JPH08502973A

JPH08502973A - ニューロテンシンアンタゴニストとしての置換フタラジノン

Info

Publication number: JPH08502973A
Application number: JP6511337A
Authority: JP
Inventors: チヤクラバルテイー，プラサン・ケー; ネイラー，エリザベス・エム; チエン，アンナ
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1992-11-02
Filing date: 1993-10-28
Publication date: 1996-04-02
Also published as: CA2147504A1; AU5455194A; EP0666851A1; EP0666851A4; US5668279A; WO1994010151A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）の新規の置換フタラジノンはニューロテンシンアンタゴニストとして有用である。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称ニューロテンシンアンタゴニストとしての置換フタラジノン発明の要約本発明は、ペプチドホルモンニューロテンシンのアンタゴニストである式Ｉ：で表わされる新規の置換フタラジノン化合物に係わる。本発明は更に、ニューロテンシンに媒介される状態の治療における上記ニューロテンシンアンタゴニストの使用にも係わる。発明の背景ニューロテンシン（ＴＮ）は、最初はウシ視床下部から単離〔Carraway，R．及びLeeman，S．E.，J．Biol．Chem.，248，6854(1973)〕されたトリデカペプチドホルモン（pGlu-Leu-Tyr-Glu-Asn-Lys-Pro-Arg-Arg-Pro -Tyr-Ile-Leu-OH）であり、のちに、ヒト〔Mai，J．K．ら，Neuroscience，22， 499-524(1987)〕を含む種々の動物の脳〔Uhl，G．R．ら，Proc．Natl．Acad.Sci .USA，74，4059-4063(1977)〕、胃腸管〔１）Kitabgi，P.，Carraway，R．及びL eeman，S．E.，J．Biol．Chem.，251，7053(1976)；2）Carraway，R.，Kitabgi ，P．及びLeemen，S．E.，J．Biol．Chem.，253，7996(1978)；3）Helmstadler ，V.，Taugner，C.，Feurle，G．E．及びFrossman，W．G.，Histochemistry，53 ，35-41(1977)〕、及び膵臓〔Feurle，G．E．及びNiestroj，S.，Pancreas，6， 202-207(1991)並びにこれらの中の引用文献〕に分布していることが見い出されている。ニューロテンシンの生理学的役割はまだ明確には理解されてはいないが、この内在性ペプチドは、広範囲の中枢的〔１）Prange，A．J．及びNemeroff， C．B.，Annal．NY Acad．Sciences，400，368-375(1982)；2）Stowe，Z．N．及びNemeroff，C．B.，Life Sci.，49，987-1002(1991)；3）Kitabgi，P.，Neuroc hem．Int .，14，111-119(1989)；4）．Levant及びNemeroff，C．B.，Current to pics in Neuroendocrinology ，8，231-262(1988)〕及び末梢的〔L eeman，S．E.，Aronin，N．及びFerris，C.，Hormone Res.，38，93-132(1982) 〕な生物機能に関与している。ニューロテンシンは肥満細胞ヒスタミンを放出することが知られており、これは、アンタゴニストがアレルギー及び炎症状態の治療に有用であることを示している〔Rossei，S．S．及びMiller，R．J.，Life Sci.，31，509-516(1982)及びK urose，M．及びSaeki，K.，Eur．J．Pharmacol.，76，129-136(1981)参照〕。ニューロテンシンは、ほとんどの他のペプチドと同様に、脳血液関門（ＢＢＢ）を通過できない。しかしながら、ニューロテンシンを中枢投与した後にある種の末梢作用が確認されている〔Prange，A．J．及びNemeroff，C．B.，Annal．NY Acad．Science ，400，368-391(1982)〕。ニューロテンシンを脳に直接施用すると、低温症、バルビタール酸塩誘導鎮静の強化、カタレプシー、抗侵害（annino ciception）、精神的剌激誘導運動の遮断及び食物消費低下が惹起される。中枢神経系（ＣＮＳ）においてはニューロテンシンは、神経伝達物質または神経調節物質として作用すること〔１）Uhl，G．R．及びSnyder，S．H.，Eur．J．Pharma col .，41，89-91(1977)；2）Uhl，G．R.，Annal．NY．Acad．Sciences，400，13 2-149(198 2)〕、並びにドーパミン作動性（ＤＡ）系との密接な解剖学的及び生化学的関係を有することが判っている〔Nemeroff，C．B．ら，Annal．NY Acad．Sciences， 400，330-344(1982)〕。ニューロテンシンはラット脳においてＤＡの合成及び回転を高揚する。臨床上有効な抗精神病剤（例えばハロペリドール、クロロプロマジン）による急性及び慢性病治療では、側座核（nucleus accumbens）及び線条体におけるニユーロテンシン濃度の増加が一貫して認められるが、抗精神病剤ではないフェノチアジンはこの増加を起こさなかった。挙動的にはニューロテンシンは、中枢投与後、全身投与された神経弛緩剤の作用を模倣する。しかしながら、（主にＤ₂レセプターに作用する）従来の神経弛緩剤とは異なり、ニューロテンシンはドーパニンレセプターに結合できないし、ＤＡレセプター活性化後のｃＡＭＰ蓄積を阻害することもできない。ニューロテンシンはＤＡアゴニストによって誘導される常同症をブロックしない。精神分裂病患者の検死で、ヒト脳のブロドマン領域３２においてニューロテンシンレベルが増加したこと示されており〔Nemeroff，C．B．ら，Science.，221，972-975(1983)及びこの中の引用文献〕、この疾患の病態生理にニューロテンシンが関与していることが考えられる。ニューロテンシンレセプターはパーキンソン病及び進行性核上麻痺でも関与が示唆されている〔Chinaglia，G．ら，Neuroscience，39，351-36 0(1990)〕。多くの哺乳動物種の全身のニューロテンシンのうち、８０％以上が胃腸管、特に遠位小腸内のＮ細胞のごとき内分泌中に存在する。腸内でニューロテンシンは膵分泌を剌激したり〔Sakamoto，T．ら，Surgery，96，146-53(1984) 〕、胃酸分泌及び胃内容物排出を阻害する〔Blackburn，A．M.，Lancet，1，987 -989(1980)〕。またニューロテンシンは、空腸の隔絶された非機能性ループ内で小腸粘膜の増殖を剌激し、これは腸内ニューロテンシンの直接全身作用を示すものである。更にニューロテンシンは哺乳動物において膵外分泌を剌激し得る〔Iw atsuki，K．ら，Clin．Expt．Pharmacol．Physiol.，18，475-481(1991)及びこの中の引用文献〕。構造研究から、ニューロテンシンの生物学的活性がカルボキシ末端の５または６つのアミノ酸残基内にあることは明らかである。Ｃ末端ヘキサペプチドＮＴ^8- ¹³ はトリデカペプチドの完全な生物学的活性を示す。これに反して、アミノ末端部分配列は全部が実質的に不活性である〔Leeman，S．E．及びCarraway，R．E. ，Annal．NY Acad．Sciences，400，1-1 6(1982)〕。Ｃ末端のＣＯＯＨ基と２つのＡｒｇ残基は、ＮＴ^8-13及びニューロテンシンの生物学的活性に不可欠である。Ｌアミノ酸が９、１０、１１及び１３位に必要であり、Ａｒｇ⁸のみが、活性を損失することなくＤ−Ａｒｇで置換され得る。１１位には芳香族アミノ酸が不可欠である。同様に、Ｉｌｅ¹²及びＬｅｕ¹³のアルキル側鎖も完全なる生物学的活性に必須である〔Kitabgi，P.，Annal ．NY Acad．Sciences ，400，37-53(1982)〕。調査したニューロテンシン類縁体のほとんどが全般的にアゴニストとして挙動した。しかしながら、２つの類縁体Ｄ−Ｔｒｐ¹¹−ＮＴ及びＴｒｙ（Ｍｅ）¹¹−ＮＴは部分的なアゴニスト活性しか示さなかった〔Rioux，F．R．ら，Eur．J．Pharmacol.，66，373-379(1980)〕。ペプチド性ニューロテンシンアンタゴニストの報告はあるが、生物学的半減期が短いことや経口生体利用性が制限されていることにより、いずれも臨床上有用でない。最近公開された欧州特許出願公開第４７７，０４９号明細書は、３−カルボキサミド−１，２−ピラゾールを非ペプチド性ニューロテンシンアンタゴニストとして開示している。発明の詳細本発明は、構造式Ｉ：〔式中、Ｒ¹は、（ａ）−ＮＨＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁹、（ｂ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁹、（ｃ）−ＳＯ₂ＮＨＲ⁹、（ｄ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁹、（ｅ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、または（ｆ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＯＲ⁹ であり；Ｒ^2a及びＲ^2bは各々独立に、（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｃ）ＣＦ₃、（ｄ）Ｃ_1-6アルキル、（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｆ）Ｃ_1-6アルキル−Ｓ−、（ｇ）Ｃ_2-6アルケニル、（ｈ）Ｃ_2-6アルキニル、（ｉ）Ｃ_3-7シクロアルキル、（ｊ）下記Ｒ⁴において定義するアリール、または（ｋ）アリール−Ｃ_1-6アルキルであり；Ｒ^3aは、（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｃ）Ｃ_1-6アルキル、（ｄ）Ｃ_1-6アルコキシ、または（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシアルキルであり；Ｒ^3bは、（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｃ）Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ_3-7シクロアルキル、（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｆ）ＣＦ₃、（ｇ）Ｃ_2-6アルケニル、または（ｈ）Ｃ_2-6アルキニル、であり；Ｒ⁴は、（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃ_1-4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂、 −Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、−Ｏ−ＣＯＲ¹⁰及び−ＣＯＲ¹⁰からなる群から選択される置換基で任意に置換されたＣ_1-6アルキル、（ｃ）未置換または、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ⁷）₂、ＮＲ⁷ＣＯＯＲ⁹、ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、Ｃ_1-4アルキル、−（Ｃ_1-4）アルキル−Ｙ、ＮＯ₂、ＯＨ、ＣＦ₃、Ｃ_1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_x−（Ｃ_1-4）アルキル及び−（Ｃ_1-4）アルキル−Ｎ−（ＣＨ₂−ＣＨ₂）₂Ｑからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルであるアリール、（ｄ）未置換または、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_1-4アルキル、−Ｃ_1-4アルコキシ、−ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂−（Ｃ_1-4アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）及び−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、ＮＲ⁷ＣＯＯＲ⁹及びＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹からなる群から選択される１または２個の置換基で置換された、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、チアジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キナゾリン、ピリダジン、ピラジンまたはピリミジンであると定義されるヘテロアリール、（ｅ）Ｃ_3-7シクロアルキル、または（ｆ）−ＣＯアリールであり；Ｑは、単結合、−ＣＨ₂−、Ｏ、ＮＲ⁷またはＳ（Ｏ）_xであり；Ｙは、ＣＯＯＲ⁹、ＣＮ、ＮＲ⁷ＣＯＯＲ⁹またはＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹であり；Ｒ⁵及びＲ⁶は各々独立に、（ａ）Ｈ、（ｂ）未置換または、−ＯＨ、−グアニジノ、Ｃ_1-4アルコキシ、−Ｎ（Ｒ⁷ ）₂、ＣＯＯＲ⁷、−ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、−Ｏ−ＣＯＲ⁷、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_x−Ｒ⁹、−テトラゾール−５−イル、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁹、 −ＳＯ₂ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁹、−ＰＯ（ＯＲ⁷）₂、−ＰＯ（ＯＲ⁸）Ｒ⁷、−ＳＯ₂ＮＨ−ＣＮ、−ＮＲ⁸ＣＯＯＲ⁹、モルホリノ、Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）−ピペラジン及び−ＣＯＲ⁷からなる群から選択される置換基で置換されたＣ_1-6アルキル、（ｃ）−ＣＯ−アリール、（ｄ）−Ｃ_3-7シクロアルキル、（ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｆ）−ＯＨ、（ｇ）−ＯＲ⁹、（ｈ）−Ｃ_1-4−ペルフルオロアルキル、（ｉ）−Ｓ（Ｏ）_x−Ｒ⁹、（ｊ）−ＣＯＯＲ⁷、（ｋ）−ＳＯ₃Ｈ、（ｌ）−ＮＲ⁷Ｒ⁹、（ｍ）−ＮＲ⁷ＣＯＲ⁹、（ｎ）−ＮＲ⁷ＣＯＯＲ⁹、（ｏ）−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、（ｐ）−ＮＯ₂、（ｑ）−ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁹、（ｒ）−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、（ｓ）−ＯＣＯＮＲ⁹Ｒ⁷、（ｔ）−アリール、（ｕ）−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃、（ｖ）−ＳＯ₂ＮＨ−ヘテロアリール、（ｗ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁹、（ｘ）−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁹、（ｙ）−ＰＯ（ＯＲ⁷）₂、（ｚ）−ＰＯ（ＯＲ⁸）Ｒ⁷、（ａａ）−テトラゾール−５−イル、（ｂｂ）−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）、（ｃｃ）−ＣＯＲ⁷、（ｄｄ）−ＳＯ₂ＮＨＣＮ、（ｅｅ）−ＣＯ−ヘテロアリール、（ｆｆ）−ＮＲ⁷ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ⁷、（ｇｇ）−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂ＮＲ₁₁、（ｈｈ）−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂Ｏ、または（ｉｉ）前述のごとき−ヘテロアリールであり；ｘは、０、１または２であり；Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃ_1-5アルキル、アリールまたは−ＣＨ₂−アリールであり；Ｒ⁸は、ＨまたはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ⁹は、（ａ）アリール、（ｂ）ヘテロアリール、（ｃ）Ｃ_3-7シクロアルキル、（ｄ）未置換または、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ）−ＳＨ、Ｃ_1-4 アルキル、−Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ_1-4アルキル）、−ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂−Ｃ_1-4アルキル、−ＮＨ₂、−ＮＲ⁷ＣＯ₂Ｒ¹⁰、−ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、−ＰＯ₃Ｈ₂ 、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ_1-4アルキル）、−ＰＯ（ＯＲ⁸）Ｒ⁷、−ＮＲ⁷ＣＯＲ¹⁰、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹⁰、−ＯＣＯＮＲ⁷Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹⁰、−ＮＲ⁷ＳＯ₂ Ｒ¹⁰、−Ｎ（ＣＨ₂−ＣＨ₂）₂Ｑ及び−ＣＯＮ（ＣＨ₂−ＣＨ₂）₂ Ｑからなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されたＣ_1-8アルキル、または（ｅ）ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキルであり；Ｒ¹⁰は、（ａ）アリール、（ｂ）ヘテロアリール、（ｃ）未置換または、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ）−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、−ＣＯ₂Ｒ⁷、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ及び−ＣＦ₃からなる群から選択される置換基で置換されたＣ_1-6アルキル、または（ｄ）ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキルであり；Ｒ¹¹は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ヘテロアリール、フェニル、−ＣＯ−Ｃ_3-7シクロアルキルまたは−ＣＯ−Ｃ_1-6アルキルであり；ｒは１または２である〕の新規の化合物またはその医薬上容認可能な塩に係わる。式（Ｉ）の化合物の１つの実施態様は、Ｒ¹が、（ａ）−ＮＨＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁹、または（ｂ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁹ であり；Ｒ^2aがＨであり；Ｒ^2bが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、アリールまたはアリール−Ｃ_1-6アルキルであり；Ｒ^3aがＨであり：Ｒ^3bが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニルまたはＣ_5-6シクロアルキルであり；Ｒ⁵及びＲ⁶が各々独立に、（ａ）Ｈ、（ｂ）未置換またはＣＯＯＲ⁷、ＯＣＯＲ⁷、ＯＨもしくはアリールで置換されたＣ_1-6アルキル、（ｃ）−ＯＨ、（ｄ）−ＮＯ₂、（ｅ）−ＮＨＣＯＲ⁹、（ｆ）−Ｃ_1-4アルコキシ、（ｇ）−ＮＨＣＯ₂Ｒ⁹、（ｈ）−ＮＲ⁷Ｒ⁹、（ｉ）−Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、（ｊ）−ＣＦ₃、（ｋ）−ＣＯ₂Ｒ⁷、（ｌ）−ＣＯ−アリール、（ｍ）−Ｓ（Ｏ）_x−Ｃ_1-4アルキル、（ｎ）−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ_1-4アルキル、（ｏ）−ＳＯ２−ＮＨ−アリール、（ｐ）−ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、（ｑ）−アリール、（ｒ）−ＮＨＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、（ｓ）−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂ＮＲ₁₁、または（ｔ）−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂Ｏであり；ｒが１である化合物である。１クラスをなす上記種類の実施態様は、Ｒ¹が、（ａ）−ＮＨＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁹、または（ｂ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁹ であり；Ｒ⁴が、Ｃ_1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ_1-6アルキル、前述のごときヘテロアリールであり；Ｒ⁵及びＲ⁶が各々独立に、Ｈ、−Ｃ_1-4アルキル、−アリール、−ＮＯ₂、−ＮＲ⁷Ｒ⁹、−ＮＨＣＯＯＲ⁹ 、−Ｃｌ、−ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_x−Ｃ_1-4アルキル、ＮＨＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹ 、ＮＨＣＯＲ⁹、ＣＯ₂Ｒ⁹、−Ｆ、Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂ＮＲ¹¹またはＮ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂Ｏである式（Ｉ）の化合物である。本発明の第２の実施態様は、Ｒ¹が、（ａ）−ＳＯ₂ＮＨＲ⁹、（ｂ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁹、（ｃ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、または（ｄ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＯＲ⁹ であり；Ｒ^2aがＨであり；Ｒ^2bが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-4 アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、アリールまたはアリール−Ｃ_1-6アルキルであり；Ｒ^3aがＨであり；Ｒ^3bが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニルまたはＣ_5-6シクロアルキルであり；Ｒ⁵及びＲ⁶が各々独立に、（ａ）Ｈ、（ｂ）未置換またはＣＯＯＲ⁷、ＯＣＯＲ⁷、ＯＨもしくはアリールで置換されたＣ_1-6アルキル、（ｃ）−ＯＨ、（ｄ）−ＮＯ₂、（ｅ）−ＮＨＣＯＲ⁹、（ｆ）−Ｃ_1-4アルコキシ、（ｇ）−ＮＨＣＯ₂Ｒ⁹、（ｈ）−ＮＲ⁷Ｒ⁹、（ｉ）−Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、（ｊ）−ＣＦ₃、（ｋ）−ＣＯ₂Ｒ⁷、（ｌ）−ＣＯ−アリール、（ｍ）−Ｓ（Ｏ）_x−Ｃ_1-4アルキル、（ｎ）−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ_1-4アルキル、（ｏ）−ＳＯ₂−ＮＨ−アリール、（ｐ）−ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、（ｑ）−アリール、（ｒ）−ＮＨＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、（ｓ）−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂ＮＲ¹¹、または（ｔ）−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂Ｏであり；ｒが１である式（Ｉ）の化合物である。１クラスをなす上記種類の実施態様は、Ｒ¹が、（ａ）−ＳＯ₂ＮＨＲ⁹、（ｂ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁹、（ｃ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、または（ｄ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＯＲ⁹ であり；Ｒ⁴が、Ｃ_1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ_1-6アルキルまたはヘテロアリールであり；Ｒ⁵及びＲ⁶が各々独立に、Ｈ、−Ｃ_1-4アルキル、−アリール、−ＮＯ₂、−ＮＲ⁷Ｒ⁹、−ＮＨＣＯＯＲ⁹ 、Ｃｌ、−ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_x−Ｃ_1-4アルキル、ＮＨＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、ＮＨＣＯＲ⁹、ＣＯ₂Ｒ⁹、−Ｆ、−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂ＮＲ₁₁、または−Ｎ［ＣＨ₂ ＣＨ₂］₂Ｏである式（Ｉ）の化合物である。上記クラスの化合物の更なる例を下記の表に示す。「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などの用語は、このように総称される種中の炭素原子数が許す直鎖及び分枝鎖の両種を含むが、特に記載のない限り、総称種に対する特定名称は直鎖種を意味するものとする。例えば「ブチル」なる用語は直鎖（normal）ブチル置換基、即ちｎ−ブチルを意味する。置換フタラジノン及び関連化合物の合成及び反応性についての一般的検証には、M．Tishler及びB．Stanovnik，Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Vol ．