JPH01135766A - ビフェニル誘導体 - Google Patents

ビフェニル誘導体

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JPH01135766A
JPH01135766A JP62294736A JP29473687A JPH01135766A JP H01135766 A JPH01135766 A JP H01135766A JP 62294736 A JP62294736 A JP 62294736A JP 29473687 A JP29473687 A JP 29473687A JP H01135766 A JPH01135766 A JP H01135766A
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JP
Japan
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compound
formula
solvent
solution
group
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JP62294736A
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English (en)
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Tameo Iwasaki
岩崎　為雄
Koki Takashima
高島　紘毅
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Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は優れた抗脂血作用を有する新規ビフェニル誘導
体に関する。
（従来技術） 高脂血症は成人病である動脈硬化症の主要原因の一つで
あると考えられており、クロフィブレート〔化学名：２
−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エ
チルエステル〕、プロブコール（化学名：４．４’　−
（（１−メチルエチリデン）ビス（チオ）〕ビス〔２，
６−ビス（１゜１−ジメチルエチル）フェノール〕）等
の抗脂血剤がその治療・予防剤として用いられている。
高脂血症のうち、高コレステロール血症は特に動脈硬化
症と強い関連性を有する。しかるに一方、コレステロー
ルは血中において超低比重リボ蛋白（Ｖ　Ｌ　Ｄ　Ｌ）
コレステロール、低比重リボ蛋白（ＬＤＬ）コレステロ
ール、高比重リボ蛋白（ＨＤＬ）コレステロール等の形
で存在しており、このうちＶＬＤＬ及びＬＤＬは動脈壁
へのコレステロールの沈着を促進し動脈硬化症を引き起
こすが、ＨＤＬはコレステロールの動脈壁への沈着を妨
げ動脈硬化症の治療・予防効果を奏することが知られて
いる〔アナルズ・オン・インターナル・メディシン（Ａ
ｎｎａｌｓ　ｏｆ　Ｉｎｔｅｒｎａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎ
ｅ　）　、第９０巻、第８５〜９１頁（１９７９年）〕
。従って、動脈硬化症の治療・予防の分野では、近年血
中の総コレステロール量を減少させると同時にＨＤＬ−
コレステロール量を増加させうる抗脂血剤の開発が望ま
れてきている。
（発明の構成及び効果） 本発明は次式で示されるビフェニル誘導体又はその塩に
関する。
Ｈ Ｈ＋ （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルコキシカルボニル
基であって、Ｒ２は低級アルコキシカルボニル基である
か、又はＲ１とＲｚとが互いに結合環Ａは置換基を有す
るか又は有しない含硫もしくは含窒素複素環式基を形成
することを表す。）本発明のビフェニル誘導体（Ｔ）又
はその塩は抗脂血作用を有し、とりわけ血中の総コレス
テロール値は低下させるが、ＨＤＬ−コレステロール値
を上昇させるという特長を有する。例えば、２御／讐χ
コレステロール及び０．５Ｗ／Ｗχコール酸ナトリウム
含有飼料でラットを４日間飼育したのち、同飼料に検体
を１００■％の割合で混入し、３日間飼Ｗ　して検体の
血清コレステロール値低下作用及びＨＤＬ−コレステロ
