DE964680C - Verfahren zur Herstellung von hochmolekularen Phosphorsaeureestern von hydroxylgruppenhaltigen Flavon- bzw. Flavanonderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von hochmolekularen Phosphorsaeureestern von hydroxylgruppenhaltigen Flavon- bzw. Flavanonderivaten

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Description

(WiGBI. S. 175)
AUSGEGEBEN AM 29. MAI 1957
A 11014 IVbII2q
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von hochmolekularen Phosphoirsäureestern von hydroxylgruppenhaltigen Flavon- bzw. Flavanonderivaten mit verbesserter antienzymatischer Wirkung auf alkalische Phosphatase und Hyaluronidase.
Man kennt schon verschiedene Stoffe mit antienzymatischer Wirkung. So besitzen Heparin, sulfonierte Hyaluronsäure, Rutin, Quercetin, Ascorbinsäure, Phloretm und einige andere Stoffe Antihyaluronidasewirkung. Heparin, Ascorbinsäure, Phloretin und andere Stoffe besitzen außerdem auch Antiphosphatasewirkung, besonders wenn es sich um alkalische Phosphatase handelt.
Es hat sich nämlich gezeigt, daß die Antihyaluronidase- und die Antiphosphatasewirkung in den meisten Fällen miteinander verknüpft sind, aber die Wirkung von obigen und ähnlichen Stoffen ist in der Regel schwach.
Es hat sich ferner gezeigt, daß es bei bestimmten Flavon- bzw. Flavanonderivaten möglich ist, die antienzymatische Wirkung in hohem Grad durch
709 525/394
Umwandlung in hochmolekulare Phosphorsäureester zu erhöhen, und zwar in den meisten Fällen etwa ioo- bis io ooomal.
Erfindungsgemäß sollen Verbindungen der allgemeinen Formeln
oder
Y,
χ/ \
CH
1
CH
die mindestens zwei nicht in Orthostellung zueinander befindliche, vorzugsweise aber drei bis vier Phenolgruppen enthalten, wobei X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und Z, Y, U' und U" Hydroxyl-, Acyloxy-, Alkyloxygruppen oder Wasserstofratome bedeuten und nicht beide Substituenten eines Ringes Wasserstoffatome sein dürfen, in einem säurebindenden wasserfreien organischen Lösungsmittel gelöst und mit Hilfe eines Phosphorylierungsmittels in Phosphorsäureester übergeführt werden.
Als Alkoxygruppen kommen z. B. die Methoxy- und die Äthoxygruppe in Betracht und als Acyloxygruppe z. B. die Benzoylgruppe.
Durch Überführung von z. B. Quercetin, Naringenin, Hesperetin und Apigenin in ihre Phosphorsäureester erreicht man eine sehr zufriedenstellende Steigerung der hemmenden Wirkung auf alkalische Phosphatase und Hyaluronidase.
An der Veresterung mit Phosphorsäure, die z. B. mit Hilfe von Phosphoroxychlorid durchgeführt wird, können mehrere Hydroxylgruppen teilnehmen. Dies ist besonders dann der Fall, wenn die zu veresternde Verbindung mindestens drei reaktive Phenolgruppen enthält. Im allgemeinen wird die kräftigste enzymhemmende Wirkung mittels hochmolekularer Veresterungsprodukte erreicht. Mit demselben Flavon- bzw. Flavanonderivat und demselben Veresterungsmittel ist es möglich, Ester von verschiedener Molekülgröße zu erhalten, je nachdem, wann die Reaktion unterbrachen wird. Je länger die Reaktion fortschreitet, um so stärker scheint die erreichte enzymhemmende Wirkung zu sein, unter der Voraussetzung, daß der Ester in Wasser oder in verdünnten Alkalien löslich bleibt.
Indessen kann die Reaktion so weit durchgeführt werden, daß der Ester nicht nur schwerlöslich oder unlöslich in Wasser, sondern auch unlöslich in verdünntem Alkali wird. Um die gewünschte Wirkung zu 'erzielen, müssen die Ester aber in Wasser oder in verdünntem Alkali löslich sein. Ester von zu hoher Molekülgröße können durch Hydrolyse wieder gespalten werden, so daß lösliche Ester entstehen.
