KR20040067245A - 신규 플라본 유도체, 약학적으로 허용가능한 그의 염 및그를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 신규한 플라본 유도체, 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 이들을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 하기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 플라본 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염은 염증유도성 효소인 시클로옥시게나아제-2(cyclooxygenase-2, 이하 "COX-2"라고 약칭함) 및 유도성 나이트릭 옥사이드 신타아제(inducible nitric oxide synthase, 이하 "iNOS"이라고 약칭함)의 발현 또는 활성을 저해함으로써 염증질환치료, 면역조절 또는 암질환 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
화학식 1
상기 식에서, 각각 R1내지 R3은 명세서 중에 정의된 바와 같다.
화학식 2
상기 식에서, 각각 R1내지 R3은 명세서 중에 정의된 바와 같다.
화학식 3
상기 식에서, 각각 R1내지 R2은 명세서 중에 정의된 바와 같다.

Description

신규 플라본 유도체, 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 그를 포함하는 약학적 조성물{Novel flavone derivatives, their pharmaceutically acceptable salts and their pharmaceutical compositions}
본 발명은 염증유발성 효소들의 발현 또는 활성 억제제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 신규한 플라본 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 시클로옥시게나아제-2(cyclooxygenase-2, 이하 "COX-2"라고 약칭함) 및 유도성 나이트릭 옥사이드 신타아제(inducible nitric oxide synthase, 이하 "iNOS"이라고 약칭함)의 발현 또는 활성 억제제에 관한 것이다.
시클로옥시게나아제(cyclooxygenase, 이하 "COX"라고 약칭함)는 아라키돈산(arachidonic acid, 이하 "AA"라고 약칭함)으로부터 프로스타글란딘(prostaglandins, 이하 "PGs"이라고 약칭함)의 생합성에 관여하는 효소로, 생체내에서 COX-1과 COX-2의 두가지 이성 효소로 존재하는 것으로 밝혀져 있다(Cell, 83, 345, 1995). COX-1은 구조성 효소(constitutive enzyme)로, 정상상태에서 발현하여 위장관보호, 신장기능조절과 같은 신체의 항상성의 유지에 관여하는 반면, COX-2는 유도성 효소(inducible enzyme)으로, 염증이나 기타 면역 반응시 세포분열인자(mitogen)나 사이토카인류(cytokines)에 의해 세포내 발현이 증가하는 것으로 알려져 있다(J. Biol. Chem., 271, 33157, 1996). 비스테로이드성 소염진통제(Nonsteroidal antiinflammatory drug, 이하 "NSAIDs"라고 약칭함)들은 COX-2 효소를 억제함으로써 소염 진통효과를 나타내지만, COX-1 효소 또한 불필요하게 억제하기 때문에 위장관 출혈이나 신장 독성과 같은 부작용이 발생하는 것으로 알려져 있다(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 3228 (1994);Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 91, 12013(1994)). 따라서, COX-2를 선택적으로 저해할 수 있는 물질에 관한 연구가 활발히 진행되고 있고(WO 9606840;Bioorg. Med. Chem. Lett.5, 2377, 1995;Ann. Report. Med. Chem., 211, 1997), 최근 셀레브렉스(celebrex) 또는 바이옥스(vioxx)가 COX-2를 선택적으로 억제하면서 위장관 출혈 등의 부작용을 완화시킨 약물로 개발되어 시판되고 있다.
그리고, 선종성 폴립은 대장점막에서 PGE2를 증가시키는데, 상기 PGE2는 AA 대사과정에서 COX에 의해 초래되는 것이기 때문에 COX를 억제시키는 COX-2 억제제에 의해 대장암 등의 발암과정을 억제시킬 수 있고, 따라서, COX-2 억제제는 대장암을 위시한 암의 예방요법제로도 사용할 수 있다.
나이트릭 옥사이드(nitric oxide, 이하 "NO"라고 약칭함)는 나이트릭 옥사이드 신타아제(nitric oxide synthase, NOS)에 의해 L-아르기닌으로부터 생성된다. NO는 처음에 아세틸콜린(acetylcholin) 및 브라드키닌(bradykinin)과 같은 물질의 작용을 매개하여 혈관을 확장시키는 인자로 알려졌고(Furchgott RF and Zawadzki JV, 1980) 그후, NO가 대식세포(macrophage)의 항종양 및 항균작용에 반응하는 것으로 밝혀져 있다(Hibba, 1987). iNOS는 건강한 조직에서는 거의 발현되지 않고, 면역적인 공격이나 상처를 받았을 때 나타나며, 염증유발 상태에서 iNOS는 신경세포, 성상세포(astrocytes) 및 내피세포를 포함하는 대부분의 조직에서 나타날 수 있고 염증의 매개물질로 작용한다(Nathan and Xie, 1994). NO의 형성은 또한, 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 궤양성 대장염 등과 같은 자가면역질환과 홍반, 혈관 확장 등과 같은 전형적인 염증증상에서 증가되고, 이러한 증상은 iNOS 저해제에 의해 호전되는 것으로 알려져 있다.