ール値上昇作用を調べたところ、本発明の目的化合物で
ある４−ヒドロキシ−５，６−ビス（メトキシカルボニ
ル）−７−（３，４−ジメトキシフェニル）ベンゾ〔ｂ
〕チオフェンは対照群に対し５１％の血清コレステロー
ル値低下率及び８８％のＨＤＬ−コレステロール値上昇
率を示した。
また、ビフェニル誘導体（Ｉ）は毒性が低く、肝機能障
害（例えば、脂肪肝）などの副作用も示さない。例えば
、上記化合物をマウスに１ｇ／ｋｇ経口投与し、５日間
観察しても死亡例は認められず、また体重増加の抑制も
なかった。
本発明に係るビフェニル誘導体の具体例としては、例え
ば、−数式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子、低級アル
コキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基）であって、Ｒｚが低級アルコキ
シカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基）であるか、又はＲ１とＲ２とが互い
に結合基、エトキシ基）、環Ａが置換基を有するか又は
有しない含硫もしくは含窒素複素環式基（例えば、チオ
フェン環、ピロール環、イミダゾール環、ピリジン環、
ピリミジン環、インドール環、キノリン環、チアゾール
環、オキサゾール環）を形成している化合物をあげるこ
とができる。ここに含硫もしくは含窒素複素環の置換基
としては、低級アルキル基で置換されていてもよいフェ
ニルスルホニル基（例エバ、フェニルスルホニル基、ト
ルエンスルホニル基）をあげることができる。
上記目的化合物（Ｉ）のうち好ましい化合物としては、
Ｒ１が水素原子、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル
基であって、Ｒ２が炭素数２〜５のアルコキシカルボニ
ル基であるか、又はＲ１とルコキシ基、環Ａがチオフェ
ン環、ピリジン環、インドール環又はＮ−フェニルスル
ホニルインドール環を形成する化合物をあげることがで
きる。
本発明によれば、ビフェニル誘導体（Ｉ）のうちＲ１が
水素原子又は低級アルコキシカルボニル基であって、Ｒ
２が低級アルコキシカルボニル基である化合物は、−数
式 ％式％（） （式中、Ｒ”は水素原子又は低級アルコキシカルボニル
基、Ｒ２１は低級アルコキシカルボニル基を表す。） （但し、ＲＳは水素原子、アルキル基又はアシル基、Ｒ
＆は低級アルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４及び環Ａは前記
と同一意味を有する。） で示される化合物又は上記化合物（Ｉ［［）のジ低級ア
ルキルアセクール体とを反応させて製することができる
。
一方、ビフェニル誘導体（Ｉ）のうち、Ｒ１とＲ″ （式中、Ｒ″及びＲ１は低級アルキル基、Ｒ３、Ｒ４及
び環Ａは前記と同一意味を有する。）で示されるジ低級
アルコキシカルボニルビフェニル化合物を還元的ラクト
ン化反応に付すことにより製することができる。
原料化合物はいずれも遊離のまま又はその塩の形で反応
に供することができ、例えば環Ａが含窒素複素環である
化合物（■）（そのジ低級アルキルアセタール体を含む
）、（ＩＶ）及び（１−ａ）は無機酸付加塩、有機酸付
加塩等の形で用いることができ、また、ＲＳが水素原子
である化合物（ＩＩＩ）　　（そ、のジ低級アルキルア
セクール体を含む）及び（１−ａ）はアルカリ金属塩、
アルカリ土類金属塩、第４級アンモニウム塩等の形で用
いることもできる。
アセチレン化合物（ｆｆ）とアルデヒド化合物（ＩＩＩ
）、そのジ低級アルキルアセクール体又はその塩との反
応は、無溶媒又は適当な溶媒中、酸の存在下に実施する
ことができる。酸としては無機酸（例えば、硫酸）及び
有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸）を、溶媒とし
てはベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジオキサン等の非プロトン性溶
媒を好適に用１することができる。反応は水冷下〜溶媒
の沸点の間で好適に進行する。
また、アセチレン化合物（ｎ）とジヒドロフラン化合物
（ｒＶ）又はその塩との反応は、無溶媒又は適当な溶媒
中、酸又は塩基の存在下で好適に実施することができる
