PT98717B - Processo para a preparacao de derivados de pirazole - Google Patents

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Description

presente invento diz respeito a novos derivados de pirazol possuindo um grupo amida substituído por um animoacido ou um dos seus derivados em posição 3 e diferentemente substituídos nas posições 1,2,4, ou 6, do núcleo pirazol, um processo para a sua preparação e composições farmacêuticas que contem os ditos, derivados do pirazol como principio activo.
Os compostos segundo o invento pos suem uma actividade sobre o sistema nervoso central, sobre o sistema cardiovascular ou sobre o sisteme gastrointestinal.
Numerosos derivados do pirazol são descritos na literatura.
Os 1,5-diari1-pirazois substituídos em 3 por uma cadeia alquilo contendo de 2 a 16 átomos de carbono e diferentemente substituídos, particularmente por uma amida e correspondendo particularmente â formula:
A3* A3 (A) são descritos na patente europeia 0 248 594 como possuindo uma actividade anti inflamatória e uma actividade sobre o sistema cardiovascular.
Os derivados do pirazol de formula:
B5 Λ conhb3
U Xl
N Bo
B5 (B)
em que Bg representa quer um átomo de hidrogénio, quer um
grupo metilo, B^ representa por exemplo um alquilo e Bg, b*5 e b'*5 representam independentemente, por exemplo o hidrogénio, um tialogeneo, um alcoxi em C^-Cg, são descritos na patente britanica 2 130 205 como podendo ser usadas a fiíim de diminuir a taxa sanguínea de acido úrico em mamíferos.
E deste modo descrito no Journal of Chemical Society, 1973, 2532-2534 que os sais de 2morfolino-5-fenil-5-fenilazofurano se arranjam em 1,5- dife nil-pirazois substituídos em posição 3 de formula:
Ο pedido de patente WO 89/02431 descreve os novos compostos N-heterociclicos, particularmente pirazolilo, de formula:
(D) na qual, por exemplo:
- Ar representa um pirazolilo, «5^ - B representa (CH2)m com m=0 a 4.
- Z representa -C = 0, n = 1 a 3.
- D representa C0R3,
- R^ e representam um hidrogénio, um alquilo em C^-Cg, ou em conjunto completam uma amina cíclica.
Estes derivados amidopirazol amida de ácido acilglutâmico ou aspartico são descritos como possuindo as propriedades inibidoras da coleeístoquinina,
Descobriu-se agora que os derivado diferentemente substituidos de amido-3 pirazol possuem uma actividade sobre o sistema nervoso central e em especial sobre os sistemas de regulação de neuropeptidos deslocando, por exemplo, a neurotensina tritiada ou iodada do seu receptor.
Assim o presente ibvento tem por objectivo, segundo um dos seus aspecctos, um 3-amido-pirazol de formula (I) ou (Γ):
RIV
RVN
I
RI ,N
RIV
RV-
H f
-N-(CH2)n-C-C-Z (D
-81?
X'
I :-n-(ch9)_-c-c-z 2n I II X 0
Ria (I1) na qual
- R1 representa:
um grupo
em que Rp R1^ e R11., representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogeneo, um hidroxilo um grupo alquilo linear ou ramificado em CpCp um grupo alcoxi em CpC^, um grupo trifluorometilo, um grupo trifluorometoxi, um grupo nitro, um grupo rarboxi, um grupo amino:
. um grupo carboxialquilo ou alcoxicarbonilalquilo no qual os alquilos são em CpC^;
. um grupo cicloalquilo no qual os alquilos são em Cg-C6 ;
. um grupo tetra-hidronaftilo;
. um grupo piridilo;
. um naftilo substituídos por Rp R'^ e R'^ tal como definidos anteriormente:
. um grupo benzilo substituído por Rp R1^ e R11j tal como definidos anteriormente;
. um grupo cinamilo eventualmente substituído sobre o núcleo aromatico por um halogeneo, um hidroxilo, um alcoxi em C1C4; . um grupo quinolilo ou isoquinolilo, eventualmente substituído por Rp R1^ e R11^ tal como definidos anteriormente;
. um grupo 2-benzotiazolilo;
. um grupo quinoxalinildiona;
. um grupo 1-ftalazinilo;
. um grupo benzotiadiazolilo;
. um grupo metileno substituído por um grupo heterocíclico
-10de 5 ou 6 cadeias, tal como particularmente um piridilo e um etienilo;
“RIa representa um ghnpo benzilo substituído por Rp R‘p e R'^ tal como definido em cima;
-R representa o hidrogénio, um alquilo em CpC^linear ou ramificado;
-n representa 0,1,2 ou 3;
-quer X representa o hidrogénio e X' representa o hidrogénio; um alquilo linear ou ramificado em CpC6; um arilo; um aminoalquilo em CpCp um hidroxialquilo em CpC^; um carboxialquilo ço qual o grupo alquilo é em CpC4; um acetamidoalquilcisteina em que o grupo alquilo é em CpC4; um guanidinoalquilo em que o grupo alquilo é em C^-C^; um nitroguanidinoalquilo em que o grupo alquilo é em C^-C^; um cicloalquilo em Cg-C?; um arilalquilo no qual o alquilo é em CpC4 e no qual o arilo está eventualmente substituído por um halogeneo, um hidroxilo ou por um alquilo em C,j-C3;
um heteroarilalquilo no qual o heteroarilo representa um imidazolilo, indolilo não substituído ou substituído por um alquilo em CpC^, por um hidroxi ou por um alcoxi em CpCp e no qual alquilo é em Cpt^;
-quer desde que n é igual a 0, X representa o hidrogénio
I
X' e -N-R considerados em conjunto formam um ciclo, não substituído ou substituído por um hidroxilo, de formula:
-Ν-ÇHH2C?C(‘:H2)m-2 (HO) com m s 2,3 ou 4 ou um ciclo de fórmula:
UCH2)l com t = 1 ou 2 ou um ciclo de formula:
I
(CH2)t com t = 1 ou 2 ou um ciclo indolinilo; per-hidroindol; 4,5-6 ,7-tetra-hidro -tieno /“2,3-ç7pirid-6-ilo;
-quer X e X' representam cada um independentemente um alqu£ lo em um cicloalquilo em C3-Cg; um fenilo;
- ou X e X* estão ligados e formam um conjunto um goupo cicloalquilo de 2 a 12 átomos de carbono, eventualmente
substituido por um alquilo em C^Cg;
- ou X, X1 e o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo adamantilo; um grupo adamantilo substituído por um ou dois grupos metilo ou por um hidroxilo; um alcoxi em C^—Cg, um átomo de halogeneo;
um grupo aza-1-adamantilo; um grupo quinuclidinilo; um grupo
4-piperidini1 eventualmente N-substituído por um grupo benzilo; um grupo 2,2,6,6-tetrametil-piperidinilo; um grupo tetrahidronaftilo; um grupo tetrahidropiranilo-4 ou tetra-hidrotiopira-4-ilo; um grupo 2 ,3 (H)-di-hidro(4H)-ber^ zopiran-4-ilo; um grupo 2',3(H)-di-hidro-benzotiopiran-4-ilo; um grupo de formula a
no qual n 1 =o, 1, n 11 = 1,2, n2=1, n3=2,3 e W representam um átomo de carbono ou um átomo de oxigénio estando este grupo ligado a R
-N - e a -C(0)-Z tal como definidos anteriormente, por um átomo de carbono de um ou outro dos ciclos, ou um grupo de formula b
no qual η^=2,3,4, η^=2,3 e W representa um átomo de carbo no ou de oxigénio;
R
I
Estando este grupo ligado a -N- e a -C(O)-Z, tal como defi nidos anteriormente um por um atomo de carbono de um ou outro dos ciclos, podendo os grupos/ciclos dos grupos a. e b_ anteriores estarem aventualmente substituídos sobre e um/e /ou outro dos ciclos por um ou dois grupos alquilos em c-j-C4 e o aminoácido não podendo estar em posição alfa e W desde que este represente o oxigénio; um grupo biciclo /2,2,l7hept-5-en-2-ilo; um grupo 8-oxa biciclo /3,2,17 oct-6-en-3-ilo; um grupo 8-tia-biciclo/3,2,17octan-3-ilo;
- ou X representa o grupo hidrogénio e X1 ê um grupo adaman tilo; um grupo adamantilo substituído por um grupo de um ou dois metilos, por um hidroxilo, um alcoxi em C^-C^, um átomo de hidrogéneo; um grupo 1-azaadamantilo; um grupo de formula a. e b. tal como definido anteriormente a ligação entre estes ciclos e o carbono portador de -COZ e de -N-Rnão pode estar na posição alfa e W desde que este represente o hidrogénio;
- Z representa um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi em C^-Cg um átomo de oxigénio substituído por um grupo protector dos ácidos: carboxi1icos como um tertio butilo, um benzilo, um benzilo substituído por um átomo de halogeneo, um alqui lo em C-j-Cg um trifluorometilo, um trifluormetoxi, ou um gru14po carboxi; um grupo amino; um átomo dê azoto substituído por carboxialquilo no qual o alquilo está em C^-Cg, linear ou ramificado, com a limitação de que Z representa um átomo de azoto substituído tal como definido anteriormente e se n=0, então quando X=H,X* não pode ser um grupo:
(ch2)x-c-q
II no qual X = 1 ou 2 e Q é um hidroxilo, um amino livre ou subs tituido por um dialquilo, em C^Cg, um alcoxi em C^Cg ,
-Rjy representa um atomo de hidrogénio, um átomo de halogeneo, lím alquilo em C-j-Cg;
Ry representa:
um grupo:
em que Rg, R'g e R''5 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogeneo, um alquilo linear ou ramificado em C-,-C4, um hidroxilo, um alcoxi em C^-C4, um nitro, um trif1uorometilo, um trif1uorometoxi, um ciano, um amino, um carboxi, um carboxialquilo em C1-C4 , um fenilo:
- um grupo X = 1 ou 2 e Q é um hidroxilo, um amino livre ou substituído por um dialquilo em C^-Cg, um alcoxi em CpCg;
-Rjy representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogeneo, um alquilo em C^-Cg
-Ry representa:
. um grupo
em que R5, R'5 e R''5 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogeneo, um alquilo linear ou ramificado em (^-(^, um hidroxilo, um alcoxi em um nitro, um trifluorometilo, um trifluorometoxi, um ciano, um amino, um carboxi, um carboxialquilo em um fenilo;
- um grupo naftilo não s-ubstituido ou substituído por um alquilo em C^-C^;
-um grupo piridilo;
- um grupo estirilo não substituído ou substituído por um alquilo em C<|-C4;
-ou ainda Rjy e Ry considerados em conjunto representam:
. um grupo
no qual 0 grupo fenilo substitue 0 pirazol em posição 5 e 0 grupo (CH2)j- no qual i=1 a 3 substitue 0 pirazol em posição 4, W1, W2 e W3 substituem 0 ciclo benzenico e representam independentemente 0 hidrogénio, um halogeneo ou um grupo hidroxilo;
ou um dos seus eventuais sais com os ácidos orgânicos ou minerais ou com bases minerais ou organicas.
16Na presente descrição designa-se por arilo“ os ciclos aromaticaos, tal como por exemplo o fenilo.
Desde que os compostos (I) ou (I’) incluam um carbono assimétrico, os enentiomeros fazem parte do invento.
Desde que os compostos (I) e (I1) contenham um grupo de formula a) ou de formula b), os amino ácidos cicloalifaticos compreendem também aqueles para os quais a função amina está em posição endo em relação ao sis tema cíclico alifatico, para aqueles em que a função amina está em posição exo em relação ao sistema ciclico alifatico
Os sais eventualmente dos produtos de form ula (I) ou (I1) segundo o presente invento compreen dem também aqueles que com os ácidos minerais ou orgânicos permitem uma segurança ou uma cristalização conveniente dos compostos de formula (I) ou (I1) tal como o ácido pícri_ co ou ácido oxalico, do que os que formam os sais farmaceuticamente aceitáveis tal como o cloridrato, o bromidrato, o sulfato, o hidrogenossulfato, o dihidrogenofosfato, o metanosulfanato, o metilsulfato, o maleato, o fumarato, o naftaleno-2 sulfonato.
Os sais eventuais dos produtos de formula (I) ou (I') compreendem igualmente os sais com os catiões, por exemplo os sais de metais alcalinos ou alcalinoterrosos como os sais de sodio, de potássio, de cálcio, o sal de sodio é o preferido, desde que o dito produto de formula (I) ou (Γ) contenha um grupo acido carboxílico.
-17Uma classe particular dos compostos do invento é constituída pelos compostos de formula (I) ou (I1) na qual R^ é quer um grupo naftilo, quer um grupo fenilo, substituído por Rp R'^ e R*^ tal como definidos abteriormente, sendo os outros substituintes tal como definidos em cima.
Um outro grupo preferido dos compostos do invento é constituído pelos compostos de formula (I) ou (Γ) na qual Rv representa um grupo naftilo ou fenilo substituído por Rg, R'g e R''g, tal como definidos anterior mente, sendo os outros substituintes tal como definidos ante ríormente. De preferencia Rg, R*g ou R5 ê o hidrogénio ou um alcaxi em CpCp
Um outro grupo preferidos dos compostos do invento é, constituído pelos compostos de fofmula (I) Ou (I1) na qual X, X’ e o átomo de carbono, ao qual eles estão ligados, formam um grupo adamantilo, um grupo de formula a) ou um grupo de formula b) tais como, definidos anteriormente.
Segundo um outro dos seus aspectos, o presente invento diz respeito a um processo para a preparação dos compostos de formula (I) ou (I1) caracterizado por se tratar um derivado funcional de um ácido pirazolcarboxi1ico de formula (II) ou (II1):
(Π) (ΙΓ)
na qual R'p RJV, Ry e RJa são tal como definidos em cima, com os/um aminoácidos, eventualmente protegidos pelos grupos protectores habituais de/em síntese peptidica, de formula:
x·
HN·-(CHsln-Ç f} Z X O (V) na qual R, η, X, X' e z são tal como definidos anteriormente ou eventualmente protegidos.
Como derivado funcional do acido pirazolcarboxilico de formula (II) ou (II1) , pode-se usar o cloreto de acido, o anidrido, um anidrido misto, um éster, um éster activado, por exemplo, o éster de p-nitrofenilo, ou o ácido livre oportunamente activado, por exemplo com o Ν,Ν-diciclo-hexilcarbodi-imida ou o com o hexafluorofosfato de benzotriazolil-N-oxitris-(dimetilamino)-fosfonio (BOP).
Os compostos (I) e (I1) assim preparados podem então ser eventualmente desprotegidos para conduzir aos ácidos livres correspondentes.
Os ésteres (II ) e (ΙΓ ), precurα σ sores dos ecidos carboxilicos (II) e (II1) todos definidos ·<
em cima, são sintetizados aplicando o método descrito em Chem.Pharm. Buli, 1984, 32,4,1577.
processo de preparação dos com postos (I) ou (I*) via os ésteres (lia) e (II'a) está representado pelo seguinte esquema:
ESQUEMA 1 r> /
RV \ZIV
Riv (III)
a) N»
b) ço2a.ch3oh
COjEI
(I) ou (Γ)
ou R)V COOH
(II) (ΙΓ)
-21.·*χ
A primeira etapa a) consiste na preparação de enolatos de sodio de uma cetona de formula na qual Ry e Rjy são tal como definidos anteriormente, sobre os quais se faz reagir uma quantidade equimolar de oxalato de etilo (etapa b)) num alcanol com® por exemplo 0 metanol, segundo L. CLAISSEN, Ber. 1909, 42, 59. Após precipitação em éter etílico os enolatos de sodio (III) são separados por filtração
Os enolatos de sodio (Ill)assim preparados e um excesso de hidrazina ou de um derivado de hidrazina Rj-NHNHg são então aquecidos ao refluxo de ácido acético (etapa c)).
No caso em que Rj representa um agrupamento benzilo substituído ou não substituído Rja, obtem-se, aquendo da condensação da benzil-hidrazina sobre os compostos (III), uma mistura em proporções variaveis segundo a natureza e a posição dos substituintes de Ry, dos compostos (II.) e do seu isomeeo (II* ) de formula: a a
(IPa) na qual RJa , Rjy e Ry são tal como definidos anteriormente
22Os dois isomeros (Ila) e (II* )
Q podem então ser preparados por cromatografia sobre coluna. Por saponificação dos ésteres obtem-se os ácidos isomeros puros que se faz reagir por exemplo com o cloreto de sulfinilo. Os cloretos de ácidos são então condesados sobre os aminoãcidos de formula (V) para conduzir aos compostos (I) e (I1) segundo o invento (etapa e)).
Uma variante do processo no caso em que Rj é um grupo benzilo ou cinamilo consiste ça conden saçlo da hidrazina não substituída sobre o composto (III) (eatapa c')) para conduzir ao derivado (1H) pirazol (IV) que é em seguida substituído, em presença de NaH ou de NaNHg por um grupo RjE (etapa c'1) em que E representa um grupo eliminável tal como um halogeneo, um p-toluenossulfoniloxi (tosiloxi) ou um metanossulfoniloxi (mesiloxi).
Os derivados de 3-amido-pirazol (I) e (I·), objectos do invento, são então preparados a partir dos pirazois ácidos transformando os derivados esteres (Ila) e (Ila1) nos seus ácidos correspondentes (II) ou (II1) por acção de um agente alcalinp como por exemplo o hidroxido de potássio depois de acidificação (etapa d).
Os compostos de formula (I) e (I1) correspondentes sãe então preparados como descrito anteriormente.
Se o aminoácido comporta um grupo hidroxilo como substituinte, este pode ser protegido por um grupo 0-protector habitualmente usado depois desprotegido segundo os métodos habituais.
Desde que o produto de formula (H) ou (I1) apresentem uma função basica e seja obtido sob a forma livre, a salificação é efectuada por tratamento com ácido escolhido num solvente orgânico. Por tratamento da base livre dissolvida, por exemplo num álcool tal como o iso propanol, com uma solução de acido escolhido no mesmo solvente, obtem-se o sal correspondente que é isolado segundo as técnicas convencionais. Aesim, prepara-se por exerplo o cloridrato, o bromidrato, o sulfato, o hidrogenossulfato, o di-hidrogenofosfato, o metanossulfontao, o metilsulfato, o oxalato, o maleato o fumarato, o naftaleno-2-sulfonato.
Desde que o composto de formula (I) ou (I1) apresente uma função basica e está isolado sob a forma :e um dos seus sais, por exemplo o cloridrato ou o oxalato, a base livre pode ser preparada por neutralização do referido sal com uma base mineral organica tal como o hidroxido de oódio ou a trietilamina ou com um carbonato ou bicarbonato alcalino, tal como o carbonato ou bicarbonato de sodio ou de potássio.
Desde que o produto de formula (I) ou (I *) contenha um grupo acido o composto assim obtido pode ser transformado num sal metálico, particularmente alcalino, tal como o sal de sodio, ou alcalinoferroso, tal como o sal de cálcio, segundo os processos clássicos.
Os compostos (I) e (I1) segundo o invento foram objectos de ensaios bioquímicos.
-24Os mesmos compostos (I) ou (I1) e seus sais deslocam, em concentrações inferiores ao micromole, a neurotensina /iodada Tyr^7 fo seu erceptor, sobre as membranas de cerebro de cobaia, segundo o método descri' to por SADOUL J.L., e col. Biochemical e Biophysical Researci Communicatious, 1984, 120, 3, 812-819.
Os compostos da presente invenção são pouco toxicos, especialmente a sua toxicidade aguda é compatível com a sua utilização como medicamento; Para uma tal utilização, administra-se aos mamíferos uma quantidade eficaz de um composto de-formula (I) ou (I1) ou de um dos seus sais-farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos (I) ou (I1) segundo o invento são os primeiros medicamentos potenciais de síntese não peptidicos, capazes de se ligar ao receptor da neurotensina e podendo ser uteis nos estados patologicos associa_ dos a uma disfunção dos sistemas popaminergicos, por exemplo como antipsicoticos (D.R. HANDRICH e col., Brain Research 1982, 231 , 216-221 e C.B. NEMEROFF, Biological Psychiatry, 1980 , 15,-2 283-302), nas desordens dos sistemas cardiovasculares ou gastrointestinais.
Assim, o presente invento tem por objectivo, segundo um outro dos seus aspectos, as composi ções farmacêuticas contendo, como princípios activos, os compostos de formula (I) ou (I1) os seus sais eventuais farmaceuticamente aceitáveis.
Nas composições farmacêuticas do presente invento para administração oral, sublingual, sub-cutânea, intramuscular,intravenosa, transdermica ou rectil, os princípios activos podem ser administrados, sob formas unitarias de administração, em mistura ou com suportes farmacêuticos clássicos nos animais e nos seres huma nos. As formas unitarias de administração apropriadas compreendem as formas por via cral tal como os comprimidos as gelulas, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual e bucal, as formas de administração sub-cutânea, intramuscular ou intravenosa e as formas de administração rectal.
A fim de obter o efeito desejado, a dose do principio activo pode ser variar entre 1 e 1000 mg por dia, de preferencia entre 2 e 500 mg.
Cada dose unitaria pode conter de 1 a 250 mg de principio activo, de preferencia de 2 a 125 mg, em combinação com um suporte farmaceutico.
Esta dose unitaria pode sdr administrada 1 a 4 vezes por dia.
Desde que se prepare uma composiçõo solida sob a forma de comprimidos, misturas o principio activo com um veiculo farmacêutico tal como a qelatina, o amido a lactose, o estearato de magnésio, o talco, a goma arábica, ou analogos.
Pode-se sacarose ou de outras matérias tratar de tal modo que tenham retardada e que libertem de um envolver os comprimidos de apropriadas ou ainda pode-se uma actividade prolongada ou modo continuo uma quantidade
pre-determinada de principio activo.
Obtem-se uma preparação de/em gél£ las misturando o principio activi cmm um diluente deitando a mistura obtida nas gelulas moles ou duras.
Uwa preparação sob forma de xarope ou de elixir pode conter o principio activo conjuntamente com um edulcorante, acalorico de preferencia, o metilparaben e o peopilparaben como antiseptico, assim como um age£ te dador de gosto e um corante apropriado.
Os pós ou os grânulos dispersiveis em água podem conter o principio activo em mistura com os agentes de dispersão ou os agentes molhantes, ou os agentes de colocação em suspensão, tal como a polivinilpirrolidona, e similares, assim como com os edulcorantes ou os correctores de gosto.
Para uma administração rectal recorre-se a supositorics que são preparados com ligantes fundidos â temperatura rectal, por exemplo manteiga de cacau ou os polietilenoglíoois.
Para uma administração parenteral, usa-se suspensões aquosas, soluções salinas isotonicas, ou soluções estéreis e injectáveis que contenham os agentes de dispersão e/ou os molhantes farmacologicamente compatíveis, por exemplo o propilenoglicol ou o butilenoglicol.
principio activo pode ser formulado igualmente sob forma ée microcapsulas eventualmente com um ou vários suportes ou aditivos.
Os seguintes exemplos ilustram o invento sem contudo o limitar. Os pontos de fusão instantâneos (F) dos produtos cristalizados foram tomados no banco aquecido Kofler e são expressos em graus Celsius. Nos quadros que se seguem foram tomadas as seguintes abreviações :
CH ciclo-hexano
ch2ci2 diclorometano
EtOH etanol
Et20 dieti1ico
Hx hexano
Pn pentano
iPr20 éter di-isopropi1ico
iPrOH i sopropanol
AcOEt acetato de etilo
MeOH metanol
C* significa configuração do carbono assimétrico
As abreviações seguintes são usadas nos espectros de RMN:
*•1'
M
S
SE
D
H?r multipleto singeleto singeleto largo dupleto
H aromático o: orto: m; meta.
