LT3520B - Derivatives of 3-amidopyrazole, process for preparing thereof and pharmaceutical composition containing them - Google Patents

Derivatives of 3-amidopyrazole, process for preparing thereof and pharmaceutical composition containing them Download PDF

Info

Publication number
LT3520B
LT3520B LTIP656A LTIP656A LT3520B LT 3520 B LT3520 B LT 3520B LT IP656 A LTIP656 A LT IP656A LT IP656 A LTIP656 A LT IP656A LT 3520 B LT3520 B LT 3520B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
group
substituted
alkyl
och
formula
Prior art date
Application number
LTIP656A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Boigegrain
Danielle Gully
Francis Jeanjean
Jean-Charles Molimard
Original Assignee
Sanofi Elf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Elf filed Critical Sanofi Elf
Publication of LTIP656A publication Critical patent/LTIP656A/xx
Publication of LT3520B publication Critical patent/LT3520B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
    • C07D231/30—Two oxygen or sulfur atoms attached in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Šis išradimas apima: naujus pirazolo darinius, 3-čiojoje padėtyje turinčius amino grupę, pakeistą amino rūgštimi arba vienu jos dariniu, ir skirtingai pakeistą 1, 2, 4 arba 5 pirazolo žiedo padėtyse; jų gamybos būdą ir farmacines kompozicijas, sudarytas iš nurodytų pirazolo darinių kaip aktyvių ingredientų.
Junginiai, atitinkantys išradimą, aktyviai veikia centrinę nervų sistemą, širdies-kraujagyslių sistemą arba skrandžio ir žarnų sistemą.
Literatūroje aprašyta daugybė pirazolo darinių.
1,5-Diarilpirazolai, 3 padėtyje pakeisti alkilo grandine, turinčia nuo 2 iki 16 anglies atomų ir įvairiai pakeista, konkrečiai, amidine grupe, ir atitinkantys formulę:
aprašyti EP aprašyme Nr. 0248594, kaip pasižymintys priešuždegiminiu aktyvumu ir aktyvumu širdies-kraujagyslių sistemos atžvilgiu.
kurioje B2 yra arba vandenilio atomas arba metilo grupė, B3 yra, pavyzdžiui, alkilas, o B5, B’s ir B5 nepriklausomai viena r.uo kitos yra, pavyzdžiui, vandenilis, halogenas, C3-C3 - alkoksigrupė, aprašyti Anglijos patente Nr. 2130205, kurie taikomi žinduoliams šlapimo rūgšties kiekio kraujyje sumažinimui.
Tuo pačiu, Journal of the Chemical Society, 1973, 25322534 aprašo, kad 2-morfolino-5-fenil-5-fenilazo-furano druskos persigrupuoja į 3 padėtyje pakeistus 1,5-difenilpirazolus, atitinkančius šią formulę:
/~\
Paraiška patentui W0 Nr terociklinius junginius, tinkančius šią formulę:
89/02431 aprašo naujus N-hekonkrečiai, pirazolilo, atiLT 3520 B
kurioje, pavyzdžiui:
- Ar yra pirazolilas;
- B yra /CH2/m, čia m = 0-4;
- Z yra -C = 0; n = 1-3;
- Rx ir R2 yra vandenilis, alkilas C^-Cg arba kartu sukuria ciklinį aminą.
Šie acilgliutamino arba asparaginės rūgšties amidopirazolo dariniai aprašyti kaip turintys inhibuojančias cholecistokininą savybes.
Dabartiniu metu atrasta, kad įvairiu būdu pakeisti
3-amidopirazolo dariniai yra efektyvūs centrinės nervų sistemos atžvilgiu, pavyzdžiui, išstumdami tritia- arba jod-neurotensiną iš jo receptoriaus.
Tokiu būdu, atitinkamai pagal vieną pateiktą išradimo 20 variantą, jo objektu yra 3-amidopirazolas, atitinkantis /1/ arba /!'/ formulę:
Rl /1/ □ R
/CH / - c π I r _ ii o
/1 ’ / kurioje:
- R! yra:
Čia Rx, R1! ir Rx yra nepriklausomai vienas nuo kito vandenilio atomas, halogeno atomas, hidroksilas, linijinė arba išsišakojusi alkilo grupė Cj-C,,, alkoksilo grupė Cj^-C^, trif luormetilo grupė, trif luormetoksigrupė, nitrogrupė, karboksilo grupė arba amino grupė;
: karboksialkilo arba alkoksikarbonilalkilo grupė, kurioje alkilai yra ^-04 liekanos;
: cikloalkilo grupė, kurioje alkilai yra C3-C6 liekanos;
: tetrahidronaftilo grupė;
: piridilo grupė;
: naf tilo grupė, pakeista Rx, R'x , R! , kurie aprašyti anksčiau;
: benzilo grupė, pakeista Rx, R% ir Rx , kurie aprašyti anksčiau;
: cinamilo grupė, pakeista, jei būtina, aromatiniame žiede halogenu, hidroksilu arba alkoksigrupe C1-C4;
chinolilo arba izochinolilo grupė, pakeista, jei būtina Rx, R' x ir Rx , kurie aprašyti anksčiau;
: 2-benzotiazolilo grupė;
: chinoksalinildioninė grupė;
: 1-ftalazinilo grupė : benzotiadiazolilo grupė;
: metileno grupė, pakeista 5- arba 6-nare heterocikline grupuote, tokia kaip piridilas arba tienilas;
- Rla yra benzilo grupė, pakeista Rx, R'x ir Rx , kurie aprašyti anksčiau;
- R yra vandenilis, linijinis arba išsišakojantis alkilas Cx-C4;
- n prilyginama 0, 1, 2 arba 3;
arba * yra vandenilis, arba *' yra vandenilis; linijinis arba išsišakojęs alkilas iCx-C6; arilas; aminoalkilas Cx-C4; hidroksialkilas Cx-C4; karboksialkilas, kuriame alkilinę grupė yra Cx-C4 liekana; acetamidoalkilcisteinas, kurio alkilinę grupė yra Cx-C4 liekana; guanidino alkilas, kurio alkilinę grupė yra Cx-C4 liekana; nitroguanidinoalkilas, kurio alkilinę grupė yra Cx-C4 liekana; cikloalkilas C3-C7; arilalkilas, kuriame alkilas yra Cį-C4 liekana ir kuriame arilas, jei būtina, pakeistas halogenu, hidroksilu arba alkilu Cx-C3; heteroariialkilas, kuriame heteroarilas yra imidazolilas, indolilas, nepakeistas arba pakeistas alkilu Ci-C4, hidroksilų arba alkoksi grupe C^-C^, ir kuriame alkilas yra Cj-Cą liekana;
- arba, kai n lygus nuliui, * yra vandenilis, o nagrinėjami kartu *' ir -N-R. sukuria ciklą, nepakeistą arba pakeistą hidroksilų, atitinkantį formulę:
čia m = 2,3 arba 4 arba ciklą, atitinkantį šią formulę:
formulę:
čia t = 1 arba 2 arba ciklą, atitinkantį šią
čia t = 1 arba 2 arba indolinilo, perhidroindolo, 4, 5, 6, 7-tetrahidrotieno/2,3-c/-pirid-6-il ciklą;
arba * ir *' yra nepriklausomai vienas nuo kito alkilas Cx-C4; cikloalkilas C3-C6; fenilas;
Ί
- arba * ir *' surišti ir kartu sukuria cikloalkilo grupę su 2-12 anglies atomų, pakeistą, jei būtina, alkilu Ci~C3;
- arba *, *' ir anglies atomas, su kuriuo jie surišti, sukuria adamantilų grupę; adamantilų grupę, pakeistą vienu arba dviem metilo grupėmis arba hidroksilu, alkoksi grupe C^-C^; halogeno atomu; 1-azaadamantilų grupę; chinuklidinilo grupę; 4-piperidilo grupę, N-pakeistą, jei būtina, benzilo grupe; 2,2,6,6-tetrametilpiperidilo grupę; tetrahidronaftilo grupę; tetrahidropiran-4-il arba tetrahidrotiopiran-4-il grupę, 2, 3-dihidro-4H-benzopiran-4-il grupę; 2,3-dihidro-4Hbenzotiopiran-4-il grupę, atitinkančią a formulę:
kurioje nl = 0, 1; n'l = 1, 2; n2 = 1; n3 = 2, 3 ir V yra anglies atomas arba deguonies atomas, be to, ši
R
I grupė, atitinkanti a formulę, surišta su grupėmis -Nir su - C(O) - Z, kurios aprašytos anksčiau, per vieno arba kito ciklų anglies atomą, arba grupę, atitinkančią b formulę:
C kurioje n4 = 2, 3, 4; n5 = 2, 3 ir V yra anglies arba deguonies atomas, be to, ši grupė, atitinkanti b formulę,
R surišta su grupėmis -N- R ir su - C (O) - Z, kurios aprašytos anksčiau, pasitelkus vieno arba kito ciklų anglies atomą; be to, anksčiau nurodytų grupių a ir b ciklai gali būti, jei būtina, pakeisti viename ir/arba kitame cikluose viena arba dviem alkilo grupėmis C1-C4, o amino rūgštis negali būti alfa - padėtyje prie V, kai V yra deguonis; biciklo/2.2.l/hept-5-en-2-il grupę; 8oksabiciklo/3.2.l/okt-6-en-3-il grupę; 8-tiabiciklo/3.2.l/okt-3-il grupę;
- arba yra vandenilis, yra adamantilų grupė;
adamantilų grupė, pakeista viena arba dviem metilo grupėmis, hidroksilu, alkoksigrupe C^-Cj, halogeno atomu; 1-azaadamantilų grupe; a arba b formulę atitinkančią grupe, kurios aprašytos anksčiau, be to, ryšys tarp šių grupių ir anglies, surištos su - COZ ir -N-R, negali būti alfa - padėtyje prie V, kai pastarasis yra deguonis;
- Z yra hidroksilo grupė; alkoksi grupė Cj-Cg,· deguonies atomas, pakeistas karboksilo rūgščių apsaugine grupe, tokia, kaip tret-butilo, benzilo, benzilo, pakeisto halogeno atomu, alkilu Cx-C6, trifluormetilu, trifluormetoksi arba karboksigrupe; amino grupė; azoto atomas, pakeistas karboksialkilu, kuriame alkilas yra linijinė arba išsišakojusi Cx-C6 liekana, apribojama tuo, kad jei Z yra azoto atomas, pakeistas, kaip aprašyta anksčiau, ir jeigu n = 0, kai * = H, tai *' negali būti grupe;
/ch / - c - ą kurioje x = 1 arba 2, o Q yra hidroksilas, amino grupė, laisva arba pakeista dialkilu Cx-C6 arba alkoksi grupe Cy-Cg;
- RIV yra vandenilio atomas, halogeno atomas arba Cj-Cg alkilas;
- Rv yra:
R
čia R5, R'5 ir R5 yra nepriklausomai vienas nuo kito vandenilio atomas, halogeno atomas, linijinis arba išsišakojęs alkilas Cx-C4, hidroksilas, alkoksigrupė C3-C4, nitrogrupė, trifluormetilas, trifluormetoksigrupė, ciano grupė, amino grupė, karboksilas, karboksialkilas arba fenilas;
- naftilo grupė, nepakeista arba pakeista alkilu C1-C4;
- piridilo grupė;
- stirilo grupė, nepakeista arba pakeista alkilu C1-C4;
- arba RIV ir Rv, nagrinėjamos kartu, yra:
