NO300212B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av pyrazolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av pyrazolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO300212B1
NO300212B1 NO913234A NO913234A NO300212B1 NO 300212 B1 NO300212 B1 NO 300212B1 NO 913234 A NO913234 A NO 913234A NO 913234 A NO913234 A NO 913234A NO 300212 B1 NO300212 B1 NO 300212B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
pyrazole
formula
Prior art date
Application number
NO913234A
Other languages
English (en)
Other versions
NO913234D0 (no
NO913234L (no
Inventor
Robert Boigegrain
Danielle Gully
Francis Jeanjean
Jean-Charles Molimard
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of NO913234D0 publication Critical patent/NO913234D0/no
Publication of NO913234L publication Critical patent/NO913234L/no
Publication of NO300212B1 publication Critical patent/NO300212B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
    • C07D231/30—Two oxygen or sulfur atoms attached in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av pyrazolderivater som har en amidgruppe substituert med en aminosyre eller ett av dens derivater i posisjon 3 og flere substituenter i posisjon 1, 2, 4 eller 5 i pyrazolkjernen.
Forbindelsene som fremstilles ved oppfinnelsen har innvirkning på sentralnervesystemet, på det kardiovaskulære system eller på det gastrointestinale system.
Tallrike pyrazolderivater er beskrevet i litteraturen. 1,5-diarylpyrazoler substituert i 3 med en alkylkjede som inne-holder fra 2 til 16 karbonatomer og substituert på forskjellige måter, særlig med et amid og som tilsvarer formelen:
er beskrevet i EP-patentsøknad, publ. nr. 248 594 med anti-inflammatorisk virkning og virkning på det kardiovaskulære system.
Pyrazolderivater med formler:
hvor B2 representerer enten et hydrogenatom eller en metylgruppe,
B3 representerer f.eks. et alkyl, og B5, B'5 og B''5 representerer uavhengig f.eks. hydrogen, et halogen, C^-Cj-alkoksy, er beskrevet i engelsk patent 2 130 205 som å kunne anvendes til å redusere urinsyre-innholdet i blod hos pattedyr.
Det er dessuten beskrevet i Journal of the Chemical Society, 1973, 2532-2534 at 2-morfolino-5-fenyl-5-fenylazofuran omarrangeres til 1,5-difenylpyrazoler substituert i posisjon 3 med formel:
Patentsøknad WO 89/02431 beskriver nye N-heterocykliske forbindelser, særlig pyrazolyl, med formel:
hvor f.eks.:
Ar representerer et pyrazolyl,
B representerer (CH2)m med m = 0 til 4,
Z representerer -C = 0, n = 1 til 3,
D representerer COR3,
- R1 og R2 representerer hydrogen, C^-Cg-alkyl eller utgjør sammen et cyklisk amin.
Disse amidopyrazolamidderivater av acylglutaminsyre eller asparaginsyre er beskrevet å ha inhiberende egenskaper på cholecystokinin.
Man har nå funnet at derivater substituert på forskjellige måter med 3-amidopyrazol har virkning på sentralnervesystemet og spesielt på systemene for regulering av neuropeptider ved å flytte
f.eks. det tritierte eller joderte neurotensin fra dets reseptor.
Således har den foreliggende oppfinnelse som mål å fremstille 3-amidopyrazol med formel (I) eller (I<1>):
hvor
- R] representerer:
en gruppe
hvor R1, R'., og R", hver uavhengig representerer et hydrogenatom, et halogenatom, et hydroksyl, en rettlinjet eller forgrenet C,-C4-alkyl-gruppe, en Cj-C^-alkoksygruppe, en trifluormetylgruppe, en trifluor-metoksygruppe, en nitrogruppe, en karboksygruppe, en aminogruppe; en karboksyalkylgruppe eller alkoksykarbonylalkylgruppe, hvor alkyl har C,-C4; en cykloalkylgruppe hvor alkyl har C3-C6; en tetrahydronaftylgruppe; en pyridylgruppe; naftyl substituert med R1, R<1.>, og R1 slik som definert foran; en benzylgruppe substituert med R.,, R1., og R'<1>-! slik som definert foran; en cinnamylgruppe eventuelt substituert på den aromatiske kjerne med et halogen, et hydroksyl, et C.,-C4-alkoksy; en kinolylgruppe eller isokinolylgruppe, eventuelt substituert med <R>1, R1' og R,1 1 slik som definert ovenfor; RIa representerer en benzylgruppe substituert med R1, R^ og R11., slik som definert ovenfor; RIV representerer et hydrogenatom, et halogenatom, et C.,-C6-alkyl; - Rv representerer:
en gruppe
hvor R5, R'5 og R<1> '5 hver uavhengig representerer et hydrogenatom, et halogenatom, et rettlinjet eller forgrenet C,-C4-alkyl, et hydroksyl, et C,-C4-alkoksy, et nitro, et trifluor-metyl, et tri-fluormetoksy, et cyano, et amin, et karboksy, et C.,-C4-karboksy-alkyl, et fenyl;
en naftylgruppe, ikke-substituert eller substituert med et
q-q-alkyl ;
en pyridylgruppe;
en styrylgruppe, ikke-substituert eller substituert med et
0,-C^-alkyl ;
eller også R[V og Rv betraktet sammen representerer:
en gruppe hvor fenylgruppen substituerer pyrazol i posisjon 5 og gruppen -(CH2),-- hvor i = 1 til 3 substituerer pyrazol i posisjon 4, W1f W2 og W3 substituerer benzenringen og representerer uavhengig hydrogen, et halogen eller en hydroksylgruppe; R representerer hydrogen, et C,-C4-alkyl rettlinjet eller forgrenet; Z representerer en hydroksylgruppe, en C.,-C6-alkoksygruppe, et oksygenatom substituert med en beskyttende gruppe for karboksylsyrene så som et tert.-butyl, et benzyl, et benzyl substituert med et halogenatom, et C1-C6-alkyl, et trif luormetyl, et trifluor-metoksy eller en karboksygruppe; en amino-gruppe; et nitrogenatom substituert med et karboksyalkyl hvor alkyl har C,-C6, rettlinjet eller forgrenet, med den begrensning at når Z representerer et nitrogenatom substituert slik som definert ovenfor og hvis X = H, kan X<1> ikke være en gruppe: hvor x = 1 eller 2 og Q er et hydroksyl, et amin, fritt eller substituert med et C.,-C6-alkyl, et C^-C^-alkoksy ; hvor X representerer hydrogen og X' representerer hydrogen, et rettlinjet eller forgrenet C,-C6-alkyl; et fenyl; et aminoalkyl med C^-C^; et hydroksyalkyl med C,-C4; et karboksyalkyl hvor alkylgruppen er C,-C4; et acetamidoalkyltiometyl hvis alkylgruppe er C,-C4; et guanidinalkyl hvis alkylgruppe er C,-C4; et nitro-guanidinalkyl hvis alkylgruppe er C,-C4; et cykloalkyl med C3-C7; et fenylalkyl hvor alkyl er C.,-C4 og hvor fenylet eventuelt er substituert med et halogen, et hydroksyl eller med et C,-C3-alkyl; et heteroarylalkyl hvor heteroarylet represen-terer et imidazolyl, et indolyl, ikke-substituert eller substituert med C^-C^-alkyl, med et hydroksy eller med et C,-C4-alkoksy og hvor alkyl er C,-C4; en adamantylgruppe; en adamantylgruppe substituert med én eller to metylgrupper, med et hydroksyl, et C.,-C:3-alkoksy; et halogen-atom; en 1-aza-adamantylgruppe; eller når n er lik null representerer X hydrogen, og X<1> og R danner sammen med nitrogenatomet som R er knyttet til og med det karbonatomet som X er knyttet til, en ring, ikke-substituert eller substituert med et hydroksyl med formel: med m = 0,1 eller 2 eller en ring med formel: med t - 1 eller 2 eller en ring med formel:
med t = 1 eller 2
eller en indolring; perhydroindol; 4,5,6,7-tetrahydrotieno-[2,3-c]pyridin;
- eller X og X<1> hver uavhengig representerer et C,-C4-alkyl,
et C3-C6-cykloalkyl; et f enyl ;
- eller X og X' er bun.det sammen og sammen danner en cykloalkylgruppe med fra 2 til 12 karbonatomer, eventuelt substituert
med et C^-Cj-alkyl ;
eller X, X' og karbonatomet som de er bundet til, danner en cykloalkylidengruppe med 3-12 karbonatomer, eventuelt substituert med C,-C3-alkyl; en adamantylidengruppe;
en adamantylidengruppe som er substituert med en eller to metylgrupper eller med et hydroksyl,
et C,-C3-alkoksy, et halogenatom; en 1-aza-adamantylidengruppe;
en kinuklidinylidengruppe; en 4-piperidinylidengruppe;
eventuelt N substituert med en benzylgruppe; en 2 , 2,6,6-tetra-metylpiperidinylidengruppe; en tetrahydronaftylidengruppe;
en 4-tetrahydropyranyliden- eller 4-tetrahydrotiopyranyliden-gruppe;
en 2,3-dihydro-(4H)-4-benzopyranylidengruppe; en 2,3-di-hydro-(4H)-4-benzotiopyranylidengruppe; en gruppe med formel a
hvor n<1> = 1 eller 2; eller en gruppe med formel b
en [2,2,1]-bicyklo-5-hepten-2-ylidengruppe; en 8-oksa-[3,2,1]-bicyklo-6-okten-3-ylidengruppe; en 8—tia-[3,2,1]-bicyklo-3-oktanylidengruppe;
eller et av deres eventuelle salter med organiske eller uorganiske syrer eller med organiske eller uorganiske baser.