한편, 현재까지 3000여종 이상으로 알려져 있는 식물 플라본 유도체들은 항염증, 항알러지, 항암활성 등 많은 생물학적 활성이 알려져 있다(Havsteen,Biochemical Pharmacology32, 1114, 1983). 이들 중 4종 내지 5종은 순수물질의 형태로 기관지 천식 치료제, 골다공증 치료제 등의 의약품으로 사용되고 있으나, 대부분의 경우 식물추출물에 함유되어 있는 상태로 인체에 섭취되어 사용되고 있고, 실제 하루 평균섭취량은 보고에 따르면 50 내지 1000 mg으로 알려져 있다. 그리고, 이들이 나타내는 생물활성 중 항염증 또는 항알러지 작용은 여러 연구자들에 의해 1960년대부터 동물모델에서 증명되어 왔다(Kim et al.,Nat. Prod. Sci.2, 1, 1996). 수종의 플라본 유도체들의 항염증 작용기전에 대한 연구결과도 많이 발표되어 왔으나, 1980년 수종의 플라본 유도체들이 에이코사노이드(eicosanoid) 생성효소인 COX 및 리폭시게나아제(lipoxygenase, 이하 "LOX"라고 약칭함)를 저해한다는 것이 발표된 이후(Bauman et al.,Prostaglandins20, 627, 1980), 많은 연구자들은 이들 유도체들의 아라키돈산(arachidonic acid, 이하 "AA"라고 약칭함) 대사효소에 대한 작용 및in vivo항염증 또는 항알러지 작용에 대한 연구를 계속 진행하여 왔다. 실제로 플라본들은 화학구조에 따라 COX 또는 LOX를 저해한다는 많은 논문이 발표되었으며(Ferrandiz et al.,Pharmazie45, 206, 1990; Laughton et al.,Biochemical Pharmacology42, 1673, 1991) 현재도 계속적으로 연구가 진행중이고, 최근 수종의 플라본 유도체들이 다른 염증유도성 효소인 iNOS의 발현을 억제한다는 것이 확인되었다(Liang et al.,Carcinogenesis20, 1945, 1999; Kim etal.,Biochemical Pharmacology58, 759, 1999; Chi et al.,Biochemical Pharmacology61, 1195, 2001). 또 다른 특정구조의 플라본 유도체들이 염증유발과 관련있는 종양괴사인자-α(tumor necrosis factor-α, 이하 "TNF-α"라고 약칭함) 또는 인터루킨-1(interleukin-1, 이하 "IL-1"이라고 약칭함) 등의 염증유발 사이토카인(cytokine)들의 생성을 억제한다는 것이 알려져 있다(Cho et al.,J. Ethnopharmacology70, 127, 2000); Krakauer et al.,FEBS Letter500, 52, 2001). 그러나, 지금까지 발견된 수종의 플라본 유도체들은 COX-2 및 iNOS의 발현 또는 활성 억제능력이 부족하므로 염증질환 치료, 면역조절 또는 암질환 예방 효과가 제한적이므로 COX-2 및 iNOS의 발현 또는 활성 억제능력이 보다 우수한 새로운 구조의 염증유발성 효소 억제제의 개발이 요구되어 왔다.
본 발명의 목적은 우수한 COX-2 또는 iNOS의 발현 또는 활성 억제활성을 갖는 신규 플라본 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공할 뿐만 아니라 이들 유도체들의 의약학적 용도를 제공하고자 하는 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 플라본 유도체의 PGE2생성억제능을 나타내는 것이고,
도 2는 본 발명에 따른 플라본 유도체의 COX-2 발현억제능을 나타내는 것이고,
도 3은 본 발명에 따른 플라본 유도체의 iNOS 발현억제능을 나타내는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 하기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 신규 플라본 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다.
화학식 1
상기 식에서 R1, R2및 R3는 각각 1) 메톡시기 또는 O-당이거나 2) 메틸설파닐기 또는 할로겐이다.
화학식 2
상기 식에서, R1은 히드록시기, 메톡시기 또는 메틸설파닐기(m은 1 내지 3)이고, R2는 할로겐(n은 1 내지 2)이다.
화학식 3
상기 식에서, R1및 R2는 각각 수소, 메톡시기, 메틸설파닐기 또는 할로겐이고, 다만 R1이 수소 또는 메톡시기일 경우 R2가 수소 또는 메톡시기인 경우는 제외한다.
본 발명에 따른 화학식 1 내지 3으로 표시되는 플라본 유도체는 또한 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용가능한 염에는 약제학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를들어 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타르타르산, 포름산, 구연산, 초산, 트리클로로초산, 트리플루오로초산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산; 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다.
본 발명에 따른 화학식 1 내지 3으로 표시되는 플라본 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 중에서 대표적인 화합물로는 3',4'-디클로로-7-메톡시플라본, 2',4',7-트리메톡시플라본, 5,7-디히드록시-6,8-디브로모플라본 및 5,7-디히드록시-6,8-디메틸설파닐플라본으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1 내지 3으로 표시되는 플라본 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 우수한 COX-2 및 iNOS의 발현 또는 활성 저해능력을 나타내므로, 본 발명은 화학식 1 내지 3으로 표시되는 플라본 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 염증질환치료제용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 염증질환은 급성염증질환; 류마티스성 관절염 등의 만성염증질환; 및 건선 또는 아토피성 피부염 등의 피부염증질환인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1 내지 3으로 표시되는 플라본 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 우수한 COX-2 및 iNOS의 발현 또는 활성 저해능력을 나타내므로, 본 발명은 화학식 1 내지 3으로 표시되는 플라본 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 면역조절제용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1 내지 3으로 표시되는 플라본 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 우수한 COX-2 및 iNOS의 발현 또는 활성 저해능력을 나타내므로, 본 발명은 화학식 1 내지 3으로 표시되는 플라본 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 암질환 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
특히, 상기 암질환은 대장암인 것을 특징으로 한다.
상기 약학적 조성물은 임상 투여시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 바람직한 약제학적 제제는 정제, 경질 또는 연질 캅셀제, 액제, 현탁제 등과 같은 경구투여용 제제, 주사용 용액 또는 현탁액과 같은 비경구투여용 주사제 등이 있으며, 이들 약제학적 제제는 약제학적으로 허용 가능한 통상의 담체, 예를들어 경구투여용 제제의 경우에는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 가용화제, 현탁화제, 보존제 또는 증량제 등을, 주사제의 경우에는 안정화제, 보존제, 용해보조제, 완충제 또는 등장화제 등을 사용하여 조제할 수 있다. 투약 단위는, 예를들어 개별 투약량의 1, 2, 3 또는 4배를 함유하거나 또는 1/2, 1/3 또는 1/4배를 함유할 수 있다. 개별 투약량은 바람직하기로는 유효 약물이 1회에 투여되는 양을 함유하며, 이는 통상 1일 투여량의 전부, 1/2, 1/3 또는 1/4배에 해당한다.
상기 약학적 조성물에서, 본 발명에 따른 화학식 1 내지 3으로 표시되는 플라본 유도체 및 약학적으로 허용가능한 이들의 염의 유효용량은 0.1 내지 200 mg/kg 또는 피부적용시 0.1 내지 200 mg/cm2이고, 바람직하게는 10 내지 100 mg/kg 또는 피부적용시 1 내지 10 mg/cm2이며, 하루 1-6 회 투여될 수 있다. 단, 특정 환자에 대한 투여용량 수준은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율, 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1 내지 3으로 표시되는 플라본 유도체 및 약학적으로 허용가능한 이들의 염은 랫트에 경구 투여, 복강내 투여 및 피하 주사시의 독성 실험을 수행한 결과, 경구투여 독성시험에 의한 50% 치사량(LD50)은 500 mg/kg 이상인 것으로 확인되었고 따라서, 본 발명에 따른 화학식 1 내지 3으로 표시되는 플라본 유도체 및 약학적으로 허용가능한 이들의 염은 안전한 물질로 판명되었다.
이하에서는 본 발명을 실시예에 의하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 하기의 실시예는 본 발명을 설명하기 위하여 제시되는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.
<실시예 1>
2,4,6-트리히드록시아세토페논 1.26 g, 탄산칼륨 1.50 g을 아세톤 10 mL와 혼합하고, 교반하면서 디메틸설페이트 1.89 g을 약 10분에 걸쳐 서서히 가한 후 4시간동안 가열 환류하였다. 반응액을 냉각하고 탄산칼륨을 여과한 후, 여액을 150 mL의 냉수에 가하여 석출되는 고체를 여과하고 메탄올에서 재결정하여 90%의 수율로 무색의 2-히드록시-4,6-디메톡시아세토페논 고체를 얻었다. 2,4-, 2,5-, 2,6-디히드록시아세토페논들을 동일조건에서 반응하면 각각에 해당하는 2-히드록시 상태의 메톡시아세토페논들을 얻을 수 있다.
2-히드록시-4,6-디메톡시아세토페논 980 mg과 3,4-디클로로벤즈알데히드 865 mg을 메탄올 5 mL에 용해시키고 수산화칼륨 860 mg을 가하여 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 냉수 100 mL에 부은 후, 진한 염산수용액을 가하여 액성을 산성으로 조절하면 황색의 고체가 침전된다. 고체를 여과하고 메탄올 용매에서 재결정하면 82% 수율로 정제된 3,4-디클로로-4',6'-디메톡시-2'-히드록시찰콘을 얻을 수 있다. 2,4-, 2,5-, 2,6-디히드록시아세토페논들을 동일조건에서 반응하면 각각에 해당하는 생성물을 얻을 수 있다. 또한, 다양한 치환기를 갖는 벤즈알데히드들을동일조건에서 반응시켜 다양한 치환기를 갖는 2'-히드록시메톡시찰콘을 마찬가지로 얻을 수 있다.
3,4-디클로로-4',6'-디메톡시-2'-히드록시찰콘 1.81 g을 디메틸설폭사이드 10 mL에 용해시키고 촉매량의 요오드를 가하고 용액을 4시간 가열 후 실온으로 냉각시킨 다음, 수용성 티오황산나트륨 포화수용액 10 mL에 가하고 침전하는 고체를 여과하여 디클로로메탄-메탄올 혼합용액에서 재결정하여 70% 수율로 무색 고체 상태의 3',4'-디클로로-5,7-디메톡시를 얻었다.
3',4'-디클로로-5,7-디메톡시플라본을 AlCl3와 반응시키면 선택적으로 5-메톡시의 메틸기를 제거하여 3',4'-디클로로-5-히드록시-7-메톡시플라본을 얻을 수 있었다. 기타 관련화합물도 동일조건에서 5번의 탈메틸화에 의해 목적하는 5-히드록시플라본들을 얻을 수 있었다. 한편, BBr3(브로모보론)시약을 작용하여 5번 및 7번 위치의 탈메틸화를 동시에 진행시킴으로써 3',4'-디클로로-5,7-디히드록시플라본을 얻을 수 있었다. 한편, BBr3시약을 작용하여 5,6,7 및 8번 위치의 탈메틸화를 진행시킴으로써 다양한 (폴리)히드록시플라본들을 얻을 수 있었다.
<실시예 2>
크리신(Chrysin; 5,7-디히드록시플라본) 1.27 g, 탄산칼륨 1.60 g과 아세톤 15 mL에 현탁 후, 교반하면서 디메틸설페이트 1.94 g을 서서히 가하고 6시간동안 가열환류하였다. 반응액을 냉각하고 탄산칼륨을 여과한 후 여액을 200 mL의 냉수에 가하여 석출되는 고체를 여과하고 메탄올에서 재결정하여 88%의 수율로 무색의 5,7-디메톡시플라본 고체를 얻었다. 5,7-디메톡시플라본 1.41 g을 초산 30 mL 및 아세톤 5 mL에 요오드 1.26 g을 용해한 용액과 혼합 후, 실온에서 20분간 교반하고 5 mL의 초산에 70% 질산 0.5 mL을 혼합한 액을 서서히 적하하였다. 석출하는 고체를 여과하고 10% 티오황산나트륨 수용액 및 물로 세척하고 아세톤 용매를 이용하여 재결정하면 78% 수율로 6,8-디아이오도-5,7-디메톡시플라본을 얻었다. 생성물을 AlCl3와 반응시켜 선택적으로 5-메톡시의 메틸기를 제거함으로써 5-히드록시-6,8-디아이오도-7-디메톡시플라본을 얻을 수 있었다. 한편, BBr3시약을 작용하여 5번 및 7번 위치의 탈메틸화를 동시에 진행함으로써 5,7-디히드록시-6,8-디아이오도플라본을 얻을 수 있었다. 요오드 대신에 당량에 해당하는 브롬을 사용하고 동일한 과정을 거치면 각각 6,8-디브로모-5,7-디메톡시플라본, 6,8-디브로모-5-히드록시-7-메톡시플라본 및 6.8-디브로모-5,7-디히드록시플라본을 얻을 수 있었다.
<실시예 3>
크리신(Chrysin) 1.27 g에 0.8 g의 AlCl3, 1.33 mL의 디메틸디설파이드 및 톨루엔 10 mL을 가한 후 100oC에서 15시간 가열하였다. 반응 온도를 40oC로 냉각하고 4 N-HCl 수용액 10 mL을 가하여 가수분해한 후, 디클로르메탄 10 mL로 5회 추출하고 추출액을 감압증류하여 유기용매를 제거하였다. 얻어진 조생성물을 칼럼크로마토그라피를 통하여 분리정제하여 34% 수율로서 무색의 고체인 5,7-디히드록시-6,8-디메틸설파닐플라본을 얻었다.
1) 4'-브로모플라본
1H-NMR (200MHz, CDCl3): 8.23(1H, q, H5), 7.83(2H, d, H3, H5), 7.73∼7.41(5H, m, H2, H6, H5, H6, H7, H8), 6.82(1H, s, H3).
2) 4'-클로로플라본
1H-NMR (200MHz, CDCl3): 8.24(1H, q, H5), 7.88(2H, d, H3, H5), 7.77∼7.41(5H, m, H2, H5, H6, H7, H8), 6.81(1H, s, H3).
3) 3',4'-디클로로플라본
1H-NMR (200MHz, CDCl3): 8.24(1H, q, H5), 8.05(1H, d, H2),7.78∼7.43(5H, m, H3, H5, H6, H7, H8), 6.80(1H, s, H3).
4) 3',4'-디히드록시플라본
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): 9.04(1H, s, OH), 8.678(1H, s, OH), 8.19∼7.36(6H, m, H3, H5, H6, H7, H8), 6.82(1H, d, H5), 6.67(1H, s, H2).
5) 2',3'-디메톡시플라본
1H-NMR (200MHz, CDCl3): 8.26(1H, q, H5), 7.83(1H, q, H7), 7.52∼6.97(6H, m, H4, H5, H6, H3, H8), 3.92(6H, s, OCH3).
6) 3',4'-디메톡시플라본
1H-NMR (200MHz, CDCl3): 8.23(1H, q, H5), 7.69(1H, q, H7), 7.60∼7.40(5H, m, H2, H5, H6, H8), 6.78(1H, s, H3), 3.98(6H, s, OCH3).
7) 2',4'-디메톡시플라본
1H-NMR (200MHz, CDCl3): 8.25(1H, d, H5), 7.91(1H, d, H7), 7.70∼7.15(3H, m, H6, H8), 7.15(1H, s, H3), 6.64(1H, d, H5), 6.57(1H, s, H3), 3.92(6H, s, OCH3).
8) 2',3',4'-트리메톡시플라본
1H-NMR (200MHz, CDCl3): 8.23(1H, q, H5), 7.37∼7.37(4H, m, H6, H7, H8), 7.00 (1H, s, H3), 6.837∼6.791(1H, d, H5), 3.94(9H, s, OCH3).
9) 4'-메틸-7-메톡시플라본
1H-NMR (200MHz, CDCl3): 8.149(1H, d, H5), 7.82(2H, d, H2, H6), 7.32(2H, d, H3, H5), 6.91∼6.97(2H, m, H3, H6), 6.75(1H, s, H8), 3.94(3H, s, OCH3), 2.45(3H, s, CH3).
10) 3',4'-디클로로-7-메톡시플라본
1H-NMR (200MHz, CDCl3): 8.14(1H, d, H5), 8.03(1H, d, H2), 7.72(1H, q, H5), 7.60(1H, d, H6), 6.99(1H, s, H3), 6.74(1H, s, H8), 3.95(3H, s, OCH3).
11) 4'-히드록시-7-메톡시플라본
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): 9.78(1H, s, OH), 8.07(1H, d, H5), 7.79(2H, d,H2, H6), 7.01∼6.96(4H, m, H3, H5, H6), 6.73(1H, s, H8), 3.96(3H, s, OCH3).
12) 2',3',7-트리메톡시플라본
1H-NMR (200MHz, CDCl3): 8.23(1H, d, H5), 7.77(1H, d, H6), 7.33∼6.91(5H, m, H4, H5, H3, H6, H8), 3.90(9H, s, OCH3).
13) 2',4',7-트리메톡시플라본
1H-NMR (200MHz, CDCl3): 8.13(1H, d, H5), 7.88(1H, d, H6), 7.07(1H, d, H6), 6.96(2H, q, H3, H6), 6.62(1H, d, H5), 6.56(1H, s, H3), 3.91(9H, s, OCH3).
14) 3',4',5',7-테트라메톡시플라본
1H-NMR (200MHz, CDCl3): 8.15(1H, q, H5), 7.12(2H, s, H2, H6), 7.04(1H, s, H3), 6.99(1H, s, H6), 6.72(1H, s, H8), 3.95(12H, s, OCH3).
15) 4'-브로모-5,7-디메톡시플라본
1H-NMR (200MHz, CDCl3): 7.64(4H, m, H2, H3, H5, H6), 6.66(1H, s, H3), 6.56(1H, s, H6), 6.40(1H, s, H8), 3.94(6H, s, OCH3).
16) 3',4'-디클로로-5,7-디메톡시플라본
1H-NMR (200MHz, CDCl3): 7.98(1H, d, H2),7.71∼7.55(2H, m, H5, H6), 6.65(1H, s, H3), 6.58(1H, d, H6), 6.40(1H, d, H8), 3.94(6H, s, OCH3).
17) 2',4',5,7-테트라메톡시플라본
1H-NMR (200MHz, CDCl3): 7.85(1H, d, H6), 6.64∼6.52(4H, m, H3, H5, H8), 6.36(1H, d, H8), 3.92(12H, s, OCH3).
18) 5,7-디메톡시-6,8-디아이오도플라본
1H-NMR (200MHz, CDCl3): 8.07(2H, d, H2, H6), 7.58∼7.57(3H, m, H3, H4, H5), 6.80(1H, s, H3), 3.97(6H, s, OCH3).
19) 4'-브로모-5-메톡시플라본
1H-NMR (200MHz, CDCl3): 8.06(1H, t, H7), 7.17∼7.13(4H, m, H3, H4, H5, H6), 7.15(1H, d, H3), 6.85(1H, d, H6), 6.72(1H, s, H8), 4.01(3H, s, OCH3).
20) 3',4',5,7-테트라히드록시플라본
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): 12.87(1H, s, OH), 10.86(1H, s, OH), 10.02(1H, s, OH), 9.63(1H, s, OH), 7.32∼6.20(6H, m, H2, H5, H3, H6, H8).
21) 3',4'-디클로로-5,7-디히드록시플라본
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): 8.35(1H, d, H2), 8.05(1H, q, H5), 7.83(1, d, H6), 7.01(1H, s, H3), 6,42(2H, d, H6, H8).
22) 5,7-디히드록시-6,8-디브로모플라본
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): 13.689(1H, s, OH), 8.07(2H, t, H2, H6), 7.93(1H, s, OH), 7.59(3H, t, H3, H4, H5), 6.95(1H, s, H3).
23) 5,7-디히드록시-6,8-디메틸설파닐플라본
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): 8.04(2H, q, H2, H6), 7.59(3H, t, H3, H4, H5), 6.79(1H, s, H3), 2.40(6H, d, SCH3).
24) 3',4',5-트리히드록시-7-메톡시플라본
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): 12.99(1H, s, OH), 7.4749~6.3739(6H, m, H2, H5, H6, H3, H8), 3.87(3H, s, OCH3).
25) 3',4',5',7-테트라메톡시-5-히드록시플라본
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): 12.74(1H, s, OH), 7.09~6.40(5H, m, H2, H6, H3, H8), 3.95(12H, s, OCH3).
26) 5,7-디히드록시-6,8-디아이오도플라본
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): 14.02(1H, s, OH), 8.25~8.22(2H, m, H2, H6), 7.66∼7.63(3H, m, H3, H4)
27) 5-메톡시-7-히드록시플라본
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): 10.36(1H, s, OH), 7.92(2H, d, H2, H6), 7.54∼7.51(3H, m, H3, H4, H5), 6.54(2H, d, H6, H8), 3.88(3H, s, OCH3).
28) 3'-브로모-7-히드록시플라본
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): 8.07(1H, t, H5), 7.85~6.72(7H, m, H2, H3, H5, H6, H8).
29) 4'-브로모-7-히드록시플라본
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): 8.04(1H, t, H5), 7.84~7.32(4H, m, H2, H3, H5, H6), 6.56(1H, s, H3), 6.33(1H, q, H6), 6.10(1H, d, H8).
30) 3',4',5',7-테트라히드록시플라본
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): 7.86(1H, t, H5), 6.95~6.47(5H, m, H2, H3, H6, H8).
<실시예 4>
실시예 1 내지 3에서 합성된 유도체들의 COX-2에 대한 영향을 검정하기 위하여 Chi등의 방법(Biochemical Pharmacology61, 1195, 2001)에 따라 실험하였다. 즉, RAW 264.7 세포주를 1 ㎍/ml 농도의 리포폴리사카로이드(lipopolysaccharide, 이하 "LPS"라고 약칭함)로 처리하여 COX-2를 발현시키고, 생성된 PGE2의 양을 ELISA법으로 검정하였다. 이때 각 유도체 10μM의 농도를 동시에 처리하고 24시간 배양하였다. 그 결과는 하기의 표 1과 같다. 또한, 세포독성은 Mossman의 방법(J. Immunological Methods65, 55, 1983)을 이용하여 MTT법으로 검정하였다. 세포독성 검정 결과, 모든 유도체들은 검정농도인 10 μM에서 어떠한 세포독성도 나타나지 않았다.
<표 1>
번호 화합물 PGE2생성의 %저해능
1 4'-브로모플라본 52.5
2 4'-클로로플라본 47.6
3 3',4'-디클로로플라본 56.4
4 3',4'-디히드록시플라본 100
5 2',3'-디메톡시플라본 96.8
6 3',4'-디메톡시플라본 99.6
7 2',4'-디메톡시플라본 100
8 2',3',4'-트리메톡시플라본 85.1
9 4'-메틸-7-메톡시플라본 93.8
10 3',4'-디클로로-7-메톡시플라본 95.0
11 4'-히드록시-7-메톡시플라본 20.9
12 2',3',7-트리메톡시플라본 -
13 2',4',7-트리메톡시플라본 100
14 3',4',5',7-테트라메톡시플라본 90.5
15 4'-브로모-5,7-디메톡시플라본 62.3
16 3',4'-디클로로-5,7-디메톡시플라본 22.4
17 2',4',5,7-테트라메톡시플라본 100
18 5,7-디메톡시-6,8-디아이오도플라본 -
19 4'-브로모-5-메톡시플라본 42.1
20 3',4',5,7-테트라히드록시플라본 35.5
21 3',4'-디클로로-5,7-디히드록시플라본 15.6
22 5,7-디히드록시-6,8-디브로모플라본 100
23 5,7-디히드록시-6,8-디메틸설파닐플라본 100
24 3',4',5-트리히드록시-7-메톡시플라본 100
25 3',4',5',7-테트라메톡시-5-히드록시플라본 100
26 5,7-디히드록시-6,8-디아이오도플라본 57.1
27 5-메톡시-7-히드록시플라본 14.7
28 3'-브로모-7-히드록시플라본 55.8
29 4'-브로모-7-히드록시플라본 64.7
30 3',4',5',7-테트라히드록시플라본 31.4
<실시예 5>
실시예 4에서 강한 PGE2저해 활성을 나타낸 플라본 유도체 중에서 2',4',7-트리메톡시플라본, 3',4'-디클로로-7-메톡시플라본 및 5,7-디히드록시-6,8-디메틸설파닐플라본에 대한 IC50값을 구하였고, 본 발명에 따른 유도체의 IC50값과 비교하기 위해 COX-2에 대한 강력하고 선택적인 저해제로 일반적으로 알려져 있는 NS-398(N-[2-시클로헥실옥시-4-니트로페닐]메탄 설폰아미드) 및 우고닌(wogonin, 5,7-디히드록시-8-메톡시플라본)을 양성 대조물질로 이용하였다.
다양한 농도에서 실험한 결과는 하기 도 1과 같고, 본 발명에 따른 유도체들이 양성 대조물질로 이용한 우고닌보다 더 낮은 IC50값을 나타내어 뛰어난 PGE2생성저해능을 보였다.
<실시예 6>
실시예 4에서 강한 PGE2저해 활성을 나타낸 플라본 유도체 중에서 2',4',7-트리메톡시플라본 및 3',4'-디클로로-7-메톡시플라본의 COX-2에 대한 직접적인 발현 억제력은 웨스턴 블롯(Western blot)법으로 검정하였다. 그 결과는 도 2와 같고, 이들 유도체들은 COX-2의 발현을 억제하여 PGE2의 생성을 억제하는 것으로 판단되었다.
또한, COX-2에 대한 직접적인 저해능을 검정하기 위하여 RAW 세포주를 LPS 존재하에서 24시간 배양하여 COX-2를 발현시키고, 완전히 세척한 후 AA를 첨가하고30분간 반응시킨 후, 배지의 PGE2의 양을 정량하였고, 본 발명에 따른 유도체들의 COX-2에 대한 직접적인 저해능과 비교하기 위해 COX-2 저해제로 일반적으로 알려져 있는 NS-398 및 우고닌을 양성 대조물질로 이용하였다.
그 결과는 표 2와 같고, 따라서 이들 유도체들은 COX-2의 발현을 억제할 뿐만 아니라, COX-2의 활성을 직접적으로 저해하는 작용도 지니고 있었다.
<표 2>
화합물 농도(μM) PGE2생성의 %저해능
NS-398 10 94.0
50 95.3
우고닌 10 80.9
50 92.9
2',4',7-트리메톡시플라본 10 32.5
50 46.3
3',4'-디클로로-7-메톡시플라본 10 38.5
50 87.0
<실시예 7>
실시예 4에서 강한 PGE2저해 활성을 나타낸 플라본 유도체 중에서 2',4',7-트리메톡시플라본 및 3',4'-디클로로-7-메톡시플라본의 iNOS에 의한 NO의 생성억제능을 검토하였고, 본 발명에 따른 유도체의 NO 생성억제능과 비교하기 위해 강력하고 선택적인 iNOS 저해제인 AMT(2-아미노-5,6-디히드로-6-메틸-4H-1,3-티아진 염화수소) 및 우고닌을 양성 대조물질로 이용하였다. 즉, LPS가 처리된 RAW 264.7세포에서 Kim 등의 방법(Biochemical Pharmacology58, 759, 1999)에 따라 실험하였고,그 결과는 하기의 표 3과 같다. 또한, 웨스턴 블롯법으로 iNOS 유도 저해능을 측정한 결과는 도 4와 같다.
따라서, 이들 유도체들은 50 μM 이상의 농도에서 NO의 생성을 저해하며, 이는 iNOS 발현 억제에 의한 것임을 알 수 있었다.
<표 3>
화합물 농도(μM) NO 생성의 %저해능
AMT 1 90.5
10 100
우고닌 50 73.3
100 97.4
2',4',7-트리메톡시플라본 50 22.5
100 24.1
3',4'-디클로로-7-메톡시플라본 50 11.1
100 19.6
<실시예 8>
실시예 4에서 강한 PGE2저해 활성을 나타낸 플라본 유도체 중에서 2',4',7-트리메톡시플라본 및 3',4'-디클로로-7-메톡시플라본을 대상으로 하여 동물실험을 통한 염증억제력을 검정하기 위하여 TPA-유도 마우스 귀부종법을 이용하였고, 본 발명에 따른 유도체의 항염증작용과 비교하기 위해 항염증제로 널리 사용되고 있는 프레드니솔론(prednisolone), 우고닌 및 플라바논(flavanone)을 양성 대조물질로 이용하였다. 즉, TPA(3 ㎍/ear)를 하루에 한번씩 3일간 도포하였고, 본 발명에 따른 유도체들 및 양성 대조물질들은 마우스의 귀에 TPA 처리 2시간 및 12시간 후에 각각 발라서 3일 연속 피부적용하였고, 첫 TPA 처리 후의 경과된 시간을 36시간,48시간 및 52시간으로 나누어 항염증활성을 검토하였다.
그 결과는 하기 표 4와 같고 따라서, 이들 유도체들은 양성 대조물질인 우고닌보다 강력한 항염증활성을 나타내었다.
<표 4>
화합물 농도(㎍/ear/day) 귀부종(귀두께)의 %저해능
36시간 48시간 52시간
프레드니솔론 10 44.3 55.6 41.7
우고닌 10 31.6 20.6 -
플라바논 10 12.7 25.4 -
2',4',7-트리메톡시플라본 10 41.8 42.9 25.0
3',4'-디클로로-7-메톡시플라본 10 30.9 40.3 26.3
<실시예 9>
실시예 4에서 강한 PGE2저해 활성을 나타낸 플라본 유도체 중에서 2',4',7-트리메톡시플라본 및 3',4'-디클로로-7-메톡시플라본을 대상으로 식품의약품안전청 고시에 따라 웅성의 ICR 마우스 및 SD 랫트를 대상으로 급성독성실험을 실시하였고, 상기 유도체들 모두 경구투여시 500 mg/kg까지의 용량에서 단회투여시 2주간 어떠한 독성도 나타나지 않았기 때문에, 이들 유도체들은 상용량에서 무독하다고 판단되었다.
<제제예 1> 정제의 제조
본 발명에 따른 유도체를 50.0 mg, 옥수수전분 90.0 mg, 유당 175.0 mg, 엘-하이드록시프로필셀룰로오스 15.0 mg, 폴리비닐피롤리돈90 5.0 mg 및 에탄올 적량의 원료를 균질하게 혼합하여 습식과립법으로 과립화하고 스테아린산 마그네슘 1.8 mg을 가하여 혼합한 후 1정이 310mg이 되도록 타정하였다.
<제제예 2> 캅셀제의 제조
본 발명에 따른 유도체를 50.0 mg, 옥수수전분 83.2 mg, 유당 175.0 mg 및 스테아린산 마그네슘 1.8 mg의 원료를 균질하게 혼합하여 1캅셀에 310mg이 함유되도록 충전하였다.
이상에서 상술한 바와 같이, 본 발명은 화학식 1 내지 3으로 표시되는 신규한 플라본 유도체 및 약학적으로 허용가능한 이들의 염에 관한 것으로, 상기 플라본 유도체 및 약학적으로 허용가능한 이들의 염은 뛰어난 COX-2의 발현억제 및 활성억제 기능을 함과 동시에, 뛰어난 NO 생성억제 및 iNOS 활성억제 기능을 나타내므로, 화학식 1 내지 3으로 표시되는 신규한 플라본 유도체 및 약학적으로 허용가능한 이들의 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 염증질환, 면역조절 또는 암질환 예방에 효과적으로 사용될 수 있다.

Claims (10)

  1. 화학식 1로 표시되는 플라본 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
    화학식 1
    상기 식에서 R1, R2및 R3는 각각 1) 메톡시기 또는 O-당이거나 2) 메틸설파닐기 또는 할로겐이다.
  2. 화학식 2로 표시되는 플라본 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
    화학식 2
    상기 식에서, R1은 히드록시기, 메톡시기 또는 메틸설파닐기(m은 1 내지 3)이고, R2는 할로겐(n은 1 내지 2)이다.
  3. 화학식 3으로 표시되는 플라본 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
    화학식 3
    상기 식에서, R1및 R2는 각각 수소, 메톡시기, 메틸설파닐기 또는 할로겐이고, 다만 R1이 수소 또는 메톡시기일 경우 R2가 수소 또는 메톡시기인 경우는 제외한다.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유도체는 3',4'-디클로로-7-메톡시플라본, 2',4',7-트리메톡시플라본, 5,7-디히드록시-6,8-디브로모플라본 및 5,7-디히드록시-6,8-디메틸설파닐플라본으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 플라본 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  5. 화학식 1 내지 3으로 표시되는 플라본 유도체 중 어느 하나의 플라본 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 염증질환 치료제용 약학적 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 염증질환은 급성염증질환; 류마티스성 관절염 등의 만성염증질환; 및 건선 또는 아토피성 피부염 등의 피부염증질환인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 화학식 1 내지 3으로 표시되는 플라본 유도체 중 어느 하나의 플라본 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 면역조절제용 약학적 조성물.
  8. 화학식 1 내지 3으로 표시되는 플라본 유도체 중 어느 하나의 플라본 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 암질환 예방용 약학적 조성물.
  9. 제 5항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 플라본 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 시클로옥시게나아제-2의 발현 또는 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제 5항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 플라본 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 유도성 나이트릭 옥사이드 합성효소의 발현 또는 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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