PT98474B

PT98474B - Processo para a preparacao de derivados de 6-alquilpiridazina

Info

Publication number: PT98474B
Application number: PT98474A
Authority: PT
Inventors: Roberto Boigegrain; Roger Brodin; Jean Paul Kan; Dominique Olliero; Camille Georges Wermuth
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1990-07-31
Filing date: 1991-07-29
Publication date: 1997-10-31
Also published as: IE912658A1; NO179905C; FI913656A0; FR2665442A1; IL99013A0; IE66376B1; IL99013A; PT98474A; KR920002550A; FI913656A; ZA916030B; FR2665442B1; CA2048162A1; NO912972L; NZ239181A; HU211645A9; EP0469992A1; HUT58706A; NO179905B; EP0469992B1

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE 6-ALQUIL PIRIDA-2-

na qual:

- Ar representa por exemplo ou disubstituído;

um grupo fenilo eventualmente mono- representa por exemplo um alquilo linear ou ramificado em ^C1^C5^; R₅

- R^ representa por exemplo um grupo -X-N no qual X re ^R6 presenta um alquileno linear ou ramificado em C^-Cg,

- Rg e Rg representam cada um independentemente por exemplo hidrogénio, assim como os seus sais com ácidos minerais ou orgânicos.

Aplicação: medicamentos usados para o tratamento de uma deficiência colinérgica.

E essencialmente caracterizado por se fazer reagir uma mina de fórmula HgN-R^ em que R^ ê como de finido anteriormente com 3-cloro-piridazina

Ar

K3

Cl (II) em que Ar e Rg são como anteriormente definido.

3t*

Ao longo de vários anos, os derivados de piridazina foram propostos como medicamentos, particularmente activos sobre o sistema cardiovascular ou sobre o sistema nervoso central.

Em especial, a patente francesa

510 998 e a patente europeia 72 726 divulgam os derivados de piridina variadamente substituídos sobre o ciclo piridazínico e tendo todos na posição 3 um susbtituinte aminodo do tipo /

-NH-Alquileno-N< em que X e Y representam indepentemente o hidrogénio, um grupo alquilo ou formam com o ãtomo de azoto ao qual eles estão ligados um heterociclo tal como a morfolina.

Todos estes compostos apresentam uma actividade sobre o sistema nervoso central como antidepressivos.

Segundo o presente invento, descobriu-se agora que modificando os substituintes do ciclo piridazinico, obtém-se compostos tendo perdido a sua actividade antidepressiva e tendo adquirido uma actividade importante como ligandos dos receptores colinêrgicos do tipo Mp presente invento tem por objectivo novos derivados de piridazina de fórmula:

Ar

K3 //

N_N

NH-R4 (I)

um grupo piridilo ou um grupo tienilo;

- R₁ e Rg representam cada um independentemente o hidrogénio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo em C^-C^, um alcoxi em C^-C^ ou o grupo trifluormetilo;

- Rg representa um alquilo direito ou ramificado em C^-C^, um grupo -CH₂C₆H₅ um grupo -CH₂-CH₂-C₆H₅;

- R^ representa o grupo -X-N no qual:

. X representa um alquileno direito ou ramificado em C^-Cg e especialmente quer um grupo ^-(CH₂)_n- no qual n ê um número inteiro de 1 a 3;

b quer um grupo -CH₂-C-(CH₂)_nl no qual n^ ê 0 ou 1 e X^ representa um grupo alquilo em ^C1^C3^;

- R₅ θ Rg representam cada um independentemente 0 hidrogénio, um alquilo direito ou ramificado em C^-C^, ou constituem com 0 átomo de azoto ao qual eles estão ligados, um heterociclo escolhido entre a pirrolidina, a morfolina ou a piperidina, ou ainda R₄ representa um grupo escolhido entre:

> ' X

-(CH₂)_n

N no qual gênio ou ê tal como definido em cima e R? representa um grupo alquilo em CpC^, de preferência em hidro1^C2^; no qual ê tal como definido anteriormente:

assimcomo os seus sais com os ácidos minerais ou orgânicos.

