CA1036597A - Pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants - Google Patents
Pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiantsInfo
- Publication number
- CA1036597A CA1036597A CA230,309A CA230309A CA1036597A CA 1036597 A CA1036597 A CA 1036597A CA 230309 A CA230309 A CA 230309A CA 1036597 A CA1036597 A CA 1036597A
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- morpholino
- pyrimidine
- oxy
- acid salts
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
L'invention a pour objet les composés de formule: (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou de chlore, un groupe alkyle ou alcoxy possèdant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzyle, p-chlorophényle ou p-chlorophénoxy, ainsi que la préparation de ces composés. Ces composés sont utilisables comme médicaments pour leurs propriété hypoglycémiantes et hypocholestérolémiantes.
Description
- ~.036597 La présente invention a pour objet de nouvelles pyrimi-dines utilisables ~omme médicaments pour leurs propriétés hypo-glycémiantes et hypocholestérolémiantes.
Ces composés peuvent être représentés par la fonmule générale suivante:
H3C - N 3 0 ~ o ~ N - CH3 ~;
~r ..
I~J , ~ (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou de chlore, un groupe alkyle ou alcoxy possédant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzyle, p-chlorophényle ou p-chlorophénoxy.
Le~ composés de formule (I) peuvent ~tre préparés en faisant réagir un composé de formule:
Cl ~ C1 .
~)J ' .,.
(II) , dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), avec un excès de N-méthyl pipéridinol-4 en présence d'un agent al-calin tel que, par exemple, la potasse, à une température com-prise dans l'intervalle 50C - 160C.
Certains des composés de formule (II) sont des produits nouveaux. Ces derniers sont ceux pour lesquels R = alkyle ou -alcoxy ayant 1 ~ 4 atomes de carbone benzyle, p-chlorophényle ou p-chlorophénoxy.
~, '.
Comme exemples de produits nouveaux de formule (II) on nommera les produits suivants~
; la morpholino-2 méthoxy-5 dichloro-4,6 pyrimidine, -~
la morpholino-2 méthyl-5 dichloro-4,6 pyrimidine, la morpholino-2 éthyl-5 dichloro-4,6 pyrimidine, la morpholino-2 n-butyl-5 dichloro-4,6 pyrimidine, la morpholino-2 p-chlorophényl-5 dichloro-4,6 pyrimidine, la morpholino-2 benzyl-5 dichloro-4,6 pyrimidine, la morpholino-2 éthoxy-5 dichloro-4,6 pyrimidine, la morpholino-2 p-chlorophénoxy-5 dichloro-4,6 pyrimi-dine.
Les composés de formule (II), peuvent être préparés par action de la N-méthyl morpholine sur un composé de formule:
C1 ~ Cl Cl (III) dans laquelle R a la meme signification que dans la formule (I), suivant la méthode décrite dans le brevet US 3.259.623 délivré le 5 iuillet 1966 à Olin Mathieson Chemical Corporation.
Les composés de formule (II) peuvent également être préparés par condensation, en présence d'un alcoolate d'un métal alcalin, de la morpholino carboxamidine-4 avec un malonate d'éthy-le de formule:
R \ / COOC2H5 /C\ ': , H COOC2H5 (IV) -~
dans laquelle R a la m8me signification que dans la formule (I), ;
et action d~un agent chlorurant tel que, par exemple, l'oxychlo-rure de phosphore sur le dérivé dioxo-4,6 morpholino-2 pyrimidine obtenu. " "
:,: .. .
.
Les composés de formule (III) peuvent être préparés par condensation, en présence d'un alcoolate d'un métal alcalin, de l'urée avec un malonate d'éthyle de formule (IV) ci-dessus et action d'un agent chlorurant tel que l'oxychlorure de phospho-re sur le dérivé trioxo-2,4,6 pyrimidine obtenu.
Certains produits de formule (III) sont nouveaux. On retrouvera dans ce groupe ceux pour lesquels R est alcoxy ayant
Ces composés peuvent être représentés par la fonmule générale suivante:
H3C - N 3 0 ~ o ~ N - CH3 ~;
~r ..
I~J , ~ (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou de chlore, un groupe alkyle ou alcoxy possédant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzyle, p-chlorophényle ou p-chlorophénoxy.
Le~ composés de formule (I) peuvent ~tre préparés en faisant réagir un composé de formule:
Cl ~ C1 .
~)J ' .,.
(II) , dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), avec un excès de N-méthyl pipéridinol-4 en présence d'un agent al-calin tel que, par exemple, la potasse, à une température com-prise dans l'intervalle 50C - 160C.
Certains des composés de formule (II) sont des produits nouveaux. Ces derniers sont ceux pour lesquels R = alkyle ou -alcoxy ayant 1 ~ 4 atomes de carbone benzyle, p-chlorophényle ou p-chlorophénoxy.
~, '.
Comme exemples de produits nouveaux de formule (II) on nommera les produits suivants~
; la morpholino-2 méthoxy-5 dichloro-4,6 pyrimidine, -~
la morpholino-2 méthyl-5 dichloro-4,6 pyrimidine, la morpholino-2 éthyl-5 dichloro-4,6 pyrimidine, la morpholino-2 n-butyl-5 dichloro-4,6 pyrimidine, la morpholino-2 p-chlorophényl-5 dichloro-4,6 pyrimidine, la morpholino-2 benzyl-5 dichloro-4,6 pyrimidine, la morpholino-2 éthoxy-5 dichloro-4,6 pyrimidine, la morpholino-2 p-chlorophénoxy-5 dichloro-4,6 pyrimi-dine.
Les composés de formule (II), peuvent être préparés par action de la N-méthyl morpholine sur un composé de formule:
C1 ~ Cl Cl (III) dans laquelle R a la meme signification que dans la formule (I), suivant la méthode décrite dans le brevet US 3.259.623 délivré le 5 iuillet 1966 à Olin Mathieson Chemical Corporation.
Les composés de formule (II) peuvent également être préparés par condensation, en présence d'un alcoolate d'un métal alcalin, de la morpholino carboxamidine-4 avec un malonate d'éthy-le de formule:
R \ / COOC2H5 /C\ ': , H COOC2H5 (IV) -~
dans laquelle R a la m8me signification que dans la formule (I), ;
et action d~un agent chlorurant tel que, par exemple, l'oxychlo-rure de phosphore sur le dérivé dioxo-4,6 morpholino-2 pyrimidine obtenu. " "
:,: .. .