Normalerweise sind die Ester gemäß der Erfindung unlöslich in organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Alkohol, Aceton und. wasserfreier Äthyläther. Die gemäß den Beispielen hergestellten Verbindungen enthalten etwa 6 bis 12% Phosphor. Sie enthalten jedoch noch einen Teil Lösungsmittel, z. B. Chinolin, Pyridin oder Dimethylanilin, und bei weiterer Reinigung, z. B. mittels Dialyse bei hochmolekularen Produkten, ist es möglich, den Phosphorgehalt auf 9 bis I50/o zu steigern.
In den nachstehenden Beispielen ist die antienzymatische Wirkung auf alkalische Phosphatase dadurch bestimmt worden, daß man ein Nieren-Phosphatase-Präparat auf Natriumphenylphosphat in Gegenwart der betreffenden antienzymatischen Verbindung gemessen hat. Die Antihyaluronidasewirkung ist durch Prüfen der Wirkung der Verbindungen auf Hyaluronidase mittels eines viskosimetrischen Verfahrens bestimmt worden.
Die erfindungsgemäß zu veresternden Verbindungen können sowohl für sich allein als auch im Gemisch miteinander in Phosphorsäureester übergeführt werden.
Beispiel 1
1,5 Teile Hesperetin werden in 10 Teilen wasserfreiem Pyridin aufgelöst. Bei —10 bis —150 werden 0,8 Teile Phosphoroxychlorid in 5 Teilen wasserfreiem Pyridin langsam zugesetzt. Nach Stehenlassen während 5 bis 10 Minuten bei —10 bis —150 fängt das Reaktionsgemisch an, trübe und dickflüssig zu werden. Nach 1 Minute wird mit feinzerstoßenem Eis hydrolysiert, wodurch man eine klare Lösung erhält, die einen unreinen Phosphorsäureester des Hesperitins enthält. Dieses rohe Produkt läßt sich auf verschiedene Weise reinigen:
a) Die Lösung wird durch Zusatz von Salzsäure angesäuert, wodurch ein öl ausgefällt wird. Dieses wird abgetrennt und mit Aceton und Äther gewaschen. Der Rückstand wird in einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gelöst und Salzsäure zugesetzt, wodurch ein festes Produkt erhalten wird.
b) Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, und dann wird der Hauptteil des Pyridins durch Behandlung mit verdünnter Salzsäure entfernt. Der halbfeste Rückstand wird mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat behandelt, wodurch Polyhesperetinphosphat gelöst wird. Die so erhaltene Lösung wird mit Äther extrahiert und dann verdünnte Salzsäure zu der wäßrigen Phase zugegeben, wodurch ein halbfestes Produkt ausgefällt wird. Dieses wird zunächst mit Aceton und dann mit Äther behandelt und so ein festes Produkt erhalten.
Das feste Produkt, entweder nach a) oder b) gereinigt, ist in beiden Fällen ein Polyhesperitinphosphat. Es ist eine farblose Substanz, in wäß-
rigen Bicarbonatlösungen leicht löslich, in Wasser wenig löslich und in wasserfreiem Äthanol, Aceton und Äther unlöslich. Es zeigt eine deutlich hemmende Wirkung gegenüber Hyaluronidase und alkalischer Phosphatase in Konzentrationen von ο,οοι mg pro ecm.