Os sais dos compostos de fórmula (I) segundo o presente invento compreendem também aqueles que com os ácidos minerais ou orgânicos que permitem uma separação ou uma cristalização conveniente dos compostos de fórmula (I), tal como o ácido pícrico ou o ácido oxálico, do que os que formam os sais farmacêuticamente aceitáveis tal como o cloridrato, o bromidrato, o sulfato, o hidrogenossulfato, o di-hidrogenossulfato, o metanossulfonato, o metilsulfato, o maleato, o furnarato, o naftaleno-2-sulfonato.

Segundo um outro aspecto, o presente invento diz respeito a um processo para a preparação dos compostos de fórmula (I) caracterizado por se fazer reagir uma 3-cloropiridazina de fórmula

na qual Ar e R₃ são tal como definidos anteriormente, com uma amina de fórmula:

r₄nh₂ na qual R^ ê tal como definida anteriormente para obter os com postos (I) segundo o invento, e eventualmente salificar-se o

-Ίcomposto assim obtido com um ãcido mineral ou orgânico.

Α reacção de substituição da cloro-3-piridazina (II) para a amina R^NHg ê efectuada a uma temperatura compreendida entre 100 e 150⁹C, na ausência do solvente ou na presença de um solvente inerte tal como o n-butanol.

produto de fórmula (I) assim obtido ê isolado, sob forma de base livre ou de sal, segundo as técnicas convencionais.

Desde que o composto de fórmula (I) se obtém sob a forma de base livre, a salificação é efectuada por tratamento com o ácido escolhido num solvente orgânico. Por tratamento da base livre, dissolvida por exemplo num álcool tal como o isopropanol, com uma solução de ácido escolhido no mesmo solvente, obtêm-se o sal correspondente que ê isolado segundo as técnicas convencionais. Deste modo, prepara-se por exemplo o cloridrato, o bromidrato, o sulfato, o hidrogenossulfato, o di-hidrogenossulfato, o metanossulfonato, o metilsulfato, o oxalato, o maleato, o fumarato, o naftaleno-2-sulfonato.

No fim da reacção, o composto de fórmula (I) pode ser isolado sob forma de um dos seus sais, por exemplo o cloridrato, o oxalato ou o fumarato. Neste caso, se for necessário, a base livre pode ser preparada por neutralização do dito sal com uma base mineral ou orgânica tal como o hidróxido de sódio ou a trietilamina ou com um carbonato ou bicarbonato alcalino, tal como o carbonato ou bicarbonato de sódio ou de potássio.

Logo que R^ e/ou R₂ representam um grupo hidroxilo, o composto segundo o invento ê obtido a partir do composto (I) no qual R^ e/ou R₂ representam um alcoxi, tendo todos os outros substituintes as definições em cima, por dealquilação usando os métodos conhecidos.

ί

V

As 3-cloropiridazinas (II), usadas como produtos de arranque, são preparadas a partir das 2H-piridazin-3-onas (III) de fórmula:

(III) por reacção com um excesso de oxicloreto de fósforo a quente, sem solvente ou na presença de um solvente inerte tal como o acetonitrilo.

As 2H-piridazin-3-onas (III) em cima são obtidas por desidrogenação dos compostos de fórmula (IV):

(IV) por exemplo, por acção do bromo no ácido acético.

As 2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-3-onas de fórmula:

(IV) e as 2,3-di-hidropiridazin-3-onas de fórmula (III) fazem igualmente parte do invento e são preparadas segundo os métodos descritos por SUTTER e col., J. Am. Chem. Soc., 1942, 64, 533-536, MUKHIRJI D., Science e Culture, 1948, j3, 426 e por PINNA G. e col., 11 Farmaco, Ed, Sei., 1988, 43, 539-549..

Os compostos intermediários usados para a preparação de (I), de fórmula:

(III) nos quais Ar e Rg são tal como definidos anteriormente, são novos e fazem parte do invento, com excepção dos compostos para os quais Ar representa um fenilo não substituído e R^ um grupo

metilo. A titulo de exemplo, os compostos de fórmula (IV) e (III) são descritos nos quadro 1 e 2 a seguir.

Os compostos clorados de fórmula (II)

novos e fazendo parte do invento, são preparados segundo os métodos habituais como indicados em cima. A titulo de exemplo, os compostos de fórmula (II) são descritos no quadro 3 a seguir.

A substituição destes compostos clorados (II) por uma amina permite a obtenção dos compostos (I) em que o esquema reaccional a seguir ilustra a preparação.

} t

-11ESQUEMA 1

1) EtONa EtOH

Ar-CH₂CN 2) R3CO2Et

Ar-CH-CN

I

C0-R3

Η2δ04,Η₂0

H

1) i-PrONa <2) BrCH₂C0₂Et

3) NH₂NH₂, H₂O

Ψ

Ar-CH2-C0-R3 (IV)

(III) (II)

H2N-R4

V (I)

A partir de um nitrilo J_, obtém-se por aquecimento em presença de uma base e de um derivado éster carboxílico RgCC^Et, o p-cetonitrilo 2_, que se transforma em meio ácido em derivado cetõnico 2 correspondente.

A ciclização em 2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-3-ona realiza-se por reacção com o bromoacetato de etilo num solvente alcoólico à temperatura ambiente seguida da acção de hidrato de hidrazina a quente.

A desidrogenação do composto (IV) por acção do bromo em ácido acético permite a preparação da 2,8-di-hidropiridazin-3-ona (III).

No caso em que n^ = 0, as aminas /^R5

H₂N-X-N. para as quais X representa um grupo b

-CH₂-C- na qual X₁ ê tal como definido ^X1 anteriormente preparam-se a partir de um derivado cianado de fórmula:

CN

I (x₁)₂-c-oh sobre o qual se faz reagir uma amina de fórmula HNRgRg em presença eventualmente de um sal de ácido forte tal como o sulfato de sódio ou de magnésio, a uma temperatura compreendida entre 40 e 80^sC para obter o aminonitrilo de fórmula:

CN

I / (xp^cX

R, 'R,

que se hidrata segundo as condições habituais em meio ácido para fornecer a correspondente amida de fórmula:

çonh₂ /R₅(X₁)₂ - C - N^z %

que é então reduzida por acção de um hidreto metálico tal como o hidreto de lítio e alumínio ou o hidreto de boro para fornecer a amina esperada

h₂n-ch₂ í’

-C-N(

I ^X1 invento sem contudo o

Os seguintes exemplos ilustram o 1 imitar.

EXEMPLO 1

Dicloroidrato de 3-(2-dietilamino-2-meti1 -1-propi1)amino-5-(4-fluorofeni1)-6-propilpiridazina.

A) -butiri1-4-fluorfeni1acetonitrilo.

Introduzem-se 10,9 g de sódio em 150 ml de etanol absoluto. Adiciona-se, mantendo o refluxo,

49,5 g de 4-fluorfenilacetonitrilo em solução em 65,2 g debutirato de etilo. A mistura reaccional é aquecida ao refluxo durante 4 horas depois deixada uma noite ã temperatura ambiente. Os solventes são concentrados sob vácuo, o resíduo ê retomado em água e levado cem éter. A fase aquosa ê arrefecida num banho de gelo e acidificado a pH 5-6 por adição de ácido acético concentrado. Obtêm-se então cristais que são separados por filtração, lavados com água, dissolvidos em diclorometano.

A fase orgânica é decantada, seca sobre Mg$0₄, filtrada e concentrada sob vácuo.

m = 50 g

F = 53-549C

B) 1-(4-Fluorofeni1)-2-pentanona.

Tratam-se 50 g do produto obtido anteriormente com 36 ml de água e 148 ml de ácido sulfúrico con centrado que se adiciona gota a gota sob agitação a 42c. A mistura é então aquecida a 80⁵C durante 1/2 hora, arrefecida, depois adiciona-se 534 ml de água e aquece-se ao refluxo durante uma noite.

A mistura ê extraída com diclorometano, a fase orgânica ê decantada, seca sobre Na₂S0₄, filtrada e concentrada sob vazio.

resíduo é cromatografado sobre sílica gel, eluindo:

ciclohexano/cloreto de metileno: 50/50.

m =39,2 g

C) 5-(4-Fluorofeni1}-6-propi1-2,3,4,5-tétra-hidro-piridazin-3-ona.

Dissolvem-se 2,76 g de sódio em 115 ml de isopropanol. Adiciona-se, arrefecendo em banho de gelo, 21,56 g do produto obtido anteriormente em solução em 30 ml de isopropanol. A mistura ê agitada durante 1 hora â tem peratura ambiente depois adiciona-se gota a gota 15 ml de bromoacetato de etilo em solução em 20 ml de isopropanol e deixa-se â temperatura ambiente durante 24 horas.

resíduo é retomado em ãgua ácida (HC1 - pH = 2) e extraído com diclorometano. A fase orgânica ê decantada e seca sobre MgS0₄. Filtra-se e concentra-se sob vácuo. 0 resíduo ê retomado em 75 ml de butanol, adiciona-se

11,25 ml de hidreto de hidrazina e aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 4 horas.

A mistura reaccional é concentrada sob vazio, o resíduo é retomado em água e extraído em diclorometano. A fase orgânica é decantada, seca sobre MgS0₄, filtrada e concentrada sobre vazio.

m = 13,7 g.

F = 78-79^sC.

D) 2,3-Di-hidro-5-(4-fluorofeni1)-6-propilpiridazin-3-ona.

Colocam-se 9,37 g do produto obtido anteriormente em solução em 40 ml de ãcido acético e aquecido a 80²C. Adiciona-se então gota a gota 7,6 g de bromo em solução em 70 ml de ácido acético e aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 4 horas. Arrefece-se a 15²C e separa-se um precipitado por filtração.

-15-a

m = 6,6 g

F = 193-1942C

E) 3-Cloro-5-(4-fluorofenil)-6-propilpiridazina.

Dissolvem-se 4,64 g do produto obtido anteriormente em 28 ml de acetonitrilo e 8,6 ml de oxicloreto de fósforo, a mistura reaccional ê aquecida ao refluxo durante 4 horas depois concentrada sob vácuo. 0 resíduo ê retomado em água gelada, adicionado de amoniaco depois extrai-se com diclorometano. As fases orgânicas são decantadas, secas sobre MgSO^, filtradas e concentradas sob vazio. 0 resíduo é cromatografado sobre sílica gel, eluindo: diclorometano/acetato de etilo 95/5.

m = 4,35 g

F = 64^SC

F) Composto 1

Aquecem-se 1 g do produto obtido anteriormente e 3 g de 1-amino-2-dietilamino-2-metilpropano a 120^sC, sob azoto, durante 48 horas.

A mistura ê concentrada sob vazio, o resíduo ê retomado numa solução de carbonato de sódio a 5% e extraído em diclorometano. A fase orgânica é decantada, seca sobre MgSO^, filtrada e concentrada sob vazio. 0 resíduo ê cromatografado sobre sílica gel H Merck, eluindo: diclorometano/ /metanol 96/4.

As fracções do produto puro são con centradas sob vazio, o resíduo é retomado em éter e a adição de éter clorídrico permite a preparação do cloridrato que se

separa por filtração, m = 1,4 g F = 100-1152C.

EXEMPLO 2 a 19

A) Operando como se descreveu no Exemplo 1, etapa A, B e C, mas substituindo eventualmente o nitrilo de arranque por um derivado nitrilo e fazendo variar o éster carboxilico, obtêm -se as 2,3,4,5-tetra-hidropiridazino-3-onas relatadas no quadro 1 a seguir.

Ri	R3	F ; °C	Solvente de recristalizaça.
H	-CH2CH3	131-132	hexano
H	11-C3H7	104-105	hexano
H	Í-C3H7	137-138	heptano
«·	Í-C4H9	92-93	hexano
H	neopentilo	155-156	hexano
H	-CH2-C6H5	114-115	hexano
H	-CH2-CH2-C6H5	142-143	Et2O
F	11-C3H7	78-79	heptano
F	Í-C4H9	106,5-107	,5 heptano
Cl	-ch₃	160-161	Et2O
Cl	-CH2CH3	121-122	hexano
Cl	n-C3H7·	118-119	heptano

B) A partir dos derivados do quadro 1, obtém-se, como está descrito no exemplo 1, etapa D, por acção do bromo seguido de uma desidro-halogenação, as 2,3-di-hidropiridazin-3-onas enumeradas no quadro 2 a seguir. Estes compostos foram todos recristalizados numa mistura diclorometano/hexano.

* i

-18QUADRO 2

Kl

(III)

Ri ·	R3	F ; °C
H	-CK2CH3	123-124
H	X1-C3H7	162-163
H	Í-C3H7	178-179
H	1-C4H9	154-155
H	neopentilo	181-182
H	-CH2-C6H5	140-141
H	-CH2-CH2-C6H5	169-170
F	11-C3H7	193-194
F	Í-C4H9	194-195
Cl	-CH3	212-214
Cl	-CH2CH3	206-207
Cl	11-C3H7	187-188

C) A partir dos derivados do quadro 2, prepara-se os derivados clorados por acção do axicloreto de fósforo como está descrito no Exemplo 1, etapa E. Estes derivados clorados, enumerados no quadro 3 mais em baixo foram todos recristalizados do diclorometano.

QUADRO 3

(II)

Rl	R3	F j °C
H	-CH2CH3	49
H	11-C3H7	58
H	Í-C3H7	86-87
H	1-C4H9	70-71
H	neopentilo	99-100
H	-CH₂-C6H₅	99
H	-CH2-CH2-C6H5	94-95
F	n-CjHy	64
F	Í-C4H9	óleo
Cl	-CH3	127-128
Cl	-CH2CH3	84-85
Cl	11-C3H7	63

D) A substituição dos derivados clorados por uma amina, segundo o exemplo 1, etapa F, permite a preparação dos compostos (I) segundo o invento, enumerados nos quadros 4, 5 e 5 mais em baixo.

-20QUADRO 4

Exemplo	Rl	R3	n	R5 -N^Z R6	F ; °C : Solvente recristalização Sal
2	H	-ch₃	2	-N-(C₂H₅)2	88 hexano	base
3	H	11-C3H7	2	-N-(C₂H₅)2	129 EtOH	fumarato
4'	H	-CH3	2	Ό r\	241 EtOH	2HC1
5	H	-CH3	2	-N 0 u	93 hexano	base
Λ . 0	Cl	η-ΟβΗγ	3	-N-(C₂H5)2	58 hexano	base

-21QUADRO 5

Exemplo

Ri

*3

-ch₃

11-C3H7

-C2H5

CD

F ; °C

Solvente recristalização Sal

? ch₂CH2-CH3

I CH₂CH2-CHJ

154 acetona

154

Et20

171

Et20

Et₂0 sesquifumarato sesquifumarato

2HC1'

2HC1

Λ ' Ί

Exemplo

Ri

QUADRO 5 (continuação)

R3

CH₃

Í-C4H9

1-C4H9 (ch₂)₂-

Ç2«5

N axiale

C2H5

N equatorial

F ; °C solvente recristalização Sal

162,5

Et2O difumarato

169,2 .trifumarato iPrOH

Et2O-iPrOH difumarato hemihidrato

151 difumarato

Et20-iPrOH

-23QUADRO 6

> 1 ν

21	H	-çh₂ t-Bu	-N(C₂H₅)2	114-115 Et₂0	2HC1
22	H	-(ÇH₂)2 c₆h₅	-N(C₂H₅)₂	110 Et₂O	2HC1
23	F	Í-C4H9	-N-(C₂H5)2	161-162 Et₂0	sesquifurnarato
24	Cl	-ch₃	-N-(C₂H₅)₂	100-105 Et₂0	2HC1
25	Cl	-C2H5	-N-(C₂H₅)2	95-100 Et₂0	2HC1
26	Cl	n-C₃H₇	-N-(C₂H₅)2	134-135 Et₂O	difumarato

As propriedades farmacológicas dos compostos segundo o invento foram estudadas e em particular a sua afinidade para os receptores colinérgicos muscarínicos do tipo e M₂In vitro, os compostos (I) foram ensaiados segundo a técnica descrita por L. POTTER e col. J. Pharmacol. Exp Ther., 1989, 284, 974-978 no que diz respeito à sua afinidade para os receptores do tipo e segundo a técnica descrita por HAMMER R. e col. Life Science, 1986, 38,

1653-1662, no que diz respeito à sua afinidade para os recepto res do tipo M₂.

Os compostos segundo o invento apresentam uma boa afinidade para os receptores do tipo M₁ e uma especificidade marcada para os receptores centrais do tipo em face dos receptores do tipo M₂.

A título de exemplo, o composto 6 mostrou uma concentração inibidora 50 expressa em micromole de 0,16 e 1,5 respectivamente sobre os receptores M^ e M₂.

Assim, o composto 25 mostrou concentrações inibidoras 50 de 0,04 e 0,9 respectivamente sobre os receptores e M_2<

In vivo, os compostos segundo o invento foram ensaiados sobre o teste das rotações induzidas pela pirenzepina intraestrial descrito por Worms P. e Col. Psychopharmacology, 1987, 93, 489-493.

N a dose de 3 mg por kg de peso corporal, per os, os produtos segundo o invento inibem fortemente número de rotações induzidas pela pirenzepina. Assim a título de exemplo, o composto 6 inibe em 71% as rotações induzidas pela piperenzepina.

Além disso os compostos segundo o invento mostraram-se activos sobre o déficit amnésico induzido pela escopolamina e o pentetrazol no teste de abstenção passiva na ratazana descrito por WORMS P. e col., Psychopharmacol., 1989, 98, 286-288.

Assim, segundo os resultados deste teste, o composto 6 segundo o invento opõe-se à amnésia induzida pela pirenzepina administrada por via intraperitoneal de 75 mg/kg com uma DE_5Q de 0,47 mg/kg po.

Por fim os compostos segundo invento não deram nenhum sinal de toxicidade nas doses em que eles

Λ * f

são activos.

Assim os compostos (I) podem ser usados como medicamentos.

Os resultados indicados mostram que os compostos segundo o invento apresentam uma boa afinidade para os receptores muscarínicos e uma boa actividade nos testes de amnésia induzida pela escopolamina ou a pirenzepina. Eles permitem encarar a utilização dos produtos segundo o invento em todos os casos em que se manifesta uma deficiência colinérgica e especialmente para o tratamento dos problemas amnésicos, cognitivos, os síndromas degenerativos ligados à senescência e às demências senis.

Segundo um outro dos seus aspectos o presente pedido diz respeito às composições farmacêuticas contendo pelo menos um dos compostos de fórmula (I) ou um dos seus sais como principio activo.

Nas composições farmacêuticas do presente invento para administração oral, sublingual, transdêrmica ou rectal, os princípios activos de fórmula (I) em cima podem ser administrados sob forma unitária de administração, em mistura com os suportes farmacêuticos clássicos, nos seres humanos particularmente para o tratamento dos problemas amnésicos cognitivos ou dos síndromas degenariti vos. As formas unitária de administração apropriadas compreendem as formas por via oral, tal como os comprimidos, as gélulas, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual e bucal, as formas de administração sub-cutâneas, intramuscular ou intravenosa e as formas de administração rectal.

Com o fim de obter o efeito desejado, a dose de princípio activo pode variar entre 5 e 1000 mg por dia.

Cada dose unitária pode conter de b a 200 mg de ingrediente activo em combinação com um suporte farmacêutico. Esta dose unitária pode ser administrada 1 a 5 vezes ao dia.

Desde que se prepare uma composição sólida sob forma de comprimidos, mistura-se o princípio activo principal com um veículo farmacêutico tal como a gelatina, o amido, a lactose, o estearato de magnésio, o talco, a goma arábica ou análogos. Pode-se envolver os comprimidos de sacarose ou de outras matérias apropriadas ou ainda pode-se tratar de tal modo que elas tenham uma actividade prolongada ou retardada e que libertem de um modo continuo uma quantidade predeterminada de principio activo.

Obtêm-se uma preparação em gêlulas misturando o principio activo com um diluente e deitando a mistura obtida nas gêlulas moles ou duras.

Os pós ou as gêlulas dispersíveis em água podem conter o pricípio activo em mistura com os agentes de dispersão ou os agentes humedecentes, ou os agentes para pôr em suspensão como a polivinilpirrolidona, assim como com os edulcorantes ou os corresctores de gosto.

Para uma administração rectal, recorre-se a supositórios que são preparados com ligantes fundindo à temperatura rectal, por exemplo manteiga de cacau ou os polietilenoglicóis.

Para uma administração parenteral utiliza-se suspensões aquosas, soluções salinas isotónicas ou soluções de dispersão e/ou humedecentes farmacológicamente compatíveis, por exemplo o propilenoglicol e o butilenoglicol.

princípio activo pode ser formulado igualmente sobre formas de microcápsulas, eventualmente

-28com um ou vãrios suportes ou aditivos.

A título de preparação galênica pode-se preparar as gélulas contendo:

Composto 6 0,010 g

Lactose 0,050 g

Estearato de magnésio 0,005 g misturando intimamente os ingredientes anteriores e deitando a mistura nas gélulas de gelatina dura.

Claims

REIVINDICAÇÕES:

1^â. - Processo para a preparação de derivados de 6-alquil piridazina de fórmula:

na qual

- Ar representa um grupo fenilo de fórmula

Rl· um grupo piridilo ou grupo tienilo;

-R₁ e R₂ representa cada um independentemente hidrogénio, um átomo de. halogênio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo em um alcóxi em ou o grupo trifluorometilo;

i, *·-

- R₅ representa um alquilo linear ou ramificado em C^-Cg, um grupo -Ci^-CgHg, um grupo -C-CH^,-C₅;

- R, representa o grupo -X-N /^R5 ^Xr6 no qual . X representa alquileno linear ou ramificado em C^Cg;

- Rg e Rg representam cada um independentemente hidrogénio, um alquilo linear ou ramificado:em ou constituem como o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, um heterociclo escolhido entre a pirrolidina, a morfolina ou a piperidina, ou então R representa um grupo escolhido entre:

no qual n ê tal como definido anteriormente e R? representa hidrogénio ou um grupo alquilo em C^-C^, de preferência em C i ~ C 2 ‘, no qual ê tal como definido anteriormente ou ou ou assim como os caracterizado seus sais com os ácidos minerais ou orgânicos por se fazer reagir uma amina de fórmula:

h₂n-r₄

-32· ft- na qual é tal como definido anteriormente com um 3-cloro piridazina de fórmula:

na qual Ar e Rg são tal como definidos anteriormente, e eventualmente em salificar o composto assim obtido com um ácido mineral ou orgânico.
2^â. - Processo de reivindicação 1, caracterizado por se utilizar fórmula F^N-R^ na qual R^ representa acordo com a uma amina de na qual

- X representa quer um grupo “^^H2⁽j'“^^CH2^nl X-, no qual n^ ê 0 ou ^R5 e R são tal como definidos na reivindicação 1.

e X^ representa um grupo alquilo em C^-C^;
3^â. - Processo para a preparação de compostos de fórmula (IV) na qual

- Ar representa um grupo fenilo de fórmula um grupo piridilo ou um grupo tienilo;

- R.| e R₂ representam cada um independentemente hidrogénio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo em CpC^, um alcóxi C^-C^ ou o grupo trifluorocetilo;

- Rg representa um alquilo linear ou ramificado em C^-Cg, um grupo -CH^-CgHg, um grupo -CH₂-CH₂-CgH₅;

caracterizado por se ciclizar o derivado cetónico de fórmula 3:

Ar - CH² - CO - R₃ na qual Ar são tal como definidos anteriormente por reacção com bromoacetato de etilo num solvente alcoólico à temperatura ambiente, e depois por reacção com hidrato de hidrazina a quente.
4^a. - Processo para a preparação de compostos de fórmula na qual:

- Ar representa um grupo fenilo de fórmula:

um grupo piridilo ou grupo tienilo;

- R^ e R₂ representam cada um independentemente hidrogénio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo em C^-C^, um alcoxi em C^-C^ ou um grupo trifluorometilo;

- Rg representa um alquilo linear ou ramificado em CpC^, um grupo -CH₂-CgH₅, um grupo -CH₂-CH₂-CgH₅;

caracterizado por se desidrogenar o composto de fórmula IV (IV) na qual Ar e R₃ são tal como definidos anteriormente por acção do bromo no ácido acético.
5^â. - Processo para a preparação de compostos de fórmula:

Ar (II)

N-N na qual:

- Ar representa um grupo fenilo de fórmula um grupo piridilo ou um grupo tienilo;

- R₁ e R₂ representam cada um independentemente hidrogénio, átomo alcoxi em C^-C^ ou o grupo trifluorometilo;

- Rg representa um alquilo linear ou ramificado em CpCg, um grupo -CH₂-C₆H₅, um grupo -0Η₂-0θΗ₅;

caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula (III) na qual Ar e Rg são tal como definidos anteriormente com um

-37excesso de oxicloreto de fósforo a quente, sem solvente ou em presença de um solvente inerte tal como acetonitrilo.