HU197002B

HU197002B - Process for producing glutarimide derivatives

Info

Publication number: HU197002B
Application number: HU852846A
Authority: HU
Inventors: Marcel Hibert; Maurice W Gittos
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1984-07-30
Filing date: 1985-07-26
Publication date: 1989-02-28
Also published as: DK163304B; PT80859A; NO852994L; ES545558A0; DE3575301D1; IL75901A0; AR241161A2; KR860001103A; FI852922L; IL75901A; DK163304C; FI84178C; ATE49409T1; AU4535385A; IE58073B1; EP0170213A1; CA1244418A; DK344085A; AU578962B2; NO159089C

Description

A találmány tárgya új (1) általános képletű ghitárimid-származékok előállítására alkalmas eljárás.

Ezek a glutárimid-származékok szorongás és magas vérnyomás elleni szerek hatóanyagaiként használhatók.

A szorongás valamely jövő eseménnyel kapcsolatos félelemből vagy aggodalomból eredő jelenség. Az emberek legnagyobb része, bár nem mindenki, alkalmanként megfelelő ingerek hatására a szorongás bizonyos tüneteit mutatja. Számos egyénben az élet mindennapi nehézségeinek a hatására a szorongásnak vagy a pániknak ezek az érzései nyomasztóan hatnak, és azt az érzést keltik bennük, hogy a társadalom haszontalan tagjai. Jóllehet egyes csoportos foglalkozások az előnyös, elsődleges terápiás módszerek, de kemoterápiás szerek is hasznos segítségnek bizonyultak a szorongásos betegek kezelésénél és lehetővé teszik a szorongásos egyén megfelelő cselekvési állapotba hozását egyidejű pszichoterápiás kezelés mellett.

Bizonyos a beraö’diazepinek osztályába tartozó vegyületek a szorongásos betegek kezelésére a jelenleg hasznúit terápiás szerek hatóanyagai. Különösen a klór-diazepoxid, a dtazepam és az oxazepam használatos általában. A vegyületeknek ez az osztálya azonban nagymértékű visszaélést tesz lehetővé, különösen a kezelés alatt álló betegeknél. Ezenfelül a benzodiazepinek általában nem kívánt nyugtató hatásokkal is rendelkeznek és kedvezőtlen hatásokat okoznak más anyagokkal, például alkohollal, történő együttadagolás esetén.

Az utóbbi időben kifejlesztett buspironról, amely nem benzodiazepin alapú szóróngásgátio hatóanyag, azt állítják, hogy messzemenően mentes ezektől a nem kívánt tulajdonságoktól. Megvarrnak azonban ennek is a hátrányai. A busplron hátránya különösen az, hogy megtámadja a dopamin-receptorokat, amelynek az eredménye sokrétű mellékhatásban mutatkozik meg.

Munkánk során kidolgoztunk új, szorongásellenes hatású glutárimid-származékokat, amelyek általában mentesek a btispiron és a benzodiazepinek mellékhatásaitól.

A találmány szerinti eljárással előállítható glutárímidszármazékok (I) általános képletnek. Ebben a képletben

R, és R₂ mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkiicsoportot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot. halogénatomot, niírocsoportot, hidroxilcsoportot, —SOjH vagy —SO₂NH₂ csoportot jelent, vagy Rí és R₂ együtt az 1,2- vagy a 3,4-helyzetbén fuzionált fenilcsoportot alkot azzal a feltétellel, hogy abban az esetben, ha R, és R₂ egymással megegyezik, akkor ezek mindegyike hidrogénatomot, 1—4 szénatomos aíkilcsoportot, 1—4 szénatomps alkoxicsoportot, hidroxicsoportot vagy halogénatomot képvisel;

A és B oxigénatomot vagy' oxigénatomot és nitrogénatomot jelent,

R₃ hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-etil-csopcrt;

n értéke 2, 3, 4, 5; míg

R4 és R, metilcsoportoí jelent vagy egy ütt ciklopeníán- vagy ciklohsxán-gyűrűt alkot.

Az eljárás kiterjed az (!) általános képletű vegyületek cnantiomerjeinek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására is.

Az. itt használt „1—4 szénatomos alkilcsoport” megjelölés egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos alkílcsoportokra vonatkozik. Ilyen 1—4 szénatomos alkilcsopoitok például a metil-, etil-, n-proρίΐ-, izopropil-, ti butil- és az izobutslcsoport.

Hasonló módon az „I—4 szénatomos alkoxicsoport” megjelölés egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos alkoxícsoportokra vonatkozik. Ilyen 1—4 szénatomos alkoxicsoportok például a metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi- és az izobutoxicsoport.

A „halogénatom” megjelölés fluor-, klór- vagy brómatemra vonatkozik.

A „gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók” megjelölés az (Ϊ) általános képletnek megfelelő alapvegy ölet bármely nem- toxikus szerves vagy szervetlen savaddíciós sójára vonatkozik. Olyan szervetlensavak, amelyek megfelelő sókat alkotnak, a hidrogénklorid, hidrogénbromid. kénsav és a foszforsav. Megfelelő sók még a savanyú sók is, így a nátriummonchidrogén-ortofoszfát és a kálium-hidragénszuifát. Megfelelő sók képzésére alkalmas szerves savak, a mono-, di- és trikarbonsavak- Ilyen savak például az ecetsav, glikolsav, tejsav, píroszőlősav, malonsav, szukcinsav, glutársav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoesav, hidroxi-benzoesav, fenilecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2- fenoxi-benzoesav és a szulfonsavak, így a metánszulfonsav és a 2-hidroxietánszulfonsav, Mind a mono-sók, mind a di-sők képezhetők és az, ilyen sók létezhetnek hidratált formában vagy lényegébe!), vízmentes alakban. Ezeknek a vegyületeknek a savaddíciós sói általában kristályos anyagok, amelyek oldhatók vízben és különböző hidrofil szerves oldószerekben, amelyeknek az olvadáspontja összehasonlítva a bázisformákkal általában magasabb és kémiailag stabilisabbak.

A talál mány szerinti eljárással előállítható vegvüle iek közül előnyösek azok az (!) általános képletű százmazékok, amelyekben A és B jelentése oxigénatom. Más előnyös vegyületek azok az (I) általános képletnek megfelelő származékok, amelyekben R₃hidrogénatom, vagy azok a Vegyületek, amelyekben n értéke 4, továbbá azok a vegyületek, amelyekben és Rj metilcsoportot képvisel, vagy ezek együtt ciklopentángyűrűt alkotnak.