Beispiel 2
1,5 Teile Quercetin werden in 10 Teilen wasserfreiem Pyridin aufgelöst. Bei —10 bis —15° wird eine Lösung von 0,8 Teilen Phosphoroxychlorid in 5 Teilen wasserfreiem Pyridin langsam zugesetzt. Nach 15 Minuten Stehenlassen bei —10 bis —150 fängt das Reaktionsgemisoh an, trübe zu werden, und nach weiteren 5 Minuten bildet sich ein gelbbrauner Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wird dann mit feinzerstoßenem Eis hydrolysiert, wodurch eine Lösung erhalten wird. Aus derselben kann Polyquercetinphosphat durch Zusatz von verdünnter Salzsäure ausgefällt werden. Das folgende Verfahren ist jedoch vorzuziehen:
Die durch Hydrolyse gewonnene Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure behandelt. Man erhält ein gelbes Pulver, das in verdünnter Natronlauge gelöst wird. Die Lösung wird mehrmals mit Äther extrahiert und dann mit verdünnter Salzsäure gefällt. Das hierdurch gewonnene Produkt ist ein Polyquercetinphosphat, eine gelbe Substanz, die in wäßrigen Bicarbonatlösungen löslich, in Wasser relativ löslich und in wasserfreiem Äthanol, Aceton und Äther unlöslich ist. Sie zeigt eine deutlich hemmende Wirkung gegenüber Hyaluronidase und alkalischer Phosphatase in Konzentrationen von 0,001 mg pro ecm.
Beispiel 3
ι Teil Naringenin wird in 10 Teilen wasserfreiem Pyridin aufgelöst. Bei —io° wird eine Lösung von 0,6 Teilen Phosphoroxychlorid in 5 Teilen wasserfreiem Pyridin langsam zugesetzt. Nach Verlauf von Vs Stunde fängt die Lösung an, trübe zu werden. Nach weiteren 5 Minuten hydrolysiert man das Reaktionsgemisch mit feinzerstoßenem Eis, wodurch man eine Lösung erhält. Diese wird im Vakuum eingedampft und der Hauptteil des Pyridine durch Behandlung mit verdünnter Salzsäure entfernt. Der halbfeste Rückstand wird mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat behandelt, wodurch das Polynaringeninphosphat gelöst wird. Die so erhaltene Lösung wird mit Äther extrahiert, und bei· Zusatz von verdünnter Salzsäure zu der wäßrigen Phase wird ein halbfestes Produkt ausgefällt. Dieses wird zunächst mit Aceton, dann mit Äther behandelt, wodurch man ein festes Produkt, ein Polynaringeninphosphat, erhält. Es ist eine farblose Substanz, in wäßrigen Bicarbonatlösungen leicht löslich, in Wasser schwer löslich und in wasserfreiem Äthanol, Aceton und Äther unlöslich. Es zeigt eine deutlich hemmende Wirkung gegenüber Hyaluronidase und alkalischer Phosphatase in Konzentrationen von 0,001 mg pro ecm.

Claims (4)

  1. PATENTANSPRÜCHE:
    und
    CH — *
    I
    CH
    =—Xu"
    ι. Verfahren zur Herstellung von hochmolekularen Phosphorsäureestern von hydroxylgruppenhaltigen Flavon- bzw. Flavanonderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formeln
    Y., „ Λ , ,U'
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Journal of Biological Chemistry, 174, S. 31 bis 35 (1948).
    die mindestens zwei nicht in Orthosteilung zueinander befindliche, vorzugsweise aber drei bis vier Phenolgruppen enthalten, wobei X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und Z, Y, U' und U" Hydroxyl-, Acyloxy-, Alkyloxygruppen oder Wasserstoffatome bedeuten und nicht beide Substituenten eines Ringes Wasserstoffatome sein dürfen, in einem säurefeindenden wasserfreien organischen Lösungsmittel gelöst und mit Hilfe eines Phosphorylierungsmittels in Phosphorsäureester übergeführt werden.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial Quercetin, Naringenin, Hesperetin oder Apigenin verwendet wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung nur so lange durchgeführt wird, daß der gebildete Ester noch in Wasser und/oder verdünnten Alkalien löslich ist.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der gebildete Ester, falls er in Wasser und/oder verdünnten Alkalien unlöslich ist, einer Hydrolyse zur Bildung eines in den genannten Flüssigkeiten löslichen Esters unterworfen wird.
    © 709525/394 5.57
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