PREPARAÇÃO DOS INTERMEDIÁRIOS DE SÍNTESE
A . Preparação dos derivados de hidrazina (RjNHNH2).
Um grande numero de derivados de hidrazina são pr.aidlutos comerciais. Os outros foram preparados segundo os métodos conhecidos por diazotação da amina aromatica correspondente depois de redução do sal de diazonio. Assim, pode-se citar a titulo de exemplo a preparação de:
- a 5,6 ,7 ,8-tetra-hidro-1-nafti1-hidrazina, segundo R.FUSCO e col., Gazz, Chim. Ital. 1974, 104, 813-817;
- 8-hidrazino quinoleína, segundo a A.Albert e col, «3. Chem Soc., 1967, 1533, 1541;
- 5-hidrazino quinoleina e 5-hidrazino isoquinoleina, segundo M.G. FERLIN e col., II Farmaco, 1989, 44 (12). 1141-1155.
B. Preparação dos ácidos pirazol-carboxi1icos (II):
COOH
Ela é efectuada segundo o modo operatório descrito anteriormente. 0 quddro A em baixo indica a titulo de exemplo e de um modo não limitado, as características de ácidos de formula (II)
30QUADRO A
COOH
RI r5 R’5 F;°C
óo OCH3 och3 202
ÓO ch3 ch3 >260
óo och3 och3 211
óo OC2H5 OC2H5 262
¢0 Cl_ och3 och3 220
TABELA A (CONT)
TO och3 och3 241
[ D och3 och3 >260
ÒO och3 och3 >260 (decomposição)
C. Preparação dos aminoácidos
Os produtos não comerciais são preparados segundo a síntese de STRECKER (Ann. 75, 27, 1850) ou segundo a sintese de Η. T. BUCHERER e col. J., Pract. Chem. 1934, 141, 5, seguida de uma hidrólise para conduzir aos aminoácidos; por exemplo, o acido 2-amino-adamantano-2-carboxi1icos é preparado segundo H.T. NASANTA e col.
J. Med. Chem. 1973, 16 (7)2823.
-32Os ácidos alfa-aminocicloalcano-car boxilicos são prepaardos segundo J.W. TSANG e col., J.
Med. Chem. 1984, 27, 1663.
Os ciclopentilglicinas Re S são preparadas por resolução da benziloxicarboniiciclopentil glicina.
1) Preparação da benziloxicarbonilciclopentilglicina racémica,
Este composto é preparado operando segundo o esquema reaccional referido (a seguir) no esquema 2.
I
-33ESQUEMA 2 h2n
,NC CO2xMe
JOC, 1988J3,4606
HC1 5,5N -«-:-refluxo 4 horas co2h
HC1
» c6h5-ch2-o c6h5ch2o^-ci
O
NaOH, H2O
co2h
-342) Cloridrato da ciclopentilglicina R.S.
Dissolve-se NaH a 80% (1,8 g) em THF anidro (50 ml). Adiciona-se gota a gota agitando uma mistura de ciclopentanona (4,2 g) e de isocianoacetato de metilo (5 g) em THF (50 ml). Terminada a adição, deixa-se 2 horas. Arrefece-se a 5°C e adiciona-se lentamente o ácido acético em solução aquosa a 10% (50 ml). Evapora-se o THF sob vacuo. 0 resíduo aquoso é extraído pelo cloroformio ( 3 x 120 ml). Seca-ser sobre Na2S04 e concentra-se sob vacuo. 0 resíduo é retomado em pentano, filtrado e lavado em pentano.
solido (7,6 g) é dissolvido em ácido acético (100 ml). Adiciona-se paladio sobre carvão a 10% (3 g) agita-se sob pressão atmosférica e temperatura ambiente sob hidrogénio durante 24 horas (absorve-se 1 litro de hidrogénio). Filtra-se sobre Celite, lava-se o ácido acético varias vezes. Evapora-se sob vazio. 0 resíduo é retomado em acido clorídrico 5,5 N (70 ml). Aquece-se ao refluxo 4 horas: Concentra-se a seco, submete-se azeotropia varias vezes com tolueno e seca-se sob vazio. Obtem-se o produto esperado.
m = 7,2 g.
RMN D20: 8H a 1,5 (M, CH2 ciclo); 1H a 2,20 (M, CH, ciclo) 1H a 3,80 (D, J=7 CHCOgH); 3H a 8,60 (SE; NHg + ).
3) Acilação com o cloroformato de feenzilo.
Dissolve-se o cloridrato de ciclopentilglícina R.S(7,2 g) numa solução de hidroxido de sodio 2N(65 ml). Adiciona-se gota a gota o cloroformato de benzilo (8,5 g) em THF (30 ml) arrefecendo a 5°C.
Deixa-se agitar a noite â temperatura ambiente. Arrefece-se em gelo. Acidifica-se com HC1 concentrado até pH=2 (T 5°C). Extrai-se com cloroformio seca-se e evapora-se 0 residuo é retomado com pentano. Obtem-se a benziloxicarbonilciclopentilclicina , R.S.
P = 110°C.
4) Resolução da benziloxicarbonilciclopentilglicina
Dissolve-se a benziloxicarbonilciclo pentilglicina (5,54 g) em etanol absoluto (65 ml). Adiciona-se a 1,2-difenil-1-etanol-2-amina (1R, 2S) (-), preparada segundo J. WEIJLARD e col., J.Am. Chem. Soc. 1951, 73,
1216. Aquece-se até â dissolução. Dei&ãt-se precipitar a noite e filtra-se. Obtem-se 2,8 g de sal (F = 175°C) Guardam-se as águas mães.
sal obtido é retomado pela água (20 ml), de HC1 (30 ml) e de éter (100 ml). Agita-se até à dissolução. A fase organica ê decantada, seca, evaporada. Obtem-se a benziloxicarbonilciclopentilglicina que se trata de seguida com HC1 concentrado (15 ml), AcOH (15 ml). Aquece-se ao refluxo 3 horas. Evapora-se até à
-36secura. 0 residuo é retomado pelo éter seco filtrado e seco. Obtem-se o cloridrato da (S) ciclopentilglícina.
/ alfa725 = + 10,4 ( c= 0,5 HCl N) “ D m = 0 ,6 g .
As águas mães são evaporadas a seco e retomadas pela agua (50 ml) HCl (60 ml) Et2O (300 ml). Agita-se, dissolve-se tudo. Decanta-se a fase éterea seca-se e evapora-se. Recupera-se a benziloxicarboníIciclo pentilglicina (4,3 g), mete-se em etanol absoluto (50 ml) com a 1 ,2-difenil-1-etanol-2-amino (1S, 2R) ( + ) (3,30 g). Aquece-se até dissolução, deixa-se repousar a noite, filtra-se. Obtem-se 4,15 g de sal.
F = 175°C.
Este sal é retomado pela água (20 ml) de HCl N (40 ml) éter (200 ml). Agita-se. A fase éterea é seca, evaporada, depois trata-se o residuo pelo HCl concentrado (10 ml), de acido adetico (100 ml). Aquece-se a mistura durante 3 horas ao refluxo, con'centra-se sob vazio, retoma-se com éter anidro para obter o cloridrato da (R) ciclopentilglicina.
m = 1,2 g.
/alfa7 g5 = -10,5 ( c= 0,85 HCl N)
Pureza óptica da R ciclopentilglicina:
0,10 g de cloridrato anterior sao dissolvidos em metanol absoluto. Arrefece-se a -40°C, adiciona-se 0,5 ml de cloreto de tionilo e deixa-se a mistura durante 24 horas à temperatura ambiente. Concentra-se sob vacuo, retoma-se o residuo em cloroformio anidro
-37(20 ml), adiciona-se a trietilamina (0,?. ml) e o (S) fenilmetillisocianato (0,074 ml). Deixa-se 24 horas depois evapora-se o cloroformio. 0 resíduo é cromatografado sobre sílica gel, eluindo: acetato de etilo. A concentração das fracções puras fornece 0,1 g de éster metilico. 0 espectro de RMN em CDClg mostra, â volta de 3,8 ppm, a presença de dois sinais para o -Cí^-CH^. A integração mostra que 0 sinal mais fraco representa 4%, 0 sinal maiq intenso 95%.
excesso enantiomérico é então de
92%.
Pode-se também preparar os cicloalqui1-alfa-amino ácidos de configuração R ou S por hidrólise enzimática, estereoespecifica, os derivados de N-acetilados racemicos correspondentes, segundo J. Hill e col. J. Org. Chem. 1955, 1321.
-38EXEMPLO 1
Ester metilico do acido 2/~feni1-5-(4-piridi1)-3-pirazolil _7carbonilamino J-4-meti1pentanoico (S) (I): R =H; n=0; X'=H; X=-CH2-CH(CHg)2; Z=0CH3;
RI=C6H5’ riv=H
V
0,35 g de acido 1-febil-5-(4-piridil)pirazol-3-carboxilico são postos em solução em 5 ml de dim£ tilformamida em presença de 0,45 ml de diisopropiletilamina (DIPEA) e de 0,59 g de hexafluorofosfato de benzotriazoli1-N-oxitrisdimetilaminofosfonio (BOP). Adiciona-se então 0,32 g (1 equivalente) de cloridrato de ester metilico da (S) leucina em solução em 0,4 ml de DIPEA e a mistura reaccional é abandonada durante uma noite à temperatura ambiente. Os solventes são concentrados sob vazio, o óleo residual é extraído com diclorometano, esta solução é lavada com água depois com uma solução de bicarbonato de sodio e ainda com água. A fase crganica é seca sobre sulfato de sodio depois concentrada sob vacuo. 0 resíduo é cromatografado sobre silica gel eluente : acetato de etilo m = 0,18 g.
-39Espectro de RMN H do composto 1:3H de 9,82 (M, Har o N e CONH); 5H de 7,50 (M, Har Phe); 3H a 7,27 (Bar m N e pirazol); 1H a 4,60 (Μ, H, alfa Leu); 3H a 3,77(S, CO2CH3 ) 1H a 2,00 (M,H Leu); 2H a 1,70 (M,H, betaLeu); 6H a 1,00 (2D, CH3 Leu).
EXEMPLO 2
Acido^ 2-/“(1-feni1-5-(2-nafti 1)-3-pirazoli17carbonilaminoJ -3-fenilpropanoico (S).
(I): R=H; n=0; X'=HCH2-C6K5; Z^OH; R^C^; RIV=H;
Preparação do cloreto de acido
5-(2-nafti1)-5-feni1-3-pirazol-carboxi1ico 5 q de acido 5-(2-nafti1)-1-fenilpirazol-3-carboxilico são colocados em solução em 55 ml de tolueno e 3,5 ml de cloreto de sulfinilo adicionam-se gota a gota a esta solução. A mistura é aqueci da a 9Õ°C durante 2h 1/2, depois concentrada sob vazio.
óleo residual é retomado duas vezes em tolueno e concentrado sob vazio.
40m= 5g.
Preparação do composto 2.
A SO ml de uma solução de hidroxido de sodio 2N adiciona-se 4,9 g de (S), fenilalanina, depois gota a gota uma solução de 4 g de cloreto de acido preparado anteriormente em solução em 65 ml de tetra-hidrofurano A mistura reaccional é deixada uma noite â temperatura ambiente depois concentrada sob vacuo. 0 residuo é retomado em ãgua e o pH ê ajustado a 1 por adição de acido clorídrico .
A solução é extraída com diclorometano e a fase organica é lavada com água, com uma solução saturada de cloreto de sodio. seco sobre sulfato de sodio, filtrada e concentrada sob vacuo. 0 residuo é recristaliz^ do a partir de oentano.
m=2 g. F=226°C.
-41EXEMPLO 3
Ν,Ν-dieti1-2-/1-fenil-5-(2-naftil-2)-3-pirazolil7carbonilaminoj -3-feni1-propanamida (S).
(I): R=H; n=0; X'=H; X=-CH2-CgH5; Z=-N-(C2H5)2 : RI=C5H5’RIV=H
2g do produto obtido segundo o exem pio 2,0,88 g de diciclo-hexilcarbodi-imida (DCCI) e 1 ,14g de 1-hidroxi-benzotriazol (HOBT) são colocados em solução em 68 ml de tetra-hidrofurano e a mistura é agitada durante 3/4 hora â temperatura ambiente. Adiciona-se em seguida, 0,4 g de dietilamina e deixa-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 24 horas.
A diciclohexilureia ê separada por filtração e as águas mãe são concentradas sob vacuo. 0 resíduo é cromatografado sobre silica gel, eluindo: acetato de etilo. As fracções do produto puro são concentradas sob vacuo e o resíduo é recristalizado a partir de pentano.
m=1 ,45 g.
F= 70°C.
EXEMPLO 4
Acido 2 ~/~1 -feni 1-4,5-di-hidro-benz(g) indazol-3-i I7carbonij.
amino -4-metil-pentanoico (S).
(D:
NH - ÇH - CH2 - CH(CH3)2 COOH
A) Sal de sodio de B-cetocarbetoxi alfa-tetralona.
Este intermediário é preparado segundo o método descrito por D: RAMESH e col. Indian Journal de Chemixtry, 198S, 28E,75-78.
-43B) Ester etílico do ácido 1-fenil-4,5-di-hidro-benz(g)indazol-3-carboxi1ico
8,04 g de sal de sodio obtido anterioemente são colocados em solução em 100 ml de acido acético. Adiciona-se 3,3 ml de feni1-hidrazina e aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 8 horas. A mistura é arrefecida e deitada em água gelada, o precipitado é separado por filtração, lavadpocom Sgua depois com pentano. m=10,5 g.
c) Acido 1-fenil-4,5-di-hidro-benz(g)indazol-3-carboxilico
9,5 g do produto obtido anteriormente são dissolvidos em 100 ml de metanol e 100 ml de água Adiciona-se 4,2 g de hidroxido de potássio e aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 5 horas. A mistura deita-se em água gelada depois lava-se com acetato de etilo. A fase aquosa é acidificada a pH=2, por adição de acido clorídrico e um precipitado separa-se por filtração, lava-se com água depois com pentano.
m=7 ,3 g.
D) Cloreto deaécido 1-fenil-4?5-di-hidro-benz(g)indazol-3carboxi1ico.
2,3 g de ácido obtido anteriormente são colocados em solução em 100 ml de tolueno depois adicio-na-se 2,2 ml de cloreto de sulfinilo e aquece-se a 100°C durante 5 horas. A solução é concentrada sob vazio, adiciona-se 20 ml de tolueno er concentra-se sob vacuo. Repete-se duas vezes a mesma operação.
E) Composto 4
0,88g de S-leucina são dissolvidos numa solução de 1,33 g de hidroxido de sodio em 20 ml de água. Esta solução é arrefecida, depois adiciona-se 0,99g de cloreto de acido preparado anteriormente em solução em 15 ml de tetra-hidrofurano e deixa-se a mistura reaccional sob agitação à temperatura ambiente durante 13 horas.
A solução ê concentrada sob vacuo, o resíduo e retomado em gelo e acidificado a oH-2 por adição de acido clorídrico, depois extrai-se com acetato de etilo. A fase organica é seca sobre sulfato de sodio, filtrada e concentrada sob vacuo. 0 residuo é recristalizado a partir de éter isopropilo.
nt = 1 g
F = 100°C.
-45EXEMPLO 5
Acido 2- (/~1-benzil-3-(2-naftil)-5-pirazolil7carbonilaminol -3-fenilpropanoico (S).
(I1): R=H; n^-O; X'=H; X=-CH2CgH5; Z=OH; piaE-CH2C6Hg; Rn=H;
Rv =·
A) Areacção do 2-naftoilpurivato de metilo com o cloridrato de benzi1-hidrazina fornece uma mistura des seguintes ésteres éster metilico do ácido
1-benzi 1-5-f2-nafti1-2-)-pirazol-3-carboxi1ico e éster metilico do ácido
1-benzi 1-3-(2-nafti1-2-)pirazol-5-carboxilico»
Uma cromatografia sobre silica gel permite a separação dos dois isomeros. 0 éster metilico do acido 1-benzi1-5-(2-nefti 1)-5-pirazol-3-carboxi1ico é eluido em primeiro por uma mistura acetato de etilo/hexano 50/50 (v/v). 0 éster metilico de acido 1-benzil-3-í2-naftil-2)-pirazol-5-carboxilico-5 é eluido na segunda fraeção.
B) Acido 1-benzi1-3-(2-nafti1-2)-pirazo1-5-carboxi1ico acido é preparado por saponificação do éster anteriormente obtido.
C) Cloreto de acido 1-benzil-3-(2-naftil)pirazol-5-carboxi1 ico cloreto de acido é preparado por acção do cloreto de sulfinilo sobre o Scido anterior e não é isolado.
D) Composto 5.
0,23g de fenilalanina (S) são dissolvidas numa solução de hidroxido de sodio arrefecida. Adiciona-se então uma solução de 0,3 g do cloreto de acido preparado anteriormente em 5 ml de THF e deixa-se a mistura reaccional â temperatura ambiente durante 24 horas.
THF é concentrado sob vacuo, o resíduo é retomado em água, neutralizado por adição de acido clorídrico concentrado Extrai-se o acetato de etilo, seca-se sobre sulfato de sodio e concentra-se sob vacuo. 0 resíduo é recristalizado e a partir de ciclohexano.
m=1g
F=1OO°C.
EXEMPLO 6
Ester metilico de acido 2-( ) /4'-metoxi-cinamil)-5-(4-piri_ dil)-3-pirazolil)7-carbonilamino -4-metilpentanoico (S). (I): R=H; n=0; X'=H; X=-CH2-CH-(CH3)2; Z=OCH3;
A) Ester metilico do acido 1 -(41-metoxi-cinami1)-5-(4piridi1-4)-pirazol-3-carboxilico
4,3 g ds éster metilico de acido 5-(4-piridi1)-(1H)-pirazol-3-carboxi1ico são postos em solução em 60 ml de dimetilformamida depois adiciona-se 0,63 g de hidreto de socíie em suspensão em 60 ml de dimetH fcrwamida depois adiciona-se 0,63 g de hidreto de sodio em suspensão em óleo a 80%, e aquece-se a mistura reaccional a 40°C durante 1 hora. Adiciona-se então â mistura uma solução de 5§2 g de 41-metoxi-brometo de 1-cinamilo em solu
-48ção em 50 ml de dimetilformamida e deixa-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 12 horas. Concentra-se a dimetilformamida sob vacuo, retoma-se o resíduo com ãgua, extrai-se com acetato de etilo, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sodio, filtra-se e concentra-se sob vacuo. 0 óleo residual é cromatografado sobre silica gel eluindo: acetato de etilo/ciclo-hexano 50/50 (v/v). As fracções do produto puro são concentradas sob vazio.
m=2,6 g
F - 118°C.
B) Composto 5
0,4 g de acido obtido anteriormente sao colocados em solução em 12 ml de dimetilformamida em presença de 0.53 ml de DIPEA e 0,53g de BOP. Adiciona-se então 0,22 g de cloridrato de éster metilico da (S)-leucina em solução em 0,63 ml de DIPEA e a mistura reaccional é abandonada durante uma noite à temperatura ambiente.
A dimetilformamida é concentrada sob vazio e p residuo é retomado em água. Extrai-se o acetato de etilo, seca-se a fase organica sobre sulfato de sodio, filtra-se e concentra -se sob vazio. 0 resíduo é concretizado em éter diisopropi i ico.
m=0,15 g
F - 172°C.
Sal de sodio de acido 2-/(1 -(41-metoxicinami1)-5-(4-piridi1 -4)-3-pirazolil7carbonilamino -3-feniloropanoico (S).
(I): R=H; n=0; X'=H; X=-CH2-C5H5; Z=o’Na+ '
R=-CH2-CH=CH--/ V-OCHj ; RIV=H ;
Procedendo como para o exemplo 5 e substituindo o cloridrato do éster metilioo da (S)-leucina pelo cloridrato do éster metilico de (S)-fenilalanina, obtem-se o éster metilico aue se hidrolisa em sal de sodio com 0,9 eauivalente de hidroxido de sodio em 10 ml de etanol a 95°C. A mistura deixa-se uma noite à temperatura ambiente, concentra-se sob vazio e o residuo é levedo com éter. Após filtração, obtem-se o composto 7.
F= 137°C.
EXEMPLO 8
Acido 3- J/1 -(5-isoquinoleini 1 )-5-(2,6 -dimetoxifeni1)-3-pira_ zoi1i17carbonilaminoJ -2-adamantanocarboxilico.
Z = OH RI =
V = h3co
OCHRIV = H
0,75 g do acido 2-amino-2-adamantano carboxílico são colocados em solução em 20 ml de piridina Adiciona-se 1,4 g de cloreto de acido 1-(5-isoquinoleinil)-5-(2,5-dimetoxi-feni1)pirazol-3-carboxi1ico em solução em 20 ml de diclorometano e deixa-se a mistura reaccional durante a/uma noite à temperatura ambiente. Concentra-se sob vazio, retoma-se o resíduo pelo tampão pH=2, filtra-se o precipitado e lava-se com éter diisopropi1ico. m = 0,4 g
F > 260°C.
EXEMPLO 9
Acido 3-·^ /1-(5-quinoleini1)-5-(2,6-dimetoxifeni1)-3-pirazoliI7carbonilamino^ -2-adamantanocarboxi1ico.
RV = h3co· och3
0,23 g de acido 2-amino-2-adamantanocarboxi1ico 0,5 g de cloreto de ácido 1-(5-quinoleini1)-5-(2,6-d imetoxi feni 1 )pirazol-3-carboxi1ico e 0,7 g de hidroxido de potássio são colocados em solução em 25 ml de diclorometano em presença de 0,1 g de Aliquat 335 R.
A mistura reaccional é agitada durante uma noite â temperatura ambiente, adiciona-se 0,7 g de hidroxido de potássio e agita-se durante 4 horas. A mistura é filtrada e obtem-se 0,2 g do produto esperado.
F> 260°C
EXEMPLO 10
Acido 2- 1-/ 4-cloro-1-nafti1)-5-(2,6-di-hidroxi-feni1)-3-pirazol7carbonilaminoJ -hexanoico (S).
0,3 g de ácido 3-/i-(4-cloro-1-naf ti 1-1 - )-5-52,6-dimetoxifeni1)-pirazolil7-2-carbonilamino hexanoico são colocados em solução em 6,7 ml de diclorometano e arrefece-se a -70°C. Adiciona-se gota a gota 5,7 ml de tribrometo de boro em solução em 20 ml de diclorometano e deixa-se a mistura reaccional 2 horas a -70.
-53Deixa-se voltar à temperatura ambiente depois adiciona-se, arrefecendo 12 ml de Sgua. Adiciona-se NaOH concentrado até pH=14. Lava-se a fase aquosa com éter e lava-se a pH=2, extrai-se o acetato de etilo. seca-se sobre sulfato de sodio, filtra-se e evapora-se. Cristaliza -se o resíduo a partir de éter di-isopropi1ico. m=0,13 g
F 260°C.
EXEMPLO 11
Acido 3-> /1-(1-nafti1)-5-(2,6-dimetoxi-feni1)-3-pirazdi 17 t “ -carboni lamino^ -2-adamantanoearboxi1ico (I): R--H; n=0; -X-C-X'I
RV = H3COX yx ,OCH3
0,107 g de hidroxido de eódio em
1,36 ml de água, e 0,51 ml de tetra-hidrofurano são arref£ eidos a 0°C. Adiciona-se de uma só vez 0,52 g de ácido amino-2-adamantano carboxi1ico-2 depois gota a gota 0,53 g de cloreto de ácido 1-(-1-nafti1)-5-(2,6-dimetoxi-feni1)pirazol-3-carboxi1ico em solução em 3 ml de tetra-hidrofurano. A mistura deixa-se durante 10 minutos e adiciona-se de novo a mesma quantidade de cloreto de acido anterior em 3 ml de tetra-hidrofurano: simultâneamente adiciona-se 1,32 ml de hidroxido de sodio 2N. A mistura reaccional é deixada 4 dias â temperatura ambiente: adiciona-se sucessivamente água gelada, ácido clorídrico concentrado até pH=1 e filtra-se o precipitado. Os cristais são lavados com éter di-i sopropi1ico.
m=0 ,48 g
F> 25 0°C
I
-55EXEMPLO 12
2- /1-(1-nafti1)-5-(2,5-dimetoxi-feni1)-3-pirazolil7carbonilamino -2-0damantanocarboxilato de metilo (I): R=H; n=0; X-C-X'=
OCH'
RT =
RlV = H
V = h3co
OCH0,5 g do composto preparado no exemplo 11 são dissolvidos em 34,5 ml de tetra-hidrofurano anidro e 4 rnl de dimetiIformamida. Adiciona-se 3,5 ml de ãoua e 0,203 g de carbonato de cesio e deixa-se a mistura reaccio nai ê temperatura ambiente durante 1 hora. Concentra-se sob vacuo e submete-se a azectrooia com tolueno. 0 resíduo ê retomado sm 5 mi de tetra-hidrofurano. Adiciona-se 0,5 mi de ioceto de metilo e deixa-se a mistura reaccional duran te 1 hora à temperatura ambiente. Concentra-se sob vacuo retoma-se o residuo em água, agita-se e separa-se o precipitado por filtração.
precipitado é lavado com água e com pentano.
m=G,38 g F=242-244°C
EXEMPLO 13
Acido 2-/1-(2-cloro-4-ouinoleini1)-5-(2,5-dimetoxi-feni1 )-3-pirazolil7carbonílamino -2-adaif.antanecarbcxi 1 ico (I): R=H; n=0; X-C-X'
Z = OH RI =
RIV = H
Cl
-57Procedendo segundo e exemplo 8 e substituindo o cloreto de acido pelo cloreto do acido
1-(7-cloro-4-quinoleinil)-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-pirazol-3-carboxi1ico. Obtem-se o composto intermediário de formula:
cujo ponto de fusão é 249θ C.
0,1 g deste intermediário poe-se em solução de/em 5 ml de diclorometano; adiciona-se 5 ml de acido trifluoroacetico e deixa-se a mistura em meia-hora à temperatura ambiente. Concentra-se sob vacuo para obter o composto esperado.
m=0,080 g
F 260°C.
Repetindo qualquer um dos métodos operatórios descritos nos exemplos 1 a 13 prepararam-se os compostos indicados nos quadros 1 a 15 a seguir. Nestes quadros logo que se use Rg, representa o grupo:
X
-(CH2)-n-C-C-Z
I II
ΧΌ
-58QUADRO I
Exemplo n° ,-Z ^3 c* F;°C Solvente de cristalização
14 - nh-ch2-co2 h - 170 iPr2O
15 - NH-CH2-CO2 Et - 116 iPr2O
16 - NH-(CH2)2-CO2 h - 170 iPr20
17 CH3-(CH2)3-ÇH-CO2H -NH s 70 CH
18 (CH3)2-CH-CH-CO2H -NH s 152 iPr2O
19 c6h5-ch2-çh-co2h -NH s 214 iPr2O
20 C6H5-(CH2)2-CH-CO2H -NH s 79 CH
21 ho-ch2-çh-co2h -NH s 242 iPr2O
22 nh2-(ch2)4-ch-co2h -NH s 150 iPr2O (HC1)
23 ΗΝ \c-nh-(ch2)3-ch--co2h η2ν -νη S 125 CH (HC1)
24 ho2c-(ch2)2-j:h-co2h -ΝΗ S 100 iPr2O
25 1 .N^CC^H S 212 ÍPT20
26 .ch2-çh-co2h -νη 1 Η S 207 ίΡΓ2θ
27 ^xCH2-CH-CO2CH3 ι—Γ 1 Ν^\ ΝΗ Η S 90 ίΡιΟΗ
28 ^/CH2-CH-CO2H ”ΝΗ Η S 220 EtOH,H2O
29 ψ ΗΝ ΓΟ,Η 1 2 R.S 84 Pn,Et2O
-6 0QUADRO II
Ν°· Exemplo R1 R'i r5 r'5 R5 Z F;°C Solvente crist.
30 H H 4-CH3 H H ONa 140 EtOH
31 H H 4-NÒ2 H H OCH3 69 Hx
32 H H 4-CóH5 H H OH 104 iProO
33 H H 2-C1 4-C1 H OH 108 iPr2O
34 H H 2-CH3 4-CH3 6-CH3 OH 120 iPr2O
35 H H 2-OCH3 6-OCH3 H OH 99 iPr2O
36 4-F H 2-F H H OH 203 iPr2O
37 4-F H 4-C1 H H OH 90 Pn
38 4-F H 2-CH3 H H OH 208 iPr2O
39 4-F H 4-OCH3 H H OH 92 iPr2O
40 4-C1 H 4-C1 H H OH 98 Pn
41 4-CH3 H 4-OCH3 H H OH 94 iPr2O
42 4-OCH3 H 4-C1 H H OH 84 Pn
43 4-OCF3 H 2-F H H OH 86 iPr2O
44 2-C1 4-C1 4-C1 H H OH 110 Pn
45 2-C1 5-C1 4-CH3 H H OH 90 Pn
46 2-CH3 5-F 2-C1 H H OH 100 Pn
47 3-C1 4-C1 H H H OH 83 Hx
48 3-C1 4-C1 4-CH3 H H OH 100 Pn
49 4-t-Bu H H H H OH 88 CH
50 4-NO2 H H H H OCH3 69 Hx
51 4-NH2 H H H H OCH3 97 Hx
52 4-NH2 H H H H ONa 155 H2O
Os compostos do quadro 2 são todos de configuração (S)
-62QUADRO III
N° Exemplo. Ri Rí R Z Ró Posição do naftilo C* F; °C Solvente crist.
53 H H H OH H 1 s 221 iPr2O
54 H H H OH H 2 R 224 iPr2O
55 H H ch3 OH H 2 S 84 Hx
56 H H H OH Cl 1 R,S 212 iPr2O
57 H H H OH Cl 2 R,S 196 iPr2O
58 H H H OH OH .2 S 96 Hx
59 H H H och3 H 2 S 69 Pn
60 2-C1 5-C1 H OH • H 1 S 115 Hx
61 2-C1 5-C1 H OH H 2 s 105 Hx
62 2-C1 5-C1 H OH Cl 1 R,S 139 Hx
63 2-C1 5-C1 H OH Cl 2 R.S 221 iProO
64 3-C1 4-C1 H OH H 1 S 224 1Ρ1Ό2
65 3-C1 4-C1 H ONa H 2 S 140 EtOH
QUADRO IV
RvN
/CH3
C—N—CH— CH,— CH f I \c».
,N coz
R’i
-6#-
Exemplo n° Ri R'i 2 Ry c* F;°C Solvente crist.
66 H H OH “C3- ch3 s 86 Hx
67 H H OH OCH» OCH-j s 107 Hx
68 H H OH och3 vZ/“oc!f3 och3 s 96 CH
69 H H OH -C s 165 Hx (HC1)
70 4-F H OH ^0 s 174 ÍPT20
71 4-F H OH -θ-α s 92 Hx
72 4-F H OH ch3 s 96 Hx
73 4-C1 H OH -0-c s 89 Hx
74 4-t-Bu H OH o s 88 CH
75 2-C1 5-C1 OH s 225 iPnO
76 3-C1 4-C1 OH O s 72 Hx
77 3-C1 4-C1 OH yy ch3 R 98 Hx
78 3-C1 4-C1 OH S 94 Pn
79 3-C1 4-C1 OH cò S 135 Hx
80 2-C1 5-C1 OH οσ s 225 Hx
-66QUADRO V
Exemplo n° Ri R’i Rv F;ÔC Solvente cristalização
81 H H ; .och3 ^och3 161 iPnO
82 H H Á H3C0'/yA'0CH3 201 AcOEt
83 H H oó 190 iProO
84 4-F H ch3 & 99 Hx
85 4-C1 H aO- 100 Hx
86 4-t-Bu H a 88 Hx
87 3-C1 4-C1 σ 83 Hx
I
Os compostos de 81 a 88 são de configuração S.
OiiADPO VI
Exemplo n° *3 *5 Posição do naftilo c* F; °C Solvente crist.
89 H0-CH-,-CH-C09H 1 2 H 2 s 170 AcOEt
90 (CH3)2-CH-CH2-CH-CO2H H 1 s 88 Hx
91 CH3 1 J CH3-CH2-CH“Cir-CO2H H 1 s 206 iPr?O
92 CH3-(CH2)2-ÇH-CO2H H 1 s 198 iProO
93 CH3-(CH2)3-ÇH-CO2H H 1 R,S 92 CH
94 CH3-(CH2)3-CH-CO2H H 1 R 190 iP^O
95 -ch-co9h ó' H 1 R,S 226 iPrçO
96 (CH3)3-C-ÇH-CO2H H 1 S 230 iPr2O
97 CH3-(CH2)2-ÇH-CO2H 6-OCH3 2 S 92 Hx
98 CH3-(CH2)3-ÇH-CO2H 6-OCH3 2 S 98 CH
99 (CH3)2-CH-<pH-CO2H 6-OCH3 2 S 95 Hx
100 (CH3)2-CH-CH2-ÇH-CO2H 6-OCH3 2 S 95 Hx
101 (CH3)2-CH-CH2-ÇH-CO2H H 2 S 100 Hx
102 CóH5-(CH2)2-ÇH-CO2H H 2 S 120 CH
103 c6h5-ch2-çh-co2h 6-OCH3 2 S 95 Hx
104 HN C-NH-(CH2)3'ÇH-CO2H HN 1 NO, H 2 S 175 AcOEt
105 C-NH-(CH2)3-ÇH-CO2CH3 HN 1 NO, H 2 S 110 CH
106 ca ~ 1 H H 2 S 200 AcOEt
107 -CH-CH,-S-CH,-NH l 2 2 1 CO2Na COCH3 H 2 S 217 EtOH
108 -çh-ch2-ch27/ co2h '—z H 1 s 100 Hx
-69QUAPRQ VII
R
Exemplo n° Ri Ró Rrv R5 C* F;°C Solvente de cristalização
109 H Cl d Cl R,S 120 Hx
110 F H Cl Cl S 110 Hx
111 F Cl Cl Cl R,S 100 Hx
-70QUADRO VIII
CO R/S^ RV | Ri ou R'
Tf co
N
Ν' \
Ia
R.
.Exemplo n° RI RIa —N \ RV C* F; °C Solvente crist.
112 çh2- 0' - C6H5-ÇH-CO2Na -NH c F s 158 iPT2°
113 - <jh2- 0' -NH 1 c6h5-ch2-çh C02Na C F s 130 ΐΡτοθ
114 - (pH2- 0- (CH3)2-CH2-ÇH-CO2H —NH 8 s 80 Hx
115 - ψΗ2* 0' H 1 -n-ch-co2h ά - R,S 120 CH
116 - <fH2 0' -8 )— co2h 8 S 60 Hx
117 ?H2 0 - -n-ch-(ch2)3-ch3 co2h OCH, α OCH3 s 69 Hx
118 - <jh2 0 -N-ÇH-(CH2)3-CH3 co2h OCH, G och3 s 150 Hx
119 - 1 CH, co2h OCH, G OCH3 S 214 CH
120 ι CH, ò° - co2h OCH-, G OCH3 S 94 CH
121 <FH2 0 - HN-ÇH-^~ co2h OCH, G och3 R,S 109 Hx
122 - <jh2 0 hn-çh/^ co2h OCH, G och3 R,S 173 Hx
OUADRO 9
Η
Exemplo N° -r3 c* F;°C Solvente cristalização
123 (CH3)2-CH-ÇH-CO2H s 200 iPnO
124 c6h5-ch2-çh-co2h.· s 110 iPnO
QUADRO 10
O R
Exemplo n° R 1 -N-R3 F; °C Solvente cristalização
125 cóh5-çh-co2h NH- 115 Pn
126 (CH3)2-CH-CH-CO2H NH — 110 Wy
127 CH3-(CH2)2-CH-CO2H NH- 90 Pn
128 ( ch3) 2-ch-ch2-ch-co 2h NH- 100 Hx
129 ch3-(ch2)3-ch-co2h NH- 95 Pn
130 c6h5-ch2-çh-co2h NH- 100 Pn
Os compostos 125 a 130 são de configuração S.
QUADRO XI
Ex n° £ -n-r3 R1 r5 R’5 R5 s c* F;°C Solvente crist.
131 (ch3)2-ch-çh-co2h NH- H H H H S 130 Hx
132 CH3-(CH2)3-CH-CO2H NH- H H H H S 100 Pn
133 (CH3)2-CH-CH2-CH-CO2H NH- H H H H s 220 Pn
134 C6H5-CH;-ÇH-CO2H NH- H H H H s 110 Pn
135 CH3-(CH2)3-CH-CO2H NH- H 2-OCH3 6-OCH3 H s 113
136 HN-CH-COoH Λ H 2-OCH3 6-OCH3 H S 250 Pn
137 HN-CH-CO0H Λ H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 136 Pn
138 co2h- H 2-OCH3 6-OCH3 H S 125 iPT2°
139 % co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H - 122 Hx
140 -’/Ο co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H - >260 Hx
141 CO2H - H 2-OCH3 6-OCH3 H S 112 ÍPT2O
142 Η I -N-ÇH-(CH2)3-CO2H CO-,Η H 2-OCH3 6-OCH3 H s 110 iProO
143 -N-Ç-O CCHH X. H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 116 íPt2O
144 H -ίΌ co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H - >260 Hx
145 cn w O·- 1 H 2-OCH3 6-OCH3 H - >260 Hx
146 -N-ÇH-/ \ CO2H H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S >260 Hx
147 -VXD co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H S >260 Hx
148 Η I — Ν—CH-CO7H ή H 2-OCH3 5-OCH3 H R,S 99 iPT2°
149 Η 1 — Ν—CH-CO-,Η ά' H 2-OCH3 4-OCH3 H R,S HO iPr2O
150 -^-ΐΗΌ co2h- H 2-OCH3 5-OCH3 H S 223 ϊΡγ2Ο
151 co2h H 2-OCH3 4-OCH3 H S 109 iPr2O
152 Η I — Ν—CH-CO-,Η ή H 2-OCH3 6-OCH3 H R 247 iPr2O
153 Η -7<Ι C07H H 2-OCH3 6-OCH3 H - 128 Hx
154 CO-,Η '-/ H 2-OCH3’ Ó-OCH3 H R,S 132 iPr2O
' 155 -ί'τΟ CO2 h H 2-OCH3 6-OCH3 H - ll4 Hx
156 1 Η I -N-ÇH-C-(CH3)3 C02h H 2-OCH3 6-OCH3 H S 149 iPr2O
157 Η . CHo I S 3 -N-C__ ι ^ch3 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H - 244 iPr2O
158 H -N-(3H-(CH2)5-CH3 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S ÍOÓ Hx
159 -N-ÇH-/ \ co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H S >260 Hx
160 Η -N-CH—( \ co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H R >260 Hx
161 -^-τθ^π co2h H 2-OCH3 Ó-OCH3 H - 174 Hx
162 -i/ty CO2H H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S >260 EtOH
163 ο -4o co2h- H 2-OCH3 6-OCH3 H - 244 iPr2O
164 co2h- H 2-OC2H5 6-OC2H5 H S 222 Hx
165 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H 190 Et2O
166 xCO COoH H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 170 CH2C12
167 -*V0-H C02H , HC1 H 2-OCH3 6-OCH3 H - 280 Et2O
168 V4 co2h H 2-OC2H5 6-OC2H5 H - >260 iPr2O
169 ch3 ? Γ'vch3 -N-/ N-H Τ'—^“ch3 “z®, 3 H 2-OCH3 6-OCH3 H - >260 h2o
170 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S >260 CH2C12 -Et2O
171 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H - >260 iPr2O
172 -ti co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H S 120 Pn
173 co2ch3 H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 81 Pn
174 V ζη conh2 H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S >260 iPr2O
175 í”3 _r~ co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 217 Hx
176 H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S >260 iProO
177 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 130 iPr2O
178 H 1 -N-CH-CO?H ή H 2-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 R,S 229 iPr2O
179 -«-ΐΗ“Ο co2h H 2-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 S >260 iPr2°
180 H 1 — N—CH-C07H ó ’ 4-C1 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 125 Hx
181 ¥ -N-CH-(CH2)3-CH3 co2h 4-C1 2-OCH3 6-OCH3 H S 120 Hx
182 -Ν co2h 4-C1 2-OCH3 6-OCH3 H S 140 CH
183 co2h H 2-CH3 6-CH3 H - 280 Et2°
184 ? A co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H - 225 Hx
185 -n-ch2-co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H 206 1ΡΓ2Ο
186 co2h 4-C1 2-OCH3 6-OCH3 H - >260 1ΡΓ2Ο
187 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H - 180 MeoH -H2O
188 1 COO® K® H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S >260 EtoO
189 Xçh-ch2Y~\ co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H S 109 CH
190 H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 130 CH
-80QUADRO XII
R<
?
II I c-n-r3
R\
N
‘1 i-R' n RI
Ex. n° R1 R,i Rl -n-r3 R5 r'5 R5 C* F;°C Solvente crist.
191 H H H CO,H 1 2 ch3-(ch2)3-ch NH- 3-OCH3 4-0 CH3 H S 79 Hx
192 H H H <J°2H CH3-(CH2)3-CH NH- 3-OCHj 4-OCH3 5-0 CH3 S 69 Hx
193 H H H <fO2H CH3-(CH2)3-CH NH- 2-0 CH3 4-0 CH3 6-0 CH3 S 90 Hx
194 H H H c6h5-çh-co2h ch2-nh- 2-OCH3 6-0 CH3 H R,S 94 Hx
195 3-CI 4-C1 H ^ο2Η CH3-(CH2)3-ÇH NH- 2-0 CH3 6-0 CH3 H S 94 Hx
196 3-C1 4-C1 H <_J-fH-CO2H NH- 2-0 CH3 6-0 CH3 H R,S 100 CH
» ι
197 2-C1 6-C1 H <fO2H CH3-(CH2)3-CH NH- 2OCH3 6-OCH3 H S 223 Pn
198 2-C1 5-C1 H <jO2H CH3-(CH2)3-CH NH- 2-OCH3 6-OCH3 H S 90 Pn
199 3-C1 4-C1 H fO2H C6H5-(CH2)2-CH-NH- H H H S 85 CH
200 3-C1 4-0 H <[°2H CH3-(CH2)3-CH NH- H H H S 78 Hx
201 3-C1 4-C1 H Í^J-fH-CC^H • NH- H H H R,S 84 Hx
202 4- t-Bu H H CfO2H CH3-(CH2)3-CH NH- H H H S 85 Hx
203 H H H (CH3)2-CH-CH2 h9n-c-ch 2 II 1 0 NH- H H H s 66 Hx
204 3-C1 4-C1 H NH- ch3-(ch2)3-ch NaOOC 2-OCH3 6-OCH3 H s 146 h2o
205 3-C1 4-C1 H <f°2H CH3-(CH2)3-CH NH- 2-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 s 98 CH
206 2-C1 5-C1 H ϊ -n-(j:h-(ch2)3-ch3 co,ch3 2-OCH3 6-OCH3 H s 64 Pn
-
207 2-C1 3-C1 4-C1 H I — N—CH-COnH ή 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 120 CH
208 2-C1 3-C1 4-C1 -N-ÇH-(CH2)3-CH3 CO,H 2-OCH3 6-OCH3 H S 219 Pn
209 2-C1 4-C1 6-C1 ff -N-CH-(CH2)3-CH3 co2h 2-0 CH3 6-0 CH3 H S 220 Pn
210 2-C1 4-C1 6-C1 H 1 -N-CH-CO9H ή 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 210 CH
211 3-CF3 5-CF3 H -N-CH-(CH2)3-CH3 CO,H 2-OCH3 6-OCH3 H S 79 Pn
212 3-CF3 5-CF3 H H 1 — N— CH-CO2H ή 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 181 Hx
213 2-C1 3-C1 H H 1 -N-CH-CO9H ή ’ 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 112 Hx
214 2-C1 3-C1 H -N-CH-(CH2)3-CH3 COnH 2-OCH3 Ó-OCH3 H S 108 Pn
215 2-C1 5-C1 H CO-,Η — 4-NO2 H H R,S 115 Hx
216 2-C1 3-C1 H -N \J CO2H 2-OCH3 6-OCH3 H S 114 Hx
217 3-CF3 5-CF3 H -N CO2P 2-OCH3 6-OCH3 H S 94 Hx
218 3-CF3 5<F3 H ch3 1 -5 -n-ch2-co2h 2-OCH3 6-OCH3 H S 70 CH
219 2-C1 4-C1 6-C1 yJ co2h 2-OCH3 6-OCH3 H S 110 Hx
220 3-C1 4-C1 H H /CH. 1 3 -NT-ch3 co2h 2-C1 6-C1 H - 240 iPr2O
221 3-C1 4-C1 H -N-CH-(CH2)3-CH3 CO,H 2-C1 6-C1 H S 98 Pn
222 3-C1 4-C1 H co2h- 2-C1 6-C1 H s 120 CH
223 3-C1 4-C1 H H 1 -n-ch-co-,η ή 2-C1 6-C1 H R,S 212 Pn
224 2-C1 4-C1 H H 1 -n-.ch-co2h ή 2OCH3 6OCH3 H R,S 124 Hx
225 2-C1 4-C1 H -N-ÇH-(CH2)3-CH3 co2h 2-0 CH3 6-OCH3 H S 196 Hx
226 3-C1 4-F H H 1 - N- CH-COtH ή' 2-OCH3 6OCH3 H R,S 110 CH
227 3-C1 4-C1 H H 1 -N-CH-COoH ή' 2-F 6-F H R,S 86 iPr2O
228 3-C1 4-C1 H -N-CH-(CH2)3-CH3 CO,H 2-F 6-F H S 76 Hx
229 2-C1 5-C1 H Içh-ch2<> co2h ' ' 2-OCH3 6-OCH3 H s 86 iPr2O
230 2-C1 6-C1 H F ΛΛ -n-çh-ch2-< } CO2H '-' 2-OCH3 6-OCH3 H s 268 iPr2O
-84-
231 Η H H % -N-ÇH-(CH2)3-CH3 co2h 2-OCH3 4-OCH3 H S 76 Hx
232 Η H H XçH-CI^-ZA CO2H - 4-NO2 H H S 100 Hx
233 4-C1 H H H 1 —N— CH-CO7H ή 2-OCH3 6-OCH3 H R.S 116 CH
234 4-C1 H H -N-CH-(CH2)3-CH3 co2h 2-OCH3 6-0 CH3 H S 169 Hx
235 2-C1 H H H 1 — N—CH-C07H ή 2-OCH3 H H R,S 90 CH
236 2-C1 H H y -N-CH-(CH2)3-CH3 co2h 2-OCH3 H H S 87 Hx
237 3-C1 4-C1 H H 1 -N-CH-CO-,Η ή’ 2-OCH3 H H R.S 100 Hx
238 3-C1 4-C1 H -N-CH-(CH2)3-CH3 co2h 2-OCH3 H H S 85 Pn
239 2-C1 5-C1 H y-J co2h 2-OCH3 6-OCH3 H s 107 Hx
240 3-C1 4-F H -N-CH-(CH2)3-CH3 CO,H 2-OCH3 6-0 CH3 H s 96 iPr2O
241 3-C1 H H H 1 —N— CH-CO-,Η ή' 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 103 CH
242 3-C1 H H -N-ÇH-(CH2)3-CH3 co2h 2-OCH3 6-OCH3 H S 83 CH
Β
243 3-C1 4-C1 H H 1 -N— CH-CO2H ó 2-CH3 H H R,S 86 Hx
244 3-0 4-C1 H -N-CH-(CH2)3-CH3 co2h 2-CH3 H H S 85 Pn
245 3-C1 5-C1 H H 1 -N-CH-CO-,Η ή ‘ 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 109 Hx
246 3-C1 5-C1 H -N-ÇH-(CH2)3-CH3 CO-,Η 2OCH3 6-OCH3 H S 97 Pn
247 H H H $ -N-CH-(CH2)3-CH3 co2h 2-OCH3 6-OCH3 H S 92 Pn
I
QUADRO XIII n
Ex. n° *5 R’5 Rffl -n-r3 c* F;°C Solvente cristalizaçao
248 2-OCH3 6-OCH3 CQ N ci ? ry -N-CHÁ 1 co2ch3 R,S 107 Pn
249 2-0 CH3 6-OCH3 Cq N ci H 1 — N—CH-COtH ó ’ R,S 131 iPr2O
I
250 2-OCH3 6-OCH3 οσ ? f— -N-CHá 1 XJ co2ch3 R,S 111 Pn
251 2-OCH3 6-OCH3 00 H 1 -n-ch-co7h 0 R.S 112 . iPr20
252 2-OCH3 6-OCH3 οσ -VO co2h S 117 iPr20
253 2-OCH3 6-OCH3 Οσ co2h S 142 iPrzO
254 2-OCH3 6-OCH3 00 CO-,Η - 200 iProO
255 2-OCH3 6-OCH3 ÓO ÓO co2h S 260 iPnO
256 2OCH3 6-OCH3 ô H 1.. ' -N-CH-COaH 0‘ R,S 118 Pn
257 2-OCH3 6-OCH3 0 — N co2h S 128 Pn
258 2-OCH3 6-OCH3 ó -N-CH-(CH2)3-CH3 co2h s 110 Pn
259 2-0 CH3 6-OCH3 ÓO -*-?hXD co2h s >260 íPt20
260 2-OCH3 6-OCH3 ÓO co2h - >260 iP^O
261 2-OCH3 6-OCH3 to co2h - >260 iPr^O
262 2-OCH3 6-OCH3 to to co2h - >260 ilh^O
-89QLIADRO XTV
Exemplo n° *3 c* F;°C Solvente cristalização
263 c6h5-ch2-çh-co2h s 105 Pn
264 c6h5-ch2-çh-co2ch3 s 80 Pn
-90QUADRO XV
Exemplo n° -N ·· K3 c* F;°C Solvente cristalização
265 -N-CH-(CH2)3-CH3 co2h s 110 iProO
266 H 1 -N-CH-CO2H R.S 120 iPnO
267 -í/ co2h s 125 CH

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇOES
    1·.- Processo para a preparação de 3-amido-pirazole de formula (I) ou (!’):
    RIV
    RV— n f :-N-(CH2)n-C-C-Z
    RIV
    N !
    RI ,N (D u - ?
    >N-(CH2)n-Ç-Ç-Z
    Ria σι na qual
    - Rj representa . um grupo em que Rp R'^ e R*'4 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogenio, um hidroxilo um grupo alquilo linear ou ramificada em CpC4, um grupo trifluorometilo, um grupo trifluorometoxi, um grupo nitro, um grupo carboxi, um grupo amino;
    . um grupo carboxialquilo ou alcoxicarbonilalquilo no qual doss alquilos são em C^-C^;
    . um grupo cicloalquilo no qual os alquilos são em C3-C6;
    . um grupo tetra-bidronaftilo;
    . um grupo piridilo;
    . um grupo substituído por Rp R'^ e R'^ tal como definidos anteriormente;
    . um grupo cinamilo eventualmente substituído sobre 0 núcleo aromatico por um halogeneo, um hidroxilo, um alcoxi em CrC4;
    . um grupo quinolilo ou isoquinolilo, eventualmente substituído por Rp R'^ e R‘'p tal como definidos anteriormente;
    -R representa 0 hidrogénio, um alquilo em CpC4 linear ou ramificado;
    - n representa 0, 1, 2 ou 3;
    -93- X representa hidrogénio e X' representa hidrogénio; um alquilo linear ou ramificado em C^-Cg; um arilo; um aminoalquilo em Cj-C4; um hidroxialquilo em C^-C^; um carboxialquilo no qual o grupo atquilo é em C(]-C4; um guanidinoalquilo era que o grupo alquilo é em um nitroguanidinoalquilo em que o grupo alquilo ê em C.j-C4; um cicloalquilo em C^-Cy; um ariclquilo no qual o alquilo é em C^-C^ e no qual o arilo está eventualmente substituído por um halogeneo, um hidroxilo pu por um alquilo em C^-C^; um heteroalquilo no qual o heteroarilo representa um imidazolilo, um indolilo não substituído ou substituído por um alquilo em Cj-C4» por um hidroxi ou por um alcoxi em e no qual o alquilo é C^-C^; ou quando n é igual a zero, X repre senta hidrogénio e X1 e
    -N-R considerados em conjunto formam um ciclo, não subst_i tuido ou substituído por um hidroxilo, de formula
    -N-CH- (HO) com m = 2,3 ou 4 ou um ciclo de formula:
    (CH2)t com t = 1 ou 2
    -94ou um ciclo de formula:
    (CH2)t com t = 1 ou 2 ou um ciclo indolinilo; per-hidroindol; 4,5,6,7-tetra-hidro -tiofeno/“2,37pirid-6-ilo
    - ou X e 1' representam cada um independentemente um alquilo em C^-C^; um cicloalquilo em Cg-Cg ; um fenilo;
    - ou X e X' estão ligados em conjunto um grupo forwando cicloalquilo de 2 a 12 átomos de carbono, eventualmente, substituído por um alquilo em C^Cg;
    - ou X, X’ é o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo adamantilo; um grupo adamantilo substituioo por um ou dois grupos metilo ou por um hidroxilo; um alcoxi em Cj-Cg, um átomo de halogeneo;
    um grupo 1-aza-adamantilo; um grupo quinuclidinílo; um grupo 4-piperidinilo eventualmente N-substituido por um gnupo benzilo; um grupo 2,2,6,6-tetrametil-piperidinilO, ou um grupo tetra-hidronaftilo; um grupo 4-tetra-hidropiranilo ou 4-tetra-hidrotiopiranilo; um grupo 2,3,(4H)-di-hidro-4-benzopiranilo; um grupo 2,3(4H)-di-hidro-4-benzotiopiranilo; um grupo de formula a no qual η=0,1, η'^=1,2, η2=1, η2=2,3 e W representa um átomo de carbono ou um átomo de oxigénio, estando este gru R po ligado a -N- e a -C(O)-Z tal como definidos anterior4 mente, por um átomo de carbono de um outro dos ciclos, ou um grupo de formula b no qual n4=2,3,4, n5=2,3 e W representa wm átomo de carbono ou de oxigénio, estando este grupo ligado a
    R
    I
    -Ne a -C(O)-Z tal como definidos anteriormente por um átomo de carbono de um ou outro dos ciclos, podendo os ciclos dos grupos ae b anteriores eventualmente ser substituídos sobre um e/ou outro dos ciclos por um ou dois grupos em alquilo e em e não podendo o aminoácido estar na posição alfa de W desde que este represente oxigénio; um grupo 3-biciclo/“2,2,l7hepten-5-ilo; um grupo 8-oxa-3-biciclo/“3,2,l7octen-6-ilo um grupo 8-tia-3-biciclo /3,2,l7octanilo;
    - ou X representa hidrogénio e X' é um grupo aâamatilo; um grupo adamantilo substituído por um ou dois metilos, por um fcjidroxilo, um alcoxi, em C.,-C3, um átomo de halogeneo, um grupo 1 -aza-1 -adamantilo; um grupo de formula a_ ou tal como definido anteriormente não podendo a ligação entre estes ciclos e o carbono portador de -COZ e de -N-R estar em posição alfa e W quando este representa oxigénio;
    - Z representa um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi em C-| - Cg, um átomo de oxigénio substituído por um grupo protector dos ácidos carboxilicos como um tercie-butilo, um benzilo, um benzilo substituído por um átomo de halogeneo um alquilo em C.|-Cg, um trifluorometilo, um trifluorometoxi ou um grupo carboxi; um grupo amino; um átomo de azoto substituído por um carboxdalquilo no qual o alquilo é em C^-Cg, linear ou ramificado, com a limitação de que se Z representa um átomo de azoto substituído tal como definido anteriormente e se n=0, então, quando X=H, X não pode ser um grupo;
    (CH2)x - C-Q n no qual x=1 ou 2 e Q é um hidroxilo, um amino livre ou substituído por um dialquilo em C^-Cg·,
    -97- RIV representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um alquilo em C^-Cg;
    - Rv representa:
    . um grupo em que Rg, R'g e R‘‘g representam independentemente um áto mo de hidrogénio, um átomo de halogeneo, um alquilo linear ou ramificado em CpC^; um hidroxilo, um alcoxi em C^C^, um nitro, um trifluorometilo, um trifluorometoxi, um ciano, um amino, um carboxi, um carboxialquilo em C^-C4;
    - um grupo piridilo;
    - um grupo estirilo não substituído ou substituído por um alquilo em C^-C^;
    - um ainda Rn e Ry considerados em conjunto representam.
    um grupo (CH2)í no qual ο grupo fenilo substitui o pirazol em posição 5 e o grupo (CH^)-- no qual i = 1 a 3 substitui 0 pirazol em posição 4, Np W2 e W3 substituem 0 ciclo benzenico e representam independentemente 0 hidrogénio, um halogeneo ou um grupo hidroxilo;
    ou um dos seus sais eventualmente com ácidos orgânicos ou minerais ou com bases minerais ou orgânicas, caracterizado por se tratar um derivado funcional de um ácido pirazolcar boxilico de formula (II) ou (II1):
    na qual RJt RJV Ry e Rjg são tal como definidos anteriormente com um aminoácido eventualmente protegido pelos grupos protectores habituais na sintese peptidica de formula:
    R X’
    I I
    HN - (CH,)n-C- C- Z I II x 0 .(V)
    -99na qual R, η, X, X* e Z sêo tal como definidos anteriormente e se transformar eventualmente o composto assim obtido num dos seus sais.
  2. 2*.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o derivado funcional de ácido pirazolcarboxilico ser um composto de formula II, na qual representa um grupo fenilo ou naftilo, substitui do por Rp R',j e R'^ tal como definidos na reivindicação
    1.
  3. 3a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o derivado funcional de acido pirazolcarboxilico ser um composto de formula (II) e (II*) nos quais Ry representa um fenilo ou um naftilo substituído por Rg e R'g e R''g tal como definidos na reivin dicação 1.
  4. 4a.- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por Rg, R'g e R'^ serem hidro génio ou um alcoxi em C-j-Cp
  5. 5a.- Processo de acordo com a c?i vindicação 1, caracterizado por o aminoácido ser um composto de formula (V) na qual X, X' e o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo adamantilo, um grupo de formula:
    100- no qual Πρ η'ρ η2, η3 e W são tal como definidos na rei vindicação 1 ou um grupo de formula:
    na qual n4, n5 e W são tal como definidos na reivindicação 1, estando os referidos grupos £ e ligados a
    R
    I
    -Ne a C(O)-Z, tal como definidos anteriormente, por um átomo de carbono de um ou outro dos ciclos, podendo os ciclos dos grupos £ e b anteriores estar eventualmente substituídos sobre um e/ou o outro dos ciclos por um dos dois grupos alquilos em CpC4 e não podendo o aminoácido estar na posição alfa de W quando este representa oxigénio.
    -1016«.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incluir na referida composição, como principio activo, um composto preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um dos seus sais eventuais farmaceuticamente aceitáveis.
  6. 78.- Processo de acordo com a rei vindicação 6, caracterizado por se obter uma composição sob a forma de unidade de dosagem.
  7. 88.- Processo de acordo com a reiviri dicação 7, caracterizado por se obter uma composição que contem de 1 a 250 mg de principio activo em mistura com pelo menos um excipiente farmacêutico.
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Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
FR2713224B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2713225B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
US5668279A (en) * 1992-11-02 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Substituted phthalazinones as neurotensin antagonists
FR2711140B1 (fr) * 1993-10-12 1996-01-05 Sanofi Sa 1-Naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués actifs sur la neurotensine, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US6716991B1 (en) 1993-11-30 2004-04-06 G. D. Searle & Co. Process for preparing a substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation
US6492411B1 (en) 1993-11-30 2002-12-10 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
ES2193609T3 (es) * 1993-11-30 2003-11-01 Searle & Co Pirazolil-bencenosulfonamidas sustituidas y su uso como inhibidores de la ciclooxigenasa ii.
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2722193B1 (fr) * 1994-07-08 1996-10-04 Sanofi Sa Derives n-oxydes de 1-(7-chloro-4-quinoleinyl)pyrazole-3-carboxamides substitues, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceitiques les contenant
FR2732967B1 (fr) * 1995-04-11 1997-07-04 Sanofi Sa 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
FR2741621B1 (fr) * 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2742148B1 (fr) * 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
ZA9711102B (en) * 1996-12-16 1998-08-13 Yamanouchi Pharma Co Ltd N-[(substituted 5-membered heteroaryl)carbonyl] guanidine derivative
US5760056A (en) * 1997-03-03 1998-06-02 Sanofi Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation
US5776987A (en) * 1997-03-03 1998-07-07 Sanofi Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical suspension formulation
US5837714A (en) * 1997-03-03 1998-11-17 Sanofi Solid pharmaceutical dispersions
EP0996436B1 (en) * 1997-03-03 2005-07-27 Sanofi-Aventis Pharmaceutical formulations containing poorly soluble drug substances
US6197787B1 (en) 1997-03-03 2001-03-06 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical formulations containing poorly soluble drug substances
AU7966198A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
AU1924699A (en) 1997-12-19 1999-07-12 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositionsand uses
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
DE69917296T2 (de) * 1998-08-20 2005-05-25 Smithkline Beecham Corp. Neue substituierte triazolverbindungen
AU1909200A (en) 1998-11-04 2000-05-22 Smithkline Beecham Corporation Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines
US6191147B1 (en) * 1998-12-24 2001-02-20 Ppd Discovery, Inc. Pyrazole compounds and uses thereof
FR2800375B1 (fr) * 1999-11-03 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2800372B1 (fr) * 1999-11-03 2001-12-07 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant
EP1233950B1 (en) 1999-11-23 2005-10-05 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/P39 kINASE INHIBITORS
WO2001038312A1 (en) 1999-11-23 2001-05-31 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/p38 KINASE INHIBITORS
JP2003514900A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン化合物
US6759410B1 (en) * 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
EP1282418B1 (en) 2000-05-19 2005-08-17 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Use of pyrazole derivatives for treating infertility
ES2372028T3 (es) 2000-10-23 2012-01-13 Glaxosmithkline Llc Nuevo compuesto de 8h-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona trisustituida para el tratamiento de enfermedades mediadas por la csbp/p38 quinasa.
CA2461567C (en) 2001-09-19 2008-08-19 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl benzenesulfamide compounds for the treatment of inflammation
JP2005506983A (ja) 2001-09-19 2005-03-10 ファルマシア・コーポレーション 炎症の治療のための置換ピラゾリル化合物
DE10146867A1 (de) * 2001-09-24 2003-04-24 Bayer Ag Tetrahydroisochinoline
ATE372114T1 (de) * 2001-09-27 2007-09-15 Applied Research Systems Verfahren zur erhöhung des testosteronspiegels
AR038967A1 (es) * 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de 2,3 - diaril - pirazolidinas como inhibidores de enzimas que degradan la neurotensina
US7166619B2 (en) * 2002-08-14 2007-01-23 Ppd Discovery , Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
AU2003265394A1 (en) * 2002-08-14 2004-03-03 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors containing dimethyl-cyclobutane and methods of their synthesis and use
US6649638B1 (en) * 2002-08-14 2003-11-18 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
CA2502511A1 (en) * 2002-10-18 2004-05-29 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7429581B2 (en) * 2002-12-23 2008-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1433788A1 (en) * 2002-12-23 2004-06-30 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP1591443B1 (en) * 2003-02-07 2010-08-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyrazole derivative
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
MXPA05011922A (es) * 2003-05-07 2006-02-17 Pfizer Prod Inc Ligandos del receptor de cannabinoides y sus usos.
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
PL1651612T3 (pl) 2003-07-22 2012-09-28 Astex Therapeutics Ltd Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3)
US7517900B2 (en) * 2003-10-10 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
TW200526641A (en) * 2003-12-26 2005-08-16 Daiichi Seiyaku Co Amidopyrazole derivatives
DE602005016082D1 (de) * 2004-02-20 2009-10-01 Astrazeneca Ab 3-substituierte 1,5-diphenylpyrazolderivate, die sich als cb1-modulatoren eignen
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
EP1762568A1 (en) * 2004-07-01 2007-03-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives
EP1831177A1 (en) * 2004-12-23 2007-09-12 AstraZeneca AB Therapeutic agents
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
PE20061351A1 (es) 2005-03-25 2007-01-14 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS 8H-PIRIDO[2,3-d]PIRIMIDIN-7-ONA 2,4,8-TRISUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA CSBP/RK/p38
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP1928859A1 (en) * 2005-06-17 2008-06-11 Carex SA Pyrazole derivates as cannabinoid receptor modulators
GB0514738D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CN101437398A (zh) * 2006-03-10 2009-05-20 詹里恩探索公司 用于治疗肥胖症的大麻素受体拮抗剂/反向激动剂
EP2049516A2 (en) * 2006-07-14 2009-04-22 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
GB0619611D0 (en) * 2006-10-04 2006-11-15 Ark Therapeutics Ltd Compounds and their use
CN103145620A (zh) 2006-12-18 2013-06-12 7Tm制药联合股份有限公司 Cb1受体调节剂
US7977358B2 (en) * 2007-07-26 2011-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazol derivatives
US7943653B2 (en) * 2007-08-13 2011-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 5-vinylphenyl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
US8133904B2 (en) * 2007-09-07 2012-03-13 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity
WO2009051772A1 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Duke University Geranylgeranyl transferase inhibitors and methods of making and using the same
KR100917037B1 (ko) * 2007-11-01 2009-09-10 한국과학기술연구원 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체 및 이의제조방법
DE102009036604A1 (de) 2009-07-30 2011-02-03 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Bis-Arylpyrazolamide mit terminaler primärer Amidfunktionalisierung und ihre Verwendung
WO2011156557A2 (en) * 2010-06-11 2011-12-15 Thomas James B Compounds active at the neurotensin receptor
CN102250006B (zh) * 2011-05-12 2014-03-05 范如霖 3-吡唑羧酸酰胺类化合物、其制备方法及其在制备作为cb1受体抑制剂药物中的应用
EP2740726A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-11 3B Pharmaceuticals GmbH Neurotensin receptor ligands
US20170174633A1 (en) * 2014-03-25 2017-06-22 Research Triangle Institute Pyrazole compounds selective for neurotensin 2 receptor
RU2705800C2 (ru) 2014-06-06 2019-11-12 Рисерч Трайэнгл Инститьют Агонисты рецептора апелина (apj) и их применение
MA43417A (fr) * 2015-12-09 2018-10-17 Res Triangle Inst Agonistes améliorés du récepteur de l'apéline (apj) et leurs utilisations
EP3279197A1 (en) * 2016-08-03 2018-02-07 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Diagnosis, treatment and prevention of neurotensin receptor-related conditions
TWI805699B (zh) 2018-03-01 2023-06-21 日商日本煙草產業股份有限公司 甲基內醯胺環化合物及其用途
AR114465A1 (es) 2018-04-04 2020-09-09 Japan Tobacco Inc Compuestos de pirazol sustituidos con heteroarilo y su utilización farmacéutica
JP2022545698A (ja) * 2019-08-29 2022-10-28 リサーチ トライアングル インスティテュート アペリン受容体アゴニストのための方法および使用

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4134987A (en) * 1976-01-14 1979-01-16 Huppatz John L Compounds and compositions
EP0068806A3 (en) * 1981-06-26 1983-08-10 Warner-Lambert Company Basic acyl amides of (5-amino-1,3-dialkylpyrazol-4-yl)(aryl)methanones, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing such compounds
US4495195A (en) * 1982-11-01 1985-01-22 Eli Lilly And Company Xanthine oxidase inhibiting 3(5)-phenyl-substituted-5(3)-pyrazole-carboxylic acid derivatives, compositions, and methods of use
DE3332633A1 (de) * 1983-09-09 1985-04-04 Luitpold-Werk Chemisch-pharmazeutische Fabrik GmbH & Co, 8000 München Substituierte carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, und arzneimittel
IL73419A (en) * 1983-11-07 1988-02-29 Lilly Co Eli 1h-pyrazole-4-(thio)carboxamide derivatives,their preparation and herbicidal compositions containing them
JPS611651A (ja) * 1984-06-12 1986-01-07 Toyama Chem Co Ltd Ｎ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類およびその製造法並びにそれらを含有する抗潰瘍剤
US4742074A (en) * 1984-10-29 1988-05-03 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyrazolecarboxamide derivative and fungicide containing it as active ingredient
JPH0678342B2 (ja) * 1986-01-07 1994-10-05 三共株式会社 新規マクロライド化合物
US4792565A (en) * 1986-04-24 1988-12-20 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrazolecarbonylamine derivatives and agricultural and horticultural fungicides containing said compounds
US4826868A (en) * 1986-05-29 1989-05-02 Ortho Pharmaceutical Corporation 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use
US4912109A (en) * 1987-02-02 1990-03-27 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl) amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4916142A (en) * 1987-02-02 1990-04-10 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and their use as analgesics
US4954506A (en) * 1987-02-02 1990-09-04 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4791112A (en) * 1987-02-02 1988-12-13 The Boc Group, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
JPS6425763A (en) * 1987-04-24 1989-01-27 Mitsubishi Chem Ind Pyrazoles and insecticide and acaricide containing said pyrazoles as active ingredient
US4971978A (en) * 1987-09-21 1990-11-20 Nadzan Alex M Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid
EP0393120A1 (en) * 1987-11-30 1990-10-24 E.I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic pyrazoline carboxanilides
JP2861104B2 (ja) * 1988-10-14 1999-02-24 三菱化学株式会社 ピラゾールアミド類およびこれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
WO1990014347A1 (en) * 1989-05-24 1990-11-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Indole derivatives and medicine

Also Published As

Publication number Publication date
US5616592A (en) 1997-04-01
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DE69131813D1 (de) 2000-01-05
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CA2049514A1 (en) 1992-02-21
EP0477049A1 (fr) 1992-03-25
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IE912932A1 (en) 1992-02-26
EP0477049B1 (fr) 1999-12-01
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KR100223074B1 (ko) 1999-10-15
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IL99225A (en) 1995-10-31
HU912750D0 (en) 1992-01-28
CA2166902A1 (en) 1992-02-21
PL291463A1 (en) 1992-07-13
FR2665898B1 (fr) 1994-03-11
GR3032732T3 (en) 2000-06-30
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LV10434B (en) 1995-10-20
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ES2142798T3 (es) 2000-05-01

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