I den foreliggende beskrivelse betegner man med "aryl" aromatiske ringer slik som f.eks. fenyl.
Når forbindelsene (I) eller (I<1>) inkluderer et asymmetrisk karbon, utgjør enantiomerene en del av oppfinnelsen.
Når forbindelsene (I) eller (I') inneholder en gruppe med formel a) eller med formel b) , inneholder de cykloalifatiske aminoazider like gjerne grupper for hvilke aminfunksjonen er i endoposisjon i forhold til det alifatiske ringsystem som grupper for hvilke aminfunksjonen er i eksoposisjon i forhold til det alifatiske ringsystem.
De eventuelle salter av produktene med formel (I) eller (I<1>) som fremstilles ved oppfinnelsen omfatter like gjerne grupper med uorganiske eller organiske syrer som tillater en passende separasjon eller krystallisering av forbindelsene med formel (I) eller (I<1>) slik som pikrinsyre eller oksalsyre, som grupper som danner farmasøytisk akseptable salter slik som klorhydratet, bromhydratet, sulfatet, hydrogensulfatet, dihydrogenfosfatet, metansulfonatet, metylsulfatet, maleatet, fumaratet, 2-naftalensulfonatet.
De eventuelle salter av produktene med formel (I) eller (I<1>) omfatter likeledes saltene med kationer, f.eks. saltene av alkaliske metaller eller alkaliske jordmetaller slik som saltene av natrium, kalium, kalsium, idet natriumsaltet er foretrukket, når det nevnte produkt med formel (I) eller (I') inneholder en karboksylsyregruppe.
En spesiell klasse av forbindelser som fremstilles ved oppfinnelsen er de forbindelser med formel (I) eller (I<1>) hvor R, enten er en naftylgruppe eller en fenylgruppe, substituert ved R1, R'., eller R<1> • 1 slik som definert ovenfor, idet de andre substituenter er slik som definert ovenfor.
En annen foretrukket gruppe av forbindelsene er slike med formel (I) eller (I<1>) hvor X, X' og karbonatomet som de er bundet til danner en adamantylgruppe, en gruppe med formel a) eller en gruppe med formel b), slik som definert ovenfor.
En annen foretrukket gruppe av forbindelser er slike med formel (I) eller (I<1>) hvor Rv representerer en naftyl- eller fenylgruppe, substituert med R5, R'5 eller R' '5 slik som definert foran, idet de andre substituentene er slik som definert foran. Fortrinnsvis er R5, R'5 eller R' '5 hydrogen eller C^-C^-alkoksy.
Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse for fremstilling av forbindelser med formel (I) og (I<1>) er karakterisert ved at man behandler et funksjonelt derivat av en pyrazolkarboksylsyre med formel (II) eller (II<1>): hvor Rr, R[V, Rv og R[a er slik som definert ovenfor, med en aminosyre, eventuelt beskyttet med beskyttende grupper som vanlig i peptidsyntese, med formel:
hvor R, X, X<1> og Z er slik som definert ovenfor eller eventuelt beskyttet.
Som funksjonelt derivat av pyrazolkarboksylsyren med formel (II) eller (II<1>) kan man anvende syrekloridet, anhydridet, et blandet anhydrid, en ester, en aktivert ester, f.eks. p-nitro-fenylesteren, eller den frie syre aktivert på passende måte, f.eks. med N,N-di-cykloheksylkarbodiimid eller med heksafluorfosfatet av benzotriazolyl-N-oksytris-(dimetylamino)-fosfonium (BOP).
Forbindelsene (I) og (I<1>) fremstilt på denne måte kan så eventuelt avbeskyttes for å føre til de tilsvarende frie syrer.
Estrene (Ila og (II<1>a), forløpere for karboksylsyrene (II) og (II'), definert ovenfor, syntetiseres ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Chem. Pharm. Bull, 1984, 32, 4, 1577.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene (I) eller (I') via estrene (Ila) og (II'a) er representert ved følgende reaksjons-skj ema:
Det første trinn a) består i fremstilling av natriumenolater av et keton med formel 1 hvor Rv og RIV er slik som definert foran, på hvilke man lar reagere en ekvimolar mengde av etyloksalat (trinn
b)) i en alkanol som f.eks. metanol, i henhold til L. Claisen, Ber., 1909, 42, 59. Etter presipitering i etyleter blir natriumenolatene
(III) separert ved filtrering.
Natriumenolatene (III) fremstilt på denne måte og et overskudd av hydrazin eller et derivat av hydrazin Rj-NHNH2 blir så varmet under tilbakeløp av eddiksyre (trinn c)).
I tilfelle at R: representerer en substituert eller ikke-substituert benzylgruppe RIa, får man etter kondensering av benzyl-hydrazinet på forbindelsene (III), en blanding av variable forhold alt etter naturen og posisjonen av substituentene i Rv, av forbindelsene (Ila) og dens isomer (II<1>a) med formel:
hvor <R>Ia, RIV og Rv er slik som definert foran.
De to isomerer (Ila) og (II<1>a) kan så separeres ved kromatografering på kolonne. Ved såpedannelse av estrene får man de rene isomere syrer, som man lar reagere med f.eks. sulfinylklorid. Syre-kloridene blir så kondensert på aminosyrene med formel (V) for å føre til forbindelsene (I) og (I<1>) i henhold til trinn e).
En variant av fremgangsmåten i det tilfelle hvor R, er en benzyl-gruppe eller en cinnamylgruppe, består i kondensering av det ikke-substituerte hydrazin på forbindelsen (III) (trinn c')) for å føre til et pyrazol(IV)-derivat (1H) som videre blir substituert i nærvær av NaH eller NaNH2 med en gruppe RjE (trinn c<11>)) hvor E representerer en eliminerbar gruppe slik som halogen, p-toluensulfonyloksy (tosyloksy) eller metansulfonyloksy (mesyloksy).
3-amidpyrazol-derivatene (I) og (I<1>), mål for oppfinnelsen, blir så fremstilt ut fra pyrazolsyrene ved å overføre ester-derivatene (Ila) og (II'a) til deres tilsvarende syrer (II) eller (II<1>) ved innvirkning av et alkalisk middel slik som f.eks. kaliumhydroksyd, så surgjøring (trinn d)), så blir de tilsvarende forbindelser med formel (I) og (I<1>) fremstilt som beskrevet foran.
Hvis aminosyren omfatter en hydroksylgruppe som substituent, kan denne beskyttes av en O-beskyttende gruppe anvendt på vanlig måte, og så avbeskyttes i henhold til vanlige fremgangsmåter.
Når produktet med formel (I) eller (I<1>) viser en basisk funksjon og oppnås i form av en fri base, utføres saltdannelsen ved behandling med den valgte syre i et organisk løsningsmiddel. Ved behandling av den frie base løst f.eks. i en alkohol slik som isopropanol med en løsning av den valgte syre i det samme løsningsmiddel, får man det tilsvarende salt som isoleres i henhold til konvensjonelle teknikker. Således fremstiller man f.eks. klorhydratet, bromhydratet, sulfatet, hydrogensulfatet, dihydrogenfosfatet, metansulfonatet, metylsulfatet, oksalatet, maleatet, fumaratet, 2-naftalensulfonatet.
Når forbindelsen med formel (I) eller (I<1>) viser en basisk funksjon og isoleres i form av et av dens salter, f.eks. klorhydratet eller oksalatet, kan den frie base fremstilles ved nøytralisering av det nevnte salt med en uorganisk eller organisk base slik som natrium-hydroksyd eller trietylamin eller med et alkalisk karbonat eller bikarbonat av natrium eller kalium.
Når produktet med formel (I) eller (I<1>) inneholder en syre-gruppe, kan den således oppnådde forbindelse overføres til et metallsalt, særlig alkalisk, slik som natriumsaltet eller alkali-jordmetallsaltet, slik som kalsiumsaltet, i henhold til klassiske fremgangsmåter.
Forbindelsene (I) eller (I') som fremstilles i henhold til oppfinnelsen har vært mål for biokjemiske forsøk.