3（第2B部），1-56（1984年）編：A．J．Boulton及びA．Mckillop；Pergamon Press及びN．R．Patel，Heterocyclic Compounds，Vol．27，第2章，pp376-446 （1973）編：R．N Castle，John Wiley＆Sons及びこの中の引用文献を参照されたい。反応図式１は置換フタラジン−１（２Ｈ）−オンの好ましい製造方法を示す。適当に置換された２−アシル安息香酸１または類縁出発材料を、アルコールまたは酢酸のごとき適当な溶剤中でヒドラジン一水和物と還流下に２〜２４時間反応させ、対応の置換フタラジン−１（２Ｈ）−オン２を形成する。反応図式１〔式中、Ｒ⁴は、Ｈ、アルキルまたは前述のごときアリールである〕ケト酸１は、文献記載の方法〔W．E．Parham，C．K．Bradsher，K．J．Edger ，J．Org，Chem.，46(6)，1057(1981)及びこの中の引用文献〕を使用して適当な置換２−ブロモ安息香酸または類縁出発材料から製造し得る。またケト酸は、R ．L．Shrinerら，J．Org．Chem.，16，1064(1951)及びC．R．Hauserら，J．Or g．Chem .，23，861(1958)に記載の方法によって合成することもできる。式Ｉの２−アルキル−フタラジン−１（２Ｈ）−オンの一般製造方法を反応図式２に示す。適当な置換フタラジン−１（２Ｈ）−オン２を、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、低級アルキルアルコールなどの適当な極性溶剤中で、適当な塩基（例えばアルカリ金属の水素化物、炭酸塩、重炭酸塩）または有機塩基（例えばトリアルキルアミン、モルホリンなど）の存在下に、適当なアルキルハロゲン化物３（またはハロゲン化物と同等のもの、例えばトシラート、メシラート、トリフラートなど）を用いてアルキル化する。次いでアルキル化された物質４を、Ｒ^1aに存在する保護基を除去し、このように形成された官能基を所望のＲ¹基に変換することにより、所望の式Ｉの化合物に変換し得る。同様に、Ｒ^1aを所望のＲ¹に直接変換して式Ｉの化合物を得ることもできる。反応図式２ビフェニルアルキル化剤３は、米国特許第５，１２６，３４２号明細書（Merc k&Co.,Inc.）に記載の反応及び方法を使用して合成し得る。Ｒ¹がＳＯ₂ＮＨＲ⁹またはＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁹である式Ｉの化合物は、米国特許５，１２６，３４２号明細書に記載のかかる変換の一般方法に従って製造し得る。特にかかる化合物は反応図式３に略述するように製造し得る。反応図式３（反応図式２に記載のごとくアルキル化剤３を使用して製造した、Ｒ^1aが−ＳＯ₂ＮＨ−ｔＢｕである）保護されたスルホンアミド５をＴＦＡと反応させ、得られた遊離スルホンアミド６をＤＢＵの存在下で（対応のＲ⁹ＣＯＯＨ及びカルボニルジイミダゾールから生成された）適当なアシルイミダゾールを用いてアシル化し、アシルスルホンアミド７を形成する。Ｒ¹がＳＯ₂ＮＨＣＯＯＲ⁹またはＳＯ₂ＮＨＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹である式Ｉの化合物は反応図式４及び反応図式５に略述した方法に従って製造し得る。反応図式４スルホンアミド６は、適当な塩基の存在下で適当なイソシアナート（Ｒ⁹ＮＣＯ）または塩化カルバモイル（Ｒ⁷Ｒ⁹ＮＣＯＣｌ）と反応させて対応のスルホニルウレア８を形成し得る。反応図式５同様に、スルホンアミド６を、ピリジンのごとき適当な塩基の存在下で適当なアルキルまたはアリールクロロホルメート（Ｒ⁹ＯＣＯＣｌ）と反応させて対応のスルホニルカルバメート９を形成し得る。Ｒ¹が−ＮＨＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁹である式Ｉの化合物は、反応図式６に略述したように（反応図式２に従って製造した、Ｒ^1aがＮＯ₂である）対応のニトロ前駆体１０から製造し得る。１０中のニトロ基を対応アミン１１に還元し、これをｔ −ブチルスルファモイルクロリドと反応させ、Ｎ−ｔ−ブチルスルファミド１２が得られる。ｔ−ブチル基を除去してからアシル化すると所望のアシルスルファミド１３が生成され得る。同様に、化合物１２を適当なＮ−アシルスルファモイルクロリドと反応させて１３が得られる。反応図式６反応は、使用する試薬及び物質に適合すると共に行われる変換に適した溶剤中で行う。複素環及び使用する試薬に存在する官能性が、行う化学変換と一致すべきであることは有機合成の当業者には理解される。使用する反応及び手法に従って、最適収率を得るためには合成順序を変更したり、保護基を使用して後に脱保護する必要があり得る。本発明の化合物は、種々の無機及び有機の酸及び塩基と塩を形成し、これらも本発明の範囲内に含まれる。かかる塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩のごときアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩のごときアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩及びＮ−メチル−Ｄ−グルタミン塩のごとき有機塩基との塩、アルギニン及びリシンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、ショウノウスルホン酸などの有機及び無機酸との塩も製造し得る。そうでない塩も生成物を単離及び／または精製する上で有用であり得るが、無毒性の生理的に容認可能な塩が好ましい。塩は、遊離酸または遊離塩基の形態の生成物を、該塩が不溶性を示す溶剤もしくは媒質中、または、真空除去もしくは凍結乾燥によりあとで除去される水のごとき溶剤中で、１当量以上の適当な酸または塩基と反応させたり、適当なイオン交換樹脂上で既存の塩のカチオンを別のカチオンと交換するなどの慣用手段により製造し得る。ニューロテンシンはペプチドホルモンであり、後述のアッセイは、ニューロテンシンアンタゴニストを同定すると共にそれらのin vitro効能を評価するために開発されたものである。以下の３つのアッセイをこの目的で使用した。ラット前脳レセプターアッセイエーテル麻酔後に断頭し、雄ラットを犠牲にした。前脳を、ポリトロンを使用して２０倍容の５０mＭＴｒｉｓＨＣｌ，ｐＨ７．４中でホモジナイズし、５０，０００×ｇで２０分間遠心した。得られたペレットを、前と同様に再ホモジナイズ及び遠心することにより２回洗浄した。最終ペレットを、１mＭＥＤＴＡ、４mg／mlバシトラシン、５mＭレボカバスチンＨＣｌ、１mＭフェナントロリン、１０mg／mlダイズトリプシンインヒビター及び１００mＭフェニルメチルスルホニルフルオリドを含む５０mＭＴｒｉｓＨＣｌ，ｐＨ７．４の０．７５０m l当たり組織８mg（湿潤重量）の濃度で再懸濁させた。アッセイ試験管（１３×１００mmポリプロピレン）に、１）１００μl緩衝液または１０mＭニューロテンシン（非特異的結合用）、２）１００μlの６０ｐＭ［¹²⁵Ｉ］ニューロテンシン、３）２０μlの試験化合物、４）７５０μlの組織懸濁液、及び５）最終容積１mlとするに足る緩衝液を仕込んだ。室温で３０分後、０．２％ポリエチレンイミン中に２時間浸漬しておいたＧＦ／Ｂフィルターマットを備えたＢｒａｎｄｅｌＭ２４細胞回収器を使用して試料を濾過した。試験管を３×４mlの氷冷１０mＭＴｒｉｓ緩衝液（室温でｐＨ７．４）で濯いだ。ＰａｃｋａｒｄＭｕｌｔｉ−Ｐｒｉａｓ γ計数器でカウントするために円形フィルターを１２×７５mmポリプロピレン試験管に入れた。ヒトＨＴ−２９細胞膜アッセイ２２５cm²Ｃｏｓｔａｒ組織培養フラスコにおいて、５０Ｕ／mlペニシリン、５０mg／mlストレプトマイシン、５％ウシ胎児血清及び５％ウシ新生児血清を含む高グルコースのダルベッコ改良イーグル培地中で、５％ＣＯ₂／９５％空気の加湿雰囲気下３７℃で、ＨＴ−２９細胞を常法により増殖させた。細胞を、０．２５％トリプシンを比１：６で用いて継代培養すると、４８〜７２時間で集密となった。集密フラスコ（約１×１０⁸細胞／フラスコ）から細胞を掻き取って回収した。細胞を遠心（１０００×ｇ，５分間）によってペレット化し、５０mＭＴｒｉｓＨＣｌ，ｐＨ７．４中に再懸濁させ、ポリトロン（１０秒間７にセット）を用いてホモジナイズした。細胞膜を遠心（５０，０００×ｇ，１５分間）及び再ホモジナイズすることにより２回洗浄した。得られたペレットは、すぐ使用しないときには−７０ ℃で保存し、或いは直ちにアッセイ緩衝液（１mＭＥＤＴＡ、４０mg／mlバシトラシン、１mＭフェナントリン、１０mg／mlダイズトリプシンインヒビター及び１００mＭフェニルメチルスルホニルフルオリドを含む５０mＭＴｒｉｓ，ｐＨ７．４）０．７５０ml当たり０．５×１０⁶細胞の濃度で再懸濁させることにより、アッセイに使用した。アッセイ試験管（１３×１００mmポリプロピレン）に、１）１００μl緩衝液または１０mＭニュ−ロテンシン（非特異的結合用）、２）１００μlの６０ｐＭ［¹²⁵Ｉ］ニューロテンシン、３）２０μlの試験化合物、４）７５０μlの細胞膜懸濁液、及び５）最終容積１mlとするに足る緩衝液を仕込んだ。室温で３０分後、０．２％ポリエチレンイミン中に２時間浸漬しておいたＧＦ／Ｂフィルターマットを備えたＢｒａｎｄｅｌＭ２４細胞回収器を使用して試料を濾過した。試験管を３×４mlの氷冷１０mＭＴｒｉｓ緩衝液（室温でｐＨ７．４）で濯いだ。ＰａｃｋａｒｄＭｕｌｔｉ−Ｐｒｉａｓ γ計数器でカウントするために円形フィルターを１２×７５mmポリプロピレン試験管に入れた〔上記アッセイは、Kitabgi，P．ら，Molecular Pharmacology，18，11 -19(1980)に記載のアッセイに基づく〕。ヒト前頭葉皮質に対するニーロテンシン結合アッセイ The National Disease Research Interchange（Philadelphia，PA）から死後のヒト脳を得た。ドナーは精神的にも神経的にも異常でなかった。前頭葉を白質から切取り、ポリトロンを使用して２０倍容の５０mＭＴｒｉｓＨＣｌ，ｐＨ７．４中でホモジナイズし、５０，０００×ｇで２０分間遠心した。得られたペレットを、前と同様に再ホモジナイズ及び遠心することで２回洗浄した。最終ペレットを、１mＭＥＤＴＡ、４mg／mlバシトラシン、１mＭフェナントロリン、１０mg／mlダイズトリプシンインヒビター及び１００mＭフェニルメチルスルホニルフルオリドを含む５０mＭＴｒｉｓＨＣｌ，ｐＨ７．４の０．７５０ml当たり組織８mg（湿潤重量）の濃度で再懸濁させた。アッセイ試験管（１３×１００mmポリプロピレン）に、１）１００μl緩衝液または１０mＭニューロテンシン（非特異的結合用）、２）１００μlの６０ｐＭ［¹²⁵Ｉ］ニューロテンシン、３）２０μlの試験化合物、４）７５０μlの組織懸濁液、及び５）最終容積１mlとするに足る緩衝液を仕込んだ。室温で３０分後、０．２％ポリエチレンイミン中に２時間浸漬しておいたＧＦ／Ｂフィルターマットを備えたＢｒａｎｄｅｌＭ２４細胞回収器を使用して試料を濾過した。試験管を３×４mlの氷冷１０mＭＴｒｉｓ緩衝液（室温でｐＨ７．４）で濯いだ。ＰａｃｋａｒｄＭｕｌｔｉ−Ｐｒｉａｓ γ 計数器でカウントするために円形フィルターを１２×７５mmポリプロピレン試験管に入れた。上記方法を使用して代表的な本発明化合物を評価したところ、全てが少なくともＩＣ₅₀＜５０μＭの活性を示すことが判り、従って、有効なニーロテンシンアンタゴニストとしての本発明の化合物の有用性が確証された。よって本発明化合物は、ペプチドホルモンニューロテンシンの作用を減退させることにおいて有用であり、従ってヒトにおけるニーロテンシンレベルの変化によって惹起される症状の治療に有用である。かかる化合物は、精神病、抑うつ、アルツハイマー病及び不安といった種々の中枢神経系疾患の障害において重要である。かかる化合物は、胃食道逆流障害（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群、下痢、cholic、潰瘍、ＧＩ腫瘍、消化不良、膵炎及び食道炎といった胃腸障害の治療に有用であることも期待される。約１〜１００mgの式Ｉの化合物もしくはその混合物またはその生理的に容認可能な塩が、生理的に容認可能なベヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、着香料などと一緒に、容認実用医薬形態に要求される単位剤形に調合される。かかる組成物または製剤中の有効物質の量は、表示範囲内の適当な用量が得られるような量である。錠剤、カプセルなどに配合し得る添加剤の例としては次のものがある：トラガカントゴム、アラビゴム、コーンスターチまたはゼラチンのごとき結合剤；微晶質セルロースのごとき賦形剤；コーンスターチ、前α化デンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤；スクロース、ラクトースまたはサッカリンのごとき甘味料；ペパーミント、冬緑油またはサクラのごとき着香料。単位剤形がカプセルである場合、それは、上記タイプの材料のほかに、脂肪油のごとき液体担体を含み得る。単位剤形をコーティングしたり、または単位剤形の物理的形態を別様に変更し得る種々の他の材料が存在し得る。例えば錠剤はシュラック、糖または両方で被覆し得る。シロップまたはエリキシルは、有効化合物、甘味料としてのスクロース、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料、及びサクラまたはオレンジ香料といった着香料を含み得る。滅菌注射用組成物は、有効成分を、注射用蒸留水、天然植物油（例えばゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油など）または合成脂肪ベヒクル（例えばオレイン酸エチル）などのベヒクル中に溶解または懸濁することにより医薬常法に従って製剤化し得る。