。塩基としては、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ
金属ジ低級アルキルアミド等を好適に使用することがで
き、また、酸及び溶媒としては前述の有機又は無機酸及
び非プロトン性溶媒を適宜用いることができる。反応は
冷却下〜溶媒の沸点で好適に進行する。
また、ジ低級アルキルカルボニルビフェニル化合物（１
−ａ）又はその塩の還元的ラクトン化反応は、該化合物
を慣用の方法で還元したのち、生成物を適宜酸処理して
実施することができる。還元剤としては、例えばボラン
コンプレックス、水素化ホウ素ナトリウム−三フン化ホ
ウ素コンプレックス、水素化ホウ素カルシウム、水素化
ホウ素リチウム又は水素化アルミニウムリチウム等を好
適に用いることができる＝溶媒としては、例えばテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等を用いるのが好ましい、一
方、つづいての酸処理工程は、当該還元生成物を前述と
同じ有機又は無機酸で処理して適宜実施することができ
、この際の溶媒としては、例えば低級アルカノール、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキサン等を用いる
のが好ましい。上記還元的ラクトン化反応は、いずれも
室温〜加熱下で実施するのが好ましい。
尚、環Ａが窒素原子上に置換基を有しない含窒素複素環
である目的化合物（Ｉ）は環Ａが対応する窒素原子上に
置換基を有する目的化合物（１）から常法によりその置
換基を除去して製することもできる０例えば、環ＡがＮ
−フェニルスルホニルインドール環である場合、当該置
換基の除去は通常の還元反応（例えば、陰極還元反応）
に付すことにより実施できる。
かくして得られる本発明の目的化合物（１）は遊離のま
ま又はその塩のいずれの形でも医薬用途に供することが
でき、薬理的に許容しうる塩としては、例えば、アルカ
リ金属塩（例えば、ナトリウム塩）、アルカリ土類金属
塩（例えば、カルシウム塩）、第４級アンモニウム塩（
例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルア
ンモニウム塩）等を、また環Ａが窒素原子を含む複素環
である場合には無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩）、有機酸付加塩（例えば、酢酸塩、シ
ュウ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩）等をあげることがで
きる。
本発明の目的化合物（Ｉ）又はその塩（好ましくは薬理
的に許容しうる塩）は優れた抗脂血作用（例えば、コレ
ステロール低下作用）を有し、高脂血症及び動脈硬化症
（例えば、粥状動脈硬化症、メンケベルク動脈硬化症）
の治療・予防に使用できる。また、血中の全コレステロ
ール値を低下させながらもＨＤＬ−コレステロール値は
上昇させるという特長を有するため、とりわけ動脈硬化
症の治療・予防に好適に使用することができる。
本発明の目的化合物（１）及びその塩は経口及び非経口
投与でき、とりわけ経口投与で用いるのが好ましい。経
口投与する場合は、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
シロップ剤、乳剤、懸濁液剤等として、非経口投与する
場合は、例えば注射剤として用いることができる。又そ
の投与量は疾患の種類及び程度；患者の年齢及び状態な
どにもよるが、通常１日当たりの投与量が１．５〜３５
■／　ｋｇとりわけ５〜２５ｗ／ｋｇであるのが好まし
い。
尚、本発明の原料化合物（ＩＩＩ）及び（ｒＶ）は新規
化合物であり、このうち化合物（ＩＩＩ）又はそのジ低
級アルキルアセタールは、例えば−数式（但し、Ｘは水
素原子又は臭素原子を表し、Ｒ６及び項八は前記と同一
意味を有する。）で示されるアセタール化合物と、−数
式（但し、Ｒ３及びＲ４は前記と同一意味を有する。）
で示されるベンズアルデヒド化合物とをアルキルリチウ
ムの存在下で反応させてＲ５が水素原子である化合物（
Ｉ［［）のジ低級アルキルアセタールを得、必要とあれ
ば、該化合物を常法で加水分解し、さらに必要とあれば
、その水酸基を常法に従ってアルキル化又はアシル化し
て製することができる。またＲ５が低級アルキル基であ
る原料化合物（ＩＩＩ）は、−数式 （但し、Ｒ３、Ｒ４及び環Ａは前記と同一意味を有する