De samme forbindelser (I) eller (I') og deres salter flytter; ved konsentrasjoner lavere enn ett mikromol, neurotensinet jodert Tyr<3> fra reseptoren, på membraner fra marsvinhjerne, i henhold til fremgangs-måten beskrevet av J.L. Sadoul et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1984, 120, 3, 812-819.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til den foreliggende oppfinnelse er lite toksiske; særlig er deres akutte toksisitet forenlige med deres anvendelse som medikament. Til en slik anvendelse administrerer man til pattedyr en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller (I<*>) eller ett av dens farmasøytisk akseptable salter. ;Forbindelsene (I) eller (I<1>) som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er de første sterke medikamenter fra syntese, som er ikke-peptidholdige, som er i stand til å binde seg til reseptoren for neurotensin og som kan anvendes i patologiske tilstander forbundet med disfunksjon av de dopaminerge systemer, f.eks. som anti-psykotiske midler (D.R. Handrich et al., Brain Research, 1982, 231, 216-221 og C.B. Nemeroff, Biological Psychiatry, 1980, 15-2, 283-302), i lidelser i det kardiovaskulære system eller gastrointestinale system. ;Således kan forbindelser som fremstilles ved oppfinnelsen anvendes i farmasøytiske blandinger som som aktive bestanddeler inneholder forbindelsene med formel (I) eller (I<1>) eller deres eventuelle farmasøytisk akseptable salter. ;I slike farmasøytiske blandinger som kan være for oral, sublingual, subkutan, intramuskulær, intravenøs, transdermal eller rektal administrering, kan de aktive bestanddeler administreres i enhetsformer for administrering, i blanding eller med klassiske farmasøytiske bærere, til dyr og til mennesker. De passende enhetsformer for administrering omfatter former for oral vei, slik som tabletter, kapsler, pulver, granulat og løsninger, eller orale suspensjoner, de sublinguale og bukale administreringsformer, de subkutane, intramuskulære eller intravenøse administreringsformer og de rektale administreringsformer. ;For å oppnå den ønskete virkning kan dosen av den aktive bestanddel variere mellom 1 og 1000 mg pr. dag, fortrinnsvis mellom 2 og 500 mg. ;Hver enhetsdose kan inneholde fra 1 til 2 50 mg aktiv bestanddel, fortrinnsvis fra 2 til 12 5 mg, i kombinasjon med en farmasøytisk bærer. ;Denne enhetsdose kan administreres inntil fire ganger pr. dag. ;Når man fremstiller en blanding i form av tabletter, blander man den aktive bestanddel med en farmasøytisk bærer slik som gelatin, amidon, laktose, magnesiumstearat, talkum, gummi arabicum eller analoger. Man kan innkapsle tablettene i sakkarose eller andre passende stoffer, eller også kan man behandle dem på en slik måte at de har en forlenget eller forsinket virkning og slik at de frigjør en forut-bestemt mengde av aktiv bestanddel på en kontinuerlig måte. ;Man får et preparat i kapsler ved å blande den aktive bestanddel med et fortynningsmiddel og å helle den oppnådde blanding i bløte eller harde kapsler. ;Et preparat i form av en sirup eller eliksir kan inneholde den aktive bestanddel sammen med et søtningsmiddel, fortrinnsvis kalori-fritt, metylparaben og propylparaben som antiseptisk middel, likeledes som et middel som gir smak og et passende fargestoff. ;Pulver eller granulat som er dispergerbart i vann kan inneholde den aktive bestanddel i blanding med dispersjonsmidlene eller de bløtgjørende midler eller midlene for å bringe det i suspensjon, slik som polyvinylpyrrolidon og liknende, likeledes som søtnings-midler eller smakskorrigerende midler. ;Til rektal administrering tyr man til stikkpiller som fremstilles med bindemidler som smelter ved rektal temperatur, f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykoler. ;Til parenteral administrering anvender man vandige suspensjoner, isotone saltløsninger eller sterile og injiserbare løsninger som inne-holder dispersjonsmidler og/eller farmakologisk forenlige bløtgjørende midler, f.eks. propylenglykol eller butylenglykol. ;Den aktive bestanddel kan likeledes utformes som mikrokapsler, eventuelt med én eller flere bærere eller tilsetningsstoffer. ;De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. ;De umiddelbare smeltepunkter (smp) for de krystalliserte produkter er tatt i Koflers varmebenk og er uttrykt i grader Celsius. I tabellene som følger er følgende forkortelser blitt anvendt: ;CH cykloheksan ;CH2C12 diklormetan ;EtOH etanol ;Et20 dietyleter ;Hx heksan ;Pn pentan ;iPr20 diisopropyleter ;iPrOH isopropanol ;AcOEt etylacetat ;MeOH metanol ;C<*> betegner konfigurasjon for det asymmetriske karbon.
De følgende forkortelser er anvendt i RMN-spektrene:
FREMSTILLING AV SYNTESE- INTERMEDIÅTENE
A. Fremstilling av hydrazinderivater (R[NHNH2) .
Et stort antall hydrazinderivater er kommersielle produkter. De andre er fremstilt i henhold til kjente fremgangsmåter ved diazotering av det tilsvarende aromatiske amin, så reduksjon av diazoniumsaltet. Således kan man som eksempel nevne fremstillingen av: 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylhydrazin, i henhold til R. Fusco
et al., Gazz. Chim. Ital., 1974, 104, 813-817; 8-hydrazinquinolein, i henhold til A. Albert et al., J. Chem.
Soc, 1967, 1533-1541;
5-hydrazinquinolein og 5-hydrazinisoquinolein, i henhold til
M.G. Ferlin et al., Il Farmaco, 1989, 44 (12), 1141-1155.
B. Fremstilling av pyrazolkarboksylsyrer (II):
Denne utføres i henhold til fremgangsmåten beskrevet foran.
Tabell A nedenfor indikerer som eksempel egenskapene til • syrene med formel (II).
C. Fremstilling av aminosyrer.
De ikke-kommersielle produkter fremstilles i henhold til syntesen til Strecker (Ann., 75, 27, 1850) eller i henhold til syntesen til H.T. Bucherer et al., J. Pract. Chem. , 1934, 141, 5, fulgt av en hydrolyse for å føre til aminosyrene; f.eks. fremstilles 2-aminoadamantan-2-karboksylsyren i henhold til H.T. Nasanta et al., J. Med. Chem., 1973, 16 (7), 823.
a-aminocykloalkankarboksylsyrene fremstilles i henhold til J.W. Tsang et al., J. Med. Chem., 1984, 27, 1663.
Cyklopentylglycinene R og S fremstilles ved resolusjon av benzyloksykarbonylcyklopentylglycin. 1) Fremstilling av racemisk benzyloksykarbonylcyklopentylglycin.
Denne forbindelse fremstilles ved å arbeide i henhold til reaksjonsskjemaet som følger (reaksjonsskjerna 2).
2) Klorhydrat av cyklopentylglycin R,S.
Man løser Nati til 80% (1,8 g) i vannfri THF (50 ml). Man tilsetter dråpe for dråpe under røring en blanding av cyklopentanon (4,2 g) og metylisocyanoacetat (5 g) i THF (50 ml). Etter avsluttet tilsetning lar man det stå i 2 timer. Man avkjøler til 5°C, og man tilsetter langsomt eddiksyren i vandig løsning til 10% (50 ml) . Man avdamper THF under vakuum. Den vandige rest ekstraheres med kloroform (3x120 ml). Man tørker på Na2S04 og konsentrerer under vakuum. Resten tas igjen i pentan, filtreres og vaskes i pentan.
Det faste stoff (7,6 g) løses i eddiksyre (100 ml). Man tilsetter palladium på karbon til 10% (3 g) og man rører ved atmos-færisk trykk og romtemperatur under hydrogen i 24 timer (man absorberer 1 liter hydrogen). Man filtrerer på celitt, vasker flere ganger med eddiksyre. Man avdamper under vakuum. Resten tas igjen i 5,5N (70 ml) saltsyre. Man varmer under tilbakeløp i 4 timer. Man konsentrerer til tørrhet, man azeotropdestillerer flere ganger i toluen og man tørker under vakuum. Man får det forventete produkt, m = 7,2 g.
RMN D20: 8H ved 1,6 (M, CH2 ring); 1H ved 2,20 (M, CH ring); 1H ved 3,80 (D, J=6 CHC02H) ; 3H ved 8,60 (SE, NH3<+>)
3) Acylering med benzylklorformiat
Man løser klorhydratat av cyklopentylglycin R,S (7,2 g) i en 2N (65 ml) natriumhydroksydløsning. Man tilsetter dråpe for dråpe benzyl-klorformiatet (8,5 g) i THF (30 ml) idet man avkjøler det til 5°C. Man lar det røres over natten ved romtemperatur. Man avkjøler det i is. Man surgjør med konsentrert HC1 til pH = 2 (T<5°C). Man ekstraherer det i kloroform, tørker og avdamper. Resten tas igjen i pentan. Man får benzyloksykarbonylcyklopentylglycin R,S.
Smp.-110°C.
4) Resolusjon av benzyloksykarbonylcyklopentylglycin.
Man løser benzyloksykarbonylcyklopentylglycin (5,54 g) i absolutt etanol (65 ml). Man tilsetter 1,2-difenyl-l-etanol-2-amin (IR, 2S) (-) , fremstilt i henhold til J. Weijlard et al., J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 1216. Man varmer det til oppløsning. Man lar det presipitere over natten og man filtrerer. Man får 2,8 g av saltet (smp.= 175°C). Man bevarer startløsningen.