必要に応じて緩衝液、保存剤、抗酸化剤などを配合してもよい。以下の実施例は式Ｉの化合物の製造及びそれらの医薬組成物への配合を示すが、これらは、付随の請求の範囲に記載の本発明を制限するものではない。全ての¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎＸＬ−２００またはＸＬ−４００フーリエ変換分析計において記録した。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場方向に向かう（ppm）として示す。質量スペクトルは本出願人の質量スペクトル装置から得た。ＴＬＣ分析はＥ．Ｍ．Ｍｅｒｃｋプレコートシリカプレート（ガラス上０．２５mm，Kiesel gel 60 F254）においてＵＶ及び／またはヨウ素可視化によって実施した。フラッシュクロマトグラフィーはＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル（２００〜４００メッシュ）を使用して実施した。特に記載のない限り、全ての反応は標準的条件下で乾燥窒素雰囲気内で実施した。実施例１フタラジン−１（２Ｈ）−オン類の合成：（一般手法）エタノール（５ml）中に（市販または前出の文献方法に従って製造した）適当な２−アシル安息香酸（１mmol）を含む懸濁液または溶液にヒドラジン一水和物（５mmol）を添加し、得られた混合物を２〜６時間還流した。反応液を室温に冷却し、沈殿した固体を濾別し、水及び冷たいエタノールで順次洗浄した。得られた固体を真空乾燥して所望のフタラジン−１（２Ｈ）−オンを得、これをエタノールまたは他の適当な溶剤から結晶させた。或いは、反応混合物を濃縮して粗生成物を得、次いでこれを水と一緒に粉砕し、適当な溶剤から結晶させることにより精製し、所望のフタラジン−１（２Ｈ）− オンを得た。表IIは、実施例１に略述した方法に従って製造したフダラジン−１（２Ｈ）− オン類の代表例を示す。実施例２４−ｐ−トルイル−２−（２′−（アミノスルホニル）ビフェン−４−イル）メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オンの製造ステップ１．４−ｐ−トルイル−２−（２′−（ｔ−ブチルアミノスルホニル）ビフェン−４−イル）メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オン（置換フタラジン−１（２Ｈ）−オン）のアルキル化）トルエン（５０ml）中に４−ｐ−トルイル−フタラジン−１（２Ｈ）−オン〔化合物２Ｄ〕（２．３６ｇ，１０mmol）を含む懸濁液に、２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ml）とＴｒｉｔｏｎＢ（１ml）を添加し、更に〔米国特許第５１２６３４２号明細書に記載の方法に従って製造した〕２−（４′−ブロモメチルビフェニル）−ｔ−ブチルスルホンアミド（４．２ｇ，１１mmol）を添加した。混合物を８５℃で１２時間撹拌してから室温に冷却した。反応液を酢酸エチル（１００ml）で希釈し、有機相を水（３×５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチル層を濾過し、容積が小さくなるまで（〜１０ml）真空濃縮した。乾燥エーテル（１００ml）を添加し、形成された沈殿物を濾別し、乾燥した。次いで、粗生成物を熱酢酸エチルから再結晶させ、白色結晶固体状の所望の生成物４−ｐ−トルイル−２−（２′−（ｔ−ブチルアミノスルホニル）−ビフェン−４−イル）メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オン（４．３ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．４９（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．６０（ｍ，１１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｅ）５３８（Ｍ＋Ｈ）。ステップ２．４−ｐ−トルイル−２−（２′−（アミノスルホニル）ビフェン −４−イル）メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オン（ｔ−ブチル基の除去）トリフルオロ酢酸（２０ml）中に４−ｐ−トルイル−２−（２′−（ｔ−ブチルアミノスルホニル）ビフェン−４−イル）メチル−フタラジン−１（２Ｈ）− オン（２．７ｇ，５．０２mmol）を含む溶液を室温で１２〜１５時間撹拌した。溶剤を真空除去し、残留物を冷たい飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥した。固体（２．４ｇ）を酢酸エチル中５０％エーテル（２０ml）と一緒に室温で粉砕し、濾別し、白色非晶質固体状の所望のスルホンアミド、４−ｐ−トルイル−２−（２′−（アミノスルホニル）ビフェン−４−イル）メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン（２．２ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．４９（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．６０（ｍ，１１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｅ）４８２（Ｍ＋Ｈ）。実施例２に略述した方法を使用し、下記のフタラジノン誘導体（表III）を製造した。実施例１０スルホンアミドのアシル化４−ｐ−トルイル−２−（２′−（６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサノイルアミノスルホニル）ビフェン−４−イル）メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オン乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ml）中に６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサン酸（２．８８ｇ，１２．４５mmol）を含む溶液にカルボニルジイミダゾール（２．１ｇ，１２．４５mmol）を添加した。混合物を６５ ℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、ＴＨＦ（２０ml）中に（実施例２で得た）スルホンアミド、４−ｐ−トルイル−２−（２′−（６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサノイルアミノスルホニル）ビフェン−４−イル）メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オン（２．０ｇ，４．１５mmol）及び１，８− ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（１．８６ml，１２．４５mmol）を含む溶液を添加した。溶液を５０℃で１８時間撹拌してから真空濃縮乾固した。５％クエン酸溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水（硫酸マグネシウム）し、溶剤を真空除去した。残留物をシリカゲルに前吸収させ、クロロホルム−メタノール−ＮＨ₄ＯＨ（１５０：１０：１）を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色非晶質固体状の表題アシルスルホンアミドを得、これをジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶させた（２．３ｇ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．６０（ｍ，１１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｔ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１−１．４（ｍ，６Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｅ）６９５（Ｍ＋Ｈ）。実施例１０に記載の方法を使用し、４−ｐ−トルイル−２−（２′−（６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサノイルアミノスルホニル）ビフェン −４−イル）メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オンの下記の類縁体（表IV）を製造した。実施例１５４−ｐ−トルイル−２−（２′−（６−アミノヘキサノイルアミノスルホニル）ビフェン−４−イル）メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オン塩化メチレン（１０ml）中に（実施例１０で得た）４−ｐ−トルイル−２−（２′−（６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサノイルアミノスルホニル）ビフェン−４−イル）メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オン（２．０ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、酢酸エチル（１０ml）中の塩化水素の飽和溶液を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物の揮発性成分を真空除去し、乾燥エーテルを用いて生成物を沈殿させた。吸湿性固体を濾別し、乾燥エーテルで洗浄し、真空乾燥した。次いで生成物を（メタノール／エーテル）から再結晶させ、白色粉末状の表題化合物の塩酸アミン（１．８ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．６０（ｍ，１１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｔ，２Ｈ），１．２（ｍ，６Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｅ）５９５（Ｍ＋Ｈ）。同様にして、４−ｐ−トルイル−２−（２′−（６−アミノヘキサノイルアミノスルホニル）ビフェン−４−イル）メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オン（実施例１５）の下記の類縁体を製造した。実施例２０４−ｐ−トルイル−２−（２′−（６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ヘキサノイルアミノスルホニル）ビフェン−４−イル）メチル−フタラジン−１（２Ｈ）− オン（実施例１５で製造した）アミン（１０mg，０．０１７mmol）、３０％ホルムアルデヒド溶液（１ml）及びギ酸（０．４ml）を一緒に１００℃で２時間加熱した。次いで混合物を真空濃縮乾固した。残留物をシリカゲルに前吸収させ、クロマトグラフィー（０→１０％メタノール／塩化メチレン，１％アンモニア）にかけ、表題ジメチルアミン化合物（５．９mg，５６％）を得た。（スペクトルデータは表VI参照）。実施例２１４−ｐ−トルイル−２−（２’−（４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボキサミド）ブタノイルアミノスルホニル）ビフェン−４−イル）メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オンテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ml）中にｔ−ＢＯＣ−アミノ酪酸（６１ｍｇ，０．３mmol）を含む溶液に、カルボニルジイミダゾール（４９mg，０．３mm ol）を室温で窒素下に添加した。混合物を６５℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、ＴＨＦ（３ml）中に（実施例２で得た）スルホンアミド（４８mg，０．１mmol）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（３７μl，０．２５mmol）を含む溶液を添加した。溶液を５０℃で１８時間加熱してから、真空濃縮乾固した。５％クエン酸溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水（硫酸マグネシウム）し、溶剤を真空除去した。残留物をシリカゲルに前吸収させ、クロマトグラフィー（０→１０％メタノール／塩化メチレン）にかけて表題アシルスルホンアミドを得、これをジエチルエーテル／ヘキサーンから再結晶させた（３２mg，４８％）（スペクトルデータは表VI参照）。実施例２２４−ｐ−トルイル−２−（２’−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ブタノイルアミノスルホニル）ビフェン−４−イル）メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オン実施例２１に略述した方法を使用し、スルホンアミド（実施例２）及びジメチルアミド酪酸から表題ジメチルアミドを合成した。クロマトグラフィー（０→５％メタノール／塩化メチレン）にかけ、再結晶（酢酸エチル／ジエチルエーテル）させ、収率５１％で所望のジメチルアミドを得た（スペクトルデータは表VI参照）。実施例２３４−ｐ−トルイル−２−（２’−（５−エトキシカルボニル−ペンタノイルアミノスルホニル）ビフェン−４−イル）メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オン実施例２１に略述した方法を使用し、スルホンアミド（実施例２）及びアジピン酸モノエチルエステルから表題エチルエステルを合成した。クロマトグラフィー（０→５％メタノール／塩化メチレン，０．５％アンモニア）にかけ、再結晶（酢酸エチル／ジエチルエーテル）させ、収率４８％で所望のエチルエステルを得た（スペクトルデータは表VII 参照）。実施例２４４−ｐ−トルイル−２−（２’−（５−カルボキシ−ペンタノイルアミノスルホニル）ビフェン−４−イル）メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オンＴＨＦ（１５ml）及び水（３ml）中にエチルエステル（実施例２３）（３００ mg，０．４７mmol）を含む撹拌溶液に２Ｍ水酸化リチウム溶液（０．９ml）を室温で添加した。３時間撹拌した後、２Ｍ水酸化リチウム溶液（０．９ml）を添加し、更に１８時間撹拌した。溶液を真空濃縮した。５％クエン酸を添加し、混合物をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水（硫酸マグネシウム）し、溶剤を真空除去し、表題カルボン酸（２４５mg，８６％）を得た（スペクトルデータは表VII参照）。実施例２５４−ｐ−トルイル−２−（２’−（５−（Ｎ−モルホリノカルボニル）ペンタノイルアミノスルホニル）ビフェン−４−イル）メチル−フタラジン−１（２Ｈ） −オンＴＨＦ（３ml）中にカルボン酸（実施例２４）（４０mg，０．０６６mmol）を含む撹拌溶液にカルボニルジイミダゾール（３２mg，０．２mmol）を室温で窒素下に添加した。溶液を６５℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、モルホリン（９μl，０．１mmol）を添加し、混合物を５０℃で１８時間加熱した。溶液を真空濃縮乾固した。５％クエン酸溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水（硫酸マグネシウム）し、溶剤を真空除去した。残留物をシリカゲルに前吸収させ、クロマトグラフィー（０→ ５％メタノール／塩化メチレン）にかけ、表題モルホリノアミド化合物（１５mg ，３３％）を得た（スペクトルデータは表VII参照）。実施例２６４−ｐ−トルイル−２−（２’−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ペンタノイルアミノスルホニル）ビフェン−４−イル）メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オン実施例２５に略述した方法を使用し、カルボン酸（実施例２４）及びジメチルアミンから表題ジメチルアミドを合成した。クロマトグラフィー（０→３％メタノール／塩化メチレン）によりジメチルアミド（１５．５ mg，３７％）を得た（スペクトルデータは表VII参照）。実施例２７４−ｐ−トルイル−２−（２’−（６−（Ｎ−アセトアミド）ヘキサノイルアミノスルホニル）ビフェン−４−イル）メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オン（実施例１５で得た）塩酸アミン（３０mg，０．０４８mmol）に、まず無水酢酸（０．５ml）、次いでジメチルアミノピリジン（３mg）を室温で窒素下に添加した。溶液を室温で１８時間撹拌してから水を添加した。沈殿した固体を濾過によって単離し、真空乾燥した。再結晶（酢酸エチル／ジエチルエーテル）により表題アセトアミド（１４．５mg，４８％）を得た（スペクトルデータは表VII参照）。実施例２８４−ｐ−トルイル−２−（２’−（６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ヘキサノイルアミノスルホニル）ビフェン−４−イル）メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オンＴＨＦ（３ml）中の塩酸アミン（実施例１５）（８０mg，０．１２７mmol）に、ＤＢＵ（６６μl，０．４４１mmol）を０℃で窒素下に′ 添加した。ジメチルカルバミルクロリド（１７．５μl，０．１９０mmol）を添加し、０℃で更に３時間撹拌した。５％クエン酸溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、脱水（硫酸マグネシウム）し、溶剤を真空除去した。残留物をクロマトグラフィー（４％メタノール／塩化メチレン）にかけ、表題ジメチルウレア（５６mg，６６％）を得た（スペクトルデータは表VII参照）。実施例２９４−ｐ−トルイル−２−（２’−（６−（Ｎ−イソ−プロピルスルホンアミド）ヘキサノイルアミノスルホニル）ビフェン−４−イル）メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オンＴＨＦ（３ml）中の塩酸アミン（実施例１５）（５０mg，０．０８mmol）に、ＤＢＵ（３５μｌ，０．２４mmol）を０℃で窒素下に添加した。イソ−プロピルスルホニルクロリド（１３μｌ，０．０３５mmol）を添加し、０℃で更に３時間撹拌した。溶液を真空濃縮し、５％クエン酸溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水（硫酸マグネシウム）し、溶剤を真空除去した。残留物をシリカゲルに前吸収させ、クロマトグラフィー（０ →１０％メタノール／塩化メチレン）にかけ、イソープロピルスルホンアミド（２８mg，５０％）を得た（スペクトルデータは表VIII参照）。実施例３０４−ｐ−トルイル−２−（２’−（４−アミノブタノイルアミノスルホニル）ビフェン−４−イル）メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オン（実施例２１で得た）ｔ−Ｂｏｃ−化合物（６１mg，０．０９１mmol）に酢酸エチル（１ml）中の塩化水素飽和溶液を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物の揮発性成分を真空除去し、残留物を再結晶（酢酸エチル／ジエチルエーテル）し、塩酸塩として表題アミン（３８mg，７４％）を得た（スペクトルデータは表VIII参照）。実施例３１４−ｐ−トルイル−２−（２’−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ブタノイルアミノスルホニル）ビフェン−４−イル）メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オンＴＨＦ（１．５ml）中の塩酸アミン（実施例３０）（４５ｍｇ，０．０７mmol ）に、ＤＢＵ（２８μｌ，０．２５mmol）を０℃で窒素下に添加した。ジメチルカルバミルクロリド（１０μｌ，０．１１ mmol）を添加し、０℃で更に５時間撹拌した。溶液を真空濃縮してから５％クエン酸溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水（硫酸マグネシウム）し、溶剤を真空除去した。残留物をシリカゲルに前吸収させ、クロマトグラフィー（０→１０％メタノール／塩化メチレン）にかけ、表題ジメチルウレア（１６mg，３６％）を得た（スペクトルデータは表VIII参照）。実施例３２４−ｐ−トルイル−２−（２’−（５−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）ペンタノイルアミノスルホニル）ビフェン−４−イル）メチル−フタラジン−１（２Ｈ） −オン実施例２５に略述した方法を使用し、カルボン酸（実施例２４）及びピロリジンから表題ピロリジンアミドを合成した。粗生成物をシリカゲルに前吸収させ、クロマトグラフィー（０→１０％メタノール／塩化メチレン）にかけ、表題ピロリジンアミド（２９mg，６７％）を得た（スペクトルデータは表VIII参照）。実施例３３４−ｐ−トルイル−２−（２’−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルアミノカルボニルアミノスルホニル）ビフェン−４−イル）メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オンＴＨＦ（３ml）中の３−（ジメチルアミド）ブチルアミンヒドロクロリド（５０mg，０．３０mmol）に、まずＤＢＵ（２９μｌ，０．２０mmol）、次いでカルボニルジイミダゾール（４８．８mg，０．３０mmol）を室温で窒素下に添加した。室温で２．５時間撹拌した後、スルホンアミド（実施例２）（４８mg，０．１０mmol）及びＤＢＵ（４５μｌ，０．３０mml）の溶液を加え、混合物を室温で更に１８時間撹拌した。溶液を真空濃縮してから５％クエン酸溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水（硫酸マグネシウム）し、溶剤を真空除去した。再結晶（酢酸エチル／ジエチルエーテル）により表題スルホニルウレア（１８mg，２８％）を得た（スペクトルデ−タは表VIII参照）。実施例３４４−ｐ−トルイル−２−（２’−（ヘキシルアミノカルボニルアミノスルホニル）ビフェン−４−イル）メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オンＴＨＦ（３ml）中に遊離スルホンアミド（実施例２）（４８mg，０．１０mmol ）を含む撹拌溶液にＤＢＵ（３７μｌ，０．２５mmol）を室温で窒素下に添加した。０．５時間撹拌した後にヘキシルイソシアネート（２７μｌ，０．２５mmol ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。溶剤を真空除去してから５％クエン酸溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水（硫酸マグネシウム）し、溶剤を真空除去した。残留物をシリカゲルに前吸収させ、クロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン，０．５％アンモニア）により表題スルホニルウレアを得、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させた（９．１mg，１５％）（スペクトルデータは表IX参照）。実施例３５〜３７実施例３４に略述した方法を使用し、実施例３５〜３７を実施した（表IX参照）。実施例３８〜４７実施例１〜３３に略述した適当な方法を使用し、実施例３８〜４７を実施した（表IX参照）。実施例４８ステップ１．４−（モルホリノメチル）フェニル−２−［２′−（ｔ−ブチルアミノスルホニル）ビフェン−４−イル］メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オン４−ｐ−トルイル−２−［２′−（ｔ−ブチルアミノスルホニル）ビフェン− ４−イル］メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オン（０．２７ｇ，０．５mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．０９ｇ，０．５mmol）及びアザイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（０．０１ｇ）の混合物を３時間還流してから室温に冷ました。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮してフォーム（０．３ｇ）を得た。このフォームを塩化メチレン（５ml）中に溶解し、氷浴中で冷却した。モルホリン（１ ml）を添加し、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー〔シリカゲル，最初に酢酸エチル −ヘキサン（１：２）、次いで酢酸エチル−ヘキサン（２：１）を使用〕によって精製し、白色固体状の表題生成物（０．１６ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．５２（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．６５（ｍ，１０Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｔ，４Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｅ）６０９（Ｍ＋Ｈ）。ステップ２．４−（モルホリノメチル）フェニル−２−［２′−（６−（Ｎ− ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ヘキサノイルアミノスルホニル）ビフェン −４−イル］メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オン〔実施例２のステップ２に記載した方法に従って４−（モルホリノメチル）フェニル−２−［２′−（ｔ−ブチルアミノスルホニル）ビフェン−４−イル］メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オンから製造した〕４−（モルホリノメチル）フェニル−２−［２′−（アミノスルホニル）ビフェン−４−イル］メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オン（０．１ｇ，０．１８mmol）をＴＨＦ（３ml）中で、〔Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−アミノヘキサン酸（０．０８３ｇ，０．３６mmol）及びＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．０６ｇ，０．３６mmol）から製造した〕アシル−イミダゾール及びＤＢＵ（０．０５３ml）と、実施例１０に記載の方法に従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム−メタノール−ＮＨ₄ＯＨ−１００：１０：１）によって精製し、フォーム状の表題化合物（０．１２ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．６０（ｍ，１１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｔ，４Ｈ），１．８４（ｔ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１− １．４（ｍ，６Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｅ）７８０（Ｍ＋Ｈ）。ステップ３．４−（モルホリノメチル）フェニル−２−［２′−（６−アミノヘキサノイル）アミノスルホニルビフェン−４−イル］メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オンステップ２で得た４−（モルホリノメチル）フェニル−２−［２′−（６−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ヘキサノイルアミノスルホニル）ビフェン−４−イル］メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オン（０．１０ｇ）を、塩化メチレン（１ml）及び無水トリフルオロ酢酸（１ml）の混合物中に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌してから真空濃縮乾固した。乾燥エーテルを添加し、得られた固体を濾別し、乾燥し、ジトリフルオロ酢酸塩として表題化合物（０．０８ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．６０（ｍ，１１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｔ，４Ｈ），１．８４（ｔ，２Ｈ），１．２−１．４（ｍ，６Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：（ｍ／ｅ）６８０（Ｍ＋Ｈ）。実施例４９本発明化合物〔例えば４−ｐ−トルイル−２−（２′−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルボキサミド）ペンタノイルアミノスルホニル）ビフェン−４−イル）メチル−フタラジン−１（２Ｈ）−オン（実施例２６）〕を含む典型的な医薬組成物Ａ．５０mg有効成分／カプセルを含む乾式充填カプセル成分１カプセル当たりの量（mg）実施例２６の表題化合物 50 ラクトース 149 ステアリン酸マグネシウム 1 カプセル（サイズ１番） 200 実施例２６の表題化合物を６０番粉末まで細粒化し、ラクトース及びステアリン酸ナトリウムを６０番ブロッティングクロスを通して粉末上に添加する。合わせた成分を約１０分間混合し、１番乾性ゼラチンカプセル内に充填し得る。Ｂ．錠剤典型的な錠剤は、実施例２６の表題化合物（２５mg）、前α化デンプンＵＳＰ（８２mg）、微晶質セルロース（８２mg）及びステアリン酸マグネシウム（１mg ）を含む。Ｃ．坐剤典型的な坐剤は、実施例２６の表題化合物（１〜２５mg）、ブチル化ヒドロキシアニソール（０．０８〜１．０mg），エデト酸カルシウムジナトリウム（０．２５〜０．５mg）及びポリエチレングリコール（７７５〜１６００mg）を含み得る。エデト酸カルシウムジナトリウムをブチル化ヒドロキシトルエン（０．０４〜０．０８mg）に代え、ポリエチレングリコールをSuppocire L、Wecobee FS、W ecobee M、Witepsolsなどの水素化植物油（675〜1400mg）に代えることにより、別の坐剤製剤を製造することもできる。Ｄ．注射典型的な注射製剤は、実施例２６の表題化合物（５．４２mg）、二塩基性無水リン酸ナトリウム（１１．４mg）、ベンジルアルコール（０．０１ml）及び注射用蒸留水（１．０ml）を含み得る。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年９月２６日【補正内容】発明の詳細本発明は、構造式Ｉ：〔式中、Ｒ¹は、（ａ）−ＮＨＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁹、（ｂ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁹、（ｃ）−ＳＯ₂ＮＨＲ⁹、（ｄ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁹、（ｅ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、または（ｆ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＯＲ⁹ であり；Ｒ^2a及びＲ^2bは各々独立に、（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｃ）ＣＦ₃、（ｄ）Ｃ_1-6アルキル、（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｆ）Ｃ_1-6アルキル−Ｓ−、（ｇ）Ｃ_2-6アルケニル、（ｈ）Ｃ_2-6アルキニル、（ｉ）Ｃ_3-7シクロアルキル、（ｊ）アリール、または（ｋ）アリール−Ｃ_1-6アルキル｛ここでアリールは、未置換または、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ⁷）₂ 、ＮＲ⁷ＣＯＯＲ⁹、ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、Ｃ_1-4アルキル、−（Ｃ_1-4）アルキル−Ｙ、ＮＯ₂、ＯＨ、ＣＦ₃、Ｃ_1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_x−（Ｃ_1-4）アルキル及び−（Ｃ_1-4）アルキル−Ｎ−（ＣＨ₂−ＣＨ₂）₂Ｑからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルであると定義される｝であり；Ｒ^3aは、（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｃ）Ｃ_1-6アルキル、（ｄ）Ｃ_1-6アルコキシ、または（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシアルキルであり；Ｒ^3bは、（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｃ）Ｃ_1-6アルキル、（ｄ）Ｃ_3-7シクロアルキル、（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｆ）ＣＦ₃、（ｇ）Ｃ_2-6アルケニル、または（ｈ）Ｃ_2-6アルキニル、であり；Ｒ⁴は、（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃ_1-4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂、 −Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、−Ｏ−ＣＯＲ¹⁰及び−ＣＯＲ¹⁰からなる群から選択される置換基で任意に置換されたＣ_1-6アルキル、または（ｃ）アリール、（ｄ）ヘテロアリール、（ｅ）Ｃ_3-7シクロアルキル、または（ｆ）−ＣＯアリール｛ここでヘテロアリールは、未置換または、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_1-4 アルキル、−Ｃ_1-4アルコキシ、−ＣＦ₃、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ、−ＮＯ₂ 、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂−（Ｃ_1-4アルキル）、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）及び−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、−ＮＲ⁷ＣＯＯＲ⁹及び−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹からなる群から選択される１または２個の置換基で置換された、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、チアジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジニルであると定義される｝であり；Ｑは、単結合、−ＣＨ₂−、Ｏ、ＮＲ⁷またはＳ（Ｏ）_xであり；Ｙは、ＣＯＯＲ⁹、ＣＮ，ＮＲ⁷ＣＯＯＲ⁹またはＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹であり；Ｒ⁵及びＲ⁶は各々独立に、（ａ）Ｈ、（ｂ）未置換または、−ＯＨ、−グアニジノ、−Ｃ_1-4アルコキシ、−Ｎ（Ｒ⁷）₂、ＣＯＯＲ⁷、−ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、−Ｏ−ＣＯＲ⁷、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_x−Ｒ⁹、−テトラゾール−５−イル、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁹ 、−ＳＯ₂ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁹、−ＰＯ（ＯＲ⁷）₂、− ＰＯ（ＯＲ⁸）Ｒ⁷、−ＳＯ₂ＮＨ−ＣＮ、−ＮＲ⁸ＣＯＯＲ⁹、−モルホリノ、及び−ＣＯＲ⁷からなる群から選択される置換基で置換されたＣ_1-6アルキル、（ｃ）−ＣＯ−アリール、（ｄ）−Ｃ_3-7シクロアルキル、（ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｆ）−ＯＨ、（ｇ）−ＯＲ⁹、（ｈ）−Ｃ_1-4−ペルフルオロアルキル、（ｉ）−Ｓ（Ｏ）_x−Ｒ⁹、（ｊ）−ＣＯＯＲ⁷、（ｋ）−ＳＯ₃Ｈ、（ｌ）−ＮＲ⁷Ｒ⁹、（ｍ）−ＮＲ⁷ＣＯＲ⁹、（ｎ）−ＮＲ⁷ＣＯＯＲ⁹、（ｏ）−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、（ｐ）−ＮＯ₂、（ｑ）−ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁹、（ｒ）−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、（ｓ）−ＯＣＯＮＲ⁹Ｒ⁷、（ｔ）−アリール、（ｕ）−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃、（ｖ）−ＳＯ₂ＮＨ−ヘテロアリール、（ｗ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁹、（ｘ）−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁹、（ｙ）−ＰＯ（ＯＲ⁷）₂、（ｚ）−ＰＯ（ＯＲ⁸）Ｒ⁷、（ａａ）−テトラゾール−５−イル、（ｂｂ）−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）、（ｃｃ）−ＣＯＲ⁷、（ｄｄ）−ＳＯ₂ＮＨＣＮ、（ｅｅ）−ＣＯ−ヘテロアリール、（ｆｆ）−ＮＲ⁷ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ⁷、（ｇｇ）−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂ＮＲ₁₁、（ｈｈ）−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂Ｏ、または（ｉｉ）ヘテロアリールであり；ｘは、０、１または２であり；Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃ_1-5アルキル、アリールまたは−ＣＨ₂−アリールであり；Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルであり；Ｒ⁹は、（ａ）アリール、（ｂ）ヘテロアリール、（ｃ）Ｃ3-7シクロアルキル、（ｄ）未置換または、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_1- ₄ アルキル、−Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ_1-4アルキル）、−ＣＦ₃、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂−Ｃ_1-4アルキル、− ＮＨ₂、−ＮＲ⁷ＣＯ₂Ｒ¹⁰、−ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂ 、−ＰＯ₃Ｈ₂、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ_1-4アルキル）、−ＰＯ（ＯＲ⁸）Ｒ⁷、 −ＮＲ⁷ＣＯＲ¹⁰、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹⁰、−ＯＣＯＮＲ⁷Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹⁰、 −ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｎ（ＣＨ₂−ＣＨ₂）₂Ｑ及び−ＣＯＮ（ＣＨ₂−ＣＨ₂）₂Ｑからなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されたＣ_1-8アルキル、または（ｅ）ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキルであり；Ｒ¹⁰は、（ａ）アリール、（ｂ）ヘテロアリール、（ｃ）未置換または、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、−ＣＯ₂Ｒ⁷、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ及び−ＣＦ₃からなる群から選択される置換基で置換されたＣ_1-6アルキル、または（ｄ）ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキルであり；Ｒ¹¹は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ヘテロアリール、フェニル、−ＣＯ−Ｃ_3-7シクロアルキルまたは− ＣＯ−Ｃ_1-6アルキルであり；ｒは１または２である〕の新規の化合物またはその医薬上容認可能な塩に係わる。式（Ｉ）の化合物の１つの実施態様は、Ｒ¹が、（ａ）−ＮＨＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁹、または（ｂ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁹ であり；Ｒ^2aがＨであり；Ｒ^2bが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、アリールまたはアリール−Ｃ_1-6アルキルであり；Ｒ^3aがＨであり：Ｒ^3bが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニルまたはＣ_5-6シクロアルキルであり；Ｒ⁵及びＲ⁶が各々独立に、（ａ）Ｈ、（ｂ）未置換またはＣＯＯＲ⁷、ＯＣＯＲ⁷、ＯＨもしくはアリールで置換されたＣ_1-6アルキル、（ｃ）−ＯＨ、（ｄ）−ＮＯ₂、（ｅ）−ＮＨＣＯＲ⁹、（ｆ）−Ｃ_1-4アルコキシ、（ｇ）−ＮＨＣＯ₂Ｒ⁹、（ｈ）−ＮＲ⁷Ｒ⁹、（ｉ）−Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、（ｊ）−ＣＦ₃、（ｋ）−ＣＯ₂Ｒ⁷、（ｌ）−ＣＯ−アリール、（ｍ）−Ｓ（Ｏ）_x−Ｃ_1-4アルキル、（ｎ）−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ_1-4アルキル、（ｏ）−ＳＯ₂−ＮＨ−アリール、（ｐ）−ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、（ｑ）−アリール、（ｒ）−ＮＨＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、（ｓ）−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂ＮＲ₁₁、または（ｔ）−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂Ｏであり；ｒが１である化合物である。１クラスをなす上記種類の実施態様は、Ｒ¹が、（ａ）−ＮＨＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁹、または（ｂ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁹ であり；Ｒ⁴が、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ_1-6アルキルまたは前述のごときヘテロアリールであり；Ｒ⁵及びＲ⁶が各々独立に、Ｈ、−Ｃ_1-4アルキル、−アリール、−ＮＯ₂、−ＮＲ⁷Ｒ⁹、−ＮＨＣＯＯＲ⁹ 、−Ｃｌ、−ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_x−Ｃ_1-4アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹ 、−ＮＨＣＯＲ⁹、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−Ｆ、−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂ＮＲ¹¹または−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂Ｏである式（Ｉ）の化合物である。本発明の第２の実施態様は、Ｒ¹が、（ａ）−ＳＯ₂ＮＨＲ⁹、（ｂ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁹、（ｃ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、または（ｄ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＯＲ⁹ であり；Ｒ^2aが水素であり；Ｒ^2bが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、アリールまたはアリール−Ｃ_1-6アルキルであり；Ｒ^3aがＨであり；Ｒ^3bが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニルまたはＣ_5-6シクロアルキルであり；Ｒ⁵及びＲ⁶が各々独立に、（ａ）Ｈ、（ｂ）未置換またはＣＯＯＲ⁷、ＯＣＯＲ⁷、ＯＨもしくはアリールで置換されたＣ_1-6アルキル、（ｃ）−ＯＨ、（ｄ）−ＮＯ₂、（ｅ）−ＮＨＣＯＲ⁹、（ｆ）−Ｃ_1-4アルコキシ、（ｇ）−ＮＨＣＯ₂Ｒ⁹、（ｈ）−ＮＲ⁷Ｒ⁹、（ｉ）−Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、（ｊ）−ＣＦ₃、（ｋ）−ＣＯ₂Ｒ⁷、（ｌ）−ＣＯ−アリール、（ｍ）−Ｓ（Ｏ）_x−Ｃ_1-4アルキル、（ｎ）−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ_1-4アルキル、（ｏ）−ＳＯ₂−ＮＨ−アリール、（ｐ）−ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、（ｑ）−アリール、（ｒ）−ＮＨＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、（ｓ）−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂ＮＲ¹¹、または（ｔ）−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂Ｏであり；ｒが１である式（Ｉ）の化合物である。１クラスをなす上記種類の実施態様は、Ｒ¹が、（ａ）−ＳＯ₂ＮＨＲ⁹、（ｂ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁹、（ｃ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、または（ｄ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＯＲ⁹ であり；Ｒ⁴が、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ_1-6アルキルまたはヘテロアリールであり；Ｒ⁵及びＲ⁶が各々独立に、 −Ｈ、−Ｃ_1-4アルキル、−アリール、−ＮＯ₂、−ＮＲ⁷Ｒ⁹、−ＮＨＣＯＯＲ⁹ 、−Ｃｌ、−ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_x−Ｃ_1-4アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ⁷ Ｒ⁹、−ＮＨＣＯＲ⁹、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−Ｆ、−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂ＮＲ¹¹、または −Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂Ｏである式（Ｉ）の化合物である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/50 ＡＣＬＡＣＲ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者ネイラー，エリザベス・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07076、スコツチ・プレーンズ、ノース・アベニユー・ナンバー・７・2219 (72)発明者チエン，アンナアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、マデイソン・アベニユー・852

Claims

【特許請求の範囲】１．構造式Ｉ：〔式中、Ｒ¹は、（ａ）−ＮＨＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁹、（ｂ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁹、（ｃ）−ＳＯ₂ＮＨＲ⁹、（ｄ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁹、（ｅ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、または（ｆ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＯＲ⁹ であり；Ｒ^2a及びＲ^2bは各々独立に、（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｃ）ＣＦ₃、（ｄ）Ｃ_1-6アルキル、（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｆ）Ｃ_1-6アルキル−Ｓ−、（ｇ）Ｃ_2-6アルケニル、（ｈ）Ｃ_2-6アルキニル、（ｉ）Ｃ_3-7シクロアルキル、（ｊ）下記Ｒ⁴において定義するアリール、または（ｋ）アリール−Ｃ_1-6アルキルであり；Ｒ^3aは、（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｃ）Ｃ_1-6アルキル、（ｄ）Ｃ_1-6アルコキシ、または（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシアルキルであり；Ｒ^3bは、（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｃ）Ｃ_1-6アルキル、（ｄ）Ｃ_3-7シクロアルキル、（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｆ）ＣＦ₃、（ｇ）Ｃ_2-6アルケニル、または（ｈ）Ｃ_2-6アルキニル、であり；Ｒ⁴は、（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃ_1-4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）₂、 −Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、−Ｏ−ＣＯＲ¹⁰及び−ＣＯＲ¹⁰からなる群から選択される置換基で任意に置換されたＣ_1-6アルキル、または（ｃ）未置換または、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ⁷）₂、ＮＲ⁷ＣＯＯＲ⁹、ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、Ｃ_1-4アルキル、−（Ｃ_1-4）アルキル−Ｙ、ＮＯ₂、ＯＨ、ＣＦ₃、Ｃ_1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_x−（Ｃ_1-4）アルキル及び−（Ｃ_1-4）アルキル−Ｎ−（ＣＨ₂−ＣＨ₂）₂Ｑからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルであるアリール、（ｄ）未置換または、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_1-4アルキル、−Ｃ_1-4アルコキシ、−ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂−（Ｃ_1-4アルキル）、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）及び−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、− ＮＲ⁷ＣＯＯＲ⁹及び−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹からなる群から選択される１または２個の置換基で置換された、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、チアジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キナゾリン、ピリダジン、ピラジンまたはピリミジンであると定義されるヘテロアリール、（ｅ）Ｃ_3-7シクロアルキル、または（ｆ）−ＣＯアリールであり；Ｑは、単結合、−ＣＨ₂−、Ｏ、ＮＲ⁷またはＳ（Ｏ）_xであり；Ｙは、ＣＯＯＲ⁹、ＣＮ、ＮＲ⁷ＣＯＯＲ⁹またはＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹であり；Ｒ⁵及びＲ⁶は各々独立に、（ａ）Ｈ、（ｂ）未置換または、−ＯＨ、−グアニジノ、−Ｃ_1-4アルコキシ、−Ｎ（Ｒ⁷）₂、−ＣＯＯＲ⁷、−ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、−Ｏ−ＣＯＲ⁷、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_x−Ｒ⁹、−テトラゾール−５−イル、−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ⁹、−ＳＯ₂ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁹、−ＰＯ（ＯＲ⁷）₂、 −ＰＯ（ＯＲ⁸）Ｒ⁷、−ＳＯ₂ＮＨ−ＣＮ、−ＮＲ⁸ＣＯＯＲ⁹、−モルホリノ、 −Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）−ピペラジン及び−ＣＯＲ⁷からなる群から選択される置換基で置換されたＣ_1-6アルキル、（ｃ）−ＣＯ−アリールー、（ｄ）−Ｃ_3-7シクロアルキル、（ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、（ｆ）−ＯＨ、（ｇ）−ＯＲ⁹、（ｈ）−Ｃ_1-4−ペルフルオロアルキル、（ｉ）−Ｓ（Ｏ）_x−Ｒ⁹、（ｊ）−ＣＯＯＲ⁷、（ｋ）−ＳＯ₃Ｈ、（ｌ）−ＮＲ⁷Ｒ⁹、（ｍ）−ＮＲ⁷ＣＯＲ⁹、（ｎ）−ＮＲ⁷ＣＯＯＲ⁹、（ｏ）−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、（ｐ）−ＮＯ₂、（ｑ）−ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁹、（ｒ）−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、（ｓ）−ＯＣＯＮＲ⁹Ｒ⁷、（ｔ）−アリール、（ｕ）−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃、（ｖ）−ＳＯ₂ＮＨ−ヘテロアリール、（ｗ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁹、（ｘ）−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁹、（ｙ）−ＰＯ（ＯＲ⁷）₂、（ｚ）−ＰＯ（ＯＲ⁸）Ｒ⁷、（ａａ）−テトラゾール−５−イル、（ｂｂ）−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）、（ｃｃ）−ＣＯＲ⁷、（ｄｄ）−ＳＯ₂ＮＨＣＮ、（ｅｅ）−ＣＯ−ヘテロアリール、（ｆｆ）−ＮＲ⁷ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ⁷、（ｇｇ）−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂ＮＲ₁₁、（ｈｈ）−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂Ｏ、または（ｉｉ）前述のごとき−ヘテロアリールであり；ｘは、０、１または２であり；Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃ_1-5アルキル、アリールまたは−ＣＨ₂−アリールであり；Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルであり；Ｒ⁹は、（ａ）アリール、（ｂ）ヘテロアリール、（ｃ）Ｃ_3-7シクロアルキル、（ｄ）未置換または、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_1- ₄ アルキル、−Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ_1-4アルキル）、−ＣＦ₃、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ、−ＮＯ₂、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂−Ｃ_1-4アルキル、−ＮＨ₂ 、−ＮＲ⁷ＣＯ₂Ｒ¹⁰、−ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、− ＰＯ₃Ｈ₂、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ_1-4アルキル）、−ＰＯ（ＯＲ⁸）Ｒ⁷、−ＮＲ⁷ＣＯＲ¹⁰、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ¹⁰、−ＯＣＯＮＲ⁷Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ¹⁰、−ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｎ（ＣＨ₂−ＣＨ₂）₂Ｑ及び−ＣＯＮ（ＣＨ₂ −ＣＨ₂）₂Ｑからなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されたＣ_1-8アルキル、または（ｅ）ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキルであり；Ｒ¹⁰は、（ａ）アリール、（ｂ）ヘテロアリール、（ｃ）未置換または、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ）−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ及び−ＣＦ₃からなる群から選択される置換基で置換されたＣ_1-6アルキル、または（ｄ）ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキルであり；Ｒ¹¹は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ヘテロアリール、フェニル、−ＣＯ−Ｃ_3-7シクロアルキルまたは−ＣＯ−Ｃ_1-6アルキルであり；ｒは１または２である〕の化合物またはその医薬上容認可能な塩。２．Ｒ¹が、（ａ）−ＮＨＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁹、または（ｂ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁹ であり；Ｒ^2aがＨであり；Ｒ^2bが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、アリールまたはアリール−Ｃ_1-6アルキルであり；Ｒ^3aがＨであり：Ｒ^3bが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニルまたはＣ_5-6シクロアルキルであり；Ｒ⁵及びＲ⁶が各々独立に、（ａ）Ｈ、（ｂ）未置換またはＣＯＯＲ⁷、ＯＣＯＲ⁷、ＯＨもしくはアリールで置換されたＣ_1-6アルキル、（ｃ）−ＯＨ、（ｄ）−ＮＯ₂、（ｅ）−ＮＨＣＯＲ⁹、（ｆ）−Ｃ_1-4アルコキシ、（ｇ）−ＮＨＣＯ₂Ｒ⁹、（ｈ）−ＮＲ⁷Ｒ⁹、（ｉ）−Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、（ｊ）−ＣＦ₃、（ｋ）−ＣＯ₂Ｒ⁷、（ｌ）−ＣＯ−アリール、（ｍ）−Ｓ（Ｏ）_x−Ｃ_1-4アルキル、（ｎ）−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ_1-4アルキル、（ｏ）−ＳＯ₂−ＮＨ−アリール、（ｐ）−ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、（ｑ）−アリール、（ｒ）−ＮＨＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、（ｓ）−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂ＮＲ₁₁、または（ｔ）−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂Ｏであり；ｒが１である請求項１に記載の化合物。３．Ｒ¹が、（ａ）−ＮＨＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁹、または（ｂ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁹ であり；Ｒ⁴が、Ｃ_1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ_1-6アルキル、前述のごときヘテロアリールであり；Ｒ⁵及びＲ⁶が各々独立に、 −Ｈ、−Ｃ_1-4アルキル、−アリール、−ＮＯ₂、−ＮＲ⁷Ｒ⁹、−ＮＨＣＯＯＲ⁹ 、−Ｃｌ、−ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_x−Ｃ_1-4アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ⁷ Ｒ⁹、−ＮＨＣＯＲ⁹、−ＣＯ₂Ｒ⁹、−Ｆ、−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂ＮＲ¹¹または− Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂Ｏである請求項２に記載の化合物。４．Ｒ¹が、（ａ）−ＳＯ₂ＮＨＲ⁹、（ｂ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁹、（ｃ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、または（ｄ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＯＲ⁹ であり；Ｒ^2aがＨであり；Ｒ^2bが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、アリールまたはアリール−Ｃ_1-6アルキルであり；Ｒ^3aがＨであり；Ｒ^3bが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニルまたはＣ_5-6シクロアルキルであり；Ｒ⁵及びＲ⁶が各々独立に、（ａ）Ｈ、（ｂ）未置換またはＣＯＯＲ⁷、ＯＣＯＲ⁷、ＯＨもしくはアリールで置換されたＣ_1-6アルキル、（ｃ）−ＯＨ、（ｄ）−ＮＯ₂、（ｅ）−ＮＨＣＯＲ⁹、（ｆ）−Ｃ_1-4アルコキシ、（ｇ）−ＮＨＣＯ₂Ｒ⁹、（ｈ）−ＮＲ⁷Ｒ⁹、（ｉ）−Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、（ｊ）−ＣＦ₃、（ｋ）−ＣＯ₂Ｒ⁷、（ｌ）−ＣＯ−アリール、（ｍ）−Ｓ（Ｏ）_x−Ｃ_1-4アルキル、（ｎ）−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ_1-4アルキル、（ｏ）−ＳＯ₂−ＮＨ−アリール、（ｐ）−ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、（ｑ）−アリール、（ｒ）−ＮＨＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、（ｓ）−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂ＮＲ¹¹、または（ｔ）−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂Ｏであり；ｒが１である請求項１に記載の化合物。５．Ｒ¹が、（ａ）−ＳＯ₂ＮＨＲ⁹、（ｂ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ⁹、（ｃ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＮＲ⁷Ｒ⁹、または（ｄ）−ＳＯ₂ＮＨＣＯＯＲ⁹ であり；Ｒ⁴が、Ｃ_1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ_1-6アルキルまたはヘテロアリールであり；Ｒ⁵及びＲ⁶が各々独立に、 −Ｈ、−Ｃ_1-4アルキル、−アリール、−ＮＯ₂、−ＮＲ⁷Ｒ⁹、−ＮＨＣＯＯＲ⁹ 、−Ｃ１、−ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_x−Ｃ_1-4アルキル、−ＮＨＣＯＮＲ⁷ Ｒ⁹、−ＮＨＣＯＲ⁹、−ＣＯ₂Ｒ⁹、−Ｆ、−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂］₂ＮＲ₁₁、または−Ｎ［ＣＨ₂ＣＨ₂ ］₂Ｏである請求項４に記載の化合物。６．構造式が、〔式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁹は、である〕である請求項５に記載の化合物。７．非ヒト哺乳動物においてニューロテンシン媒介作用の減退によって治療が実施または助成される症状を治療する方法であって、ニューロテンシンの作用に拮抗するのに有効な量の請求項１に記載の構造式Ｉの化合物を投与することからなる方法。８．前記症状が、精神病、抑うつ、アルツハイマー病、不安、胃食道逆流障害（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群、下痢、cholic、潰瘍、ＧＩ腫瘍、消化不良、膵炎または食道炎からなる群から選択される請求項７に記載の方法。９．前記症状が精神病である請求項８に記載の方法。１０．ニューロテンシンレセプターをブロックすることにより症状を治療する方法であって、かかる治療が必要な非ヒト哺乳動物に、治療上有効量の請求項１に記載の構造式Ｉの化合物を投与することからなる方法。