FI84178B - Foerfarande foer framstaellning av antianxietiska och antihypertensiva glutarimidderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av antianxietiska och antihypertensiva glutarimidderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI84178B
FI84178B FI852922A FI852922A FI84178B FI 84178 B FI84178 B FI 84178B FI 852922 A FI852922 A FI 852922A FI 852922 A FI852922 A FI 852922A FI 84178 B FI84178 B FI 84178B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
acid
solution
mixture
hydrogen
Prior art date
Application number
FI852922A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI852922L (fi
FI852922A0 (fi
FI84178C (fi
Inventor
Marcel Hibert
Maurice Ward Gittos
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of FI852922A0 publication Critical patent/FI852922A0/fi
Publication of FI852922L publication Critical patent/FI852922L/fi
Publication of FI84178B publication Critical patent/FI84178B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI84178C publication Critical patent/FI84178C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

1 84178
Menetelmä tuskaisuudenvastaisten ja verenpainetta alentavien glutarimidien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää tiettyjen glutar-5 imidijohdannaisten valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia tuskaisuudenvastaisina ja verenpainetta alentavina aineina.
Tuskaisuus on määritelty peloksi tai huoleksi jotakin tulevaa tapahtumaa kohtaan. Useimmat ihmiset, vaikka-10 kaan eivät kaikki, kärsivät tuskaisuusoireista reaktiona asiaankuuluville ärsykkeille. Joillakin yksilöillä jokapäiväisen elämän paineet saattavat aiheuttaa niin ylivoimaista tuskaisuutta tai paniikkia, että tällainen yksilö on tuottamaton yhteiskunnan jäsen. Vaikka yksilöllinen 15 ryhmäkeskustelu edustaa edullista terapiamuotoa, kemote-rapeuttisten aineiden käyttö on osoittautunut tuskaisuuden hoidossa hyödylliseksi lisäksi, jolla vahvasti ahdistunut yksilö saadaan jälleen tuottamiskyky!seksi samalla, kun hän saa psykoterapeuttista hoitoa.
20 Bentsodiatsepiinien luokkaan kuuluvat yhdisteet ovat nykyisin tuskaisuuden hoitoon käytettyjä aineita. Varsinkin klooridiatsepoksidia, diatsepaamia ja oksatse-paamia käytetään yleisesti. Tämän yhdisteluokan käyttöön liittyy kuitenkin suuri väärinkäytön mahdollisuus varsin-25 kin potilailla, jotka saavat terapiaa. Lisäksi bentsodiat-sepiineilla on yleensä ei-toivottu nukuttava vaikutus ja haitallinen vaikutus muiden lääkeaineiden yhteydessä ja esimerkiksi alkoholin yhteydessä.
Äskettäin kehitetyn tuskaisuudenvastaisen, bentso-30 diatsepiineihin kuulumattoman buspironin ilmoitetaan ole van jokseenkin vapaa näistä ei-toivotuista ominaisuuksista. Myös sillä on kuitenkin tiettyjä haittoja. Buspironin oletetaan vaikuttavan dopamiinirespetoreihin, mistä seuraa monenlaisia sivuvaikutuksia. Nyt on keksitty uusi tus-35 kaisuudenvastaisten glutarimidiyhdisteiden luokka, joilla 2 84178 yhdisteillä ei yleensä ole buspironin ja bentsodiatsepii-nien sivuvaikutuksia.
Keksinnön kohteena on siten menetelmä terapeuttisesti aktiivisten glutarimidijohdannaisten valmistamisek-5 si, joilla on kaava 10 Rfi'0^ <α,2,·> ">_)<» 5
2 O
jossa R2 ja R2 ovat kumpikin vety tai muodostavat yhdessä 1,2-tai 3,4-asemaan fuusioituneen fenyyliryhmän; 15 R3 on vety tai C1.4-alkyyli; n on kokonaisluku 2-5; ja R4 ja R5 ovat metyyliryhmiä tai muodostavat yhdessä syklo-pentaani- tai sykloheksaanirenkaan; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad-20 ditiosuolojen valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että nukleofiili, jolla on kaava 25 RiXx>3 2 jossa Rx, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 25 - 150 °C:ssa 1-24 tunnin aikana yhdisteen 30 kanssa, jolla on kaava o 3 84178 jossa n, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä ja L on poistuva ryhmä, ja saatu yhdiste eristetään.
Tässä käytettynä ilmaisulla C1.4-alkyyli tarkoitetaan suoraa tai haarautunutta, 1-4 hiiliatomia sisältä-5 vää alkyyliryhmää. Esimerkkejä tässä käytetyistä, 1-4 hiiliatomia sisältävistä alkyyliryhmistä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli ja isobutyyli.
Ilmaisulla "farmaseuttisesti hyväksyttävä happo-additiosuola" tarkoitetaan kaavan 1 mukaisten emästen mitä 10 tahansa myrkyttömiä orgaanisia tai epäorgaanisia happoad-ditiosuoloja. Esimerkkejä epäorgaanisista hapoista, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat kloorivetyhappo, bromi-vetyhappo, rikkihappo ja fosforihappo ja happamet metal-lisuolat, kuten natriummonovetyortofosfaatti ja kaliumve-15 tysulfaatti. Esimerkkejä orgaanisista hapoista, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat mono-, di- ja trikarboksyy-lihapot. Näistä esimerkkeinä mainittakoon etikkahappo, glykolihappo, maitohappo, palorypälehappo, malonihappo, meripihkahappo, glutaarihappo, fumaarihappo, omenahappo, 20 viinihappo, sitruunahappo, askorbiinihappo, maleiinihappo, hydromaleiinihappo, bentsoehappo, hydroksibentsoehappo, fenyylietikkahappo, kanelihappo, salisyylihappo, 2-fenok-sibentsoehappo ja 2-hydroksietaanisulfonihapot, kuten me-taanisulfonihappo ja 2-hydroksietaanisulfonihappo. Voidaan 25 muodostaa joko mono- tai dihappoja, ja tällaiset suolat voivat olla joko hydraatteina tai olennaisesti vedettömässä muodossa. Yleensä näiden yhdisteiden happoadditiosuolat ovat kiteisiä aineita, jotka liukenevat veteen ja erilaisiin hydrofiilisiin orgaanisiin liuottimiin ja joilla va-30 paaseen emäsmuotoon verrattuna on korkeampi sulamispiste ja parempi kemiallinen pysyvyys.
Edullisia keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on vety, tai sellaiset, joissa n on kokonaisluku 4 ja 35 R4 ja Rs ovat metyyliryhmiä tai muodostavat yhdessä syklo-pentaanirenkaan.