Az (1) általános képletnek megfelelő további előnyös csoportot alkotnak azok a vegyületek, amelyekben R, és R₂ együtt fuzionált íenilgyűtűt alkot az 1,2vagy 3,4- helyzetben fuzionálva az (’) általános képlet végső fenilgyűrűjén; A és B jelentése oxigénatom és E₃ hidrogénatomot képvisel.

A legelőnyösebb vegyületek a találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű vegyületek közül azok a származékok, amelyekben R₁₍ R₂ és R₃hidrogénatom, A és B mindegyike oxigénatom, n értéke 2 vagy 4 egész szám, míg és R_s együtt cikiopentán-gyűrűí alkot. Ezek a vegyületek a megfelelő 8 - [2 - /1,4 - benzidioxan - 2 - il - metil - amino/ - etil 1 8 - aza - spiro - j4,5j - dekán 7,9 - dión és a 8 - [4 /1,4 - benzodioxan - 2 - ii - metil - amino/ - butil] - 8 aza - spiio[4,5Jdekán - 7,9 - dión.

-2197 002

Az (I) általános képletű glutárimid-származékokat a szakterületen ismert szabványos módszerekkel analóg módszerekkel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű nukleofil vegyületet egy (111) általános képletú glutárimid-vegyülettel kondenzálunk. A folyamatot az (I) reakcióvázlat szemlélteti. Ezekben a képletekben R,, R₂, R₃, R₄, R₅, A, B és n jelentése az előzőekben megadott, I és L pedig valamely alkalmas lehasítható csoportot képvisel.

Ezt az egyszerű nukleofil kondenzációs reakciót előnyösen úgy vitelezzük ki, hogy a (II) általános képletű nukleofil-vegyület és a (111) általános képletű vegyület körülbelül mólegyenértékű mennyiségét reagálni hagyjuk körülbelül 1 óra és 24 óra közötti időtartamig a reakcióban résztvevő anyagoktól, az oldószertől és a reakcióhőmérséklettől függően. A reakcióhőméreéklet 25 °C-íó! körülbelül 150’C-ig változhat, előnyösen körülbelül 60 ’C és 150 ’C között van.

Amennyiben az alkalmazott reagensek jellegzetesen kristályos szilárd anyagok, akkor a reakció kivitelezésénél előnyös oldószerek használata. Alkalmas oldószerek a nem-reakciőképes oldószerek, amelyek közül előnyösek azok az oldószerek, amelyeknek a fonáspontja 60 ’C-tól 150 ’C-ig teijedŐ hőmérséklettartományban van. Ilyenek például a petroléterek; klórozott szénhidrogének, így a széntetraklorid, etilén-klorid, metilén-klorid vagy a kloroform; klórozott aromás vegyületek, így az 1,2,4 - triklór-benzol vagy az o-diklór-benzol; a széndiszulfid; valamely éter-oldószer, így a dietil-éter, tetrahidrofurán vagy a p-dioxán; valamely aromás oldószer, így a benzol vagy a xilol; vagy valamely alkohol-oldószer, így az etanol. Különösen előnyösek azok az oldószerek, amelyekről ismert, hogy segítik a nukleofil reakciókat, így a dimetilszulfoxid és a dimetil-formamid.

Az (I) általános képletű terméket ezután bármely megfelelő módszerrel elkülöníthetjük, így szűrhetjük a szilárd anyagok eltávolítására és ezt követően lepárlással elűzhetjük az oldószert a szűrletből. Az (I) általános képletű glutárimid-származékokat tisztíthatjuk, például pikrinsav- vagy oxálsav-komplexeket használhatunk a szakterületen ismert szabványos módszerekkel.

A (II) általános képletű nukleofil primer amint, amelyben R₃ hidrogénatom, könnyen előállíthatjuk például oly módon, hogy a (IV) általános képletű megfelelő ciano-származékot redukáljuk. Ebben a képletben R_n R₂, A és B jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik. A redukciót számos reagensrendszerrel elvégezhetjük, fgy katalitikus redukcióval, amelyhez hidrogéngázt és katalitikus fémet, így szénre felvitt palládiumot használunk, de alkalmazhatunk Rany-nikkelt, platinát, rádiumot, ruténiumot vagy palládiumoxidot is, továbbá diboránt, nátriumbórhidridet. Végezhetjük a redukciót oldatban is, amelyhez lítiumot, nátriumot, káliumot, kalciumot, cinket, magnéziumot, ónt vagy vasat használunk folyékony ammóniában vagy kis molekulasúlyú alifás aminban, vagy nátrium-, alumínium- vagy cinkamalgáraot, cinket, ónt vagy vasat hidroxidos oldószerben vagy vizes ásványi sav jelenlétében; vagy lítium-alumínium-hídridet alkalmazunk.

A (II) általános képletűnukleofil-vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű cianovegyületeket reagáltatjuk 1-2 mólegyenértéknyi, előnyösen körülbelül 1,5 mólegyenértéknyi, lítium-alumínium-hidriddel alkalmas oldószerben. A reakció körülbelül 30 perctől körülbelül 24 óráig tart, előnyösen 1—5 óra alatt lejátszódik a reakcióban résztvevő anyagoktól, az oldószertől és a hőmérséklettől függően. Az alkalmas hőmérséklettartomány —78 ’C-tól 60 ’C-ig terjed, előnyösen 20 ’C körül van. Megfelelő oldószerek a reakciónál az éteres oldószerek, így a dietil-éter, tetrahidrofurán (THF), p-dioxán, 1,2 - dimetoxi-etán (DME), diglim vagy valamely aromás oldószer, fgy a benzol, toluol vagy a xilol.

Olyan (II) általános képletű szekundér aminokat, amelyekben R₃ különbözik a hidrogénatomtól, az alábbi két módszer valamelyikével állíthatunk elő:

a) olyan (II) általános képletű megfelelő primer amint, amelyben R₃ hidrogénatom, alkalmas alkilhalogeniddel, toziláttal vagy meziláttal közvetlenül alkilezünk alkalmas oldószerben, így acetonitrilben, és egy egyenértéknyi vagy feleslegben lévő szerves vagy szervetlen bázis, így kálium-karbonát jelenlétében; vagy

b) olyan (II) általános képletű megfelelő primer amint, amelyben R₃ hidrogénatom, megfelelő savkloriddal acilezünk megfelelő oldószerben, így metilén-kloridban, egy vagy több mólegyenértéknyi szerves nitrogénbázis, fgy tri/rövidszénláncú alkil/amin, például trietílamin, vagy aromás amin, így piridin, jelenlétében. A piridint nagy feleslegben alkalmazva növeli a reakcióoldószer hatását. Az fgy kapott amint a megfelelő (II) általános képied! szekunder aminná redukálhatjuk szabványos módszerekkel, így diboránnal vagy lítium-alumínium-hidriddel való redukcióban.

