CZ281864B6 - 3-Amidopyrazolové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující - Google Patents

3-Amidopyrazolové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ281864B6
CZ281864B6 CS912574A CS257491A CZ281864B6 CZ 281864 B6 CZ281864 B6 CZ 281864B6 CS 912574 A CS912574 A CS 912574A CS 257491 A CS257491 A CS 257491A CZ 281864 B6 CZ281864 B6 CZ 281864B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
och
carbon atoms
alkyl
formula
Prior art date
Application number
CS912574A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Ing. Boigegrain
Danielle Gully
Francis Ing. Jeanjean
Jean-Charles Ing. Molimard
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of CS257491A3 publication Critical patent/CS257491A3/cs
Publication of CZ281864B6 publication Critical patent/CZ281864B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
    • C07D231/30—Two oxygen or sulfur atoms attached in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

3-Amidopyrazolové deriváty obecného vzorce I nebo I'. Tyto 3-amidopyrazolové deriváty mají účinnost na centrální nervovou soustavu a zejména na systémy regulace neuropeptidů, přičemž například vytěsňují tritiovaný nebo jodovaný neurotensin z jeho specifických receptorů. Způsob přípravy uvedených derivátů a farmceutických kompozic, které tyto deriváty obsahují jako účinnou látku.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů pyrazolu majících amidovou skupinu substituovanou aminokyselinou nebo některým z jejích derivátů v poloze 3 a různě substituovaných v polohách 1, 2, 4 nebo 5 pyrazolového jádra, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic, které tyto deriváty obsahují jako účinnou látku.
Sloučeniny podle vynálezu mají účinnost na centrální nervovou soustavu, na kardiovaskulární soustavu a na gastrointestinální soustavu.
Dosavadní stav techniky
V chemické literatuře jsou popsány četné pyrazolové deriváty. V evropském patentovém spisu 0 248 594 jsou popsány 1,5-diaryIpyrazoly substituované v poloze 3 alkylovým řetězcem obsahujícím 2 až 16 uhlíkových atomů a jinak různě substituované, zejména amidovou skupinou, přičemž tyto sloučeniny mají následující obecný vzorec A:
(A) (CH2)-CCN
n = 2 až 16
Tyto sloučeniny mají údajně protizánětovou účinnost a účinnost na kardiovaskulární systém.
V britském patentovém spisu 2 130 205 jsou popsané pyrazolové deriváty následujícího obecného vzorce B:
(B) ve kterém B2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, B3 znamená například alkylovou skupinu a B5, B'5 a B5 nezávisle znamenají například vodík, atom halogenu nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy. Tyto sloučeniny mají údajně schopnost snížit hladinu kyseliny močové v krvi savců.
- 1 CZ 281864 B6
Jinak je v Joumal of the Chemical Society, 1973, 2532-2534 uvedené, že soli 2-morfolino-5fenyi-5-fenylazofuranu přesmykují na 1,5-difenylpyrazoly, které jsou substituované v poloze 3 a které mají následující obecný vzorec C:
r~\
(C)
V patentové přihlášce WO 89/02431 jsou popsané nové N-heterocyklické sloučeniny, zejména pyrazolylové sloučeniny obecného vzorce D:
Ar s
B
Z
(D) ve kterém například:
Ar znamená pyrazolylovou skupinu,
B znamená skupinu (CH2)ra, kde m znamená číslo 0 až 4,
Z znamená skupinu -CO = 0, η = 1 až 3,
D znamená skupinu COR3 a
Ri a R2 znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo dohromady doplňují cyklickou aminovou skupinu.
O těchto amidopyrazolamidech kyseliny acylglutamové nebo asparagové je uvedeno, že mají inhibiční účinnost vůči cholecystokininu.
Nyní bylo zjištěno, že různě substituované 3-amidopyrazolové deriváty mají účinnost centrální nervovou soustavu a zejména na systémy regulace neuropeptidů, přičemž například vytěsňují tritiovaný jodovaný neurotensin z jeho specifických receptorů.
Podstata vynálezu
Jedním z předmětů vynálezu jsou 3-amidopyrazolové deriváty obecného vzorce I nebo Γ:
-2CZ 281864 B6
(I)
Q R X· π i , i
RIV^ C-N-(CH2)„-C-C-Z
RV~ i X 0 N X
ří Rla
ve kterých Ri znamená: A
*1
.skupinu /T> l.
ď) kde Rb R'| a Ri každý nezávisle znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, nitro-skupinu, karboxylovou skupinu nebo amonovou skupinu, .karboxyalkylovou nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve kterých alkylové zbytky obsahují l až 4 uhlíkové atomy, .cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, .tetrahydronaftylovou skupinu, .pyridylovou skupinu, .naftylovou skupinu substituovanou obecnými substituenty Rb R'i a Ri, které mají výše uvedené významy, .benzylovou skupinu substituovanou obecnými substituenty R(, R', a Ri, které mají výše uvedené významy, .cinnamylovou skupinu případně substituovanou na aromatickém jádře atomem halogenu, hydroxylovou skupinou nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, .chinolylovou nebo isochinolylovou skupinu, případně substituovanou obecným substituentem Ri, R'( a R't, které mají výše uvedené významy, .skupinu benzothiazolyl-2-ovou, .chinoxalinyldionovou skupinu, .ftalazinyl-l-ovou skupinu, .benzothiadiazolylovou skupinu, .methylenovou skupinu substituovanou heterocyklickou skupinou s 5 nebo 6 členy,
-3CZ 281864 B6
Ria znamená benzylovou skupinu substituovanou obecnými substituenty Rb R'| a R’*!, které mají výše uvedené významy,
R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, n znamená 0,1,2 nebo 3,
- buď X znamená atom vodíku a X' znamená atom vodíku, přímou, nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acetaamidoalkylcysteinovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, guanidinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nitroguanidinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, arylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek je případně substituován atomem halogenu, hydroxylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, heteroarylaikyIovou skupinu, ve které heteroarylový zbytek znamená imidazolylovou skupinu nebo indolylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxylovou skupinou nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
- nebo když n je rovno nule, X znamená atom vodíku a X' a -N-R dohromady tvoří nesubstituovaný nebo hydroxylovou skupinou substituovaný kruh vzorce:
-N--CH(HO) ve kterém m znamená 2, 3 nebo 4, nebo kruh obecného vzorce:
ve kterém t znamená 1 nebo 2, nebo kruh obecného vzorce:
-4CZ 281864 B6 ve kterém t znamená 1 nebo 2, nebo indolinylový kruh, perhydroindolový kruh nebo 4,5,6,7-tetrahydrothieno/2,3-c/pyridyl-6-ový kruh, nebo X a X' každý nezávisle znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo genylovou skupinu, nebo X a X jsou spojené a dohromady tvoří cykloalkylovou skupinu se 2 až 12 uhlíkovými atomy, která je případně substituována alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo X, X' a uhlíkový atom, ke kterému jsou vázány, tvoří adamantylovou skupinu, adamantylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami nebo hydroxylovou skupinou nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo atomem halogenu, 1-azaadamantylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, piperidinyl-4-ovou skupinu případně N-substituovanou benzylovou skupinou, 2,2,6,6tetramethylpiperidinylovou skupinu, tetrahydronaftylovou skupinu, tetrahydropyranyl-4ovou skupinu nebo tetrahydrothiopyranyl-4-ovou skupinu, 2,3(4H)dihydrobenzopyranyl4-ovou skupinu, 2,3(4H)-dihydrobenzothiapyranyl-4-ovou skupinu, skupinu obecného vzorce a:
(a) ve kterém ni znamená 0 nebo 1, nj znamená 1 nebo 2, n2 znamená 1, n3 znamená 2 nebo 3 a
W znamená atom uhlíku nebo atom kyslíku, přičemž tato skupina je připojena k -N(R)a k -C(O)-Z, které mají výše uvedený význam, atomem uhlíku jednoho nebo druhého kruhu, nebo skupinu obecného vzorce b:
(b) ve kterém n4 znamená 2,3 nebo 4,
Π5 znamená 2 nebo 3 a
W znamená atom uhlíku nebo atom kyslíku, přičemž uvedená skupina může být stejným atomem uhlíku připojena k -N(R)- a k -C(O)-Z, které mají výše uvedený význam, jedním nebo druhým z kruhů, přičemž kruhy obecného vzorce a a b mohou být případně substituovány na jednom a/nebo druhém kruhu jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž aminokyselina nemůže být v poloze alfa vzhledem k Wv případě, kdy W znamená atom kyslíku, nebo skupinu b icyklo/2,2,1/-5hepten-2-ylovou, 8-oxabicyklo/3,2,l/-6-okten-3-ylovou skupinu nebo 8-thiabicyklo/3,2,l/-oktanyl--3-ovou skupinu,
- 5 CZ 281864 B6 nebo X znamená atom vodíku a X' znamená adamantylovou skupinu, adamantylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami, hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo atomem halogenu, 1-azaadamantylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce a nebo b, které byly definované výše, přičemž vazba těmito kruhy a uhlíkem nesoucím -COZ a -N-R nemůže být v poloze alfa vzhledem k W v případě, když tento znamená atom kyslíku,
Z znamená hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atom kyslíku substituovaný ochrannou skupinou karboxylových kyselin, jakou je terc.butylová skupina, benzylová skupina, benzylová skupina substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxylovou skupinou nebo karboxylovou skupinou, amino skupinu, atom dusíku substituovaný karboxyalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek má přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, s omezením spočívajícím v tom, že jestliže Z znamená atom dusíku substituovaný výše uvedeným způsobem a jestliže n je rovno 0, potom když X znamená atom vodíku, X' nemůže znamenat skupinu:
(CH^-C-Q
II o ve které x znamená 1 nebo 2 a Q znamená hydroxylovou skupinu nebo aminovou skupinu nebo aminovou skupinu obsahující jako substituent dialkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R1V znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, a
Rv znamená:
- skupinu obecného vzorce
ve kterém R5, R'5 a R5 každý nezávisle znamená atom vodíku, atom halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitro-skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, kyano-skupinu, aminovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
- naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
- pyridylovou skupinu nebo
- styrylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
- nebo Riv a Rv dohromady znamenají skupinu:
-6CZ 281864 B6 ve které fenylová skupina substituuje pyrazol v poloze a skupina (CH2)r, ve které i znamená 1 až 3 substituuje pyrazol v poloze 4 a Wj, W2 a W3 substituují benzenový kruh a nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo hydroxylovou skupinu, nebo případné soli těchto derivátů s organickými nebo minerálními kyselinami nebo s minerálními nebo organickými bázemi
Pod výrazem arylová skupina se zde rozumí aromatické kruhové skupiny, jako například fenylová skupina.
V případě, že sloučeniny obecných vzorců I nebo Γ obsahují asymetrický uhlík, potom do rozsahu vynálezu spadají i odpovídající enantiomery.
Jestliže sloučeniny obecného vzorce I nebo Γ obsahují skupinu obecného vzorce a nebo skupinu obecného vzorce b, potom cykloalifatické aminokyseliny jak aminokyseliny, pro které je aminová funkce v poloze endo vzhledem k alifatickému cyklickému systému, tak i aminokyseliny, pro které je aminová funkce v poloze exo vzhledem k alifatickému cyklickému systému.
Případné soli produktů obecného vzorce I nebo Γ podle vynálezu zahrnují jak soli s minerálními nebo organickými kyselinami, které umožňují separaci a vhodnou krystalizaci sloučenin obecného vzorce I nebo Γ a kterými jsou například kyselina pikrová nebo kyselina oxalová, tak i soli s minerálními nebo organickými kyselinami, které tvoří fysiologicky přijatelné soli, jakými jsou hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, methansulfonát, methylsulfát, maleát, fumarát nebo 2-naftalensulfonát.
Případné soli produktů obecného vzorce I nebo Γ rovněž zahrnují soli s kationty, například soli alkalických kovů nebo soli kovů alkalických zemin, jako například sodné soli, draselné soli nebo vápenaté soli, výhodně sodné soli, v případě, kdy produkt obecného vzorce I nebo Γ obsahuje funkční skupinu karboxylové kyseliny.
Zvláštní skupina sloučenin podle vynálezu je tvořena sloučeninami obecného vzorce I nebo Γ, ve kterých R[ buď znamená naftylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu substituovanou R|, R'i a Rb které mají výše uvedené významy, přičemž ostatní obecné substituenty mají výše uvedené významy.
Další výhodná skupina sloučenin podle vynálezu je tvořena sloučeninami obecného vzorce I nebo Γ, ve kterých Rv znamená naftylovou nebo fenylovou skupinu substituovanou R5, R'3 a R5, které mají výše uvedený význam, přičemž obecné substituenty mají rovněž výše uvedené významy. S výhodou R3, R'5 nebo R5 znamenají atom vodíku nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
Jinou výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I nebo Γ, ve kterých X, X' a atom uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří adamantylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce a nebo obecného vzorce b, které byly definovány výše.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a Γ, jehož podstata spočívá v tom, že se funkční derivát pyrazolkarboxylové kyseliny obecného vzorce II nebo ΙΓ:
-7CZ 281864 B6
(U)
ve kterém Ri, R[V, Rv a RIa, mají výše uvedený význam, uvede v reakci s aminokyselinou, která je případně chráněna ochrannými skupinami běžnými při syntéze peptidů a která má obecný vzorec V:
R X'
HN-(CH,)„ - C-C-Z I II x o (V) ve kterém R, η, X, X' a Z mají výše uvedený význam nebojsou případně v chráněné formě.