4 84178
Toisen edullisen ryhmän muodostavat yhdisteet, joissa Rx ja R2 muodostavat yhdessä fuusioituneen fenyyli-renkaan, joka on fuusioitunut kaavan I mukaisen terminaalisen fenyylirenkaan 1,2- tai 3,4-asemaan, ja R3 on vety.
5 Edullisimpia keksinnön mukaisesti saatavia yhdis teitä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Rx, R2 ja R3 ovat vetyjä, n on kokonaisluku 2 tai 4 ja R4 ja R5 muodostavat yhdessä syklopentaanirenkaan, so. yhdisteet 8-[2-( l,4-bentsodioksan-2-yylimetyyliamino )etyyli] -8-atsa-10 spiro[4,5]dekaani-7,9-dioni ja 8-[4-(l,4-bentsodioksan-2- yylimetyyliamino)butyyli]-8-atsaspiro[4,5]dekaani-7,9-dioni.
Keksinnön mukainen nukleof iilinen kondensaatioreak-tio suoritetaan edullisesti saattamalla noin ekvimolaari-15 set määrät nukleofiilia (II) ja yhdistettä (III) reagoimaan toistensa kanssa noin 1-24 tunnin ajan riippuen reaktanteista, liuottimesta ja lämpötilasta, jossa reaktio suoritetaan. Reaktiolämpötila voi olla noin 25 - 150 °C, edullisesti noin 60 - 150 °C.
20 Milloin käytetyt reaktantit ovat tyypillisiä kitei siä aineita, reaktio suoritetaan edullisesti liuottimia käyttäen. Sopivia liuottimia ovat kaikki ei-reaktiiviset liuottimet, edullisesti sellaiset, joiden kiehumispiste on alueella 60 - 150 °C, esimerkiksi petrolieetterit, kloora-25 tut hiilivedyt, kuten hiilitetrakloridi, etyleenikloridi, metyleenikloridi tai kloroformi, klooratut aromaattiset hiilivedyt, kuten 1,2,4-triklooribentseeni tai -o-dikloo-ribentseeni, rikkihiili, eetteriliuottimet, kuten dietyy-lieetteri, tetrahydrofuraani tai p-dioksaani, aromaattiset 30 liuottimet, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni, tai alkoholiliuottimet, kuten etanoli. Erityisen edullisia ovat liuottimet, joiden tiedetään edistävän nukleofiilisiä reaktioita, kuten dimetyylisulfoksidi ja dimetyyliformami-di.
35 Kaavan I mukainen tuote eristetään sopivilla mene telmillä, kuten suodattamalla pois kiinteä aines ja haih- 5 84178 duttamalla sitten liuotin suodoksesta. Kaavan I mukaiset glutarimidit voidaan puhdistaa alalla tunnetuin menetelmin, esimerkiksi käyttäen niiden pikriini- tai oksaalihap-pokomplekseja.
5 Sellainen kaavan II mukainen nukleofiilinen primaa rinen amiini, jossa R3 on vety, voidaan helposti valmistaa esimerkiksi pelkistämällä vastaavasta syaanijohdannaisesta, jolla on kaava
10 \ A
A> ! (IV) b^ch r2 ch 15 jossa Rj, R2, A ja B merkitsevät samaa kuin kaavassa I. Tämä pelkistys voidaan suorittaa useilla eri reagenssisys-teemeillä, joita ovat esimerkiksi katalyyttinen pelkistys vetykaasulla ja metallikatalyytillä, kuten Pd/C-katalyy-tillä, Raney-nikkeli-, platina-, rodium-, rutenium- tai 20 platinaoksidikatalyytillä; pelkistys diboraanilla; nat- riumboorihydridillä; pelkistys liuottamalla metallia, kuten litiumia, natriumia, kaliumia, kalsiumia, sinkkiä, magnesiumia, tinaa tai rautaa nestemäiseen ammoniakkiin tai alhaismolekyylipainoiseen alifaattisen amiiniin, tai 25 liuottamalla natriumia, aluminiumia, sinkkiamalgaamaa, sinkkiä, tinaa tai rautaa hydroksyylipitoiseen liuottimeen tai vesipitoiseen mineraalihappoon, tai pelkistys litium-aluminiumhydridillä.
Kaavan II mukaisia nukleofiilejä voidaan valmistaa 30 saattamalla kaavan IV mukainen syaaniyhdiste sopivassa liuottimessa reagoimaan 1-2 mooliekviValentin kanssa, edullisesti noin 1,5 mooliekvivalentin kanssa litiumalu-miniumhydridiä. Reaktio saa jatkua noin 0,5 - 24 tuntia, edullisesti noin 1-5 tuntia, riippuen reaktanteista, 35 liuottimesta ja lämpötilasta. Sopivia lämpötiloja ovat lämpötilat -78 - +60 °C, edullisesti noin 20 °C. Sopivia 6 84178 liuottimia ovat eetteriliuottimet, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani (THF), p-dioksaani, 1,2-dimetoksietaani (DME), diglyymi, tai aromaattiset liuottimet, kuten bent-seeni, tolueeni tai ksyleeni.
5 Sellaiset kaavan II mukaiset sekundaariset amiinit, joissa R3 ei ole vety, voidaan valmistaa jommallakummalla seuraavista menetelmistä: a) vastaava primaarinen amiini (kaava II, R3 = H) alkyloidaan suoraan sopivalla alkyylihalogenidilla, -tosy- 10 laatilla tai -mesylaatilla sopivassa liuottimessa, kuten asetonitriilissä, käyttäen mukana reaktioseoksessa ekviva-lenttista määrää tai enemmän orgaanista tai epäorgaanista emästä, kuten kaliumkarbonaattia; tai b) vastaava primaarinen amiini (kaava II, R3 = H) 15 asyloidaan sopivalla happokloridilla sopivassa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, käyttäen mukana yhtä tai useampaa mooliekvivalenttia orgaanista typpiemästä, kuten tri(alempialkyyli)amiinia, esimerkiksi trietyyliamiinia, tai aromaattista amiinia, kuten pyridiiniä. Pyridiiniä 20 voidaan käyttää suurena ylimääränä, jolloin se samalla toimii reaktioliuottimena. Näin saatu amiini voidaan pelkistää vastaavaksi sekundaariseksi amiiniksi (II) standardimenetelmin, kuten pelkistämällä diboraanilla tai li-tiumaluminiumhydridillä.