Det oppnådde salt tas igjen i vann (20 ml) , HC1 (30 ml) og eter (100 ml). Man rører det til oppløsning. Den organiske fase dekanteres, tørkes, avdampes. Man får benzyloksykarbonylcyklopentylglycin som man behandler med én gang med konsentrert HC1 (15 ml) , AcOH (15 ml). Man varmer det under tilbakeløp i 3 timer. Man avdamper til tørrhet. Resten tas igjen med tørr eter, filtreres og tørkes. Man får klorhydratet av (S) cyklopentylglycin.
[a]D25=+10° ,4 (c=0,5 HC1 N)
m=0,6 g.
Startvæskene avdampes til tørrhet og tas igjen med H20 (50 ml) , HC1 (60 ml) og Et20 (3 00 ml) . Man rører, alt oppløses. Man dekanterer eterfasen, tørker og avdamper. Man utvinner benzyl-oksykarbonylcyklo-pentylglycin (4,3 g), man har det i absolutt etanol (50 ml) sammen med 1,2-difenyl-l-etanol-2-amino (IS, 2R) (+)
(3,30 g). Man varmer det til oppløsning, lar det stå over natten og man filtrerer. Man får 4,15 g salt.
Smp.=175°C
Saltet tas igjen med vann (20 ml) , HC1N (40 ml) , eter (200 ml) . Man rører. Eterfasen tørkes, avdampes, så behandler man resten med konsentrert HCl (10 ml), eddiksyre (100 ml). Man varmer blandingen i 3 timer ved tilbakeløp, konsentrerer under vakuum, tar det igjen i vannfri eter for å oppnå klorhydratet av (R) cyklopentylglycin.
m=l, 2 g
[a]D25=-10,5 (c=0,85 HCl N)
Optisk renhet for R cyklopentylglycin:
0,10 g av klorhydratet ovenfor løses i absolutt metanol. Man avkjøler det til -40°C, tilsetter 0,5 ml tionylklorid og lar blandingen stå i 24 timer ved romtemperatur. Man konsentrerer under vakuum, tar igjen resten i vannfri kloroform (20 ml), man tilsetter trietylamin (0,2 ml) og (S) fenylmetylisocyanat (0,074 ml). Man lar det stå i 24 timer og avdamper så kloroformen. Resten kromatograferes på silisium-dioksydgel, elueringsmiddel: etylacetat. Konsentrasjon av rene frak-sjoner gir 0,1 g metylester. RMN-spekteret i CDC13 viser rundt 3,8 ppm, tilstedeværelse av to signaler for -C02CH3. Integreringen viser at det svakeste signalet representerer 4%, det sterkeste signalet 96%.
Det enantiomere overskuddet er altså 92%.
Man kan også fremstille a-cykloalkylaminosyrene med konfigurasjonen R eller S ved enzymatisk hydrolyse, stereospesifikk, av de tilsvarende racemiske N-acetylerte derivater, i henhold til J. Hill et al., J. Org. Chem., 1965, 1321.
Eksempel 1
Metylester av 2-{[1-fenyl-5-(4-pyridyl)-3-pyrazolyl]karbonylamino}-4-metylpentansyre (S) .
(I): R=H; n=0; X'=H; X=-CH2-CH- (CH3) 2; Z=OCH3; R,=C6H5; RIV<=>H;
0,35 g 1-fenyl-(4-pyridyl)pyrazol-3-karboksylsyre bringes
i løsning i 5 ml dimetylformamid i nærvær av 0,4 5 ml diisopropyl-etylamin (DIPEA) og 0,59 g benzotriazolyl-N-oksytrisdimetylamino-fosfoniumheksa-fluorfosfat (BOP). Man tilsetter så 0,23 g (1 ekvivalent) av ester-metylklorhydratet av (S) leucin i løsning i
0,4 ml DEPEA, og reaksjons-blandingen etterlates én natt ved romtemperatur. Løsningsmidlene konsentreres under vakuum, restoljen ekstraheres i diklormetan, denne løsning vaskes i vann, så med en løsning av natriumbikarbonat og så i vann. Den organiske fase tørkes på natriumsulfat, konsentreres så under vakuum. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel, elueringsmiddel: etylacetat.
m=0,18 g.
RMN H-spektrum for forbindelse I: 3H ved 8,82 (M, H ar o N og CONH); 5H ved 7,50 (M, Har Phe) ; 3H ved 7,27 (Har m N og H4 pyrazol); 1H ved 4,60 (M, H a Leu) ; 3H ved 3,77 (S, C02CH3) ; 1H ved 2,00 (M, H å Leu); 2H ved 1,70 (M, H 0 Leu); 6H ved 1,00 (2D, CH3 Leu) .
Eksempel 2
2-{1-fenyl-5-(2-naftyl)-3-pyrazolyl]karbonylamino}-3-fenylpropan-syre (S)
(I): R=H; n=0; X'=H; X=-CH2-<C>6H5; Z<=>OH; R,=C6H5; RIV<=>H;
Fremstilling av 5-(2-naftyl)-1-fenylpyrazol-3-karboksylsyreklorid.
5 g 5-(2-naftyl)-1-fenylpyrazol-3-karboksylsyre bringes i løsning i 56 ml toluen, og 3,5 ml sulfinylklorid tilsettes dråpe for dråpe til denne løsning. Blandingen varmes ved 90°C i 2,5 timer, konsentreres så under vakuum. Restoljen tas igjen to ganger i toluen og konsentreres under vakuum.
m=5 g.
Fremstilling av forbindelse 2.
Til 60 ml av en 2N natriumhydroksydløsning tilsetter man 4,9 g (S) fenylalanin, så dråpe for dråpe en løsning av syrekloridet fremstilt foran i løsning i 65 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen etterlates 1 natt ved romtemperatur, konsentreres så under vakuum. Resten tas igjen i vann, og pH justeres til 1 ved tilsetning av saltsyre. Løsningen ekstraheres i diklormetan, og den organiske fase vaskes i vann med en mettet løsning av natriumklorid, tørkes på natriumsulfat, filtreres og konsentreres under vakuum. Resten krystalliseres i pentan.
m=2 g.
Smp.=226°C
Eksempel 3
N,N-dietyl-2-{ [ 1-fenyl-5-(2-naftyl)-3-pyrazolyl]-karbonylamino}-3-fenylpropanamid (S). (I): R=H; n=0; X'=H; X=-CH2-C6<H>5<;> Z=-(C2H5)2<;><R>j<=>C6H5; <R>IV<=>H; 2 g av produktet oppnådd i henhold til eksempel 2, 0,88 g dicykloheksylkarbodiimid ^ (DCCI) og 1,14 g 1-hydroksybenzotriazol (HOBT) bringes i løsning i 68 ml tetrahydrofuran, og blandingen røres i 3/4 time ved romtemperatur. Man tilsetter så 0,4 g dietylamin og lar reaksjonsblandingen stå ved romtemperatur i 24 timer.
Dicykloheksylurea separeres ved filtrering, og startvæskene konsentreres under vakuum. Resten kromatograferes på silisium-dioksydgel, elueringsmiddel: etylacetat. Fraksjonene av rent produkt konsentreres under vakuum, og resten omkrystalliseres i pentan.
m=l,46 g.
Smp.=70°C.
Eksempel 4
2-{[l-fenyl-4,5-dihydro-benz (g) 3-indazolyl]karbonylamino}-4-metylpentanoisk syre (S).
A) Natriumsaltet av /3-cetokarbetoksy-a-tetralon.
Dette intermediat fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet av D. Ramesh et al., Indian Journal of Chemistry, 1989, 28B, 76-78. B) Etylester av 1-fenyl-4,5-dihydro-benz (g) indazol-3-karboksylsyre.
8,04 g av natriumsaltet oppnådd foran bringes til løsning i 100 ml eddiksyre. Man tilsetter 3, 3 ml fenylhydrazin og varmer reaksjons-blandinger under tilbakeløp i 8 timer. Blandingen avkjøles og helles på isvann, et presipitat separeres ved filtrering, vaskes i vann, så i pentan.
m=10,5 g.
C) 1-fenyl-4,5-dihydro-benz (g) indazol-3-karboksylsyre.
9,5 g av produktet oppnådd foran løses i 100 ml metanol og 100 ml vann. Man tilsetter 4,2 g kaliumhydroksyd og varmer reaksjonsblandingen under tilbakeløp i 5 timer. Blandingen helles i isvann, så vasker man i etylacetat. Den vandige fase surgjøres til pH = 2 ved tilsetning av saltsyre, og et presipitat separeres ved filtrering, vaskes i vann, så i pentan.
m=7,3 g.
D) 1-fenyl-4,5-dihydro-benz (g) indazol-3-karboksylsyreklorid.