A (IV) általános képletű ciano-származékok legtöbbje ismert a szakterületen. Ezeket a ciano-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet, amelyben Rj, R₂, A és B jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik,

2-bróm- vagy előnyösen 2 - klór - akrilnitrillel reagáltatunk. Megközelítően egyenértéknyi mennyiségű (V) általános képletű vegyületet és akrilnitrilt összekeverünk 2 vagy több mólegyenértéknyi bázissal, így kálium-karbonáttal, alkalmas oldószerben. A reakció 0 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklettartományban játszódik le 1—24 óra időtartam alatt. Alkalmas oldószerek a dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, aceton, klórozott szénhidrogének, így a széntetraklorid, kloroform vagy a metilén-klorid, éter-oldószerek, fgy a dietil-éter, tetrahidro-furán (THF) vagy a diglim, aromás oldószerek, így a benzol, toluol vagy a xilol, vagy alkoholos oldószerek, így a metanol vagy az etanol.

Abban az esetben, ha A és B különböző atomokat képvisel, vagy ha R_t és R₂ eltér egymástól, akkor a termékek elegyét kapjuk. Ezeket az elegyeket könnyen elkülöníthetjük és tisztíthatjuk általában ismert módszerekkel, így kromatográfiával szilikagélen vagy frakcionált átkristályosítással. Ezenkívül abban az esetben, ha R₃ vagy R₂ csoportok az (V) általános képletben hidroxiesoportok, akkor ezeket a hidroxiesoportokat meg kell védeni a kondenzációs reakció előtt a 2 - bróm - vagy 2 - klór - akrilnitrillel való kondenzálást megelőzően. Megfelelő védőcsoportok

-3197 002 a benzil- vagy metllcsoportok és az eltávolításukat a megfelelő (II) általános képletű vegyületekről bármely általában ismert alkalmas módszerrel, így a benzilcsoport katalitikus redukálásával vagy valamely savval, így hidrogén-bromiddal vagy bór-tribromiddal való kezeléssel végezzük.

A (111) általános képletű vegyületek lehasíthatő csoportja a szakterületen ismert bármely ilyen célra alkalmas csoport lehet, így például valamely kénsavvagy szulfonsav-észter, így egy tozilát (OTS) vagy mezilát (OMS); jodid, bromid vagy klorid, vagy egy hidroxicsoport. Olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben L jelentése tozilát, ügy állíthatunk elő, hogy valamely (VI) általános képletű megfelelő alkoholt, amelyben R, R₅ és n jelentése az előzőekben megadott, valamely bázissal, így káliumkarbonáttal kezelünk és ezt követően kis mólfeleslegben tozil-kloridot adunk hozzá. A reakcióhőmérséklet —78 ’C-tól körülbelül 60 ’C-ig terjed és előnyösen O’C és szobahőmérséklet között van. A reakció körülbelül 1 óra és körülbelül 12 óra alatt lejátszódik a reakcióban résztvevő anyagoktól, á hőmérséklettől és az oldószertől függően. Alkalmas oldószerek a dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, aceton, aromás oldószerek, így a benzol, toluol vagy xilol, éteroldószerek, így a dietil-éter, tetrahidrofurán (HF) vagy az 1,2-dimetoxi-etán(DME). Előnyösen alkalmazunk hidrogénhalogenidet megkötő szert annak érdekében, hogy reagáljon a reakció során képződő hidrogénhalogeniddel. Erre a célra egy vagy több mólegyenértéknyi szerves nitrogénbázist alkalmazhatunk. Alkalmas szerves nitrcgénbázisok a tri(rövidszénláncü a!kil)aminok, így a trietil-amin, vagy valamely aromás amin, így a piridin, plkolín vagy a kollidin. A piridint, a pikolint és a kollidint nagy feleslegben alkalmazhatjuk a reakció-oldószer hatásának a segítésére.

A (VI) általános képletű alkoholokat úgy ál kihatjuk elő, hogy megközelítően mólegyenértéknyi mennyiségben reagáltatunk valamely (Vll) általános képletű hidroxi-alkilamint, amelyben n értéke az előzőekben megadott, egy (Vili) általános képletű glutársavanhidriddel, amelyben R és R₅ jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik. Előnyösen a hidroxiamint vagy a glutársavanhidridet kis feleslegben alkalmazzuk. Abban az esetben, ha a reakciót valamely oldószerben, így benzolban vagy toluolban vitelezzük ki, akkor a reakció folyamán képződő vizet folyamatosan eltávolíthatjuk, például egy Dean—Stark készülékkel, mimeliett az amidálási reakciót teljessé tesszük. A reakciót az elegy visszafolyatási hőmérsékletén 12—24 óra alatt hajtjuk végre. A nyers terméket ezt követően az oldószer eltávolításával elkülöníthetjük.

Az (I) általános képletű vegyületek hasznos gyógyászati szerek hatóanyagai lehetnek, mivel szorongásellenes és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó készítmények beadhatók orálisan, parcnterálisan, így szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan vagy rektálisan. E vegyületeket tartalmazó készítményeket előnyösen orálisan adjuk be. A beadott új hatóanyagok mennyisége változik a betegtől, a beadás módjától, a kezelésre szoruló beteg szorongásos állapotának a súlyosságától és a magas vérnyomás nagyságától függően és bármely hatásos mennyiség lehet. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket hatóanyagként tartalmazó készítményeket célszerű naponta többször is bead ni a betegnek a beteg állapotának és a beadás módjának megfelelően.

Orális beadásnál szorongásos beteg kezelésére az (1) általános képletű hatóanyag mennyisége 0,005— 10 mg/kg testsúly naponta, előnyösen 0,05—5 mg/ kg testsúly/nap. Az olyan (1) általános képletű hatóanyagok előnyös szorongás elleni adagja, amelyekben Rj, R₂ és R₃ hidrogénatom, A és B oxigénatom, n értéke 4, míg R és R₅ együtt ciklopentán-gyűrűt alkot, körülbedülO.l mg/kg testúly/nap. A gyógyszerkészítmények egységadag formában 1—50 mg hatóanyagot tartalmazhatnak és naponta egy vagy több alkalommal adhatók be.

Parenterális beadásra az (1) általános képletű hatóanyag szorongás elleni adagja körülbelül 0,005—10 mg/kg testsúly naponta, előnyösen 0,05—5 mg/kg testsúly/nap. Valamely parenterális készítmény egységadag formában 0,1—10 mg hatóanyagot tartalmazhat és naponta egyszer vagy többször alkalmazható.