。） で示される化合物の水酸基を常法に従いアルキル化した
のち、生成物をアルキルリチウムの存在下ジメチルホル
ムアミドと反応させて製することもできる。
さらに、ジヒドロフラン化合物（ＩＶ）はジアルキルア
セクール化合物（■）（但し、Ｒ５は水素原子）を適当
な溶媒中、ホウ酸で加熱処理して製実施例１ ２−（α−アセトキシ−３，４−ジメトキシベンジル）
−３−チオフェンカルボアルデヒド１゜５ｇ及びアセチ
レンジカルボン酸ジメチルエステル１．８ｇのベンゼン
２．５ｄ溶液にトリフルオロ酢酸２９■を加え、１時間
加熱還流する。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去し、残
金をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶媒：ヘキ
サンー酢酸エチル（１：　１）　）で精製する。溶出液
から溶媒を減圧留去して４−ヒドロキシ−５，６−ビス
（メトキシカルボニル）−７−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）ベンゾ（ｂ）チオフェン３５０■を無色結晶と
して得る。
該結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリ
ズムを得る。
Ｍ、ｐ、１４７〜１４８　°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌｚ　）　δ：　３．６２（Ｓ、　３１
（）、　３．８６（Ｓ、　３１（）、　３．９３（Ｓ、
　６８）、　６．９４（Ｓ、　３１１）、　７．３８（
ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　ＩＨ）、　７．６５（ｄ、　Ｊ＝
６Ｈｚ、　ＬＨ）、　１１．７３（Ｓ、　ＩＨ） Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　（ｍ／ｚ）　　：　４０２（Ｍ”）＋
　　３７０実施例２〜５ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理して下記第１表
記載の化合物を得る。（表中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔは
エチル基を表す、以下同様、）第１表 Ｈ 実施例６ ジイソプロビルアミン７．０ｇのテトラヒドロフラン１
０〇−溶液に攪拌下、−７０〜−５０℃にて１．５５Ｍ
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液４５−を加える。混
液を０〜１０℃にて３０分間攪拌後、再び一７０℃に冷
却する。該混液に約１０分間を要して、３−　（３，４
−ジメトキシフェニル）−１−メトキシ−ＩＨ，３Ｈ−
ピリジノ（２，３−ｃ）フラン５．０ｇのテトラヒドロ
フラン２〇−溶液を加え、同温度にて１０分間攪拌する
。反応液に酢酸４．２ｇのテトラヒドロフランＩ〇−溶
液及びアセチレンジカルボン酸ジメチルエステル２．７
ｇのテトラヒドロフラン１〇−溶液を加え、同温にて１
０分間攪拌したのち冷却を止め、酢酸４．２ｇのテトラ
ヒドロフラン１０−溶液を加えて１０分間攪拌する０反
応液を水３００−に注ぎ、酢酸エチル抽出する。抽出液
を乾燥後、溶媒を減圧留去し、残金をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー〔溶媒：ヘキサンー酢酸エチル（１
：　２）　）で精製し、溶出液から溶媒を減圧留去して
、淡褐色油状物１．８ｇを得る。核油状物をベンゼンに
溶解し、トリフルオロ酢酸１゜６ｇを加え、室温にて１
時間攪拌する。反応液より溶媒を減圧留去し、残金に酢
酸エチル１００ｄを加え、飽和重炭酸水素ナトリウム水
溶液１００ｄで中和する。該有機層を乾燥後、溶媒を減
圧留去して得られる淡褐色結晶をエーテルで洗浄して、
５−ヒドロキシ−６，７−ビス（メトキシカルボニル）
−８−（３，４−ジメトキシフェニル）キノリン１．３
ｇを得る。
該結晶を酢酸エチル」ヘキサン混液から再結晶して、淡
褐色針状晶を得る。
Ｍ、９．１８３〜１８４＠Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ：　３．５６（Ｓ、　３８