kurioje fenilo grupė 5 padėtyje pakeista pirazolu, o grupė -/CH2li~r kurioje i = 1 iki 3, pakeičia 4 padėtyje pirazolą; V3, V2 ir V3 pakeičia benzeno žiedą ir yra neLT 3520 B io priklausomai viena nuo kitos vandenilis, halogenas arba hidroksilo grupė; arba viena galimų jo druskų su organinėmis arba mineralinėmis rūgštimis arba su mineraliniais arba organiniais pagrindais.
Pateiktame aprašyme terminas arilas suprantamas kaip aromatiniai ciklai, tokie kaip, pavyzdžiui, fenilas.
Kai /1/ arba /1'/ junginiai turi asimetrinę anglį, tai dali išradimo sudaro enantiomerai.
Kai /1/ arba /1'/ junginiai turi grupę, atitinkančią a arba b formulę, tai cikloalifatinės amino rūgštys apima tas, kurioms amino funkcija alifatinės ciklinės sistemos atžvilgiu yra endo-padėtyje, tai ir tas, kurių amino funkcija alifatinio ciklo atžvilgiu yra egzopadėtyje.
Atitinkamų pateikto išradimo /1/ ir /1'/ formulių produktų galimos druskos apima ne tik mineralinių arba organinių rūgščių druskas, kurios užtikrina atsiskyrimą arba tinkamą /1/ . arba /1’į formulių junginių kristalizaciją, tokių, kaip pikrino rūgštis arba oksalo rūgštis, bet ir druskas, kurios yra farmaciškai tinkamos, tokias, kaip chlorhidratą, bromhidratą, sulfatą, hidrosulfatą, dihidrofosfatą, metansulfonatą, metilsulfatą, maleatą, fumaratą, 2-naftalinsulfonatą.
/1/ arba /1'/ formulių produktų galimos druskos apima katijonines druskas, pavyzdžiui, šarminių arba šarminių žemės metalų druskas, tokias kaip natrio, kalio, kalcio druskas, be to, natrio druska yra geriausia, kai nurodytas, /1/ arba /1'/ formulę atitinkantis produktas turi karboksirūgšties grupę.
Išradimą atitinkanti speciali junginių klasė yra suformuojama iš /1/ arba /1'/ formules atitinkančių junLT 3520 B ginių, kuriuose Rx yra arba naftilo grupė, arba fenilo grupė, pakeista Rx, R'x ir Rx , kurie aprašyti anksčiau, be to, kiti pakaitai yra aprašyti anksčiau.
Kita išradimą atitinkanti tinkamiausia junginių grupė yra suformuota iš /1/ arba /1’/ formules atitinkančių junginių, kuriuose Rv yra naftilo grupė arba fenilo grupė, pakeista R5, R's ir R5 , kurie aprašyti anksčiau, be to, kiti pakaitai yra aprašyti anksčiau. Dažiausiai ir geriausia, kai R5, R'5 ir R5 yra vandenilis arba alkoksi grupė Cx-C4.
Kita atitinkanti išradimą tinkamiausia junginių grupė apima /1/ arba /1'/ formulių junginius, kuriuose R, Z, n, R1V ir Rv yra aprašyti anksčiau, čia * ir * ' ir anglies atomas, su kuriuo jie sujungti, suformuoja adamantilų grupę, a formulės grupę arba b formulės grupę, aprašytas anksčiau.
Atitinkamai pagal kitą aspektą pateiktas išradimas apie junginių, atitinkančių /1/ arba /1’/ formules, gavimo būdą, besiskirianti tuo, kad pirazolk^rboksirūgšties funkciniai dariniai atitinka formulę /11/ arba formulę /11'/:
čia Rx, RIV, Rv ir Rla yra aprašyti anksčiau, bei apdorojami amino rūgštimi, apsaugota, jei būtina, apLT 3520 B sauginėmis grupėmis, įprastomis peptidinei sintezei, atitinkančia formule:
R X’ i I
H N - /CH / - C - C - Z n | || /V/ ·*: o čia R, n, *, *' ir Z yra aprašyti anksčiau, arba, jei tai būtina, yra pakeisti.
Pirazolkarboksirūgšties funkcinių darinių, atitinkančių /11/ ir /II'/ formulę, galima naudoti rūgšties chloranhidridą, anhidridą, mišrų anhidridą, esterį, aktyvuotą esterį, pavyzdžiui, p-nitrofenilo esterį arba laisvą rūgštį, laiku aktyvuotą, pavyzdžiui, pasitelkus N,N-dicikloheksilkarbodiimidą arba pasitelkus benzotriazolil-N-oksitris-/dimetilamino/-fosfonio heksafluorfosfatą (BOF).
Siekiant gauti atitinkamas laisvas rūgštis, nuo tokiu būdu gautų /1/ ir /1'/ junginių, jei būtina, gali būti nuimta apsauga.
Esteriai /Ha/ ir /II'a/, anksčiau aprašytų karboksirūgščių /11/ ir /II'/ pirmtakai, yra sintezuojami, pasinaudojant metodu, aprašytu Chem, Pharm, Bull, 1984, 32, 4, 1577.
Junginių /1/ arba /1'/ gavimo būdas, pasitelkus esterius /Ha/ ir /Il'a/, pateiktas sekančioje schemoje:
schema
COOH
(Π) ar-
---> (I) ar- (Γ) (ΙΓ)
Pirma stadija a) apima ketono natrio anoliatų gavimą, 5 atitinkančių 1 formulę, kurioje Rv ir RIV yra aprašyti anksčiau, ir kurie yra veikiami ekvimoliniu eti-1oksalato kiekiu (stadija b)) alkoholyje, tokiame kaip, pavyzdžiui, metanolis, atitinkamai pagal L. CLAISEN,
Ber., 1909, 42, 59. Po nusodinimo etilo eteryje filtruojant išsiskiria natrio enoliatai (III).
Tokiu būdu gauti natrio enoliatai (III) ir hidrazino arba hidrazino darinių Rj-NHNl·^ perteklius yra šildomi iki susiformuos acto rūgšties flegma (stadija c)).
Tuo atveju, jei Rx yra pakeista benzilo grupuotė arba nepakeista Rla grupė, . tai, kondensuojantis benzilhidrazinui su (III) junginiais, gaunamas kintamos sudėties junginių /Ha/ ir jo izomero /II'a/ mišinys (priklausomai nuo pakaitų Rv prigimties ir padėties), atitinkantis šią formulę:
čia Rla, RIV ir Rv yra aprašyti anksčiau.
Vėliau du izomerai /Ha/ ir /II’a/ gali būti atskirti chromatografijos kolonėlėje metodu. Po esterių muilinimo reakcijas gaunamos švarios izomerinės rūgštys, kurios priverčiamos reaguoti, pavyzdžiui, su sulfinilchloridu. Po to vykdoma rūgščių chloranhidrido kondensacija su /V/ formulės aminorūgštimis, kad gauti atitinkančius išradimą junginius /1/ ir /1'/ (stadija e)).
Būdo variantas tuo atveju, kai Rx yra benzilo arba cinamilo grupė, sudaryta iš nepakeisto hidrazino ir /111/ junginio kondensacijos (stadija c')), siekiant gauti lH-pirazolo darinį (IV), kuris vėliau pakeičiamas, dalyvaujant NaH arba NaNH2, RXE arba RlaE grupe (stadija c)), čia E yra atskylanti grupė, tokia, kaip halogenas, p-toluolsulfoniloksigrupė (toziloksigrupė arba metansulfoniloksigrupė (meziloksigrupė).
3-amidopirazolo dariniai /1/ ir /1’/, t.y. išradimo objektai, gaunami vėliau, remiantis pirazolo rūgštimis, kai, veikiant šarminiam agentui, tokiam kaip, pavyzdžiui, kalio hidroksidas (etapas d) ) su vėlesniu parūgštinimu, esterių dariniai /Ha/ ir /Ha’/ virsta į juos atitinkančias /11/ ir /II'/ rūgštis.
Atitinkamai /1/ ir /1' / formulių junginiai gaunami taip, kaip aprašyta anksčiau.
Jei aminorūgštis kaip pakaitą turi hidroksilo grupę, tai pastaroji, atitinkamai pagal įprastini metodą, gali būti apsaugota paprastai tam naudojama O-apsaugine grupe su vėlesniu apsaugos nuėmimu.
Kai /1/ arba /1'/ formulės produktas yra šarminio pobūdžio ir yra gaunamas laisvos bazės forma, tai druskų susidarymas vyksta apdorojant išrinkta rūgštimi organiniame tirpiklyje. Laisvą bazę, ištirpintą, pavyzdžiui, alkoholyje, tokiame, kaip izopropanolis, apdorojus išrinktu rūgšties tirpalu tame pačiame tirpiklyje, gaudama atitinkama druska, kuri išskiriama atitinkamai panai įprastus metodus. Tokiu būdu gaunamas, pavyzdžiui, chlorhidratas, bromhidratas, sulfatas, hidrosulfatas, dihidrofosfatas, metansulfonatas, metil-sulfatas, oksalatas, maleatas, fumaratas, 2-naftalinsulfonatas.
Kai /1/ arba /1'/ formulę atitinkantis junginys turi šarminę funkciją ir išskiriama viena jo druskų, pavyzdžiui, chlorhidrato arba oksalato forma, tai laisva bazė gali būti gauta, neutralizuojant nurodytą druską mineraline arba organine baze, tokia kaip natrio hidroksidas arba trietilaminas, arba šarminio metalo karbonatu arba bikarbonatu, tokiu kaip natrio arba kalio karbonatas arba bikarbonatas.
Kaip produktas, atitinkantis /1/ arba /1'/’ formulę, turi rūgšties grupę, tai tokiu būdu gautas junginys pagal klasikinius metodus gali būti paverstas į metalo druską, konkrečiai, šarminio, tokio kaip natris, arba žemės šarminio, tokio kaip kalcio metalo druską.
Atitinkamai pagal išradimą /1/ arba /1'/ junginiai buvo biocheminių bandymų objektas.
Tie patys /1/ arba /1’ / junginiai ir jų druskos išstumia esant koncentracijoms, mažesnėms nei mikromolis, neurotensiną (jodintą TyR3) iš jūrų kiaulytės galvos smegenų žievėje esančių receptorių atitinkamai pagal metodą, aprašytą SADOUL J. L. et ai., Biochemical and Biophysical Research Communication, 1984, 120, 3, 812-819.
Šio išradimo junginiai yra mažai toksiški; konkrečiai, jų žemas toksiškumas suderinamas su jų, kaip vaistų, naudojimu. Tokiam naudojimui žinduoliams įvedamas junginio, atitinkančio /1/ arba /1’ / formulę arba vienos jo farmaciškai tinkamos druskos efektyvus kiekis.
/1/ arba /1' / junginiai yra pirmi potencialūs sintetiniai medikamentai (ne peptidiniai), sugebantys susirišti su neurotensino receptoriais, kurie gali būti naudingi patologinėse būsenose, susietose su dopaminergetinių sistemų disfunkcija, tokių kaip, pavyzdžiui, antipsichotinių /D.R. HANDRICH et. ai., Brain Research, 1982, 231, 216-221 ir C.B. NEMEROFF, Biological Psychiatry, 1980, 15-2, 283-302/. ir esant širdies-kraujagyslių arba skrandžio-žarnų sistemų sutrikimams .
Tokiu būdu, atitinkamai pagal kitą išradimo aspektą, jo objektas yra farmacinės kompozicijos, kuriose aktyvūs komponentai yra junginiai, atitinkantys /1/ arba /1'/ formulę arba jų galimos farmaciškai tinkamos druskos.