.
Les composés de formule (III) peuvent être préparés par condensation, en présence d'un alcoolate d'un métal alcalin, de l'urée avec un malonate d'éthyle de formule (IV) ci-dessus et action d'un agent chlorurant tel que l'oxychlorure de phospho-re sur le dérivé trioxo-2,4,6 pyrimidine obtenu.
Certains produits de formule (III) sont nouveaux. On retrouvera dans ce groupe ceux pour lesquels R est alcoxy ayant
2 à 4 atomes de carbone, p-chlorophényl ou p-chlorophénoxy.
Parmi les composés nouveaux de formule (III) on pourra citer à titre d'exemples:
la p-chlorophénoxy-5 trichloro-2,4,6 pyrimidine, l'éthoxy-5 trichloro-2,4,6 pyrimidine, la p-chlorophényl-5 trichloro-2,4,6 pyrimidine.
Les exemples suivants, dans les~uels les parties indi-quées s'entendent en poids sauf mention contraire, illustrent l'invention sans la limiter. Les analyses centésimale des pro-duits décrits ont donné des résultats dont l'écart par rapport aux résultats théoriqueis calculés reste compris dans les limités d'erreur absolue considérées comme convenable (- 0,3%).
Exemple 1: Préparation de la P-chlorophénoxy-5-trichloro-2~4~6 pYrimidine , Une solutlon d'éthyIate de sodium est préparée à partir de 15,4 parties de sodium et 600 parties en volume d'éthanol. A , cette solution on ajoute 191,3 parties de p-chlorophénoxymalonate d~éthyle et 40 g d'urée. Le mélange est chauffé 4 heures au re-flux. Le précipité obtenu est filtré puis dissous dans 1000 par-ties d'eau bouillante. On acidifie avec 100 parties en volume d'acide chlorhydrique 10 ~. Le précipité qui se forme est filtré !-~
et séché. ~n obtient ainsi 140 parties de p-chlorophénoxy-5 trioxo-2,4,6 pyrimidine qui fond à une température supérieure à 260C.
40 parties de p-chlorophénoxy-5 trioxc,2,4,6 pyrimidine, préparée comme indiqué ci-dessus, sont introduites dansun mélan- ~ ~
., , ',' :
.. .. -: .. .. : .: . .. ; . . . :,,, .,.: .. :.. , . . , .. . ".. . , . . .,. ,. . i .
.... . . ... ~ ~. .. ,. ....... ..... ....... .. . . - .. . . .. . .. . . .
ge de 100 parties en volume d'oxychlorure de phosphore et 45 par-ties en volume de diméthylaniline. Le rnélan~e est chauffé 2 heu-res au reflux puis, après refroidissement, versé sur un mélan-ge d'eau et de glace. Le précipité obtenu est filtré et séché.
Il est ensuite fondu et distillé sous pression réduite. On ob-tient ainsi, sous forme d'une fraction passant à 150C sous 0,2 mm Hg, 29 parties de p-chlorophénoxy-5 trichloro-2,4,6 pyrimidine.
Exemples 2 à 4 En opérant comme à l'exemple 1 mais en remplaçant le p-chlorophénoxymalonate d'éthyle par respectivement le méthoxy-malonate d'éthyle, l'éthoxymalonate d'éthyle et le p-chlorophé-nylmalonate d'éthyle on obtient:
la méthoxy-5 trichloro-2,4,6 pyrimidine (point de fu-sion: 68C) l'éthoxy-5 trichloro-2,4,6 pyrimidine (point de fusion 54C) la p-chlorophényl-5 trichloro-2,4,6 pyrimidine (point de fusion 187C).
ExemPle 5: PréParation de la morpholino-2 m~thoxY-5 dichloro-4,6 p~rimidine , Dans un réacteur on introduit 150 parties en volume de benzène, 34 parties de méthoxy-5 trichloro-2,4,6 pyrimidine et 17,7 parties de N-méthyl morpholine. On chauffe à reflux trois heures puis on filtre et évapore la solution. Le résidu obtenu " , ;
est récristallisé dans l'éthanol. On obtient ainsi 30 parties de morpholino-2 méthoxy-5 dichloro-4,6 pyrimidine de point de fusion 116c.
Exemples 6 ~ 12 En opérant comme ~ l'exemple 5 mais en rempla~ant la méthoxy-5 trichloro-2,4,6 pyrimidine par respectivement la méthyl-5 trichloro-2,4,6 pyrimidine, l'éthyl-5 trichloro-2,4,6 pyrimidine, la n-butyl-5 trlchloro-2,4,6 pyrimidine, la p-chlorophényl-5 tri- -~ 4 ~
: ., ' 1036597 - ':
chloro-2,4,6 pyrimidine la benzyl-5 trichloro-2,4,6 pyrimidine, l'éthoxy-5 trichloro-2,4,6 pyrimidine et la p-chlorophénoxy-5 tri-chloro-2,4,6 pyrimidine on obtient:
la morpholino-2 méthyl-5 dichloro-4,6 pyrimidine (point de fusion 86C) la morpholino-2 éthyl-5 dichloro-4,6 pyrimidine (point de fusion 95C) la morpholino-2 n-butyl-5 dichloro-4,6 pyrimidine (point de fusion 70C) la morpholino-2 p-chlorophényl-5 dichloro-4,6 pyrimidine (point de fusion 234C) la morpholino-2 benzyl-S dichloro-4,6 pyrimidine (point de fusion ~-C~
la morpholino-2 éthoxy-5 dichloro-4,6 pyrimidine (point de fusion 99C) la morpholino-2 p-chlorophénoxy-5 dichloro-4,6 pyrimi-dine (point de fueion 150C).
Exem~le 13: Pré~aration de la mor~holino-2 dichloro-4,6 pYri midine 20 ' On prépare une solution d'éthylate de sodium à partir de 72 parties de sodium et 1700 parties en volume d'éthanol. A
cette solution on ajoute 258 parties de chlorhyd3:ate de morpho-linocarboxamidine-4. On chauffe 15 minutes au reflux puis sépa-re par filtration le chlorure de sodium formé. On ajoute au fil-....
trat 249 parties de malonate d'éthyle. On maintient 10 heuresau reflux. Le précipité obtenu est filtré puis dissous dans de l'eau. On acidifie avec 170 parties en volume d'acide ac~tique.