）、　３．８３（ｓ、　　３）１）、　　３．９０（５
，３Ｈ）、　　３．９４（Ｓ、　　３Ｈ）、　　６．８
８（Ｓ、　　３Ｈ）、　　７　．４２（ｄｄ、　　Ｊ＝
９Ｈｚ、５Ｈｚ、　　ＬＨ）、　　８．７３（ｄｄ、　
　Ｊ＝９Ｈｚ、２）１ｚ、　　１８）、　　８．９６（
ｄｄ。
Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、　　１８）、　　１２．３１（Ｓ
、　　ＩＨ）Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　（＋ａ／ｚ）　　：　３
９７（Ｍ”）、３６５，３５０実施例７ ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メトキシ−
４−フェニルスルホニル−ＩＨ，３Ｈ−インドロ（２，
３−ｃ）フラン３１．４ｇ及びアセチレンジカルボン酸
ジメチル２８．５ｇのベンゼン４００−溶液を３０分間
加熱還流する。反応液にｐ−１ルエンスルホン酸・１水
和Ｔｈ１２７■を加え、更に１時間加熱還流する。冷却
後、溶媒を減圧留去し、残置にエーテル４゛００−を加
える。析出晶を吸引濾取して、４−ヒドロキシ−２゜３
−ビス（メトキシカルボニル）−１−（３，４−ジメト
キシフェニル）−９−フェニルスルホニルカルバゾール
２７．５ｇを得る。
Ｍ、ｐ、１９２〜１９３”Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ　：３．８０（Ｓ、３Ｈ）
、３．８６（Ｓ、　　３Ｈ）、　　５．２７（Ｓ、　　
２Ｈ）、　　６．６０〜８．３３（ｍ。
１２８）、９．９０〜１０．１６（ｍ、ＬＨ）。
Ｍ　ａ　　ｓ　ｓ　（ｍ／ｚ）　　：　５１５（Ｍ”）
、３７５実施例８ 対応原料化合物を実施例７と同様に処理して４−ヒドロ
キシ−２，３−ビス（エトキシカルボニル）　−１−（
３，４−ジメトキシフェニル）−９−フェニルスルホニ
ルカルバゾールを得る。
Ｍ、ｐ、２０２〜２０３’Ｃ 実施例９ ４−ヒドロキシ−５，６−ビス（メトキシカルボニル）
　　−７−（３，４−ジメトキシフェニル）−ベンゾ（
ｂ）チオフェン５．０ｇのテトラヒドロフラン５Ｑｍｆ
溶液にボラン−メチルスルフィドコンプレックス０．２
４Ｔｎｌを加え、４０分間加熱還流する。反応液にメタ
ノールＳｏｍｌ及びトリフルオロ酢酸−滴全加え、２゜
５時間加熱還流する。冷却後、反応液を減圧濃縮し、残
置をメタノールで洗浄して、４−ヒドロキシ−５−ヒド
ロキシメチル−７−（３，４−ジメトキシフェニル）ベ
ンゾ（ｂ）チオフェン−６−カルボン酸ラクトン３．９
５ｇを淡黄色結晶として得る。
該結晶を酢酸エチル−テトラヒドロフラン混液から再結
晶することにより、黄緑色無定形晶を得る。
Ｍ、９．２２３〜２２４　　＠Ｃ（分解）ＮＭＲ（ＣＤ
　Ｃ１２）　　δ：　３．８６（Ｓ、　３８）、　３．
９３（Ｓ、　３Ｈ）、　５．３２（Ｓ、　２Ｈ）、　６
．９０〜７．２０（ｍ。
３Ｈ）、　７．５３（ｄ、　ＩＨ）、　７．７Ｈｄ、　
ＬＨ）、　９．９６（ｂｒ、　１）１） Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　（ＩＩ／Ｚ）　　：　３４２（Ｍ”）
、　３２７実施例１０及び１１ 対応原料化合物を実施例９と同様に処理して下第２表 Ｈ 実施例１２ 水銀プール陽極／グラファイト陰極の電極反応８の陽極
側に４−ヒドロキシ−２，３−ビス（メトキシカルボニ
ル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−９−フェ
ニルスルホニルカルバゾール４．０ｇのＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド５〇−溶液及びトルエンスルホン酸テト
ラエチルアンモニウム塩４．２ｇを入れ、陰極側にＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド１〇−及びトルエンスルホン
酸テトラエチルアンモニウム塩４．２ｇを入れる。水冷
下、２００ｍＡにて通電し、１３５１ク一ロン通電した
ところで反応を停止する。陽極側から反応液をメタノー
ル５０−で流出し、酢酸を０．９−加えて溶媒を減圧留
去する。残金に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、得