Az (I) általános képletű hatóanyag vérnyomáscsökkentésre szolgáló hatásos mennyisége körülbelül 0,005—10 mg/kg testsúly naponta, előnyösen pedig 0,05—5 mg/kg testsúly/nap. Valamely magas vérnyomás ellenes készítmény egységadag formában körülbelül 1—50 mg hatóanyagot tartalmaz, előnyösen körülbelül 5—25 mg hatóanyagot foglal magában és naponta egyszer vagy többször adható be.

Szorongásos tünetek kezelésére az (!) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó készítményeket humánbetegeknek adjuk be. A magas vérnyomás csökkentésére a készítményeket melegvérű állatoknak, például madaraknak, így csirkéknek és pulykáknak, ezenkívül más melegvérűeknek, így juhoknak, lovaknak, szarvasmarháknak, sertéseknek, kutyáknak, macskáknak, patkányoknak és egerek, elsősorban pedig embereknek adhatjuk be.

Orális beadásra az (1) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó készítmények szilárd vagy folyékony szerek, így kapszulák, pilulák, tabletták, pasztillák, olvadékok, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. A szilárd egységadag formákat általában kapszulák vagy tabletták alakjában használjuk. A kapszulák rendszerint zselatin-típusúak és tartalmaznak még segédanyagokat, felületaktív anyagokat, csúsztatóanyagokat és közömbös töltőanyagokat, fgy laktózt, szukrózt és kukoricakeményftőt is. Más kiviteli alakoknál az (I) általános képletű hatóanyagok tablettázhatók hagyományos tablettaalapokkal, így laktózzal, szukrózzal és kukoricakeményftővel, kombinálva kötőanyagokkal, így gunüarabicummal, kukoricakeményítővel vagy zselatinnal, szétesést elősegítő anyagokkal, így burgonyakeményítővel vagy alginsawnl, vagy csúsztatóanyagokkal, így sztearínsawal vagy magnézium-sztearáttal.

Parenterális beadásra az (I) általános képletűhatóanyagok oldatának vagy szuszpenziójának, amelyeket fiziológiailag elfogadható hígftóanyaggal készítünk, befecskendezhető formáit állíthatjuk elő gyógyszerészeti vivőanyaggal. Alkalmas hígítók vagy vivőanyagok a steril folyadékok, fgy a víz vagy olajok,

197 002 felületaktív anyagokkal vagy más elfogadható gyógyszerészeti segédanyagokkal vagy azok nélkül. A különböző olajok közül, amelyek használhatók a gyakorlatban, megemlítjük a petróleumot, az állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajokat vagy zsírokat, így a földimogyoróolajat, szójababolajat és az ásványolajat. Általában a víz, sóoldat, vizes dextróz és a rokon cukoroldatok, etanol és glikolok, így a propiléng'ikol vagy a polietilénglikol előnyös folyékony vivőanyagok különösen befecskendezhető oldatok számára.

A következőkben a találmányt kiviteli példákon részletesen is bemutatjuk.

1. példa

2-ciano-l,4-benzodioxán

12g(Q,ll mól) pirokatechin, 41,1 g(0,3mol) káliumkarbonátot és 8 ml (0,1 mól) 2-klór-akril-nitrilt összekeverünk 200 ml acetonban és az elegyet 18 óra hosszat visszafolyatás köz.ben melegítj ük nitrogéngáz légkörben. Ezután az elegyet lehűtjük, a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Az olajos maradékot metilénkloridban oldjuk, vízzel, 5%-os kálium-hidroxid-oldattal, és 5%-os hidrogénklorid-oldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradék 15,73 g olajat ezután 120’C/0,05 Hgmm-en desztilláljuk és így 13,25 g színtelen olajat kapunk, amely azután kikristályosodik és így a cím szerinti vegyülethez jutunk.

Kitermelés 83%.

Op. 54 ’C.

NMR (CDCL,, 60 MH₂):6,85 ppm (b.s., 4 H, aromás), 5,05 ppm (t, 1H, CH), 4,25 ppm (d, 2 H, CH₂).

2. példa

2-amino-metil-],4-benzodioxán

13,2 g (82 mmol) 2-ciano-l,4-benzodioxán vegyületet feloldunk 150 ml száraz tetrahidrofuránban (THF) és az oldatot 0 ’C-on nitrogéngáz légkörben cseppenként hozzáadjuk 4,91 g (122 mmol) LiAlH₄100 ml száraz THF-el készített szuszpenziójához. Az elegyet visszafolyatás közben melegítjük 1,5 óra hosszat és utána jeges fürdőben lehűtjük. A hidrolízist úgy végezzük, hogy cseppenként hozzáadunk az elegyhez telített NH₄Cl-oldatot. Ezt követően száraz nátrium-szulfátot adunk az elegyhez és a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd az oldószert 1cpároljuk. Ilymódon 10,1 gsárga színűolajat kapunk. A hidrokloridot úgy készítjük, hogy’ HCL-gázt használunk vízmentes Et₂O-ban. A kapott szilárd cím szerinti terméket átkristályosftjuk MeOH/AcOEtelegyből.

Kitermelés 60%.

Op. 220 ’C.

3. példa

2-(N-izopropil)-am in o-metil -1,4-benzodioxán g (6 mmol) 2 - amino - metil -1,4 - benzodioxán (II, Rj=H) vegyületet, 67 ml izopropil-jodidot és feleslegben kálium-karbonátot acetonitrilbe keverünk és az elegyet keverés közben visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük 48 óra hosszat. A szilárd maradékot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet betöményftjük, így 1,34 g nyers, vörös színű olajat kapunk. Az olajat kromatografáljuk szilikagélen (8:92 arányú MeOíl/C'HjCLj eluálószerhasználata mellett) és fgy 0,97 g tiszta terméket kapunk 78%-os kitermeléssel. A hidrokloridot átkristályosftjuk i-PrOH/AcOEtelegyből és így fehér színű kristályos termékhez jutunk.

Op. 188’C.

4. példa

2-(N-n-propil) -amino-metil-1,4-benzodioxán

a) 0,826 g (5 mmol) 2 - amino - metil - 1,4 - benzodioxán (II, R₃—H) vegyületet feloldunk 25 ml metilén-kloridban argongáz légkörben és az oldatot 0 ’Con keverjük. Ezután 0,5 ml (5,5 mmol) propionilkloridot 5 ml metilén-kloridban oldva cseppenként hozzáadunk az oldathoz. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keveijük. A szerves oldatot ezután vizes kálium-karbonát-oldattal és hígított hidrogénklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eiuáiást 1:1,5 arányú AcOEt/ CH₂Cl₂-eleggyel végezzük és így 1,05 g cím szerinti terméket kapunk.