Le pré~cipité qui se forme est filtré, lavé à l'eau et séché. On .
obtient ainsi 184 parties de morpholino-2 dioxo-4,6 pyrimidine 30~ qui fond à une température supérieure ~ 300-'C.
32 parties de morpholino-2 dioxo-4,6 pyrimidine, prépa-rée comme indiqué ci-dessus, sont dissoutes dans 150 parties en ;~ volume d'oxychlorure de phosphate. On chauffe à reflux pendant 4 heures puis, après refroidissement, verse le mélange réaction-~ 5 ~
103~;59 ~
nel dans un mélange d'eau et de glace. Le précipité obtenu est séparé par filtration. Par recristallisation dans l'éthanol on obtient 15 parties de morpholino-2 dichloro-4,6 pyrimidine qui fond ~ 140C.
Exem~le 14: Pré~aration de la morpholino-2 di(N-méthyl pipéridvl -4')oxy-4,6 méthoxy-5 pyrimidine Dans un réacteur on introduit 54 parties de N-méthyl pipéridinol-4 et 14 parties du pot~sse en pastilles. On chauffe vers 60C puis introduit, par petites portions, 26,4 parties de morpholino-2 méthoxy-5 dichloro-4,6 pyrimidine tout en maintenant la température aux environs de 60C. Le mélange est ensuite chauf-fé à 130C pendant trois heures. Après refroidissement on effec-tue une extraction par le mélange éther-eau. La phase organique est séparée, lavée jusqu'à neutralité, séchée sur sulfate de so-dium anhydre et concentrée par évaporation. Le résidu solide obtenu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 22 parties de morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4') oxy-4,6 mé-thoxy-5 pyrimidine de point de fusion 140C.
Exemple~ 15 à 23: i ' On op~re comme à l'exemple 14, en remplaçant la morpho-lino-2 méthoxy-5 dichloro-4,6 pyrimidine par les autres dérivés morpholino-2 dichloro-4,6 pyrimidines dont la pr~paration a été
décrite plus haut. Les proportions molaire~ de N-méthyl pipéri-dinol-4, potasse et dérivé morpholino-2 dichloro-4,6 pyrimidine sont les m8mes que dans l'exemple 14. On obtient ainsi les com-posés sui~ants (les composés sont donnés soit à l'état de base libre, soit à l'état de sel de la base avec un acide pharmaceuti-quement acceptable:
Exemple Composé obtenu Point de fusion _ .' ': ',, ,:' Morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4t)oxy-4,6 124C
méthyl-5 pyrimidine ~
16 Dibromhydrate de morpholino-2 di(N-méthyl245C
pipéridyl-4')oxy-4,6 éthyl-5 pyrimidine .j~. ..... .... .
'~ ', ....
~3659~
., Exemple Composé obtenuPoint de fusion .. _ . .. _ __ 17 Dichlorhydrate de morpholino-2 di(N-méthyl 270C
pipéridyl-4~)oxy-4,6 n-butyl-5 pyrimidine 18 Morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4 ! ) oxy-4,6 169C
p-chlorophényl-5 pyrimidine .
19 Dichlorhydrate de morpholino-2 di(N-méthyl 275C -pipéridyl-4') oxy-4,6 éthoxy-~ pyrimidine . .
Morpholino-2' di(N-méthyl pipéridyl-4') oxy-4,6 152C
. p-chlorophénoxy-5 pyrimidine .
21 Morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4~)oxy-4,6 129C .
benzyl-5 pyrimidine :
22 Morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4')oxy-4,6 153C
chloro-5 pyrimidine :~
23 Morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4') oxy-4,6 130C
pyrimidine :~' PROPRIETES TOXICOLOGIQUES
I Le~ toxicité~ aiguës des composés selon l'invention ont :' été détermin~es chez la souris CD l(Charles RIVER) par les voies intraveineu8e et orale. Les DL 50,. calculées par la méthode cu- ,-~
mulative quantale de REED, J.J. et MUENCH, H. - Am. J. Hyg., 27, 493 (1938) - sont rascemblées dans le tableau suivant: ' ., Produit Toxicités aiguës chez la souris . de (DL 50 mg/kg) .'' l'exemple i.v. v.o.
. 15 81 atoxique à 900 ~ '~
16 54 environ 525 : . 17 _ environ 225 18 20 environ 600 ~: 30 19 70 environ 600 ' _ supérieur ~ 900 : -~; ' 21 ' '40 environ 800 '~ 22 _ - atoxique à 900 ::
.. .; ~ , . . ~, 23 _ atoxique ~ 900 . . 24 67 atoxique à 900 .' : . . . ._ .
~ ~ - 7 ~
I 'i -~
: . -Dans 1'ensemble, les produits selon 1'invention sont peu toxiques chez la souris puisque, par voie orale, certains sont atoxiques à 900 mg/kg et que les autres ont des DL 50 com-prises entre 225 et plus de 900 mg/kg, tandis que, par voie vei-neuse, les DL 50 se situent entre 20 et 81 mg/kg. -PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
1) ProPriétés hypocholestérolémiantes Les e~fets hypocholestérolémiants des produits selon l'invention ont été étudiés chez le rat CD tCharles RIVER) par voie orale. Les animaux, réparti~ par groupes de 10, sont trai-tés quotidiennement par sondage gastrique pendant 4 jours consé-cutifs. Quatre heures après la dernière administration, les rats sont sacrifiés et on recueille leur sang pour procéder à la d~- ', termination du taux de cholestérol selon la méthode de LEVINE, J.
et Z~K, B. - Clin. Acta, 10, 381 (1964).
L'activité des substances est évalu~e en calculant le pourcentage de variation du taux moyen de cholestérol des animaux traités par rapport à celui des animaux témoins. On détermine ensuite la signification statistique des différence~ observées en appliquant le test de STUDENT.
Le tableau suivant rassemble le9 résultats obtenus.
. _ . . .. ,-Produit de Dose en Variation de la cholestérolémie en % pa~
l'exemple mg/kg p.o. rapport aux témoins après 4 jours de traitement . . :
- 31+++
16 100 - 60 r ' ' .
17 100 - 36+++
18 100 - 14+ ;~
300 - 44+++ -100 - 47+++
21 100 - 39+++
- 19+++
~036597 .. _. ........... . .
Produit de Dose en Variation de la cholestérolémie en % par l'exemple mg/kg p.o. rapport aux témoins après 4 jours de . .
traitement 22 100 - 45+++
Signification des variations: :' : différence significative pour p = 0,05 ~++: dlff~rence significative pour p = 0,001 ;.' .. .