Pagal pateiktą išradimą farmacinėse kompozicijose oraliniam, poliežuviniam, į raumenis, į veną, transderminiam arba rektaliniam įvedimui aktyvūs komponentai gyvūnams ir žmonėms gali būti įvesti vienkartinių Įvedimo formų pavidalu, mišinyje arba su klasikiniais farmaciniais nešikliais. Atitinkamos vienkartinės įvedimo formos apima oralinio būdo formas, tokias kaip tabletės, želatininės kapsulės, milteliai, granulės ir oraliniai tirpalai arba suspensijos, poliežuvinio ir per burną įvedimo formas, po oda, į raumenis arba į veną įvedimo formas ir rektalinio įvedimo formas.
Kad pasiekti pageidaujamą efektą, aktyvaus komponento dozė gali būti tarp 1 ir 1000 mg per dieną, geriausia, jei tarp 2 ir 500 mg.
Kiekviena vienkartinė dozė kombinacijoje su farmaciniu nešikliu gali turėti aktyvaus komponento nuo 1 iki 250 mg, geriausia nuo 2 iki 125 mg. Ši vienkartinė dozė gali būti įvesta 1-4 kartus per dieną.
Kai ruošiama kieto pavidalo kompozicija tablečių forma, tai aktyvusis komponentas sumaišomas su farmaciniu nešikliu, tokiu kaip želatina, krakmolas, laktozė, magnio stearatas, talkas, gumiarabikas arba analogiškais. Tabletes galima padengti sacharozės arba kitų atitinkamų medžiagų apvalkalu arba jas galima apdoroti tokiu būdu, kad jos turėtų pratęstą arba sulėtintą veikimą ir nepertraukiamai išlaisvintų iš anksto nustatytą aktyviojo komponento kiekį.
Aktyvųjį komponentą sumaišydami su tirpikliu ir gautu mišiniu užpildydami minkštas arba kietas želatinines kapsules, gauname preparatą želatininėse kapsulėse.
Preparatas, pagamintas kaip sirupas arba eleksyras, gali būti sudarytas iš aktyviojo komponento su pasaiLT 3520 B dintoju, geriausiai, jei nekaloringu, su metilparabenu ir propilparabenu, suteikiančiais antiseptines savybes, su skonio agentu bei atitinkamu dažu.
Milteliai ir granulės, disperguojančios vandenyje, gali turėti aktyvųjį komponentą mišinyje su dispergavimo agentais, tokiais kaip polivinilpirolidonu ir panašiais, o taip pat su pasaldinto jais arba skonio korektoriais .
Oraliniam įvedimui naudojamos žvakės, kurios paruošiamos pasitelkus surišančias, besilydančias prie rektalinę temperatūros, medžiagas, pavyzdžiui, kakavos aliejų arba polietilenglikolius.
Parenteraliniam įvedimui naudojamos vandeninės suspensijos, druskiniai izotoniniai tirpalai arba sterilūs tirpalai, tinkami injekcijai, turintys dispergavimo agentus ir/arba drėkinančius agentus, farmaciškai suderinamus, pavyzdžiui, propilenglikolį arba butilenglikolį.
Aktyvusis komponentas sudėtyse gali būti mikrokapsulių formoje, jei būtina, su vienu ar keliais nešikliais arba priedais.
Pateikti pavyzdžiai iliustruoja išradimą jo neapribodami .
Kristalinių produktų lydymosi temperatūros /Tlyd/ matavimo momentu buvo nustatytos šildančiajame Koflerio įrenginyje ir yra išreiškiamos Celsijaus laipsniais. Pateiktose lentelėse panaudoti sekantys sutrumpinimai:
CH cikloheksanas
CH2C12 dichlormetanas
EtOH etanolis
Et2O dietilo eteris
Hx heksanas
Pn pentanas
iPr2O diizopropilo eteris
iPrOH izopropanolis
AcOEt etilacetatas
MeOH metanolis
C* reiškia asimetrinę anglies konfigūra-
pektruose naudojami tokie sutrumpinimai:
M multipletas
S singletas
BS platus singletas
D dubletas
Har aromatinis H
a acto
m meta
Tarpinių sintezės junginių gavimas
A. Hidrazino /R1NHNH2/ darinių gavimas
Dauguma hidrazino darinių yra komerciniai produktai. Kiti buvo gauti panaudojant žinomus metodus - diazotinant aromatinį aminą su po to sekančiu diazonio druskų redukcija. Kaip pavyzdį galima pateikti gavimą:
- 5, 6, 7, 8 - tetrahidro-l-naftilhidrazino pagal
R. FUSCO et ai., Gazz. Chim. Ital. 1974, 104, 813-817;
hidrazinchinolino pagal A. ALBERT et ai.,
J. Chem. Soc., 1967, 1533-1541;
-5-hidrazinchinolino ir 5-hidrazinizochinolino pagal M.G. FERLIN et ai., //Farmaco, 1989, 44 (12), 1141-1155.
B. Pirazolkarboksirūgščių gavimas /II/:
Gavimo būdas aprašytas anksčiau.
Toliau pateikta lentelė A kaip pavyzdį (neapriboj antį) 15 parodo bendras /11/ formulės rūgščių charakteristikas.
A lentelė
COOH
Ri r5 Rs Tlyd, °C
00 och3 och3 202
čo ch3 ch3 >260
00 och3 och3 211
00 oc2H5 oc2h5 262
Q0 Cl och3 och3 220
och3 och3 241
Tą och3 och3 >260
čo och3 och3 >260 (skilimas)
C. Amino rūgščių gavimas
Nekomerciniai produktai, gaunami atitinkamai pagal· sin5 tezę, nurodytą STRECKER (Ann., 75, 27, 1850) arba atitinkamai pagal sintezę, nurodytą H. T. BUCHERER et. ai., J. Pract. Chem. 1934, 141, 5, su vėlesne hidrolize aminorūgščių gavimui, pavyzdžiui, 2-amino-2-adamantankarboksirūgštis gaunama pagal H. T. NASANTA et. ai.,
J. Med. Chem., 1973, 16_ (7), 823/ a-aminocikloalkankarboksirūgštys gaunamos pagal J. V. TSANG et. ai., J. Med. Chem., 1984, 27, 1663.
(R)- ir (S)- ciklopentilglicinai, gaunami skylant benziloksikarbonilciklopentilglicinui.
1) Raceminio benziloksikarbonilciklopentilglicino gavimas .
Šis junginys gaunams pagal 2 schemą:
Schema
JOC. 1988J3.4606
AcOH
5.5N HCl
Ha
c6H5CH2ofj:-a o
NaOH, H2O
CfiHvCH2-O-C-NH^^ CO2H 6 5 2 || R S
O
2) (RS)-Ciklopentilglicino chlorhidratas.
80% NaH (1,8 g) ištirpina bevandeniame THF (50 ml) . Maišydami Įlašina ciklopentanono (4,2 g) ir metilizociano acetato (5 g), esančio THF (50 ml) mišinį. Baigus lašinti, paliekama 2 valandoms. Ataušina iki 5°C temperatūros ir lėtai papildo vandeniniu 10% acto rūgšties /50 ml/ tirpalu. THF išgarina vakuume. Likutį vandenyje ekstrahuoja chloroformu /3x120 ml/. Džiovina virš Na2SO4 ir koncentruoja vakuume. Likutį užpila pentanu, filtruoja ir perplauna pentanu.
Kieta medžiaga /7,6 g/ tirpinama acto rūgštyje (100 ml) . Pridedama paladžio virš anglies (10% Pd) (3 g) ir maišoma, atmosferos slėgyje ir kambario temperatūroje, vandenilio atmosferoje 24 valandas (sugeriamas vienas vandenilio litras) . Filtruojama per celitą, keletą kartų perplaunama acto rūgštimi. Išgarinama vakuume. Likutis užpilamas 5,5 N chlorvandenilio rūgštimi (70 ml) . Šildoma 4 valandas virinant su grįžtamu šaldytuvu. Koncentruojama iki sausumo ir likutis azeotropiškai keletą kartų veikiamas toluenu ir džiovinamas vakuume. Gauna laukiamą produktą.
m = 7,2 g
BMR D20: 8H prie 1,6/M, ciklo CH2/; 1 H prie ',20 /M, ciklo CH/; 1H prie 3,80/D, J = 7 CHCO2 H/; 3H pria 8,60 (BS, NH3 +) .
3) Acilinimas benzilchlorformiatu.
(RS)-Ciklopentilglicino chlorhidratą (7,2 g) ištirpina 2 N natrio hidroksido /65 ml/ tirpale. Aušindami iki 5°C temperatūros įlašina benzilchlorformiato /8,5 g/ tirpalo THF (30 ml) . Maišoma visą naktį kambario temperatūroje. Aušinama lede. Parūgštinama koncentruota HCl iki pH = 2 /T < 5°C/. Ekstrahuoja chloroformu, organinę fazę džiovina ir išgarina. Likutį išskiria pentane. Gauna (RS)-benziloksikarbonilciklopentilgliciną.
Tlyd
110°C.
4) Benziloksikarbonilciklopentilglicino skilimas
Ištirpina benziloksikarbonilciklopentilgliciną (5,54 g) absoliučiame etanolyje (65 ml) . Prideda (-)-(lR, 2S)~
1,2-difenil-l-etanol-2-aminą, gautą pagal et. ai., J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 1216 ištirpimo. Nakčiai palieka nusistovėti ir filtruoja. Gauna 2,8 g druskos /Tlyd = 175°C/. Motininius tirpalus saugo.
J. WEIJLARD Pašildo iki
Gauta druska užpilama vandeniu /20 ml/, HC1 /30 ml/ ir eteriu /100 ml/. Maišo iki ištirpimo. Organinė fazė atskiriama, džiovinama, išgarinama. Gauna benziloksikarbonilciklopentilgliciną, kurį iš karto apdoroja koncentruota HC1 /15 ml/, AcOH /15 ml/. Trijų valandų laikotarpyje šildo su grįžtamuoju šaldytuvu. Visiškai išgarinama. Likutis užpilamas sausu eteriu, filtruojamas ir džiovinamas. Gauna /S/ - ciklopentilglicino chlorhidratą.
[a]^5 = +10,4° (c = 0,5 N HC1) .
m = 0,6 g
Motininiai tirpalai visiškai išgarinami ir užpilami vandeniu (50 ml) , HC1 (60 ml) , Et2O (300 ml) . Išmaišoma, viskas ištirpsta. Eterinė fazė atskiriama, džiovinama ir išgarinama. Išskiria benziloksikarbonilciklopentilgliciną (4,3 g), perneša jį į absoliutų etanolį (50 ml) , su ( + )-(1S,2R)-1,2difenil-l-etanol-2aminu /3,30 g/. Šildo iki ištirpimo, naktį palieka ramybėje, filtruoja. Gauna 4,15 g druskos.
lyd
175°C.
Ši druska užpilama vandeniu (20 ml), N HCl (40 ml) , eteriu (200 ml). Išmaišoma. Eterinė fazė džiovinama, išgarinama, vėliau likutis apdorojamas koncentruota HCl (10 ml) , acto rūgštimi (100 ml) . Trijų valandų laikotarpyje mišinys šildomas su grįžtamuoju šaldytuvu, koncentruojamas vakuume, užpilamas bevandeniu eteriu, kad gautų /R/ - ciklopentilglicino chlorhidratą.
m = 1,2 g.
- -10,5 (c = 0,85, N HCl)
R-ciklopentiglicino optinis grynumas
Anksčiau gautus 0,10 g chlorhidrato ištirpinama absoliučiame metanolyje. Ataušina iki -40°C temperatūros, prideda 0,5 ml tionilchlorido ir palieka mišinį 24 valandų laikotarpyje kambario temperatūroje. Koncentruoja vakuume, likutį užpila bevandeniu chloroformu (20 ml) , prideda trietilaminą /0,2 ml·/ ir /S/-fenilmetilizocianatą /0,074 ml/. 24 valandų laikotarpyje palieka, po to chloroformą išgarina. Likutis chromatografuojamas silikagelyje, eliuentas - etilacetatas. Švarių frakcijų koncentravimas duoda 0,1 g metilo esterio.
BMR spektras CDC13 rodo apie 3,8 ppm dviejų signalų buvimą dėl -CO2CH3. Integravimas parodo, kad silpniausias signalas sudaro 4%, o stipriausias signalas 96%.
Tokiu budu enantiomerinis perteklius lygus 92%.
Taip pat galima gauti stereospecifiniu atitinkamų raceminių N-acetilintų darinių enzimatiniu hidrolizės būdu R arba S konfigūracijos cikloalkil-a-amino rūgštis pagal HILL et. ai., J. Org. Chem. 1965, 1321.
pavyzdys.
(S)-2-(/l-Fenil-5-(4-piridil)-3-pirazolil/karbonilamino)-4-metilpentano rūgšties metilo esteris.
0,35 g l-Fenil-5-/4-piridil/-3-pirazolkarboksirūgšties ištirpinama 5 ml dimetilformamido, dalyvaujant 0,45 ml diizopropiletilamino /DIPEA/ ir 0,59 g benzotriazolil N-oksi-tris(dimetilamino)-fosfonio heksafluorfosfato (BOF) . Po to pridedama 0,23 g /1 ekvivalentas/ (S-) leicino metilo esterio chlorhidrato, ištirpinto o, 4 ml DIPEA, ir reakcijos mišinys paliekamas per naktį, esant kambario temperatūrai. Tirpikliai koncentruojami vakuume, liekanti alyva ekstrahuojama dichlormetanu, šie tirpalas perplaunamas vandeniu, po to natrio bikarbonato tirpalu ir vėl vandeniu. Organinė fazė džiovinama virš natrio sulfato, po to koncentruojama vakuume. Likutis chromatografuoj amas silikagelyje, eliuentas - etilacetatas.
m = 0,18 g
Junginio H BMR spektras: 3 H prie 8,82/M, Har a N ir CONH/; 5H prie 7,50/M, Phe Har/; 3H prie 7,27/Har m N’ ir pirazolo H4; 1H prie 4,60/M, α-Leu H/; 3H prie
3,77/S, CO2 CH3/; 1H prie 2,00/M, γ-Leu H/; 2H prie 1,70/M, β-Leu H/; 6H prie l,00/2D, Leu CH3/.
pavyzdys (S) —2— ([ l-Fenil-5-(2-naftil)-3-pirazolil] -karbonilamino)-3-fenil-propano rūgštis.
/1/: R = H; n = 0; *' = H; * = -CH2-/CH6/5; Z = OH;
R, = C6H5; RIV = H;
5 - (2-Naftil)-l-fenil-3-pirazol-karbonilchlorido gavimas g 5-(2-naftil)-1-fenil-3-pirazol-karboksirūgšties ištirpinama 56 ml tolueno ir į šį tirpalą lašina 3,5 ml sulfinilchlorido. Mišinys Įšyla, esant 90°C tem20 peratūrai, 2,5 valandos laikotarpyje, po to koncentruojamas vakuume. Liekanti alyva du kartus užpilama , toluenu ir vakuume koncentruo j ama .
m = 5 g junginio gavimas
Į 60 ml 2H natrio hidorksido tirpalą prideda 4,9 g /S/-fenilalanino, po to lašina tirpalą, turintį 4 g prieš tai gauto rūgšties chloranhidrido 65 ml tetrahidrofurano. Reakcijos mišinys paliekamas nakčiai vakuume kambario temperatūroje. Likutis užpilamas vandenyje ir pH iki 1 reguliuojamas, pridedant chlorvandenilinę rūgštį. Tirpalas ekstrahuojamas dichlormetanu ir organinė fazė perplaunama vandeniu, prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama virš natrio sulfato, filtruojama ir koncentruojama vakuume. Likutį perkristalina iš pentano.
m = 2 g.
Tlyd = 22 6°C.
pavyzdys (S)-N,N-Dietil-2-(/l-fenil-5-(2-naftil)-3-pirazolil/-karbonilamino)-3-fenilpropanamidas.
/1/: R = H; n = 0; *' = 4 ;* =-CH2-C6H5; Z = -N-/C2H5/2; Ri = C5H5,· RIV = H;
g produkto, gauto pagal 2 pavyzdį, 0,88 g di'cik.Loheksilkarbodimido /DCKI/ ir 1,14 g 1-hidrcksibenzotriazolo /HOBT/ ištirpina 68 mililitruose tetrahidrofurano ir mišinį maišo 3/4 valandos kambario temperatūroje. Po to prideda 0,4 g dietilamino ir reakcijos mišinį palieka 24 valandas kambario temperatūroje.
Filtruojant atsiskiria dicikloheksilkarbamidas, o motininiai tirpalai koncentruojami vakuume. Likutis chromatograf uo j amas silikagelyje, eliuentas - etilacetatas. Švaraus produkto frakcijos koncentruojamos vakuume, o likutį perkristalina iš pentano.
m = 1,46 g.
Tlyd = pavyzdys (S)-2-(/l-Fenil-4,5-dihidrobenz(g)indazol-3-il/-karbonilamino)-4-metilpentano rūgštis.
/1/:
A) β-Ketokarbetoksi-a-tetralono natrio druska.
Šis tarpinis junginys gaunamas pagal metodą, aprašytą
D. RAMESH et. ai., Indian Journal of Chemistry, 1989, 28B, 76-78.
B) l-Fenil-4,5-dihidrobenz[ g] indazol-3-karboksirugšties etilo esteris.
8,04 g prieš tai gautos natrio druskos ištirpina 100 mililitrų acto rūgšties. Prideda 3,3 ml fenilhidrazino ir reakcijos mišinį 8 valandas virina su grįžtamuoju šaldytuvu.. Ataušintas mišinys supilamas į ledinį vandenį, filtruojant atsiskiria nuosėdos, išplaunama vandeniu, o po to pentanu.
m = 10,5 g.
C) l-Fenil-4,5-dihidrobenz(g)indazol-3-karboksirūgštis.
9,5 g prieš tai gauto produkto ištirpina 100 mililitrų metanolio ir 100 mililitrų vandens. Prideda 4,2 g kalio hidroksido ir reakcijos mišiną virina 5 valandas su grįžtamuoju šaldytuvu. Mišinį supila į ledinį vandenį, po to perplauna etilacetatu. Vandeninę fazę parūgština iki pH = 2, pridėdami chlorvandenilinės rūgšties, filtruojant atskiria likutį, perplauna vandeniu, po to pentanu.
m = Ί,3 g .
D) l-Fenil-4,5-dihidrobenz[ g] indazol-3-karboniichloridas.
i tr.
u. —
2,8 g prieš tai gautos rūgšties ištirpina 100-te mi tolueno, po to prideda 2,2 ml sulfinilchlorido ir 5 valandas šildo iki 100°C. Tirpalas koncentruojamas vakuume, pridedama 20 ml tolueno ir koncentruojama vakuume. Tą pačią operaciją pakartoja du sykius.
E) 4 j”nginys.
0,88 g S-leicino ištirpina tirpale, gautame 1,33 g nat25 rio hidroksido ištirpinus 20 mililitrų vandens, šis tirpalas ataušinamas. Po to i ji prideda 0,99 g prieš tai gauto rūgšties chloranhidrido, ištirpinto 16 mililitrų tetrahidrofurano ir reakcijos mišinį 18 valandų maišo kambario temperatūroje. Tirpalas koncentruojamas vakuume, likutis išpilamas ant ledo ir, pridedant chlorvandenilinę rūgšti, parūgštinamas iki pH = 2, po to ekstrahuojama etilacetatu. Organinė fazė džiovinama virš natrio sulfato, filtruojama ir koncentruojama vakuume. Likutis perkristalinamas iš izopropilo eterio.
m = 1 g pavyzdys.
(S)-2- (/l-Benzil-3-(2-naftil)-5-pirazolil/-karbonilamino)-3-fenil-propano rūgštis.
/1'/: R = H; n = 0; *’ = H; * = -CH2-C6H5; Z = OH;
Ria = -CH2-C6H5; Riv = H;
A) Reaguojant metilo 2-naftoilpiruvatui su benzilhidrazino chlorhidratu, gaunamas tokių esterių mišinys:
l-benzil-5-/2-naftil/-3-pirazoikarboksirūgšties metilo esteris ir 1 benzil-3-/2-naftil/-5-pirazolkarboksirūgšties metilo esteris.
Chromatografija silikagelyje leidžia atskirti du izomerus .
Etilacetato/heksano 50:50 (V/V) mišiniu pirmuoju eliuuojamas l-benzil-5-/2-naftil/-3-pirazolkarboksirūgšties metilo esteris. l-benzil-3-/2-naftil/-5-pirazolkarboksirūgšties metilo esteris eliuuojamas antrojoje frakcijoj e.
B) l-Benzil-3-/2-naftii/-5-pirazolkarboksirūgštis
Įvykus prieš tai gauto esterio muilinimo reakcijai, buvo gauta rūgštis.
C) l-Benzil-3-/2-naftil/-5-pirazolkarbonilchloridas.
Rūgšties chloranhidridą gauna sulfinilchloridu veikiant prieš tai gautą rūgštį, produkto neišsiskiria.
D) 5 junginys.
0,28 g (S)-fenilalanino ištirpina atšaldytame natrio hidroksido tirpale. Po to prideda tirpalo, turinčio 0,3 g prieš tai gauto rūgšties chloranhidrido 5 mililitruose THF, ir palieka reakcijos mišinį 24 valandoms kambario temperatūroje. THF koncentruojamas vakuume, likutis užpilamas vandeniu, neutralizuojamas, pridedant koncentruotą chlorvandenilinę rūgštį. Ekstrahuoja etilacetatu, džiovina virš natrio sulfato ir koncentruoja vakuume. Likuti perkristalina iš cikloheksano.
Tlyd = 100°C.
pavyzdys.
(S) -2- (/1- (4’-Metoksicinamil)-5-(4-piridil)-3-pirazolii/-karbonilamino)-4-metilpentano rūgšties metilo esteris .
/1’ /: R = H; n = 0; *’ = H; * = -CH2-CH-/CH3/2 ;
Z = OCH3;
R = -CH 1
CH = CH
OCH ; R
IV
V
A) 1- (4'-Metoksicinamil)-5-(4-piridil)-3-pirazolkarboksi- rūgšties metilo esteris.
4,6 g 5-/4-piridil/-lH-pirazol-3-karboksirūgšties metilo esterio ištirpina 60 mililitrų dimetilformamido, po to prideda 0,63 g 80% natrio hidrido suspensijos alyvoje ir reakcijos mišinį vieną valandą pašildo iki 40°C. Po to į atšaldytą mišinį pripila 5,2 g 4'-metoksicinamilo bromido tirpalą 60 mililitrų dimetilformamido ir reakcijos . mišinį palieka 12 valandų kambario temperatūroje. Dimetilformamidą koncentruoja vakuume, likutį užpila vandeniu, ekstrahuoja etilacetatu, organinę fazę džiovina virš natrio sulfato, filtruoja ir koncentruoja vakuume. Likusi alyva chromatografuo j ama silikagelyje, eliuentas - etilacetatas/čikloheksanas 50:50 (tūris:tūris). Švaraus produkto frakcijas koncentruoja vakuume.
m = 2,6 g Tlyd
118°C
B) 6 junginys.
0,4 g prieš tai gautos rūgšties ištirpina 12 mililitrų dimetilformamido dalyvaujant 0,63 ml DIPEA ir 0,53 g BOF. Po to prideda 0,22 g (S)-leicino metilo esterio hidrochloridą, ištirpintą 0,63 miliitruose DIPEA, ir reakcijos mišinys paliekamas nakčiai kambario temperatūroje. Dimetilformamidas koncentruojamas vakuume ir likutis užpilamas vandeniu. Ekstrahuoja etilacetatu, organinę fazę džiovina virš natrio sulfato, filtruoja ir koncentruoja vakuume. Likutis sukietėja diizopropilo eteryj e.
m = 0,15 g
Tlyd = 172°C pavyzdys.
(S)-2- (3—[ 1-4-Metoksicinamil)-5-(4-piridil)-3pirazolil]-karbonilamino)-3-fenilpropano rūgšties natrio druska.
/1/: R = H; n = 0; *' = H; * = -CH2-C6H5; Z = O’Na+
Sekdami 6 pavyzdžiu, pakeisdami /S/ - leicino metilo esterio hidrochloridą esterio hidrochloridą, rolizuoja iki natrio hidroksido ekvivalento į /S/ - fenilalanino metilo gauna metilo esterį, kurį hiddruskos, padedant 0,9 natrio mililitrų 96p etanolio.
Mišinys paliekamas per naktį kambario temperatūroje, koncentruojamas vakuume ir likutis perplaunamas eteriu. Nufiltravus gaunamas 7 junginys.
Tlyd = 137 C.
pavyzdys.
2- ([ 1- (5-Izochinolil) -5- (2, 6-dimetoksifenil) -3-pirazolil]-karbonilamino)-2-adamantankarboksirūgštis.
/I/:R=H;n=0;*-C-*'
H; R
IV
□CH
0,75 g 2-amino-2-adamantankarboksirūgšties ištirpina 20 mi-lilitrų piridino. Pridedama 1,4 g 1-/5-izochinolil/5-/2,6-dimetoksifenil/-3-pirazolkarbonilchlorido, ištir-pinto '20 mililitrų dichlormetano, ir reakcijos mišinys paliekamas nakčiai kambario temperatūroje. Koncen-truojamas vakuume, likutis užpilamas buferiniu tirpalu su pH = 2, išmaišoma, iškritusios nuosėdos nufilt-ruojamos ir perplaunamos diizopropilo eteriu, m = 0,4 g
Tlyd > <60°C pavyzdys.
2- ([ 1- (5-Chinolil) -5- (2,6-dimetoksifenil) -3-pirazolil] karbonilamino)-2-adamantankarboksirūgštis.
/1/: R = H·; n = 0; * - C jH s R
H: R = H mililitruose dichlormetano, dalyvaujant 0,1 g Aliuat 336®, ištirpinama 0,23 g 2-amino-2-adamantankarboksirūgšties, 0,5 g l-/5-chinolil/-5-/2,6-dimetoksifenil/-3-pirazolkarbonilchlorido ir 0,7 g kalio hidroksido .
Per naktį kambario temperatūroje reakcijos mišinį maišo, prideda 0,7 g kalio hidroksido ir 4 valandas vėl maišo. Mišinį filtruoja ir gauna 0,2 laukiamo produkto.
Tlyd > 260°C pavyzdys.
(S) -2- ([ 1- (4-Chlor-l-naftil) -5- (2, 6-dihidroksifenil) -3pirazolil]-karbonilamino)heksano rūgštis.
0,3 g 2-([ 1-(4-Chlor-l-naftil)-5-(2,6-dimetoksifenil) 3-pirazolil]-karbonilamino)heksano rūgšties ištirpina
6,7 mililitruose dichlormetano ir aušina iki -70°C temperatūros. Įlašina 5,7 ml boro tribromido, ištirpinto 20 mililitrų dichlormetano, ir reakcijos mišinys 2 valandas paliekamas - 70°C temperatūroje. Leidžia pakilti iki kambario temperatūros, po to aušindami prideda 12 ml vandens. Pridedama koncentruoto NaOH iki pH = 14. Vandeninė fazė perplaunama eteriu, pasiekiama, kad jos pH = 2, etilacetatu eskstrahuoja, organinę fazę džiovina virš natrio sulfato, filtruoja ir išgarina. Likutį perkristalina iš diizopropileninio eterio.
m = 0,13 g
Tlyd > 260 C pavyzdys.
2- ([ 1- (1-Naftil) -5- (2, β-dimetoksifenil) -3-pirazolil] - karbonu lamino) -2-adamantankarboksirūgštis
IV /Z/: R = H; n =
Z = OH; R
0,107 g natrio hidroksido 1,36 mililitruose vandens ir 0,51 ml tetrahidrofurano ataušina iki 0°C temperatūros. Viena porcija pridedama 0,52 g 2-am.ino-2-adamantankarboksirūgšties, po to Įlašina 0,53 g l-/l-naftil/-5/2,6-dimetoksifenil/-3-pirazolkarbonil-chlorido, ištirpinto 3 mililitruose tetrahidrofurano. Mišinys paliekamas 10 minučių, po to vėl pridedamas toks pat prieš tai buvusios rūgšties chloranhidrido kiekis 3 ml tetrahidrofurano; tuo pačiu metu pridedama 1,32 ml 2 N koncentracijos natrio hidroksido. Reakcijos mišinys paliekamas 4 dienoms kambario temperatūroje; palaipsniui prideda ledinio vandens, koncentruotos chlorovandenilio rūgšties iki pH = 1 ir likuti nufiltruoja. Kristalai išplaunami diizopropilo eteriu.
0,48 g lyd > 260°C pavyzdys.
Metilo 2-([ 1-(1-Naftil)-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-pirazolil] karbonilamino)-2-adamantankarboksilatas.
/1/: R = H; n = 0; * = -C- *'
OCH
0,5 g junginio, gauto 11 pavyzdyje, ištirpinta 34,6 mililitruose bevandenio tetrahidrofurano ir 4 mililitruose dimetilformamido. Prideda 3,5 ml vandens ir 0,208 g cezio karbonato ir reakcijos mišinį palieka 1 valandą kambario temperatūroje. Koncentruoja vakuume ir aceotropiškai distiliuoja su toluenu. Likutis užpilamas 5 ml tetrahidrofurano. Pridedama 0,6 ml metiljodido ir reakcijos mišinys paliekamas vieną valandą kambario temperatūroje. Koncentruojama vakuume, likutis užpilamas vandeniu, išmaišoma ir filtruojant atskiriamos nuosėdos. Nuosėdos perplaunamos vandeniu ir pentanu.
m = 0,38 g
242
244°C pavyzdys.
2- ([ 1-(7-Chlor-4-chinolil)-5-(2,6-dimetoksifenil)-3-pirazolil]-karbonilamino)-2-adamantankarboksi rūgštis.
/1/: R = H; n = 0;
= -C -
Z = OH; Rx
Darydami pagal 8 pavyzdį, bet pakeisdami rūgšties chloranhidridą l-/7-chlor-4-chinolil/-5-(2,6-dimetoksifenil )-3-pirazolkarbonilchloridu, gauname tarpini junginį, atitinkantį formule;
kurio lydymosi temperatūra lygi 249°C.
0,1 g šio tarpinio junginio ištirpinama 5 ml dichlormetano, pridedama 5 ml trifluoracto rūgšties ir mišinys kambario temperatūroje 30 minučių paliekamas. Koncentruojama vakuume, norint gauti laukiamą junginį.
m = 0,080 g 5
Tlyd > 2 60°C
Kartodami kurį nors variantą, aprašytą 1-13 punktuose,
10 gavome junginius, nurodytus 1-15 lentelėse. Šiose len telėse R3 reiškia pakaitą:
-/CK .ir
n i it
• ’· Ί J--L □
I lentelė
Pavyz- džio Nr. —N \ Rr c* Tlvd, °C kristalizacijos tirpiklis
14 -NH-CH2-CO2H - 170 iPr2O
15 -NH-CH2-CO2Et - 116 iPr20
16 -NH- (CH2) 2-CO2H - 170 iPr2O
17 CH3-(CH2)3-ęH-CO2H -NH s 70 CH
18 (ch3)2-ch-ch-co2h -NH s 152 iPr2°
19 c6h5-ch2-ch-co2h -NH s 214 iPr2O
20 c6h5-(ch2)2-ch-co2h -NH s 79 CH
21 HO-CH2-CH-CO2H -N H s 242 iPr2O
22 nh2-(ch2)4-ch-co2h -NH s 150 iPr2O (HC1)
23 HN \c-NH-(CH2)3-CH-CO2H h2n -nh s 125 CH (HC1)
24 HO2C-(CH2)2-fH-CO2H -N H s 100 iPr2O
25 1 .N. /CO2H Γ 1 s 212 iPr2O
26 ^CH2-CH-CO,H Q.j J, f H s 207 iPr.2O
27 ^ch2- ch-co2ch3 -NH H s 90 iPrOH
28 /CH,~ CH—CO',H i i 1 -NH H s 220 EtOH, H2O
29 5 HN ^CO2H 1 2 RS 84 Pn, Et2O
lentelė
Pvz . Nr. Ri r' r5 R 5 ff r5 Z T υο krist. tirpik.
30 H H 4-CH3 H H ONa 140 EtOH
31 H H 4-NO2 H H OCH3 6 9 Hx
32 H H 4-C6H5 H H OH 104 i Pr.2O
33 H H 2-C1 4-C1 H OH 108 iPr2O
34 H H 2-CH3 4-CH3 6-CH3 OH 120 i Pr.2O
35 H H 2-OCH3 6-OCH3 H OH 99 iPr2O
36 4-F H 2-F H H OH 203 iPr2O
37 4-F H 4-C1 H H OH 90 Pn
38 4-F H 2-CH3 H H OH 208 iPr.2O
39 4-F H 4-OCH3 H H OH 92 iPr2O
40 4-C1 H 4-C1 H H OH 98 Pn
41 4-CH3 H 4-OCH3 H H OH 94 iPr2O
42 4-OCH3 H 4-C1 H H OH 84 Pn
43 4- OCF5 H 2-F H H OH 86 iPr.2O
44 2-C1 4-C1 4-C1 H H OH 110 Pn
45 2-C1 5-C1 4-CH3 H H OH 90 Pn
46 2-CH3 5-F 2-C1 H H OH 100 Pn
47 3-C1 4-C1 H H H OH 83 Hx
48 3-C1 4-C1 4-CH3 H H OH 100 Pn
49 4-t- Bu H H H H OH 88 CH
50 4-NO 2 H H H H OCH3 69 Hx
51 4-NH2 H H H H OCH3 97 Hx
52 4-NH2 H H H H ONa 155 H2O
Visi lentelės junginiai yra /S/ konfigūracijos.
lentelė
O R
II I c—N—CH— CH,
I coz
Pvz. Nr. Ri R'i R Z Re Nafti -lo pa- dėtis C* Ti^, °c krist, tirpik.
53 H H H OH H 1 S 221 iPr2O
54 H H H OH H 2 R 224 iPr2O
55 H H ch3 OH H 2 S 84 Hx
56 H H H OH Cl 1 R S 212 iPr2O
57 H H H OH Cl 2 R S 196 iPr2O
58 H H H OH OH 2 S 96 Hx
59 H H H OCH3 H 2 S 69 Pn
60 2-C1 5-C1 H OH H 1 s 115 Hx
61 2-C1 5-C1 H OH H 2 s 105 Hx
62 2-C1 5-C1 H OH Cl 1 R S 139 Hx
63 2-C1 5-C1 H OH Cl 2 R S 221 iPr2O
64 3-C1 4-C1 H OH H 1 S 224 iPrO2
65 3-C1 4-C1 H ONa H 2 S 140 EtOH
lentelė
O H jį—if
C—N—CH— CH2—CH
COZ /CH3
CH,
R’I
Pvz . Nr. Ri h Z Rv c* Tlvd, UC krist. tirpik.
66 H H OH ~O~CH3 s 86 Hx
67 H H OH OCH, och3 s 107 Hx
68 H H OH och3 ^D~och3 ock3 s 96 CH
69 H H OH -c- s 165 Hx (HC1)
70 4-F H OH s 174 iPr2O
71 4-F H OH -o s 92 Hx
72 4-F H OH ch3 s 96 Hx
73 4-C1 H OH s 89 Hx
74 4-t-Bu H OH o- s 88 CH
75 2-C1 5-C1 OH —0-3 s 225 iPr2O
76 3-C1 4-C1 OH O s 72 Hx
77 , 3-C1 4-C1 OH R 98 Hx
78 3-C1 4-C1 OH S 94 Pn
79 3-C1 4-C1 OH C0 S 135 Hx
80 2-C1 5-C1 OH οσ S 225 Hx
lentelė
Pvz. Nr. Ri R' Rv Tlvd, UC krist. tirpik.
81 H H OCH3 OCH-, 161 iPr20
82 H H och3 A H3C<)( °CH3 201 AcOEt
83 H H 00 190 iPr20
84 4-F H ch3 0- 99 Hx
85 4-Cl H 100 Hx
86 4-t-Bu H σ 88 Hx
87 3-C1 4-Cl σ 83 Hx
88 3-C1 4-C1 90 Ηχ
Junginiai nuo 81 iki 88 yra /S/ konfigūracijos.
lentelė
Pvz . Nr . r3 Rs Naftilo padėtis c* Tlvd, UC krist. tirpik.
89 ho-ch,-ch-co2h Z Į H 2 s 170 AcOEt
90 (CH3)2-CH-CH2-CH-CO2H H 1 s 88 Hx
91 CH, I J ch3 -ch2-ch-ch-co 2h H 1 s 206 iPr2O
92 CH3-(CH2)2-CH-CO2H H 1 s 198 iPr2O
93 CH3-(CH2)3-CH-CO2H H 1 RS 92 . CH
94 CH3-(CH2)3-CH-CO2H H 1 R 190 iPr2O
95 -ch-co2h ό H 1 RS 226 iPr2O
96 (CH3)3-C-CH-CO2H H 1 S 230 iPr2O
97 CH3-(CH2)2-CH-CO2H 6-OCH3 2 S 92 Hx
98 CH3-(CH2)3-CH-CO2H 6-OCH3 2 s 98 Hx
99 (CH3)2~CH-^H-CO2H 6-OCH3 2 . s 95 Hx
100 (CH3)2-CH-CH2'CH-ČO2H 6-OCH3 2 s 95 Hx
101 (CH3)2-CH-CH2-ęH-CO2H H 2 s 100 Hx
102 C6H5-(CH2)2-CH-CO2H H ’ 2 0 120 CH
103 c6h5-ch2-ch-co2h 6-OCH3 2 s 95 Hx
104 \ C-NH-(CH2)3-CH-CO,H / 1 :in 1 H 2 s 175 AcOEt
105 H N C-NH-(CH2)3-CH-CO2CH3 HN Į no2 H 2 s 110 CH
106 ch2-ch-co2h CV 1 H 2 s 200 AcOEt
107 -CH-CH2-S-CHtNH 1 - i CO2Na COCH3 H 2 s 217 EtOH
108 -CH-CH2-CH2-ę^ co2h ^-==^ H 1 s 100 Hx
lentelė
Pvz . Nr. Re > t-l _i Rs C* Tlvd, UC krist. tirpik.
109 H Cl Cl Cl RS 120 Hx
110 F H Cl Cl s 110 Hx
111 F Cl Cl Cl RS 100 Hx
Pvz. Nr. Ri Ria Z’ —N \ Rv C* rp °p -lvdf u krist. tirpik.
112 ?h2- 0 CgH j-CH-COjN» -NH Φ F__ S 158 iPr20
113 ~~ <pH2- 0' -NH ! c6h3-ch2-ch C0,Na Φ F s 130 iPr2O
114 <fH2- 0 (CH3)2-CH2-CH-CO2H -NH 8 s 80 Hx
115 ?H2- 0 K 1 — N— CH-CO,H ώ 8 RS 120 CH
116 ęH2- 0 - ii )— co2h 8 S 60 Hx
117 1 <fH, 0 ¥ -N-ęH-(CH2)3-CH3 co2h OCH, a OCH3 S 69 Hx
118 — ęH2 0 H OCH, a OCH3 S 150 Hx
-n-<;h-(ch2)3 co2h -ch3
119 1 CH, 0“ „t^-o CO2H - OCH, G OCH3 S 214 CH
120 1 CH, 0“ ~~ VO co2h OCH, G OCHj S 94 CH
121 9H2 0 HN-CH-<^ co2h OCH, G OCHj RS 109 Hx
122 ^2 0 hn-ch-<Q^ co2h OCH, G OCHj RS 173 Hx
lentelė
H
I
Pvz . Nr. -R3 C* Tlvd, UC krist. tirpik.
123 (CH3)2-CH-CH-CO2H S 200 iPr2O
124 C6H5-CH2-ęH-CO2H S 110 iPr2O
lentelė
Pvz . R Tlvd, °c krist.
Nr. j -N-R 3 tirpik.
125 c6h5-ch-co2h 115
1 NH- Pn
126 ( ch3) 2-ch-ch-co 2h 110
NH- Hx
127 CH3-(CH2)2-CH-CO2H ! 90
NH“ Pn
128 (CH3)2-CH-CH2-CH-CO2H NH- 100 Hx
129 CH3-(CH2)3-CH-CO2H 95
NH- Pn
130 c6h5-ch2-ch-co2h 100
1 NH- Pn
Junginiai nuo 125 iki 130 yra /S/ konfigūracijos.
lentelė
Pvz. Nr. F -n-r3 R1 . P.5 R' 5 Rs C* Tlvd, °C krist. tirpik.
131 (ch3)2-ch-ch-co2h NH- H H H H S 130 Hx
132 CH3-<CH2)3-CH-CO2H NH- H H H H S 100 Pn
133 (CH3)2-CH-CH2-CH-CO2H NH- H H H H S 220 Pn
134 CgHj—CHj-CH-CO-jH NH- H H H H S 110 Pn.
135 CH,-<CH.,),-CH-CO,H 1 NH- H 2-OCH3 6-OCH3 H S 113
136 HN-CH-CO-,H Λ H 2-OCH3 6-OCH3 H S 250 Pn
137 HN-CH-CO?H H 2-OCH3 6-OCH3 H RS 136 Pn
138 -Uh-O C02HX==i' H 2-OCH3 6-OCH3 H S 125 iPR20
139 % co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H 122 Hx
140 tO co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H ““ >260 Hx
141 -Lh-ch2^3 co2h — H 2-OCH3 6-OCH3 H s 112 iPr20
142 v -N-CH-(CH2)3-CO2H co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H s 110 iPr20
143 -N-CŪ<] co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H RS 116 iPr20
144 'tO co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H >260 Hx
145 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H ““ >260 Hx
146 H -N-CH-( ) H 2-OCH3 6-OCH3 H R S >260 Hx
147 _ΐ?Η_θ co2h^ H 2-OCH3 6-OCH3 H S >260 Hx
148 H 1 -X— CH-CO-,H 0' H 2-OCH3 5-OCH3 H RS 99 iPr2O
149 H 1 -N—CH-CO-,Η ώ ’ H 2-OCH3 4-OCH3 H RS 110 iPr2O
150 -*-?hXD co2h H 2-OCH3 5-OCH3 H S 223 iPr2O
151 co2h- H 2-OCH3 4-OCH3 H S 109 iPr2O
152 H 1 -N—CH-CO,H ή H 2-OCH3 6-OCH3 H R 247 iPr2O
153 H -»7< co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H 128 Hx
154 CO,H '-' H 2-OCH3 6-OCH3 H RS 132 iPr2O
155 co2h H 2-0(¾ 6-OCH3 H — 114 Hx
156 H 1 -N-CH-C-(CH3)3 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H s 149 iPr2O
157 H CH3 -N-C _ i ^ch3 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H — 244 iPr2O
158 f -N-CH-(CH2)5-CH3 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H R S 106 Hx
159 -N-CH——/ \ C07H H 2-OCH3 6-OCH3 H S >260 Hx
160 -N-CH-/ \ H 2-OCH3 6-OCH3 H R >260 Hx
161 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H — 174 Hx
162 1/25 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H RS >260 EtOH
163 -Bo CO^H- H 2-OCH3 6-OCH3 H 244 iPr20
164 -ų<> co2h H 2- OC2H5 6- oc2h5 H S 222 Hx
165 -^70^0) C0,H H 2-OCH3 6-OCH3 H — 190 Et2O
166 tCQ co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H RS 170 CH2C12
167 co2h , Ha H 2-OCH3 6-OCH3 H — 280 Et2O
168 co2h H 2- OC2H5 6- oc2h5 H — >260 iPr2O
169 ch3 F /-VH3 Zh^CH3 C°2H CH3 H 2-OCH3 6-OCH3 H >260 h2o
170 -‘<1 CO,K H 2-OCH3 6-OCH3 H RS >260 cH2ci2- Et2O
171 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H *“· >260 iPr2O
172 - co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H s 120 Pn
173 F co2ch3 H 2-OCH3 6-OCH3 H RS 81 Pn
174 F _/~i cqnh2 H 2-OCH3 6-OCH3 H RS >260 iPr2O
175 ?h3 r~ 'ΝΪΗ \_J co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H RS 217 Hx
176 H 2-OCH3 6-OCH3 H RS >260 iPr2O
177 Cū co2h H 2-OCK3 6-OCH3 H RS 130 iPr2O
178 H 1 — N— CH-CO?H ή H 2-OCH3 4-OCH3 6- OC h3 RS 229 iPr2O
179 čo2h H 2-OCH3 4-OCH3 6- OC h3 S >260 iPr2O
180 H 1 ~N—CH-CO-,Η ά' 4- C1 2-OCH3 6-OCH3 H RS 125 Hx
181 ¥ · -N-CH-(CH2)3-CH3 C0„2H 4- C1 2-OCH3 6-OCH3 H S 120 Hx
182 -a co2h 4- C1 2-OCH3 6-OCH3 H S 140 CH
183 C02H H 2-CH3 6-CH3 H 28 Et2O
184 ? A -N-C co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H 225 Hx
185 ¥ -N-CH2-€O2H H 2-OCH3 6-OCH3 H - 206 iPr2O
186 CO^H 4- C1 2-OCH3 6-OCH3 H - >260 iPr2O
187 ? /—\ -N-į 0 co2h H 2-OCH3 6-OCH3 H 180 MeOH- H2O
188 „00 1 cooQ k ® H 2-OCH3 6-OCH3 H RS >260 Et2O
189 -n-ch—ch2—~λ co2h X H 2-OCH3 6-OCH3 H S 109 CH
190 OF- H 2-OCH3 6-OCH3 H RS 130 CH
lentelė
Pvz. Nr. Ri R'i Ri f -n-r3 Rs R'5 R 5 C* Tivd, °C krist. tirpik.
191 H H H <j:o2h ch3-(ch2)3-ch NH- 3-OCH3 4-OCH3 H c 0 79 Hx
192 H H H <f02H ch3-(ch2)3-ch NH- 3-OCH3 4-OCH3 5-OCH3 s 69 Hx
193 H H H <f°2H CH3-(CH2)3-CH NH- 2-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 s 90 Hx
194 H H H C6H5-ęH-CO2H ch2-nh- 2-OCH3 6-OCH3 H RS 94 Hx
195 3-C1 4-C1 H <j:o2H CH3-(CH2)3-CH NH- 2-OCH3 6-OCH3 H S 94 Hx
196 3-C1 4-C1 H <^-fH-co2H NH- 2-OCH3 6-OCH3 H RS 100 CH
197 2-C1 6-C1 H <j:O2H ch3-(ch2)3-ch N H- 2-OCH3 6-OCH3 H S 223 Pn
198 2-C1 5-C1 H CO,H 1 2 CH3-(CH2)3-CH NH- 2-OCH3 6-OCH3 H S 90 Pn
199 3-C1 4-C1 H C6Hr<CH2)2-CH-NH- H H H S 85 CH
200 3-C1 4-C1 H <fO2H CH3-(CH2)3-CH NH- H H H S 78 Hx
201 3-C1 4-C1 H LXzJ-^h-co2h NH- H H H RS. 84 Hx
202 4- t-Bu H H <j:o2H CH3-(CH2)3-CH NH- H H H S 85 Hx
203 H H H (CH3)2-CH-CH2 H-N-C-CH 2 II 1 0 NH- H H H S 66 Hx
204 3-C1 4-C1 H NH- ch3-<ch2)3-Čh NaOOC 2-OCH3 6-OCH3 H S 146 h2o
205 3-C1 4-C1 H <f°2H CH3-(CH2)3-CH NH- 2-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 S 98 CH
206 2-C1 5-C1 H -N-yH-<CH2)3-CH3 co2ch3 2-OCH3 6-OCH3 H S 64 Pn
207 2-C1 3-C1 4-C1 H 1 -N-CH-CO,H ό' 2-OCH3 6-OCH3 H RS 120 CH
208 2-C1 3-C1 4-C1 H -N-CH-(CH2)3-CH3 co2h 2-OCH3 6-OCH3 H S 219 Pn
209 2-C1 4-C1 6-C1 -N-CH-(CH,)3-CH3 CO,H 2-OCH3 6-OCH3 H S 220 Pn
210 2-C1 4-C1 6-C1 H 1 -N—CH-CO,H ή 2-OCH3 6-OCH3 H RS 210 CH
211 3-CF3 5-CF3 H -N-CH-(CH2)3-CH3 co2h 2-OCH3 6-OCH3 H S 79 Pn
212 3-CF3 5-CF3 H H 1 -N—CH-CO,H ή 2-OCH3 6-OCH3 H RS 181 Hx
213 2-C1 3-C1 H H I _n-ch-co,h ή 2-OCH3 6-OCH3 H RS 112 Hx
214 2-C1 3-C1 H y -N-CH-<CH2)3-CH3 co2h 2-OCH3 6-OCH3 H S 108 Pn
215 2-C1 5-C1 H ' co,h — 4-NO 2 H H R S 115 Hx
216 2-C1 3-C1 H -N y- CO2l· I 2-OCH3 6-OCH3 H S 114 Hx
217 3-CF3 5-CF3 H >—1 co2h ?-och3 6-OCH3 H S 94 Hx
218 3-CF3 5-CF3 H CH, i J -n-ch2-co2h 2-OCH3 6-OCH3 H S 70 CH
219 2-C1 4-C1 6-C1 -s co2h 2-OCH3 6-OCH3 H S 110 Hx
220 3-C1 4-C1 H H , CH3 -N-C ___ i ^CH3 co2h 2-C1 6-C1 H - 240 iPr2O
6
221 3-C1 4-C1 H -N-CH-(CH2)3-CH3 co2h 2-C1 6-C1 H S 98 Pn
222 3-C1 4-C1 H 2-C1 6-C1 H S 120 CH
223 3-C1 4-C1 H H ( -N-CH-CCLH ή’ 2-C1 6-C1 H RS 212 Pn .
224 2-C1 4-C1 H H 1 -N—CH-CO^H ή 2-OCH3 6-OCH3 H RS 124 Hx
225 2-C1 4-C1 H -N-CH-(CH2)3-CH3 co2h 2-OCH3 6-OCH3 H S 196 Hx
226 3-C1 4-F H H 1 -N—CH-CO-,Η i C 2-OCH3 6-OCH3 H RS 110 CH
227 3-C1 4-C1 H H 1 — N— CH-CO,H ό 2-F 6-F H RS 86 iPr2O
228 3-C1 4-C1 H -n-ch-<ch,)3-ch3 1 CO,H 2-F 6-F H S 7 6 Hx
229 2-C1 5-C1 H -Ν-€Η-€Η2-/~λ co2h —/ 2-OCH3 6-OCH3 H S 86 iPr2O
230 2-C1 6-C1 H co2h '—' 2-OCH3 6-OCH3 H S 268 iPr2O
231 H H H H 1 J CO:H 2-OCH3 4-OCH3 H S 7 6 Hx
232 H H H -Lh-CH./J CO,H - 4-NO2 H H S 100 Hx
233 4-C1 H H H 1 — N—CH-COjH n 2-OCH3 6-OCH3 H RS 116 CH
234 4-C1 H H i? -N-ęH-(CH2)3-CH3 COjH 2-OCH3 6-OCH3 H S 169 Hx
235 2-C1 H H H 1 -n-ch-co2h ά 2-OCH3 H H RS 90 CH
236 2-C1 H H -N-CH-(CH2)3-CH3 co2h 2-OCH3 H H S 87 Hx
237 3-Cl 4-C1 H H 1 -N—CH-COįH ή 2-OCH3 H H RS 100 Hx
238 3-Cl 4-C1 H -N-CH-<CH2)3-CH3 co2h 2-OCH3 H H S 85 Pn
239 2-C1 5-C1 H -H co2h 2-OCH3 6-OCH3 H S 107 Hx
240 3-C1 4-F H -N~CH-(CH2)3-CH3 co2h 2-OCH3 6-OCH3 H S 96 iPr2O
241 3-C1 H H H 1 -N-CH-CO,H ό' 2-OCH3 6-OCH3 H RS 103 CH
242 3-C1 H H ¥ -n-ch-<ch2)3-ch3 co2h 2-OCH3 6-OCH3 H S 83 CH
243 3-C1 4-C1 H H 1 -X-CH-CO,H ή' 2-CH3 H H RS 86 Hx
244 3-C1 4-C1 H -n-;h-(ch2)3-ch3 co ·,« 2-CH3 H H S 85 Pn
245 3-C1 5-C.l H H -h-ch-co2h Λ i . J 2-OCH3 6-OCH3 H RS 109 Hx
246 3-C1 5-C1 H n -N-ęH-(CH2)3-CH3 CO,H 2-OCH3 6-OCH3 H S 97 Pn
247 H H H ¥ -N-ęH-(CH2)3-CH3 CO,H 2-OCH3 6-OCH3 H S 92 Pn
lentelė
Pvz. Nr. r5 R’s R(I). p -N-Rj c* Tivd, °C krist. tirpik.
248 2-OCH3 6-OCH3 Ca p τα -N-CH\ 1 co2ch3 RS 107 Pn
249 2-OCH3 6-OCH3 Ca H — N— CH—CO-,H ώ' RS 131 iPr2O
250 2-OCH3 s-och3 ca VO co2ch3 RS 111 Pn
251 2-OCH3 6-OCH3 ca H 1 -N-CH-CO,H ή RS 112 iPr2O
252 2-OCH3 6-OCH3 oa COjH^ S 117 iPr2O
253 2-OCH3 6-OCH3 Ca co2h S 142 iPr2O
254 2-OCH3 6-OCH3 to to co2h - 200 iPr2O
255 2-OCH3 6-OCH3 to -^h-O co2h- s 260 iPr2O
256 2-OCH3 6-OCH3 ό H 1-, -n-ch-co2h ά RS 118 Pn
257 2-OCH3 6-OCH3 ό -N y-i co2h q 128 Pn
258 2-OCH3 6-OCH3 ό -N-CH-<CH2)3-CH3 co2h S 110 Pn
259 2-OCH3 6-OCH3 to co2h s >260 iPr2O
260 2-OCH3 6-OCH3 to to co2h - >260 iPr2O
261 2-OCH3 6-OCH3 -to co2h - >260 iPr2O
262 2-OCH3 6-OCH3 to· to co2h - >260 iPr2O
ff?
-n-;
Pvz . Nr. r3 C* Tivd, UC krist. tirpik.
263 C,sH5-CH2-ęH-CO2H s 105 Pn
264 C6H5-CH2-ęH-CO2CH3 s 80 Pn
lentelė
Pvz . Nr. -VR c* Tlvd, °C krist. tirpik.
265 -N-CH-(CH2)3-CH3 co2h s 110 iPr2O
266 H 1 - N— CH- v C°2h RS 120 iPr2O
267 -N co2f Ϊ S 125 CH