Kitermelés 95%. ·

b) l,05g(4,75 mmol) fenti amidot feloldunk 25 ml száraz tetrahidrofuránban (THF) és utána az oldatot lassú ütemben argongáz légkörben hozzáadjuk 0,284 g (7,12 mmol) LiAlH₄ 5 ml száraz THF-el készített oldatához. Az elegyet 4,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A felesleges hibridet hidrolizáljuk telített ammónium-klorid-oldattal. Az elegyet ezután száraz nátrium-szulfáton szüljük, és a szűrletet betöményítjük, ily módon 1,25 g színtelen olajat kapunk. Az olajat extrahálással tisztítjuk és így 0,85 g (86 %) 2 - (N - n - propil) - amino - metil -1,4 - benzodioxán vegyületet kapunk. A hidrokloridot izopropanolból átkristályosftjuk.

Op. 184’C.

5. példa

N-(4-hidroxi-butil)-3,3-tetrametilén-glutdrimid ml (318,9 mmol) 4-hidroxi-butil-amint hozzáadunk 56,35 g (335 mmol) 3,3 - tetrametilén - glutársavanhidrid 650 ml száraz toluollal készített oldatához. Az elegyet Dean—Stark-készülékkel visszafo5

-5197 002 lyatás közben melegítjük 20 óra hosszat. Λζ elegyet lehűtjük, az oldószert lepároljuk és a maradékot etilacetátban oldjuk. A szerves fázist 5%-os HCl-oldattal, 5%-os NaOH-oldattal, majd telített konyhasóoldattal mossuk, és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk ragadós, sárga színű olaj alakjában 68,1 g mennyiségben. A terméket kromatografáljuk és az eluálást 5: 3 arányú eíil-nccíát/ metilén-klorid-eleggye! végezzük, így színtelen olajat kapunk 43 g mennyiségben, amely tiszta (V) képletű vegyület.

Kitermelés 56%.

6. példa

N-(4-toziloxi -butil)-3,3-tetrametilén-glutdrimid g (179,6 mmol) N - (4 - hidroxi - butil) - 3,3 tetrametilén - glutárimidet feloldunk 600 mi pírídinben. Az oldathoz 50 g kálium-karbonátot adunk. Ezután az elegyet 0 °C-ra hűtjük jeges f ürdőben és 36,5 g (197,5 ml) tozil-kloridot adunk hozzá lassú ütemben közömbös légkörben. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 ’C-on, 4,5 óra hosszat pedig szobahőmérsékleten keveijük. A reakció végét vékonyrétegkromatográfiával mutatjuk ki. A szervetlen sókat szűréssel eltávolítjuk, a piridint vákuumban lepároljuk és az olajos maradékot metiién-kloridban oldjuk. Az oldatot vízzel, vizes nátrium-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk, így 55,2 g (81 %) nyers, vörös színű olajat kapunk. Az olajat szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 5:1 arányú CII₂Cl₂/AcOEteleggyel végezzük és így 39,7 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű olaj alakjában, amely állás közben kikristályosodik.

Kitermelés 58%.

Op. 58 ’C.

7. példa

8-(4-( l,4-benzodioxan-2-il-metil-amino)-butil]-8-azaspiro[4,5]-dekán - 7,9-dion

0,97 g (4,8 mmol) 2 - aminometil -1,4 - benzodioxán vegyületet feloldunk 5 ml száraz dimetii-forniarnidban és 2 g kálium-karbonátot adunk az oldathoz. Ezután 1,84 g (4,8 mmol) N - (4 - tozil - oxi - butil) 3,3 - tetrametilén - glutárimid 25 ml száraz dimetilformamiddal (DMF) készített oldatát adjuk az elegyhez keverés közben inertgáz légkörben. Az elegyet éjszakán át keverjük 120 ’C-on. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a DMF-et csökkentett nyomáson lepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk, 5%-os HCl-oldattal extraháljuk, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot végűi telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így sárga színű olajat kapunk. Ezt a nyers anyagot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, az eluálást 5:1-1:1 ará6 nyú AcOEt/MeOI 1-elcggyel végezzük, így 160 mg tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. További tiszta anyagot kapunk az első kivonatokból. A sót HCI/ EtjO-elegyben képezzük és izopropanoi(etil - acetát)éter - elegyből átkristályositjuk, így gyengén sárga tűkristályokat kapunk.

Op. 191’C.

Lényegében ugyanezzel a módszerrel, de

N - metil - 2 - amino - metil - 1,4 - benzodioxán

N - etil - 2 - amino - metil - 1,4 - benzodioxán

N - n- propil - 2 - amino - metil - 1,4 - benzodioxán vagy

N - izopropil - 2 - amino - metil -1,4 - benzodioxán vegyületek felhasználásával 2 - amino - metil - 1,4 benzodioxán vegyület helyett, a következő vegyületeket kapjuk:

8- [4-(1,4-benzodioxán-2 - íi-metil-N-metilamino) - butil] - 8 - azaspirof4,5]dekán - 7,9 - dión hidroklorid. 0,75 H₂O sót.

Op. 50 ’C.

- [4 - (1,4 - benzodioxán - 2 - il - metil - N - etii amino) - buti!] - 8 - azaspiro[4,5Jdekán - 7,9 - dión oxalát. 0,5 11₂O sót.

Op. 136 ’C.

8-(4-(1,4- benzodioxán - 2 - il - metil - N - n propil - amino) - butil] - 8 - azaspÍro[4,5]dekán - 7,9 dión - oxalát sót.

Op. 121 ’C, és

- [4 - (1,4 - benzodioxán - 2 - il - metil - N - izopropil - amino) - butil] - 8 - azasptro[4,5] dekán - 7,9 dión - oxalát sót.

Op. 133’C.

Lényegében ugyanezzel a módszenei, de a 2 - amino - metil - 1,4 - benzoxazin vegyület használatával 2

- amino - metil - 1,4 - benzodioxán vegyület helyett, a 8-(4-(1,4- benzoxazin - 2 - il - metii - amino) - butil]

- 8 - azasplro(4,5]dekán - 7,9 - diont kapjuk.

Op. 151 ’C.

Lényegében ugyanezzel a módszerrel dolgozunk, de N - (4 - toziloxi ·· butil) - 3,3 - dimetil - giutárimidet használunk N - (4 - toziloxi - butil) - 3,3 - tetrametilén

- glutárimid helyett és így az N - 14 - (1,4 - benzodioxan - 2 - il - metil - amino) - buti'] - 3,3 - dimetil - glutarimid - hidrokloridsót kapjuk.

Op. 153’C.