2,8 g av syren oppnådd foran bringes til løsning i 100 ml toluen, så tilsetter man 2,2 ml sulf inylklorid og varmer det ved 100 °C i 5 timer. Løsningen konsentreres under vakuum, man tilsetter 2 0 ml toluen og konsentrerer under vakuum. Man gjentar to ganger den samme operasjon.
E) Forbindelse 4.
0,88 g S-leucin oppløses i en løsning av 1,3 3 g natriumhydroksyd i 20 ml vann. Denne løsning avkjøles, så tilsetter man 0,99 g av syrekloridet fremstilt foran i løsning i 16 ml tetrahydrofuran og lar reaksjonsblandingen stå under røring ved romtemperatur i 18 timer. Løsningen konsentreres under vakuum, resten tas igjen i is og surgjøres til pH = 2 ved tilsetning av saltsyre, ekstraheres så i etylacetat. Den organiske fase tørkes på natriumsulfat, filtreres og konsentreres under vakuum. Resten omkrystalliseres fra isopropyleter. m=l g.
Smp.=100°C.
Eksempel 5
2-{[l-benzyl-3-(2-naftyl)-5-pyrazolyl]-karbonylamino}-3-fenyl-propansyre (S) .
(I<1>): R=H; n=0; X'=H; X=-CH2<-C>6<H5;> Z=OH; RIa=-CH2C6H5; <R>IV<=>H;
A) Reaksjonen mellom metyl-2-naftoylpuryvat og benzylhydrazin-klorhydrat gir en blanding av følgende estere: metylester av 1-benzyl-5-(2-naftyl)pyrazol-3-karboksylsyre og metylester av l-benzyl-3-(2-naftyl)pyrazol-5-karboksylsyre.
En kromatografering på silisiumdioksydgel muliggjør separering av de to isomerer. Metylesteren av l-benzyl-5-(2-naftyl)pyrazol-3-karboksylsyre elueres først med en blanding av etylacetat/heksan 50/50 (v/v). Metylesteren av l-benzyl-3-(2-naftylpyrazol-5-karboksylsyre elueres i en annen fraksjon.
B) l-benzyl-3-(2-naftyl)pyrazol-5-karboksylsyre.
Syren er blitt fremstilt ved såpedannelse av esteren oppnådd foran. C) l-benzyl-3-(2-naftyl)pyrazol-5-karboksylsyreklorid.
Syrekloridet fremstilles ved virkning av sulfinylklorid på den foregående syre og er ikke isolert.
D) Forbindelse 5.
0,28 g fenylalanin (S) løses i en avkjølt natriumhydroksyd-løsning. Man tilsetter så en løsning av 0,3 g av syrekloridet fremstilt foran i 5 ml THF og man lar reaksjonsblandingen stå ved romtemperatur i 24 timer. THF konsentreres under vakuum, resten tas igjen i vann, nøytrali-seres ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Man ekstraherer det i etylacetat, tørker det på natriumsulfat og konsentrerer under vakuum. Resten omkrystalliseres i cykloheksan.
m=l g.
Smp.=100°C.
Eksempel 6
Metylester av 2-{[1-(4-metoksycinnamyl)-3-(4-pyridyl)-3-pyrazolyl ] karbonylamino-4-metylpentansyre (S) .
(I): R=H; n=0 ; X'=H; X=-CH2-CH-(CH3) 2; Z<=>0CH3;
Riv=H ; A) Metylester av 1-(4 ' -metoksycinnamyl)-5-(4-pyridyl) -pyrazol-3-karboksylsyre.
4,6 g av metylesteren av 5-(4-pyridyl)-(1H)pyrazol-3-karboksylsyre bringes i løsning i 60 ml dimetylformamid, så tilsetter man 0,63 g natriumhydrid i suspensjon i olje til 80%, og varmer reaksjonsblandingen ved 40°C i 1 time. Man tilsetter så til den avkjølte blanding en løsning av 5,2 g l-cinnamyl-4<1->metoksybromid i løsning i 60 ml dimetylformamid og lar reaksjonsblandingen stå ved romtemperatur i 12 timer. Man konsen-trerer dimetylformamidet under vakuum, tar igjen resten i vann, ekstraherer det i etylacetat, tørker den organiske fase på natriumsulfat, filtrerer og konsentrerer under vakuum. Restoljen kromatograferes på silisiumdioksydgel, elueringsmiddel: etylacetat/cykloheksan 50/50 (v/v). Fraksjonene av rent produkt konsentreres under vakuum.
m=2,6 g.
Smp.:118°C.
B) Forbindelse 6.
0,4 g av syren oppnådd foran bringes i løsning i 12 ml dimetylformamid i nærvær av 0,63 ml DIPEA og 0,53 g BOP. Man tilsetter så
0,22 g klorhydrat av metylesteren av (S)-leucin i løsning i 0,63 ml DIPEA, og reaksjonsblandingen etterlates én natt ved romtemperatur. Dimetylformamidet konsentreres under vakuum, og resten tas igjen i vann. Man ekstraherer det i etylacetat, tørker den organiske fase på natrium-sulfat, filtrerer og konsentrerer under vakuum. Resten gjøres fast i diisopropyleter.
m=0,15 g.
Smp.=17 2"C.
Eksempel 7
Natriumsaltet av 2-{[1-(4'-metoksycinnamyl)-5-(4-pyridyl)-3-pyrazol]karbonylamino)-3-fenylpropansyre (S).
(I): R=H; n=0; X'=H; X=-CH2-<C>6H5; Z=0"Na<+>
<R>iv=H ;
Ved å gå frem som i eks. 6 og ved å erstatte klorhydratet
av metylesteren av (S)-leucin med klorhydratet av metylesteren av (S)-fenylalanin får man metylesteren som man hydrolyserer til natriumsaltet med 0,9 ekvivalent natriumhydroksyd i 10 ml 96% etanol. Blandingen etterlates over natten ved romtemperatur, konsentreres under vakuum, og resten vaskes med eter. Etter filtrering får man forbindelsen 7.
Smp.=137°C.
Eksempel 8
2-{ [l-(5-isoquinolyl) -5-(2 , 6-dimetoksyfenyl) -3-pyrazolyl]karbonyl — amino}-2-adamantankarboksy1syre.
(I) : R=H ; n=0
Z = OH ; Rj = Rjy - H ;
0,75 g 2-amino-2-adamantankarboksylsyre bringes i løsning i 20 ml pyridin. Man tilsetter 1,4 g 1-(5-isoquinolyl)-5-(2,6-di-metoksy-fenyl)-3-yrazolkarboksylsyreklorid i løsning i 20 ml diklormetan og lar reaksjonsblandingen stå i én natt ved romtemperatur. Man konsentrerer under vakuum, tar igjen resten med buffer pH=2, rører, filtrerer presipitatet og skyller det i diisopropyleter.
m=0,4 g.
Smp.>260oC.
Eksempel 9
2-{ [ 1- (5-quinolyl) -5 - (2 , 6-dimetoksyf enyl) -3-pyrazolyl ] karbonyl-amino }2-adamantankarboksy1syre.
(I) : R=H ; n=0 ; Z = OH ; Rj = ;
0,23 g 2-amino-2-adamantankarboksylsyre, 0,5 g 1-(5-quinolyl)-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolkarboksylsyreklorid og 0,7 g kaliumhydroksyd bringes i løsning i 25 ml diklormetan i nærvær av 0,1 g Aliquat 3 36®.
Reaksjonsblandingen røres i én natt ved romtemperatur, man tilsetter 0,7 g kaliumhydroksyd og rører det i 4 timer. Blandingen filtreres, og man får 0,2 g av det forventete produkt. Smp.>260°C.
Eksempel 10
2-{ [ 1-(4-klor-l-naftyl)-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolyl]karbonyl-amino }heksansyre (S) .
0,3 g 2-{[1-(4-klornaftyl)-1-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolyl ]2-karbonylamino)heksansyre bringes i løsning i 6,7 ml diklormetan, og man avkjøler det til -70°C. Man tilsetter dråpe for dråpe
5,7 ml bortribromid i løsning i 20 ml diklormetan og lar reaksjons-blandingen stå i 2 timer ved -70°C. Man lar det vende tilbake til romtemperatur, tilsetter så under avkjøling 12 ml vann. Man tilsetter NaOH konsentrert til pH=14. Man vasker den vandige fase i eter, og man fører det til pH=2, man ekstraherer i etylacetat, tørker på natriumsulfat, filtrerer og avdamper. Man krystalliserer diisopropyleterresten.
m=0,13 g.
Smp.>260°C.
Eksempel 11
2-{ [1-(1-naftyl)-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolyl]karbonylamino}2-adamantankarboksylsyre.
(I) : R=H ; n=0 ; Z = OH ;<R>lV = H ;
0,107 g natriumhydroksyd i 1,3 6 ml vann, og 0,51 ml tetrahydrofuran avkjøles til 0°C. Man tilsetter i én porsjon 0,52 g 2-amino-2-adamantankarboksylsyre, så dråpe for dråpe 0,53 g 1(1-naftyl)-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolkarboksylsyre i løsning i 3 ml tetrahydro-furan. Blandingen etterlates i 10 minutter, og man tilsetter på nytt den samme mengde av det foregående syreklorid i 3 ml tetrahydrofuran; samtidig tilsetter man 1,33 ml 2N natriumhydroksyd. Reaksjonsblandingen etterlates i 4 dager ved romtemperatur; man tilsetter suksessivt isvann, saltsyre konsentrert til pH=l og
filtrerer presipitatet. Krystallene vaskes i diisopropyleter.
m=0,48 g.