Claims (8)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. 3-Amidopirazolas pagal (I) arba (I') formulę:
    (I) (!’) kurioj e
    - Rx yra
    R grupe —
    R' kurioje Rx, R'xir Rx nepriklausomai vienas nuo kito yra vandenilio atomas, halogeno atomas, hidroksilas linijinė arba išsišakojusi alkilo grupė Οχ-Ο4, alkoksigrupe Cx-C4, trifluormetilo grupė, trifluormetoksigrupė, nitrogrupė, karboksilo grupė, aminogrupė; karboksialkilo arba alkoksikarbonilalkilo grupė, kurioje alkilai yra liekanos Cx-C4;
    cikloalkilo grupė, kurioje alkilai yra liekanos C3-C6;
    tetrahidronaftilo grupė;
    piridilo grupė;
    naftilo grupė, pakeista Rx, R\ ir R'B , kurie aprašyti anksčiau;
    benzilo grupė, pakeista Rx, R\ anksčiau;
    ir R'O , kurie aprašyti cinamilo grupė, pakeista, jei būtina, aromatiniame žiede halogenu, hidroksilu, alkoksigrupė Cj-C^’ chinolilo arba izochinolilo grupė, jei būtina, pakeista Rlz R'j , R'į , kurie aprašyti anksčiau;
  2. 2-benzotiazolilo grupė;
    chinoksalinildiono grupė; 1-ftalazinilo grupė;
    metileno grupė, pakeista 5-nare arba β-nare heterocikline grupuote, tokia, kaip, šiuo atveju, piridilu arba tienilu;
    - Rla yra benzilo grupė, pakeista Rlf Rū , R'į , kurie aprašyti anksčiau;
    - R yra vandenilis, linijinis arba išsišakojęs alkilas C i—C 4 ;
    - n yra 0, 1, 2 arba 3;
    arba yra vandenilis, arba &' yra vandenilis, linijinis arba išsišakojęs alkilas (^-Cį; arilas; aminoalkilas Cj-Cį,· hidroksialkilas C^-Cą! karboksialkilas, kuriame alkilo grupė yra liekana Cį-Cų; acetamidoalkilcisteinas, kurio alkilo grupė yra liekana Cį-C4; guanidinoalkilas, kurio alkilo grupė yra liekana C^-C^; nitroguanidino alkilas, kurio alkilo grupė yra liekana Cį-Cį; cikloalkilas C3-C7; arilalkilas, kuriame alkilas yra liekana C^Cą ir kuriame arilas pasi75 rinktinai pakeistas halogenu, hidroksilu arba alkilu C1-C3; heteroarilalkilas, kuriame heteroarilas yra imidazolilas, indolilas, nepakeistas arba pakeistas alkilu Cx-C4, hidroksilo grupe arba alkoksigrupe C^-C,}, ir kuriame alkilas yra liekana C1-C4;
    - arba kai n yra nulis, * yra vandenilis, o &' ir -N-R kartu suformuoja ciklą, nepakeistą arba pakeistą hidroksilu, atitinkantį šią formulę:
    -N
    CH —
    H (HO) (CH 5 kurioje m = 2, 3 arba 4, arba ciklą, atitinkantį šią formulę:
    (CH ) kurioje t = 1 arba 2, arba ciklą, atitinkanti šią formulę:
    kurioje t = 1 arba 2 arba indolinilo, perhidroindolo, 4, 5, 6, tieno(2, 3-s)pirid-6-il) ciklą;
    7-tetrahidroLT 3520 B
    - arba X-, X-' yra nepriklausomai vienas nuo kito alkilas Cx-C4, cikloalkilas C3-C6, fenilas;
    - arba X- ir X-' susijungia ir kartu suformuoja cikloalkilo grupe su 2-12 anglies atomų, jei būtina, pakeistą alkilu C3-C3;
    arba X- ir -X-' ir anglies atomas, su kuriuo jie sujungti, suformuoja adamantilų grupę, adamantilų grupę, pakeistą viena arba ctviem metilo grupėmis arba hidroksilu, alkoksigrupė C^-C^, halogeno atomu; 1-azaadamantilų grupę; chinuklidinilo grupę; 4-piperidinilo grupę, N-pakeistą, jei būtina, benzilo grupe; 2,2,6,6tetrametilpiperidinilo grupę; tetrahidronaftilo grupę; tetrahidropiran-4-ilo arba tetrahidroticpiran-4-ilo grupę; 2,3~dihidro-4H-benzopiran-4-ilo grupę; 2,3-dihidro-4H-benzotiopiran-4-ilo grupę, atitinkančią formulę a:
    kurioje nl = 0, 1, n'l = 1, 2, n2 = 1, n3 = 2, 3, o V yra anglies atomas
    R
    I arba deguonies atomas, be to, ši grupė sujungta su -Nir su -C(O)-Z, kurie aprašyti anksčiau, per vieno arba kito ciklo anglies atomą; arba grupę, atitinkančią formulę b:
    kurioje n4 = 2, 3, 4, n5 = 2, 3, o V yra anglies' arba deguonies atomas, be
    R
    I to, ši grupė surišta su -N- ir su -C(O)-Z, kurie aprašyti anksčiau, per vieno arba kito ciklo anglies atomą; be to, anksčiau nurodytų grupių a ir b ciklai pasirinktinai pakeisti viename ir/arba kitame cikle viena arba dviem alkilo grupėmis Cx-C4, o aminorūgštis negali būti alfa-padėtyje prie V, kai V yra deguonis; biciklo(2,2,1)hept-5-en-2-ilo grupę; 8-oksabiciklo(3,2,1)okt-6-en-3-ilo grupę; 8-tiabiciklo-(3,2,1)okt-3ilo grupę;
    * yra adamantilų grupėmis, vandenilis, o yra adamantilų grupė;
    grupė, pakeista viena arba dviem metilo hidroksilu, alkoksigrupė. Cx-C3, halogeno atomu; 1-azaadamantilų grupe; grupe, atitinkančia formulę a ir b, kurios aprašytos anksčiau, be to, ryšys tarp šių ciklų ir anglies, nešančios ' -COZ ir -N-R, negali būti alfa-padėtyje V atžvilgiu, kai pastarasis yra deguonies atomas;
    - Z yra hidroksilo grupė; alkoksigrupė Cx-C6; deguonies atomas, pakeistas karboksirūgščių apsaugine grupe, tokia kaip tret-butilas, benzilas, pakeistas halogeno atomu, alkilu Cx-C6, trifluormetilu, trifluormetoksigrupe arba karboksilo grupe; aminogrupė; azoto atomas, pakeistas karboksialkilu, kuriame alkilas yra liekana Οχ-Ο6, linijinė arbaišsišakojusi, apribota tuo, kad, jei Z yra pakeistas azoto atomu, tokiu, kaip aprašyta anksčiau, ir jei n = 0, tai kada X- = H , tada X' negali būti grupe (CH2)x - C - O
    O kurioje X = 1 arba 2, o O yra hidroksilas, aminogrupė, laisva arba pakeista dialkilu Cx-C6, alkoksigrupe Cx-C6;
    - RIV yra vandenilio atomas, halogeno atomas, alkilas Cxc6;
    -Rv yra:
    kurioje kiekvienas R5, R'5 ir R5 nepriklausomai vienas nuo kito yra vandenilio atomas, halogeno atomas, linijinis arba išsišakojęs alkilas Cx-C4, hidroksilas, alkoksigrupe Cx-C4, nitrogrupė, trifluormetilas, trifluormetoksigrupė, ciano grupė, aminogrupė, karboksiias, karboksialkilo grupė Cx-C4, fenilas;
    naftilo grupė, nepakeista arba pakeista alkilu Cx-C4;
    piridilo grupė;
    stirilo grupė, nepakeista arba pakeista alkilu Cx-C4;
    - arba RIV ir Rv kartu yra:
    grupė V /CH / i a kurioje fenilo grupė pakeičia pirazolą 5 padėtyje, o grupė -(ΟΗ2)Χkurioje i = 1-3, pakeičia pirazolą
    4 padėtyje; Vx, V2 ir V3 pakeičia benzeno žiedą ir nepriklausomai vienas nuo kito yra vandenilis,halogenas arba hidroksilo grupė; arba viena iš jo galimų druskų su organinėmis arba mineralinėmis rūgštimis arba su mineralinėmis arba organinėmis bazėmis.
    2. (I) formulę, kurioje R, X-, X-' n, Z, RIV ir Rv yra tokie, kaip aprašyta 1 punkte, atitinkantis 3-amidopirazolas, besiskiriantis tuo, kad Rx yra fenilo arba naftilo grupė, pakeista Rx, R'x ir Rx , kurie aprašyti 1 punkte, arba viena iš jo galimų druskų su organinėmis arba mineralinėmis rūgštimis arba su organinėmis arba mineralinėmis bazėmis.
  3. 3. (I) arba (I') formulę, kuriose R, X, X', n, Z, Rx arba Rla ir RIV yra aprašyti 1 punkte, atitinkantis 3amidopirazolas, besiskiriantis tuo, kad Rv yra fenilo arba naftilo grupė, pakeista R5, R'5 , ir R5 , kurie aprašyti 1 punkte, be to, tinkamiausia, kai R5, R'5 ir R5 yra vandenilis arba alkoksigrupe Cx-C4; arba viena jo galimų druskų su mineralinėmis arba organinėmis rūgštimis arba su organinėmis arba mineralinėmis bazėmis.
  4. 4. (I) arba (I') formulę, kurioje R, Z, n, RIV ir Rv yra aprašyti 1 punkte, atitinkantis 3-amidopirazolas, besiskiriantis tuo, kad -K-, -X-' ir anglies atomas, su kuriuo jie surišti, formuoja adamantilų grupę, atitinkančią formulę:
    kurioje n'l, n2, n3 ir V yra aprašyti 1 punkte, arba grupę, atitinkančią formulę:
    kurioje n4, n5 ir V yra aprašyti 1 punkte, be to, nurodytos grupės a ir b gali būti surištos per vieną ir tą patį anglies atomą
    R
    I su -N- ir su-C(O)-Z, kurie aprašyti anksčiau, į vieną iš dviejų ciklų, be to , anksčiau nurodytų grupių a ir b ciklai pasirinktinai gali būti pakeisti viename ir/arba kituose cikluose viena arba dviem alkilo grupėmis C1-C4, o aminorūgštis negali būti alfa padėtyje V atžvilgiu, kai V yra deguonis; arba viena jo druskų su organinėmis arba mineralinėmis rūgštimis arba su organinėmis arba mineralinėmis bazėmis.
  5. 5. Junginių, atitinkančių (I) ir (I') formules, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad pirazolkarboksirūgščių funkcionalūs dariniai, atitinkantys (II) arba (II’)formules:
    (II) (II’ ) kuriose R
    IV/
    Rv ir la yra aprašyti anksčiau, apdorojami aminorūgštimi, pasirinktinai apsaugota apsauginėmis grupėmis, įprastomis peptidinei sintezei, atitinkančia formulę:
    ΐ r
    H N - /CH / - C - C - Z 2 n | H
    X o (V) kurioje R, n, -X-, -X-' ir Z yra aprašyti anksčiau ir tokiu būdu gautą jungini pasirinktinai paverčia į vieną jo druskų.
  6. 6. Farmacinė kompozicija, turinti aktyvųjį pradą, besiskirianti tuo, kad aktyviuoju pradu ji turi junginį, atitinkantį kurį nors vieną iš 1-4 punktų, arba vieną jo galimų farmaciškai tinkamų druskų.
  7. 7. Farmacinė kompozicija pagal 6 punktą, besiskirianti tuo, kad jos dozavimo forma yra vienkartinė.
  8. 10 8. Farmacinė kompozicija pagal 7 punktą, besiskirianti tuo, kad ji mišinyje su mažų mažiausiai viena farmaciškai indiferentiška madžiaga turi aktyviojo komponento nuo 1 iki 250 mg.
LTIP656A 1990-08-20 1993-06-15 Derivatives of 3-amidopyrazole, process for preparing thereof and pharmaceutical composition containing them LT3520B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9010486A FR2665898B1 (fr) 1990-08-20 1990-08-20 Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP656A LTIP656A (en) 1995-01-31
LT3520B true LT3520B (en) 1995-11-27