8. példa (-)8-(4-( 1,4-benzodioxan-2-il-metil-amino)-butilJ-8-azaspiro-[4,5Jdekán-7,9-dion

0,91 g 8 - [4 - (1,4 - benzodioxán - 2 - il - metil aminojbutil] -8 -azaspiro[4,5]dekán-7,9 -diontfeloldunk aceton/izopropanol-elegyben. Ezután 0,82 g (+)binaftil-foszforsavat (BNP) oldunk acetonban és hozzáadjuk az előző oldathoz, így fehér színű kristályos anyag képződik, amelyet szűréssel elkülönítünk, izopropilalkohoüal, EtOH-val és acetonnal mosunk.

A keletkező maradékot vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót kálium-karbonáttal meglúgosítjuk. Az így kapott szabad bázist etil-acetátta! extraháljuk. Λ szerves kivonatot szárítjuk és bepároljuk, így nyers, optikailag dús szabad bázist kapunk. A visszamaradó

-611

197 002

ΒΝΡ-Κ7 só nyomokat szilikagélen történő gyors szűréssel eltávolítjuk 97:3 arányú AcOEt/MeOHelegv segítségével és fgy 0,44 g tiszta szabad bázist kapunk.

A hidrokloridsöt Et₂O-ban képezzük és EíOH-ból átkristályosítjuk, így fehér színű kristályokat kapunk termékként.

Op. 200 ’C.

[ajo - -44,8’ (H-O, c - 0,460).

Lényegében ugyanezzel a módszerrel dolgozunk, de (—)binafril foszforsavat (BNP) használunk (+)BNP helyett és így a fennmaradó enantiomert kapjuk: (+)3 -(4-(1,4- benzodioxan - 2 - il - metil amino)butil] - 8 - azaspiro[4,5jdekán - 7,9 - dión. HCI sót állítunk elő.

Op. 199 ’C.

[aj²⁰ - +45,1’ (H₂O, c - 0,480).

9, példa

8-[2-(l,4-benz0dioxari~2-il-metil-amino) etil}-8-azaspiro[4,5]-dekdn-7,9-dion

A 2 - amino - inetil - 1,4 - benzodioxán (1 egyenérték) vegyületet feloldjuk száraz dimetíl-formamidban (DMF), majd kálium-karbonátot adunk hozzá feleslegben. Ezt követően 1 egyenértéknyi N - (2 - toziloxi - etil) - 3,3 - tetrametilén - glutárimidet 25 ml száraz dimetil-formamidban oldva keverés közben, közömbös légkörben lassú ütemben hozzáadunk az elegyhez. Az elegyet éjszakán át keverjük 120 ’C-on, a szilárd anyagot kiszűrjük és a dimetií-formamidot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk és 5 %-os HCl-oldattal extraháljuk. A savas kivonatot kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A keletkező szerves kivonatot telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, fgy sárga színű olajat kapunk. Ezt a nyers anyagot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, az eluálást AcOEt-tel végezzük és így a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk. A hidrokioridsót izopropanolban képezzük 1 egyenértéknyi tömény hidrogénkloriddal. Izopropanolból való átkristályosítás után fehér színű kristályos terméket kapunk.

Op. 177 ’C.

Lényegében ugyanezen eljárás szerint járunk el, de N - (3 - toziloxi - n - propil) - és N - (5 - toziloxi - n pentil) - 3,3 - tetrametilén - glutárimidet használunk N - (2 - toziloxi - etil) - 3,3 - tetrametilén - glutárimid helyett, így a 8 - [3 - (1,4 - benzodioxan - 2 - il - metil amino) - n - propilj - 8 - azaspiro[4,5]dekán - 7,9 - diont kapjuk.

Op. 176 ’C, továbbá a 8 - [5 - (1,4 - benzodioxán - 2 - il - metil - amino) n - pentill - 8 - azaspiro - [4,5 jdekán - 7,9 - diont állítjuk elő.

Op. 156’C.

10. példa

2,3-dihidro-naftofl, 2b]-p-dioxin-2 és 3-il-nitril

2g(ll,2mntol) 1,2-dihidroxi-nuflalint, 0,95 ml

2-klór-akrilnitriltés4,9 g(35,4 mmol) kálium-karbonátot együtt keverünk 40 ml száraz acetonban argongáz légkörben és az elegyet 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A szilárd maradékot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradék vöröses színű olajat etil-acetátban oldjuk és az oldatot egymás után mossuk vízzel, híg káliuinhidroxid-oldattal, hidrogénklorid-oldattal és telített konyhasó-oldattal, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az így kapott 2,17 g olajat kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, az eluálást 2:1 arányú toluol/hexán-eleggyel végezzük, fgy

1,58 g fehér színű szilárd anyagot kapunk, amely a lehetséges két izomer elegye.

Kitermelés 67%.

11. példa

2- és 3-(arnino-mettl)-2,3-dihidro-naftofl, 2, b]-p-dioxin

Az előző példa szerint előállított 2,3 - dihidronafto - [1,2,b] - p - dioxín - 2- és - 3-il- nitrilt feloldjuk 30 ml száraz THF-ben. Az oldatot lassú ütemben hozzáadjuk 0,45 g (11,2 mmol) I ,ΪΛΙΙ l₄ vegyület 5 ml száraz THF-el készített szuszpenziójához 0 ’Con argongáz légkörben. Az elegyet 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, telített ammónium-klorid-oldattal hidrolizáljuk, metilén-kloriddal hígítjuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk.

A kapott olajat, amely az elegy bepárlása után keletkezik és mennyisége 1,61 g, kromatografáljuk szilikagélen, az eluálást 9:1 arányú CH₂Cl₂/MeOHeleggyel végezzük, hogy a két csaknem tiszta szétválasztott izomert kapjuk.

72. példa

8-[4-(2,3-dihidro-nafta [1,2, b]-p-dioxin-2-il-metil-amino)-butil]-8-azaspiro [4,5]dekán-7,9-dion

0,676 g (3,1 mmol) 2-arnino-metil-2,3-dihidronafto[l,2-bj-p-dioxint, 1,096 g (3,1 mmol) (III) képletű vegyület (n — 4; R₄, R_s — ciklopentil) jodidjáí és felesleges mennyiségű kálium-karbonátot összekeverünk 30 ml száraz dimetil-formamidban (DMF) argongáz légkörben. Az elegyet 17 óra hoszszat 100 ’C-on melegítjük, utána szűij ük és a DMF-et lepároljuk. A maradék olajat AcOEt-ben okijuk, vízzel mossuk és hígított hidroklorid-oldattal extraháljuk. A keletkező oldatot meglúgosítjuk és AcOEt-tel

-713

197 302 eAírabáljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bépároljuk, így 1,53 g nyers olajat kapunk.