Jako uvedený funkční derivát pyrazolkarboxylové kyseliny obecného vzorce II nebo ΙΓ může být použit chlorid kyseliny, anhydrid kyseliny, směsný anhydrid kyseliny, ester, aktivovaný ester, například p-nitrofenylester, nebo vhodně aktivovaná volná kyselina, například aktivovaná Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidem nebo benzotriazolyl-N-oxytris-(dimethylamino)-fosfonium hexafluorfosfátem (BOP).
Takto připravené sloučeniny obecného vzorce I nebo Γ mohou být potom zbaveny ochranných skupin za vzniku odpovídajících volných kyselin.
Estery obecného vzorce Ila a II’a, které jsou prekursory výše definovaných karboxylových kyselin obecného vzorce II a ΙΓ, se syntetizují za použití postupu, popsaného v Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 4, 1577.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I nebo Γ přes uvedené estery obecného vzorce Ila nebo ΙΓ a je ilustrován následujícím reakčnim schématem 1:
-8CZ 281864 B6
Reakční schéma 1
COOFÍ nebo
(ΙΓ) (I)nebo (!’)
e) (Π)
-9CZ 281864 B6
První stupeň a) zahrnuje přípravu enolátů sodných z ketonu obecného vzorce 1, ve kterém Rv a Riv mají výše uvedený význam, které se potom uvedou v reakci s ekvimolárním množstvím oxalátu ethylnatého (stupeň b)) v alkoholu, jakým je například methanol, postupem, popsaným L. Claisen-em v Ber., 1909, 42, 59. Po vysrážení v diethyletheru se enoláty sodné oddělí filtrací.
Takto připravené enoláty sodné obecného vzorce III a přebytek hydrazinu nebo derivátu hydrazinu RrNHNH2 se zahřívají v kyselině octové na teplotu varu pod zpětným chladičem (stupeň c)).
V případě, že R( znamená substituovanou nebo nesubstituovanou benzylovou skupinu Rta, získá se při kondenzaci benzylhydrazinu se sloučeninami obecného vzorce ΙΠ směs s proměnným poměrem sloučenin obecného vzorce Ha a jejich isomeru obecného vzorce 11'a, což závisí na povaze a poloze substituentů Rv:
ve kterém RIa, R1V a Rv mají výše uvedený význam.
Oba uvedené isomery mohou být vzájemně odděleny chromatograficky. Zmýdelněním esterů se získají čisté isomemí kyseliny, které se uvedou v reakci například se sulfinylchloridem. Chloridy kyselin se potom kondenzují s aminokyselinami obecného vzorce V za vzniku sloučenin obecného vzorce I a Γ podle vynálezu (stupeň e)).
Modifikovaná varianta uvedeného způsobu v případě, kdy Ri znamená benzylovou nebo cynnamylovou skupinu, zahrnuje kondenzaci nesubstituovaného hydrazinu se sloučeninou obecného vzorce III (stupeň c')) za vzniku (lH)-pyrazolového derivátu obecného vzorce IV, který se potom v přítomnosti NaH nebo NaNH2 substituuje skupinou R[E (stupeň c)), kde E znamená oddělitelnou skupinu, jakou je atom halogenu, p-toluensulfonyloxy-skupina (tosyloxy-skupina) nebo methansulfonyloxy-skupina (mesyloxy-skupina).
3-Amidopyrazolové deriváty obecného vzorce I a Γ podle vynálezu se potom připraví z pyrazolových kyselin převedením esterových derivátů obecného vzorce Ha a ΙΓ a na odpovídající kyseliny obecného vzorce II nebo ΙΓ (stupeň d)) působením alkalického činidla, jakým je například hydroxid draselný, a potom okyselením.
Sloučeniny obecného vzorce I a 1' se potom připraví výše uvedeným způsobem.
Jestliže aminokyselina obsahuje jako substituent hydroxylovou skupinu, může být tato skupina chráněna obvykle používanou O-ochrannou skupinou, a potom zbavena této ochranné skupiny obvyklými postupy.
Jestliže má produkt obecného vzorce I nebo Γ bázickou funkci a je získán ve formě volné báze, potom se převedení na sůl provádí působením zvolené kyseliny v organickém rozpouštědle. Například reakcí volné báze rozpuštěné v alkoholu, jakým je isopropanol, s roztokem zvolené kyseliny ve stejném rozpouštědle se získá odpovídající sůl, která se potom izoluje konvenčními postupy. Tímto způsobem se připraví například hydrochlorid, hydrobromid, sulfát,
- 10CZ 281864 B6 hydrogensulfát, dihydrogensulfát, methansulfonát, methylsulfát, oxalát, maleát, fumarát nebo 2-naftalensulfonát.
Jestliže má sloučenina obecného vzorce I nebi Γ bázickou funkci a je izolována ve formě některé 5 z jejích solí, například ve formě hydrochloridu nebo oxalátu, potom může být volná báze připravena neutralizací uvedené soli s minerální nebo organickou bází, jakou je hydroxid sodný nebo triethylamin, nebo s uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem alkalického kovu, jakým je uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný.
Jestliže produkt obecného vzorce I nebo Γ obsahuje funkční skupinu kyseliny, potom může být takto získaná sloučenina převedena na sůl kovu, zejména alkalického kovu, jakou je sodná sůl, nebo kovu alkalických zemin, jakou je vápenatá sůl, klasickými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo Γ podle vynálezu byly podrobeny biochemickým testům.
Tyto sloučeniny obecného vzorce I nebo Γ a jejich soli vytěsňují při koncentracích nižších než jeden mikromoí neurotensin /jodovaný Tyr3/ z jeho receptoru na mozkových membránách morčete při testovací metodě, popsané Sadoul-em a kol. v Biochemical and Biophysical Research Communications, 1984, 120, 3, 812-819.
Sloučeniny podle vynálezu jsou jen málo toxické; Zejména jejich akutní toxicita je kompatibilní s jejich použitím jako léčivo. V rámci tohoto použití se podává savcům účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo Γ nebo některé z jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo Γ podle vynálezu jsou prvními potenciálními léčivy s nepeptidovou syntézou, které jsou schopné vázat se na receptor neurotensinu a které jsou takto použitelné při léčení patologických stavů spojených s dysfunkcí dopaminergického systému, například jako antipsychotika (D.R.Handrich a kol., Brain Research, 1982, 231, 216-221 a C.B. Nemeroff, Biological Psychiatry, 1980, 15-2, 283-302), nebo při léčení poruch kardiovaskulárního nebo gastrointestinálního systému.
. Dalším předmětem vynálezu jsou tedy farmaceutické kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že jako účinnou látku obsahují sloučeniny obecného vzorce I nebo Γ nebo jejich případné farmaceuticky přijatelné soli.
Účinné látky mohou být ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu pro perorální, sublingvální, subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, transdermální nebo rektální podání podány v jednotkových aplikačních formách ve směsi s klasickými farmaceutickými nosiči zvířatům a lidem. Uvedené vhodné unitární aplikační formy zahrnují formy pro perorální podání, 40 jakými jsou tablety, želatinové tobolky, prášky, granule a perorální suspenze nebo roztoky, formy pro sublingvální a bukální podání, formy pro subkutánní, intramuskulámí nebo intravenózní podání a formy pro rektální podání.
Aby se dosáhlo požadovaného účinku, může se dávka účinné látky pohybovat mezi l a 1000 mg 45 denně, výhodně 2 až 500 mg denně.
Každá jednotková dávka může obsahovat 1 až 250 mg účinné látky, výhodně 2 až 125 mg účinné látky, v kombinaci s farmaceutickým nosičem. Tato jednotková dávka může být podána 1 až 4 krát denně.
V případě přípravy pevné farmaceutické kompozice ve formě tablet se účinná látka smísí s farmaceutickým vehikulem, jakým je želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, talek, arabská guma nebo analogické látky. Takto získané tablety je možné zapouzdřit do povlaku ze sacharózy nebo z jiného vhodného materiálu anebo je možné tablety zpracovat tak, aby měly
- 11 CZ 281864 B6 prolongovanou nebo retardovanou účinnost a aby uvolňovaly kontinuálně předem stanovené množství účinné látky.
Farmaceutická kompozice ve formě želatinových tobolek se získá smíšením účinné látky s ředidlem a nalitím získané směsi do měkkých nebo tvrdých želatinových tobolek.
Farmaceutická kompozice ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou látku společně se sladidlem, výhodně nekalorickým, antiseptikem tvořeným methylparabenem a propylparabenem a činidlem poskytujícím kompozici požadovanou chuť a barvu.
Prášky nebo granule dispergovatelné ve vodě mohou obsahovat účinnou látku ve směsi s dispergačními činidly, smáčecími činidly nebo suspendačními činidly, jako například s polyvinylpyrrolidonem a obdobnými látkami, jakož i se sladidly a korektory chuti.
Pro perrektální podání se používají čípky, které se připraví za použití pojiv tajících při teplotě rekta, jakými jsou například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.
Pro parenterální podání se používají vodné suspenze, isotonické fyziologické roztoky nebo sterilní a injikovatelné roztoky, které obsahují farmakologicky kompatibilní dispergační a/nebo smáčecí činidla, například propylenglykol nebo butylenglykol.
Účinná látka může být rovněž formulována jako mikrokapsle, případně s jedním nebo několika nosiči nebo aditivy.
Příklady provedení vynálezu
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. Teploty tání krystalických produktů byly stanoveny zahříváním v Koflerově bloku. V následujících tabulkách je použito těchto zkratek:
CH cyklohexan
CH2C12 dichlormethan
EtÓH ethanol
Et2O diethylether
Hx hexan
Pn pentan
iPr2O diisopropylether
iPrÓH isopropanol
AcOEt ethylacetát
MeOH methanol
C+ znamená konfiguraci asymetrického uhlíku.
V nukleárních magnetickorezonančních spektrech jsou použity tyto zkratky:
M multiplet
S singlet
SE rozšířený singlet
D ublet
Har aromatický H
o ortho
m meta.
- 12CZ 281864 B6
Příprava svntézních meziproduktů
A) Příprava hydrazinových derivátů R1NHNH2).
Mnoho derivátů hydrazinu je komerčně dostupných. Ostatní se připraví známými postupy zahrnujícími diazotaci odpovídajícího aromatického aminu a následnou redukci diazoniové soli.
Takto je možné například připravit:
- 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylhydrazin postupem, popsaným R. Fusco a kol. v Gazz. Chim. Ital, 1974, 104,813-817;
- 8-hydrazinochinolin postupem, popsaným A. Albert-em a kol. v J. Chem. Soc., 1967, 15331541;
- 5-hydrazinochinolin a 5-hydrazinoisochinolin postupem, popsaným M.G. Ferlin-em a kol. v II Farmano, 1989, 44 (12), 1141-1155.
B) Příprava pyrazolkarboxylových kyselin (II):
Tato příprava se provádí výše uvedeným postupem.
V následující tabulce A jsou jako nelimitující příklady uvedeny charakteristiky některých kyselin obecného vzorce II.
- 13 CZ 281864 B6
Tabulka A
COOH
Ri R5 R’5 F;°C
OCH3 OCH3 202
ÓO CH3 CH3 >260
čo OCH3 OCH3 211
ÓO OC2H5 OC2H5 262
¢0 Cl OCH3 OCH3 220
to OCH3 OCH3 241
óo„ OCH3 OCH3 >260
ÓO- OCH3 OCH3 >260 (za rozkladu)
- 14CZ 281864 B6
C) Příprava aminokyselin
Komerčně nedostupné produkty se připraví syntézou podle Strecker-a (Ann.,75,27, 1850) nebo syntézou podle H.T.Bucherer-a a kol., popsanou v J. Pract. Chem. 1934, 141, 5, a následnou 5 hydrolýzou za vzniku aminokyselin; například kyselina 2-amino-adamantan-2-karboxylová se připraví postupem, popsaným H.T. Nasanta-em a kol. v J. Med. Chem., 1973, 16(7), 823.
Alfa-aminokarboxylové kyseliny se připraví postupem, popsaným J.W. Tsang-em a kol. v J.Med. Chem., 1984,27, 1663.
Cyklopentylglyciny R a S se připraví rozštěpením benzyloxykarbonylcyklopentylglycinu
1) Příprava racemického benzyloxykarbonylcyklopentylglycinu
Tato sloučenina se připraví postupem, který je ilustrován následujícím reakčním schématem 2:
- 15CZ 281864 B6
Reakční schéma 2
JOC, 1988JS3,4606 ,NC ^CO2Me
HC1 5,5N ◄---------refluxní teplota po dobu 4 hodin HC1
C6H5CH2O(j>Cl
O
NaOH, H2O c6h5-ch2-o
co2h
- 16CZ 281864 B6
2) R, S-cy klopenty I glyc i nhydroch lorid
80% hydrid sodný (1,8 g) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml). K získanému roztoku se za míchání po kapkách přidá směs cyklopentanonu (4,2 g) a methylisokyanoacetátu (5 g) v tetrahydrofuranu (50 ml). Po ukončení přídavku se reakční směs ponechá v klidu po dobu dvou hodin. Směs se potom ochladí na teplotu 5 °C, načež se k ní pomalu přidá 10% roztok kyseliny octové ve vodě (50 ml). Tetrahydrofuran se odpaří za vakua. Vodný zbytek se extrahuje chloroformem (3 x 120 ml). Po vysušení nad síranem sodným a zahuštěním za vakua se zbytek vyjme pentanem, zfiltruje a promyje pentanem. Pevný podíl (7,6 g) se rozpustí v kyselině octové (100 ml). Přidá se paladium na uhlí (10%, 3 g) a směs se míchá za atmosférického tlaku při okolní teplotě pod vodíkem po dobu 24 hodin (absorbuje se 1 litr vodíku). Hydrogenační směs se zfiltruje přes celit a zbytek na filtru se několikrát promyje kyselinou octovou. Filtrát se odpaří za vakua. Zbytek se vyjme 5,5N kyselinou chlorovodíkovou (70 ml). Po zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, zahuštění k suchu, násobné azeotropní destilaci s toluenem a vysušení za vakua se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 7,2 gramu;
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(D2O) 8H při l,6(M,CH2cykl.),
1H při 2,20(M,CHcykl.),
1H při 3,80(D,J=7 CHCO2H),
3H při 8,60(SE,NH3 +).
3) Acylace benzylchlorformiátem
R,S-cyklopentylglycinhydrochlorid (7,2 g) se rozpustí ve 2N vodném roztoku hydroxidu sodného (65 ml). K získanému roztoku se po kapkách přidá benzylchlorformiát (8,5 g) v tetrahydrofuranu (30 ml), přičemž se směs chladí na teplotu 5 °C. Reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Potom se ochladí na ledové lázni a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou až na hodnotu pH 2 (při teplotě nižší nebo rovné 5 °C). Reakční směs se extrahuje chloroformem, extrakt se vysuší a odpaří, zbytek se vyjme pentanem. Získá se R,S-benzyIoxykarbonylcyklopentylglycin.
Teplota tání: 110 °C.
4) Rozštěpení benzyloxykarbonylcyklopentylglycinu
Benzyloxykarbonylcyklopentylglycin (5,54 g) se rozpustí v absolutním ethanolu (65 ml). K získanému roztoku se přidá (lR,2S)(-)-l,2-difenyl-l-ethanol-2-amin, připravený postupem, popsaným J.Eijlard-em a kol. v J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 1216. Směs se zahřívá až do rozpuštění pevného podílu. Produkt se nechá přes noc vysrážet, načež se oddělí filtrací. Získá se 2,8 g soli (teplota tání: 175 °C). Matečný louh se uschová.
Získaná sůl se vyjme vodou (20 ml), kyselinou chlorovodíkovou (30 ml) a etherem (100 ml). Směs se míchá až do okamžiku, kdy se dosáhne rozpuštění pevného podílu. Organická fáze se dekantuje, vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se benzyloxykarbonylcyklopentylglycin, ke kterému se bezprostředně přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (15 ml) a kyselina octová (15 ml). Směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež se odpaří k suchu. Zbytek se vyjme etherem (bezvodým) a po zfiltrování a vysušení se získá (S)-cyklopentylglycinhydrochlorid.
/a/25 o = +10,4 (c=0,5 HC1N);
výtěžek: 0,6 gramu.
Matečný louh se odpaří k suchu a odparek se vyjme vodou (50 ml), kyselinou chlorovodíkovou (60 ml) a diethyletherem (300 ml). Směs se míchá až do rozpuštění pevného podílu. Etherová
- 17CZ 281864 B6 fáze se dekantuje, vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením. Izoluje se benzyloxykarbonylcyklopentylglycin (4,3 g), který se zavede do absolutního ethanolu (50 ml) obsahujícím (lS,2R)(+)-l,2-difenyl-2-amino-l-ethanol (3,30 g). Směs se míchá až do rozpuštění pevného podílu, načež se ponechá v klidu přes noc a zfiltruje. Získá se 4,15 g soli.
Teplota tání: 175 °C.
Tato sůl se vyjme vodou (20 ml), IN kyselinou chlorovodíkovou (40 ml) a etherem (200 mi). Směs se míchá a etherová fáze se vysuší, odpaří a ke zbytku se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 ml) a kyselina octová (100 ml). Reakční směs se potom zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se zahustí za vakua a zbytek se vyjme bezvodým etherem, přičemž se získá (R)-cyklopentylglycinhydrochlorid.
Výtěžek: 1,2 gramu;
/ o/25 d = -10,5 (c=O,85 HC1N).
Optická čistota R-cyklopentylglycinu:
0,10 g výše uvedeného hydrochloridu se rozpustí v absolutním methanolu. Roztok se ochladí na teplotu -40 °C, k tomuto roztoku se přidá 0,5 ml thionylchloridu a směs se ponechá v klidu při okolní teplotě po dobu 24 hodin. Potom se zahustí za vakua, zbytek se vyjme bezvodým chloroformem (20 ml) a přidá se triethylamin (0,2 ml) a (S)-fenylmethylisokyanát (0,074 ml). Směs se ponechá po dobu 24 hodin v klidu, načež se chloroform odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije ethylacetát. Zahuštěním čistých frakcí se získá 0,1 g methylesteru. Nukleární magnetickorezonanční spektrum v CDC13 ukazuje okolo 3.8 ppm přítomnost dvou signálů pro -CO2CH3. Integrace ukazuje, že nejslabší signál představuje 4 %, zatímco nejintensivnější signál představuje 96 %.
Enantiomemí přebytek tedy činí 92 %.
Rovněž je možné připravit cykloalkyl-alfa-aminokyseliny s konfigurací R nebo S stereospecifickou enzymatickou hydrolýzou odpovídajících racemických N-acetylovaných derivátů postupem, popsaným J. Hill-em v J. Org. Chem., 1965, 1321.
Příklad 1
Methylester kyseliny (S)-2/3-/l-fenyl-5-(pyridyl-4)pyrazolyl-3/karbonylamino/-4)methylpentanové
Obecný vzorec I:
R = H, n = 0,
X = H,
X =-CH2-CH-(CH3)2,
Z = OCHj,
Ri = C6H5,
Riv = Η»
0,35 g kyseliny l-fenyl-5-(pyridyl-4)pyrazol-3-karboxylové se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu v přítomnosti 0,45 ml diisopropylethylaminu a 0,59 g benzotriazolyl-Noxytrisdimethylaminofosfoniumhexafluorfosfátu. K roztoku se přidá 0,23 g (1 ekvivalent) hydrochloridu methylesteru (S)-leucinu v roztoku v diisopropylethylaminu a tato reakční směs se ponechá přes noc při okolní teplotě. Rozpouštědla se odeženou za vakua a zbylý olej se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a potom zahustí za vakua, zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije ethylacetát.
Výtěžek: 0,18 gramu;
H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum sloučeniny 1:
3H při 8,82(M,Har o N a CONH)
5H při 7,50(M,Har Phe),
3H při 7,27/Har m N a H4-pyrazoI), 1H při 4,60(M,H alfa Leu), 3H při 3,77(S,CO2CH3), 1H při 2,00(M,H gama Leu), 2H při l,70(M,H beta Leu), 6Hpři l,00(2D,CH3Leu).
Příklad 2
Kyselina (S)-2-//l-fenyl-5-(naftyl-2)pyrazolyl-3/karbonylamino/fenyl-3-propanová
Obecný vzorec I: R = H, n = 0,
X' = H,
X = -CH2-C6H5,
Z = OH,
Ri = C6H5,
Příprava chloridu kyseliny 5-(naftyl-2)-l-fenylpyrazol-3-karboxylové g kyseliny 5-(naftyl-2)-l-fenylpyrazol-3-karboxylové se rozpustí v 56 ml toluenu, načež se k získanému roztoku přidá 3,5 ml sulfmylchloridu, přičemž tento přídavek se provádí po kapkách. Směs se potom zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 2,5 hodiny, načež se zahustí za vakua. Zbylý olej se dvakrát vyjme toluenem a zahustí za vakua.
Výtěžek: 5 gramů.
Příprava sloučeniny 2
K 60 ml 2N roztoku hydroxidu sodného se přidá 4,9 g (S)-fenylalaninu a potom po kapkách roztok 4 g výše uvedeným způsobem připraveného chloridu kyseliny v roztoku v 65 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se ponechá v klidu přes noc při okolní teplotě, načež se zahustí za vakua. Zbytek se vyjme vodou a pH se nastaví na hodnotu 1 přidáním kyseliny chlorovodíkové. Roztok se extrahuje dichlormethanem a organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí k suchu za vakua, zbytek se rekrystalizuje z pentanu.
Výtěžek: 2 gramy;
teplota tání: 226 °C.
- 19CZ 281864 B6
Příklad 3 (S)-N,N-diethyl-2-//l-fenyl-5-(naftyl-2)pyrazolyl-3/karbonylamino-3-fenylpropanamid
Obecný vzorec I:
R = H, n - 0,
X' = H,
X = -CH,-C6H5,
Z = -N-fČ2H5)2,
Ri = C6H5,
Riv= H,
g produktu získaného v příkladu 2, 0,88 g dicyklohexylkarbodiimidu a 1,14 g 1-hydroxybenzotriazolu se rozpustí v 68 ml tetrahydrofuranu a získaný roztok se míchá po dobu 45 minut při okolní teplotě. Potom se přidá ještě 0,4 g diethylaminu a reakční směs se ponechá při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Dicyklohexylmočovina se oddělí filtrací a matečný louh se zahustí za vakua. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije ethylacetát. Frakce čistého produktu se zahustí za vakua a zbytek se rekrystalizuje z pentanu. Výtěžek: 1,46 g;
teplota tání: 70 °C.
Příklad 4
Kyselina (S)-2-/l-feny 1-4,5-dihydrobenz(g)indazolyl-3/karbonylamino/-4-methylpentanová
A) Sodná sůl beta-ketokarbethoxy-alfa-tetralonu
Tento meziprodukt se připraví postupem, popsaným D.Ramesh-em a kol. v Indián Joumal of Chemistry, 1989, 28D, 76-78
B) Ethylester kyseliny 1-feny 1-4,5-dihydrobenz(g)indazol-3-karboxylové
8,04 g sodné soli získané v předcházejícím stupni se rozpustí ve 100 ml kyseliny octové. Přidá se 3,3 ml fenylhydrazinu a reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem
-20CZ 281864 B6 po dobu 8 hodin. Ochlazená směs se nalije do ledové vody a vyloučená sraženina se oddělí filtrací a promyje vodou a potom pentanem.
Výtěžek: 10,5 g.
C) Kyselina l-fenyl-4,5-dihydrobenz(g)indazoI-3-karboxylová
9,5 g produktu získaného v předcházejícím stupni se rozpustí ve 100 ml methanolu a 100 ml vody. Přidá se 4,2 g hydroxidu draselného a reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Směs se potom nalije do ledové vody a promyje ethylacetátem. Vodná fáze se okyselí na hodnotu pH 2 přídavkem kyseliny chlorovodíkové a vyloučená sraženina se oddělí filtrací a promyje vodou a potom pentanem.
Výtěžek: 7,3 gramu.
D) Chlorid kyseliny 1-feny 1-4,5-dihydrobenz(g)indazol-3-karboxylové
2,8 g kyseliny získané v předcházejícím stupni se rozpustí ve 100 ml toluenu, načež se k získanému roztoku přidá 2,2 ml sulfinylchloridu a směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 5 hodin. Roztok se zahustí za vakua, přidá se 20 ml toluenu a směs se opětovně zahustí za vakua. Stejná operace se opakuje dvakrát.
E) Sloučenina 4
0,88 g S-leucinu se rozpustí v roztoku 1,33 g hydroxidu sodného ve 20 ml vody. Tento roztok se ochladí, načež se k němu přidá 0,99 g chloridu kyseliny, připraveného v předcházejícím stupni v roztoku v 16 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Roztok se zahustí za vakua, zbytek se vyjme ledem a okyselí na hodnotu pH 2 přidáním kyseliny chlorovodíkové, načež se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí za vakua, zbytek se rekrystalizuje z isopropyletheru.
Výtěžek: 1 gram;
teplota tání: 100 °C.
Příklad 5
Kyselina (S)2-//l-benzyl-3-(naftyl-2)-pyrazolyl-5/karbonylamino/3-feny [propanová
Obecný vzorec Γ:
A) Reakce 2-naftoylpyrohroznanu methylnatého s benzylhydrochloridem poskytne směs následujících esterů: methylester kyseliny l-benzyl-5-(naftyl-2)pyrazol-3-karboxylové a methylester kyseliny l-benzyl-3-(naftyl-2)pyrazol-5-karboxylové. Oba tyto isomery se chromatograficky rozdělí na silikagelu. Při použití eluční směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 50 : 50 se eluuje jako první methylester kyseliny l-benzyl-5-(naftyl-2)
-21 CZ 281864 B6 pyrazo 1-3-karboxylové. Methylester kyseliny l-benzyl-3-(naftyl-2)pyrazol-5-karboxylové se eluuje až ve druhé frakci.
B) Kyselina l-benzyl-3-(naftyl-2)pyrazol-5-karboxylová
Tato kyselina se připraví zmýdelněním esteru získaného v předcházejícím stupni.
C) Chlorid kyseliny l-benzyl-3-(naftyl-2)pyrazol-5-karboxylové
Tento chlorid kyseliny se připraví působením sulfinylchloridu na kyselinu získanou v předcházejícím stupni a neizoluje se.
D) Sloučenina 5
0,28 g (S)-fenylalaninu se rozpustí v ochlazeném roztoku hydroxidu sodného. K získanému roztoku se přidá roztok 0,3 g chloridu kyseliny připraveného v předcházejícím stupni v 5 ml tetrahydrofuranu, načež se reakční směs ponechá při okolní teplotě po dobu 24 hodin. Tetrahydrofuran se odežene za vakua a zbytek se vyjme vodou, neutralizuje přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po extrakci ethylacetátem, vysušení nad síranem sodným a zahuštěním za vakua se zbytek rekrystalizuje z cyklohexanu.
Výtěžek: 1 gram; teplota tání: 100 °C.
Příklad 6
Methylester kyseliny (S>2-//1 -(4'-methoxycinnamyl)-5-(pyridyl-4)pyrazoly 1-3/karbonylamino/4-methylpentanové
Obecný vzorec I: R - H, n = 0, X’ = H, .
X = -CH2-CH-(CH3)2,
Z = OCH3,
A) Methylester kyseliny l-(4'-methoxycinnamyl)-5-(pyridyl-4)pyrazol-3-karboxylové
4,6 g methylesteru kyseliny 5-(pyridyl-4)-(lH)-pyrazol-3-karboxylové se rozpustí v 60 ml dimethylformamidu, načež se k získanému roztoku přidá 0,63 g hydridu sodného ve formě 80% suspenze v oleji a reakční směs se zahřívá na teplotu 40 °C po dobu jedné hodiny. K ochlazené reakční směsi se potom přidá roztok 5,2 g 4'-methoxy-l-cynnamylbromidu v 60 ml dimethylformamidu a reakční směs se potom ponechá při okolní teplotě po dobu 12 hodin. Dimethylformamid se odežene za vakua, zbytek se vyjme vodou, extrahuje ethylacetátem a organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí za vakua. Zbylý olej se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu
-22CZ 281864 B6 a cyklohexanu v objemovém poměru 50 : 50. Čisté frakce s obsahem produktu se potom zahustí za vakua.
Výtěžek: 2,6 g;
teplota tání: 118 °C.
B) Sloučenina 6
0,4 g kyseliny získané v předcházejícím stupni se rozpustí ve 12 ml dimethylformamidu v přítomnosti 0,63 ml diisopropylethylaminu a 0,53 g benztriazolyl-N-oxytrisdimethylaminofosfoniumhexafluorfosfátu. Potom se přidá 0,22 g hydrochloridu methylesteru (S)-leucinu v roztoku v 0,63 ml diisopropylethylaminu a reakční směs se ponechá přes noc při okolní teplotě. Dimethylformamid se odežene za vakua a zbytek se vyjme vodou. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí za vakua. Zbytek se ztuží v diisopropyletheru.
Výtěžek: 0,15 gramu;
teplota tání: 172 °C.
Příklad 7
Sodná sůl kyseliny (S)-2-//l-(4'-methoxycinnamyl)-5-(pyridyl-4)-pyrazolyl-3/karbonyIamino/-3fenylpropanové
Obecný vzorec I:
= H, = 0, = H, = -CH2+C6H5,
R n X X
Z = ONa+, Riv = H,
R
och3
Postupuje se stejně jako v příkladu 6, přičemž se však hydrochlorid methylesteru (S)-leucinu nahradí hydrochloridem methylesteru (S)-fenylalaninu a získá se takto methylester, který se hydrolysuje na sodnou sůl působením 0,9 ekvivalentu hydroxidu sodného v 10 ml 96% ethanolu. Reakční směs se ponechá přes noc při okolní teplotě, načež se zahustí za vakua a zbytek se promyje etherem. Po filtraci se získá sloučenina 7.
teplota tání: 137 °C.
Příklad 8
Kyselina 2-//l-(isochinolyl-5)-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazolyl-3/karbonylamino/adamantan-2karboxylová
Obecný vzorec I:
-23 CZ 281864 B6
R.v =H
0,75 g kyseliny 2-aminoadamantan-2-karboxylové se rozpustí ve 20 ml pyridinu. K získanému roztoku se přidá 1,4 g chloridu kyseliny l-(isochinolinyl-5)-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3karboxylové v roztoku ve 20 ml dichlormethanu a reakční směs se ponechá přes noc při okolní teplotě. Směs se potom zahustí za vakua, zbytek se vyjme pufrem s pH =2, načež se po míchání a filtraci promyje oddělená sraženina diisopropyletherem. Výtěžek: 0,4 g;
teplota tání: vyšší než 260 °C.
Příklad 9
Kyselina 2-//l-(chinolyl-5)-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazolyl-3/karbonylamino/adamantan-2-karboxylová
Obecný vzorec I:
0,23 g kyseliny 2-aminoadamantan-2-karboxylové, 0,5 g chloridu kyseliny l-(chinolinyl-5)-5(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylové a 0,7 g hydroxidu draselného se rozpustí ve 25 ml dichlormethanu v přítomnosti 0,1 g Aliquatu 336. Reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě, načež se k ní přidá 0,7 g hydroxidu draselného a v míchání se pokračuje ještě po dobu 4 hodin. Směs se zfiltruje, přičemž se získá 0,2 g požadovaného produktu.
Teplota tání: vyšší než 260 °C.
Příklad 10
Kyselina (S)-2-//l-(4-chlomaftyl-l)-5-(2,6-dihydroxyfenyl)pyrazol-3/karbonylamino/hexanová Obecný vzorec I:
R = Η ; n = 0 ; X’ = H
X = (CH2)3 - CH3
-24CZ 281864 B6
R,v = H
0,3 g kyseliny 3-/l-(4-chlomaftyI-l)-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazolyl/-2-karbonylaminohexanové se rozpustí v 6,7 ml dichlormethanu a roztok se ochladí na teplotu -70 °C. Potom se k roztoku po kapkách přidá 5,7 ml bromidu boritého v roztoku ve 20 ml dichlormethanu, načež se reakční směs ponechá na teplotě -70 °C po dobu dvou hodin. Reakční směs se potom nechá ohřát na okolní teplotu, načež se k ní za chlazení přidá 12 ml vody. Přidá se koncentrovaný roztok hydroxidu sodného až k dosažení pH = 14. Vodná fáze se promyje etherem, načež se přivede na hodnotu pH - 2 a extrahuje ethylacetátem, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek se rekrystalizuje z diisopropyletheru.
Výtěžek: 0,13 g;
teplota tání: vyšší než 260 °C.
Příklad 11
Kyselina 2-//1 -(nafty 1-1 )-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazolyl-3/-karbonylamino/adamantan-2karboxylová
Obecný vzorec I:
R = H
Z = OH
Rv = H - CO
0,107 g hydroxidu sodného v 1,36 ml vody a 0,51 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu 0 °C. V jediné porci se přidá kyselina 2-aminoadamantan-2-karboxylová a potom po kapkách ještě 0,53 g chloridu kyseliny 1-(nafty 1-1 )-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylové v roztoku ve 3 ml tetrahydrofuranu. Směs se ponechá v klidu po dobu 10 minut, načež se k ní znovu přidá stejné množství předcházejícího chloridu kyseliny ve 3 ml tetrahydrofuranu; současně se přidá 1,32 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se potom ponechá v klidu při okolní teplotě po dobu 4 dnů; postupně se přidá ledová voda a koncentrovaná kyselina chlorovodíková až k dosažení hodnoty pH = 1, načež se odfiltruje vyloučená sraženina. Krystaly se promyjí diisopropyletherem.
Výtěžek: 0,48 gramu; teplota tání: vyšší než 260 °C.
-25CZ 281864 B6
Příklad 12
Methyl-2-//1 -(nafty 1-1 )-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazolyl-3/-karbonylamino/adamantan-2karboxylát
Obecný vzorec I:
X-C-X’ =
Z = OCH3
0,5 g sloučeniny připravené v příkladu 11 se rozpustí ve 34,6 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 4 ml dimethylformamidu. K získanému roztoku se přidá 3,5 ml vody a 0,208 g uhličitanu česného a reakční směs se ponechá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Směs se zahustí za vakua a azeotropně destiluje s toluenem. Zbytek se vyjme 5 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 0,6 ml methyljodidu a reakční směs se ponechá v klidu při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Směs se potom zahustí za vakua, zbytek se vyjme vodou, míchá a vyloučená sraženina se oddělí filtrací. Oddělená sraženina se promyje vodou a potom pentanem.
Výtěžek: 0,38 g;
teplota táni: 242 až 244 °C.
Příklad 13
Kyselina 2-//l-(7-chIorchinylyl-4)-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazolyl-3/karbonylamino/adamantan-2-karboxy lová
Obecný vzorec I:
X-C-X’ =
Z=OH
Cl
Postupuje se stejně jako v příkladu 8 s výjimkou, spočívající v tom, že se použitý chlorid kyseliny nahradí chloridem kyseliny l-(7-chlorchinolinyl-4)-5-(2,6-dimethoxyfenyl)pyrazol-3karboxylové, přičemž se získá meziprodukt vzorce:
-26CZ 281864 B6
který má teplotu tání rovnou 249 °C. 0,1 g tohoto meziproduktu se rozpustí v 5 ml dichlormethanu; potom se k roztoku přidá 5 ml kyseliny trifluoroctové a reakční směs se ponechá při teplotě okolí po dobu půl hodiny. Směs se potom zahustí za vakua, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,080 g;
teplota tání: vyšší než 260 °C.
Jestliže se použije některý z postupů popsaných v příkladech 1 až 13, připraví se sloučeniny, které jsou uvedeny v následujících tabulkách 1 až 15. V těchto tabulkách R3 v případě, že je použit, znamená skupinu:
X
I
- (CH,)n - C - C - Z
I II
X' o
-27CZ 281864 B6
Tabulka 1
Příklad č. ZR —N \R R3 c* Teplota tání(°C) Krystalizační rozpouštědlo
14 - NH-CH2-CO2 H - 170 iP^O
15 - NH-CH2-CO2 Et - 116 ϊΡτ2θ
16 - NH-(CH2)2-CO2 H - 170 ϊΡτ2θ
17 ch3-(ch2)3-ch-co2h -NH s 70 CH
18 (ch3)2-ch-ch-co2h -NH s 152 ϊττ-τΟ
19 c6h5-ch2-ch-co2h -NH s 214 iPr2O
20 C6H5-(CH2)2-CH-CO2H -NH s 79 CH
21 HO-CH2-CH-CO2H -NH s 242 iPr2O
22 NH2-(CH2)4-CH-CO2H -NH s 150 iPr2O (HC1)
-28CZ 281864 B6
Tabulka 1 (pokračování)
23 HN \c-NH-(CH2)3-CH-CO2H H^N 'NH s 125 CH(HQ)
24 HO2C-(CH2)2-j2H-CO2H -NH s 100 iPr?O A·
25 1 ,CO?H cr s '212 iPr2O
26 .ch2-ch-co2h -NH 1 H s 207 iPr2O
27 ^z€Ht-CH-CO-,CH3 lil N<^-\ -NH H s 90 iPrOH
28 ^CH,-CH-CO-»H lil “NH H s 220 E:OH,H2O
29 Hří^^COiH 1 R.S 84 ?n,Et2O
-29CZ 281864 B6
Tabulka 2
Příklad č. *1 R'i R5 *5 R5 Z Teplota tání(°C)_ XTVSt-a! i
rcqxuštšdló 140 E:OH
30 H H 4-CH3 H H ONa
31 H H 4-NO2 H H OCH3 69 Hx
32 H H 4<6Η5 H H OH 104 iPr2O
H H 2-C1 4-Cl H OH 108 iPr2O
34 H H 2-CH3 4-CH3 6-CH3 OH 120 iPr2O
35 H H 2-OCH3 6-OCH3 H OH 99 iPr2O
36 4-F H 2-F H H OH 203 iPr2O
37 4-F H 4-Cl H H OH 90 Pn
38 4-F H 2-CH3 H H OH 208 iPr2O
39 4-F H 4-OCH3 H H OH 92 iPr2O
40 4-Cl H 4-CI H H OH 98 Pa
-30CZ 281864 B6
Tabulka 2 (pokračování)
41 4-CH3 H 4-OCH3 H H OH 94 iPr2O
42 4-OCH3 H 4-a H H OH 84 Pn
43 4-0 CF3 H 2-F H H OH 86 iPr2O
44 2-a 4-ci 4-a H H OH 110 Pn
45 2-a 5-a 4-CH3 H H OH 90 Pn
46 2-CH3 5-F 2-a H H OH 100 Pn
47 3-a 4-a H H H OH 83 Hx
48 • 3-a 4-a 4-CH3 H H OH 100 Pn
49 4-t-Bu H H H H OH 88 CH
50 4-ΝΌ2 H H H H OCH3 69 Hx
51 4-ΝΉ2 H H H H OCH3 97 Hx '
52 4-ΝΉ2 H H H H ONa 155 H2O
Všechny sloučeniny uvedené v tabulce 2 mají konfiguraci (S)
-31 CZ 281864 B6
Tabulka 3
Příklad č. Ri Rf R Z Ró Poloha naftylove skupiny C* Teplota tání(°C) Krystal. rozo.
53 H H H OH H 1 S 221 iPr2O
54 H H H OH H 2 R 224 iPr2O
55 H H ch3 OH H 2 S 84 Hx
56 r * H H OH Cl 1 R.S 212 iPr2O
57 H H H OH a 2 R.S 196 iPr2O
58 H H H OH OH 2 S 96 Hx
59 H H H OCH3 H 2 S 69 Pn
60 2-a 5-C1 H OH H 1 S 115 Hx
61 2-a 5-C1 H OH H 2 S 105 Hx
62 2-a 5-C1 H OH a 1 R.S 139 Hx
63 2-a 5-C1 H OH a 2 R.S 221 iPr2O
-32CZ 281864 B6
Tabulka 3 (pokračování)
64 3-a 4-C1 H OH H 1 S 224 iPrCb
65 3-C1 4-C1 H ONa H 2 s 140 EtOH
Tabulka 4
Příklad c. Ri R,i Z RV c· Teplota tána (°C) Kryst.rozp.
66 H H OH -O-“3 s 86 Hx
67 H H OH OCH, -p och3 s 107 Hx
68 H H OH och3 OCH3 s 96 CH
69 H H OH -o s 165 Hx (HCI)
-33 CZ 281864 B6
Tabulka 4 (pokračování)
70 4-F H OH -b s 174 ÍPT2O
71 4-F H OH -Ό-° s 92 Hx
72 4-F H OH CH-f s 96 Hx
73 4-C1 H OH s 89 Hx
74 4-t-Bu H OH O s 88 CH
75 2-a 5-ci OH s 225 iPnO
76 3-a 4-a OH č- s 72 Hx
77 3-ci 4-a OH R 98 Hx
78 3-C1 4-a OH ^^Ch3 s 94 Pn
79 3-a 4-a OH CÓ s 135 Hx
80 2-a 5-a OH οσ s 225 Hx
-34CZ 281864 B6
Tabulka 5
Příklad č. Ri R’i Rv Teplota tání(°C] Krystalizacní rozpouštědlo
^r0CH1
81 H H OCH? 161 iPr^O
82 H H OCH, A 201 AcOEt
83 H H có 190 iPr^O
84 4-F H o- 99 Hx
85 4-C1 H 100 Hx
86 4-t-Bu H σ 88 Hx
87 3-C1 4-C1 σ 83 Hx
-35CZ 281864 B6
Tabulka 5 (pokračování)
Sloučeniny 81 až 88 mají konfiguraci (S)
Tabulka 6
Příklad c. R3 R5 Poloha naftylové skupiny c- Teplota zání(°C) Krystal, rospoušt.
89 ho-ch-,-ch-co-,h 1 H 2 s 170 AcOEt
90 (CH3)2-CH-CH2-CH-CO2H H 1 s 88 Hx
91 cn3 CH --CH -CH-CH-CO , H 1 H 1 s 206 iPnO
92 CH3-(CH2)2-CH-CO2H H 1 s 198 ipT2O
93 J - J J H 1 R.S 92 CH
94 j - j j H 1 R 190 iP^O
95 — CH-COnH ó' H 1 R,S 226 ιΡγίΟ
-36CZ 281864 B6
Tabulka 6 (pokračování)
96 (CH3)3-C-CH-CO2H H 1 S 230 iPr2O
97 CH3-(CH2)2-CH-CO2H 6-OCH3 2 s 92 Hx
98 CH3-(CH2)3-CH-CO2H 6-OCH3 2 s 98 CH
99 (CH3)2-CH-<pH-CO2H 6-OCH3 2 s 95 Hx
100 (CH3)2-CH-CH2-CH-CO2H 6-OCH3 2 s 95 Hx
101 (CH3)2-CH-CH2-CH-CO2H H 2 s 100 Hx
102 C6H5-(CH2)2-CH-CO2H H 2 s 120 CH
103 csh5-ch2-ch-co2h 6-OCH3 2 s 95 Hx
104 C-NH-(CH-) —CH-CO-H / -3 1 HN 1 NO- H 2 s 175 AcOEt
105 V C-NH-(CH-) —CH-CO-CH, / HN 1 NO- H 2 s 110 CH
106 _ CH—CH-CO-H Cu' 1 H 2 s 200 AcOEt
107 -CH-CH2-S-CH,-NH 1 2 “1 CO2Na COCH3 H 2 s 217 EtOH
108 -ch-ch2-ch2^/ co2h H 1 s 100 Hx
-37CZ 281864 B6
Tabulka 7
*1
Příklad č. Rl Ró Riv R5 c* Teplota tání C°C) Krystalizační rozpouštědlo
109 H a a a ‘ R.S 120 Hx
110 F H a a S 110 Hx
111 F a a . q R.S 100 Hx
-38CZ 281864 B6
Tabulka 8
Příklad S. *1 RIa Z1 \ Rv c* Teplota tání(°C) Krystal, rozpouš.
112 <?η2- 0 - C6H3-CH-CO2Na -NH Φ F s 158 iPnO
113 - <FH2- 0 -NH 1 c6h3-ch2-ch CO2Nj Φ F s 130 iPr2O
114 - <řH2' 0 (CH,),-CH-,-CH-CO,H 1 -.NH O Q s 80 Hx
115 <?η2- 0 H 1 -N-CH-CO-,Η ó ‘ 8 R.S 120 CH
116 - 0 - N )-- COjH 8 S 60 Hx
117 1 fH, ó - % -N-CH-(CH2)3-CH3 co2h 5 OCHj S 69 Hx
-39CZ 281864 B6
Tabulka 8 (pokračování)
118 - 1 0 ¥ -N-CH-(CH2)3-CH3 co2h OCH, a OCHj S 150 Hx
119 - ó x?H_O co2h OCH, a OCHj s 214 CH
120 1 CH, ó“ - co2h . OCH, ¢( och3 s 94 CH
121 ?H2 0 - hn-ch-^~ co2h OCH, a OCHj R,S 109 Hx
122 - 1 ó hn-ch-^ co2h OCHa oc:-:3 R,S 173 Hx
-40CZ 281864 B6
Tabulka 9
CON-R3
Příklač č. -r3 c* Teplota tání KrystÁlxzační rozpouštědlo
123 (CH3)2-CH-CH-CO2H s 200 iPnO
124 c6h5-ch2-ch-co2h s 110 ιΡγίΟ
Tabulka 10
Příklad č. R 1 -n-r3 Teplota tání (°C) Krystalizační rozpouštědlo
125 c6h3-ch-co2h 115
SH- Pn
126 (CH-»)-,-CH-CH-COiH J - | 110
NH- Hx
-41 CZ 281864 B6
Tabulka 10 (pokračování)
127 CH3-(CH2) 2-ch-co2h NH- 90 Pn
128 (CH3>2“CH-CH2_CH CO2H 100
NH- Hx
129 CH3-(CH2)3 -ch-co2h 95
NH“ Pn
130 c6h3-ch2-ch-co2h 100
nh— Pn
Sloučeniny 125 až 130 mají konfiguraci (S)
Tabulka 11
Příkla; č. 1 F -n-r3 Rl *5 R'5 R5 % C* Teplota tání(°C) krystal, rozpoušt.
131 (CH,),-CH-CH-CO,H j - , NH- H r ▼ n H H S 130 Hx
132 CH3-(CH;)3-CH-CO2H NH- H H H H s 100 Pn
133 (CH3)2-CH-CH,-CH-CO3H NH- H H H H s 220 Pn
134 c6h3-ch,-ch-co,h NH- H H H H s 110 Pn
135 CH3-(CH:)3-CH-CO3H NH- H 2-OCH3 6-OCH3 H s 113
-42CZ 281864 B6
Tabulka 11 (pokračování)
136 HN-CH-C0,H Λ H 2-OCH3 6-OCH3 H S 250 Pn
137 HN-CH-C0,H Λ H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 136 Pn
138 C0,H -- H 2-OCH3 6-OCH3 H S 125 1ΡΓ2Ο
139 % CO-,Η H 2-OCH3 6-OCH3 H - 122 Hx
140 tO CO,H H 2-OCH3 6-OCH3 H - >260 Hx
141 ΧοΗ-ΟΗ,-Λ) co2h -- H 2-OCH3 6-OCH3 H s 112 ίΡτ2θ
142 H -N-CH-(CH2)3-CO2H CO,H H 2-OCH3 6-OCH3 H s 110 iPr2O
143 H CH- CO-,Η H 2-OCH3 6-OCH3 H R.S 116 ϊΡτ2θ
144 CO-,Η H 2-OCH3 6-OCH3 H - >260 Hx
145 ýO·. co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H - >260 Hx
146 CO-,Η H 2-OCH3 6-OCH3 H R.S >260 Hx
147 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H S >260 Hx
-43CZ 281864 B6
Tabulka 11 (pokračování)
148 H 1 -N'-CH-CO2H ó H 2-OCH3 5-OCH3 H R,S 99 iP^O
149 H 1 — Ν’—CH-CO-.H ώ' H 2-OCH3 4-OCH3 H R,S 110 ΐΡτ2θ
150 co2h H 2-OCH3 5-OCH3 H S 223 ϊΡτ2θ
151 co2h-- H 2-OCH3 4-OCH3 H S 109 iPi2°
152 H t -N-CH-CO,H 0' H 2-OCH3 6-OCH3 H R 247 iPr2O
153 H -M CO-,Η H 2-OCH3 6-OCH3 H - 128 Hx
154 w H 2-OCH3 6-OCH3 H R.S 132 ιΡγίΟ
155 -ŠO co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H - 114 Hx
156 H 1 -N-CH-C-(CH3)3 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H S 149 ίΡτ2θ
157 “N~f ^ch3 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H - 244 iPr?O
158 H -N-CH-(CH2)5-CH3 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H R.S 106 Hx
159 -N-CH—( \ H 2-OCH3 6-OCH3 H S >260 Hx
-44CZ 281864 B6
Tabulka 11 (pokračování)
160 H -N-CH--( ) H 2-OCH3 6-OCH3 H R >260 Hx
161 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H - 174 Hx
162 Jyb CO-,Η H 2-OCH3 6-OCH3 H R.S >260 EtOH
163 0 4-0 C07H-- H 2-OCH3 6-OCH3 H - 244 iPr2O
164 VO co2r H 2-OC2H5 6-OC2H5 H S 222 Hx
165 tCo^O CO,H H 2-OCH3 6-OCH3 H 190 Et2O
166 i£O CO-,Η H 2-OCH3 6-OCH3 H R.S 170 CH2C12
167 -O- CO-,Η . HCI H 2-OCH3 6-OCH3 H - 280 Et2O
168 CO-,Η H 2-OC2H5 6-OC2H5 H - >260 iPr2O
169 P*3 F /-VCH3 -N -X ří-H --ř-CH-j CO1« CH, 3 H 2-OCH3 6-OCH3 H - >260 H2O
-45CZ 281864 B6
Tabulka 11 (pokračování)
170 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H R.S >260 CH2CI2 -Et2O
171 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H - >260 iPr2O
172 -3 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H S 120 Pn
173 co2ch3 H 2-OCH3 6-OCH3 H R.S 81 Pn
' 174 Xp-Q conh2 H 2-OCH3 6-OCH3 H R.S >260 iPr2O
175 Íh3 /-Ί co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H R.S 217 Hx
176 ςΰ HO,C T H 2-OCH3 6-OCH3 H R.S >260 iPr2O
177 ΰύ co2h H 2-OCH3 ó-OCH3 H R.S 130 iPr2O
178 H 1 -N-CH-CO-,Η H 2-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 R.S 229 iPr2O
179 -MZ) co2h H 2-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 S >260 iPr2O
180 H 1 -N-CH-C0,H 0' 4-C1 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 125 Hx
181 -N-CH-(CH2)3-CH3 co2h 4-C1 2-OCH3 6-OCH3 H S 120 Hx
-46CZ 281864 B6
Tabulka 11 (pokračování)
182 4-C1 2-OCH3 6-OCH3 H S 140 CH
183 0=0 co2h H 2-CH3 6-CH3 H - 280 EtoO
184 9 / -<] co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H - 225 Hx
185 F -n-ch2-co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H 206 ίΡτ2θ
186 co2h 4-C1 2-OCH3 6-OCH3 H - >260 iP^O
187 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H - 180 MeoH -h2o
188 «,00 1 coo° K® H 2-OCH3 6-OCH3 H R.S >260 Ξΐοθ
189 -N-CH-CH2—ΛΛ co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H S 109 CH
190 a C02H CA/ · H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 130 CH
-47CZ 281864 B6
Tabulka 12
Příklad č. *1 R’i Ri -n-r3 R5 R'5 R5 C* Bileta tání(°C) Vystal, rezpeust.