Les produits de tous ce~ exemples exercent de remarqua-bles activités hypocho~estérolémiantes, en particulier ceux des exemples 15, 16, 20 et 22.
2) Pro~riétés hv~oqlycémiantes ,.
Les propriétés hypoglycémiantes ont été étudiées chez le rat male CD (Charles RIVER) de 200-250 g dont on contr81e la glyc~mie après 4 jours de traitement quotidien par voie orale.
Le glucose sérique est déterminé par la méthode de HOFFMAN, W.S.
-J. Biol. Chem., 120, 51 (1937). On utilise des groupes de 10 rats et on exprime l'activité hypoglycémiante par la variation en % de la glycémie moyenne des animaux traités par rapport à celle des témoins. On détermine la signification statistique des diffé-. rences observées en appliquant le test de STUDEXT.
Les résultats ~ont rassemblés dans le tableau ci-après: i ,. . .
..... . . ...
Produit de Dose en Variation en % de la glycémie par rap-l~exemple mg/kg p.o. port aux témoins après 4 jours de trai-. . tement ~;
. .
1 100 1 -29+++
: : 19 300 -43+++ ~:
~: 20 300 -27+++
. 21 100 -27+++
: 23 400 -20+++
.,. , , . _ g _ :
, ~ . . .
Produit de Dose en Variation en % de la glycémie par rap-l'exemple mg/kg p.o. port aux témoins après 4 jours de trai-tement . .. _ : :
14 200 -24+++
, . ........... _ . .
Signification des variation:
+ : différenc,e significative pour p = 0,05 +++: diff~rence significative pour p = 0,001 . ,i,, ' `
Les produits des exemples 18, 19, 20 et 21 exercent des effets hypoglycémiants particulièrement importants.
APPLICATION THERAPEUTIQUE
Les produits selon l'invention et leurs sels avec des ~`
acides pharmaceuti~uement acceptables peuvent être utilisés en thérapeutique humaine comme hypocholestérolémiants et comms hypoglycémiants ou antidiabétiques.
Ils peuvent être administrés sous forme de comprim~s, drag~es, gélules! cachets, suppositoires, gouttes, etc... à des doses unitaires comprises, suivant'les ~ormes et les composés, entre 25 et 500 mg selon une posologie journalière allant de 100 .
, . .
':
~ ' . ' '"" ",, ' ''''-:
,, ." ,. :, . ' '.: .
~;, . ,
Parmi les composés nouveaux de formule (III) on pourra citer à titre d'exemples:
la p-chlorophénoxy-5 trichloro-2,4,6 pyrimidine, l'éthoxy-5 trichloro-2,4,6 pyrimidine, la p-chlorophényl-5 trichloro-2,4,6 pyrimidine.
Les exemples suivants, dans les~uels les parties indi-quées s'entendent en poids sauf mention contraire, illustrent l'invention sans la limiter. Les analyses centésimale des pro-duits décrits ont donné des résultats dont l'écart par rapport aux résultats théoriqueis calculés reste compris dans les limités d'erreur absolue considérées comme convenable (- 0,3%).
Exemple 1: Préparation de la P-chlorophénoxy-5-trichloro-2~4~6 pYrimidine , Une solutlon d'éthyIate de sodium est préparée à partir de 15,4 parties de sodium et 600 parties en volume d'éthanol. A , cette solution on ajoute 191,3 parties de p-chlorophénoxymalonate d~éthyle et 40 g d'urée. Le mélange est chauffé 4 heures au re-flux. Le précipité obtenu est filtré puis dissous dans 1000 par-ties d'eau bouillante. On acidifie avec 100 parties en volume d'acide chlorhydrique 10 ~. Le précipité qui se forme est filtré !-~
et séché. ~n obtient ainsi 140 parties de p-chlorophénoxy-5 trioxo-2,4,6 pyrimidine qui fond à une température supérieure à 260C.
40 parties de p-chlorophénoxy-5 trioxc,2,4,6 pyrimidine, préparée comme indiqué ci-dessus, sont introduites dansun mélan- ~ ~
., , ',' :
.. .. -: .. .. : .: . .. ; . . . :,,, .,.: .. :.. , . . , .. . ".. . , . . .,. ,. . i .
.... . . ... ~ ~. .. ,. ....... ..... ....... .. . . - .. . . .. . .. . . .
ge de 100 parties en volume d'oxychlorure de phosphore et 45 par-ties en volume de diméthylaniline. Le rnélan~e est chauffé 2 heu-res au reflux puis, après refroidissement, versé sur un mélan-ge d'eau et de glace. Le précipité obtenu est filtré et séché.
Il est ensuite fondu et distillé sous pression réduite. On ob-tient ainsi, sous forme d'une fraction passant à 150C sous 0,2 mm Hg, 29 parties de p-chlorophénoxy-5 trichloro-2,4,6 pyrimidine.
Exemples 2 à 4 En opérant comme à l'exemple 1 mais en remplaçant le p-chlorophénoxymalonate d'éthyle par respectivement le méthoxy-malonate d'éthyle, l'éthoxymalonate d'éthyle et le p-chlorophé-nylmalonate d'éthyle on obtient:
la méthoxy-5 trichloro-2,4,6 pyrimidine (point de fu-sion: 68C) l'éthoxy-5 trichloro-2,4,6 pyrimidine (point de fusion 54C) la p-chlorophényl-5 trichloro-2,4,6 pyrimidine (point de fusion 187C).
ExemPle 5: PréParation de la morpholino-2 m~thoxY-5 dichloro-4,6 p~rimidine , Dans un réacteur on introduit 150 parties en volume de benzène, 34 parties de méthoxy-5 trichloro-2,4,6 pyrimidine et 17,7 parties de N-méthyl morpholine. On chauffe à reflux trois heures puis on filtre et évapore la solution. Le résidu obtenu " , ;
est récristallisé dans l'éthanol. On obtient ainsi 30 parties de morpholino-2 méthoxy-5 dichloro-4,6 pyrimidine de point de fusion 116c.