Az olajat szilikagélen kromatografáljuk, azeluáiást 5:95 arányú MeOH/CH₂Cl₂-eleggyel végezzük és ily módon 0,62 g 8 - [4 - (2,3 - dihidro - nafto[l,2 - b]

- p - dioxin - 2 - il - metil - amino) - butil] - 8 - azaspiro{4,5]dekán - 7,9 - diont kapunk. A hidrokloridot átkristáíyosítjuk AcOH(CH₂Cl₂)t - PrOH - elegyből.

Op. 228 ’C.

Lényegében az itt leírt módszer szerint járunk el, de a 3 - metil - amino - 2,3 - dihidro -nafta] 1,2 -b] -pdioxint használjuk és így a 8 - [4 - (2,3 - dihidro - nafta] 1,2-b] -p-dioxin-3 - il - metil-amino) - butil] -8

- azaspiro]4,5]dekán - 7,9 - diont kapjuk, mely 222 ’C-on olvad.

13. példa

8-[4-(5,6-dimetil-1,4-benzodioxdn -2-il)-metil-(N-metil-amino) butilJ~8-azaspirG[4,5]-dekdn-7,9-dion

Egy mól-ekvivalensnyi mennyiségű 5,6-dimetil - 2 - (N - metil) - amino - metil - 1,4 - benzodioxánt vízmentes dimetil-formamidban oldunk, majd feleslegesen lévő kálium-karbonátot, ezután egy mól-ekvivalensnyi mennyiségű N-(4 - p - toziloxí - butil) - 4,4 tetra - metilén - glutárimidnek dimetil-formadiddal készített (30 ’C-on) oldatát adjuk hozzá, lassan, keverés közben, inért atmoszférában. Az elegyet 120 ’C-on egy éjszakán át keverjük és a dimctil-forinamidot csökkentett nyomáson desztillálással eltávolítjuk. A kapott fél-szilárd maradékot etil-acetátban feloldjuk, vízzel mossuk és 5%-os sósav-oldattal extraháljuk. A savas extraktumot kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljúk. A szerves extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyers terméket, mely egy sárga olaj, szilikagélen (AcOEt) kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kapott tiszta, cím szerinti vegyületből, izopropanolban, egy ekvivalensnyi koncentrált sósavval reagáltatva állítjuk elő a vegyület hidroklorid sóját, mely (izopropanolból való átkristályosítás után) fehér kristályos anyag.

Op. 186 ”C.

Kitermelés: 75 t%.

14. példa

8-(3-(5,7-di-n-butil-1,4-benzodioxdn-2-il)-metil-(N-n-propil-amino) propil]-8-azaspiro[4,5]dekdn-7,9-dion

A 13. példa szerinti eljárással, kiindulási anyagként 5,7 - di - n - butil - 2 - (N - n - propil) - amino metil - 1,4 - benzodioxán és a (III) képletű propil-vegyület alkalmazásával állítjuk elő a cfm szerinti terméket.

Op 182 ’C.

Kitermelés 75 t% (mint hidroklorid só).

15. példa

9-[2-(5,8-dihidroxi-l,4-benzodioxin-2-il)metil-(N-eti!-amino)-etilJ-9-azaspiro[5,5]undekdn-8,10-dion

A 13. példa szerinti eljárással, kiindulási anyagként 5,8 - dihidroxi - 2 - (N - etil) - amino - metil -1,4benzodioxán és a (111) képletű etil-vegyület alkalmazásával állítjuk elő a cím szerinti terméket.

Op. 177 ’C.

Kitermelés 74 t% (mint hidroklorid-só).

16. példa

9-(2-( 5,8-dimetoxi~l,4-benzodioxán-2-il)-metil-(N-2-hidroxi-etil-amino)-etil]-9-azaspiro(5,5]undekdn-8,10-dion

A 13. példa szerinti eljárással, kiindulási anyagként 5,8 - dimetoxi - 2 - (N - hidroxi - etil) - amino metil -1,4 - benzodioxán és a (III) képletű etil-vegyület alkalmazásával állítjuk elő a cím szerinti terméket.

Op. 183 ’C.

Kitermelés 77 t% (mint hidroklorid-só).

17. példa

9-[2-(5,8-di-n-butoxi-l,4-benzodioxdn-2-il)-metil-(N-2-hidroxi-ctil-aniino)etil]- 9-azaspiro-l 5,5]-undekdn-8,10-dion

A 13. példa szerinti eljárással, a megfelelő (II) és (III) képletű kiindulási anyagokat alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti terméket.

Op. 177’C.

Kitermelés: 73 t% (mint hidroklorid-só).

18. példa

8-[2-(5-klór-l,4-benzodioxán-2-il)metil-(N-etil-amino)-etilJ-8-azaspiro(4,5]-dekdn-7,9-dion

Op. 172 ’C.

Kitermelés: 75 t% (mint hidroklorid-só).

19. példa

8-[2-(5-fluor-l,4-benzodiexdn-2-il-metil-amino)-etil]

-8-azaspiro(4,5]dekdn-7,9-dion

A 13. példa szerinti eljárással, a megfelelő (II) és (III) képletű kiindulási anyagokat alkalmazva állítjuk elő a cfm szerinti terméket.

Op. 170’C.

Kitermelés: 76 t% (mint hidroklorid-só).

-815

197 002

2.0. példa

8-[2-( 5-nitro-l, 4-benzoáioxdn-2-il-melil-amino)-elil}-8-azaspiro{4,5]dekdn~7,9-dion

A 13. példa szerinti eljárással, a megfelelő (II) és (Hl) képletű kiindulási anyagokat alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti terméket.

Op. 171 ’C.

Kitermelés: 71 t% (mint hidroklorid-só).

21. példa

8-(2-5-amino~szulfoml-l, 4-benzodioxán -2-ii-metil-amino)-etil(-8-azaspiro[4_> 5]dekdti-7,9-dion

Op. 172’C.

Kitermelés: 72 t% (mint hidroklorid-só).

22. példa

8-(2-(5-szulfo-l,4-bsnzodioxdn-2-il-metil-amino)-etil]-8-azaspiro[4,5]-dekdn-7,9-dion

Op. 170’C.

Kitermelés: 73 t% (mint hidroklorid-só).

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek farmakológiái hatásosságának igazolására az alábbi vizsgálatot végeztük.

A 9. példa szerinti eljárással előállítható (±) - 8 - [2 - [(2,3 - dihidro - 1,4 - benzodioxán - 2 - il) - metil] amino/'etil] - 8 - azaspiro [4,5] dekán - 7,9 - dión szorongás-elleni aktivitásának igazolására mértük a vegyűletnek a 4-ΗΤ._Λ receptor kötési konstansát.

A 4-í!T_!A érzékelési helyek radioiigand kötési vizsgálata során hím női motenzív Spraque—Dawley patkányok frontális cortexét kivágtuk, folyékony nitrogénben lefagyasztottuk és —20 ’C-on tároltuk. A

4—8 patkányból származó szöveteket egy kinetikus Polytron segítségével ugyanolyan térfogatú pufferben (50 mM, pH 7,7) homogenizáltuk, a pelletet újra homogenizáltuk ugyanolyan térfogatú pufferben és az eljárást még hétszer megismételtük. A 2. és 3. centrifugálás között a szövethomogenizátumot 37 ’C-on 10 percig inkubáltuk.

A végső pelletet ugyanolyan térfogatú, 10 mM paragilint, 5,7 mM CaCl₂-ot és 0,1 t% aszkorbinsavat tartalmazó Tris-pufferben szuszpendáltuk. Ezt a szuszpenziót 37 ’C-on, 10 percig inkubáltuk és a kötési vizsgálatban való felhasználásig jégen tároltuk.

0,7 ml szövethomogenizátumot, 0,1 ml radioaktív ligandot és 0,1 ml megfelelő koncentrációjú vizsgálandó vegyületet pufferrel 1 ml végtérfogatra kiegészítettük és 37 ’C-on 15 percig inkubáltuk. Az inkubálást Whaiman GF/B szűrőn való gyors szűréssel, majd 3X5 ml jéghideg Tris-I I Cl pufferrel (50 mM, pH 7,0) való mosással megszakítottuk. A radioaktivitást Aquasol-Z (NEN)-vel történő extrahálás után mértük. A 4-HT_1A érzékelési helyek megjelölésére ' használt radioiigand neve [³H] - 8-hidroxi-2-(di-n -propil - amino) - tetralin, koncentrációja 1 mM volt.

Gyakorlatilag a fenti eljárást követve az alábbi vegyületeket vizsgáltuk. Az eredményeket, melyek 3 külön mérés átlagát jelentik, p IC₅₀ értékekben (a vizsgált vegyület azon lóg 10 koncentrációja, mely a specifikus kötést 50%-ban gátolja) fejeztük ki.

Vizsgált vegyület

4-11T,_A kötési affinitás patkány-agyi cortexben

73005 8,3 _2θ 73650 9,1

72417 7,3

Buspiron 7,5

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (I) általános képletű glutárimíd-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós

30 sóik előállítására, e képletben

R, és R₂ mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, halogénatomot, nitrocsoportot, hidroxilcsoportot, —SO₃H,

35 —SOjNI Ij csoportot jelent, vagy R, és R₂ együtt az 1,

2- vagy 3,4-helyzetben fuzionált fenilcsoportot alkot, azzal a feltétellel, hogy abban az esetben, ha R₃ és R₂ azonos, akkor ezek mindegyike hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkil40 csoportot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, hidroxilcsoportot vagy halogénatomot képvisel;

A és B oxigénatomot vagy oxigénatomot és nitrogénatomot jelent;

Rj hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport

45 vagy hidroxi - etil - csoport;

n értéke 2, 3, 4, 5; mfg

R₄ és R₅ metilcsoportot jelent vagy együtt ciklopentán vagy ciklohexán-gyűrűt alkot, azzaljellemezve, hogy valamely (II) általános képletű

50 nukleofíl-vegyületet, amelyben R_t, R₂, R₃, A és B jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel, amelyben n, R₄ és R₅ jelentése a fenti, L pedig valamely távozó csoport, reagáltatunk 1—24 óra hosszat, 25 ’C és 150 ’C közötti hőmérsékleten és a terméket

55 elkülönítjük, kívánt esetben a kapott (I) képletű vegyületet savaddiciós sóvá alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1985. 07. 26.) ₆₀ 2. Eljárás (1) általános képletű glutárimid-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik előállítására, e képletben

R, és R₂ mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 1—4 g5 szénatomos alkoxicsoportot, halogénatomot,

-917

97 002 nitrocsoportot, hidroxilcsoportot, —SO-JI, —SO₂NH₂ csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy abban az esetben, ha R, és R₂ azonos, akkor ezek mindegyike hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, hidroxilcsoportot vagy halogénatomot képvisel;

A és B oxigénatomot vagy oxigénatomot és nitrogénatomot jelent,

R₃ hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport; n értéke 2, 3, 4, 5; míg

R, és R₅ metilcsoportot jelent vagy együtt ciklopentán- vagy ciklohexán-gyűrűt alkot, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű nukleofil-vegyületet, amelyben R,, R₂, R₃, A és B jelentése a fenti, egy (111) általános képletű vegyülettel, amelyben n, R₄ és R_s jelentése a fenti, L pedig valamely távozó csoport, reagáltatunk 1—24 óra hosszat, 25 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten és a terméket elkülönítjük, kívánt esetben a kapott (I) képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1984. 07. 30.)

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljcllertiezve, hogy a reakciót 60 ’C és 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

(Elsőbbsége: 1985. 07. 26.)

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületet használunk, amelyben A és B jelentése oxigénatom.

(Elsőbbsége: 1985. 07. 26.)

5 (Elsőbbsége: 1985. 07. 26.)

5. Az 1. igénypontszerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy olyan (III) általános képletű kiindulási vegyületet használunk, amelyben n értéke 4, míg R, és R₃ metilcsoport vagy együtt ciklopentán-gyűrőt alkot.

6. Az 1. igénypont szerinti élj árás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületet használunk, amelyben R, és R₂ nz 1,2- vagy 3,4θ helyzetben fuzionált fenilcsoport, A és B oxigénatom, R₃ hidrogénatom.

(Elsőbbsége: 1985. 07. 26.)

7. A 2. igénypont szerinti eljárás 8-(4-(1,4- ben₅ zodioxan - 2 - il - metil - amino) - butil] - 8 - azaspiro[4,5]dekán - 7,9 - dión előállítására, azzal jellemezve, hogy 2 - amino - metil -1,4 -benzodioxant N (4 - toziloxi - butil) - 3,3 - tetrametilén-glutárimiddel reagáltatunk.

^!0 (Elsőbbsége: 1984. 07. 30.)

8. A 2. igénypont szerinti eljárás 8 - [2 - (1,4 - benzodioxan - 2 - 11 - meti! - amino) - etil] - 8 - azaspiro[4,5]dekán - 7,9 - dión előállítására, azzal jelle, 5 tnezve, hogy 2 - amino - metil -1,4 - benzodioxant 2 (2 - toziloxi - etil) - 3,3 - tetrametilén - glutáramiddel reagáltatunk.