25 Monet kaavan IV mukaisista syaanijohdannaisista ovat tunnettuja. Tämän keksinnön yhteydessä nämä syaani-johdannaiset on valmistettu saattamalla yhdiste, jolla on kaava
'K
R2 jossa Rx, R2, A ja B merkitsevät samaa kuin kaavassa I, 35 reagoimaan 2-bromi- tai edullisesti 2-klooriakrylonitrii-lin kanssa. Noin ekvimolaariset määrät kaavan V mukaista 7 84178 yhdistettä ja akrylonitriiliä sekoitetaan sopivassa liuot-timessa emäksen, kuten kaliumkarbonaatin kanssa, jota käytetään 2 ekvivalenttia tai enemmän. Reaktio saa tapahtua lämpötilassa 0 eC:sta reaktioseoksen kiehumispisteeseen 1 5 - 24 tunnin aikana. Sopivia liuottimia ovat dimetyyli- formamidi; dimetyylisulfoksidi; asetoni; klooratut hiilivedyt, kuten hiilitetrakloridi, kloroformi tai metyleeni-kloridi; eetteriliuottimet, kuten dietyylieetteri, tetra-hydrofuraani (THF) tai diglyymi; aromaattiset liuottimet, 10 kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; tai alkoholiliuot-timet, kuten metanoli tai etanoli.
Kaavan III mukaisten yhdisteiden poistuvat ryhmät voivat olla mitä tahansa alalla tunnettuja ryhmiä, kuten esimerkiksi rikkihapon tai sulfonihapon estereitä, kuten 15 tosylaatti (OTS) tai mesylaatti (OMS), jodidi, bromidi tai kloridi, tai hydroksyyliryhmä. Tämän keksinnön yhteydessä on valmistettu sellaisia kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa L on tosylaatti, saattamalla vastaava alkoholi, jolla on kaava 20 0 ?^λΛ H0-(CH2)n-N V (VI)
# R
0 5 25 jossa R«, R5 ja n merkitsevät samaa kuin kaavassa I, reagoimaan emäksen, kuten kaliumkarbonaatin kanssa ja lisäämällä sen jälkeen lievästi yli ekvilenttisen määrän tosyy-likloridia. Reaktiolämpötila on -78 - noin +60 °C, edulli-30 sesti 0 °C:sta huoneenlämpötilaan. Reaktioaika on noin 1 -12 tuntia riippuen reaktanteista, lämpötilasta ja liuot-timesta. Sopivia liuottimia ovat dimetyyliformamidi, dime-tyylisulfoksidi, asetoni, aromaattiset liuottimet, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni, tai eetteriliuottimet, 35 kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani (THF) tai 1,2-dimetoksietaani (DME). Reaktioseoksessa käytetään edulli- 8 84178 sesti mukana halogeenivetyä sitovaa ainetta reaktiossa syntyneen halogeenivedyn neutralointiin. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää yhtä tai useampaa mooliekvivalenttia orgaanista typpiemästä. Sopivia orgaanisia typpiemäksiä 5 ovat tri(alempialkyyliJämiinit, kuten trietyyliamiini, tai aromaattiset amiinit, kuten pyridiini, pikoliinit tai kol-lidiinit. Pyridiiniä, pikoliineja ja kollidiineja voidaan käyttää suurena ylimääränä, jolloin ne toimivat samalla reaktion liuottimena.
10 Tämän keksinnön yhteydessä kaavan VI mukaisia alko holeja on valmistettu saattamalla suunnilleen ekvimolaa-riset määrät hydroksialkyyliamiinia, jolla on kaava HO - (CH2 )n - NH2 (VII) 15 jossa n merkitsee samaa kuin kaavassa I, reagoimaan glu-taarihappoanhydridin kanssa, jolla on kaava 0 20 0 A (VIII) y-/h o jossa R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin kaavassa I. Edullisesti käytetään joko hydroksyyliamiinia tai glutaarihappo-25 anhydridiä lievästi ylimäärin. Jos reaktio suoritetaan liuottimessa, kuten bentseenissä tai tolueenissa, reaktiossa muodostunut vesi voidaan poistaa jatkuvasti esimerkiksi Dean-Stark-loukulla, jolloin amidointireaktio saadaan täydelliseksi. Reaktio suoritetaan reaktioseoksen 30 palautusjäähdytyslämpötilassa 12 - 24 tunnin aikana. Raa- katuote voidaan sitten eristää yksinkertaisesti haihduttamalla liuotin.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä terapeuttisia aineita, joilla on todettu olevan tuskaisuutta 35 vähentäviä ja verenpainetta alentavia ominaisuuksia. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa lääkkeeksi oraa- 9 84178 lisesti, parenteraalisesti, kuten ihonalaisesti, lihaksensisäisesti tai vatsakalvonsisäisesti, tai rektaalisesti. Keksinnön mukaisesti saatuja yhdisteitä annetaan lääkkeeksi edullisesti suun kautta. Annostetun uuden yhdisteen 5 määrä vaihtelee riippuen käsiteltävän potilaan tuskaisuuden tai verenpainetaudin vakavuudesta ja lääkkeen annostustavasta. Saattaa olla toivottua antaa yhdisteitä toistuvasti päivittäin riippuen potilaan tilasta ja lääkkeen antotavasta.
10 Suun kautta annostettuna tuskaisuudenvastaisesti tehokas kaavan I mukaisen yhdisteen annos on 0,005 - 10 mg/potilaan kehonpaino-kg vrk:ssa, edullisesti 0,05 - 5 mg/kg vrkrssa. Sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen edullinen tuskaisuudenvastainen annos, jossa kaavassa Rlr R2 15 ja R3 ovat vetyatomeja, n on 4 ja R4 ja R, muodostavat yhdessä syklopentaanirenkaan, on noin 0,1 mg/potilaan kehonpaino-kg vrkrssa. Yksikköannossa olevat farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää 1 - 50 mg aktiivista aineosaa ja niitä voidaan ottaa lääkkeeksi kerran tai useampia ker-20 toja päivässä.
Parenteraalisessa lääkeannossa tuskaisuudenvastainen tehokas kaavan I mukaisen yhdisteen annos on noin 0,005 - 10 mg/potilaan kehonpaino-kg vrk:ssa, edullisesti noin 0,05 - 5 mg/potilaan kehonpaino-kg vrkrssa. Yksikkö-25 annosmuodossa oleva patenteraalinen koostumus voi sisäl tää 0,1 - 10 mg aktiivista aineosaa, ja tällainen lääkeannos voidaan ottaa kerran tai useampia kertoja päivässä.