Exemples 6 ~ 12 En opérant comme ~ l'exemple 5 mais en rempla~ant la méthoxy-5 trichloro-2,4,6 pyrimidine par respectivement la méthyl-5 trichloro-2,4,6 pyrimidine, l'éthyl-5 trichloro-2,4,6 pyrimidine, la n-butyl-5 trlchloro-2,4,6 pyrimidine, la p-chlorophényl-5 tri- -~ 4 ~
: ., ' 1036597 - ':
chloro-2,4,6 pyrimidine la benzyl-5 trichloro-2,4,6 pyrimidine, l'éthoxy-5 trichloro-2,4,6 pyrimidine et la p-chlorophénoxy-5 tri-chloro-2,4,6 pyrimidine on obtient:
la morpholino-2 méthyl-5 dichloro-4,6 pyrimidine (point de fusion 86C) la morpholino-2 éthyl-5 dichloro-4,6 pyrimidine (point de fusion 95C) la morpholino-2 n-butyl-5 dichloro-4,6 pyrimidine (point de fusion 70C) la morpholino-2 p-chlorophényl-5 dichloro-4,6 pyrimidine (point de fusion 234C) la morpholino-2 benzyl-S dichloro-4,6 pyrimidine (point de fusion ~-C~
la morpholino-2 éthoxy-5 dichloro-4,6 pyrimidine (point de fusion 99C) la morpholino-2 p-chlorophénoxy-5 dichloro-4,6 pyrimi-dine (point de fueion 150C).
Exem~le 13: Pré~aration de la mor~holino-2 dichloro-4,6 pYri midine 20 ' On prépare une solution d'éthylate de sodium à partir de 72 parties de sodium et 1700 parties en volume d'éthanol. A
cette solution on ajoute 258 parties de chlorhyd3:ate de morpho-linocarboxamidine-4. On chauffe 15 minutes au reflux puis sépa-re par filtration le chlorure de sodium formé. On ajoute au fil-....
trat 249 parties de malonate d'éthyle. On maintient 10 heuresau reflux. Le précipité obtenu est filtré puis dissous dans de l'eau. On acidifie avec 170 parties en volume d'acide ac~tique.
Le pré~cipité qui se forme est filtré, lavé à l'eau et séché. On .
obtient ainsi 184 parties de morpholino-2 dioxo-4,6 pyrimidine 30~ qui fond à une température supérieure ~ 300-'C.
32 parties de morpholino-2 dioxo-4,6 pyrimidine, prépa-rée comme indiqué ci-dessus, sont dissoutes dans 150 parties en ;~ volume d'oxychlorure de phosphate. On chauffe à reflux pendant 4 heures puis, après refroidissement, verse le mélange réaction-~ 5 ~
103~;59 ~
nel dans un mélange d'eau et de glace. Le précipité obtenu est séparé par filtration. Par recristallisation dans l'éthanol on obtient 15 parties de morpholino-2 dichloro-4,6 pyrimidine qui fond ~ 140C.
Exem~le 14: Pré~aration de la morpholino-2 di(N-méthyl pipéridvl -4')oxy-4,6 méthoxy-5 pyrimidine Dans un réacteur on introduit 54 parties de N-méthyl pipéridinol-4 et 14 parties du pot~sse en pastilles. On chauffe vers 60C puis introduit, par petites portions, 26,4 parties de morpholino-2 méthoxy-5 dichloro-4,6 pyrimidine tout en maintenant la température aux environs de 60C. Le mélange est ensuite chauf-fé à 130C pendant trois heures. Après refroidissement on effec-tue une extraction par le mélange éther-eau. La phase organique est séparée, lavée jusqu'à neutralité, séchée sur sulfate de so-dium anhydre et concentrée par évaporation. Le résidu solide obtenu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 22 parties de morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4') oxy-4,6 mé-thoxy-5 pyrimidine de point de fusion 140C.
Exemple~ 15 à 23: i ' On op~re comme à l'exemple 14, en remplaçant la morpho-lino-2 méthoxy-5 dichloro-4,6 pyrimidine par les autres dérivés morpholino-2 dichloro-4,6 pyrimidines dont la pr~paration a été
décrite plus haut. Les proportions molaire~ de N-méthyl pipéri-dinol-4, potasse et dérivé morpholino-2 dichloro-4,6 pyrimidine sont les m8mes que dans l'exemple 14. On obtient ainsi les com-posés sui~ants (les composés sont donnés soit à l'état de base libre, soit à l'état de sel de la base avec un acide pharmaceuti-quement acceptable:
Exemple Composé obtenu Point de fusion _ .' ': ',, ,:' Morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4t)oxy-4,6 124C
méthyl-5 pyrimidine ~
16 Dibromhydrate de morpholino-2 di(N-méthyl245C
pipéridyl-4')oxy-4,6 éthyl-5 pyrimidine .j~. ..... .... .
'~ ', ....
~3659~
., Exemple Composé obtenuPoint de fusion .. _ . .. _ __ 17 Dichlorhydrate de morpholino-2 di(N-méthyl 270C
pipéridyl-4~)oxy-4,6 n-butyl-5 pyrimidine 18 Morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4 ! ) oxy-4,6 169C
p-chlorophényl-5 pyrimidine .
19 Dichlorhydrate de morpholino-2 di(N-méthyl 275C -pipéridyl-4') oxy-4,6 éthoxy-~ pyrimidine . .
Morpholino-2' di(N-méthyl pipéridyl-4') oxy-4,6 152C
. p-chlorophénoxy-5 pyrimidine .
21 Morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4~)oxy-4,6 129C .
benzyl-5 pyrimidine :
22 Morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4')oxy-4,6 153C
chloro-5 pyrimidine :~
23 Morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4') oxy-4,6 130C
pyrimidine :~' PROPRIETES TOXICOLOGIQUES
I Le~ toxicité~ aiguës des composés selon l'invention ont :' été détermin~es chez la souris CD l(Charles RIVER) par les voies intraveineu8e et orale. Les DL 50,. calculées par la méthode cu- ,-~
mulative quantale de REED, J.J. et MUENCH, H. - Am. J. Hyg., 27, 493 (1938) - sont rascemblées dans le tableau suivant: ' ., Produit Toxicités aiguës chez la souris . de (DL 50 mg/kg) .'' l'exemple i.v. v.o.
. 15 81 atoxique à 900 ~ '~
16 54 environ 525 : . 17 _ environ 225 18 20 environ 600 ~: 30 19 70 environ 600 ' _ supérieur ~ 900 : -~; ' 21 ' '40 environ 800 '~ 22 _ - atoxique à 900 ::
.. .; ~ , . . ~, 23 _ atoxique ~ 900 . . 24 67 atoxique à 900 .' : . . . ._ .
~ ~ - 7 ~
I 'i -~
: . -Dans 1'ensemble, les produits selon 1'invention sont peu toxiques chez la souris puisque, par voie orale, certains sont atoxiques à 900 mg/kg et que les autres ont des DL 50 com-prises entre 225 et plus de 900 mg/kg, tandis que, par voie vei-neuse, les DL 50 se situent entre 20 et 81 mg/kg. -PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
1) ProPriétés hypocholestérolémiantes Les e~fets hypocholestérolémiants des produits selon l'invention ont été étudiés chez le rat CD tCharles RIVER) par voie orale. Les animaux, réparti~ par groupes de 10, sont trai-tés quotidiennement par sondage gastrique pendant 4 jours consé-cutifs. Quatre heures après la dernière administration, les rats sont sacrifiés et on recueille leur sang pour procéder à la d~- ', termination du taux de cholestérol selon la méthode de LEVINE, J.
et Z~K, B. - Clin. Acta, 10, 381 (1964).
L'activité des substances est évalu~e en calculant le pourcentage de variation du taux moyen de cholestérol des animaux traités par rapport à celui des animaux témoins. On détermine ensuite la signification statistique des différence~ observées en appliquant le test de STUDENT.
Le tableau suivant rassemble le9 résultats obtenus.
. _ . . .. ,-Produit de Dose en Variation de la cholestérolémie en % pa~
l'exemple mg/kg p.o. rapport aux témoins après 4 jours de traitement . . :
- 31+++
16 100 - 60 r ' ' .
17 100 - 36+++
18 100 - 14+ ;~
300 - 44+++ -100 - 47+++
21 100 - 39+++
- 19+++
~036597 .. _. ........... . .
Produit de Dose en Variation de la cholestérolémie en % par l'exemple mg/kg p.o. rapport aux témoins après 4 jours de . .
traitement 22 100 - 45+++
Signification des variations: :' : différence significative pour p = 0,05 ~++: dlff~rence significative pour p = 0,001 ;.' .. .
Les produits de tous ce~ exemples exercent de remarqua-bles activités hypocho~estérolémiantes, en particulier ceux des exemples 15, 16, 20 et 22.
2) Pro~riétés hv~oqlycémiantes ,.
Les propriétés hypoglycémiantes ont été étudiées chez le rat male CD (Charles RIVER) de 200-250 g dont on contr81e la glyc~mie après 4 jours de traitement quotidien par voie orale.
Le glucose sérique est déterminé par la méthode de HOFFMAN, W.S.
-J. Biol. Chem., 120, 51 (1937). On utilise des groupes de 10 rats et on exprime l'activité hypoglycémiante par la variation en % de la glycémie moyenne des animaux traités par rapport à celle des témoins. On détermine la signification statistique des diffé-. rences observées en appliquant le test de STUDEXT.
Les résultats ~ont rassemblés dans le tableau ci-après: i ,. . .
..... . . ...
Produit de Dose en Variation en % de la glycémie par rap-l~exemple mg/kg p.o. port aux témoins après 4 jours de trai-. . tement ~;
. .
1 100 1 -29+++
: : 19 300 -43+++ ~:
~: 20 300 -27+++
. 21 100 -27+++
: 23 400 -20+++
.,. , , . _ g _ :
, ~ . . .
Produit de Dose en Variation en % de la glycémie par rap-l'exemple mg/kg p.o. port aux témoins après 4 jours de trai-tement . .. _ : :
14 200 -24+++
, . ........... _ . .
Signification des variation:
+ : différenc,e significative pour p = 0,05 +++: diff~rence significative pour p = 0,001 . ,i,, ' `
Les produits des exemples 18, 19, 20 et 21 exercent des effets hypoglycémiants particulièrement importants.
APPLICATION THERAPEUTIQUE
Les produits selon l'invention et leurs sels avec des ~`
acides pharmaceuti~uement acceptables peuvent être utilisés en thérapeutique humaine comme hypocholestérolémiants et comms hypoglycémiants ou antidiabétiques.
Ils peuvent être administrés sous forme de comprim~s, drag~es, gélules! cachets, suppositoires, gouttes, etc... à des doses unitaires comprises, suivant'les ~ormes et les composés, entre 25 et 500 mg selon une posologie journalière allant de 100 .
, . .
':
~ ' . ' '"" ",, ' ''''-:
,, ." ,. :, . ' '.: .
~;, . ,
Claims (23)
1. Procédé pour la préparation des composés de formule:
(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou de chlore, un groupe alkyle ou alcoxy possèdant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzyle, p-chlorophényle ou p-chlorophénoxy, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II):
(II) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), avec un excès de N-méthyl pipéridinol-4 en présence d'un agent alcalin, à une température comprise dans l'intervalle 50°C-160°C.
(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou de chlore, un groupe alkyle ou alcoxy possèdant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzyle, p-chlorophényle ou p-chlorophénoxy, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II):
(II) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), avec un excès de N-méthyl pipéridinol-4 en présence d'un agent alcalin, à une température comprise dans l'intervalle 50°C-160°C.
2. Procédé tel que défini à la revendication 1, caractéri-sé en ce que les composés de formule (II) utilisés sont préparés par condensation, en présence d'un alcoolate d'un métal alcalin, de la morpholino carboxamidine-4 avec un malonate d'éthyle de for-mule:
(IV) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I) et action d'un agent chlorurant sur le dérivé dioxo-4,6 morpholi-no-2 pyrimidine obtenu.
(IV) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I) et action d'un agent chlorurant sur le dérivé dioxo-4,6 morpholi-no-2 pyrimidine obtenu.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est la morpholino-2 méthoxy-5 dichloro-4,6 pyrimidine et que l'on obtient ainsi la morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4')oxy-4,6 méthoxy-5 pyrimidine que l'on transforme éventuellement en ses sels d'acides pharmaceutiquement acceptables.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est la morpholino-2 méthyl-5 dichloro-4,6 pyrimidine et que l'on obtient ainsi la morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4')oxy-4,6 méthyl-5 pyrimidine que l'on transforme éventuellement en ses sels d'acides pharmaceutiquement acceptables.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est la morpholino-2 éthyl-5 dichloro-4,6 pyrimidine et que l'on obtient ainsi la morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4')oxy-4,6 éthyl-5 pyrimidine que l'on transforme éven-tuellement en ses sels d'acides pharmaceutiquement acceptables.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de-formule (II) est la morpholino-2 n-butyl 5 dichloro-4,6 pyrimidine et que l'on obtient ainsi la morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4')oxy-4,6 n-butyl-5 pyrimidine que l'on trans-forme éventuellement en ses sels d'acides pharmaceutiquement ac-ceptables.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est la morpholino-2 p-chlorophényl-5 dichloro-4,6 pyrimidine et que l'on obtient ainsi la morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4')oxy-4,6 p-chlorophényl-5 pyrimidine que l'on transforme éventuellement en ses sels d'acides pharmaceuti-quement acceptables.