Smp.>260°C.
Eksempel 12
2-{ [l-(l-naftyl)-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolyl]karbonylamino}2-adamantankarboksylat av metyl.
(I) : R=H ; n=0 ; z <=> OCH3 ; Riv = H ;
0,5 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 11 løses i 34,6 ml vannfri tetrahydrofuran og 4 ml dimetylformamid. Man tilsetter 3,5 ml vann og 0,208 g cesiumkarbonat og lar reaksjonsblandingen stå ved romtemperatur i 1 time. Man konsentrerer under vakuum og azeotropdestillerer med toluen. Resten tas igjen i 5 ml tetrahydrofuran. Man tilsetter 0,6 ml metyljodid og lar reaksjonsblandingen stå i 1 time ved romtemperatur. Man konsentrerer under vakuum, tar igjen resten i vann, rører og separerer presipitatet ved filtre'ring. Presipitatet vaskes i vann og i pentan.
m=0,38 g.
Smp.=242-244 °C.
Eksempel 13
2-{ [ 1- (7-klor-4-quinolyl) -5- (2 , 6-dimetoksyf enyl) -3-pyrazolyl ] kar-bonylamino }2-adamantankarboksylsyre.
(I) : R=H ; n=0 ; Z = OH ;
Riv - h ;
Ved å gå frem i henhold til eksempel 8 og ved å erstatte syrekloridet med 1-(7-klor-4-quinoleinyl)-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolkarboksylsyreklorid, får man intermediatforbindelsen med formel:
hvis smeltepunkt er 249°C.
0,1 g av dette intermediat bringes i løsning i 5 ml diklormetan; man tilsetter 5 ml trifluoreddiksyre og lar blandingen stå i en halv-time ved romtemperatur. Man konsentrerer under vakuum for å oppnå den forventete forbindelse.
m=0,080 g.
Smp.>260°C.
Ved å gjenta hvilken som helst av fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 1-13 har man fremstilt forbindelsene angitt i tabell 1-15 som følger. I denne tabell representerer R3 når den er anvendt, gruppen:
Forbindelsene i tabell 2 er alle i konfigurasjon (S).
Forbindelsene fra 81 til 88 har konfigurasjon S.
Forbindelsene 125 til 130 er i konfigurasjon S.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av 3-amidpyrazol med formel (I) eller (1<1>): hvor: - Rj representerer: en gruppe hvor R1r R<1.>, og R", hver uavhengig representerer et hydrogenatom, et halogenatom, et hydroksyl, en rettlinjet eller forgrenet C,-C4-alkyl-gruppe, en C.,-C4-alkoksygruppe, en trif luormetylgruppe, en trifluor-metoksygruppe, en nitrogruppe, en karboksygruppe, en aminogruppe; en karboksyalkylgruppe eller alkoksykarbonylalkylgruppe, hvor alkyl har C,-C4; en cykloalkylgruppe hvor alkyl har C3-C6; en tetrahydronaftylgruppe; en pyridylgruppe; naftyl substituert med R1, R<1>, og R' slik som definert foran; en benzylgruppe substituert med Ru R' 1 og R<11>! slik som definert foran; en cinnamylgruppe eventuelt substituert på den aromatiske kjerne med et halogen, et hydroksyl, et Cj-C^-alkoksy; en kinolylgruppe eller isokinolylgruppe, eventuelt substituert med R1, R1<1> og R,1 1 slik som definert ovenfor; Rla representerer en benzylgruppe substituert med R1, R'., og R'<1.>, slik som definert ovenfor; RIV representerer et hydrogenatom,' et halogenatom, et C.,-C6- alkyl; Rv representerer: en gruppe hvor R5, R'5 og R"5 hver uavhengig representerer et hydrogenatom, et halogenatom, et rettlinjet eller forgrenet C,-C4-alkyl, et hydroksyl, et C.,-C4-alkoksy, et nitro, et trifluor-metyl, et tri-fluormetoksy, et cyano, et amin, et karboksy, et C^-C^-karboksy-alkyl, et fenyl; en naftylgruppe, ikke-substituert eller substituert med et q-C^-alkyl ; en pyridylgruppe; en styrylgruppe, ikke-substituert eller substituert med et q-C^-alkyl; eller også RIV og Rv betraktet sammen representerer: en gruppe hvor fenylgruppen substituerer pyrazol i posisjon 5 og gruppen -(CH2) ■- hvor i = 1 til 3 substituerer pyrazol i posisjon 4, W1, W2 og W3 substituerer benzenringen og representerer uavhengig hydrogen, et halogen eller en hydroksylgruppe; R representerer hydrogen, et C,-C4-alkyl rettlinjet eller forgrenet; Z representerer en hydroksylgruppe, en C,-C6-alkoksygruppe, et oksygenatom substituert med en beskyttende gruppe for karboksylsyrene så som et tert.-butyl, et benzyl, et benzyl substituert med et halogenatom, et C,-C6-alkyl, et trif luormetyl, et trifluor-metoksy eller en karboksygruppe; en amino-gruppe; et nitrogenatom substituert med et karboksyalkyl hvor alkyl har C^-C6, rettlinjet eller forgrenet, med den begrensning at når Z representerer et nitrogenatom substituert slik som definert ovenfor og hvis X = H, kan X<1> ikke være en gruppe: hvor x = 1 eller 2 og Q er et hydroksyl, et amin, fritt eller substituert med et C,-C6-alkyl, et C^-C^-alkoksy; hvor X representerer hydrogen og X<1> representerer hydrogen, et rettlinjet eller forgrenet C.,-C6-alkyl; et f enyl; et aminoalkyl med C,-C4; et hydroksyalkyl med C,-C4; et karboksyalkyl hvor alkylgruppen er C,-C4; et acetamidoalkyltiometyl hvis alkylgruppe er C,-C4; et guanidinalkyl hvis alkylgruppe er C,-C4; et nitro-guanidinalkyl hvis alkylgruppe er C|-C4; et cykloalkyl med C3-C7; et fenylalkyl hvor alkyl er C,-C4 og hvor fenylet eventuelt er substituert med et halogen, et hydroksyl eller med et C.,-C3-alkyl.; et heteroarylalkyl hvor heteroarylet represen-terer et imidazolyl, et indolyl, ikke-substituert eller substituert med C,-C4-alkyl, med et hydroksy eller med et C,-C4-alkoksy og hvor alkyl er C,-C4; en adamantylgruppe; en adamantylgruppe substituert med én eller to metylgrupper, med et hydroksyl, et C^-Gj-alkoksy; et halogen-atom; en 1-aza-adamantylgruppe; eller når n er lik null representerer X hydrogen, og X' og R danner sammen med nitrogenatomet som R er knyttet til og med det karbonatomet som „X er knyttet til, en ring, ikke-substituert eller substituert med et hydroksyl med formel: med m = 0,1 eller 2 eller en ring med formel: med t = 1 eller 2 eller en ring med formel: med t = 1 eller 2 eller en indolring; perhydroindol; 4 , 5,6,7-tetrahydrotieno-[2,3-c]pyridin; eller X og X<1> hver uavhengig representerer et C^-C^-alkyl, et C3-C6-cykloalkyl; et f enyl; eller X og X<1> er bundet sammen og sammen danner en cykloalkyl gruppe med fra 2 til 12 karbonatomer, eventuelt substituert med et C,-C3-alkyl; eller X, X<1> og karbonatomet som de er bundet til, danner en cykloalkylidengruppe med 3-12 karbonatomer, eventuelt substituert med C,-C3-alkyl; en adamantylidengruppe; en adamantylidengruppe som er substituert med en eller to metylgrupper eller med et hydroksyl, et C,-C3-alkoksy, et halogenatom; en 1-aza-adamantylidengruppe; en kinuklidinylidengruppe; en 4-piperidinylidengruppe; eventuelt N substituert med en benzylgruppe; en 2,2,6,6-tetra-metylpiperidinylidengruppe; en tetrahydronaftylidengruppe; en 4-tetrahydropyranyliden- eller 4-tetrahydrotiopyranyliden-gruppe; en 2,3-dihydro-(4H)-4-benzopyranylidengruppe; en 2,3-dihydro-(4H)-4-benzotiopyranylidengruppe; en gruppe med formel a hvor n' =1 eller 2; eller en gruppe med formel b en [2,2,1]-bicyklo-5-hepten-2-ylidengruppe; en 8-oksa-[3,2,1] - bicyklo-6-okten-3-ylidengruppe; en 8-tia-[3,2,1]-bicyklo-3-oktanylidengruppe; eller et av deres eventuelle salter med organiske eller uorganiske syrer eller med organiske eller uorganiske baser, karakterisert ved at man behandler et funksjonelt derivat av en pyrazolkarboksylsyre med formel (II) eller (II<1>): hvor Rj, R]v, Rv og RIa er slik som definert ovenfor, med en aminosyre, eventuelt beskyttet med beskyttende grupper vanlig i peptidsyntese, med formel: hvor R, X, X' og Z er slik som definert ovenfor, og man overfører eventuelt den således oppnådde forbindelse til et av dens salter.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det funksjonelle derivat av pyrazolkarboksylsyren er forbindelsen 2-{[1-(7-klor—4-quinolyl)-5-(2,6-dimetoksyfenyl)-3-pyrazolyl]karbonylamino}2-adamantan-karboksylsyre.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det funksjonelle derivat av pyrazolkarboksylsyren er forbindelsen 9-((5-2,6-dimetoksyfenyl)-1-naftalen-l-yl-lH-pyrazol-3-karbonyl)-amino)-bicyklo[3,3,1]nonan-9-karboksylsyre.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er (S)-(+)-( (1- (7-kloroquinolin-4-yl) -5- (2 , 6-dimetoksyf enyl) -lH-pyrazol-3-karbonyl)-amino)-cykloheksyleddiksyre.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det funksjonelle derivat av pyrazolkarboksylsyren er 2-((5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1-(5,6,7 , 8-tetrahydronaftalen-l-yl-lH-pyrazol-3-karbonyl)-amino)-adamantan-2-kaboksylsyre.
NO913234A 1990-08-20 1991-08-19 Analogifremgangsmåte for fremstilling av pyrazolderivater NO300212B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9010486A FR2665898B1 (fr) 1990-08-20 1990-08-20 Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO913234D0 NO913234D0 (no) 1991-08-19
NO913234L NO913234L (no) 1992-02-21
NO300212B1 true NO300212B1 (no) 1997-04-28

Family

ID=9399742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO913234A NO300212B1 (no) 1990-08-20 1991-08-19 Analogifremgangsmåte for fremstilling av pyrazolderivater

Country Status (32)

Country Link
US (6) US5420141A (no)
EP (1) EP0477049B1 (no)
JP (1) JP2694932B2 (no)
KR (1) KR100223074B1 (no)
AR (1) AR248133A1 (no)
AT (1) ATE187167T1 (no)
AU (1) AU646683B2 (no)
BR (1) BR9103550A (no)
CA (4) CA2049514C (no)
CZ (1) CZ281864B6 (no)
DE (1) DE69131813T2 (no)
DK (1) DK0477049T3 (no)
ES (1) ES2142798T3 (no)
FI (1) FI104170B (no)
FR (1) FR2665898B1 (no)
GR (1) GR3032732T3 (no)
HK (1) HK1005136A1 (no)
HU (2) HU217435B (no)
IE (1) IE912932A1 (no)
IL (1) IL99225A (no)
LT (1) LT3520B (no)
LV (1) LV10434B (no)
MX (1) MX9203576A (no)
MY (1) MY121908A (no)
NO (1) NO300212B1 (no)
NZ (1) NZ239476A (no)
PL (1) PL169085B1 (no)
PT (1) PT98717B (no)
RU (1) RU2066317C1 (no)
SG (1) SG52322A1 (no)
TW (1) TW366337B (no)
ZA (1) ZA916583B (no)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
FR2713225B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2713224B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
JPH08502973A (ja) * 1992-11-02 1996-04-02 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ニューロテンシンアンタゴニストとしての置換フタラジノン
FR2711140B1 (fr) * 1993-10-12 1996-01-05 Sanofi Sa 1-Naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués actifs sur la neurotensine, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US6716991B1 (en) 1993-11-30 2004-04-06 G. D. Searle & Co. Process for preparing a substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation
ATE212985T1 (de) * 1993-11-30 2002-02-15 Searle & Co Tricyclische,substituierte pyrazolyl- benzolsulfonamide und ihre verwendung als cyclooxygenase ii inhibitoren
US6492411B1 (en) 1993-11-30 2002-12-10 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2722193B1 (fr) * 1994-07-08 1996-10-04 Sanofi Sa Derives n-oxydes de 1-(7-chloro-4-quinoleinyl)pyrazole-3-carboxamides substitues, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceitiques les contenant
FR2732967B1 (fr) * 1995-04-11 1997-07-04 Sanofi Sa 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
FR2741621B1 (fr) * 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2742148B1 (fr) * 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
AR009435A1 (es) * 1996-12-16 2000-04-12 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivado de guanaidina n-[carbonil(heteroaril-substituida de 5 miembros)], un inhibidor del intercambiador de na+/h+ que comprende dicho derivado y usosen la fabricacion de medicamentos.
US5837714A (en) * 1997-03-03 1998-11-17 Sanofi Solid pharmaceutical dispersions
US5776987A (en) * 1997-03-03 1998-07-07 Sanofi Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical suspension formulation
US6197787B1 (en) 1997-03-03 2001-03-06 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical formulations containing poorly soluble drug substances
DE69830997T2 (de) * 1997-03-03 2006-02-09 Sanofi-Aventis Pharmazeutische zusammensetzungen, die schwerlösliche arzneistoffe enthalten
US5760056A (en) * 1997-03-03 1998-06-02 Sanofi Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation
AU7966198A (en) * 1997-06-13 1998-12-30 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
AR017219A1 (es) 1997-12-19 2001-08-22 Smithkline Beecham Corp Derivados de imidazol 1,4,5 sustituidos, composiciones que los comprenden, procedimiento para la preparacion de dichos derivados, uso de los derivados parala manufactura de un medicamento
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
WO2000010563A1 (en) * 1998-08-20 2000-03-02 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
ATE258055T1 (de) 1998-11-04 2004-02-15 Smithkline Beecham Corp Pyridin-4-yl oder pyrimidin-4-yl substituierte pyrazine
US6191147B1 (en) * 1998-12-24 2001-02-20 Ppd Discovery, Inc. Pyrazole compounds and uses thereof
FR2800372B1 (fr) * 1999-11-03 2001-12-07 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant
FR2800375B1 (fr) 1999-11-03 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US6759410B1 (en) * 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
JP2003514899A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４‐ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン化合物
AU1783201A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p38 kinase inhibitors
ES2249309T3 (es) 1999-11-23 2006-04-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos de 3,4-dihidro-(1h)quinazolin-2-ona como inhibidores de csbp/p39 kinasa.
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
DE60112742T2 (de) 2000-05-19 2006-02-02 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Verwendung von pyrazolderivaten zur behandlung von unfruchtbarkeit
JP4524072B2 (ja) 2000-10-23 2010-08-11 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 新規化合物
MXPA04002683A (es) 2001-09-19 2004-06-18 Pharmacia Corp Compuestos bencenosulfamida pirazolil sustituidos para el tratamiento de la inflamacion.
JP2005506983A (ja) 2001-09-19 2005-03-10 ファルマシア・コーポレーション 炎症の治療のための置換ピラゾリル化合物
DE10146867A1 (de) * 2001-09-24 2003-04-24 Bayer Ag Tetrahydroisochinoline
DK1441724T3 (da) * 2001-09-27 2007-12-03 Serono Lab Fremgangsmåde til forögelse af endogene testosteronniveauer
AR038967A1 (es) * 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de 2,3 - diaril - pirazolidinas como inhibidores de enzimas que degradan la neurotensina
WO2004016741A2 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors containing dimethyl-cyclobutane and methods of their synthesis and use
US7166619B2 (en) * 2002-08-14 2007-01-23 Ppd Discovery , Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
US6649638B1 (en) * 2002-08-14 2003-11-18 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
BR0314872A (pt) * 2002-10-18 2005-08-02 Pfizer Prod Inc Ligandos do receptor canabinóide e usos dos mesmos
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7429581B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1433788A1 (en) * 2002-12-23 2004-06-30 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CA2515119A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP1622876A1 (en) * 2003-05-07 2006-02-08 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CA2532965C (en) 2003-07-22 2013-05-14 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
WO2005037199A2 (en) * 2003-10-10 2005-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
TW200526641A (en) * 2003-12-26 2005-08-16 Daiichi Seiyaku Co Amidopyrazole derivatives
KR20060131906A (ko) * 2004-02-20 2006-12-20 아스트라제네카 아베 Ｃｂ1 조절제로서 유용한 3-치환 1,5-디페닐피라졸 유도체
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
EP1762568A1 (en) * 2004-07-01 2007-03-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives
EP1831177A1 (en) * 2004-12-23 2007-09-12 AstraZeneca AB Therapeutic agents
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
PE20061351A1 (es) 2005-03-25 2007-01-14 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS 8H-PIRIDO[2,3-d]PIRIMIDIN-7-ONA 2,4,8-TRISUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA CSBP/RK/p38
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US20080200527A1 (en) * 2005-06-17 2008-08-21 Carex Sa Cannabinoid Receptor Modulators
GB0514738D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
ATE538650T1 (de) * 2006-03-10 2012-01-15 Jenrin Discovery Cannabinoid-rezeptor-antagonisten / inverse agonisten zur behandlung von übergewicht
US20100004243A1 (en) * 2006-07-14 2010-01-07 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
GB0619611D0 (en) 2006-10-04 2006-11-15 Ark Therapeutics Ltd Compounds and their use
US8124634B2 (en) 2006-12-18 2012-02-28 7Tm Pharma A/S CB1 receptor modulators
US7977358B2 (en) * 2007-07-26 2011-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazol derivatives
US7943653B2 (en) * 2007-08-13 2011-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 5-vinylphenyl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
US8133904B2 (en) 2007-09-07 2012-03-13 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity
US20110009463A1 (en) * 2007-10-17 2011-01-13 Yuri Karl Petersson Geranylgeranyl transferase inhibitors and methods of making and using the same
KR100917037B1 (ko) * 2007-11-01 2009-09-10 한국과학기술연구원 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체 및 이의제조방법
DE102009036604A1 (de) 2009-07-30 2011-02-03 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Bis-Arylpyrazolamide mit terminaler primärer Amidfunktionalisierung und ihre Verwendung
WO2011156557A2 (en) * 2010-06-11 2011-12-15 Thomas James B Compounds active at the neurotensin receptor
CN102250006B (zh) * 2011-05-12 2014-03-05 范如霖 3-吡唑羧酸酰胺类化合物、其制备方法及其在制备作为cb1受体抑制剂药物中的应用
EP2740726A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-11 3B Pharmaceuticals GmbH Neurotensin receptor ligands
US20170174633A1 (en) * 2014-03-25 2017-06-22 Research Triangle Institute Pyrazole compounds selective for neurotensin 2 receptor
WO2015188073A1 (en) * 2014-06-06 2015-12-10 Research Triangle Institute Apelin receptor (apj) agonists and uses thereof
RU2021133849A (ru) * 2015-12-09 2022-03-21 Рисерч Трайэнгл Инститьют Улучшенные агонисты апелинового рецептора (apj) и их использование
EP3279197A1 (en) * 2016-08-03 2018-02-07 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Diagnosis, treatment and prevention of neurotensin receptor-related conditions
TWI805699B (zh) 2018-03-01 2023-06-21 日商日本煙草產業股份有限公司 甲基內醯胺環化合物及其用途
SG11202009179TA (en) 2018-04-04 2020-10-29 Japan Tobacco Inc Pyrazole compounds substituted with heteroaryl and pharmaceutical use thereof
CA3145074A1 (en) * 2019-08-29 2021-03-04 Research Triangle Institute Methods and uses for apelin receptor agonists

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4134987A (en) * 1976-01-14 1979-01-16 Huppatz John L Compounds and compositions
ES8304550A1 (es) * 1981-06-26 1983-03-01 Warner Lambert Co "un procedimiento para preparar derivados de dialcohilpirazol".
US4495195A (en) * 1982-11-01 1985-01-22 Eli Lilly And Company Xanthine oxidase inhibiting 3(5)-phenyl-substituted-5(3)-pyrazole-carboxylic acid derivatives, compositions, and methods of use
DE3332633A1 (de) * 1983-09-09 1985-04-04 Luitpold-Werk Chemisch-pharmazeutische Fabrik GmbH & Co, 8000 München Substituierte carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, und arzneimittel
IL73419A (en) * 1983-11-07 1988-02-29 Lilly Co Eli 1h-pyrazole-4-(thio)carboxamide derivatives,their preparation and herbicidal compositions containing them
JPS611651A (ja) * 1984-06-12 1986-01-07 Toyama Chem Co Ltd Ｎ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類およびその製造法並びにそれらを含有する抗潰瘍剤
EP0199822B1 (en) * 1984-10-29 1990-01-10 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyrazolecarboxamide derivatives, process for their preparation, and bactericides containing them as effective ingredients
JPH0678342B2 (ja) * 1986-01-07 1994-10-05 三共株式会社 新規マクロライド化合物
US4792565A (en) * 1986-04-24 1988-12-20 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrazolecarbonylamine derivatives and agricultural and horticultural fungicides containing said compounds
US4826868A (en) * 1986-05-29 1989-05-02 Ortho Pharmaceutical Corporation 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use
US4912109A (en) * 1987-02-02 1990-03-27 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl) amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4954506A (en) * 1987-02-02 1990-09-04 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4916142A (en) * 1987-02-02 1990-04-10 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and their use as analgesics
US4791112A (en) * 1987-02-02 1988-12-13 The Boc Group, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
JPS6425763A (en) * 1987-04-24 1989-01-27 Mitsubishi Chem Ind Pyrazoles and insecticide and acaricide containing said pyrazoles as active ingredient
US4971978A (en) * 1987-09-21 1990-11-20 Nadzan Alex M Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid
JPH04500796A (ja) * 1987-11-30 1992-02-13 イー・アイ・デユポン・デ・ニモアス・アンド・カンパニー 複素環族ピラゾリンカルボキシアニリド類
JP2861104B2 (ja) * 1988-10-14 1999-02-24 三菱化学株式会社 ピラゾールアミド類およびこれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
AU5650890A (en) * 1989-05-24 1990-12-18 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Indole derivatives and medicine

Also Published As

Publication number Publication date
HUT59106A (en) 1992-04-28
FR2665898B1 (fr) 1994-03-11
TW366337B (en) 1999-08-11
MY121908A (en) 2006-03-31
SG52322A1 (en) 1998-09-28
DE69131813D1 (de) 2000-01-05
CA2166901A1 (en) 1992-02-21
PT98717A (pt) 1992-07-31
DE69131813T2 (de) 2000-05-31
HK1005136A1 (en) 1998-12-24
FI104170B1 (fi) 1999-11-30
CA2049514C (en) 1997-02-25
FI913917A (fi) 1992-02-21
KR920004354A (ko) 1992-03-27
PT98717B (pt) 1999-01-29
HU211970A9 (en) 1996-01-29
AU8259691A (en) 1992-02-27
BR9103550A (pt) 1992-04-07
US5744493A (en) 1998-04-28
IL99225A0 (en) 1992-07-15
US5635526A (en) 1997-06-03
CA2166902A1 (en) 1992-02-21
LTIP656A (en) 1995-01-31
PL291463A1 (en) 1992-07-13
EP0477049A1 (fr) 1992-03-25
AU646683B2 (en) 1994-03-03
DK0477049T3 (da) 2000-04-25
CA2166902C (en) 1999-01-19
FI104170B (fi) 1999-11-30
GR3032732T3 (en) 2000-06-30
CA2166901C (en) 1999-01-26
LV10434A (lv) 1995-02-20
HU217435B (hu) 2000-01-28
LV10434B (en) 1995-10-20
US5420141A (en) 1995-05-30
PL169085B1 (pl) 1996-05-31
CA2166903C (en) 1998-09-01
NO913234D0 (no) 1991-08-19
CA2166903A1 (en) 1992-02-21
CA2049514A1 (en) 1992-02-21
MX9203576A (es) 1992-07-01
FI913917A0 (fi) 1991-08-19
ES2142798T3 (es) 2000-05-01
IE912932A1 (en) 1992-02-26
NO913234L (no) 1992-02-21
CS257491A3 (en) 1992-06-17
US5616592A (en) 1997-04-01
NZ239476A (en) 1993-11-25
JPH04244065A (ja) 1992-09-01
CZ281864B6 (cs) 1997-03-12
KR100223074B1 (ko) 1999-10-15
LT3520B (en) 1995-11-27
US5744491A (en) 1998-04-28
RU2066317C1 (ru) 1996-09-10
AR248133A1 (es) 1995-06-30
ZA916583B (en) 1992-05-27
US5607958A (en) 1997-03-04
ATE187167T1 (de) 1999-12-15
HU912750D0 (en) 1992-01-28
IL99225A (en) 1995-10-31
FR2665898A1 (fr) 1992-02-21
JP2694932B2 (ja) 1997-12-24
EP0477049B1 (fr) 1999-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300212B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av pyrazolderivater
US6043246A (en) Urea derivatives
US6180653B1 (en) Aminopyrazole derivatives
US5866573A (en) Pyrazinone thrombin inhibitors
US6057335A (en) Pyrazole derivatives
JP2006508092A (ja) γ−セクレターゼの阻害のための環状スルファミド
EP0900207A1 (en) Pyrazinone thrombin inhibitors
US6166038A (en) Aminopyrazole derivatives
US6124463A (en) Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists
KR0164599B1 (ko) 피리다진 유도체 이의 제조방법 및 이것을 함유하는 약학 조성물
US4526895A (en) 3-Pyridyl-5-alkoxy-pyrazole derivatives and pharmaceutical composition for use as a cardiotonic medication
CA2805219C (en) Pyrazole compound
US5902819A (en) Triazole derivatives
AU695588B2 (en) Substituted 1-(7-chloroquinolin-4-yl) pyrazole-3-carboxamide N-oxide derivatives, method of preparing them and the pharmaceutical compositions in which they are present