Antihypertensiivisesti tehokas määrä aktiivista aineosaa on noin 0,005 - 10 mg/potilaan kehonpaino-kg 30 vrkrssa, edullisesti 0,05 - 5 mg/potilaan kehonpaino-kg vrkrssa. Antihypertensiivisen koostumuksen yksikköannos-muoto voi sisältää noin 1 - 50 mg aktiivista aineosaa, edullisesti noin 5 - 25 mg aktiivista aineosaa, ja yksik-köannos voidaan ottaa lääkkeeksi kerran tai useampia ker-35 toja päivässä.
10 84178 Tässä käytettynä ilmaisun "potilas" katsotaan tus-kaisuusoireiden kyseen ollen tarkoittavan ihmistä. Tässä käytettynä ilmaisulla "potilas", kun kyseessä on kohoneen verenpaineen hoito, tarkoitetaan lämminveristä eläintä, 5 esimerkiksi lintuja, kuten kanoja ja kalkkunoita, nisäkkäiden lisäksi, joita ovat kädelliset, ihmiset, lampaat, hevoset, nautaeläimet, siat, koirat, kissat, rotat ja hiiret.
Oraaliseen lääkeantoon yhdisteet voidaan formuloi-10 da kiinteiksi tai nestemäisiksi valmisteiksi, kuten pillereiksi, tableteiksi, pastilleiksi, sulatteiksi, jauheiksi, liuoksiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi. Yleisimmin käytetään kiinteitä yksikköannoksia, kuten tabletteja tai kapseleita. Kapselit voivat olla tavallisia gelatiinikap-15 seleita, jotka sisältävät lisänä muita aineita, kuten pin-ta-aktiivisia aineita, liukastusaineita, inerttejä täyteaineita, kuten laktoosia, sakkaroosia ja maissitärkkelystä. Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan tabletoida tavanomaisten tabletointiperusaineiden kanssa, kuten laktoo-20 sin, sakkaroosin ja maissitärkkelyksen kanssa yhdessä sideaineiden, kuten akaasiakumin, maissitärkkelyksen tai gelatiinin kanssa, hajoamista edistävien aineiden, kuten perunatärkkelyksen tai algiinihapon kanssa, ja liukastus-aineiden, kuten steariinihapon tai magnesiumstearaatin 25 kanssa.
Parenteraalisessa lääkeannossa yhdisteitä voidaan antaa yhdisteen liuoksen tai suspension injektioannoksina fysiologisesti hyväksyttävässä farmaseuttisessa laimenti-messa tai kantajassa. Sopivia laimennus- tai kantaja-ai-30 neita ovat steriilit nesteet, kuten vesi tai Öljyt, joissa on mahdollisesti lisänä pinta-aktiivisia aineita tai muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita. Esimerkkejä erilaisista öljyistä, joita keksintöä sovellettaessa voidaan käyttää ovat kivennäisöljyt, eläin- ja kasviöljyt ja 35 synteettiset öljyt, esimerkiksi maapähkinäöljy, soijaöljy ja mineraaliöljy. Yleisesti vesi, suolaliuos, dekstroosin il 84178 ja muiden sokerien vesiliuokset, etanoli ja glykoli, kuten propyleeniglykoli tai polyetyleeniglykoli, ovat edullisia nestemäisiä kantaja-aineita varsinkin injektoitavissa liuoksissa.
5 Seuraavat esimerkit valaiset keksintöä.
Esimerkki I
2-syaanibentsodioksaani[1,4]
Pyrokatekoli (12 g, 0,11 mol), kaliumkarbonaatti (41,1 g, 0,3 mol) ja 2-klooriakrylonitriili (8 ml, 0,1 10 mol) sekoitetaan asetoniin (200 ml), ja seosta keitetään typpikehässä palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Seos jäähdytetään, kiinteä aine suodatetaan pois ja suodoksesta haihdutetaan liuotin alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, liuos pestään vedellä, ka-15 liumhydroksidiliuoksella (5 %) ja kloorivetyhapolla (5 %). Orgaaninen liuos kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan. Jäännöksenä saatu öljy (15,73 g) tislataan (120 °C/0,05 mmHg), jolloin saadaan väritön öljymäinen otsikon yhdiste (13,25 g), joka kiteytyy (saanto 83 %), sp. 54 °C. 20 NMR (CDClg, 60 MHz): 6,85 ppm (bs, 4H, aromaattinen), 5,05 ppm (t, 1H, CH) 4,25 ppm (d, 2H, CH2).
Esimerkki 2 2-aminometyylibentsodioksaani[1,4] 2-syaanibentsodioksaani[1,4] (13,2 g, 82 mmol) li-25 uotettuna vedettömään tetrahydrofuraaniin (THF, 150 ml) lisätään tipoittain 0 eC:ssa typpikehässä LiAlH4:n (4,91 g, 122 mmol) suspensioon vedettömässä THF:ssa (100 ml). Seosta lämmitetään palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia, sitten seos jäähdytetään jäähauteessa. Hydrolyysi suoritetaan 30 lisäämällä tipoittain kyllästettyä NH4Cl-liuosta. Lisätään vedetöntä natriumsulfaattia, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan keltainen öljy (10,1 g). Hydro-kloridi valmistetaan lisäämällä HCl-eetteriliuosta. Kiinteä otsikon yhdiste kiteytetään uudelleen MeOH/AcOEt-seok-35 sesta (saanto 60 %), sp. 220 °C.
12 841 78
Esimerkki 3 2-(N-isopropyyli)aminometyylibentsodioksaani[1,4] 2-aminometyylibentsodioksaani[l,4] (II, R3 = H, 1 g, 6 mmol), isopropyylijodidi (67 ml) ja ylimäärin kalium-5 karbonaattia sekoitetaan asetonitriiliin, ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 48 tuntia. Kiinteä aine suodatetaan ja suodos konsentroidaan, jolloin saadaan 1,34 g öljymäistä raakatuotetta. Flash-kromatografoimalla silikageelillä (MeOH/CH2Cl2, 8:92) saadaan 0,97 g (78 %) 10 puhdasta tuotetta. Hydrokloridi kiteytetään i-PrOH/AcOEt-seoksesta, jolloin saadaan valkeita kiteitä, sp. 188 °C.
Esimerkki 4 2-(N-n-propyyli)aminometyylibentsodioksaani[l,4] a) 2-aminometyylibentsodioksaani[l,4] (II, R3 = H, 15 0,826 g, 5 mmol) liuotetaan 25 ml:aan metyleenikloridia argonkehässä ja seosta sekoitetaan 0 °C:ssa. Seokseen lisätään tipoittain propionyylikloridia (0,5 ml, 5,5 mmol) 5 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Orgaaninen liuos pestään sitten ka-20 liumkarbonaatin vesiliuoksella ja laimealla kloorivety-hapolla, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös flash-kromatografoidaan (silikageeli, eluentti AcOEt/CH2Cl2, 1:1,5), jolloin saadaan haluttu tuote.
b) Edellä saatu amidi (1,05 g, 4,75 mmol) liuote-25 taan 25 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania (THF), ja liuos lisätään hitaasti argonkehässä LiAlH4:n (0,284 g, 7,12 mmol) liuokseen vedettömässä argonkehässä. Seosta sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen 4,5 tuntia, ylimääräinen hydridi hajotetaan kyllästetyllä ammoniumklo-30 ridiliuoksella. Seos suodatetaan vedettömän natriumsul- faattikerroksen lävitse, ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan 1,25 g väritöntä öljyä. Se puhdistetaan uuttamalla, jolloin saadaan 0,85 g (86 %) 2-(N-n-propyyli)aminome-tyylibentsodioksaania[l,4]. Hydrokloridi kiteytetään iso-35 propanolista, sp. 184 °C.
i3 841 78
Esimerkki 5 N-( 4-hydrokslbutyyli )-3,3-tetrametyleeniglutarimidi 3,3-tetrametyleeniglutaarihappoanhydridin (56,35 g, 335 mmol) liuokseen vedettömässä tolueenissa (650 ml) li-5 sätään 4-hydroksibutyyliamiinia (30 ml, 318,9 mmol).
Seosta kuumennetaan 20 tuntia palautusjäähdyttäen ja Dean-Stark-loukkua käyttäen. Seos jäähdytetään, liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin. Orgaaninen liuos pestään HCl-liuoksella (5 %), NaOH-liuoksella (5 %) 10 ja NaCl-liuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan otsikon yhdiste tahmeana keltaisena öljynä (68,1 g). Flash-kromatografoimalla käyttäen eluenttina etyyliase-taatti/metyleenikloridiseosta 5:3 saadaan puhdas kaavan V 15 mukainen yhdiste (56 %:n saanto) värittömänä öljynä (43 g)·
Esimerkki 6 N-(4-tosyylioksibutyyli)-3,3-tetrametyleeniglu- tarimidi 20 N-(4-hydroksibutyyli)-3,3-tetrametyleeniglutar- imidi (43 g, 179,6 mmol) liuotetaan pyridiiniin (600 ml). Lisätään kaliumkarbonaattia (50 g). Seos jäähdytetään O °C:seen jäähauhteessa ja siihen lisätään hitaasti iner-tissä kaasukehässä tosyylikloridia (36,5 g, 197,5 ml). 25 Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan 0 °C:ssa ja 4,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktion päättyminen tarkistetaan ohutkerroskromatografiällä. Epäorgaaniset suolat suodatetaan pois, pyridiini haihdutetaan vakuumissa ja öljy-mäinen jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, liuos pes-30 tään vedellä, natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja jälleen vedellä. Liuos kuivataan natriumsulfaatilla ja liuottimet haihdutetaan, jolloin saadaan raakatuotteena punainen öljy (55,2 g, 81 %). Flash-kromatografoimalla si-likageelillä (CH2Cl2/Ac0Et, 5:1) saadaan puhdas otsikon 35 yhdiste (39,7 g, 58 %) keltaisena öljynä, joka seisotettaessa kiteytyy, sp. 58 °C.
14 84178
Esimerkki 7 8- [4-( l,4-bentsodioksan-2-yylimetyyliamino)butyy-li]-8-atsaspiro[4,5]dekaani-7,9-dioni 2-aminometyylibentsodioksaani[l,4] (0,97 g, 4,8 5 mmol) liuotetaan vedettömään dimetyyiiformamidiin (DMF, 5 ml). Lisätään kaliumkarbonaattia (2 g). N-(4-tosyylioksi-butyyli)-3,3-tetrametyleeniglutarimidi (1,84 g, 4,8 mmol) liuotetaan vedettömään dimetyyiiformamidiin (DMF, 25 ml), ja liuos lisätään hitaasti inertissä kaasukehässä sekoit-10 taen. Seosta sekoitetaan yön yli 120 °C:ssa. Kiinteä aine suodatetaan ja DMF tislataan alennetussa paineessa. Öljy-mäinen jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, liuos pestään vedellä, uutetaan kloorivetyhapolla (5 %), tehdään emäksiseksi kaliumkarbonaatilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. 15 Etyyliasetaattiliuos pestään suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan vakuumissa, jolloin saadaan keltainen öljy. Tämä raakatuote puhdistetaan flash-kromatografialla silikageelillä (AcOEt/MeOH 5:1, 1:1), jolloin saadaan puhdas otsikon yhdiste (160 mg). 20 Lisää puhdasta materiaalia saadaan ensimmäisistä uutteis ta. Suola muodostetaan HCl-eetteriliuoksessa, suola kiteytetään isopropanoli/etyyliasetaatti/eetteriseoksesta, saadaan kellertäviä neulasia, sp. 191 °C.
Noudattamalla olennaisesti samaa menetelmää, mutta 25 käyttämällä edellä käytetyn 2-aminometyylibentsodioksaa- ni[l,4]:n sijasta N-metyyli-2-aminometyylibentsodioksaa-ni[l,4]:a; N-etyyli-2-aminometyylibentsodioksaani[l,4]:a; N-n-propyyli-2-aminometyylibentsodioksaani[1,4]:a tai N-isopropyyli-2-aminometyylibentsodioksaani[1,4]:a saadaan 30 seuraavat yhdisteet: 8— [4— (1,4-bentsodioksan-2-yylimetyyli-N-metyyliamino )bu-tyyli]-8-atsaspiro[4,5]dekaani-7,9-dioni,hydrokloridisuo-la, 0,75.H20, sp. 50 °C; 8- [ 4- (1,4-bentsodioksan-2-yylimetyyli-N-etyyliamino)bu-35 tyyli]-8-atsaspiro[4,5]dekaani-7,9-dioni, oksalaatti, 0,5.H20, sp. 136 °C; is 84178 8-[4-(1,4-bentsodioksan-2-yylimetyyli-N-n-propyyliamino)-butyyli]-8-atsaspiro[4,5]dekaani-7,9-dioni, oksalaatti, sp. 121 eC; 8- [4-( 1,4-bentsodioksan-2-yylimetyyli-N-isopropyyliamino)-5 butyyli]-8-atsaspiro[4,5]dekaani-7,9-dioni, oksalaatti, sp. 133 °C.
Noudattamalla olennaisesti samaa menetelmää, mutta korvaamalla 2-aminometyylibentsodioksaani[l,4] yhdisteellä 2-aminometyylibentsoksatsiini[l,4], saadaan 8-[4-(1,4-10 bentsoksatsin-2-yylimetyyliamino)butyyli]-8-atsaspiro- [4,5]dekaani-7,9-dioni, sp. 151 °C.
Noudattamalla olennaisesti samaa menetelmää, mutta korvaamalla N-(4-tosyylioksibutyyli)-3,3-tetrametyleeni-glutarimidi N-(4-tosyylioksibutyyli)-3,3-dimetyyliglutar-15 imidilla, saadaan N-[4-(1,4-bentsodioksan-2-yylimetyyli- amino)butyyli]-3,3-dimetyyliglutarimidi, hydrokloridisuo-la, sp. 153 °C.
Esimerkki 8 ( - )8- [4-( 1,4-bentsodioksan-2-yyllmetyyliamino )bu-20 tyyli]-8-atsaspiro[4,5]dekaani-7,9-dioni 8- [ 4— (1,4-bentsodioksan-2-yylimetyyliamino)butyy-li]-8-atsaspiro[4,5]dekaani-7,9-dioni (0,91 g) liuotetaan asetonin ja isopropanolin seokseen. (+)Binaftyylifosfori-happoa (BNP, 0,82 g) liuotettuna asetoniin lisätään edel-25 liseen liuokseen, jolloin muodostuu valkeita kiteitä, jotka suodatetaan ja pestään isopropanolilla, etanolilla ja asetonilla. Kiteet suspendoidaan veteen ja tehdään emäksiseksi kaliumkarbonaatilla. Saatu vapaa emäs uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute kuivataan ja haihdutetaan, 30 jolloin saadaan raakatuotteena vapaa emäs optisesti rikastettuna. Jäljelle jäänyt vähäinen määrä BNP:n K+-suolaa poistetaan suodattamalla nopeasti silikageelillä (AcOEt/MeOH, 97:3), jolloin saadaan puhdas vapaa emäs (0,44 g).
ie 84178
Hydrokloridisuola valmistetaan eetterissä. Kiteyttämällä etanolista saadaan haluttu tuote valkeina kiteinä. Sp. 200 °C [a]p° = -44,8 ° (H20, c = 0,460).
Noudattamalla olennaisesti samaa menetelmää, mutta 5 korvaamalla (+)BNP (-)-binaftyylifosforihapolla (BNP), saatiin toinen enantiomeeri: ( + )8-[4-(1,4-bentsodioksan- 2-yy 1 imetyy li amino )bu tyyli] -8-atsaspiro[4,5]dekaani-7,9-dioni, HCl-suola, sp. 199 °C, [a]“ = +45,1 0 (H20, c = 0,480).
10 Esimerkki 9 8- [4- (1,4-bentsodioksan-2-yyllmetyyliamino)etyy-li]-8-atsaspiro[4,5]dekaani-7,9-dioni 2-aminometyylibentsodioksaani[l,4] (1 ekvivalentti) liuotetaan vedettömään dimetyyliformamidiin (DMF). Liuok-15 seen lisätään ylimäärin kaliumkarbonaattia. Sitten lisätään hitaasti inertissä kaasukehässä sekoittaen N-(2-to-syylioksietyyli)-3,3-tetrametyleeniglutarimidin (1 ekvivalentti) liuos vedettömässä dimetyyliformamidissa (25 ml). Seosta sekoitetaan yön yli 120 °C:ssa, kiinteä aine 20 suodatetaan ja dimetyyliformamidi poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Öljymäinen jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, liuos pestään vedellä ja uutetaan HCl:llä (5 %). Hapan uute tehdään alkaliseksi ja uutetaan etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen uute pestään suolaliuokset-25 la, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan vakuumissa. Jäännöksenä saatu keltainen öljymäinen raaka-tuote puhdistetaan flash-kromatografiällä silikageelillä (AcOEt), jolloin saadaan puhdas otsikon yhdiste. Hydrokloridisuola muodostetaan isopropanolissa konsentroidulla 30 kloorivetyhapolla (1 ekvivalentti). Kiteyttämällä isopro- panolista saadaan valkeita kiteitä, sp. 177 °C.
Noudattamalla olennaisesti samaa menetelmää, mutta korvaamalla edellä käytetty N-(2-tosyylioksietyyli)-3,3-tetrametyleeniglutarimidi N-(3-tosyylioksi-n-propyyli) ja 35 N-( 5-tosyylioksi-n-pentyyli)-3,3-tetrametyleeniglutari- midilla, saadaan vastaavasti 8-[3-(1,4-bentsodioksan-2- i7 841 78 yylimetyyliamino)-n-propyyli] -8-atsaspiro[4, 5]dekaani-7,9-dioni, sp. 176 °C ja 8-[5-(1,4-bentsodioksan-2-yylimetyy-liamino)-n-pentyyli]-8-atsaspiro[4,5]dekaani-7,9-dioni, sp. 156 °C.
5 Esimerkki 10 2,3-dihydronafto[l,2b]dioksin-2- ja -3-yylinitriili 1,2-dihydronaftaleenin (2 g, 11,2 mmol), 2-kloori-akrylonitriilin (0,95 ml) ja kaliumkarbonaatin (4,9 g, 35,4 mmol) seosta vedettömässä asetonissa (40 ml) sekoite-10 taan ja keitetään palautusjäähdyttäen argonkehässä 18 tuntia. Kiinteä sakka suodatetaan, ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatu punertava öljy liuotetaan etyyliasetaattiin, ja liuos pestään peräkkäin vedellä, laimeilla KOH- ja HCl-liuoksilla ja suolaliuoksella, kuiva-15 taan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy (2,17 g) puhdistetaan flash-kromatografialla (silika-geeli, tolueeni/heksaani, 2:1), jolloin saadaan 1,58 g (67 %) valkeata kiinteätä ainetta, joka on molempien isomeerien seos.
20 Esimerkki 11 2- ja 3-(aminometyyli)-2,3-dihydronafto[1,2b]dioksiini
Edellä olevassa esimerkissä valmistettu 2,3-dihyd-ronafto[l,2b]dioksin-2- ja -3-yylinitriilien seos liuote-25 taan 30 mitään vedetöntä tetrahydrofuraania. Tämä liuos lisätään hitaasti 0 °C:ssa argonkehässä LiAlH4:n (0,45 g, 11,2 mmol) suspensioon tetrahydrofuraanissa. Seosta sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten hydrolysoidaan kyllästetyllä ammoniumhydroksidiliuoksella, lai-30 mennetaan metyleenikloridilla, suodatetaan ja suodos kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännöksenä saatu öljy (1,61 g) flash-kromatografoidaan kaksi kertaa silikageelillä (CH2Cl2/MeOH, 9:1), jolloin saadaan 2 lähes täysin toisistaan erotettua puhdasta iso-35 meeria.
ie 84178
Esimerkki 12
8-[4-(2,3-dlhydronafto[l,2b]dioksin-2-yylimetyyli-amino)butyyli]-8-atsaspiro[4,5jdekaani-7,9-dioni Vähemmän poolinen 2,3-dihydro- tai -3-aminometyy-5 linafto[1,2b]dioksiineista (0,676 g, 3,1 mmol), kaavan III
(n = 4, R4, R5 = syklopentyyli) mukainen jodidi (1,096 g, 3,1 mmol) ja ylimäärin kaliumkarbonaattia sekoitetaan 30 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia (DMF) argonkehässä. Seosta kuumennetaan 17 tuntia 100 °C:ssa, seos suodate-10 taan, DMF haihdutetaan ja jäännöksenä saatu öljy liuotetaan etyyliasetaattiin. Liuos pestään vedellä ja uutetaan laimealla kloorivetyhapolla. Saatu liuos tehdään alkali-seksi ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saa-15 daan 1,53 g öljymäistä raakatuotetta.
Puhdistamalla flash-kromatografiällä (silikageeli, MeOH/CH2Cl2, 5:95) saadaan 0,62 g puhdasta tuotetta. Hydro-kloridi kiteytetään AcOH/CH2Cl2/i-PrOH-seoksesta, sp. 228 °C.
20 Noudattamalla olennaisesti samaa menetelmää, mutta korvaamalla 2,3-dihydroaminometyy1ina fto[l,2b]dioksi inin vähemmän poolinen isomeeri saman seoksen poolisimmalla isomeerillä, saadaan toinen puhdas isomeeri, sp. 222 °C.

Claims (6)

84178
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten glutarimi-dijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 5 ^ I3 R4 3^o^N_(CH2)n'Nv_y<R5 10 jossa Rx ja R2 ovat kumpikin vety tai muodostavat yhdessä 1,2-tai 3,4-asemaan fuusioituneen fenyyliryhmän; R3 on vety tai C^-alkyyli; 15. on kokonaisluku 2 - 5; ja R4 ja R5 ovat metyyliryhmiä tai muodostavat yhdessä syklo-pentaani tai sykloheksaanirenkaan; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad-ditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, 20 että nukleofiili, jolla on kaava
25 R2 jossa Rj, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 25 - 150 °C:ssa 1-24 tunnin aikana yhdisteen kanssa, jolla on kaava
30 Va L-(CH2>n-“_)<R' 35 jossa n, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä ja L on poistuva ryhmä, ja saatu yhdiste eristetään. 20 841 78
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lämpötila on 60 - 150 °C.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että n on kokonaisluku 4 ja R4 ja
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rj ja R2 muodostavat yhdessä 1,2- tai 3,4-asemaan fuusioituneen fenyyliryhmän ja R3 on 10 vety.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että nukleofiili 2-aminometyyli-bentsodioksaani[1,4] saatetaan reagoimaan N-(4-tosyyliok-sibutyyli)-3,3-tetrametyleeniglutarimidin kanssa glutar- 15 imidin, 8-[4-(1,4-bentsodioksan-2-yylimetyyliamino)butyy-li]-8-atsaspiro[4,5]dekaani-7,9-dionin valmistamiseksi.
5 R5 ovat metyyliryhmiä tai muodostavat yhdessä syklopentaa-nirenkaan.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että nukleofiili 2-aminometyyli-bentsodioksaani[1,4] saatetaan reagoimaan N-(2-tosyyliok- 20 sietyyli)-3,3-tetrametyleeniglutarimidin kanssa glutarimi- din, 8-[2-(l,4-bentsodioksan-2-yylimetyyliamino)etyyli]-8-atsaspiro[4,5]dekaani-7,9-dionin valmistamiseksi. 2i 84178
FI852922A 1984-07-30 1985-07-26 Foerfarande foer framstaellning av antianxietiska och antihypertensiva glutarimidderivat. FI84178C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63539484A 1984-07-30 1984-07-30
US63539484 1984-07-30

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI852922A0 FI852922A0 (fi) 1985-07-26
FI852922L FI852922L (fi) 1986-01-31
FI84178B true FI84178B (fi) 1991-07-15
FI84178C FI84178C (fi) 1991-10-25

Family

ID=24547629

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI852922A FI84178C (fi) 1984-07-30 1985-07-26 Foerfarande foer framstaellning av antianxietiska och antihypertensiva glutarimidderivat.

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0170213B1 (fi)
JP (1) JPH0631222B2 (fi)
KR (1) KR880002625B1 (fi)
AR (1) AR241161A1 (fi)
AT (1) ATE49409T1 (fi)
AU (1) AU578962B2 (fi)
CA (1) CA1244418A (fi)
DE (1) DE3575301D1 (fi)
DK (1) DK163304C (fi)
ES (1) ES8604151A1 (fi)
FI (1) FI84178C (fi)
GR (1) GR851835B (fi)
HU (1) HU197002B (fi)
IE (1) IE58073B1 (fi)
IL (1) IL75901A (fi)
NO (1) NO159089C (fi)
NZ (1) NZ212856A (fi)
PT (1) PT80859B (fi)
ZA (1) ZA855563B (fi)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4704389A (en) * 1986-03-05 1987-11-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic omega-alkyl-imino-tetrahydro-6H-1,3-thiazin-6-one derivatives
US4748182A (en) * 1986-03-05 1988-05-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents
PH25227A (en) * 1986-03-05 1991-03-27 Merrell Dow France Et Co Aromatic w-alkylamino-tetrahydro-6h-1,3-thiazin-6-one derivatives, pharmaceutical composition containing same and method of use thereof
US4696927A (en) * 1986-03-05 1987-09-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl heterocyclic carbonyl derivatives
US5096908A (en) * 1990-05-04 1992-03-17 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion
US5258379A (en) * 1990-05-04 1993-11-02 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with n-arylpiperazines
US5158956A (en) * 1990-05-04 1992-10-27 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with benzodioxanes
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
WO1992011011A1 (en) * 1990-12-24 1992-07-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Use of certain glutarimide derivatives in the treatment of depression and mania
AU645681B2 (en) * 1991-05-02 1994-01-20 John Wyeth & Brother Limited Piperazine derivatives
WO1992020338A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method for the treatment of glaucoma
US5189171A (en) * 1991-06-21 1993-02-23 American Home Products Corporation Antipsychotic benzodioxan derivatives
US5126367A (en) * 1991-06-21 1992-06-30 American Home Products Corporation Psychotropic benzodioxan derivatives
US5212170A (en) * 1991-06-21 1993-05-18 American Home Products Corporation Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans
US5166367A (en) * 1991-06-21 1992-11-24 American Home Products Corporation Antipsychotic benzodioxan derivatives
US5221745A (en) * 1991-06-21 1993-06-22 American Home Products Corp. Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans
US5134140A (en) * 1991-06-21 1992-07-28 American Home Products Corporation Psychotropic benzofuran derivatives
US5182292A (en) * 1991-06-21 1993-01-26 American Home Products Corporation Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans
US5126366A (en) * 1991-06-21 1992-06-30 American Home Products Corporation Aminophenoxyalkyl derivatives of benzodioxan
FR2678617B1 (fr) * 1991-07-01 1995-01-20 Adir Nouveau procede de synthese d'enantiomeres de derives du 3-amino chromane.
FR2681325B1 (fr) * 1991-09-16 1993-12-17 Fabre Medicament Pierre Derives de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP3136206B2 (ja) * 1991-10-22 2001-02-19 中外製薬株式会社 ベンゾジオキサン誘導体
ZA931343B (en) * 1992-03-06 1993-09-24 Akzo Nv 1,4-dioxino(2,3-b)pyridine derivatives.
US5235055A (en) * 1992-09-02 1993-08-10 American Home Products Corporation Antipsychotic quinoline derivatives of benzodioxanmethylamine
US5245051A (en) * 1992-09-03 1993-09-14 American Home Products Corporation Antipsychotic chroman derivatives of benzodioxanmethylamine
GB9305672D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Wyeth John & Brother Ltd Amide derivatives
US5484788A (en) * 1993-03-26 1996-01-16 Beth Israel Hospital Association Buspirone as a systemic immunosuppressant
US5631017A (en) * 1993-03-26 1997-05-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Topical application of buspirone for treatment of pathological conditions associated with immune responses
US5637314A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treating atopic dermatitis
EP1757583A4 (en) 2004-05-17 2010-04-21 Daicel Chem PROCESS FOR PRODUCING N-HYDROXYIMIDE CYCLIC COMPOUNDS
WO2009082268A2 (ru) 2007-12-21 2009-07-02 Alla Chem, Llc ЛИГАНДЫ α-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
KR102022154B1 (ko) * 2016-11-24 2019-09-18 한양대학교 산학협력단 MBD2-p66α(GATAD2A)의 상호작용을 억제하는 화합물을 포함하는 암 전이 억제 및 암 질환 예방 및 치료용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
DK344085D0 (da) 1985-07-29
DE3575301D1 (de) 1990-02-15
DK163304C (da) 1992-07-06
EP0170213B1 (en) 1990-01-10
ZA855563B (en) 1986-05-28
IL75901A0 (en) 1985-12-31
FI852922L (fi) 1986-01-31
JPH0631222B2 (ja) 1994-04-27
IE58073B1 (en) 1993-06-30
HUT38338A (en) 1986-05-28
FI852922A0 (fi) 1985-07-26
EP0170213A1 (en) 1986-02-05
ES545558A0 (es) 1986-01-16
KR860001103A (ko) 1986-02-22
IE851870L (en) 1986-01-30
JPS61246180A (ja) 1986-11-01
AR241161A2 (es) 1991-12-30
NO159089B (no) 1988-08-22
PT80859B (pt) 1987-09-18
KR880002625B1 (ko) 1988-12-07
ES8604151A1 (es) 1986-01-16
DK344085A (da) 1986-01-31
AU578962B2 (en) 1988-11-10
PT80859A (en) 1985-08-01
AU4535385A (en) 1986-02-06
DK163304B (da) 1992-02-17
NO852994L (no) 1986-01-31
GR851835B (fi) 1985-12-02
NZ212856A (en) 1988-05-30
NO159089C (no) 1988-11-30
AR241161A1 (es) 1991-12-30
ATE49409T1 (de) 1990-01-15
HU197002B (en) 1989-02-28
IL75901A (en) 1988-11-15
CA1244418A (en) 1988-11-08
FI84178C (fi) 1991-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI84178B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antianxietiska och antihypertensiva glutarimidderivat.
JPH06293753A (ja) ２−〔４−〔（４，４−ジアルキル−２、６−ピペリジン ジオン−１−イル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕ピリミジン含有組成物
JPWO2002074746A1 (ja) ベンゾアゼピン誘導体
CA1288102C (en) Pyridine derivatives, their preparation and their use
BG63938B1 (bg) Бензамидинови производни и използването им като лекарствени средства с ltb4-антагонистично действие
CS197300B2 (en) Method of producing new 1-/isoquinoline-1-one-2-yl and 1,2,3,4-tetrahydrobenzazepine-1-one-2-ylalkyl/ phenyl-et
CS414091A3 (en) Condensed benzazepines
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
CA2196370A1 (en) Isoprene derivatives
IL98479A (en) History of xahydroazepine, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US5472966A (en) Antidepressant heteroarylaminoalkyl derivatives of naphthyl-monazines
KR910003711B1 (ko) 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법
EP0375536B1 (en) Derivatives of 1,7&#39;-(imidazo-(1,2-a)pyridine) 5&#39;-(6&#39;H) ones and process for their preparation
US5185362A (en) Diphenylamine cardiovascular agents, compositions and use
CS239947B2 (en) Processing of new benzazepin derivatives
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
KR100382998B1 (ko) 6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물
KR880002709B1 (ko) 이미다졸 카복스아미드 유도체 및 그의 제조방법
IE50035B1 (en) Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents
EP0236931B1 (en) Aromatic omega-alkylimino-tetrahydro-6H-1,3-Thiazin-6-one derivatives
WO2024158698A1 (en) Novel f-atpase hydrolase inhibitors
NZ519522A (en) New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS6087287A (ja) 縮合トリアジン誘導体
JPS5931492B2 (ja) ２−（オメガ−アミノアルコキシ）ジフエニルメチルメタン類
JPS5934697B2 (ja) ω−アミノアルコキシビフエニル類およびその酸付加塩

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC.