FI104170B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-amidopyratsolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-amidopyratsolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI104170B
FI104170B FI913917A FI913917A FI104170B FI 104170 B FI104170 B FI 104170B FI 913917 A FI913917 A FI 913917A FI 913917 A FI913917 A FI 913917A FI 104170 B FI104170 B FI 104170B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
alkyl
och3
substituted
hydroxyl
Prior art date
Application number
FI913917A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI913917A0 (fi
FI913917A7 (fi
FI104170B1 (fi
Inventor
Jean-Charles Molimard
Robert Boigegrain
Danielle Gully
Francis Jeanjean
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of FI913917A0 publication Critical patent/FI913917A0/fi
Publication of FI913917A7 publication Critical patent/FI913917A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI104170B publication Critical patent/FI104170B/fi
Publication of FI104170B1 publication Critical patent/FI104170B1/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
    • C07D231/30—Two oxygen or sulfur atoms attached in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

1 104170
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-amidopyratsoli johdannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien py-5 ratsolijohdannaisten valmistamiseksi, joissa on amidiryh- mä, joka on substituoitu aminohapolla tai jollakin tämän johdannaisella asemassa 3, ja jotka on substituoitu eri tavoin pyratsoliytimen asemissa 1, 2, 4 tai 5.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on vaikutusta kes-10 kushermostoon, sydänverisuonistoon ja ruoansulatuselimistöön.
Lukuisia pyratsolijohdannaisia kuvataan kirjallisuudessa.
1,5-diaryylipyratsoleilla, jotka on substituoitu 15 asemassa 3 alkyyliketjulla, joka sisältää 2-16 hiili-atomia, ja jotka on eri tavoin substituoitu, etenkin amidilla, ja joiden kaava on: ^/A3'
20 A 4^ _(CH2)-CCN
f\X3 A3 n-2-16 ;··· a5 a,
” Q
\ (A) • · « ·· ·.* : kuvataan EP-patenttijulkaisussa 0 248 594 olevan tulehduk- 30 siä vastustavaa aktiivisuutta sekä vaikutus sydänverisuo- - nistoon.
«
Pyratsolijohdannaisia, joiden kaava on: » · • · · • · * • t » »· • · • « • > · • · · • · · 9 · 2 104170 B'3 ?5 _/CONHB3
B · π /N
5 B0 B"5 (B) jossa B2 on joko vetyatomi tai metyyliryhmä, B3 on esimer-10 kiksi alkyyli ja B5, B'5 ja B"5 ovat toisistaan riippumatta kukin esimerkiksi vety, halogeeni, C^-Cj-alkoksi, kuvataan GB-patenttijulkaisussa 2 130 205 voitavan käyttää virtsahapon tason veressä alentamiseksi nisäkkäissä.
Samoin julkaisussa J.Chem♦Soc. 1973 2532 - 2534 15 kuvataan, että 2-morfolino-5-fenyyli-5-fenyyliatsofuraa-nin suolat uudelleenjärjestäytyvät 1,5-difenyylipyratso-leiksi, jotka on substituoitu asemassa 3 ja joiden kaava on: 20 CO-N^ 0 ay w
25 A
<c> • · • * * Patenttihakemuksessa WO 89/02 431 kuvataan uusia • · · V * N-heterosyklisiä, etenkin pyratsolyyli-yhdisteitä, joiden 30 kaava on: IM • · » • · ·
··· D
f 4 ^
Ar Z JL N
V 35 B A (0)
h6 O
• · · • · · 9 · i * · • M • · i i 3 104170
Jossa esimerkiksi:
Ar on pyratsolyyli; B on (CH2)b, jossa m - 0 - 4; Z on -C=0, n = 1 - 3; 5 D on COR3; R3 ja R2 ovat kumpikin vety, Ci-Ce-alkyyli, tai osallistuvat yhdessä syklisen amiinin muodostukseen.
Näillä asyyliglutamiini- tai asparagiinihappoami-din amidopyratsolijohdannaisilla kuvataan olevan kolekys-10 tokiniiniä inhiboivia ominaisuuksia.
Nyt on havaittu, että 3-amidopyratsolin eri tavoin substituoiduilla johdannaisilla on vaikutusta keskushermostoon ja erityisesti neuropeptidejä sääteleviin systeemeihin niiden sijoittuessa esimerkiksi tritioidun tai jΟΙ 5 datun neurotensiinin tilalle näiden reseptoreihin.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) tai (I' ) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-amidopyrat-solien valmistamiseksi, mukaan lukien niiden suolat, jotka on muodostettu orgaanisten tai epäorgaanisten happojen 20 kanssa tai orgaanisten tai epäorgaanisten emästen kanssa, O R X' •I 1 1 : " Riv jc-n-c-c-z
\-rr I II
oc ' Il X o
RV-\ .N
• N
***** I
: \ Rl O) · '·" * O R X'
30 RI\ i-N-C-C-Z
... 30 >=r i il
V ; _I I X O
N CD
I » ' < I · • « III « • · • » · • · · 4 » * f · · • · 4 104170 joissa:
Rj on ryhmä: R1 5 — ==. 1 R"1 /TV' 1 vx jossa R1; R'! ja R'^ ovat kukin toisistaan riippu-10 matta vetytomi, halogeeniatomi, hydroksyyli, suoraketjui-nen tai haarautunut Ci-C^-alkyyliryhmä, tai ^-^-alkoksi-ryhmä, trifluorimetyyliryhmä, trifluorimetoksiryhmä, nit-roryhmä, karboksyyliryhmä tai aminoryhmä; karboksialkyyli- tai alkoksikarbonyylialkyyliryh-15 mä, joissa alkyyliryhmät sisältävät 1-4 hiiliatomia; C3-C6-sykloalkyyliryhmä; tetrahydronaftyyliryhmä; pyridyyliryhmä; naftyyli, joka on substituoitu R1:llä, Reillä ja 20 R^llä, jotka on määritelty edellä; bentsyyliryhmä, joka on substituoitu Rx: llä, Ritilä ja R^llä, jotka on määritelty edellä; ,·. sinnamyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu [".I aromaattisessa ytimessä halogeenilla, hydroksyylillä tai ... 25 C,-C4-alkoksilla; I I < A 1» • · · . kinolyyli- tai isokinolyyliryhmä, joka on mahdolli- • · · • sesti substituoitu Rj.-llä, R^rllä ja R"1:llä, jotka on mää- * 1 ritelty edellä; • ·1 V 1 RIa on bentsyyliryhmä, joka on substituoitu Rx:llä, 30 Reillä ja R"1:llä, jotka on määritelty edellä; ;T: RIV on vetyatomi, halogeeniatomi tai C^-Cg-alkyyli ;
Rv on ryhmä: 9 f 9 35 -^^R'5 Y"". — R’s • 1 · · 5 104170 jossa R5, R'5 ja R"5 ovat kukin toisistaan riippumatta vetyatomi, halogeeniatomi, suoraketjuinen tai haarautunut Ci-C^-alkyyli, hydroksyyli, C^-C^-alkoksi, nitro, trifluorimetyyli, trifluorimetoksi, syaani, amino, karbok-5 syyli, C1-C4-karboksialkyyli tai fenyyli; na f tyyli ryhmä, joka ei ole substituoitu tai on substituoitu Cj-C^-alkyylillä; pyridyyliryhmä; styryyliryhmä, joka ei ole substituoitu tai on 10 substituoitu Cj-C^-alkyylillä; tai RIV ja Ry muodostavat yhdessä ryhmän:
15 w,-£ J
W1 w2 jossa fenyyliryhmä on liittynyt pyratsolin asemaan 5 ja ryhmä -(CH2)i-, jossa i = 1 - 3, on liittynyt pyratso-20 Iin asemaan 4, Wlf W2 ja W3 ovat bentseenirenkaan substituent te ja ja ovat kukin toisistaan riippumatta vety, halogeeni tai hydroksyyliryhmä; • *·· R on vety tai suoraketj uinen tai haarautunut -C4- alkyyli; 25 Z on hydroksyyliryhmä, Ci-Cg-alkoksiryhmä; happiato- mi, joka on substituoitu karboksyylisuojaryhmällä, kuten • · tert-butyylillä, bentsyylillä, bentsyylillä, joka on sub-stituoitu halogeeniatomilla, Cj-Ce-alkyylillä, trifluorime- • · · tyylillä, trifluorimetoksilla tai karboksyyliryhmällä; ... 30 aminoryhmä; typpiatomi, joka on substituoitu karboksi- • · ·
Ci-Ce-alkyylillä, joka on suoraketj uinen tai haarautunut, • · · ’·[ * edellyttäen, että jos Z on typpiatomi, joka on substituoi- :Y: tu kuten edellä on määritelty ja kun X = H, X' ei voi olla • · ;; ryhmä: \ 35 «tl • t « · »
• t I
6 104170
O
(CH2)x-C-Q
jossa x = 1 tai 2 ja Q on hydroksyyli, amino, joka 5 on substituoimaton tai substituoitu C^-C^-dialkyylillä tai
Ci-Cg-alkoksilla; tai X on vety ja X’ on vety; suoraketjuinen tai haarautunut C1-C6-alkyyli; fenyyli; C^-C^-aminoalkyyli; Cj-^-hydroksialkyyli; karboksi-C^-C^-alkyyli; asetamido-10 Cj-C4-alkyylitiometyyli; guanidino-C^-C^-alkyyli; nitrogua- nidino-Cj-C^-alkyyli; C3-C7-sykloalkyyli; fenyyli-C1-C4-al-kyyli, jossa fenyyli on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, hydroksyylillä tai C1-C3-alkyylillä; heteroaryy-li-Ci-^-alkyyli, jossa heteroaryyli on imidatsolyyli, in- 15 dolyyli, joka ei ole substituoitu tai on substituoitu
Cj-C^-alkyylillä, hydroksyylillä tai Cj-C^-alkoksilla; ada-mantyyliryhmä; adamantyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä, hydroksyyliryhmällä tai Ci-Cg-alkoksiryhmällä; halogeeniatomi tai 1-atsa-ada-20 mantyyliryhmä; tai X on vety, X1 ja R muodostavat yhdessä typpi-atomin kanssa, johon R on sitoutunut, ja hiiliatomin kans- • '·« sa, johon X on sitoutunut, renkaan, joka ei ole substi- :"i tuoitu tai on substituoitu hydroksyylillä ja jonka kaava 25 on: • · · • · · • · -N-CH- :·"! H2C^(CH2)m 30 (H0> • · · • · · • · · • · · *.* * jossa m - 0, 1 tai 2; ;V: tai renkaan, jonka kaava on: • · « · · • · · 7 104170 (CH2)t 5 jossa t 1 tai 2; tai renkaan, jonka kaava on: 10 1 |<Νγ 15 jossa t - 1 tai 2; tai indolirenkaan; perhydroindolin tai 4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]-6-pyridiinin; tai X ja X' ovat kumpikin toisistaan riippumatta C^-C^-alkyyli, C3-C6-sykloalkyyli tai fenyyli; 20 tai X ja X' yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat 3-12 hiiliatomin sykloal-kylideeniryhmän, joka on mahdollisesti substituoitu C^-Cj-
I I
alkyylillä; adamantylideeniryhmän; adamantylideeniryhmän, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä 7 ' 25 tai yhdellä hydroksyyliryhmällä; C1-C3-alkoksilla tai halo- :***: geeniatomilla; • · ·;··· 1-atsa-adamantylideeniryhmän; kinuklidinylideeni- ryhmän; 4-piperidinylideeniryhmän, joka on mahdollisesti N-substituoitu bentsyyliryhmällä; 2,2,6,ö-tetrametyylipi- ^j.^ 30 peridinylideeniryhmän; tetrahydronaf tylideeniryhmän; 4- • « · I.. tetrahydropyranylideeni- tai 4-tetrahydrotiopyranylidee- ·. ’ niryhmän; 2,3-dihydro-(4H)-4-bentsopyranylideeniryhmän;
f I
ί,ν 2,3-dihydro-(4H)-4-bentsotiopyranylideeniryhmän; ryhmän, jonka kaava on (a): • 1 1 35 «ia I · · • · · 8 104170 CH„ - CH - C = I 2 i i
CH2 I
CH2 - tn - <CH2)n, 5 jossa n' = 1 tai 2; tai ryhmän, jonka kaava on (b): CH_ - CH - CH^ I 2 | | 2 CH_ C = CH0 ,2 | | 2 CH2 - CH - <CH2)n, 10 bisyklo[2,2,1]-5-hepten-2-ylideeniryhmän; 8-oksa-bisyklo[3,2,1]-6-okten-3-ylideeniryhmän tai 8-tiabisyklo-[3,2,1]-3-oktanylideeniryhmän.
Silloin kun yhdisteisiin (I) tai (I') sisältyy 15 asymmetrinen hiili, enantiomeerit kuuluvat keksintöön.
Silloin kun yhdisteisiin (I) tai (I') sisältyy kaavan a) tai b) mukainen ryhmä, sykloalifaattiset aminohapot käsittävät sekä ne, joissa amiinifunktio on asemassa endo alifaattiseen rengassysteemiin nähden että ne, joissa 20 amiinifunktio on asemassa ekso alifaattiseen rengas-systeemiin nähden.
Kaavan (I) tai (I1) mukaisten yhdisteiden mahdolli- : " siin suoloihin kuuluvat sekä ne epäorgaanisten tai orgaa- " nisten happojen kanssa muodostetut, joista on mahdollista V ' 25 kätevästi erottaa tai kiteyttää kaavan (I) tai (I1) mukai- siä yhdisteitä, kuten pikriinihappo(-) tai oksaalihappo- ····· (suolat) , että ne, jotka ovat farmaseuttisesti hyväksyttä- viä suoloja, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, vetysulfaatti, divetysulfaatti, metaanisulfonaatti, metyy- ... 30 lisulfaatti, maleaatti, fumaraatti, 2-naftaleenisulfonaat- • · · • · · ti.
• · · *\* Kaavan (I) tai (I1) mukaisten yhdisteiden mahdol- lisiin suoloihin kuuluvat sekä kationien kanssa muodoste- « « * m « · · « · · « * · « · • · « • · · • · 104170 9 tut suolat, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-suolat, kuten natrium-, kalium-, kalsiumsuolat, jolloin edullinen on natriumsuola, kun mainittu kaavan (I) tai (1' ) mukainen yhdiste sisältää karboksyylihapporyhmän.
5 Keksinnön mukaisten yhdisteiden erityisryhmän muo dostavat ne kaavan (I) tai (I') mukaiset yhdisteet, joissa Rj on joko na f tyyli ryhmä tai fenyyliryhmä, joka on subs-tituoitu R1:llä, Reillä tai R"1:llä edellä määritellyn mukaisesti, jolloin muut substituentit määritellään kuten 10 edellä.
Toisen tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden edullisen ryhmän muodostavat ne kaavan (I) tai (I') mukaiset yhdisteet, joissa Ry on naftyyli- tai fenyyliryhmä, joka on substituoitu R5:llä, R'5:llä ja R"5:llä edellä määri-15 tellyn mukaisesti, jolloin muut substituentit määritellään kuten edellä. Edullisesti Rs, R'5 tai R"5 on vety tai C^-C^-alkoksi.
Toisen keksinnön mukaisten yhdisteiden edullisen ryhmän muodostavat ne kaavan (I) tai (I') mukaiset yhdis-20 teet, joissa X, X' ja niiden sitoma hiiliatomi muodostavat adamantyyliryhmän, kaavan a) mukaisen ryhmän tai kaavan b) mukaisen ryhmän edellä määritellyn mukaisesti.
• | : " Keksinnön kohteena olevalle menetelmälle kaavan (I) ' ja (I’) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnus- !.·’ : 25 omaista, että kaavan (II) tai (II') mukaisen pyratsolikar- boksyylihapon funktionaalista johdannaista ·
RIV COOK R,v COOH
w W
• ;·: /VN .Ah-\ *V ' V RIa . Kj • · * · · (id (id • ♦ · • <1 10 104170 joissa RIf R1V/ Rv ja RIa määritellään kuten edellä, käsitellään aminohapolla, joka on mahdollisesti suojattu peptidisynteesissä tavanaomaisilla suojaryhmillä, ja jonka kaava on: 5 R X'
I I
HN - C - C - Z (V)
I II X O
10 jossa R, X, X' ja Z määritellään kuten edellä tai ovat mahdollisesti suojattuja.
Kaavan (II) tai (II') mukaisen pyratsolikarboksyy-lihapon funktionaalisena johdannaisena voidaan käyttää happokloridia, anhydridia, seka-anhydridia, esteriä, akti- 15 voitua esteriä, esimerkiksi p-nitrofenyyliesteriä, tai vapaata happoa, joka on valinnaisella tavalla aktivoitu, esimerkiksi käyttäen Ν,Ν-disykloheksyylikarbodi-imidiä tai bentsotriatsolyyli-N-oksitris-(dimetyyliamino)-fosfonium-heksafluorifosfaattia (BOP).
20 Näin valmistetuista yhdisteistä (I) ja (I') voidaan mahdollisesti poistaa suojaryhmät vastaavien vapaiden happojen saamiseksi.
* " Esterit (Ha) ja (II'a), jotka ovat edellä määri- i teltyjen karboksyylihappojen (II) ja (II1) prekursoreita,
• « I
V : 25 syntetisoidaan käyttäen menetelmää, jota kuvataan julkai- ί1ϊ sussa Chem.Pharm.Bull. 32:4 (1984) 1577.
• « “ ·:··· Menetelmää yhdisteiden (I) tai (I') valmistamiseksi esterien (Ha) ja (II1 a) kautta kuvaa seuraava kaavio:
• M
• · · • · « • · · • · · • · · • · • · · • 1 1 • · · • m m • « · · « · · • · · • m
Kaavio 1 11 104170 oQ Np
f /Riv ai^!_► I N
c Rv ^ b)COj&. CHjOH
° 1 R„ 1 COjCHj COjEt v
1 R JV
(III) R, NHNHj ^ N2H4.H20 H+ H+ „ c'> 10 '' RIV COjCHj COjCHj R,„ C02CH3 N[ y tai V i 4 i r 15 ^ I Hv \. · «A Ϊ
Rl H (iv) (Ila) d) (II’a)
T
20 \ /0011 \_/00H
I " t8i 1 l -► (1) tai (Γ) Λ/" rAa\ ° «v 1 v RI» ; ' Ri (II) (ΙΓ) :T: 25 ·’·1: Ensimmäisenä vaiheena a) valmistetaan natriumeno- • · laatteja kaavan 1 mukaisesta ketonlsta, jossa Ry ja RIV määritellään kuten edellä, jotka enolaatit sitten saate- • · · taan reagoimaan ekvimolaarisen määrän etyylioksalaattia 30 kanssa [vaihe b)] alkanolissa kuten esimerkiksi metano- lissa L. Claisenin, Ber. 42 (1909) 59, mukaan. Saostuksen • · · **| etyylieetteristä jälkeen natriumenolaatit (IIII) erote- « « : ' ! taan suodattamalla.
• t • · · • · · · 1 · · · 12 104170 Näin valmistettuja natriumenolaatteja (III) ja ylimäärää hydratsiinia tai hydratsiinijohdannaista R1NHNH2 keitetään sitten palautusjäähdyttäen etikkahapossa [vaihe c)] .
5 Siinä tapauksessa, että R2 on substituoitu tai subs- tituoimaton bentsyyliryhmä RIa, bentsyylihydratsiinin kon-densaatiossa yhdisteisiin (III) saadaan riippuen Ryin subs-tituenttien luonteesta ja asemasta vaihtelevissa suhteissa seos yhdisteitä (Ha) ja niiden isomeerejä (II'a), joiden 10 kaava on:
Riv ,co2ch3
Li A«"\ <ira) 15 Rv R,.
jossa RIa, RIV ja Ry määritellään kuten edellä.
Kaksi isomeeriä (Ha) ja (II'a) voidaan erottaa sitten kolonnikromatografisesti. Saippuoimalla esterit 20 saadaan puhtaat isomeeriset hapot, jotka saatetaan reagoimaan esimerkiksi sulfinyylikloridin kanssa. Happoklo-ridit kondensoidaan sitten kaavan (V) mukaisiin aminohap- ί poihin yhdisteiden (I) ja (I1) saamiseksi keksinnön mu- kaisesti [vaihe e)].
:T: 25 Menetelmämuunnoksen mukaan siinä tapauksessa, että
Rj. on bentsyyli- tai kinnamyyliryhmä, substituoimaton hyd- • ratsiini kondensoidaan yhdisteeseen (III) [vaihe c’)] py-ratsolin (IV) (1H)-johdannaisen saamiseksi, joka sitten • · # substituoidaan NaH:n tai NaNH2:n läsnä ollessa ryhmällä 30 RjE [vaihe c")] tai E, joka on poistettava ryhmä kuten halogeeni, p-tolueenisulfonyylioksi (tosyylioksi) tai me- • · · *·[ taanisulfonyylioksi (mesyylioksi).
• · • » · i * i lit l3 104170 3-amidopyratsolijohdannaiset, joita tämä keksintö koskee, valmistetaan siis lähtien happamista pyratsoleis-ta, jolloin esteri johdannaiset (Ha) ja (II'a) muutetaan vastaaviksi hapoiksi (II) ja (II') käyttämällä alkalista 5 ainetta kuten esimerkiksi kaliumhydroksidia ja sitten tekemällä happamaksi [vaihe d)].
Vastaavia kaavan (I) ja (I') mukaisia yhdisteitä valmistetaan sitten kuten kuvataan edellä.
Jos aminohappo käsittää substituenttina hydroksyy-10 liryhmän, tämä voidaan suojata tavanomaisesti käytetyllä O-suojaryhmällä, joka sitten poistetaan tavanomaisin menetelmin.
Jos kaavan (I) tai (I ’) mukaisessa yhdisteessä on emäksinen funktio ja se saadaan vapaana emäksenä, suolan-15 muodostus suoritetaan käsittelemällä valitulla hapolla orgaanisessa liuottimessa. Käsittelemällä vapaata emästä, joka on liuotettu esimerkiksi alkoholiin kuten isopropa-noliin, valitun hapon liuoksella samassa liuottimessa saadaan vastaava suola, joka eristetään käyttäen tavan-20 omaisia tekniikoita. Täten valmistetaan esimerkiksi hyd-rokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, vetysulfaatti, dive-tysulfaatti, metaanisulfonaatti, metyylisulfaatti, oksa-i ' laatti, maleaatti, fumaraatti, 2-naftaleenisulfonaatti.
'; Jos kaavan (I) ja (I') mukainen yhdiste käsittää • · « : : : 25 emäksisen funktion ja eristetään jonain suolanaan, esi- merkiksi hydrokloridina tai oksalaattina, vapaa emäs voi- • · ····· daan valmistaa neutraloimalla mainittu suola epäorgaani- sella tai orgaanisella emäksellä kuten natriumhydroksi- dilla tai trietyyliamiinilla tai alkalisella karbonaatil- ... 30 la tai bikarbonaatilla, kuten natriumin tai kaliumin kar- • · · bonaatilla tai bikarbonaatilla.
• · ·
Jos kaavan (I) tai (I') mukainen yhdiste sisältää :V: happaman ryhmän, näin saatu yhdiste voidaan muuttaa me- • · t · 9 « « « · * • · · • * · « · « · · • I I • * 14 104170 talli-, etenkin alkalimetalli-, suolaksi, kuten natrium-suolaksi, tai maa-alkalimetallisuolaksi, kuten kalsium-suolaksi, perinteisten menetelmien mukaan.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä (I) tai (I') on 5 suoritettu biokemiallisia tutkimuksia.
Nämä yhdisteet (I) tai (I') ja niiden suolat sijoittuvat alle mikromolaarisina pitoisuuksina neuroten-siinin [jodattu Tyr3] tilalle tämän reseptoriin marsun aivomembraaneissa menetelmän mukaan, jota kuvaavat Sa-10 doul, J.L., et ai., Biochem.Biophys.Res.Commun. 120:3 (1984) 812 - 819.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat vain vähäisesti myrkyllisiä; etenkin niiden välitön myrkyllisyys on sellainen, että ne soveltuvat käytettäviksi 15 lääkkeenä. Tällaisessa käytössä nisäkkäille annetaan te hokas määrä kaavan (I) tai (1' ) mukaista yhdistettä tai jotain niiden farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista.
Keksinnön mukaiset yhdisteet (I) ja (I') ovat ensimmäiset kyseeseen tulevat syntetisoidut lääkkeet, jotka 20 eivät ole luonteeltaan peptidejä, mutta kykenevät sitoutumaan neurotensiinireseptoriin ja voivat olla käyttökelpoisia patologisissa tiloissa, joihin liittyy dopaminenergis-: ten systeemien toimintahäiriöitä, esimerkiksi psykooseja vastustavina lääkkeinä (D.R. Handrich et ai., Brain Res. iV: 25 231 (1982) 216 - 221, ja C.B. Nemeroff, Biological Psy- chiatry 15:2 (1980) 283 - 302), sydänverisuoni ston tai 1 - ·<"· ruoansulatuselimistön häiriötiloissa.
.·;·. Kaavan (I) tai (I') mukaisia yhdisteitä tai niiden • i · farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan sisällyttää ... 30 vaikuttaviksi aineiksi farmaseuttisiin koostumuksiin.
• · ·
Farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka annetaan • t 1 *·] ' suun kautta, kielen alle, ihon alle, lihaksensisäisesti, laskimonsisäisesti, ihon kautta tai peräsuolen kautta, • · vaikuttavat ainesosat voidaan antaa yksikköannosmuodossa « 1 ·
« « V
« « »
« · I
• · • · · « is 104170 sekoitettuina tai yhdistettyinä tavanomaisiin farmaseuttisiin kantajiin eläimille ja ihmisille. Sopivat yksikkö-annosmuodot käsittävät suun kautta annettavia muotoja kuten tabletit, gelatiinikapselit, jauheet, rakeet tai suun 5 kautta annettavat liuokset tai suspensiot, kielen alle tai poskionteloon annettavia muotoja, ihona alle, lihaksensisäisesti tai laskimonsisäisesti annettavia muotoja sekä peräsuolen kautta annettavia muotoja.
Halutun vaikutuksen saamiseksi vaikuttavan ai-10 neen annos voi olla 1 - 1 000 mg päivässä, edullisesti 2 -500 mg.
Kukin yksikköannos voi sisältää 1 - 250 mg vaikuttavaa ainesosaa, edullisesti 2 - 125 mg, yhdistettynä farmaseuttiseen kantajaan. Tämä yksikköannos voidaan an-15 taa 1-4 kertaa päivässä.
Valmistettaessa kiinteä koostumus tableteiksi vaikuttava ainesosa sekoitetaan farmaseuttiseen kantajaan kuten gelatiini, tärkkelys, laktoosi, magnesiumstearaatti, talkki, arabikumi, tai analogit. Tabletit voidaan päällys-20 tää sakkaroosilla tai muilla sopivilla aineilla tai sitten niitä voidaan käsitellä siten, että niillä olisi pitkäaikaisempi tai hidastettu vaikutus ja että ne vapauttaisivat : " jatkuvasti ennalta määrätyn määrän vaikuttavaa ainesosaa.
Gelatiinikapselivalmiste saadaan sekoittamalla
« I I
: : : 25 vaikuttava ainesosa laimentimeen ja kaatamalla saatu seos pehmeisiin tai koviin gelatiinikapseleihin.
« · • ;··· Valmiste, joka on siirappina tai eliksiirinä, voi sisältää vaikuttavan ainesosan ohella makeutusainetta, • · · edullisesti sellaista, jonka kalorimäärä on alhainen, me- ... 30 tyyliparabeenia ja propyyliparabeeniä antiseptisenä ainee- • · 1 na, sekä makua antavaa ainetta sekä sopivaa väriä.
• · · *·) 1 Jauheet tai veteen dispergoituvat rakeet voivat si- sältää vaikuttavaa ainesosaa sekoitettuna dispergoimisai-neisiin tai kostutusaineisiin, tai suspendoimisaineisiin 9
I < I ( I I III
· 1 f « ( 9 kuten polyvinyylipyrrolidoni ja vastaavat, sekä makeutus- aineisiln ja makua parantaviin aineisiin.
104170 16
Silmällä pitäen lääkkeen antamista peräsuolen kautta käytetään peräpuikkoja, jotka valmistetaan käyttäen 5 peräsuolen lämpötilassa sulavia sideaineita, esimerkiksi kaakaovoita tai polyetyleeniglykoleja.
Lääkkeen antamiseksi ruoansulatuskanavan ulkopuoli-sesti käytetään vesisuspensioita, isotoonisia keittosuola-liuoksia tai steriilejä liuoksia, jotka sopivat ruiskeena 10 annettaviksi ja jotka sisältävät farmakologisesti sopivia dispergoimis- ja/tai kostutusaineita, esimerkiksi propy-leeniglykolia tai butyleeniglykolia.
Vaikuttava ainesosa voidaan koostaa samoin mikro-kapseleiksi, mahdollisesti käyttäen yhtä tai useampaa 15 kantajaa tai lisäainetta.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä sitä kuitenkaan mitenkään rajoittamatta.
Kiteisten tuotteiden välittömät sulamispisteet (F) on määritetty Koflerin kuumennuslaitetta käyttäen ja ne 20 ilmoitetaan celsiusasteissa. Seuraavissa taulukoissa on käytetty seuraavia lyhenteitä: CH sykloheksaani r * CH2C12 dikloorimetaani
EtOH etanoli 25 Et20 dietyylieetteri ·*·*· Hx heksaani ....: Pn pentaani iPr20 di-isopropyylieetteri • · « iPrOH isopropanoli ... 30 AcOEt etyyliasetaatti • 9 9 *'*.* MeOH metanoli • · · *·* * C* merkitsee asymmetrisen hiilen konfi- :Y: guraatiota a a « « · a · « · t a a a «aa aa* (ia v a · · a < · a · 17 104170 nmr-spektreissä käytetään seuraavia lyhenteitä: M multipletti S singletti SE leveä singletti 5 D dubletti
Har aromaattinen H
o: orto; m : meta Synteesivälituotteiden valmistus A. Hydratsiinijohdannaisten (RZNHNH2) valmistus 10 Suuri joukko hydratsiinijohdannaisia on kaupalli sia tuotteita.
Muut valmistettiin tunnettujen menetelmien mukaan diatsotoimalla vastaava aromaattinen amiini ja sitten pelkistämällä diatsoniumsuola. Täten esimerkkeinä voidaan 15 mainita seuraavien valmistukset: 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyylihydratsiini, R. Fus-con et ai., Gazz.Chim.Ital. 104 (1974) 813 - 817, mukaan; 8-hydratsinokinoleiini, A. Albertin et ai., J.Chem. Soc. 1967 1533 - 1541, mukaan; 20 5-hydratsinokinoleiini ja 5-hydratsinoisokinoleii- ni, M.G. Ferlinin et ai., Il Farmaco 44:12 (1989) 1141 -1155, mukaan.
B. Pyratsolikarboksyylihappojen valmistus:
25 Riv /ooH
.T, W
.. .
: 1 ·1 / v ·;··: Ύ Ri ··· • · « *·" 1 30 Valmistus suoritetaan aiemmin kuvatun mukaisesti.
Seuraavassa taulukossa A on esitetty esimerkkiluon- • · · ’.· teisesti, ei-rajaavassa mielessä, kaavan (II) mukaisten • · · V happojen ominaisuuksia.
• · · • · · » · • · * • · · • · 1 ·
• · I
• \ » m · 18 104170
Taulukko Ä
R« .COOH
A irA
5 fr/
R
r-5 ri
RI r5 r5 F; °C
10 _______ QQ OCH3 OCH3 202 15 AO CH3 CH3 >260 (^jQ OCH3 OCH3 211 20 j OC2H5 OC2H5 262 f·.. f|A 0CH3 OCH3 220 ··· ^ • · · Cl • ( · — ** 1—- ' ‘ -** 1 '- - " -1 « • · · • · » • · • · • · »•I • · · • · · * • · · • · · • · 1 • · · • t 1 « · « f * · · • · • · · • 1 1 • · · * · 1 • i » 19 104 Ί 70 OCH3 OCH3 241 5 tjQ 0CH3 0CH3 >26° (Q^l och3 och3 (hajaantuu) 10 C. Aminohappojen valmistus
Ei-kaupalliset tuotteet valmistetaan Streckerin synteesin mukaan (Ann. 75 (1850) 27) tai H.T. Buchererin 15 et ai. synteesin mukaan, J.Prakt.Oheni. 141 (1934) 5, jota seuraa aminohappojen saamiseksi hydrolyysi; esimerkiksi 2-aminoadamantaani-2-karboksyylihappo valmistetaan H.T. Nasantan et ai. mukaan, J.Med♦Chem, 16:7 (1973) 823.
a-aminosykloalkaanikarboksyylihapot valmistetaan 20 J.W. Tsangin et ai. mukaan, J.Med.Chem. 27 (1984) 1663.
R- ja S-syklopentyyliglysiinit valmistetaan erottamalla bentsyylioksikarbonyylisyklopentyyliglysiini.
1) Raseemisen bentsyylioksikarbonyylisyklopentyy-liglysiinin valmistus ,,,, 25 Tämä yhdiste valmistetaan noudattaen seuraavaa ... reaktiokaaviota (kaavio 2).
* · · ' • · · • · · » » » • · • · • · • · · • · · • · · 0 9 9 9 9 9 9 9 9 ··· • · · • · 9 9 9 • · * • · · • « · « ·
Kaavio 2 20 104170 5 V + ^ 5 H-C-NH cO0Mc JOC, 1988^3.4606 ^ 2 h2
Pd/C 10%
AcOH
y 10
H Cl 5,5N
M-!-
I | 4 tunnin keitto I I
L J palautusjäähdyttäen L J
HoN^^COoH , HQ TT1 A
15 2 J1N C02Me
C> H
c6H5CH20[j:-a o
NaOH, H20
20 T
II.. R.S 2 25 ° • · 2) R,S-syklopentyyliglysiini-hydrokloridi
• · S
. 80-%:ista NaH-dispersiota (1,8 g) liuotetaan vedet- • · · * 1, tömään THFtään (50 ml). Lisätään tipoittain ja samalla se- [ 1 koittaen seos, jossa on syklopentanonia (4,2 g) ja metyy- *.1 · 30 li-isosyaaniasetaattia (5 g) THF:ssä (50 ml). Lisäyksen tultua suoritetuksi seos jätetään seisomaan 2 tunniksi. Se : jäähdytetään 5 °C:seen ja siihen lisätään hitaasti etikka- happoa 10-%:isena vesiliuoksena (50 ml). THF poistetaan tyhjössä haihduttamalla. Vesipitoista jäännöstä uutetaan 35 kloroformilla (3 x 120 ml) ja se kuivataan sitten Na2- • « • · · • 1 · • 1 » · • I I I I • · 21 104170 S04:llä ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös liete-tään pentaaniin, suodatetaan eroon ja pestään pentaanil-la.
Kiinteä aine (7,6 g) lietetään etikkahappoon 5 (100 ml). Lietteeseen lisätään katalysaattori 10 % palla diumia hiilellä (3 g) ja sekoitetaan ilmakehän paineessa sekä ympäristön lämpötilassa vetyilmakehässä 24 tunnin ajan (absorboiduksi tulee 1 litra vetyä). Seos suodatetaan Celite-kakun läpi ja pestään etikkahapolla useaan kertaan, 10 minkä jälkeen se haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös lietetään 5,5 N kloorivetyhappoon (70 ml). Lietettä keitetään palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin ja tislataan atseotrooppisesti useaan kertaan tolueenin kanssa sekä haihdutetaan sitten tyhjössä 15 kuiviin, jolloin saadaan haluttu yhdiste, m - 7,2 g.
nmr (D20): 8 H kohdassa 1,6 (M, rengas-CHjj); 1 H kohdassa 2,20 (M, rengas-CH); 1 H kohdassa 3,80 (D, J=7 CHC02H); 3H kohdassa 8,60 (SE, NH3+).
20 3) Asylointi bentsyylikloroformiaatilla R,S-syklopentyyliglysiini-hydrokloridi (7,2 g) liuotetaan 2 N natriumhydroksidiliuokseen (65 ml). Liuokseen lisätään tipoittain bentsyylikloroformiaattia (8,5 g) i THF:ssä (30 ml) jäähdyttäen 5 °C:seen. Seoksen annetaan '·"· 25 reagoida yön yli ympäristön lämpötilassa. Seos jäähdyte- tään jäissä ja tehdään happamaksi lisäämällä konsentroitua ·1·1: HCl:ää pH:hon 2(T£ = 5°C). Seosta uutetaan kloroformil- • · la, se kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liete-tään pentaaniin, jolloin saadaan R, S-bentsyylioksikarbo- » · · 30 nyylisyklopentyyliglysiini.
F - 110 °C.
* · · • · · 4) Bentsyylioksikarbonyylisyklopentyyliglysiinin • · · *·1 erotus
Bentsyyl ioksikarbonyylisyklopentyyliglysiini 35 (5,54 g) liuotetaan vedettömään etanoliin (65 ml). Liuok- * · · • · · « · « • «i • « 22 104170 seen lisätään (1R,2S)-( - )-1,2-difenyyli-l-etanoli-2-amii-nia, joka on valmistettu J. Weijlardin et al., J.Am.Chem. Soc. 73 (1951) 1216, mukaan. Seosta kuumennetaan kunnes ainesosat ovat liuenneet. Sakan annetaan muodostua yön ai-5 kana, minkä jälkeen se suodatetaan eroon, jolloin saadaan 2,8 g suolaa (F = 175 °C). Emänesteet säästetään.
Saatu suola lietetään veden (20 ml), HCl:n (30 ml) ja eetterin (100 ml) seokseen ja sekoitetaan kunnes se on liuennut. Orgaaninen faasi dekantoidaan eroon, kuivataan 10 ja haihdutetaan kuiviin. Tällöin saadaan bentsyylioksi-karbonyylisyklopentyyliglysiiniä, johon lisätään välittömästi konsentroitua HCl:ää (15 ml), Ac0H:lla (15 ml). Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan kui-15 vaan eetteriin, suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan (S)-syklopentyyliglysiini-hydrokloridi.
[a]D25 = +10,4° (c = 0,5; 1 N HC1); m - 0,6 g.
Emänesteet haihdutetaan kuiviin ja jäännökset lietetään veden (50 ml), HCl:n (60 ml) ja EtzO:n (300 ml) 20 seokseen. Seosta sekoitetaan kunnes kiintoaines kokonaisuudessaan on liuennut. Eetterifaasi dekantoidaan eroon, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Bentsyylioksikarbonyy-lisyklopentyyliglysiini saadaan talteen (4,3 g), ja se liuotetaan vedettömään etanoliin (50 ml) (lS,2R)-(+)-l,2-25 difenyyli-2-amino-l-etanolin (3,30 g) kanssa ja kuumenne- V ' taan, kunnes kiinteät aineet ovat liuenneet, minkä jälkeen • · · • ',·* seos jätetään yöksi seisomaan ja suodatetaan sitten, jol- *:··£ loin saadaan 4,15 g suolaa.
:T: F - 175 °C; 30 Suola lietetään veden (20 ml), HCl:n (40 ml) ja eetterin (200 ml) seokseen ja sekoitetaan. Erotettu eet- • · · terifaasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, minkä jäi- • · · keen jäännökseen lisätään konsentroitua HCl:ää (10 ml), etikkahappoa (100 ml). Seosta keitetään palautus jäähdyt- • · « 35 täen 3 tunnin ajan, minkä jälkeen se haihdutetaan tyhjös- • « · « · · • · · « · · · • t I • · 23 104170 sä kuiviin ja jäännös lietetään vedettömään eetteriin (R)-syklopentyyliglysiini-hydrokloridin saamiseksi. m = 1/2 g; [a]„25 = -10,5° (c = 0,85; 1 N HC1).
5 R-syklopentyyliglysiinin optinen puhtaus: 0,10 g edeltävää hydrokloridia liuotetaan vedettömään metanoliin. Liuos jäähdytetään -40 °C:seen ja siihen lisätään 0,5 ml tionyylikloridia, minkä jälkeen seos jätetään 24 tunniksi ympäristön lämpötilaan. Seos haihdutetaan 10 tyhjössä kuiviin ja jäännös lietetään vedettömään kloroformiin (20 ml), lietteeseen lisätään trietyyliamiinia (0,2 ml) sekä (S)-fenyylimetyyli-isosyanaattia (0,074 ml). Seos jätetään 24 tunniksi seisomaan, minkä jälkeen kloroformi haihdutetaan pois. Jäännöksellä suoritetaan kromato-15 grafia-ajo silikageelissä eluoiden etyyliasetaatilla. Puhtaiden fraktioiden pitoisuus riittää 0,1 g:aan metyylies-teriä. nmr-spektri CDCl3:ssa osoittaa, että 3,8 miljoona-osan ympäristössä on kaksi signaalia ryhmälle -C02CH3. Integroimalla osoitetaan, että heikompi signaali edustaa 4 % 20 ja voimakkaampi signaali 96 %, jolloin enantiomeeriylimää-rä on 92 %.
Voidaan niinikään valmistaa sykloalkyyli-a-amino-happoja, joiden konfiguraatio on R tai S, käyttämällä vastaavien raseemisten N-asetyylijohdannaisten entsymaattis-25 ta, stereospesifistä hydrolyysia J.Hillin et ai., J.Orq.
*.1 1 Chem. 1965 1321, mukaan.
; ’,· Esimerkki 1 4-metyyli-(S)-2-{ [l-fenyyli-5- (4-pyridyyli) -3-py- :T: ratsolyyli]karbonyyliamino}pentaanihapon metyyli- 30 esteri • (I): R=H; n=0; X'=H; X=-CH2-CH-(CH3)2; Z=OCH3; ri=C6H5; Riv=H; • · i :V; f~%
.. Rv \ N
!-: 35 v \_/ « ·** ““ • Φ · « · · • » » • · « 24 104170 0,35 g l-fenyyli-5-(4-pyridyyli)pyratsoli-3-kar-boksyylihappoa liuotetaan 5 ml:aan dimetyyliformamidia 0,45 ml:n di-isopropyylietyyliamiinia (DIPEA) ja 0,59 g:n bentsotriatsolyyli-N-oksitrisdimetyyliaminofosfoniumheksa-5 fluorifosfaattia (BOP) läsnä ollessa. Liuokseen lisätään liuos, jossa on 0,23 g (1 ekvivalentti) (S)-leusiini-me-tyyliesteri-hydrokloridia 0,4 ml:ssa DIPEA:ta, minkä jälkeen reaktioseos jätetään yöksi ympäristön lämpötilaan. Liuottimet poistetaan tyhjössä haihduttamalla, minkä jäl-10 keen jäännöksenä saatua öljyä uutetaan dikloorimetaanilla ja saatu liuos pestään ensin vedellä ja sitten natriumbi-karbonaattiliuoksella ja vielä vedellä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan sitten tyhjössä kuiviin. Jäännöksellä suoritetaan kromato-15 grafia-ajo silikageelissä eluoiden etyyliasetaatilla, m = 0,18 g
Yhdisteen 1 nmr-H-spektri: 3H kohdassa 8,82 (M, Har o N ja CONH); 5H kohdassa 7,50 (M, Har Phe); 3H kohdassa 7,27 (Har m N ja H4-pyratsoli); 1H kohdassa 4,60 (M H a 20 Leu); 3H kohdassa 3,77 (S, CO^Hj); 1H kohdassa 2,00 (MH gamma Leu); 2H kohdassa 1,70 (M, H β Leu); 6H kohdassa 1,00 (2D, 0¾ Leu).
Esimerkki 2 3-fenyyli-(S)-2-{[1-fenyyli-5-(2-naftyyli)-3-py-25 ratsolyyli]karbonyyliamino)propaanihappo . (I): R=H; n=0; X'»H; X=-CH2-C6H5; Z=0H; Κ,-Ο,Η,; • · · :v. R1V=H; - ,v 00" ··· V · l-fenyyli-5-(2-naftyyli)pyratsoli-3-karboksyyli- ··· ?ti ? happokloridin valmistus: 5 g l-fenyyli-5-(2-naftyyli)pyratsoli-3-karboksyy- < « · 35 lihappoa liuotetaan 56 ml: aan tolueenia, minkä jälkeen · « « f « « « 1 · · 25 104170 3,5 ml sulfinyylikloridia lisätään tipolttaln tähän liuokseen. Seosta kuumennetaan 90 °C:ssa 2,5 tunnin ajan, minkä jälkeen se haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöksenä saatua öljyä lietetään kahteen kertaan tolueeniin ja haihdu-5 tetaan tyhjössä kuiviin, m - 5 g
Yhdisteen 2 valmistus: 60 ml:aan 2 N natriumhydroksidiliuosta lisätään 4,9 g (S)-fenyylialaniinia ja sitten tipoittain liuos, 10 jossa on 4 g aiemmin valmistettua happokloridia 65 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseos jätetään yöksi ympäristön lämpötilaan ja haihdutetaan sitten tyhjössä kuiviin. Jäännös lietetään veteen ja pH säädetään l:ksi lisäämällä kloorivetyhappoa. Liuosta uutetaan dikloorimetaanilla ja 15 orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatil-la, suodatetaan sekä haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös uudelleenkiteytetään pentaanista. m - 2 g 20 F - 226 °C.
Esimerkki 3 N,N-dietyyli-(S)-3-ffenyyli-2-{[l-fenyyli-5-(2-naf- tyyli)-3-pyratsolyyli]karbonyyliamino}propanamidi (I): R=H; n=0; X'=H; X=-CH2-C6H5,· Z = -N-(C2H5)2; 25 Ri“C6H5; Riv=H; I - οσ • · · • · · V '30 2 g esimerkin 2 mukaan saatua yhdistettä, 0,88 g disykloheksyylikarbodi-imidiä (DCCI) ja 1,14 g 1-hydrok- • · · 5,! 5 sibentsotriatsolia (HOBT) liuotetaan 68 ml:aan tetrahyd- :T: rofuraania ja seosta sekoitetaan 3/4 tunnin ajan ympäris- tön lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään sitten 0,4 g * · » • · « « » f f · · 1
• V
· 26 104170 dietyyliamiinia, minkä jälkeen se jätetään ympäristön lämpötilaan 24 tunniksi.
Disykloheksyyliurea erotetaan suodattamalla ja emänesteet haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöksellä 5 suoritetaan kromatografia-ajo silikageelissä eluoiden
etyyliasetaatilla. Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin ja saatu jäännös uudelleenkiteytetään pentaanista. m - 1,46 g 10 F - 70 °C
Esimerkki 4 4-metyyli- (S) -2-{ [l-fenyyli-4,5-dihydro-bents (g) - 3-indatsolyyli]karbonyyliamino}pentaanihappo 15 n
N-N
ω:
p II jj - NH - CH " CH2 ~ CH(CH3)2 20 O COOH
A) β-ketokarbetoksi-cc-tetralonin natriumsuola Tämä välituote valmistettiin menetelmän mukaan, jo- ta kuvaavat D. Ramesh et ai., Ind. J.Chem. 28B (1989) 76 -25 78.
I T
B) l-fenyyli-4,5-dihydro-bents(g)-indatsoli-3-kar- v · · boksyylihapon etyyliesteri • · *, 8,04 g aiemmin saatua natriumsuolaa liuotetaan * · · · > \mm' 100 ml:aan etikkahappoa. Liuokseen lisätään 3,3 ml fenyy- *.· 1 30 lihydratsiinla ja reaktioseosta keitetään palautus jäähdyt täen 8 tunnin ajan. Jäähtynyt reaktioseos kaadetaan jää- ··· •m· · veteen ja muodostunut sakka suodatetaan eroon sekä pes- :T: tään vedellä ja sitten pentaanilla.
.V. m 10,5 g • I I • ·
• I I
• « • · 4 · I t • f 4 · I f 4
• > I
f
• I I
• > • · 27 104170 C) l-fenyyli-4,5-dihydro-bents(g)-indatsoli-3-kar-boksyylihappo 9,5 g edellä saatua yhdistettä liuotetaan 100 ml:aan metanolia ja 100 ml:aan vettä. Liuokseen lisätään 5 4,2 g kaliumhydroksidia, minkä jälkeen reaktioseosta kei tetään palautusjäähdyttäen 5 tunnin ajan. Seos kaadetaan jääveteen, minkä jälkeen se pestään etyyliasetaatilla. Vesifaasi erotetaan ja tehdään happamaksi pH 2:een lisäämällä kloorivetyhappoa, minkä jälkeen muodostunut sakka 10 suodatetaan eroon ja pestään ensin vedellä ja sitten pen-taanilla. m - 7,3 g D) l-fenyyli-4,5-dihydro-bents(g)-indatsoli-3-kar-boksyylihappokloridi 15 2,8 g edellä saatua happoa liuotetaan 100 ml:aan tolueenia, liuokseen lisätään 2,2 ml sulfinyylikloridia ja kuumennetaan 100 °C:ssa 5 tunnin ajan. Liuos haihdutetaan tyhjössä kuiviin, jäännökseen lisätään 20 ml tolueenia ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Sama menettely toistetaan 20 kahteen kertaan.
E) Yhdiste 4 0,88 g S-leusiinia liuotetaan liuokseen, jossa on 1,33 g natriumhydroksidia 20 ml:ssa vettä. Saatu liuos jäähdytetään, minkä jälkeen siihen lisätään liuos, jossa 25 on 0,99 g aiemmin valmistettua happokloridia 16 ml:ssa · · ! tetrahydrofuraania, ja reaktioseosta seisotetaan samalla sekoittaen ympäristön lämpötilassa 18 tunnin ajan. Liuos • « ·;·<; haihdutetaan tyhjössä kuiviin, jäännös lietetään jäihin ja tehdään happamaksi pH 2:een lisäämällä kloorivetyhappoa, 30 minkä jälkeen sitä uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi erotetaan ja kuivataan natriumsulfaatilla, suodate- • · « taan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös uudelleen- • · « ‘ kiteytetään isopropyylieetteristä.
:Y: m - 1 g
35 F - 100 °C
* i i * « f * • · · t ·
I « I
• * · • « 28 104170
Esimerkki 5 3-fenyyli-(S)-2-{[l-bentsyyli-3-(2-naftyyli)-5-py-ratsolyyli]karbonyyliamino}propaanihappo (I’)J R=H; n=0; X'=H; X=-CH2-C6H5; Z=OH; 5 RIa=-CH2-C6H5; RIV=H?
Ry = f 10 a) Metyyli-(2-naftoyyli)pyruvaatin reaktiosta bent - syylihydratsiini-hydrokloridin kanssa saadaan seuraavien esterien seos: l-bentsyyli-5-(2-naftyyli)pyratsoli-3-kar-boksyylihapon metyyliesteri ja l-bentsyyli-3-(2-naftyyli)-pyratsoli-5-karboksyylihapon metyyliesteri.
15 Nämä kaksi isomeeriä voidaan erottaa kromatografi- sesti silikageelissä. l-bentsyyli-5-(2-naftyyli)pyratso-li-3-karboksyylihapon metyyliesteri eluoidaan ensin etyy-liasetaatti/heksaani-seoksella (50:50, v/v). 1-bentsyyli- 3-(2-naftyyli)pyratsoli-5-karboksyylihapon metyyliesteri 20 eluoidaan toisena fraktiona.
B) l-bentsyyli-3-(2-naftyyli)pyratsoli-5-karbok-syylihappo
Happo valmistettiin saippuoimalla aiemmin saatu ! " esteri.
' 25 C) l-bentsyyli-3-(2-naftyyli)pyratsoli-5-karbok- ··· V · syylihappokloridi jHappokloridi valmistetaan saattamalla sulfinyyli-·;·: kloridi reagoimaan edeltävän hapon kanssa eikä sitä ·*·*; eristetä.
30 D) Yhdiste 5 .···, 0,28 g (S)-fenyylialaniinia liuotetaan jäähdytet- « f Φ tyyn natriumhydroksidiliuokseen. Liuokseen lisätään liuos, • · i jossa on 0,3 g aiemmin valmistettua happokloridia 5 ml:ssa V.! THF:ää, ja reaktioseos jätetään ympäristön lämpötilaan 24 : 35 tunniksi. THF poistetaan tyhjössä haihduttamalla, jäännös • · » • · · * » t · • «
I I
• m 29 1 04 170
lietetään veteen ja saatu liete neutraloidaan lisäämällä konsentroitua kloorivetyhappoa. Seosta uutetaan etyyliasetaatilla, saatu uute kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös uudelleenkiteytetään 5 sykloheksaanista. m - 1 g F - 100 °C
Esimerkki 6 4-metyyli-(S)-2-{[1-(4'-metoksikinnamyyli)-5-(4-10 pyridyyli) -3-pyratsolyyli]karbonyyliamino}pentaani- hapon metyyliesteri (I): R=H; n=0; X'=H; X=-CH2-CH-(CH3)2; Z=0CH3; 15 R = -CH2-CH = CH-^y0CH3 ; RIV = H ; /~\\
Ry =—\_f 20 A) l-(4'-metoksikinnamyyli)-5-(4-pyridyyli)pyrat- soli-3-karboksyylihapon metyyliesteri 4,6 g 5-(4-pyridyyli)-(lH)-pyratsoli-3-karboksyy- , lihapon metyyliesteriä liuotetaan 60 ml:aan dimetyyli- • « • formamidia ja liuokseen lisäätään 0,63 g natriumhydridiä, ' 25 joka on lietetty 80-%:iseksi dispersioksi öljyyn, minkä ·.· · jälkeen reaktioseosta kuumennetaan 40 °C:ssa 1 tunnin ajan.
• V Sitten jäähtynyt reaktioseos lisätään liuokseen, jossa on 5,2 g 4'-metoksi-l-sinnamyylibromidia 60 ml:ssa dimetyyli-formamidia, ja reaktioseos jätetään ympäristön lämpötilaan 30 12 tunniksi. Dimetyyliformamidi haihdutetaan tyhjössä pois .·:·. ja jäännös lietetään veteen, saatua lietettä uutetaan • · · etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi erotetaan ja kuivataan • · · natriumsulfaatilla, suodatetaan sekä haihdutetaan tyhjössä • · kuiviin. Jäännöksenä saadulla öljyllä suoritetaan kromato- t 1 · 35 grafia-ajo silikageelissä eluoiden etyyliasetaatti/syklo- • · • I » · 30 104170
heksaanilla (50:50, v/v). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin, m = 2,6 g F = 118 °C
5 B) Yhdiste 6 0,4 g aiemmin saatua happoa liuotetaan 12 ml:aan dimetyyliformamidia 0,63 ml:n DIPEA:ta ja 0,53 g:n B0P:tä läsnä ollessa. Liuokseen lisätään liuos, jossa on 0,22 g
(S)-leusiini-metyyliesteri-hydrokloridia 0,63 ml:ssa 10 DIPEA:ta, ja reaktioseos kätetään yöksi ympäristön lämpötilaan. Dimetyyliformamidi haihdutetaan tyhjössä pois, ja jäännös lietetään veteen. Lietettä uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi erotetaan ja kuivataan natrium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. 15 Jäännös kiteytetään di-isopropyylieetteristä. m = 0,15 g F - 172 °C
Esimerkki 7 3-fenyyli-(S)-2-{[1-(4'-metoksikinnamyyli)-5-(4-20 pyridyyli)-3-pyratsolyyli]karbonyyliamino}propaani- hapon natriumsuola (I): R=H; n=0; x'=H; X=-CH2-C6H5; Z=0"Na+ 25 R=-CH2-CH-CH-^__^OCHj ; R[V=H ; :¾ “ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 30 Menetellen kuten esimerkissä 6 ja korvaten (S)- .·:·. leusiini-metyyliesteri-hydrokloridi (S)-fenyylialaniini- • · · metyyliesteri-hydrokloridilla saadaan metyyliesteri, joka t · « hydrolysoidaan natriumsuolaksi käyttäen 0,9 ekvivalenttia • « v.: natriumhydroksidia 10 ml:ssa 96-%:ista etanolia. Seos jä- 35 tetään yöksi ympäristön lämpötilaan, haihdutetaan tyhjös- 9 I I · • · · • · · · 4(1 4 14
I
31 104170 sä kuiviin ja jäännös pestään eetterillä. Suodattamalla saadaan yhdiste 7.
F - 137 °C
Esimerkki 8 5 2-{[1-(5-isokinolyyli)-5-(2,6-dimetoksifenyyli)-3- pyratsolyyli]karbonyyliamino}-2-adamantaanikarbok-syylihappo 10 f1) : R=H : n=o ; x-ip-x1 = z=oh ; r-= irV^ 5 , 15
Ry = H3COyA,OCH3 20 0,75 g 2-amino-2-adamantaanikarboksyylihappoa liuotetaan 20 ml:aan pyridiiniä. Liuokseen lisätään liuos, jossa on 1,4 g 1-(5-isokinoleinyyli)-5-(2,6-dimetoksife- ; 25 nyyli)-3-pyratsolikarboksyylihappoa 20 ml:ssa dikloorime- taania ja reaktioseos jätetään yöksi ympäristön lämpöti-laan. Seos haihdutetaan tyhjössä kuiviin, jäännös liete- • tään puskuriin, jonka pH on 2, sekoitetaan, suodatetaan · ... sakka eroon ja huuhdotaan se di-isopropyylieetterillä.
• · · *·1 30 m - 0, 4 g
F > 260 °C
« · · • Φ · • » » « • · t * · · • · · 9
« I
· a · ai· • « ai· « 9 9 9 9 9 9 9 · · • · a 9 « · 32 1 04 1 70
Esimerkki 9 2-{[1-(5-kinolyyli)-5-(2,6-dimetoksifenyyli)-3-py-ratsolyyli]karbonyyliamino}-2-adamantaanikarboksyy-lihappo (I) : R = H ; n=0 ; x-c-x· - \( V yy .
10 Z=OH ; Rr. IfY^i ; R,v = H ; RV = HjCO^A^OCHj 0,23 g 2-amino-2-adamantaanikarboksyylihappoa, 0, 5 gl-(5-kinoleinyyli)-5-(2,6-dimetoksifenyyli)~3-pyrat-20 solikarboksyylihappoa ja 0,7 g kaliumhydroksidia liuotetaan 25 ml:aan dikloorimetaania 0,1 g:n Aliquat 336" -valmistetta läsnä ollessa.
Reaktioseosta sekoitetaan yön yli ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen siihen lisätään 0,7 g kaliumhyd-25 roksidia ja sekoitetaan 4 tunnin ajan. Seos suodattamalla ,·; , saadaan 0,2 g haluttua tuotetta.
.I . F > 260 °C
• · « * Esimerkki 10 2-(S)-{[l-(4-kloori-l-naftyyli)-5-(2,6-dihydroksi- I I · "·* ’ 30 fenyyli)-3-pyratsolyyli]karbonyyliaraino)heksaani- happo • · · • · · • · · (I) : R = H ; n=0 ; X' = H ; X = (CH2)3-CH3 Ϊ"·. 35 Z = 0H : Rl= ifV^ ; RIV = H : : ;·: ci
« « I
• « · • · 33 104170
Rv = HOyJv OH
kk 5 0,3 g 2-karbonyyliamino-3-[l-(4-kloori-l-naftyy-11)-5-(2,6-dimetoksifenyyli)pyratsolyyli]heksaanihappoa liuotetaan 6,7 ml:aan dikloorimetaania ja liuos jäähdytetään -70 °C:seen. Liuokseen lisätään tipoittain liuos, 10 jossa on 5,7 ml booritribromidia 20 ml:ssa dikloorimetaania, minkä jälkeen reaktioseos jätetään 2 tunniksi -70 °C:seen. Seoksen annetaan lämmetä ympäristön lämpötilaan, minkä jälkeen siihen lisätään samalla jäähdyttäen 12 ml vettä. Lisätään konsentroitua NaOH-liuosta pHrhon 15 14. Vesifaasi erotetaan ja pestään eetterillä, sen pH las
ketaan 2:een ja sitä uutetaan etyyliasetaatilla, minkä jälkeen saatu uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään di-isopropyylieetteristä. m = 0,13 g 20 F > 260 °C
Esimerkki 11 2-{ [l-(l-naftyyli)-5-(2,6-dimetoksifenyyli)-3-py-ratsolyyli]karbonyyliamino}-2-adamantaanikarboksyy- < : lihappo ·:· , 25 :·: ! CO : R=H ; n=0 ; X-C-X' = ί/ I .
12 1 ' ^ 30 *-°H ; R,- ; . RjV = h , :T: • · ♦ • tl f · · « as Ry = «3αγΧ och3 :.0 » · • » t • I· • · 34 104170
Liuos, jossa on 0,107 g natriumhydroksidia 1,36 ml:ssa vettä sekä 0,51 ml tetrahydrofuraania, jäähdytetään 0 °C:seen. Liuokseen lisätään yhtenä eränä 0,52 g 2-aminoadamantaani-2-karboksyylihappoa ja sen jälkeen ti-5 poittain liuos, jossa on 0,53 g 1-(1-naftyyli)-5-(2,6-dimetoksif enyyli)-3-pyratsolikarboksyylihappokloridia 3 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta seisotetaan 10 minuutin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään toistamiseen sama määrä edeltävää happokloridia 3 ml:ssa tetrahydrofuraania; 10 samanaikaisesti lisätään 1,32 ml 2 N natriumhydroksidi-liuosta. Reaktioseos jätetään 4 päiväksi ympäristön lämpötilaan; siihen lisätään peräkkäin jäävettä, konsentroitua kloorivetyhappoa pH:hon 1 ja muodostunut sakka suodatetaan eroon. Saadut kiteet pestään di-isopropyylieetterillä.
15 m = 0,48 g F > 260 °C
Esimerkki 12
Metyyli-2-{ [1- (1-naftyyli) -5- (2,6-dimetoksifenyy-1i)-3-pyratsolyyli]karbonyy1iamino}-2-adamantaani- 20 karboksylaatti (I) : R=H ; n=0 ; X-C-X’ = \ 1 ' 25 h z = °CH3 : Rl= i RIV = H ; • · · • · · • · · • 30 RV = HjCOsJv OCH3 I * · • · « f » · :·. V"1 • · · • · · • · • III « · t I * · « · « · · • · · t · 35 104170 0,5 g esimerkissä 11 valmistettua yhdistettä liuotetaan 34,6 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania ja 4 ml:aan dimetyyliformamidia. Liuokseen lisätään 3,5 ml vettä ja 0,208 g seesiumkarbonaattia, minkä jälkeen reak-5 tioseos jätetään ympäristön lämpötilaan 1 tunniksi. Seos haihdutetaan tyhjössä kuiviin ja jäännös tislataan atseo-trooppisesti tolueenin kanssa. Jäännös lletetään 5 ml:aan tetrahydrofuraania. Lietteeseen lisätään 0,6 ml metyyli-jodidia, minkä jälkeen reaktioseos jätetään 1 tunniksi 10 ympäristön lämpötilaan. Se haihdutetaan tyhjössä kuiviin, jäännös lietetään veteen, sekoitetaan ja sakka suodatetaan eroon. Sakka pestään vedellä ja pentaanilla. m * 0,38 g F * 242 - 244 °C 15 Esimerkki 13 2-{[1-(7-kloori-4-kinolyyli)-5-(2,6-dimetoksife-nyyli) -3-pyratsolyyli]karbonyyliamino}-2-adamantaa-nikarboksyylihappo 20 i γΓί (I) : R=H ; n=0 ; X-C-X' = / !'' 25 Z=0H : RI= ifil ; RIV = H : • * * • · · • ® · • · • · .’•r! Rv = H3C0vA.och3 30 [ • •f t · · • · ·
Menetellen kuten esimerkissä 8 ja korvaten happo-kloridi l-(7-kloori-4-kinoleinyyli)-5-(2,6-dimetoksife-
• · f * I
• ·
• 5 I
* · ·
• > I
a · • · » * * · a a 36 104170 nyyli)-3-pyratsolikarboksyylihappokloridilla saadaan välituote, jonka kaava on:
OCH, I
10 l iQ
V^CI
jonka sulamispiste on 249 °C.
15 0,1 g tätä välituotetta liuotetaan 5 ml:aan di- kloorimetaania; liuokseen lisätään 5 ml trifluorietikka-happoa ja se jätetään ½ tunniksi ympäristön lämpötilaan. Seos tyhjössä kuiviin haihduttamalla saadaan haluttu lopputuote.
20 m = 0,080 g F > 260 °C
Toistamalla jokin esimerkeissä 1-13 kuvatuista menettelytavoista valmistettiin seuraavissa taulukoissa 1-15 mainitut yhdisteet. Näissä taulukoissa R3 esiintyes-; 25 sään merkitsee ryhmää: i > » • · · . x : ·: l • · 1
- (CH2)n-C— c- Z
I II
x' o 30 • · · • · · f · · ··· • · · 9 9 · *
• V
· · • V • » * 9 « · · • · · « · · • · • · · • f · 37 1 04 1 70
Taulukko 1 _ co K.
Γρ«"ν
10 Esim. /R F; °C
nro _N' P1 Kiteytysliuotin \ ___3___ 14 - NH-CH2-C02 H . 170 _____iPr2°_ 15 15 - NH-CH2-C02 Et . 116 ____lPr20_ 16 - NH-(CH2)2-C02 H - 170 iPr20 17 ch3-(ch2)3-ch-co2h s 70 20__2NH___CH_ 18 (ch3)2-ch-ch-co2h s 152 __-NH___iPr20_ 19 c6h5-ch2-ch-co2h s 2I4 : " -NH iPr?0 ...I 25---:---— ..... 20 C6H5-(CH,)2-CH-CO,H S 79
" -NH _____CH
• 1 ' ,, HO-CH,-CH-CO,H ς 242 -NH iPf2° • « · • « « 30 -—--- 22 NH0-(CH9)4-CH-CO2H S 150 :T: ~ " -NR iPr20 (HCl) f - ----- . .—I - ·1 ..-..il 1 • · · • · « • · · · · • · • · · • t » · m 9 f • 1 · • · 38 104170
H
23 ^C-NH-(CH2)3-CH-C02H s 125 H2N -NH CH(HCl) 5-----: — H02C-(CH2)2-CH-C02H S 100 24 -NH ^2° 25 /N\/C02H S 212 10 I_I ’**2°
CH,-CH-CO,H
M rvr I. = -NH iPr20 _______H___ 15 ^/CHo-CH-COjCHj 27 I I S 90
'NH iftOH
_H____
/CH9-CH-COtH
2? n"! I ’ S 220 20 N^N -NH EtOH.H20 ___H_.___ 29 R.S 84 IT Pn,Et20 ocr HN ^Ο-,Η ; 25 I - • · 1 • · · »« ·
• · I
• · • · « • « M· • · « •
Ml
• I I I · I
• · · • « « 1 1 • f · II1
I « I
• 1 • · « « 1
« < I
· 1 • «V • « 39 104170
Taulukko 2
si J~A
t- —f I V=/
5 i^iA J
R'rr N
10 _______
Esim. R’j R5 R'5 R"5 2 F! C
nro Kiteytys- liuotin 30 H H 4*CH3 H H ONa 140
15_________EtOH
31 H H 4-N02 H H och3 69 ________Hx 32 H H 4-CöH5 h H OH 104
iPnO
20 33 H H 2-C1 4-C1 H OH 108
iPnO
34 H H 2*ch3 4‘ch3 6*ch3 OH 120
iPi^O
35 H H 2-OCH3 6-OCH3 h 0H 99
. iPrjO
25-----------=- 36 4-F H 2-F H H OH 203 ^20 * · · . ' . 1 : ·* 37 4-F H 4-C1 H H OH 90 _________Pn 0 : 38 4-F H 2-CH3 H H OH 208
30 iPr2Q
39 4-F H 4-OCH3 h H OH 92 I.. ίΡτ2θ • · · ___________________ . . _ k · · ‘ — 40 4-C1 H 4-C1 H H OH 98 • · W Pn 35 t 1 e - » • « · • * « « · * · « • * * « · 40 104170 41 4-CH3 h 4-OCH3 h H OH 94
iP^O
42 4-OCH3 h 4-C1 H H OH 84
O
_________Pn 43 4-öCF3 H 2-F H H OH 86 __ ίΡτ2° 44 2-CI 4-C1 4-C1 H H OH 110 ________ Pn 10 45 2-CI 5-C1 4'CH3 H H OH 90 _________Pn 46 2~ch3 5-F 2-CI H H OH 100 _________Pn 47 3-C1 4-Cl H H H OH 83 15____ Hx 48 3-C1 4-Cl 4‘CH3 H H OH 100 _________Pn 49 4-t-Bu H H H H OH 88
_________CH
20 50 4-N02 H H H H och3 69 _____;___Hx 51 4-^2 H H H H 0CH3 97 ___________Hx 52 4-NH2 H H H H ONa 155 •:": 25 __________ • · « · · ] ' : Kaikki taulukon 2 yhdisteet ovat (S)-konfiguraatiossa.
• · • 1 « • · · • 1 • · · • 1 · • · · ··# # · · • ♦ I 9 9 9 • 99 9 9 9 9 b , , • 9 · · 9 9 104170 41
Taulukko 3 ilo.-™,-(“Vk, 5 coz w UU .
M, 10
Esim. I Rl R? R z I R6 I Naftyy- I C1f F; °C I
nro Iin ase- Kiteytys- ma liuotin 53 H H H OH H 1 S 221 15 iPr20 54 H H H OH H 2 R 224 iPr20 55 H H ch3 OH H 2 S 84 _________Hx 20 56 H H H OH Cl 1 R,S 212 iPr20 57 H H H OH Cl 2 R,S 196 ίΡτ2θ 58 H H H OH OH 2 S 96 25 ___________Hx_ 59 H H H och3 H 2 S 69 • · · .__:_________Pn : \ 60 2-C1 5-C1 H OH H 1 S 115 : ” Hx : 30 61 2-C1 5-Cl H OH H 2 S 105 ____ Hx :T: 62 2-C1 5-Cl H OH Cl 1 R,S 139 :T;___ Hx Λ 63 2-C1 5-Cl H OH O 2 R,S 221 '.',' ΙΡΓ2Ο 35
« < I
I · 42 1 04 1 70 64 3-C1 4-C1 H OH H 1 S 224 __________ΐΡτθ2 65 3-C1 4-C1 H ONa H 2 S 140
_ EtOH
5
Taulukko 4 S I /CH3
rc—N— CH— CH 2— CH
I \ch3
rv-^ .N N
Ö 15 ___ ___
Esim. F I C
nro Rj R’i 2 Ry C1 Kiteytys- liuotin 66 H H OH /~Λ s 86 20
OC H
67 H H OH ^ S 107 ~\~y Π1 25 och^ • · i • I I - -- .
• · · • # 1 :.:i 96
68 H H OH _y~y_oc„3 S CH
OCH,
III J
V · · • · · 0'· 69 H H OH /~Λ S 165 \=/ Hx (HCl) 35 » i f f · • · 1 «f 1 • i · · 43 104170 70 4-F H OH FW S 174 -/ Λ iPi20 71 4-F H OH s 92 72 4-F H OH /~\ S 96 ___:___ΟΆ^___Π1 73 4-C1 H OH /~~\ S 89 10______~~X=/~Q___Hx 74 4-t-Bu H OH ' S 88 75 2-C1 5-C1 OH /~~\ S 225 \ / 3 iPr20 15 76 3-CI 4-C1 OH ^~\ S 72 77 3-CI 4-C1 OH R 98 _____Hx 20 78 3-CI 4-01 OH ^ S 94 79 3-CI 4-C1 OH S 135 ___ Hx ; 25 SO 2-C1 5-C1 OH S ^ • · · • · · • · • « · • · f • · · • « · • · « • · · • · · • » · • 1 • » · · 44 1 04 1 70
Taulukko 5 ?
C-N-CH-COOH
_ _/Il I
Il n0 /CH\ CK3 CH3
Ry , W>\ 10 NR'!
Esim. Rl R'i Ry F; °C
nro
Kiteytysliuotin 15 81 H H \ J— 161
iPnO
OCH-, 82 H H 201 20 JL ^k AcOEt H3ccf y^ocHj 83 H H ^ L 190 __00 1 25 84 ,+F H _/CKj 99 ·:=; 0~ h1 • · - , - , --- — — -- :..:= 85 4-Cl H 100 \_/ Hx * · · » » f - ~ ' ------ ? - ’ ' - 11 ---.Π - - ----------- , - - ---- 30 86 4-t-Bu H 88 • I · — - - ..-, ___________- —- - - — _____ 87 3-C1 4-Cl 83 L_JL_J_kJ1 H1 35 · f · · * % · 45 104170 88 3-C1 4-C1 ^ L 90 I l cö I - 5 Yhdisteet 81 - 88 ovat (S)-konfiguraatiossa
Taulukko 6 /C-nh-r, ,,_/11 3 10 I i 0 -CO/ 15
Esim. Naftyylin F;°C
nro r, r, asema ^ Kiteytys- liuotin 20 89 ho-ch2-ch-co2h h 2 S 170 __;_____AcOEt [" (CH3)2-CH-CH2-CH-C02H h 1 S 88 ______Hx 91 ?H3 HIS 206 : " ch3-ch2-ch-ch-co2h 25__;_1___;___ 92 ch3-(Ch2)2-ch-co2h pj IS 198
__ iProO
93 ch3-(ch2)3-ch-co2h ^ j r$ 92
_______CH
·.· · 30 94 CH3-(CH2)3-CH-C02H h 1 R 190
iPnO
-ch-co2h :T: 95 H 1 R.S 226 iPoO 1 35 f * · ·
• I
46 1 04 1 70 96 (CH3)3-c-ch-co2h h 1 S 230 _______ίΡτ2° 97 CH3-(CH2)2-CH-C02H 6-OCH3 2 S 92 5______Hx__ 9g CH3-(CH2)3-CH-C02H 6-OCH3 2 S 98
______CH
99 (CH3)2-CH-j:H-C02H 6-OCH3 2 S 95 ______Hx 100 <ch3)2-ch-ch2-ch-co2h 6-OCH3 2 S 95 10_______Hx 101 (CH3)2-CH-CH2-CH-C02H h 2 S 100 _________Hx 102 C6H5-(CH2)2-CH-C02H h 2 S 120
__;______CH
15 103 C6H5-CH2-CH-C02H 6-OCH3 2 S 95 _____Hx H\ 104 c.nh.(CH,>3-ch-co3h H 2 S 175 hn AcOEt 20__ΪΙΕί____:__ H\ 105 /C.nh.(Ch,„.ch.co1ch3 h 2 S 110
ΗΓ CH
N'°, : cHj-ch-co^h 25 106 y H 2 S 200 V ; J AcOEt : · : W7 -ch-ch2-s-ch2-nh h 2 S 217
·:··: co2Na coch3 EtOH
; ^ /“Λ 30 -CH-CH2-CH2-f \ H IS 100 C00H N=/ Hx • « · — —I — r. . — ......... I m—I ..
• · · • · · • · · « * · • · · • · · « · · • · 47 1 04 1 70
Taulukko 7 ri^ c-n-ch-ch2~^ yR6
5 Jn COOH
φ 10 R1
Esim. F; °C
nro Rj Rp/ C1 Kiteytys- liuotin 109 H Cl Cl Cl ' R,S 120 15 __________Hx 110 F H CI Cl S 110 _______Hx 111 F Cl Cl . Cl R,S 100
Hx 20 - 1 I i « · · • · · • · · • · • · • 1 # · · I I I · • · · • · · • 1 · • · · • t · • · « • 1 · · » · • · • « ( « 104170
Taulukko 8 ^C0-f<^ ^.CO-N^ 5 Γί Rj ΓΠΤ
Aw/N 11 N
RV V tal Rv N \
Rj RIa
Ksim. / 3 F; °C
10 nr° RI RIa Ν\ RV C* Kiteytys- R liuotin
9H2' C6Hj-CH-CO,N» I
0' - ~ Q s * 15 ?H2' -yH i 113 ' fS| c6h5-ch;-ch s 130
COjNa iP^O
_________E___
<TH2- /“A
114 (ch3)-,-ch,-ch-co2h < / 20 - [ \\ "I \_/ S 80 _NH Hx ψτ f ΓΤλ : 115 [Il X ‘ W R.s 120
25 [ | CH
* t * _ _ ' I1·*: Ί ?V _ ΓΊ 1F\ Ί ~ 116 ' ^_ \_/ S 60 co2H / \ Hx • · · >\ // • · · \\ // 30 ί” Ql C°>H Hx 35 « · · • · * • · « 104170 I I ' Γ1/ j^hj I ] ns JO1 rv s 1S0 O C°2H Hx J OCHj 119 VO Oi s 214
co2hN—' 0CH> CH
120 ch ? _/~Λ Jk"3 94
10 - 'Top Ö0CHJ = CH
121 ' hn-ch/ JkJ3 R»s 109 Ο «,ν1 cc 15 och3 122 - fHN-CH·/ R,S 173 O ^ CX.„ 20 > • t i • · t • • · · • · · • « • · • « • » « • t · 9 9 9 * 9 91 *99 * 1 1 9 • 99 9 9 9 919 9 9 • » · • t • • 1 t
C 1 I
· 50 104170
Taulukko 9
H
C0N-R3 _kk_'
10 Esim. F;°C
nro -R3 C1 Kiteytys- liuotin 123 (CH3)2-CH-CH-C02H s 200 1 iPr20 124 C6H5-CH2-CH-C02H S 110'
15 I_1___ iPnO
Taulukko 10
O R
20 C-N-Rj /kk1 kx
H,C
25 kk lii » I I • • · · • · · 1-1-----—1 ---- ------------1-1
• · I
• · C.op • Esim. ^ r » nro I Kiteytys- “N-R3 liuotin 30 125 c6h5-ch-co2h 115 nh- Pn . . I — . I. I — I . I — I .11 I .11 — — . 1 1 1 11 —
126 (ch3)2-ch-ch-co2h HO
/. nh- Hx • · · • 4 · 35 « 1 · I 1 · ·
I I I
* J I • 1 5i 104170 127 CH3-(CH2)2-CH-C02H 90 ___NH-____^_ 128 (CH3)2-CH-CH2-CH-C02H 100 5__NH-____Ex !29 CH3-(CH2)3-CH-C02H 95 __NH- _ Pn_ 130 c6h5-ch2-ch-co2h 100 __NH"__P"_ ^ Yhdisteet 125 - 130 ovat (S)-konfiguraatiossa
Taulukko 11
O R
11 I
1C .C-N-R,
15 R* i—iT
11 5 UU 1 20
Esim. F;°C
nro ^ Rj r5 R'5 R"5 C* Kiteytys- -N-R-j ' liuotin ; 131 (CHjij-cH-cH-cojH H H H H S 130 7 25__NiH- _____ Hx .’:7 132 ch3-(ch,)3-ch-co2h h H H H S 100 : * ·* nh- - • ·___________Pn 133 <ch3),-ch-ch2-ch-co,h h H H H S 220 :T: NH· Pn 30---------- 134 c6h5-ch;-ch-co2h H H H H S 110 0’:__^____Pn_ 135 ch3-(ch2>3-ch-co2h h 2-OCH3 6-OCH3 h S 113 NH- • · · * * · * 1 * *| ** 2 * ........ 3 *—- - 35 « ♦ « < · · « * t · · 2 • « » 3 • · 52 104170 hn-ch-co2h 136 ^ H 2-OCH3 6-OCH3 h s 250 5-------- hn-ch-co2h 137 ' JL H 2-OCH3 6-OCH3 h R,S 136 138 ? Γ~\ 125 10 H 2-OCH3 6-OCH3 h S ^20 139 122 ~NA H 2-OCH3 6-OCH3 H . Hx __co2h_ 140 ^ J \ >260 15 "Tv,/ H 2-OCH3 6-OCH3 h - Hx __co2h_ _ 141 I ? f-\ 112
-N-CH-CH2-^_J H 2-OCH3 6-OCH3 H S iPnO
co2h - 142 “ 110 20 I _32 ^ 2-OCH3 6-OCH3 pj 5 1ΡΓ2Ο
COo H
143 ? 116 -N-C-<J H 2-OCH3 6-OCH3 h R,S 1^2° C02h
H
" 25 144 ~ny\P) H 2-OCH3 6-OCH3 h . >260 : C02H Hx : V 145 i /—\ >260 ·:··· _N7VV ™3 H 2-OCH3 6-OCH3 H . Ηχ .‘Γ.__co2h________ 30 146 V /—V >260 ....f -N-CH-/ \ H 2-OCH3 6-OCH3 H R.s Hx *.· 1__co2h __ V : 147 ψ / \ - >260 N ί” X_/ H 2-OCH3 6-OCH3 H S Hx
·.·.· CO->H
35 = ----- 1 > « « · « • · ·
t I
I i I • « · • · 53 104170 - i 148 JL H 2-OCH3 5-OCH3 h R,S 99 LJ________'**> 5 149 ” 110 H 2-OCH3 4-OCH3 h R,S ίΡτ2° 150 ? / \ 223 ~N"?H h 2-OCH3 5-OCH3 h S ^2° 10__CQ2H ____ 151 ^ / \ 109
H 2-OCH3 4-OCH3 h S &2O
co2h
H
-N-CH-CCuH „ , 152 Jk H 2-°ch3 6-OCH3 h R 247 15 (_] ift20 153 ? 128 -n7<J h 2-OCH3 6-OCH3 h . Hx __co2h______ 20 154 I i ΐ'-Ϋ~\ .132 coJ \ / H 2-OCH3 6-OCH3 h R,S ^20 155 ^ 114 ~N7\/ H 2-OCH3 6-OCH3 h - Hx _ CO-,Η 156 ? ~Ί 149 t... -H-CH-C-(CH3)3 ^ 2-OCH3 6-OCH3 h 5 ίΡτ2θ J / co2h i . . — H . CH, ~ • · 157 1 ^ 3 244 ·:··: "N'f^cH3 H 2-OCH3 6-OCH3 H - iPr20 __co0h • · · - ... . ~ I -- .1— —' ---- " - — — . — 30 158 ? 106 -N-CH-(CH2)rCH3 h 2-OCH3 6-OCH3 h R.S Hx ' ::: co-,η * - — 1 - —1 _ _ — - — - 159 ? /—^ H H S >260 Λ. "Ν'ίΗ \ / 2-°ch3 6-OCH3 Hx *·:·: co2h 35 « « · « • » « 1 · • > · • 10 54 104170 160 V /—v. >260 -N-C” f J H 2-OCH3 6-OCH3 H R Hx 161 ” /""V - 174 5 "N^V_y H2)n H 2'0ch3 6-OCH3 h - Hx __CO^H_______ 162 H /\ >260
}j / /J\ H 2-OCH3 6-OCH3 h RS Et0H
10___ C-g2H_______ 163 CJ H 2-OCH3 6-OCH3 h - 244 iX/3 __co2h___ 15 164 ? / \ 222 ~N~fH \ / H 2-OC2H5 6-OC2H5 H S Hx _CO2H_ 165 J~\ H H - 190
7\_J 2X=J 2-OCH3 6-OCH3 Et^O
co2h 20 ----------- 166 h /VN, H H R.S 170 2-OCH3 6-OCH3 CH2C12 ___CQ2H_ 167 V / \ 280 "N-7V_VN'H H 2-OCH3 6-OCH3 h , Et20
25__CQ2H . HO
! V 168 -Ny >L J H 2-OC2H5 6-OC2H5 H - >260
iPnO
... CO,H
^------- 30 16» S _/\,C"3 H 2-OCH3 6.OCH3 h . >260 V = Yc, H2° ··· CO-iH ^
* 1 « \~\J “V1 OLI
t · · *" V_ Π ^ t « • * · • » · 55 104170 no ¥ >260 -nJ^J H 2-OCH3 6-OCH3 h R,S CH2C12 _co2H_ -Et20 5 171 H Lrf" >260 H 2-OCH3 6-OCH3 h - _co2h______ 172 _ / 120 N)_ H 2-OCH3 6-OCH3 H S Pn __CQ2H______ 10 ? / 173 N V_J H 2-OCH3 6-OCH3 h R,S 81 __C°2CH3_____p„ 174 ? / >260 “N_<fH VJ H 2-OCH3 6-OCH3. h R.S ^20 C0NH7 15---—l------- 175 1 3 Γ- 217 ~N~?H\ H 2-OCH3 6-OCH3 h R,S Hx __CQ2H_______ 176 ->260 I JIJ H 2-OCH3 6-OCH3 h R,S ’^2° 20__HQ2c ¥__________ 177 -n^vN, 130 -Il H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S iPr2° co2h
H
: '.. 1 i. 178 -*··-]Ρ>-'θι» H 2-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 R,s 229 25 [_] ^2° :*·*: 179 ? / \ H S >260 'N'fH \ J 2-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 iPr20 • · _ _co2h- v : * 30 180 N CH co2h 2-OCH3 6-OCH3 H R,S 125 O'*__O_______ : 181 120 I 2 3 3 4_Q 2-OCH3 6-OCH3 H S Hx '·*. _ C0?H_______ 35 56 1 04170 182 / 140
~N)_ 4-Cl 2-OCH3 6-OCH3 H S CH
_C02H______ 5 183 -Nv^ H 2'ch3 6’CH3 H - 280 _co2h________~ 184 -N-c H 2-OCH3 6-OCH3 H . 225 1^0 ^ 10__CO?H_______ 185 ? H 206 __~N'-CH2-co2h___2-OCH3 6-OCH3 h . i?r20 186 4-C1 2-OCH3 6-OCH3 h . >260
1 ς iPnO
0 _C02 H_____ / \ 180
187 ~N~A /° H 2-OCH3 6-OCH3 H . McoH
C02H -H20 rsY^ 1 >26°
20 188 H 2-OCH3 6-OCH3 h RS EnO
__1 coqQ k ®________ ΓΖ 109
189 ΧοΗ-ΟΗ2-/Λ H 2'0CH3. 6-°CH3 H S CH
‘ . _ co2h n '______ 25 190 /\ ' /C02H 130
\l\' / j NH~ H 2-OCH3 6-OCH3 H Rts CH
• m _ _ * • · t • · * • · · • · · • · · * · · ♦ *· • · a • · * « · · » * # 57 1 04 1 70
Taulukko 12
O R
Il I
r—N—Ri «/f/ 10 R 1
Esim. f c1 F; °C
nro Rj R'p R'^ -N-R-, R5 R'5 R"5 Kiteytys - ^ liuotin 15---L--J------- C°2h 79 191 H H H CH3-(CH2)3-CH 3-OCH3 4-OCH3 H s Hx NH- - — 2Q 192 H H H CH3-(CH2)3-CH J-QCH3 4-OCH3 5-OCH3 ^ NH- c°2h 90 193 H H H CH3-(CH2)3-CH 2-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 s ' . NH- 25_____-__________ V : ‘ CÄH,-CH-CO,H 94 194 H H H 3 ‘ 2-OCH3 H m : .· ch2-nh- r,s ·:··: co2h 94 195 3-Cl 4-C1 H CHWCH-O-i-CH 2-OCH3 6-OCH3 H S Hx
•9· · J l J I
30 NH~ • · 1 _ i .___ _ ___ _ • · « . , .. ——« — —- 196 3-Cl 4-C1 H li-CH-CO-,Η 20CH3 ^OCH3 100
·" 1 1 “ H R.S
. NH- CH
» 1 • · · • · · 35 • · · • · · • · · * · · 58 1 04 1 70 2,3 197 2-C1 6-C1 H ch3-(CH2)3-CH 2-OCH3 6<)ai3 H S p“n NH- 5 9°7η 198 2-C1 5-C1 H CH3-(CH2)3-CH 2-OCH3 WCK3 H 90 NH- Pn
- CO,H
T 2 85
199 3-C1 4-C1 H c6Hr(CH2)2-CH-NH- H H H S CH
10 _____________ Ϊ°2Η 78
200 3-C1 4-C1 H CH3-(CH2)3-CH H H H S
NH- I I 84 15 201 3-C1 4-C1 H H H H R,S ^ NH- ^H] IT”
202 4- H H CH3-(CH2)3-CH H H H S
t-Bu nh- 20 ______________ (CH3)2-CH-CH2 66 203 H H H H2N-C-iH H H H S H,
2 II I
_____________Ο NH-________ nh- 146
, 204 3-C1 4-C1 H CH3-(CH2)3-CH 2-OCH3 60CH3 H S
25 NaOOC
Γ 9°2«| 7Γ-
: .· 205 3-Cl 4-C1 H CH3-(CH2)3~CH 2-OCH3 4-OCH3 6-OCH3 S CH
·:··: NH- • « · • 1 » • · · -------- --- I ...--- I .,. .-, —1 —.....γ ...... , ---- - -
• H
on 1 64
206 2-C1 5-C1 H -N-CH-(CH,)3-CH3 2OCH3 6-OCH3 H S
• · · I Pn : : : co,ch3 • · · • · · • · · 11 __
III
I · til
III
• · · • · ·
• II
t 104170 f 120
207 2-C1 3-C1 4-C1 -n-ch-co2h 2-OCH3 6-OCH3 H R.S
_____ώ_______!_ 219
5 208 2-Cl 3-C1 4-C1 -n-ch-(ch2)3-ch3 2-OCH3 6-OCH3 H S
______cm________Pn *1 220
209 2-C1 4-C1 6-C1 -n-ch-(ch2)3-ch3 2OCH3 6-OCH3 H S
______co2h_______Pn “ 210
210 2-C1 4-C1 6-C1 -n-ch-co2h 2-OCH3 W>CH3 H R.S
10 JL CH
f 79
211 3-CF-1 5-CF3 h -N-CH-(CH,)3-CH3 2-OCH3 6-OCH3 H S
J 1 Pn co3h______ , ^ Γ 181
15 212 3-CF3 5-σ3 H -n-ch-co2h 2-OCH3 6-OCH3 H R.S
______ö____ " 112
213 2-C1 3-C1 H -n-ch-co,h 2OCH3 6-OCH3 H R.S
20 I_I
214 2-C1 3-C1 H -N-ch-(CH2)3-ch3 2-OCH3 6OCH3 H S
____co2h__ Pn F ΓΛ 115
: " 215 2-C1 5-C1 H Vei 4-NCb H H R.S
25__^__J . V ~ T -j_____HX_ - / 114
216 2-C1 3-C1 H -N 2-OCH3 6-OCH3 H S
: : >— Hx ‘ co2h • · · · -- 1 ·~ I ... I " >· ... Ill .1 · —I —---- -· II.- — I « /94 217 3-CP3 5-CF3 H “N 2-OCH3 H s • _ Hx 30__ CO-, H_____ “ Ί H CH, ' H S 70 218 3-CF3 5-CF3 -N-CH2-C02H 2-OCH3 6^CH3 ch • · f • 1 ' 1~ 1 ....... 1 I . ... I — — I - — ‘ I ' ' " . . 1 — — • t » » 60 104 Ί70
/ 110 219 2-C1 4-Cl 6-C1 -N 2-OCH3 6-OCH3 H S
y_ Hx c o2h s 220 3'C1 4'C1 H CH3 2'ci 6'ci h - iPr20 ccuh
221 3-C1 4-C1 H -n-ch-(ch2)3-ch3 2-Cl 6-C1 H S
______co3h______^_ Ί f _j~\ 120
222 3-C1 4-C1 H -N-CH-\ / 2-Cl 6-C1 H S
10 CR
Γ 212
223 3-C1 4-C1 H -n-ch-co2h 2-Cl 6-C1 H R,S
_____ό_____LI
1 1 124
224 2-Cl 4-C1 H -h-ch-co,h 2-0CH, 6-OCH3 H R,S
____ά I_____1 196
225 2-Cl 4-C1 H -n-ch-<ch2)3-ch3 2-OCH3 6-OCH3 H S
CO-,Η ^ 20 1 f Π0
226 3-Cl 4-F H -n-ch-co,h 2-OCH3 6OCH3 H R,S
I ό _LL
“ 86
227 3-Cl 4-C1 H -n-ch-co,h 2-F 6-F H R,S ^ Q
... 25 ά »*·*.
: \ 228 3-Cl 4-C1 H -n-ch-<ch2)3-ch3 2-F 6-F H S ?6 «·«·· 1 Wy
• · CO,H
• * U
: : : r / \ g6
3Q 229 2-Cl 5-C1 H -N-CH-CH,-<^J> 2-OCH3 6-OCH3 H S
CO η H ** • * • * t • k » « - . P —- - P — % , . — - I . — ·"’· Ϋ /—\ 268
230 2-Cl 6-C1 H -N-CH-CH,-^) 2-OCH3 6-OCH3 H S iPr)Q
.V. CO,H
• · · 35 • · · * · · 104170 61 lj 231 H H H -n-ch-(CH:)3-ch3 2-OCH3 4-OCH3 H S ?6 _____COtH______ F Γ~\ 100
232 H H H -n-ch-ch2-^_J) 4-N02 H H S
5 COjH — .H1 2 H ~
233 4-C1 H H -n-ch-co2h 2-OCH3 6-OCH3 H R,S
____ώ____:___ϋ 10 234 4-C1 H H -n-ch-(CH2)3-ch3 2OCH3 6-OCH3 H S 169 ______co 2 H______m “ 90 235 2-C1 H H -k-ch-co2h 2-OCH3 h h rs ώ !5--------ij-:------
236 2-C1 H H -n-ch-(ch,)3-ch3 2-OCH3 H H S
_____COtH_____3 i1 100
237 3-C1 4-C1 H -n-ch-co,h 2-OCH3 H H R,S
Λ
20 1_I
85
238 3-C1 4-C1 H -n-ch-(ch2)3-ch3 2OCH3 H H S
__CO,H_____”n / 107
239 2-C1 5-C1 H ~N 2-OCH3 6-OCH3 H S
^_ Hx 25_______CO-,Η_____ * ^ 96 240 3-C1 4-F H -n-ch-(ch2)3-ch3 2-OCH3 6-OCH3 H S ipj- 0 ' 1. ____ co,H 2
*i'1i Γ H
... 1 103
241 3-C1 H H -N-CH-C0,H 2-OCH3 6-OCH3 H R,S
« ώ - ν' ? 83
.·". 242 3-Cl H H -n-ch-(ch,)3-ch3 2OCH3 6-OCH3 HS
*. co,H
• · - . ...... - - • · « f i « • « V « · • · i t • · · I < «
i · I
f 2
» I I
3
• I
104170 f 86
243 3-C1 4-Cl H -n-ch-co2h 2-CH3 H H R,S
ό _
5 244 3-C1 4-C1 H -n-ch-(CH2)3-ch3 2-CH3 H H S
,______COj>H______Pn “ 109
245 3-C1 5-C1 H -n-ch-co2h 2OCH3 6-OCH3 H R,S
_____ώ___Jl 10 97
246 3-C1 5-C1 H -n-ch-(CH2)3-ch3 2-OCH3 6-OCH3 H S
___CO, H_______Pn }f 92
247 H H H -N-ch-(CH2)3-ch3 2.och3 6-OCH3 H S
Pn co2h 15
Taulukko 13 n 20 J Rrn
'' Esim. ^ F;°C
25 nro ^5 ^-5 P(I) I C1 Kiteytys- ,,, -N-R-: liuotin i i ( • · · fv J-CH-fl ™ 248 2OCH3 6-OCH3 Γ I Ί | VJ R.s Pn .·:·1________ c°2ch3__
30 —N— CH-ΟΟ,Η .JV
249 2OCH3 6-OCH3 JC ‘ R.S ^2° • ·« \. 1 • · · — ------- 1 _ -1 _____ ' - i • · · « I I 4 I I «Il • · • · · es 104170 I I ^ γύυ i ^ ^ 250 20CH3 6OCH3 I \—I R.S Pn co2ch3__ c \ 112 5 J/ 1 I — N— CH-COjH _ · 251 2-OCH3 «*^3 ^ R.S &2° aNY y_ _T~\ 117 ~N~co s ^2° 253 2-OCH3 6OCH3 -Sp S V*20 254 2-OCH3 «ΚΉ3 jQ - ^2° 15___co2h___ 255 MXH3KX*, S ^2° 1 u · 118
~n — N— CH-COjH
20 256 2-OCH3 6-OCH3 j^J R,S Pn 0_γΊ 128 N>_ S Pn co2h 25 1 110 . -N-CH-(CH2),-CH, 258 2-OCH3 6-OCH3 [ 1 I * S Pn
:·.·. kJ C02H
• · =7: 3Q 259 *0CH, WO., s iPr20 ;·:·. 260 2OCH3 6OCH3 λ JiQ - ^2° _ _ co2h___ 35 64 1 04 1 70 261 2-OCH3 6-OCH3 -N^J-fQ) iPr20 ______^___ 5 A-n P (T\ ^ 262 2-0CH3 6-0CH3 ;s -n - ^2° co2h 20 Taulukko 14 9? /c-n-r3 *-ο-ςί " ό
Esim. F;°C
20 nro R3 C* Kiteytys- liuotin 263 C6H5-CH2-CH-C02H s 105 ______Pn : 264 C6H5-CH2-CH-C02CH3 s 80 25 _A____Pn • * · 9 • * • · · · * * 9 9 9 1 < • 0 IM • · · • · · • · · • · · • · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 « · • · f • · · • · · 65 1 04 1 70
Taulukko 15 0 ? OCH-5 li m tj OCH-i
UL
10 Tl
Esim. / ^ F ; °C
15 nr° N\ C1 Kiteytys- R3 liuotin 110 265 -N-CH-(CH2)3-CH3 s iPr20 co2h f 120 266 -N-CH-CO,H ϊΡτ2° / 125
267 ~N s CH
* >-
C02H
··«<<" • < « · · • · · • · m · · • · > 9 · « · • · · · · • · · • 1 1 • »

Claims (5)

66 104170 Patentt ivaat imukset
1. Menetelmä kaavan (I) tai (I') mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-amidopyratsolien valmista-5 miseksi, mukaan lukien niiden suolat, jotka on muodostettu orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa tai orgaanisten tai epäorgaanisten emästen kanssa, n r RIV JC-N-C-C-Z 10 \-^ i II Il x o RV—V .N N Rl (I) n f RIV r-N-C-C-Z V=r i il I x o RV—^ N N Rla (Γ) 20 joissa: Rx on ryhmä: Ri n11 :!v 25 • · ' • · jossa Rx, R'i ja R'1! ovat kukin toisistaan riippu- • · · ’·’ * matta vetytomi, halogeeniatomi, hydroksyyli, suoraketjui- 30 nen tai haarautunut C^-C^-alkyyliryhmä, tai Cj-Cj-alkoksi- • · · * ryhmä, trifluorimetyyliryhmä, trifluorimetoksiryhmä, nit- • · · V * roryhmä, karboksyyliryhmä tai aminoryhmä; karboksialkyyli- tai alkoksikarbonyylialkyyliryh- • · · .··. mä, joissa alkyyliryhmät sisältävät 1-4 hiiliatomia; *1' 35 C3-C6-sykloalkyyliryhmä? t • · · • » · • · · sv 104170 tetrahydronaftyyliryhmä; pyridyyliryhmä; naftyyli, joka on substituoitu R-^llä, Reillä ja R^llä, jotka on määritelty edellä; 5 bentsyyliryhmä, joka on substituoitu R1:llä, Reillä ja R"1:llä, jotka on määritelty edellä; sinnamyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu aromaattisessa ytimessä halogeenilla, hydroksyylillä tai C^-C^-alkoksilla; 10 kinolyyli- tai isokinolyyliryhmä, joka on mahdolli sesti substituoitu R1:llä, Reillä ja R^rllä, jotka on määritelty edellä; RIa on bent syyli ryhmä, joka on substituoitu R^llä, Reillä ja R"1:llä, jotka on määritelty edellä;
15 RIV on vetyatomi, halogeeniatomi tai Ci-Cg-alkyyli; Rv on ryhmä: - R"5 jossa R5, R's ja R"s ovat kukin toisistaan riippu-: matta vetyatomi, halogeeniatomi, suoraketjuinen tai haarautunut C^-Oj-alkyyli, hydroksyyli, C^-C^-alkoksi, nitro, 25 trifluorimetyyli, trifluorimetoksi, syaani, amino, karbok- syyli, C-L-C^-karboksialkyyli tai fenyyli; • · naf tyyliryhmä, joka ei ole substituoitu tai on • ♦ ... substituoitu Ci-C^-alkyylillä; • « · *’ pyr i dyy li ryhmä; 30 styryyl i ryhmä, joka ei ole substituoitu tai on • · · V · substituoitu C1-C4-alkyylillä; ··· V · tai Riv ja Rv muodostavat yhdessä ryhmän: • · • · · • · 35 . :·. w3 -r w^\ : \: wi w2 68 1 04 1 70 jossa fenyyliryhmä on liittynyt pyratsolin asemaan 5 ja ryhmä -(CH^-, jossa i = 1 - 3, on liittynyt pyratsolin asemaan 4, W3, W2 ja W3 ovat bentseenirenkaan substi-tuentteja ja ovat kukin toisistaan riippumatta vety, halo-5 geeni tai hydroksyyliryhmä; R on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut Cj-C4-alkyyli; Z on hydroksyyliryhmä, C1-C6-alkoksiryhmä; happiatomi, joka on substituoitu karboksyylisuojaryhmällä, kuten 10 tert-butyylillä, bentsyylillä, bentsyylillä, joka on sub stituoitu halogeeniatomilla, Ci-Cg-alkyylillä, trifluorime-tyylillä, trifluorimetoksilla tai karboksyyliryhmällä; aminoryhmä; typpiatomi, joka on substituoitu karboksi-^-Cg-alkyylillä, joka on suoraketjuinen tai haarautunut, 15 edellyttäen, että jos Z on typpiatomi, joka on substituoitu kuten edellä on määritelty ja kun X = H, X? ei voi olla ryhmä: 0 20 (CH2)x-C-Q jossa x = 1 tai 2 ja Q on hydroksyyli, amino, joka on substituoimaton tai substituoitu C^-Cg-dialkyylillä tai C^-Cg-alkoksilla; 25 tai X on vety ja X' on vety; suoraketj uinen tai haarautunut C^-Cg-alkyyli; fenyyli; Cj-C^-aminoalkyyli; C^-C^-hydroksialkyyli; karboksi-C^-C^-alkyyli; asetamido- • · C^-C^-alkyylitiometyyli; guanidino-C^-C^-alkyyli; nitrogua-nidino-Ci-^-alkyyli; C3-C7-sykloalkyyli; fenyyli-C^-C^-al-30 kyyli, jossa fenyyli on mahdollisesti substituoitu halo- ν' ' geenillä, hydroksyylillä tai C^-Ca-alkyylillä; heteroaryy- • · « ·.· · li-C^-C^-alkyyli, jossa heteroaryyli on imidatsolyyli, in- dolyyli, joka ei ole substituoitu tai on substituoitu C^-C^-alkyylillä, hydroksyylillä tai Cj-C^-alkoksilla; ada- *·' 35 mantyyliryhmä; adamantyyliryhmä, joka on substituoitu yh- » · 9 « « iti • · 69 104170 dellä tai kahdella metyyliryhmällä, hydroksyyliryhmällä tai Ci-Ca-alkoksiryhmällä; halogeeniatomi tai 1-atsa-ada-mantyyliryhmä; tai X on vety, X' ja R muodostavat yhdessä typpi-5 atomin kanssa, johon R on sitoutunut, ja hiiliatomin kanssa, johon X on sitoutunut, renkaan, joka ei ole substi-tuoitu tai on substituoitu hydroksyylillä ja jonka kaava on: -N-CH- 10. i H2^(CH2)m (HO) jossa m - 0, 1 tai 2; 15 tai renkaan, jonka kaava on: (CH2)t 20 jossa t - 1 tai 2; tai renkaan, jonka kaava on: 25 (CH2)t • · « • 0 jossa t 1 tai 2; « » i tai indolirenkaan; perhydroindolin tai 4,5,6,7- ,,, 30 tetrahydrotieno[2,3-c]-6-pyridiinin; • · · tai X ja X' ovat kumpikin toisistaan riippumatta *·* * C^-C^-alkyyli, C3-C6-sykloalkyyli tai fenyyli; tai X ja X' yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat 3-12 hiiliatomin sykloal-·. 35 kylideeniryhmän, joka on mahdollisesti substituoitu C^-Cg- * · t • · « <» 70 1 04 1 70 alkyylillä; adamantylideeniryhmän; adamantylideeniryhmän, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä tai yhdellä hydroksyyliryhmällä; C^-Ca-alkoksilla tai halo-geeniatomilla; 5 1-atsa-adamantylideeniryhmän; kinuklidinylideeni- ryhmän; 4-piperidinylideeniryhmän, joka on mahdollisesti N-substituoitu bentsyyliryhmällä; 2,2,6,6-tetrametyylipi-peridinylideeniryhmän; tetrahydronaftylideeniryhmän; 4-tetrahydropyranylideeni- tai 4-tetrahydrotiopyranylidee-10 niryhmän; 2,3-dihydro-(4H)-4-bentsopyranylideeniryhmän; 2,3-dihydro-(4H)-4-bentsotiopyranylideeniryhmän; ryhmän, jonka kaava on (a): CH~ - CH - C =
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-{(1-(7-kloori-4-ki- 15 nolyyli)-5-(2,6-dimetoksifenyyli)-3-pyratsolyyli)karbo-nyyli amino}-2 -adamantaanikarboksyylihappo.
2 I
15 CH2 CH2 - CH - (CH2)n[ jossa n' =1 tai 2; tai ryhmän, jonka kaava on (b): 20 CH„ - CH - CH_ I 2 | ,2 CH„ C = CH„ t 2 I | 2 CH2 - CH - (CH2)n, bisyklo[2,2,1]-5-hepten-2-ylideeniryhmän; 8-oksa-25 bisyklo[3,2,1]-6-okten-3-ylideeniryhmän tai 8-tiabisyklo- « · « [3,2,1] -3-oktanylideeniryhmän; ' tunnettu siitä, että kaavan (II) tai (II1) pyrat- ] m' solikarboksyylihapon funktionaalista johdannaista t · f • · · :T: 30 Πγ_γ°00Η S: rvJVn /C\ • · · i □' ^ I". R, f » · « · « V'! od (ΙΓ) ♦ « · • I * ♦ · 104170 71 joissa Rx, RIV, Rv ja RIa määritellään kuten edellä, käsitellään aminohapolla, joka on mahdollisesti suojattu peptidisynteesissä tavanomaisilla suojaryhmillä, ja jonka kaava on: 5 R X' I I HN - C - C - Z (V) I 11 X o 10 jossa R, X, X' ja Z määritellään kuten edellä, minkä jälkeen näin saatu yhdiste muutetaan mahdollisesti suolakseen.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9-{((5-(2,6-dimetoksi-fenyyli)-1-naftalen-l-yyli)-lH-pyratsoli-3-karbonyyli)ami- 20 no}-bisyklo[3.3.1]nonaani-9-karboksyylihappo.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (S)-(+)-{(1-(7-kloo- rikinolin-4-yyli)-5-(2,6-dimetoksifenyyli)-lH-pyratsoli-3- karbonyyli)amino}-sykloheksyylietikkahappo. : 25
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- •Vj n e t t u siitä, että valmistetaan 2-{(5-(2,6-dimetoksi- • · fenyyli) -1- (5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yyli) -lH-pyrat-soli-3-karbonyyli) amino} -2-adamant aanikarboksyyl ihappo. • · · « ··· i · r • · · *·· • · · • · · » t t c I t I i « I I « 104170 72
FI913917A 1990-08-20 1991-08-19 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-amidopyratsolijohdannaisten valmistamiseksi FI104170B1 (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9010486 1990-08-20
FR9010486A FR2665898B1 (fr) 1990-08-20 1990-08-20 Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI913917A0 FI913917A0 (fi) 1991-08-19
FI913917A7 FI913917A7 (fi) 1992-02-21
FI104170B true FI104170B (fi) 1999-11-30
FI104170B1 FI104170B1 (fi) 1999-11-30

Family

ID=9399742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI913917A FI104170B1 (fi) 1990-08-20 1991-08-19 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-amidopyratsolijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (31)

Country Link
US (6) US5420141A (fi)
EP (1) EP0477049B1 (fi)
JP (1) JP2694932B2 (fi)
KR (1) KR100223074B1 (fi)
AR (1) AR248133A1 (fi)
AT (1) ATE187167T1 (fi)
AU (1) AU646683B2 (fi)
BR (1) BR9103550A (fi)
CA (4) CA2049514C (fi)
CZ (1) CZ281864B6 (fi)
DE (1) DE69131813T2 (fi)
DK (1) DK0477049T3 (fi)
ES (1) ES2142798T3 (fi)
FI (1) FI104170B1 (fi)
FR (1) FR2665898B1 (fi)
GR (1) GR3032732T3 (fi)
HU (2) HU217435B (fi)
IE (1) IE912932A1 (fi)
IL (1) IL99225A (fi)
LT (1) LT3520B (fi)
LV (1) LV10434B (fi)
MX (1) MX9203576A (fi)
MY (1) MY121908A (fi)
NO (1) NO300212B1 (fi)
NZ (1) NZ239476A (fi)
PL (1) PL169085B1 (fi)
PT (1) PT98717B (fi)
RU (1) RU2066317C1 (fi)
SG (1) SG52322A1 (fi)
TW (1) TW366337B (fi)
ZA (1) ZA916583B (fi)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2713224B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2713225B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
JPH08502973A (ja) * 1992-11-02 1996-04-02 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ニューロテンシンアンタゴニストとしての置換フタラジノン
FR2711140B1 (fr) * 1993-10-12 1996-01-05 Sanofi Sa 1-Naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués actifs sur la neurotensine, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
DE69422306T4 (de) * 1993-11-30 2000-09-07 G.D. Searle & Co., Chicago Substituierte pyrazolyl-benzolsulfonamide zur behandlung von entzündungen
US6492411B1 (en) 1993-11-30 2002-12-10 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
US6716991B1 (en) 1993-11-30 2004-04-06 G. D. Searle & Co. Process for preparing a substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2722193B1 (fr) * 1994-07-08 1996-10-04 Sanofi Sa Derives n-oxydes de 1-(7-chloro-4-quinoleinyl)pyrazole-3-carboxamides substitues, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceitiques les contenant
FR2732967B1 (fr) * 1995-04-11 1997-07-04 Sanofi Sa 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
FR2741621B1 (fr) * 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2742148B1 (fr) * 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
ZA9711102B (en) * 1996-12-16 1998-08-13 Yamanouchi Pharma Co Ltd N-[(substituted 5-membered heteroaryl)carbonyl] guanidine derivative
US5776987A (en) * 1997-03-03 1998-07-07 Sanofi Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical suspension formulation
US6197787B1 (en) 1997-03-03 2001-03-06 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical formulations containing poorly soluble drug substances
US5760056A (en) * 1997-03-03 1998-06-02 Sanofi Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation
US5837714A (en) * 1997-03-03 1998-11-17 Sanofi Solid pharmaceutical dispersions
JP4510156B2 (ja) * 1997-03-03 2010-07-21 サノフィーアベンティス 難溶性薬剤物質を含有する医薬製剤
AU7966198A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
AU1924699A (en) 1997-12-19 1999-07-12 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositionsand uses
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
CA2341370A1 (en) * 1998-08-20 2000-03-02 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
DE69914357T2 (de) 1998-11-04 2004-11-11 Smithkline Beecham Corp. Pyridin-4-yl oder pyrimidin-4-yl substituierte pyrazine
US6191147B1 (en) * 1998-12-24 2001-02-20 Ppd Discovery, Inc. Pyrazole compounds and uses thereof
FR2800375B1 (fr) * 1999-11-03 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2800372B1 (fr) * 1999-11-03 2001-12-07 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant
EP1233950B1 (en) 1999-11-23 2005-10-05 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/P39 kINASE INHIBITORS
JP2003514900A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン化合物
ATE281439T1 (de) 1999-11-23 2004-11-15 Smithkline Beecham Corp 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren
US6759410B1 (en) * 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
IL152097A0 (en) 2000-05-19 2003-05-29 Applied Research Systems Use of pyrazole derivatives for treating infertility
CN100525768C (zh) 2000-10-23 2009-08-12 史密丝克莱恩比彻姆公司 新化合物
EP1444207A2 (en) 2001-09-19 2004-08-11 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl-compounds for the treatment of inflammation
WO2003027075A2 (en) 2001-09-19 2003-04-03 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl benzenesulfamide compounds for the treatment of inflammation
DE10146867A1 (de) * 2001-09-24 2003-04-24 Bayer Ag Tetrahydroisochinoline
WO2003026649A1 (en) * 2001-09-27 2003-04-03 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Methods of increasing endogenous testosterone levels
AR038967A1 (es) * 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de 2,3 - diaril - pirazolidinas como inhibidores de enzimas que degradan la neurotensina
WO2004016741A2 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors containing dimethyl-cyclobutane and methods of their synthesis and use
US6649638B1 (en) * 2002-08-14 2003-11-18 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
AU2003265395A1 (en) * 2002-08-14 2004-03-03 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
US20040077650A1 (en) * 2002-10-18 2004-04-22 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP1433788A1 (en) * 2002-12-23 2004-06-30 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7429581B2 (en) * 2002-12-23 2008-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7622471B2 (en) * 2003-02-07 2009-11-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives having a pyridazine and pyridine functionality
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
MXPA05011922A (es) * 2003-05-07 2006-02-17 Pfizer Prod Inc Ligandos del receptor de cannabinoides y sus usos.
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CA2532965C (en) 2003-07-22 2013-05-14 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
WO2005037199A2 (en) * 2003-10-10 2005-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
TW200526641A (en) * 2003-12-26 2005-08-16 Daiichi Seiyaku Co Amidopyrazole derivatives
RU2375349C2 (ru) * 2004-02-20 2009-12-10 Астразенека Аб Производные 3-замещенного 1,5-дифенилпиразола, полезные в качестве св1 модуляторов
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
CN1980912A (zh) * 2004-07-01 2007-06-13 第一制药株式会社 吡唑衍生物
JP2008525404A (ja) * 2004-12-23 2008-07-17 アストラゼネカ アクチボラグ 治療剤
RU2425677C2 (ru) * 2005-01-21 2011-08-10 Астекс Терапьютикс Лимитед Соединения, предназначенные для использования в фармацевтике
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
MY145343A (en) 2005-03-25 2012-01-31 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP1928859A1 (en) * 2005-06-17 2008-06-11 Carex SA Pyrazole derivates as cannabinoid receptor modulators
GB0514738D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2007106721A2 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Jenrin Discovery Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity
JP2009543771A (ja) * 2006-07-14 2009-12-10 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
GB0619611D0 (en) * 2006-10-04 2006-11-15 Ark Therapeutics Ltd Compounds and their use
CA2673177A1 (en) 2006-12-18 2008-06-26 7Tm Pharma A/S Modulators of cb1 receptors
US7977358B2 (en) * 2007-07-26 2011-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazol derivatives
US7943653B2 (en) * 2007-08-13 2011-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 5-vinylphenyl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
US8133904B2 (en) 2007-09-07 2012-03-13 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity
US20110009463A1 (en) * 2007-10-17 2011-01-13 Yuri Karl Petersson Geranylgeranyl transferase inhibitors and methods of making and using the same
KR100917037B1 (ko) * 2007-11-01 2009-09-10 한국과학기술연구원 피라졸릴카르복스아미도알킬피페라진 유도체 및 이의제조방법
DE102009036604A1 (de) 2009-07-30 2011-02-03 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Bis-Arylpyrazolamide mit terminaler primärer Amidfunktionalisierung und ihre Verwendung
WO2011156557A2 (en) * 2010-06-11 2011-12-15 Thomas James B Compounds active at the neurotensin receptor
CN102250006B (zh) * 2011-05-12 2014-03-05 范如霖 3-吡唑羧酸酰胺类化合物、其制备方法及其在制备作为cb1受体抑制剂药物中的应用
EP2740726A1 (en) 2012-12-07 2014-06-11 3B Pharmaceuticals GmbH Neurotensin receptor ligands
US20170174633A1 (en) * 2014-03-25 2017-06-22 Research Triangle Institute Pyrazole compounds selective for neurotensin 2 receptor
MX387055B (es) * 2014-06-06 2025-03-19 Res Triangle Inst Agonistas del receptor de apelina (apj) y usos de los mismos.
WO2017100558A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Research Triangle Institute Improved apelin receptor (apj) agonists and uses thereof
EP3279197A1 (en) 2016-08-03 2018-02-07 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Diagnosis, treatment and prevention of neurotensin receptor-related conditions
TWI805699B (zh) 2018-03-01 2023-06-21 日商日本煙草產業股份有限公司 甲基內醯胺環化合物及其用途
EP3778593A4 (en) 2018-04-04 2021-12-22 Japan Tobacco Inc. HETEROARYL-SUBSTITUTED PYRAZOLE COMPOUND AND ITS MEDICAL USE
KR20220054391A (ko) * 2019-08-29 2022-05-02 리서치 트라이앵글 인스티튜트 아펠린 수용체 작용제에 대한 방법 및 용도

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4134987A (en) * 1976-01-14 1979-01-16 Huppatz John L Compounds and compositions
ES513375A0 (es) * 1981-06-26 1983-04-01 Warner Lambert Co "un procedimiento para preparar derivados de dialcohilpirazol".
US4495195A (en) * 1982-11-01 1985-01-22 Eli Lilly And Company Xanthine oxidase inhibiting 3(5)-phenyl-substituted-5(3)-pyrazole-carboxylic acid derivatives, compositions, and methods of use
DE3332633A1 (de) * 1983-09-09 1985-04-04 Luitpold-Werk Chemisch-pharmazeutische Fabrik GmbH & Co, 8000 München Substituierte carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, und arzneimittel
IL73419A (en) * 1983-11-07 1988-02-29 Lilly Co Eli 1h-pyrazole-4-(thio)carboxamide derivatives,their preparation and herbicidal compositions containing them
JPS611651A (ja) * 1984-06-12 1986-01-07 Toyama Chem Co Ltd Ｎ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類およびその製造法並びにそれらを含有する抗潰瘍剤
KR920003893B1 (ko) * 1984-10-29 1992-05-18 스미또모가가꾸고오교 가부시끼가이샤 피라졸 카르복스아미드 유도체의 제조방법
JPH0678342B2 (ja) * 1986-01-07 1994-10-05 三共株式会社 新規マクロライド化合物
US4792565A (en) * 1986-04-24 1988-12-20 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrazolecarbonylamine derivatives and agricultural and horticultural fungicides containing said compounds
US4826868A (en) * 1986-05-29 1989-05-02 Ortho Pharmaceutical Corporation 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use
US4791112A (en) * 1987-02-02 1988-12-13 The Boc Group, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4916142A (en) * 1987-02-02 1990-04-10 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and their use as analgesics
US4912109A (en) * 1987-02-02 1990-03-27 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl) amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4954506A (en) * 1987-02-02 1990-09-04 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
JPS6425763A (en) * 1987-04-24 1989-01-27 Mitsubishi Chem Ind Pyrazoles and insecticide and acaricide containing said pyrazoles as active ingredient
US4971978A (en) * 1987-09-21 1990-11-20 Nadzan Alex M Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid
EP0322126A1 (en) * 1987-11-30 1989-06-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic pyrazoline carboxanilides
JP2861104B2 (ja) * 1988-10-14 1999-02-24 三菱化学株式会社 ピラゾールアミド類およびこれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
WO1990014347A1 (fr) * 1989-05-24 1990-11-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'indole et medicament

Also Published As

Publication number Publication date
PT98717A (pt) 1992-07-31
PL291463A1 (en) 1992-07-13
DE69131813T2 (de) 2000-05-31
FI913917A0 (fi) 1991-08-19
MY121908A (en) 2006-03-31
DK0477049T3 (da) 2000-04-25
LV10434A (lv) 1995-02-20
US5744491A (en) 1998-04-28
SG52322A1 (en) 1998-09-28
EP0477049A1 (fr) 1992-03-25
AR248133A1 (es) 1995-06-30
US5616592A (en) 1997-04-01
US5744493A (en) 1998-04-28
IL99225A (en) 1995-10-31
KR920004354A (ko) 1992-03-27
EP0477049B1 (fr) 1999-12-01
HU211970A9 (en) 1996-01-29
IE912932A1 (en) 1992-02-26
HU217435B (hu) 2000-01-28
ZA916583B (en) 1992-05-27
ATE187167T1 (de) 1999-12-15
GR3032732T3 (en) 2000-06-30
CA2166901A1 (en) 1992-02-21
CS257491A3 (en) 1992-06-17
FR2665898B1 (fr) 1994-03-11
AU8259691A (en) 1992-02-27
CA2166902A1 (en) 1992-02-21
CA2166903C (en) 1998-09-01
IL99225A0 (en) 1992-07-15
CA2049514A1 (en) 1992-02-21
MX9203576A (es) 1992-07-01
CA2166901C (en) 1999-01-26
CA2166903A1 (en) 1992-02-21
JPH04244065A (ja) 1992-09-01
PT98717B (pt) 1999-01-29
LT3520B (en) 1995-11-27
US5635526A (en) 1997-06-03
NO913234D0 (no) 1991-08-19
JP2694932B2 (ja) 1997-12-24
PL169085B1 (pl) 1996-05-31
TW366337B (en) 1999-08-11
US5607958A (en) 1997-03-04
NZ239476A (en) 1993-11-25
HUT59106A (en) 1992-04-28
KR100223074B1 (ko) 1999-10-15
NO913234L (no) 1992-02-21
FI913917A7 (fi) 1992-02-21
FR2665898A1 (fr) 1992-02-21
NO300212B1 (no) 1997-04-28
FI104170B1 (fi) 1999-11-30
HU912750D0 (en) 1992-01-28
HK1005136A1 (en) 1998-12-24
CA2049514C (en) 1997-02-25
BR9103550A (pt) 1992-04-07
LV10434B (en) 1995-10-20
CA2166902C (en) 1999-01-19
RU2066317C1 (ru) 1996-09-10
US5420141A (en) 1995-05-30
AU646683B2 (en) 1994-03-03
CZ281864B6 (cs) 1997-03-12
LTIP656A (en) 1995-01-31
DE69131813D1 (de) 2000-01-05
ES2142798T3 (es) 2000-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI104170B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-amidopyratsolijohdannaisten valmistamiseksi
ES2329915T3 (es) Derivados de 1,5-difenilpirazol 3-sustituidos utiles como moduladores de cb1.
US7521471B2 (en) 4-cyanopyrazole-3-carboxamide derivatives, preparation and application thereof
PT658546E (pt) Derivados de 3-pirazolecarboxamida com afinidade para o receptor dos canabinoides
AU2298900A (en) Pyrazolecarboxylic acid derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them
WO2007092364A2 (en) Niacin receptor agonists, compositions containing such compounds and methods of treatment
PL84242B1 (fi)
CA2618636C (en) Aminoaryl sulphonamide derivatives as functional 5-ht6 ligands
KR20080039939A (ko) 치료제로서의 피라졸 유도체
ITMI20001591A1 (it) Processo per la preparazione di 2-fenil-imidazo (1,2-a)lpiridini-3-acetammidi
Vraničar et al. Synthesis and transformations of a pyrazole containing α, β-didehydro-α-amino acid derivatives
EP0489547B1 (en) A process for the preparation of a 3-alkylated indole, intermediates, and a process for the preparation of a derivative thereof
FI105098B (fi) Menetelmä 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-[(2-metyyli-1H-imidatsol-1-yyli)metyyli]-4H-karbatsol-4-onin valmistamiseksi
Kayukova et al. Synthesis of 2′-Oxo-1′, 2′-dihydrospiro [cyclopropane-1, 3′-indole]-2, 2, 3, 3-tetracarbonitriles.
IE902884A1 (en) 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro[4,5] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
NO761906L (fi)
Nemes et al. Synthesis and Stereochemistry of 7, 9‐Disubstituted 3‐Azabicyclo [3.3. 1] nonanes
HK1005136B (en) Amido-3-pyrazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2009514855A (ja) ４−置換−１，３−フェニレンジアミンの選択的アシル化
Kumar et al. Synthesis and Anti-inflammatory Activity of 4-Substituted-2, 5-Disubstituted Indolyl Azetidine-3-yl/Thiazolidin-1-yl-Substituted Triazoles: Synthesis and Activity of Substituted Triazoles
Maske Synthesis of Substituted Fluoro Indole as an Anti Inflammatory Agent
Chandra et al. Synthesis and anti-inflammatory of 4-substituted-2, 5-disubstituted indolyl azetidine-3-yl/thiazolidin-1-yl-substituted triazoles
MXPA06009400A (en) Therapeutic agents

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: SANOFI-AVENTIS