Family

ID=9399742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP656A LT3520B (en) 1990-08-20 1993-06-15 Derivatives of 3-amidopyrazole, process for preparing thereof and pharmaceutical composition containing them

Country Status (32)

Country Link
US (6) US5420141A (lt)
EP (1) EP0477049B1 (lt)
JP (1) JP2694932B2 (lt)
KR (1) KR100223074B1 (lt)
AR (1) AR248133A1 (lt)
AT (1) ATE187167T1 (lt)
AU (1) AU646683B2 (lt)
BR (1) BR9103550A (lt)
CA (4) CA2049514C (lt)
CZ (1) CZ281864B6 (lt)
DE (1) DE69131813T2 (lt)
DK (1) DK0477049T3 (lt)
ES (1) ES2142798T3 (lt)
FI (1) FI104170B1 (lt)
FR (1) FR2665898B1 (lt)
GR (1) GR3032732T3 (lt)
HK (1) HK1005136A1 (lt)
HU (2) HU217435B (lt)
IE (1) IE912932A1 (lt)
IL (1) IL99225A (lt)
LT (1) LT3520B (lt)
LV (1) LV10434B (lt)
MX (1) MX9203576A (lt)
MY (1) MY121908A (lt)
NO (1) NO300212B1 (lt)
NZ (1) NZ239476A (lt)
PL (1) PL169085B1 (lt)
PT (1) PT98717B (lt)
RU (1) RU2066317C1 (lt)
SG (1) SG52322A1 (lt)
TW (1) TW366337B (lt)
ZA (1) ZA916583B (lt)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
FR2713224B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2713225B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0666851A4 (en) * 1992-11-02 1995-08-30 Merck & Co. Inc. Substituted phthalazinones as nerotensin antagonists.
FR2711140B1 (fr) * 1993-10-12 1996-01-05 Sanofi Sa 1-Naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués actifs sur la neurotensine, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
NZ336428A (en) * 1993-11-30 2005-02-25 G use of substituted pyrazolyl benzosulphonamides to treat inflammation
US6716991B1 (en) 1993-11-30 2004-04-06 G. D. Searle & Co. Process for preparing a substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation
US6492411B1 (en) 1993-11-30 2002-12-10 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2722193B1 (fr) 1994-07-08 1996-10-04 Sanofi Sa Derives n-oxydes de 1-(7-chloro-4-quinoleinyl)pyrazole-3-carboxamides substitues, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceitiques les contenant
FR2732967B1 (fr) * 1995-04-11 1997-07-04 Sanofi Sa 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
FR2741621B1 (fr) * 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2742148B1 (fr) * 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
ZA9711102B (en) * 1996-12-16 1998-08-13 Yamanouchi Pharma Co Ltd N-[(substituted 5-membered heteroaryl)carbonyl] guanidine derivative
EP0996436B1 (en) * 1997-03-03 2005-07-27 Sanofi-Aventis Pharmaceutical formulations containing poorly soluble drug substances
US5760056A (en) * 1997-03-03 1998-06-02 Sanofi Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation
US6197787B1 (en) 1997-03-03 2001-03-06 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical formulations containing poorly soluble drug substances
US5776987A (en) * 1997-03-03 1998-07-07 Sanofi Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical suspension formulation
US5837714A (en) * 1997-03-03 1998-11-17 Sanofi Solid pharmaceutical dispersions
AU7966198A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
AR017219A1 (es) 1997-12-19 2001-08-22 Smithkline Beecham Corp Derivados de imidazol 1,4,5 sustituidos, composiciones que los comprenden, procedimiento para la preparacion de dichos derivados, uso de los derivados parala manufactura de un medicamento
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
EP1112070B1 (en) * 1998-08-20 2004-05-12 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
DE69914357T2 (de) 1998-11-04 2004-11-11 Smithkline Beecham Corp. Pyridin-4-yl oder pyrimidin-4-yl substituierte pyrazine
US6191147B1 (en) 1998-12-24 2001-02-20 Ppd Discovery, Inc. Pyrazole compounds and uses thereof
FR2800375B1 (fr) * 1999-11-03 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2800372B1 (fr) * 1999-11-03 2001-12-07 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant
ES2241675T3 (es) 1999-11-23 2005-11-01 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de 3,4-dihidro-(1h)quinazolin-2-ona como inhibidores de cspb/p38 quinasa.
US6759410B1 (en) 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
WO2001038312A1 (en) 1999-11-23 2001-05-31 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/p38 KINASE INHIBITORS
AU1782301A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p39 kinase inhibitors
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
AU6469401A (en) * 2000-05-19 2001-11-26 Serono Reproductive Biology In Pharmaceutically active compounds and methods of use
EP1333833B1 (en) 2000-10-23 2011-08-24 GlaxoSmithKline LLC Novel trisubstituted-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compound for the treatment of CSBP/p38 kinase mediated diseases
JP2005506983A (ja) 2001-09-19 2005-03-10 ファルマシア・コーポレーション 炎症の治療のための置換ピラゾリル化合物
EP1438293A2 (en) 2001-09-19 2004-07-21 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl benzenesulfamide compounds for the treatment of inflammation
DE10146867A1 (de) * 2001-09-24 2003-04-24 Bayer Ag Tetrahydroisochinoline
DE60222286T2 (de) * 2001-09-27 2008-06-19 Laboratoires Serono S.A., Coinsins Verfahren zur erhöhung des testosteronspiegels
AR038967A1 (es) * 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de 2,3 - diaril - pirazolidinas como inhibidores de enzimas que degradan la neurotensina
WO2004016592A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
US6649638B1 (en) 2002-08-14 2003-11-18 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
WO2004016741A2 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors containing dimethyl-cyclobutane and methods of their synthesis and use
CA2502511A1 (en) * 2002-10-18 2004-05-29 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP1433788A1 (en) * 2002-12-23 2004-06-30 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7429581B2 (en) * 2002-12-23 2008-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
PL377848A1 (pl) * 2003-02-07 2006-02-20 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pochodne pirazoli
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP1622876A1 (en) * 2003-05-07 2006-02-08 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
KR101204247B1 (ko) 2003-07-22 2012-11-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 3,4-이치환된 1ｈ-피라졸 화합물 및 그의 시클린 의존성키나제 (ｃｄｋ) 및 글리코겐 합성효소 키나제-3(ｇｓｋ-3) 조정제로서 용도
WO2005037199A2 (en) * 2003-10-10 2005-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
TW200526641A (en) * 2003-12-26 2005-08-16 Daiichi Seiyaku Co Amidopyrazole derivatives
ES2329915T3 (es) * 2004-02-20 2009-12-02 Astrazeneca Ab Derivados de 1,5-difenilpirazol 3-sustituidos utiles como moduladores de cb1.
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
EP1762568A1 (en) * 2004-07-01 2007-03-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives
EP1831177A1 (en) * 2004-12-23 2007-09-12 AstraZeneca AB Therapeutic agents
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
WO2006133926A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Carex Sa Pyrazole derivates as cannabinoid receptor modulators
GB0514738D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2007106721A2 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Jenrin Discovery Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity
US20100004243A1 (en) * 2006-07-14 2010-01-07 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
GB0619611D0 (en) * 2006-10-04 2006-11-15 Ark Therapeutics Ltd Compounds and their use
US8148404B2 (en) 2006-12-18 2012-04-03 7Tm Pharma A/S Modulators of CB1 receptors
US7977358B2 (en) * 2007-07-26 2011-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazol derivatives
US7943653B2 (en) * 2007-08-13 2011-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 5-vinylphenyl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
US8133904B2 (en) 2007-09-07 2012-03-13 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity
WO2009051772A1 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Duke University Geranylgeranyl transferase inhibitors and methods of making and using the same
KR100917037B1 (ko) * 2007-11-01 2009-09-10 한국과학기술연구원 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체 및 이의제조방법
DE102009036604A1 (de) 2009-07-30 2011-02-03 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Bis-Arylpyrazolamide mit terminaler primärer Amidfunktionalisierung und ihre Verwendung
WO2011156557A2 (en) * 2010-06-11 2011-12-15 Thomas James B Compounds active at the neurotensin receptor
CN102250006B (zh) * 2011-05-12 2014-03-05 范如霖 3-吡唑羧酸酰胺类化合物、其制备方法及其在制备作为cb1受体抑制剂药物中的应用
EP2740726A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-11 3B Pharmaceuticals GmbH Neurotensin receptor ligands
US20170174633A1 (en) * 2014-03-25 2017-06-22 Research Triangle Institute Pyrazole compounds selective for neurotensin 2 receptor
BR112016028119A2 (pt) * 2014-06-06 2017-08-22 Res Triangle Inst Agonistas receptores de apelina (apj) e usos dos mesmos
EP3386976A1 (en) * 2015-12-09 2018-10-17 Research Triangle Institute, International Improved apelin receptor (apj) agonists and uses thereof
EP3279197A1 (en) * 2016-08-03 2018-02-07 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Diagnosis, treatment and prevention of neurotensin receptor-related conditions
TWI805699B (zh) 2018-03-01 2023-06-21 日商日本煙草產業股份有限公司 甲基內醯胺環化合物及其用途
WO2019194207A1 (ja) 2018-04-04 2019-10-10 日本たばこ産業株式会社 ヘテロアリールで置換されたピラゾール化合物及びその医薬用途
CA3145074A1 (en) * 2019-08-29 2021-03-04 Research Triangle Institute Methods and uses for apelin receptor agonists

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4134987A (en) * 1976-01-14 1979-01-16 Huppatz John L Compounds and compositions
DD202547A5 (de) * 1981-06-26 1983-09-21 Warner Lambert Co Verfahren zur herstellung von basischen acylamiden von (5-amino-1,3-dialkylpyrazol-4-yl) (aryl)methanonen
US4495195A (en) * 1982-11-01 1985-01-22 Eli Lilly And Company Xanthine oxidase inhibiting 3(5)-phenyl-substituted-5(3)-pyrazole-carboxylic acid derivatives, compositions, and methods of use
DE3332633A1 (de) * 1983-09-09 1985-04-04 Luitpold-Werk Chemisch-pharmazeutische Fabrik GmbH & Co, 8000 München Substituierte carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, und arzneimittel
IL73419A (en) * 1983-11-07 1988-02-29 Lilly Co Eli 1h-pyrazole-4-(thio)carboxamide derivatives,their preparation and herbicidal compositions containing them
JPS611651A (ja) * 1984-06-12 1986-01-07 Toyama Chem Co Ltd Ｎ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類およびその製造法並びにそれらを含有する抗潰瘍剤
US4742074A (en) * 1984-10-29 1988-05-03 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyrazolecarboxamide derivative and fungicide containing it as active ingredient
JPH0678342B2 (ja) * 1986-01-07 1994-10-05 三共株式会社 新規マクロライド化合物
US4792565A (en) * 1986-04-24 1988-12-20 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrazolecarbonylamine derivatives and agricultural and horticultural fungicides containing said compounds
US4826868A (en) * 1986-05-29 1989-05-02 Ortho Pharmaceutical Corporation 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use
US4954506A (en) * 1987-02-02 1990-09-04 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4912109A (en) * 1987-02-02 1990-03-27 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl) amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4916142A (en) * 1987-02-02 1990-04-10 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and their use as analgesics
US4791112A (en) * 1987-02-02 1988-12-13 The Boc Group, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
JPS6425763A (en) * 1987-04-24 1989-01-27 Mitsubishi Chem Ind Pyrazoles and insecticide and acaricide containing said pyrazoles as active ingredient
US4971978A (en) * 1987-09-21 1990-11-20 Nadzan Alex M Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid
JPH04500796A (ja) * 1987-11-30 1992-02-13 イー・アイ・デユポン・デ・ニモアス・アンド・カンパニー 複素環族ピラゾリンカルボキシアニリド類
JP2861104B2 (ja) * 1988-10-14 1999-02-24 三菱化学株式会社 ピラゾールアミド類およびこれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
WO1990014347A1 (en) * 1989-05-24 1990-11-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Indole derivatives and medicine

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ADRIEN ALBERT AND GORDON CATTERALL: "Oxidative replacement of the hydrazino-group by hydrogen and deuterium in azanaphthalenes", J. CHEM. SOC. C,, 1967, pages 1533 - 1541
FERLIN MG ET AL.: "1H-pyrrolo[2,3-f]quinoline and isoquinoline derivatives: synthesis and antiproliferative activity", FARMACO, 1989, pages 1141 - 1155
TSANG JW, SCHMIED B, NYFELER R, GOODMAN M.: "Peptide sweeteners. 6. Structural studies on the C-terminal amino acid of L-aspartyl dipeptide sweeteners", J MED CHEM., 1984, pages 1663 - 1668

Also Published As

Publication number Publication date
IE912932A1 (en) 1992-02-26
SG52322A1 (en) 1998-09-28
NO913234D0 (no) 1991-08-19
FI913917A0 (fi) 1991-08-19
FI913917A (fi) 1992-02-21
US5607958A (en) 1997-03-04
JP2694932B2 (ja) 1997-12-24
ZA916583B (en) 1992-05-27
NO913234L (no) 1992-02-21
IL99225A (en) 1995-10-31
GR3032732T3 (en) 2000-06-30
FR2665898A1 (fr) 1992-02-21
CZ281864B6 (cs) 1997-03-12
NO300212B1 (no) 1997-04-28
US5744491A (en) 1998-04-28
KR100223074B1 (ko) 1999-10-15
HU217435B (hu) 2000-01-28
FI104170B (fi) 1999-11-30
ES2142798T3 (es) 2000-05-01
LV10434A (lv) 1995-02-20
DE69131813D1 (de) 2000-01-05
US5616592A (en) 1997-04-01
CA2049514A1 (en) 1992-02-21
ATE187167T1 (de) 1999-12-15
DE69131813T2 (de) 2000-05-31
AU646683B2 (en) 1994-03-03
TW366337B (en) 1999-08-11
HU211970A9 (en) 1996-01-29
HK1005136A1 (en) 1998-12-24
CA2166901A1 (en) 1992-02-21
US5744493A (en) 1998-04-28
BR9103550A (pt) 1992-04-07
RU2066317C1 (ru) 1996-09-10
CA2049514C (en) 1997-02-25
CA2166903A1 (en) 1992-02-21
IL99225A0 (en) 1992-07-15
CA2166902C (en) 1999-01-19
HU912750D0 (en) 1992-01-28
AU8259691A (en) 1992-02-27
CA2166901C (en) 1999-01-26
US5420141A (en) 1995-05-30
CA2166902A1 (en) 1992-02-21
PT98717A (pt) 1992-07-31
MX9203576A (es) 1992-07-01
CS257491A3 (en) 1992-06-17
EP0477049A1 (fr) 1992-03-25
PL169085B1 (pl) 1996-05-31
US5635526A (en) 1997-06-03
FR2665898B1 (fr) 1994-03-11
NZ239476A (en) 1993-11-25
DK0477049T3 (da) 2000-04-25
HUT59106A (en) 1992-04-28
JPH04244065A (ja) 1992-09-01
PT98717B (pt) 1999-01-29
KR920004354A (ko) 1992-03-27
CA2166903C (en) 1998-09-01
EP0477049B1 (fr) 1999-12-01
LTIP656A (en) 1995-01-31
FI104170B1 (fi) 1999-11-30
MY121908A (en) 2006-03-31
PL291463A1 (en) 1992-07-13
AR248133A1 (es) 1995-06-30
LV10434B (en) 1995-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3520B (en) Derivatives of 3-amidopyrazole, process for preparing thereof and pharmaceutical composition containing them
US6043246A (en) Urea derivatives
RU2059637C1 (ru) Гетероциклические производные замещенных 2-ациламино-5-тиазолов, способы их получения, производное замещенного 2-аминотиазола, производные 2-амино-4-фенилтиазола
EP0945440B1 (en) Aminopyrazole derivatives
EP0945438B1 (en) Pyrazole derivatives
US20090062269A1 (en) Niacin Receptor Agonists, Compositions Containing Such Compounds and Methods of Treatment
JPH04506222A (ja) Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法
NO338263B1 (no) Imidazolforbindelser, farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike, og anvendelse derav for behandling av en sykdom eller tilstand assosiert med modulering av Notch signaliseringsreaksjonsveien
JP2006508092A (ja) γ−セクレターゼの阻害のための環状スルファミド
CA2325389A1 (en) Compounds for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis
NZ225706A (en) 2-((4-piperidyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9h-pyrido(3,4-b) indole derivatives and their preparation
TWI432423B (zh) ３－二取代吲哚－２－酮衍生物，其製備及其治療用途
JP2009520820A (ja) ナイアシン受容体アゴニスト、前記化合物を含む組成物及び治療方法
CA2274593A1 (en) Novel aminopyrazole derivatives
CZ289484B6 (cs) Triazolový derivát, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro tento způsob, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující a pouľití tohoto derivátu pro přípravu léčiv
ES2247107T3 (es) Nuevos indanilimidazoles policiclicos con actividad adrenergica.
IE922235A1 (en) New 2-aminonaphthyridine derivatives, their preparation and their use
JP2015506967A (ja) イミダゾリルケトン誘導体ａｓｄアルドステロン合成酵素阻害剤
JP2010530367A (ja) カンナビノイドｃｂ１受容体モジュレーターとしての４，５−ジヒドロ−（１ｈ）−ピラゾール誘導体
TW200528442A (en) 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
HU181589B (hu) Eljárás 7,8-dihidroxi-l-(szulfamoilfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-származékok előállítására
TW200916442A (en) 4, 5-dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
PD9A Change of patent owner

Free format text: SANOFI,32-34 RUE MARBEUF, 75008 PARIS,FR,19970918

PC9A Transfer of patents

Free format text: SANOFI-SYNTHELABO, 174 AVENUE DE FRANCE, 75013 PARIS,FR, 0000515,

PD9A Change of patent owner

Owner name: SANOFI-AVENTIS, FR

Effective date: 20041213

MM9A Lapsed patents

Effective date: 20080615