191 H H H co2h CH3-(CH2)3-CH NH- 3-OCH3 4-OCH3 H s 79 Hx
192 H ti X, A H CO-»HI 1 x CH3-(CH2)3-CH NH— 3-OCH3 4-OCH3 5-OCH3 s 69 Hx
193 H H H co2h J - J [ NH- 2-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 s 90 Hx
194 H H H c6h3-ch-co2h ch2-nh- 2-OCH3 6-OCH3 H R.S 94 Hx
195 3-C1 4-CI H <j:o2h CH3-(CH2)3-CH NH- 2-OCH3 6-OCH3 H S 94 Hx
196 3-C1 4-C1 H NH- 2-OCH3 6-OCH3 H R.S 100 CH
-48CZ 281864 B6
Tabulka 12 (pokračování)
197 2-C1 6-C1 H <j:o2h CH3-(CH2)3-CH NH- 2-OCH3 6-OCH3 H S 223 Pn
198 2-CI 5-C1 H <fO2H CH3-(CH2)3-CH • NH- 2-OCH3 6-OCH3 H S 90 Pn
199 3-Cl 4-C1 H fO2H C6H5-(CH2)2-CH-NH- H H H s 85 CH
200 3-Cl 4-C1 H <f°2H CH3-(CH2)3-CH NH- H H H s 78 Hx
201 3-Cl 4-C1 H NH- H H H R,S 84 Hx
202 4t-Bu H H c°2h CH3-(CH2)3-CH NH— H H H S 85 Hx
203 H H H (CH3)2-CH-CH2 H,N-C-CH ~ II 1 0 NH- H H H S 66 Hx
204 3-Cl 4-C1 H NH- CH3-(CH2)3-CH NiOOC 2-OCH3 6OCH3 H S 146 H2O
205 3-Cl 4-C1 H <j:o2h CH3-(CH2)3-CH NH- 2-OCH3 6-OCH3 S 98 CH
206 2-C1 5-C1 H ř co,ch3 2-OCH3 6-0<ZH3 H s 64 Pn
-49CZ 281864 B6
Tabulka 12 (pokračování)
207 2-a 3-a 4-a H 1 - N- CH-C0,H 0' 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 120 CH
208 2-a 3-a 4-a 4 -N-CH-(CH2)3-CH3 CO,H 2-OCH3 6-OCH3 H S 219 Pn
209 2-a 4-a 6-a 4 -N-CH-(CH,)3-CH3 CO-,Η 2-OCH3 6-OCH3 H s 220 Pn
210 2-a 4-a 6-a H 1 — Jí—CH-COjH ó 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 210 CH
211 3-CF3 5-C?3 H '4 -N-CH-(CH2)3-CH3 co2h 2-OCH3 6-OCH3 H S 79 Pn
212 3-CF3 5-CF3 H H 1 — X— CH-CO-.H 0’ 2-OCH3 6-OCH3 H R.S 181 Hx
213 2-C1 3-a H H 1 — X—CH-CO-,Η 1 Q 2-OCH3 6-OCH3 H R.S 112 Hx
214 2-a 3-ci H K -Ň-CH-(CH2)3-CH3 CO-fH 2-OCH3 6-OCH3 H S 108 Pn
215 2-a 5-ci H ΟΟ,Η — 4-NO2 H H R.S 115 Hx
216 2-a 3-a H -N co2h 2-OCH3 6-OCH3 H S 114 Hx-
217 5-CF3 H -N co2h 2-OCH3 6-OCH3 H S 94 Hx
218 •<F3 5-CF3 H CH, 1 J -n-ch,-co2h 2-OCH3 6-OCH3 H S 70 CH
-50CZ 281864 B6
Tabulka 12 (pokračování)
219 2-a 4-ci 6-a -o co2h 2-0 CH3 6-OCH3 H S 110 Hx
220 3-a 4-a H H - CH-» l 3 -N-C i ^ch3 co2h 2-a 6-a H - 240 iPr2O
221 3-a 4-a H -N-CH-(CH2)3-CH3 C0,H 2-a 6-a H s 98 Pn
222 3-Cl 4-a H co2h — 2-a 6-a H s 120 CH
223 3-Cl 4-a H H 1 — Ν'—CH—CO-.H 0' 2-a 6-a H R.S 212 Pn
224 2-a 4-a H H 1 — .V— CH-CO-H 0’ 2-OCH3 6-OCH3 H R.S 124 Hx
225 2-a 4-a H l - 3 CO,H 2-OCH3 6-OCH3 H S 196 Hx
226 3-a 4-F H H 1 CH-CO-H ή’ 2-OCH3 6-OCH3 H R.S 110 CH
227 3-a 4-a H H 1 — 5—CH-COnH ή' 2-F 6-F H R.S 86 iPr2O
228 3-a 4-a H H -A-CH-(CHz)3-CH3 CO,H 2-F 6-F H S 76 Hx
229 2-ci 5-a H F r~\ COzří '---7 2-OCH3 6-0 CH3 H S 86 iPr2O
230 2-a 6-C1 H ? r~\ -N-CH-CH,-( > 2-OCH3 6-OCH3 H S 268 iPr2O
-51 CZ 281864 B6
Tabulka 12 (pokračování)
231 H H H 9 -N-CH-(CH,)3-CH3 CO,H 2-OCH3 4-OCH3 H S 76 Hx
232 H H H CO2H -- 4-NO2 H H s 100 Hx
233 4-Cl H H H 1 -N-CH-CO,H A 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 116 CH
234 4-Cl H H -N-CH-(CH2)3-CH3 CO,H 2-OCH3 6-OCH3 H S 169 Hx
235 2-ci H H H 1 — N— CH-C0,H ó ’ 2-OCH3 H H R.S 90 CH
236 2-Cl H H -N-CH-(CH3}3-CH3 CO,H 2-OCH3 H H S 87 Hx
237 3-C1 4-Cl H H 1 -N— CH-CO,H 1 n 2-OCH3 H H R.S 100 Hx
238 3-C1 4-Cl H -N-CH-(CH3)3-CH3 CO,H 2-OCH3 H H S 85 Pn
239 2-Cl 5-C1. H CO,H 2-OCH3 6-OCH3 H s 107 Hx
240 3-C1 4-F H -N-CH-(CH2)3-CH3 CO,H 2-OCH3 6-OCH3 H s 96 iPriO
241 3-CI H H H 1 — .V—CH-CO.H A’ 2-OCH3 6-OCH3 H R.S 103 CH
242 3-C1. H H V -N-CH-(CH,)3-CH3 CO,H 2-OCH3 6-OCH3 H S 83 CH
-52CZ 281864 B6
Tabulka 12 (pokračování)
243 3-C1 4-CI H H t -N— CH—COjH ή 2-CHj H H R,S 86 Hx
244 3-C1 4-C1 H ¥ -N-CH-(CH,)3-CH3 CO,H 2-CH3 H H s 85 Pn
245 3-C1 5-a H H J -n-ch-co2h ó 2-OCH3 6-OCH3 H R,s 109 Hx
246 3-C1 5-Cl H -N-CH-(CH2)3-CH3 CO,H 2-OCH3 6-OCH3 H s 97 Pn
247 H H H -N-CH-(CH2)3-CH3 co2h 2-OCH3 6-OCH3 H s 92 Pn
Tabulka 13
PnkLad č. *5 R’5 R(I) -N-Rj c* Teplota táňí(°C) Krystalizační rozpouštědlo
248 2-OCH3 6-OCH3 ca F /—] i co2ch3 KS 107 Pn
249 2-OCH3 6-OCH3 H 1 -N-CH-CO-,Η h' KS 131 iK-20
-53 CZ 281864 B6
Tabulka 13 (pokračování)
250 2-OCH3 6OCH3 CG -u<] co2ch3 KS 111 Pn
251 2-OCH3 6-OCH3 OO H -N-CH-CO,H ώ ’ R,S 112 ίΡτ2θ
252 2-OCH3 6-OCH3 CG co2h s 117 ΐΡτ2θ
253 2-OCH3 6-OCH3 ÓG co2h-- s 142 iPr2O
254 2-OCH3 6-OCH3 ČG -‘G CO.H - 200 ιΡγ2Ο
255 2-OCH3 6-OCH3 ÓO -Go co2h s 260 irr2O
256 2-OCH3 6-OCH3 Ó H 1 . — X—CH-CO->H 1 D KS 118 Pn
257 2-OCH3 6-OCH3 Ó \___ co2h s 128 Pn
258 2-OCH3 6-OCH3 ó v -N-CH-(CH,)3-CH, 1 3 co2h s 110 Pn
259 2-OCH3 6-OCH3 ÓO -0-0 co2h s >260 irGO
260 2-OCH3 6-OCH3 čo GÓ co2h - >260 iPr2O
-54CZ 281864 B6
Tabulka 13 (pokračování)
261 2-OCH3 6-OCH3 co2h - >260 ίΡτ2θ
262 2-OCH3 6-0 CH3 VQ co2h - >260 ϊΡτ2θ
Tabulka 14 0 5 II T
Příklad c« *3 c* Teolota tání (°C) Krystalizační rozootištědlo
263 c6h5-ch2-ch-co2h s 105 Pa
264 c6h5-ch2-ch-co2ch3 s 80 Pn
-55CZ 281864 B6
Tabulka 15
Příklad č. ^R3 C* teplcta tání (°C) Krystalizační rozpouštědlo
265 -N-CH-(CH2)3-CH3 co2h s 110 iPr2O
266 H l — N—CH-CO-jH ' 1 D R,S 120 iPr2O
267 -i/ co2h S 125 CH
-56CZ 281864 B6
1. Biochemické testy
Všechny sloučeniny podle vynálezu byly biochemicky testovány na membránách mozku dospělých morčat. Vazba byla uskutečněna při 20 °C v přítomnosti 50 pM [l25I]-Tyr-neurotensin. Celková vazba byla měřena technikou podle J.L.Sadoul a kol. (citováno výše). V následující tabulce I jsou seřazeny získané biochemické výsledky. Z této tabulky je zřejmé, že několik sloučenin má nanomolámí afinitu, identickou k přírodnímu Iigandu, pro receptory v homogenátu mozků morčat.
Sloučeniny zvláště doložené jsou všechny, vyjma tři, inhibitory neurotensinu při více nebo méně vysokých koncentracích. Uvedená inhibice se pohybuje mezi 5 % při koncentraci 10‘’M (sloučenina příkladu 98) a Cl50 při 1.10'9M (sloučenina přikladu 13).
Tri sloučeniny byly v tomto testu neúčinné (příklady 31, 97 a 125), ale jsou to naprosto podobné aktivním a někdy velmi aktivním látkám, což by nemělo ovlivňovat jejich patentovatelnost, protože se vynález týká chemických skupin a nových látek náležejících do těchto řad. Pro 12 látek (příklady 14, 21, 27, 80, 89, 104, 107, 112, 116, 169, 215 a 263) nebyla určena účinnost a to většinou z důvodu rozpustnosti.
2. Sloučeniny podle vynálezu a kardiovaskulární systém
Podle R. QuiRion a kol., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1978,56,(4),67 1-3 má neurotensin kladný ionotropický a kladný chronotropický účinek na spontání rytmickou kontrakci isolovaného pravé aurikuly morčat. Tyto účinky jsou mediaRed přímou stimulací neurotensinových receptorů přítomných v tkání (R. Quinion a kol. Br. Joum. Pharmac., 1980, 68, 83-91). Jeden z derivátů podle vynálezu, sloučenina podle příkladu 13, byl studován podle těchto testů. Jim indukovaná inhibiční dávka je závislá na kladném ionotropickém a chronotropickém účinku vyvolaném koncentrací I.10'8M neurotensinu na spontání rytmické kontrakce pravé aurikoly morčat s příslušným Cl5o při 4,2 nM a 1,6 nM.
3. Sloučeniny podle vynálezu a centrální nervový systém
Jak bylo dokázáno pro cholecystokinin P. Wormsem a kol., Life Sci., 1986, 39, 2199-2208, intrastriatální a unilaterální injekce neurotensinu (10 pg v 1 ml) kontralaterálně myší samici CD 1 (Charles River France) při vědomí také vyvolává kontralaterální rotační chování v místě injekce.
Sloučeniny v příkladě 13 podávané intraperitoneální cestou nebo per os, buď 30, nebo 60 minut před injekcí neurotensinu. způsobují redukci rotace vyvolanou uvedeným neuropeptidem. Potlačení 80% rotace nastane při dávce 80 pg/kg (per os), což dokazuje, že uvedená látka působí proti neurotensinu na úrovni centrálního nervového systému.
4. Sloučeniny podle vynálezu a gastrointestinální systém
Neurotensin v koncentraci 3.10’8 M má účinek, způsobující spontání kontrakce isolovaného krysího fundusu. V tomto případě sloučenina z příkladu 137 v koncentraci 3.10-6 M inhibuje 46 % kontrakcí způsobených neurotensinem.
Je také mimořádně důležité zdůraznit, že pyrazolové deriváty podle vynálezu jsou první nepeptidické molekulové ligandy neurotensinových receptorů.
-57CZ 281864 B6
Tabulka I: VÝSLEDKY BIOCHEMICKÝCH TESTŮ
Číslo pokusu n; íl50 morče nebo % při >0”^!“! Číslo pokusu N! ;C5Q morče nebo % oř: ιο*5η číslo pokusu N; íU5q morč? neoo % oři
1 1 40 % 36 1.10-5 71 3.10-6
2 8.10-6 37 1.10-5 72 1.10-5
3 4% | 38 4.10-5 73 1 8.10-6
4 1.10'5 39 | 60 % 74 44%
5 3.10'6 40 1.10-5 75 1.10-5
6 36% 41 1.10-5 76 1 1.10-5
7 7 % 42 2.10-5 77 9.10-6
' 8 1.10-9 43 5.10-5 78 8.10-7
9 1.10-9 44 5.10-5 79 1 7.10-7
10 1.10-6 45 35 % 80 NT
11 1.10-9 46 1.10-5 81 4.10'6
12 1.10-6 47 32% 82 53 %
13 1.10-9 48 1.10-5 83 1.10-5
14 NT 49 36 % 84 7.10-5
15 13% 50 32% 85 2.10-6
16 11 % 51 43 % 86 40 %
17 1.10-5 52 14% 87 45 %
18 62% 53 1.10-5 88 1.10-6
19 4.10-5 54 30 % 89 NT
20 1.10-5 55 3.10-5 90 5.10-7
21 NT 56 1.10-5 91 1.10-6
22 • 11% 57 1.10-5 92 7.10-6
23 25 % | 53 1.10-5 93 1.10-6 ·
24 | 14 % | 59 10 % 94 3.10*6
25 45 % 60 3.10-6 | 95 1.10’6
26 40 % 61 6.10-5 96 2.10'6
27 NT 62 2.10-5 97 0 %
28 1 30 % 63 45 % 98 5 %
29 1.10-5 64 8.10-6 99 27 %
30 6.10-5 65 3.10-6 100 10 %
31 ( 0 % 66 4.10-6 101 1.10-6
32 | 1.10-5 67 2.10-6 102 3.10-6
33 59 % 63 1.10-5 103 10 %
34 | 2.10-5 69 1.10-5 104 NT
35 1.10-5 | 70 6.10*6 105 18%
-58CZ 281864 B6
Číslo pokusu '-so more» nebo ‘i oři ÍO'-m číslo pokusu 1 ‘'-5ú morče nebo ?í oři í číslo pokusu N~ t(75O morče nebo při
106 1 30 % 141 3.10-7 176 2.10’6
107 I NT | 142 35 % 177 4.10-7
108 1.10’6 143 4.10'8 178 . 2.10-6
109 50 % 144 3.10-8 179 3.10-7
110 2.1O5 145 1.10-7 1 180 8.10-8
111 60 % 146 1.10-8 1 181 2.10-8
112· NT . 147 3.IO-9 182 4.10-7
113 5.10’6 148 3.10'6 183 2.10-6
114 1.10-6 | 149 20 % 184 1.10-7
115 7.10-6 150 4.10-7 185 24%
116 NT 151 56 % 186 6.IO-9
117 45 % 152 7.10'7 187 55 %
118 7.10-7 153 4.10'6 188 63 %
119 42% 154 3.IO-9 189 7.10-8
120 42% 155 1.10-7 190 2.IO-9
121 42% 156 2.10’7 191 18 %
122 2.10-7 157 · 3.10'7 192 5.IO-5
123 40 % 158 1.10'7 193 9.10-6
124 1.10·5 159 2.10-8 194 4.10-6
125 · 0 % 160 2.10-6 195 5.10-7
126 47 % 161 2.10-6 196 8.10-8
127 53 % 162 6.10-9 197 1.10’6
’ 128 66 % 163 2.10’6 198 1.10-7
129 | 52% | 164 6.10’7 199 I.IO-5
130 49% 165 4.10-7 200 49 %
131 3.105 166 8.10’8 201 1.10-6
132 5.10-6 167 26 % | 202 40 %
133 2.10-6 168 1.10-7 203 22 %
134 1.10-6 169 NT 204 2.10-7
135 5.10-8 170 1.10-6 205 1 1.10’6
136 4.1O9 171 6.10’9 206 3.10-6
137 7.10-5 172 | 4.10’8 207 9.10-8
138 1 1.10-7 173 5.10’7 208 2.10-7
139 2.10’8 174 4.10-6 209 9.10-7
140 9.IO-9 175 3.10-7 210 5.10-7
-59CZ 281864 B6
číslo pokusu -<-5ů morče nebo oři 10'5« číslo pokusu Ni morče neoo % při I0~'m Číslo pokusu <50 morče nebo % při :o-3ř1
211 3.1O’7 230 • 1.10-6 249 4.10-9
212 2.1O'7 231 40 % 250 4.10-'
213 6.10-3 232 1 1.10-5 251 2.10-6
214 1-10-7 233 3.10-7 252 9.10-7
215 NT 234 6.1O’7 253 1.10-5
216 9.10“7 235 25% 254 7.10-9
217 4.10-6 236 18 % 255 5.10-3
218 6 % 237 5.10-6 256 9.10-7
219 47 % 238 7.10-6 257 14%
220 34% 239 7.10-7 258 2.10’6
221 4.10-6 240 1.10-7 259 5.10-9
222 4.10-6 241 3.10-3 260 1.10-9
223 2.10-6 242 1.10-7 261 1.10-6
224 6.10-3 243 45 % 262 4.10-9
225 2.1O-7 244 40 % 263 NT
226 5.10-3 245 1.10-7 264 11 %
227 48 % 246 2.1O'7 í 265 i.io-7
228 41 % 247 | 3.10-6 266 6.10-3
229 2.1O'7 248 | 2.107 267 2.10-6

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 3-Amidopyrazolové deriváty obecného vzorce I nebo Γ (I)
    O kde R[ znamená skupinu:
    kde Rlt R'i a Ri každý nezávisle znamená atom vodíku, atom halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s l až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
    - cykloalkylovou skupinu, kde alkyly mají 3 až 6 uhlíkových atomů,
    - tetrahydronaftylovou skupinu,
    - pyridylovou skupinu,
    - naftylovou skupinu, monosubstituovanou halogenem,
    - chinolylovou nebo isochinolylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou halogenem,
    - skupinu benzothiazol-2-ylovou,
    - benzothiadiazolylovou skupinu,
    - ftalazinytdionovou skupinu,
    -61 CZ 281864 B6
    Rta znamená benzylovou skupinu monosubstituovanou halogenem,
    Riv znamená atom vodíku, atom halogenu,
    Rv znamená skupinu:
    kde R5, R's a R5 každý nezávisle znamená atom vodíku, atom halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethoxylovou skupinu, fenylovou skupinu,
    - naftylovou skupinu,
    - pyridylovou skupinu,
    - styrylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
    - nebo R[V a Rv společně znamenají skupinu:
    I kde fenylová skupina substituuje pyrazol v poloze 5 a skupina (CH2)j, kde i = 1 až 3, substituuje pyrazol v poloze 4,
    R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s I až 4 uhlíkovými atomy,
    Z znamená hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aminoskupinu, buď X znamená atom vodíku a X' znamená atom vodíku, přímou, nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, (cykloalkyl)alkylovou skupinu, kde cykloalkyl má 3 až 6 uhlíkových atomů a alkyl má 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s l až 4 uhlíkovými atomy, karboxyalkylovou skupinu, kde alkyl má 1 až 4 uhlíkové atomy, acetamidoalkylthiomethylovou skupinu, kde alkyl má 1 až 4 uhlíkové atomy, guanidinoalkylovou skupinu, kde alkyl má 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atomy, fenylalkylovou skupinu, kde alkyl má 1 až 4 uhlíkové atomy a kde fenyl je popřípadě substituován halogenem nebo hydroxylem, heteroarylalkylovou skupinu, kde heteroaryl znamená imidazolyl nebo nesubstituovaný indolyl a kde alkyl má 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo adamantylovou skupinu, nebo X znamená atom vodíku a X' a R tvoří společně s atomem dusíku, k němuž je vázán substituent R, kruh
    -N — CH —
    H2C (CH2)ra
    -62CZ 281864 B6 kde m = l nebo 2, nebo kruh indolový nebo tetrahydro-4,5,6,7-thieno[2,3-c]pyridinový, nebo X a X' každý nezávisle znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo X, X' a uhlíkový atom, k němuž jsou vázány, společně tvoří cykloalkylidenovou skupinu s 3 až 12 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s l až 3 uhlíkovými atomy, adamantylidenovou skupinu, chinuklidinylidenovou skupinu, piperidinyiid-4-enovou skupinu, popřípadě N-substituovanou benzylovou skupinou, tetrahydronafitylidenovou skupinu, tetrahydropyranylid-4-enovou skupinu, dihydro-2,3(4H)benzothiopyranylid-4-enovou skupinu, skupinu obecného vzorce a
    CH2-CH-C= I
    CHf-CH-tCHJ, kde η’ = 1 nebo 2, nebo skupinu obecného vzorce b nebo jejich případné soli s minerálními nebo organickými kyselinami nebo s minerálními nebo organickými bázemi.
  2. 2. 3-Amidopyrazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I nebo Γ, kde RI znamená skupinu: kde R|, R'| a Rt každý nezávisle znamená atom vodíku, atom halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
    - pyridylovou skupinu,
    - naftylovou skupinu, monosubstituovanou halogenem,
    R[a znamená benzylovou skupinu, monosubstituovanou halogenem,
    -63CZ 281864 B6
    Riv znamená atom vodíku, atom halogenu,
    Rv znamená skupinu:
    kde R5, R'5 a Rs každý nezávisle znamená atom vodíku, atom halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethoxylovou skupinu, fenylovou skupinu,
    - naftylovou skupinu,
    - pyridylovou skupinu,
    - styrylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
    - nebo Riv a Rv společně znamenají skupinu:
    kde fenylová skupina substituuje pyrazol v poloze 5 a skupina (CH2)í, kde i = 1 až 3, substituuje pyrazol v poloze 4,
    R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
    Z znamená hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aminoskupinu, buď X znamená atom vodíku a X’ znamená atom vodíku, přímou, nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyalkylovou skupinu, kde alkyl má 1 až 4 uhlíkové atomy, acetamidoalkylthiomethylovou skupinu, kde alkyl má 1 až 4 uhlíkové atomy, guanidinoalkylovou skupinu, kde alkyl má 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atomy, fenylalkylovou skupinu, kde alkyl má 1 až 3 uhlíkové atomy a kde fenyl je popřípadě substituován halogenem nebo hydroxylem, heteroarylalkylovou skupinu, kde heteroaryl znamená imidazolyl nebo nesubstituovaný indolyl a kde alkyl má l až 4 uhlíkové atomy, nebo X znamená atom vodíku a X' a R tvoří společně s atomem dusíku, k němuž je vázán substituent R, kruh kde m = 1 nebo 2,
    -64CZ 281864 B6 nebo X a X' každý nezávisle znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo jejich případné soli s minerálními nebo organickými kyselinami nebo s minerálními nebo 5 organickými bázemi.
  3. 3. 3-Amidopyrazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R, X, X', Z, R[V a Rv mají významy uvedené v nároku 1 a Rt znamená fenylovou skupinu substituovanou Rb R’i a Rb ío které mají významy uvedené v nároku 1, nebo naftylovou skupinu monosubstituovanou halogenem.
  4. 4. 3-Amidopyrazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I nebo Γ, kde R, X, X', Z, Rj, 15 R[a a R[V mají významy uvedené v nároku 1 a Rv znamená fenylovou skupinu substituovanou R5,
    R*
  5. 5 a R5, které mají významy uvedené v nároku 1 a výhodně znamenají vodík nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo Rv znamená naftylovou skupinu.
    20 5. 3-Amidopyrazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I nebo Γ, kde X, X' a uhlíkový atom, k němuž jsou vázány, tvoří adamantylidenovou skupinu, skupinu vzorce a nebo vzorce b, uvedených v nároku 1.
    25
  6. 6. 3-Amidopyrazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce kde R| znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího 1-naftyl, 4-chlor-l-naftyl, 40 5-isochinolyl, 5-chinolyl, 3-chinolyl, 7-chlor-4-chinolyl nebo
    2,l,3-benzothiadiazol-4-yl a každý ze substituentů Rs a R's znamená 2- nebo 6-methoxy, nebo jejich případné soli s minerálními nebo organickými kyselinami nebo s minerálními nebo organickými bázemi.
  7. 7. 3-Amidopyrazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ri je 7-chlor-4chinolylová skupina, RiV je vodík, Rv je 2,6-dimethoxyfenyl, R je vodík, Z je hydroxyl a X a X' a uhlíkový atom, k němuž jsou vázány, tvoří adamantylidenovou skupinu, nebo jejich případné soli s minerálními nebo organickými kyselinami nebo s minerálními nebo 50 organickými bázemi.
    -65CZ 281864 B6
  8. 8. Způsob přípravy 3-amidopyrazolových derivátů obecného vzorce I nebo Γ podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že na funkční derivát pyrazolkarboxylové kyseliny obecného vzorce II nebo 11' «1
    COOH
    R IV COOH \___/ (Π) (ΙΓ) kde Ri, R[v, Rv a Ru mají výše uvedený význam, se působí aminokyselinou, popřípadě chráněnou chránící skupinou vzorce
    R X’
    I I
    HN-C-C-Z
    I II x o kde R, X, X' a Z mají výše uvedený význam, získaná sloučenina se popřípadě převede na sůl.
  9. 9. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 nebo její případnou sůl ve směsi s alespoň jedním farmaceutickým nosičem.
CS912574A 1990-08-20 1991-08-20 3-Amidopyrazolové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující CZ281864B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9010486A FR2665898B1 (fr) 1990-08-20 1990-08-20 Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS257491A3 CS257491A3 (en) 1992-06-17
CZ281864B6 true CZ281864B6 (cs) 1997-03-12

Family

ID=9399742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS912574A CZ281864B6 (cs) 1990-08-20 1991-08-20 3-Amidopyrazolové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující

Country Status (32)

Country Link
US (6) US5420141A (cs)
EP (1) EP0477049B1 (cs)
JP (1) JP2694932B2 (cs)
KR (1) KR100223074B1 (cs)
AR (1) AR248133A1 (cs)
AT (1) ATE187167T1 (cs)
AU (1) AU646683B2 (cs)
BR (1) BR9103550A (cs)
CA (4) CA2166903C (cs)
CZ (1) CZ281864B6 (cs)
DE (1) DE69131813T2 (cs)
DK (1) DK0477049T3 (cs)
ES (1) ES2142798T3 (cs)
FI (1) FI104170B1 (cs)
FR (1) FR2665898B1 (cs)
GR (1) GR3032732T3 (cs)
HK (1) HK1005136A1 (cs)
HU (2) HU217435B (cs)
IE (1) IE912932A1 (cs)
IL (1) IL99225A (cs)
LT (1) LT3520B (cs)
LV (1) LV10434B (cs)
MX (1) MX9203576A (cs)
MY (1) MY121908A (cs)
NO (1) NO300212B1 (cs)
NZ (1) NZ239476A (cs)
PL (1) PL169085B1 (cs)
PT (1) PT98717B (cs)
RU (1) RU2066317C1 (cs)
SG (1) SG52322A1 (cs)
TW (1) TW366337B (cs)
ZA (1) ZA916583B (cs)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
FR2713224B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2713225B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0666851A4 (en) * 1992-11-02 1995-08-30 Merck & Co. Inc. Substituted phthalazinones as nerotensin antagonists.
FR2711140B1 (fr) * 1993-10-12 1996-01-05 Sanofi Sa 1-Naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués actifs sur la neurotensine, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US6492411B1 (en) 1993-11-30 2002-12-10 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
CZ294630B6 (cs) * 1993-11-30 2005-02-16 G. D. Searle & Co. Substituované pyrazolylbenzensulfonamidy pro léčení zánětů
US6716991B1 (en) 1993-11-30 2004-04-06 G. D. Searle & Co. Process for preparing a substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2722193B1 (fr) * 1994-07-08 1996-10-04 Sanofi Sa Derives n-oxydes de 1-(7-chloro-4-quinoleinyl)pyrazole-3-carboxamides substitues, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceitiques les contenant
FR2732967B1 (fr) * 1995-04-11 1997-07-04 Sanofi Sa 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
FR2741621B1 (fr) * 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2742148B1 (fr) * 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
ZA9711102B (en) * 1996-12-16 1998-08-13 Yamanouchi Pharma Co Ltd N-[(substituted 5-membered heteroaryl)carbonyl] guanidine derivative
US5760056A (en) * 1997-03-03 1998-06-02 Sanofi Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation
DE69830997T2 (de) * 1997-03-03 2006-02-09 Sanofi-Aventis Pharmazeutische zusammensetzungen, die schwerlösliche arzneistoffe enthalten
US5837714A (en) * 1997-03-03 1998-11-17 Sanofi Solid pharmaceutical dispersions
US5776987A (en) * 1997-03-03 1998-07-07 Sanofi Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical suspension formulation
US6197787B1 (en) 1997-03-03 2001-03-06 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical formulations containing poorly soluble drug substances
EP1023066A4 (en) * 1997-06-13 2001-05-23 Smithkline Beecham Corp NEW PYRAZOLE AND PYRAZOLINE SUBSTITUTED COMPOUND
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
JP2001526230A (ja) 1997-12-19 2001-12-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ヘテロアリール置換イミダゾール化合物、その医薬組成物および使用
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
DE69917296T2 (de) * 1998-08-20 2005-05-25 Smithkline Beecham Corp. Neue substituierte triazolverbindungen
US6548503B1 (en) 1998-11-04 2003-04-15 Smithkline Beecham Corporation Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines
US6191147B1 (en) * 1998-12-24 2001-02-20 Ppd Discovery, Inc. Pyrazole compounds and uses thereof
FR2800375B1 (fr) * 1999-11-03 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2800372B1 (fr) * 1999-11-03 2001-12-07 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant
DE60015599T2 (de) 1999-11-23 2005-11-03 Smithkline Beecham Corp. 3,4-DIHYDRO-(1H)CHINAZOLIN-2-ON-VERBINDUNGEN ALS CSBP/p38-KINASE-INHIBITOREN
US6759410B1 (en) 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
US7053098B1 (en) 1999-11-23 2006-05-30 Smithkline Beecham Corporation 3,4-Dihydro-(1H) quinazolin-2-one compounds as CSBP/P38 kinase inhibitors
AU1782301A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p39 kinase inhibitors
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
US6914069B2 (en) * 2000-05-19 2005-07-05 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pharmaceutically active compounds and methods of use
IL155367A0 (en) 2000-10-23 2003-12-23 Smithkline Beecham Corp NOVEL 2,4,8-TRISUBSTITUTED-8h-PYRIDO[2,3,-d]PYRIMIDIN-7-ONE COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF, AND USE THEREOF IN THE PREPARATION OF MEDICAMENTS FOR TREATING CSBP/p38 KINASE MEDIATED DISEASES
MXPA04002667A (es) 2001-09-19 2004-06-18 Pharmacia Corp Compuestos de pirazolilo sustituido para el tratamiento de la inflacion.
CA2461567C (en) 2001-09-19 2008-08-19 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl benzenesulfamide compounds for the treatment of inflammation
DE10146867A1 (de) * 2001-09-24 2003-04-24 Bayer Ag Tetrahydroisochinoline
CA2458661A1 (en) * 2001-09-27 2003-04-03 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Methods of increasing endogenous testosterone levels
AR038967A1 (es) * 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de 2,3 - diaril - pirazolidinas como inhibidores de enzimas que degradan la neurotensina
US7166619B2 (en) * 2002-08-14 2007-01-23 Ppd Discovery , Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
WO2004016741A2 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors containing dimethyl-cyclobutane and methods of their synthesis and use
US6649638B1 (en) * 2002-08-14 2003-11-18 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
EP1556373A1 (en) * 2002-10-18 2005-07-27 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7429581B2 (en) * 2002-12-23 2008-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1433788A1 (en) * 2002-12-23 2004-06-30 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
AU2004209495A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2004099157A1 (en) * 2003-05-07 2004-11-18 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
NZ544756A (en) 2003-07-22 2009-09-25 Astex Therapeutics Ltd 3,4-Disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) modulators
WO2005037199A2 (en) * 2003-10-10 2005-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
TW200526641A (en) * 2003-12-26 2005-08-16 Daiichi Seiyaku Co Amidopyrazole derivatives
CA2555331C (en) * 2004-02-20 2011-01-04 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
ITMI20041032A1 (it) * 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
EP1762568A1 (en) * 2004-07-01 2007-03-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives
EP1831177A1 (en) * 2004-12-23 2007-09-12 AstraZeneca AB Therapeutic agents
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
PE20100737A1 (es) 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
WO2006133926A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Carex Sa Pyrazole derivates as cannabinoid receptor modulators
GB0514738D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
ATE538650T1 (de) * 2006-03-10 2012-01-15 Jenrin Discovery Cannabinoid-rezeptor-antagonisten / inverse agonisten zur behandlung von übergewicht
EP2049516A2 (en) * 2006-07-14 2009-04-22 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
GB0619611D0 (en) 2006-10-04 2006-11-15 Ark Therapeutics Ltd Compounds and their use
JP5222855B2 (ja) 2006-12-18 2013-06-26 ７ティーエム ファーマ エイ／エス Ｃｂ１受容体のモジュレーター
US7977358B2 (en) * 2007-07-26 2011-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazol derivatives
US7943653B2 (en) * 2007-08-13 2011-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 5-vinylphenyl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
US8133904B2 (en) * 2007-09-07 2012-03-13 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity
WO2009051772A1 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Duke University Geranylgeranyl transferase inhibitors and methods of making and using the same
KR100917037B1 (ko) * 2007-11-01 2009-09-10 한국과학기술연구원 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체 및 이의제조방법
DE102009036604A1 (de) 2009-07-30 2011-02-03 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Bis-Arylpyrazolamide mit terminaler primärer Amidfunktionalisierung und ihre Verwendung
WO2011156557A2 (en) * 2010-06-11 2011-12-15 Thomas James B Compounds active at the neurotensin receptor
CN102250006B (zh) * 2011-05-12 2014-03-05 范如霖 3-吡唑羧酸酰胺类化合物、其制备方法及其在制备作为cb1受体抑制剂药物中的应用
EP2740726A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-11 3B Pharmaceuticals GmbH Neurotensin receptor ligands
US20170174633A1 (en) * 2014-03-25 2017-06-22 Research Triangle Institute Pyrazole compounds selective for neurotensin 2 receptor
PE20170664A1 (es) 2014-06-06 2017-06-10 Res Triangle Inst Agonistas del receptor de apelina(apj) y usos de los mismos
BR112018011784A2 (pt) 2015-12-09 2018-12-04 Res Triangle Inst agonistas aprimorados do receptor de apelina (apj) e usos dos mesmos
EP3279197A1 (en) * 2016-08-03 2018-02-07 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Diagnosis, treatment and prevention of neurotensin receptor-related conditions
TWI805699B (zh) 2018-03-01 2023-06-21 日商日本煙草產業股份有限公司 甲基內醯胺環化合物及其用途
US10988462B2 (en) 2018-04-04 2021-04-27 Japan Tobacco Inc. Pyrazole compounds substituted with heteroaryl and pharmaceutical use thereof
WO2021041791A1 (en) * 2019-08-29 2021-03-04 Rti International, Inc. Methods and uses for apelin receptor agonists

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4134987A (en) * 1976-01-14 1979-01-16 Huppatz John L Compounds and compositions
IL66109A0 (en) * 1981-06-26 1982-09-30 Warner Lambert Co Basic acyl amides of(5-amino-1,3-dialkylpyrazol-4-yl)(aryl)methanones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4495195A (en) * 1982-11-01 1985-01-22 Eli Lilly And Company Xanthine oxidase inhibiting 3(5)-phenyl-substituted-5(3)-pyrazole-carboxylic acid derivatives, compositions, and methods of use
DE3332633A1 (de) * 1983-09-09 1985-04-04 Luitpold-Werk Chemisch-pharmazeutische Fabrik GmbH & Co, 8000 München Substituierte carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, und arzneimittel
IL73419A (en) * 1983-11-07 1988-02-29 Lilly Co Eli 1h-pyrazole-4-(thio)carboxamide derivatives,their preparation and herbicidal compositions containing them
JPS611651A (ja) * 1984-06-12 1986-01-07 Toyama Chem Co Ltd Ｎ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類およびその製造法並びにそれらを含有する抗潰瘍剤
WO1986002641A1 (en) * 1984-10-29 1986-05-09 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyrazolecarboxamide derivatives, process for their preparation, and bactericides containing them as effective ingredients
JPH0678342B2 (ja) * 1986-01-07 1994-10-05 三共株式会社 新規マクロライド化合物
US4792565A (en) * 1986-04-24 1988-12-20 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrazolecarbonylamine derivatives and agricultural and horticultural fungicides containing said compounds
US4826868A (en) * 1986-05-29 1989-05-02 Ortho Pharmaceutical Corporation 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use
US4912109A (en) * 1987-02-02 1990-03-27 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl) amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4954506A (en) * 1987-02-02 1990-09-04 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4791112A (en) * 1987-02-02 1988-12-13 The Boc Group, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4916142A (en) * 1987-02-02 1990-04-10 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and their use as analgesics
JPS6425763A (en) * 1987-04-24 1989-01-27 Mitsubishi Chem Ind Pyrazoles and insecticide and acaricide containing said pyrazoles as active ingredient
US4971978A (en) * 1987-09-21 1990-11-20 Nadzan Alex M Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid
JPH04500796A (ja) * 1987-11-30 1992-02-13 イー・アイ・デユポン・デ・ニモアス・アンド・カンパニー 複素環族ピラゾリンカルボキシアニリド類
JP2861104B2 (ja) * 1988-10-14 1999-02-24 三菱化学株式会社 ピラゾールアミド類およびこれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
WO1990014347A1 (en) * 1989-05-24 1990-11-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Indole derivatives and medicine

Also Published As

Publication number Publication date
NZ239476A (en) 1993-11-25
US5420141A (en) 1995-05-30
FR2665898A1 (fr) 1992-02-21
TW366337B (en) 1999-08-11
CA2049514C (en) 1997-02-25
DE69131813D1 (de) 2000-01-05
AU646683B2 (en) 1994-03-03
JP2694932B2 (ja) 1997-12-24
RU2066317C1 (ru) 1996-09-10
CA2166902A1 (en) 1992-02-21
LT3520B (en) 1995-11-27
PL169085B1 (pl) 1996-05-31
CS257491A3 (en) 1992-06-17
EP0477049B1 (fr) 1999-12-01
HU211970A9 (en) 1996-01-29
LTIP656A (en) 1995-01-31
CA2166902C (en) 1999-01-19
KR100223074B1 (ko) 1999-10-15
FR2665898B1 (fr) 1994-03-11
NO300212B1 (no) 1997-04-28
ATE187167T1 (de) 1999-12-15
FI913917A (fi) 1992-02-21
FI104170B (fi) 1999-11-30
ES2142798T3 (es) 2000-05-01
IE912932A1 (en) 1992-02-26
IL99225A0 (en) 1992-07-15
SG52322A1 (en) 1998-09-28
MX9203576A (es) 1992-07-01
US5635526A (en) 1997-06-03
CA2049514A1 (en) 1992-02-21
HU912750D0 (en) 1992-01-28
CA2166901A1 (en) 1992-02-21
HK1005136A1 (en) 1998-12-24
US5607958A (en) 1997-03-04
CA2166903C (en) 1998-09-01
DK0477049T3 (da) 2000-04-25
HUT59106A (en) 1992-04-28
NO913234L (no) 1992-02-21
PL291463A1 (en) 1992-07-13
KR920004354A (ko) 1992-03-27
ZA916583B (en) 1992-05-27
AU8259691A (en) 1992-02-27
LV10434B (en) 1995-10-20
PT98717B (pt) 1999-01-29
LV10434A (lv) 1995-02-20
CA2166901C (en) 1999-01-26
FI913917A0 (fi) 1991-08-19
NO913234D0 (no) 1991-08-19
CA2166903A1 (en) 1992-02-21
US5744491A (en) 1998-04-28
GR3032732T3 (en) 2000-06-30
FI104170B1 (fi) 1999-11-30
MY121908A (en) 2006-03-31
US5616592A (en) 1997-04-01
DE69131813T2 (de) 2000-05-31
BR9103550A (pt) 1992-04-07
PT98717A (pt) 1992-07-31
AR248133A1 (es) 1995-06-30
IL99225A (en) 1995-10-31
EP0477049A1 (fr) 1992-03-25
JPH04244065A (ja) 1992-09-01
HU217435B (hu) 2000-01-28
US5744493A (en) 1998-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ281864B6 (cs) 3-Amidopyrazolové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující
CZ297667B6 (cs) Derivát pyrazolkarboxylové kyseliny, zpusob jeho prípravy a farmaceutické prostredky, které ho obsahují
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
AU639043B2 (en) Pyridazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NL193541C (nl) 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten.
Rehse et al. New 2‐amino‐thiazole‐4‐acetamides with antiplatelet activity
SK286320B6 (en) Imidazole derivative, method for its preparing and use and pharmaceutical compositions containing it
US5902819A (en) Triazole derivatives
Vraničar et al. Synthesis and transformations of a pyrazole containing α, β-didehydro-α-amino acid derivatives
US4866173A (en) Therapeutic substituted semicarbazides
CS225004B1 (en) The production of the derivate of 3-amine-delta raised to the square-pyrasoline
FR2665442A1 (fr) Derives d&#39;alkyl-6 pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2654727A1 (fr) Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
IL99819A (en) History of Imidazol-2-Il of Transformed Bicyclic Compounds, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
EP0109500A1 (en) Therapeutic substituted semicarbazides
SK6512001A3 (en) Fluorinated 3,4-dihydroquinoline derivatives used as nos inhibitors
MXPA01007781A (es) Derivados de acido pirazolcarboxilico, su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
MXPA00002946A (en) 9,10-dihydro-9, 10-ethanoanthracene derivatives as phospholipase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080820