られる結晶を水洗して４−ヒドロキシ−２，３−ビス（
メトキシカルボニル）−１−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）カルバゾール２．２ｇを得る。
該結晶をメタノール−テトラヒドロフラン混液から再結
晶して無色プリズム晶を得る。
Ｍ、ｐ、２５２〜２５３　°Ｃ（分解）ＮＭＲ（ＣＤＣ
１３）δ：３．７１（Ｓ、　３Ｈ）、　３．９５（Ｓ、
　３Ｈ）、　４．００（Ｓ、　６Ｈ）、　６．９３〜８
．３５（ｎ＋。
８Ｈ）、　１０．８０〜１２．０３（ｍ、　ＬＨ）Ｍ　
ａ　ｓ　ｓ　（ｍ／ｚ）　　：　４３５（Ｍ”）、　４
０３実施例１３及び１４ 対応原料化合物を実施例１２と同様に処理して下記第３
表記載の化合物を得る。
第３表 ０■ 参考例１ （１）２−ブロモ−３−ジメトキシメチルピリジン１１
．６ｇのテトラヒドロフラン溶液に攪拌冷却下、１．５
５Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液３２．６−を加
える。混液を冷却下攪拌後、該混液に３．４−ジメトキ
シベンズアルデヒド８゜３ｇのテトラヒドロフラン溶液
を２加える。攪拌後、反応液を水に注ぎ、さらに酢酸エ
チルを加え有機層を分取する。該有機層を洗浄、乾燥後
、溶媒を減圧留去し、残金をシリカゲルカラムで精製し
て、２−（α−ヒドロキシ−３，４−メトキシベンジル
）−３−ジメトキシメチルピリジン８．４ｇを黄色結晶
として得る。
Ｍ、９．９１〜９２＠Ｃ（酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶） （２）上記（１１の生成物１１ｇをトルエンに加熱溶解
し、ホウ酸３２ｇを加えて加熱還流する。反応液を冷却
後、溶媒を減圧留去する。残金に酢酸エチルを加え、水
洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムで精
製して、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メ
トキシ−ＩＨ，３Ｈ−ピリジノ（２，３−ｃ）フラン６
．５ｇを淡褐色シラツブとして得る。
参考例２ （１）３−ジメトキシメチルチオフェン１０．０ｇを参
考例１−（１１と同様に処理して２−（α−ヒドロキシ
−３，４−ジメトキシベンジル）−３−ジメトキシメチ
ルチオフェン１８ｇをシラツブとして得る。
（２）上記（１）の生成物１．０ｇのトルエン溶液にホ
ウ酸１．９ｇを加え、加熱還流する。冷却後、反応液よ
り溶媒を減圧留去し、残金に酢酸エチルを加え洗浄、乾
燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムで精製して
、２−（α−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベンジル
）−３−チオフェンカルボアルデヒド４７０■を無色結
晶として得る。
（３）上記（２）の生成物１．５ｇ、無水酢酸６６１■
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン２０ｇのテトラヒド
ロフラン溶液に氷水冷下、トリエチルアミン８１８■の
テトラヒドロフラン溶液を加え、攪拌する。反応液にメ
タノールを加え、溶媒を減圧留去する。残金に酢酸エチ
ルを加え、飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、乾
燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムで精製して
、２−（α−アセトキシ−３，４−ジメトキシベンジル
）−３−チオフェンカルボアルデヒド１．７ｇを無色結
晶として得る。
Ｍ、ｐ、９１〜９２°Ｃ（酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶） 参考例３ 対応原料化合物を実施例２と同様に処理して２−（α−
アセトキシ−３，４−ジェトキシベンジル）−３−チオ
フェンカルボアルデヒドを得る。
Ｍ、ｐ、６８”Ｃ 参考例４ （１）１−フェニルスルホニル−３−ジメトキシメチル
インドール１９ｇとＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’、−テトラメチ
ルエチレンジアミン６．５ｇのテトラヒドロフラン溶液
に攪拌冷却下、１．５５Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサ
ン溶液４０−を加える。混液を室温で攪拌後、再び冷却
下にて３．４−ジメトキシベンズアルデヒド９．３ｇの
テトラヒドロフラン溶液を加え、室温で撹拌後、反応液
を水に注ぎ、酢酸エチル抽出する。抽出液を乾燥後、溶
媒を減圧留去し、シリカゲルカラムで精製して、１−フ
ェニルスルホニル−２−（α−ヒドロキシ−３，４−ジ
メトキシベンジル）−３−ジメトキシメチルインドール
１７ｇをシラツブとして得る。
（２）上記（１１の生成物０．５ｇのトルエン溶液にホ
ウ酸０．６ｇを加えて加熱還流する。反応液を冷却後、
溶媒を減圧留去する。残香に酢酸エチルを加え水洗、乾
燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムで精製して
、３−　（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メトキ
シ−４−フェニルスルホニル−ＩＨ，３Ｈ−インドロ（
２，３−ｃ）フラン３７０ｒｒｗｚを淡黄色結晶として
得る。
Ｍ、ｐ、１３１〜１３２　　°Ｃ 参考例５ （１）４−ブロモベラトロール１０．８５ｇのテトラヒ
ドロフラン溶液に、冷却下、２．５Ｍｎ−ブチルリチウ
ムのヘキサン？容液２４ｄを滴下し、攪拌後、３−チオ
フェンカルボアルデヒド５．６１εを加えて攪拌し、室
温にもどす。水を加え、酢酸エチル抽出し、乾燥後、溶
媒を減圧留去して、３−（α−ヒドロキシ−３，４−ジ
メトキシベンジル）チオフェンを得る。該化合物のジメ
チルホルムアミド溶液に水素化ナトリウム２．８ｇを加
え、室温で攪拌し、さらにヨウ化メチル４．７−を加え
て攪拌する。少量の水を加えたのち、溶媒を減圧留去し
、残香に水を加え、酢酸エチル抽出し、抽出液を乾燥後
、溶媒を減圧留去する。残香をシリカゲルカラムで精製
して、３−（α−メトキシ−３，４−ジメトキシベンジ
ル）チオフェン１０．５ｇを得る。
（２）上記（１）の生成物４．１０ｇのテトラヒドロフ
ラン溶液に、冷却下、２．５Ｍｎ−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液６．８−を滴下し、攪拌したのち、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド１．２５ｇを加えて攪拌する。反
応液を室温にもどしたのち、水を加え、酢酸エチル抽出
し、抽出液を乾燥後、溶媒を減圧留去する。残香をシリ
カゲルカラムで精製して、３−（α−メトキシ−３，４
−ジメトキシベンジル）−２−チオフェンカルボアルデ
ヒド３．８１ｇを得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルコキシカルボニ
    ル基であって、Ｒ＾２は低級アルコキシカルボニル基で
    あるか、又はＲ＾１とＲ＾２とが互いに結合して式：▲
    数式、化学式、表等があります▼で示される基を形成し
    ていることを表し、Ｒ＾３及びＲ＾４は低級アルコキシ
    基を表し、環Ａは置換基を有するか又は有しない含硫も
    しくは含窒素複素環式基を形成することを表す。）で示
    されるビフェニル誘導体又はその塩。
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US6174913B1 (en) * 1998-06-05 2001-01-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Naphtho- and dihydrobenzo-thiophene derivatives as cytotoxic antitumor agents

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8705837A1 (es) * 1985-01-10 1987-05-16 Tanabe Seiyaku Co Un procedimiento para la preparacion de derivados de naftaleno.
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