8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est la morpholino-2 éthoxy-5 dichloro-4,6 pyrimidine et que l'on obtient ainsi la morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4')oxy-4,6 éthoxy-5 pyrimidine que l'on transforme éven-tuellement en ses sels d'acides pharmaceutiquement acceptables.
9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est la morpholino-2 p-chlorophénoxy-5 dichloro-4,6 pyrimidine et que l'on obtient ainsi la morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4')oxy-4,6 p-chlorophénoxy-5 pyrimidine que l'on transforme éventuellement en ses sels d'acides pharmaceuti-quement acceptables.
10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est la morpholino-2 benzyl-5 dichloro-4,6 pyrimidine et l'on obtient ainsi la morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4')oxy-4,6 benzyl-5 pyrimidine que l'on transforme éven-tuellement en ses sels d'acides pharmaceutiquement acceptables.
11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est la morpholino-2 chloro-5 dichloro-4,6 pyrimidine et que l'on obtient ainsi la morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4')oxy-4,6 chloro-5 pyrimidine que l'on trans-forme éventuellement en ses sels d'acides pharmaceutiquement ac-ceptables.
12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le compocé de formule (II) est la morpholino-2 dichloro-4,6 pyri-midine et l'on obtient ainsi la morpholino-2 di(N-méthyl pipéri-dyl-4')oxy-4,6 pyrimidine que l'on transforme éventuellement en ses sels d'acides pharmaceutiquement acceptables.
13. Les composés de formule:
(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou de chlore, un groupe alkyle ou alcoxy possèdant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzyle, p-chlorophényle ou p-chlorophénoxy, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendications 1 ou 2 ou ses équivalents chimiques.
(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou de chlore, un groupe alkyle ou alcoxy possèdant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzyle, p-chlorophényle ou p-chlorophénoxy, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendications 1 ou 2 ou ses équivalents chimiques.
14. La morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4')oxy-4,6 méthoxy-5 pyrimidine ainsi que ses sels d'acides pharmaceutiquement accep-tables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.
15. La morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4')oxy-4,6 méthyl-5 pyrimidine ainsi que ses sels d'acides pharmaceutiquement ac-ceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
16. La morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4')oxy-4,6 éthyl-5 pyrimidine ainsi que ses sels d'acides pharmaceutiquement accep-tables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
17. La morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4')oxy-4,6 n-butyl-5-pyrimidine ainsi que ses sels d'acides pharmaceutiquement accep-tables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.
18. La morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4')oxy-4,6p-chloro-phényl-5 pyrimidine ainsi que ses sels d'acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé se-lon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.
19. La morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4')oxy-4,6 éthoxy-5 pyrimidine ainsi que ses sels d'acides pharmaceutiquement ac-ceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.
20. la morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4')oxy-4,6 p-chlorophenoxy-5 pyrimidine ainsi que ses sels d'acides pharmaceu-tiquement acceptables, chauqe fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques ma-nifestes.
21. La morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4')oxy-4,6 benzyl-5 pyrimidine ainsi que ses sels d'acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.
selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.
22. La morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4')oxy-4,6 chloro-5 pyrimidine ainsi que ses sels d'acides pharmaceutiquement accep-tables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.
23. La morpholino-2 di(N-méthyl pipéridyl-4')oxy-4,6 pyri-midine ainsi que ses sels d'acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 12 ou ses équivalents chimiques manifestes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7511154A FR2306697A1 (fr) | 1975-04-10 | 1975-04-10 | Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1036597A true CA1036597A (fr) | 1978-08-15 |
Family
ID=9153719
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA230,309A Expired CA1036597A (fr) | 1975-04-10 | 1975-06-27 | Pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3984411A (fr) |
| JP (1) | JPS51118777A (fr) |
| BE (1) | BE829845A (fr) |
| CA (1) | CA1036597A (fr) |
| CH (1) | CH603626A5 (fr) |
| DE (1) | DE2528360A1 (fr) |
| ES (1) | ES439017A1 (fr) |
| FR (1) | FR2306697A1 (fr) |
| GB (1) | GB1502182A (fr) |
| IT (1) | IT1036400B (fr) |
| LU (1) | LU72743A1 (fr) |
| NL (1) | NL7507441A (fr) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU176972B (hu) * | 1977-06-13 | 1981-06-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piridazinil-gidrazona |
| US4648896A (en) * | 1982-11-15 | 1987-03-10 | Ciba-Geigy Corporation | 2-aryl-4,6-dihalopyrimidines as antidote for protecting cultivated plants from phytotoxic damage caused by herbicides |
| FI895821A0 (fi) * | 1988-12-07 | 1989-12-05 | Wellcome Found | Farmaceutiskt aktiva cns foereningar. |
| CA2306477A1 (fr) * | 1997-11-05 | 1999-05-20 | Neurosearch A/S | Derives d'azacyclo-ether et leur utilisation en tant que modulateurs des recepteurs ach nicotiniques |
| US8293751B2 (en) | 2003-01-14 | 2012-10-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
| PL378295A1 (pl) * | 2003-02-24 | 2006-03-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Podstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu glukozy oraz profilaktyka i leczenie zaburzeń tego metabolizmu |
| AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
| CA2441775C (fr) * | 2003-09-23 | 2004-09-28 | Westport Research Inc. | Contenant pour fluide cryogenique |
| JP2008501698A (ja) * | 2004-06-04 | 2008-01-24 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 代謝の調節因子としての置換アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびにそれらに関連する疾患の予防および処置 |
| DOP2006000010A (es) | 2005-01-10 | 2006-07-31 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres aromáticos |
| MY148521A (en) * | 2005-01-10 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
| MX2008003634A (es) * | 2005-09-16 | 2009-10-08 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y tratamiento de los trastornos metabolicos. |
| TW200811140A (en) * | 2006-07-06 | 2008-03-01 | Arena Pharm Inc | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
| TW200811147A (en) * | 2006-07-06 | 2008-03-01 | Arena Pharm Inc | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
| US7642220B2 (en) | 2007-08-30 | 2010-01-05 | Dow Agrosciences Llc | 2-(substituted phenyl)-6-amino-5-alkoxy, thioalkoxy and aminoalkyl-4-pyrimidinecarboxylates and their use as herbicides |
| EP3378854B1 (fr) | 2010-01-27 | 2022-12-21 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Procédés de préparation d'acide (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluorométhyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tétrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl) acétique et de ses sels |
| BR112013008100A2 (pt) | 2010-09-22 | 2016-08-09 | Arena Pharm Inc | "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles." |
| CN116850181A (zh) | 2015-01-06 | 2023-10-10 | 艾尼纳制药公司 | 治疗与s1p1受体有关的病症的方法 |
| ES2879826T3 (es) | 2015-06-15 | 2021-11-23 | Nmd Pharma As | Compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos neuromusculares |
| MX2017016530A (es) | 2015-06-22 | 2018-03-12 | Arena Pharm Inc | Sal cristalina de l-arginina del acido (r)-2-(7-(4-ciclopentil-3-( trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3- il)acetico (compuesto1) para ser utilizada en transtornos asociados con el receptor de esfingosina-1-fosfato 1 (s1p1). |
| CN110520124A (zh) | 2017-02-16 | 2019-11-29 | 艾尼纳制药公司 | 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法 |
| US10385028B2 (en) | 2017-12-14 | 2019-08-20 | Nmd Pharma A/S | Compounds for the treatment of neuromuscular disorders |
| US11147788B2 (en) | 2017-12-14 | 2021-10-19 | Nmd Pharma A/S | Compounds for the treatment of neuromuscular disorders |
| US11730714B2 (en) | 2017-12-14 | 2023-08-22 | Nmd Pharma A/S | Compounds for the treatment of neuromuscular disorders |
| US11591284B2 (en) | 2017-12-14 | 2023-02-28 | Nmd Pharma A/S | Compounds for the treatment of neuromuscular disorders |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3259623A (en) * | 1963-06-14 | 1966-07-05 | Olin Mathieson | Process for preparing 2-(secondary amino)-halogenopyrimidines |
| US3261833A (en) * | 1964-10-20 | 1966-07-19 | Smith Kline French Lab | 2,4-diamino-6-aminoalkoxy pyrimidines |
| GB1143167A (en) * | 1967-01-25 | 1969-02-19 | Ucb Sa | Derivatives of pyrimidine |
-
1975
- 1975-04-10 FR FR7511154A patent/FR2306697A1/fr active Granted
- 1975-05-23 GB GB22982/75A patent/GB1502182A/en not_active Expired
- 1975-06-04 BE BE157011A patent/BE829845A/fr not_active IP Right Cessation
- 1975-06-16 LU LU72743A patent/LU72743A1/xx unknown
- 1975-06-19 CH CH800275A patent/CH603626A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-23 NL NL7507441A patent/NL7507441A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-06-25 DE DE19752528360 patent/DE2528360A1/de not_active Withdrawn
- 1975-06-27 CA CA230,309A patent/CA1036597A/fr not_active Expired
- 1975-06-30 ES ES439017A patent/ES439017A1/es not_active Expired
- 1975-06-30 JP JP50080752A patent/JPS51118777A/ja active Pending
- 1975-07-01 IT IT68679/75A patent/IT1036400B/it active
- 1975-07-17 US US05/596,880 patent/US3984411A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS51118777A (en) | 1976-10-18 |
| CH603626A5 (fr) | 1978-08-31 |
| DE2528360A1 (de) | 1976-10-21 |
| US3984411A (en) | 1976-10-05 |
| LU72743A1 (fr) | 1975-10-08 |
| BE829845A (fr) | 1975-12-04 |
| GB1502182A (en) | 1978-02-22 |
| ES439017A1 (es) | 1977-06-16 |
| IT1036400B (it) | 1979-10-30 |
| FR2306697A1 (fr) | 1976-11-05 |
| FR2306697B1 (fr) | 1979-08-10 |
| NL7507441A (nl) | 1976-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1036597A (fr) | Pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants | |
| EP0399856B1 (fr) | Pteridin-4 (3H)-ones, procédés de préparation et médicaments les contenant | |
| LU83886A1 (fr) | Nouveaux derives de la furo-(3,4-c)-pyridine leur preparation et leur emploi therapeutique | |
| EP0169139A1 (fr) | Nouveaux composés à noyau hétérocyclique azoté, leur préparation et les médicaments qui en contiennent | |
| EP0148167B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la quinoléine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US4985453A (en) | Parabanic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP0063509B1 (fr) | Nouveaux dérivés de pipérazino-2 pyrimidine, procédés pour leur préparation, médicaments les contenant et leur utilisation comme intermédiaires pour la fabrication de médicaments | |
| DK158460B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede oxocarboxylsyrer | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| FR2631827A1 (fr) | Nouveaux derives d'(hetero)aryl-5 tetrazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0301936B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0172058A1 (fr) | Nouvelles phényl-naphthyridines, leur procédé de préparation, médicaments les contenant, notamment anti-ulcères | |
| EP0487423A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la benzosélénazolinone, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4808618A (en) | Substituted 1,3-dialkylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4-diones | |
| JPS6399057A (ja) | グリシン誘導体 | |
| EP0005385B1 (fr) | Dérivés de la pipérazine méthanimine, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique | |
| US4254125A (en) | 2-Chloro-3-phenoxypyrazines and 2-chloro-6-phenoxypyrazines possessing antiviral activity | |
| EP0294258A1 (fr) | Dérivés d'hydrazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4558134A (en) | Certain phenoxy-pyridine-carbonitriles having antiviral activity | |
| CH666689A5 (fr) | Derives de la phenethylaminoalcoyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine, leur preparation et compositions therapeutiques a base de ceux-ci. | |
| CA1263391A (fr) | N-carboxyalcoyl-2 oxo-3 diaryl 5-6 triazines utiles en therapeutique | |
| CA2018485A1 (fr) | Derives de phenyl-1-dihydro-1,4 amino-3 oxo-4 pyridazines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0106860B1 (fr) | Nouvelles carboxamidoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| EP0120770A1 (fr) | Dérivés de 2-aminoéthyl pyridine ou pyrazine, leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| LU82115A1 (fr) | Nouvelles quinazolines anti-hypertensives,leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant |