DE964680C - Verfahren zur Herstellung von hochmolekularen Phosphorsaeureestern von hydroxylgruppenhaltigen Flavon- bzw. Flavanonderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von hochmolekularen Phosphorsaeureestern von hydroxylgruppenhaltigen Flavon- bzw. FlavanonderivatenInfo
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Description
(WiGBI. S. 175)
AUSGEGEBEN AM 29. MAI 1957
A 11014 IVbII2q
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von hochmolekularen Phosphoirsäureestern
von hydroxylgruppenhaltigen Flavon- bzw. Flavanonderivaten mit verbesserter antienzymatischer
Wirkung auf alkalische Phosphatase und Hyaluronidase.
Man kennt schon verschiedene Stoffe mit antienzymatischer Wirkung. So besitzen Heparin,
sulfonierte Hyaluronsäure, Rutin, Quercetin, Ascorbinsäure, Phloretm und einige andere Stoffe
Antihyaluronidasewirkung. Heparin, Ascorbinsäure, Phloretin und andere Stoffe besitzen außerdem
auch Antiphosphatasewirkung, besonders wenn es sich um alkalische Phosphatase handelt.
Es hat sich nämlich gezeigt, daß die Antihyaluronidase- und die Antiphosphatasewirkung in den
meisten Fällen miteinander verknüpft sind, aber die Wirkung von obigen und ähnlichen Stoffen ist
in der Regel schwach.
Es hat sich ferner gezeigt, daß es bei bestimmten Flavon- bzw. Flavanonderivaten möglich ist, die
antienzymatische Wirkung in hohem Grad durch
709 525/394
Umwandlung in hochmolekulare Phosphorsäureester zu erhöhen, und zwar in den meisten Fällen
etwa ioo- bis io ooomal.
Erfindungsgemäß sollen Verbindungen der allgemeinen Formeln
oder
Y,
χ/ \
CH
1
CH
CH
die mindestens zwei nicht in Orthostellung zueinander
befindliche, vorzugsweise aber drei bis vier Phenolgruppen enthalten, wobei X ein Wasserstoffatom
oder eine Hydroxylgruppe und Z, Y, U' und U" Hydroxyl-, Acyloxy-, Alkyloxygruppen oder
Wasserstofratome bedeuten und nicht beide Substituenten eines Ringes Wasserstoffatome sein
dürfen, in einem säurebindenden wasserfreien organischen Lösungsmittel gelöst und mit Hilfe
eines Phosphorylierungsmittels in Phosphorsäureester übergeführt werden.
Als Alkoxygruppen kommen z. B. die Methoxy- und die Äthoxygruppe in Betracht und als Acyloxygruppe
z. B. die Benzoylgruppe.
Durch Überführung von z. B. Quercetin, Naringenin,
Hesperetin und Apigenin in ihre Phosphorsäureester erreicht man eine sehr zufriedenstellende
Steigerung der hemmenden Wirkung auf alkalische Phosphatase und Hyaluronidase.
An der Veresterung mit Phosphorsäure, die z. B. mit Hilfe von Phosphoroxychlorid durchgeführt
wird, können mehrere Hydroxylgruppen teilnehmen. Dies ist besonders dann der Fall, wenn
die zu veresternde Verbindung mindestens drei reaktive Phenolgruppen enthält. Im allgemeinen
wird die kräftigste enzymhemmende Wirkung mittels hochmolekularer Veresterungsprodukte erreicht.
Mit demselben Flavon- bzw. Flavanonderivat und demselben Veresterungsmittel ist es
möglich, Ester von verschiedener Molekülgröße zu erhalten, je nachdem, wann die Reaktion unterbrachen
wird. Je länger die Reaktion fortschreitet, um so stärker scheint die erreichte enzymhemmende
Wirkung zu sein, unter der Voraussetzung, daß der Ester in Wasser oder in verdünnten Alkalien löslich
bleibt.
Indessen kann die Reaktion so weit durchgeführt werden, daß der Ester nicht nur schwerlöslich oder
unlöslich in Wasser, sondern auch unlöslich in verdünntem Alkali wird. Um die gewünschte Wirkung
zu 'erzielen, müssen die Ester aber in Wasser oder in verdünntem Alkali löslich sein. Ester von zu
hoher Molekülgröße können durch Hydrolyse wieder gespalten werden, so daß lösliche Ester
entstehen.
Normalerweise sind die Ester gemäß der Erfindung unlöslich in organischen Lösungsmitteln, wie
z. B. Alkohol, Aceton und. wasserfreier Äthyläther. Die gemäß den Beispielen hergestellten Verbindungen
enthalten etwa 6 bis 12% Phosphor. Sie enthalten jedoch noch einen Teil Lösungsmittel, z. B.
Chinolin, Pyridin oder Dimethylanilin, und bei weiterer Reinigung, z. B. mittels Dialyse bei hochmolekularen
Produkten, ist es möglich, den Phosphorgehalt auf 9 bis I50/o zu steigern.
In den nachstehenden Beispielen ist die antienzymatische
Wirkung auf alkalische Phosphatase dadurch bestimmt worden, daß man ein Nieren-Phosphatase-Präparat
auf Natriumphenylphosphat in Gegenwart der betreffenden antienzymatischen Verbindung gemessen hat. Die Antihyaluronidasewirkung
ist durch Prüfen der Wirkung der Verbindungen auf Hyaluronidase mittels eines viskosimetrischen Verfahrens bestimmt worden.
Die erfindungsgemäß zu veresternden Verbindungen können sowohl für sich allein als auch im Gemisch
miteinander in Phosphorsäureester übergeführt werden.
1,5 Teile Hesperetin werden in 10 Teilen wasserfreiem
Pyridin aufgelöst. Bei —10 bis —150 werden
0,8 Teile Phosphoroxychlorid in 5 Teilen wasserfreiem Pyridin langsam zugesetzt. Nach Stehenlassen
während 5 bis 10 Minuten bei —10 bis —150 fängt das Reaktionsgemisch an, trübe und
dickflüssig zu werden. Nach 1 Minute wird mit feinzerstoßenem Eis hydrolysiert, wodurch man
eine klare Lösung erhält, die einen unreinen Phosphorsäureester des Hesperitins enthält. Dieses rohe
Produkt läßt sich auf verschiedene Weise reinigen:
a) Die Lösung wird durch Zusatz von Salzsäure angesäuert, wodurch ein öl ausgefällt wird. Dieses
wird abgetrennt und mit Aceton und Äther gewaschen. Der Rückstand wird in einer wäßrigen
Lösung von Natriumbicarbonat gelöst und Salzsäure zugesetzt, wodurch ein festes Produkt erhalten
wird.
b) Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, und dann wird der Hauptteil des Pyridins durch
Behandlung mit verdünnter Salzsäure entfernt. Der halbfeste Rückstand wird mit einer gesättigten
wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat behandelt, wodurch Polyhesperetinphosphat gelöst wird.
Die so erhaltene Lösung wird mit Äther extrahiert und dann verdünnte Salzsäure zu der wäßrigen
Phase zugegeben, wodurch ein halbfestes Produkt ausgefällt wird. Dieses wird zunächst mit Aceton
und dann mit Äther behandelt und so ein festes Produkt erhalten.
Das feste Produkt, entweder nach a) oder b) gereinigt, ist in beiden Fällen ein Polyhesperitinphosphat.
Es ist eine farblose Substanz, in wäß-
rigen Bicarbonatlösungen leicht löslich, in Wasser wenig löslich und in wasserfreiem Äthanol, Aceton
und Äther unlöslich. Es zeigt eine deutlich hemmende Wirkung gegenüber Hyaluronidase und
alkalischer Phosphatase in Konzentrationen von ο,οοι mg pro ecm.
1,5 Teile Quercetin werden in 10 Teilen wasserfreiem
Pyridin aufgelöst. Bei —10 bis —15° wird
eine Lösung von 0,8 Teilen Phosphoroxychlorid in 5 Teilen wasserfreiem Pyridin langsam zugesetzt.
Nach 15 Minuten Stehenlassen bei —10 bis —150
fängt das Reaktionsgemisoh an, trübe zu werden, und nach weiteren 5 Minuten bildet sich ein gelbbrauner
Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wird dann mit feinzerstoßenem Eis hydrolysiert, wodurch
eine Lösung erhalten wird. Aus derselben kann Polyquercetinphosphat durch Zusatz von verdünnter
Salzsäure ausgefällt werden. Das folgende Verfahren ist jedoch vorzuziehen:
Die durch Hydrolyse gewonnene Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit verdünnter
Salzsäure behandelt. Man erhält ein gelbes Pulver, das in verdünnter Natronlauge gelöst wird.
Die Lösung wird mehrmals mit Äther extrahiert und dann mit verdünnter Salzsäure gefällt. Das
hierdurch gewonnene Produkt ist ein Polyquercetinphosphat, eine gelbe Substanz, die in wäßrigen
Bicarbonatlösungen löslich, in Wasser relativ löslich und in wasserfreiem Äthanol, Aceton und Äther
unlöslich ist. Sie zeigt eine deutlich hemmende Wirkung gegenüber Hyaluronidase und alkalischer
Phosphatase in Konzentrationen von 0,001 mg pro ecm.
ι Teil Naringenin wird in 10 Teilen wasserfreiem
Pyridin aufgelöst. Bei —io° wird eine Lösung von 0,6 Teilen Phosphoroxychlorid in
5 Teilen wasserfreiem Pyridin langsam zugesetzt. Nach Verlauf von Vs Stunde fängt die Lösung an,
trübe zu werden. Nach weiteren 5 Minuten hydrolysiert man das Reaktionsgemisch mit feinzerstoßenem
Eis, wodurch man eine Lösung erhält. Diese wird im Vakuum eingedampft und der Hauptteil
des Pyridine durch Behandlung mit verdünnter Salzsäure entfernt. Der halbfeste Rückstand wird
mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat behandelt, wodurch das Polynaringeninphosphat
gelöst wird. Die so erhaltene Lösung wird mit Äther extrahiert, und bei· Zusatz von verdünnter
Salzsäure zu der wäßrigen Phase wird ein halbfestes Produkt ausgefällt. Dieses wird zunächst
mit Aceton, dann mit Äther behandelt, wodurch man ein festes Produkt, ein Polynaringeninphosphat,
erhält. Es ist eine farblose Substanz, in wäßrigen Bicarbonatlösungen leicht löslich, in
Wasser schwer löslich und in wasserfreiem Äthanol, Aceton und Äther unlöslich. Es zeigt eine
deutlich hemmende Wirkung gegenüber Hyaluronidase und alkalischer Phosphatase in Konzentrationen
von 0,001 mg pro ecm.
Claims (4)
- PATENTANSPRÜCHE:undCH — *
I
CH=—Xu"ι. Verfahren zur Herstellung von hochmolekularen Phosphorsäureestern von hydroxylgruppenhaltigen Flavon- bzw. Flavanonderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen FormelnY., „ Λ , ,U'In Betracht gezogene Druckschriften:
Journal of Biological Chemistry, 174, S. 31 bis 35 (1948).die mindestens zwei nicht in Orthosteilung zueinander befindliche, vorzugsweise aber drei bis vier Phenolgruppen enthalten, wobei X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und Z, Y, U' und U" Hydroxyl-, Acyloxy-, Alkyloxygruppen oder Wasserstoffatome bedeuten und nicht beide Substituenten eines Ringes Wasserstoffatome sein dürfen, in einem säurefeindenden wasserfreien organischen Lösungsmittel gelöst und mit Hilfe eines Phosphorylierungsmittels in Phosphorsäureester übergeführt werden. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial Quercetin, Naringenin, Hesperetin oder Apigenin verwendet wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung nur so lange durchgeführt wird, daß der gebildete Ester noch in Wasser und/oder verdünnten Alkalien löslich ist.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der gebildete Ester, falls er in Wasser und/oder verdünnten Alkalien unlöslich ist, einer Hydrolyse zur Bildung eines in den genannten Flüssigkeiten löslichen Esters unterworfen wird.© 709525/394 5.57
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