H 4,17%, Cl 12,86%.
Herstellungsverfahren 3 3,4′-Dihydroxyflavyliumchlorid
23,2 g Salicylaldehyd und 45 g ω-Acetoxy-(4-acetoxy)-aceto- phenon wurden in 300 ml wasserfreiem Äthylacetat gelöst, die Lösung auf -5°C abgekühlt, mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt und bei 4°C 48 Stunden lang beiseite gestellt. Man erhielt nach dem Abfiltrieren 35,1 g der kristallinen Titelverbindung.
Molekülion des entsprechenden Chinolinsilylderivats: m/e 381.
Analyse für C₁₅H₁₁ClO₃:
Ber.:C 65,59%, H 4,04%, Cl 12,91%; Gef.:C 63,82%, H 3,97%, Cl 11,84%.
Herstellungsverfahren 4 3,5,7-Trihydroxy-3′,4′,5′-trimethoxyflavyliumchlorid
Eine Lösung, die 70 g (2-0-Benzoyl)-2,4,6-trihydroxybenzaldehyd und 95 g (ω-Acetoxy)-3,4,5-trimethoxyacetophenon in 1600 ml wasserfreiem Äthylacetat enthielt, wurde bei Raumtemperatur mit gasförmigem HCl gesättigt. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur wurden nach 24 Stunden 104 g Produkt durch Filtration erhalten, das erneut in 5,5 l Methanol gelöst wurde. Nach Zugabe von 680 ml wässeriger Salzsäure (konz.) wurde das Gemisch 12 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, anschließend abgekühlt und im Vakuum bis zum Beginn der Kristallisation eingeengt. Nach 24stündigem Stehenlassen bei 4°C wurde das Produkt abfiltriert, mit 200 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung in einer Ausbeute von 76 g.
Molekülion des entsprechenden Chinolinsilylderivats: m/e 559.
Analyse für C₁₈H₁₇ClO₇:
Ber.:C 56,78%, H 4,50%, Cl 9,31%; Gef.:C 55,83%, H 4,32%, Cl 8,96%.
Die nachfolgenden Versuchsergebnisse erläutern die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Flavyliumsalze, die gemäß dieser Erfindung in pharmazeutischen Zubereitungen inkorporiert werden können.
(1) Durch Olivenöl induzierte Hyperlipämie
Bei Ratten, die man vorher 16 Stunden lang hungern ließ, wurde eine Hyperlipämie durch orale Verabreichung von Olivenöl in einer Dosis von 2 ml/hg 3 Stunden vor der Tötung induziert.
Die untersuchten Verbindungen wurden entweder intraperitoneal (i. p.) oder oral (p. o.) bei den Versuchen, die in den Tabellen I bis IV angegeben sind, eine Stunde vor der Tötung der Ratten und bei den Versuchen der Tabelle V zwei Stunden vor der Tötung der Ratten verabreicht. Die Konzentrationen der nicht veresterten Fettsäuren (NVFS) und der Triglyceride in dem Blutplasma wurden sowohl bei den Versuchstieren, als auch bei den Kontrolltieren (denen man 0,9% Natriumchlorid verabreicht hatte) bestimmt. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in den nachfolgenden Tabellen I bis V angegeben.
Tabelle I
Wirkung auf durch Olivenöl bei männlichen Morini-Ratten (durchschnittliches Gewicht 180 g) induszierte Hyperlipämie
Tabelle II
Wirkung auf durch Olivenöl bei männlichen Morini-Ratten (durchschnittliches Gewicht 170 g) induzierte Hyperlipämie
Tabelle III
Wirkung auf durch Olivenöl bei männlichen Morini-Ratten (durchschnittliches Gewicht 170 g) induzierte Hyperlipämie
Tabelle IV
Wirkung auf durch Olivenöl bei männlichen Wistar- und Moriniratten (durchschnittliches Gewicht 175 g) induzierte Hyperlipämie
Tabelle V
Wirkung auf durch Olivenöl bei männlichen Wistar- und Moriniratten (durchschnittliches Gewicht 175 g) induzierte Hyperlipämie
(2) Durch Triton WR 1339 induzierte Hyperlipämie
Durch intravenöse Verabreichung von 225 mg/kg Triton WR 1339 an männliche Sprague-Dawley- und C. River-Ratten (Durch- schnittsgewicht 200 g), 8 Stunden vor der Tötung, wurde eine Hyperlipämie induziert.
Die untersuchten Verbindungen wurden zweimal intraperitoneal injiziert, wobei die erste Injektion sofort nach der Verabreichung von Triton und die zweite 4 Stunden später gegeben wurde.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der nachfolgenden Tabelle VI angegeben.
Tabelle VI
Wirkung auf durch Trition WR 1339 induzierte Hyperlipämie
Pharmazeutische Zubereitungen gemäß dieser Erfindung können entsprechend den folgenden Formulierungen hergestellt werden:
Gefriergetrocknete injizierbare Lösung
3,4′-Dihydroxyflavyliumchlorid 15 mg Exzipienten (Mannit, Natriumchlorid, Natrium-
äthylendiaminotetraacetat, Thioharnstoff) q. s. auf125 mg Lösungsmittel: Bidestilliertes Wasser (pyrogenfrei)  3 ml
Kapseln
3-Hydroxyflavyliumchlorid 50 mg Exzipienten (Mannit, Citronensäure, Natriumchlorid,
Thioharnstoff, Natriumäthylendiaminotetraacetat,
Lactose, Methylcellulose, Magnesiumstearat) q. s. auf200 mg
Kapseln
3,4′-Dihydroxyflavyliumchlorid100 mg Exzipienten (Mannit, Citronensäure, Natriumchlorid,
Thioharnstoff, Natriumäthylendiaminotetraacetat,
Lactose, Methylcellulose, Magnesiumstearat) q. s. auf250 mg
Tabletten
3,4′-Dihydroxyflavyliumchlorid 25 mg Exzipienten (Maisstärke, Lactose, Citronensäure,
Magnesiumstearat, Thioharnstoff, Zucker, Talkum,
Gummi arabicum, Magnesiumcarbonat) q. s. auf200 mg
Gefriergetrocknete injizierbare Lösung
3,7-Dihydroxyflavyliumchlorid 25 mg Exzipienten (Mannit, Natriumchlorid, Natrium-
äthylendiaminotetraacetat, Thioharnstoff) q. s. auf125 mg Lösungsmittel: Bidestilliertes Wasser (pyrogenfrei)  3 ml
Salbe
3,5,7-Trihydroxy-3′,4′,5′-trimethoxyflavyliumchlorid0,25 g Exzipienten (Cetylalkohol, gesättigte pflanzliche
Triglyceride, Ester von Polyäthylenglykol 2000
mit Fettsäuren C₁₂-C₁₄, Tween 80, p-Oxybenzoate,
Sorbit, Carboxyvinylpolymerisat, Natriumsulfit,
Triäthanolamin, Lecithin, gereinigtes Wasser,
Milchsäure) q. s. auf100 g

Claims (1)

  1. Pharmazeutische Zubereitung mit hypolipämischer Wirkung nach Patent 27 40 346, dadurch gekennzeichnet, daß sie 3,7-Dihydroxyflavylium-, 3-Hy- droxyflavylium-, 3,4′-Dihydroxyflavylium-, 5,7-Dihydroxy- flavylium- und/oder 3,5,7-Trihydroxy-3′,4′,5′-trimethoxy- flavyliumsalze und übliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthält.
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